DE4019960A1

DE4019960A1 - Neue penamderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und antibakterielles mittel mit einem gehalt derselben

Info

Publication number: DE4019960A1
Application number: DE4019960A
Authority: DE
Inventors: Hirokazu Ochiai; Yasuo Watanabe; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Osamu Yoshino; Shinzaburo Minami; Toshio Hayashi; Kaishu Momonoi
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1990-06-22
Publication date: 1991-01-03
Anticipated expiration: 2010-06-23
Also published as: IT9048080A1; GB2233330A; NL193660B; BE1005009A5; IT9048080A0; NL9001403A; GB9013896D0; CH680794A5; IT1247696B; AT398421B; CA2019260A1; CA2019260C; NL193660C; AU5756690A; ATA133390A; US5185330A; GB2233330B; AU627895B2; US5300497A; ES2021556A6

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Penamderivat und ein Salz desselben und insbesondere ein Penamderivat der nachstehenden, allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben, Verfahren zu seiner Herstellung und ein antibakterielles Mittel mit einem Gehalt desselben.

Bereits bekannte Penamderivate, z. B. die in JP-OS 1 83 588/1988 beschriebenen Verbindungen, haben ein relativ breites antibakterielles Spektrum. Jedoch ist die antibakterielle Aktivität dieser Verbindungen gegenüber resistenten Bakterien nicht zufriedenstellend.

Unter diesen Umständen war es erwünscht, Penamderivate zu entwickeln, die ein breites antibakterielles Spektrum haben, stabil gegen β-Lactamasen sind und eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber resistenten Bakterien aufweisen.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangreiche Untersuchungen zur Entwicklung einer Verbindung durchgeführt, mit der das obige Problem gelöst werden kann, und haben dabei Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze aufgefunden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Verbindung, die als Arzneimittel für Mensch und Tier nützlich ist, zu schaffen, welche ein breites antibakterielles Spektrum aufweist, nämlich eine ausgezeichnete bakterielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und gramnegative Bakterien, und insbesondere gegen β-Lactamasen stabil ist sowie eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber resistenten Bakterien zeigt.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Verbindung zur Verfügung zu stellen, die als Zwischenprodukt für die obenerwähnten Penamderivate nützlich ist.

Weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung der obigen Penamderivate.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein antibakterielles Mittel zu schaffen, welches die obenerwähnten Penamderivate umfaßt.

Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.

Erfindungsgemäß wird ein Penamderivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben zur Verfügung gestellt:

worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Amino-Schutzgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe wiedergibt;
R⁴ eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet;
R für eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶ (wobei R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte Niedrigalkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppen wiedergeben) oder für eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸ steht (wobei R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen wiedergeben oder wobei R⁷ und R⁸ mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ gebunden sind, einen Cycloalken- oder einen heterocyclischen Ring bilden können); und
n für 1 oder 2 steht.

In der vorliegenden Beschreibung haben die nachstehenden Bezeichnungen die folgenden Definitionen, sofern nicht anders angegeben.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Jodatom; der Ausdruck "Niedrigalkylgruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder Pentyl; der Ausdruck "Niedrigalkenylgruppe" umfaßt eine geradkettige oder verzweigte C_2-5-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder 2-Pentenyl; der Ausdruck "Niedrigalkinylgruppe" bedeutet eine C_2-5-Alkinylgruppe, wie Ethinyl oder 2-Propinyl; der Ausdruck "Cycloalkylgruppe" bedeutet eine C_3-7-Cycloalkylgruppe, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; der Ausdruck "Niedrigalkoxygruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy oder Propoxy; der Ausdruck "Niedrigalkylthiogruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylthiogruppe, wie Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; der Ausdruck "Niedrigalkylthio-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylthio-C_1-5-alkylgruppe, wie Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl oder Ethylthioethyl; der Ausdruck "Halogen-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Halogen-substituierte C_1-5-Alkylgruppe, wie Chlormethyl, Brommethyl oder Trifluormethyl; der Ausdruck "Hydroxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Hydroxy-C_1-5-alkylgruppe, wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 3-Hydroxypropyl; der Ausdruck "Amino-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Amino-C_1-5- alkylgruppe, wie Aminomethyl, 2-Aminoethyl oder 3-Aminopropyl; der Ausdruck "Carboxy-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Carboxy-C_1-5-alkylgruppe, wie Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl oder 3-Carboxypropyl; der Ausdruck "Niedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkyl-O-CO-C_1-5-alkylgruppe, wie Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl oder 2-Ethoxycarbonylethyl; der Ausdruck "Cyano-niedrigalkylamino-niedrigalkylgruppe" bedeutet eine NC-C_1-5-Alkyl-NH-C_1-5-alkylgruppe, wie Cyanomethylaminomethyl oder 2-Cyanoethylaminomethyl; der Ausdruck "N,N-Di-niedrigalkylaminogruppe" bedeutet eine N,N-Di-C_1-5-alkylaminogruppe, wie N,N-Dimethylamino; der Ausdruck "Niedrigalkylsulfonylgruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylsulfonylgruppe, wie Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl; der Ausdruck "Sulfamoyl- niedrigalkylgruppe" bedeutet eine Sulfamoyl-C_1-5- alkylgruppe, wie Sulfamoylmethyl oder 2-Sulfamoylethyl; der Ausdruck "Niedrigalkoxycarbonylaminogruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkyl-O-CO-NH-Gruppe; der Ausdruck "Niedrigalkoxyiminogruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkyl-O- N=-Gruppe; der Ausdruck "Cycloalkyloxyiminogruppe" bedeutet eine C_3-7-Cycloalkyl-O-N=-Gruppe; der Ausdruck "Niedrigalkylidengruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkylidengruppe, wie Methyliden oder Ethyliden; der Ausdruck "Niedrigalkenylidengruppe" bedeutet eine C_2-5-Alkenylidengruppe, wie Ethyliden oder Propenyliden; der Ausdruck "Niedrigalkoxymethylengruppe" bedeutet eine Gruppe C_1-5-Alkyl-O-CH=; der Ausdruck "Halogenmethylengruppe" bedeutet eine Halogen-substituierte Methylengruppe, wie Chlormethylen oder Brommethylen; der Ausdruck "Niedrigalkanoylgruppe" bedeutet eine Gruppe C_1-5-Alkyl- CO-O-; der Ausdruck "Niedrigalkoxycarbonylgruppe" bedeutet eine Gruppe C_1-5-Alkyl-O-CO-; der Ausdruck "Carboxy-niedrigalkoxygruppe" bedeutet eine HOOC-C_1-5- alkoxygruppe; der Ausdruck "Carboxy-niedrigalkylthiogruppe" bedeutet eine HOOC-C_1-5-alkylthiogruppe; der Ausdruck "Acylgruppe" bedeutet eine Formylgruppe, eine C_2-5-Alkanoylgruppe, wie Acetyl oder Propionyl, eine C_3-5-Alkenoylgruppe, wie Acryloyl oder Crotonoyl, eine Aroylgruppe, wie Benzoyl oder Naphthoyl, oder eine heterocyclische Carbonylgruppe, wie Thenoyl, Furoyl, Isonicotinoyl, Nicotinoyl, 1,4-Dihydropyridin-2-yl- carbonyl oder 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonyl; der Ausdruck "Acyloxygruppe" bedeutet eine Acyl-O- Gruppe; der Ausdruck "Acylaminogruppe" bedeutet eine Acyl-NH-Gruppe; der Ausdruck "Aralkylgruppe" bedeutet eine Benzylgruppe, Phenethylgruppe, 4-Methylbenzylgruppe oder Naphthylmethylgruppe; der Ausdruck "Arylgruppe" umfaßt eine Phenylgruppe, Naphthylgruppe oder Indanylgruppe; der Ausdruck "Halogenarylgruppe" bedeutet eine Halogen-substituierte Arylgruppe; der Ausdruck "N,N′-Di-niedrigalkylaminoarylgruppe" bedeutet eine N,N- Di-C_1-5-alkylaminoarylgruppe, wie N,N-Dimethylaminophenyl; der Ausdruck "Arylaminogruppe" bedeutet eine Aryl-NH-Gruppe; der Ausdruck "Arylcarbonylaminogruppe" bedeutet eine Aryl-CO-NH-Gruppe; der Ausdruck "Sulfamoylarylaminogruppe" bedeutet eine H₂NSO₂-aryl-NH-Gruppe; der Ausdruck "Aralkyloxyiminogruppe" bedeutet eine Aralkyl-O-N=-Gruppe; der Ausdruck "Cycloalken" bedeutet C_5-6-Cycloalken, wie Cyclopenten oder Cyclohepten; der Ausdruck "heterocyclische Gruppe" bedeutet eine 4- bis 7gliedrige oder kondensierte oder überbrückte, heterocyclische Gruppe mit 1 bis 5 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen, wie Azetidinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3-Triazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, 1,3-Dithiolanyl, Pyridyl, 1-Hydroxy-4-oxo- 1,4-dihydropyridyl, 1,4-Dihydropyridyl, Thiazolidinyl, Oxazolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxazolinyl, Imidazolinyl, Furazanyl, Isothiazolyl, 4,5-Dihydrothiazolyl, 2,3-Dihydrofuryl, 2,5-Dihydrofuryl, Tetrahydrofuryl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 3-Pyrrolinyl, 4,5-Dihydropyrazolyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,3,4- Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyrazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 2H-3,4-Dihydropyranyl, 2H-5,6-Dihydropyranyl, 1,4-Oxazinyl, Pyridazinyl, 2H-Thiazinyl, Perhydrooxazinyl, Dihydrooxazinyl, Chromenyl, Benzothienyl, Benzoisothiazolidinyl, Imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl, Thieno[3,2-b]thienyl, Benzotriazolyl, 1,2,3-Benzothiadiazolyl, Tetrazolo[5,1- b]pyridazinyl, 2,1,3-Benzoxadiazolyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, Imidazo[1,2-b][1,3]thiazolyl, 5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyrazinyl, 1,4-Benzomorpholinyl, Benzothiazolyl, Isoindolinyl, Benzofuranyl, 1,4-Benzothiomorpholinyl, 1,3-Benzoxazolidinyl, Triazolo[1,5-a]pyrimidinyl, Indolinyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzoisoxazolyl, Purinyl, Isochinolyl, Chinolyl, 1,8-Naphthyridinyl, 1,5-Naphthyridinyl, 1,1,-Dioxo-1,2-benzoisothiazolidinyl, 1,2-Dihydro-4H-3,1-benzoxazinyl, 1,2- Benzoxazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Indolyl, Chinuclidinyl, Perhydroazaepinyl oder 3-Pyrrolin- 2-yl; der Ausdruck "heterocyclische Aminogruppe" bedeutet eine heterocyclische Ring-NH-Gruppe; der Ausdruck "heterocyclische Oxyiminogruppe" bedeutet eine heterocyclische Ring-O-N=-Gruppe; der Ausdruck "heterocyclische Thiogruppe" bedeutet eine heterocyclische Ring-S-Gruppe; und der Ausdruck "heterocyclischer Ring" bedeutet eine heterocyclische H-Gruppe. Gelegentlich kann die ein Stickstoffatom als Heteroatom enthaltende, heterocyclische Gruppe quaternisiert sein.

Die Amino-Schutzgruppe in der Definition von R¹ umfaßt gewöhnlich bekannte Amino-Schutzgruppen, wie Formyl, tert.-Butyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.- Amyloxycarbonyl, Triphenylmethyl, Trimethylsilyl, Benzyliden, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyliden und dergl.

Die Acylgruppe in der Definition für R¹ umfaßt Acylgruppen, die bereits auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosphorine bekannt sind, wie Formyl, 2,6-Dimethyloxyphenylcarbonyl, 5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl- carbonyl und dergl., sowie Acylgruppen der Formel

wobei R⁹ für eine unsubstituierte oder substituierte Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Verknüpfung bedeutet; Y¹ ein Wasserstoffatom darstellt; Y² ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁰-CONH- wiedergibt, worin R¹⁰ für eine unsubstituierte oder substituierte Aryl-, Arylcarbonylamino-, heterocyclische Amino- oder heterocyclische Gruppe steht; und
Y¹ und Y² zusammen eine unsubstituierte oder substituierte Niedrigalkoxyimino-, Cycloalkyloxyimino-, Aralkyloxyimino-, Niedrigalkyliden-, Niedrigalkenyliden-, Niedrigalkoxymethylen-, Halogenmethylen- oder heterocyclische Oxyiminogruppe bilden können.

Bei der Definition von R⁹ umfaßt der Substituent für die substituierte Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe Halogenatome, Hydroxylgruppen, Aminogruppen, Amino-niedrigalkylgruppen, Acyloxygruppen, eine Carboxylgruppe, Niedrigalkoxygruppen, eine Ureidogruppe, Acylaminogruppen, eine Cyanogruppe, Sulfogruppe, Carbamoyloxygruppe, Sulfamoylgruppe, Nitrogruppe, Oxogruppe, heterocyclische Gruppen und dergl. Von diesen kann mindestens eine an die Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe für die R⁹-Gruppe gebunden sein.

Bei der Definition von R¹⁰ umfaßt der Substituent für die substituierte Aryl-, Arylcarbonylamino-, heterocyclische Amino- oder heterocyclische Gruppe beispielsweise Halogenatome, eine Hydroxylgruppe, Oxogruppe, Niedrigalkylgruppen, Halogen-niedrigalkylgruppen, Hydroxy-niedrigalkylgruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkylthio-niedrigalkylgruppen, Arylgruppen, Halogenarylgruppen, Cycloalkylgruppen, Arylaminogruppen, Niedrigalkylsulfonylgruppen und Sulfamoylarylaminogruppen. Von diesen kann mindestens eine an die Aryl-, Arylcarbonylamino-, heterocyclische Amino- oder heterocyclische Gruppe für die Gruppe R¹⁰ gebunden sein.

Der Substituent für die substituierte Niedrigalkoxyimino-, Cycloalkyloxyimino-, Aralkyloxyimino-, Niedrigalkyliden-, Niedrigalkenyliden-, Niedrigalkoxymethylen-, Halogenmethylen- oder heterocyclische Oxyiminogruppe, die von Y¹ und Y² gebildet werden können, wenn sie zusammengenommen werden, umfaßt beispielsweise Halogenatome, Acyloxygruppen und geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen. Von diesen kann mindestens eine an die Gruppe gebunden sein, die Y¹ und Y² bilden können.

Bei der Definition von R¹ umfaßt die Acylgruppe der Formel

worin R⁹, Y¹, Y² und Z wie oben definiert sind, insbesondere 4-Aminomethylphenylacetyl, Hydroxyacetyl, Phenoxyacetyl, 1-Tetrazolylacetyl, Cyanomethylthioacetyl, Carboxyethylthioacetyl, (2-Thienyl)- acetyl, α-Brom-α-(2-thienyl)-acetyl, α-Amino-α-(2- thienyl)-acetyl, (5-Methoxy-2-thienyl)-acetyl, Phenylacetyl, (3-Bromphenyl)-acetyl, α-Aminophenylacetyl, α- Amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Amino-α-(2-aminothiazol- 4-yl)-acetyl, α-Sulfoamino-α-(4-acetyloxyphenyl)- acetyl, α-Hydroxyphenylacetyl, α-Carboxyphenylacetyl, α-Carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(o- hydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(m-hydroxyphenyl)- acetyl, α-Carboxy-α-(p-fluorphenyl)-acetyl, α-Carboxy- α-(p-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(p-carbamoyloxyphenyl)- acetyl, α-Carboxy-α-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)- acetyl, α-Carboxy-α-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(o-chlorphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(3- chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(2-chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(3,4-diacetyloxy- 6-chlorphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(2-thienyl)- acetyl, α-Carboxy-α-(3-thienyl)-acetyl, α-Sulfophenylacetyl, α-Sulfo-α-(p-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(m-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(p-nitrophenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(p-aminophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (2-chlor-5-nitrophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-dihydroxyphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyloxyphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy-3-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyloxy-5-chlorphenyl)-acetyl, α- Sulfo-α-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(3,4-diacetyloxy-2-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(5-amino-2-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy- 3-chlor-6-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy- 6-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyloxy- 6-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(o-chlorphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(p-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (2-aminothiazol-4-yl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyloxy- 5,6-dichlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(p-hydroxyphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy-2-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy-3-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(3,4-diacetyloxy-5-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (4-acetyloxy-3-nitrophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4- acetyloxy-2,5-dichlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4- acetyl-2-chlor-5-methoxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(2- chlor-4-nitrophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-amino-2-chlorphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(4-ureidophenyl)-acetyl, α- Sulfo-α-(3-acetylamino-4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(2-fluor- 4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3- fluor-4-hydroxyphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(2-chlor-4-ureidophenyl)- acetyl, α-Sulfonyl-α-(4-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4,5-diacetyloxy-3-fluorphenyl)-acetyl, α- Sulfo-α-(3-fluor-4,5-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (2-chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (4-acetylaminocarbonyloxy-3-fluorphenyl)-acetyl, α-Formyloxy- α-phenylacetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-phenylacetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p- acetyloxyphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-(methylthio)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(3,4-dihydroxyphenyl)- acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- (3,4-diacetyloxyphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1- piperazincarboxamido)-α-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)- acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- (3,4-diacetyloxy-6-fluorphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(6-chlor-3,4-dihydroxyphenyl)- acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-(6-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-(4- Cyclopropyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-(2-thienyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-(3-benzothienyl)-acetyl, α-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-naphthyl)-acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)-acetyl, 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetyl, 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)- acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[1-carboxy-1-(3,4- diacetyloxyphenyl)-methoxyimino]-acetyl, α-(2-Oxo-1- imidazolidincarboxamido)-α-phenylacetyl, α-(3-Methylsulfonyl- 2-oxo-1-imidazolidincarboxamino)-α-phenylacetyl, α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido)- α-phenylacetyl, α-(4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-phenylacetyl, α-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido]-α-phenylacetal, α-[(1,4- Dihydroxy-4-oxopyridazin-2-yl)-carboxamido]-α-phenylacetyl, α-[(5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)- carboxamido]-α-phenylacetyl, α-[(5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin- 2-yl)-carboxamido]-α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-[(1,5-Dihydroxy- 4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-carboxamido]- α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-(2-Aminothiazol-4-yl)- α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-acetyl, α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-[(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin- 2-yl)-carboxamido]-acetyl, α-[(4-Oxo-4H- thiopyran-3-yl)-carboxamido]-α-phenylacetyl und dergl.

Bei der Definition von R⁴ schließt die Schutzgruppe für die geschützte Carboxylgruppe diejenigen Carboxyl- Schutzgruppen ein, die üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt sind, z. B. Ester-bildende Gruppen, die durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden können; Ester-bildende Gruppen, die leicht aus einem lebenden Körper entfernt werden können; und Organosilylgruppen, Organophosphorgruppen und Organozinngruppen, die leicht durch Behandlung mit Wasser oder Alkoholen entfernt werden können; und dergl. Von diesen Schutzgruppen sind Niedrigalkylgruppen, wie Methyl, Propyl, tert.-Butyl und dergl.; Arylgruppen; Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Hydroxy-3,5-di-(tert.-butyl)-benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Bis-(methoxyphenyl)-methyl und dergl.; Phthalidylgruppen; Halogen-niedrigalkylgruppen, wie 2-Jodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergl.; Acyloxy-niedrigalkylgruppen, wie Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetyloxymethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Acetyloxy-n- propyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl und dergl.; 5-Niedrigalkyl- 2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-niedrigalkylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl und dergl.; Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl und dergl.; Niedrigalkoxycarbonyloxy-niedrigalkylgruppen, wie Methoxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl und dergl.; etc. bevorzugt.

Bei den Definitionen von R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ können andere Gruppen mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, der Hydroxylgruppe, Carboxylgruppe, Cyanogruppe und Sulfogruppe durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, ausgewählt unter Halogenatomen, Halogenniedrigalkylgruppen, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Carboxy-niedrigalkoxygruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Carboxy-niedrigalkylgruppen, Niedrigalkanoylgruppen, Niedrigalkoxycarbonylgruppen, Diphenylmethyloxycarbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, Hydroxyniedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxyiminogruppen, Iminogruppen, Amino-niedrigalkylgruppen, Carboxy-niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxycarbonyl-niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxycarbonylaminogruppen, Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppen, Cyano-niedrigalkylamino-niedrigalkylgruppen, N,N-Di-niedrigalkylaminogruppen, Niedrigalkylsulfonylgruppen, Sulfamoyl-niedrigalkylgruppen, Arylgruppen, Aralkylgruppen, Carbamoylgruppe, Sulfogruppe, Acylgruppen, Oxogruppe, Carboxylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, Aminogruppe, Hydroxylgruppe, Ureidogruppe, Aralkyloxygruppen, Sulfamoylgruppe, Thioxogruppe, Methylendioxygruppe, heterocyclische Carbonylgruppen, heterocyclischen Gruppen und heterocyclischen Thiogruppen und dergl.

Der Substituent für jeden der Reste R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ kann ferner durch mindestens einen Substituenten substituiert sein, ausgewählt unter Niedrigalkylgruppen, Aminogruppe, Oxogruppe, Hydroxylgruppe, Carbamoylgruppe, Hydroxy-niedrigalkylgruppen, Carboxy-niedrigalkylgruppen, N,N-Di-niedrigalkylaminogruppen, Acylaminogruppen, heterocyclischen Gruppen, Ureidogruppe, Trimethylammonioacetylgruppen und Guanidinogruppe und dergl.

Falls jeder der Reste R¹ und R⁴ bis R⁸ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweist oder falls jeder der Reste R¹ und R⁴ bis R¹⁰ und die gemeinsam durch Y¹ und Y² gebildete Gruppe eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe besitzen, können diese Gruppen durch eine üblicherweise bekannte Schutzgruppe geschützt sein. Die Amino-Schutzgruppe umfaßt beispielsweise die gleichen Amino-Schutzgruppen, die bei der Definition von R¹ erwähnt sind; die Hydroxyl-Schutzgruppe umfaßt beispielsweise Formyl, Acetyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Tetrahydropyranyl, Benzyloxycarbonyl, Trimethylsilyl und dergl. Ebenso schließt die Carboxy-Schutzgruppe beispielsweise die gleichen Carboxyl-Schutzgruppen ein, wie sie bei der Definition von R⁴ genannt sind.

Die Salze der Penamderivate der allgemeinen Formel (I) umfassen herkömmliche bekannte Salze in basischen Gruppen, wie der Aminogruppe und dergl., und in sauren Gruppen, wie Carboxyl, Sulfo, Hydroxyl und dergl.

Die Salze in der basischen Gruppe umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure und dergl.; und die Salze in der sauren Gruppe umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N′-Dibenzylethylendiamin und dergl.

Falls das Penamderivat der allgemeinen Formel (I) und seine Salze Isomere (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergl.) aufweisen, schließt die Erfindung diese Isomeren ein und umfaßt ebenfalls alle Kristallformen, Hydrate und Solvate.

Die Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können intramolekulare Salze bilden.

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Das Penamderivat der allgemeinen Formel (I) und sein Salz können nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, beispielsweise gemäß den folgenden Herstellungswegen, hergestellt werden.

In den vorstehenden Formeln sind R, R¹, R², R³, R⁴, R⁷, R⁸ und n wie oben definiert; R^1aCO- bedeutet die gleiche Acylgruppe wie bei der Definition von R¹; R^3a gibt die gleiche Niedrigalkoxy-, Niedrigalkylthio- oder Formamidogruppe wie bei der Definition von R³ wieder; R^4a bedeutet die gleiche geschützte Carboxylgruppe wie bei der Definition von R⁴; R¹¹CO- steht für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe wie bei den Definitionen von R⁵ und R⁶; R¹²SO₂- bedeutet die gleiche substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkylsulfonylgruppe wie bei den Definitionen von R⁵ und R⁶; R¹³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder den gleichen Substituenten für die Carbamoylgruppe wie bei den Definitionen für R⁵ und R⁶; und X¹ bedeutet eine entfernbare Gruppe.

Die Penamderivate der allgemeinen Formeln (Ib) und (IV) sind überdies wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (IV) umfassen die gleichen Salze, wie sie im Hinblick auf die Salze der Verbindung der allgemeinen Formel (I) erwähnt sind.

Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umfaßt Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl., sowie Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.

Die entfernbare Gruppe von X¹ umfaßt Halogenatome; Niedrigalkylsulfonyloxygruppen, wie Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und dergl.; Arylsulfonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dergl.; Acyloxygruppen, wie Acetyloxy, Benzoyloxy und dergl.; etc.

Die reaktiven Derivate in der Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) umfassen solche reaktiven Derivate, wie sie oft bei der Acylierung eingesetzt werden, wie Schiff′sche Basen (Isomeres vom Imino-Typ oder dessen Enamin-Typ), hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Carbonylverbindung, wie einem Aldehyd, einem Keton oder dergl.; Silylderivate, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Organosilylverbindung, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacetamid, Trimethylsilylchlorid oder dergl.; Phosphorderivate, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Phosphorverbindung, wie 2-Chlor-1,3,2-dioxaphosphoran, 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran, 2- Chlor-1,3,2-dioxaphosphorinan, Chlordiethyloxyphosphin, Chlordiethylphosphin, Phosphortrichlorid oder dergl.; oder Zinnderivate, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Zinnverbindung, wie Chlortriethylstannan oder dergl.

Die reaktiven Derivate in der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) umfassen speziell Säurehalogenide, Säureanhydride; gemischte Anhydride mit Monoalkylcarbonaten, wie Monoethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat und dergl.; gemischte Anhydride mit gegebenenfalls Halogen- substituierten niederen Alkansäuren, wie Pivalinsäure, Trichloressigsäure und dergl.; aktive Säureamide, wie N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N,N′-Dicyclohexyl- N-acrylharnstoff, N-Acylsulfoamid und dergl.; aktive Ester, wie Cyanomethylester, substituierter Phenylester, substituierter Benzylester, substituierter Thienylester und dergl.; sowie reaktive Derivate, hergestellt durch Umsetzung der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) mit einem Vilsmeier-Reagens (erhalten durch Umsetzung eines Säureamids, wie N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat, Oxalylchlorid oder dergl.); etc.

Eine detailliertere Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Bezugnahme auf den obigen Herstellungsweg wird im folgenden gegeben.

(1) Ringschluß

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) einer Ringschlußreaktion in Anwesenheit einer Base unterzieht.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ester, wie Tetrahydrofuran und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; Phosphorsäureamide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergl.; ect. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die bei dieser Reaktion zu verwendende Base umfaßt anorganische und organische Basen, z. B. Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl.; Alkalihydrogencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und dergl.; Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat und dergl.; Metallhydride, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergl.; Alkaliacetate, wie Natriumacetat und dergl.; Kalium- tert.-butoxid; Diethylamin; Triethylamin; Lithiumdiisopropylamid; Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid; Cyclohexylamin; Pyridin; 2,6-Lutidin; N-Methylpiperidin; N-Methylmorpholin; Tetramethylguanidin; 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec- 7-en; Methylmagnesiumbromid; 2,4,6- Trimethylphenylmagnesiumbromid; und dergl.

Die Menge an verwendeter Base beträgt 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (II).

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion gewöhnlich bei -60 bis 30°C, bevorzugt -40 bis 5°C, während 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden.

Die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz kann so, wie sie ist, ohne Isolierung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.

Bei der obigen Reaktion kann, falls die Verbindung der allgemeinen Formel (II) daran gebunden eine Gruppe mit einem sauren Proton, wie eine Amidogruppe oder dergl. besitzt, ein Silylierungsmittel, z. B. N,O-Bis-(trimethylsilyl)- acetamid oder dergl., zur Erhöhung der Ausbeute zugesetzt werden.

(2) Desacylierung

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihr Salz kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz einer herkömmlichen Desacylierung unterwirft [z. B. durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihres Salzes mit Phosphorpentachlorid unter Bildung eines Iminochlorid, anschließende Umsetzung mit einem Alkohol unter Bildung eines Iminoethers und nachfolgende Hydrolyse desselben].

Diese Desacylierung kann nach einer Desacylierungsmethode erfolgen, wie sie herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet wird, wie der Methode, die z. B. in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Band 89, S. 1081 (1973), oder in JP-AS 38 954/1980 beschrieben ist, oder nach einem ähnlichen Verfahren.

Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihr Salz kann so, wie sie ist, ohne Isolierung bei der nachfolgenden Umsetzung verwendet wird.

(3)(i) Acylierung

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihres Salzes oder eines reaktiven Derivats in der Aminogruppe davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat derselben.

Diese Acylierung wird gewöhnlich in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Dioxan und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid und dergl.; Ketone, wie Aceton und dergl.; Wasser; und dergl. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die gegebenenfalls bei der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt die gleichen Basen, wie sie unter (1) oben erwähnt wurden.

Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form einer freien Säure eingesetzt, wird ein geeignetes Kondensationsmittel verwendet. Solche Kondensationsmittel umfassen z. B. N,N′-Di-subst.-carbodiimid, wie N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergl.; 1,1′- Carbonyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel, wie N-Ethoxycarbonyl- 2-ethoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylen oder dergl.; und 2-Halogenpyridiniumsalze, wie 2-Chlorpyridiniummethyljodid, 2- Fluorpyridiniummethyljodid und dergl.

Die eingesetzte Menge an Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats beträgt 1,0 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihres Salzes oder reaktiven Derivats in der Aminogruppe davon.

Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Umsetzung gewöhnlich bei -50 bis 40°C während 10 Minuten bis 48 Stunden erfolgen.

(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ihres Salzes oder eines reaktiven Derivats in der Aminogruppe davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) oder (VII) oder ihren Salzen oder reaktiven Derivaten oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ihrem Salz oder Schwefeltrioxid.

Diese Reaktionen können nach einem per se bekannten Verfahren durchgeführt werden, z. B. der oben unter (3)(i) erwähnten Acylierung, dem in Advances Organic Chemistry, Reactions Mechanismus and Struktures, 2. Auflage, Seiten 382-388 und 823 (1977), in Journal of Antibiotics, Band 31, Seiten 546-560 (1978) und ibid, Band 42, Seite 1418 (1988), sowie in Journal of American Chemical Society, Seiten 5349-5351 (1956) und dergl. beschriebenen Verfahren oder nach einer ähnlichen Methode.

Bei jedem der obenerwähnten Herstellungswege ist es, wenn die Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe besitzen, möglich, zuvor diese Gruppen mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und nach der Umsetzung die Schutzgruppe erforderlichenfalls nach einem per se bekannten Verfahren zu entfernen.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) oder ihr Salz, wobei R^3a eine Niedrigalkoxygruppe ist, kann auf herkömmliche Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihrem Salz abgeleitet werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) oder ihr Salz, wobei R^3a eine Niedrigalkylthiogruppe bedeutet, kann erhalten werden, indem man die Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihres Salzes mit beispielsweise der obenerwähnten Amino-Schutzgruppe schützt, anschließend eine Niedrigalkylthiogruppe einführt, erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt und dann das Produkt der oben unter (3)(i) erwähnten Acylierung unterwirft. Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) oder ihr Salz, wobei R^3a eine Formamidogruppe wiedergibt, kann durch Formamidierung von beispielsweise einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) oder ihres Salzes, wobei R^3a eine Niedrigalkylthiogruppe bedeutet, erhalten werden. Die Einführung einer Niedrigalkylthiogruppe und die Formamidierung können nach dem Verfahren, wie es z. B. in JP-OS 38 288/1983 beschrieben ist, oder nach einem ähnlichen Verfahren erfolgen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib) und (Ic), worin R⁴ für eine Carboxylgruppe steht, können erhalten werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib) bzw. (Ic), worin R⁴ für eine geschützte Carboxylgruppe steht, einer herkömmlichen Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe unterzieht.

Die dabei erhaltene Verbindung gemäß der Erfindung kann in andere erfindungsgemäße Verbindungen überführt werden, indem man die ersteren allgemein bekannten Reaktionen oder geeigneten Kombinationen davon unterzieht, beispielsweise Veresterung, Hydrolyse, Additionsreaktion, Acylierung, Oxidation, Reduktion, Cyclisierung, Halogenierung, Alkylierung, Amidierung, Alkylidenierung, Wittig-Reaktion und dergl. Diese Reaktionen können nach Methoden, die speziell in z. B. Russ. Chem. Revs., Band 33, Seiten 66-67 (1964) und dergl. beschrieben sind, oder nach einem ähnlichen Verfahren durchgeführt werden.

Liegen Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihres Salzes; der Verbindung der allgemeinen Formel (II); der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder ihres Salzes oder ihres reaktiven Derivats in der Aminogruppe; der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder (VI) oder ihres reaktiven Derivats; und der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder ihres reaktiven Derivats vor (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergl.), können alle diese Isomeren verwendet werden. Ferner können alle Kristallformen, Hydrate und Solvate eingesetzt werden.

Die dabei erhaltene, erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz kann nach herkömmlichen Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie und dergl.

Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ihres Salzes oder reaktiven Derivats in der Aminogruppe erläutert, welche als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung dient.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ihr Salz oder ihr reaktives Derivat in der Aminogruppe kann erhalten werden nach einem per se bekannten Verfahren, wie der in beispielsweise Tetrahedron Letters, Seiten 375-378 und 4917-4920 (1972), beschriebenen Methode oder nach einer ähnlichen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach per se bekannten Verfahren oder deren geeigneten Kombinationen hergestellt werden. Beispielsweise können sie gemäß dem folgenden Herstellungsweg erhalten werden.

In den obigen Formeln haben R², R³, R^1aCO-, R^4a, X¹ und n die oben angegebene Bedeutung; Ra steht für eine Aminogruppe, eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶, wobei R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ wie vorstehend definiert sind; X² steht für die gleiche entfernbare Gruppe, wie sie für X¹ definiert wurde.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (X), (XI), (XII) und (XIII) umfassen die gleichen Salze, wie sie bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) erwähnt wurden.

Die reaktiven Derivate in der Aminogruppe der Verbindung der allgemeinen Formel (XIII) und ihr Salz umfassen die gleichen reaktiven Derivate, wie sie bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (IV) und ihren Salzen genannt wurden.

Im folgenden wird eine detailliertere Erläuterung des obigen Herstellungsweges zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) gegeben.

Bei dem obigen Herstellungsweg können die Umsetzung mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats und die Desacylierung auf gleiche Weise durchgeführt werden, wie es oben unter (2) Desacylierung und (3)(i) Acylierung beschrieben wurde.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ihr Salz mit einem Halogenierungsmittel, einem Sulfonylierungsmittel oder einem Acylierungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base umsetzt.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Das Lösungsmittel umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; sowie Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Das bei der Umsetzung zu verwendende Halogenierungsmittel umfaßt beispielsweise Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid, Thionylbromid und dergl.; das bei der Reaktion einzusetzende Sulfonylierungsmittel umfaßt z. B. niedere Alkansulfonylchloride, wie Methansulfonylchlorid, und Arylsulfonylchloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid; und das bei der Umsetzung zu verwendende Acylierungsmittel umfaßt z. B. Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid und Säurechloride, wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid und dergl.

Die gegebenenfalls bei der obigen Reaktion eingesetzte Base umfaßt die gleichen anorganischen und organischen Basen, wie sie unter (1) Ringschluß erwähnt wurden.

Die jeweils verwendeten Mengen an Halogenierungsmittel, Sulfonylierungsmittel und Acylierungsmittel und die Menge an gegebenenfalls verwendeter Base betragen 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ihres Salzes.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion bei -30 bis 50°C, vorzugsweise 0 bis 30°C, während 5 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formeln (IX), (XI) und (XII) und ihre Salze können nach der z. B. in JP-OS 1 83 588/1988 beschriebenen Methode oder nach einer ähnlichen Methode hergestellt werden.

Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) überführt werden, worin die Ra entsprechende Gruppe eine Aminogruppe ist, indem man die erstere einem allgemein bekannten Verfahren, wie Entfernung der Amino-Schutzgruppe, Reduktion oder dergl., unterzieht.

Falls die Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, ist es bei jedem der obenerwähnten Herstellungswege möglich, diese Gruppen zuvor mit einer üblichen Schutzgruppe zu schützen und nach der Umsetzung erforderlichenfalls die Schutzgruppe nach per se bekannten Methoden zu entfernen.

Weisen die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (X), (XI) und (XII) und ihre Salze sowie die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), ihr Salz und die reaktiven Derivate in der Aminogruppe derselben Isomere (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergl.) auf, können alle diese Isomeren verwendet werden. Ebenfalls können alle Kristallformen, Hydrate und Solvate zum Einsatz kommen.

Die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (XI), (XII) und (XIII) können so, wie sie sind, ohne Isolierung in den nachfolgenden Reaktionen verwendet werden.

Wird die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel eingesetzt, wird sie zweckmäßig mit einem Exzipienten wie er gewöhnlich bei einer Präparation verwendet wird, einem Präparationsadjuvans, wie einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder dergl., vermischt. Die Verbindung kann oral oder parenteral in Form von Tabletten, Weich- oder Hartkapseln, Pulvern, Sirup, Granulat, Feingranulat, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Suppositorien, Salben oder subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder Tropf-Infusionen verabreicht werden.

Der Verabreichungsweg, die Dosismenge und die Anzahl der Verabreichungen an erfindungsgemäßer Verbindung können geeignet variiert werden in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen des Patienten. Gewöhnlich kann die Verbindung einem erwachsenen Patienten oral oder parenteral (z. B. durch Injektion, Tropf- Infusion, rektale Verabreichung oder dergl.) in einer Menge von 1 bis 250 mg/kg/Tag in einer oder in mehreren Portionen verabreicht werden.

Im folgenden werden die antibakteriellen Aktivitäten repräsentativer, erfindungsgemäßer Verbindungen erläutert.

1. Antibakterielle Aktivität Testmethode

Gemäß Chemotherapy, Band 29, Nr. 1, Seiten 76-79 (1981), wird ein Bacterium in Peptonbrühe (Eiken Kagaku K. K.) 20 h bei 37°C kultiviert, um eine bakterielle Lösung von 10⁸ Zellen/ml herzustellen. Die bakterielle Lösung wird mittels einer Öse bzw. Schleife auf Herzinfusions- Agarmedium (Eiken Kagaku K. K.), das ein Arzneimittel enthält, inokuliert und 20 h bei 37°C kultiviert, wonach das Bakterienwachstum beobachtet wird. Die minimale Konzentration, bei der das Bakterienwachstum verhindert wird, wird als MIC (µg/ml) bezeichnet.

Die verwendeten Testverbindungen sind in Tabelle 1 aufgeführt und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung: Ac=Acetylgruppe; Me=Methylgruppe; Et=Ethylgruppe.

R^1a und R in Tabelle 1 beziehen sich auf diejenigen in der folgenden Formel für die Testverbindungen:

Tabelle 1

Aus den obigen Ergebnissen ergibt sich klar, daß die erfindungsgemäße Verbindung als antibakterielles Mittel verwendet werden kann.

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

In den Beispielen verwendet man als Träger bei der Säulenchromatographie Kieselgel 60, Art. 7734 (Merck Co.); als Träger bei der Umkehrphasen-Säulenchromatographie LC-SORB SP-B-ODS (Chemco Co.); als Träger bei der Ionenaustauscher- Säulenchromatographie Amberlite IR-120B (Rohm and Haas Co.). Das Mischungsverhältnis in dem gemischten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch ist in allen Fällen durch Volumen ausgedrückt.

Die in den Referenzbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung: Me=Methylgruppe; Et=Ethylgruppe; n-Pr=n-Propylgruppe; Ac=Acetylgruppe; Ph=Phenylgruppe; Bzl=Benzylgruppe; PNB= p-Nitrobenzylgruppe; PMB=p-Methoxybenzylgruppe, DPM= Diphenylmethylgruppe.

Die Wellenzahl des IR-Spektrums zeigt die Absorption des Carbonyls an.

Die jeweiligen D- und L-Angaben in Referenzbeispiel 3 und den Beispielen 5, 13, 24, 26, 35, 36, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 und 48 sind angenommen.

Referenzbeispiel 1

Die durch den folgenden Herstellungsweg dargestellte Reaktion

(R und n haben die oben angegebenen Bedeutungen und R¹⁴ stellt die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe dar, wie für R⁴ beschrieben) wird gemäß der in JP-OS 1 83 588/1988 beschriebenen Methoden durchgeführt, um die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen zu erhalten.

In Tabelle 3 zeigen R und R¹⁴ jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 3 gezeigt:

Tabelle 3

Referenzbeispiel 2

Man löst 15 g (2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid und gibt dazu unter Eiskühlung 9,67 g eines Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplexes. Die Mischung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit 225 ml Ethanol und 18,75 ml einer wäßrigen, 16,38 g Natriumacetattrihydrat enthaltenden Lösung versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 150 ml Ethanol zu und rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur. Das resultierende Gemisch wird auf 5 bis 10°C abgekühlt. Die Präzipitatet werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält Rohkristalle des Dinatriumsalzes von DL-α- (2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)-α-sulfoessigsäure. Anschließend suspendiert man die rohen Kristalle in 155 ml Methanol und rührt die Suspension 10 min bei Raumtemperatur. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 15,5 ml einer wäßrigen Lösung versetzt, die 10,24 g Natriumacetattrihydrat enthält, und das Gemisch wird 8 h bei 30°C gerührt. Die entstehenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 16 ml Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 11,10 g (Ausbeute 65,0%) Dinatriumsalz von DL-α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoessigsäure.
IR (KBr) cm^-1: 1610, 1580.

Referenzbeispiel 3

(1) Man löst 50 g Dinatriumsalz von DL-α-(2-Chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure in 400 ml Wasser und gibt dazu ein Ionenaustauscherharz (Amberlite IR- 120B, H⁺-Typ), um den pH auf 2,1 einzustellen. Das Ionenaustauscherharz wird durch Filtration entfernt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Zu der resultierenden Lösung gibt man innerhalb 30 min bei 90 bis 95°C 40,1 g Cinchonidin. Man rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur und läßt sie über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltenen Kristalle werden in 300 ml Ethanol suspendiert und erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Dazu gibt man 600 ml heißes Wasser von etwa 60°C und läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 51,2 g (Ausbeute 38,8%) Dicinchonidinsalz von α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α- sulfoessigsäure.
IR (KBr) cm^-1: 1655, 1590, 1570.

(2) Man löst 20,0 g Dicinchonidinsalz von α-(2-Chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 40 ml Methanol und 40 ml Chloroform. Die resultierende Lösung gibt man zu einem Gemisch von 30 ml einer wäßrigen Lösung, enthaltend 4,60 g Kaliumhydrogencarbonat und 40 ml Chloroform. Die resultierende Mischung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit jeweils 40 ml Chloroform zweimal gewaschen und mit einem Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-120B, H⁺-Typ) vermischt, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Das Ionenaustauscherharz wird durch Filtration entfernt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und auf etwa 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Ionenaustauscher-Säulenchromatographie (H⁺-Typ, Elutionsmittel: Wasser) unterworfen. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Acetonitril gelöst. Dazu tropft man 8,48 ml Tri-n-butylamin und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 10,2 g (Ausbeute 67,7%) Di- tri-n-butylaminsalz von D-α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoessigsäure.
IR (KBr) cm^-1: 1605
=-3,5° (c=3,0, Methanol).

Referenzbeispiel 4

Man unterwirft 4,0 g Dinatriumsalz von DL-α-(2-Chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure der Ionenaustauscher- Säulenchromatographie (H⁺-Typ, Elutionsmittel: Wasser) und engt das Eluat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml Acetonitril gelöst und dazu tropft man unter Eiskühlung 5,72 ml Tri-n-butylamin. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 5,0 g (Ausbeute 62,5%) Di-tri-n-butylaminsalz von DL-α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure.
IR (KBr) cm^-1: 1610.

Beispiel 1

Man löst in 420 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 30,00 g (3R,4R)-4-[1-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1- yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methylthio]-1-hydroxymethyl- 3-phenylacetamidoazetidin-2-on und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 6,72 ml 2,6-Lutidin und 3,95 ml Thionylchlorid in dieser Reihenfolge. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 13,6 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und auf -60°C abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung gibt man bei -40°C oder darunter 40,4 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid und 69,6 ml einer Lösung von Lithium-bis-(trimethylsilyl)- amid in Tetrahydrofuran (0,8 mMol/ml) in dieser Reihenfolge. Die Temperatur der Mischung wird innerhalb 1 h auf -15°C erhöht. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 3,16 ml Essigsäure, während die Temperatur bei -15°C gehalten wird. Die Mischung gibt man zu einem gemischten Lösungsmittel von 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat. Die resultierende Mischung wird mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure von pH 2,0 gewaschen, mit 200 ml Wasser vermischt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat=1/1 bis 2/1) gereinigt; man erhält 13,32 g (Ausbeute 45,7%) (3R,5R,6R)-(3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1660.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 4 zeigen R und R¹⁴ jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 4 gezeigt:

Tabelle 4

Beispiel 2

In 132 ml Methylenchlorid löst man 6,6 g (3R,5R,6R)-3- (3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-(p-azabicyclo[3,2,0]he-ptan und kühlt die Lösung auf -60°C. Dazu gibt man 4,66 ml N,N-Dimethylanilin und 3,3 g Phosphorpentachlorid und rührt die Mischung 1 h bei -40 bis -20°C, worauf man sie auf -60°C abkühlt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 13,8 ml wasserfreies Methanol. Man erhöht die Temperatur des Gemisches innerhalb 30 min auf 0°C und vermischt es mit 66 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird 15 min unter Eiskühlung gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 50 ml Wasser und 100 ml Methylenchlorid, suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 4,5 g (Ausbeute 84,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 5 zeigen R und R¹⁴ jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 5

Beispiel 3

(1) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 200 ml Methylenchlorid und 70 ml Methanol, löst man 13,2 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxo imidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man 10,3 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 9,83 g p-Toluolsulfonsäure- monohydrat in dieser Reihenfolge. Das Gemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Die unlöslichen Bestandteile werden mit einem Lösungsmittelgemisch von 60 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das zuvor erhaltene Filtrat werden vereinigt und mit 50 ml Wasser vermischt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 30 ml Wasser vermischt und mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Diese wäßrige Schicht und die zuvor erhaltene wäßrige Schicht werden vereinigt und mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Dazu gibt man Natriumchlorid bis zur Sättigung. Dann wird die wäßrige Schicht mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wird weiter 7mal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit der zuvor erhaltenen organischen Schicht vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol=50/1 bis 15/1); man erhält 8,93 g (Ausbeute 81,8%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1740, 1700;
NMR (CDCl₃/D₂O) δ:
3,29 (1H, dd, J = 1Hz, J = 13Hz), 3,53 (4H, s),
4,54 (1H, dd, J = 1Hz, J = 4Hz),
4,88 (1H, d, J = 13Hz), 5,30 (2H, s),
5,45 (1H, d, J = 4Hz), 7,56 (2H, d, J = 9Hz),
8,24 (2H, d, J = 9Hz).

Auf gleiche Weise erhält man (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3- amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1700.

(2) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 30 ml Wasser und 30 ml Methanol, werden 5,00 g (3R,5R,6R)- 6-Amino-3-(3-amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan suspendiert. Zu der Suspension gibt man unter Kühlen mit Wasser 2,96 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure. Man versetzt die resultierende Lösung innerhalb von 10 min mit 1,36 g Natriumcyanat und rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht dreimal mit jeweils 30 ml Wasser ex 77318 00070 552 001000280000000200012000285917720700040 0002004019960 00004 77199trahiert. Die Extrakte werden mit der zuvor erhaltenen, wäßrigen Schicht vereinigt. Die vereinigte, wäßrige Lösung wird mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 6,9 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird viermal durch azeotrope Destillation mit Ethanol dehydratisiert.

Der resultierende Rückstand wird mit einem gemischten Lösungsmittel von 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol versetzt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol=10/1 bis 5/1); man erhält 4,29 g (Ausbeute 77,9%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]-heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1680;
NMR (d₆-DMSO/D₂O) δ:
3,15-3,80 (5H, m), 4,57 (1H, d, J = 4Hz),
4,59 (1H, d, J = 13Hz), 5,27 (2H, s),
5,48 (1H, d, J = 4Hz), 7,65 (2H, d, J = 9Hz),
8,23 (2H, d, J = 9Hz).

Auf gleiche Weise erhält man (3R,5R,6R)-3-diphenylmethyloxycarbonyl- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1680.

Auf gleiche Weise erhält man in wäßrigem Tetrahydrofuran (3R,5R,6R)-6-Methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1- aza-bicyclo[4,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1680.

Beispiel 4

(1) In 8 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (3R,5R,6R)- 3-[3-(2-Furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -50°C ab. Dazu gibt man 0,18 ml N,N-Dimethylanilin und 141 mg Phosphorpentachlorid in dieser Reihenfolge. Das Gemisch wird 1 h bei -40 bis -20°C gerührt und auf -60°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird mit 1,4 ml wasserfreiem Methanol versetzt und die resultierende Mischung wird 30 min bei -10 bis 0°C gerührt. 5 ml Wasser werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die resultierende Mischung wird 10 min unter Eiskühlung gerührt und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; man erhält eine Methylenchloridlösung von (3R,5R,6R)-6- Amino-3-[3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1- yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hep-tan.

(2) In 13 ml Methylenchlorid löst man 190 mg D-α- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylessigsäure. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlung eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid und 0,05 ml Oxalylchlorid. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft; man erhält D-α- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetylchlorid. Die Verbindung wird in 3 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu der oben unter (1) hergestellten Lösung bei -30 bis -20°C gegeben. Das Gemisch wird 15 min bei der gleichen Temperatur und weitere 20 min unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton=9/1 bis 4/1); man erhält 260 mg (Ausbeute 66,8%) (3R,5R,6R)-6- [D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]- 3-[3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1680;
NMR (CDCl₃) δ:
1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,28 (1H, d, J = 13Hz),
3,30-4,30 (10H, m), 4,57 (1H, d, J = 13Hz),
5,20-5,80 (5H, m), 6,49 (1H, dd, J = 2Hz, J = 3,5Hz),
6,73 (1H, d, J = 3,5Hz), 7,20-7,65 (9H, m),
7,97 (1H, d, J = 9,5Hz), 8,18 (2H, d, J = 9Hz),
9,95 (1H, d, J = 6Hz).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 6 gezeigten Verbindungen erhalten; dabei erfolgt die Acylierung unter Verwendung von N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid als Kondensationsmittel, einem gemischten Anhydrid, einem Säurechlorid oder dergl. In Tabelle 6 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 6 gezeigt:

Tabelle 6

Beispiel 5

DL-α-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyloxy)- phenyl]-essigsäure und (3R,5R,6R)-6-Amino-3- [3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1- yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]hep-tan werden einer Kondensationsreaktion unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimid und N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid unterzogen; man erhält (3R,5R,6R)- 3-[3-(1,3-Dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4- (p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1785, 1720, 1670.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 7 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 7

Beispiel 6

In einem gemischten Lösungsmittel aus 30 ml Methylenchlorid und 15 ml Methanol löst man 3,00 g (3R,5R,6R)- 3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 1,89 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 850 mg p-Toluolsulfonsäure- monohydrat in dieser Reihenfolge. Man rührt die Mischung 1,5 h bei Raumtemperatur und entfernt Unlöslichkeiten durch Filtration. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit einem gemischten Lösungsmittel aus 30 ml Methylenchlorid und 7 ml Methanol vermischt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloroform/ Methanol=100/1 bis 25/1); man erhält 1,56 g (Ausbeute 60,5%) (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1700, 1670;
NMR (CDCl₃) δ:
3,30 (1H, d, J = 13Hz), 3,48 (4H, s),
3,59 (2H, s), 4,69 (1H, d, J = 13Hz), 5,14 (2H, s),
5,47 (1H, d, J = 4Hz), 5,66 (1H, dd, J = 4Hz, J = 8Hz),
6,66 (1H, d, J = 8Hz), 7,29 (5H, s),
7,49 (2H, d, J = 9Hz), 8,23 (2H, d, J = 9Hz).

Auf gleiche Weise erhält man die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen.

In Tabelle 8 zeigen R^1a und R¹⁴ jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 8 angegeben:

Tabelle 8

Beispiel 7

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 erhält man (3R,5R,6R)- 3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- α-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1740, 1680.

Beispiel 8

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol, löst man 500 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 100 mg 5-Formyl-1,2,3-thiadiazol und einer katalytischen Menge an p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton=10/1 bis 4/1); man gewinnt 400 mg (Ausbeute 70,7%) (3R,5R,6R)- 6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3- [2-oxo-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl-methylidenamino)-imidazolidin- 1-yl]-4-thia-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1670;
NMR (CDCl₃) δ:
1,25 (3H, t, J = 7Hz), 3,32 (1H, d, J = 13Hz),
3,20-4,30 (10H, m), 4,63 (1H, d, J = 13Hz),
5,26 (2H, s), 5,20-5,80 (3H, m), 7,37 (5H, s),
7,52 (2H, d, J = 9Hz), 7,78 (1H, d, J = 9Hz),
7,94 (1H, s), 8,16 (2H, d, J = 9Hz), 8,79 (1H, s),
9,95 (1H, d, J = 6Hz).

Auf gleiche Weise erhält man die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen.

In Tabelle 9 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 9 angegeben:

Tabelle 9

Beispiel 9

In 7 ml Methylenchlorid werden 300 mg (3R,5R,6R)-3- (3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)- α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]- acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan gelöst. Zu der Lösung gibt man 0,035 ml Methansulfonylchlorid, 0,042 ml Pyridin und eine katalytische Menge an 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin. Die Mischung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser vermischt und mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/ Ethylacetat=10/1 bis 3/1); man erhält 250 mg (Ausbeute 76,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Methansulfonylamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)- α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1785, 1720, 1670.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen unter Verwendung der in Tabelle 10 gezeigten Reaktanten erhalten.

In Tabelle 10 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 10

Beispiel 10

In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 390 mg (3R,5R,6R)- 3-[3-(2-Chlorethylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 70 mg Natriumsalz von 5-Mercapto-1,2,3- thiadiazol und einer katalytischen Menge Natriumjodid in dieser Reihenfolge. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton=5/1 bis 1/1); man erhält 190 mg (Ausbeute 44,8%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-3- [3-[2-(1,2,3-thiadiazol-5-yl-thio)-ethylidenamino]-2- oxoimidazolidin-1-yl]-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1670.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 11 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 11

Beispiel 11

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol, löst man 400 mg (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-propinylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 110 mg Natriumsalz von 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol und 198 mg Pyridinsalz von p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 10 ml Wasser und 10 ml Methylenchlorid. Der pH des Gemisches wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton=20/1 bis 3/1); man gewinnt 290 mg (Ausbeute 63,6%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-[3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl-thio)-allylidenamino]-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan (ein Gemisch der cis- und trans-Formen).
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1675.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 12 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 12

Beispiel 12

Zu einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser gibt man 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle und 220 mg (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-phenylacetamido]-3-[3-(2-furfurylidenamino)- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet; man erhält 50 mg (Ausbeute 26,5%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]-3-[3- (2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1670, 1620;
NMR (D₂O) δ:
1,17 (3H, t, J = 7Hz), 3,20-4,20 (1H, m),
5,40 (1H, d, J = 4Hz), 5,48 (1H, s),
5,54 (1H, d, J = 4Hz), 6,58 (1H, dd, J = 2Hz, J = 3Hz),
6,80 (1H, d, J = 3Hz), 7,48 (5H, s),
7,40-7,70 (2H, m).

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 13 zeigen R^1a, R¹⁵ und Ra jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 13 angegeben:

Tabelle 13

Die Verbindungen, bei denen R¹⁵ für ein Wasserstoffatom steht, werden erhalten, indem man nach der Hydrierung Unlöslichkeiten durch Filtration entfernt, das Filtrat mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran versetzt, den pH der resultierenden Mischung mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 einstellt, die organische Schicht abtrennt, die organische Schicht mit Wasser wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Beispiel 13

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 werden die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 14 zeigen Ra und R^1a jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 14

Beispiel 14

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 erhält man das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-α-carboxy- α-phenylacetamido]-6-methoxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1670, 1600.

Beispiel 15

(1) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol, löst man 210 mg (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[D-α-(4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]- 3-[3-(4-nitrobenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -30°C ab.

(2) 95 mg wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 1 ml Anisol gelöst. Diese Lösung wird bei -30°C zu der unter (1) hergestellten Lösung gegeben. Die Mischung wird 20 min bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml Tetrahydrofuran, 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben. Die resultierende Mischung wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet; man gewinnt 120 mg (Ausbeute 72,5%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy- 6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- phenylacetamido]-3-[3-(4-nitrobenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]- heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1675, 1615.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 15 zeigen R^1a, R¹⁵ und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 15

Beispiel 16

(1) In 6 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (3R,5R, 6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α- (p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyloxy) phenyl]-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -30°C ab. Zu der Lösung gibt man tropfenweise 2 ml einer Anisollösung mit einem Gehalt an 280 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid, wobei die Reaktionstemperatur bei -20°C oder darunter gehalten wird. Die Mischung wird 30 min bei -10 bis 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem gemischten Lösungsmittel gegeben, das aus 10 ml Wasser, 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran besteht. Das resultierende Gemisch wid mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man gewinnt 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.

(2) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 3 ml Wasser, 3 ml Methanol und 3 ml Tetrahydrofuran, löst man 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 150 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird 2 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 120 mg (Ausbeute 64,2%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)- 3-carboxy-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1650, 1600.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 16 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 16

Beispiel 17

(1) (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)- 6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyloxy)- phenyl]-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird anstelle von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4- (p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 16(1) unterworfen; man gewinnt (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1670.

(2) In 3 ml N,N-Dimethylformamid löst man 250 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α- carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Man versetzt die Lösung mit 130 mg eines Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplexes und rührt die Mischung einen Tag bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird innerhalb von 5 min in 10 ml gegossen, wobei der pH der Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 6,0 bis 7,0 gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einem aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat bestehenden Lösungsmittelgemisch gelöst und die Lösung mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt; man erhält 30 mg (Ausbeute 9,9%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-Carboxy-α-(p- hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-(2-oxo-3-sulfoaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1740, 1710, 1655, 1600.

Beispiel 18

Zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 2 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Methanol und 2 ml Wasser, gibt man 200 mg Eisenpulver, 200 mg Ammoniumchlorid und 100 mg (3R,5R,6R)-3-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL- α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetamido]-7-oxo- 3-[2-oxo-3-(4-sulfo-2-butenylidenamino)-imidazolidin- 1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und rührt die Mischung 6 h bei Raumtemperatur. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Man versetzt den Rückstand mit 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser und stellt den pH-Wert der Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser); man erhält 30 mg (Ausbeute 39,5%) Trinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-(DL-α-carboxy-α-phenylacetamido)- 7-oxo-3-[3-(4-sulfo-2-butenylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1660, 1600.

Beispiel 19

In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 300 mg (3R,5R,6R)- 3-[3-(2-Chlorethylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6- [D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p- hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Die Lösung wird mit 3 ml Pyridin und einer katalytischen Menge Natriumjodid versetzt. Die Mischung wird einen Tag bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem aus 5 ml Wasser, 5 ml Methanol und 5 ml Ethylacetat bestehenden Lösungsmittelgemisch gelöst. Die Lösung wird mit 300 mg 5% Palladium-auf-Kohle versetzt und die Mischung 5 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt. Die Mischung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril=9/1 bis 6/1) gereinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 67 mg (Ausbeute 25,3%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-a-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 7-oxo-3-[2-oxo-3-[2-(1-pyridinium)-ethylidenamino]- imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-3- carboxylat.
IR (KBr) cm^-1: 1770,1710,1665,1615.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 17 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 17 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 17

Beispiel 20

(1) 250 mg p-Acetoxyphenylessigsäure werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlung eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid und 0,12 ml Oxalylchlorid. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, um p-Acetoxyphenylacetylchlorid zu erhalten. Diese Verbindung wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird unter Eiskühlung mit 250 mg eines Schwefeltrioxid- Dioxan-Komplexes versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält DL-2-(p-Acetoxyphenyl)-2-sulfoacetylchlorid. Diese Verbindung wird in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.

(2) In einem aus 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 300 mg (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan. Zu dieser Lösung tropft man unter Eiskühlung die oben unter (1) hergestellte Tetrahydrofuranlösung von DL-2-(p-Acetoxyphenyl)-2-sulforacetylchlorid, während der pH-Wert mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 7,0 bis 7,5 gehalten wird. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Man versetzt die Mischung mit 5 ml Ethylacetat und stellt den pH-Wert mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Wasser wird durch Destilltion unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril=1/0 bis 9/1); man gewinnt 340 mg (Ausbeute 70,8%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1670.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 18 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 18 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 18

Beispiel 21

(3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird mit DL-α-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)- α-phenylessigsäure anstelle von (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 umgesetzt; man gewinnt (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetamido]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1:1780, 1740, 1710, 1690.

Beispiel 22

Man gibt 10 ml Wasser zu 150 mg 5% Palladium-auf-Kohle und 330 mg Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acetoxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan und rührt die Mischung 2 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Man gibt 10 ml Ethylacetat zu dem Filtrat und stellt den pH-Wert der Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und das Wasser durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 210 mg (Ausbeute 47,1%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1:1760, 1710, 1670, 1610.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 19 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 19

Beispiel 23

In 5 ml Wasser löst man 200 mg Dinatriumsalz von (3R,5R, 6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-(DL- α-carboxy-α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 0,5 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und 31 mg Natriumcyanat. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur und stellt den pH-Wert mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,5 ein. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 160 mg (Ausbeute 73,7%) Dinatriumsalz von (3R, 5R,6R)-3-Carboxy-6-(DL-α-phenylacetamido)-3- (2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705, 1660, 1600;
NMR (D₂O) δ: 3,60 (4H, s); 5,48-5,64 (2H, m); 7,40 (5H, s).

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 20 zeigt R^1a einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 20

Beispiel 24

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 23 werden die in Tabelle 21 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 21 zeigen R und R^1a jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 21

Beispiel 25

In 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 53 mg 1,4-Dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure, 40 mg N-Hydroxysuccinimid und 71 mg N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid gelöst. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit 150 mg (3R,5R,6R)-6-[D- α-Amino-α-phenylacetamido)-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan- 2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und 0,06 ml Triethylamin in dieser Reihenfolge versetzt. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und entfernt Unlöslichkeiten durch Filtration. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und Wasser durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril=1/0 bis 9/1) gereinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 35 mg (Ausbeute 17,9%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-[3-(1,3-Dithiolan- 2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-carboxy-6-[D-α-[(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)- carboxamido]-α-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1660, 1610.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 22 zeigt R^1a einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 22

Beispiel 26

In 20 ml Wasser löst man 100 mg Dinatriumsalz von (3R, 5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acetoxyphenyl)-sulfoacetamido]-3- carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und stellt die Lösung mit gesättigter ,wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,8 ein. Dazu gibt man unter Eiskühlung 20 mg einer Esterase (von Boehringer Mannheim), welche unter Verwendung eines kontinuierlichen Gegenstrom- Dialysators (Zeineh Dialyzer von Funakoshi Co.) entsalzt worden war. Die Mischung wird 4 h bei 35°C gerührt, während der pH der Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 6,5 bis 6,8 gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird einer Ultrafiltration unter Verwendung einer Hohlfasermembran (Membrantyp: HI von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) unterworfen. Das Filtrat wird mit 0,1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 62,5 mg (Ausbeute 67,0%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy- 6-[DL-α-(p-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7- oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^{- 1}: 1760, 1706, 1665, 1600.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 23 zeigt R^1a einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 23

Beispiel 27

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhält man das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo- 3-semicarbazonoethylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1720, 1700, 1670, 1620.

Beispiel 28

In 664 ml Methylenchlorid löst man 83,0 g (3R,5R,6R)- 3-(3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycar-bonyl- 7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -60°C ab. Zu der Lösung gibt man 55,8 ml N,N-Dimethylanilin und 39,3 g Phosphorpentachlorid in dieser Reihenfolge. Die Temperatur der Mischung wird innerhalb von 30 min auf -20°C erhöht und dann auf -60°C zurückgenommen. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 66,3 ml wasserfreiem Methanol. Die Mischung wird 30 min auf 0°C erhitzt und 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. 664 ml Ethylacetat werden zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wird 15 min unter Eiskühlung gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, zweimal mit jeweils 83 ml Methylenchlorid und einmal mit 83 ml Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man gewinnt 57,5 g (Ausbeute 79,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2- oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-hydrochlorid.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1720, 1705.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 24 zeigen R und R¹⁴ jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 24

Beispiel 29

(1) Man suspendiert 60,0 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3- benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan- hydrochlorid in einem aus 450 ml Methylenchlorid, 63 ml Anisol und 80 ml Nitromethan bestehenden Lösungsmittelgemisch und kühlt die Suspension auf -30°C.

(2) 31,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 70 ml Nitromethan gelöst. Die Lösung wird bei -30°C tropfenweise zu der oben unter (1) hergestellten Suspension gegeben. Die Mischung wird 10 min bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1,2 l 1,5N Chlorwasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wird 30 min bei Raumtempratur gerührt und mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung auf pH 1,5 eingestellt. Das resultierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und in 2,4 l Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentriertem, ammoniakalischem Wasser auf pH 9,0 eingestellt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration mit Celite entfernt. Das Filtrat wird mit 500 ml Ethylacetat gewaschen, mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und unter Eiskühlung 15 min gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man gewinnt 36,0 g (Ausbeute 92,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1705, 1640.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 25 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 25 zeigt R einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 25

Beispiel 30

In 150 ml Methanol suspendiert man 10,0 g (3R,5R,6R)-6- Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man bei 20 bis 25°C 9,2 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin- hydrochlorid und rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur. Man gibt 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt den pH-Wert der Mischung mit konzentriertem, ammoniakalischem Wasser auf 8,0 ein. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration entfernt. Zu dem Filtrat gibt man langsam konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, um den pH-Wert des Filtrats auf 1,5 einzustellen. Man versetzt das Filtrat mit 2,5 g Aktivkohle und rührt die Mischung 5 min bei Raumtemperatur. Die Aktivkohle wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Man versetzt die resultierende Mischung in 60 min bei Raumtemperatur mit 3,9 g Natriumcyanat, während die Reaktionsmischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure bei pH 1,6 bis 2,1 gehalten wird. Nach der Zugabe wird die Mischung 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in 50 ml Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentriertem, ammoniakalischem Wasser versetzt, um den pH der Suspension auf 9,0 einzustellen. Dann gibt man 0,4 g Aktivkohle zu und rührt die Mischung 5 min bei Raumtemperatur. Die Aktivkohle wird durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure wird zu einem Gemisch aus den Waschlösungen und dem zuvor erhaltenen Filtrat zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 gegeben. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 5,81 g (Ausbeute 66,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1660, 1620.

Auf gleiche Weise werden (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy- 3-[3-(p-methylbenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und (3R,5R,6R)- 6-Amino-3-(3-anisylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)- 3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan behandelt; man gewinnt (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7- oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan. Die physikalischen Eigenschaften (IR) dieses Produkts sind identisch mit denen des oben erhaltenen.

Beispiel 31

In 80 ml Methylenchlorid löst man 7,50 g (3R,5R,6R)-6- Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan und gibt dazu 5 g S-p-Methoxybenzyloxycarbonyl- 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 ml Wasser vermischt und die resultierende Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton=1/0 bis 25/1); man gewinnt 8,36 g (Ausbeute 85,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2- oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1795, 1710.

Beispiel 32

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol, löst man 0,20 g (3R,5R,6R)-3-(3-Formylmethylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-α-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 26 mg Methoxyamin- hydrochlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raumtemperatur und vermischt das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton=20/1 bis 10/1); man gewinnt 0,15 g (Ausbeute 72,1%) (3R,5R,6R)-3-(p- Nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- α-phenylacetamido]-3-[3-(N-methoxyiminoethylidenamino)- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1710.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 26 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 26 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 26

Beispiel 33

In 7 ml Methylenchlorid löst man 0,70 g (3R,5R,6R)-3- (3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl- 6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p- methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan. Die Lösung wird auf -30°C abgekühlt und mit 0,085 ml Chlorsulfonylisocyanat vermischt. Die Mischung wird 30 min unter Eiskühlung gerührt. Dann gibt man unter Eiskühlung 0,2 ml einer 16%igen ammoniakalischen Methanollösung zu der Reaktionsmischung und rührt das resultierende Gemisch 30 min bei der gleichen Temperatur. Man gibt 5 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt den pH der resultierenden Mischung mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol=30/1 bis 10/1); man erhält 0,60 g (Ausbeute 77,7%) (3R,5R,6R)-3-[3- (3-Aminosulfamoylureido)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3- diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)- α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1710.

Beispiel 34

In 5 ml Benzol löst man 0,23 g (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl- 6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α- phenylacetamido)-3-(3-formylmethylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 0,12 g Triphenylphosphoranylidenacetonitril. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat und stellt den pH-Wert der Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat=3/1 bis 2/1); man erhält 0,10 g (Ausbeute 42,4%) (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Cyano-2-propenylidenamino)- 2-oxoimidazolidin-1-yl]3-diphenylmethyloxycarbonyl- 6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α-phenylacetamido)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1710.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

(3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-α- diphenylmethyloxycarbonyl-α-(p-methoxybenzyloxyphenyl)- acetamido]-7-oxo-3-[2-oxo-3-(5-piperidinocarbonyl-2,4- pentadienylidenamino)-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1785, 1720, 1605.

Beispiel 35

In 5 ml Methylenchlorid löst man 320 mg (3R,5R,6R)- 6-[D-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-(p-methoxybenzyloxycarbonylamino)- acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -20°C ab. Dazu tropft man bei -20 bis -10°C 0,78 ml einer Anisollösung, enthaltend 160 mg wasserfreies Aluminiumchlorid. Nach dem Zutropfen rührt man die Mischung 30 min bei -10 bis 0°C und gibt die Reaktionsmischung zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat. Die resultierende Mischung wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt und Unlöslichkeiten werden abfiltriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man erhält 140 mg (Ausbeute 54,9%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-aminoacetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.

Beispiel 36

In 22 ml Methylenchlorid suspendiert man 220 mg (3R,5R, 6R)-6-[D-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-aminoacetamido]-3-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man bei Raumtemperatur 110 mg Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplex und rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/ Acetonitril=1/1 bis 10/1); man gewinnt 40 mg (Ausbeute 15,7%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(p-Acetoxyphenyl)- α-sulfoaminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1670, 1600.

Beispiel 37

In 5 ml Methylenchlorid löst man 170 mg (3R,5R,6R)-3- (3-Carboxymethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl- α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -20 bis -10°C. Dazu gibt man 0,034 ml Triethylamin und 0,023 ml Ethylchlorcarbonat in dieser Reihenfolge. Man rührt die Mischung 30 min bei -20 bis -10°C und versetzt das Reaktionsgemisch mit 0,14 ml einer 7,4N ammoniakalischen Methanollösung bei einer Temperatur von -20°C oder darunter. Die Mischung wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wird zu einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser gegeben. Das resultierende Gemisch wird mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton=10/1 bis 2/1); man erhält 150 mg (Ausbeute 88%) (3R,5R,6R)-3-(3-Carbamoylmethylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl- 6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α-phenylacetamido)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1670.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

(3R,5R,6R)-3-[3-(3-Carbamoyl-2-allyliden)-amino- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6- (DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α-phenylacetamido)-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1730, 1670.

Beispiel 38

In 10 ml Methylenchlorid löst man 280 mg (3R,5R,6R)-3- (3-Carbamoylmethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl- α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3, 2,0]heptan und gibt dazu 0,095 ml Trifluoressigsäureanhydrid und 0,108 ml Pyridin. Die Mischung wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Wasser werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Mischung wird mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton=10/1 bis 5/1); man erhält 110 mg (Ausbeute 40,1%) (3R,5R,6R)-3-(3- Cyanomethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarb-onyl- 6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl- α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.

Beispiel 39

(1) 6,0 g DL-(4-Acetoxy-2-chlorphenyl)-essigsäure werden in 90 ml Methylenchlorid suspendiert. Dazu gibt man unter Eiskühlung 2,75 ml Oxalylchlorid und 50 µl N,N-Dimethylformamid. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 90 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man unter Eiskühlung 5,30 g Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplex und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst.

(2) In 100 ml Wasser werden 5,70 g (3R,5R,6R)-6- Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1- yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan suspendiert. Dazu gibt man unter Eiskühlung ein 20%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung, um den pH-Wert auf 9,0 einzustellen; man gewinnt eine einförmige Lösung. Zu dieser Lösung gibt man im Verlauf von 40 min die oben unter (1) hergestellte Acetonitrillösung unter Eiskühlung zu, während man die Reaktionsmischung mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung bei pH 7,0 bis 7,5 hält. Die Mischung wird 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 2N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält jeweils Isomere (Diastereomere in 6-Stellung) des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[α-(4-Acetoxy-2-chlorphenyl)- α-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
L-Form [eluiert zuerst bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 2,18 g (Ausbeute 20,0%)];
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1700, 1690, 1670, 1620.
D-Form [eluiert später bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 2,38 g (Ausbeute 21,8%)];
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1700, 1685, 1670, 1620.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 27 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 27 zeigt R^1a einen Substituenten der folgenden Formel:

Tabelle 27

Beispiel 40

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 15 ml Methylenchlorid und 2,2 ml Anisol, suspendiert man 1,5 g (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-(p-methoxybenzyloxycarbonyl-amino)- 7-oxo-3-[2-oxo-3-(2-semicarbazonoethylidenamino)-imidazolidin-1-yl]--4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan und kühlt die Suspension auf -30°C. Dazu gibt man 7 ml einer Nitromethanlösung mit einem Gehalt an 1,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und rührt das Gemisch 3 h bei -20°C. Man gibt 10 ml Wasser zu und stellt das Gemisch mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8,5 ein. Ausgefällte Unlöslichkeiten werden durch Filtration mittels Celite entfernt. Die wäßrige Schicht des Filtrats wird abgetrennt. Zu der abgetrennten, wäßrigen Schicht gibt man innerhalb von 20 min 10 ml einer Acetonitrillösung, die 1,23 g DL-α-(4,5-Diacetoxy-2-chlorphenyl)-α-sulfoacetylchlorid, hergestellt auf gleiche Weise wie in Beispiel 39(1), enthält, unter Eiskühlung zu, während das Reaktionsgemisch mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung bei pH 7 bis 8 gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und mit 10 ml Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril=20/1 bis 10/1); man gewinnt jeweils Diastereomere von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[α- (4,5-diacetoxy-2-chlorphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-[2-oxo-3-(2-semicarbazonoethylidenamino)-imidazolidin- 1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
L-Form [eluiert zuerst bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 0,15 g (Ausbeute 9,2%)];
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1680, 1620.
D-Form [eluiert später bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 0,20 g (Ausbeute 12,3%)];
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1710, 1680, 1620.

Beispiel 41

In 10 ml Wasser löst man 460 mg Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-nitrophenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Man rührt die Mischung 3 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung werden die Unlöslichkeiten durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet, man erhält 300 mg (Ausbeute 68,5%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α- (4-Aminophenyl)-α-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3- (2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700, 1660, 1615.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Amino-2- chlorphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1705, 1660, 1620.

Beispiel 42

In 5 ml Wasser löst man 150 mg Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)- 6-[D-α-(4-Aminophenyl)-α-sulfoacetamido]-3-carboxy- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan. Dazu gibt man in kleinen Portionen 120 mg Natriumcyanat unter Eiskühlung, während die Reaktionsmischung mit 1N Chlorwasserstoffsäure bei pH 4 bis 5 gehalten wird. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 120 mg (Ausbeute 74,5%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 6-[D-α-sulfo-α-(4-ureidophenyl)-acetamido]-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700, 1660, 1605.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4-ureidophenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700, 1660, 1610.

Beispiel 43

In 20 ml Methanol löst man 200 mg Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Acetoxy-3-nitrophenyl)-α-sulfoacetamido]- 3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo-(3,2,0]heptan und gibt dazu 0,14 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg 5% Palladium- auf-Kohle in dieser Reihenfolge. Man rührt die Mischung 3 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung werden Unlöslichkeiten durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird mit 50 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser); man gewinnt 160 mg (Ausbeute 78,4%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(3-Acetamido-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1660, 1615.

Beispiel 44

(1) Man suspendiert 3,27 g Di-tri-n-butylaminsalz von D-α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure in 16,4 ml Methylenchlorid und gibt dazu unter Eiskühlung 1,30 ml Trimethylchlorsilan und 2,73 ml Tri-n-butylamin. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt und dann bei -15 bis -10°C mit 0,60 ml Isopropylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine gemischte Anhydridlösung erhält.

(2) In 16,4 ml Methanol suspendiert man 1,75 g (3R,5R,6R)- 6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Suspension mit 1,70 ml Tri-n-butylamin, um eine Lösung zu erhalten. Zu der resultierenden Lösung gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von -50°C oder darunter die oben unter (1) hergestellte gemischte Anhydridlösung. Man erhöht die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb einer Stunde auf Raumtemperatur und rührt 1 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 2,86 ml Essigsäure und 4,5 ml einer 1,50 g Natriumacetattrihydrat enthaltenden Lösung von Methanol in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate werden durch Filtration gesammelt, in 10 ml Wasser aufgelöst und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser); man erhält 2,08 g (Ausbeute 65,2%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700, 1670, 1610.

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise erhalten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-α-(2-chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1720, 1700, 1660, 1615.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-α-(2- chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(2-Chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-diphenylmethyloxycarbonyl- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-3-diphenylmethyloxycarbonyl.- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

Beispiel 45

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 55 ml Acetonitril und 18,5 ml Wasser, löst man 3,70 g Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benbylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-3-carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan. Dazu gibt man 2,54 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin- hydrochlorid und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 37 ml Wasser und entfernt Unlöslichkeiten durch Filtration und wäscht mit 8 ml Wasser. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und mit 50 ml Ethylacetat vermischt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und mit 1N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 eingestellt. Dazu gibt man 370 mg Aktivkohle und rührt die Mischung 5 min bei Raumtemperatur. Die Aktivkohle wird durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser). Das Eluat wird auf etwa 10 ml eingeengt. Der Rückstand wird zu 100 ml Ethanol zugetropft und die Mischung 30 min gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Ethno gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,04 g (Ausbeute 63,3%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3- Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-α-(2- chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1700, 1665, 1615.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxo- imidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1720, 1700-1660, 1615.

Beispiel 46

(3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-α-(p-meth- oxybenzyloxycarbonyl)- α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]- acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino- methylcarbonylamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 und dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 umgesetzt; man gewinnt das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Aminomethylcarbonylamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-3-carboxy-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)- acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720-1660, 1610.

Beispiel 47

In einem aus 1 ml Wasser und 1 ml Acetonitril bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 100 mg Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man 0,022 ml Acrolein und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure in dieser Reihenfolge. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril=1/1 bis 97/3) gereinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 64 mg (Ausbeute 60,0%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6- [DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720, 1700-1660, 1620, 1600.

Unter Verwendung von cis-β-Formylacrylsäure anstelle von Acrolein erhält man das Trinatriumsalz von (3R,5R,6R)- 3-[3-(3-Carboxy-2-allylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-3-carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720, 1710, 1630, 1620.

Beispiel 48

In 3 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,64 g Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan und gibt dazu 0,12 ml Benzylbromid. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat, gelöst. Die resultierende Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril=93/7 bis 90/10); man gewinnt 0,32 g (Ausbeute 45,2%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Benzyloxycarbonyl-6-[D-α-(2-chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1700, 1670.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(2-Chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-methoxycarbonyl-7- oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1670, 1650.

Beispiel 49

Man gibt 30 ml Benzol zu 1,00 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3- (3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbon-yl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan und 0,46 g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenzaldehyd. Unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur wird die Mischung einer azeotropen Reaktion und Dehydratisierung unter Rückfluß während 1 h unterzogen. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man gewinnt 1,40 g (Ausbeute 98,6%) (3R,5R,6R)- 3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5- di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl-)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.

Beispiel 50

In einem aus 3,2 ml 1,2-Dichlorethan und 9,6 ml wasserfreiem Benzol bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 640 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man unter Eiskühlung 640 mg wasserfreies Magnesiumsulfat und 980 mg Nickelperoxid in dieser Reihenfolge. Die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform); man erhält 580 mg (Ausbeute 87,1%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenami-no)- 6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720.

Beispiel 51

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 15 ml Methanol, 6 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser und 6 ml Methylenchlorid, löst man 740 g (3R,5R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl- 4-hydroxybenzylidenamino)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 240 mg Girardreagens (2-Hydrazino-N,N,N- trimethyl-2-oxoethanaminiumchlorid). Man rührt das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur und versetzt die Reaktionsmischung mit 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat= 5/1 bis 1/1); man gewinnt 320 mg (Ausbeute 60,6%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710.

Herstellungsbeispiel 1

Eine wäßrige Lösung des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird auf übliche Weise behandelt, um ein gefriergetrocknetes und sterilisiertes Dinatriumsalz zu erhalten. Zur Herstellung einer Lösung für Injektionszwecke löst man 1 g (Potenz) des Dinatriumsalzes in 20 ml physiologischer Kochsazlösung.

Herstellungsbeispiel 2

Eine wäßrige Lösung des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird auf übliche Weise behandelt, um ein gefriergetrocknetes und sterilisiertes Dinatriumsalz zu erhalten. 1 g (Potenz) des Dinatriumsalzes wird in 20 ml phyisologischer Kochsalzlösung gelöst, um eine Lösung für Injektionszwecke zu erhalten.

Claims

1. Penamderivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz desselben worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Amino-Schutzgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe wiedergibt;
R⁴ eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet;
R für eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶ (wobei R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte Niedrigalkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppen wiedergeben) oder für eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸ steht (wobei R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen wiedergeben oder wobei R⁷ und R⁸ mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ gebunden sind, einen Cycloalken- oder einen heterocyclischen Ring bilden können); und
n für 1 oder 2 steht.

2. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, wobei R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten.

3. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ für eine Acylgruppe steht.

4. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R eine Gruppe der Formel -NHR⁵ wiedergibt, worin R⁵ wie in Anspruch 1 definiert ist.

5. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 4, wobei R⁵ eine Sulfogruppe oder eine Acyl-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppe wiedergibt, die durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Ureidogruppe und einer Sulfamoylgruppe, substituiert sein kann.

6. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R für -N=CR⁷R⁸ steht, worin R⁷ und R⁸ wie in Anspruch 1 definiert sind.

7. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 6, wobei R⁷ für ein Wasserstoffatom steht.

8. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 7, wobei R⁸ eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl- oder heterocyclische Gruppe wiedergibt, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxyl-niedrigalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Niedrigalkoxyiminogruppe, einer Diniedrigalkylaminogruppe, einer Iminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Acylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe und einer Heterocyclo-Thiogruppe; wobei die Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrigalkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxy-niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, heterocyclische oder Heterocyclo- Thiogruppe für den Substituenten von R⁸ durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Oxogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrigalkylgruppe, einer N,N-Di-niedrigalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrigalkylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einer Ureidogruppe und einer Guanidinogruppe.

9. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 6, wobei R⁷ und R⁸ mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.

10. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei n für 1 steht.

11. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 10, wobei die Acylgruppe für R eine Gruppe der Formel wiedergibt, worin R⁹ eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Ureidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Verknüpfung wiedergibt; Y¹ für ein Wasserstoffatom steht; Y² ein Wasserstoffatom, ene geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁰CONH- wiedergibt, worin R¹⁰ für eine heterocyclische Gruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogentom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cycloalkylgruppe oder einer Niedrigalkylsulfonylgruppe; und Y¹ und Y², wenn sie zusammengenommen werden, eine Niedrigalkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom oder einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe.

12. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan ode rein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

13. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenaminoimidazo-lidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan ode ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

14. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo- 1,4-dihydroxypyridin-2-yl)-methylidenamino]-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

15. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallylidenamino)- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-α-(2-chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

16. (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]- 3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2- ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

17. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

18. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

19. (3R,5R,6R)-3-Carboxylato-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]- 3-[3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)-ethylidenamino]- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

20. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(5-hydroxy-4-oxo- 1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

21. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]-7-oxo-3-[3- (3,4-dihydroxybenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

22. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

23. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

24. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-hydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

25. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(3,4-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

26. Verfahren zur Herstellung eines Penamderivats der folgenden allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Amino-Schutzgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe wiedergibt;
R⁴ eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet;
R für eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶ (wobei R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte Niedrigalkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylsulfonyl- oder heterocyclische Gruppen wiedergeben) oder für eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸ steht (wobei R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen wiedergeben oder wobei R⁷ und R⁸ mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ gebunden sind, einen Cycloalken- oder einen heterocyclischen Ring bilden können); und
n für 1 oder 2 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man

(A) eine Verbindung der Formel oder ein reaktives Derivat derselben R^1aCOOHwobei R^1aCO- die gleiche Acylgruppe wie bei der Definition von R¹ wiedergibt, mit einer Verbindung der Formel umsetzt, wobei R, R², R⁴ und n die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
(B) eine Verbindung der Formel worin R^4a eine geschützte Carboxylgruppe darstellt; X¹ eine entfernbare Gruppe wiedergibt und R, R^1aCO-, R², R³ und n wie vorstehend definiert sind, einer Ringschlußreaktion unterzieht, oder
(C) eine Verbindung der Formel worin R^1aCO-, R², R³, R⁴ und n die obigen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel wobei R⁷ und R⁸ wie vorstehend definiert sind, oder mit einer Verbindung der Formel oder einem reaktiven Derivat derselbenR¹¹CO-OHwobei R¹¹CO- für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Acylgruppe wie bei den Definitionen für R⁵ und R⁶ steht, oder mit einer Verbindung der Formel oder einem reaktiven Derivat derselbenR¹²SO₂-OHwobei R¹²SO₂- für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkylsulfonylgruppe steht wie bei den Definitionen für R⁵ und R⁶, oder mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselbenR¹³NCOwobei R¹³ ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten der Carbamoylgruppe wiedergibt, oder mit Schwefeltrioxid umsetzt,

nach der Stufe (A), (B) oder (C) erforderlichenfalls die Schutzgruppe oder die Acylgruppe für R¹ entfernt, um die Verbindung, in der R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, zu erhalten, oder die Acylgruppe für R¹ entfernt und die resultierende Aminoverbindung schützt, um die Verbindung, bei der R¹ eine Amino-Schutzgruppe wiedergibt, zu erhalten.

27. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten.

28. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für eine Acylgruppe steht.

29. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Gruppe der Formel -NHR⁵ wiedergibt, worin R⁵ wie in Anspruch 26 definiert ist.

30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ eine Sulfogruppe oder eine Acyl-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppe darstellt, welche durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Ureidogruppe und einer Sulfamoylgruppe.

31. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, daß R für -N=CR⁷R⁸ steht, wobei R⁷ und R⁸ wie in Anspruch 26 definiert sind.

32. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ ein Wasserstoffatom wiedergibt.

33. Verfahren gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl- oder heterocyclische Gruppe darstellt, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrigalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Niedrigalkoxyiminogruppe, einer Di- niedrigalkylaminogruppe, einer Iminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Acylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe und einer heterocyclischen Thiogruppe; wobei die Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxyl-niedrigalkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxy-niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, heterocyclische und heterocyclische Thiogruppe für den Substituenten von R⁸ durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Oxogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy- niedrigalkylgruppe, einer N,N-Di-niedrigalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy- niedrigalkylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einer Ureidogruppe und einer Guanidinogruppe.

34. Verfahren gemäß Anspruch 31, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ und R⁸ mit dem Kohlenstoff, an den R⁷ und R⁸ gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe bilden.

35. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 26 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß n für 1 steht.

36. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe für R¹ eine Gruppe der Formel wiedergibt, worin R⁹ für eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Ureidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe; Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Verknüpfung wiedergibt; Y¹ ein Wasserstoffatom darstellt; Y² für ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁰CONH- steht, wobei R¹⁰ eine heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cycloalkylgruppe oder einer Niedrigalkylsulfonylgruppe; und Y¹ undY², wenn sie zusammengenommen werden, eine Niedrigalkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe bilden, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe.

37. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

38. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenaminoimidazolidin-1- yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

39. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3- [(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-methylidenamino]- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[D-α-(4-ethyl-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

40. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3- carboxyallylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

41. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3- (1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

42. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

43. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

44. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxylato-6- [D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4- hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)- ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

45. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-α- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2- ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

46. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]- 7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)-2-oxo- imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

47. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-fluor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

48. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (3-fluor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

49. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

50. Verfahren gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (3,4-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo- 3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

51. Antibakterielles Mittel, umfassend ein Penamderivat der folgenden allgemeinen Formel oder ein Salz desselben worin
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Amino-Schutzgruppe oder eine Acylgruppe bedeutet;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe steht;
R³ ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkoxygruppe, eine Niedrigalkylthiogruppe oder eine Formamidogruppe wiedergibt;
R⁴ eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet;
R für eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶ (wobei R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen, Cyanogruppen, Sulfogruppen oder unsubstituierte oder substituierte Niedrigalkyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylsulfonyl- oder heterocylische Gruppen wiedergeben) oder für eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸ steht (wobei R⁷ und R⁸, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder substituierte oder unsubstituierte Niedrigalkyl-, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Aryl-, Amino-, Acyl-, Acyloxy-, Carbamoyl-, Carbamoyloxy-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylthio-, Ureido- oder heterocyclische Gruppen wiedergeben oder wobei R⁷ und R⁸ mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ gebunden sind, einen Cycloalken- oder einen heterocyclischen Ring bilden können); und
n für 1 oder 2 steht.

52. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß R² und R³ Wasserstoffatome bedeuten.

53. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51 oder 52, dadurch gekennzeichnet ,daß R¹ für eine Acylgruppe steht.

54. Antibakterielles Mittel gemäß einem der Ansprüche 51 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß R für eine Gruppe der Formel -NHR⁵ steht, worin R⁵ wie in Anspruch 51 definiert ist.

55. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß R⁵ eine Sulfogruppe oder eine Acyl-, Sulfamoyl-, Niedrigalkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Niedrigalkylgruppe, einer Carbamoylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroylgruppe, einer Oxogruppe, einer Ureidogruppe und einer Sulfamoylgruppe.

56. Antibakterielles Mittel gemäß einem der Ansprüche 51 bis 53, dadurch gekennzeichnet, daß R für -N=CR⁷R⁸ steht, wobei R⁷ und R⁸ wie in Anspruch 51 definiert sind.

57. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ ein Wasserstoffatom ist.

58. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 57, dadurch gekennzeichnet, daß R⁸ eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Cyanogruppe oder eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Aryl-, Acyl-, Carbamoyl- oder heterocyclische Gruppe wiedergibt, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einer Oxogruppe, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrigalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Niedrigalkoxyiminogruppe, einer Di-niedrigalkylaminogruppe, einer Iminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Acylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe oder einer heterocyclischen Thiogruppe; wobei die Niedrigalkyl-, Niedrigalkoxy-, geschützte oder ungeschützte Hydroxy-niedrigalkyl-, geschützte oder ungeschützte Carboxy-niedrigalkyl-, Niedrigalkoxyimino-, Imino-, Carbamoyl-, Acyl-, heterocyclische und heterocyclische Thiogruppe für den Substituenten von R⁸ durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Oxogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxy-niedrigalkylgruppe, einer N,N-Di- niedrigalkylaminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxy-niedrigalkylgruppe, einer heterocyclischen Gruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einer Ureidogruppe und einer Guanidinogruppe.

59. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 56, dadurch gekennzeichnet, daß R⁷ und R⁸ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.

60. Antibakterielles Mittel gemäß einem der Ansprüche 51 bis 59, dadurch gekennzeichnet, daß n für 1 steht.

61. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 60, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylgruppe für R¹ eine Gruppe der Formel wiedergibt, worin R⁹ eine Niedrigalkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschützten Hydroxylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Aminogruppe, einer geschützten oder ungeschützten Amino-niedrigalkylgruppe, einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe, einer Niedrigalkoxygruppe, einer Ureidogruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe; Z für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Verknüpfung steht; Y¹ ein Wasserstoffatom wiedergibt, Y² ein Wasserstoffatom, eine geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppe, eine geschützte oder ungeschützte Carboxylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁰CONH- wiedergibt, worin R¹⁰ für eine heterocyclische Gruppe steht, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer geschützten oder ungeschütztenHydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Niedrigalkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Cycloalkylgruppe oder einer Niedrigalkylsulfonylgruppe; und Y² und Y², wenn sie zusammengenommen werden, eine Niedrigalkoxyimino- oder Aralkyloxyiminogruppe wiedergeben, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom und einer geschützten oder ungeschützten Carboxylgruppe.

62. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α- sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

63. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenaminoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

64. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-3-[3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin- 2-yl)-methylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)- acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

65. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α- sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

66. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]- 3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

67. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

68. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

69. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxylato-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-(4-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-[2- (3-methyl-1-imidazolidinium)-ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

70. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2- yl-carboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3- (1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

71. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-phenylacetamido]-7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

72. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

73. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(3-fluor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

74. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

75. Antibakterielles Mittel gemäß Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(3,4-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

76. Verwendung eines Penamderivats oder eines Salzes desselben, wie in Anspruch 1 definiert, bei der Herstellung eines therapeutischen Mittels gegen bakterielle Infektionskrankheiten.