CN101217955A - 作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯 - Google Patents

作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯 Download PDF

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Abstract

本发明涉及充当D类酶抑制剂的某些双环6－亚烷基青霉烯。β－内酰胺酶水解β－内酰胺抗生素，且因此是引起细菌抗性的主要原因。当与β－内酰胺抗生素组合时，本发明的化合物将针对危及生命的细菌感染提供有效治疗。根据本发明，提供通式I的化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的R5酯：在通式(I)中：A和B中的一个表示氢且另一个为视情况经取代的稠合双环杂芳基；且X＝O或S。

Description

作为D类β-内酰胺酶抑制剂的双环6-亚烷基-青霉烯
技术领域
本发明涉及充当D类酶的抑制剂的某些双环6-亚烷基青霉烯。β-内酰胺酶水解β-内酰胺抗生素，且因此充当引起细菌抗性的主要原因。当与β-内酰胺抗生素组合时，本发明的化合物将提供对危及生命的细菌感染的有效治疗。
背景技术
D类β-内酰胺酶是活性位点丝氨酸β-内酰胺酶中最小的酶(27kDa)。这些酶没有较常见且经良好了解的A类和C类β-内酰胺酶的全部氨基酸序列(＜20％的氨基酸一致性)(Naas，T.和Nordmann，P.Curr.Pharm.Design，1999，5，865)。截至目前，已知差不多30种D类酶。由于D类β-内酰胺酶水解苯唑西林(oxacillin)和氯唑西林(cloxacillin)比水解经典青霉素(penicillin)(诸如，青霉素G)快2到4倍的能力，故也将其称为苯唑西林酶(Ledent，P.Raquet，X，Joris，B.VanBeemen，J，Frere，J.M Biochem.J.1993，292，555)。D类β-内酰胺酶被命名为OXA-1、OXA-2等，并且基于系统发育分析将其分为至少5个亚组(Barlow，M，Hall，B.G.J.Mol.Evol.2002，55，314.)。OXA-1是最常见的D类酶并且见于高达10％的大肠杆菌(Escherichia coli)分离株、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和沙门氏菌(salmonellae)流行性菌株中(Medeiros，A.A.Brit.Med.J.1984，40，18)。大部分这些酶的基因都是由染色体或质粒介导载运，这将便利其在各种有机体之间传播。目前有关D类β-内酰胺酶催化机制的知识相当有限(Golemi.D，Maveyraud.L，Vakulenko.S，Tranier.S，Ishiwata，A，Kotra，L.P.Samana，J-P.Mobashery，S.J.Am.Chem.Soc.2000，122，6132)。
D类酶为二聚体形式，然而，发现来自大肠杆菌的OXA-1在溶液和晶体中为单体形式(Sun，T，Nukuga，M，Mayama，K，Braswell，E.H.Knox.J.R.Protein Sci.2003，12，82.)。由于点突变和质粒转移，故已产生具有扩大的底物谱的天然OXA变异体(例如，OXA-15、OXA-18、OXA-19)，所述底物谱包括亚胺培南(imipenem)和第三代头孢菌素(cephalosporin)，诸如头孢噻肟(cefotaxime)、头孢曲松(ceftriaxon)和氨曲南(aztreonam)，同时诸如OXA-11和OXA-14到OXA-20的新颖变异体展现超广谱曲线(ESBL)。这些方面使其在临床上显得极为重要(Buynak，J，Curr.Med.Chem.2004，11，1951)。
青霉素、头孢菌素和碳青霉素烯(carbapenem)是临床上最常见且最广泛使用的β-内酰胺抗生素。然而，不同病原体对β-内酰胺抗生素的抗性的发展已对保持对细菌感染的有效治疗产生破坏性作用(Coleman，K.Expert Opin.lnvest.Drugs 1995，4，693；Sutherland，R.lnfection 1995，23 191；Bush，K，Cur.Pharm.Design 1999，5，839)。与细菌对β-内酰胺抗生素的抗性的发展有关的最重要的已知机制为A类、B类、C类和D类β-内酰胺酶的产生。这些酶将降解β-内酰胺抗生素，从而导致抗菌活性的丧失。A类酶优先水解青霉素，B类酶水解包括碳青霉烯在内的所有β-内酰胺，C类内酰胺酶具有偏爱水解头孢菌素的底物概况，而D类β-内酰胺酶的底物偏好包括苯唑西林(Bush，K.Jacoby，G.A.Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，1211)。截至目前，已报导超过250种不同的β-内酰胺酶(Payne，D.J，：Du，W和Bateson，J.H.Exp.Opin.lnvest.Drugs2000，247)并且需要新一代的广谱β-内酰胺酶抑制剂。通过投与β-内酰胺抗生素与抑制这些酶的化合物的组合将能够显著降低细菌对这些抗生素的抗性。
诸如克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)的市售β-内酰胺酶抑制剂都对产生A类酶的病原体有效。临床上将克拉维酸与阿莫西林(amoxicillin)和替卡西林(ticarcillin)组合使用；类似地，临床上也将舒巴坦(sulbactam)与氨苄西林(ampicillin)组合且将他唑巴坦(tazobactam)与哌拉西林(piperacillin)组合使用。然而，这些化合物对于产生C类酶的有机体无效。A类β-内酰胺酶(诸如，PCI和TEM-1)失活的机制已经阐明(Bush，K.Antimicrob.Agents Chemother.1993，37，851；Yang，Y.Janota，K.Tabei，K.Huang，N.Seigal，M.M.Lin，Y.I.Rasmussen，B.A.和Shlaes，D.M.J.Biol.Chem.2000，35，26674-26682)。截至目前，尚无有关临床使用的D类酶抑制剂的报导。
近来，US 2004-0077622 A1中已公开作为A类、B类和C类β-内酰胺酶抑制剂的具有双环杂环的某些6-亚甲基青霉烯，所述专利是以引用的方式并入本文中。此外，US2004-00043978A1中也已公开多种作为A类、B类和C类β-内酰胺酶抑制剂的具有三环杂环的6-亚甲基青霉烯。
发明内容
本发明涉及新颖的低分子量广谱β-内酰胺化合物，且尤其涉及具有β-内酰胺酶抑制活性的一类双环杂芳基经取代6-亚烷基青霉烯，当与β-内酰胺抗生素组合使用时，其能够增强对抗产生D类酶的有机体的活性且因此增强抗菌特性。因此，所述化合物可单独或与其它抗生素组合治疗人类或动物的抗菌感染。所述化合物可根据US2004-0077622A1进行制备，所述专利是以引用的方式并入本文中。
根据本发明，提供通式I的化合物或其医药学上可接受的盐或活体内可水解的R5酯：
Figure S200680025147XD00031
并且优选下式的化合物：
其中：
A和B中的一个表示氢且另一个为视情况经取代的稠合双环杂芳基。本说明书和权利要求中使用的表述“稠合双环杂芳基”意谓：
包含两个稠环的基团，其中一个环具有芳香族特性[即，休克尔规则(Huckel′s rule)(4n+2)]且另一环为非芳香族环；
稠合双环杂芳基含有1到6个选自O、S、N和N-R1的群组的杂原子；
如式I中所示，稠合双环杂芳基是经由芳香环中的碳原子与分子的剩余部分键结；
稠合双环杂芳基中的芳香环含有5或6个选自CR2、N、O、S或N-R1的环原子(包括桥头原子)。稠合双环杂芳基中的芳香环含有0到3个选自O、S、N和N-R1的群组的杂原子；
稠合双环杂芳基中的非芳香环含有5到8个选自CR4R4、N、N-R1、O、S(O)n(其中n＝0-2)的环原子(包括桥头原子)。稠合双环杂芳基中的非芳香环含有0到4个选自N、N-R1、O或S(O)n(其中n＝0到2)的杂原子。
X为O或S，优选S；
R5为H、活体内可水解的酯(诸如，C1-C6烷基、C5-C6环烷基、CHR3OCOC1-C6)或盐(诸如，Na、K、Ca)；优选R5为H或盐；
R1为H、视情况经取代的-C1-C6烷基、视情况经取代的-芳基、视情况经取代的-杂芳基或单环或双环饱和杂环、视情况经取代的-C3-C7环烷基、视情况经取代的-C3-C6烯基、视情况经取代的-C3-C6炔基(条件是双键与三键不应存在于与N直接相连的碳原子上)、视情况经取代的-C1-C6全氟烷基、-S(O)p视情况经取代的烷基或芳基(其中p为2)、视情况经取代的-C＝O杂芳基、视情况经取代的-C＝O芳基、视情况经取代的-C＝O(C1-C6)烷基、视情况经取代的-C＝O(C3-C6)环烷基、视情况经取代的-C＝O单环或双环饱和杂环、视情况经取代的C1-C6烷基芳基、视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基、视情况经取代的芳基-C1-C6烷基、视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基、视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环、视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基、-CONR6R7、-SO2NR6R7、视情况经取代的芳基烷氧基烷基、视情况经取代的-烷基-O-烷基-芳基、视情况经取代的-烷基-O-烷基-杂芳基、视情况经取代的芳氧基烷基、视情况经取代的杂芳氧基烷基、视情况经取代的芳氧基芳基、视情况经取代的芳氧基杂芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺、视情况经取代的烷氧基羰基、视情况经取代的芳氧基羰基、视情况经取代的杂芳氧基羰基。优选R1基为H、视情况经取代的烷基、视情况经取代的芳基、-C＝O(C1-C6)烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、视情况经取代的环烷基、SO2烷基、SO2芳基、视情况经取代的杂环、-CONR6R7和视情况经取代的杂芳基。
R2为氢、视情况经取代的C1-C6烷基、具有1到2个双键的视情况经取代的C2-C6烯基、具有1到2个三键的视情况经取代的C2-C6炔基、卤素、氰基、N-R6R7、视情况经取代的C1-C6烷氧基、羟基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基、COOR6、视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺、视情况经取代的芳氧基、视情况经取代的杂芳氧基、视情况经取代的C3-C6烯氧基、视情况经取代的C3-C6炔氧基、C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基、亚烷基二氧基、视情况经取代的芳氧基-C1-C6烷基胺、C1-C6全氟烷基、S(O)q-视情况经取代的C1-C6烷基、S(O)q-视情况经取代的芳基(其中q为0、1或2)、CONR6R7、胍基或环胍基、视情况经取代的C1-C6烷基芳基、视情况经取代的芳基烷基、视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基、视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基、视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环、视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基、SO2NR6R7、视情况经取代的芳基烷氧基烷基、视情况经取代的芳氧基烷基、视情况经取代的杂芳氧基烷基、视情况经取代的芳氧基芳基、视情况经取代的芳氧基杂芳基、视情况经取代的杂芳氧基芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基、视情况经取代的芳氧基烷基、视情况经取代的杂芳氧基烷基、视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺。优选R2基为H、视情况经取代的烷基、视情况经取代的烷氧基、视情况经取代的杂芳基、卤素、CN、羟基、视情况经取代的杂环、-CONR6R7、COOR6、视情况经取代的芳基、S(O)q-烷基和S(O)q-芳基。
R3为氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基；优选R3基为H或C1-C6烷基；
R4为H、视情况经取代的C1-C6烷基，一个R4为OH、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起为＝O，或R4R4与其所连接的碳可一起形成存在或不存在选自N、O、S＝(O)n(其中n＝0到2)、N-R1的杂原子的5元到8元螺系统；优选R4基为H、C1-C6烷基、NR6R7，或R4R4与其所连接的碳可一起形成存在或不存在杂原子(例如氧、氮和硫中的一个或两个)的5元到8元螺系统；
R6和R7独立地为H、视情况经取代的C1-C6烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳基、视情况经取代的芳基烷基、视情况经取代的杂芳基烷基、视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基，R6和R7可一起形成视情况具有一个或两个诸如N-R1、O、S＝(O)n(n＝0-2)的杂原子的3-7元饱和环系统。优选R6和R7基为H、C1-C6烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，或R6和R7一起形成视情况具有一个或两个杂原子的3-7元饱和环系统。
化学定义
术语烷基意谓具有1-12个碳、优选具有1-6个碳原子的直链与支链烷基部分。
术语烯基意谓含有至少一个双键且不含三键的具有2-8个碳原子的直链与支链烯基部分，优选所述烯基部分具有1或2个双键。所述烯基部分可以E或Z构型存在；本发明的化合物包括两种构型。在烯基的情况下，诸如O、S或N-R1等杂原子不应存在于与双键键结的碳上。
术语炔基包括含有2-6个碳原子且含有至少一个三键的直链与支链炔基部分，优选所述炔基部分具有1或2个三键。在炔基的情况下，诸如O、S或N-R1等杂原子不应存在于与双键或三键键结的碳上。
术语环烷基是指具有3-7个碳原子的脂环族烃基。
术语全氟烷基在本文中用于指具有至少一个碳原子和两个或两个以上氟原子的直链和支链饱和脂肪族烃基。实例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
术语卤素定义为Cl、Br、F和I。
如果烷基、烯基、炔基或环烷基“视情况经取代”，那么一个或两个以下基团为可能的取代基：硝基、-芳基、-杂芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O-、-氰基、-卤素、-羟基、-N-R6R7、-COOH、-COO-烷基、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、烷基芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、杂芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-杂芳基(其中s＝0-2)；烷基、烯基、炔基和环烷基的优选取代基包括：卤素、硝基、芳基、杂芳基、-COOH、-COO-烷基、烷氧基羰基-、烷氧基、-烷氧基-烷基、-氰基、羟基和-N-R6R7。
芳基定义为选自以下群组的芳香族烃部分：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基。优选芳基为苯基和联苯基。
杂芳基定义为芳香族杂环系统(单环或双环)，其中所述杂芳基部分选自：(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异噁唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和异喹啉；(2)双环芳香族杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪环：(a)与具有一个氮原子的6元芳香族(不饱和)杂环稠合；(b)与具有两个氮原子的5元或6元芳香族(不饱和)杂环稠合；(c)与具有一个氮原子以及一个氧原子或一个硫原子的5元芳香族(不饱和)杂环稠合；或(d)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5元芳香族(不饱和)杂环稠合。优选杂芳基为呋喃、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-噁二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、喹啉、异喹啉和萘啶。
如果芳基或杂芳基“视情况经取代”，那么一个或两个以下基团为可能的取代基：硝基、-芳基、-杂芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O、-氰基、-卤素、-羟基、-N-R6R7、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、烷基芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、杂芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、烯基、炔基、环烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-杂芳基(其中s＝0-2)；芳基和杂芳基的优选取代基包括：烷基、卤素、-N-R6R7、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
芳基烷基定义为芳基-C1-C6烷基-；芳基烷基部分包括苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基等。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或芳基部分上的1个或2个取代基取代。
烷基芳基定义为C1-C6烷基-芳基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的芳基或烷基部分上的1个或2个取代基取代。
杂芳基-C1-C6-烷基定义为经杂芳基取代的烷基部分，其中所述烷基链具有1-6个碳原子(直链或支链)。烷基杂芳基部分包括杂芳基-(CH2)1-6-等。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或杂芳基部分上的1个或2个取代基取代。
C1-C6烷基杂芳基定义为连接到杂芳基部分的具有1-6个碳原子的烷基链(直链或支链)，所述杂芳基部分与所述分子的剩余部分键结，例如C1-C6烷基-杂芳基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或杂芳基部分上的1个或2个取代基取代。
饱和或部分饱和的杂环基定义为选自以下部分的杂环：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。优选的饱和或部分饱和杂环为氮丙啶基、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、六氢氮杂卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢咪唑基和二氢异噁唑基。
C1-C6烷基单环或双环饱和或部分饱和杂环定义为经由碳原子或单原子连接到杂环(如上文所定义)且烷基链的另一端连接到所述分子的剩余部分的C1-C6烷基(直链或支链)。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或所述分子的杂环部分上存在的1个或2个取代基取代。
芳基烷氧基烷基定义为芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基和/或芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
烷氧基烷基定义为C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基部分上存在的1个或2个取代基取代。
芳氧基烷基定义为芳基-O-C1-C6烷基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
杂芳基烷氧基烷基定义为杂芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或杂芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
芳氧基芳基定义为芳基-O-芳基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
芳氧基杂芳基定义为芳基-O-杂芳基-或-芳基-O-杂芳基。在此定义中，芳基部分或杂芳基部分可连接到所述分子的剩余部分。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的芳基部分上或杂芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
烷基芳氧基芳基定义为芳基-O-芳基-C1-C6烷基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
烷基芳氧基杂芳基定义为杂芳基-O-芳基-C1-C6烷基。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的芳基部分或杂芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
烷基芳氧基烷基胺定义为R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-C1-C6烷基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。R6和R7如上文所定义。
烷氧基羰基定义为C1-C6烷基-O-C＝O-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷氧基部分的烷基部分上存在的1个或2个取代基取代。
芳氧基羰基定义为芳基-O-C＝O-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
杂芳氧基羰基定义为杂芳基-O-C＝O-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的杂芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
烷氧基定义为C1-C6烷基-O-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基部分上存在的1个或2个取代基取代。
芳氧基定义为芳基-O-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
杂芳氧基定义为杂芳基-O-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的杂芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
烯氧基定义为C3-C6烯烃-O-；例如烯丙基-O-、丁-2-烯-O-等部分。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烯烃部分上存在的1个或2个取代基取代，条件是并无诸如O、S或N-R1等杂原子存在于与双键连接的碳原子上。
炔氧基定义为C3-C6炔烃-O-；例如CH三键C-CH2-O-等部分。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的炔烃部分上存在的1个或2个取代基取代，条件是并无诸如O、S或N-R1等杂原子存在于与双键或三键连接的碳原子上。
烷基氨基烷氧基定义为R6R7N-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-，其中连接到氧的末端烷基与所述分子的剩余部分连接。术语R6和R7已于上文定义。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基部分上存在的1个或2个取代基取代。
亚烷基二氧基定义为-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-。
芳氧基烷基胺定义为R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-，其中所述芳基与所述分子的剩余部分连接。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烷基或芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
芳基烯基定义为芳基-C2-C8烯烃-；条件是并无诸如O、S或N-R1等杂原子存在于与双键连接的碳原子上。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的烯烃或芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
杂芳氧基烷基定义为杂芳基-O-C1-C6烷基-。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的杂芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
杂芳氧基芳基定义为杂芳基-O-芳基-，其中所述芳基部分与所述分子的剩余部分连接。术语“视情况经取代”是指未经取代或经如上文所定义的杂芳基部分或芳基部分上存在的1个或2个取代基取代。
烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基和烷硫基烷氧基为烷基链具有1-6个碳原子(直链或支链)的部分。芳氧基、杂芳氧基、芳硫基和杂芳硫基为芳基和杂芳基如上文所定义的部分。芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、芳基烷硫基和杂芳基烷硫基为芳基和杂芳基如上文所定义且烷基链具有1-6个碳原子(直链或支链)的部分。芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳氧基烷氧基和杂芳氧基烷氧基为烷基具有1-6个碳原子的取代基。术语单烷基氨基和二烷基氨基是指具有一个或两个烷基的部分，其中烷基链具有1-6个碳并且所述基团可相同或不同。术语单烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基是指具有一个或两个与连接到具有1-3个碳原子的烷基的氮原子键结的烷基(相同或不同)的单烷基氨基和二烷基氨基。
稠合双环杂芳基的实例为视情况经取代的环系统，诸如下述中的一者：
4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，其视情况经(例如)芳基烷基(诸如苯甲基)、烷氧基芳基烷基(诸如4-甲氧基苯甲基)、C1-C6烷基(诸如甲基)、杂芳基烷基(诸如吡啶-3-基甲基)、芳基烷基CO-(诸如苯基乙酰基)或杂芳基CO-(诸如吡啶-3-基羰基)取代，例如，经烷基CO-(诸如乙酰基)取代；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，其视情况经(例如)C1-C6烷基(诸如甲基)取代；
5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪；
6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑；
5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪；
5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑；
4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶；
6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪，其视情况经(例如)C1-C6烷基(诸如甲基)取代；
6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪；
4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯；
7H-咪唑并[1，2-c]噻唑；
4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪；
6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃；
6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃；
6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶，其视情况经C2-C7烷氧基羰基取代；
6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂卓；
5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪，其视情况经(例如)芳基烷基(诸如苯甲基)取代；
5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪；
4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪；
5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃；
4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚；
5，6-二氢-8-H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪；
4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯；
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑；
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噁唑；
6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪；
6，7-5H-二氢吡唑并[5，1-b]噁嗪；和
4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪，其视情况经(例如)诸如2-甲氧基乙酰基的烷氧基烷基CO-或诸如甲氧基乙酰基的烷氧基烷基CO-取代。
双环杂芳基的实例为：
Figure S200680025147XD00111
在式1-A中，Z1、Z2和Z3独立地为CR2、N、O、S或N-R1，并且Z1-Z3中的一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。在不破坏芳香性的任何组合中，当一个Z为CR2时，另两个Z可为两个N或一个N和O、S、N-R1；在不破坏芳香性的任何组合中，当两个Z为CR2时，另一个Z可视情况选自一个N、O、S或N-R1；
W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O、N-R1、C＝O；条件是不会形成S-S或O-O或S-O键以形成饱和环系统；t＝1到4。
在式1-B中，Z1、Z2和Z3独立地为CR2、N、O、S或N-R1，并且Z1-Z3中的一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
在不破坏芳香性的任何组合中，当一个Z为CR2时，那么另两个Z可独立地为CR2、N、O、S或N-R1；
当两个Z为N时，那么所述环中的另一个碳与如式I中所示的分子的青霉烯部分键结。
W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O、N-R1，
t＝1到4；
Y1和Y2为N或C，条件是当芳香族杂环为咪唑时，饱和环在与桥头碳相邻处不可含S。
在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地为CR2或N，并且Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结。
W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1；条件是不会形成S-S或O-O或S-O键以形成饱和环系统；t＝1到4。
Y1和Y2独立地为C或N。
式1-A的更优选的实施例为：
1.t＝1到3。
2.在式1-A中，Z1为N、S、N-R1或O，并且Z2或Z3中的一个为CR2，且Z2或Z3中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
3.在式1-A中，Z3为N、S、N-R1或O，并且Z2或Z1中的一个为CR2，且Z2或Z1中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
4.在式1-A中，Z2为N、S、N-R1或O，并且Z1或Z3中的一个为CR2，且Z1或Z3中的另一个为与如式I中所示的分子的剩余部分键结的碳。
5.在式1-A中，Z1为N、N-R1、O或S且Z2为N、O或S，且Z3为与如式I中所示的分子的青霉烯部分键结的碳。
6.在式1-A中，Z3为N、N-R1、O或S且Z2为N、O或S，且Z1为与如式I中所示的分子的青霉烯部分键结的碳。
7.在式1-A中，Z1为N、N-R1、O或S且Z3为N、O或S，且Z2为与如式I中所示的分子的青霉烯部分键结的碳。
8.在式1-A中，Z1为N、S、N-R1或O，并且Z2或Z3为CR2且Z2或Z3中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1、W2和W3独立地为CR4R4。
9.在式1-A中，Z3为N、S、N-R1或O，并且Z2或Z1中的一个为CR2且Z2或Z1中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1、W2和W3独立地为CR4R4。
10.在式1-A中，Z2为N、S、N-R1或O，并且Z1或Z3中的一个为CR2且Z1或Z3中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1、W2和W3独立地为CR4R4。
11.在式1-A中，Z1为N、N-R1、O或S且Z2为N、O或S，Z3为与所述分子的青霉烯部分键结的碳；W1、W2、W3独立地为CR4R4。
12.在式1-A中，Z3为N、N-R1、O或S；Z2为N、O或S；Z1为与所述分子的青霉烯部分键结的碳；W1、W2、W3独立地为CR4R4。
13.在式1-A中，Z1为N、N-R1、O或S；Z3为N、O或S；Z2为与所述分子的青霉烯部分键结的碳；W1、W2、W3独立地为CR4R4。
14.在式1-A中，Z3为N、N-R1、O或S；Z1为N、O或S；Z2为与所述分子的青霉烯部分键结的碳；W1、W2、W3独立地为CR4R4。
15.在式1-A中，Z1为N、S、N-R1或O；Z2或Z3中的一个为CR2且Z2或Z3中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；t＝1-3；一个W2为N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2为CR4R4。
16.在式1-A中，Z3为N、S、N-R1或O；Z2或Z1中的一个为CR2且Z2或Z1中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；t＝1-3；一个W2为N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2为CR4R4。
17.在式1-A中，Z2为N、S、N-R1或O；Z1或Z3中的一个为CR2且Z1或Z3中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；t＝1-3；一个W2为N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2为CR4R4。
18.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S且Z2＝N、O或S且Z3＝与所述分子的青霉烯部分键结的碳，其中t＝1-3时，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2＝CR4R4。
19.在式1-A中，当Z3＝N、N-R1、O或S且Z2＝N、O或S且Z1＝与所述分子的青霉烯部分键结的碳，其中t＝1-3时，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2＝CR4R4。
20.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S且Z3＝N、O或S且Z2＝与所述分子的青霉烯部分键结的碳，其中t＝1-3时，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2＝CR4R4。
21.在式1-A中，Z1＝N、S、N-R1或O且Z2或Z3＝CR2，且Z2或Z3中另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；那么W1和W3＝CH2，或亚甲基键上的两个氢可经取代以形成存在或不存在选自O、S＝(O)n(n＝0到2)、N-R1的杂原子的螺系统以形成5元到8元环系统；t＝1-3；一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)，且另一个W2＝CR4R4。
22.在式1-A中，Z3＝N、S、N-R1或O且Z2或Z1＝CR2且Z2或Z1中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；那么W1和W3＝CR4R4，其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2＝CR4R4。
23.在式1-A中，Z2＝N、S、N-R1或O且Z1或Z3＝CR2且Z1或Z3中的另一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；那么W1和W3＝CR4R4，其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2＝CR4R4。
24.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S且Z2＝N、O或S时，那么Z3＝与所述分子的青霉烯部分键结的碳；那么W1和W3＝CR4R4，其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2＝CR4R4。
25.在式1-A中，当Z3＝N、N-R1、O或S且Z2＝N、O或S时，那么Z1＝与所述分子的青霉烯部分键结的碳；那么W1和W3＝CR4R4，其中t＝1-3，那么一个W2＝N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2＝CR4R4。
26.在式1-A中，当Z1＝N、N-R1、O或S且Z3＝N、O或S时，那么Z2＝与所述分子的青霉烯部分键结的碳；那么W1和W3＝CR4R4；t＝1-3；一个W2为N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2为CR4R4。
27.在式1-A中，Z3为N、N-R1、O或S；Z1为N、O或S；Z2为与所述分子的青霉烯部分键结的碳；W1和W3独立地为CR4R4；t＝1-3；一个W2为N-R1、O或S(O)n(n＝0-2)且另一个W2为CR4R4。
式1-B的更优选的实施例为：
28.在式1-B中，t＝3。
29.在式1-B中，Z1和Z3为N；Y1为N；Y2为C且Z2为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
30.在式1-B中，Z2和Z3为N；Y1为N；Y2为C且Z1为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
31.在式1-B中，Z1为N，Y1为N，Y2为C，Z2或Z3中的一个为CR2且Z2或Z3中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
32.在式1-B中，Z1为N，Y1为C，Y2为N，Z2或Z3中的一个为CR2且Z2或Z3中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
33.在式1-B中，Z1为N，Y1为N，Y2为C，Z2或Z3中的一个为CR2且Z2或Z3中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结，W1和W3独立地为CR4R4；t＝1-3；一个W2为N-R1、O、S＝(O)n(n＝0-2)，且另一个W2为CR4R4。
34.在式1-B中，Z1为N，Y1为C，Y2为N，Z2或Z3中的一个为CR2且Z2或Z3中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结，W1和W3独立地为CR4R4；t＝1-3；一个W2为N-R1、O、S＝(O)n(n＝0-2)，且另一个W2为CR4R4。
35.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1或Z2中的一个为CR2且Z1或Z2中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
36.在式1-B中，Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z1或Z3中的一个为CR2且Z1或Z3中的另一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
37.在式1-B中，Z1和Z2为N；Y1为N；Y2为C；且Z3为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
38.在式1-B中，Z1、Z2和Z3独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；但Z1-Z3中的一个为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结。
39.在式1-B中，Z1和Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z2为碳且与如式I中所示的分子的剩余部分键结；且t＝1-3。
40.在式1-B中，Z2和Z3为N；Y1为N；Y2为C；且Z1为碳且与所述分子的剩余部分键结；且t＝1-3。
41.在式1-B中，Z2和Z3为N；Y1为C且Y2为N；且Z1为碳且与所述分子的剩余部分键结，且t＝1-3。
42.在式1-B中，Z2和Z3为N，Y1为N；Y2为C；Z1为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CH2，或亚甲基键上的两个氢可经取代以形成存在或不存在选自O、S(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的螺系统以形成5元到8元环系统；t＝1-3，且W2为CH2、N-R1、O、S(O)n(其中n＝0-2)。
43.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2且Z2为与所述分子的剩余部分键结的碳原子。
44.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2；Z2为与所述分子的剩余部分键结的碳原子；W1、W2和W3独立地为CR4R4；t＝1到3。
45.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2；Z2为与所述分子的剩余部分键结的碳原子；W1和W3独立地为CR4R4；且一个W2为N-R1、O或S(O)n，且另一个W2为CR4R4；t＝1-3。
46.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2；Z2为与所述分子的剩余部分键结的碳原子；W1和W2独立地为CR4R4；W3为N-R1、O或S(O)n；且t＝2。
47.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2；Z2为与所述分子的剩余部分键结的碳原子；W1和W3独立地为CR4R4；W2为N-R1、O或S(O)n；且t＝1。
48.在式1-B中，Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z3为CR2；Z1为与所述分子的剩余部分键结的碳；W1和W2为CH2，或亚甲基键上的两个氢可经取代以形成存在或不存在选自O、S(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的螺系统以形成5元到8元环系统；W3为N-R1、O或S(O)n；且t＝3。
49.在式1-B中，Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z3为CR2；Z1为与所述分子的剩余部分键结的碳；W1和W3独立地为CH2，或亚甲基键上的两个氢可经取代以形成存在或不存在选自O、S(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的螺系统以形成5元到8元环系统；且一个W2为N-R1、O或S(O)n且另一个W2为CR4R4；且t＝2。
50.在式1-B中，Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z3为CR2；Z1为与所述分子的剩余部分键结的碳；W1和W3独立地为CH2，或亚甲基键上的两个氢可经取代以形成存在或不存在选自O、S(O)n(n＝0-2)、N-R1的杂原子的螺系统以形成5元到8元环系统；W2为N-R1、O或S(O)n；且t＝1。
51.在式1-B中，Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2；Z3为与所述分子的剩余部分键结的碳；W1和W3独立地为CR4R4；且一个W2为N-R1、O或S(O)n，且另一个W2为CR4R4；且t＝3。
52.在式1-B中，Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2；Z3为与所述分子的剩余部分键结的碳；W1和W3独立地为CR4R4；一个W2为N-R1、O或S(O)n，且另一个W2为CR4R4；且t＝2。
53.在式1-B中，Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z1为CR2；Z3为与所述分子的剩余部分键结的碳；W1和W3独立地为CR4R4；W2为N-R1、O或S(O)n；且t＝1。
54.在式1-B中，Z1和Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z3为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；一个W2为N-R1、O或S(O)n，且另一个W2为CR4R4；且t＝3。
55.在式1-B中，Z1和Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z3为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；一个W2为N-R1、O或S(O)n，且另一个W2为CR4R4；且t＝2。
56.在式1-B中，Z1和Z2为N；Y1为N；Y2为C；Z3为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；W2为N-R1、O或S(O)n；且t＝1。
57.在式1-B中，Z1和Z2独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z3为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；一个W2为N-R1、O或S(O)n；另一个W2为CR4R4；且t＝3。
58.在式1-B中，Z1和Z2独立地为CR2；Y1为C；Y2为N且Z3为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；且一个W2为N-R1、O或S(O)n；且另一个W2为CR4R4；且t＝2。
59.在式1-B中，Z1和Z2独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z3为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；W2为N-R1、O或S(O)n；且t＝1。
60.在式1-B中，Z1和Z3独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z2为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；一个W2为N-R1、O或S(O)n；另一个W2为CR4R4；且t＝3。
61.在式1-B中，Z1和Z3独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z2为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；且一个W2为N-R1、O或S(O)n；且另一个W2为CR4R4；且t＝2。
62.在式1-B中，Z1和Z3独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z2为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；W2为N-R1、O或S(O)n；且t＝1。
63.在式1-B中，Z3和Z2独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z1为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W2独立地为CR4R4；一个W2为N-R1、O或S(O)n；另一个W2为CR4R4；且t＝3。
64.在式1-B中，Z3和Z2独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z1为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；一个W2为N-R1、O或S(O)n；另一个W2为CR4R4；且t＝2。
65.在式1-B中，Z3和Z2独立地为CR2；Y1为C；Y2为N；Z1为碳且与所述分子的剩余部分键结；W1和W3独立地为CR4R4；W2为N-R1、O或S(O)n；且t＝1。
66.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1和Z2中的一个为CR2且另一个为C；W1为CR4R4；W2为CR4R4；W3为CH2、N-R1或O；且t＝1。
67.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1和Z2中的一个为CR2且另一个为C；W1为CR4R4；W2为C＝O；W3为N-R1；且t＝1。
68.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1和Z2中的一个为CR2且另一个为C；W1为N-R1；W2为C＝O；W3为CR4R4；且t＝1。
69.在式1-B中，Z3为N；Y1为N；Y2为C；Z1和Z2中的一个为CR2且另一个为C；W1为C＝O；W2为N-R1；W3为CH2；且t＝1。
式1-C的更优选的实施例为：
70.在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
71.在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地为CR2；且Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2＝C或N；t＝1到3；W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
72.在式1-C中，Z1、Z2、Z3和Z4独立地为CR2；Y1和Y2为N；t＝1到3；W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
73.在式1-C中，Z1为N且Z2、Z3和Z4独立地为CR2；Y1和Y2为C；t＝1到3；W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
74.在式1-C中，Z1为N且Z2、Z3和Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1为C；Y2为N；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
75.在式1-C中，Z2＝N且Z1、Z3和Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
76.在式1-C中，Z2为N且Z1、Z3和Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余 部分键结；Y1为C；Y2为N；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
77.在式1-C中，Z3＝N；Z1、Z2和Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
78.在式1-C中，Z3为N且Z1、Z2和Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1为C且Y2为N；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
79.在式1-C中，Z4＝N且Z1、Z2和Z3独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
80.在式1-C中，Z4＝N且Z1、Z2和Z3独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1为N；Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
81.在式1-C中，Z1为N且Z2、Z3和Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
82.在式1-C中，Z1和Z2为N且Z3或Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1为C；Y2为N；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
83.在式1-C中，Z1和Z3为N且Z2或Z4独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1为C；Y2为N；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
84.在式1-C中，Z1和Z4为N且Z2或Z3独立地为CR2；Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1为N；Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
85.在式1-C中，Z1、Z2、Z3为N，且Z4为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1为C；Y2为N；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
86.在式1-C中，Z1、Z3和Z4为N，且Z2为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
87.在式1-C中，Z1、Z2和Z4为N，且Z3为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；且t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
88.在式1-C中，Z2、Z3、Z4为N，且Z1为碳且与所述分子的剩余部分键结；Y1和Y2为C；且t＝1到3；且W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1。
本发明的化合物具有β-内酰胺酶抑制特性和抗菌特性，并且可用于治疗人类和动物感染。应注意，当与β-内酰胺抗生素组合使用时，本发明的化合物将引起对产生D类酶的有机体的抗菌活性的增加(协同作用)。β-内酰胺抗生素包括青霉素抗生素，诸如哌拉西林、阿莫西林、替卡西林、苄青霉素、氨苄西林、磺苄西林(sulbenicillin)、其它已知的青霉素；头孢菌素，诸如头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢拉定(cephradine)、其它已知的头孢菌素、氨曲南和拉氧头孢(latamoxef)(头孢羟羧氧酰胺(Moxalactam))；和碳青霉烯，诸如美罗培南(meropenem)和亚胺培南。最优选将本发明的化合物与对革兰氏阳性病原体和革兰氏阴性病原体具有广谱活性的哌拉西林或阿莫西林一起使用。
本发明的化合物可在提供β-内酰胺抗生素之前、同时或之后提供(“共同投药”)。预期“提供”包括将所述化合物直接或于活体内(例如，前药)投与。当将本发明的化合物与β-内酰胺抗生素共同投与时，所述化合物的量比所述β-内酰胺抗生素的量的比率可在广泛范围内变化。β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比率可在1∶1到100∶1的范围内变化。优选β-内酰胺抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的比率小于10∶1。本发明的组合物可为适于经口(PO)、静脉内(IV)或局部投与的形式。本发明的组合物可为适于注射或输注的片剂、胶囊、乳膏、糖浆、悬浮液、无菌溶液的形式。优选将本发明的化合物与哌拉西林经静脉内或与阿莫西林经静脉内或经口共同投与。
化合物的结构式包括任何互变异构体、任何立体异构体(除清楚注明立体化学的情况外)和任何结晶形式。
附图说明
无
具体实施方式
用于制备化合物的通用合成方案
本发明还提供一种用于制备式I的化合物的方法，其包含使式II的化合物经受还原消除反应：
Figure S200680025147XD00201
其中A′为如上文所定义的A或B，X为O或S，P为酯离去基团，例如乙酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，且R为保护基；随后视需要去除保护基以得到R5为氢的式I的化合物；并且视需要，将其转化成医药学上可接受的盐或转化成酯，其中R5为C1-C6烷基、C5-C6环烷基或CHR3OCOC1-C6烷基。
方便地，可通过新颖、温和且简便的方式，优选在-20℃到-40℃下，在存在无水MgBr2或MgBr2：乙醚络合物和诸如三乙胺或DBU或DMAP等碱的情况下，通过将经适当取代的醛4与结构1的6-溴-青霉烯衍生物缩合(方案1)来制备通式I的化合物。可用酰氯或酸酐将中间物醛醇产物5官能化为乙酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯6。通过在20℃到35℃下在pH值6.5到8.0下使用金属(诸如活性锌)和磷酸盐缓冲液进行的还原消除工艺可将化合物6顺利转化成所需的产物。如果羧酸酯氧上的保护基为对硝基苯甲基取代基，那么还原消除和去保护可通过单一步骤实现。然而，如果保护基不为对硝基苯甲基取代基，那么视保护基的性质可采取两步骤程序。可将产物分离为游离酸或碱金属盐形式。上文所提及的两步骤程序可通过在不分离中间物6的情况下进行整个过程而以一个步骤进行。就产率和经济可行性来说，这是一个极为常用、相对简单且有效的程序。这一程序可用于大规模合成并且适用于多种醛。或者，可在40psi压力下在存在Pd/C(10％)的情况下于THF和磷酸盐缓冲液(6.5)中使化合物6氢化以得到终产物。
上文所提及的醛醇缩合反应用途极为广泛，并且可将其用于其中羧基经除4-硝基苯甲基部分外的其它部分保护的任何溴青霉烯衍生物。其它保护基的实例包括苯甲基、对甲氧基苯甲基衍生物、苯甲醇、三苯甲基、烷基和烯丙基衍生物。然而，当保护基不为4-硝基苯甲基时，需要在还原消除程序后进行单独的去保护步骤。去保护步骤中所涉及的化学已为所属领域技术人员众所周知。
上文所提及转化所需的醛4可通过MnO2氧化或通过斯文氧化(Swern oxidation)由其各自的醇衍生物制备。在一些情况中，可通过Vilsmier Haack反应使用DMF/POCl3将所需醛官能团直接引入杂环部分中。本研究所需的醛可如方案2到5中所述加以制备。用DMF/POCl3处理N-(叔丁氧羰基)(即t-Boc)保护的4-哌啶酮以得到4-氯-3-甲酰基衍生物(方案2)。可对四氢-4H-吡喃-4-酮和相应的四氢-4H-噻喃-4-酮衍生物进行这一反应以得到相应的氧和硫衍生物。还可以对5元到8元环酮衍生物进行这一反应。可使氯甲酰基中间物与2-巯基乙酸乙酯反应以得到噻吩衍生物。可将酯转化成醇，又可将醇转化成起始醛官能团。方案3描述咪唑并-四氢吡啶衍生物和咪唑并吡嗪衍生物的制备。可使2-氨基吡啶或2-氨基吡嗪与溴代丙酮酸乙酯在沸腾的乙醇中反应以得到环化衍生物(方案3)。通过在Par装置中在40psi压力下在Pd/C上使环氢化可实现一个环的还原。随后，可将酯基还原成醇并且转化成醛。在X＝N的情况中，可使用适当的R1Q(其中Q为离去基团或缩合基团)使中间物氨基酯衍生化。在方案3的情况中，R1=H的情形可通过方案4中概述的程序合成。
方案4
Figure S200680025147XD00211
其它醛可如方案5-7中所略述来合成。
方案5
Figure S200680025147XD00212
实例24-32和34、35所需的醛是通过方案8到18中所述的途径制备。
以下实例将进一步说明本发明；不应将其解释为限制本发明。所属领域的一般技术人员将易于了解，可提出其它实施例，且所述实施例仍在本发明的精神和范围内。
实例1
(5R，6Z)-6-[(5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：5-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯：
在0℃到5℃之间的温度下，向经搅拌的无水DMF(7.3g，100mmol)中缓慢加入POCl3(12.25g，80mmol)。加入后，将凝固块状物溶解子CH2Cl2(20ml)中并且在室温下搅拌2小时。再将温度冷却到0℃并且缓慢加入CH2Cl2中的1-苯甲酰基-4-哌啶酮。加入后，在室温下将反应混合物搅拌2小时并且将其倒于碎冰和乙酸钠中。在室温下将其搅拌30分钟。用CH2Cl2进行萃取；用水充分洗涤；用无水MgSO4进行干燥并且浓缩。将粗产物溶解于CH2Cl2中，并且在室温下缓慢加入巯基乙酸乙酯(9.6g，80mmol)/Et3N(10.1g，100mmol)。使反应混合物回流2小时并且用水中止反应。用水充分洗涤CH2Cl2层；用无水MgSO4进行干燥；过滤并且加以浓缩。通过以50％乙酸乙酯、己烷洗脱进行的SiO2柱色谱纯化所述产物。黄色油状物；产量：6.4克(25％)；M+H 316。
步骤2：(5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲醇：
0℃下，向经搅拌的LAH(2.0克)悬浮液中缓慢加入5-苯甲酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲酸乙酯(6.0g，19mmol)于THF中的溶液。加入后，将反应混合物搅拌30分钟并且用饱和NH4Cl中止反应。将其用CHCl3稀释并进行过滤。将滤液用饱和盐水溶液洗涤并且用无水MgSO4加以干燥。将其过滤并且不经纯化即将其用于下一步骤中。产量：4.5g，91％。黄色液体。
步骤3：2-甲酰基-（5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶：
向经搅拌的(5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲醇(4.0g，15.4mmol)于CH2Cl2(300ml)中的溶液中加入活性MnO2(20g，过量)并且在室温下搅拌18小时。结束时，使反应混合物滤过硅藻土并且用CHCl3加以洗涤。将反应混合物用水充分洗涤，干燥并加以浓缩。发现产物为纯品并且不经纯化即将其用于下一步骤中。产量：3.0g(76％)；(M+H：257)。
步骤4：4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基 甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯
室温下，在氩气氛下，将2-甲酰基(5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(565mg，2.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg，2.0mmol)的无水THF溶液(20mL)依次加到无水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：550mg，40％；M+H 687。
步骤5：(5R，6Z)-6-[(5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲基]-7-氧-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸：
将4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(5-苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(450mg，0.65mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。将反应混合物过滤，将其冷却到3℃并且加入0.1M NaOH以将pH值调到8.5。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层得到黄色沉淀。将产物通过HP21树脂反相柱色谱纯化。最初用去离子水(2升)洗脱柱且随后用10％CAN：水加以洗脱。收集含有产物的洗脱部分并且在减压下在室温下加以浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤并且进行过滤。干燥。产量：50mg，18％；黄色晶体；熔点：198℃；(M+H)411。
1H NMR(DMSO-d6)δd 2.7(m，2H)，2.8(bm，2H)，3.4(m，2H)，3.8(s，2H)，6.3(s，1H)，6.5(s，1H)，7.1(s，1H)，7.28(s，1H)，7.4(s，5H)。
实例2
(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯：
在室温下，将溴丙酮酸乙酯(62.9g)加到2-氨基吡嗪(24.8g)的DME(258mL)溶液中并且搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到0℃并且搅拌30分钟得到浅褐色沉淀。将沉淀过滤并且用Et2O洗涤得到浅褐色晶体。在回流温度下加热所述沉淀(66.1g)于EtOH(1.29L)中的悬浮液以使其变为澄清溶液。回流2小时后，减压浓缩反应混合物，随后将其与CHCl3和饱和NaHCO3水溶液混合。使混合物滤过硅藻土垫并且将所分离的有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加于硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-MeOH(99/1～97/3)洗脱，并且在减压浓缩所收集的洗脱部分，随后由CHCl3-Et2O再结晶。获得呈浅桃红色晶体状的标题化合物。产量：10.9g(22％)。
1H NMR(CDCl3)δd1.46(t，3H，J＝7.2Hz)，4.49(q，2H，J＝7.2Hz)，7.96(d，1H，J＝4.7Hz)，8.08(dd，1H，J＝1.2，4.7Hz)，8.26(s，1H)，9.21(d，1H，J＝1.2Hz)。
步骤2：5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯盐酸盐：
将0.46M HCl-EtOH(169mL)和10％Pd-C(50％潮湿)(1.37g)加到咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(13.7g)的EtOH(546mL)溶液中。在室温下，在40psi的H2下将混合物氢化15小时。过滤反应混合物并且用EtOH洗涤Pd-C。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-MeOH(9/1～2/1)洗脱。获得呈褐色晶体状的标题化合物。产量：10.4g(63％)。
1H NMR(CDCl3)δd1.38(t，3H，J＝7.1Hz)，3.90(t，2H，J＝5.7Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，4.59(t，2H，J＝5.7Hz)，4.80(s，2H)，8.20(s，1H)。
步骤3：7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯：
室温下，将Et3N(3.44mL)、37％HCHO水溶液(2.02mL)和NaBH3CN(1.78g)依次加到5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯盐酸盐(5.2g)的MeOH(75mL)溶液中，并且在氮气氛下搅拌3.5小时。将混合物用CH2Cl2稀释并且用50％K2CO3水溶液加以洗涤。将有机层干燥(K2CO3)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-丙酮(1/1～1/2)洗脱。获得呈橙色油状物的标题化合物。产量：2.68g(57％)。
1H NMR(CDCl3)δd1.37(t，3H，J＝7.1Hz)，2.50(s，3H)，2.85(t，2H，J＝5.5Hz)，3.69(s，2H)，4.06(t，2H，J＝5.5Hz)，4.36(t，2H，J＝7.1Hz)，7.52(s，1H)。
步骤4：7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛：
-78℃下在氮气氛下，将DIBAL于甲苯(13.6mL)中的1.01M溶液加到7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(1.8g)的无水CH2Cl2(86mL)溶液中并且搅拌2小时。将混合物用1M HCl中止反应。使反应混合物滤过硅藻土垫。用50％K2CO3水溶液洗涤滤液并且用CH2Cl2萃取水层3次。将合并的有机层干燥(K2CO3)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-MeOH(19/1～9/1)洗脱。获得呈无色晶体状的标题化合物5。产量：591mg(42％)。
1H NMR(CDCl3)δd2.51(s，3H)，2.87(t，2H，J＝5.5Hz)，3.70(s，2H)，4.10(t，2H，J＝5.5Hz)，7.53(s，1H)，9.82(d，1H，J＝1.4Hz)。
步骤5：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(非对映异构体混合物)：
室温下，在氮气氛下将7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(1.19g)加到无水MgBr2(4.05g)的无水乙腈(97mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(3.32g)的无水THF溶液(97mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(3.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌4.5小时并且用乙酸酐(1.36mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-丙酮(9/1～2/1)洗脱。获得两种非对映体混合物形式的标题化合物。红色油状物，产量：1.13g。
1H NMR(CDCl3)δd 1.20(s，0.81×3H)，2.24(s，0.19×3H)，2.48(s，3H)，2.80～2.84(m，2H)，3.57～3.67(m，2H)，3.97～4.02(m，2H)，5.27(d，1H，J＝13.6Hz)，5.42(d，0.19×1H，J＝13.6Hz)，5.45(d，0.81×1H，J＝13.6Hz)，6.07(s，0.19×1H)，6.30(s.0.81×2H)，6.79(s，0.19×1H)，6.80(s，0.19×1H)，7.02(s，0.81×1H)，7.44(s，0.19×1H)，7.47(s，0.81×1H)，7.60(d，0.19×2H，J＝8.2Hz)，7.62(d，0.81×2H，J＝8.6Hz)，8.22～8.26(m，2H)。
步骤6：(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐：
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(1.11g)溶解于THF(32mL)和乙腈(32mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(4.46g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，48mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。使反应混合物滤过硅藻土垫，将其冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到7.5。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层。将浓缩物施加到Diaion HP-21(20mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0～95/5)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物。产量：417mg(65％)；熔点200℃(分解)；
1H NMR(D2O)δd 2.32(s，3H)，2.79～2.81(m，2H)，3.54(s，2H)，3.95(t，2H，J＝5.6Hz)，6.39(s，1H)，6.85(s，1H)，6.87(s，1H)，7.26(s，1H)。
实例3
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
2-酮基哌嗪
2-酮基哌嗪可根据US 2004-0077622A1中的程序制备。
步骤1：4-对硝基苯甲氧基羰基-2-酮基哌嗪
0℃下，将对硝基苯甲氧基羰酰氯于1，4-二噁烷(10.7mL)中的48.7％溶液加到2-酮基哌嗪(2.21g)和二异丙基乙胺(4.6mL)的二氯甲烷(110mL)溶液中并且在0℃下搅拌0.5小时。将水(300mL)加到反应混合物中，并且用二氯甲烷(3×100mL)进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，用CHCl3-甲醇(30∶1)洗脱并且获得呈白色固体状的标题化合物(7.1g，定量)。
1H NMR(d，CDCl3)δ3.42-3.45(m，2H)，3.74(t，2H，J＝5.4Hz)，4.19(s，2H)，5.26(s，2H)，6.39(brs，1H)，7.52(d，2H，J＝8.6Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz)。
步骤2：5-甲氧基-4-对硝基苯甲氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡嗪：
在室温下，将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(97％，3.7g)加到4-对硝基苯甲氧基羰基-2-酮基哌嗪(6.7g)的无水二氯甲烷(120mL)溶液中并且搅拌17小时。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物，并且分离有机层。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层，随后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈浅褐色固体状的标题化合物。产量：5.7g(80.6％)。
1H NMR(d，CDCl3)δ3.48(m，2H)，3.57(m，2H)，3.70(s，3H)，3.97(s，2H)，5.26(s，2H)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，8.23(d，2H，J＝8.7Hz)。
步骤3：2-亚氨基-4-对硝基苯甲氧基羰基哌嗪：
将5-甲氧基-4-对硝基苯甲氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡嗪(5.7g)和氯化铵(1.6g)于无水乙醇(100mL)中的混合物加热回流4小时。随后，在减压下浓缩反应混合物。将二氯甲烷(100mL)加到残余物中且随后用水(3×50mL)加以萃取，接着用二氯甲烷洗涤合并的水层。将水层用10％碳酸钾水溶液中和，且随后用二氯甲烷(8×50mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈白色固体状的标题化合物。产量：4.9g(91.2％)。
1H NMR(d，CDCl3)δ3.49(brs，4H)，3.98(brs，2H)，5.26(s，2H)，7，52(d，2H，J＝8.6Hz)，8.23(d，2H，J＝8.6Hz)。
步骤4：7-对硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(9)和7-对硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛：
使2-溴-3-羟基丙烯醛(2.8g)、一水合对甲苯磺酸(33mg)和2-丙醇(3.5mL)于环己烷(28mL)中的混合物共沸直到气相温度上升到80℃。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于无水乙腈(30mL)中。在室温下加入2-亚氨基-4-对硝基苯甲氧基羰基哌嗪(4.7g)的无水乙腈(310mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌3小时且随后在真空中去除反应溶液。将残余物溶解于乙酸乙酯(170mL)中并且加入三乙胺(2.4mL)，随后将反应混合物加热回流1.5小时。将反应混合物冷却到室温，且随后将水(170mL)加到反应混合物中并分离。将水层用二氯甲烷(2×100mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，用CHCl3-甲醇(50∶1)洗脱并且获得呈褐色固体状的标题化合物(产量：2.9g，51.6％)并且获得其区位异构体(橙色非晶形固体，产量：0.8g，14.9％)。
1H NMR(d，CDCl3)3.99(t，2H，J＝5.4Hz)，4.14(t，2H，J＝5.4Hz)，4.85(s，2H)，5.29(s，2H)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，7.57(s，1H)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz)，9.85(s，1H)。
位置异构体1H NMR(d，CDCl3)δ3.95(t，2H，J＝5.4Hz)，4.44(t，2H，J＝5.4Hz)，4.87(s，2H)，5.29(s，2H)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，7.78(s，1H)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz)，9.71(s，1H)。
步骤5：(5R)-6-[乙酰氧基(7-对硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯：
室温下，在氮气氛下将7-对硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(1.6g)的无水乙腈(25mL)溶液加到MgBr2(2.2g)的无水乙腈(55mL)溶液中，随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.8g)的无水THF(80mL)溶液，将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(1.6mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用4，4-二甲基氨基吡啶(58.3mg)和乙酸酐(0.89mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将10％柠檬酸水溶液(320mL)加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(3×160mL)萃取水层。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，用CH2Cl2-丙酮(20∶1)洗脱并且获得两种非对映体混合物形式的标题化合物(81∶19，褐色泡沫状非晶形固体)。产量：2.1g(59.9％)。
1H NMR(d，CDCl3)δ2.01(s，2.43H)，2.24(s，0.57H)，3.93-3.96(m，2H)，4.02-4.05(m，2H)，4.74-4.76(m，2H)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.28(s，2H)，5.45(d，1H，J＝13.5Hz)，6.07(s，0.19H)，6.29(s，0.81H)，6.31(s，0.81H)，6.80(s，0.19H)，6.83(s，0.19H)，7.08(s，0.81H)，7.43(s，0.19H)，7.46(s，0.81H)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，2H，J＝8.8Hz)，8.24(d，4H，J＝8.3Hz)。
步骤6：(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐：
将(5R)-6-[乙酰氧基-(7-对硝基苯甲氧基羰基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯(2.0g)溶解于THF(63mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(7.9g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，63mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。使反应溶液滤过硅藻土垫并且用水(150mL)和正丁醇(150mL)洗涤所述垫。分离水层且随后用水(2×50mL)萃取有机层。将合并的水层浓缩到61g并且施加到Diaion HP-21树脂(80mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用5％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物。产量：172mg(20.1％)；熔点150℃(分解)；1H NMR(d，D2O)δ3.02(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(s，2H)，3.89(d，2H，J＝5.6Hz)，6.38(s，1H)，6.84(s，1H)，6.87(s，1H)，7.24(s，1H)；IR(KBr)。
实例4
(5R，6Z)-6-{[(5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯：
6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯是根据如实例1(步骤1)中略述的程序制备。反应是由叔丁基-1-哌啶甲酸酯(9.9g，50mmol)、POCl3(6.3g，40mmol)和DMF(3.8g，50mmol)起始。使氯甲酰基中间物与巯基乙酸乙酯(6.0g，50mmol)和Et3N反应。通过以3∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱进行的SiO2柱色谱纯化产物。产量：8.7g，56％；白色液体。(M+H)312。
步骤2：2-(羟甲基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯：
2-(羟甲基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯是根据实例1(步骤2)中略述的程序制备。反应是由6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5(4H)-二甲酸5-叔丁酯2-乙酯(1.0g，3.21mmol)和LiAlH4(500mg，过量)起始，分离出807mg(92％产率)呈白色液体状的醇衍生物。(M+H)270。
步骤3：2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯：
2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯是根据实例1(步骤3)中略述的程序制备。反应是由二氯甲烷(100mL)中的2-(羟甲基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.0g，3.7mmol)和活性MnO2(5g，过量)起始，分离出800g(81％产率)呈褐色固体状的醛衍生物。(M+H)268。
步骤4：2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶：
2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶是由将2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(1.0g，3.7mmol)溶解于CH2Cl2(20ml)、MeOH(90％，20ml)和二噁烷(10ml)中的1N HCl中起始来制备。室温下将反应混合物搅拌48小时。结束时，将反应混合物浓缩至干并且不经纯化即将其用于下一步骤中。产量：750mg(HCl盐，定量)；M+H168。
步骤5：2-甲酰基[5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶：
室温下，向经搅拌的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(1.4g，5.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入4-甲氧基苯甲基氯(0.94g，6.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10ml，过量)。将反应混合物搅拌24小时并且用水中止反应。将反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤并且用无水MgSO4干燥。将其过滤并加以浓缩。通过以乙酸乙酯洗脱进行的SiO2柱色谱纯化产物。浅黄色油状物。产量：470mg(35％)；M+H 288。
步骤6：4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯：
室温下，在氩气氛下，将2-甲酰基[5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(574mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg，2.0mmol)的无水THF溶液(20mL)依次加到无水MgBr2：O(Et)2(390mg，1.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且一次性用乙酸酐(1.04mL)加以处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：550mg，40％；M+H714和716。
步骤7：(5R，6Z)-6-{[(5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸：
将4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(5-(4-甲氧基苯甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(300mg，0.42mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。将反应混合物过滤，将其冷却到3℃并且加入0.1M NaOH以将pH值调到8.5。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层得到黄色沉淀。将产物通过HP21树脂反相柱色谱纯化。最初用去离子水(2升)洗脱柱且随后用10％CAN：水加以洗脱。收集含有产物的洗脱部分并且在减压下在室温下加以浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤并且进行过滤。干燥。产量：50mg，18％；黄色晶体；熔点：127℃；(M+H)441。
1H NMR(DMSO-d6)δd 2.7(m，2H)，2.8(bm，2H)，3.4(m，2H)，3.74(s，3H)3.8(s，2H)，6.6(s，1H)，6.88(dd，2H)，7.14(s，1H)，7.24(dd，2H)，7.4(s，1H)，7.59(s，1H)。
实例5
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 -双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：5甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪氢碘酸盐
5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪氢碘酸盐可通过如US 2004-0077622A1中所略述的方法制备。
步骤2：3-亚氨基硫吗啉盐酸盐
将5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噻嗪氢碘酸盐(7.1g)用10％K2CO3水溶液(150mL)溶解，并且用CH2Cl2(5×70mL)萃取水层。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且减压浓缩。将氯化铵(1.7g)加到所获得的于无水乙醇(128mL)中的残余物中并且将其加热回流1小时。将反应混合物冷却到室温。在真空中去除反应溶液并且获得呈褐色固体状的亚氨基硫吗啉盐酸盐(4.3g，定量)。
1H NMR(d，DMSO-d6)δ3.15(t，2H，J＝5.9Hz)，3.74(t，2H，J＝5.9Hz)，3.83(s，2H)，8.97(brs，1H)，9.38(brs，1H)，9.99(brs，1H)。
步骤3：5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛和5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛
使2-溴-3-羟基丙烯醛(7，4.3g)、一水合对甲苯磺酸(52mg)和2-丙醇(5.3mL)于环己烷(43mL)中的混合物共沸直到气相温度上升到80℃。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于无水乙醇(28mL)中。在室温下加入3-亚氨基吗啉盐酸盐(4.3g)的无水乙醇(143mL)溶液与甲醇钠(5.0mL)的28％甲醇溶液的混合物。在室温下将反应混合物搅拌1小时且随后在真空中去除反应溶液。将残余物溶解于氯仿(128mL)中并且加入三乙胺(3.6mL)，随后将反应混合物加热回流2.5小时。将反应混合物冷却到室温且随后进行减压浓缩。将残余物用二氯甲烷(300mL)溶解并且用50％K2CO3水溶液(2×100mL)加以洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加于硅胶柱色谱上，用CHCl3-丙酮(10∶1)洗脱并且获得5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(褐色固体，445mg，10.3％)和5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛(褐色固体，872mg，20.2％)。
5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛：1H NMR(d，CDCl3)δ3.07(t，2H，J＝5.7Hz)，3.95(s，2H)，4.33(t，.2H，J＝5.7Hz)，7.55(s，1H)，9.83(s，1H)。
5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛：1H NMR(d，CDCl3)δ3.05(t，2H，J＝5.7Hz)，3.98(s，2H)，4.61(t，2H，J＝5.7Hz)，7.73(s，1H)，9.69(s，1H)。
步骤4：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐：
室温下，在氮气氛下将5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(392mg)的无水乙腈(20mL)溶液加到MgBr2(1.1g)的无水乙腈(20mL)溶液中，随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.0g)的无水THF(40mL)溶液，并且将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(0.8mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3.5小时并且用4-二甲基氨基吡啶(30mg)和乙酸酐(0.44mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌14小时。将10％柠檬酸水溶液(240mL)加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱粗略纯化，用CH2Cl2-丙酮(50∶1)洗脱，并且获得呈固体状的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
通过以505乙酸乙酯∶己烷洗脱进行的SiO2柱色谱纯化上文所获得的固体。将所获得的浅黄色固体溶解于THF(17mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(2.2g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，17mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。使反应溶液滤过硅藻土垫并且用水(40mL)和正丁醇(30mL)洗涤所述垫。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×10mL)萃取有机层。将合并的水层浓缩到23g，加入1mol/L NaOH以将pH值调到7.25并且将其施加到Diaion HP-21树脂(30mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用10％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐(168mg，20.9％)。
熔点135℃(分解)；1H NMR(d，D2O)δ3.00(t，2H，J＝5.7Hz)，3.80(AB，2H，J＝16.7，18.1Hz)，4.19(t，2H，J＝5.7Hz)，6.44(d，1H，J＝0.8Hz)，6.89(s，1H)，6.93(s，1H)，7.29(s，1H)；M+H＝322。
实例6
(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双 环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤16，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-甲醛
室温下，将28％甲醇钠(5.26g)加到4，5-二氢-3H-吡咯-2-基胺盐酸盐(3.27g)的EtOH(250mL)溶液中。在室温下搅拌5分钟后，在室温下将2-溴-3-丙氧基-丙烯醛(5.79g)加到此混合物中，随后在室温下将所述反应混合物搅拌1小时。在真空中使反应混合物干燥。将残余物溶解于CHCl3(300mL)中并且加入三乙胺(3.8mL)。将混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，用50％K2CO3洗涤，用无水K2CO3干燥，过滤并且减压蒸发。将残余物施加于硅胶柱色谱上，用CHCl3-丙酮(2∶1)洗脱并且获得呈浅黄色固体状的6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-甲醛(41％，1.51g)。
1H NMR(d，CDCl3)：δ2.62-2.7(m，2H)，2.90-2.94(m，2H)，4.07(t，2H，J＝7.2Hz)，7.59(s，1H)，9.80(s，1H)。
步骤2：(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂，双环[3.2.0]庚-2，烯，2-甲酸，钠盐
室温下，在氩气氛下将6，7，二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑，2，甲醛(1.36g)加到无水MgBr2(5.64g)的无水乙腈(155mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯，2，甲酸4-硝基-苯甲酯(3.86g)的无水THF溶液(155mL)加到此混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(4.18mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用乙酸酐(1.89mL)和DMAP(370mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌14.5小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于THF(166mL)和乙腈(77mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(23.2g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，243mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。将反应混合物过滤，将其冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将1M NaOH加到水层中以再次将pH值调到8。在高真空下在35℃下浓缩所得混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(20mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0～9/1)洗脱得到(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑，2，基亚甲基)-7，氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚，2-烯-2-甲酸钠盐的经纯化活性洗脱部分。在高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(681mg，24％，pH7.8)。
熔点190℃(分解)；1H NMR(d，D2O)δ2.48-2.56(m，2H)，2.74-2.79(m，2H)，3.94-3.99(m，2H)，6.47(d，1H，J＝0.7Hz)，6.94(s，1H)，6.95(s，1H)，7.36(s，1H)；(M+H)291。
实例7
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 对环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：吗啉-3-酮
吗啉-3-酮是以USP 5,349,045中的方法制备。
步骤2：吗啉-3-硫酮
将吗啉-3-酮(4.7g)和劳森试剂(Lawesson′s reagent)(10.3g)于无水THF(94mL)中的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空中去除反应溶剂。将残余物施加到硅胶柱色谱上并且用CHCl3-甲醇(50∶1)洗脱以获得黄色固体。由己烷-乙酸乙酯再结晶粗产物得到黄色粉末状标题化合物(4.0g，72.2％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.45(t，2H，J＝5.1Hz)，3.91(t，2H，J＝5.1Hz)，4.55(s，2H)。
步骤3：5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1,4]噁嗪
在室温下将吗啉-3-硫酮(4.7g)和碘甲烷(13mL)于无水CH2Cl2(140mL)中的混合物搅拌15小时。过滤反应混合物并且用CH2Cl2洗涤固体。将所获得的固体用50％K2CO3水溶液(150mL)溶解并且用CH2Cl2(8×100mL)萃取水层。将合并的CH2Cl2层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈浅黄色油状物的标题化合物(3.6g，67.8％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H)，3.71-3.74(m，4H)，4.14-4.15(m，2H)。
步骤4：3-亚氨基吗啉盐酸盐
将5-甲硫基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪(3.6g)和氯化铵(1.5g)于无水乙醇(136mL)中的混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却到室温。在真空中去除反应溶剂并且获得呈浅褐色固体状的标题化合物(3.6g，97.7％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ3.34(m，2H)，3.86(t，2H，J＝5.2Hz)，4.47(s，2H)。
步骤5：5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(9)和5，6-二氢-8H-咪唑并 [2，1-c][1，4]噁嗪-3-甲醛
使2-溴-3-羟基丙烯醛(4.1g)、一水合对甲苯磺酸(52mg)和2-丙醇(5.2mL)于环己烷(42mL)中的混合物共沸直到气相温度上升到80℃。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于无水乙醇(50mL)中。在室温下加入3-亚氨基吗啉盐酸盐(3.4g)的无水乙醇(200mL)溶液与甲醇钠(4.8g)的28％甲醇溶液的混合物。在室温下将反应混合物搅拌2小时且随后在真空中去除反应溶剂。将残余物溶解于氯仿(125mL)中并且加入三乙胺(3.5mL)，随后将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温且随后进行减压浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并且用50％K2CO3水溶液(2×100mL)加以洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上并且用CHCl3-丙酮(4∶1)洗脱，获得标题化合物(浅橙色固体，1.4g，36.3％)和另一位置异构体(浅橙色固体，609mg，16.1％)。
所需产物：1H NMR(CDCl3)δ4.08-4.15(m，4H)，4.88(s，2H)，7.58(s，1H)，9.85(s，1H)。
不合需要的位置异构体：1H NMR(CDCl3)δ4.06(t，2H，J＝5.2Hz)，4.40(t，2H，J＝5.2 Hz)，4.90(s，2H)，7.75(s，1H)，9.72(s，1H)。
步骤6：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
室温下，在氮气氛下将5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(1.2g)的无水乙腈(66mL)溶液加到MgBr2(3.6g)的无水乙腈(66mL)溶液中，随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(3.4g)的无水THF(132mL)溶液并且将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(2.8mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌4小时并且用4-二甲基氨基吡啶(100mg)和乙酸酐(1.5mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌18小时。将10％柠檬酸水溶液(1L)加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取水层。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈褐色非晶形固体状的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
将新鲜的活性Zn粉(14g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，72mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯的THF(72mL)溶液中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2.5小时。使反应溶液滤过硅藻土垫并且用水(170mL)和正丁醇(170mL)洗涤所述垫。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×50mL)萃取有机层。将合并的水层浓缩到90g，加入1mol/LNaOH以将pH值调到7.5并且将其施加到Diaion HP-21树脂(120mL，Mitsubishi KaseiCo.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用5％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(756mg，29.1％)。
熔点130℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.98-4.01(m，2H)，4.04-4.07(m，2H)，4.74(AB，2H，J＝15.3，22.9Hz)，6.40(d，1H，J＝0.8Hz)，6.55(s，1H)，6.95(d，1H，J＝0.6Hz)，7.54(s，1H)；IR(KBr)3412，1741，1672，1592，1549cm-1；λmax(H2O)304nm。
实例8
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双 环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯
标题化合物是以与Ranganathan和同事(Indian J.Chem.1991，30 B，169-175)相同的方式制备。
步骤2：(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇
室温下，在氮气氛下将MeOH(2.73mL)加到LiBH4(1.63g)的THF(180mL)溶液中，且随后将5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯(8.11g)加到悬浮液中并在40℃下搅拌2小时。将反应混合物用1mol/L HCl(pH1)中止反应并且在室温下搅拌1小时。将固体K2CO3加到溶液中以将pH值调到8并且用AcOEt萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液得到呈褐色晶体状的标题化合物(4.87g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.44(t，1H，J＝5.8Hz)，2.54-2.62(m，2H)，2.87(t，2H，J＝7.4Hz)，4.10(t，2H，J＝7.2Hz)，4.63(d，2H，J＝5.8Hz)，5.96(s，1H)。
步骤3：5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛
将MnO2(活性)(24.4g)加到(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇(4.87g)的CHCl3(350mL)溶液中并且使其在氮气氛下回流1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。在减压下减少滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(1/1-1/2)洗脱。获得呈黄色油状物的标题化合物(4.35g，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.63-2.71(m，2H)，2.95(t，2H，J＝7.4Hz)，4.22(t，2H，J＝7.4Hz)，6.52(s，1H)，9.89(s，1H)。
步骤4：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐：
室温下，在氮气氛下将5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛(1.36g)加到无水MgBr2(5.52g)的无水乙腈(148mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量97％)(3.97g)的无水THF溶液(148mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(4.18mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌4小时并且用乙酸酐(1.89mL)和DMAP(123mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌14小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。
将残余物溶解于THF(106mL)和乙腈(49mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(22.5g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，155mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将水层冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(79mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-9/1)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(848mg，29％，pH7.1)。
熔点190℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.49(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.4Hz)，4.02(t，2H，J＝7.4Hz)，6.01(s，1H)，6.29(s，1H)，6.90(s，2H)。
实例9
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：四氢吡啶并[1，2-c][1，2，3]-噁二唑酮
0℃下在氮气氛下，将浓HCl(1.96mL)和NaNO2(2.2g)加到DL-哌啶酸(3.04g)的H2O(21mL)溶液中并且搅拌1小时。用CH2Cl2萃取溶液并且用盐水洗涤有机层。将混合物用Na2SO4干燥并且减压浓缩得到呈浅黄色晶体状的(2RS)-1-亚硝基哌啶-2-甲酸粗品。
0℃下，在氮气氛下将三氟乙酸酐(1.93g)加到(2RS)-1-亚硝基哌啶-2-甲酸粗品的THF(92mL)溶液中并且在0℃下搅拌5小时且在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(1/1-0/1)洗脱。获得呈无色晶体状的标题化合物(1.10g，33％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.93-1.99(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.65(t，2H，J＝6.5Hz)，4.26(t，2H，J＝6.1Hz)。
步骤2：4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯：
在氮气氛下，将丙酸乙酯(804mg)加到四氢吡啶并[1，2-c][1，2，3]噁二唑酮(1.04g)的邻二甲苯(15mL)溶液中并且使其回流16小时。在减压下浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(2/1-1/1)洗脱。获得呈黄色油状物的标题化合物(871mg，65％)，并且获得呈黄色油状物的4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(345mg，26％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，1.84-1.91(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，2.82(t，2H，J＝6.4Hz)，4.22(t，2H，J＝6.2Hz)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，6.53(s，1H)。
步骤3：(4，5，6，7-四氢吡唑并[4，5-a]吡啶-2-基)甲醇
室温下，在氮气氛下将MeOH(0.29mL)加到LiBH4(含量90％)(174mg)的THF(19mL)溶液中，随后将4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲酸乙酯(862mg)加到悬浮液中并在室温下搅拌1小时且在40℃下搅拌1.5小时。将混合物用1mol/LHCl(pH1)中止反应并且在室温下搅拌1小时。将固体K2CO3加到溶液中以将pH值调到8并且用AcOEt萃取混合物。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液得到呈浅黄色油状物的标题化合物(691mg，95％)。
1H NMR(CDCl3)：δ1.80-1.87(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.77(t，2H，J＝6.4Hz)，2.81-2.84(br，1H)，4.09(t，2H，J＝6.1Hz)，4.62(d，2H，J＝5.3Hz)，5.96(s，1H)。
步骤4：4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲醛
将MnO2(活性)(3.36g)加到(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-基)甲醇(673mg)的CHCl3(44mL)溶液中并且使其在氮气氛下回流1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。在减压下减少滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(2/1-1/2)洗脱。获得呈浅黄色油状物的标题化合物(510mg，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.10(m，2H)，2.84(t，2H，J＝6.4Hz)，4.23(t，2H，J＝6.2Hz)，6.52(s，1H)，9.92(s，1H)。
步骤5：(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4，6，7-四氢咪唑并[1，5-a]吡啶-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
室温下，在氮气氛下将4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡啶-2-甲醛(483mg)加到无水MgBr2(1.81g)的无水乙腈(48mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量97％)(1.28g)的无水THF溶液(48mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(1.35mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(0.61mL)和DMAP(40mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。
将残余物溶解于THF(35mL)和乙腈(16mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(7.43g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，51mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将水层冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(105mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-85/15)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(427mg，41％，pH7.7)。
熔点190℃(分解)；1H NMR(D2O)δ1.67-1.71(m，2H)，1.85-1.89(m，2H)，2.64(t，2H，J＝6.3Hz)，3.97(t，2H，J＝6.1Hz)，5.97(s，1H)，6.25(s，1H)，6.85(s，1H)，6.88(s，1H)。
实例10
(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐的制备
步骤1：5-甲氧基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
标题化合物是以与S.Rajappa和B.G.Advani(Tetrahedron.1973，29，1299-1302)相同的方式制备。
步骤2：5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮
室温下，将5-甲氧基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮(2.3g)和氯化铵(936mg)于无水乙醇(32mL)中的混合物搅拌1小时且随后使其回流2小时。将反应混合物冷却到室温且进行减压蒸发。室温下，将残余物用氯仿湿磨30分钟。滤出沉淀并且在真空中进行干燥。获得呈浅褐色粉末状的5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮盐酸盐(1.7g，66％)。
0℃下，将5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮盐酸盐(662mg)于甲醇(10mL)中的溶液加到10％碳酸钾水溶液中，且随后在0℃下搅拌40分钟。在减压下浓缩混合物。室温下，将残余物用氯仿(18mL)和甲醇(2mL)湿磨30分钟。滤出沉淀并且在真空中进行干燥。获得呈浅褐色粉末状的化合物(515mg，定量)。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.88(s，3H)，3.94(s，2H)，4.42(s，2H)。
步骤3：7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛和7-甲基-6-氧代 -5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛
室温下，将2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛(1.3g)于无水乙腈(60mL)中的溶液加到5-氨基-1-甲基-3，6-二氢-1H-吡嗪-2-酮(782mg)于无水乙腈(60mL)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌20小时，加入三乙胺(0.95mL)且随后使其回流2小时。将反应混合物冷却到室温且随后进行减压蒸发。将残余物溶解于氯仿(10mL)中并且用50％K2CO3水溶液(10mL)加以洗涤。用氯仿萃取水层。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下蒸发滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上并且用CHCl3-MeOH(95∶5)洗脱以获得浅黄色固体状的标题化合物7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(541mg，49.1％)和其呈浅黄色固体状的位置异构体7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛(128mg，11.6％)。
7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛：1H NMR(CDCl3)δ3.17(s，3H)，4.68(s，2H)，4.78(s，2H)，7.66(s，1H)，9.83(s，1H)。
7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲醛：1H NMR(CDCl3)δ3.16(s，3H)，4.70(s，2H)，5.03(s，2H)，7.82(s，1H)，9.73(s，1H)。
步骤4：(5R，6RS)-6-[乙酰氧基-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪 甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯
室温下，在氮气氛下将7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(319mg)加到无水MgBr2(786mg)的无水乙腈(32mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(687mg)的无水THF溶液(32mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入三乙胺(0.60mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用4-二甲基氨基吡啶(44mg)和乙酸酐(0.35mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯和H2O加以稀释。分离有机层后，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层并且用5％柠檬酸水溶液和盐水加以洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用氯仿洗脱。获得非对映体混合物形式的标题化合物(黄色非晶形固体，410mg，38％)。
1H NMR(δ，CDCl3)2.03(s，0.7×3H)，2.09(s，0.3×3H)，3.15(s，3H)，4.59-4.62(m，2H)，4.66(s，0.3×2H)，4.67(s，0.7×2H)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.43(d，0.3×1H，J＝13.5Hz)，5.45(d，0.7×1H，J＝13.5Hz)，6.07(s，0.3×1H)，6.28(s，0.7×1H)，6.32(s，0.7×1H)，6.83(s，0.3×1H)，6.86(s，0.3×1H)，7.10(s，0.7×1H)，7.44(s，0.3×1H)，7.47(s，0.7×1H)，7.60(d，0.7×2H，J＝8.6Hz)，7.61(d，0.3×2H，J＝8.6Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz)。
步骤5：(5R)(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7- 氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐和(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8- 四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠 盐
将(5R，6RS)-6-[乙酰氧基-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(481mg)溶解于THF(6.7mL)和乙腈(3.1mL)中。将新鲜的活性Zn粉(1.92g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，9.9mL)加到混合物中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。使反应溶液与乙酸乙酯混合并使其滤过硅藻土垫。用水洗涤所述垫并且分离水层。将水层冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩混合物并冻干。通过制备型HPLC(Inertsil ODS-2，GL ScienceInc.10×250mm，0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.1)∶CH3CN＝93∶7，4.0mL/min)分离残余物。将经分离的(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐和(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐的洗脱部分冷却到3℃并且分别加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩各溶液。将各浓缩物施加到Diaion HP-21(60mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用5％乙腈-水洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并冻干分别得到呈黄色非晶形固体的标题化合物(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐(125mg，44.4％，熔点115-117℃(分解))和呈黄色非晶形固体状的化合物(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐(19mg，6.7％)。
化合物(5R)，(6Z)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐1H NMR(δ，D2O)2.99(s，3H)，4.54(s，2H)，4.66(s，2H)，6.38(s，1H)，6.85(s，1H)，6.90(s 1H)，7.30(s，1H)。
化合物(5R)，(6E)-6-(7-甲基-6-氧代-5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐1H NMR(δ，D2O)2.94(s，3H)，4.45(s，2H)，4.56(s，2H)，6.22(s，1H)，6.48(s，1H)，6.94(s，1H)，7.69(s 1H)。
实例11
(5R)(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备：
步骤1：(3R)-硫吗啉-3-甲酸
标题化合物是以与Shiraiwa和同事(Biosci.Biotechnol.Biochem.1998，62，2382-2387)相同的方式制备。
步骤2：3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-7a-氮鎓茚化物
0℃下，在氮气氛下将NaNO2(3.14g)加到(3R)-硫吗啉-3-甲酸(4.96g)的1mol/LHCl(33.7mL)溶液中，并且搅拌0.5小时。用CHCl3萃取溶液5次并且用盐水洗涤有机层。将混合物用MgSO4干燥并且减压浓缩得到呈浅黄色晶体状的(3R)-4-亚硝基硫吗啉-3-甲酸粗品。
0℃下，在氮气氛下将三氟乙酸酐(7.07g)加到(3R)-4-亚硝基硫吗啉-3-甲酸粗品的THF(169mL)溶液中并且在0℃下搅拌3小时且在室温下搅拌17小时。在减压下浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(1/1-0/1)洗脱。获得呈浅褐色晶体状的标题化合物(3.41g，64％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(t，2H，J＝5.5Hz)，3.71(s，2H)，4.54(t，2H，J＝5.5Hz)。
步骤3：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，将丙酸乙酯(2.33g)加到3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-7a-氮鎓茚化物(3.41g)的邻二甲苯(72mL)溶液中并且使其回流15小时。在减压下浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(2/1-1/1)洗脱。获得呈黄色油状物的标题化合物(3.13g，68％)，并且获得呈黄色油状物的另一不合需要的位置异构体6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-3-甲酸乙酯(556mg，12％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.1Hz)，3.04(t，2H J＝5.7Hz)，3.81(s，2H)，4.32(q，2H，J＝7.1Hz)，4.40(t，2H，J＝5.7Hz)，6.54(s，1H)。
步骤4：(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基)甲醇
室温下，在氮气氛下将LiBH4(含量90％)(536mg)和MeOH(0.9mL)加到6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲酸乙酯(3.13g)的THF(59mL)溶液中，且在40℃下搅拌3小时。将混合物用1mol/L HCl(pH1)中止反应并且在室温下搅拌1小时。将固体K2CO3加到溶液中以将pH值调到8并且用AcOEt萃取混合物。将有机层干燥(K2CO3)并过滤。在减压下浓缩滤液得到呈浅黄色油状物的标题化合物(2.51g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ2.58(br，1H)，3.07(t，2H，J＝5.7Hz)，3.84(s，2H)，4.33(t，2H，J＝5.7Hz)，4.63(d，2H，J＝3.9Hz)，6.05(s，1H)。
步骤5：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛
将MnO2(活性)(11.46g)加到(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基)甲醇(2.31g)的CHCl3(135mL)溶液中并且使其在氮气氛下回流1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(1/1)洗脱。获得呈浅黄色晶体状的标题化合物(1.78g，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.15(t，2H，J＝5.8Hz)，3.90(s，2H)，4.48(t，2H，J＝5.8Hz)，6.58(s，1H)，9.92(s，1H)。
步骤6：(5R)(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐：
室温下，在氮气氛下将6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(841mg)加到无水MgBr2(1.88g)的无水乙腈(39mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量99.7％)(1.93g)的无水THF溶液(39mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(2.79mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用乙酸酐(0.94mL)和DMAP(61mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌17小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。
将残余物溶解于THF(83mL)和乙腈(39mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(7.72g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，122mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将水层冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(150mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-85/15)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(371mg，22％，pH8.0)。
熔点190℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.03(t，2H，J＝5.7Hz)，3.75(s，2H)，4.22(t，2H，J＝5.7Hz)，6.07(s，1H)，6.27(s，1H)，6.86(s，1H)，6.89(s，1H)。
实例12
(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-6a-氮鎓-3a-并环戊二烯化物
0℃下在氮气氛下，将浓HCl(15mL)和NaNO2(16.6g)加到L-硫代脯氨酸(24.3g)的H2O(166mL)溶液中并且搅拌2小时。用CH2Cl2萃取溶液，将有机层用MgSO4干燥并且减压浓缩得到呈黄色固体状的N-亚硝基衍生物粗品。
0℃下，在氮气氛下将三氟乙酸酐(5.0mL)加到N-亚硝基硫吗啉粗品的THF(350mL)溶液中并且在0℃下搅拌5小时。减压浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(1∶1)洗脱。获得呈浅褐色固体状的标题化合物(4.0g，15.1％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.04(t，2H，J＝1.7Hz)，5.40(t，2H，J＝1.7Hz)。
步骤2：4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，将丙酸乙酯(3.1mL)加到3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-硫杂-1-氮杂-6a-氮鎓-3a-并环戊二烯化物(4.0g)的邻二甲苯(130mL)溶液中并且使其回流19小时。将溶液冷却到室温且进行减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(4∶1)洗脱。获得呈黄色固体状的标题化合物(2.7g，49.3％)，并且获得呈浅黄色晶体状的4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-3-甲酸乙酯(1.2g，21.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，4.11(d，2H，J＝2.1Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，5.24(t，2H，J＝1.6Hz)，6.61(s，1H)。
步骤3：(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲醇
室温下，在氮气氛下将LiBH4(含量90％)(459mg)加到4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲酸乙酯(2.5g)和MeOH(0.77mL)的乙醚(126mL)溶液中，且使其回流1.5小时。将混合物用1mol/L HCl(25mL)中止反应并且在室温下搅拌1小时。以饱和碳酸氢钠溶液中和混合物并加以分离。将水层用二氯甲烷(10×25mL)进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用AcOEt洗脱柱。获得呈浅黄色固体状的标题化合物(1.7g，87.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ 2.95(t，1H，J＝5.6Hz)，4.07(s，2H)，4.62(d，2H，J＝5.1Hz)，5.13(t，1H，J＝1.6Hz)，6.04(s，1H)。
步骤4：4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲醛
-78℃下，将二甲亚砜(2.2mL)的无水二氯甲烷(8mL)溶液逐滴加到草酰氯(2.0mL)的无水二氯甲烷(110mL)溶液中。在相同温度下搅拌反应混合物15分钟。-78℃下，将(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲醇(1.7g)的无水二氯甲烷(40mL)溶液逐滴加到反应混合物中，并且再持续搅拌15分钟。使反应混合物升温到-45℃且搅拌1小时。逐滴加入三乙胺(11.3mL)并且使反应混合物升温到0℃。20分钟后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)和水(100mL)并且进行分离。将水层用AcOEt(3×150mL)进行萃取。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤合并的有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用己烷-AcOEt(1∶1)洗脱。获得呈黄色固体状的标题化合物(1.7g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ4.13(s，2H)，5.26(d，2H，J＝1.4Hz)，6.59(s，1H)，9.90(s，1H)。
步骤5：(5R)(6Z)-7-氧代-6-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
室温下，在氮气氛下将4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-甲醛(1.7g)的无水乙腈(92 mL)溶液加到MgBr2(5.0g)的无水乙腈(92mL)溶液中，随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(4.3g)的无水THF(184mL)溶液并且将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(7.4mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用4-二甲基氨基吡啶(138mg)和乙酸酐(2.1mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将1mol/L柠檬酸水溶液(1000mL)加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(3×400mL)萃取水层。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈褐色非晶形固体状的(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
将新鲜的活性Zn粉(19.3g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，100mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(4H-5-硫杂-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品的THF(100mL)溶液中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2.5小时。使反应溶液滤过硅藻土垫并且用水(200mL)和正丁醇(200mL)洗涤所述垫。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×50mL)萃取有机层。将合并的水层浓缩到90g，加入1mol/L NaOH以将pH值调到8.0并且将其施加到Diaion HP-21树脂(180mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用15％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(634mg，17.4％，pH7.25)。
熔点150℃(分解)；1H NMR(D2O)δ4.00(s，2H)，5.09(s，2H)，6.14(s，1H)，6.36(s，1H)，6.91(s，1H)，6.92(s，1H)；IR(KBr)3381，1752，1683，1600，1558 cm-1；λmax(H2O)292，196nm。
实例13
(5R)(6Z)-6-(7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚 -2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：噻唑烷-4-酮
标题化合物是以与Marvin M.和Allen R.Harkness(Tetrahedron Letters.1994，35，6971-6974)相同的方式制备。
步骤2：噻唑烷-4-硫酮
将劳森试剂(33.5g)加到噻唑烷-4-酮(14.2g)于无水THF(690mL)中的溶液中并且使反应混合物回流2小时。将混合物冷却到室温且进行减压蒸发。室温下，将残余物用CHCl3∶MeOH＝7∶3溶液(65mL)湿磨30分钟。滤出沉淀，用CHCl3∶正己烷＝7∶3溶液(15mL)洗涤并且在真空中干燥。获得呈浅黄色粉末状的噻唑烷-4-硫酮(10.7g，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.08(s，2H)，4.70(s，2H)。
步骤3：4-甲硫基-2，5-二氢-噻唑
将碘甲烷(28.4g)加到噻唑烷-4-硫酮(9.5g)于氯仿(400mL)中的沸腾溶液中并且使反应混合物回流1.5小时。以30-60分钟的间隔分5份向反应混合物中再加入碘甲烷(56.8g)。再回流1小时后，将反应混合物冷却到室温。随后，加入10％碳酸钾水溶液(200mL)并且在室温下搅拌15分钟。分离有机层后，用CHCl3(100mL×3)萃取水层。将有机层合并，干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且于真空中进行干燥。干燥后，获得呈褐色油状物的标题化合物(11.0g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ2.51(s，3H)，3.91(t，2H，J＝3.5Hz)，5.21(t，2H，J＝3.5Hz)。
步骤4：亚噻唑烷-4-基胺
使4-甲硫基-2，5-二氢噻唑(10.7g)和氯化铵(6.4g)于无水乙醇(400mL)中的混合物回流27.5小时。将反应混合物冷却到室温且进行减压蒸发。将残余物溶解于氯仿(300mL)和10％碳酸钾水溶液(200mL)中，随后在室温下将其搅拌20分钟。分离有机层后，用氯仿(100mL×5)萃取水层。将有机层合并，干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液并且在真空中干燥得到包括副产物的呈褐色固体状的亚噻唑烷-4-基胺粗品(5.5g)，所述副产物为乙氧基衍生物和原材料4-甲硫基-2，5-二氢噻唑。通过1H-NMR测定这三种化合物的比率分别为61∶34∶5。
1H NMR(CDCl3)δ3.75(t，2H，J＝2.8Hz)，4.97(t，2H，J＝2.9Hz)。
步骤5：7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-甲醛
室温下，将2-溴-3-异丙氧基丙烯醛(6.9g)于无水乙腈(326mL)中的溶液加到亚噻唑烷4-基胺粗品(3.3g)于无水乙腈(326mL)中的溶液中。在室温下将反应混合物搅拌19.5小时，加入三乙胺(4.9mL)且随后使其回流2小时。将反应混合物冷却到室温且随后进行减压蒸发。将残余物溶解于二氯甲烷(300mL)中并且用50％碳酸钾水溶液(20g)加以洗涤。过滤并分离后，用二氯甲烷(50mL×4)萃取水层。将有机层合并，干燥(MgSO4)并过滤。在减压下蒸发滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上并且用CHCl3-MeOH(100∶3)洗脱以获得呈褐色固体状的7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-甲醛粗品。0℃下将粗产物由CHCl3-正己烷(第1次：30∶5；第2次：30∶60)再结晶两次得到呈浅褐色晶体状的所需醛(产量：1.84g，15％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.09(t，2H，J＝1.3Hz)，5.08(t，2H，J＝1.2Hz)，7.63(s，1H)，9.81(s，1H)。
步骤6：(5R)(6Z)-6-(7H-咪唑并[1，2-c]噻唑-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
室温下，在氮气氛下将7H-咪唑并[1，2-a]噻唑-2-甲醛(841mg)加到无水MgBr2(2.93g)的无水乙腈(116mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量99.7％)(2.51g)的无水THF溶液(116mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(2.20mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌4小时并且用乙酸酐(1.26mL)和DMAP(160mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。
将残余物溶解于THF(53mL)和乙腈(25mL)中。将新鲜的活性Zn粉(15.1g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，78mL)加到混合物中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将水层冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(321mL，Mitsubishi KaseiCo.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-9/1)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(1.1g，51％，pH7.5)。
熔点145℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.85(s，2H)，4.88(s，2H)，6.32(s，1H)，6.78(s，1H)，6.85(s，1H)，7.27(s，1H)。
实例14
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-[(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)亚甲基]-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯
氮气下，向3，5-吡唑二甲酸二乙酯(2.17g，10mmol)于乙腈(10ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.07g，15mmol)和2-溴乙氧基-叔丁基二甲基硅烷(2.90g，12mmol)。回流下搅拌混合物18小时。随后将其冷却到室温，用乙酸乙酯(20ml)稀释并且使其滤过Magnesol。用2×10ml乙酸乙酯洗脱滤垫，并且蒸发合并的滤液。将残余物溶解于己烷中并且使其通过硅胶(70g)柱。用己烷(100ml)洗脱后，用乙酸乙酯洗脱柱。蒸发乙酸乙酯洗脱液得到3.71g无色油状物；MS m/e 371(MH+)。
步骤2：1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲醇
0℃下，在氮气下向1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(0.74g，2mmol)于二氯甲烷(8ml)中的溶液中加入12ml二异丁基氢化铝于二氯甲烷中的1.0M溶液。在0℃下搅拌0.5小时后，将混合物升温到室温达0.5小时。随后将其用15ml饱和氯化铵溶液中止反应并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且蒸发得到0.44g白色固体；熔点82-83℃；MS m/e 287(MH+)。
步骤3：1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二
向经搅拌的1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲醇(1.18g，4mmol)于二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(2.89g，24mmol)和分子筛4A(4g)。室温下将反应混合物搅拌10分钟，且随后用四丙基过钌酸铵(0.15g，0.4mmol)进行处理。持续搅拌2小时。将二氯甲烷溶液浓缩并且用乙醚(40ml)进行稀释。使混合物滤过硅胶垫(40g)并且用2×20ml乙醚洗脱滤垫。将合并的洗脱液用1N HCl和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且蒸发得到0.79g白色固体；熔点63-64℃；MS m/e 283(MH+)。
步骤4：4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛
0℃下，向1-(2-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}乙基)-1H-吡唑-3，5-二甲醛(1.02g，6.07mmol)于THF(30ml)中的溶液中加入6.68ml四丁基氟化铵于THF中的1.0M溶液。搅拌1小时后，将混合物用10ml饱和氯化铵溶液处理并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，使其滤过Magnesol并且进行蒸发。将粗胶状物用己烷洗涤，在真空中干燥且随后将其溶解于二氯甲烷(20ml)中。向此溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(2.89g，24mmol)和分子筛4A(6g)。在室温下将混合物搅拌10分钟，且随后用四丙基过钌酸铵(0.11g，0.3mmol)进行处理。持续搅拌2小时。将二氯甲烷溶液浓缩并且用乙酸乙酯(40ml)进行稀释。使混合物滤过硅胶垫(40g)并且用2×20ml乙酸乙酯洗脱滤垫。将合并的洗脱液用1N HCl和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥且蒸发得到0.30g白色固体；熔点135-136℃；MS m/e 167(MH+)。
步骤5：(5R)-6-[(乙酰氧基)(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲 基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基甲酯
室温下，在搅拌下于氮气下向MgBr2(0.46g，2.52mmol)于乙腈(13ml)中的溶液中加入4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(0.14g，0.84mmol)。随后加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.32g，0.84mmol)于THF(13ml)中的溶液，并且将混合物冷却到-20℃。引入三乙胺(0.35ml，2.52mmol)，并且在-20℃下在暗处将混合物搅拌4小时。随后将其用乙酸酐(0.2ml，2.0mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(12mg，0.1mmol)处理，并且在0℃保持18小时。浓缩混合物并且将残余物溶解于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且蒸发。用硅胶(EtOAc-CH2Cl2/1∶5)色谱分离粗物质得到0.27g灰白色固体；熔点107-110℃；MS m/e 595(MH+)。
步骤6：(5R，6Z)-7-氧代-6-[(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)亚甲 基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
氮气下，向(5R)-6-[(乙酰氧基)(4-氧代-6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.22g，0.37mmol)于THF(15ml)中的溶液中加入15ml磷酸盐缓冲溶液(0.5M，pH6.5)和80mg10％Pd/C。将混合物在40-50psi下氢化3小时，且随后使其滤过硅藻土。将滤垫用THF洗涤，并且用乙酸乙酯萃取滤液。将有机萃取物用无水硫酸镁干燥并且蒸发。用乙醚洗涤残余物得到0.07g黄色固体；MS m/e 320(MH+)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.55-4.57(m，2H)，4.76-4.80(m，2H)，6.50(s，1H)，6.63(s，1H)，7.58(s，1H)，7.76(s，1H)。
实例15
6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚 -2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-甲醛的制备
在3分钟内将POCl3(3.83ml，50mmol)逐滴加到冰冷的DMF(3.85ml，50mmol)中。加入DCM(20ml)并且当反应介质呈现浆状时移除加热浴。在23℃下将反应保持2小时。随后再将其冷却到0℃。接着在3分钟内逐滴加入10ml DCM中的4H-吡喃-4-酮(5g，50mmol)。在0℃下将反应保持2小时。将混合物倒于冰和乙酸钠溶液上并且用DCM(2×200)加以萃取。将已合并的有机层用硫酸镁干燥。滤出干燥剂并且浓缩得到5.0g产物。将化合物溶解于DCM(200ml)中并且加入6.0g 2-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-甲醛-乙酸乙酯和10ml TEA。使混合物回流18小时。随后将其用水洗涤并且用硫酸镁干燥。接着对其进行过滤，浓缩并且用己烷中的20乙酸乙酯进行快速色谱分离。将所收集的物质溶解于100ml THF中，并且注入LAH(150ml，0.5M于THF中)并且将其置于23℃下达10分钟。接着使其回流18小时。23℃下通过加入水中止反应并且最终加入1N HCl以净化混合物。用乙酸乙酯(2×200ml)进行萃取并且用硫酸镁干燥合并的有机层。过滤并浓缩得到2.3g产物。将粗物质溶解于DCM(300ml)和二氧化锰(加入15g)中。在23℃下使反应进行0.5小时。随后每半小时分两次加入各15g氧化剂。接着使所述物质滤过硅藻土垫，并浓缩。快速色谱法得到1.206g(14％产率)油状产物。
H-NMR：δ9.84(s，1H)，7.41(s，1H)，4.74(s，2H)，4.00(t，2H，J＝5.6Hz)，2.96(t，2H，J＝5.6Hz)；MS：169.1(M+H)。
步骤2：6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
将6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡喃-2-甲醛(336mg，2mmol)溶解于20ml乙腈中且随后在N2气氛下加入溴化镁(516mg，2mmol)。在23℃下将混合物搅拌半小时。接着立即注入所有20ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(770mg，2mmol)，并且立即将混合物冷却到-20℃。随后注入三乙胺(1ml)并且在-20℃下将混合物搅拌3小时。随后注入乙酸酐(0.4ml)并且在0℃将混合物搅拌18小时。随后，将反应介质用400ml乙酸乙酯稀释并且用100ml 5％柠檬酸、100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水洗涤。接着将有机层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。使用己烷中的20％乙酸乙酯进行的快速柱色谱得到491mg(41％)产物。随后将此产物溶解于15ml THF和15ml磷酸盐缓冲水溶液(pH＝6.5)中。接着以0.5克10％碳载钯使混合物经受45psi的氢气达1小时。随后使其滤过硅藻土垫并且在真空中浓缩以去除大部分THF。接着将溶液冷却到零度并且用1N氢氧化钠将其碱化到pH＝8。随后通过使用2升水且随后使用水中的5％乙腈进行的反相HPLC加以纯化。然后通过在真空中浓缩去除水并且收集到100mg(38％)的产物；熔点＞250℃。
H-NMR：δ7.36(s，1H)，7.15(s，1H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，4.61(s，2H)，3.88(m，2H)，2.86(m，2H)，2.27(m，2H)，1.43(t，3H)。
MS：320.3(M-H)。
实例16
6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚 -2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-甲醛的制备
经3分钟将POCl3(4.02ml，43mmol)逐滴加到冰冷的DMF(3.34ml，43mmol)中。加入DCM(20ml)并且当反应介质呈现浆状时移除加热浴。在23℃下保持反应2小时。随后再将其冷却到0℃。接着经3分钟逐滴加入10ml DCM中的四氢-噻喃-4-酮(5g，43mmol)。在0℃下保持反应2小时。用DCM(250ml)加以稀释并且接着用冰冷的200ml饱和乙酸钠水溶液进行洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。滤出干燥剂，浓缩并且使用己烷中的10％乙酸乙酯进行的快速柱色谱得到1.3g(8mmol)产物。将化合物溶解于DCM(100ml)中，并且加入1.2ml(11mmol)2-巯基-乙酸乙酯和1ml TEA。使混合物回流18小时。接着，将其用水洗涤并且用硫酸镁进行干燥。过滤、浓缩并且以己烷中的20乙酸乙酯进行快速色谱法得到1.1g(11％产率)的产物。
H-NMR：δ6.68(s，1H)，4.73(s，2H)，3.68(s，2H)，3.04(t，2H，J＝7.6Hz)，2.91(t，2H，J＝7.6Hz)；MS(EI)：185.99(M+)。
将1.1g(4.8mmol)6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-甲酸乙酯溶解于100ml THF中并且注入LAH(40ml，DMG中的0.5M)，且使反应在23℃下保持10分钟。随后使其回流18小时。在23℃下用水(10ml)中止反应。倾析出有机层并且用20ml DCM洗涤剩余部分。将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤、浓缩并且用10-20％乙酸乙酯进行的快速柱色谱法得到940mg粗产物。将此粗物质溶解于DCM(40ml)和二氧化锰(加入2g)中。使反应在23℃下进行半小时。随后使所述物质滤过硅藻土垫并且浓缩。快速柱色谱得到320mg(36％)产物。
H-NMR：δ9.82(s，1H)，7.46(s，1H)，3.56(s，2H)，3.15(t，2H，J＝7.2Hz)，2.95(t，2H，J＝7.2Hz)；MS(EI)：228.02(M+)。
步骤2：6-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
将6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]噻喃-2-甲醛(320mg，1.72mmol)溶解于17ml乙腈中且随后在N2气氛下加入溴化镁乙醚络合物(450mg，1.74mmol)。在23℃下将混合物搅拌半小时。随后立即注入所有17ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(660mg，1.72mmol)，且立即将混合物冷却到-20℃。随后，注入三乙胺(1ml)并且在-20℃下将混合物搅拌3小时。接着注入乙酸酐(0.4ml)并且在0℃下将混合物搅拌18小时。随后将反应介质用400ml乙酸乙酯稀释并且用100ml 5％柠檬酸、100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水洗涤。接着将有机层用硫酸镁干燥，过滤并进行浓缩。使用己烷中的20％乙酸乙酯进行的快速柱色谱得到461mg(44％)产物。随后将此产物溶解于20ml THF和20ml磷酸盐缓冲水溶液(pH＝6.5)中。接着以0.5g 10％碳载钯使混合物经受40psi的氢气达1.5小时。随后使其滤过硅藻土垫并且在真空中浓缩以去除大部分THF。接着将溶液冷却到零度并且用1N氢氧化钠将其碱化到pH＝8。随后通过使用2升水且随后使用水中的5％乙腈进行的反相HPLC加以纯化。然后通过在真空中浓缩去除水并且收集到21mg(8.6％)产物。
熔点＞250℃。
H-NMR：7.34(s，1H)，7.18(s，1H)，6.59(s，1H)，6.44(s，1H)，3.71(s，2H)，2.93(s，2H)，2.50(s，2H)；MS：338.0(M+H)。
实例17
6-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)-甲醇的制备
将6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-2，5-二甲酸二乙酯(46g，163mmol)溶解于200ml THF中。在23℃下向溶液中注入300ml LAH(1M，THF)中。随后在23℃下将其搅拌18小时。用10ml水中止反应并且直接用硫酸钠进行干燥。过滤并且浓缩得到29.3g(160mmol，98％)粗产物。
H-NMR：6.55(s，1H)，4.70(s，2H)，3.41(s，2H)，2.86(t，2H，J＝5.6Hz)，2.73(t，2H，J＝5.6Hz)，2.38(s，3H)；MS：184.0(M+H)。
步骤2：5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛的制备
将5ml CH2Cl2中的DMSO(1.7ml，24mmol)冷却到-50-60℃。随后在50℃下经5分钟加入20ml DCM中的草酰氯(1ml，11mmol)。在-50℃下将混合物保持5分钟且随后在50℃下加入20ml DCM中的1.67g(9mmol)(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]-吡啶-2-基)-甲醇，且在50℃下再将混合物搅拌15分钟。接着，在-50℃下加入三乙胺(7ml)并且于5分钟后移除加热浴，并使混合物自然升温到23℃。将其用100ml水洗涤并且用100ml乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥。过滤。浓缩并且使用乙酸乙酯中的0-15％甲醇进行的快速柱色谱得到736mg(45％产率)产物。
H-NMR：9.81(s，1H)，7.42(s，1H)，3.56(s，2H)，3.00(t，2H，J＝5.6Hz)，2.91(t，2H，J＝5.6Hz)，2.51(s，3H)；MS：182.1(M+H)。
步骤3：6-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
将2-甲酰基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸乙酯(724mg，4mmol)溶解于40ml乙腈中且随后在N2气氛下加入溴化镁乙醚络合物(1.2g，4.65mmol)。在23℃下将混合物搅拌半小时。随后立即注入所有40ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.54g，4mmol)，且立即将混合物冷却到-20℃。随后，注入三乙胺(2ml)并且在-20℃下将混合物搅拌3小时。随后注入乙酸酐(0.66ml)并且在0℃下将混合物搅拌48小时。随后将反应介质用500ml乙酸乙酯稀释并且用50ml 5％柠檬酸、50ml饱和碳酸氢钠和50ml盐水洗涤。再使用300ml乙酸乙酯洗涤各水溶液。接着将合并的有机层用硫酸钠干燥。过滤，浓缩并使用己烷中的20％乙酸乙酯进行的快速柱色谱得到1.56g(64％产率)产物。随后将此产物溶解于20ml THF和20ml磷酸盐缓冲水溶液(pH＝6.5)中。接着以0.5g 10％碳载钯使混合物经受40psi的氢气达2小时。随后使其滤过硅藻土垫并且在真空中浓缩以去除大部分THF。接着将溶液冷却到零度并且用1N氢氧化钠将其碱化到pH＝8。随后通过使用2升水且随后使用水中的5％乙腈进行的反相HPLC加以纯化。然后通过在真空中浓缩去除水并且收集到112mg(13％)产物。
熔点＞250℃。
H-NMR：δ7.48(s，1H)，7.37(s，1H)，7.21(s，1H)，7.10(s，1H)，3.41(s，2H)，2.88(s，2H)，2.68(s，2H)，2.37(s，3H)；MS：335.0(M+H)
实例18
2-(2-羧基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]亚庚-2-烯-6-基甲基)-6，7-二氢-4H-噻吩 并[3-2-c]吡啶-5-甲酸乙酯的制备
将2-甲酰基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-甲酸乙酯(480mg，2mmol)溶解于20ml乙腈中且随后在N2气氛下加入溴化镁乙醚络合物(516mg，2mmol)。在23℃下将混合物搅拌半小时。随后立即注入所有20ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(770mg，2mmol)，且立即将混合物冷却到-20℃。随后，注入三乙胺(1ml)并且在-20℃下将混合物搅拌3小时。随后注入乙酸酐(0.4ml)并且在0℃下将混合物搅拌48小时。随后将反应介质用200ml乙酸乙酯稀释并且依次用50ml 5％柠檬酸、50ml饱和碳酸氢钠和50ml盐水洗涤。接着将有机层用硫酸钠干燥。过滤，浓缩并使用己烷中的20％乙酸乙酯进行的快速柱色谱得到690mg(50％产率)产物。随后将此产物的一部分(456mg，0.69mmol)溶解于15ml THF和15ml磷酸盐缓冲水溶液(pH＝6.5)中。接着以0.5g 10％碳载钯使混合物经受40psi的氢气达2小时。随后使其滤过硅藻土垫并且在真空中浓缩以去除大部分THF。接着将溶液冷却到零度并且用1N氢氧化钠将其碱化到pH＝8。随后通过使用2升水且随后使用水中的5％乙腈进行的反相HPLC加以纯化。然后通过在真空中浓缩去除水并且收集到18mg(5％)产物。
熔点＞250℃。
H-NMR：7.35(s，1H)，7.24(s，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.48(s，2H)，4.08(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.68(m，2H)，2.87(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.2Hz)；MS：393.0(M+H)。
实例19
7-氧代-6-(6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂卓-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂卓-2-甲醛的制备
将硫代己内酰胺(6.45g，50mmol)溶解于400ml CH2Cl2中并且接着加入碘甲烷(16ml，5eq)。在氮气氛下将混合物搅拌18小时。随后将其用100ml碳酸钾(50％水溶液)处理。随后将有机层用硫酸镁干燥。过滤并浓缩后获得7.3g物质。将此物质溶解于300ml乙醇中并且加入2.83g氯化铵。使混合物回流1小时。随后在真空中去除溶剂。将一半物质加入200ml乙醇中且随后加入1.35g(25mmol)甲醇钠和4.8g(25mmol)2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛，并且在23℃将混合物搅拌2小时。随后去除溶剂并且加入200ml氯仿和10ml三乙胺。使混合物回流2小时且随后将其冷却到23℃。使反应介质在300ml DCM与2×150ml碳酸钾(50％)之间分配。将有机层用硫酸镁干燥。过滤并且浓缩后，获得2.1g油状产物。
H-NMR：9.62(s，1H)，7.60(s，1H)，6.61(s，1H)，6.45(s，1H)，4.58(s，2H)，-2.96(2m，H)，1.90(m，2H)，1.72(m，2H)；MS：164.9(M+H)。
步骤2：7-氧代-6-(6，7，8，9-甲氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂卓-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂- 双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
将6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]氮杂卓-2-甲醛(1.312g，8mmol)溶解于80ml乙腈中且随后在N2气氛下加入溴化镁乙醚络合物(2.94g，8mmol)。在23℃下将混合物搅拌半小时。随后立即注入所有60ml THF中的6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.155g，3mmol)，且立即将混合物冷却到-20℃。随后，注入三乙胺(4ml)并且在-20℃下将混合物搅拌4小时。随后注入乙酸酐(1ml)并且在0℃下将混合物搅拌20小时。随后将反应介质用500ml乙酸乙酯稀释并且用100ml5％柠檬酸、100ml饱和碳酸氢钠和100ml盐水洗涤。接着将有机层用硫酸钠干燥。过滤，浓缩并使用己烷中的20％乙酸乙酯进行的快速柱色谱得到800mg产物。随后将此产物溶解于20ml THF和20ml磷酸盐缓冲水溶液(pH＝6.5)中。接着以0.5g 10％碳载钯使混合物经受40psi的氢气达1小时。随后使其滤过硅藻土垫并且在真空中浓缩以去除大部分THF。接着将溶液冷却到零度并且用1N氢氧化钠将其碱化到pH＝8。随后通过使用2升水且随后使用水中的5％乙腈进行的反相HPLC加以纯化。然后通过在真空中浓缩去除水并且收集到131mg(31％)产物。
熔点＞250℃。
H-NMR：δ7.78(s，1H)，7.02(s，1H)，6.94(s，1H)，6.36(s，1H)，3.92(m，2H)，2.80(m，2H)，1.78(m，2H)，1.61(m，2H)，1.54(m，2H)；MS：318.2(M+H)。
实例20
(5R)，(6Z)-6-(7-苯甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：7-苯甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯
室温下，将Et3N(6.27mL)、PhCHO(4.92mL)依次加到5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯盐酸盐(9.47g)的EtOH(81mL)溶液中，并且在氮气氛下搅拌3小时。随后将NaBH3CN(2.97g)加到反应混合物中并且搅拌19小时。使混合物滤过硅藻土垫并且用CH2Cl2进行稀释，并用50％K2CO3水溶液加以洗涤。将有机层干燥(K2CO3)并过滤。减压浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-丙酮(1/0～9/1)和CHCl3-MeOH(19/1～9/1)进行洗脱。获得呈浅黄色晶体状的标题化合物(4.16g，36％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.36(t，3H，J＝7.1Hz)，2.87(t，2H，J＝5.2Hz)，3.71(s，2H)，3.75(s，2H)，4.01(m，2H)，4.34(q，2H，J＝7.1Hz)，7.25-7.34(m，5H)，7.51(s，1H)。
步骤2：7-苯甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛
-78℃下，在氮气氛下将DIBAL于甲苯(1mL+0.2mL+0.3mL)中的1.01M溶液加到7-苯甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(283mg)的无水CH2Cl2(5mL)溶液中并且搅拌1.5小时。用1M HCl(5mL)中止混合物的反应。使反应混合物滤过硅藻土垫。将滤液用50％K2CO3水溶液洗涤并且用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层干燥(K2CO3)并过滤。减压浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-丙酮(9/1～4/1)和CHCl3-MeOH(19/1)进行洗脱。获得呈无色晶体状的标题化合物(148mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.90(t，2H，J＝5.5Hz)，3.74(s，2H)，3.76(s，2H)，4.06(t，2H，J＝5.5Hz)，7.28-7.35(m，5H)，7.53(s，1H)，9.80(s，1H)。
步骤3：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-苯甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基) 甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(非对映体混 合物)
室温下，在氮气氛下将7-苯甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(139mg)加到无水MgBr2(325mg)的无水乙腈(8.7mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(223mg)的无水THF溶液(8.7mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃并且一次性加入Et3N(0.24mL)。将反应容器以箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌5小时并且用乙酸酐(0.11mL)和DMAP(7mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃并且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水加以洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(3/1～1/1)进行洗脱。获得两种非对映体混合物形式的标题化合物(80/20，紫色非晶形固体，233mg，61％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.99(s，0.8×3H)，2.23(s，0.2×3H)，2.83-2.89(m，2H)，3.68(d，2H，J＝4.9Hz)，3.71(s，2H)，3.94-4.13(m，2H)，5.27(d，1H，J＝13.6Hz)，5.41(d，0.2×1H，J＝13.6Hz)，5.45(d，0.8×1H，J＝13.6Hz)，6.05(s，0.2×1H)，6.28(s.0.8×1H)，6.31(s，0.8×1H)，6.790(s，0.2×1H)，6.793(s，0.2×1H)，7.01(s，0.8×1H)，7.27-7.36(m，5H)，7.42(s，0.2×1H)，7.46(s，0.8×1H)，7.61(d，2H，J＝8.6Hz)，8.22(d，2H，J＝8.6Hz)。
步骤4：(5R)，(6Z)-6-(7-苯甲基-5，6，7，8-四氧咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(7-苯甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(1.27g)溶解于THF(55mL)和乙腈(25mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(5.08g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，80mL)。将反应容器以箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将水层冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(79mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0～4/1)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(390mg，49％，pH 7.7)。
熔点180℃(分解)；1H-NMR(D2O)：δ2.84-2.95(m，2H)，3.61(d，2H，J＝7.2Hz)，3.67(s，2H)，3.96(t，2H，J＝5.7Hz)，6.43(s，1H)，6.89(s，1H)，6.93(s，1H)，7.28-7.37(m，6H)。
实例21
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-{[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲 基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：2-甲酰基[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶
室温下，向经搅拌的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(1.05g，5.2mmol)于DMF(20ml)中的溶液中加入3-氯甲基吡啶盐酸盐(0.852g，5.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10ml，过量)。将反应混合物搅拌24小时并且用水中止反应。将反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤并且用无水MgSO4干燥。将其过滤并进行浓缩。通过以乙酸乙酯洗脱进行的SiO2柱色谱纯化产物。浅黄色半固体。产量：800mg，59％；M+H259。
步骤2：4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c] 吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯：
室温下，在氩气氛下，将2-甲酰基[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(516mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg，2.0mmol)的无水THF溶液(20mL)依次加到无水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器以箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃并且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：700mg，51％；M+H 685和687。
步骤3：(5R，6Z)-6-{[5-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡 基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸：
将4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(686mg，1.0mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。将反应混合物过滤，将其冷却到3℃并且加入0.1M NaOH以将pH值调到8.5。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层得到黄色沉淀。将产物通过HP21树脂反相柱色谱纯化。最初用去离子水(2升)洗脱柱且随后用10％CAN：水加以洗脱。收集含有产物的洗脱部分并且在减压下在室温下加以浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤并且进行过滤。干燥。产量：50mg，12％；黄色晶体；熔点：134-136℃；(M+H)412。
1H NMR(DMSO-d6)δd 2.8(m，2H)，2.92(bm，2H)，3.6(m，2H)，3.86(5，2H)，6.3(s，1H)，6.41(s，1H)，7.17(s，1H)，7.29(s，1H)，7.35(m，1H)，7.7(m，1H)，8.48(d，1H)，8.54(s，1H)。
实例22
(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲 基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：2-甲酰基[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶：
室温下，向经搅拌的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(606mg，3.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入烟酰氯盐酸盐(531mg，3.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10ml，过量)。将反应混合物搅拌24小时并且用水中止反应。将反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤并且用无水MgSO4干燥。将其过滤并加以浓缩。通过以乙酸乙酯洗脱进行的SiO2柱色谱纯化产物。浅黄色半固体。产量：600mg，73％；M+H273。
步骤2：4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c] 吡啶-2-基)羰基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯：
室温下，在氩气氛下，将2-甲酰基[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(400mg，1.4mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(772mg，2.0mmol)的无水THF溶液(20mL)加到无水MgBr2：O(Et)2(619mg，2.4mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：300mg，30％；熔点71℃；M+H701。
步骤3：(5R，6Z)-6-{[5-(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲 基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐：
将4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(5(吡啶-3-基羰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(800mg，1.14mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(5.2g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。将反应混合物过滤，将其冷却到3℃并且加入0.1M NaOH以将pH值调到8.5。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层得到黄色沉淀。将产物通过HP21树脂反相柱色谱纯化。最初用去离子水(2升)洗脱柱且随后用10％CAN：水加以洗脱。收集含有产物的洗脱部分并且在减压下在室温下加以浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤并且进行过滤。干燥。产量：50mg，12％；黄色晶体；熔点：195℃；(M+H)426。
实例23
(5R，6Z)-7-氧代-6-{[5-(苯基乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7- 氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备：
步骤1：2-甲酰基[5-(苯基乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并][3，2-c]吡啶：
室温下，向经搅拌的2-(甲酰基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]-5(4H)-吡啶(0.41mg，2mmol)于DMF(20mL)中的溶液中加入苯基乙酰氯(0.35mg，2.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(10ml，过量)。将反应混合物搅拌24小时并且用水中止反应。将反应混合物用氯仿萃取；用水充分洗涤并且用无水MgSO4干燥。将其过滤并加以浓缩。通过以乙酸乙酯洗脱进行的SiO2柱色谱纯化产物。白色固体。产量：510mg，89％；M+H 286。
步骤2：4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5-(苯基乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶 -2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯：
室温下，在氩气氛下，将2-甲酰基[5-(苯基乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(340mg，1.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(390mg，1.0mmol)的无水THF溶液(20mL)依次加到无水MgBr2:O(Et)2(310mg，1.2mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：360mg，50％；M+H713。
步骤3：(5R，6Z)-6-{[5-(苯基乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)]亚甲基}-7- 氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸：
将4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)[5(苯基乙酰基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(300mg，0.4mmol)溶解于THF(50mL)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)中。在存在10％Pd/C(80mg)的情况下，在40psi压力下使其氢化达2小时。结束时，使反应混合物滤过硅藻土垫并加以浓缩。将所分离的黄色固体溶解于乙酸乙酯中，并且用水充分洗涤。将有机层干燥并浓缩。将所分离的黄色固体用乙醚湿磨并且进行过滤。用乙醚充分洗涤黄色固体并且发现其为95％纯的化合物。产量：160mg，91％；黄色固体；熔点：166-169℃；(M+H)439。
实例24
(5R)，(6Z)-6-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛
0℃下，将间氯过苯甲酸(含量69％)(6.36g)加到6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(1.86g)的CH2Cl2(111mL)溶液中。在相同温度下将反应混合物搅拌0.5小时并且在室温下将其搅拌18小时。在减压下浓缩反应混合物。将残余物用10mL THF湿磨并且进行过滤获得晶体。在减压下浓缩滤液。将残余物用5mL THF湿磨并且进行过滤获得晶体。在减压下干燥合并的晶体得到呈无色晶体状的标题化合物(1.96g，89％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.60(t，2H，J＝6.1Hz)，4.47(s，2H)，4.87(t，2H，J＝6.1Hz)，6.71(s，1H)，9.94(s，1H)。
步骤2：(5R)，(6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯
室温下，在氮气氛下将5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-甲醛(1.95g)加到无水MgBr2(含量98％)(5.48g)的无水乙腈(112mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量96.5％)(3.88g)的无水THF溶液(112mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(含量99％)(3.79mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用乙酸酐(含量97％)(3.79mL)和DMAP(含量99％)(120mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌16小时。向反应混合物中一次性加入乙酸酐(含量97％)(0.95mL)和DMAP(含量99％)(120mg)。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，随后减压浓缩。用硅胶柱色谱(CHCl3∶丙酮＝19∶1-4∶1)纯化残余物得到呈浅褐色非晶形固体状的标题化合物(非对映体混合物(8∶2)，1.35g，22％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，3H×0.2)，2.25(s，3H×0.8)，3.45-3.60(m，2H)，4.39(d，1H，J＝17.0Hz)，4.44(d，1H，J＝17.0Hz)，4.65-4.78(m，2H)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.43(d，1H×0.8，J＝13.5Hz)，5.44(d，1H×0.2，J＝13.5Hz)，6.05(s，1H×0.8)，6.20(s，1H×0.8)，6.22(s，1H×0.2H)，6.38(s，1H×0.2)，6.39(s，1H×0.2)，6.79(s，1H×0.8)，7.42(s，1H×0.8)，7.44(s，1H×0.2)，7.60(d，2H，J＝8.7Hz)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz)
步骤3 ：(5R)，(6Z)-6-(5，5-二氧代-4，5，6，7-四氢-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5，5-二氧代-4，5，6，7-5λ6-吡唑并[5，1-c][1，4]噻嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(1.33g)溶解于THF(19mL)和乙腈(9mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(5.32g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，27mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。滤出不可溶物质并且用H2O(27mL)进行洗涤。将滤液加到H2O(27mL)中并且用乙酸乙酯(27mL)洗涤，并将水层冷却到3℃，并且加入1M HCl以将pH值调到2.5。在相同温度下将混合物搅拌1天并且将其加到H2O(55mL)中，随后在相同温度下搅拌4天。在室温下搅拌混合物10小时。将所得混合物冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物用DiaionHP-21(80mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱进行处理。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-9/1)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(306mg，38％，pH7.4)。
熔点180℃(分解)；1H NMR(D2O)δ 3.83(t，2H，J＝6.1Hz)，4.68(s，2H)，4.72(t，2H，J＝6.1Hz)，6.37(s，1H)，6.40(s，1H)，6.95(s，1H)，6.98(s，1H)。
实例25
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
哌嗪-2-甲酸二盐酸盐：
标题化合物是以与M.T.Wu和其同事(Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，2023-2028)相同的方式制备。
步骤1：哌嗪-1，3-二甲酸1-(4-硝基苯甲基)酯
将CuCO3·Cu(OH)2·H2O(15.8g)加到哌嗪-2-甲酸二盐酸盐(22.3g)的水(275mL)溶液中，随后使混合物回流并搅拌10分钟。滤出不可溶物质并且用热水(165mL)进行洗涤。将滤液冷却到室温，并且将NaHCO3(9.2g)和1，4-二噁烷(220mL)加到深蓝色溶液中。将混合物冷却到0℃并且历时0.5小时将NaHCO3(18.5g)和氯甲酸4-硝基苯甲酯于1，4-二噁烷中的50％溶液(61.7g)加到混合物中。在0℃下再搅拌1.5小时后，过滤沉淀并且用冷水(140mL)、EtOH(100mL)、丙酮(200mL)和Et2O(100mL)洗涤，随后使其在减压下干燥得到浅蓝色晶体。历时30分钟将晶体加到EDTA·2Na(20.5g)的1mol/L HCl(330mL)溶液中，并且在室温下搅拌2小时。过滤悬浮液并且用EtOH-H2O(7∶3，550mL)稀释经过滤的物质并使其回流10分钟。过滤反应混合物获得无色晶体。进行滤液再结晶3次以获得额外的晶体。在减压下干燥合并的晶体获得呈无色晶体状的标题化合物(26.25g，77％)。
1H NMR(D2O)δ2.54-2.61(m，1H)，2.89(dt，2H，J＝12.7，3.4Hz)，2.97(br，1H)，3.13(br，1H)，3.62-4.04(m，2H)，5.16(s，2H)，7.49(d，2H，J＝8.6Hz)，8.14(d，2H，J＝8.6Hz)。
步骤2：5-(4-硝基苯甲氧基羰基)-3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-1，5-二氮杂-7a-氮 鎓茚-3a-化物
0℃下，在氮气氛下历时0.5小时将NaNO2(含量98.5％)(6.66g)的水(300mL)溶液加到哌嗪-1，3-二甲酸1-(4-硝基苯甲基)酯(26.72g)的乙酸(864mL)溶液中并搅拌1小时。此外，在0℃下，历时0.5小时将NaNO2(含量98.5％)(2.41g)的水(132mL)溶液加到所述溶液中，并且搅拌1小时。减压浓缩溶液并且将H2O(500mL)加到残余物中。用AcOEt萃取溶液(5次)并且用盐水洗涤有机层。将混合物用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩得到浅褐色非晶形的4-亚硝基哌嗪-1，3-二甲酸1-(4-硝基苯甲基)酯粗品(27.83g(毛重)，25.77g(净重)，88.2％)。
0℃下，在氮气氛下历时15分钟将三氟乙酸酐(24.0g)的THF(10mL)溶液加到4-亚硝基哌嗪-1，3-二甲酸1-(4-硝基苯甲基)酯粗品的THF(371mL)溶液中。在0℃下将溶液搅拌1.5小时并且在室温下搅拌1小时。历时5分钟将三氟乙酸酐(8.0g)的THF(5mL)溶液加到所述溶液中并且在室温下搅拌20小时。历时5分钟向所述溶液中加入三氟乙酸酐(8.0g)并且将溶液搅拌4小时。将沉淀过滤并且用THF和Et2O洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物用THF湿磨，过滤并且用Et2O洗涤。将这些物质合并并且减压干燥得到呈无色晶体状的标题化合物(22.3g，91％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.06(t，2H，J＝9.4HZ)，4.37(t，2H，J＝5.4HZ)，4.63(s，2H)，5.30(s，2H)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，8.25(d，2H，J＝8.7Hz)。
步骤3：6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2，5-二甲酸2-乙酯5-(4-硝基苯甲基)酯
在氮气氛下，将丙酸乙酯(含量99％)(8.28g)加到5-(4-硝基苯甲氧基羰基)-3-氧代-3a，4，6，7-四氢-3H-2-氧杂-1，5-二氮杂-7a-氮鎓茚-3a-化物(22.3g)的邻二甲苯(348mL)溶液中并且使其回流16小时。在减压下浓缩溶液，随后进行硅胶柱色谱3次(正己烷/AcOEt＝2/1-1/3)。获得呈浅黄色晶体状的标题化合物(16.78g，64％)。此外，还获得呈浅黄色晶体状的6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-3，5-二甲酸3-乙酯5-(4-硝基苯甲基)酯(6.18g，24％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，4.01(t，2H，J＝5.5Hz)，4.31(t，2H，J＝5.5Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，4.79(s，2H)，5.29(s，2H)，6.64(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.6Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz)。
步骤4：2-羟甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯
室温下，在氮气氛下将LiBH4(640mg)和MeOH(1.2mL)加到6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-2，5-二甲酸2-乙酯5-(4-硝基苯甲基)酯(10g)的THF(267mL)溶液中，且在40℃下搅拌3小时。再将LiBH4(523mg)和MeOH(1.0mL)加到所述溶液中并且在40℃下搅拌1小时且在50℃下搅拌1小时。用3mol/L HCl将混合物酸化到pH2并且在室温下搅拌1小时，随后将固体K2CO3加到溶液中以将pH值调到8。滤出不可溶物质并且用AcOEt萃取滤液。将有机层干燥(K2CO3)并减压浓缩。用硅胶柱色谱(CHCl3/MeOH＝49/1-19/1)纯化残余物得到呈浅黄色晶体状的标题化合物(8.44g，95％)
1H NMR(CDCl3)δ1.69(br，1H)，3.98(t，2H，J＝5.5Hz)，4.19(t，2H，J＝5.5Hz)，4.65(s，2H)，4.75(5，2H)，5.28(s，2H)，6.08(s，1H)，7.53(d，2H，J＝8.7Hz)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz)。
步骤5：2-甲酰基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯
将MnO2(活性)(84.2g)加到2-羟甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯(8.42g)的CHCl3-MeOH(95∶5，253mL)溶液中，并且在氮气氛下使混合物回流1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。将硅胶(20g)加到滤液中并且在减压下去除溶剂以得到涂有粗反应物的硅胶。将上述硅胶吸附到硅胶柱色谱上，并且将所述柱用CHCl3-MeOH(49/1到19/1)洗脱。获得呈黄色晶体状的标题化合物(2.82g，34％)。
1H NMR(CDCl3)δ4.05(t，2H，J＝5.5Hz)，4.32(t，2H，J＝5.5Hz)，4.81(s，2H)，5.29(s，2H)，6.62(s，1H)，7.54(d，2H，J＝8.7Hz)，8.24(d，2H，J＝8.7Hz)，9.93(s，1H)。
步骤6：2-{(RS)-乙酰氧基-[5R，6RS)-6-溴-2-(4-硝基苯甲氧基羰基)-7-氧代-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基]-甲基}-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯 甲酯
室温下，在氮气氛下将2-甲酰基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯(2.71g)加到无水MgBr2(含量98％)(6.17g)的无水乙腈(164mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量96.5％)(3.27g)的无水THF溶液(164mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(含量99％)(9.24mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌1.5小时并且用乙酸酐(含量97％)(3.19mL)和DMAP(含量99％)(203mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌1小时。将乙酸酐(3.19mL)加到溶液中并且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，随后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物3次(正己烷-AcOEt(1/1到2/3)，CHCl3-丙酮(29/1到19/1)和CHCl3-丙酮(29/1))。获得黄色非晶形标题化合物(非对映体混合物(64∶36)，3.30g，53％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.06(s，3H×0.36)，2.26(s，3H×0.64)，3.95-4.04(m，2H)，4.18(s，2H)，4.73(d，1H，J＝18.2Hz)，4.78(d，1H，J＝18.2Hz)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.28(s，2H)，5.43(d，1H×0.64，J＝13.5Hz)，5.44(d，1H×0.36)，6.06(s，1H×0.64)，6.08(s，1H×0.64)，6.24(s，1H×0.36)，6.27(s，1H×0.36)，6.41(s，1H×0.36)，6.79(s，1H×0.64)，7.42(s，1H×0.64)，7.44(s，1H×0.36)，7.53(d，2H，J＝8.6Hz)，7.60(d，2H，J＝8.8Hz)，8.24(d，2H，J＝8.8Hz)，8.24(d，2H，J＝8.6Hz)
步骤7：(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
向2-{(RS)-乙酰氧基-[(5R，6RS)-6-溴-2-(4-硝基苯甲氧基羰基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基]-甲基}-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯的THF(43mL)和乙腈(20mL)溶液中迅速加入Zn粉(12.36g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，63mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。滤出不可溶物质并且用H2O(63mL)进行洗涤。将滤液用乙酸乙酯(63mL)洗涤，并将水层冷却到3℃，并且加入1M HCl以将pH值调到2.5。在相同温度下将混合物搅拌4小时，并且加入H2O(63mL)和1M HCl以将pH值调到2.5，随后在相同温度下搅拌17小时。向混合物中加入1M NaOH以将pH值调到8。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物用Diaion HP-21(124mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱进行处理。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-95/5)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(288mg，22％，pH8.8)。
熔点160℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.94(t，2H，J＝5.6Hz)，3.67(d，1H，J＝17.2Hz)，3.70(d，1H，J＝17.2Hz)，3.82(t，2H，J＝5.6Hz)，5.84(s，1H)，6.03(s，1H)，6.65(s，1H)，6.67(s，1H)。
实例26
(5R)(6Z)-6-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐5，5-二甲基-2-哌啶酮的制备
5，5-二甲基-2-哌啶酮是以Nagasawa(J.Med.Chem.20，1176(1977))中的方法制备。
步骤1：3，3-二氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮
以使温度从不超过7℃的速率向经搅拌的5，5-二甲基-2-哌啶酮(30.2g，0.24mol)于475mL CHCl3中的冷(0℃)溶液中加入PCl5(57.1g，0.26mol)。加入完成后，持续搅拌10分钟。缓慢加入硫酰氯(96.6g，0.72mol)并且将混合物加热回流1小时。在减压下浓缩溶液。将残余物在冰中冷却并且用250mL冰水进行稀释。随后，将产物用CHCl3(6×250mL)进行萃取并且将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用CHCl3-MeOH(50∶1)洗脱。获得呈白色固体状的标题化合物(41.3g，88.8％)。(J.Med.Chem.20，1176(1977).)
1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，6H)，2.76(s，2H)，3.19(d，2H，J＝3.0Hz)，6.82(brs，1H)。
步骤2：3-氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮
向溶解于410mL AcOH中的40.8g(0.21mol)3，3-二氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮中加入10％Pd/C(50％潮湿，6.2g)和NaOAc-3H2O(62.4g，0.46mol)，并且使混合物在300kPa下氢化20分钟。每5分钟将氢气压力调节为300kPa。通过过滤去除催化剂并且减压浓缩滤液。将CHCl3(400mL)和水(300mL)加到残余物中并且用4mol/L NaOH中和水层。分离混合物并且将水层用CHCl3(5×300mL)进行萃取并且将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用己烷-AcOEt(1∶1)洗脱。获得呈白色固体状的标题化合物(20.4g，59.9％)(J.Med.Chem.20 1176(1977)。)
1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，3H)，1.12(s，3H)，2.02(dd，1H，J＝10.8，13.6Hz)，2.20(ddd，1H，J＝2.2，6.7，13.6Hz)，2.97(ddd，1H，J＝2.3，3.9，12.1Hz)，3.22(d，1H，J＝12.1Hz)，4.44(dd，1H，J＝6.8，10.7Hz)，6.66(brs，1H)。
步骤3：4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酸
在Parr装置中，在150℃下将20.4g(0.13mol)3-氯-5，5-二甲基-2-哌啶酮和45.2g(0.14mol)Ba(OH)3-8H2O于252mL水中的悬浮液加热6小时。随后加入18.6g(0.14mol)硫酸铵。滤出沉淀并且减压浓缩溶液至干。获得呈白色固体状的4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酸粗品(37.5g)。(J.Med.Chem.20，1176(1977)，EP 0447 704 A1，第17页)。
1H NMR(D2O)δ1.10(s，3H)，1.11(s，3H)，1.88(dd，1H，J＝7.8，13.2Hz)，2.21(dd，1H，J＝9.2，13.2Hz)，3.12(dd，2H，J＝11.5，23.5Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.1，8.9Hz)。
步骤4：5，5-二甲基-3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-1-氮杂-6a-氮鎓-3a-并环戊二 烯化物
室温下，经15分钟向37.5g 4，4-二甲基吡咯烷-2-甲酸粗品于420mL AcOH中的悬浮液中加入13.3g(0.19mol)NaNO2于210mL水中的溶液并且搅拌3小时。在减压下浓缩溶液。将丙酮(250mL)加到残余物中并且滤出沉淀，并在减压下将溶液浓缩至干，并且获得呈褐色油状物的4，4-二甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸粗品。
0℃下，在氮气氛下向4，4-二甲基-1-亚硝基吡咯烷-2-甲酸粗品于252mL无水THF中的溶液中加入三氟乙酸酐(81.3g，0.39mol)并且在0℃下搅拌6小时。在减压下浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用正己烷-AcOEt(2∶1)洗脱。获得呈褐色固体状的标题化合物(12.0g，61.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，6H)，2.71(s，2H)，4.12(s，2H)。
步骤5：5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，使5，5-二甲基-3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-5-1-氮杂-6a-氮鎓-3a-并环戊二烯化物(10.8g，0.07mol)和丙酸乙酯(10.8mL，0.11mol)于邻二甲苯(350mL)中的溶液回流16小时。将溶液冷却到室温且进行减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用正己烷-AcOEt(3∶1)洗脱。获得呈浅褐色固体状的标题化合物(4.63g，31.7％)并且获得呈黄色固体状的5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯(4.73g，32.4％)。
5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ1，29(s，6H)，1.40(t，3H，J＝7.1Hz)，2.71(s，2H)，3.93(s，2H)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，6.54(s，1H)。
5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ1，32(s，6H)，1.33(t，3H，J＝7.1Hz)，2.89(s，2H)，3.90(s，2H)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，7.90(s，1H)。
步骤6：5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛
0℃下，在氮气氛下，向222mL无水THF中的4.63g(22.2mmol)5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲酸乙酯中加入LiAlH4(0.85g，22.3mmol)，且随后搅拌1小时。用水(5.0mL)中止混合物的反应并且使沉淀滤过硅藻土垫，并将所述垫用水(50mL)和THF(150mL)洗涤。减压浓缩滤液且随后加入水(50mL)。将水层用CHCl3(5×100mL)进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液并且获得呈黄色固体状的5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇粗品(3.19g)。
室温下，在氮气氛下，向222mL CHCl3中的3.19g(5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-基)甲醇粗品中加入活性MnO2(18.5g)，且随后使其回流1小时。使混合物滤过硅藻土垫并且减压浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用己烷-AcOEt(3∶1)洗脱。获得呈褐色固体状的标题化合物(2.48g，68.0％来自酯)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(s，6H)，2.73(s，2H)，3.95(s，2H)，6.52(s，1H)，9.90(s，1H)。
步骤7：(5R)(6Z)-6-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基亚甲基)-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
室温下，在氮气氛下将5，5-二甲基-5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑-2-甲醛(2.48g，15.1mmol)的无水乙腈(16mL)溶液加到MgBr2(3.07g，16.4mmol)的无水乙腈(90mL)溶液中，且随后将混合物搅拌15分钟。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(5.30g，13.8mmol)的无水THF(106mL)溶液并且将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(4.6mL，33.0mmol)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用4-二甲基氨基吡啶(172mg，1.4mmol)和乙酸酐(2.6mL，27.6mmol)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌16小时。将乙酸乙酯(420mL)和1mol/L柠檬酸水溶液(210mL)加到反应混合物中并加以分离。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得褐色非晶形的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
将新鲜的活性Zn粉(32.0g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，167mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(5，5-二甲基-4H-1，6a-二氮杂并环戊二烯-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品的THF(114mL)和乙腈(53mL)溶液中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。将反应溶液冷却到0℃且随后将pH值调到8.0。将乙酸乙酯(85mL)加到混合物中并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用水(120mL)洗涤。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×50mL)萃取有机层。将合并的水层冷却到0℃且随后将pH值调到8.5。将混合物浓缩到325g且随后将其施加到Diaion HP-21树脂(240mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水(480mL)且随后用乙腈水溶液(10％，480mL；20％，720mL)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(2.00g，42.8％，pH7.16)。
熔点150℃(分解)；1H NMR(D2O)δ1.19(s，6H)，2.67(s，2H)，3.85(s，2H)，6.15(s，1H)，6.45(s，1H)，6.96(s，1H)，7.03(s，1H)；IR(KBr)3422，1752，1683，1598，1557cm-1；λmax(H2O)296，198nm。
实例27
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-甲酸甲酯
标题化合物是根据Tim Johnson和其同事(Synlett 2001，5，646-648)的程序制备。
步骤2：(5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-基)甲醇
0℃下，在氮气氛下将5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-甲酸甲酯(2.24g)加到LiAlH4(511mg)的THF(59mL)溶液中并且在0℃下搅拌1小时。将混合物用10mL水中止反应并且过滤。减压浓缩滤液并且用CHCl3萃取所获得的水溶液。将有机层用盐水洗涤并且用MgSO4干燥并进行过滤。浓缩滤液得到呈黄色油状物的标题化合物(1.86g，定量)。
1H NMR(CDCl3)δ1.66(t，1H，J＝5.9Hz)，2.38-2.46(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.65-2.70(m，2H)，4.54(d，2H，J＝5.9Hz)，6.15(s，1H)。
步骤3：5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-甲醛
将活性MnO2(9.3g)加到(5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-基)甲醇(1.86g)的CHCl3(135mL)溶液中并且使其在氮气氛下回流1小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用正己烷-AcOEt(9/1-7/1)洗脱。获得呈黄色晶体状的标题化合物(1.51g，77％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.47-2.57(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.78(t，2H，J＝7.3Hz)，7.06(s，1H)，9.44(s，1H)。
步骤4：(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-基)-甲基]-6- 溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯
室温下，在氮气氛下将5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-甲醛(1.33g)的乙腈溶液(50mL)加到无水MgBr2(含量98％)(5.52g)的无水乙腈(101mL)溶液中。将(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(含量96.5％)(3.91g)的无水THF溶液(151mL)加到混合物中，将其冷却到-20℃，并且一次性加入Et3N(含量99％)(8.28mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(含量97％)(4.13mL)和DMAP(含量99％)(121mg)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)随后过滤。在减压下浓缩滤液。用硅胶柱色谱(正己烷∶AcOEt＝4∶1-3∶1)纯化残余物得到呈褐色非晶形固体状的标题化合物(3.34g，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.40-2.48(m，2H)，2.53(t，2H，J＝7.0Hz)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，5.28(d，1H，J＝13.5Hz)，5.43(d，1H，J＝13.5Hz)，6.00(s，1H)，6.37(s，1H)，6.71(s，1H)，7.41(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，8.24(d，2H，J＝8.1Hz)。
步骤5：(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
将(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基(5，6-二氢-4H-环戊烯并[b]呋喃-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(3.28g)溶解于THF(46mL)和乙腈(21mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(13.12g)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，67mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.25小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。将水层冷却到3℃并且加入1M NaOH以将pH值调到8.0。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(181mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-85/15)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到标题粗产物(288mg)。通过Diaion HP-21(100mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱将其纯化。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1/0-85/15)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(185mg，10％，pH7.2)。
熔点170℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.24-2.30(m，2H)，2.37(t，2H，J＝6.5Hz)，2.52-2.57(t，2H，J＝7.1Hz)，6.32(s，1H)，6.55(s，1H)，6.73(s，1H)，6.86(s，1H)。
实例28
(5R)(6Z)-6-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：DL-四氢-1，3-噻嗪-4-甲酸盐酸盐
DL-四氢-1，3-噻嗪-4-甲酸盐酸盐是根据Lewis(J.Med.Chem.21，1070(1978))的方法制备。
步骤2：4，5-二氢-3aH，7H-2-氧杂-3-氧代-6-硫杂-1-氮杂-7a-氮鎓茚
室温下，经16分钟向DL-四氢-1，3-噻嗪-4-甲酸盐酸盐(48.6g，0.26mol)于666mLAcOH中的悬浮液中加入27.4g(0.40mol)NaNO2于333mL水中的溶液并且搅拌3小时。在减压下浓缩溶液。将丙酮(300mL)加到残余物中并且滤出沉淀。将滤液减压浓缩至干并且获得呈褐色非晶形固体状的3-亚硝基[1，3]噻嗪-4-甲酸粗品。
0℃下，在氮气氛下经60分钟向3-亚硝基[1，3]噻嗪-4-甲酸粗品于530mL无水THF中的溶液中加入三氟乙酸酐(168.4g，0.80mol)并且在0℃下搅拌5小时。在减压下浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用正己烷-AcOEt(1∶2)洗脱。获得呈褐色粉末状的标题化合物(28.0g，67.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(t，2H，J＝5.7Hz)，3.07(t，2H，J＝5.7Hz)，5.16(s，2H)。
步骤3：4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-甲酸乙酯
在氮气氛下，使4，5-二氢-3aH，7H-2-氧杂-3-氧代-6-硫杂-1-氮杂-7a-氮鎓茚(28.0g，0.18mol)和丙酸乙酯(27.0mL，0.27mol)于邻二甲苯(590mL)中的溶液回流16小时。将溶液冷却到室温且进行减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用正己烷-AcOEt(3∶1)洗脱。获得呈浅褐色针状的标题化合物(22.1g，58.7％)并且获得呈浅褐色晶体状的4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-3-甲酸乙酯(12.7g，33.9％)。
4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，2.98(t，2H，J＝6.1Hz)，3.21(t，2H，J＝6.1Hz)，4.40(q，2H，J＝7.1Hz)，5.17(s，2H)，6.60(s，1H)。
4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-3-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，2.99(t，2H，J＝6.1Hz)，3.45(t，2H，J＝6.1Hz)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，5.11(s，2H)，7.85(s，1H)。
步骤4：4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-甲醛
0℃下，在氮气氛下向520mL无水THF中的22.1g(0.10mol)4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-甲酸乙酯中加入LiAlH4(3.95g，0.10mol)且随后搅拌45分钟。用水(20mL)中止混合物的反应并且使沉淀滤过硅藻土垫，并将所述垫用水(100mL)和THF(250mL)洗涤。减压浓缩滤液且随后加入水(300mL)。将水层用CH2Cl2(6×500mL)进行萃取。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈浅黄色晶体状的粗品(17.2g)。
室温下，在氮气氛下，向520mL CHCl3中的17.2g(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基)甲醇粗品中加入活性MnO2(88.0g)，且随后使其回流2小时。使混合物滤过硅藻土垫并且减压浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用己烷-AcOEt(2∶1)洗脱。获得呈黄色晶体状的标题化合物(13.0g，74.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.00(t，2H，J＝6.0Hz)，3.23(t，2H，J＝6.0Hz)，5.18(s，2H)，6.58(s，1H)，9.92(s，1H)。
步骤5：(5R)(6Z)-6-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
室温下，在氮气氛下将4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-甲醛(1.70g，10.1mmol)的无水乙腈(11mL)溶液加到MgBr2(2.03g，11.0mmol)的无水乙腈(60mL)溶液中，且随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(3.55g，9.2mmol)的无水THF(71mL)溶液并且将混合物冷却到-20℃，且随后一次性加入三乙胺(3.1mL，22.2mmol)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用4-二甲基氨基吡啶(0.11g，0.9mmol)和乙酸酐(1.8mL，18.6mmol)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将乙酸乙酯(280mL)和1mol/L柠檬酸水溶液(140mL)加到反应混合物中并且分离。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈褐色非晶形固体状的(5R)-6-[乙酰氧基-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
将新鲜的活性Zn粉(21.4g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，112mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(4，5-二氢-6-硫杂-1，7a-二氮杂茚-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品的THF(76mL)和乙腈(36mL)溶液中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。将反应溶液冷却到0℃且随后将pH值调到8.0。将乙酸乙酯(56mL)加到混合物中并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用水(150mL)洗涤。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×30mL)萃取有机层。将合并的水层冷却到0℃且随后将pH值调到8.0。将混合物浓缩到236g且随后将其施加到Diaion HP-21树脂(480mL，MitsubishiKasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水(960mL)且随后用乙腈水溶液(5％，960mL；10％，960mL；20％，960mL)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(1.28g，40.5％，pH7.45)。
熔点200℃(分解)；1H NMR(D2O)δ2.95(t，2H，J＝6.1Hz)，3.12(t，2H，J＝6.1Hz)，5.08(s，2H)，6.23(s，1H)，6.46(s，1H)，6.97(s，1H)，7.01(s，1H)；IR(KBr)3382，1752，1684，1597，1554cm-1；λmax(H2O)366，292，197nm。
实例29
(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂 -1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：5，5-二甲基-2-哌啶酮的制备
5，5-二甲基-2-哌啶酮(1)是以Nagasawa(J.Med.Chem.23，1176(1977))中的方法制备。
步骤2：3，3-二甲基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶的制备
在室温下，将三甲基氧鎓四氟硼酸盐(97％，11.9g，78mmol)加到5，5-二甲基-2-哌啶酮(9.93g，78mmol)的无水二氯甲烷(156mL)溶液中并且搅拌14小时。用10％碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并且分离有机层。用乙酸乙酯(3×120mL)萃取水层，随后用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈浅黄色油状物的标题化合物(9.0g，82.0％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.92(s，6H)，1.49(t，2H，J＝7.0Hz)，2.18(t，2H，J＝7.0Hz)，3.19(s，2H)，3.63(s，3H)。
步骤3：5，5-二甲基亚哌啶-2-基胺单盐酸盐
将3，3-二甲基-6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶(9.0g，64mmol)和氯化铵(3.4g，64mmol)于无水乙醇(160mL)中的混合物加热回流2小时。随后在减压下浓缩反应混合物并且获得呈白色固体状的标题化合物(9.9g，94.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.95(s，6H)，1.52(t，2H，J＝6.9Hz)，2.55(t，2H，J＝6.9Hz)，2.99(d，2H，J＝2.1Hz)。
步骤4：6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛和6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢 咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛
使2-溴-3-羟基丙烯醛(10.1g，67mmol)、一水合对甲苯磺酸(0.13g，0.6mmol)和2-丙醇(12.6mL，165mmol)于环己烷(100mL)中的混合物共沸直到气相温度上升超过80℃。在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于无水EtOH(200mL)中。室温下，加入5，5-二甲基亚哌啶-2-基胺单盐酸盐(9.9g，61mmol)的无水EtOH(350mL)溶液和NaOMe(28％，11.7g，61mmol)的无水EtOH(50mL)溶液。在室温下将反应混合物搅拌2小时且随后在真空中去除反应溶液。将残余物溶解于CHCl3(300mL)中并且加入三乙胺(8.5mL，61mmol)，且随后将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却到室温且随后在真空中去除反应溶液。将残余物溶解于CH2Cl2(600mL)中并且用50％K2CO3水溶液(2×200mL)加以洗涤。将合并的水溶液用CH2Cl2(2×200mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，用CHCl3-甲醇(50∶1)洗脱并且获得标题化合物6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛(褐色固体，4.4g，40.7％)和6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(橙色固体，1.7g，15.8％)。
6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛：1H NMR(CDCl3)δ1.10(s，6H)，1.78(t，2H，J＝6.9Hz)，2.95(t，2H，J＝6.9Hz)，3.71(s，2H)，7.46(s，1H)，9.83(s，1H)。
6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛：1H NMR(CDCl3)δ1.09(s，6H)，1.74(t，2H，J＝6.8Hz)，2.97(t，2H，J＝6.8HZ)，4.05(s，2H)，7.74(s，1H)，9.64(s，1H)。
步骤5：(5R)，(67)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
室温下，在氮气氛下将6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(4.55g，26mmol)的无水乙腈(28mL)溶液加到MgBr2(5.22g，28mmol)的无水乙腈(152mL)溶液中，且随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(8.94g，23mmol)的无水THF(180mL)溶液并且将混合物冷却到-20℃，且随后一次性加入三乙胺(7.8mL，56mmol)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用4-二甲基氨基吡啶(0.29g，2.4mmol)和乙酸酐(4.4mL，47mmol)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌16小时。将乙酸乙酯(715mL)加到反应混合物中，且随后用1mol/L柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈褐色非晶形固体状的(5R)-6-[乙酰氧基-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
将新鲜的活性Zn粉(53.6g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，282mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯的THF(192mL)和乙腈(90mL)溶液中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。将反应溶液冷却到0℃且随后将pH值调到7.6。将乙酸乙酯(140mL)加到反应混合物中，且随后使混合物滤过硅藻土垫并且用水(200mL)洗涤所述垫。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×50mL)萃取有机层。将合并的水层的pH值调到8.1并且将混合物浓缩到584g。加入1mol/L NaOH以将pH值调到8.2并且将其施加到Diaion HP-21树脂(420mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用2.5％(2倍床体积)、5％(2倍床体积)、10％(1倍床体积)和20％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐粗品(1.19g)。
通过制备型HPLC(Mightysil RP-18 GP(5μm)，Kanto Chemical Co.Inc.35×250mm，0.05mol/L磷酸盐缓冲液(pH7.2)∶CH3CN＝70∶30，20mL/min)纯化
(5R)，(6Z)-6-(6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐粗品。通过Diaion HP-21树脂(50mL)柱色谱法使经纯化的产物脱盐并且获得230mg(2.8％)呈黄色非晶形固体状的标题化合物。
熔点210℃(分解)；1H NMR(D2O)δ0.91(s，3H)，0.93(s，3H)，1.63(t，2H，J＝6.8Hz)，2.72(t，2H，J＝6.8Hz)，3.60(s，2H)，6.44(s，1H)，6.90(s，1H)，6.91(s，1H)，7.19(s，1H)。
实例30
(5R)，(6Z)-6-(5，6-二氢-8-H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
室温下，在氮气氛下将5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-甲醛(813mg)的无水乙腈(40mL)溶液加到MgBr2(2.2g)的无水乙腈(40mL)溶液中，随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(2.1g)的无水THF(80mL)溶液，将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(1.7mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3.5小时并且用4，4-二甲基氨基吡啶(64mg)和乙酸酐(0.9mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌14小时。将10％柠檬酸水溶液(500mL)加到反应混合物中并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水层。用水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层，将其干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上并且用CH2Cl2-丙酮(20∶1)洗脱，获得呈褐色固体状的(5R)-6-[乙酰氧基-(5，6-二氢-8H-咪唑并[2，1-c][1，4]噻嗪-3-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
将上文通过色谱法获得的固体溶解于THF(11mL)中。迅速加入新鲜的活性Zn粉(1.4g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，11mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌2小时。使反应溶液滤过硅藻土垫并且用水(26mL)和正丁醇(26mL)洗涤所述垫。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×5mL)萃取有机层。将合并的水层浓缩到18g，加入1mol/L NaOH以将pH值调到7.3并且将其施加到Diaion HP-21树脂(20mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用5％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(81mg)。
熔点145℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.05-3.08(m，1H)，3.83(s，1H)，4.13-4.16(m，1H)，6.37(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01(s，1H)，7.04(s，1H)；IR(KBr)3371，1770，1672，1613cm-1；λmax(H2O)314nm。
实例31
(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-4-硫杂-1-氮杂-6a-氮鎓-3a-并环戊二烯化物 的制备
室温下，经13分钟向噻唑烷-2-甲酸(39.9g，0.30mol)于1000ml乙酸中的悬浮液中加入31.0g(0.45mol)亚硝酸钠于500mL水中的溶液并且将其搅拌5小时。在减压下浓缩反应溶液。将丙酮(500ml)加到残余物中并且使沉淀滤过硅藻土垫。将所述垫用丙酮(500ml)洗涤。将滤液减压浓缩至干并且获得呈黄色固体状的3-亚硝基噻唑烷-2-甲酸粗品。
0℃下，在氮气氛下经20分钟向3-亚硝基噻唑烷-2-甲酸粗品于600ml无水四氢呋喃中的溶液中加入三氟乙酸酐(189.6g，0.90mol)并且在0℃下搅拌19小时。在减压下浓缩溶液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用正己烷-乙酸乙酯(1∶1)洗脱。获得呈浅褐色晶体状的标题化合物(19.2g，44.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.98(t，2H，J＝7.7Hz)，4.65(t，2H，J＝7.7HZ)。
步骤2：2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯和2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸 乙酯的制备
在氮气氛下，将丙酸乙酯(20.3ml，0.20mol)加到3-氧代-3a，4-二氢-3H，6H-2-氧杂-4-硫杂-1-氮杂-6a-氮鎓-3a-并环戊二烯化物(19.2g，0.13mol)的邻二甲苯(600mL)溶液中并且使其回流21小时。将溶液冷却到室温且进行减压浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用正己烷-乙酸乙酯(2∶21到1∶1)洗脱。获得比率为1∶1.5分别呈褐色油状物的2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯和2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯的混合物(21.2g，产率：80.0％)。
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ1.39(t，3H，J＝7.1Hz)，3.82(t，2H，J＝7.5Hz)，4.39(q，2H，J＝7.1Hz)，4.42(t，2H，J＝7.5Hz)，6.52(s，1H)。
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，3H，J＝7.1Hz)，3.85(t，2H，J＝7.8Hz)，4.28(q，2H，J＝7.1Hz)，4.39(t，2H，J＝7.8Hz)，7.87(s，1H)。
步骤3：2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醚和2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛
0℃下，在氮气氛下向[21.2g(0.11mol)]2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲酸乙酯和2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲酸乙酯于540ml无水四氢呋喃中的混合物中加入LiAlH4(4.05g，0.11mol)且随后在室温下将其搅拌2.5小时。将混合物用水(15ml)中止反应并且使沉淀滤过硅藻土垫。将所述垫用水(100mL)和四氢呋喃(500ml)洗涤。减压浓缩滤液且随后加入水(150ml)。将水层用二氯甲烷(15×250mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并过滤。减压浓缩滤液并且获得呈浅褐色油状物的(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲醇和(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-基)甲醇的混合物(15.5g)。
室温下，在氮气氛下向[15.5g(0.10mol)](2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲醇和(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-基)甲醇于500ml氯仿中的混合物中加入活性MnO2(77.7g)且随后使其回流3小时。使混合物滤过硅藻土垫并且减压浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，且随后将所述柱用己烷-乙酸乙酯(2∶1到1∶1)洗脱。获得呈黄色晶体状的标题化合物2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醛(2.50g，15.2％)并且获得呈浅褐色固体状的2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛(5.57g，33.8％)。
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醛：1H NMR(CDCl3)δ3.86(t，2H，J＝7.5Hz)，4.45(t，2H，J＝7.5Hz)，6.50(s，1H)，9.83(s，1H)。
2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-7-甲醛：1H NMR(CDCl3)δ3.92(t，2H，J＝7.9Hz)，4.40(t，2H，J＝7.9Hz)，7.91(s，1H)，9.76(s，1H)。
步骤4：(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚-2-烯1-甲酸，钠盐的制备
室温下，在氮气氛下将2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-甲醛(2.50g，16.2mmol)的无水乙腈(19ml)溶液加到MgBr2(3.67g，19.9mmol)的无水乙腈(106ml)溶液中，随后将混合物搅拌10分钟。加入(5R，6S)-6-溴青霉烯-3-甲酸对硝基苯甲酯(6.23g，16.2mmol)的无水四氢呋喃(125mL)溶液并且将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(5.4mL，38.7mmol)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌3小时并且用4-二甲基氨基吡啶(198mg，1.62mmol)和乙酸酐(3.1mL，32.9mmol)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌16小时。将乙酸乙酯(500mL)加到反应混合物中，且随后用1mol/L柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机层。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液并且获得呈褐色非晶形固体状的(5R)-6-[乙酰氧基-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯粗品。
将新鲜的活性Zn粉(37.4g)和0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，196mL)迅速加到(5R)-6-[乙酰氧基-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噻唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸对硝基苯甲酯的四氢呋喃(134mL)和乙腈(62ml)溶液中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在室温下将反应混合物用力搅拌1.5小时。将反应混合物冷却到0℃且随后将pH值调到8.0。将乙酸乙酯(100ml)加到反应混合物中。使混合物滤过硅藻土垫并且用水(300ml)洗涤所述垫。分离水层且随后用0.5mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.5，2×50mL)萃取有机层。将合并的水层的pH值调到8.0并且将混合物浓缩到426g。将浓缩物的pH值调到8.0且随后将其施加到Diaion HP-21树脂(540mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)柱色谱上。吸附后，将所述柱用水(1倍床体积)且随后用5％(2倍床体积)、10％(2倍床体积)和20％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈橙色非晶形固体状的标题化合物(2.09g，39.2％，pH7.10)。
熔点150℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.75(t，2H，J＝7.5Hz)，4.27(t，2H，J＝7.5Hz)，6.00(s，1H)，6.34(s，1H)，6.85(s，1H)，6.94(s，1H)；IR(KBr)3392，1755，1596，1554cm-1；λmax(H2O)290，223nm。
实例32
(5R)(6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b]噁唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯1-甲酸，钠盐的制备
步骤1：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲酸乙酯的制备：
向经搅拌的5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.34g，0.66mol)和36.62g碳酸钾于500ml乙腈中的悬浮液中加入13.68g 1，2-二溴乙烷并且使其回流16小时。使反应混合物冷却到室温，随后过滤，将固体用乙腈洗涤。将滤液浓缩成油状物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用水进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并且蒸发至干。获得5.80g所需产物(48％)。
步骤2：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醇的制备：
向经搅拌的2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6甲酸乙酯(5.47g，35mmol)于100mlTHF中的溶液中加入1.05g硼氢化锂和1.54g甲醇。在40℃下将溶液加热2.5小时。将反应用1N HCl中止并且将pH值调到1.3，且在室温下搅拌1小时。用K2CO3将反应混合物的pH值调到8。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用MgSO4干燥并且浓缩成油状物，并通过柱色谱得到2.68g所需产物(65％)。
步骤3：2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醛的制备：
向经搅拌的2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醇(2.60g，18.5mmol)于60mlCH3Cl中的溶液中加入12.9g MnO2。在氮气氛下使悬浮液回流1.5小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。将滤液浓缩得到黄色油状物。通过色谱法纯化产物。获得2.15g产物(84.3％)。
步骤4：(5R)-6-[(乙酰氧基)(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-基)-甲基]-6-溴-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯
室温下，在氩气氛下，将2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-甲醛(607mg，4.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(1.54g，4.6mmol)的无水THF溶液(20mL)依次加到无水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：1.9g，81％；M+H566。
H-NMR(CDCl3)8.24(2H，d，J＝6.6HZ)，7.60(2H，d，J＝6.6Hz)，7.44(1H，s)，6.34(1H，s)，6.23(1H，s)，5.56(1H，s)，5.44(1H，d，J＝10.2Hz)，5.27(1H，d J＝10.2Hz)，5.04(2H，m)，4.30(2H，m)，2.10(3H，s)。
C21H17BrN4O8S的分析计算值：C，44.61；H，3.03；N，9.91。
实验值：C，45.00；H，3.14；N，9.53。
步骤5：(5R，6Z)-6-(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐：
将4-硝基苯甲基-6-[(乙酰氧基)(2，3-二氢吡唑并[5，1-b][1，3]噁唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(700mg，1.2mmol)溶解于THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)中并且在40psi压力下以10％Pd/C将其氢化。4小时后，将反应混合物过滤，将其冷却到3℃并且加入0.1MNaOH以将pH值调到8.5。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层得到黄色沉淀。将产物通过HP21树脂反相柱色谱纯化。最初用去离子水(2升)洗脱柱且随后用10％乙腈：水加以洗脱。收集含有产物的洗脱部分并且在减压下在室温下加以浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤并且进行过滤。干燥。产量：276mg，73％；黄色非晶形固体；(M+H+Na)314。
1H-NMR(D2O)；δ6.97(1H，s)，6.95(1H，s)，6.46(1H，s)，5.56(1H，s)5.07(2H，d，J＝6.3Hz)，4.30(2H，t，J＝6.3Hz)。
实例33
(5R，6Z)-6-[(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基亚甲基]-氧代-4-硫杂-1-氮 杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(E+Z异构体混合物，钠盐)的制备
步骤1：5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛：
干燥条件下，在N2气氛下，在搅拌下向1.5g(7.4mmol)4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛盐酸盐于50ml二氯甲烷中的冷(0℃)悬浮液中逐滴加入2.6mL(2.5eq)三乙胺。在0℃下RM搅拌30分钟，并且逐滴加入0.7g(8.1mmol，1.1eq)乙酰氯于15mL二氯甲烷中的溶液，RM允许研究RT并且搅拌3小时。使其滤过硅藻土垫，用3×50mL水洗涤滤液，干燥，蒸发，得到1.1g(71.4％)呈粘性油状物的标题化合物，(M+H)+210.3。
步骤2：(5R)-6-[(乙酰氧基)(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6- 溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯的制备
室温下，在氩气氛下，将5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-甲醛(540mg，2.57mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(950mg，2.5mmol)的无水THF溶液(20mL)依次加到无水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：870mg，53％；熔点46-48℃；(M+H)+637.6。
1HNMR(CDCl3)：                                                                            δ2.15(t，6H)；2.8-3.0(m，2H)；3.7-3.9(m，2H)；4.58-4.68(m，2H)；5.30-5.45(dd，2H)；5.85(d，1H)；6.71(s，1H)；6.95(s，1H)；7.35-7.45(d，1H)；7.60(dd，2H)；8.25(dd，2H)。
步骤3：(5R，6Z)-6-[(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)亚甲基]-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(E+Z异构体混合物，钠盐)
在存在0.4g 10％碳载钯催化剂的情况下，在40psi下将0.77g(1.21mmol)(5R)-6-[(乙酰氧基)(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯于40mL THF和40mL磷酸盐缓冲液(pH＝6.36)中的溶液氢化3小时。使反应混合物滤过硅藻土垫，将滤液的pH值调到pH＝8.0，在真空中浓缩，使用5％-10％ACN/水混合物作为溶剂于反相柱(amberlite)上纯化残余物，得到0.107g(23％)呈淡红色晶体状的标题化合物，熔点362.4℃，(M+H)+409.5。
1H NMR：δ2.08(s，3H)；2.80-2.95(m，1H)；3.74(m，2H)；3.98-4.06(d，2H)6.32-6.42(s，1H)；6.50-6.60(s，1H)；6.98-7.20(s，1H)；7.30-7.40(s，1H)。
实例34
(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂 双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
步骤1：4-亚硝基吗啉-3-甲酸
0℃下，在氮气氛下向吗啉-3-甲酸(6.96g，52mmol)于水(20ml)中的溶液中加入浓盐酸(4ml)，随后分数小份加入亚硝酸钠(5.0g，72mmol)。0℃下搅拌混合物1小时且随后在真空下在30到35℃下进行浓缩。将残余物与200ml丙酮一起搅拌并且过滤。蒸发滤液并且用50ml THF处理残余物并进行浓缩。用2×50ml THF重复此过程，得到11.87g浅黄色泡沫；MS(ESI)m/z 159.2(M-H)。
步骤2：6，7-二氢-4H-[1，2，3]噁二唑并[4，3-c][1，4]噁嗪-8-鎓-3-化物
将步骤1的4-亚硝基吗啉-3-甲酸(11.0g)粗品溶解于THF(250ml)中并且将其冷却到0℃。搅拌下，经10分钟加入三氟乙酸酐(7.4ml，52mmol)于THF(20ml)中的溶液。在0℃下将所得混合物搅拌5小时，并且将其升温到室温达16小时。蒸发溶剂并且用250ml乙酸乙酯稀释残余物，并且将其与30g无水碳酸钾一起搅拌。使混合物滤过硅藻土垫并且蒸发滤液。将残余物用乙酸乙酯-乙醚混合物洗涤得到3.80g白色固体，熔点132-133℃；MS(ESI)m/z 143.1(M+H)。
步骤3：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯
向6，7-二氢-4H-[1，2，3]噁二唑并[4，3-c][1，4]噁嗪-8-鎓-3-化物(3.41g，24mmol)于邻二甲苯(80ml)中的部分溶液中加入丙酸乙酯(2.7ml，26mmol)。在140℃下搅拌混合物3小时。随后再加入2.0ml(19mmol)丙酸乙酯并且在回流下搅拌混合物18小时。真空下蒸发最终溶液，并且将残余物溶解于二氯甲烷与己烷(1∶5)的混合物中。使溶液通过硅胶垫并且用二氯甲烷-己烷随后用乙酸乙酯洗脱滤垫。蒸发乙酸乙酯洗脱液并且将残余物用己烷洗涤得到4.10g白色固体，熔点63℃；MS(ESI)m/z 197.1(M+H)。
步骤4：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基甲醇
0℃下，在氮气下向6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯(1.57g，8.0mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液中加入24ml二异丁基氢化铝于二氯甲烷中的1.0M溶液。在0℃下搅拌0.5小时后，将混合物升温到室温达2小时。随后将其用30ml饱和氯化铵溶液处理并且用乙酸乙酯进行萃取。将有机溶液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤且蒸发得到1.27g无色油状物；MS(ESI)m/z 155.3(M+H)。
步骤5：6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛
室温下，在搅拌下向6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基甲醇(1.08g，7.0mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中的溶液中加入5.4g活性二氧化锰。将混合物加热到60℃达1小时且随后在室温下搅拌16小时。使最终混合物滤过顶覆有硅藻土的硅胶柱。将滤垫用二氯甲烷随后用乙酸乙酯洗脱。蒸发乙酸乙酯洗脱液并且将残余物湿磨以得到0.81g白色固体，熔点91℃；MS(ESI)m/z 153.2(M+H)。
步骤6：(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7- 氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯
室温下，在搅拌下于氮气下向MgBr2(0.94g，5.1mmol)于乙腈(25ml)中的溶液中加入6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-甲醛(0.26g，1.7mmol)。随后加入(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.58g，1.5mmol)于THF(25ml)中的溶液，并且将混合物冷却到-20℃。引入三乙胺(0.71ml，5.1mmol)，并且在-20℃下在暗处将混合物搅拌5小时。随后将其用乙酸酐(0.6ml，6.0mmol)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(24mg，0.2mmol)处理，并且在0℃下保持18小时。浓缩混合物并且将残余物溶解于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯溶液用5％柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并且蒸发。用硅胶(EtOAc-CH2Cl2/1∶5)色谱分离粗物质得到0.77g白色泡沫；MS(ESI)m/z 578.9(M+H)。
步骤7：(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫 杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸
氮气下，向(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(0.35g，0.6mmol)于THF(20ml)中的溶液中加入20ml磷酸盐缓冲溶液(0.5M，pH6.5)和120mg 10％Pd/C。将混合物在40-50psi下氢化3小时，且随后使其滤过硅藻土。将滤垫用THF洗涤，并且用乙酸乙酯萃取滤液。将有机萃取物用无水硫酸镁干燥并且蒸发。用乙醚洗涤残余物得到0.09g黄色固体；HRMS：C13H11N3O4S的计算值，305.0470；实验值(ESI+)，306.05434；1H NMR(DMSO-d6)δ4.07-4.09(t，2H)，4.13-4.17(t，2H)，4.82(s，2H)，6.36(s，1H)，6.55(s，1H)，7.17(s，1H)，7.55(s，1H)，12.80(bs，1H)。
实例35
(5R)(6Z)-6-(6，7-5H-二氢吡唑并[5，1-b]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
步骤1：6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲酸乙酯的制备：
向经搅拌的5-羟基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.34g，0.66mol)和36.62g碳酸钾于500ml乙腈中的悬浮液中加入14.7g 1.3-二溴丙烷并且使其回流16小时。使反应混合物冷却到室温，随后过滤，将固体用乙腈洗涤。将滤液浓缩成油状物。将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用水进行萃取。将有机相用MgSO4干燥并且蒸发至干。获得8.80g所需产物(68％)，熔点44-46℃，(M+H)+197.1。
步骤2：2，3-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基甲醇的制备：
向经搅拌的6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲酸酯(4.0g，20mmol)于100ml THF中的溶液中加入0.71g硼氢化锂和1.03g甲醇。在40℃下将溶液加热2.5小时。将反应用1N HCl中止并且将pH值调到1.3，且在室温下搅拌1小时。用K2CO3将反应混合物的pH值调到8。用乙酸乙酯萃取反应混合物。将有机层用MgSO4干燥并且浓缩成油状物，并通过柱色谱得到2.08g所需产物(67％)；(M+H)155。
步骤3：6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-甲醛的制备：
向经搅拌的2，3-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基甲醇(2.08g，13.5mmol)于60ml CH3Cl中的溶液中加入9.38g MnO2。在氮气氛下使悬浮液回流2小时。使反应混合物滤过硅藻土垫。将滤液浓缩得到黄色油状物。通过色谱法纯化产物。获得2.15g产物(78％)。
步骤4：(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，4]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7- 氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯
室温下，在氩气氛下，将6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，4]噁嗪-2-甲醛(330mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-苯甲酯(0.794g，2.2mmol)的无水THF溶液(20mL)依次加到无水MgBr2:O(Et)2(1.2g)的无水乙腈(15mL)溶液中。冷却到-20℃后，一次性加入Et3N(2.0mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌2小时并且用乙酸酐(1.04mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌15小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并且使其滤过硅藻土垫。将所述垫用乙酸乙酯洗涤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。在减压下浓缩所收集的洗脱部分并且将非对映异构体的混合物用于下一步骤中。浅黄色非晶形固体；产量：0.76g，65％；M+H579。
步骤-5：(5R)(6Z)-6-(6，7-5H-二氢吡唑并[5，1-b]噁嗪-2-基亚甲基)-7-氧代-4-硫杂-1- 氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐
将(5R)-6-[(乙酰氧基)(6，7-二氢-5H-吡唑并[5，1-b][1，3]噁嗪-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(350mg，0.6mmol)溶解于THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸盐缓冲液(pH6.5，28mL)中并且在40psi压力下以10％Pd/C将其氢化。4小时后，将反应混合物过滤，将其冷却到3℃并且加入0.1M NaOH以将pH值调到8.5。用乙酸乙酯洗涤滤液并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层得到黄色沉淀。将产物通过HP21树脂反相柱色谱纯化。最初用去离子水(2升)洗脱柱且随后用10％乙腈：水加以洗脱。收集含有产物的洗脱部分并且在减压下在室温下加以浓缩。将黄色固体用丙酮洗涤并且进行过滤。干燥。产量：103mg，52％；黄色非晶形固体；(M+H+Na)327。
1H-NMR(D2O)；δ6.97(1H，s)，6.93(1H，s)，6.47(1H，s)，5.65(1H，s)4.28(2H，m)，4.10(2H，m)，2.21(2H，m)
实例36
(5R，6Z)-6-[5-(3-羧基丙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，二钠盐的制备
以上所提及的化合物是通过所有上述实例中所略述的程序制备。由(5R，6Z)-6-{5-[3-(4-硝基苯甲氧基羰基)丙酰基]-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐(467mg)起始，并且将其用Pd/C(10％)氢化，分离出276mg(74％)黄色非晶形固体状的(5R，6Z)-6-[5-(3-羧基丙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸二钠盐。熔点180℃；1H NMR(D2O)δ2：41(t，2H)，2.42(t，2H)，2.67(t，2H)，2.72(t，2H)，3.95-4.09(m，2H)，4.18(t，2H)，4.28(t，2H)，4.75(s，2H)，4.87(s，2H)，6.33(s，1H)，6.34(s，1H)，6.53(s，1H)，7.00(s，1H)，7.09(s，1H)。
实例37
(5R，6Z)-6-[5-(2-甲氧基乙酰基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧代 -4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐的制备
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，钠盐(实例25)
0℃下，向(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基)-4-硫杂-1-氮杂-双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐(实例25)(638mg)的THF(64mL)和H2O(64mL)溶液中缓慢加入0.1M NaOH水溶液以将pH值调到12.5。经5分钟向混合物中加入甲氧基乙酰氯(0.28mL)。在0℃下将混合物搅拌0.5小时并且将甲氧基乙酰氯(0.09mL)加到混合物中。在相同温度下将混合物搅拌0.5小时后，加入0.1M NaOH水溶液以将pH值调到8.05。高真空下在35℃下浓缩混合物。将浓缩物施加到Diaion HP-21(78mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用H2O-MeCN(1∶0到9∶1)洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的洗脱部分并且冻干得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(509mg，65％，pH7.58)。
熔点170℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.28(s，3H×1/2)，3.29(s，3H×1/2)，3.78(t，2H×1/2，J＝5.4Hz)，3.89-3.93(m，2H×1/2)，4.09(t，2H×1/2，J＝5.4Hz)，4.14(t，2H×1/2，J＝5.4Hz)，4.20(s，2H×1/2)，4.25(s，2H×1/2)，4.61(s，2H×1/2)，4.66(s，2H×1/2)，6.19(s，1H×1/2)，6.22(s，1H×1/2)，6.37(s，1H×1/2)，6.372(s，1H×1/2)，6.87(s，1H)，6.93(s，1H)。
实例38
(5R)，(6Z)-6-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基亚甲基]-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐的制备
(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)甲醇
将甲醇(150ml)加到2-羟甲基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸4-硝基苯甲酯(实例25)(2.38g)与10％Pd-C(50％潮湿，1.19g)的混合物中。在氢气氛下将反应混合物搅拌2小时。将混合物过滤并且在减压下进行浓缩。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用氯仿中的50％甲醇洗脱。获得呈白色固体状的标题化合物(1.08g，98％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.22-3.25(m，2H)，3.99(s，2H)，4.03-4.06(m，2H)，4.52(s，2H)，6.06(s，1H)。
[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]
将乙醚(0.7ml)中的氯化氢(2mol/l)溶液加到(4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基)-甲醇(1.08g)和2-甲基硫基-4，5-二氢噻唑(1.03g)的甲醇(20ml)溶液中。使反应混合物回流4天。将混合物用少量饱和碳酸钾溶液中止反应，干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后将所述柱用氯仿中的10％甲醇洗脱。获得呈白色固体状的标题化合物(1.49g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04(brs，1H)，3.39(t，2H，J＝7.5Hz)，3.90(t，2H，J＝5.3Hz)，4.06(t，2H，J＝7.5Hz)，4.21(t，2H，J＝5.3Hz)，4.66(s，2H)，4.69(s，2H)，6.07(s，1H)。
(5R)，(6Z)-6-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡噻-2-基亚甲基]-7-氧 代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸钠盐
室温下，将活性二氧化锰(IV)(16.75g)加到5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-甲醇(3.35g)的氯仿(180ml)溶液的混合物中。使反应混合物回流1小时。回流后，使混合物滤过硅藻土垫并且减压浓缩滤液。在真空中干燥残余物并且获得呈无色固体状的5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-甲醛粗品。室温下，在氮气氛下将由此获得的粗醛(2.56g)加到MgBr2(7.36g)的无水乙腈(200ml)溶液中，随后将混合物搅拌10分钟。加入WLJ 20,014(4.16g)的无水THF(200mL)溶液并且将混合物冷却到-20℃，随后一次性加入三乙胺(11.3mL)。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在-20℃下将反应混合物搅拌1.5小时并且用4-二甲基氨基吡啶(132mg)和乙酸酐(4.2mL)一次性处理。将反应混合物升温到0℃且在0℃下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并过滤。在减压下浓缩滤液。将残余物施加到硅胶柱色谱上，随后用正己烷-AcOEt(1∶2)和氯仿-甲醇(9∶1)洗脱。获得(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(5.41g，75.4％)。
将(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[5-(4，5-二氢噻唑-2-基)-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯(5.41g)溶解于THF(76ml)和乙腈(35ml)中。将新鲜的活性Zn粉(21.6g)和0.5mol/l磷酸盐缓冲液(pH6.5，111mL)加到混合物中。将反应容器用箔覆盖以隔绝光线。在30到35℃下将反应混合物用力搅拌2小时。将反应混合物冷却到0℃且随后将pH值调到7.6。将乙酸乙酯加到反应混合物中并且使其滤过硅藻土垫。用水洗涤所述垫并且分离水层。高真空下在35℃下浓缩水层。将浓缩物施加到Diaion HP-21(170mL，MitsubishiKasei Co.Ltd.)树脂柱色谱上。吸附后，将所述柱用水且随后用5％到15％乙腈水溶液洗脱。高真空下在35℃下浓缩合并的活性洗脱部分并且冻干得到呈粗制的黄色非晶形固体状的标题化合物(1.60g)。
通过制备型HPLC(Mightysil RP-18GP，KANTO CHEMICAL CO.INC.35×250mm，0.05mol/l磷酸盐缓冲液(pH7.1)∶乙腈＝80∶20，25ml/min)纯化粗化合物，随后于Diaion HP-21树脂(150ml，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)上脱盐得到呈黄色非晶形固体状的标题化合物(1.06g，产率31.5％，pH8.33)。
熔点100℃(分解)；1H NMR(D2O)δ3.18(t，2H，J＝7.6Hz)，3.60(t，2H，J＝5.3Hz)，3.73(t，2H，J＝7.6Hz)，3.94(t，2H，J＝5.3Hz)，4.37(s，2H)，6.01(s，1H)，6.21(s，1H)，6.77(s，1H)，6.78(s，1H)；IR(KBr)3381，1752，1606cm-1；λmax(H2O)369，291，208nm。
实例39
(5R，6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-4，5，6，7-四氢呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基]亚甲基}-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
2-[(乙酰氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基苯甲基)氧基]羰基}-7-氧代-4-硫杂-14氮杂双环 [3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-4，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯的制备
由0.669g 2-甲酰基-4，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5H)-甲酸甲酯和1.155g(5R)-6-溴-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基苯甲酯制备标题化合物，得到1.65g产物(84％)，直接将其用于下一步骤中。MS：652.2(M+H)。
(5R，6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-4，5，6，7-四氧呋喃并[2，3-c]吡啶-2-基]亚甲基}-7-氧代-4- 硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸的制备
由1.65g 2-[(乙酰氧基)((5r)-6-溴-2-{[(4-硝基苯甲基)氧基]羰基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-4，7-二氢呋喃并[2，3-c]吡啶-6(5h)-甲酸乙酯制备标题化合物，得到0.386g产物(41％)。熔点：在175℃下分解。Ms：375.0(m-h)。H-nmr(d2o)：δ6.91(s，1h)，6.84(s，1h)，6.62(s，1h)，6.39(s，1h)，4.41(b，2h)，4.04(q，2h，j＝5hz)，3.52(b，2h)，2.42(b，2h)，1.14(t，3h，j＝5hz)。
生物学测试程序的简要描述和结果的文本概述
抗菌敏感性测试  通过如美国临床实验室标准化委员会(the National Committee forClinical Laboratory Standard，NCCLS)所推荐的微量肉汤稀释法测定抗生素(在此情况中为哌拉西林)对表达D类酶的抗性病原体的活体外活性。(NCCLS.2000.Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；ApprovedStandards：M7-A5，第19卷National Committee for Clinical Laboratory Standards，Villanova，PA)。将Mueller-Hinton II肉汤(MHBII)(BBL Cockeysville，MD)用于测试程序中。用50μL接种物接种含有每孔50μL与恒定量(4μg/ml)B-内酰胺酶抑制剂组合的哌拉西林的两倍连续稀释液的微量滴定板，以于100μL最终体积中得到适当的密度(105CFU/mL)。在35℃下在周围空气中将所述板培养18-22小时。所有分离株的最小抑制浓度(MIC50)定义为如通过裸眼检测时完全抑制有机体生长的抗菌剂的最小浓度。通过上述程序获得的MIC50数据列于表1中。作为对照的哌拉西林具有大于64μg/mL的MIC50值。OXA-10与PSE-2都为D类β-内酰胺酶。(Bush，K.Jacoby，G.A.Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.1995，39.1211，1211)。
表1：最小抑制浓度(MIC50)(μg/mL)数据：35℃下培养18小时
针对产生D类酶的有机体大肠杆菌GC 2883(OXA-10+PSE-2)
实例 MIC50数据
1 4
2 4
3 2
4 4
5 2
6 2
7 4
8 4
9 1
10 8
11 2
12 2
13 2
14 1
15 4
16 8
17 4
18 4
19 2
20 16
21 8
22 16
23 8
24 4
25 4
26 4
27 2
28 4
29 4
30 4
31 2
32 2
33 16
34 2
35 2
36 4
37 2
38 2
39 4

Claims (12)

1.一种抑制D类酶以治疗有需要的患者的细菌感染的方法，其包含向所述患者提供有效量的式I的化合物：
Figure S200680025147XC00011
其中：
A和B中的一个为氢且另一个为视情况经取代的稠合双环杂芳基；
X为O或S；
R5为H、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、CHR3OCOC1-C6烷基；且
R3为氢、C1-C6烷基、C5-C6环烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基；
或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物是与β-内酰胺抗生素共同投与。
3.根据权利要求2所述的方法，其中β-内酰胺抗生素与所述化合物的比率在约1∶1到100∶1的范围内。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素与所述化合物的比率小于10∶1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述双环杂芳基为
Figure S200680025147XC00012
其中
Z1、Z2和Z3独立地为CR2、N、O、S或N-R1，条件是Z1-Z3中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；
W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1，条件是不会形成S-S或O-O或S-O键以形成饱和环系统；
t＝1到4；
R1为H；视情况经取代的C1-C6烷基；视情况经取代的芳基；视情况经取代的杂芳基或单环或双环饱和杂环；视情况经取代的C5-C7环烷基；视情况经取代的C3-C6烯基；视情况经取代的C3-C6炔基，条件是双键与三键不应存在于与N直接相连的碳原子上；视情况经取代的C1-C6全氟烷基；-S(O)p视情况经取代的烷基或芳基，其中p为0-2；视情况经取代的-C＝O杂芳基；视情况经取代的-C＝O芳基；视情况经取代的-C＝O(C1-C6)烷基；视情况经取代的-C＝O(C5-C6)环烷基；视情况经取代的-C＝O单环或双环饱和杂环；视情况经取代的C1-C6烷基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基；视情况经取代的芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环；视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基；-CONR6R7；-SO2NR6R7；视情况经取代的芳基烷氧基烷基；视情况经取代的-烷基-O-烷基-芳基；视情况经取代的-烷基-O-烷基-杂芳基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基；视情况经取代的芳氧基芳基；视情况经取代的芳氧基杂芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基；视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；视情况经取代的烷氧基羰基；视情况经取代的芳氧基羰基或视情况经取代的杂芳氧基羰基；
R2为氢；视情况经取代的C1-C6烷基；视情况经取代的C2-C6烯基；视情况经取代的C2-C6炔基；卤素；氰基；N-R6R7；视情况经取代的C1-C6烷氧基；羟基；视情况经取代的芳基；视情况经取代的杂芳基；COOR6；视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；视情况经取代的芳氧基；视情况经取代的杂芳氧基；视情况经取代的C3-C6烯氧基；视情况经取代的C3-C6炔氧基；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基；亚烷基二氧基；视情况经取代的芳氧基-C1-C6烷基胺；C1-C6全氟烷基；S(O)q-视情况经取代的C1-C6烷基；S(O)q-视情况经取代的芳基，其中q为0、1或2；CONR6R7；胍基或环胍基；视情况经取代的C1-C6烷基芳基；视情况经取代的芳基烷基；视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基；视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环；视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基；SO2NR6R7；视情况经取代的芳基烷氧基烷基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基；视情况经取代的芳氧基芳基；视情况经取代的芳氧基杂芳基；经取代的杂芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基或视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；
R4为H；视情况经取代的C1-C6烷基，一个R4为OH、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起为＝O，或R4R4与其所连接的碳可一起形成存在或不存在选自N、O、S＝(O)n(其中n＝0到2)和N-R1的杂原子的5元到8元螺系统；且
R6和R7独立地为H、视情况经取代的C1-C6烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳基、视情况经取代的芳基烷基、视情况经取代的杂芳基烷基、视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基，或R6和R7可一起形成视情况具有一个或两个选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和环系统。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述双环杂芳基为
Figure S200680025147XC00031
其中
Z1、Z2和Z3独立地为CR2、N、O、S或N-R1，条件是Z1-Z3中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；
W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1；
t＝1到4；
Y1和Y2独立地为N或C，条件是如果所述双环杂芳基的芳香环部分为咪唑，那么非芳香环部分在与桥头碳相邻处不可含S；
R1为H；视情况经取代的C1-C6烷基；视情况经取代的芳基；视情况经取代的杂芳基或单环或双环饱和杂环；视情况经取代的C5-C7环烷基；视情况经取代的C3-C6烯基；视情况经取代的C3-C6炔基，条件是双键与三键不应存在于与N直接相连的碳原子上；视情况经取代的C1-C6全氟烷基；-S(O)p视情况经取代的烷基或芳基，其中p为0-2；视情况经取代的-C＝O杂芳基；视情况经取代的-C＝O芳基；视情况经取代的-C＝O(C1-C6)烷基；视情况经取代的-C＝O(C5-C6)环烷基；视情况经取代的-C＝O单环或双环饱和杂环；视情况经取代的C1-C6烷基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基；视情况经取代的芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环；视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基；-CONR6R7；-SO2NR6R7；视情况经取代的芳基烷氧基烷基；视情况经取代的-烷基-O-烷基-芳基；视情况经取代的-烷基-O-烷基-杂芳基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基；视情况经取代的芳氧基芳基；视情况经取代的芳氧基杂芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基；视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；视情况经取代的烷氧基羰基；视情况经取代的芳氧基羰基或视情况经取代的杂芳氧基羰基；
R2为氢；视情况经取代的C1-C6烷基；视情况经取代的C2-C6烯基；视情况经取代的C2-C6炔基；卤素；氰基；N-R6R7；视情况经取代的C1-C6烷氧基；羟基；视情况经取代的芳基；视情况经取代的杂芳基；COOR6；视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；视情况经取代的芳氧基；视情况经取代的杂芳氧基；视情况经取代的C3-C6烯氧基；视情况经取代的C3-C6炔氧基；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基；亚烷基二氧基；视情况经取代的芳氧基-C1-C6烷基胺；C1-C6全氟烷基；S(O)q-视情况经取代的C1-C6烷基；S(O)q-视情况经取代的芳基，其中q为0、1或2；CONR6R7；胍基或环胍基；视情况经取代的C1-C6烷基芳基；视情况经取代的芳基烷基；视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基；视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环；视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基；SO2NR6R7；视情况经取代的芳基烷氧基烷基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基；视情况经取代的芳氧基芳基；视情况经取代的芳氧基杂芳基；经取代的杂芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基或视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；
R4为H；视情况经取代的C1-C6烷基，一个R4为OH、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起为＝O，或R4R4与其所连接的碳可一起形成存在或不存在选自N、O、S＝(O)n(其中n＝0到2)和N-R1的杂原子的5元到8元螺系统；且
R6和R7独立地为H、视情况经取代的C1-C6烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳基、视情况经取代的芳基烷基、视情况经取代的杂芳基烷基、视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基，或R6和R7可一起形成视情况具有一个或两个选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和环系统。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述双环杂芳基为
Figure S200680025147XC00051
其中
Z1、Z2、Z3和Z4独立地为CR2或N，条件是Z1-Z4中的一个为碳且与所述分子的剩余部分键结；
W1、W2和W3独立地为CR4R4、S、SO、SO2、O或N-R1，条件是不会形成S-S或O-O或S-O键以形成饱和环系统；
t＝1到4；
Y1和Y2独立地为C或N；
R1为H；视情况经取代的C1-C6烷基；视情况经取代的芳基；视情况经取代的杂芳基或单环或双环饱和杂环；视情况经取代的C5-C7环烷基；视情况经取代的C3-C6烯基；视情况经取代的C3-C6炔基，条件是双键与三键不应存在于与N直接相连的碳原子上；视情况经取代的C1-C6全氟烷基；-S(O)p视情况经取代的烷基或芳基，其中p为0-2；视情况经取代的-C＝O杂芳基；视情况经取代的-C＝O芳基；视情况经取代的-C＝O(C1-C6)烷基；视情况经取代的-C＝O(C5-C6)环烷基；视情况经取代的-C＝O单环或双环饱和杂环；视情况经取代的C1-C6烷基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基；视情况经取代的芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环；视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基；-CONR6R7；-SO2NR6R7；视情况经取代的芳基烷氧基烷基；视情况经取代的-烷基-O-烷基-芳基；视情况经取代的-烷基-O-烷基-杂芳基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基；视情况经取代的芳氧基芳基；视情况经取代的芳氧基杂芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基；视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；视情况经取代的烷氧基羰基；视情况经取代的芳氧基羰基或视情况经取代的杂芳氧基羰基；
R2为氢；视情况经取代的C1-C6烷基；视情况经取代的C2-C6烯基；视情况经取代的C2-C6炔基；卤素；氰基；N-R6R7；视情况经取代的C1-C6烷氧基；羟基；视情况经取代的芳基；视情况经取代的杂芳基；COOR6；视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；视情况经取代的芳氧基；视情况经取代的杂芳氧基；视情况经取代的C3-C6烯氧基；视情况经取代的C3-C6炔氧基；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基；亚烷基二氧基；视情况经取代的芳氧基-C1-C6烷基胺；C1-C6全氟烷基；S(O)q-视情况经取代的C1-C6烷基；S(O)q-视情况经取代的芳基，其中q为0、1或2；CONR6R7；胍基或环胍基；视情况经取代的C1-C6烷基芳基；视情况经取代的芳基烷基；视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基；视情况经取代的杂芳基-C1-C6烷基；视情况经取代的C1-C6烷基单环或双环饱和杂环；视情况经取代的具有8到16个碳原子的芳基烯基；SO2NR6R7；视情况经取代的芳基烷氧基烷基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基；视情况经取代的芳氧基芳基；视情况经取代的芳氧基杂芳基；经取代的杂芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基芳基；视情况经取代的C1-C6烷基芳氧基杂芳基；视情况经取代的芳氧基烷基；视情况经取代的杂芳氧基烷基或视情况经取代的烷基芳氧基烷基胺；
R4为H；视情况经取代的C1-C6烷基，一个R4为OH、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起为＝O，或R4R4与其所连接的碳可一起形成存在或不存在选自N、O、S＝(O)n(其中n＝0到2)和N-R1的杂原子的5元到8元螺系统；且
R6和R7独立地为H、视情况经取代的C1-C6烷基、视情况经取代的芳基、视情况经取代的杂芳基、视情况经取代的C1-C6烷基芳基、视情况经取代的芳基烷基、视情况经取代的杂芳基烷基、视情况经取代的C1-C6烷基杂芳基，或R6和R7可一起形成视情况具有一个或两个选自N、O或S的杂原子的3-7元饱和环系统。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素选自由青霉素(penicillin)抗生素、碳青霉烯(carbapenem)抗生素和头孢菌素(cephalosporin)抗生素组成的群组。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素选自由哌拉西林(piperacillin)、阿莫西林(amoxycillin)、替卡西林(ticarcillin)、苄青霉素(benzylpenicillin)、氨苄西林(ampicillin)、磺苄西林(sulbenicillin)、头孢曲嗪(cefatrizine)、头孢噻啶(cephaloridine)、头孢噻吩(cephalothin)、头孢唑啉(cefazolin)、头孢氨苄(cephalexin)、头孢拉定(cephradine)、氨曲南(aztreonam)和拉氧头孢(latamoxef)组成的群组。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素为哌拉西林或阿莫西林。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素为哌拉西林并且经静脉内提供给所述患者。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述β-内酰胺抗生素为阿莫西林并且经口提供给所述患者。
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