DE69532032T2 - Pharmazeutische formulierung, die ein beta-lactamase hemmendes penem in kombination mit einem beta-laktam-antibiotikum enthalten und ihre verwendung zur behandlung von bakteriellen infektionen - Google Patents

Pharmazeutische formulierung, die ein beta-lactamase hemmendes penem in kombination mit einem beta-laktam-antibiotikum enthalten und ihre verwendung zur behandlung von bakteriellen infektionen Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue antibakterielle Formulierungen, insbesondere Formulierungen, die 6-(substituierte-Methylen-) Peneme und deren Derivate beinhalten, die β-Lactamase hemmende und antibakterielle Eigenschaften aufweisen. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung solcher Formulierungen und deren Verwendungen.
  • Die Verbindung Ceftazidim, ein inneres Salz von [6R-[6α,7β(Z)]]-1-[[7-[[(2-Amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-l-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl]pyridiniumhydroxid, ist eine bekannte und vielfach eingesetzte antibiotische Cephalosporin-Verbindung. Ceftazidim wird normalerweise als dessen Pentahydrat durch Injektion verabreicht. Der Begriff "Ceftazidim" in der hier verwendeten Bedeutung umfasst sämtliche Formen von Ceftazidim einschließlich dessen freie Säure, Hydrate, Salze und Ester. Ceftazidim ist anfällig für Hydrolyse durch β-Lactamase-Enzyme, zum Beispiel jene von B. fragilis, S. aureus und Enterobacteriaceae, die β-Lactamasen mit erweitertem Spektrum oder erhöhte Spiegel von Enzymen der Klasse 1 produzieren.
  • Die Verbindung Cefotaxim, [6R-[6α,7β(Z)]]-3-[(Acetyloxy)methyl]-7-[[(2-amino-4-thiazolyl)(syn-methoxyimino)acetyl]amino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-2-carbonsäure, ist eine bekannte und vielfach eingesetzte antibiotische Cephalosporin-Verbindung. Cefotxim wird normalerweise als dessen Natriumsalz durch Injektion verabreicht. Der Begriff "Cefotaxim" in der hier verwendeten Bedeutung umfasst sämtliche Formen von Cefotxim einschließlich dessen freie Säure, Salze und Ester. Cefotaxim ist anfällig für Hydrolyse durch β-Lactamase-Enzyme, zum Beispiel jene von B fragilis, Enzyme der Gruppe 1 (typischerweise anzutreffen in Enterobacter Citrobacter und Pseudomonas) oder die Enzyme der Gruppe 2 TEM-1 und SHV-1 (typischerweise anzutreffen in E. coli und Klebsiella) mit Mutationsveränderungen um die aktive Stelle herum.
  • Die Verbindung Amoxycillin, 6-[D(–)-α-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido]-penicillinsäure ist eine bekannte und vielfach eingesetzte antibiotische Verbindung. Amoxycillin wird in der Regel oral als Amoxycillintrihydrat oder parenteral als Natriumamoxycillin verabreicht. Der Begriff "Amoxycillin" in der hier verwendeten Bedeutung umfasst sämtliche Formen von Amoxycillin einschließlich dessen freie Säure, Salze und Ester. Amoxycillin wird von einem großen Bereich von β-Lactamase-Enzymen hydrolysiert und ist im Allgemeinen wirkungslos gegen β-Lactamasen der Gruppen I und II produzierende Organismen. Daher wird Amoxycillin häufig βusammen mit einem β-Lactamasehemmer wie zum Beispiel Clavulansäure verabreicht.
  • Die Verbindung Piperacillin, 6-[[[[94-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)carbonyl]amino] phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-azabicyclo[3.2.0]heptan-2-carbonsäure ist eine bekannte und vielfach eingesetzte antibiotische Verbindung. Piperacillin wird normalerweise als dessen Natriumsalz parenteral verabreicht. Der Begriff "Piperacillin" in der hier verwendeten Bedeutung umfasst sämtliche Formen von Piperacillin einschließlich dessen freie Säure, Salze und Ester. Piperacillin wird von β-Lactamase-Enzymen hydrolysiert.
  • Eine Aufgabe dieser Erfindung ist die Bereitstellung neuer Kombinationen von β-Lactam-Antibiotika mit einem β-Lactamasehemmer, die im Vergleich zu bekannten Kombinationen verbesserte Merkmale haben.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst eine Arzneimittelformulierung eine Kombination aus einem Penem der Formel (I):
    Figure 00020001
    wobei:
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest als Substituent ist;
    R2 ein kondensiertes, bicyclisches, heterocyclisches Ringsystem der allgemeinen Formel:
    Figure 00030001
    ist, wobei R4 und R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Substituenten, welche Wasserstoffatome in dem gezeigten Ringsystem ersetzen, sind; m gleich 2 oder 3 ist; p gleich 0, 1 oder 2 ist; und R3 ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder ein esterbildender Rest ist; und das Symbol =/= bedeutet, dass die Doppelbindung entweder E- oder Z-Konfiguration aufweisen kann; und einem pharmazeutisch verträglichen Träger; und einem β-Lactam-Antibiotikum, ausgewählt aus Cefotaxim, Amoxycillin, Piperacillin und Ceftazidim und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon einschließlich Salzen und in vivo hydrolysierbaren Estern.
  • Verbindungen der Formel (I) werden in WO94/10178, deren Inhalt hier durch Bezugnahme integriert ist, offenbart.
  • Die Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Ester kann in einer Reihe von isomeren Formen existieren, deren Gesamtheit einschließlich racemischer und diastereoisomerer Formen zum Umfang der erfindungsgemäßen Formulierungen gehört.
  • Weiterhin können Verbindungen der Formel (I) am Methylenrest an Position 8 in zwei isomeren Formen, d. h. der E- und Z-isomeren Formen, existieren. Das Z-Isomer wird allgemein bevorzugt, da es allgemein die aktivere Form ist.
  • Daher haben bevorzugte Formen der endungsgemäßen Verbindungen die Struktur (IA):
  • Figure 00030002
  • In der allgemeinen Formel (IA) steht R1 für ein Wasserstoffatom oder einen organischen Rest, der zweckdienlich über ein Schwefel- oder Kohlenstoffatom gebunden ist. So kann R1 beispielsweise ein Wasserstoffatom oder ein Rest der Formel -R5 oder -SR5 sein, wobei R5 für einen substituierten oder unsubstituierten (C1-10)-Kohlenwasserstoff- oder Heterocyclylrest steht.
  • Vorzugsweise ist R1 ein Wasserstoffatom, ein (C1-10)-Alkyl- oder (C1-10)-Alkylthio- oder substituierter (C1-10)-Alkyl- oder substituierter (C1-10)-Alkylthiorest, wobei der Substituent ein Hydroxy-, (C1-6)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkanoyloxy-, Halogen-, Mercapto-, (C1-6)-Alkylthio-, Heterocyclylthio-, Amino-, (Mono- oder Di)-(C1-6)-alkylamino-, (C1-6)-Alkanoylamino-, Carboxy- oder (C1-6)-Alkoxycarbonylrest ist.
  • Beispiele für geeignete organische Reste R1 umfassen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Methylthio-, Ethylthio-, Methylsulfinyl-, Ethylsulfinyl-, Hydroxymethyl-, Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, Acetoxymethyl-, (1 oder 2)-Acetoxyethyl-, Aminomethyl-, 2-Aminoethyl-, Acetamidomethyl-, 2-Acetamidoethyl-, Carboxymethyl-, 2-Hydroxyethylthio-, Methoxymethylthio-, 2-Methoxyethylthio-, Acetoxymethylthio-, 2-Aminoethylthio-, Acetamidomethylthio-, 2-Acetamidoethylthio-, Carboxymethylthio-, 2-Carboxyethylthio-, Aryl- (insbesondere Phenyl-), Arylthio- (insbesondere Phenylthio-), Pyridyl-, Pyrimidyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidylthio-, Tetrazolylthio- und Pyridylthioreste.
  • Insbesondere kann R1 ein Wasserstoffatom sein.
  • Zu den geeigneten Resten R2 gehören: 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-1-(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl, 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b]-thiazin-2-yl und 6,7-Dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]-thiazin 2-yl.
  • Zu geeigneten Substituenen R4 und R5 gehören (C1-6)-Alkanoyl-, (C1-6)-Alkanoyloxy-, Heterocyclyl-, Amino-, (C1-6)-Alkanoylamino-, (Mono- oder Di)-(C1-6)-alkylamino-, Hydroxy-, (C1-6)-Alkoxy-, Sulfo-, Mercapto-, (C1-6)-Alkylthio-, (C1-6)-Alkylsulfinyl-, (C1-6)-Alkylsulfonyl-, Heterocyclylthio-, Arylthio-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Amidino-, Guanidino-, Nitro-, Halogen-, Carboxyreste, Carboxysalze, Carboxyester, Arylcarbonyl- und Heterocyclylcarbonylreste sowie unsubstituierte oder substituierte (C1-6)-Alkyl, (C2-6)- Alkenyl-, (C2-6)-Alkinyl-, Aryl- und Aryl-(C1-6)-alkylreste.
  • Beispiele für geeignete optionale Substituenten für die vorstehend genannten (C1-6)-Alkyl, (C2-6)-Alkenyl-, (C2-6)-Alkinyl-, Aryl- und Aryl-(C1-6)-alkylsubstitutenten umfassen (C1-6)-Alkanoyl-, (C1-6)-Alkanoyloxy-, Heterocyclyl-, Amino-, (C1-6)-Alkanoylamino-, (Mono- oder Di)-(C1-6)-alkylamino-, Hydroxy-, (C1-6)-Alkylsulfinyl-, (C1-6)-Alkylsulfonyl-, Heterocyclylthio-, Arylthio-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Amidin-, Guanidin-, Nitro-, Halogen-, Carboxyreste, Carboxysalze, Carboxyester, Arylcarbonyl- und Heterocyclylcarbonylreste.
  • Geeigneterweise können R4 und R5 beide für ein Wasserstoffatom stehen.
  • Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Salzen des 3-Carbonsäurerests des β-Lactam-Antibiotikums oder der Verbindung der Formel (I) oder weiterer Carbonsäurereste, die als optionale Substituenten anwesend sein können, gehören jene, bei denen R3 ein Metallion ist wie Aluminiumsalze, Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumsalze), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und substituierte Ammoniumsalze, zum Beispiel jene mit niederen Alkylaminen (z. B. Triethylamin), Hydroxyniederen-Alkylaminen (z. B. 2-Hydroxyethylamin), Di-(2-hydroxyethyl)amin, Tri-(2-hydroxyethyl)amin), bis-(2-Hydroxyethyl)amin, tris-(2-Hydroxyethyl)amin, niederen Alkylaminen (z. B. Dicyclohexylamin) oder mit Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, 1-Ephenamin, N-Methylmorpholin, N-Ethylpiperidin, N-Benzyl-b-phenethylamin, Dehydroabietylamin, Ethylendiamin, N,N'-bis-Hydroabietylethylendiamin, Basen des Pyridintyps (z. B. Pyridin, Collidin und Chinolin) sowie weiteren Aminen, die zur Bildung von quartären Ammoniumsalzen mit Penicillinen verwendet wurden oder werden können.
  • Pharmazeutisch verträgliche Salze können auch Säureadditionssalze von ein oder mehreren beliebigen Amino- oder substituierten Aminoresten sein, die als optionale Substituenten in der Verbindung der Formel (I) vorhanden sind, oder von beliebigen Stickstoffatomen des heterocyclischen Ringsystems sein.
  • Zu den geeigneten Salzen gehören zum Beispiel Hydrochloride, Sulfate, Hydrogensulfate, Acetate, Phosphate usw., und weitere pharmazeutisch verträgliche Salze sind für den Fachmann offensichtlich. Geeignete Additionssalze sind die Hydrochloride und Hydrogensulfate.
  • Bevorzugte Salze sind Natriumsalze.
  • Wenn R3 ein esterbildender Rest ist, kann es sich um eine Carboxylat-Schutzgruppe oder einen pharmazeutisch verträglichen, in-vivo hydrolysierbaren Ester handeln.
  • Geeignete esterbildende Carboxylat-Schutzgruppen sind jene, die unter herkömmlichen Bedingungen entfernt werden können. Für R3 gehören zu diesen Gruppen Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, Benzoylmethyl-, p-Nitrobenzyl-, 4-Pyridylmethyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, 2,2,2-Tribromethyl-, t-Butyl-, t-Amyl-, Allyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl-, Adamantyl-, 2-Benzyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl-, Tetrahydropyran-2-yl-, Pentachlorphenyl-, Acetonyl-, p-Toluolsulfonylethyl-, Methoxymethylgruppen, eine Silyl, Stannyl oder Phosphor enthaltende Gruppe, ein Oximradikal der Formel -N=CHR6, wobei R6 Aryl oder Heterocyclyl ist, oder ein wie im Folgenden definierter in vivo hydrolysierbarer Esterrest ist.
  • Eine Carboxylgruppe lässt sich aus jedem der genannten Ester mit den für den jeweiligen R3-Rest geeigneten üblichen Verfahren regenieren, z. B. durch säure- und basenkatalysierte Hydrolyse, enzymkatalysierte Hydrolyse sowie Hydrogenolyse unter Bedingungen, unter denen der Rest des Moleküls im Wesentlichen nicht betroffen ist.
  • Zu Beispielen für geeignete pharmazeutisch verträgliche in vivo hydrolysierbare Esterreste gehören jene, die im menschlichen Körper leicht zerfallen und die Stammsäure oder deren Salz hinterlassen. Geeignete Esterreste dieses Typs umfassen jene der Teilformeln (i), (ii), (iii), (iv) und (v):
    Figure 00070001
    -CO2CH2-ORf (iii)
    Figure 00070002
    obei Ra ein Wasserstoffatom oder ein (C1-6)-Alkyl-, (C3-7)-Cycloalkyl-, Methyl- oder Phenylrest, Rb ein (C1-6)-Alkyl-, (C1-6)-Alkoxy-, Phenyl-, Benzyl-, (C3-7)-Cycloalkyl-, (C3-7)-Cycloalkyloxy-, (C1-6)-Alkyl-(C3-7)-Cycloalkyl-, 1-Amino-(C1-6)-alkyl- oder 1-(C1-6 Alkyl)amino-(C1-6)-alkylrest ist; oder Ra und Rb gemeinsam einen gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierten 1,2-Phenylenrest bilden; Rc für einen gegebenenfalls mit einer Methyl- oder Ethylgruppe substituierten (C1-6)-Alkylenrest steht und Rd und Re unabhängig voneinander für (C1-6)-Alkyl stehen; Rf ein (C1-6)-Alkylrest ist; Rg ein Wasserstoffatom oder ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, einem (C1-6)-Alkyl- oder (C1-6)-Alkoxyrest substituiert ist; Q ein Sauerstoffatom oder NH ist; Rh ein Wasserstoffatom oder ein (C1-6)-Alkylrest ist; Ri ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch Halogen substituierter (C1-6)-Alkyl-, (C2-6)-Alkenyl-, (C1-6)-Alkoxycarbonyl-, Aryl- oder Heteroarylrest ist; oder Rh und Ri gemeinsam einen (C1-6)-Alkylenrest bilden; Rj für ein Wasserstoffatom, einen (C1-6)-Alkyl- oder (C1-6)-Alkoxycarbonylrest steht; und Rk ein (C1-8)-Alkyl-, (C1-8)-Alkoxy-, (C1-6)-Alkoxy-(C1-6)-alkoxy- oder Arylrest ist.
  • Beispiele für geeignete in vivo hydrolysierbare Esterreste umfassen z. B. Acyloxyalkylreste wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, α-Acetoxyethyl, α-Pivaloyloxyethyl, 1-(Cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl und (1-Aminoethyl)-carbonyloxymethyl; Alkoxycarbonyloxyalkylreste wie Ethoxycarbonyloxymethyl, α-Ethoxycarbonyloxyethyl und Propoxycarbonyloxyethyl; Dialkylaminoalkyl-, insbesondere Di-Niederalkylaminoalkylreste wie Dimethylaminomethyl; Dimethylaminoethyl, Diethylaminomethyl oder Diethylaminoethyl; 2-(Alkoxycarbonyl)-2-alkenylreste wie 2-(Isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl und 2-(Ethoxycarbonyl)but-2-enyl; Lactonreste wie Phthalidyl und Dimethoxyphthalidyl; sowie an ein (zweites) β-Lactam-Antibiotikum oder β-Lactamasehemmer gebundene Ester.
  • Ein weiterer geeigneter pharmazeutisch verträglicher in vivo hydrolysierbarer Esterrest hat die Formel:
    Figure 00080001
    wobei Rk ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl- oder Phenylrest ist.
  • Der Begriff 'Aryl' in der hier verwendeten Bedeutung umfasst Phenyl und Naphthyl, die gegebenenfalls jeweils mit bis zu fünf, vorzugsweise bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Halogen-, Mercapto-, (C1-6)-Alkyl-, Phenyl-, (C1-6)-Alkoxy-, Hydroxy-(C1-6)-alkyl-, Mercapto-(C1-6)-alkyl, Halo-(C1-6)-alkyl, Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, (C1-6)-Alkylcarbonyloxy-, Alkoxycarbonyl-, Formyl- oder (C1-6)-Alkylcarbonylgruppen substituiert sind.
  • Die Begriffe 'Heterocyclyl' und 'heterocyclisch' in der hier verwendeten Bedeutung umfassen aromatische und nichtaromatische, einfache und kondensierte Ringe, die geeigneterweise bis zu vier Heteroatome pro Ring ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, wobei die Ringe nichtsubstituiert oder zum Beispiel durch bis zu drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, (C1-6)-Alkyl-, (C1-6)-Alkoxy-, Halo-(C1-6)-Alkyl-, Hydroxy-, Carboxyresten, Carboxysalzen, Carboxyestern wie (C1-6)-Alkoxycarbonyl-, (C1-6)-Alkoxycarbonyl-(C1-6)-alkyl-, Aryl-, und Oxoresten substituiert sein können. Jeder heterocyclische Ring weist geeigneterweise 4 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringatome auf. Der Begriff 'Heteroaryl' bezieht sich auf einen heteroaromatischen heterocyclischen Ring bzw. Ringsystem, wobei jeder Ring geeigneterweise 5 oder 6 Ringatome aufweist. Ein kondensiertes heterocyclisches Ringsystem kann carbocyclische Ringe umfassen und braucht lediglich einen heterocyclischen Ring aufzuweisen. Einen Heterocyclylrest enthaltende Verbindungen im Rahmen der Erfindung können in Abhängigkeit vom Charakter des Heterocyclylrests zwei oder mehr tautomere Formen aufweisen; alle diese tautomeren Formen fallen in den Bereich dieser Erfindung.
  • Die Begriffe 'Alkyl', 'Alkenyl', 'Alkinyl' und 'Alkoxy' umfassen in der hier verwendeten Bedeutung geradkettige und verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylgruppen. Ein bestimmter Alkylrest ist eine Methylgruppe.
  • Der Begriff 'Halogen' in der hier verwendeten Bedeutung bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Es ist selbstverständlich, dass Formulierungen ebenfalls vom Bereich der Erfindung umfasst sind, die Salze und Carboxy-geschützte Derivate verwenden, einschließlich in vivo hydrolysierbarer Ester beliebiger Carboxygruppen, die in Verbindungen der Formel (I) als optionale Substituenten vorhanden sein können.
  • Bestimmte Verbindungen der Formel (I) können einen Aminorest, der geschützt sein kann, beinhalten. Geeignete Aminoschutzgruppen sind die dem Fachmann bekannten Gruppen, die bei Bedarf unter herkömmlichen Bedingungen ohne Störung des restlichen Moleküls entfernt werden können.
  • Zu den Beispielen für Aminoschutzgruppen gehören (C1-6)-Alkanoyl-; Benzoyl-; gegebenenfalls im Phenylring durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus (C1-4)-Alkyl-, (C1-4)-Alkoxy-, Trifluormethyl-, Halogen- oder Nitroreste substituierte Benzylreste; (C 1-4)-Alkoxycarbonyl-; Benzyloxycarbonyl- oder Tritylreste substituiert wie oben für Benzyl; Allyloxycarbonyl-, Trichlorethoxycarbonyl- oder Chloracetykeste.
  • Einige Verbindungen der Formeln (I) und (IA) können aus Lösungsmitteln wie organischen Lösungsmitteln kristallisiert bzw. umkristallisiert werden. In solchen Fällen können Solvate gebildet werden. Der Schutzbereich der Erfindung schließt stöchiometrische Solvate einschließlich Hydrate sowie Verbindungen mit variablen Mengen Lösungsmitteln, wie Wasser, ein, die durch Verfahren wie Lyophilisierung hergestellt werden können. Verbindungen der Formeln (I) und (IA) können in kristalliner Form beispielsweise durch Lösen der Verbindung in Wasser, vorzugsweise in der hierfür notwendigen Mindestmenge, und anschließendes Mischen dieser wässrigen Lösung mit einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel, z. B. niedere aliphatische Ketone wie Di-(C1-6)-alkylketon oder einen (C1-6)-Alkohol wie Aceton oder Ethanol, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) sind β-Lactamasehemmer und/oder Antibiotika, die für den Einsatz in Arzneimittelzusammensetzungen bestimmt sind. Es ist daher leicht zu verstehen, dass jede dieser Verbindungen bevorzugt im Wesentlichen in Reinform, zum Beispiel mindestens zu 60% rein, besser geeignet zu mindestens 75% rein, und bevorzugt mindestens zu 85% rein, besonders bevorzugt mindestens zu 95% rein und insbesondere mindestens zu 98% rein (Angaben in Gew.-%) bereitgestellt wird. Unreine Zubereitungen der Verbindungen können zur Herstellung der in Arzneimittelzusammensetzungen verwendeten reineren Formen verwendet werden, wobei diese weniger reinen Zubereitungen der Verbindungen mindestens 1%, besser geeignet mindestens 5% und bevorzugt zwischen 10 und 59% einer Verbindung der Formeln (I) oder (IA) oder deren Ester oder Salz enthalten sollte.
  • Verbindungen der Formel (I) und insbesondere der Formel (IA) werden als aktive β-Lactamasehemmer angesehen und bieten den weiteren Vorteil einer verbesserten Pharmacokinetik.
  • Entsprechend umfassen die speziellen Verbindungen der Formel (I) folgende pharmazeutisch verträglichen Salze:
    Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]-penem-3-carboxylat.
    Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat.
    Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat.
    Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-carboxylat.
    Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen] penem-3-carboxylat.
  • Verbindungen der vorstehend definierten Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (II):
    Figure 00110001
    wobei R1 und R2 die gleiche Bedeutung haben wie vorstehend für Formel (I) angegeben, Rx eine Carboxy-Schutzgruppe ist, X ein Halogenatom ist und Z für ein Halogenatom, einen Hydroxyrest, einen substituierten Hydroxyrest, einen Rest -S(O)qR7 oder -Se(O)rR7 steht, wobei q 0, 1 oder 2, r 0 oder 1 und R7 ein Wasserstoffatom, ein Kohlenwasserstoffrest oder ein Heterocyclylrest ist, einer reduktiven Eliminierungsreaktion unterwirft, um die Elemente der Reste X und Z zu eliminieren und dann bei Bedarf oder auf Wunsch:
    • (i) Umwandeln des Rests Rx in einen anderen Rest Rx, z. B. einen Substituenten R3,
    • (ii) Umwandeln des Rests R2 in einen anderen Rest R2,
    • (iii) Umwandeln des Rests OR5 in einen anderen Rest OR5;
    • (iv) Umwandeln der Verbindung in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Die reduktive Eliminierungsreaktion kann in einer für solche Eliminierungsreaktionen an sich bekannten Art und Weise durchgeführt werden, wie beispielsweise in EP-A-0 232 966 beschrieben. Die Eliminierung kann zum Beispiel durch Reaktion mit einem Metall wie Zink, Magnesium, Aluminium oder Eisen in Gegenwart einer Säure (z. B. Essigsäure oder einer Mineralsäure) oder durch Reaktion mit einer Triorganophosphorverbindung, zum Beispiel Triphenylphosphin, erfolgen, geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von –20°C bis +40°C, vorzugsweise von 0°C bis 20°C. Die Reaktion kann in Gegenwart eines polaren oder nicht polaren, protischen oder aprotischen, organischen Lösungsmittels, wie Dioxan, Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran, erfolgen.
  • Das Produkt dieser Reaktion ist allgemein eine Isomermischung aus E- und Z-Isomeren der Formel (I). Das gewünschte Isomer der Formel (I) kann auf herkömmliche Weise, zum Beispiel durch bekannte Kristallisierungs- oder Chromatographieverfahren, isoliert und gereinigt werden. Weiterhin kann der Rest -COORx entschützt, das heißt, auf herkömmliche Weise in einen freien Carboxyrest, Carboxysalz oder Carboxyesterrest -COOR3 umgewandelt werden, zum Beispiel wie in EP-A-0 232 966 beschrieben.
  • Wenn der Wunsch besteht, aus einem solchen Isomergemisch eine freie Säure oder ein freies Salz des bevorzugten Penemisomers der Formel (I) zu gewinnen, kann dies durch chromatographische Trennung des Produkts und nachfolgendes Entschützen des gewünschten Isomers erfolgen, was dann die korrespondierende freie Säure bzw. das freie Salz ergibt. In manchen Fällen wurde es jedoch für besonders komfortabel befunden, das Isomergemisch zuerst zu entschützen, um so ein Isomergemisch der freien Säure oder des freien Salzes der Formel (I) zu erhalten, und danach das gewünschte Säure- oder Salzisomer durch fraktionelle Umkristallisierung zu gewinnen.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen Z ein Hydroxyrest ist, können durch Umsetzen von bekannten (siehe EP 0 232 966 ) Verbindungen der Formel (III):
    Figure 00120001
    wobei X, R1 und Rx die in Formel (II) angegebene Bedeutung haben, mit einem Aldehyd der Formel (IV): R2-CHO (IV)wobei R2 die in Formel (II) angegebene Bedeutung hat, hergestellt werden und ergeben so das entsprechende Halohydrin der Formel (II).
  • Die Reaktion zwischen der Verbindung (III) und dem Aldehyd (IV) kann geeigneterweise in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer nicht-nucleophilen Base und vorzugsweise einer starken Base, ausgeführt werden. Zu geeigneten Basen gehören zum Beispiel Lithiumamidbasen, z. B. Lithiumbistrimethylsilylamid, Lithiumdicyclohexclamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium-2,2,6,6-Tetramethylpiperidid, Lithiumdiphenylamid und Butyllithium.
  • Für die Reaktion geeignete Lösungsmittel sind aprotische organische Lösungsmittel (die sowohl polar als auch unpolar sein können), zum Beispiel Tetrahydrofuran, Toluol, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, und Gemische aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel.
  • Die Reaktion kann geeigneterweise bei einer Temperatur im Bereich von –100°C bis Umgebungstemperatur, vorzugsweise von –85°C bis 0°C, besonders bevorzugt von –85°C bis 40°C ausgeführt werden.
  • Das Aldehyd der allgemeinen Formel (IV) und die Base können in beliebiger Reihenfolge zum Halopenem (III) zugegeben werden. Wenn gewünscht wird, das Halohydrinpenem der allgemeinen Formel (II), wobei Z ein Hydroxyrest ist, zu isolieren, kann das Reaktionsgemisch durch Zugabe eines protischen Reagens, zum Beispiel einer Säure wie Essigsäure oder Zitronensäure, oder durch Zugabe von Wasser komfortabel gequencht werden.
  • Aldehyde der Formel (IV) lassen sich aus bekannten (e. g. Reuben G Jones. CA: (45) 7153e, US-Patent 2,541,924) Verbindungen der Formel (V):
    Figure 00130001
    wobei R ein Alkylrest, z. B. ein (C1-6)-Alkylrest, ist und R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, durch Umsetzen mit bekannten Verbindungen der Formel (VI): X-(CH2)m-Y (VI)wobei m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, X und Y ein Halogen, bevorzugt Chlor oder Brom, sind, hergestellt werden. Vorzugsweise ist entweder X oder Y Chlor und das jeweils andere ist Brom. Es wird eine Verbindung der Formel (VII) gebildet:
  • Figure 00130002
  • Die Reaktion zwischen den Verbindungen (V) und (VI) kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. DMF, in Gegenwart einer Base wie Triethylamin erfolgen.
  • Die Verbindung (VII) kann zum Beispiel durch Behandlung mit einem Alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie THF cyclisiert werden und bildet so die Verbindung
  • Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel (VIII) lassen sich dann durch verschiedene Verfahren in Verbindungen der Formel (IV) umwandeln.
  • Beispielsweise kann der Rest CO2R der Verbindung (VIII) z. B. mit Düsobutylaluminiumhydrid reduziert werden und bildet das entsprechende Aldehyd (N) mit p gleich Null. Das entsprechende Aldehyd (IV) mit p gleich 1 oder 2 kann dann durch Oxidieren des S-Atoms mit einer Peroxysäure wie Chlorperbenzoesäure hergestellt werden.
  • Als Alternative kann die Verbindung (VIII) zum Beispiel mit einer Peroxysäure behandelt werden, um zum Beispiel wie oben, dargestellt das S-Atom zu oxidieren und das Sulfoxid oder Sulfonanalog der Verbindung (VIII) zu erzeugen, wobei dann der Rest CO2R zu einem Aldehydrest reduziert wird, z. B. wie oben zum Aldehyd (IV) mit p gleich 1 oder 2.
  • Alternativ hierzu kann zum Beispiel der Rest CO2R der Verbindung (VIII) teilweise reduziert werden, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, und ergibt dann die entsprechende Hydroxymethylverbindung (IX):
  • Figure 00140002
  • Die Hydroxymethylverbindung (IX) kann dann zum Beispiel weiter oxidiert werden, z. B. mit Mn(IV) z. B. MnO2, um das entsprechende Aldehyd (IV) mit p gleich Null zu erhalten, das dann weiter mit Peroxysäure zum Aldehyd (IV) mit p gleich 1 oder 2 oxidiert werden kann.
  • Alternativ hierzu kann die Hydroxymethylverbindung (IX) mit einer Peroxysäure, z. B. wie oben angegeben oxidiert werden und bildet das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon (IX), und dieses Sulfoxid oder Sulfon kann dann z. B. mit Mn (IV) wie oben weiter oxidiert werden, um den Hydroxymethylrest von (IX) in einen Aldehydrest umzuwandeln und ein Aldehyd (IV) mit p gleich 1 oder 2 zu bilden.
  • Alternativ hierzu kann beispielsweise die Hydroxymethylverbindung (IX) auch zu einer Verbindung (X) acyliert werden:
    Figure 00150001
    wobei A ein Acylrest ist, zum Beispiel ein (C1-6)-Acylrest wie Acetyl.
  • Die Acylierung kann unter Verwendung eines acylierenden Derivats von A, zum Beispiel einem Acylhalogenid oder einem Acylanhydrid erfolgen. Die Verbindung (X) kann dann mit einer Peroxysäure oxidiert werden und ergibt das entsprechende Sulfoxid oder Sulfon. Dann kann der Hydroxymethylrest zum Beispiel durch Behandlung mit methanolischem Ammoniak regeneriert und danach durch Oxidation des Hydroxymethylrests z. B. mit Mn(IV) wie oben angegeben den entsprechenden Aldehydrest in einem Aldehyd (IV) bilden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen Z ein substituierter Hydroxyrest oder ein Rest der Formel -S(O)qR7 oder -Se(O)rR7 ist, lassen sich durch bekannte Verfahren, zum Beispiel wie in EP-A-0 232 966 beschrieben aus Verbindungen der Formel (II) herstellen, in denen Z ein Hydroxyrest ist.
  • Wenn Rx eine Carboxylat-Schutzgruppe wie 4-Methoxybenzyl ist, können diese Schutzgruppen durch dem Fachmann bekannte Verfahren unter Bildung der Stammsäure entfernt werden, zum Beispiel im Fall von 4-Methoxybenzyl durch Behandlung mit einer Lewis-Säure wie Ethylaluminiumdichlorid oder Aluminiumchlorid. Pharmazeutisch verträgliche Salze lassen sich aus solchen Säuren durch Behandlung mit einer Base, bei Bedarf nach herkömmlicher Aufarbeitung, herstellen. Zu den geeigneten Basen gehört Natriumhydrogencarbonat zur Bildung von Natriumsalzen.
  • Kristalline Formen von Verbindungen der Formel (I) können zum Beispiel durch Lösen der Kristalline Formen von Verbindungen der Formel (I) können zum Beispiel durch Lösen der Verbindung (I) in der minimalen Wassermenge, geeigneterweise bei Umgebungstemperatur, und anschließendes Zugeben eines wassermischbaren organischen Lösungsmittels wie ein (C1-6)-Alkohol oder Keton wie Ethanol oder Aceton herstellen, woraufhin es zur Kristallisierung kommt, die zum Beispiel durch Abkühlen oder Reiben gefördert werden kann.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben β-Lactamase hemmende und antibakterielle Eigenschaften. Verbindungen der Formel (I) liefern β-Lactam-Antibiotika mit Schutz vor den β-Lactamase-Enzymen solcher Mikroorganismen wie B. fragilis, S. aureus, und Stämmen von Enterobacteriaceae, die β-Lactamasen mit erweitertem Spektrum produzieren, Stämmen, die hohe Konzentrationen von β-Lactamase der Gruppe 1 produzieren, K. pneumoniae und Ent. Cloacae.
  • Verbindungen der Formel (I) liefern Amoxycillin mit Schutz vor der Mehrzahl der medizinisch wichtigen β-Lactamase der Gruppen I und II produzierenden Organismen in so geringen invitro-Konzentrationen wie 0,25 μg/ml. Es wurde auch Schutz vor problematischer β-Lactamase produzierenden Organismen wie den hohe Konzentrationen von β-Lactamase produzierenden Stämmen von Ent. Cloacae P99 und E. coli JT4 (Gruppe IIb) beobachtet. Synergieeffekte zwischen Verbindungen der Formel (I) und Amoxycillin wird auch gegen B. fragilis, β-Lactamase produzierende S. aureus und gegen die Mehrzahl der gramnegativen Organismen, die β-Lactamasen der Gruppe II oder induzierbaren Lactamasen der Gruppe I sowie gegen Organismen, die hohe Konzentrationen von β-Lactamase der Gruppe I produzieren, beobachtet. Weiterhin wird Schutz vor den von Pseudomonas aeruginosa produzierten β-Lactamasen beobachtet.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelformulierungen sind nützlich bei der Behandlung von Infektionen beim Tier, speziell beim Säugetier, einschließlich des Menschen, insbesondere bei Menschen und bei Haustieren (einschließlich Nutztiere). Die erfindungsgemäßen Formulierungen lassen sich beispielsweise zur Behandlung von Infektionen einsetzen, gegen die normalerweise ein β-Lactam-Antibiotikum verabreicht wird, u. a. z. B. Infektionen der Atemwege, der Harnwege und Weichteile, insbesondere beim Menschen. Die erfindungsgemäßen Formulierungen lassen sich zur Behandlung von durch Stämme z. B. der vorstehend genannten Organismen verursachten Infektionen einsetzen.
  • Einige Verbindungen der Formel (I), zum Beispiel Natrium-(5R)-6[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]-penem-3-carboxylat, scheinen eine vorteilhaft lange Halbwertszeit im Serum zu haben. Verbindungen der Formeln (I) oder (IA) und das β-Lactam-Antibiotikum können getrennt oder in Form einer einzelnen Formulierung, die beide Wirkstoffe enthält und im Folgenden näher erläutert wird, verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) oder (IA) können zur Verabreichung analog zu anderen Antibiotika in jeder komfortablen Form zum Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin formuliert werden. Besonders geeignet sind die Verbindungen der Formel (I), insbesondere der Formel (IA), für eine parenterale Verabreichung.
  • Die Formulierung kann zur Verabreichung über einer beliebigen Route wie oral, topisch oder parenteral formuliert werden. Darreichungsformen der Zusammensetzungen sind Tabletten, Kapseln, Puder, Granulate, Dragees, Cremes oder flüssige Zubereitungen wie orale oder sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen.
  • Die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung können in Formen wie Salben, Cremes oder Lotionen, Augensalben und Augen- und Ohrentropfen, imprägnierte Kompressen und Aerosole dargereicht werden und geeignete herkömmliche Zusätze wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel zur Unterstützung der Arzneimittelpenetration und Emollienzien in Salben und Cremes enthalten.
  • Außerdem können die Formulierungen verträgliche herkömmliche Träger wie Creme- oder Salbengrundlagen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen enthalten. Solche Träger können von etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung ausmachen. Noch üblicher machen sie bis zu etwa 80% der Formulierung aus.
  • Tabletten und Kapseln für orale Verabreichung können als Einzeldosiseinheiten dargereicht werden und solche herkömmlichen Excipienzien wie Bindemittel, zum Beispiel Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbitol, Tragant oder Polyvinylpyrollidone; Füllmittel wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Tablettengleitmittel wie Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglycol oder Siliciumdioxid; Sprengmittel wie Kartoffelstärke; oder verträgliche Netzmittel wie Natriumlaurylsulfat enthalten. Die Tabletten können nach in der pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren beschichtet werden. Orale flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form von Suspensionen auf Wasser- oder Ölbasis, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren oder als Trockenprodukt zur Wiederauflösung in Wasser oder sonstigen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitol, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete Speisefette, Emulgiermittel wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (die auch Speisefette beinhalten können) wie Mandelöl, ölige Ester wie Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und falls gewünscht herkömmliche Geschmacksstoffe oder Färbemittel enhalten.
  • Suppositorien enthalten herkömmliche Suppositoriengrundlagen wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid.
  • Für die parenterale Verabreichung werden unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I), von β-Lactam und eines sterilen Vehikels (vorzugsweise Wasser) flüssige Einheitsdosisformen hergestellt. Diese Verbindungen können je nach eingesetztem Vehikel und verwendeter Konzentration entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst sein. Beim Herstellen von Lösungen können diese Verbindungen zur Injektion in Wasser gelöst und durch Filtration sterilisiert werden, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle gefüllt und versiegelt werden.
  • Im Vehikel können vorteilhafterweise Lokalanästhetika, Konservierungs- und Puffermittel gelöst sein. Zur Stabilitätsverbesserung kann die Formulierung nach dem Einfüllen in ein Fläschchen eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann im Fläschchen versiegelt, und es kann eine begleitende Ampulle mit Wasser für Injektionen beigefügt werden, um die Flüssigkeit vor Gebrauch wiederherzustellen. Parenterale Suspensionen werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, nur dass die Verbindung im Vehikel suspendiert statt gelöst wird und die Sterilisierung nicht durch Filtration erfolgen kann. Die Verbindung lässt sich durch Beaufschlagung mit Ethylenoxid vor dem Suspendieren im sterilen Vehikel sterilisieren Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktiver Stoff oder ein Netzmittel in die Zusammensetzung eingebracht, wodurch die gleichmäßige Verteilung der Verbindung ermöglicht wird.
  • Je nach Verabreichungsverfahren können die Formulierungen ab 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 10 bis 60 Gew.-%, an Wirkstoffen enthalten. Wenn die Formulierungen Dosiseinheiten umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffs. Die Dosierung für die Behandlung einer erwachsenen Person reicht vorzugsweise von 100 bis 3000 mg pro Tag, zum Beispiel 1500 mg pro Tag, je nach Darreichungsverfahren und Verabreichungshäufigkeit. Eine solche Dosis entspricht 1,5 bis 50 mg/kg pro Tag. Die Dosis liegt geeigneterweise bei 5 bis 20 mg/kg pro Tag.
  • Es sind keine toxikologischen Wirkungen indiziert, wenn eine erfindungsgemäße Formulierung im genannten Dosisbereich verabreicht wird.
  • Eine erfindungsgemäße Formulierung kann ein einzelnes β-Lactam-Antibiotikum und eine Verbindung der Formel (I) oder (IA) als alleinige Wirkstoffe oder Therapeutika oder auch einen bzw. mehrere weitere Wirkstoffe oder Therapeutika umfassen, zum Beispiel ein zweites β-Lactam-Antibiotikum oder dessen Prodrug umfassen.
  • Ceftazidim kann als freie Säure, z. B. als sein Pentahydrat, verwendet werden.
  • Cefotaxim kann als freie Säure oder als dessen pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. sein Natriumsalz, verwendet werden.
  • Amoxycillin kann als Amoxycillintrihydrat oder als seine pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. sein Natriumsalz, verwendet werden. Als Alternative kann Amoxycillin in Form von feinen Partikeln seiner zwitterionischen Form (im Allgemeinen als Amoxycillintrihydrat) zur Verwendung in einer injizierbaren oder infundierbaren Suspension, zum Beispiel in der zuvor beschriebenen Art und Weise, eingesetzt werden. Amoxycillin in Form seines Natriumsalzes oder als Trihydrat sind besonders bevorzugt für den Einsatz in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mit Synergieeffekt.
  • Piperacillin kann in Form seiner pharmazeutisch verträglichen Salze, zum Beispiel seiner Natriumsalze, in einer injizierbaren oder infundierbaren Suspension eingesetzt werden, zum Beispiel in der zuvor beschriebenen Art und Weise. Piperacillin in Form seines Natriumsalzes ist besonders bevorzugt für den Einsatz in den endungsgemäßen Zusammensetzungen mit Synergieeffekt.
  • Eine Verbindung der Formel (I) oder (IA) kann dem Patienten in synergistisch wirksamer Menge gemeinsam mit β-Lactam-Antibiotikum verabreicht werden.
  • Verbindungen der Formel (I) oder (IA) können dem Patienten geeigneterweise in Tagesdosen von 0,7 bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Für einen Erwachsenen (mit ca. 70 kg Körpergewicht) können pro Tag von 50 bis 3000 mg, vorzugsweise von 100 bis 1000 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, geeigneterweise in 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, separaten Dosen verabreicht werden. Höhere oder geringere Dosierungen sind jedoch in Übereinstimmung mit der klinischen Praxis einsetzbar.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in Form von Dosiseinheiten dargereicht werden, kann jede Dosiseinheit geeigneterweise von 25 bis 1000 mg, vorzugsweise von 50 bis 500 mg, einer Verbindung der Formel (I) umfassen. So kann jede Dosiseinheit zum Beispiel 62,5, 100, 125, 150, 200 oder 250 mg einer Verbindung der Formel (I) umfassen.
  • Das Verhältnis der Menge der Verbindung der Formel (I) zur Menge an β-Lactam-Antibiotikum bzw. -Antibiotika kann in einem weiten Bereich variieren. Das Verhältnis kann zum Beispiel im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 100, spezieller von 2 : 1 bis 1 : 30 liegen.
  • Die in einer erfindungsgemäßen Formulierung verabreichte Menge an β-Lactam-Antibiotikum, d. h. in Dosiseinheiten oder als Gesamttagesmenge, ist normalerweise gleich der Menge, in der es üblicherweise per se eingesetzt wird.
  • Die Menge an Cefotaxim in einer erfindungsgemäßen Formulierung ist normalerweise in etwa ähnlich der Menge, in der es üblicherweise per se eingesetzt wird, zum Beispiel 1 bis 2 g intravenös oder alle 8 Stunden intravenös bis zu einer Höchstmenge von 12 g pro Tag.
  • Die Menge an Amoxycillin in einer erfindungsgemäßen Formulierung reicht normalerweise zum Beispiel von ca. 50 mg, vorzugsweise von ca. 62,5 mg, bis ca. 3000 mg pro Dosiseinheit, üblicherweise ca. 125, 250, 500, 625, 875 oder 1000 mg pro Dosiseinheit bis zur normalen Maximalmenge an oder Tagesdosis an Amoxycillin.
  • Die vorliegende Endung stellt eine Formulierung wie vorstehend beschrieben für den Einsatz als Therapeutikum bereit.
  • Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung eine Formulierung wie vorstehend beschrieben zur Behandlung bakterieller Infektionen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst außerdem die Verwendung der Formulierung wie vorstehend beschrieben entweder allein oder in Kombination zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung bakterieller Infektionen.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren Verbindungen der Formel (I), Zwischenprodukte bei deren Zubereitung und deren Synergieeffekte mit β-Lactam-Antibiotika.
  • Zubereitung 1.
  • 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b)thiazol-6-carboxaldehyd
  • Verfahren I
  • a) 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäureethylester:
  • 2-Mercaptoimidazol-4(oder 5)-carbonsäureethylester (1,27 g, 10 mmol) wurde im Mindestvolumen von N,N-Dimethylformamid (DMF) gelöst und mit Triethylamin (1,11 g, 11 mmol) behandelt. Diese Lösung wurde einer stark gerührten Lösung von 1,2-Dibromethan (9,4 g, 50 mmol) in DMF (5 ml) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) gegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser (5 × 50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem orangefarbenen Öl eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen aus Ethylacetat in Hexan als Laufmittel ergab 2-(2-Bromethylthio)imidazol-4(oder 5)-carbonsäureethylester als weißen Feststoff (1,2 g, 4,3 mmol; 61%).
  • Der genannte weiße Feststoff wurde unter Argon bei Raumtemperatur portionsweise einer gerührten Natriumhydridsuspension (206 mg einer 50%igen Dispersion in Öl, 4,3 mmol) in trockenem, redestilliertem Tetrahydrofuran (THF) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit Wasser (5 ml) versetzt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, erneut (2 ×) mit Ethanol verdampft und chromatographisch an Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel gereinigt und ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,72 g, 81%), Schmelzpunkt 107–109°C (Dichlormethanhexan) (Ergebnis: C, 48,25; H, 4,87; N, 14,17; S, 16,34%; M+ 198,0465. C8H10N2O2S erfordert C, 48,48; H, 5,05; N, 14,14; S, 16,16%; 198,0463); nmax (CH2Cl2) 1722, 1703, 1270 und 1260 cm–1; dH (250 MHz; CD3OD) 1,33 (3H, t, J 7 Hz), 3,92 (2H, t, J 7 Hz), 4,24–4,38 (4H, m), 7,81 (1H, s).
  • b) 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b)]thiazol:
  • Lithiumaluminiumhydrid (280 mg, 7,3 mmol) wurde in trockenem, redestilliertem THF (20 ml) unter Argon suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung (THF, 20 ml) 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäureethylester (1,32 g; 6,7 mmol) versetzt. Nach 2 h wurde vorsichtig Wasser zugegeben, bis das Gemisch beim Filtern durch Celite nicht mehr schäumte, dann das Filterkissen mit THF und Wasser gewaschen, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwei Mal aus Ethanol verdampft und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,03 g, 100%); dH (250 MHz; CD3OD) 3,73–3,95 (2H, m), 4,06–4,30 (2H, m), 4,42 (2H, s), 7,04 (1H, s).
  • c) 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd:
  • 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazol (1,47 g, 9,4 mmol) wurde durch Zugabe von Wasser (Mindestvolumen) in Acetonitril (30 ml) gelöst. Mangandioxid (4,41 g, 3 Gewichtsäquivalente) wurde zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperaturen 1,5 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Kieselgur filtriert, das Filterkissen mit Wasser gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Diethylether trituriert, der Feststoff abfiltriert und an der Luft getrocknet (1,33 g, 92%); nmax (CH2Cl2) 1685, 1528, 1272, 1260 und 1152 cm–1; dH (90 MHz; CD3OD) 3,84–4,10 (2H, m), 4,20–4,50 (2H, m), 7,97 (1H, s), 9,52 (1H, s).
  • Verfahren 2
  • 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd:
  • 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carbonsäureethylester (4,2 g; 21,21 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (150 ml) getrocknet und unter einem trockenen Argonstrom auf –70°C abgekühlt. Diese Lösung wurde mit einer Lösung von Düsobutylaluminiumhydrid in Toluol (1,5 M, 26,9 ml, 2 Äquivalente) über 40 Minuten bei –70°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten lang bei –70°C gerührt. Dann wurde Wasser (10 ml) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde mit 5 M HCl gesäuert, durch ein Celitekissen filtriert und das Kissen weiterhin mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel ergab die Titelverbindung (1,4 g, 43%).
  • Zubereitung 2
  • 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd-1(R,S)-oxid
  • Verfahren 1
  • 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd-1(R,S)-oxid:
  • 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd (154 mg, 1 mmol) wurde in Dichlormethan (Mindestvolumen) gelöst, und die Lösung auf 0–5°C abgekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (60% rein, 287,6 mg, 1 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 30 Minuten lang bei 0–5°C gerührt. Dann wurde Diethylether zugegeben, der sich im vorhandenen Niederschlag auflöste und schließlich einen neuen Niederschlag erzeugte. Dieser neue Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet (128 mg, 75%) (Ergebnis: M+ 170,0149, C6H6N2O2S erfordert M 170,0150); nmax (CH2Cl2) 1697, 1268 und 1259 cm–1; dH (250 MHz; CD3OD) 3,69–3,88 (1H, m), 3,94–4,11 (1H, m), 4,50–4,90 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,81 (1H, s).
  • Verfahren 2
  • a) 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazol-1(R,S)-oxid:
  • Eine Lösung von 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazol[2,1-b]thiazol (1,5 g, 10 mmol) in Dichlormethan (500 ml) wurde auf 0–5°C gekühlt und mit m-Chlorperbenzoesäure (60% rein, 2,88 g, 10 mmol) versetzt. Nach 15 Minuten wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Diethylether trituriert. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der Prozess zwei Mal wiederholt. Der zurückgebliebene Feststoff wurde in Methanol (Mindestvolumen) gelöst, filtriert, dann das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und ergab einen gebrochen weißen Schaum (1,64 g, 99%) (Ergebnis: M+ 172,0308. C6H8N2O2S erfordert M 172,0306); dH [250 MHz; (CD3)2SO] 3,58–3,67 (1H, m), 3,89–4,01 (1H, m), 4,39–4,63 (4H, m), 5,14 (1H, t, J 6 Hz), 7,41 (1H, s).
  • b) 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd-1(R,S)-oxid
  • 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazol-1(R,S)-oxid (376 mg, 2,19 mmol) wurde in Acetonitril (10 ml) suspendiert und zur Klärung der Lösung wurde Wasser zugegeben. Mangandioxid (1,13 g, 3 Gewichtsäquivalente) wurde zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperaturen 24 h heftig gerührt. Dann wurde wiederum Mangandioxid (1 g) zugegeben und das Gemisch weitere 24 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, das Filterkissen mit Wasser gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, was einen weißen Feststoff (340 mg, 91%) ergab.
  • Zubereitung 3
  • 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd-1,1-dioxid
  • a) 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol
  • 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazol (312 mg, 2 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) suspendiert und mit Pyridin (174 mg, 2,2 mmol) und Essigsäureanhydrid (224 mg, 2,2 mmol) versetzt. Dann wurde 4-Dimethylaminopyridin (10 mg) zugegeben und das Gemisch 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden durch Einengen zur Trockne unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Hexan trituriert, das Hexan dekantiert (2 ×) und der Rückstand chromatographisch an Kieselgel mit Gemischen aus Ethylacetat und Hexan als Laufmittel gereinigt, was das Produkt (374 mg, 94%) als weißen Feststoff ergab; (Ergebnis: M+ 198,0465. C8H10N2O2S erfordert M 198,0463); nmax (CH2Cl2) 1734 und 1258 cm–1; dH (250 MHz; CDCl3) 2,08 (3H, s), 2,80 (2H, t, J 7 Hz), 4,15 (2H, t, J 7 Hz), 4,97 (2H, s), 7,11 (1H, s).
  • b) 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-1,1-dioxid
  • 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol (358 mg, 1,81 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, und bei Raumtemperatur mit m-Chlorperbenzoesäure (60% rein, 936 mg, 3,78 mmol) versetzt. Nach Abschluss der anfänglichen Sulfoxidation wurde das Reaktionsgemisch 4 h unter Rückfluss erhitzt und dann 72 h bei Umgebungstemperatur stehen gelassen. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand unter Diethylether trituriert und das Lösungsmittel dekantiert. Dieser Vorgang wurde wiederholt (2 ×), und der zurückbleibende weiße Feststoff in Methanol gelöst und an Kieselgel adsorbiert. Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen aus Ethylacetat und Hexan ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (305 mg, 73%) (Ergebnis: M+ 230,0361. C8H10N2O4S erfordert M 230,0361); nmax (CH2Cl2) 1739, 1336, 1272, 1264 und 1258 cm–1; dH (250 MHz; CDCl3) 2,08 (3H, s), 3,94 (2H, t, J 6 Hz), 4,55 (2H, t, J 7 Hz), 5,07 (2H, s), 7,16 (1H, s).
  • e) 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazol-1,1-dioxid
  • 6-Acetoxymethyl-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-1,1-dioxid (305 mg, 1,33 mmol) wurde bei Raumtemperatur mit methanolischem Ammoniak (hergestellt durch Sättigung von Methanol (20 ml) mit Ammoniakgas, dann Verdünnen mit weiterem Methanol (20 ml)) versetzt. Nach 2,5 h wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Diethylether trituriert und der resultierende Feststoff abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet (207 mg, 83%) (Ergebnis: M+ 188,0256. C6H8N2O3S erfordert M 188,0256); nmax (Nujol) 3354, 1377, 1325 und 1133 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2SO] 4,14 (2H, t, J 6 Hz), 4,40 (2H, d, J 6 Hz), 4,54 (2H, t, J 6 Hz), 5,20 (1H, t, J 6 Hz, austauschbar), 7,36 (1H, s).
  • d) 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd-1,1-dioxid
  • 2,3-Dihydro-6-hydroxymethylimidazo[2,1-b]thiazol-1,1-dioxid (207 mg, 1,1 mmol) wurde in Acetonitril (Mindestvolumen) gelöst, mit Mangandioxid (621 mg, 3 Gew.äquivalente) versetzt, und die Mischung heftig bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 h wurde wiederum Mangandioxid (621 mg) zugegeben und das Gemisch weitere 18 h gerührt. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Filterbett mit Acetonitril gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde unter Dichlormethan trituriert, der resultierende Feststoff abfiltriert, mit Dichlormethan gewaschen und an der Luft getrocknet (108 mg, 53%) (Ergebnis: M+ 186,0103. C6H6N2O3S erfordert M 186,0099); nmax (Nujol) 1691, 1320 und 1132 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2SO] 4,25 (2H, t, J 7 Hz), 4,68 (2H, t, J 7 Hz), 8,32 (1H, s), 9,81 (1H, s).
  • Zubereitung 4
  • 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carboxaldehyd
  • a) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carbonsäureethylester
  • 2-Mercaptoimidazol-4(oder 5)-carbonsäureethylester (860 mg, 5 mmol) wurde in Triethylamin (555 mg, 5,5 mmol) enthaltendem DMF (Mindestvolumen) gelöst. Diese Lösung wurde zu rasch gerührtem 1,3-Dibrompropan (5 ml) zugetropft. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser (3 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit 25%igem Ethylacetat-Hexan als Laufmittel ergab das Zwischenprodukt 2-(3-Brom-1-propylthio)imidazol-4(oder 5)-carbonsäureethylester, das in trockenem redestilliertem THF (Mindestvolumen) gelöst und unter Argon zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60% Dispersion in Öl, 240 mg, 6 mmol) in trockenem redestilliertem THF (20 ml) zugetropft wurde. Nach 10 Minuten wurde dem Reaktionsgemisch vorsichtig Wasser zugegeben und durch Celite filtriert. Das Filterbett wurde mit THF gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit 50% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (635 mg, 60%), Schmelzpunkt 99–100°C (Dichlormethan-Hexan) (Ergebnis: C, 50,86; H, 5,74; N, 13,14; S, 15,07%; M+ 212,0619. C9H12N2O2S erfordert C, 50,94; H, 5,66; N, 13,21; S, 15,09% 212,0619); nmax (CH2Cl2) 1720, 1212 und 1198 cm–1; dH (250 MHz; CDCl3) 1,34 (3H, t, J 7 Hz), 2,29–2,38 (2H, m), 3,13–3,17 (2H, m), 4,09 (2H, t, J 6 Hz), 4,33 (2H, q, J 7 Hz), 7,53 (1H, s).
  • b) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carboxaldehyd
  • 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carbonsäureethylester (2,12 g, 10 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (40 ml) unter Argon gelöst und auf –70°C gekühlt. Düsobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 12 ml, 18 mmol) wurde unterhalb von –68°C zugegeben und das Reaktionsgemisch bei –70°C für 1 h gerührt. Dann wurde vorsichtig Wasser zugegeben und die Kühlung entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Umgebungstemperatur 15 Minuten lang heftig gerührt, dann wurde Celite (2 g) zugegeben. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert, das Filterbett mit Dichlormethan und Wasser gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethanol verdampft (2 ×) und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1,31 g, 78%); nmax (CH2Cl2) 1685, 1543 und 1453 cm–1; dH (250 MHz; CDCl3) 2,34–2,43 (2H, m), 3,20 (2H, t, J 6 Hz), 4,17 (2H, t, J 6 Hz), 7,58 (1H, s), 9,75 (1H, s).
  • Zubereitung 5
  • 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carboxaldehyd-8,8-dioxid
  • a) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carbonsäureethylester-8,8-dioxid
  • 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carbonsäureethylester (212 mg, 1 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit m-Chlorperbenzoesäure (50% rein, 690 mg, 2 mmol) versetzt. Die anfängliche Sulfoxidation war schnell und exothermisch; nach Abschluss der Sulfoxidation wurde das Gemisch 2 h unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand unter Diethylether trituriert. Der resultierende weiße Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet (226 mg, 93%) (Ergebnis: M+ 244,0521, C9H12N2O4S erfordert M 244,0518); nmax (CH2Cl2) 1735, 1717, 1331, 1270, 1257, 1218, 1198, 1167 und 1120 cm–1; dH (250 MHz; CDCl3) 1,36 (3H, t, J 7 Hz), 2,71–2,80 (2H, m), 3,54–3,59 (2H, m), 4,28–4,42 (4H, m), 7,65 (1H, s).
  • b) 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carboxaldehyd-8,8-dioxid
  • 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carbonsäureethylester (200 mg, 0,82 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (Mindestvolumen) unter Argon gelöst und auf –70°C gekühlt.
  • Diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M in Toluol, 1 ml, 1,5 mmol) wurde bei < –70°C zugegeben und das Gemisch bei –70°Cgerührt, bis Dünnschichtchromatographie und Infrarotspektroskopie wenig oder kein Ausgangsmaterial ergaben. Dann wurde vorsichtig Wasser (5 ml) zugegeben, die Kühlung entfernt und das Gemisch 1 Stunde lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Dem Gemisch wurde Celite zugegeben und das resultierende Gemisch durch ein Celitekissen filtriert. Das Filterbett wurde mit Dichlormethan und Wasser gewaschen und das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde erneut mit Ethanol verdampft (2 ×), unter Dichlormethan trituriert, das Produkt abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und an der Luft getrocknet (274 mg, 30%) (Ergebnis: M+ 200,0256. C7H8N2O3S erfordert M 200.0253); nmax (Nujol) 1678, 1316, 1161 und 1191 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2SO] 2,50–2,57 (2H, m), 3,81–3,85 (2H, m), 4,31 (2H, t, J 6 Hz), 8,27 (1H, s), 9,80 (1H, s).
  • Beispiel 1
  • Natrium (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]-penem-3-carboxylat
  • a) 4-Methoxybenzyl-[5R,6RS,8RS]-6-[acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-brompenem-3-carboxylat
  • Diphenylamin (604 mg, 3,57 mmol) wurde in trockenem redestilliertem THF (35 ml) unter Argon gelöst und auf –20°C abgekühlt. n-Butyllithium (1,48 M in Hexan; 208 mg, 3,25 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 10 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf –70°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (5R,6R)-6-Brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (1,2 g, 3,25 mmol) in trockenem redestilliertem THF (10 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde bei –70°C für 10 Minuten gerührt, dann mit einer Lösung von 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd (500 mg, 3,25 mmol) in trockenem DMF (5 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 20 Minuten bei –70°C gerührt, dann mit Essigsäureanhydrid (331 mg, 3,25 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (100 mg) versetzt. Nachdem alle Bromhydrin-Zwischenprodukte in die Titelverbindung umgewandelt waren, wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf ein geringes Volumen konzentriert und zwischen Dichlormethan und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mehrfach (5 ×) mit Wasser, verdünntem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser, gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, was ein braunes Öl ergibt. Chromatographie an Kieselgel mit 50% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel ergab die Titelverbindung als braunen Schaum (1,0 g, 55%); nmax (CH2Cl2) 1801, 1753 und 1715 cm–1.
  • b) (5R)-6-(2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • [5R,6RS,8RS]-6-[Acetoxy(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (93 mg, 1,65 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und mit N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (TMEDA, 478 mg, 4,1 mmol) gefolgt von Zinkpulver (269 mg, 4,1 gm Atome) versetzt. Das Gemisch wurde heftig gerührt und mit Eisessig (247 mg, 4,1 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde weiterer Eisessig (247 mg, 4,1 mmol) zugegeben und nach weiteren 10 Minuten das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, dann das resultierende Gemisch durch Celite filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 1 M wässrigem Kaliumhydrogensulfat (3 ×), gesättigter Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat (2 ×), gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit 50% Ethylacetat in Hexan als Laufmittel chromatographiert und ergab das Produkt als gelben Schaum (459 mg, 65%); [a]D 25 + 522° (c = 0,1% in Acetonitril); nmax (CH2Cl2) 1713, 1709, 1252 und 1232 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2CO] 3,79 (3H, s), 3,93 (2H, t, J 7 Hz), 4,34 (2H, t, J 7 Hz), 5,16 (2H, ABq, J 12,5 Hz), 6,55 (1H, d, J 1 Hz), 6,91–6,96 (3H, m), 7,40 (2H, d, J 7Hz), 7,45 (1H, s), 7,61 (1H, s).
  • c) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat
  • Anisol (1,52 ml, 14 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Argon gelöst und die Lösung auf –20°C abgekühlt. Ethylaluminiumdichlorid (1,8 M in Toluol, 147 mg, 1,16 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 10 Minuten lang bei –20°C gerührt, bevor es auf –70°C abgekühlt wurde. Dieses Gemisch wurde tropfenweise mit einer Lösung von (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (166 mg, 0,39 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) versetzt. Nach 15 Minuten bei –70°C wurde das Gemisch mit einem Überschuss von 0.5 M wässrigem Trinatriumcitrat versetzt und die Kühlung entfernt. Wenn das Reaktionsgemisch wieder Raumtemperatur erreicht hatte, wurde es mit Diethylether, Aceton und Wasser versetzt, bis zwei klare Phasen mit sehr wenig Material an der Schnittstelle erhalten wurden. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit verdünntem wässrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden mit 5 M Salzsäure in Gegenwart von Ethylacetat auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte mehrfach mit Wasser gewaschen (5 ×). Die gewaschene organische Phase wurde in Gegenwart von Wasser gewaschen, der pH-Wert der wässrigen Phase durch Zugabe von verdünntem wässrigen Natriumhydrogencarbonat auf 6,6 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser extrahiert, die wässrigen Extrakte vereinigt und gefriergetrocknet. Das resultierende orangefarbene Pulver wurde an Diaion-Harz HP20SS mit Gemischen von THF in Wasser als Laufmittel chromatographisch gereinigt und ergab nach dem Gefriertrocknen die Titelverbindung als gelben Feststoff (56,2 mg, 44%); nmax (KBr) 1741, 1670, 1597, 1394, 1304 und 1268 cm–1; 1max (H2O) 325 (e dm3 mol–1 cm–1 13.514) und 237 (9768) nm; dH (250 MHz; D2O) 3,86 (2H, d, J 7 Hz), 4,22 (2H, t, J 7 Hz), 6,46 (1H, s), 6,86 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,47 (1H, s).
  • Beispiel 2
  • Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(R,S)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat
  • a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • Diphenylamin (372 mg, 2,2 mmol) wurde in trockenem redestilliertem THF (10 ml) unter Argon gelöst und auf –20°C abgekühlt. n-Butyllithium (2,5 M in Hexan; 128 mg, 2 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch bei Umgebungstemperatur 10 Minuten gerührt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde auf –70°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (5R,6R)-6-Brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (740 mg, 2 mmol) in trockenem redestilliertem THF (10 ml) versetzt. Nach 20 Minuten bei –70°C wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd-1(RS)-oxid (340 mg, 2 mmol) in trockenem DMF (5 ml) versetzt, 30 Minuten bei –70°C gerührt und danach mit Essigsäureanhydrid versetzt. Die Kühlung wurde entfernt und das Gemisch 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt, bis es zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde gut mit Wasser (5 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel chromatographisch gereinigt und ergab das Zwischenprodukt [5R,6RS,8RS]-6-[Acetoxy(2,3-dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methyl]-6-rompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (527 mg, 45%, 0,9 mmol). Das genannte Gemisch von Bromacetaten (0,9 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und mit TMEDA (263 mg, 2,3 mmol) gefolgt von Zinkpulver (148 mg, 2,3 g Atome) versetzt. Eisessig (136 mg, 2,3 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 10 Minuten heftig gerührt, bevor weiterer Eisessig (136 mg, 2,3 mmol) zugesetzt wurde. Nach weiteren 10 Minuten wurde das Gemisch mit Ethylacetat und Wasser verdünnt und durch Celite filtriert. Die Phasen im Filtrat wurden getrennt, die wässrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit 1 M wässrigem Kaliumhydrogensulfat (3 ×), gesättigter Kochsalzlösung, gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat (2 ×), gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Ethylacetat, dann mit Gemischen von Ethanol in Ethylacetat als Laufmittel chromatographiert und ergab ein Gemisch von (E-) und (Z)-Isomeren plus reines Z-Isomer. Das Isomergemisch wurde erneut an Kieselgel chromatographiert und die beiden Fraktionen von reinem (Z)-Isomer vereinigt (236 mg, 27%); [a]D 25 + 409° (c = 0,1% in Acetonitril); nmax (KBr) 1772, 1703, 1233 und 1057 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2CO] 3,67–3,76 (1H, m), 3,81 (3H, s), 4,00–4,14 (1H, m), 4,62–4,87 (2H, 2m), 5,18 (2H, s), 6,60 (1H; d, J 1 Hz), 6,65 (1H, d, J 1 Hz), 6,91–6,97 (2H, m), 7,14 (1H, s), 7,38–7,43 (2H, m), 7,51 und 7,52 (1H, 2s), 7,89 und 7,90 (1H, 2s); m/z (F. A. B., Kation Xenon, NOBA Natrium) 482 (MNa+).
  • b) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen] penem-3-carboxylat
  • sAnisol (499 mg, 4,6 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (0,5 ml) unter Argon gelöst und mit Aluminiumtrichlorid (61,5 mg, 0,45 mmol) versetzt. Nach Erhalt der vollständigen Lösung wurde dieses Gemisch auf –40°C abgekühlt und mit einer Lösung von (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1(RS)-oxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (68 mg, 0,15 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml) versetzt. Nach 15 Minuten bei –40°C wurde 0.5 M Trinatriumcitrat (10 ml) zugegeben und die Kühlung entfernt. Die Gemische wurden 15 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan gewaschen, dann mit 5 M Salzsäure in Gegenwart von Ethylacetat auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert, die Extrakte vereinigt, mit Wasser (5 ×) gewaschen, dann heftig in Gegenwart von Wasser gerührt, während der pH-Wert der wässrigen Phase mit verdünntem wässrigen Natriumhydrogencarbonat auf 6,8 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser extrahiert, die Extrakte vereinigt und gefriergetrocknet und ergaben so das Produkt (23 mg, 43%); 1max (H2O) 370,5 (e dm3 mol–l cm–1 1761) und 301,5 (18.005) nm; nmax (KBr) 1751, 1598, 1383, 1268, 1139, 1090 und 1047 cm–1; dH (250 MHz; D2O) 3,83–3,91 und 4,01–4,18 (jeweils 1H, 2m), 4,57–4,66 (1H, m), 6,55 und 6,60 (jeweils 1H, 2d, J 1H), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,77 und 7,80 (jeweils 1H, 2s).
  • Beispiel 3
  • Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat
  • a) (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-y)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • Diphenylamin (372 mg, 2,2 mmol) wurde in trockenem redestilliertem THF (10 ml) unter Argon gelöst, auf –20°C abgekühlt und mit n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 128 mg, 2 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf –70°C abgekühlt. Eine Lösung von (5R,6R)-6-Brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (740 mg, 2 mmol) in trockenem redestilliertem THF (5 ml) wurde zugetropft, und nach weiteren 10 Minuten bei –70°C wurde eine Lösung von 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd-1,1-dioxid (372 mg, 2 mmol) in trockenem DMF (5 ml) dem Reaktionsgemisch zugegeben. Dieses Gemisch wurde 30 Minuten lang bei –70°C gerührt, dann mit Essigsäureanhydrid (204 mg, 2 mmol) versetzt. Die Kühlung wurde entfernt und das Gemisch 1,25 h bei Umgebungstemperatur gerührt, bevor es zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt wurde. Die organische Phase wurde mit Wasser (4 ×) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wonach sich ein brauner Schaum ergab. Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen aus Ethylacetat und Hexan als Laufmittel ergab das Bromacetat-Zwischenprodukt als Gemisch von Diastereoisomeren (504 mg, 0,84 mmol).
  • Das diastereoisomere Gemisch von Bromacetaten (504 mg, 0,84 mmol) wurde in THF (5 ml) gelöst und mit TMEDA (216 mg, 1,9 mmol) versetzt. Zinkpulver (121 mg, 1,9 g Atome) wurde zugegeben, das Gemisch heftig gerührt und mit Eisessig (112 mg, 1,9 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde weiterer Eisessig (112 mg, 1,9 mmol) zugegeben und nach weiteren 30 Minuten das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, durch Celite filtriert, dann wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit 1 M wässrigem Kaliumhydrogensulfat (3 ×), gesättigter Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Gemischen von Ethylacetat in Hexan als Laufmittel ergaben die Titelverbindung (250 mg, 27%); [a]D 25 + 464° (c = 0,1% in Acetonitril); nmax (CH2Cl2) 1770, 1714, 1274 und 1256 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2CO] 3,81 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 7 Hz), 4,87 (2H, t, J 7 Hz), 5,19 (2H, brs), 6,57 (1H, s), 6,95 (2H, d, J 8 Hz), 7,41 (2H, d, J 8 Hz), 7,65 (1H, s), 8,39 (1H, s); m/z (FAB, Kation Xenon, NOBA Natrium) 482 (MNa+).
  • a) Natrium-(4R)-6-[(Z)-(2,3-dihydro-1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat
  • Anisol (1,8 g, 16,3 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Argon gelöst und mit Aluminiumtrichlorid (218 mg, 1,63 mmol) versetzt. Nach Erhalt einer vollständigen Lösung wurde dieses Gemisch auf –40°C abgekühlt und mit einer Lösung von (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydro-1,1-dioxoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (250 mg, 0,54 mmol) in trockenem Dichlormethan (2 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei –40°C gerührt, dann mit 0,5 M wässrigem Trinatriumcitrat (15 ml) versetzt und die Kühlung entfernt. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Gemisch bis zum Erhalt zweier klarer Phasen mit Diethylether, Aceton und Wasser verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Diethylether gewaschen, dann mit 5 M Salzsäure in Gegenwart von Ethylacetat auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte vereinigt. Die vereinigten Extrakte wurden gut mit Wasser (4 ×) gewaschen, dann heftig in Gegenwart von Wasser gerührt, während der pH-Wert der wässrigen Phase mit verdünntem Natriumhydrogencarbonat auf 6,8 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase weiter mit Wasser extrahiert, die vereinigten wässrigen Extrakte wurden gefriergetrocknet, dann mittels Chromatographie an Diaion-Harz HP20SS mit Gemischen von THF in Wasser als Laufmittel aufgereinigt und ergaben die Titelverbindung (114 mg, 58%); 1max (H2O) 370 (e dm3 mol–1 cm–1 2127) und 296,5 (25.942) nm; n (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 und 1136 cm–1; dH (KBr) 1755, 1599, 1389, 1322, 1269 und 1136 cm–1; dH (250 MHz; D2O) 4,20 (2H, t, J 7 Hz), 4,66 (2H, t, J 7 Hz), 6,47 (1H, d, J 1 Hz), 6,98 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,64 (1H, s).
  • Beispiel 4
  • Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-carboxylat
  • a) (5R,6RS,8RS)-6-[Acetoxy(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • Diphenylamin (589 mg, 3,5 mmol) wurde in trockenem redestilliertem THF (20 ml) unter Argon gelöst und die Lösung auf –20°C abgekühlt. n-Butyllithium (2,5 M in Hexan, 203 mg, 3,2 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch 10 Minuten lang bei Umgebungstemperatur gerührt, bevor es auf –70°C abgekühlt wurde. Eine Lösung von (5R,6R)-6-Brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (1,17 g, 3,2 mmol) in trockenem destilliertem THF (10 ml) wurde bei –70°C zugetropft und das resultierende Gemisch 10 Minuten lang bei –70°C gerührt. Eine Lösung von 6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-carboxaldehyd (532 mg, 3,2 mmol) in trockenem redestilliertem THF (20 ml) wurde bei –70°C zugetropft und das resultierende Gemisch 10 Minuten lang bei –70°C gerührt. Es wurde Essigsäureanhydrid (323 mg, 3,2 mmol), dann 4-Dimethylaminopyridin (20 mg) zugegeben und die Kühlung entfernt. Nach 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen von Ethylacetat in Hexan als Laufmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung als hellbraunen Schaum (1,04 g, 56%); nmax (CH2Cl2) 1801, 1749, 1716 cm–1.
  • b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]-thiazin-2-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • (5R,6RS,8RS)-6-[Acetoxy(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (1,04 g, 1,79 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst und unter heftigem Rühren nacheinander mit TMEDA (521 mg, 4,48 mmol), Zinkpulver (293 mg, 4,48 g Atome) und Eisessig (296 mg, 4,48 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde weiterer Eisessig (269 mg, 4,48 mmol) zugegeben und das Gemisch weitere 10 Minuten lang heftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und durch Celite filtriert. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit 1 M wässrigem Kaliumhydrogensulfat (3 ×), gesättigter Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigen Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen von Ethylacetat in Hexan als Laufmittel als gelber Schaum erhalten (532 mg, 67%); nmax (CH2Cl2) 1773, 1710, 1270 und 1232 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2CO] 2,30–2,42 (2H, m), 3,22–3,33 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 6 Hz), 5,16 (2H, brs), 6,55 (1H, d, J 11 Hz), 6,88–6,97 (3H, m), 7,38–7,53 (4H, m).
  • c) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-carboxylat
  • Anisol (2,02 g, 18 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) unter Argon gelöst und mit Aluminiumtrichlorid (248 mg, 1,8 mmol) versetzt. Nach Erhalt der vollständigen Lösung wurde dieses Gemisch auf –40°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester in trockenem Dichlormethan (2 ml) versetzt. Nach 10 Minuten bei –40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 0.5 M wässrigem Trinatriumcitrat (15 ml) versetzt und die Kühlung entfernt. Nach weiteren 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wurde das Gemisch bis zum Erhalt zweier klarer Phasen mit Diethylether, Wasser und Aceton verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Diethylether gewaschen, dann mit 5 M Salzsäure in Gegenwart von Ethylacetat auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte vereinigt und gut mit Wasser gewaschen (4 ×). Der Ethylacetatextrakt wurde heftig in Gegenwart von Wasser gerührt, während der pH-Wert der wässrigen Phase mit verdünntem wässrigen Natriumhydrogencarbonat auf 6,8 eingestellt wurde. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase gefriergetrocknet. Der gefriergetrocknete Rückstand wurde an Diaion-Harz HP20SS mit Gemischen von THF in Wasser als Laufmittel chromatographiert und ergab die Titelverbindung als hellgelben, gefriergetrockneten Feststoff (79,5 mg, 37%); 1max (H2O) 328 (e dm3 mol–1 cm–1 14122) und 247,5 (12142) nm; nmax (KBr) 1742, 1672, 1597 cm–1; dH (250 MHz; D2O) 2,18–2,23 (2H, m), 3,17 (2H, t, J 6 Hz), 4,04 (2H, t, J 6 Hz), 6,44 (1H, s), 6,86 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (1H, s); m/z (FAB, Kation Xenon, Glycerol) 366 (MNa+) und 344 (MH+).
  • Beispiel 5
  • Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen] penem-3-carboxylat
  • a) (5R,6RS,8RS)-6-[Acetoxy-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • Diphenylamin (186 mg, 1,1 mmol) wurde in trockenem redestilliertem THF (10 ml) unter Argon gelöst und die Lösung auf –20°C abgekühlt. Eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,45 M, 410 ml, 1 mmol) wurde zugegeben und die Kühlung entfernt. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch auf –70°C abgekühlt und mit einer Lösung von (5R,6R)-6-Brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (370 mg, 1 mmol) in trockenem redestilliertem THF (10 ml) versetzt. Das resultierende Gemisch wurde 10 Minuten lang bei –70°C gerührt, dann mit einer Lösung von 6,7-Dihydro-5H-imidazo [2,1-b][1,3]thiazin-2-carboxaldehyd-8,8-dioxid (200 mg, 1 mmol) in trockenem THF (2 ml) versetzt. Dieses Gemisch wurde 20 Minuten lang bei –70°C gerührt und dann mit Essigsäureanhydrid (102 mg, 1 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (10 g) versetzt. Die Kühlung wurde entfernt und das Reaktionsgemisch 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 1 Stunde wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser (4 ×), gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen von Ethylacetat in Hexan als Laufmittel gereinigt und ergab die Titelverbindung (229,6 mg, 37,5%); nmax (CH2Cl2) 1802, 1758, 1716, 1330, 1275, 1216 und 168 cm–1.
  • b) (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen] penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • (5R,6RS,8RS)-6-[Acetoxy-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methyl]-6-brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (410 mg, 0,7 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst und unter heftigem Rühren nacheinander mit TMEDA (195 mg, 1,67 mmol), Zinkpulver (109 mg, 1,67 g Atome) und Eisessig (101 mg, 1,67 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde weiterer Eisessig (101 mg, 1,67 mmol) zugegeben und das Gemisch weitere 10 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt und die organische Phase mit 1 M wässrigem Natriumhydrogencarbonat (3 ×), gesättigter Kochsalzlösung, gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat als Laufmittel ergab die Titelverbindung als hellgelben Schaum (201 mg, 63%); [a]D 25 + 446° (c = 0,1% in Acetonitril); 1max (EtOH) 302,5 (e dm3 mol–1 cm–1 30,087), 227 (19,073) und 202 (24,890) nm; nmax (CH2Cl2) 3134, 1777, 1732, 1711, 1330 und 1235 cm–1; dH [250 MHz; (CD3)2CO)] 2,68–2,77 (2H, m), 3,67–3,72 (2H, m), 3,81 (3H, s), 4,46 (2H, t, J 6 Hz), 5,18 (2H, s), 6,59 (1H, d, J 1 Hz), 6,94 (2H, d, J 9 Hz), 7,11 (1H, d, J 1 Hz), 7,41 (2H, d, J 9 Hz), 7,50 (1H, s), 7,74 (1H, s); m/z (NH3DCl) 474 (MH+) und 491 (MNH4 +).
  • c) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(6,7-dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo-[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl) methylen]penem-3-carboxylat
  • Anisol (1,2 g, 11.4 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (1 ml) unter Argon gelöst und mit Aluminiumtrichlorid (152 mg, 1,14 mmol) versetzt. Nach Erhalt einer vollständigen Lösung wurde diese auf –40°C abgekühlt und bei < –30°C mit einer Lösung von (5R)-6-[(Z)-(6,7-Dihydro-8,8-dioxo-5H-imidazo[2,1-b][1,3]thiazin-2-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (180 mg 0,38 mmol) in trockenem Dichlormethan (5 ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurden 0,5 M wässriges Trinatriumcitrat (10 ml) zugegeben, die Kühlung entfernt und das Gemisch stehen gelassen, bis es wieder Raumtemperatur hatte. Das Reaktionsgemisch wurde bis zum Erhalt zweier klarer Phasen mit Diethylether, Wasser und Aceton verdünnt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase mit Diethylether gewaschen, dann mit 5 M Salzsäure in Gegenwart von Ethylacetat auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase weiter mit Ethylacetat extrahiert und die Extrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen (5 ×) und mit Wasser gerührt. Der pH-Wert der wässrigen Phase wurde durch Zugabe von verdünntem wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf 6,8 eingestellt, und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und das resultierende gelbe Pulver an HP20SS-Harz mit Wasser als Laufmittel chromatographiert und ergab die Titelverbindung als hellorangefarbenes Pulver (54,2 mg, 38%); 1max (H2O) 298 (e dm3 mol–1 cm–1 22,425) nm; nmax (KBr) 1750, 1597, 1385, 1317 und 1165 cm–1; dH (250 MHz; D2O) 2,60–2,77 (2H, m), 3,76–3,80 (2H, m), 4,27 (2H, t, J 7 Hz), 6,84 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,56 (1H, s); m/z (FAB, Kation Xenon, Glycerol) 376 (MH+) und 398 (MNa+).
  • Beispiel 6
  • Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]-penem-3-carboxylat (448mg; 1,36 mmol) wurde bei Umgebungstemperatur im Mindestvolumen von Wasser gelöst und Aceton zugegeben, bis sich die Lösung trübte. Das Gemisch wurde 24 Stunden bei 4°C stehen gelassen und der resultierende gelbe mikrokristalline Feststoff abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet (327 mg; 67% Rückgewinnung).
  • Beispiel 7
  • Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]-penem-3-carboxylat (100 mg; 0,3 mmol) wurde bei Raumtemperatur im Mindestvolumen von Wasser gelöst und mit Ethanol verdünnt, bis sich die Lösung trübte.
  • Triturierung ergab hellorangefarbene Kristalle, die abfiltriert, mit wenig Ethanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet wurden (42 mg; 42% Rückgewinnung).
  • Beispiel 8
  • (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)-methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester
  • Eine Lösung von Diphenylamin (2,52 g; 14,85 mmol) in trockenem, destilliertem Tetrahydrofuran [THF] (50 ml) wurde unter Rühren auf –20°C abgekühlt und mit einer Lösung von n-Butyllithium (5,7 ml von 2,6 M-Lösung in Hexanen) versetzt. Die Lösung wurde 10 Minuten lang bei –20°C gerührt, dann auf < –70°C abgekühlt, woraufhin eine Lösung von 6a-Brompenem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (5 g; 13,5 mmol) in trockenem destilliertem THF (60 ml) zugetropft und die Reaktionstemperatur bei < –65°C gehalten wurde. Bei dieser Temperatur wurde 15 Minuten lang weitergerührt, wonach über 2 bis 3 Minuten eine Lösung von 2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-carboxaldehyd (2,29 g; 14,85 mmol) in trockenem Dimethylformamid (ca. 25 ml) zugegeben wurde. Es wurde 30 Minuten lang bei < –65°C weitergerührt, bevor Essigsäureanhydrid (1,34 ml, 14,2 mmol) zugegeben wurde. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgefäß in ein Eisbad überführt. Es wurde 30 Minuten weitergerührt, wonach Zinkpulver (1,34 g; 20,6 mmol), Eisessig (2,32 ml; 40,5 mmol) und N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin (3 ml; 20,2 mmol) zugegeben wurde und das Reaktionsgemisch im Verlauf von etwa 1 Stunde zur Umgebungstemperatur zurückkehrte. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Ethylacetat (ca. 500 ml) verdünnt und mit Wasser (4 × 500 ml), danach mit Kochsalzlösung (1 × 250 ml) gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Filtrierung und Einengung ergaben einen Rückstand, der an Kieselgel chromatographiert wurde. Elution mit einem Gradienten von 50% ¾ > 75% Ethylacetat/Hexan ergab die in analytischer Hinsicht mit der in Beispiel 1b beschriebenen Verbindung identische Titelverbindung als gelben Schaum (4,01 g, 69,5%).
  • Natrium-(5R)-6-[(Z)-[(2,3-dihydroimidazo[2,1b]thiazol-6-yl)methylen]-penem-3-carboxylat
  • Eine Lösung von Anisol (59,7 g; 60 ml, 0,55 mmol) in trockenem Dichlormethan [DCM] (60 ml) wurde unter Rühren auf –20°C abgekühlt und mit einer Lösung von Ethylaluminiumdichlorid (39 ml einer 1,8 M Lösung in Toluol; 70,2 mmol) versetzt. Nach 5 Minuten Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf < –50°C abgekühlt und eine Lösung von (5R)-6-[(Z)-(2,3-Dihydroimidazo[2,1-b]-thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carbonsäure-4-methoxybenzylester (10 g; 23,4 mmol) in trockenem DCM (100 ml) zugetropft, wobei die Reaktionstemperatur unter –50°C gehalten wurde. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurde eine Lösung von wässrigem Trinatriumcitrat (500 ml von 0,5 M Lsg.) zugegeben und das Kühlbad entfernt. Wasser (500 ml) wurde zugegeben und der pH-Wert des Gemischs mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat auf 7,2 eingestellt. Dann wurde Diethylether (500 ml) zugegeben, und die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde weiter mit Wasser (2 × 100 ml) extrahiert, die vereinigte wässrige Lösung mit Diethylether (2 × 250 ml) gewaschen, bevor Rückstände von organischen Lösungsmitteln kurz eingedampft wurden. Der pH-Wert der wässrigen Lösung wurde vor der Chromatographie an Diaion-Harz HP20SS mit Wasser als Laufmittel weiter auf 7,5 gestellt. Die Fraktionen wurden vereinigt und durch umgekehrte Osmose im Volumen reduziert. Nach dem Gefriertrocknen ergeben sie die Titelverbindung als gelben Feststoff, mit identischen analytischen Eigenschaften wie die in Beispiel 1c beschriebene Verbindung (4,98 g, 65%). Die Verbindung wurde unter gleichen Bedingungen wie die in Beispiel 6 kristallisiert.
  • Beispiel 9
  • Es wurde die in-vitro Synergieaktivität der Verbindung aus vorstehendem Beispiel 1 (d. h. Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat) mit Ceftazidim untersucht.
  • Das Vorhandensein von 1 μg/ml der Verbindung aus Beispiel 1 reduzierte die MIC von Ceftazidim gegen B. fragilis von ca. 7 μg/ml auf ca. 4 μg/ml. In gleicher Weise reduzierte das Vorhandensein von 1 μg/ml der Verbindung aus Beispiel 1 die MIC von Ceftazidim gegen einen β-Lactamase-Enzymen mit erweitertem Spektrum produzierenden Stamm von Enterobacter von ca. 7 μg/ml auf ca. 2 μg/ml. In einer Population von E. cloacae, die in Gegenwart von Ceftazidim mit einer Konzentration von 0,5 MIC wuchsen, wurde in vitro rasch eine Zellpopulation mit hoher Resistenz gegenüber Ceftazidim gewählt. Das Vorhandensein der Verbindung aus Beispiel 1 verringerte die Entstehungsgeschwindigkeit von resistenten Isolaten drastisch. Zusätzlich lag die endgültige Resistenzstufe bei Kombination von Ceftazidim und der Verbindung aus Beispiel 1 viel niedriger als mit Ceftazidim allein.
  • Beispiel 10
  • Es wurde die in-vitro Synergieaktivität der Verbindung aus vorstehendem Beispiel 1 (d. h. Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat) mit Cefotaxim untersucht.
  • Synergieeffekte mit Cefotaxim wurden mit 1 μg/ml dieser Verbindung gegen B. fragilis und β-Lactamasen mit erweitertem Spektrum produzierenden Stämmen von Enterobacteriaceae beobachtet.
  • Es wurde die MIC ("minimum inhibitory concentration") von Cefotaxim gegen einen TEM-3 produzierenden Stamm von K. pneumoniae gemessen. In Abwesenheit der Verbindung aus Beispiel 1 lag die MIC von Cefotaxim bei 64 μg/ml. Selbst so geringe Konzentrationen der Verbindung aus Beispiel 1 wie 0,25 μg/ml senkten die MIC von Cefotaxim unter 1 μg/ml. Bei einer ähnlichen Titration gegen einen konstitutiv hohe Mengen von β-Lactamasen der Klasse 1 produzierenden Stamm von Ent. cloacae wurde in Gegenwart von 1 μg/ml der Verbindung aus Beispiel 1 eine MIC von Cefotaxim < 1 μg/ml erreicht.
  • Beispiel 11
  • Vorläufige experimentelle Infektionsstudien haben die Wirksamkeit der Verbindung aus Beispiel 1 in vivo bei gemeinsamer parenteraler Verabreichung mit Cefotaxim gegen von verschiedenen β-Lactamase produzierenden bakteriellen Pathogenen verursachte Infektionen gezeigt, wobei die Verbindung Cefotaxim vor Deaktivierung durch eine Reihe von wichtigen β-Lactamasen in einem Experimentalmodell intraperitonealer Infektion schützt (Tabelle 1).
  • In diesen Studien wurden Mäuse intraperitoneal mit einer potenziell letalen Impfkultur von Stämmen von entweder Klebsiella pneumoniae (520), die eine β-Lactamase vom TEM-Typ mit erweitertem Spektrum produzieren, (TEM-3) oder Enterobacter cloacae (4593), die hohe Konzentrationen von β-Lactamase der dereprimierten Klasse (AmpC) produzieren. Die Virulent aller Stämme wurde vor der Infektion durch Suspension der Bakterien in Magenmuzin vom Schwein erhöht.
  • Die Mäuse erhielten subkutane Dosen 1 und 5 Stunden post infectionem, wobei entweder Cefotaxim allein oder gemeinsam mit dem β-Lactamasehemmer in Dosen von 1 mg/kg oder 5 mg/kg verabreicht wurde.
  • Tabelle 1 Wirksamkeit von Cefotaxim allein und mit Beispiel 1 Intraperitoneale Infektionen in der Maus
    Figure 00410001
  • Eine CD50 (Dosis, die 50% der Tiere vor einer letalen Infektion schützt) wurde aus Gruppen von fünf Tieren pro Test errechnet, die einem Bereich von vier Dosisstufen unterworfen waren (4-fache serielle Verdünnungen).
  • Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der Anzahl von Tieren, die am 4. Tag nach der Infektion noch lebten und der Gesamtdosis, die 50% der behandelten Tiere schützte (CD50-Wert), errechnet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten einen durchgängigen Schutz von intraperitoneal mit Cefotaxim-resistenten Stämmen von K. pneumoniae (520) und E. cloacae (4593) infizierten Tieren, die Cefotaxim und die Verbindung aus Beispiel 1 erhielten, im Vergleich zu jenen, die Cefotaxim allein erhielten.
  • Beispiel 12
  • Es wurde die in-vitro Synergieaktivität der Verbindung aus Beispiel 1 (d. h. Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat) mit Amoxycillin untersucht.
  • Tabelle 2
    Figure 00420001
  • Beispiel 13
  • Vorläufige experimentelle Infektionsstudien haben die Wirksamkeit der Verbindung aus Beispiel 1 in vivo bei gemeinsamer parenteraler Verabreichung mit Amoxycillin gegen von verschiedenen β-Lactamase produzierenden bakteriellen Pathogenen verursachte Infektionen gezeigt, wobei die Verbindung Amoxycillin vor Deaktivierung durch eine Reihe von wichtigen β-Lactamasen in einem Experimentalmodell intraperitonealer Infektion schützt (Tabelle 3).
  • In diesen Studien wurden Mäuse intraperitoneal mit einer potenziell letalen Impfkultur von Stämmen von TEM-1β-Lactamase produzierenden Escherichia coli (E96) für Tests zum Schutz von Amoxycillin infiziert. Die Virulenz aller Stämme wurde vor der Infektion durch Suspension der Bakterien in Magenmuzin vom Schwein erhöht.
  • Die Mäuse erhielten subkutane Dosen 1 und 5 Stunden post infectionem, wobei entweder Amoxycillin allein oder gemeinsam mit dem β-Lactamasehemmer in Dosen von 2 mg/kg verabreicht wurde.
  • Tabelle 3 Wirksamkeit von Amoxycillin allein und bei gemeinsamer Verabreichung mit Beispiel 1 gegen eine intraperitoneale Infektion mit E. coli E96 (TEM-1) in Mäusen
    Figure 00430001
  • Die Wirksamkeit wurde auf der Grundlage der Anzahl von Tieren, die am 4. Tag nach der Infektion noch lebten und der Gesamtdosis, die 50% der behandelten Tiere schützte (CD50-Wert), errechnet. Die Ergebnisse der beiden Studien wiesen Amoxycillin deutlich wirksamer beim Schutz jener Tiere aus, denen auch die Verbindung aus Beispiel 1 verabreicht wurde, im Vergleich zu jenen, die nur Amoxycillin erhielten (Tabelle 3).

Claims (8)

  1. Arzneimittelformulierung, umfassend eine Kombination aus einem Penem der Formel (I):
    Figure 00440001
    wobei: R1 ein Wasserstoffatom oder ein organischer Rest als Substituent ist; R2 ein kondensiertes, bicyclisches, heterocyclisches Ringsystem der allgemeinen Formel
    Figure 00440002
    ist, wobei R4 und R5 unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein oder mehrere Substituenten, welche Wasserstoffatome in dem gezeigten Ringsystem ersetzen, sind; m gleich 2 oder 3 ist; p gleich 0, 1 oder 2 ist; und R3 ein Wasserstoffatom, ein salzbildendes Kation oder ein esterbildender Rest ist; und das Symbol =/= bedeutet, dass die Doppelbindung entweder E- oder Z-Konfiguration aufweisen kann; und einem pharmazeutisch verträglichen Träger; und einem β-Lactam-Antibiotikum, ausgewählt aus Ceftazidim, Cefotaxim, Amoxycillin und Piperacillin und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon.
  2. Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) Natrium-(5R)-6-[(Z)-(2,3-dihyrdoimidazo[2,1-b]thiazol-6-yl)methylen]penem-3-carboxylat ist.
  3. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, formuliert zur parenteralen Verabreichung.
  4. Formulierung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung als Heilmittel.
  5. Formulierung gemäß Anspruch 1, 2 oder 3 zur Verwendung zur Behandlung von bakteriellen Infektionen
  6. Verwendung einer Formulierung nach Anspruch 1,2 oder 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend das Vermischen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) wie in Anspruch 1 definiert mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines β-Lactam-Antibiotikums, ausgewählt aus Ceftazidim, Cefotaxim, Amoxycillin und Piperacillin und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon, und einer pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanz.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) noch Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur. Verwendung zur Hemmung der Hydrolyse eines β-Lactam-Antibiotikums, ausgewählt aus Ceftazidim, Cefotaxim, Amoxycillin und Piperacillin und pharmazeutisch verträglichen Derivaten davon, durch β-Lactamase.
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