CN109265341B - 一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种5‑氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，包括：以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯化得到丁二酸单甲酯；丁二酸单甲酯与N,N'‑羰基二咪唑发生亲核取代反应，得到4‑（1‑咪唑）‑4‑氧代丁酸甲酯；4‑（1‑咪唑）‑4‑氧代丁酸甲酯与硝基甲烷在碱性化合物催化下发生亲核取代反应，得到5‑硝基‑4‑氧代戊酸甲酯；5‑硝基‑4‑氧代戊酸甲酯与金属还原剂发生还原反应，经水解得到5‑氨基乙酰丙酸盐酸盐。本发明的工艺简单，原料易得，不需要专门的精馏和重结晶装置来处理中间产物，不使用毒性较大、价格昂贵的原料，避免使用重金属还原剂，以免给环境造成污染，合成成本低廉，合成的产物经过重结晶检测纯度可达97%，总收率高，可达70%以上。

Description

一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，特别是涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法。
背景技术
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，别名5-氨基-4-氧戊酸盐酸盐，δ-氨基戊酮酸盐酸盐，在医药和农药领域有着广泛的应用。首先，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐作为一种新型的光动力治疗药物可用于局部或全身的皮肤癌的治疗；同时对于膀胱癌、肺癌、消化道癌也有一定的疗效。其次在农药领域，5-氨基乙酰丙酸盐酸盐在农业上可以作为选择性除草剂、杀虫剂和植物生长调节剂，可以促进植物生长，提高产量，增强抗逆性,改善果品品质等，具有广泛的应用前景。因此寻找一种环境友好、便捷、安全、相对经济的合成路线就显得非常必要。
目前有文献和专利关于合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法比较多，主要包括以下几种：
(1)以丁二酸单甲酯为原料，经缩合、羟胺化、还原和水解后得到产物[Synthesis,1999,1999(04):568-570.]。尽管该方法中所用原料廉价易得，但是产率较低，在第二步、第三步和第四步产生的废水较多，因此成本也比较高：
Figure BDA0001872410850000011
(2)以丁二酸酐为原料，经过相继的亲核取代、还原水解两步即可得到目标产物[JPH09316041A]。该方法反应步骤简单，但是反应中用到Pd贵金属，Pd贵金属价格昂贵，不利于工业化生产，并且毒性较大，发明人对本方法进行了重复，发现可重复性比较差：
Figure BDA0001872410850000012
(3)以2-羟基吡啶为原料，经氧化，催化加氢还原，水解得到产物[ArchivderPharmazie 1984,317,304.〕。反应中用到Pd贵金属，Pd贵金属价格昂贵，反应中用到的吡啶，毒性较大，本方法总收率低，不利于实现工业化生产：
Figure BDA0001872410850000021
(4)以乙酰丙酸为原料，经溴代，然后与邻苯二甲酰亚胺化，最后经过水解得到产物[Akad Nank SSSR Ser Khim,l987,18,1796.]。此方法的总收率较低，液溴对环境污染严重，不利于实现工业化生产：
Figure BDA0001872410850000022
(5)以四氢糠胺为原料，经邻苯二甲酸酐保护，氧化，水解得到产物[Agric BiolChem l991,55,1687.]。本方法产率较低且使用了贵金属钌，价格比较昂贵，不适合工业化生产：
Figure BDA0001872410850000023
(6)以5-羟甲基-2-糠醛为原料，经缩合，光氧化，还原和水解得到产物[DE4228084]。本反应方法步骤比较繁琐，并且反应中用到光化学反应条件，反应条件比较苛刻，难于实现产业化：
Figure BDA0001872410850000024
(7)以溴代乙酰乙酸乙酯，与1,3-二噁烷-4,6-二酮在甲醇钠作用下发生取代，氧化，还原和水解反应得到产物[CN 101462974]。该反应方法步骤繁琐，反应产率较低，且溴代乙酰乙酸乙酯对环境污染比较大，不适合大量工业化生产：
Figure BDA0001872410850000025
发明内容
为解决上述现有技术问题，本发明提供一种工艺简单、原料简单易得、成本低廉、纯度高、总产率收率高、节能环保的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法。
本发明采用如下的技术方案：
一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯化反应，得到丁二酸单甲酯(A)，反应通式如下：
Figure BDA0001872410850000031
步骤2：将步骤1中的丁二酸单甲酯在干燥的有机溶剂中与N,N'-羰基二咪唑发生亲核取代反应，得到4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯(B)，反应通式如下：
Figure BDA0001872410850000032
步骤3：将步骤2中的4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯与硝基甲烷在碱性化合物催化下于有机溶剂中发生亲核取代反应，得到5-硝基-4-氧代戊酸甲酯(C)，反应通式如下：
Figure BDA0001872410850000033
步骤4：将步骤3中的5-硝基-4-氧代戊酸甲酯与金属还原剂在盐酸溶液中发生还原反应，经水解得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(D)，反应通式如下：
Figure BDA0001872410850000034
优选地，在步骤1中，单酯化反应的时间为3～5h，单酯化反应的温度为75～80℃，丁二酸酐与甲醇的摩尔比为1：(3.5～4.5)。
优选地，在步骤2中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷或碳酸二甲酯。
优选地，在步骤2中，亲核取代反应的温度为30～40℃，亲核取代反应的时间为3～5h，丁二酸单甲酯与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:(1.2～1.5)。
优选地，在步骤3中，所述的碱性化合物为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、乙醇钠或异丙醇钠，所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷。
优选地，在步骤3中，亲核取代反应的温度为30～40℃，亲核取代反应的时间为40～48h，碱性化合物与4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯和硝基甲烷的摩尔比为2：1：1.5。
优选地，在步骤4中，所述的金属还原剂为锌、铁或锡。
优选地，在步骤4中，还原反应的温度为100～110℃，还原反应的时间为40～48h，所述的盐酸溶液浓度为2～6mol/L，金属还原剂与5-硝基-4-氧代戊酸甲酯的摩尔比为(3～5)：1。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法中，原料简单易得，不需要使用专门的精馏和重结晶装置来处理中间产物；不使用毒性较大、价格昂贵的原料；避免使用重金属还原剂，以免给环境造成污染，合成成本低廉；合成的产物经过重结晶后呈白色，纯度经LC检测为97％，而5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的标准品是淡黄色；总收率高，可达70％以上，工艺简单，三废少，工业生产安全，适合工艺生产。
附图说明
图1为本发明5-氨基乙酰丙酸盐酸盐核磁H谱。
图2为本发明5-氨基乙酰丙酸盐酸盐核磁C谱。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限定本发明的保护范围。若未特别指明，实施例中所用技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成，包括以下步骤：
步骤1：丁二酸单甲酯的合成
在500mL的单口烧瓶中加入干燥的甲醇(112.14g,3500mmol)，磁力搅拌下向单口烧瓶中加入丁二酸酐(100.07g,1000mmol)。待原料加进去后，温度升至80℃，加热回流，反应3h。反应结束后，反应液为澄清状态，将反应液进行减压蒸馏(利用水泵进行减压蒸馏)，蒸出甲醇，剩余液体冷却至室温，析晶过夜，次日抽滤得白色固体，即为丁二酸单甲酯，产率为97％。
步骤2：4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯的合成
向2000mL的三口烧瓶中加入干燥的二氯甲烷(400mL)，0℃下搅拌，加入丁二酸单甲酯(108.4g,826.82mmol)于三口烧瓶中。取N,N'-羰基二咪唑(160.88g,992.18mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中打浆，并在0℃下搅拌，缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后，升温至30℃，反应3h。反应完毕后，过滤出沉淀。用乙醚充分洗涤沉淀，干燥，得4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯，产率为95％。
步骤3：5-硝基-4-氧代戊酸甲酯的制备
在氮气保护下，于冰水浴条件下，向1000mL的三口烧瓶中加入二甲基亚砜(600mL)，将硝基甲烷(45.78g,750mmol)缓慢滴加入二甲基亚砜中，加入催化剂叔丁醇钾(112.21g,1000mmol)，搅拌30分钟。将4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯(91g,500mmol)溶于二甲基亚砜中，并加入三口烧瓶中，得混合溶液。将温度升高到30℃，反应48h。反应结束后，将混合溶液倒入水中，取水层。水层用稀盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，直到下层溶液的黄色渐渐变淡。取上层有机相，蒸发出溶剂，得5-硝基-4-氧代戊酸甲酯，产率为80％。
步骤4：5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成
向1000mL的三口烧瓶中加入2mol·L-1HCl(600mL)，将5-硝基-4-氧代戊酸甲酯(85.57g,500mmol)加入到三口烧瓶中，待其溶解后向其中分批加入锌粉(98.11g,1500mmol)，1h加完，搅拌30分钟后升温至105℃，冷凝回流，反应48h后，降温至80℃，加入活性炭(3.4g,4％)，反应完毕后抽滤，浓缩溶液，向其中加入丙酮溶液，重结晶得到白色晶体化合物，即5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，纯度经LC检测为97％，产率为75％。其核磁氢谱为：1HNMR(400MHz,D2O)δ4.08(s,2H,),2.85,(s,2H,J＝6Hz,),2.67(m,2H,).13C NMR(400MHz,D2O):d＝27.95(CH2CO2H),34.94(CH2CO),47.64(CH2NH3 +),177.34(CO2H),204.65(CO)。
实施例2
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成，包括以下步骤：
步骤1：丁二酸单甲酯的合成
在500mL的单口烧瓶中加入干燥的甲醇(128.17g,4000mmol)，磁力搅拌下向单口烧瓶中加入丁二酸酐(100.07g,1000mmol)。待原料加进去后，温度升至75℃，加热回流，反应5h。反应结束后，反应液为澄清状态，将反应液进行减压蒸馏(利用水泵进行减压蒸馏)，蒸出甲醇，剩余液体冷却至室温，析晶过夜，次日抽滤得白色固体，即为丁二酸单甲酯，产率为96％。
步骤2：4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯的合成
向2000mL的三口烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(400mL)，0℃下搅拌，加入丁二酸单甲酯(108.4g,826.82mmol)于三口烧瓶中。取N,N'-羰基二咪唑(174.29g,1074.87mmol)溶于四氢呋喃(400mL)中打浆，并在3℃下搅拌，缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后，升温至35℃，反应4h。反应完毕后，过滤出沉淀。用乙醚充分洗涤沉淀，干燥，得4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯，产率为97％。
步骤3：5-硝基-4-氧代戊酸甲酯的制备
在氮气保护下，于冰水浴条件下，向1000mL的三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(600mL)，将硝基甲烷(45.78g,750mmol)缓慢滴加入N,N-二甲基甲酰胺溶液中，加入催化剂叔丁醇钠(96.1g,1000mmol)，搅拌30分钟。将4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯(91g,500mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，并加入三口烧瓶中，得混合溶液。将温度升高到34℃，反应40h。反应结束后，将混合溶液倒入水中，取水层。水层用稀盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，直到下层溶液黄色渐渐变淡。取上层有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，旋转蒸发出溶剂，得5-硝基-4-氧代戊酸甲酯，产率为84％。
步骤4：5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成
向1000mL的三口烧瓶中加入3mol·L-1HCl(600mL)，将5-硝基-4-氧代戊酸甲酯(85.57g,500mmol)加入到三口烧瓶中，待其溶解后向其中分批加入锌粉(130.76g,2000mmol)，1h加完，搅拌30分钟后升温至110℃，冷凝回流，反应45h后，降温至80℃，加入活性炭(3.4g,4％)，反应完毕后抽滤，浓缩溶液，向其中加入丙酮溶液，重结晶得到白色晶体化合物，即5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，产率为80％。其核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,D2O)δ4.08(s,2H,),2.85,(s,2H,J＝6Hz,),2.67(m,2H,).13C NMR(400MHz,D2O):d＝27.95(CH2CO2H),34.94(CH2CO),47.64(CH2NH3 +),177.34(CO2H),204.65(CO)。
实施例3
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成，包括以下步骤：
步骤1：丁二酸单甲酯的合成
在500mL的单口烧瓶中加入干燥的甲醇(144.19g,4500mmol)，磁力搅拌下向单口烧瓶中加入丁二酸酐(100.07g,1000mmol)。待原料加进去后，温度升至78℃，加热回流，反应4h。反应结束后，反应液为澄清状态，将反应液进行减压蒸馏(利用水泵进行减压蒸馏)，蒸出甲醇，剩余液体冷却至室温，析晶过夜，次日抽滤得白色固体，即为丁二酸单甲酯，产率为95％。
步骤2：4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯的合成
向2000mL的三口烧瓶中加入干燥的二氯乙烷(400mL)，0℃下搅拌，加入丁二酸单甲酯(108.4g,826.82mmol)于三口烧瓶中。取N,N'-羰基二咪唑(187.80g,1157.55mmol)溶于二氯乙烷(400mL)中打浆，并在5℃下搅拌，缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后，升温至38℃，反应4.5h。反应完毕后，过滤出沉淀。用乙醚充分洗涤沉淀，干燥，得4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯，产率为93％。
步骤3：5-硝基-4-氧代戊酸甲酯的制备
在氮气保护下，于冰水浴条件下，向1000mL的三口烧瓶中加入甲苯600mL，将硝基甲烷(45.78g，750mmol)缓慢滴加入甲苯溶液中，加入催化剂叔丁醇锂(80.05g,1000mmol)，搅拌30分钟。将4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯(91g,500mmol)溶于甲苯中，并加入三口烧瓶中，得混合溶液。将温度升高到36℃，反应43h。反应结束后，将混合溶液倒入水中，取水层。水层用稀盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，直到下层溶液黄色渐渐变淡。取上层有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，旋转蒸发出溶剂，得5-硝基-4-氧代戊酸甲酯，产率为82％。
步骤4：5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成
向1000mL的三口烧瓶中加入4mol·L-1HCl(600mL)，将5-硝基-4-氧代戊酸甲酯(85.57g,500mmol)加入到三口烧瓶中，待其溶解后向其中分批加入铁粉(97.73g,1750mmol)，1h加完，搅拌30分钟后升温至100℃，冷凝回流，反应45h后，降温至80℃，加入活性炭(3.4g,4％)，反应完毕后抽滤，浓缩溶液，向其中加入丙酮溶液，重结晶得到白色晶体化合物，即5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，产率为78％。其核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,D2O)δ4.08(s,2H,),2.85,(s,2H,J＝6Hz,),2.67(m,2H,).13C NMR(400MHz,D2O):d＝27.95(CH2CO2H),34.94(CH2CO),47.64(CH2NH3 +),177.34(CO2H),204.65(CO)。
实施例4
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成，包括以下步骤：
步骤1：丁二酸单甲酯的合成
在500mL的单口烧瓶中加入干燥的甲醇(112.14g,3500mmol)，磁力搅拌下向单口烧瓶中加入丁二酸酐(100.07g,1000mmol)。待原料加进去后，温度升至80℃，加热回流，反应3h。反应结束后，反应液为澄清状态，将反应液进行减压蒸馏(利用水泵进行减压蒸馏)，蒸出甲醇，剩余液体冷却至室温，析晶过夜，次日抽滤得白色固体，即为丁二酸单甲酯，产率为97％。
步骤2：4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯的合成
向2000mL的三口烧瓶中加入干燥的碳酸二甲酯(400mL)，0℃下搅拌，加入丁二酸单甲酯(108.4g,826.82mmol)于三口烧瓶中。取N,N'-羰基二咪唑(201.10g,1240.23mmol)溶于碳酸二甲酯(400mL)中打浆，并在4℃下搅拌，缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后，升温至40℃，反应5h。反应完毕后，过滤出沉淀。用乙醚充分洗涤沉淀，干燥，得4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯，产率为90％。
步骤3：5-硝基-4-氧代戊酸甲酯的制备
在氮气保护下，于冰水浴条件下，向1000mL的三口烧瓶中加入二氯甲烷(600mL)，将硝基甲烷(45.78g,750mmol)缓慢滴加入二氯甲烷溶液中，加入催化剂乙醇钠(68.05g,1000mmol)，搅拌30分钟。将4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯(91g,500mmol)溶于二氯甲烷中，并加入三口烧瓶中，得混合溶液。将温度升高到38℃，反应45h。反应结束后，将混合溶液倒入水中，取水层。水层用稀盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，直到下层溶液黄色渐渐变淡。取上层有机相，用无水硫酸镁干燥。过滤，旋转蒸发出溶剂，得5-硝基-4-氧代戊酸甲酯，产率为75％。
步骤4：5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成
向1000mL的三口烧瓶中加入5mol·L-1HCl(600mL)，将5-硝基-4-氧代戊酸甲酯(85.57g,500mmol)加入到三口烧瓶中，待其溶解后向其中分批加入锌粉(163.52g,2500mmol)，1h加完，搅拌30分钟后升温至107℃，冷凝回流，反应48h后，降温至80℃，加入活性炭(3.4g,4％)，反应完毕后抽滤，浓缩溶液，向其中加入丙酮溶液，重结晶得到白色晶体化合物，即5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，产率为80％。其核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,D2O)δ4.08(s,2H,),2.85,(s,2H,J＝6Hz,),2.67(m,2H,).13C NMR(400MHz,D2O):d＝27.95(CH2CO2H),34.94(CH2CO),47.64(CH2NH3 +),177.34(CO2H),204.65(CO)。
实施例5
5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成，包括以下步骤：
步骤1：丁二酸单甲酯的合成
在500mL的单口烧瓶中加入干燥的甲醇(112.14g,3500mmol)，磁力搅拌下向单口烧瓶中加入丁二酸酐(100.07g,1000mmol)。待原料加进去后，温度升至80℃，加热回流，反应3h。反应结束后，反应液为澄清状态，将反应液进行减压蒸馏(利用水泵进行减压蒸馏)，蒸出甲醇，剩余液体冷却至室温，析晶过夜，次日抽滤得白色固体，即为丁二酸单甲酯，产率为97％。
步骤2：4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯的合成
向2000mL的三口烧瓶中加入干燥的二氯甲烷(400mL)，0℃下搅拌，加入丁二酸单甲酯(108.4g,826.82mmol)于三口烧瓶中。取N,N'-羰基二咪唑(160.88g,992.18mmol)溶于二氯甲烷(400mL)中打浆，并在0℃下搅拌，缓慢滴加到三口烧瓶中，滴加完毕后，升温至30℃，反应3h。反应完毕后，过滤出沉淀。用乙醚充分洗涤沉淀，干燥，得4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯，产率为95％。
步骤3：5-硝基-4-氧代戊酸甲酯的制备
在氮气保护下，于冰水浴条件下，向1000mL的三口烧瓶中加入四氢呋喃(600mL)，将硝基甲烷(45.78g,750mmol)缓慢滴加入四氢呋喃溶液中，加入催化剂异丙醇钠(82.08g，1000mmol)，搅拌30分钟。将4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯(91g,500mmol)溶于四氢呋喃中，并加入三口烧瓶中，得混合溶液。将温度升高到40℃，反应46h。反应结束后，将混合溶液倒入水中，取水层。水层用稀盐酸酸化至pH为5，然后用乙酸乙酯萃取三次，直到下层溶液黄色渐渐变淡。取上层有机相，蒸发出溶剂，得5-硝基-4-氧代戊酸甲酯，产率为70％。
步骤4：5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成
向1000mL的三口烧瓶中加入6mol·L-1HCl(600mL)，将5-硝基-4-氧代戊酸甲酯(85.57g,500mmo)加入到三口烧瓶中，待其溶解后向其中分批加入锡粉(237.42g,2000mmol)，1h加完，搅拌30分钟后升温至103℃，冷凝回流，反应40h后，降温至80℃，加入活性炭(3.4g,4％)，反应完毕后抽滤，浓缩溶液，向其中加入丙酮溶液，重结晶得到白色晶体化合物，即5-氨基乙酰丙酸盐酸盐，产率为70％。其核磁氢谱为：1H NMR(400MHz,D2O)δ4.08(s,2H,),2.85,(s,2H,J＝6Hz,),2.67(m,2H,).13C NMR(400MHz,D2O):d＝27.95(CH2CO2H),34.94(CH2CO),47.64(CH2NH3 +),177.34(CO2H),204.65(CO)。
以上所述之实施例，仅仅用以解释本发明，并非限制本发明实施范围，对于本技术领域的技术人员来说，当然可根据本说明书中所公开的技术内容，通过置换或改变的方式轻易做出其它的实施方式，故凡在本发明的原理及工艺条件所做的变化和改进等，均应包括于本发明申请专利范围内。

Claims (2)

1.一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯化反应，得到丁二酸单甲酯A，反应通式如下：
Figure FDA0003478552100000011
单酯化反应的时间为3～5h，单酯化反应的温度为75～80℃，丁二酸酐与甲醇的摩尔比为1：(3.5～4.5)；
步骤2：将步骤1中的丁二酸单甲酯在干燥的有机溶剂中与N,N'-羰基二咪唑发生亲核取代反应，得到4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯B，反应通式如下：
Figure FDA0003478552100000012
亲核取代反应的温度为30～40℃，亲核取代反应的时间为3～5h，丁二酸单甲酯与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1:(1.2～1.5)；
步骤3：在氮气保护下，于冰水浴条件下，将步骤2中的4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯与硝基甲烷在碱性化合物催化下于有机溶剂中发生亲核取代反应，得到5-硝基-4-氧代戊酸甲酯C，反应通式如下：
Figure FDA0003478552100000013
亲核取代反应温度为30～40℃，亲核取代反应时间为40～48h，碱性化合物与4-(1-咪唑)-4-氧代丁酸甲酯和硝基甲烷的摩尔比为2：1：1.5；所述的碱性化合物为叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、乙醇钠或异丙醇钠，所述的有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃或二氯甲烷；
步骤4：将步骤3中的5-硝基-4-氧代戊酸甲酯与金属还原剂在盐酸溶液中发生还原反应，经水解得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐D，反应通式如下：
Figure FDA0003478552100000014
所述的金属还原剂为锌、铁或锡，还原反应的温度为100～110℃，还原反应的时间为40～48h，所述的盐酸溶液浓度为2～6mol/L，金属还原剂与5-硝基-4-氧代戊酸甲酯的摩尔比为(3～5)：1。
2.根据权利要求1所述的一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其特征在于，在步骤2中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氯乙烷或碳酸二甲酯。
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