CN106631885A - 一种制备4‑甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备4‑甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法，主要包括以下步骤：将4‑氰基苯甲酸酯类衍生物和盐酸羟胺溶于醇类溶剂中，之后向其中加入适量的碱，回流反应得到目标产物4‑甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物。该方法采用由氰基类化合物经一步反应直接得到肟类化合物，其具有反应条件温和，操作简单，成本低廉，产品收率高和纯度高等特点，适用于大规模生产。

Description

一种制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法
技术领域
本发明涉及有机合成化学技术领域，具体地说，是关于一种由4-氰基苯甲酸酯类衍生物一步法制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法。
背景技术
肟类化合物是具有碳氮双键(-C=N-)的一类化合物，该类化合物不仅可以利用氮、氧原子与客体分子进行配位成为氧化还原探针分子，而且目前该类化合物的设计合成及其生物活性研究是药物化学研究的热点之一。肟类化合物易于制备且相对稳定，可用于醛酮的保护、α位活化、醛酮的纯化、羰基化合物的鉴定及胺和酰胺的制备，还可用作合成酰胺、胺、腈、异恶唑啉、异喹啉和硝基化合物的重要中间体。肟的经典制备方法一般包括羰基化合物与盐酸羟胺在化学计算量碱的作用下反应制备，亚硝酸盐如亚硝酸乙酯与活性亚甲基化合物反应制备以及还原硝基化合物制备等。此外，肟也是形成单核和多核金属有机化合物的重要有机配体。肟类化合物作为含氮杂环体系中的重要一员, 因其具有优异的杀菌、杀虫、杀螨、植物生长调节、抗肿瘤、抗病毒生物活性而颇受农药与药物化学工作者的关注。目前肟类化合物的分子设计、合成与生物活性研究仍然是农药研究的热点之一。
目前国内外用氰基化合物合成相应的肟类化合物主要是按照以下工艺路线进行合成：
该路线首先将氰基化合物在二异丁基氢化铝等含负氢还原剂下发生还原反应，接着在酸的作用下水解得到相应的醛基化合物，之后将该醛直接与盐酸羟胺发生缩合反应得到目标产物肟类化合物。由于该反应在第一步中引入了活泼氢的还原剂，一般需要在低温环境下使用，反应条件苛刻，增加了工业成本，同时大量活泼氢还原剂和对其后处理都存在着一定的安全隐患，导致了反应后处理复杂，因而存在着生产原料成本较高、产物杂质较多和收率较低等缺点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种操作简单、收率高、成本低，适合工业化大规模生产4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法。
制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法包括以下步骤：
将4-氰基苯甲酸酯类衍生物（式II）用醇类溶剂溶解，分别加入盐酸羟胺、碱和水，20-130 oC反应2-12小时，减压浓缩，过滤，得到白色固体粗产物，重结晶后得到4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物（式I）；
式I、式II中R1为C1-C12烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、芳基、苄基、烯丙基等，式I、式II中R2为氢原子、C1-C12烷基、卤素，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、芳基、苄基、氟、氯、溴， R2取代的位置是苯环上剩余4个氢原子上的任意位置。
所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，各溶剂分别对应的反应温度依次为20-80oC、20-100oC、20-110oC、20-130oC，各溶剂分别对应的反应时间为2-12h、2-10h、2-8h、2-6h。
所述的和盐酸羟胺一起加入的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、吡啶或哌啶中的任意一种。
所述的盐酸羟胺加入量与4-氰基苯甲酸酯类衍生物的摩尔比为1.0-1.8:1 ；碱的加入量与4-氰基苯甲酸酯类衍生物的摩尔比为2.0-3.6:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明解决了原工艺中工艺路线长，操作复杂，成本高，生产安全风险较大，收率低，三废量大且不易处理等缺点。本发明合成路线短，工艺操作简单，反应条件更温和，所使用的原材料便宜易得，使用的溶剂及副产物均可回收利用，生产成本更低，更符合工业化生产要求。
本发明将4-氰基苯甲酸酯类衍生物和盐酸羟胺溶于醇类溶剂中，然后向其中加入适量的碱，发生亲核加成消除得到目标产物4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物。该方法采用一步反应即可从氰基类化合物制得肟类化合物，具有反应条件温和，操作简单、方便，产品收率高和纯度高等特点，适用于大规模生产。
具体实施方式
下面通过实例来说明本发明，但本发明不局限于这些实例。
实施例1
4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物之一（2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯）的合成路线：
2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯的制备：将2-甲基-4-氰基苯甲酸甲酯（2.86 g）中加入20 ml甲醇溶解，再加入1.15 g羟胺盐酸和1.73 g无水碳酸钠，最后加入20 ml蒸馏水，于70oC回流反应8小时，冷却到室温，减压浓缩，得到粗产物。用乙酸乙酯和石油醚混合溶剂对粗产物进行重结晶，得到纯的目标产物2-甲基-4-甲醛肟基苯甲酸甲酯（2.53 g），收率87%。产品外观为白色结晶，含量99.2%（HPLC）。 [流动相：水:甲醇（5:2）；检测波长：240 nm；流速：1ml/min；溶液配制：取样品0.01g用流动相稀释至25 ml；进样量5 。

Claims (4)

1.一种制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
将4-氰基苯甲酸酯类衍生物（式II）用醇类溶剂溶解，分别加入盐酸羟胺、碱和水，20-130 oC反应2-12小时，减压浓缩，过滤，得到白色固体粗产物，重结晶后得到4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物（式I）；
式I、式II中R1为C1-C12烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、芳基、苄基、烯丙基等，式I、式II中R2为氢原子、C1-C12烷基、卤素，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、芳基、苄基、氟、氯、溴， R2取代的位置是苯环上剩余4个氢原子上的任意位置。
2.根据权利要求1所述的制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法，其特征在于：所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇，各溶剂分别对应的反应温度依次为20-80oC、20-100oC、20-110oC、20-130oC，各溶剂分别对应的反应时间为2-12h、2-10h、2-8h、2-6h。
3.根据权利要求1所述的制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法，其特征在于：所述的和盐酸羟胺一起加入的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、三乙胺、吡啶或哌啶中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备4-甲醛肟基苯甲酸酯类衍生物的方法，其特征在于：所述的盐酸羟胺加入量与4-氰基苯甲酸酯类衍生物的摩尔比为1.0-1.8:1 ；碱的加入量与4-氰基苯甲酸酯类衍生物的摩尔比为2.0-3.6:1。
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