IT9048080A1

IT9048080A1 - Penam-derivati e loro sali, procedimento per la loro produzione ed agente antibatterico che li contiene.

Info

Publication number: IT9048080A1
Application number: IT048080A
Authority: IT
Inventors: Hirohiko Fukuda; Toshio Hayashi; Shinzaburo Minami; Kaishu Momonoi; Yoshiharu Murotani; Hirokazu Ochiai; Yasuo Watanabe; Osamu Yoshino
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1990-06-20
Publication date: 1991-12-20
Also published as: AU627895B2; DE4019960A1; CA2019260C; US5185330A; CH680794A5; ES2021556A6; IT1247696B; DE4019960C2; US5300497A; NL193660B; GB9013896D0; NL193660C; GB2233330B; AU5756690A; AT398421B; ATA133390A; BE1005009A5; IT9048080A0; NL9001403A; CA2019260A1

Description

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO:

"NUOVI PENAM-DERIVATI E LORO SALI, PROCEDIMENTI PER LA LORO PRODUZIONE ED AGENTE ANTIBATTERICO CHE LI CONTIENE"

DESCRIZIONE

La presente invenzione si riferisce ad un nuovo penam-derivato e ad un suo sale e, più particolarmente ad un penam-dexivato rappresentato dalla formula generale come qui in seguito descritto od un suo sale, ad un procedimento per produrlo e ad un agente antibatterico che lo contiene.

Penam-derivati che sono finora noti, per esempio composti illustrati nella domanda di brevetto giapponese Kokai (Aperta al pubblico) N. 183588/1988 hanno uno spettro antibatterico relativamente ampio. Tuttavia, le attività antibatteriche dei composti contro batteri resistenti non sono soddisfacenti.

In tali circostanze, si è desiderato sviluppare penam-derivati che abbiano uno spettro antibatterico ampio, siano stabili a β-lattamasi e mostrino una forte attività antibatterica contro batteri resistenti.

Gli inventori di questa invenzione hanno fatto estese ricerche sullo sviluppo di un composto capace di risolvere il problema sopra menzionato e di conseguenza hanno trovato penam-derivati di formula generale e loro sali.

E' uno scopo di questa invenzione fornire un nuovo composto utile come medicamento per esseri umani ed animali , il quale composto abbia un ampio spettro antibatterico, precisamente mostri una eccellente attività antibatterica contro batteri grampositivi e batteri gram-negativi e, in particolare, sia stabile a β-lattamasi e mostri una forte attività antibatterica contro batteri resistenti.

E' un altro scopo di questa invenzione fornire un composto utile come intermedio per i penam-derivati sopra menzioanti.

E' un altro scopo di questa invenzione fornire un procedimento per produrre i penam-derivati sopra menzionati .

E' un altro scopo ancora di questa invenzione fornire un agente antibatterico comprendente i penamderivati sopra menzionati.

Altri scopi e vantaggi di questa invenzione diven teranno evidenti dalla descrizione che segue.

Secondo questa invenzione viene fornito un penamderivato rappresentato dalla formula generale od un suo sale:

in cui rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo di ammino-protezione oppure un gruppo acile;

rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf. alchile; rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo inf.alcossi, un gruppo inf.alchiltio oppure un gruppo formammido; rappresenta un gruppo carbossile protetto o non protetto oppure un gruppo carbossilato; R rappresenta un gruppo della formula

oppure {in cui ed che possono essere uguali o differenti, rappresentano gruppi ossidrile protetti o non protetti, cianogruppi, solfogruppi oppure gruppi sostituiti o non sostituiti inf.alchile, arile, acile, carbammoile , solfammoile , inf.alchilsolfonile oppure eterociclici), oppure un gruppo della formula (in cui ed che possono essere uguali o differenti , rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi carbossile protetti o non protetti, cianogruppi oppure gruppi sostituiti o non sostituiti inf.alchile, inf .alchenile , inf.alchinile, arile, ammino,acile, acilossi, carbammoile, carbammoilossi, solfammoile, inf.alchiltio, ureido oppure eterociclici, oppure ed possono formare un cicloalchene od un anello eterociclico con l'atomo di carbonio al quale ed sono attaccati); ed n rappresenta 1 oppure 2.

Nella presente descrizione, i termini che seguono hanno le definizioni che seguono se non viene specificato altrimenti.

Il termine "atomo di alogeno" significa atomo di fluoro, atomo di cloro, atomo di bromo ed atomo di iodio; il termine "gruppo inf.alchile' significa gruppo

alchile a catena lineare oppure ramificata quale metile, etile, n-propile, isopropile, n-butile, isobutile, sec.-butile, terz.-butile oppure pentile; il termine "gruppo inf.alchenile" significa gruppo alchenile a catena lineare oppure ramificata come vinile, allile,isopropenile, butenile oppure 2-pentenile; il termine "gruppo inf.alchinile" significa gruppo alchinile quale etinile oppure 2-propinile; il termine "gruppo cicloalchile" significa gruppo cicloalchile quale ciclopropile, ciclobutile ,ciclopentile oppure cicloesile; il termine "gruppo inf.alcossi" significa gruppo alcossi quale metossi, etossi, oppure propossi; il termine "gruppo inf.alchiltio" significa gruppo alchiltio quale metiltio , etiltio oppure propiltio; il termine "gruppo inf.alchiltio-inf .alchile" significa gruppo alchiltio- alchile quale metiltiometile , etiltiometile oppure etiltioetile ; il termine "gruppo alogeno-inf .alchile" significa gruppo alchile-alogeno-sostituito quale clorometile, bromometile oppure trifluorometile ; il termine "gruppo idrossi-inf .alchile" significa gruppo idrossi- alchile quale idrossimetile, 2-idrossietile oppure 3-idrossipropile ; il termine "gruppo ammino-inf.alchile" significa gruppo ammino- alchile quale ammino-metile, 2-amminoetile oppure 3-amminopropile ; il termine "gruppo carbossi-inf .alchile" significa gruppo carbossi- alchile quale carbossimetile, 2-carbossietile oppure 3-carbossipropile; il termine "gruppo inf.alcossicarbonil-inf .alchile" , significa gruppo alchil-0-C0- alchile quale metossicarbonilmetile, etossicarbonilmetile oppure 2-etossicarboniletile; il termine gruppo ciano—inf.alchilammino-inf .— alchile" significa alchil-NH- alchile quale cianometilamminometile oppure 2-cianoetilamminometile il termine "gruppo N,N-di-inf.alchilammino" significa gruppo N,N-di- alchilammino quale Ν,Ν-dimetilaminino il termine "gruppo inf.alchilsolfonile" significa gruppo alchilsolfonile quale metilsolfonile oppure etilsolfonile; il termine "gruppo solfammoil-inf.alchile" significa gruppo solfammoil- alchile quale solfammoilmetile oppure 2-solfammoiletile; il termine "gruppo inf.-alcossicarbonilammino" significa gruppo alchil-0-CO-NH; il termine gruppo inf.alcossiimmino" significa gruppo alchil-0-N=; il termine "gruppo cicloalchilossiimmino" significa gruppo cicloalchil-0-N=; il termine "gruppo inf.alchilidene" significa gruppo

alchilidene quale metilidene oppure etilidene; il termine "gruppo inf.alchenilidene" significa gruppo alchenilidene quale etenilidene oppure propenilidene; il termine "gruppo inf.alcossimetilene" significa gruppo alchil-0-CH=; il termine "gruppo alogenometilene" significa gruppo metilene alogeno-sostituito quale clorometilene oppure bromometilene; il termine "gruppo inf. alcanoilossi" significa gruppo alchil-CO-O-; il termine "gruppo inf.alcossicarbonile" significa gruppo lchil-0-C0; il termine "gruppo carbossi-inf.alcossi" significa gruppo H00C- alcossi; il termine "gruppo carbossi-inf.alchiltio" significa gruppo

alchiltio; il termine "gruppo acile" significa gruppo formile, gruppo alcanoile quale acetile oppure propionile, gruppo alchenoile quale acriloile oppure crotonoile, gruppo aroile quale benzoile oppure naftoile oppure gruppo carbonile eterociclico quale tenoile, furoile, isonicotinoile, nicotinoile, 1,4-diidropiridin-2-ilcarbonile oppure 4-etil-2,3-diossopiperazin-lil-carbonile ; il termine "gruppo acilossi" significa gruppo acil -0-; il termine "gruppo acilammino" significa gruppo acil-NH-;il termine "gruppo aralchile" significa gruppo benzile, gruppo fenetile, gruppo 4-metilbenzile oppure gruppo 4-naftilmetile; il termine "gruppo arile" significa gruppo fenile, gruppo naftile oppure gruppo indanile; il termine "gruppo alogenoarile" significa gruppo arile alogeno-sostituito; il termine "gruppo N,N-di-inf.alchil-amminoarile" significa gruppo N/N-di- alchilamminoarile quale N,N-dimetilamminofenile ; il termine "gruppo arilammino".significa gruppo aril-NH; il termine "gruppo arilcarbonilammino" significa gruppo aril- il termine gruppo solfammoilarilammino" significa gruppo

aril-NH: il termine "gruppo aralchilossiimmino" significa gruppo aralchil-0-N=; il termine "cicloalchene" significa cicloalchene quale ciclopentene oppure cicloeptene; il termine "gruppo eterociclico " significa gruppo eterociclico a 4 fino a 7 termini oppure condensato oppure a ponte avente 1-5 eteroatomi scelti fra atomi di ossigeno, azoto e zolfocome azetidinile, tienile, furile, pirrolile, 1,2,4-triazolile, 1,2,3-triazolile, ossazolile, tiazolile, tetrazolile, 1,3ditiolanile, piridile, l-idrossi-4-osso-l,4-diidropiridile, 1,4-diidropiridile, tiazolidinile, ossazolidinile, imidazolidinile, pirazolinile, pirrolidinile, 2-ossazolinile , imidazolinile, furazanile, isotiazolile, 4,5-diidrotiazolile, 2,3-diidrofurile, 2,5-diidrofurile, tetraidrofurile, 1,2,3—tiadiazolile, 1,3,4-tiadiazolile, 1,3,4—tiadiazolile, 1,2,5-tiadiazolile,imidazolile, pirazolile, 3-pirrolinile, 4,5-diidropirazolile; isossazolile, isossazolidinile, 1,2,3-ossadiazolile, 1,3,4-ossadiazolile, 1,2,4-ossadiazolile,piperidinile, piperazinile, tetraidropirazinile, morfolinile, pirimidinile, pirazinile, 1,2,4-triazinile, 1,3,5-triazinile, 2H-3,4-diidropiranile, 2H-5,6-diidropiranile, 1,4-ossazinile, piridazinile, 2H-tiazinile, peridroossazinile, diidroossazinile, cromenile, benzotienile, benzoisotiazolidinile, imidazo- triazinile, tien tienile, benzotriazolile, 1,2,3-benzotiadiazolile, tetrazol piridazinile, 2,1,3-benzossadiazolile, imidazo piridile, imidazo /pirimidinile, imidazo tiazolile, 5,6,7,8-tetraidroimidazo /piridile , imidazo /-pirazinile, 1,4-benzomorfolinile,benzotiazolile, isoindolinile, benzofuranile, 1,4-benzotiomorfolinile, 1,3-benzossazolidinile, triazolo pirimidinile, indon nile, indazolile, benzossazolile, benzoisossazolile, purinile, isochinolile, chinolile, 8-naftiridinile, 1,5-naftiridinile, 1,1-diosso-l,2-benzoisotiazolidinile, 1,2-diidro-4H-3 ,1-benzossazinile, 1,2-benzossazinile, chinossalinile, chinazolinile, cinnolinile, indolile, chinuclidinile , peridroazaepinile oppure 3-pirrolin-2-ile; il termine "gruppo ammino eterociclico" significa gruppo NH-di anello eterociclico; il termine "ossiiminogruppo eterociclico" significa gruppo eterociclico di anello-O-N il termine "tiogruppo eterociclico" significa gruppo con S di anello eterociclic; ,ed il termine "anello eterociclico significa gruppo H-eterociclico. Incidentalmente, il gruppo eterociclico contenente un atomo di azoto come eteroatomo può essere quaternizzato.

Il gruppo di ammino-protezione nella definizione di comprende usualmente gruppi di ammino-protezione noti quali formile, terzbutilossicarbonile, p-nitrobenzilossicarbonile , terzàmilossicarbonile, trifenilmetile, trimetilsilile, benzililene, 2,2,2-tri cloroetilossicarbonile oppure p-nitrobenzilidene e simili .

Il gruppo acile nella definizione di comprende gruppi acilici che sono stati prima di ora noti nei campi di penicillina e cefalosporina, per esempio formile, 2,6-dimetilossifenilcarbonile, 5-metil-3-fenilisossazol -4-ilcarbonile e simili e gruppi acilici rappresentati dalla formula:

in cui rappresenta un gruppo non sostituito oppure sostituito inf-alchile, infalchenile, arile oppure eterociclico; Z rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo, oppure un legame; rappresenta un atomo di idrogeno; rappresenta un atomo di idrogeno, un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto , un gruppo carbossile protetto o non protetto, un solfogruppo, un solfoamminogruppo, un amminogruppo protetto o non protetto oppure un gruppo della formula è un gruppo non sostituito oppure sostituito arile, arilcarbonilaminino, amminoeterociclico oppure eterociclico; ed ed

possono formare, quando presi insieme, un gruppo

non sostituito oppure sostituito infalcossiimmino, cicloalchilossimmino, aralchilossimmino, infalchilidene, infalchenilidene , infalcossimetilene, alogenometilene oppure ossimminoeterociclico -Nella definizione di il sostituente per il gruppo sostituito infalchile, infalchenile, arile od eterociclico comprende atomi di alogeno, gruppo ossidrile, amminogruppo, gruppi amminoinfalchile, gruppi acilossi, gruppi carbossile, gruppi infalcossi, gruppo ureido, gruppi acilammino, cianogruppo, solfogruppo, carbammoilossigruppo, solfammoilossigruppo, nitrogruppo, ossagruppo, gruppi eterociclici sé simili. Almeno uno di essi può essere attaccato al gruppo infalchile, infalchenile, arile od eterociclico, per il gruppo

Nella definizione di il sostituente per il gruppo sostituito arile, arilcarbonilammino , ammino eterociclico oppure eterociclico comprende, ad esempio atomi di alogeno, gruppo ossidrile, ossogruppo, gruppi infalchile, gruppi alogenoinfalchile, gruppi idrossi-infalchile, gruppi infalchiltio, gruppi infalchiltio-infalchile, gruppi arile, gruppi alogenoarile, gruppi cicloalchile, gruppi arilammino, gruppi infalchilsolfonile e gruppi solfammoilarilammino. Almeno uno di essi può essere attaccato al gruppo arile, arilcarbonilaminino, amminoeterociclico oppure . eterociclico per il gruppo

Il sostituente per il gruppo sostituito infalcossimmino, cicloalchilossimmino, aralchilossim— mino, infalchilidene, infalchenilidene, infalcossimetilene, alogenometilene oppure ossimminoeterociclico che possono formare quando presi insieme comprende, ad esempio, atomi di alogeno, gruppi acilossi e gruppi carbossile protetti o non protetti- Almeno uno di essi può essere attaccato al gruppo che possono formare.

Nella definizione di il gruppo acile rappresentato dalla formula, in cui

e Ζ sono come definiti sopra, comprende,

specificamente, gruppi 4-amminometilf enil— acetile, idrossiacetile, fenossiacetile , 1-tetrazolilacetile, cianometiltioacetile, carbossietiltioacetile, (2-tienil)-acetile, -bromo- (2-tienil)acetile,

-ammino (2-tienil)acetile, (5-metossi-2-tienil )

acetile, fenilacetile, {3-bromofenil)-acetile, -amminofenilacetile, -ammino- -(p-idrossifenil) acetile, -ammino- (2-amminotiazol-4-il}acetile, -solf oammino - -(4-acetilossifenil) acetile , -idrossif enilacetile , -carbossifenilacetile , -carbossi- -(p-idrossifenil )-acetile ^-carbossi- (o-idrossif enil)acetile , carbossi- (m-idrossif enil )acetile , -carbossi- -(p-fluorofenil )-acetile -carbossi- (p-acetilossifenil) acetile , -carbossi- (p-carbammoilossifenil )-acetile , carbossi- -(3-fluoro-4-idrossifenil)acetile, -carbossi- (3 ,4-diidrossio

Nella definizione di il gruppo di protezione per il gruppo carbossile protetto comprende quei gruppi di protezione di carbossile che sono convenzionalmente noti nei campi della penicillina e cefalosporina, per esempio gruppi formanti esteri che possono venire allontanati mediante riduzione catalitica, riduzione chimica oppure trattamento in altre condizioni blande; gruppi formanti esteri che possono venire facilmente allontanali in un corpo vivente; e gruppi sililorganici , gruppi fosforoorganici e gruppi stanno-organici che possono venire facilmente allontanati mediante trattamento con acqua oppure alcoli; e simili. Tra questi gruppi di protezione, sono preferibili gruppi infalchilici come metile, propile, terzbutile, esimili; gruppi arilici ; gruppi aralchilici come benzile, 4-metossibenzile , 4-nitrobenzile, 3,4-dimetossibenzile, 4-idrossi-3, 5-di-(terzbutil)benzile, fene

Nelle definizioni di altri gruppi differenti da atomo di idrogeno, gruppn ossidrile, gruppo carbossile, cianogruppo e solfogruppo, possono venire sostituiti da almeno un sostituente scelto fra atomi di alogeno, gruppi alogenoinfalchile , gruppi infalchile, gruppi infalcossi, gruppi carbossi-infalcossi, gruppi infalchiltio, gruppi carbossi-infalchiltio, gruppi infalcanoilossi , gruppi infalcossicarbonile, gruppi difenimetilossicarbonile , gruppi

arilossicarbonile, gruppi idrossi-infalchile , gruppi infalcossimmino , gruppi immino , gruppi imminoinfalchile, gruppi carbossi-infalchile, gruppi infalcossicarbonil-infalchile, gruppi infalcossicarbonilamminogruppi, gruppi nitrobenzilossicarbonilammino

ciano-infalchilammino-infalchile, gruppi N,N-diinfalchi lammino , gruppi infalchilsolfonile , gruppi solfammoilinfalchile, gruppi arile, gruppi aralchile, gruppo carbammoile, solfogruppo, gruppi acile, ossogruppo, gruppo carbossile, nitrogruppo, cianogruppo, amminogruppo , gruppo ossidrile, gruppo ureido, gruppo aralchilossi , gruppo solfammoile , tiossogruppo, gruppo metilendiossi , gruppi carbonile eterociclici, gruppi eterociclici e gruppi eterociclici o simili.

Il sostituente per ciascuno fra R5, R6, R7 ed ancora venire sostituito da almeno un sostituente scelto fra gruppi infalchile, amminogruppo, ossogruppo, gruppo ossidrile, gruppo carbammoile, gruppi idrossi-infalchile, gruppi carbossi-infalchile, gruppi N,N-diinfalchi laminino, gruppi arilammino gruppi eterociclici, gruppo ureido, gruppi trimetilammonioacetile, e gruppo guanidino e simile.

Quando ciascuno fra ed fino ad ha un amminogruppo, un gruppo ossidrile od un gruppo carbossile oppure quando ciascuno fra ed fino ad

ed il gruppo che ed formano quando presi insieme, ha un amminogruppo, un gruppo ossidrile od un gruppo carbossile, questi gruppi possano venir protetti con un gruppo di protezione convenzionalmente noto. Il gruppo di amminoprotezione comprende, ad esempio i medesimi gruppi di amminoprotezione menzionati nella definizione di il gruppo di protezione di ossidrile comprende, ad esempio, formile, acetile, benzile, 4-metossibenzile, tetraidropiranile, benzilossicarbonile, trimetilsilile e simile. Inoltre, il gruppo di protezione di carbossile comprende, ad esempio i medesimi gruppi di protezione di carbossile menzionati nella definizione di

I sali del penam-derivato di formula generale comprendono sali convenzionalmente noti in gruppi basici come amminogruppo e simili e nei gruppi acidi come carbossile, solfo ossidrile e simili.

I sali nel gruppo basico comprendono , ad esempio sali con acidi minerali come acido cloridrico, acido solforico e simili; sali con acidi carbossilici organici come acido formico, acido citrico, acido tricloroacetico, acido trifluoroacetico e simili; sali con acidi solfonici come acido metansolfonico, acido benzensolfonico, acido p-toluensolfonico, acido mesitilensolf onico, acido naftalensolfonico e simili

ed i sali nei gruppi acidicomprendono, ad esempio sali, con metalli alcalini quali sodio, potassio e simili; sali con metalli alcalinoterrosi quali calcio, magnesio e simili; sali di ammonio; e sali con basi organiche contenenti azoto come trimetilammina, trie tilammina, tributilammina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilammina, dicicloesilammina, procaina, dibenzilammina, N-benzil-β-fenetilammina , 1-efenammina, Ν,Ν'-dibenziletilendiammina e simili.

Quando il penam derivato di formula generale

e suoi sali hanno isomeri (per esempio isomero

ottico, isomero geometrico, tautomero e simili) questa invenzione comprende questi isomeri e comprende anche tutte le formule cristalline, idrati e solvati.

I penam-derivati di formula generale e loro sali possono formare sali intramolecolari.

Appresso viene fatta una spiegazione di procedimenti per produrre il composto di questa invenzione.

Il penam-derivato di formula generale e suoi sali possono venir prodotti mediante procedimenti di per sé noti oppure loro appropriate combinazioni, per esempio secondo le seguenti vie di produzione.

Nelle formule di cui sopra,

ed n sono come definiti sopra, -significa il medesimo gruppo acilico che nella definizione di significa il medesimo gruppo infalcossi , infalchiltio oppure formammido che nella definizione di significa il medesimo gruppo carbossile protetto che nella definizione di

significa il medesimo gruppo acile sostituito o non sostituito che nelle definizioni di

significa il medesimo gruppo infalchilsolfonile sostituito e non sostituito come nelle definizioni di significa 1 atomo di idrogeno oppure il medesimo sostituente per il gruppo carbammoile nelle definizioni di significa un gruppo eliminabile.

Incidentalmente, i penam-derivati di formule generali (Ib) e sono intermedi importanti per produrre il composto di questa invenzione.

I sali dei composti di formule generali

comprendono i medesimi sali menzionati nei riguardi dei sali del composto di formula generale

Il sale del composto di formula generale (VIII) comprende sali con metalli alcalini quali sodio, potassio e simile e sali con metalli alcalinoterrosi come calcio, magnesio, e simili.

Il gruppo eliminabile di comprende atomi di alogeno; gruppi infalchilsolfonilossi come metilsolfonilossi, etilsolfonilossi e simili; gruppi arilsolfonilossi come fenilsolfonilossi, toluensolfonilossi e simili; gruppi acilossi come acetilossi, benzoilossi e simili; ecc.

I derivati reattivi nell'amminogruppo del composto di formula generale oppure comprendono quei derivati reattivi che vengono spesso usati nell'acilazione come basi di Schiff (isomero di tipo imminico oppure suo tipo enamminico ) prodotti mediante reazione del composto di formula generale

oppure od un suo sale con un composto carbonilico quale un'aldeide, un chetone o simili; derivati sililici prodotti mediante reazione del composto di formula generale oppure 7 od un suo sale con un composto sililorganico quale NObis-(trimetilsilil) acetammide, trimetilsililacetammide, trimetilsilicloruro o simili; derivati di fosforo prodotti mediante reazione delcomposto di formula generale oppure

od un suo sale con un composto di fosforo

quale 2-cloro-l,3,2-diossafosforano, 2-cloro-4-metil-1,3,2-diossafosforano, 2-cloro-l,3-diossafosforinano, clorodietilossifosfina, clorodietilfosfina, tricloruro di fosforo o simili oppure derivati di stagno prodotti mediante reazione del composto di formula generale oppure od un suo sale con un composto di stagno quale clorotrietilstannano o simili-I derivati reattivi nell'acido carbossilico di formula generale comprendono specificamente alogenuri di acidi, anidridi di acidi; anidridi miste con monoalchilcarbonati come monoetilcarbonato , monoisobutilcarbonato e simili; anidridi miste con acidi infalcanoici facoltativamente alogenosostituiti come acido pivaiico, acido tricloroacetico e simili; ammidi di acidi attive come N-acilimidazolo, N-acilbenzoilammide, N,N-dicicloesil-N-acilurea, N-acilsolfonammide e simili; esteri attivi come estere cianometilico, estere fenilico sostituito, estere benzilico sostituito, estere tienilico sostituito e simili; e derivati reattivi prodotti mediante reazione dell'acido carbossilico di formula generale con un reagente di Vilsmeier (ottenuto facendo reagire un'ammide di acido quale Ν,Ν-dimetilformammide oppure N,N-dimetilacetammide con un agente alogenante quale fosgene, tionilcloruro , tricloruro di fosforo, tribromuro di fosforo, ossicloruro di fosforo, pentacloruro di fosforo, triclorometilcloroformiato, ossalilcloruro o simili); ecc.

Appresso viene fatta inoltre una spiegazione

più dettagliata del procedimento per produrre il composto di formula generale con riferimento alla

via di produzine sopra menzionata.

(1) Chiusura di anello

Il composto di formula generlae o suo sale può venire prodotto sottoponendo un composto di formula generale a reazione di chiusura di anello in presenza di una base.

Il solvente da usare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finche non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, idrocarburi alogenati come cloruro di metilene, cloroformio e simili; eteri come tetraidrofurano e simili; nitrìli come acetonitrile e simile; ammidi come N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide e simili; solfossidi come dimetil solfossido e simili; ammidi di acido fosforico come triammide di acido esametilfosforico e simili; ecc.

Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due 6 più.

La base da usare in questa reazione comprende basi inorganiche ed organiche, per esempio idrossidi alcalini come idrossido di sodio, idrossido di potassio e simili; idrogenocarbonati alcalini come idrogenocarbonato sodico e simili; carbonati alcalini come carbonato di sodio e simili; idruri di metalli come idruro di sodio, idruro

di calcio e simili; acetato alcalino come acetato di sodio e simili; terz.butossido di potassio; dietilammina, trietilammina; litio diisopropilammide; litio bis(trimetilsilil)ammide; cicloesilammina ; piridina; 2,6-lutidina; N-metil-piperidina; N-metilmorfolina; tetrametilguanidina ; 1,8-diazabiciclo undec-7-ene; bromuro di magnesiometile; bromuro di 2,4,6-trimetilfenilmagnesio : e simili.

La quantità della base usata è 1- 5 moli, preferibilmente 1,0 fino ad 1,5 moli, per mole del composto di formula generlae .

La temperatura di reazione e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, usualmente la reazione può venire effettuata a - 60 fino a a 30°C, preferibilmente - 40 fino a 5°C, per 5 minuti fino a 2 ore.

Il composto di formula generale o suo sale così ottenuto può venire usato così com'è senza venire isolato nella successiva reazione.

Nella reazione di cui sopra, quando il composto di formula generlae presenta legato ad esso un gruppo avente protezione acida quale un amminogruppo o simili, può venire aggiunto per aumetare la resa un gruppo sililante, per esempio N,0-bis(trimetilsilil)-acetammide o simili.

(2) Deacilazione

Il composto di formula generale o suo sale può venire ottenuto sottoponendo un composto di formula generale o suo sale a deacilazione convenzionale ( per esempio facendo reagire il composto di formula generale o suo sale con pentacloruro di fosforo per formare un imminocloruro, poi facendolo reagire con un alcool per formare un imminoetere e poi idrolizzandolo).

Questa deacilazione può venire effettuata mediante un metodi di deacilazione che viene convenzionalmente usato nei campi della penicillina e cefalosporina, per esempio il metodo riferito in,ad esempio, Recl.

Trav. Chim. Pays-Bas, vol. 89, p. 1081 (1973)oppure domanda di brevetto giapponese Kokoku N; 38.954/1980 od un metodo simile ad esso.

Il composto di formula generale o suo sale ottenuto mediante la reazione di cui sopra può venire usato cosi com'è senza venire isolato nella successiva reazione.

(3) (i) Acilazione

Il composto di formula generlae o suo sale può venire prodotto facendo reagire un composto di formula generale o suo sale od un derivato reattivo nel suo amminogruppo con un acido carbossilico di formula generale od un suo derivato reattivo.

Questa acilazione può venire usualmente effettuata in presenza od assenza di una base in un solvente appropriato.

Il solvente tosare in questa reazione può essere qualsiasi solvente finché non influisce sfavorevolmente sulla reazione e comprende, ad esempio, idrocarburi alogenati come cloruro di metilene, cloroformio e simili; eteri come tetraidrofurano, diossano e simili; ammidi come N,N-dimetilformammide, N,N-dimetilacetammide e simili; chetoni come acetone e simili; acqua; e simili. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più.

La base che viene facoltativamente usata nella reazione di cui sopra comprende le medesime basi come menzionate in (1) sopra.

Quando il composto di formula generale

viene usato sotto forma di un acido libero, viene impiegato un appropriato agente condensante. Un tale agente condensante comprende, ad esempio, carbodiimmide Ν,Ν'-di-sostituita come Ν,Ν'-dicicloesilcarbodiimmide o simili; 1,1'-carbonildiimidazolo; agenti disidratanti come N-etossicarbonil-2-etossi-l,2-diidrossichinolina, ossicloruro di fosforo, alcossiacetilene o simili; e sali di 2-alogenopiridinio come metilioduro di 2-cloropiridinio , metilioduro di 2-fluoro-piridinio e simili.

La quantità dell'acido carbossilico di formula generale o suo derivato reattivo usata è 1,0 fino ad 1,5 moli per mole del composto di formula generale o suo sale o derivato reattivo nel suo amminogruppo .

La temepratura di reazione e tempo di reazione non sono critici; tuttavia, la reazione può venire usualmente effettuata a - 50 fino a 40°C per 10 minuti fino a 48 ore.

(ii) In altra maniera, il composto di formula generale o suo sale può anche venire prodotto facendo reagire un composto di formula generale o suo sale od un derivato reattivo nel suo amminogruppo con un composto di formula generlae od un composto di formula generlae oppure o loro sali o loro derivati reattivi, oppure un composto di formula generale o suo sale oppure triossido di zolfo.

Queste reazione possono venire effettuate mediante un metodo di per sè noto, per esempio la acilazione menzionata in (3) (i) sopra, il metodo descritto in Advanced Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Structures, seconda edizione, pp. 382-388 and 823 (1977), thè Journal of Antibiotics, voi. 31. .. , pp. 546-560 (1978) and. idem., vol. 42, p. 1418 (1988) e Journal of American Chemical Society, pp. 5349-5351 (1956) e simili od un metodo simile ad esso.

In ciascuna delle vie di produzione sopra menzionate quando i composti hanno un gruppo ossidrilico ,un amminogruppo oppure un gruppo carbossilico, è possibile proteggere precedentemente questi gruppi con un gruppo di protezione convenzionale ed eliminare, dopo la reazione, il gruppo protettivo, se necessario, secondo un metodo di per sè noto.

Il composto di formula generale o suo sale in cui è un gruppo inf.alcossi può venire derivato da un composto di formula generale o suo sale in maniera convenzionale. Il composto di formula generale o suo sale in cui èun gruppo inf.alchiltio può venire ottenuto proteggendo l'amminogruppo del composta di formula generale o suo sale con ad esempio,il gruppo di amminoprotezione sopra menzionato, poi introducendo in esso un gruppo inf.alchiltio e, se necessario, eliminando il gruppo di protezione e poi sottoponendo il prodotto all'acilazione menzionata in (3)(i) sopra. Il composto di formula generale o suo sale in cui

è un gruppo formammido, può venire ottenuto mediante formammidazione ad esempio di un composto di formula generale o suo sale in cui è un gruppo

inf.alchiltio . La introduzione di

un gruppo inf.alchiltio e la formammidazione possono venire effettuata mediante il metodo descritto ad esempio nella domanda di brevetto giapponese Kokai (aperta al pubblico) N. 38.288/1983 od un metodo simile ad esso.

I composti di formule generali

in cui è un gruppo carbossile possono venire ottenuti sottoponendo composti di formule generali

e in cui è un gruppo carbossile protetto. rispettivamente, ad eliminazione convenzionale di gruppo di protezione di carbossile.

Il composto di questa invenzione così ottenuto può venire convertito ad altri composti di questa invenzione sottoponendo il primo a reazioni convenzionalmente note o loro appropriate combinazioni, per esempio esterifreazione, idrolisi, reazione di addizione,acilazione, ossidazione, riduzione, ciclizzazione, alogenazione, alchilazione, ammidazione, alchilidenazione,reazione di Wittig e simili. Queste reazioni possono venire effettuate mediante i metodi specificamente descritti ad esempio in Russ. Chem. Revs.,vol. 33, pp. 66-77 (1964) e simili oppure un metodo simile ad essi.

Quando vi siano isomeri del composto di formula generale o suo sale; composto di formula generale composto di formula generale oppure

o suo sale o derivato reattivo nel suo amminogruppo, acido carbossilico di formula generale

o suo derivato reattivo e composto di formula generale suo arrivato reattivo (per esempio isomeri ottici, isomeri geometrici, tautomeri e simili)tutti questi isomeri possono venire impiegati. Inoltre, possono venire impiegati tutte le forme cristalline, idrati

e solvati.

Il composto di formula generale o suo sale di questa invenzione così ottenuto può venire isolato e purificato mediante un metodo convenzionale quale estrazione, cristallizzazione, distillazione, cromatografia e simili.

In seguito, viene presentata una spiegazione di un procedimento per produrre il composto di formula generale e composto di formula generale o suo sale o derivato reattivo nel suo amminogruppo che è il materiale di partenza per produrre il composto di questa invenzione .

Il composto di formula generale o suo sale o derivatoreattivo nel suo amminogruppo può venire ottenuto mediante un metodo di per sè noto quale il metodo descritto, ad esempio ,in Tetrahedron Lettere, pp.375-378 e 4917-4920 (1972) od un metodo simile ad esso.

I composti di formula generale possono venire ottenuti mediante procedimenti di per sè noti o loro combinazioni appropriate. Per esempio, essi possono venire prodotti secondo la seguente via di produzione.

Nelle formule di cui sopra,

ed n sono come definiti sopra; rappresen¬

ta un amminogruppo, un gruppo della formula oppure in cui ed sono come definiti sopra, oppure un gruppo della formula in cui ed R® sono come definiti sopra; indica il medesimo gruppo eliminabile definito nei riguardi di X1.

I sali dei composti di formule generale

comprendono i medesimi sali menzionati per il composto di formula generale

I derivati reattivi nell'amminogruppo del composto di formula generale e suo sale comprendono i medesimi derivati reattivi menzionati per i composti di formule generali e / e loro sali.

In seguito viene fatta una spiegazione più dettagliata della via di produzione di cui sopra per produrre il composto di formula generale

Nella via di produzione di cui sopra, la reazione con l'acido carbossilico di formula generale

o suo derivato reattivo e la deacilazione possono venire effettuate nelle medesime maniere come .spiegato in (2) Deacilazione e (3) (i) Acilazione sopra riportate.

Il composto di formula generale può venire prodotto facendo reagire un composto di formula generale o suo sale con un agente alogenante, un agente solfonilante od un agente acilante in presenza od assenza di una base.

Questa reazione viene preferibilmente eseguita in condizioni anidre ed il solvente da usare può essere qualsiasi solvente finche non influisce sfavorevolmente sulla reazione. Il solvente comprende, ad esempio, idrocarburi alogenati come cloruro di metilene, cloroformio e simili;eteri come tetraidrofurano e simili; nitrili come acetonitrile e simili; ed ammidi come N,N-dimetilformammide , N,N-dimetilacetammide e simili. Questi solventi possono venire usati da soli oppure in miscuglio di due o più.

L'agente alogenante da usare nella reazione comprende, ad esempio, tionilalogenuri come tionilcloruro,tionilbromuro e simili; l’agente solfonilante da usare nella reazione comprende, ad esempio inf.alcansolfonilcloruri come metansolfonilcloruro ed arilsolfoniicloruri come p-toluensolfonilcloruro ; e l'agente acilante da usare nella reazione comprende, ad esempio, anidridi di acidi come anidride acetica e cloruri di acidi come acetilcloruro, benzoilcloruro e simili.

La base che viene otticamente usata nella reazione di cui sopra comprende le medesime basi inorganiche ed organiche come menzionate in (1) Chiusura di anello.

Ciascuna delle quantità dell'agente alogenante, agente solfonilante ed agente acilante usata e la quantità della base facoltativamente usata è 1 fino a 5 moli, preferibilmente 1,0 fino ad 1,2 moli, per mole del composto di formula generale o suo sale.

La temepratura di reazione e tempo di reazione non sono critici;tuttavia, la reazione può venire effettuata a -30 fino a 50°C, preferibilmente a 0 fino a 30°C, per 5 minuti fino ad 1 ora.

I composti di formule generali e

e loro sali possono venire prodotti secondo

il metodo descritto, ad esempio, nella domanda di brevetto giapponese Kokai (aperto al pubblico) N.183.588/ 1988 od un metodo simile ad esso.

Inoltre, il composto della formula generale

può venire convertito ad un composto di formula generale in cui il gruppo corrispondente ad Ra è un amminogruppo sottoponendo il primo ad un metodo generalmente noto quale eliminazione di gruppo di amminoprotezione, riduzione o simili.

In ciascuna delle vie di produzione sopra menzionate, quando i composti hanno un gruppo ossidrile, un. amminogruppo od un gruppo carbossile, è possibile proteggere precedentemente questi gruppi con un gruppo protettore convenzionale ed eliminare, dopo la reazione, il gruppo protettore, se necessario, secondo un metodo di per sè noto.

Quando i composti di formule generali

e loro sali ed il composto di

formula generale suo sale e derivati reattivi nel suo amminogruppo hanno isomeri {per esempio isomeri attici, isomeri geometrici, tautomeri e simili), tutti questi isomeri possono venire usati. Inoltre, possono venire impiegate tutte le forme cristalline, idrati e solvati.

I composti di formule generali

così ottenuti possono venire usati

così come sono senza isolamento nelle reazione successive.

Quando il composto di questa invenzione venga usato come farmaco, esso può venire mescolato in maniera appropriata con un eccipiente che viene usualmente impiegato nella preparazione, un adiuvante di preparazione quale un veicolo farmaceuticamente accettabile o simili. Il composto può venire somministrato per via orale o parenterale sotto forma di una compressa, capsula molle oppure dura, polvere, sciroppo, granulo, granulo fine, pillola, sospensione emulsio ne, soluzione, supposta, unguento oppure introduzione sottocutanea, intramuscolare, endovenoso oppure goccia a goccia.

La via di somministrazione, dose e numero di somministrazioni del composto di questa invenzione possono venire appropriatamente variati a seconda dell'età, peso e sintomi di un paziente e, usualmente, il composto può venire somministrato ad un paziente adulto per via orale o parenterale (per esempio mediante iniezione, instillazione; somministrazione rettale o simili) in una quantità di 1 fino a 250 mg/kg/giorno in una so la fino a parecchie porzioni.

In seguito vengono spiegate le attività antibatteriche di composti rappresentativi di questa invenzio ne .

1. Attività antibatterica

Metodo di prova

Secondo Chemotherapy, vol. 29, N. l,pp. 76-79 (1981), il batterio è stato coltivato in brodo peptone prodotto da Eiken Kagaku K.K. a 37°C per 20 ore per preparare una soluzione batterica di 10<8 >cellula/ml, e una ansata della soluzione batterica è stata inoculata in terreno di agar infuso disuore (prodotto da Eiken Kagaku K.K.) contenente un farmaco, coltivato a 37°C per 20 ore dopo di che è stata osservata crescita di batterio. La concentrazione minima alla quale la crescita del batterio veniva impedita è stata indicata come MIC (μg/ml).

I composti in prova usati sono mostrati in tabel la 1 ed i risultati ottenuti sono mostrati in tabella 2.

I simboli usati nella tabella 1 hanno i seguenti significati:

Ac: gruppo acetile: Me: gruppo metile; Et:gruppo etile.

ed R in tabella 1 si riferiscono a' quelli nella formula seguente per i composti in prova:

Tabella 1

Tabella 1 (continua)

Tabella 2

MIC (μg/ml)

Tabella 2 (continua)

Nota: * significa batteri che producono β-lattamasi.

Composto di controllo: sale sodico di (3R,5R,6R)-3-carbossi- (4-etil-2 ,3-diosso-l-piperazincarbossammido ) fenilacetammido]-3- (3-metil-2-ossoimidazolidin-l-il )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo eptano (composto N. 72 nell'esempio 9 della domanda di brevetto giapponese Kokai (aperta al pubblico) N. 183,588/ 1988) .

Come è chiaro dai risultati di cui sopra, il composto di questa invenzione può venire utilizzato come agente antibatterico.

Questa invenzione è descritta in dettaglio appresso so per mezzo di esempi di riferimento ed esempi.Tuttavia, questa invenzione non è limitata a questi esempi.

Negli esempi sono stati impiegati, come veicolo nella cromatografia in colonna, Kieselgel 60, Art.7734 prodotto da Merck Co., come veicolo nella cromatografia in colonna in fase inversa, LC-SORB SP-B-ODS prodotto da Chemco Co.; come veicolo nella cromatografia in colonna con scambio di ioni, Amberlite IR-120B prodotto da Rohm and Haas Co. Il rapporto di mescolamento nel solvente misto è in volume in tutti i casi.

I simboli usati negli esempi di riferimento ed esempi hanno i seguenti significati:

Me: gruppo metile, Et; gruppo etile, n-Pr:gruppo n-propile; Ac: gruppo acetile; Ph: gruppo fenile; B2l: gruppo benzile: PNB: gruppo p-nitrobenzile; PMB: gruppo p-metossibenzile; DPM: gruppo difenilmetile.

Il numero d'onda di IR indica l'assorbimento di carbonile.

I D ed L in ciascuno degli esempio di riferimento 3 ed esempi 5, 13, 24, 26, 35, 36, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, e 48 sono mediante calcolo.

Esempio di riferimento 1

La reazione rappresentata dalla seguente via di produzione

Via di produzione

ed n hanno i medesimi significati dati sopra ed

rappresenta il medesimo gruppo di protezione di

carbossile descritto per è stata effettuata secondo il metodo descritto nella domanda di brevetto giapponese Kokai (aperto al pubblico) N. 183588/1988, per ottenere i composti mostrati in tabella 3.

Il tabella 3, R ed mostrano ciascuno un sostituenti della seguente formula ed n è 1 oppure 2 come mostrato in tabella 3.

Tabella 3

Tabella 3 (continua)

Esempio di riferimento 2

15 g di acido (2-cloro-4,5-diacetossifenil)acetico sono stati sciolti in 75 ml di cloruro di metilene.

Ad essi sono stati aggiunti 9,67 g di un complesso triossido di zolfo-diossano raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 12 ore. Poi sono stati aggiunti, raffreddando con ghiaccio, 225 ml di etanolo e 18,75 ml di una soluzione acquosa contenente 16,38 g di acetato di sodio triidrato. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Sono stati aggiunti 150 ml di etanolo ed il miscuglio è stato agitato alla medesima temperatura per 3 ore. Il miscuglio risultante è stato raffreddato fino a 5-10°C. I precipitati sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati per ottenere cristalli grezzi di sale disodico di acido DL- -(2-cloro-4,5-diacetossifenil) -solfoacetico. Poi, i cristalli grezzi sono stati sospesi in 155 ml di metanolo e la sospensione è stata agitata a temperatura ambiente per 10 minuti. Gli insolubili sono stati separati mediantm filtrazione. Al filtrato sono stati aggiunti 15,5 ml di una soluzione acquosa contenente 10,24 g di acetato sodico triidrato ed il miscuglio è stato agitato a 30°C per 8 ore. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati con 16 ml di metanolo ed essiccati sotto pressione ridotta per ottenere 11,10 g (resa : 65,0%) di sale disodico di acido (2-cloro-4,5-diidrossifenil) solfoacetico.

IR (KBr) 1610, 1580

Esempio di riferimento 3

(1) 50 g di sale disodico di acido (2-cloro-4 ,5-diidrossifenil) -solfoacetico sono stati sciolti in 400 ml di acqua. Ad essi è stata aggiunta una resina scambiatrice di ioni (Amberlite IR-120B) tipo

per regolare a pH 2,1. La resina scambiatrice di ioni è stata separata mediante filtrazione e lavata due volte ogni volta con 100 mi di acqua. Il filtrato e le acque di lavaggio sono stati combinati. Alla soluzione risultante sono stati aggiunti 40,1 g di cinconidina a 90-95°C entro 30 minuti. Il miscuglio è stato agitato alla medesima temperatura per 3 ore e poi lasciato riposare durante la notte a temperatura ambiente. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati con acqua ed acetone in questo ordine, essiccati sotto pressione ridotta. I cristalli ottenuti sono stati sospesi in 300 mi di etanolo e riscaldati per ottenere una soluzione. Ad essi sono stati aggiunti 600 mi di acqua calda di circa 60°C ed il miscuglio è stato lasciato riposare durante la notte a temperautra ambiente. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati con acqua ed acetone in questo ordine ed essiccati sotto pressione ridotta per ottenere 51,2 g (resa: 38,8%) di sale dicinconidina di acido (2-cloro-4,5-diidrossifenil -solfoacetico.

IR ( 1655, 1590, 1570

(2) 20,0 g di sale di dicinconidina di acido (2-cloro-4,5-diidrossifenil ) solfoacetico sono stati sciolti in un solvente misto costituito da 40 mi di metanolo e 40 mi di cloroformio. La soluzione risul tante è stata aggiunta ad un miscuglio di 30 mi di una soluzione acquosa contenente 4,60 g di idrogeno-carbonato di potassio e 40 ml di cloroformio. Il miscuglio risultante è stato agitato per 1,5 ore a temperatura ambiente. Lo strato acquoso è stato separato, lavato per due volte ogni volta con 40 mi di cloro-., formio e mescolato con una resina scambiatrice di ioni (Amberlite IR-120B, per regolare il pH a 2. La resina scambiatrice di ioni è stata eliminata mediante filtrazione e lavata con 30 ml di acqua. Il filtrato e le acque di lavaggio sono stati riuniti e concentrati fino a circa 30 ml sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sottoposto a cromatografia in colonna con scambio di ioni (tipo H<+>, eluente: acqua).

L'eluato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in 20 ml di acetonitrile. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 8,48 mi di tri-nbutilammina ed il miscuglio è stato agitato per 30 minuti alla medesima temperatura. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione e lavati con acetonitrile ed etere dietilico ed essiccati sotto pres sione ridotta per ottenere 10,2 g (resa: 67,7%) di sale di di-tri-n-butilammina di acido (2-cloro-4,5-diidrossifenil)- -solfoacetico .

IR (KBr) cm-<1>: 1605

(C=3,0, metanolo)

Esempio di riferimento 4

4,0 g di sale disodico di acido (2-cloro-4,5-diidrossifenil ) solfoacetico sono stati sottoposti a cromatografia in colonna con scambio di ioni (tipo eluente: acqua). L'eluato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciol to in 20 ml di acetonitrile. Ad essi sono stati aggiunti a gocce 5,72 ml di tri-n-butilammina raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato alla medesima temperautra per 30 minuti. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione e lavati con acetonitrile ed etere dietilico ed essiccati sotto pressione ridotta per ottenere 5,0 g (resa: 62,5%) di sale di di-tri-n-butilammina di acido DL-

(2-cloro-4 ,5-diidrossif enil )- -solfoacetico .

IR (KBr) cm<-1 >:1610

Esempio 1

In 420 mi di tetraidrofurano anidro sono stati sciolti 30,00 g di (3R,4R)-4-/ l-(3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-l-(p-nitrobenzilossicarbonil)-metiltio] -l-idrossimetil-3-fenilacetammidoazétidin-2-one. Alla soluzione sono stati aggiunti, raffreddando con o ghiaccio, 6,72 ml di 2,6-lutidina e 3,95 ml di tionilcloruro in quest'ordine. Il miscuglio è stato agitato a temperautra ambiente per 10 minuti. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in 600 ml di tetraidrofurano anidro. Alla soluzione sono stati aggiunti 13,6 ml di NO-bis-(trimetilsilil )acetammide. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 15 minuti e raffreddato fino a -60°C. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti a -40°C oppure al di sotto, 40,4 ml di triammide esametilfosf orica e 69,6 ml di soluzionedi tetraidrofurano contenente litio bis-(trimetilsilil )-ammide (0,8 mmoli/ml) in questo ordine. La temperatura del miscuglio è stata innalzata a -15°C entro 1 ora. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 3,16 ml di acido acetico mentre si manteneva la temperatura a -15°C. Il miscuglio è stato aggiunto ad un solvente misto costituito da 500 mi di acqua e 500 mi di etilacetato. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 2,0 con acido cloridrico 6N. Lo strato organico è stato separato, lavato con acido cloridrico diluito di pH 2,0, mescolato con 200 mi di acqua e regolato a pH 7,0 con una soluzione acquosa di idrogeno-carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: n-esano/etilacetato= 1/1 fino a 2/1) per ottenere 13,32 g (resa: 45,7%) di (3R,5R,6R)-3-(3-benzilidenammino-2-osso- imidazolidin-l-il )-3-(p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-6-fenilacetammido-4-tia-l-azabiciclo /eptano.

IR (KBr) cm<-1>:1780, 1720, 1660

I composti mostrati nella tabella 4 sono stati ottenuti nella medesima amniera.

In tabella 4, R ed R14 mostrano ognuno un sostituente della seguente formula, ed n è 1 oppure 2 come mostrato in tabella 4.

Tabella 4

Tabella 4 (continuazione)

Esempio 2

In 132 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 6,6 g di (3R,5R,6R)-3-(3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-3-p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-6-f enilacetammido-4-tia. -1-azabiciclo-

eptano. La soluzione è stata raffreddata fino a -60°C. Ad essa sono stati aggiunti 4,66 ml di Ν,Ν-dimetilanilina e 3,3g di pentacloruro di fosforo. Il miscuglio è stato agitato a -40 fino a -20°C per 1 ora, e raffreddato fino a -60°C. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 13,8 ml di metanolo anidro. La temperatura del miscuglio è stata innalzata fino a 0°C in 30 minuti e mescolata con 66 mi di acqua. Il miscuglio risultante è stato agitato per 15 minuti raffreddando con ghiaccio. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione e sospesi in un solvente misto costituito da 50 mi di acqua e 100 mi di cloruro di metilene. La sospensione è stata regolata a pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 4,5 g (resa: 84,0%) di (3R,5R,6R)-6-ammino-3-(3-benzilidenammino-2-ossaimidazolidin-l-il )-3-(p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-4-tia-l-azabiciclo- eptano.

IR(KBr)cm<_1>: 1770, 1720

I composti mostrati in tabella 5 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 5,6 ed mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Tabella 5

Esempio 3

(1) In un solvente misto costituito da 200 ml di cloruro di metilene e 70 ml di metanolo sono stati sciolti 13,2 g di (3R,5R,6R) 6-animino-3-(3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-3-(p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia -l-azabiciclo- -eptano .

Ad essi sono stati aggiunti 10,3 g di 2,4-dinidrofenilidrazina e 9,83 g di acido p-toluensolfonico monoidrato in quest'ordine. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1,5 ore. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Gli insolubili sono stati lavati con un solvente misto costituito da 60 ml di cloruro di metilene e 20 ml di metanolo. I lavaggi ed il filtrato ottenuti in precedenza sono stati riuniti e mescolati con 50 ml di acqua. Lo strato acquoso è stato separato. Lo stato orgnaico è stato mescolato con 30 ml di acqua e regolato a pH 1,2 con acido cloridrico 6N. Lo strato acquoso è stato separato. Questo strato acquoso e lo strato acquoso ottenuto in precedenza sono stati riuniti e regolati a pH 7 con idrogenocarbonato di sodio. Ad essi è stato aggiunto cloruro di sodio fino a saturazione. Poi lo strato acquoso è stato estratto con 150 ml di cloruro di metilene. Lo strato acquoso è stato estratto ancora per 7 volte ogni volta con 50 mi di cloruro di metilene. Gli estratti sono stati combinati con lo strato organico ottenuto in precedenza ed essiccati su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/ metanolo = 50/1 fino a 15/1) per ottenere 8,93 g (resa:81,8% ) di (3R,5R,6R) 6-ammino-3(3-ammino -2-ossoimidazolidin-l-il 1-3-p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-aza-biciclo -eptano .

IR (KBr) cm<-1>: 1775, 1740, 1700

Nella medesima maniera è stato ottenuto (3R, 5R, 6R)-6-ammino-3- 3-ammino-2-osso-imidazolidin-l-il -3-difenilmetilossicarbonil) -7-osso-4-tia-l-azabiciclo- eptano

IR (KBr) cm<-1>: 1775, 1720, 1700

(2) In un solvente misto costituito da 30 mi di acqua e 30 ml di metanolo sono stati sospesi 5,00g di (3R,5R,6R )-6-ammino-3- {3-ammino-2-ossoimidazolidin-lil)-3-(p- nltrobenzi lossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo /eptano. Alla sospensione sono stati aggiunti 2,96 ml di acido cloridrico concentrato raffreddando con acqua. Alla soluzione risultante sono stati aggiunti l,36g di cianato di sodio in 10 minuti ed il miscuglio è stato agitato a temepratura ambiente per 30 minuti. Il miscuglio di reazione è stato filtrato. Al filtrato sono stati aggiunti 50 ml di etilacetato e 50 mi di acqua. Lo strato acquoso è stato separato. Lo strato organico è stato estratto per tre volte ogni volta con 3 ml di acqua. Gli estratti sono stati combinati con lo strato acquoso ottenuto in precedenza. La soluzione acquosa combinata è stata regolata a pH 6,9 con idrogeno carbonato di sodio. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato disidradato azeotropicamente per 4 volte con etanolo. Al residuo risultante è stato aggiunto un solvente misto costituito da 50 mi di cloruro di metilene e 10 ml di cloruro di metanolo. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente:cloroformio/, metanolo = 10/1 fino a 5/1) per ottenere 4,29 g (resa: 77,9%) di (3R,5R,6R )-e-ammino-3-(p-nitrobenzilossicarbonil )-7-OSSO-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo- -eptano .

Nella medesima maniera è stato ottenuto (3R,5R, 6R) -6-ammino-3- difenilmetilossicarbonil -7-osso- 3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )4-tia-l-azabiciclo- -eptano

IR (KBr) cm<-1>: 1780, 1720,1680

Nella medesima maniera in tetraidrofurano anidro è stato ottenuto (3R,5R,6R) -6-metossi-3- (p-nitrobenzilossicarbonil) (p-nitrobenzilossicarbonil) -fenilacetammido_7-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo- -eptano .

IR (KBr) 1775, 1720, 1680.

Esempio 4

In 8 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 300 mg di (3R, 5R,6R)-3- {3-(2-furfurilidenammino )-2-osso-imidazolidin-l-il^ -3-p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-6-f enilacetammido-4-tia-l-azabiciclo-

eptano. La soluzione è stata raffreddata fino a -50°C. Ad essa sono stati aggiunti 0,18 mi di N,N-dimetilanilina e 141 mg di pentacloruro di fosforo in questo ordine. Il miscuglio è stato agitato a -40 fino a -20°C in 1 ora e raffreddato fino a -60°C. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 1,4 mi di metanolo anidro ed il miscuglio risultante è stato agitato a -10 fino a 0°C per 30 minuti. Sono stati aggiunti al miscuglio di reazione 5 mi di acqua. Il miscuglio risultante è stato agitato per 10 minuti raffreddando con ghiaccio e regolato a pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro per ottenere una soluzione in cloruro di metilene di (3R, 5R, 6R)-6-ammino-3- 3-(2-furfurilidenammino)-2-ossoimidazolidin-l-il -3-p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-4-tia-l-azabiciclo eptano.

(2) In 13 ml di cloruro di metilene sono stati sicolti 190 mg di acido (4-etil-2,3-diosso-l-piperazincarbossammido)-fenilacetico. Alla soluzione sono stati aggiunti, raffreddando con ghiaccio, una quantità catalitica di N,N-dimetilformammide e 0,05 ml di ossalilcloruro. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti. Il miscuglio di reazione è stato sottoposto ad evaporazione fino a secco sotto pressione ridotta per ottenere (4-etil-2,3-diossol-piperazin-carbossammido)-fenilacetilcloruro. Il composto è stato sciolto in 3 mi di cloruro di metilene. La soluzione è stata aggiunta a gocce alla soluzione preparata in .(1) sopra, a -30 fino a -20°C. Il miscuglio è stato agitato per 15 minuti alla medesima temperatura ed ancora per 20 minuti raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio di reazione è stato lavato con acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro; Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/acetone=9/l fino a 4/1) per ottenere 260 mg (resa: 66,8%) di (3R,5R,6R)-6-

etil-2,3-diosso-l-piperazincarbossammido )- -fenilacetammido (furfurilidenammino)-2-osso-imidazolidinl-il ]-(p-nitrobenzilossicarbonil.)-7-osso-4-tia-l-azabiciclo/ -eptano.

I composti mostrati in tabella 6 sono stati ottenuti nella medesima maniera effettuando la acilazione impiegando N,N '-dicicloesilcarbodiimmide come agente condensante, una anidride mista, un cloruro di acido o simili.

In tabella 6, ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula ed n è 1 oppure 2 come mostrato in tabella 6.

Tabella 6

Tabella 6 (cont.)

Tabella 6 ( cont . )

Tabella 6 (cont.)

Esempio 5

Acido DL- (p-metossibenzilossicarbonil )-[ 4-(p-metossibenzilossi)-fenil] acetico e (3R,5R,6R)-6-ammino-3-[ 3-(l-3-ditiolan-2-ilidenammino )-2-ossoimidazolidin-l-il] -3- {p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo- -eptano sono stati sottoposti a reazione di condensazione impiegando N-idrossisuccinimmide ed N,N'-dicicloesilcarbodiimmide per ottenere (3R,5R,6R) -3[ 3-(1,3-ditiolan-2-ilidenammino ]-2-ossoimidazolidin-l-il ]- ^ -(p-metossibenzilossicarbonil ) - (p-metossibenzilossi )-fenil] acetammido -3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo -eptano .

IR (KBr) : 1785, 1720, 1670

I composti mostrati in tabella 7 sono stati ottenuti nella medesima maniera..

In tabella ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Tabella 7

Tabella 7 (cont.)

Esempio 6

In un solvente misto costituito da 30 mi di cloruro di metilene e 15 mi di metanolo sono stati sciolti.

3,00 g di (3R,5R,6R) -3-(benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-3-(p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso- 6 fenilacetammido-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0] eptano . Alla soluzione sono stati aggiunti 1,89 g di 2,4-dinitrof enilidrazina ed 850 mg di acido p-toluensolfonico monoidrato in questo ordine. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1,5 ore. Poi gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con un solvente misto costituito da 30 mi di cloruro di metilene e

7 mi di metanolo. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/metanolo= 100/1 fino a 25/1) per ottenere 1,56 g (resa: 60,5%) di (3R,5R,6R)-3-( 3-ammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-3-(p-nitrobenzilossicarbonil)-7-psso-6-fenilacetammido-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2, 0] eptano.

I composti mostrati in tabella 8 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 8, mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula ed n è 1 oppure 2 come mostrato in tabella 8.

Tabella 8

Tabella 8 (cont.)

Tabella (cont.)

Tabella 8 (cont.)

Esempio 7

Nella medesima maniera che nell'esempio 6 è stato ottenuto (3R,5R,6R)-3-ammino-2-ossoimidazolidin-lil)-6-metossi-3- {p-nitrobenzilossicarbonil )-6-[ DL-{p-nitroben zilossicarboni 1)- -fenilacetammido] -7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2, 0 ]eptano

IR (KBr) cm-1: 1780, 1740, 1680

Esempio 8

In un solvente misto costituito da 5 ml di cloruro di metilene e 5 ml di metanolo sono stati sciolti 500 mg di (3R,5R,6R)-3-(3-ammino-2-ossoimidazolidin-1-il)-6 (4-etil-2 ,3-diosso-l-piperazin-carbossammido )- -fenilacetammido ]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano .

Alla soluzione sono stati aggiunti 100 mg di 5-formil-1 ,2,3-tiadiazolo ed una quantità catalitica di acido p-toluensolfonico monoidrato. Il miscuglio è stato agitato durante la notte a temperatura ambiente. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/ acetone=10/l fino a 4/1) per ottenere 400 mg (resa:

70,7%) di (3R,5R,6R )- 4-etil-2 ,3-diosso-l -piperazincarbossammido )-04-f enilacetammido ]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-OSSO-3-[ 2-OSSO-3-(1 ,2,3-tiadiazol5-il-metilidenammino )imidazolidin-l-il ]-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]-eptano.

I composti mostrati in tabella 9 sono stati ottenuti nella medesima maniera .

In tabella 9, Rla, R14 ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula ed n è 1 oppure 2 come mostrato in tabella 9.

Tabella 9

Tabella 9 (cont.)

Tabella 9 ( cont . )

Tabella 9 (cont.)

Nota *: Miscuglio di forme cis e trans

Esempio 9

In 7 mi di cloruro di metilene sono stati sciolti 300 mg di {3R,5R,6R)-3-(3-ammino-2-ossoimidazolidin-lil)-6-' -metossibenzilossicarbonil) -(pmetossibenzilossi )-fenil ]acetammido -3-(p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-/ 3,2,0]

eptano. Alla soluzione sono stati aggiunti 0,035 ml

di metansolfonilcloruro, 0,042 ml di piridina ed una

quantità catalitica di 4-(Ν,Ν-dimetrianimino) piridina.

Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente

per 3 giorni. Il miscuglio di reazione è stato mescolato con 5 ml di acqua e regolato a pH 1,5 con acido cloridrico IN. Lo strato organico è stato separato e mescolato con 5 ml di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: benzene/etilacetato=10/l fino a 3/2) per ottenere 250

mg (resa: 76,2%) di (3R,5R,6R)-3-metansolfonilammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-6- 8-DL (p-metossibenzilossicarbonil} 4-p-metossibenzilossi)fenil acetammido]) -3-(pnitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo

IR (KBr) 1785, 1720, 1670

I composti mostrati in tabella 10 sono stati ottenuti nella medesima maniera impiegando i reagenti mostrati in tabella 10.

In tabella 10, ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula

Tabella 10

Tabella 10 (continua)

Note *1: la acilazione è stata effettuata impie

do N,N'-dicicloesilcarbodiimmide ed N-idrossisuccinimmide .

*2: Come base è stata usata soltanto piridina

*3: La acilazione è stata effettuata impiegando

N ,N'-dicicloesilcarbodiimmide .

*4: La acilazione è stata effettuata impiegando 1,1'-carbonildiimidazolo .

Esempio 10

In 5 ml di N,N-dimetilformammide sono stati sciolti . 390 mg di (3R, 5R, 6R)-3-[3-{2-cloroetiliden-ammino )-2-ossoimidazolin-l-il]-6-[D-a- (4-etil-2 ,3-diosso-l-piperazincarbossammido )-α- (p-idrossi-fenil )acetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2,0]-eptano . Alla soluzione sono stati aggiunti 70 mg di sale di sodio di 5-mercapto-l ,2,3-tiadiazolo ed una quantità catalitica di ioduro di sodio in questo ordine. Il miscuglio è stato agitato durante la notte a temperatura ambiente. Il miscuglio di.reazioneè stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente:cloroformio/acetone = 5/1 fino ad 1/1) per ottenere 190 mg (resa: 44,8%) di (3R, 5R, 6R)-6-[D-α(-(4-etil-2,3-diosso-l-piperazincarbossammido )-a-{p-idrossifenil )acetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil }-7-osso-4-tia-3-3-[ 2-(1,2/3-tiadiazol“5-iltio )etilidenammino,-2-ossoimidazolidin-l-il )-l-azabicilo[3 ,2,o]eptano .

IR (KBr)cm-1: 1780, 1710, 1670

I composti mostrati in tabella 11 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 11, R<1a >ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula

Tabella 11

Esempio 11

In un solvente misto costituito da 5 ml di cloruro di metilene 5 ml di metanolo sono stati sciolti 400 mg di (3R, 5R, 6R)-6-[D-d- (4-etil-2 ,3-diosso-l-piperazin-carbossammido )-α-fenilacetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-3- (2-osso-3-propinilidenamminoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo [3 ,2,0]eptano . Alla soluzione sono stati aggiunti

110 mg di sale sodico di 5 mercapto-1,2,3-tiadiazolo e 198 mg di sale di piridina di acido p-toluen-solfonico. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 giorni. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 10 ml di acqua e 10 ml di cloruro di metilene. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,0 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato e mescolato con 10 ml di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 2,0 con acido cloridrico 2N. Lo strato organico è stato separato e trattato con carbone attivo. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/acetone= 20/1 fino a 3/2) per ottenere 290 mg (resa: 63,6%) di (3R, 5R, 6R)-6-[ D-α(4-etil-2,3-diosso-l-piperazincarbossammido )-α-fenilacetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarboni 1)-7-osso-3-{2-osso-3-[ 3-(1,2 ,3-tiadiazol-5-iltio )allilidenammino]imidazolidin-l-il )-4-tia-laza-biciclo[3 ,2 ,0]eptano (un miscuglio di forme cis e trans).

IR (KBr) cm-1: 1780, 1710, 1675

I composti mostrati in tabella 12 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 12, R1a ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula

Tabella 12

Nota: *A un miscuglio di forme cis e trans

Esempio 12

Ad un solvente misto costituito da 5 mi di etilacetato e 5 mi di acqua sono stati aggiunti

200 mg di 5% palladio-carbone e 220 mg di (3R,5R, 6R)-6-[D-α- (4-etil-2 ,3,-diosso-l-piperazincarbossammido) -α(-fenilacetammido]-3-[3- {2-furfurilidenammino )-2-ossoimidazolidin-l-il]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0]eptano .

Il miscuglio è ,stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore in una atmosfera di idrogeno. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione Il filtrato è stato regolato a pH 6,5 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato ed essiccato mediante congelamento per ottenere 50 mg (resa: 26,5%) di sale sodico di (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6-[D-α-(4-etil-2,3-diosso-l-piperazin-carbossammido)-α-fenilacetammido]-3-[ 3-{2-furfurilidenammino )-2-ossoimidazolidin-l-il]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2,0]eptano.

1

I composti mostrati in tabella 13 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 13, ed mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula ed n è 1 oppure 2 come mostrato in tabella 13.

Tabella 13 (continua)

Nota: *: un miscuglio di forme cis e trans

I composti in cui R15 era un atomo di idrogeno sono stati ottenuti eliminando, dopo la idrogenazione, gli insolubili mediante filtrazione, aggiungendo al filtrato un solvente misto di etilacetato e tetraidrofurano, regolando il miscuglio risultante a pH 2,0 con acido cloridrico IN, separando lo strato organico e sottoponendo lo strato organico al lavaggio con acqua, essiccamento su solfato di magnesio anidro e distillazione per la eliminazione del solvente.

Esempio 13

I composti mostrati in tabella 14 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 12.

In tabella 14, ed mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula

Tabella 14

Esempio 14

Nella medesima maniera che nell’esempio 12,è stato ottenuto il sale disodico di (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6-[ DL-α-carbossi-α-fenilacetammido/-6-metossi-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo/ 3,2,0/eptano .

IR (KBr) cm-1 : 1770, 1670, 1600

Esempio 15

(1) In un solvente misto costituito da i ml di cloruro di metilene ed 1 ml di anisolo sono stati sciolti 210 mg di (3R, 5R, 6R)-3- difenilmetilossicarbonil -6-[ D-α (4-etil-2,3-diosso-l-piperazincarbossammido )-αfenilacetammido]-3-[ 3-(4-nitrobenzilidenammino ) -2-ossoimidazolidin-l-il]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3, 2, 0]eptano. La soluzione è stata raffreddata fino a

- 30°C.

(2) 95 mg di cloruro di alluminio anidro sono stati sciolti in 1 ml di anisolo. Questa soluzione è stata aggiunta alla soluzione preparata in (1) sopra, a - 30°C. Il miscuglio è stato agitato a -20°C per 20 minuti . Il miscuglio di reazione è stato aggiunto ad un solvente misto costituito da 10 ml di tetraidrofurano , 20 ml di etilacetato e 10 ml di acqua. Il miscuglio risultante èstato regolato a pH 1,0 con acido cloridrico IN. Gli insolubili sono stati eliminati mediante filtrazione. Lo strato organico è stato separato e mescolato con 10 ml di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 6,5 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato ed essiccato mediante congelamento per ottenere 120 mg (resa: 72,5%)di sale sodico di (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6-[D-α-(4-etil-2,3-diosso-lpiperazincarbossammido )-α-fenilacetammido]-3-[3- (4-nitrobenzilidenammino )-2-ossoimidazolidin — 1-il]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2,0]eptano .

IR (KBr) cm<-1 >: 1770, 1710, 1675, 1615

I composti mostrati in tabella 14 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 15, R<1a>, R<15 >ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Tabella 15

Tabella 15 (continua)

Nota : *: Un miscuglio di forme cis trans

Esempio 16

(1) in 6 mi di cloruro di metilene sono stati sciolti 300 mg di (3R, 5R, 6R)-3-(3-acetilammino-2-ossoimidazolidin-l-il)-6- (DL-α- (p-metossibenzilossicarbonil )-α-[4- (p-metossibenzilossi ) fenil]acetammido )-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2 ,0]eptano . La soluzione èstata raffreddata fino a - 30°C. Alla soluzione sono stati aggiunti a gocce 2 ml di una soluzione di anisolo contenente 280 mg di cloruro di alluminio anidro mentre si manteneva la temperatura di reazione a - 20°C o al di sotto. Il miscuglio è stato agitato a - 10 fino a 0°C per 30 minuti. Il miscuglio di reazione è stato aggiunto ad un solvente misto costituito da 10 ml di acqua, 15 ml di etilacetato e 10 ml di tetraidrofurano. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 1,0 con acido cloridrico 2N. Lo strato organico è stato separato e mescolato con 10 ml di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato. Ad esso sono stati aggiunti 15ml di etilacetato e 10 ml di tetraidrofurano. Il miscuglio è stato regolato a pH 1,0 con acido cloridrico 2N. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 160 mg di (3R, 5R, 6R)-3-(3-acetilammino-2-ossoimidazoiidin - 1-il)-6-[DL-αcarbossi-α- (p-idrossifenil)acetammido]-3-(p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-4-tia-l-azabiciclo/3 ,2,0/ eptano.

(2) In un solvente misto costituito da 3 ml di acqua, 3 ml di metanolo e 3 ml di tetraidrofurano sono stati sciolti 160 mg di (3R,5R,6R)-3-(3-acetilammino-2-ossoimidazolidin -1-il )-6-[DL-α-carbossi-a-(p-idrossifenil)acetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0]eptano . Alla soluzione sono stati aggiunti 150 mg di 5% palladio-carbone. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore in atmosfera di idrogeno. Gli insolubili sono stati allontanati mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 5 mi di acqua e 10 ml di etilacetato. Il miscuglio è stato regolato a pH 6,5 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato, purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 120 mg (resa:64,2%) di sale disodico di (3R,5R,6R )—3—(3-acetilammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-carbossi-6-[ DL-α(-carbossi-α- (p-idrossifenil )acetammido ]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0]-eptano .

IR (KBr ) cm<-1>: 1770, 1710, 1650, 1600

I composti mostrati in tabella 16 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 16, R<1a >ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Tabella 16

Tabella 16 (continua)

Esempio 17

biciclo 3 ,2,0] eptano. Alla soluzione sono stati aggiunti 130 mg di un complesso triossido di zolfopiridina ed il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per un giorno. Il miscuglio di reazione è stato versato in 10 ml di acqua in 5 minuti mentre si manteneva il miscuglio di reazione a pH 6,0 fino a 7,0 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Il miscuglio di reazione è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in un solvente misto costituito da 10 ml di acqua e 10 ml di etilacetato. La soluzione è stata regolata a pH 2,0 con acido cloridrico IN. Lo strato acquoso è stato separato, regolato a pH 6,0 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio e concentrato sotto pressione ridotta. Il . residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua) per ottenere 30 mg (resa: 9,9%) di sale disodico di (3R,5R,6R) 6-[ DL-α -carbossi-α-(p-idrossifenil)acetammido ]-3-(p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-3-( 2-osso-3-solfoamminoimidazolidin -l-il )-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2 , 0 ]-eptano .

IR (KBr) cm<-1>: 1780, 1740, 1710, 1655, 1600 Esempio 18

Ad un solvente misto costituito da 2 ml di tetraidrofurano, 2ml di metanolo e 2 mi di acqua sono stati aggiunti 200 mg di una polvere di ferro, 200 mg di cloruro anunonico e 100 mg di (3R,5R,6R)-3-(p-nitrobenzilossicarbonil)-6-[ DL-α -(p-nitrobenzilossicarbonil)-v-fenilacetammido ]-7-osso-3-/ 2-osso-3-. -(4-solfo-2-butenilidenammino)-imidazolidin-l-il ]-4-tia 1-azabiciclo[ 3,2,0 ]eptano. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 6 ore.Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 5 ml di etilacetato e 5 ml di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 6,0 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato e purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua) per ottenere 30 mg (resa: 39,5%) di sale trisodico di (3R,5R,6R) -3-carbossi-6-(DL-α -carbossi-α-fenilacetammido)-7-osso-3-[ 4-solfo-2-butenilidenammino)—2—ossoimidazolidil—1—il ]—4-tia —1—aza— biciclo-[ 3,2,0 ]eptano.

IR(KBr) cm<-1>: 1770, 1710, 1660, 1600 Esempio 19

In 5 ml di Ν,Ν-dimetilformammide sono stati disciolti 300 mg di (3R,5R,6R)-3-[ 3-(2-cloroetilidenammino)-2-osso-imidazolidin-l-il ]-6-[ DL-α-(4etil-2,3-diosso-l-piperazincarbossammido)- α-(pidrossifenil)acetammido]/-3- (p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0]eptano . Alla soluzione sono stati aggiunti 3 ml di piridina e una quantità catalitica di ioduro di sodio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per un giorno. Il miscuglio di reazione è stato sottoposto ad evaporazione fino a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in un solvente mim sto costituito da 5 ml di acqua, 5 ml di metanolo e 5 ml di etilacetato. Alla soluzione sono stati aggiunti 300 mg di 5% palladio-carbone. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 5 ore in atmosfera di idrogeno. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 20 mi di acqua e 20 ml di etilacetato.

Il miscuglio è stato regolato a pH 7,0 con una soluzione satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato, purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua/acetonitrile=9/l fino a 6/1), ed essiccato mediante congelamento perottenere 67 mg (resa: 25,3%) di (3R,5R,6R)-6[ D-α-(4-etil-2,3-diosso-l-piperazincarbossammido )-α -(p-idrossifenil)acetammido ]-7-osso3-( 2-osso-3-[ 2-(l-piridinio)-etilidenammino ]imidazolidin-lil) -4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano-3-carbossilato .

IR (KBr) cm :1770 ,1710,1665, 1615

I composti mostrati in tabella 17 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 17, R1a ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Tabella 17

Tabella 17 -cont.)

Tabella 7 (cont. )

Tabella 7 (cont.)

Esempio 20

(1) 250 mg di acido p-acetossifenilacetico sono stati sciolti in 5 ml di cloruro di metilene. Alla soluzione sono stati aggiunti, raffreddando con ghiaccio, una quantità catalitica di Ν,Ν-dimetilformammide e 0,12 ml di ossalilcloruro. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Il miscuglio di reazione è stato concentrato sotto pressione ridotta per ottenere p-acetossifenilacetilcloruro . Questo composto è stato sciolto in 5 ml di cloruro di metilene. Alla soluzione sono stati aggiunti 260 mg di un complesso di triossido di zolfo-diossano raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Il solvente è stato allontananto mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere DL-2-{p-acetossifenil)-2-solfoacetilcloruro . Questo composto è stato sciolto in 5 ml di tetraidrofurano anidro.

(2) In un solvente misto costituito da 5 ml di tetraidrofurano e 5 ml di acqua sono stati sicolti 300 mg di (3R,5R,6R)-6-ammino-(3-p-nitrobenzilossicarbonil)-7-osso-3- {2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0]eptano . A questa soluzione è stata aggiunta a gocce la soluzione in tetraidrofurano di DL-2-(p-acetossifenil)-2-solfoacetilcloruro preparata in (1) sopra, raffreddando con ghiaccio mentre si mantiene il pH a 7,0 fino a 7,5 con soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Dopo l'aggiunta a gocce, il miscuglio è stato agitato alla medesima temperatura per 10 minuti. Al miscuglio sono stati aggiunti 5 mi di etilacetato e si è regolato a pH 6,0 con acido cloridrico IN. Lo strato acquoso è stato separato. Acqua è stata allontanata: mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa {eluente:acqua/acetonitrile=l/0 fino a 9/1) per ottenere 340 mg {resa: 70,8%) di sale di sodio di (3R,5R,6R)-6-[ DL -(p-acetossifenil)-α-solfoacetammido ]-3-(p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-3-(2-osso-3-ureido-imidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano.

IR {KBr) cm<-1>: 1775, 1720, 1670

I composti mostrati in tabella 18 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 18, R1a, ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Tabella 18

\

Tabella 18 (cont. )

Tabella 18 (cont.

\

Esempio 21

(3R,5R )-6-ammino -3-{3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-6-metossi-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano è

stato fatto reagire con acido DL- α - (p-nitrobenzilossicarbonil) - cα fenilacetico in luogo di (3R,5R,6R)-6-ammino-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-3- (2-osso-3-ureido-imidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[3 ,2,0 ]eptano nella medesima maniera che nell'esempio 20 per ottenere (3R,5R,6R)-3- (3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-6-metossi-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-6-[ DL- α-p-nitrobenzilossicarbonil )-αfenilacetammido ]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo ]-32,0] eptano .

IR (KBr) cm-1: 1780, 1740, 1710, 1690

Esempio 22

10 ml di acqua sono stati aggiunti a 150 mg di

5% palladio-carbone e 330 mg di sale di sodio di (3R,5R,6R) -6-[ DL -α- (p-acetossifenil )- -solfacetammido ]-3-(p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-3-2-osso-3-ureido imidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo ]-3, 0 ]eptano.

Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente

per 2 ore, in atomosfera di idrogeno Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Al filtrato sono stati aggiunti 10 ml di etilacetato ed il miscuglio è stato regolato a pH 6,0 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato. L'acqua è stata allontanante mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 210 mg (resa: 47,1%) di sale disodico di (3R, 5R,6R) -6/ DL -α-(p-acetossifenil)-α-solfacetammido ]-3-carbossi-7-osso-3- (2-osso-3-ureido imidazolidin-l-il) -4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,-0]-eptano

IR (KBr) cm-1: 1760, 1710, 1670, 1610

I composti mostrati in tabella 19 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 19, R1a, ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula

Tabella 19

\

Tabella 19 (cont.)

\

Tabella 19 (cont.)

Esempio 23

In 5 ml di acqua sono stati sciolti 200 mg di sale disodico di (3R,5R,6R) -3,3-ammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-3-carbossi-6-(DL-α -carbossi-α-fenilacetammido )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0-]-eptano. Alla soluzione sono stati aggiunti 0,5 ml di acido cloridrico IN e 31 mg di cianato di sodio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti e regolata a pH 6,5 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Il miscuglio di reazione è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente:acqua) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 160 mg (resa: 73,7%) di sale disodico di (3R,5R,6R)-3-carbossi-6- (DL-α -carbossi-α -fenilacetammido)-3-(2-osso-3-ureido imidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo [ 3,2,0] eptano.

IR (KBr) cm<-1>; 1760, 1705, 1660, 1600

NMR {D2O) δ:

3,60 ( 4H, s), 5,48-5,64 (2H, m), 7,40 (5H, s)

I composti mostrati in tabella 20 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 20, R1a mostra un sostituente della seguente formula.

Tabella 20

\

Tabella 20 (cont.)

Esempio 24

I composti mostrati in tabella 21 sono stati ottenuti nella medesima maniera che nell'esempio 23.

In tabella 21, R ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula

Esempio 25

In 2 ml di N,N-dimetilformammide sono stati sciolti 53 mg di acido 1,4-diidro-5-idrossi-4-osso-2-piridincarbossilico , 40 mg di N-idrossisuccinimmide e 71 mg di Ν,Ν-dicicloesilcarbodiimmide . La soluzione è stata agitata a temperatura ambiente per 2 ore. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 150 mg di (3R, 5R, 6R) -6-D- -animino- α-fenilacetammido )-3-carbossi-3-[ 3-(1 ,3-ditiolan-2-ilidenammino )-2-osso-imidazolidin-l-il ]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo [ 3,2,0 ] eptano e 0,06 mi di trietilammina in questo ordine. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Al residuo sono stati aggiunti 15 mi di etilacetato e 10 mi di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,0 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato. L'acqua è stata separata mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua/acetonitrile=l/0 fino a 9/1) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 35 mg (resa:17,9% di sale sodico di (3R,5R,6R)-3-[ 3-(1,3-ditiolan-2-ilidenammino )-2-osso-imidazolidin-l-il ]-3-carbossi-6-D-α -[ (5-idrossi-4-osso-l ,4-diidropiridin-2-il )-carboss-ammido ]-α -fenilacetammido ) -7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3 ,2,0 ]eptano.

IR (KBr) cm<-1>: 17.70, 1710, 1660, 1610

I composti mostrati in tabella 22 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 22, R mostra un sostituente del la seguente formula.

Tabella 22

Nota: *: è stata effettuata una reazione in tetraidrofurano idrato impiegando (a) (4-etil-2,3-diosso-l-piperazin)-carbonilcloruro in luogo di acido 5-idrossi-4-osso-l,4-diidro-2-pirimidincarbossilico e (b) idrogenocarbonato di sodio mediante il metodo di Shotten-Baumann.

Esempio 26

In 20 ml di acqua sono stati sciolti 100 mg di sale disodico di (3R,5R,6R)-6-[ DL- α -(p-acetossifenil)-solfoacetammido ]-3-carbossi-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo [ 3, 2,0 ]eptano. La soluzione è stata regolata a pH 6,8 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Ad essa sono stati aggiunti, raffreddando con ghiaccio, 20 mg di una esterasi (prodotta da Boehringer Mannheim) che era stata desalificata impiegando un dializzatore in controcorrente continua (Zeineh Dialyzer prodotto.4a Funakoshi Co.). Il miscuglio è stato agitato a 35°C per4 ore mentre si manteneva il miscuglio di reazione a pH 6,5 fino a 6,8 con una soluzione acquosa satura di idrogeno carbonato di sodio. Il miscuglio di reazione è stato sottoposto ad ultrafiltrazione impiegando una membrana a fibre cave (tipo di membrana: HI, prodotta da ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, CO. LTD.). Il filtrato è stato regolato a pH 5,0 con acido cloridrico 0,1N. Il solvente è stato allontananto mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluen te:acqua) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 62,5 mg (resa:67,0%) di sale disodico di

(3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[ DL-α -(p-idrossifenil)-α --solfoacetammido ]-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0]eptano.

IR (KBr) cm<-1>: 1760, 1705, 1665, 1600

I composti mostrati in tabella 23 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 23, R1a mostra un sostituente della seguente formula.

Tabella 23

Tabella 23 (cont.)

Esempio 2?

Nella medesima maniera che nell'esempio 26 è stato ottenuto sale disodico di (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[ DL- α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil)-α-solfaacetammido ]-7-osso-3- (2-osso-3-semicarbazonoetilidenamminoimidazolidin-l-il }-4-tia-l-azabiciclo-3 ,2,0)eptano .

IR (KBr) cm-1: 1765, 1720, 1700, 1670, 1620 Esempio 28

In 664 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 83,0 g di (3R,5R,6R)-3-(3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il)-3-difenilmetilossicarbonil-7-osso-6-fenilacetammido-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2, 0 ]eptano. La soluzione è stata raffreddata fino a -60°C. Alla soluzione sono stati aggiunti 55,8 ml di N,N-dimetilanilina e 39,3 g di pentacloruro di fosforo in questo ordine. La temperatura del miscuglio è stata innalzata fino a -20°C entro 30 minuti e poi raffreddata nuovamente fino a -60°C. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 66,3 mi di metanolo anidro ed il miscuglio è stato riscaldato fino a 0°C in 30 minuti ed agitato alla medesima temperatura per 30 minuti. Sono stati aggiunti al miscuglio di reazione 664 ml di etilacetato. Il miscuglio è stato agitato per 15 minuti raffreddando con ghiaccio. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati due volte ogni volta con 83 ml di cloruro di metilene ed una volta con 83 ml di etilacetato ed essiccati sotto pressione ridotta per ottenere 57,5 g {resa: 79,0%) di (3R,5R,6R)-6-ammino-3-(3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidinl-il)-3-difenilmetilossicarbonil-7-osso-4-tia-l-azabiciclo/3,2,0/eptanocloridrato.

IR (KBr) cm-1: 1790, 1720, 1705

I composti mostrati in tabella 24 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 24, R ed R14 mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Tabella. 24

Esempio 29

(1) 60,Og di (3R,5R,6R)-6-ammino—3-(3—benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-difenilmetilossicarbonil-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2,0]eptanocloridrato sono stati sospesi in un solvente misto costituito da 450 ml di cloruro di metilene, 63 ml di anisolo ed 80 ml di nitrometano. La sospensione è stata raffreddata fino a - 30°C.

(2) 31,8g di cloruro di alluminio anidro sono stati sciolti in 70 ml di nitrometano. La soluzione è stata aggiunta a gocce ad una sospensione preparata in (1) sopra a -30°C.Il miscuglio è stato agitato a-20°C per 10 minuti. Il miscuglio di reazione è stato versato in 1,2 litri di acido cloridrico

1,5 N. Il miscuglio è stato agitato per 30 minuti a temperatura ambiente e regolato a pH 1,5 con soluzione acquosa al 20% di carbonato di sodio. Il precipitato risultante è stato raccolto mediante filtrazione e sospeso in 2,4 litri di acqua. La sospensione è stata regolata a pH 9,0 con acqua ammoniacale concentrata. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione con celite. Il filtrato è stato lavato con 500 mi di etilacetato, regolato a pH 3,5 con acido cloridrico 6N ed agitato per 15 minuti raffreddando con ghiaccio. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione ed essiccati per ottenere 36,00g (resa: 92,0%) di (3R,5R,6R)-6-ammino-3-{3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il)-3-carbossi-7-osso-4-tia-1-azabiciclo/ 3,2,0/eptano.

IR (KBr) cm<-1>: 1780, 1705, 1640

I composti mostrati in tabella 25 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 25, R mostra un sostituente della seguente formula.

Tabella 25

Esempio 30

In 150 ml di metanolo sono stati sospesi 10,Og di (3R,5R,6R) -6-ammino-3- (3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-carbossi-7-osso-4-tia-l-azabiciciò[ 3,2,0]eptano. Ad essi sono stati aggiunti 9,2g di 2,4-dinitrofenilidrazina cloridrato a 20-25°C.Il miscuglio è stato agitato alla medesima temperatura per 3 ore. Sono stati aggiunti al miscuglio di reazione 100 ml di acqua . Il miscuglio è stato regolato a pH 8 ,0 con acqua. ammoniacale concentrata . I cristalli risultanti sono stati separati mediante filtrazione . Al filtrato è stato aggiunto lentamente acido cloridrico concentrato per regolare

il filtrato a pH 1 , 5. Al filtrato sono stati aggiunti 2 , 5g di carbonio attivo ed il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 5 minuti .

Il carbone attivo è stato separato mediante filtrazione . Il carbone attivo è stato separato emdiante filtrazione e lavato con acqua. Il filtrato ed i lavaggi sono stati uniti ed al miscuglio risultante sono stati aggiunti 3 , 9g di cianato di sodio a temperatura ambiente entro 60 minuti mentre si manteneva il miscuglio di reazione a pH 1 , 6 fino a 2 , 1 con acido cloridrico concentrato. Dopo l ' aggiunta, il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 60 minuti . I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione e sospesi in 50 ml di acqua. Alla sospensione è stata aggiunta, acqua ammoniacale concentrata per regolare la sospensione a pH 9 ,0. Poi sono stati aggiunti 0, 4g di carbone attivo ed il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 5 minuti . Il carbone attivo è stato separato mediante filtrazione e lavato con acqua . Acido cloridrico concentrato è stato aggiunto ad un miscuglio dei lavaggi e filtrato precedentemente ottenuto per regolare ρ a 4 , 5. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 30 minuti . I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione , lavati con acqua ed acetone in questo ordine ed essiccati sotto pressione ridotta per ottenere 5 , 81g (resa : 66 ,0% ) di ( 3R, 5R, 6R) -6-ammino-3-carbossi-7-osso-3- { 2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il ) -4-tia-1-azabiciclo[ 3 , 2 , 0] eptano.

IR { KBr ) cm-1 : 1770, 1710, 1660, 1620

( 3R, 5R, 6R ) -6-ammino-3-carbossi-3- [3-(p-metilbenzilidenammino)-2-ossoimidazolidin-l-il]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 , 2 ,0]eptano e ( 3R, 5R, 6R) -6-ammino-3- ( 3-anisilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-carbossi-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 , 2 , 0]eptano sono stati trattati nella medesima maniera per ottenere ( 3R, 5R, 6R) -6-ammino-3-carbossi-7-osso-3-{ 2-osso-3-ureidoiraidazolidin-l-il ) -4-tia-l-azabiciclo[3 , 2 , 0]eptano . Le proprietà fisiche ( IR) di questo prodotto erano identiche a quelle ottenute sopra.

Esempio 31

In 80 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 7 , 50g di ( 3R, 5R, 6R)-6-ammino-3-( 3-benzilidenammino -2-ossoimidazolidin-l-il )-3-difenilmetilossicarbonil-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3 , 2 ,0]eptano . Ad essi sono stati aggiunti 5g di S-p-metossibenzilossicarbonil-4,6-dimetil-2-mercapto-pirimidina . Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Il miscuglio di reazione è stato mescolato con 80 ml di acqua ed il miscuglio risultante è stato regolato a pH 7,0 con una soluzione acquosa·satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente : cloroformio/acetone - 1/0 fino a 25/1) per ottenere 8,36g (resa: 85,2%) di (3R,5R,6R)-3- (3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-difenilmetilossicarbonil-6- (p-metossibenzilossicarbonilammino )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3 ,2,0] eptano.

IR {KBr) cm<-1>; 1795, 1710

Esempio 32

In un solvente misto costituito da 10 ml di cloruro di metilene e 10 ml di metanolo sono stati sciolti 0,20g di (3R, 5R, 6R)-3-(3-formilmetilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-6-[ DL-α- (p-nitrobenzilossicarbonil ) fenilacetammido]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0]eptano. Ad esso sono stati aggiunti 26 mg di cloridrato di metossiammina . Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Il miscuglio di reazione è statamescolato con 10 mi di acqua . Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 7 con soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con acqua ed una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio in questo ordine ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/acetone = 20/1 fino a 10/1) per ottenere 0,15g (resa: 72,1%) di (3R,5R,6R)-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-6-[ DL-α-(p-nitrobenzilossicarbonil )-α-feni lacetammido]- 3-[3 -(N-metossiimminoetilidenammi— no )-2-ossoimidazolidin-l-il]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo [ 3,2,0] eptano .

IR (KBr) cm<-1>: 1790, 1710

I composti mostrati in tabella 26 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 26, R1a ed R mostrano ciascuno un sostituente della seguente formula.

Esempio 33

In 7 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 0,70g di (3R ,5R ,6R )-3-(3-ammino-2-ossoimidazolidin-1-il )-3-difenil-metilossicarbonil-6- (DL-α- (p-metossibenzilossicarbonil )-α-[ 4-(p-metossibenzilossi )fenil]-acetammido -7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2 ,0]eptano.

La soluzione è stata raffreddata fino a - 30°C e mescolata con 0,085 ml di clorosolfonilisocianato . Il miscuglio è stato agitato per 30 minuti raffreddando con ghiaccio. Poi al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 0,2 ml di una soluzione di ammoniaca-metanolo al 16%, raffreddando con ghiaccio, ed il miscuglio risultante è stato agitato alla medesima temperatura per 30 minuti. Sono stati aggiunti al miscuglio di reazione 5 mi di acqua. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 2 con acido cloridrico IN. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/metanolo = 30/1 fino a 10/1) per ottenere 0,60g (resa: 77,7%) di {3R, 5R,6R)-3-[ 3-(3-amminosolfammoilureido )-2-ossoimidazolidin-l-il]-3-difenilmetilossicarbonil-6- DL-α (p-metossibenzilossicarbonil )-α-[ 4-(p-metossibenzilossi )-fenil]acetammido )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[3 ,2,0]eptano .

IR (KBr) cm<-1 >: 1790, 1710

Esempio 34

In 5 ml di benzene sono stati sciolti

0,23 g di (3R,5R,6R)-3-difenilmetilossicarbonil-6-(DL-a-difenilmetilossicarbonil-α-fenilacetammido) -3- (3-formilmetilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2,0]eptano . Ad essi sono stati aggiunti 0,12g di trifenilfosforanilidenacetonitrile. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 giorni. Il miscuglio di reazione è stato mescolato con 10 ml di acqua e 10 ml di etilacetato. Il miscuglio è stato regolato a pH 7 con soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta.il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: benzene/etilacetato = 3/1 fino a 2/1) per ottenere 0,10g (resa: 42,4%) di (3R,5R,6R )-3-[3-(3- {3-ciano-2-propenilidenammino )-2-ossoimidazolidinl-il]difenilmetilossicarbonil-6-(DL-α-difenilmetilossicarbonil-α-f enilacetammido )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0] eptano.

IR (KBr) cm<-1 >: 1790, 1710

Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera

(3R,5R, 6R)-3-difenilmetilossicarbonil-6- (DL-ofdif enilmetilossicarbonil-α-(p-metossibenzilossifenil)-acetammido] -7-osso-3-[2-osso-3- {5-piperidinocarbonil-2 ,4-pentadienilidenammino )imidazolidin-l-il]-4-tia-1-azabiciclo[ 3,2 ,0]eptano.

IR (KBr) cm<-1 >: 1785, 1720, 1605

Esempio 35

In 5 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 320 mg di (3R,5R,6R)-6-[ D-α-(p-acetossif enil )-α-(p-metossibenzilossicarbonilammino )acetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0]-eptano . La soluzione è stata raffreddata fino a -20°C. Ad essa sono stati aggiunti a gocce 0,78 ml di una soluzione in anisolo contenente 160 mg di cloruro di alluminio anidro a - 20 fino a - l0°C.Dopo l’aggiunta a gocce, il miscuglio è stato agitato a -10 fino a 0°C per 30 minuti. Il miscuglio di reazione è stato aggiunto ad un solvente misto costituito da 10 mi di acqua e 15 ml di etilacetato. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 1,0 con acido cloridrico 2N. Lo strato acquoso è stato separato e mescolato con 10 ml di etilacetato e 10 ml di tetraidrofurano. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,5 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sòdio. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Lo strato organico è stato separato ,lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 140 mg. (resa: 54,9%) di (3R, 5R,6R)-6-[ D-α-(p-acetossifenil) -α-amminoacetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabicilo[3 ,2,0]-eptano .

Esempio 36

In 22 ml di cloruro di metilene sono stati sospesi 220 mg di (3R,5R,6R )-6-[D-α-(p-acetossifenil )-α-ammino-acetammido]-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-3- (2-osso3-ureido-imidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0] eptano. Ad essi sono stati aggiunti 110 mg di un complesso triossido di zolfo-piridina a temperatura ambiente ed il miscuglio è stato agitato per 3 ore alla medesima temperatura. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato mescolato con 15 ml di etilacetato e 15 ml di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 7,0 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio.

Lo strato acquoso è stato separato e. purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua/acetonitrile = 1/0 fino a 10/1)per ottenere 40 mg (resa: 15,7%) di sale di sodio di (3R, 5R, 6R)-6-[ D-α-{p-acetossifenil )-α-solfoamminoacetammido]-3- (p-nitrobenzilossi-carbonil )-7-osso- 3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2,0]-eptano.

IR (KBr) cm<-1 >: 1770, 1710, 1670, 1600

Esempio 37

In 5 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 170 mg di (3R,5R,6R)-3-(3-carbossimetilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-difenilmetilossicarbonil-6-(DL-α-difenilmetilossicarbonil-o-fenilacetammido]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 ,2,0]eptano . La soluzione è stata raffreddata a - 20 fino a - 10°C. Ad essa sono stati aggiunti 0,034 ml di trietilammina e 0,023 ml di etilclorocarbonato in questo ordine. Il miscuglio è stato agitato a - 20 fino a -10°C per 30 minuti. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 0,14 ml di una soluzione di ammoniaca-metanolo 7,4N ad una temperatura di - 20°C o al di sotto. Il miscuglio è stato agitato per 1 ora raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio di reazione è stato aggiunto ad un solvente misto costituto da 10 ml di cloruro di metilene e 10 ml di acqua.

Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 2,0 con acido cloridrico 2N. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro sodico ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/acetone = 10/1 fino a 2/1) per ottenere 150 mg (resa:88%) di (3R,5R,6R)-3-( 3-carbammoilmetilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il) -3-difenilmetilossicarbonil-6- (DL-α-difenilmetilossicarbonil-α-fenilacetammido )-7-osso-4-tia-1-azabiciclo[ 3,2 ,0]eptano.

IR (KBr) cm-1: 1780, 1720, 1670 -Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera.

(3R,5R, 6R)-3-[ 3-(4-carbammoil-2-alliliden)ammino-2-ossoimidazolidin-l-il]-3-difenilmetilossicarbonil-6-(DL-α-difenilmetilossicarbonil-α-fenilacetammido )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0] eptano.

IR (KBr) cm-1: 1790, 1730, 1670

Esempio 38

In 10 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 280 mg di (3R,5R,6R)-3-(3-carbammoilmetilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-difenilmetilossicarbonil-6-(DL-α-dif enilmetilossicarbonil-α-fenilacetammido )-7osso-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2 ,0]eptano . Ad essi sono stati aggiunti 0,095 ml di anidride trifluoroacetica e 0,108 ml di piridina. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 20 minuti. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 5 ml di acqua. Il miscuglio èstato regolato a pH 3,0 con acido cloridrico IN. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzine acquosa satura di cloruro disodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio/acetone= 10/1. fino a 5/1) per ottenere 110 mg (resa: 40,1%) di (3R, 5R, 6R)-3-(3-cianometilidenammino-2-ossoimidazolidin-lil )-3-difenilmetilossicarbonil-6- (DL-α-difenilmetilossicarbonil-α-fenilacetammido)-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0] eptano.

Esempio 39

(1) 6,0g di acido di DL-(4-acetossi-2-clorofenil ) -acetico sono stati sospesi in 90 ml di cloruro di metilene. Ad essi sono stati aggiunti, raffreddando con ghiaccio, 2,75 ml di ossalilcloruro e 50μl di N ,N-dimetilformammide. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente è stato eliminato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in 90 ml di cloruro di metilene. Ad esso sono stati aggiunti 5,30 g di un complesso triossido di zolfo-diossano raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente durante la notte. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in 50 mi di acetonitrile anidro.

(2) In 100 ml di acqua sono stati sospesi 5,70 g di

(3R,5R,6R)-6-ammino-3-carbossi-7-osso-3-( 2-osso-3-ureido-imidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0] optano. Ad essi è stata aggiunta una soluzione acquosa al 20% di carbonato di sodio raffreddando con ghiaccio per regolare il pH 9,0 per ottenere una soluzione uniforme. Alla soluzione è stata aggiunta, in 40 minuti, la soluzione in acetonitrile preparata in (1) sopra, raffreddando con ghiaccio mentre si manteneva .il miscuglio di reazione a pH 7,0 fino a 7,5 con soluzione acquosa al 20% di carbonato di sodio. Il miscuglio è stato agitato alla medesima temperatura per 10 minuti. Sono stati aggiunti ad esso 50 ml di etilacetato. Lo strato acquoso è stato separato, regolato a pH 5,5 con acido cloridrico 2N e concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua) ed essiccato mediante congelamento per ottenere ciascuno degli isomeri (diastereomeri nella posizione 6) di sale disodico di (3R,5R,6H )-6-[ α-(4-acetossi-2-clorofenil )-α-solfoacetammido]-3-carbossi-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0] eptano. o forma L eluita per prima nella cromatografia in colonna in fase inversa. 2,18 g (resa: 20,0%)]

IR (KBr) cm<-1 >: 1765, 1700, 1690, 1670, 1620

o forma D eluita più tardi nella cromatografia in colonna in fase inversa. 2,38 g (Resa: 21,8%)]

IR (KBr) cm<-1>: 1765, 1700, 1658, 1670, 1620

I composti mostrati in tabella 27 sono stati ottenuti nella medesima maniera.

In tabella 27, R1a mostra un sostituente della seguente formula.

Tabella 27

Tabella 27 continua

Tabella 27 ( continua)

Esempio 40

In un solvente misto costituito da 15 ml di cloruro di metilene e 2,2 ml di anisolo sono stati sospesi 1,5 g di (3R, 5R, 6R )-3-difenilmetilossicarbonil-6-(p-metossibenzilossicarbonilammino )-7-osso—3-[2-osso-3- (2-semicarbazonoetilidenammino )imidazolidin-l-il] 4-tia-l-azabiciclo[ 3 ,2,0] eptano. La sospensione è stata raffreddata fino a - 30°C. Ad essa sono stati aggiunti 7 ml di una soluzione in nitrometano contenente 1,4g di cloruro di alluminio anidro. Il miscuglio è stato agia - 20°C per 3 ore. Sono stati aggiunti 10 ml di acqua. Il miscuglio è stato regolato a pH 8,5 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Gli insolubili precipitati sono stati separati mediante filtrazione con Celite. Lo strato acquoso del filtrato è stato separato. Allo strato acquoso separato sono stati aggiunti, entro 20 minuti, 10 ml di una soluzione di acetonitrile contenente 1,23 g di DL-α-(4,5-diacetossi-2-clorofenil )-α-solfoacetilcloruro preparata nella medesima maniera che nell'esempio 39 (1), raffreddando con ghiaccio mentre si manteneva il miscuglio di reazione a pH 7 fino ad 8 con una soluzione acquosa al 20% di carbonato di sodio. Il miscuglio di reazione è stato poi regolato a pH 6 con acido cloridrico IN. Ad esso sono stati aggiunti 10 ml di etilacetato. Lo strato acquoso è stato separato e concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua/acetonitrile = 20/1 fino a 10/1) per ottenere ciascuno dei diastereomeri di (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[ α-(4 ,5-diacetossi-2-clorofenil )-α-solfoacetammido]— 7—osso—3—[2-osso-3-(2-semicarbazonoetilidenammino )imidazolidin-l-i l]-4-tia-l-azabiciclo[3,2,0] eptano .

o forma L eluita per prima nella cromatografia in colonna in fase inversa 0,15 g (Resa: 9,2%)]

IR (KBr) cm-1: 1770, 1710, 1680, 1620

o forma D eluita più tardi nella cromatografia in colonna in fase inversa 0,20 g (Resa: 12,3%)]

IR (KBr) cm-1: 1765, 1710, 1680, 1620

Esempio 41

In 10 ml di acqua sono stati sciolti 460 mg di sale disodico di (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[D-α- (4-nitrofenil }-α-solf oacetammido]-7-osso-3-( 2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il) -4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0]-eptano. Ad essi sono stati aggiunti 200 mg di 5% palladio-carbone. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 3 ore in atmosfera di idrogeno. Dopo il completamento della reazione, gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione ed il filtrato è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 300 mg (resa: 68,5%) di sale disodico di (3R,5R,6R)-6-[ D-α-(4-amminofenil )-α-solfoacetammido]-3-carbossi-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo[3, 2,0] eptano.

IR (Kbr ) cm-1: 1770, 1700, 1660, 1615

Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera.

Sale disodico di (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-ammino-2-clorofenil )-α-solf oacetammido]-3-carbossi-7 — osso-3(2-osso-3-ureido imidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciciò-[ 3,2,0 ]eptano.

IR {KBr) cm-1: 1765,1705,1660,1620

Esempio 42

In 5 ml di acqua sono stati sciolti 150 mg di sale disodico di (3R,5R,6R)-6-[ D-α-(4-amminofenil)-α--solfacetammido ]-3-carbossi-7-osso-3-{2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2, 0 ] eptano. Ad essi sono stati aggiunti 120 mg di cianato di sodio in piccole porzioni raffreddando con ghiaccio mentre si manteneva il miscuglio di reazione a pH 4 fino a 5 con acido cloridrico IN. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 10 minuti. Il miscuglio di reazione è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 120 mg {resa: 74,5%) di sale disodico di {3R,5R,6R) -3-carbossi-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il) -6-[ D - -solfo- α -(4-ureidofenil )-acetammido ]-4-tia--1-azabiciclo [ 3,2,0 ]eptano.

IR (KBr) cm-1: 1770, 1700, 1660, 1605.

Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera.

Sale disodico di (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[ Dα -{2-cloro-4-ureidofenil}- α-solfoacetammido ]-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano.

IR (KBr) cm<-1>: 1760, 1700, 1660, 1610 Esempio 43

In 20 ml di metanolo sono stati sicolti 200 mg di sale disodico di {3R,5R,6R)-6-[ D-α -(4-acetossi-3-nitrofenil)- -solfatcetammido ]-3-carbossi-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,o ]eptano. Ad essi sono stati aggiunti 0,14 ml di anidride acetica e 150 mg di 5% palladio-carbone in questo ordine. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per tre ore in atmosfera di idrogeno. Dopo il completamento della reazione, gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il filtrato è stato mescolato con 50 mi di acqua. Il miscuglio è stato concentrilo sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cormatografia in colonna in fase inversa (eluente:acqua) per ottenere 160 mg (resa: 78,4%) di sale disodico di (3R,5R,6R)-6-[ D-α -3-acetammido-4-idrossifenil)-α -soliacetammido ]-3-carbossi-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-1-il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano.

IR (KBr) cm 1770, 1660, 1615 Esempio 44

(1) 3,27 g di sale di-tri-n-butilamminico di acido D-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil)-α -solfoacetico sono stati sospesi in 16,4 ml di cloruro di metilene. Ad essi sono stati aggiunti 1,30 ml di trimetilclorosilano e 2,73 ml di tri-n-butilammina raffreddato con ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato per 30 minuti alla medesima temperatura. Ad esso sono stati aggiunti 0,60 ml di isopropilclorocarbonato a -15 fino a —10°C. Il miscuglio è stato agitato alla medesima temperatura per 1 ora per ottenere una soluzione di anidride mista.

(2) In 16,4 mi di metanolo sono stati sospesi 1,75 g di (3R,5R,6R)-6-ammino-3-carbossi-7-osso-3-(2-osso-3-ureido imidazolidin-l-il)-4-tia-l-aza-biciclo-[ 3,2,0]eptano. Alla sospensione sono stati aggiunti 1,70 ml di tri-n-butilammina per ottenere una soluzione. Alla soluzione risultante è stata aggiunta a gocce la soluzione di anidride mista preparata in (1) sopra ad una temperatura di -50°C o al di sotto. La temperatura del miscuglio di reazione è stata innalzata fino a temperatura ambiente entro 1 ora ed agitata per 1 ora alla medesima temperatura. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 2,86 ml di acido acetico e 4,5ml di una soluzione metanolica contenente 1,50 g di acetato di sodio triidrato in questo ordine. Il miscuglio risultante è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. I precipitati risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, sciolti in 10 mi di acqua, e purificati mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente.: acqua) per ottenere 2,08 g (resa: 65,2%) di sale disodico di (3R,5R,6R) -3-carbossi-6-[ D-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil)-α--solfoacetammido ]7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo[ 3,2,0 ]eptano.

IR (KBr) cm 1760, 1700, 1670, 1610 I composti che seguono sono stati ottenuti nella medesima amniera. o Sale disodico di (3R,5R,6R)-3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il)-3-carbossi-6-[ DL-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil)- α-solfoacetammido ]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]-eptano.

IR (KBr) cm<-1>: 1760, 1720, 1700, 1660, 1615 o Sale disodico di (3R,5R,6R)-3-(l-benzilidenammino- -osso-imidazolidin-l-il -3-carbossi-6-[ DL- -2-cloro-4,5-diidrossifenil)-α -solfoacetammido ]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano. o Sale di sodio di (3R,5R,6R)-6-[ D-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil)-α -solfoacetammido ]-3-difenilmetilossicarbonil-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-1-il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano. o Sale di sodio di (3R,5R,6R)-3-(3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il)-6-[ D-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil )- α -solfoacetammido ]-3-difenilmetilossicarbonil-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano.

Esempio 45

In un solvente misto costituito da 55 ml di acetonitrile e 18,5 ml di acqua sono stati sciolti 3,70 g di sale disodico di (3R,5R,6K )-3-(3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-3-carbossi-6-[ D-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil )-α -solfoacetammido ]-7-osso-4-tia 1-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano. Ad essi sono stati aggiunti 2,54 g di cloridrato di 2,4-dinitrofenilidrazina. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 3 ore. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 37 ml di acqua. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione e lavati con 8 ml di acqua. Il filtrato ed i lavaggi sono stati combinati e mescolati con 50 ml di etilacetato. Il miscuglio è stato regolato a pH 6,0 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonatodi sodio. Lo strato acquoso è stato separato, lavato con 50 ml di etilacetato e regolato a pH 4,0 con acido cloridrico IN. Ad esso sono stati aggiunti 370 mg di carbone attivo ed il miscuglio è stato agitato per 5 minuti a temperatura ambiente. Il carbone attivo è stato separato mediante filtrazione e lavato con acqua. Il filtrato ed i lavaggi sono stati combinati e concentrati sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente ;acqua). L'eluato è stato concentrato fino a circa 10 mi. Il residuo è stato aggiunto a gocce a 100 mi di etanolo. Il miscuglio è stato agitato per 30 minuti. I cristalli risultanti sono stati raccolti mediante filtrazione, lavati con 10 ml di etanolo ed ess ti sotto pressione ridotta per ottenere 2,.04 g (resa: 63,3%) di sale disodico dì (3R,5R ,6R)-3-(3-ammino-2-ossoimidazolidin-l-il)-3-carbossi-6-[ D-α -(2-cloro-4 ,5-diidrossifenil )- -solfoacetammido ]-7-osso-4-tia-1-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano.

IR (KBr) cm<-1 >: 1765, 1700, 1665, 1615

Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera.

o Sale disodico di (3R,5R,6R )-3-(3-ammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-carbossi-6-[ DL-α -2-cloro-4 ,5-diidrossifenil) - α -solfoacetaramido ]-7-osso-4-tia-lazabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano.

IR (KBr) cm<-1>: 1765, 1720, 1700-1660, 1615 Esempio 46

(3R,5R, 6R)-3-difenilmetilossicarbonil-6-[DL-α--(p-metossibenzilossicarbonil)- -[ 4-p-metossibenzilossi )-fenil ]acetammido -3- [3-(p-nitrobenzilossicarbonilamminometilcarbonilaminino)- 2-ossoimidazolidin1-il )-7-osso-4—tia-l-azàbiciclo-[ 3,2,0 ]eptano è stato fatto reagire nella medesima maniera che nell'esempio 16 e poi nella medesima maniera che nell'esempio 12 per ottenere sale disodico di (3R,5R,6R)-3-{amminometilcarbonilammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-3-carbossi-6-[ DL-α -carbossi- α-(p-idrossifenil)-acetammido] -7-osso-4-tia-l-azabicicilo-[ 3,2, 0 ]eptano.

IR (KBr) cm<-1>: 1770, 1720-1660, 1600

Esempio 47

In un solvente misto costituito da 1 ml di acqua ed 1 ml di acetonitrile sono stati sciolti 100 mg di sale disodico di (3R,5R,6R )-3-(3-ammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3-carbossi-6-[ DL-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil )- -solf oacetammino ]-7-osso-4-tia-lazabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano. Ad esso sono stati aggiunti 0,022 ml di acroleina ed una quantità catalitica di acido p-toluensolfonico in questo ordine. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2 ore. Il miscuglio di reazione è stato concentrato sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua/acetonitrile =1/0 fino a 97/3) ed essiccato mediante congelamento per ottenere 64 mg (resa: 60,0%) di sale disodico di (3R,5R,6R )-3-carbossi-6-[ DL-α-- (2-cloro-4 ,5-diidrossifenil)- -solfoacetammido ]— 7-osso-3-(2-osso-3-allilidenamminoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0]eptano .

IR (KBr) cm-1 : 1770, 1720, 1700- 1660, 1620,

1600

Impiegando acido cis -feormilacrilico in luogo di acroleina, è stato ottenuto il sale trisodico di (3R,5R,6R)-3-[ 3-(3-carbossi-2-alliliden-ammino)-2-osso-imidazolidin-l-il]-3-carbossi-6-[ DL- -2-cloro-4,5-diidrossifenil )- -solfoacetammido ]-7-osso-4-tia -l-azabiciclo[ 3,2,0]eptano .

IR (KBr) cm-1: 1770, 1720, 1710, 1630, 1620 Esempio 48

In 3 mi di N,N-dimetilformaimnide sono stati sciol ti 0,64 g di sale disodico di (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[ D-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil)-α-solfoacetammido ]-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0]eptano .

Ad essi sono stati aggiunti 0,12 ml di benzilbromuro. Il miscuglio è stato agitato a temperatura amiente per 2 giorni. Il miscuglio di reazione è stato sottoposto ad evaporazione fino a secco sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in un solvente misto costitutito da 5 ml di acqua e 10 ml di etilacetato. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 6 con una soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato acquoso è stato separato e purificato mediante cromatografia in colonna in fase inversa (eluente: acqua/acetonitrile = 93/7 fino a 90/10) per ottenere 0,32 g (resa:45,2%) di sale di sodio di {3R, 5R,6R)-3-benzilossicarbonil-6-[ D-α -(2-cloro-4 ,5-diidrossifenil )- α -solfoacetammido ]-7-osso-3- {2-osso-3-ureido-imidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclò [ 3,2,0]-eptano .

IR (KBr) cm-1: 1775, 1720, 1700, 1630

Il composto che segue è stato ottenuto nella medesima maniera.

Sale di sodio di (3R,5R,6R)-[ D-α -(2-cloro-4 ,5-diidrofenil )-α-solfoacetammido ]metossicarbonil-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ] eptano.

IR (KBr) cm-1: 1770, 1710, 1670, 1650

Esempio 49

30 ml di benzene sono stati aggiunti ad 1,00 g,di (3R,5R ,6R)-6-ammino-3- (3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano e 0,46 g di 3 ,5-diterzbutil-4-idrossibenzaldeide . Il miscuglio è stato sottoposto ad azeotropia e disidratazione sotto riflusso per 1 ora impiegando un apparecchio di Dean-Stark. Il miscuglio di reazione è stato raffreddato ed il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta per ottenere 1,40g (resa: 98,6%) di (3R,5R,6R)-3-(3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-6-[ 3,5-diterzbutil-4-idrossibenzilidenammino )-3-p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2, 0 ]eptano.

Esempio 50

In un solvente misto costituito da 3,2 ml di 1,2-dicloroetano e 9,6 ml di benzene anidro sono stati sciolti 640 mg di {3R,5R,6R)-(3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-6-(3-diterzbutil-4- idrossibenzilidenammino )-3-(p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3 ,2,0 ]eptano. Ad essi sono stati aggiunti 640 mg di solfato di magnesio anidro e 980 mg di perossido di nichel in questo ordine raffreddando con ghiaccio. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 2,5 ore. Gli insolubili sono stati separati mediante filtrazione. Il solvente è stato separato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato sciolto in un solvente misto costituito da 5 ml di metanolo e 5 ml di cloruro di metilene. Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Il solvente è stato allontanato mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente: cloroformio) per ottenere 580 mg (resa: 87,1%) di (3R,5R )-3-( 3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-6-(3,5-di-terz-butil-4-idrossibenziliden-ammino )-6-metossi-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]-eptano .

IR (KBr) cm-1: 1770, 1720

Esempio 51

In un solvente misto costituito da 15 ml di metanolo, 6 ml di tetraidrofurano, 1,5 ml di acqua e 6 ml di cloruro di metilene sono stati sciolti 740 mg di (3R,5R )-3-(3-benzilidenammino-2-osso-imidazolidin-l-il )-6- {3,5-di-terz-butil-4-idrossibenzilidenammino) -6-metossi-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso 4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano. Ad essi sono stati aggiunti 240 mg di un reagente di Girard (2-idrazino-N,N,N-trimetil-2-osso-etanamminiocloruro) . Il miscuglio è stato agitato a temperatura ambiente per 1 ora. Al miscuglio di reazione sono stati aggiunti 30 ml di cloruro di metilene e 10 ml di acqua. Il miscuglio risultante è stato regolato a pH 7,0 con soluzione acquosa satura di idrogenocarbonato di sodio. Lo strato organico è stato separato, lavato con una soluzione acquosa satura di cloruro di sodio ed essiccato su solfato di magnesio anidro. Il solvente è stato allontanante mediante distillazione sotto pressione ridotta. Il residuo è stato purificato mediante cromatografia in colonna (eluente:benzene/etilacetato=5/l fino ad 1/1) per ottenere 320 mg (resa: 60,6%) di (3R,5R )-6-ammino-3- (3-benzilidenammino-2-ossoimidazolidin-l-il )-6-metossi-3- (p-nitrobenzilossicarbonil )-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2, 0 ]eptano.

IR (KBr)cm-1: 1770, 1710

Esempio di preparazione 1

Una soluzione di sale disodico acquosa di (3R,5R,6R)- 3-carbossi-6-[ D-α -(2-cloro-4-idrossifenil )-α -solfoacetammido ]-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l- il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2, 0 ]eptano è stata trattata in amniera convenzionale per ottenere un sale disodico essiccato mediante congelamento e sterilizzato. 1 g (potenza) di sale disodico è stato sciolto in 20 mi di soluzione salina fisiologica per ottenere una iniezione.

Esempio di preparazione 2

Una soluzione acquosa di sale disodico di (3R,5R,6R)· 3-carbossi-6-[ D- α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil)-solfacetammido] 7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidinl-il)-4-tia-l-azabiciclo-[ 3,2,0 ]eptano è stata trattata in maniera convenzionale per ottenere un sale disodico essiccato mediante congelamento e sterilizzato.

1 g (potenza) di sale disodico è stato sciolto in 20 ml di soluzione salina fisiologica per ottenere una iniezione .

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Penam-derivato rappresentato dalla seguente formula generale od un suo sale:

in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo di ammino-protezione oppure un gruppo acile; R2 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alchile ; R3 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo inf.alcossi, un gruppo inf.alchiltio oppure un gruppo formammido ; R<4 >rappresenta un gruppo carbossile protetto o non protetto o un gruppo carbossilato; R rappresenta un gruppo della formula (in cui , che possono essere uguali o differenti, rappresentano gruppi ossidrilici protetti o non protetti, cianogruppi,solfogruppi oppure gruppi non sostituiti oppure sostituiti inf.alchile, arile, acile, carbammoile, solfammoile, inf .alchilsolfonile oppure eterociclici), oppure un gruppo della formula (in cui , che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno o gruppi carbossile protetti o non protetti, cianogruppi o gruppi sostituiti o non sostituiti inf. alchile, inf.alchenile, inf.alchinile , arile, ammino ,acile, acilossi, carbammoile, carbammoilossi , solfammoile, inf.alchiltio , ureido oppure eterociclici, oppure R<7 >ed R8 possono formare un anello di cicloalcheno oppure eterociclico con l'atomo di carbonio al quale R<7 >ed R<8 >sono attaccati); ed n rappresenta 1 oppure 2.
2. Penam-derivato o un suo sale secondo la rivendicazione 1 , in cui R<2 >ed R<3 >sono atomi di idrogeno .
3. Penam-derivato od un suo sale secondo la rivendicazione 1 oppure 2,in cui R<1 >è un gruppo acile.
4. Penam-derivato od un suo sale secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui R è un gruppo della formula dove è come definito nella rivendicazione 1.
5. Penam-derivato od un suo sale secondo la rivendicazione 4,in cui R5 è un solfogruppo od un gruppo acile, solfammoile, inf.alchilsolfonile oppure carbammoile che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da un atomo di alogeno, un gruppo inf.alchile, un gruppo carbammoile, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un amminogruppo protetto o non protetto, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo osso, un gruppo ureido ed un gruppo solfammoile.
6. Penam-derivato od un suo sale secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui R è dove R7 ed R8 sono come definiti nella rivendicazione 1.
7. Penam-derivato od un suo sale secondo la rivendicazione 6, in cui R7 è un atomo di idrogeno.
8. Penam-derivato od un suo sale secondo la rivendicazione 7 in cui R8 è un gruppo carbossile protetto o non protetto, un cianogruppo od un gruppo inf.alchile, inf .alchenile, inf.alchinile, arile, acile, carbammoile oppure eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto fra un atomo di alogeno, un cianogruppo, un ossogruppo, un nitrogruppo, un solfogruppo, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo inf.alchile, un gruppo inf. alcossi, un gruppo protetto o non protetto idrossiinf.alchile, un amminogruppo protetto o non protetto, un gruppo carbossil-inf .alchile protetto o non protetto, un gruppo arile, un gruppo inf.alcossi-immino,un gruppo di-inf .alchilaminino, un imminogruppo , un gruppo carbammoile, un gruppo acile, un gruppo eterociclico ed un gruppo eterociclico/tio; detto gruppo inf. alchile, inf.alcossi, idrossi-inf .alchile protetto o non protetto, carbossi-inf.alchile protetto o non protetto, inf .alcossi-immino, immino, carbammoile, acile, eterociclico ed eterociclico-tio per il sostituente di R8 può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un gruppo inf.alchile, un amminogruppo protetto o non protetto, un gruppo carbammoile , un ossogruppo, un gruppo idrossi inf.alchile protetto o non protetto, un gruppo N,N-di-inf .alchilaminino, un gruppo carbossi-inf .alchile protetto o non protetto, un gruppo eterociclico, un gruppo tri-inf.alchil-ammonio- acetile, un gruppo ureido e un gruppo guanidino.
9. Penam-derivato od un suo sale secondo la rivendicazione 6, in cui R7 ed R8 formano un anello eterociclico con l'atomo di carbonio al quale R7 ed R8 sono attaccati .
10. Penam-derivato od un suo sale secondo qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9, in cui n è 1.
11. Penam-derivato od un suo sale secondo la rivendicazione 10, in cui il gruppo acile per R1 rappresenta un gruppo della formula:

dove R9 rappresenta un gruppo inf.alchile, arile oppure eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un amminogruppo protetto o non protetto, un gruppo ammino-inf .alchile protetto o non protetto, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un gruppo inf.alcossi, un gruppo ureido, un cianogruppo, un gruppo carbammoilossi ed un nitrogruppo; Z rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo od un legame; Y1- rappresenta un atomo di idrogeno, Y<2 >rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un solfogruppo, un solfoamminogruppo , un amminogruppo protetto o non protetto oppure un gruppo della formula R10CONH-in cui R10 rappresenta un gruppo eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un ossogruppo, un gruppo inf.alchile, un gruppo arile, un gruppo cicloalchile o un gruppo inf .alchilsolfonile, ed Y1 ed Y2 formano, quando presi insieme, un gruppo inf.alcossi-immino oppure aralchil-ossi-immino che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno e un gruppo carbossile protetto o non protetto. 12 . (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[DL-α -(2-cloro- 4,5-diidrossifenil )-α -solfoacetammido ]-7-osso-3- (2-osso-3-alliliden-ammino-imidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[3 .2.0.]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile.

no od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 24 . (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[D-α -{3,4-diidrossifenil )-α -solfoacetammido ]-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[3 .2 .0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 25 . {3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[D-α - (3,4-diidrossifenil )-α -solfoacetammido ]-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazoliden-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[3 .2 .0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 26. Procedimento per produrre un penam-derivato rappresentato dalla seguente formula generale od un suo sale:

in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo di amminoprotezione od un gruppo acile; R2 rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo inf.alchile; R3 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo inf.alcossi, un gruppo inf.alchiltio oppure un gruppo formammido; R<4 >rappresenta un gruppo carbossile protetto o non protetto oppure un gruppo carbossilato; R rappresenta un gruppo della formula oppure (in cui

ed R<6>, che possono essere uguali o differenti, rappresentano gruppi ossidrile protetti o non protetti, cianogruppi, solfogruppi oppure gruppi non sostituiti oppure sostituiti inf.alchile, arile, acile, carbammoile, solfanunoile, inf.alchilsolfonile oppure eterociclici), oppure un gruppo della formula

(in cui R7 ed R<8 >, che possono essere uguali o differenti, rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi carbossile protetti o non protetti, cianogruppi oppure gruppi sostituiti o non sostituiti inf.alchile, inf. alchenile, inf .alchinile, arile,ammino , acile, acilossi, carbammoile , carbammoilossi, solfammoile , inf. alchiltio, ureido oppure eterociclici, oppure R7 ed R<8 >possono formare un cicloalchene od anello eterociclico con l'atomo di carbonio al quale R<7 >ed R<8 >sono attaccati); ed n rappresenta 1 oppure 2, il quale comprende (A) fare reagire un composto rappresentato dalla formula od un suo derivato reattivo:

in cui - rappresenta il medesimo gruppo acile che nella definizione di con un composto rappresentato dalla formula:

in cui ed n hanno i medesimi significati come definiti sopra, (B) sottoporre un composto rappresentato dalla formula

dove rappresenta un gruppo carbossile protetto; rappresenta un gruppo eliminabile; ed

ed n hanno i medesimi significati come definiti sopra, a reazione di chiusura di anello, oppure (C) fare reagire un composto rappresentato dalla formula:

in cui ed n hanno i medesimi significati come definiti sopra, con un composto rappresentato dalla formula:

in cui ed hanno i medesimi significati come definiti sopra, oppure con un composto rappresentato dalla formula od un suo derivato reattivo:

dove rappresenta il medesimo gruppo acile sostituito o non sostituito come nelle definizioni di

ed oppure con un composto rappresentato dalla formula o medesimo derivato reattivo:

in cui rappresenta un gruppo inf.alchilsolfonile come nella definizione di ed sostituito o non sostituito, oppure un composto rappresentato dalla seguente formula o da un suo sale:

dove R13 rappresenta un atomo di idrogeno oppure un sostituente del gruppo carbammoile, oppure con triossido di zolfo, dopo lo stadio di (A), (B) oppure (C), se necessario, eliminando il gruppo di protezione, dopo lo stadio di (A), (B) oppure (C), se necessario eliminando il gruppo acile per per ottenere il composto con

che è un atomo di idrogeno, oppure eliminando il gruppo acile per e proteggendo l'amminocomposto risultante per ottenere il composto con che è un gruppo di amminoprotezione . 27. Procedimento secondo la rivendicazione 26,in cui sono atomi di idrogeno. 28 . Procedimento secondo la rivendicazione 26 oppure 27, in cui è un gruppo acile. 29 . Procedimento secondo qualsiasi delle rivendicazioni 26 fino a 28,in cui R è un gruppo della formula - dove è come definito nella rivendicazione 1. 30. Procedimento secondo la rivendicazione 29, in cui è un solfogruppo od un gruppo acile, solfoammoile, inf.alchilsolfonile oppure carbammoile che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto da un atomo di alogeno, un gruppo inf.alchile, un gruppo carbammoile, un gruppo carbossile protetto e non protetto, un amminogruppo protetto e non protetto, un gruppo ossidrile protetto e non protetto, un ossogruppo, un ureidogruppo ed un gruppo solfammoile. 31.Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 26 fino a 30, in cui ed sono come definiti nella rivendicazione 1. 32. Procedimento secondo la rivendicazione 31, in cui R<7 >è un atomo di idrogeno. 33. Procedimento secondo la rivendicazione 32, in cui è un gruppo carbossile protetto e non protetto, un cianogruppo od un gruppo inf.alchile, inf.alchenile, inf.alchinile, arile, acile, carbammoile, oppure eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno, un cianogruppo, un ossogruppo, un nitrogruppo, un solfogruppo, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un gruppo ossidrile protetto e non protetto, un gruppo inf.alchile, un gruppo inf.alcossi, un gruppo idrossi-inf.alchile protetto e non protetto, un amminogruppo protetto o non protetto, un gruppo carbossi inf.alchile protetto o non protetto, un gruppo arile, un gruppo inf.alcossi-immino, un gruppo di-inf.alchilammino, un imminogruppo, un gruppo carbammoile, un gruppo acile, un gruppo eterociclico ed un gruppo eterociclicotio; detto gruppo inf.alchile, inf. alcossi, idrossi-inf.alchile protetto o non protetto, carbossi inf.alchile protetto e non protetto, inf.alcossi-immino, immino, carbammoile, acile, eterociclico ed eterociclicotio per il sostituente di R8 può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un gruppo inf.alchile, un amminogruppo protetto o non protetto,un gruppo carbammoile, un ossogruppo, un gruppo idrossi-inf. alchile protetto o non protetto, un gruppo N,N-di-inf. alchilammino, un gruppo carbossi-inf.alchile protetto o non protetto, un gruppo eterociclico, un gruppo tri-inf. alchil-ammonio-inf .alcanoile, un gruppo ureido e un gruppo guanidino. 34. Procedimento secondo la rivendicazione 31, in cui R7 ed R8 formano un gruppo eterociclico con il carbonio al quale R7 ed R8 sono attaccati. 35. Procedimento secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 36 fino a 34 , in cui n e l. 36. Procedimento secondo la rivendicazione 35,in cui il gruppo acile per rappresenta un gruppo della formula :

dove rappresenta un gruppo inf.alchile, arile oppure eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un amminogruppo protetto o non protetto, un gruppo ammino-inf.alchile protetto o non protetto, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un gruppo inf.alcossi, un gruppo ureido, un gruppo ciano, un gruppo carbammoilossi e un gruppo nitro; Z rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo oppure un legame; rappresenta un atomo di idrogeno; rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo carbossile protetto o non protetto un solfogruppo, un solfoamminogruppo , un amminogruppo protetto o non protetto oppure un gruppo della formula in cui rappresenta un gruppo eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un ossogruppo, un gruppo inf.alchile, un gruppo arile, un gruppo cicloalchile oppure un gruppo inf .alchilsolf onile ; ed formano quando presi insieme, un gruppo inf.alcossi-immino oppure aralchil-ossi-immino che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno ed un gruppo carbossile protetto o non protetto. 37. Procedimento secondo la rivendicazione 26,in cui il penam-derivato è (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[DL- α-(2-cloro-4 ,5-diidrossifenil )-α -solfoacetammido ]-7-osso-3- (2-osso-3-allilidenamminoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo[3 .2.0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 38. Procedimento secondo la rivendicazione 26,in cui il penam-derivato è (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[D-α -(2-cloro-4 ,5-diidrossifenil )-α--solfoacetammido ]-7-osso-3 -(2-osso-3-semicarbazonoetilidenamminoimidazolidin-1-il )-4-tia-l-azabiciclo[3 .2.0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 39. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è {3R,5R,6R) -3-carbossi-3- (3-[( 1,5-diidrossi-4-osso-1 ,4-diidropiridin-2-il )metiliden-ammi -no ]-2-ossoimidazolidin-l-il)-6-[D-α.-( 4-etil-2 ,3-diosso-1-piperazincarbossammido )-α-{p-idrossif enil )-acetammido ]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 .2.0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 40. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è (3R,5R,6R)-3-carbossi-3-[3- (3-carbossiallilidenammino )-2-ossoimidazolidin-l-il ]-6[DL- α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil )-α -solioacetammido ]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 .2 .0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 41. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è (3R,5R,6R)-6-[2- {2-amminotiazol-4-il )-2-(Z)-metossi-imminoacetammido ]-3-carbossi-3-[3- (1,3-ditiolan-2-ilidenammino) -2-ossoimidazolidin-lil]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo[3 .2.0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 42. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[D- α-(2-cloro-4-idrossifenil )- α-solfoacetammido ]-7-osso-3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[3 .2.0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile . 43. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è (3R,5R,6R)-3-carbossi-6-[D- α -(2-cloro-4 ,5-diidrossifenil)-α -solfoacetammido ]-7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[3 .2.0 ]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile . 44. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è {3R,5R,6R)-3-carbossilato-6-[D-α -(4-etil-2 ,3-diosso-l-piperazincarbossammido) -α -(4-idrossifenil )acetammido ]-3- ( 3-[2-(3-metil-l-imidazolidinio )-etilidenammino ]-2-ossoimidazolidin-l-il) α -7-osso-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 45. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R )-3-carbossi-6- [D-α -(5-idrossi-4-osso-l ,4-diidropiridin-2-ilcarbossammido )-α- (p-idrossifenil )acetammido] -3- [3- (1 ,3-ditiolan-2-ilidenammino )-2-ossoimidazolidin-l-il] -7-osso-4-tia-lazabiciclo[ 3,2 ,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 46. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui penam-derivato è (3R, 5R, 6R )-3-carbossi-6- [D-oc- (4-etil-2 ,3-diosso-l-piperazincarbossammido )-α -fenilacetammidol-7-osso-3- [3- (3,4-diidrossibenzilidenammino )-2-ossoimidazolidin-l-ill-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 47. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui penam-derivato è (3R, 5R, 6R )-3-carbossi-6- [D-α - (2-fluoro-4-idrossifenil )-α -solfacetammido] -7-osso- 3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[3 ,2,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile . 48. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui penam-derivato è (3R, 5R, 6R )-3-carbossi-6- [D-α -(3-fluoro-4-idrossifenil )-α -solfoacetammido] -7-osso- 3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il }-4-tia-l-azabiciclo- [3 , 2,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 49. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6- [D-α -(4-idrossifenil )-α -solfoacetammido} 7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidalozidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 50. Procedimento secondo la rivendicazione 26, in cui il penam derivato è (3R, 5R, 6R )-3-carbossi-6- [D-α-(3,4-diidrossifenil )-α -solfacetammido] -7-osso-3-{2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 51. Agente antibatterico comprendente un penam derivato rappresentato dalla seguente formula generale od un suo sale:

in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo di ammino-protezione od un gruppo acile; R<2 >rappresenta un atomo di idrogeno od un gruppo infalchile; R3 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo infalcossi, un gruppo infalchiltio od un gruppo formammide; R<4 >rappresenta un gruppo carbossile protetto o non protetto oppure un gruppo carbossilato ; R rappresenta un gruppo della formula oppure (in cui che.possono essere uguali o differenti, rappresentano gruppi ossidrile protetti o non protetti, ciano gruppi, solfo gruppi oppure gruppi sostituiti o non sostituiti infalchile, arile, acile, carbammoile, solfammoile, infalchilsolfonile oppure eterociclici), oppure un gruppo della formu- ( in cui che possono essere uguali o differenti rappresentano atomi di idrogeno oppure gruppi carbossile protetti o non protetti, ciano gruppi oppure gruppi sostituiti o non sostituiti infalchile, infalchenile, infalchinile, arile, ammino, acile, acilossi, carbammoile, carbammoilossi, solfammoile, infalchiltio, ureido oppure eterociclici oppure possono formare un cicloalchene od anello eterociclico con l'atomo di carbonio al quale sono attaccati); ed n rappresenta 1 oppure 2. 52. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui ed sono atomi di idrogeno. 53. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51 oppure 52, in cui è un gruppo acile. 54. Agente antibatterico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 51 fino a 53, in cui R è un gruppo della formula in cui è come definito nella rivendicazione 1. 55. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 54, in cui è un solfo gruppo oppure un gruppo acile, solfammoile, infalchilsolfonile oppure carbammoile che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto fra un atomo di alogeno, un gruppo infalchile, un gruppo carbammoile, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un gruppo animino protetto o non protetto, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un osso gruppo, un gruppo ureide ed un gruppo solfammoile. 56. Agente antibatterico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 51 fino a 53, in cui in cui ed sono come definite nella rivendicazione 1. 57. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 56, in cui è un atomo di idrogeno. 58. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 57, in cui è un gruppo carbossile protetto o non protetto, un ciano gruppo oppure un gruppo infalchile, infalchenile, infalchinile, arile, acile, carbammoile oppure eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto fra un atomo di alogeno, un ciano gruppo, un osso gruppo, un nitro gruppo, un solfo gruppo, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo infalchile, un gruppo infalcossi, un gruppo idrossiinfalchile protetto o non protetto, un ammino gruppo protetto o non protetto, un gruppo carbossi-infalchile protetto o non protetto, un gruppo arile, un gruppo inf alcossiimmino, un gruppo di-infalchilarammino, un immino gruppo, un gruppo carbammoile, un gruppo acile, un gruppo eterociclico ed un gruppo eterociclicotio; detto infalchile, infalcossi, idrossi-infalchile protetto o non protetto, carbossi—infalchile protetto o non protetto, infalcossiimmino, immino, carbammoile, acile, eterociclico ed eterociclicotio per il sostituente di può essere sostituito da almeno un sostituente scelto dal gruppo formato da un gruppo infalchile, un ammino gruppo protetto o non protetto, un gruppo carbammoile, un osso gruppo, un gruppo idrossi-infalchile protetto o non protetto, un gruppo N,N-di-infalchilammino, un gruppo carbossi-infalchile protetto o non protetto, un gruppo eterociclico, un gruppo tri-metilammonioacetile, un gruppo ureido ed un gruppo guanidino. 59. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 56, in cui ed formano un anello eterociclico con l'atomo di carbonio al quale ed sono attaccati. 60. Agente antibatterico secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 51 fino a 59, in cui n è 1. 61. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 60, in cui il gruppo acile per R1 rappresenta un gruppo della formula:

in cui rappresenta un gruppo infalchile, arile, oppure eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto tra un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un ammino gruppo protetto o non protetto, un gruppo ammino-infalchile protetto o non protetto, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un gruppo infalcossi, un gruppo ureido, un gruppo ciano, un gruppo carbammoilossi ed un gruppo nitro; Z rappresenta un atomo di ossigeno oppure di zolfo oppure un legame; rappresenta un atomo di idrogeno; rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un gruppo carbossile protetto o non protetto, un solfo gruppo, un solfoammino gruppo, un ammino gruppo protetto o non protetto oppure un gruppo della formula in cui rappresenta un gruppo eterociclico che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto fra un atomo di alogeno, un gruppo ossidrile protetto o non protetto, un osso gruppo, un gruppo infalchile, un gruppo arile, un gruppo cicloalchile ed un gruppo infalchilsolfonile; ed ed formano, quando presi insieme, un gruppo infalcossiimmino oppure aralchilossiimmino che può essere sostituito da almeno un sostituente scelto fra un atomo di alogeno ed un gruppo carbossile protetto o non protetto. 62. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6- [DL-α -(2-cloro-4 ,5-diidrossifenil )-α -solfoacetammido] -7-osso-3- (2-osso-3-allilidenamminoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo [3 ,2,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 63. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6 -[D-α -(2-cloro-4 ,5-diidrossifenil )-α -solfoacetammido] -7-osso-3- (2-osso-3-semicarbazonoetilidenamminoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo- [3,2,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 64. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-3- (3- [(1,5-diidrossi-4-osso-l ,4-diidropiridin-2-il )-metilidenammino] -2-ossoimidazolidin-l-il)-6- [D-α -(4-etil-2 ,3-diosso-l-piperazincarbossammido )-α -(pidrossifenil )acetammido] 7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[3 ,2,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 65. Agente antibatterico secondo la rivendica zione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-3- [3-(3-carbossiallilidenammino )-2-ossoimidazolidin-l-il] -6- [DL-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil )-α -solfoacetammide] 7-osso-4-tia-l-azabiciclo [3,2,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 66. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R )-6- [2-(2-amminotiazol-4-il )-2- (Z)-metossiimminoacetammido] -3-carbossi-3- [3-(1,3-ditiolan-2-ilidenammino )-2-ossoimìdazolidin-l-il] -7-osso-4-tia-l-azabiciclo- [3,2,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 67.Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6- [D-α -(2-cloro-4-idrossifenil )-α -solfoacetammido] -7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo- [3,2 ,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 68. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6- [D-α -(2-cloro-4,5-diidrossifenil) -ocsolfoacetammide] -7-osso- 3-(2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo- [3,2 ,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 69. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, il cui il penam-derivato è {3R, 5R, 6R)3-carbossilato -6-[D-α -(4-etil-2,3-diosso-1-piperàzincarbossammido)-α -(4-idrossifenil)-acetammido]-3-(3-[2-(3-metil-l-imidazolidinio)-etilidenammino]-2-osso-imidazolidin-l-il)-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[3,2,0] eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 70. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6-[D-α -(5-idrossi-4-osso-l,4-diidropiridin-2-ilcarbossammido)-α -(p-idrossifenil)-acetammido-3- 3-{1,3-ditiolan-2-ilidenammino)-2-ossoimidazolidin-l-il]-7-osso-4-tia-l-azabiciclo-[3,2,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 71. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6-[D-α -(4-etil-2,3-diosso-l-piperazin-carbossammido)-α- fenilacetammido]-7-osso-3-[3-{3,4-diidrossibenzilidenammino)-2-ossoimidazolidin-l-il]-4-tia-lazabiciclo-[3,2,0]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 72. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6-[D-α -(2-fluoro-4-idrossifenil)-α -solfoacetammido]-7-osso-3-{2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il)-4-tia-l-azabiciclo-[3,2,O]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 73. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R)-3-carbossi-6- [D-α -(3-fluoro-4-idrossif enil )-α -solfoacetammido]-7-osso-3-2-osso-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-1-azabiciclo [3,2,O]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 74. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R )-3-carbossi-6- [D-α -{4-idrossifenil )-α -solfoacetammido] -7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo-[3 ,2,O]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile. 75. Agente antibatterico secondo la rivendicazione 51, in cui il penam-derivato è (3R, 5R, 6R )-3-carbossi-6- [D-α -(3,4-diidrossifenil) -α -solfoacetammido] -7-osso-3- (2-osso-3-ureidoimidazolidin-l-il )-4-tia-l-azabiciclo [3,2,O]eptano od un suo sale farmaceuticamente accettabile . 76. Impiego di un penam-derivato od un suo sale come definito nella rivendicazione 1, nella produzione di un agente terapeutico per malattie da infezione batterica .