CN102020659B - 一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法 - Google Patents

一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102020659B
CN102020659B CN 200910092936 CN200910092936A CN102020659B CN 102020659 B CN102020659 B CN 102020659B CN 200910092936 CN200910092936 CN 200910092936 CN 200910092936 A CN200910092936 A CN 200910092936A CN 102020659 B CN102020659 B CN 102020659B
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
reaction
represented
oxazine
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN 200910092936
Other languages
English (en)
Other versions
CN102020659A (zh
Inventor
陈维
翁科杰
宋文芳
杨建军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sinochem Corp
Ninhua Group co Ltd
Original Assignee
Sinochem Corp
Sinochem Ningbo Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sinochem Corp, Sinochem Ningbo Ltd filed Critical Sinochem Corp
Priority to CN 200910092936 priority Critical patent/CN102020659B/zh
Publication of CN102020659A publication Critical patent/CN102020659A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102020659B publication Critical patent/CN102020659B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种新的制备甲缩醛青霉烯中间体5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的方法。该方法包括由2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪依次与格式试剂和DMF在溶剂中反应以制备目标化合物。本发明所述方法原料简单易得，设计合理，且制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛时不会有3位醛基异构体，分离纯化简单，产品纯度高，因此使得制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的整个工艺路线的成本大大降低。

Description

一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化工领域，具体而言，本发明涉及一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法。
背景技术
由式IV表示的化合物是一种甲缩醛青霉烯，其是杂环通过烯键与青霉烯6-位碳的连接而形成的。参考文献1(Antimicrob AgentsChemother，2004，48(12)：第4589-4596页)公开了该化合物与他唑巴坦对A组、B组和C组β-内酰胺酶等进行的抑酶活性的比较。结果表明，由式III表示的化合物对A组酶均有很好的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性强100～200倍；对C组酶也显示出较强的抑制作用，其活性比他唑巴坦的活性强15000～56000倍。
Figure G2009100929360D00011
由式IV表示的化合物的合成是通过由式I表示的中间体5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛与4-硝基苄基-(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-酯在路易斯酸的催化下进行Aldol反应而制备的(例如参见Biochemistry，2003，42(45)，第13152-13159页)。但是在已经公开的合成方法中，5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛作为合成由式IV表示的甲缩醛青霉烯的关键中间体，只有专利文献US20040132708和WO 2006130588报道的合成方法。该方法由3-吗啉酮制备3-硫代吗啉酮，再经过碘甲烷甲基化、氯化铵氨解、以及与2-溴-3-羟基丙烯醛反应来制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛及其3位醛基异构体的混合物，然后经过硅胶柱层析分离得到目标化合物。该制备方法收率低，纯化困难，工艺成本高，在实际生产中存在严重不足，因此无法进行工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种甲缩醛青霉烯中间体(下文中有时也称为5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛)的制备方法，该方法包括：按照下列路线使由式II表示的化合物(下文中有时也称为2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪)先与格式试剂RMgX在乙醚或四氢呋喃中进行反应、然后再与DMF进行反应，从而生成由式I表示的甲缩醛青霉烯中间体，
Figure G2009100929360D00021
其中，R为具有1至4个碳原子的烷基；并且X为氯或溴。
在本领域中，格氏试剂(Grignard reagent)是最常用的一种化学试剂，其是一种金属有机化合物，通式一般由RMgX表示。其是由F.-A.V.格利雅在1901年首次使用卤代烃RX与镁在醚类溶液中反应制得，故又称格利雅试剂。
格氏试剂的制法是将卤代烃的醚或四氢呋喃溶液缓缓加入浸泡镁屑的醚或四氢呋喃中来制得，其中加料速度应能维持微沸，并直到镁屑消失，这样可以制得格氏试剂。
在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物直接与Mg反应制备格式试剂较为困难，因此采用使其与低级烷基格式试剂进行交换反应的方法来制备相应的格式试剂。至于本发明所述的低级烷基格式试剂RMgX，R优选为具有1至4个碳原子的烷基；并且X为氯或溴。更优选地，R为乙基或异丙基；并且X为溴(即所述格式试剂为乙基溴化镁或异丙基溴化镁)。所述低级烷基格式试剂可以按照本领域常规的技术手段来制备，或者可以购买获得。例如，乙基溴化镁或异丙基溴化镁可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。
在本发明所述的方法中，由式II表示的化合物、所述格式试剂RMgX和DMF的投料摩尔比优选为1∶(1～2)∶(1～50)，更优选为1∶(1～1.5)∶(1～10)。
在本发明所述的步骤1)中，反应温度优选为回流温度，反应时间优选为3至6小时。
在本发明所述的步骤1)完成后，可以直接加入DMF进行反应以制备由式I表示的甲缩醛青霉烯中间体。DMF为N，N-二甲基甲酰胺的简称，其为本领域常见的化工试剂并且可以方便地购买，例如可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。
在本发明所述的步骤2)中，反应温度优选为-80℃至回流温度。反应时间优选为0.5～48小时，更优选为2～24小时。
在本文中，术语“回流温度”均是指在常压下反应体系中产生回流时的温度。
在本发明所述的方法中，所述由式II表示的化合物可以自行合成。例如所述由式II表示的化合物是按照下列路线使由式III表示的化合物与POCl3或PCl5在50℃至回流温度下进行反应而得到的
Figure G2009100929360D00031
在上述由式II表示的化合物的制备过程中，由式III表示的化合物可以和POCl3、或者可以和PCl5进行反应来制备目标化合物。其中，所述由式III表示的化合物与POCl3或PCl5的投料摩尔比优选为1∶(2～30)，反应时间优选为0.5～48小时。更优选地，所述由式III表示的化合物与POCl3或PCl5的投料摩尔比为1∶(4～25)，反应时间为2～6小时。
在该制备过程中，可以加入可任选的溶剂。其中“可任选的溶剂”是指可以加溶剂，也可以不加溶剂。在该制备过程中，溶剂起到反应介质的作用，溶剂本身并不参与反应。由于三氯氧磷为液体，脱水剂本身也可以起到反应介质的作用，因此可以通过加入过量的脱水剂而不加入溶剂来进行反应。
在加入溶剂的情况下，本领域技术人员可以理解的是，所述溶剂并不参与反应，其起到反应介质的作用。对于所述溶剂并没有特别限制，只要其能起到反应介质的作用并且不影响反应进行即可。例如，所述溶剂为乙腈、乙二醇二甲醚、甘油、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。优选地，所述溶剂为乙腈、甲苯、或氯苯。
在该制备过程中，POCl3和PCl5是本领域常用的化学试剂，其可以购自(例如)Sigma公司。
在本发明所述的方法中，由式III表示的化合物(下文中有时也称为2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺)可以自行合成。例如，所述由式III表示的化合物是按照下列路线使3-吗啉酮和卤代乙酰胺在碱存在下进行反应而得到的，
Figure G2009100929360D00041
其中X为氯或溴。
其中，3-吗啉酮、卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比优选为1∶(1～2)∶(1～3)，反应时间优选为0.5～48小时。更优选地，3-吗啉酮、卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～2)，反应时间为12～24小时。反应温度优选为-80℃至回流温度。
其中，3-吗啉酮是化工领域中常用的原料，其可为市售的(例如可购自宁波高科药物化学研究所有限公司)，也可为自行合成的(例如参见J.Wuhan Univ.(Nat.Sci.Ed.)2004，50，(2)，第173-176页；Journal of Polymer Science，Part A Polymer Chemistry 2002，40，(24)，第4550-4555页；US 5349045等)。卤代乙酰胺(例如氯乙酰胺或溴乙酰胺)也是市售的，例如可以购自宁波高科药物化学研究所有限公司。
所述碱为无机碱或有机碱。其中，所述碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、钠氢、三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、吡啶、或2，6-二甲基吡啶。更优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、或甲醇钠。
本领域技术人员可以理解的是，由式III表示的化合物的制备过程是在溶剂中进行的。所述溶剂并不参与反应，其起到反应介质的作用。对于所述溶剂并没有特别限制，只要其能起到反应介质的作用并且不影响反应进行即可。例如，所述溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。优选地，所述溶剂为水、乙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、或甲苯。
明显地，上述对于由式II表示的化合物和由式III表示的化合物的制备方法的描述是示例性的，其并不起到限定本发明的目的。采用其他方法制备的由式II表示的化合物和由式III表示的化合物也可以用于本发明。
可选择地，在上述制备由式I表示的化合物的反应结束后，可对其进行分离提纯。所述分离提纯步骤包括在反应结束后，蒸出溶剂，在冰浴下用pH调节剂(例如饱和氯化铵溶液)将pH调节至中性(例如7)；用2～10倍水量的二氯甲烷或乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入溶剂溶解，室温或降温至-80℃～25℃重结晶1～48小时，过滤得到的晶体烘干即制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛。所述溶解用溶剂可以为水、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、仲丁醇、叔丁醇、3-戊醇、2-戊醇、叔戊醇、2-甲基-丁醇、3-甲基-3-戊醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、甘油、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙酸乙酯、正己烷、正庚烷、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环、苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、氯苯、二氯苯、或叔丁基甲基醚。优选地，所述溶解用溶剂可以为乙腈、甲苯、或乙酸乙酯。
本发明提供了一种新的制备甲缩醛青霉烯中间体5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的方法。所述方法原料简单易得，设计合理，且制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛时不会有3位醛基异构体，分离纯化简单，产品纯度高，因此使得制备5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的整个工艺路线的成本大大降低。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在下文中，3-吗啉酮、氯乙酰胺、溴乙酰胺、乙基溴化镁和异丙基溴化镁购自宁波高科药物化学研究所有限公司，其他溶剂和试剂购自Sigma公司。
实施例1：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与9.3克氯乙酰胺和6.8克乙醇钠加入到120毫升乙醇中，加热至40℃，反应24小时。反应结束后，蒸出乙醇，反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的二氯甲烷萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升乙醇进行重结晶，重结晶温度为-10℃，结晶时间为24小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.4克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率85％。
结构式如下：
Figure G2009100929360D00071
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例2：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与27.6克溴乙酰胺和20.4克甲醇钠加入到150毫升四氢呋喃中，加热至70℃，反应0.5小时。反应结束后，蒸出四氢呋喃，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得14.5克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率92％。
结构式如下：
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例3：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和8克氢氧化钠加入到150毫升甲苯中，在-78℃下反应48小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得14克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率89％。
结构式如下：
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例4：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和14克氢氧化钾加入到150毫升甲苯中，在0℃下反应12小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.8克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率88％。
结构式如下：
Figure G2009100929360D00092
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例5：2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺的制备
在室温下将10.1克3-吗啉酮与14克氯乙酰胺和14克氢氧化钾加入到150毫升甲苯中，加热至回流，反应6小时。反应结束后，蒸出甲苯，将反应液冷至室温，在冰浴冷却下加入50毫升水，用浓盐酸(37质量分数％)调pH＝7，用100毫升的乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入200毫升甲苯进行重结晶，重结晶温度为-30℃，结晶时间为48小时。过滤，将得到的固体烘干，即制得13.6克2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺，收率87％。
结构式如下：
Figure G2009100929360D00101
分子式：C6H10N2O3
分子量：158.16
性状：白色固体
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.39(s，1H)，7.06(s，1H)，4.04(s，2H)，3.90(s，2H)，3.83(t，J＝5.0Hz，2H)，3.36(t，J＝5.0Hz，2H)；
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.4，166.3，67.3，63.1，48.1，47.1；
MS(API-ES)：(m/z)＝159(M+1)。
实施例6：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备
在室温下，将15.8克实施例1制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与30.7克三氯氧磷和200毫升甲苯投入到反应釜中，加热至100℃，反应48小时。反应结束后，蒸出甲苯和三氯氧磷，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪1.9克，收率12％。
结构式如下：
分子式：C6H7ClN2O
分子量：158.59
性状：白色固体
熔点：81-82℃
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9；
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。
实施例7：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备
在室温下，将15.8克实施例2制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与460克三氯氧磷投入到反应釜中，加热至60℃，反应6小时。反应结束后，蒸出三氯氧磷，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪2.8克，收率18％。
结构式如下：
Figure G2009100929360D00121
分子式：C6H7ClN2O
分子量：158.59
性状：白色固体
熔点：81-82℃
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9；
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。
实施例8：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备
在室温下，将15.8克实施例1制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与307克三氯氧磷投入到反应釜中，加热至回流温度，反应3小时。反应结束后，蒸出三氯氧磷，将剩余混合物冷至室温。在冰浴下，加入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪2.8克，收率18％。
结构式如下：
Figure G2009100929360D00131
分子式：C6H7ClN2O
分子量：158.59
性状：白色固体
熔点：81-82℃
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9；
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。
实施例9：2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪的制备
在室温下，将15.8克实施例1制备的2-(3-氧代吗啉基)乙酰胺与250克五氯化磷和300毫升甲苯投入到反应釜中，加热至80℃，反应0.5小时。反应结束后蒸馏，将蒸馏后的剩余物在冰浴下冷却。小心滴入50毫升水，用10重量％氢氧化钠水溶液调pH＝9，用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，即得2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪1.6克，收率10％。
结构式如下：
分子式：C6H7ClN2O
分子量：158.59
性状：白色固体
熔点：81-82℃
核磁共振及质谱数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(t，J＝4.5Hz，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)；
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ140.4，129.2，113.4，64.6，63.7，43.9；
MS(EI)：(m/z)＝158(M+)。
实施例10：5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的制备
在室温、氮气保护下，将15.8克实施例9制得的2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪加入含14.6克乙基溴化镁的100毫升乙醚中，回流反应6小时。向上述反应产物中加入35克无水N，N-二甲基甲酰胺以回流反应24小时。反应结束后，减压蒸出乙醚，在冰浴下用饱和氯化铵溶液调节pH＝7；用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品。加入100毫升甲苯，-20℃重结晶12小时，过滤得到的晶体烘干即制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛10.6克，收率70％。
实施例11：5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的制备
在室温、氮气保护下，将15.8克实施例9制得的2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪加入含13.3克乙基溴化镁的100毫升四氢呋喃中，回流反应3小时。在-80℃下，向上述反应产物中加入7.3克无水N，N-二甲基甲酰胺以反应48小时。反应结束后，减压蒸出四氢呋喃，在冰浴下用饱和氯化铵溶液调节pH＝7；用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，加入100毫升甲苯，-20℃重结晶12小时，过滤得到的晶体烘干即制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛12.9克，收率85％。
实施例12：5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的制备
在室温、氮气保护下，将15.8克实施例8制得的2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪加入含29.5克异丙基溴化镁的100毫升乙醚中，回流反应4小时。向上述反应产物中加入365克无水N，N-二甲基甲酰胺以回流反应0.5小时。反应结束后，减压蒸出乙醚，在冰浴下用饱和氯化铵溶液调节pH＝7；用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，加入100毫升甲苯，-20℃重结晶12小时，过滤得到的晶体烘干即制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛10.1克，收率67％。
实施例13：5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的制备
在室温、氮气保护下，将15.8克实施例9制得的2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪加入含20克乙基溴化镁的100毫升四氢呋喃中，回流反应3小时。在0℃下，向上述反应产物中加入73克无水N，N-二甲基甲酰胺以反应24小时。反应结束后，减压蒸出四氢呋喃，在冰浴下用饱和氯化铵溶液调节pH＝7；用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，加入100毫升甲苯，-20℃重结晶12小时，过滤得到的晶体烘干即制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛11.3克，收率75％。
实施例14：5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛的制备
在室温、氮气保护下，将15.8克实施例9制得的2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪加入含29.5克异丙基溴化镁的100毫升乙醚中，回流反应6小时。在20℃下，向上述反应产物中加入219克无水N，N-二甲基甲酰胺以反应24小时。反应结束后，减压蒸出乙醚，在冰浴下用饱和氯化铵溶液调节pH＝7；用100毫升乙酸乙酯萃取，重复三次，分离得到有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，加入100毫升甲苯，-20℃重结晶12小时，过滤得到的晶体烘干即制得5，6-二氢-8H-咪唑[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛10.7克，收率71％。

Claims (9)

1.一种由式I表示的甲缩醛青霉烯中间体的制备方法，该方法包括：按照下列路线使由式II表示的化合物先与格式试剂RMgX在乙醚或四氢呋喃中进行反应、然后再与DMF进行反应，从而生成由式I表示的甲缩醛青霉烯中间体，
Figure FSB00000998999700011
其中，R为具有1至4个碳原子的烷基；并且该RMgX中的X为氯或溴，
其中，所述由式II表示的化合物是按照下列路线使由式III表示的化合物与POCl3或PCl5在50℃至回流温度下进行反应而得到的，
Figure FSB00000998999700012
其中，所述由式III表示的化合物是按照下列路线使3-吗啉酮和卤代乙酰胺在碱存在下进行反应而得到的，
Figure FSB00000998999700013
其中该卤代乙酰胺中的X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物、所述格式试剂RMgX和DMF的投料摩尔比为1∶(1～2)∶(1～50)。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述由式II表示的化合物、所述格式试剂RMgX和DMF的投料摩尔比为1∶(1～1.5)∶(1～10)。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的由式II生成式I的反应过程中，其中在所述步骤1中，反应温度为回流温度，反应时间为3至6小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的由式II生成式I的反应过程中，其中在所述步骤2中，反应温度为-80℃至回流温度。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的由式II生成式I的反应过程中，其中在所述步骤2中，反应时间为0.5～48小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的由式II生成式I的反应过程中，其中在所述步骤2中，所述反应时间为2～24小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的由式III生成式II的反应过程中，所述由式III表示的化合物与POCl3或PCl5的投料摩尔比为1∶(2～30)，反应时间为0.5～48小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在所述的由3-吗啉酮和卤代乙酰胺生成式III的反应过程中，3-吗啉酮、所述卤代乙酰胺和所述碱的投料摩尔比为1∶(1～2)∶(1～3)，反应时间为0.5～48小时，反应温度为-80℃至回流温度。
CN 200910092936 2009-09-11 2009-09-11 一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法 Expired - Fee Related CN102020659B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200910092936 CN102020659B (zh) 2009-09-11 2009-09-11 一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN 200910092936 CN102020659B (zh) 2009-09-11 2009-09-11 一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102020659A CN102020659A (zh) 2011-04-20
CN102020659B true CN102020659B (zh) 2013-07-03

Family

ID=43862474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN 200910092936 Expired - Fee Related CN102020659B (zh) 2009-09-11 2009-09-11 一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102020659B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101217955A (zh) * 2005-06-01 2008-07-09 惠氏公司 作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯
WO2009006243A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Wyeth Processes for preparing bicyclic oxazine carboxaldehyde and beta-lactamase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101217955A (zh) * 2005-06-01 2008-07-09 惠氏公司 作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯
WO2009006243A2 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Wyeth Processes for preparing bicyclic oxazine carboxaldehyde and beta-lactamase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN102020659A (zh) 2011-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20130253181A1 (en) Methods of preparing substituted nucleotide analogs
CN104130258B (zh) 一种二聚体的转化方法
CN109438405A (zh) 一种3-(苄氧基)-4-氧代-4h-吡喃-2-羧酸的合成方法
CN103342704B (zh) 一种抗血栓药物阿哌沙班的制备方法
CN110483549B (zh) 一种硝基咪唑吡喃类抗结核药物的制备方法
WO2011109932A1 (en) Novel process for the manufacture of 5-halogenated-7-azaindoles
CN106749259A (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN103923080A (zh) 一种制备抗血栓药物阿哌沙班的方法
CN104402909A (zh) 一种头孢西丁酸的合成方法
CN103923079A (zh) 一种阿哌沙班中间体的制备方法
EP2358679A2 (en) Process for making (r) - 3-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-8-methylpyrido [2,3-d] pyrimidine-4,7 (3h,8h)-dione and intermediates thereof
CN102020659B (zh) 一种甲缩醛青霉烯中间体的制备方法
CN102020658B (zh) 2-氯-6，8-二氢-5H-咪唑[2，1-c]-[1，4]噁嗪及其制备方法
CN102020615B (zh) 一种吗啉酮衍生物及其制备方法
CN101704796A (zh) 3-吗啉酮制备方法
CN110551123A (zh) 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法
EP2231634B1 (en) Intermediates in the synthesis of zearalenone macrolide analogs
CN102190569B (zh) 一种普拉格雷中间体α-环丙基羰基-2-氟苄基溴的制备方法
CN101880285B (zh) 一种烯丙基取代喜树碱化合物的合成方法
US7030243B1 (en) Process for making camptothecin derivatives
CN102020616B (zh) 一种2-(3-氧代吗啉基)乙腈的制备方法
CN113603627B (zh) 一种吡咯酮螺环丙烷化合物的合成方法
JPH0425947B2 (zh)
CN103554036B (zh) 一种2-氯-4-取代嘧啶类化合物的制备方法
CN102898442A (zh) 头孢雷特的精制方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130703

Termination date: 20180911