CN109438405A - 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 - Google Patents

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的合成方法，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应，本发明的合成路线总摩尔收率大于32%，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了3‑(苄氧基)‑4‑氧代‑4H‑吡喃‑2‑羧酸的收率和纯度，同时本发明工艺操作步骤详细、参数具体，条件可控，工艺稳定，可工业化大批量生产。

Description

一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。
背景技术
有多种临床前、临床期和上市新药含有3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸片段。如下所示几种类型药物分子，以及已上市药物如度鲁特韦（GSK1349572）、巴洛沙韦（Baloxavir）含有该重要结构片段。
目前这一结构片有两条主要的合成路线，合成路线如下所示。这一路线的主要缺陷是物料很昂贵，步骤长，也难以进行安全地生产放大：
另一合成方法为如下合成路线。这一合成路线相对较优，但二氧化硒剧毒且用量大。
然而，这两条路线合成目标结构片段时，发现收率都很低，重复性差。
综上所述，制药行业的发展需要3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸这一类医药中间体，然而其工艺路线存在反应条件苛刻、物料安全性低、难以生产放大的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，为改善3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸合成工艺路线反应条件苛刻、工艺安全性低、难以生产放大等缺点，本发明提供了一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，合成路线为：
。
进一步的，包括以下步骤，
S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应得到化合物VI；
其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；化合物VI为。
进一步的，步骤S1-S3中，所述溶剂选自包括甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醇，优选为甲醇。
进一步的，步骤S1中，所述弱碱盐催化剂选自包括乙酸钠或乙酸钾，优选为乙酸钠。
进一步的，步骤S1中，所述化合物I和氯气的摩尔比为1：1-2；其中，通入氯气时体系温度控制在-10℃-25℃，优选为-5℃-5℃。
所述重排反应的温度控制在50℃-80℃，优选为60℃-70℃。
在本发明中，步骤S1中采用重排反应，收率高，可达到50%以上，为后续反应提供便利，使得后续反应仅需加成、羟基保护、氧化四步反应就可以制备目标产物。
进一步的，步骤S2中，所述强碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，优选为氢氧化钠。
进一步的，步骤S2中，所述醛选自包括甲醛或多聚甲醛，优选为甲醛。
进一步的，步骤S3中，所述碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、1,5,7-三氮杂二环[4.4.0] 癸-5-烯(TBD)、7-甲基-1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（MTBD）、叔丁醇钾、乙醇钠或碳酸钾，优选为氢氧化钠。
进一步的，步骤S3中，所述苄基化合物选自包括溴化苄或氯化苄，优选为氯化苄。
进一步的，步骤S4中，所述氧化剂选自包括二氧化锰、二甲基亚砜、(1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮（Dess-Martin氧化剂）、2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）、邻-碘酰基苯甲酸（IBX）、氯铬酸吡啶（PCC）、琼斯试剂（JONE'S试剂）、亚氯酸钠或氧气，优选为2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、在本发明提供的方法合成3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸，其原料为糠醇，在有乙酸钠或乙酸钾存在下，用氯气氧化发生扩环重排，且重排反应采用常见的弱碱盐催化剂，简单易得，催化剂成本较低，并严格控制重排反应的条件，比如，通入氯气时体系温度以及重排反应的温度。
2、本发明技术方案合成路线新颖，以糠醇为起始原料，经过重排、加成、羟基保护、氧化四步反应，整个制备过程简单，步骤少，原料廉价易得，避免使用或产生剧毒性产物及副产物，总摩尔收率大于32%，具有反应条件相对温和等特点，显著提高了3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的收率和纯度，同时本发明条件可控，工艺稳定，重复性强，可工业化大批量生产。
3、本发明技术方案的合成路线不使用昂贵的原料，大大降低了生产成本，且产物中不含对环境造成严重污染的重金属元素，使得更加符合环保的标准。
具体实施方式
本发明公开一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，合成路线为：
；
包括以下步骤，
S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应生成中间体V，进而得到化合物VI；
其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；中间体V为；化合物VI为。
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮（化合物II）的合成
反应釜中加入甲醇(60L)、水(40L)和乙酸钠 (20Kg) ，降温到-5℃。将糠醇（化合物I）(40kg)溶于甲醇(40L)和水(20L)，在控温-5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(57.8kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温50℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去甲醇，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 26.7kg，纯度95%，收率59%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (26.7kg)和甲醇(134L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加氢氧化钠(11.1Kg)和水(38L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加37%甲醛(48L)。升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至10℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(116L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(87L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 29.1Kg，纯度97%，收率86%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(29.1Kg)、甲醇(148L)、水(55L)和氢氧化钠(9.8Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加氯化苄(28.6Kg ,1.1eq.) ，70℃保温3.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。水相用二氯甲烷（60L）萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 39.8Kg，纯度98%，收率84%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 39.8Kg、二氯甲烷(340L)和水（170L）开启搅拌。然后在加入碳酸氢钠(77Kg)、溴化钠(1.6Kg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）(2.3Kg)，降温到5℃，滴加10%次氯酸钠（340Kg），滴加完毕在5℃搅拌1h，反应结束。加入30%硫代硫酸钠水溶液(242L)，搅拌1h。加浓盐酸调节pH=4，分离有机相，水相用二氯甲烷（120L）萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 32.4Kg，纯度99%，收率77%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO-d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.17 (s, 5H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
实施例2
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮（化合物II）的合成
反应釜中加入乙醇(30L)、水(20L)和乙酸钠 (10Kg) ，降温到5℃。将糠醇（化合物I）(20kg)溶于乙醇(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(25.5kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温70℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去乙醇，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 14.2kg，纯度94%，收率62%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (14.2kg)和甲醇(70L)加入到反应釜中搅拌。降温到5℃，滴加氢氧化钠(5.6Kg)和水(18L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加37%甲醛(25L)。升温至室温搅拌24h，反应结束，降温至5℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(56L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(45L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)15.5Kg，纯度96%，收率86%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(15.5Kg)、甲醇(65L)、水(28L)和氢氧化钠(4.8Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加氯化苄(28.6Kg ,1.1eq.)，70℃保温3.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。水相用二氯甲烷（35L）萃取三次，合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 19.8Kg，纯度96%，收率78%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 19.8Kg、二氯甲烷(176L)和水（85L）开启搅拌。然后在加入碳酸氢钠(46Kg)、溴化钠(0.9Kg)和2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物（TEMPO）(1.4Kg)，降温到5℃，滴加10%次氯酸钠（175Kg），滴加完毕在5℃搅拌1h，反应结束。加入30%硫代硫酸钠水溶液(119L)，搅拌1h。加浓盐酸调节pH=3.5，分离有机相，水相用二氯甲烷（65L）萃取两次，合并有机相，减压浓缩得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 17.5Kg，纯度99%，收率83%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO-d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H),7.17 (s, 5H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
实施例3
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 合成
反应釜中加入四氢呋喃(30L)、水(20L) 和乙酸钾（10kg）降温到5℃。将糠醇（化合物I）(20kg)溶于四氢呋喃(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(30kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温60℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去四氢呋喃，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 12.4kg，纯度95%，收率54%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (12.4kg)和甲醇(76L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加甲醇钠(7.2Kg)和甲醇(45L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加40% 甲醛(22.5L)。升温至室温搅24h，反应结束, 降温至10℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷(60L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(45L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)12.7Kg，纯度96%，收率82%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(12.7Kg)、甲醇(127L)和碳酸钾(18.5Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加溴化苄(16.8Kg，1.1eq.) ，70℃保温2.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。加水(60L)和二氯甲烷（120L），洗涤，分层，水相用二氯甲烷(30L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 16.8Kg，纯度98%，收率81%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) （16.8Kg）、乙腈（135L）和邻-碘酰基苯甲酸（IBX）（24.3kg），加热回流6h。TLC监测原料消失，降温至室温，过滤。滤液中加入亚氯酸钠（19.5kg）和水（135L），室温搅拌10h。过滤，滤液中加30%的硫代硫酸钠（113L）搅拌1h，加浓盐酸调节pH=4，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯(120L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 12.7Kg，纯度99%，收率71.3%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO-d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 5H), 6.34 (d, J =5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
实施例4
1、3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 合成
反应釜中加入四氢呋喃(50L)、水(20L) 和乙酸钾（10kg）降温到5℃。将糠醇（化合物I）(25kg)溶于四氢呋喃(20L)和水(10L)，在控温5℃滴加反应釜中，边滴加，边向反应釜中通入氯气(36.5kg)。保温1h，反应结束，保温静置过夜，过滤。母液升温80℃，搅拌2h，冷却至室温。过滤。减压浓缩除去四氢呋喃，结晶，得到3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) 16.5kg，纯度95%，收率58%。LC-MS:[M+H]+=113.02。
2、3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III) 合成
将3-羟基-4H-吡喃-4-酮(化合物II) (16.5kg)和乙醇(86L)加入到反应釜中搅拌。降温到10℃，滴加乙醇钠(8.4Kg)和乙醇(56L)的混合溶液。搅拌1h后，滴加40% 甲醛(25.5L)。升温至室温搅24h，反应结束, 降温至10℃，用浓盐酸调节pH=1，减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷(75L) 搅拌。然后过滤无机盐，分液。水相再用二氯甲烷(50L)萃取两次。合并有机相减压浓缩，异丙醇套蒸析出固体，降温过滤，得到3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)15.5Kg，纯度97%，收率74%。LC-MS:[M+H]+=143.03。
3、2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 合成
向反应釜中加入3-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(化合物III)(15.5Kg)、甲醇(135L)和碳酸钾(24Kg)，开启搅拌，升温到70℃。滴加溴化苄(18.6Kg，1.1eq.) ，70℃保温2.0h。反应结束，降温至室温，过滤，浓缩甲醇。加水(65L)和二氯甲烷（135L），洗涤，分层，水相用二氯甲烷(35L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤，得到2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) 19.4Kg，纯度98%，收率76%。LC-MS:[M+H]+=233.08。
4、3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI)合成
向反应釜中加入2-(羟甲基) -3-(苄氧基)-4H-吡喃-4-酮(化合物IV) （19.4Kg）、乙腈（145L）和邻-碘酰基苯甲酸（IBX）（25.6kg），加热回流6h。TLC监测原料消失，降温至室温，过滤。滤液中加入亚氯酸钠（24.2kg）和水（145L），室温搅拌10h。过滤，滤液中加30%的硫代硫酸钠（125L）搅拌1h，加浓盐酸调节pH=4，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯(138L)萃取三次。合并有机相，减压浓缩，降温过滤得到粗品。粗品用乙腈重结晶，得到3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(化合物VI) 14.6Kg，纯度99%，收率71%。LC-MS:[M+H]+=247.06，[M]+=245.05；1H NMR（DMSO-d 6 ）δ 8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 5H), 6.34 (d, J =5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.30 (s, 1H)。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，合成路线为：
。
2.根据权利要求1所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤，
S1、在溶剂和弱碱盐催化剂存在下，化合物I和氯气经重排反应得到化合物II；
S2、在溶剂和强碱存在下，化合物II和醛经加成反应得到化合物III；
S3、在溶剂和碱存在下，化合物III和苄基化合物反应得到化合物IV；
S4、化合物IV和氧化剂经氧化反应得到化合物VI；
其中，化合物I为，化合物II为，化合物III为；化合物IV为；化合物VI为。
3.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1-S3中，所述溶剂选自包括甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙醇。
4.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述弱碱盐催化剂选自包括乙酸钠或乙酸钾。
5.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述化合物I和氯气的摩尔比为1：1-2；所述重排反应的温度控制在50℃-80℃。
6.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述强碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。
7.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S2中，所述醛选自包括甲醛或多聚甲醛。
8.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述碱选自包括氢氧化钠、甲醇钠、 DBU、TBD、MTBD、叔丁醇钾、乙醇钠或碳酸钾。
9.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述苄基化合物选自包括溴化苄或氯化苄。
10.根据权利要求2所述的一种3-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述氧化剂选自包括二氧化锰、二甲基亚砜、Dess-Martin试剂、TEMPO、IBX、PCC、JONE'S试剂、亚氯酸钠或氧气。
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Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128383A (zh) * 2019-06-05 2019-08-16 南京焕然生物科技有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法
CN110305091A (zh) * 2019-06-19 2019-10-08 江苏理工学院 一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法
CN111018803A (zh) * 2019-11-25 2020-04-17 苏州楚凯药业有限公司 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN111606879A (zh) * 2020-05-25 2020-09-01 安徽金禾实业股份有限公司 一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4h-吡喃-4-酮的方法
CN112159380A (zh) * 2020-09-23 2021-01-01 和鼎（南京）医药技术有限公司 制备巴洛沙韦中间体的方法
CN112574155A (zh) * 2020-11-25 2021-03-30 南京杰运医药科技有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN114409623A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备巴洛沙韦中间体的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281289A1 (en) * 1987-03-03 1988-09-07 The Upjohn Company Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated beta-lactams
WO1998054138A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Btg International Limited Novel orally active iron (iii) chelators
CN1578769A (zh) * 2001-11-02 2005-02-09 阿普泰克斯公司 制备3－羟基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－甲酰胺的方法
CN105481812A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 重庆天奕恒化科技有限公司 一种5-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281289A1 (en) * 1987-03-03 1988-09-07 The Upjohn Company Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated beta-lactams
WO1998054138A1 (en) * 1997-05-29 1998-12-03 Btg International Limited Novel orally active iron (iii) chelators
CN1578769A (zh) * 2001-11-02 2005-02-09 阿普泰克斯公司 制备3－羟基－n,1,6－三烷基－4－氧代－1,4－二氢吡啶－2－甲酰胺的方法
CN105481812A (zh) * 2015-11-30 2016-04-13 重庆天奕恒化科技有限公司 一种5-苄氧基-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李明 等: "焦袂康酸的合成工艺研究", 《化学世界》 *

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110128383A (zh) * 2019-06-05 2019-08-16 南京焕然生物科技有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法
CN110128383B (zh) * 2019-06-05 2022-03-11 南京焕然生物科技有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的制备方法
CN110305091A (zh) * 2019-06-19 2019-10-08 江苏理工学院 一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法
CN110305091B (zh) * 2019-06-19 2021-05-18 江苏理工学院 一种巴洛沙韦中间体化合物的制备方法
CN111018803A (zh) * 2019-11-25 2020-04-17 苏州楚凯药业有限公司 一种巴洛沙韦中间体的制备方法
CN111606879A (zh) * 2020-05-25 2020-09-01 安徽金禾实业股份有限公司 一锅法制备2-羟甲基-3-烷氧基-4h-吡喃-4-酮的方法
CN112159380A (zh) * 2020-09-23 2021-01-01 和鼎（南京）医药技术有限公司 制备巴洛沙韦中间体的方法
CN112159380B (zh) * 2020-09-23 2022-03-08 和鼎（南京）医药技术有限公司 制备巴洛沙韦中间体的方法
CN112574155A (zh) * 2020-11-25 2021-03-30 南京杰运医药科技有限公司 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN114409623A (zh) * 2021-12-30 2022-04-29 和鼎（南京）医药技术有限公司 一种制备巴洛沙韦中间体的方法

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