CN101899044B - 吉米沙星主环化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吉米沙星主环化合物的合成方法，所述方法如下：(1)将2，6-二氯-5-氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐充分溶于有机溶剂1中，在一定压力下通入CO2，待反应结束，过滤取滤液，滤液中主要含化合物(Ⅰ)，在滤液中加入环丙胺进行胺化反应，待反应完全后将反应液分离纯化得化合物(Ⅱ)；(2)所述化合物(Ⅱ)在有机溶剂2中、在缚酸剂存在下，经环合反应得化合物(Ⅲ)，最后水解得到吉米沙星主环化合物(Ⅳ)；本发明有益效果主要体现在：步骤短、原子利用率高，避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料，避免了使用2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等对环境不友好的物质。
Description
技术领域
本发明涉及一种喹诺酮类抗菌药——吉米沙星的主环化合物的合成方法。
背景技术
喹诺酮类药物自其问世以来就以其良好的抗菌性能、低毒、广谱、长效、口服吸收良好等特性，一直发展迅速，翻开了继磺胺类药物之后合成抗感染药物的新篇章。吉米沙星作为第四代喹诺酮类药物，其抗菌活性和药代动力学特征优于过往此类药物。反应步骤短、三废排放少的合成新方法是吉米沙星主环合成的研究方向。
不少文献报道了吉米沙星主环化合物的合成方法，根据起始原料的不同，其合成工艺也有较大差别，主要有以下几种：
1、以3-(2，6-二氯-5-氟-吡啶)-3-氧代丙酸乙酯为起始原料，先后与原甲酸三乙酯、环丙胺反应，最后环合、水解制得吉米沙星主环化合物。
该方法中使用到了的原甲酸三乙酯，易水解，且有毒性，对环境不友好。
2、以2，6-二氯-5-氟烟腈为原料，先与环丙胺衍生物反应，经环合、氧化、水解反应得到主环化合物。
此方法在还原羟基时使用溴，会有其他溴代物产生，使产物产率降低，且不利于环境的保护。
3、以2，4-二氯-5-氟-吡啶-3-乙酮为起始原料，通过β-酮酸酯化，乙氧亚甲基化，胺化，环合，水解反应得到主环化合物。
上述反应需要保护剂乙酸酐进行保护，原子利用率较低。
4、以2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯为起始原料，经分子内亲核取代反应形成主环化合物。
上述方法用途广泛，适用于不同环系的喹诺酮主环化合物的制备，反应物易得，副产物较少，但需使用安全隐患较大的NaH，以及2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等对环境不友好的原料，存在一定不足。
5、以二甲胺为原料，与甲酰基乙酸乙酯钠盐反应，再与2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯反应，经环合、水解得到主环化合物。
上述方法同样使用了对环境不友好的2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯，且该方法采用二甲胺作 为保护剂，原料的利用率较低，脱保护时产生的二甲胺对大气的影响较大。
发明内容
本发明即是为了提供一种步骤短、成本低、工艺合理、原子经济性高、三废排放量少的吉米沙星主环化合物的合成方法。
为达到发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种吉米沙星主环化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2，6-二氯-5-氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐充分溶于有机溶剂1中，在一定压力下通入CO2，待反应结束，过滤取滤液，滤液中主要含化合物(I)，在滤液中加入环丙胺进行胺化反应，待反应完全后将反应液经分离纯化得到化合物(II)；
(2)化合物(II)在有机溶剂2中、在缚酸剂存在下，经环合反应得化合物(III)，最后水解得到吉米沙星主环化合物(IV)；
所述有机溶剂1为下列之一：甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，THF，异丙醚。
所述步骤(1)中2，6-二氯-5-氟烟酸、甲酰基乙酸乙酯钠盐和环丙胺的摩尔比为1∶1～2∶1～2，所述2，6-二氯-5-氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐在20～60℃下进行溶解，然后降低温度至0～5℃，通入CO2。
所述2，6-二氯-5-氟烟酸、甲酰基乙酸乙酯钠盐和环丙胺的优选摩尔比为1∶1.1∶1.2。
所述有机溶剂2为下列之一：乙醇，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈，CHCl3，CCl4，THF。
所述步骤(2)的环合反应中化合物II与缚酸剂摩尔比为1∶1～2，环合的反应温度为50～125℃，反应时间为1～8h；在水解反应中既可以在酸性条件下进行，也可以在碱性条件下进行。
所述化合物II与缚酸剂优选摩尔比为1∶1.5。
所述缚酸剂为下列路易斯碱之一：K2CO3、Na2CO3、三乙胺、吡啶。
本发明所述吉米沙星主环化合物的合成方法的有益效果主要体现在：(1)反应简单，原子利用率高；(2)避免了使用原甲酸三乙酯、NaH等易燃易爆的原料；(3)避免使用2，6-二氯-5-氟-吡啶-3-酰氯等对环境不友好的物质，而直接使用2，6-二氯-5-氟烟酸与甲酰基乙酸乙酯钠盐反应，节约了成本。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：
将21.0g(0.1mol)2，6-二氯-5-氟烟酸和15.2g(0.11mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐加到300mL甲苯中，在20～30℃下搅拌40min。将反应液冷却至0～5℃，在密闭的反应瓶中匀速通入CO2气体，压力为1～2atm。TLC跟踪反应，待反应完全，过滤除固体盐。在滤液中加入6.84g(0.12mol)环丙胺，升温至回流分水，反应结束后再加水洗涤取有机相，干燥浓缩制得化合物(II)31.3g，以2，6-二氯-5-氟烟酸为起始原料计，收率90.2％。
实施例2：
将21.0g(0.1mol)2，6-二氯-5-氟烟酸加到100ml二甲苯中，再将15.2g(0.11mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐溶解在200mL二甲苯中，两种溶液混合，在25～35℃下搅拌均匀。在冰水浴中缓慢降温至0～5℃，缓慢通入CO2气体于反应密闭容器中，保持压力为1～2atm，TLC跟踪反应至完全，静置，过滤除固体盐。在滤液中加入6.84g(0.12mol)环丙胺，升温至回流分水，反应结束后再加水洗涤取有机相，干燥浓缩制得化合物(II)30.1g，以2，6-二氯-5-氟烟酸为起始原料计，收率86.7％。
实施例3：
将8.4g(0.04mol)2，6-二氯-5-氟烟酸和5.5g(0.04mol)甲酰基乙酸乙酯钠盐加到100mL甲苯中，在35～40℃下搅拌均匀40min。用冰水浴冷却至0～5℃，将CO2气体通入密闭的反应瓶中，保持压力为1～2atm，TLC跟踪反应完全，过滤除固体，滤液中加入2.7g(0.048mol)环丙胺，升温至回流分水，加水洗涤取有机相，干燥浓缩制得化合物(II)11.9g，收率85.7％。
实施例4：
将溶剂甲苯改为异丙醚，其他条件同实施例1，收率85.0％。
实施例5：
将62.5g(0.18mol)化合物(II)溶于200mLDMSO中，然后转至滴液漏斗。在三颈瓶中加入37.3g(0.27mol)K2CO3、300mLDMSO，加热至110～115℃，开始滴加上述化合物(II)溶液，约3h滴完后保温至反应完全。反应液经蒸馏回收溶剂，再加水充分洗涤、过滤，滤饼用乙醇重结晶，得化合物(III)，转移至另一反应瓶中，加入70g水，280g醋酸，10g浓硫酸，升温到102～104℃反应，反应过程中不断分馏出生成的醋酸乙酯以保持反应温度。HPLC跟踪至反应完全，降温至25℃，静置1～2h，减压抽滤，滤饼再水洗至滤液呈中性，烘干得白色粉末固体化合物(IV)44.8g，产率为88.1％。
实施例6：
将20.8g(0.06mol)化合物(II)、12.4g(0.09mol)K2CO3加入到250mL甲苯溶剂中加热至回流，8h后停止反应，冷却后减压过滤除溶剂，加异丙醇重结晶，真空干燥，得17.1g化合物(III)， 收率91.8％。
实施例7：
将3.5g(0.01mol)化合物(II)和2.1g K2CO3(0.015mol)溶于45mL的DMF溶剂中，加热至125℃，保温反应1h，冷却，反应混合物倾入冰水中，抽滤，并用乙醇洗涤滤饼，滤饼干燥得化合物(III)。转移至另一反应瓶，加入50mL乙酸和12mL浓盐酸，于140℃下反应2h，反应完全后冷却，静置结晶，减压过滤，用乙醇重结晶，得白色粉末固体化合物(IV)2.2g，收率77.8％。
实施例8：
将62.5g(0.18mol)化合物(II)溶于200mLDMSO中，然后转至滴液漏斗。在三颈瓶中加入37.3g(0.27mol)K2CO3、300mLDMSO，加热至110～115℃，开始滴加上述化合物(II)溶液，约3h滴完后保温至反应完全。反应液经蒸馏回收溶剂，再加水充分洗涤、过滤，滤饼用乙醇重结晶，得化合物(III)，转移至另一反应瓶中，再加入100mL 1mol/L的NaOH溶液，加热至50℃，HPLC跟踪反应，反应完全后，用1mol/LHCl调节PH＝3～4，冷却、过滤，用乙醇重结晶，得白色粉末固体化合物(IV)37.1g，产率为73.0％。
实施例9：
将甲酰基乙酸乙酯钠盐的量改为11g，其他条件同实施例3，制得化合物(II)11.1g，收率80.4％。
实施例10：
将实施例6中11.8gK2CO3改为8.5gNa2CO3，其他条件同实施例6，制得化合物(III)15.3g，收率82.1％。
实施例11：
将实施例6中12.4g K2CO3改为8.3g，其他条件同实施例6，收率为76.4％。
实施例12：
将实施例1中未通入CO2之前的反应温度升高至55～60℃，搅拌40min，其他条件同实施例1，收率为71.3％。
Claims (8)
1.一种吉米沙星主环化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2，6-二氯-5-氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐充分溶于有机溶剂1中，在一定压力下通入CO2，待反应结束，过滤取滤液，滤液中主要含化合物I，在滤液中加入环丙胺进行胺化反应，待反应完全后将反应液经分离纯化得到化合物II；
(2)化合物II在有机溶剂2中、在缚酸剂存在下，经环合反应得化合物III，最后水解得到吉米沙星主环化合物IV；
2.根据权利要求1所述的吉米沙星主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂1为下列之一：甲苯，二甲苯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，THF，异丙醚。
3.根据权利要求1所述的吉米沙星主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中2，6-二氯-5-氟烟酸、甲酰基乙酸乙酯钠盐和环丙胺的摩尔比为1∶1～2∶1～2，所述2，6-二氯-5-氟烟酸和甲酰基乙酸乙酯钠盐在20～60℃下进行溶解，然后降低温度至0～5℃，通入CO2。
4.根据权利要求3所述的吉米沙星主环化合物的合成方法，其特征在于所述2，6-二氯-5-氟烟酸、甲酰基乙酸乙酯钠盐和环丙胺的摩尔比为1∶1.1∶1.2。
5.根据权利要求1所述的吉米沙星主环化合物的合成方法，其特征在于所述有机溶剂2为下列之一：乙醇，乙酸乙酯，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，乙腈，CHCl3，CCl4，THF。
6.根据权利要求1所述的吉米沙星主环化合物的合成方法，其特征在于所述步骤(2)的环合反应中化合物II与缚酸剂摩尔比为1∶1～2，环合的反应温度为50～125℃，反应时间为1～8h；在水解反应中既可以在酸性条件下进行，也可以在碱性条件下进行。
7.根据权利要求6所述的吉米沙星主环化合物的合成方法，其特征在于所述化合物II与缚酸剂摩尔比为1∶1.5。
8.根据权利要求7所述的吉米沙星主环化合物的合成方法，其特征在于所述缚酸剂为下列路易斯碱之一：K2CO3、Na2CO3、三乙胺、吡啶。
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