CN102020658B - 2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪及其制备方法 - Google Patents

2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]
Figure DSB00000695196300011
嗪，其具有由式I表示的结构
Figure DSB00000695196300012
本发明还涉及该化合物的制备方法。该化合物可用于提供一种制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]
Figure DSB00000695196300013
嗪-2-甲醛的新的选择。由于该化合物结构简单，容易制备，选择性高，且制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]
Figure DSB00000695196300014
嗪-2-甲醛时不会有3位醛基异构体，分离纯化简单，产品纯度高，因此使得从该化合物制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]

Description

2-氯-6,8-二氢-5H-咪唑[2,1-c]-[1,4]噁嗪及其制备方法
技术领域
本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种新型化合物及其制备方法。 
背景技术
由式III表示的化合物是一种甲缩醛青霉烯，其是杂环通过烯键与青霉烯6-位碳的连接而形成的。参考文献1(Antimicrob Agents Chemother，2004，48(12)：第4589-4596页)公开了该化合物与他唑巴坦对A组、B组和C组β-内酰胺酶等进行的抑酶活性的比较。结果表明，由式III表示的化合物对A组酶均有很好的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性强100～200倍；对C组酶也显示出较强的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性强15000～56000倍。 
Figure DEST_PATH_GSB00000695196200012
由式III表示的化合物的合成是通过5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4] 
Figure DEST_PATH_GSB00000695196200013
嗪-2-甲醛(由式IV表示的化合物)与4-硝基苄基-(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-酯在路易斯酸的催化下进行Aldol反应而制备的(例如参见Biochemistry，2003，42(45)，第13152-13159页)。但是在已经公开的合成方法中，5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4] 嗪-2-甲醛作为合成由式III表示的化合物的关键中间体，只有专利文献US 20040132708和WO 2006130588报道的合成方法。该方法由3-吗啉酮制备3-硫代吗啉酮，再经过碘甲烷甲基化、氯化铵氨解、以及与2-溴-3-羟基丙烯醛反应来制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛及其3位醛基异构体的混合物，然后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。该制备方法收率低，纯化困难，工艺成本高，在实际生产中存在严重不足，因此无法进行工业化生产。 
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的新型化合物。 
本发明的目的还在于提供该新型化合物的制备方法。 
为了实现本发明的目的，本发明提供一种化合物，其具有由式I表示的结构(下文中又称为2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪) 
本发明还提供该化合物的制备方法，该方法包括：按照下列路线使由式II表示的化合物与POCl3或PCl5在可任选的溶剂中、在50℃至回流温度下进行反应，从而生成由式I表示的化合物 
Figure G2009100929341D00022
在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物可以和POCl3、或者可以和PCl5进行反应来制备目标化合物。其中，所述由式II表 示的化合物与POCl3或PCl5的投料摩尔比优选为1∶(2～30)，更优选为1∶(4～25)。 
在本发明所述的方法中，反应时间优选为0.5～48小时，更优选为2～6小时。 
在本发明所述的方法中，“可任选的溶剂”是指可以加溶剂，也可以不加溶剂。在本发明中，溶剂起到反应介质的作用，溶剂本身并不参与反应。由于三氯氧磷为液体，脱水剂本身也可以起到反应介质的作用，因此可以通过加入过量的脱水剂而不加入溶剂来进行反应。 
在本发明中，优选地，所述溶剂为乙腈、乙二醇二甲醚、甘油、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。更优选地，所述溶剂为乙腈、甲苯、或氯苯。 
在本文中，术语“回流温度”均是指在常压下反应体系中产生回流时的温度。 
在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物(下文中有时也称为2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺)可以自行合成。例如，所述由式II表示的化合物是按照下列路线使3-吗啉酮和卤代乙酰胺在碱存在下进行反应而得到的， 
Figure G2009100929341D00031
其中X为氯或溴。 
其中，3-吗啉酮、卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比优选为1∶(1～2)∶(1～3)，反应时间优选为0.5～48小时。更优选地，3-吗啉酮、卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)，反应时间为 12～24小时。反应温度优选为-80℃至回流温度。 
其中，3-吗啉酮是化工领域中常用的原料，其可为市售的(例如可购自宁波高科药物化学研究所有限公司)，也可为自行合成的(例如参见J.Wuhan Univ.(Nat.Sci.Ed.)2004，50，(2)，第173-176页；Journal of Polymer Science，Part A Polymer Chemistry 2002，40，(24)，第4550-4555页；US 5349045等)。卤代乙酰胺(例如氯乙酰胺或溴乙酰胺)也是市售的，例如可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。 
所述碱为无机碱或有机碱。其中，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶。更优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或甲醇钠。 
本领域技术人员可以理解的是，由式II表示的化合物的制备过程是在溶剂中进行的。所述溶剂并不参与反应，其起到反应介质的作用。对于所述溶剂并没有特别限制，只要其能起到反应介质的作用并且不影响反应进行即可。例如，所述溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。优选地，所述溶剂为水、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、或甲苯。 
明显地，上述对于由式II表示的化合物的制备方法的描述是示例性的，其并不起到限定本发明的目的。采用其他方法制备的由式II表示的化合物也可以用于本发明。 
在本发明所述的方法中，POCl3和PCl5是本领域常用的化学试剂，其可以购自(例如)Sigma公司。 
可选择地，在上述制备由式I表示的化合物的反应结束后，可对其进行分离提纯。所述分离提纯步骤包括：(1)升温蒸出溶剂；(2)加入水并用pH调节剂(例如氢氧化钠)将pH调节为8～10；(3)萃取并收集有机层；以及(4)减压蒸馏。 
例如，在上述反应结束后，升温蒸出溶剂，将剩余混合物冷至室温，加入体积为剩余混合物体积5～10倍的水，调pH＝8～10，再用体积为水的体积2～10倍的二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪。 
为了克服现有技术中的不足，本发明提供了一种可用于制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的新型化合物。由于该化合物结构简单，容易制备，选择性高，且制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛时不会有3位醛基异构体，分离纯化简单，产品纯度高，因此使得从该化合物制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的整个工艺路线的成本大大降低。 
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。 
在下文中，3-吗啉酮、氯乙酰胺、溴乙酰胺、和乙基溴化镁购自宁波高科药物化学研究所有限公司，其他溶剂和试剂购自Sigma公司。 
实施例1：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备 
在室温下将10.1克3-吗啉酮与9.3克氯乙酰胺和6.8克乙醇钠加入到120毫升乙醇中，加热至40℃，反应24小时。反应结束后，蒸出乙醇，反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的二氯甲烷萃取，重复三 次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升乙醇进行重结晶，重结晶温度为-10℃，结晶时间为24小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.4克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率85％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00061
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16 
性状：白色固体 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)； 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1； 
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。 
实施例2：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备 
在室温下将10.1克3-吗啉酮与27.6克溴乙酰胺和20.4克甲醇钠加入到150毫升四氢呋喃中，加热至70℃，反应0.5小时。反应结束后，蒸出四氢呋喃，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得14.5克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率92％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00071
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16 
性状：白色固体 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)； 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1； 
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。 
实施例3：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备 
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和8克氢氧化钠加入到150毫升甲苯中，在-78℃下反应48小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得14克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率89％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00072
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16 
性状：白色固体 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)； 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1； 
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。 
实施例4：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备 
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和14克氢氧化钾加入到150毫升甲苯中，在0℃下反应12小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.8克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率88％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00081
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16 
性状：白色固体 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)； 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1； 
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。 
实施例5：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备 
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和14克氢氧化钾加入到150毫升甲苯中，加热至回流，反应6小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.6克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率87％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00091
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16 
性状：白色固体 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)； 
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1； 
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。 
实施例6：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备 
在室温下，将15.8克实施例1制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与30.7克三氯氧磷和200毫升甲苯投入到反应釜中，加热至100℃，反应48小时。反应结束后，蒸出甲苯和三氯氧磷，将剩余混合物冷 至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪1.9克，收率12％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00101
分子式：C6H7ClN2O 
分子量：158.59 
性状：白色固体 
熔点：81-82℃ 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)； 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9； 
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。 
实施例7：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备 
在室温下，将15.8克实施例2制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与460克三氯氧磷投入到反应釜中，加热至60℃，反应6小时。反应结束后，蒸出三氯氧磷，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪2.8克，收率18％。 
结构式如下： 
分子式：C6H7ClN2O 
分子量：158.59 
性状：白色固体 
熔点：81-82℃ 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)； 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9； 
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。 
实施例8：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备 
在室温下，将15.8克实施例1制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与307克三氯氧磷投入到反应釜中，加热至回流温度，反应3小时。反应结束后，蒸出三氯氧磷，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪2.8克，收率18％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00112
分子式：C6H7ClN2O 
分子量：158.59 
性状：白色固体 
熔点：81-82℃ 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)； 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9； 
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。 
实施例9：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备 
在室温下，将15.8克实施例1制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与250克五氯化磷和300毫升甲苯投入到反应釜中，加热至80℃，反应0.5小时。反应结束后蒸馏，将蒸馏后的剩余物在冰浴下冷却。小心滴入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪1.6克，收率10％。 
结构式如下： 
Figure G2009100929341D00121
分子式：C6H7ClN2O 
分子量：158.59 
性状：白色固体 
熔点：81-82℃ 
核磁共振及质谱数据如下： 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)； 
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7， 43.9； 
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。 
实施例10：5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的制备 
在室温、氮气保护下，将15.8克实施例6制得的2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪加入含14.6克乙基溴化镁的100毫升乙醚中，回流反应6小时。反应结束后，在冰浴下向其中加入35克无水N，N-二甲基甲酰胺，回流反应24小时。之后，减压蒸出乙醚，在冰浴下用饱和氯化铵溶液调节pH＝7；用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，加入100毫升甲苯，-20℃重结晶12小时，过滤得到的晶体烘干即制得10.6克5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛，收率70％。 

Claims (10)

1.一种化合物，其具有由式I表示的结构
Figure F2009100929341C00011
2.一种由式I表示的化合物的制备方法，该方法包括：按照下列路线使由式II表示的化合物与POCl3或PCl5在可任选的溶剂中、在50℃至回流温度下进行反应，从而生成由式I表示的化合物
Figure F2009100929341C00012
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物与POCl3或PCl5的投料摩尔比为1∶(2～30)。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物与POCl3或PCl5的投料摩尔比为1∶(4～25)。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应时间为0.5～48小时。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述反应时间为2～6小时。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物是按照下列路线使3-吗啉酮和卤代乙酰胺在碱存在下进行反应而得到的，
Figure F2009100929341C00021
其中X为氯或溴。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，3-吗啉酮、所述卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)，反应时间为0.5～48小时，反应温度为-80℃至回流温度。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、乙二醇二甲醚、甘油、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、甲苯、或氯苯。
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