TWI795549B - 新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用 - Google Patents

新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用 Download PDF

Info

Publication number
TWI795549B
TWI795549B TW108111972A TW108111972A TWI795549B TW I795549 B TWI795549 B TW I795549B TW 108111972 A TW108111972 A TW 108111972A TW 108111972 A TW108111972 A TW 108111972A TW I795549 B TWI795549 B TW I795549B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
substituted
formula
compound
reaction mixture
Prior art date
Application number
TW108111972A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202005969A (zh
Inventor
庄司宗生
古屋賢太朗
松浦螢
仲江朋史
Original Assignee
日商富士軟片股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商富士軟片股份有限公司 filed Critical 日商富士軟片股份有限公司
Publication of TW202005969A publication Critical patent/TW202005969A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI795549B publication Critical patent/TWI795549B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/897—Compounds with substituents other than a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/76—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with hetero rings directly attached to the carboxamido radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/70—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with hetero rings as additional substituents on the carbon chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A61K31/431—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems containing further heterocyclic rings, e.g. ticarcillin, azlocillin, oxacillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本發明的課題為提供一種對於革蘭氏陰性菌及該等的抗藥性菌顯示出強的抗菌活性之化合物及醫藥組成物。通式[1]所表示之化合物或其鹽對於以綠膿桿菌為代表之革蘭氏陰性菌及包括多重抗藥性綠膿桿菌之該等的抗藥性菌具有強的抗菌活性，含有該等之醫藥組成物作為抗菌劑而有用，式中，各記號如說明書所記載。

Description

新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用
本發明係關於一種對於革蘭氏陰性菌、尤其是綠膿桿菌顯示出強的抗菌活性之新穎青黴烷衍生物或其鹽及含有該等之醫藥組成物。
β-內醯胺系藥劑係在臨床上非常重要之抗菌藥，至今為止開發出各種β-內醯胺系藥劑。另一方面，已分離出對於頭孢菌素系藥劑和/或碳青黴烯系藥劑等很多的β-內醯胺系藥劑高度耐性化之革蘭氏陰性菌。該等耐性菌所引起之感染症具有致死率高、患者的住院期間長的傾向。該等係臨床上的重大問題，在經濟上亦係重大的問題(非專利文獻1)。
作為β-內醯胺系藥劑的耐性機構，已知有分解β-內醯胺系藥劑之β-內醯胺酶。β-內醯胺酶藉由Ambler的分子分類法大致區分為A類(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型及GES型等)、B類(IMP型、VIM型及NDM型等)、C類(AmpC型等)及D類(OXA型)，分別以不同之基質特異性分解β-內醯胺系藥劑(非專利文獻2)。尤其，B類的各型、KPC型、GES型及OXA型的β-內醯胺酶被稱為碳青黴烯酶，該等中的很多對包括碳青黴烯系藥劑之幾乎所有的β-內醯胺系藥劑顯示出高度耐性。 另外，近年來關於綠膿桿菌，已分離出對新開發之頭孢菌素系配合劑的頭孢露唑(ceftolozane)/他唑巴坦及頭孢他啶/阿維巴坦(avibactam)亦顯示出高度耐性之菌株(非專利文獻3)。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2008年、第52號、第813-821頁 [非專利文獻2]Scientific Reports、2017年、第24號、論文號43232。 [非專利文獻3]Int. J. Antimicrob. Agents、2014年、第43號、第533-539頁
由多重抗藥性綠膿桿菌所引起之感染症幾乎沒有有效的治療藥，作為難治性疾病在世界上成為大問題。 期望提供一種對於革蘭氏陰性菌及該等的抗藥性菌顯示出強的抗菌活性之化合物及醫藥組成物。 尤其，迫切期望提供一種對於產生碳青黴烯酶之腸內細菌或綠膿桿菌顯示出強的抗菌活性之化合物及醫藥組成物。
在該種狀況下，本發明人等進行了深入研究，其結果發現通式[1]所表示之化合物或其鹽對於水之溶解性優異，且對於綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌及包括多重抗藥性綠膿桿菌之革蘭氏陰性菌的抗藥性菌例如產生碳青黴烯酶之腸內細菌或綠膿桿菌顯示出強的抗菌活性，並完成了本發明。
本發明提供以下。 ＜1＞一種通式[1]所表示之化合物或其鹽，
Figure 02_image003
“式中， R1 表示氫原子或羧基保護基； R2 表示可以經取代之芳基或可以經取代之雜環式基； R3 表示氫原子或羧基保護基； X1 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、可以經取代之C2-6 伸炔基、可以經取代之二價的環式烴基或可以經取代之二價的單環的飽和的雜環式基； A表示可以經取代之雜環式基； Q表示可以經取代之二價的環狀胺基或可以經取代之二價的雜環式基； Y1 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、可以經取代之C2-6 伸炔基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團、式-N=CH-CH=N-O-所表示之基團、式-N=CH-CH2 -所表示之基團、式-N=CHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)CH2 -所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-O-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)N(OH)-所表示之基團、式-NHCH2 C(=O)-所表示之基團、式-NHS(=O)2 NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)NHS(=O)2 -所表示之基團或連接鍵； X2 表示通式-NR4 -“式中，R4 表示氫原子、胺甲醯基、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基。”所表示之基團、通式-N+ R5 R6 -“式中，R5 及R6 相同或不同且表示可以經取代之C1-6 烷基，或者成為一體而表示可以經取代之C2-6 伸烷基或可以經取代之C2-6 伸烯基。”所表示之基團、通式-NR7 -C(=O)-NR8 -“式中，R7 及R8 相同或不同且表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基、可以經取代之二價的雜環式基或連接鍵； Y2 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基或可以經取代之C2-6 伸炔基或連接鍵； X3 表示通式-NR9 -“式中，R9 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基。”所表示之基團或連接鍵； Y3 表示式-C(=O)-所表示之基團、式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團、式-C(=O)-CH(-OH)-所表示之基團、通式-C(=O)-C(=NR10 )-“式中，R10 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基、可以經取代之C1-6 烷氧基、可以經取代之C1-6 烷基胺基、可以經取代之二(C1-6 烷基)胺基、可以經取代之環狀胺基、可以經取代之胺基、可以被保護之胺基、可以被保護之羥基、可以經取代之胺甲醯基、可以被保護之羧基或脲基。”所表示之基團或-N=CR11 -“式中，R11 表示氫原子、可以經取代之胺甲醯基或可以被保護之羧基。”所表示之基團。”。 ＜2＞ 如＜1＞所述之化合物或其鹽，其中 R2 為可以經取代之芳基。 ＜3＞ 如＜1＞或＜2＞所述之化合物或其鹽，其中 A為可以經取代之單環的雜環式基。 ＜4＞ 如＜1＞～＜3＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 X1 為可以經取代之C1-6 伸烷基或可以經取代之二價的環式烴。 ＜5＞ 如＜1＞～＜4＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 Q為可以經取代之二價的雜環式基。 ＜6＞ 如＜1＞～＜5＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 Y1 為可以經取代之C1-6 伸烷基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團、式-N=CH-CH2 -所表示之基團、式-N=CHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)CH2 -所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-O-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團、式-NHCH2 C(=O)-所表示之基團或連接鍵。 ＜7＞ 如＜1＞～＜6＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 X2 為通式-NR4a -“式中，R4a 表示氫原子或胺甲醯基。”所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -“式中，R5a 及R6a 成為一體而表示可以經取代之C2-6 伸烷基。”所表示之基團、通式-NR7a -C(=O)-NR8a -“式中，R7a 及R8a 表示氫原子。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基、可以經取代之二價的雜環式基或連接鍵。 ＜8＞ 如＜1＞～＜7＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 Y2 為可以經取代之C1-6 伸烷基或連接鍵。 ＜9＞ 如＜1＞～＜8＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 X3 為通式-NR9a -“式中，R9a 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵。 ＜10＞ 如＜1＞～＜9＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 Y3 為式-C(=O)-所表示之基團、式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團、通式-C(=O)-C(=NR10a )-“式中，R10a 表示可以經取代之C1-6 烷氧基、可以被保護之羥基或脲基。”所表示之基團或式-N=CR11a -“式中，R11a 表示可以經取代之胺甲醯基或可以被保護之羧基。”所表示之基團。 ＜11＞ 如＜1＞～＜10＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 R3 為氫原子。 ＜12＞ 如＜1＞～＜11＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 R1 為氫原子。 ＜13＞ 如＜1＞～＜12＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中 R2 為可以經取代之苯基； A為可以經取代之單環的含氮・含硫雜環式基； Q為可以經取代之二價的單環的雜環式基； Y1 為式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O) C(=O)NH-所表示之基團或連接鍵； X2 為通式-NR4b -“式中，R4b 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵； Y2 為C1-3 伸烷基或連接鍵； Y3 為式-C(=O)-所表示之基團或式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團。 ＜14＞ 如＜1＞所述之化合物或其鹽，其中 R1 為氫原子； R2 為可以經取代之苯基； R3 為氫原子； X1 為可以經取代之C1-6 伸烷基或可以經取代之二價的環式烴； A為可以經取代之單環的含氮・含硫雜環式基； Q為可以經取代之二價的單環的雜環式基； Y1 為式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O) NH-所表示之基團或連接鍵； X2 為通式-NR4b -“式中，R4b 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵； Y2 為C1-3 伸烷基或連接鍵； X3 為通式-NR9a -“式中，R9a 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵； Y3 為式-C(=O)-所表示之基團或式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團。 ＜15＞ 如＜1＞所述之化合物或其鹽，其中化合物係選自以下中之化合物：(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丁氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧吡咯啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧吡咯啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2,3-二側氧哌𠯤-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸及(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯基)肼基(hydrazineyl))-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 ＜16＞ 一種醫藥組成物，其含有＜1＞～＜15＞中任一項所述之化合物或其鹽。
＜A＞ 一種處置由革蘭氏陰性菌或其抗藥性菌所引起之感染症之方法，其包括將＜1＞～＜15＞中任一項所述之化合物或其鹽給藥給對象。 ＜B＞ ＜1＞～＜15＞中任一項所述之化合物或其鹽，其用於處置由革蘭氏陰性菌或其抗藥性菌所引起之感染症。 ＜C＞ ＜1＞～＜15＞中任一項所述之化合物或其鹽的用途，其用於製造醫藥組成物。 ＜D＞ ＜1＞～＜15＞中任一項所述之化合物或其鹽的用途，其用於製造由革蘭氏陰性菌或其抗藥性菌所引起之感染症的處置用醫藥組成物。 [發明之效果]
本發明的化合物或其鹽對於革蘭氏陰性菌及該等的抗藥性菌例如產生碳青黴烯酶之腸內細菌或綠膿桿菌顯示出強的抗菌活性，作為醫藥而有用。本發明的醫藥組成物對於革蘭氏陰性菌及該等的抗藥性菌顯示出強的抗菌活性。 另外，本發明的醫藥組成物在由革蘭氏陰性菌或其抗藥性菌所引起之感染症的處置中有用。
以下，對本發明進行詳細敘述。 本說明書中，只要沒有特別指定，則“%”係指“質量%”。 本說明書中，只要沒有特別指定，則各術語具有如下含義。
鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。 C1-6 烷基例如係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷基。 C1-3 烷基係指甲基、乙基、丙基或異丙基。 C2-6 烯基例如係指乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 烯基。 C2-6 炔基係指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 炔基。 C3-8 環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基等C3-8 環烷基。 芳基例如係指苯基或萘基等C6-18 芳基。 芳基C1-6 烷基例如係指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳基C1-6 烷基。
C1-6 伸烷基係指亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 伸烷基。 C1-3 伸烷基係指亞甲基、伸乙基或伸丙基。 C2-6 伸烷基係指伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 伸烷基。 C2-6 伸烯基係指伸乙烯基(vinylnene)、伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 伸烯基。 C2-6 伸炔基係指伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊炔基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 伸炔基。
C1-6 烷氧基例如係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷氧基。 C1-6 烷氧基C1-6 烷基例如係指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6 烷氧基C1-6 烷基。
C2-12 烷醯基例如係指乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及三甲基乙醯基(pivaloyl)等直鏈狀或支鏈狀的C2-12 烷醯基。 芳醯基例如係指苯甲醯基或萘甲醯基。 醯基例如係指甲醯基、琥珀醯基、戊二醯基、順丁烯二醯基、酞醯基、C2-12 烷醯基或芳醯基。
C1-6 烷氧基羰基例如係指甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷氧基羰基。 芳基C1-6 烷氧基羰基例如係指芐氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基C1-6 烷氧基羰基。 芳氧基羰基例如係指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
C1-6 烷基胺基係指甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基及己基胺基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷基胺基。 二(C1-6 烷基)胺基係指二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二(第三丁基)胺基、二戊基胺基、二己基胺基、(乙基)(甲基)胺基及(甲基)(丙基)胺基等直鏈狀或支鏈狀的二(C1-6 烷基)胺基。
C1-6 烷硫基係指甲硫基、乙硫基及丙硫基等C1-6 烷硫基。 C1-6 烷基磺醯基例如係指甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基等C1-6 烷基磺醯基。 芳基磺醯基例如係指苯磺醯基、對甲苯磺醯基或萘磺醯基。 C1-6 烷基磺醯氧基係指甲基磺醯氧基及乙基磺醯氧基等C1-6 烷基磺醯氧基。 芳基磺醯氧基係指苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基等。
矽基例如係指三甲基矽基、三乙基矽基或三丁基矽基。
環狀胺基例如係指氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯基、二氫吡咯基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、二氫噻二唑基、哌𠯤基、高哌𠯤基、嗎啉基、高嗎啉基及硫代嗎啉基等包含一個以上的氮原子作為形成環之雜原子且可以進一步包含一個以上的氧原子或硫原子之環狀胺基。
單環的含氮雜環式基係指僅包含氮原子作為形成環之雜原子之單環的含氮雜環式基，例如可以舉出氮雜環丁基；吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、三唑基或四唑基等5員環含氮雜環式基；哌啶基、四氫吡啶基、吡啶基、哌𠯤基、吡𠯤基、噠𠯤基、嘧啶基、四氫嘧啶基或高哌𠯤基等6員環含氮雜環式基；高哌啶基等7員環含氮雜環式基；或八氫吖辛因基等8員環含氮雜環式基。 單環的含氧雜環式基係指僅包含氧原子作為形成環之雜原子之單環的含氧雜環式基，例如可以舉出四氫呋喃基或呋喃基等5員環含氧雜環式基；或者四氫吡喃基或吡喃基等6員環含氧雜環式基。 單環的含硫雜環式基係指噻吩基等。
單環的含氮/氧雜環式基係指僅包含氮原子及氧原子作為形成環之雜原子之單環的含氮/氧雜環式基，例如可以舉出㗁唑基、㗁唑啶基、異㗁唑基或㗁二唑基等5員環含氮/氧雜環式基；或嗎啉基等6員環含氮/氧雜環式基。 單環的含氮/硫雜環式基係指僅包含氮原子及硫原子作為形成環之雜原子之單環的含氮/硫雜環式基，例如可以舉出噻唑基、異噻唑基或噻二唑基等5員環含氮/硫雜環式基；或硫代嗎啉基、1-氧化物硫代嗎啉基或1,1-二氧化物硫代嗎啉基等6員環含氮/硫雜環式基。 單環的雜環式基係指單環的含氮雜環式基、單環的含氧雜環式基、單環的含硫雜環式基、單環的含氮/氧雜環式基或單環的含氮/硫雜環式基。 單環的飽和的雜環式基係指不包含多重鍵之單環的雜環式基，例如可以舉出氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌𠯤基、㗁唑啶基、四氫嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基。
二環式的含氮雜環式基係指吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、喹𠯤基、噌啉基、酞𠯤基、喹唑啉基、二氫喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、二氫環戊吡啶基、喋啶基及奎寧環基等僅包含氮原子作為形成環之雜原子之二環式的含氮雜環式基。 二環式的含氧雜環式基係指2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并二氢哌喃基(chromanyl)、苯并哌喃基(chromenyl)、異苯并二氢哌喃基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二㗁烷基及1,4-苯并二㗁烷基等僅包含氧原子作為形成環之雜原子之二環式的含氧雜環式基。
二環式的含硫雜環式基係指2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等僅包含硫原子作為形成環之雜原子之二環式的含硫雜環式基。 二環式的含氮/氧雜環式基係指苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并嗎啉基、二氫吡喃并吡啶基、二氫二㗁英并吡啶基及二氫吡啶并㗁𠯤基等僅包含氮原子及氧原子作為形成環之雜原子之二環式的含氮/氧雜環式基。 二環式的含氮/硫雜環式基係指苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等包含氮原子及硫原子作為形成環之雜原子之二環式的含氮/硫雜環式基。 二環式的雜環式基係指二環式的含氮雜環式基、二環式的含氧雜環式基、二環式的含硫雜環式基、二環式的含氮/氧雜環式基或二環式的含氮/硫雜環式基。
雜環式基係指單環的雜環式基或二環式的雜環式基。
二價的環式烴基係指從環丙烷-1,1-二基、環丁烷-1,1-二基、環戊烷-1,1-二基、環己烷-1,1-二基、環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、環丁烯-1,3-二基、環戊烷-1,3-二基、環戊烯-1,3-二基、環戊二烯-1,3-二基、環己烷-1,3-二基、環己烷-1,4-二基、環己烯-1,3-二基、環己烯-1,4-二基、環己二烯-1,3-二基、環己二烯-1,4-二基、環庚烷-1,3-二基、環庚烯-1,4-二基、環辛烷-1,3-二基、苯-1,3-二基及苯-1,4-二基等環式烴中去除任意的2個氫原子而形成之基團。
二價的單環的飽和的雜環式基係指從上述不包含多重鍵之單環的雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，例如係指從氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基等進一步去除任意1個氫原子而形成之基團。 二價的雜環式基係指從上述雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，包括二價的單環的雜環式基及二價的二環式的雜環式基。 二價的單環的雜環式基係指從上述單環的雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，包括二價的單環的含氮雜環式基、二價的單環的含氧雜環式基、二價的單環的含硫雜環式基、二價的單環的含氮/氧雜環式基及二價的單環的含氮/硫雜環式基。
二價的二環式的雜環式基係指從上述二環式的雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，包括二價的二環式的含氮雜環式基、二價的二環式的含氧雜環式基、二價的二環式的含硫雜環式基、二價的二環式的含氮/氧雜環式基及二價的二環式的含氮/硫雜環式基。 二價的環狀胺基係指從上述環狀胺基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，例如可以舉出從氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、四氫吡啶、哌啶、高哌啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、噻唑啉、噻唑啶、二氫噻二唑、哌𠯤、高哌𠯤、嗎啉、高嗎啉及硫代嗎啉中去除任意2個氫原子而形成之二價基團。
作為脫離基，可以舉出鹵素原子、C1-6 烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基、咪唑基。C1-6 烷基磺醯氧基、芳基磺醯氧基或咪唑基可以具有取代基。
作為羥基保護基，包括作為通常的羥基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出W.格林(W. Greene)等人、有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第16～299頁、2007年、約翰威立出版有限公司(John Wiley & Sons, INC.)中所記載之基團。具體而言，例如可以舉出C1-6 烷基、C2-6 烯基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳基C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基、矽基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為胺基保護基，包括作為通常的胺基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出W.格林(W. Greene)等人、有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696～926頁、2007年、約翰威立出版有限公司(John Wiley & Sons, INC.)中所記載之基團。具體而言，可以舉出芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳基C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基或矽基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為亞胺基保護基，包括作為通常的亞胺基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出W.格林(W. Greene)等人、有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第696～868頁、2007年、約翰威立出版有限公司(John Wiley & Sons, INC.)中所記載之基團。具體而言，可以舉出芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳基C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基或矽基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為羧基保護基，包括作為通常的羧基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出W.格林(W. Greene)等人、有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533～643頁、2007年、約翰威立出版有限公司(John Wiley & Sons, INC.)中所記載之基團。具體而言，可以舉出C1-6 烷基、C2-6 烯基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基或矽基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為脂肪族烴類，例如可以舉出戊烷、己烷、環己烷、庚烷或十氫萘。 作為鹵化烴類，例如可以舉出二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。 作為醇類，例如可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。 作為醚類，例如可以舉出二乙醚、二異丙醚、二㗁烷、四氫呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
作為酮類，例如可以舉出丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。 作為酯類，例如可以舉出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。 作為醯胺類，例如可以舉出N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯啶酮。 作為腈類，例如可以舉出乙腈或丙腈。 作為芳香族烴類，例如可以舉出苯、甲苯或二甲苯。
本說明書中，取代基群組具有如下含義。
取代基群組A1： 氫原子、 鹵素原子、 氰基、 硝基、 側氧基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C2-6 烯基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C2-6 炔基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷氧基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳氧基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之醯基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基胺基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之二(C1-6 烷基)胺基、 可以被保護或可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之亞胺基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6烷硫基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳硫基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6烷基磺醯基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之C3-8環烷基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之雜環式基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、 可以被保護之羥基、 可以被保護之胺基、 可以被保護之羧基。
取代基群組A2： 氫原子、 鹵素原子、 氰基、 硝基、 側氧基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6烷氧基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳氧基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之醯基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6烷基胺基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之二(C1-6 烷基)胺基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6烷硫基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳硫基、 可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6烷基磺醯基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之C3-8環烷基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之雜環式基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、 可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、 可以被保護之羥基、 可以被保護之胺基、 可以被保護之羧基。
取代基群組B1： 氫原子、 鹵素原子、 氰基、 硝基、 側氧基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C2-6 烯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C2-6 炔基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷氧基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳氧基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基胺基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之二(C1-6 烷基)胺基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷硫基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳硫基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基磺醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C3-8 環烷基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之雜環式基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、 可以被保護之羥基、 可以被保護之胺基、 可以被保護之羧基。
取代基群組B2： 氫原子、 鹵素原子、 氰基、 硝基、 側氧基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷氧基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳氧基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基胺基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之二(C1-6 烷基)胺基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷硫基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳硫基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基磺醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C3-8 環烷基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之雜環式基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、 可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、 可以被保護之羥基、 可以被保護之胺基、 可以被保護之羧基。
取代基群組C： 鹵素原子、 氰基、 胺甲醯基、 C1-6 烷基、 C1-6 烷氧基、 可以被保護之胺基、 可以被保護之亞胺基、 可以被保護之羥基、 可以被保護之羧基。
X1 、Y1 及Y2 的C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基及C2-6 伸炔基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。 R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 的C1-6 烷基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。 R5 及R6 成為一體而形成之C2-6 伸烷基及C2-6 伸烯基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 R5a 及R6a 成為一體而形成之C2-6 伸烷基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 R10 的C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基及胺基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。 R10a 的C1-6 烷氧基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。 R10 的環狀胺基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 R10 及R11 的胺甲醯基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 R2 的芳基及雜環式基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 A的雜環式基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 X1 的二價的環式烴基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 X1 的二價的單環的飽和的雜環式基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。 X2 及Q的二價的雜環式基及二價的環狀胺基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
在本發明的化合物中，作為較佳的化合物，可以舉出以下化合物。
R1 係氫原子之化合物為較佳。 R2 係可以經取代之芳基之化合物為較佳，可以經取代之苯基之化合物為更佳。 作為R2 的芳基或雜環式基的取代基，選自鹵素原子及可以被保護之羥基中之1個以上的基團為較佳。 R3 係氫原子之化合物為較佳。
X1 係可以經取代之C1-6 伸烷基或可以經取代之二價的環式烴基為較佳，可以經取代之C1-3 伸烷基或可以經取代之二價的環式烴基為更佳。
A係作為可以經取代之單環的雜環式基之化合物為較佳，可以經取代之單環的含氮雜環式基或可以經取代之單環的含氮・含硫雜環式基為更佳，單環的含氮・含硫雜環式基為進一步較佳，2-胺基-5-氯噻唑-4-基、5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基或2-胺基噻唑-4-基為更進一步較佳，2-胺基噻唑-4-基為特佳。
Q係可以經取代之二價的雜環式基為較佳，可以經取代之二價的單環的雜環式基為更佳，可以經取代之二價的咪唑啶基、二價的哌𠯤基、二價的吡咯啶基或二價的㗁唑啶基為進一步較佳，可以經取代之二價的咪唑啶基、二價的哌𠯤基或二價的吡咯啶基為更進一步較佳。 Q例如係2-側氧咪唑啶-1-基、2，3-二側氧哌𠯤-1-基、2-側氧吡咯啶-1-基或2-側氧㗁唑啶-3-基為較佳。 Y1 係可以經取代之C1-6 伸烷基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團、式-N=CH-CH=N-O-所表示之基團、式-N=CH-CH2 -所表示之基團、式-N=CHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)CH2 -所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-O-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團、式-NHCH2 C(=O)-所表示之基團、式-NHS(=O)2 NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)NHS(=O)2 -所表示之基團或連接鍵為較佳，可以經取代之C1-6 伸烷基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團、式-N=CH-CH2 -所表示之基團、式-N=CHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)CH2 -所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-O-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團、式-NHCH2 C(=O)-所表示之基團或連接鍵為更佳，式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團或連接鍵為更進一步較佳。 X2 係通式-NR4a -“式中，R4a 表示氫原子或胺甲醯基。”所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -“式中，R5a 及R6a 成為一體而表示可以經取代之C2-6 伸烷基。”所表示之基團、通式-NR7a -C(=O)-NR8a -“式中，R7a 及R8a 表示氫原子。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基、可以經取代之二價的雜環式基或連接鍵為較佳，通式-NR4b -“式中，R4b 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵為更佳。 Y2 係可以經取代之C1-6 伸烷基或連接鍵為較佳，C1-3 伸烷基或連接鍵為更佳。 X3 係通式-NR9a -“式中，R9a 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵為較佳。 Y3 係式-C(=O)-所表示之基團、式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團、通式-C(=O)-C(=NR10a )-“式中，R10a 表示可以經取代之C1-6 烷氧基、可以被保護之羥基或脲基。”所表示之基團或式-N=CR11a -“式中，R11a 表示可以經取代之胺甲醯基或可以被保護之羧基。”所表示之基團為較佳，式-C(=O)-所表示之基團或式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團為更佳。
更具體而言，以下化合物為較佳。 (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例2的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例8的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丁氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例19的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例20的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例21的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例22的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例23的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例26的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(3-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)丙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例28的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例29的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)丙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例30的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)丙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例31的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)亞乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例45的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)亞乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例47的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(((1E，2E)-2-(2-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)胺甲醯基)亞肼基)亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例53的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例68的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(5-((2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)甲基)-2-側氧㗁唑啶-3-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例73的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-((2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例74的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例76的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丁氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例78的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2,5-二側氧哌
Figure 108111972-A0305-02-0032-2
-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例82的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例83的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧吡咯啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例84的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧吡咯啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例85的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例86的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯基)肼基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例88的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)(羥基)胺基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例104的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基丙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例105的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)丙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例107的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基-2-羥基乙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例113的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基-2-甲基丙氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例114的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基丁氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例115的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例117的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-((2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)乙基)胺基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例121的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(3-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺)丙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例122的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2,3-二側氧哌𠯤-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例126的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)-2,3-二側氧哌𠯤-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例132的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯基)肼基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例136的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((R)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-3-甲氧基丙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例139的化合物) (3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(5-((2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)甲基)-2H-四唑-2-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(實施例141的化合物)
作為通式[1]的化合物的鹽，能夠舉出通常已知之胺基等鹼性基或者羥基或羧基等酸性基中之鹽。
作為鹼性基中之鹽，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等無機酸的鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽。
作為酸性基中之鹽，例如可以舉出與鈉及鉀等鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等鹼土金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙基胺、二環己基胺、普魯卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有機鹼的鹽等。
在上述鹽中，作為較佳的鹽，可以舉出藥理學上允許之鹽。
當在通式[1]的化合物或其鹽中存在異構物(例如，光學異構物、幾何異構物及互變異構物等)時，本發明係包含該等異構物，又包含溶劑化物、水合物及各種形狀的晶體者。
本發明的化合物或其鹽能夠與一個或兩個以上的醫藥上允許之載體、賦形劑或稀釋劑組合而製成醫藥組成物(醫藥製劑)。 作為上述載體、賦形劑及稀釋劑，例如包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、膠、明膠、藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、烷基對羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油以及芝麻油、橄欖油及大豆油等各種油等。 又，上述載體、賦形劑或稀釋劑中根據需要混合一般使用之增量劑、黏合劑、崩解劑、pH調節劑及溶解劑等添加劑，藉由常用的製劑技術能夠製備片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液體製劑、乳劑、懸浮劑、軟膏劑、注射劑或皮膚貼劑等口服或非口服用醫藥。
使用本發明的化合物或其鹽或醫藥組成物進行之處置包括治療及預防。 本發明的化合物或其鹽或醫藥組成物的給藥方法、給藥量及給藥次數能夠根據患者的年齡、體重及症狀適當選擇。通常對於成人，藉由口服或非口服(例如，注射、點滴及對直腸部位之給藥等)給藥，以本發明的化合物的量計，1天將0.01～1000mg/kg分為1次至數次給藥即可。
本發明的化合物或其鹽或醫藥組成物以注射劑形態給藥為較佳。 包含本發明的化合物或其鹽之醫藥組成物製造成液體製劑、冷凍液體製劑或冷凍乾燥製劑為較佳，冷凍乾燥製劑為更佳。
接著，對本發明的化合物的製造法進行說明。 本發明的化合物能夠藉由組合自體公知的方法來製造，例如能夠按照以下所示之製造法來製造。
[製造法1]
Figure 02_image005
“式中，Ra 表示鹵素原子；Y1a 表示連接鍵；X2a 表示式-NH-所表示之基團；R1a 及R3a 表示羧基保護基；R2 、Q、Y2 、Y3 、X1 、X3 及A具有與上述相同之含義。” 通式[1a]的化合物能夠藉由在鹼的存在下，使通式[2b]所表示之化合物與通式[2a]所表示之化合物進行反應來製造。 作為通式[2b]所表示之化合物，例如可以舉出本說明書中所記載之2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯及2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-乙醛醯氯(oxo acetyl chloride)等醯鹵。 通式[2b]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為0.9～10倍莫耳，較佳為0.9～2.0倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 鹼的使用量相對於通式[2a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～10倍莫耳即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～72小時，較佳為於0～40℃下實施1～4小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水，該等溶劑可以混合使用。作為較佳的溶劑，可以舉出四氫呋喃、乙腈及水，四氫呋喃與水的混合溶劑為更佳。
作為該反應中所使用之鹼，可以舉出無機鹼或有機鹼。作為較佳的鹼，可以舉出無機鹼，碳酸氫鈉為較佳。
[製造法2]
Figure 02_image007
“式中，Rb 表示羥基或羧基；Y1b 表示-NHC(=O)-所表示之基團；R1a 、R3a 、R2 、Q、Y1a 、Y2 、Y3 、X1 、X2 、X3 及A具有與上述相同之含義。” 通式[1b]的化合物能夠藉由在縮合劑或醯鹵的存在下且在鹼的存在下使通式[3a]所表示之化合物與通式[2a]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[3a]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為0.9～10倍莫耳，較佳為0.9～2.0倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 鹼的使用量相對於通式[2a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～10倍莫耳即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～72小時，較佳為於0～40℃下實施1～24小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水，該等溶劑可以混合使用。 當使用縮合劑時，作為較佳的溶劑，二甲基乙醯胺及DMF為較佳。 當使用醯鹵時，作為較佳的溶劑，可以舉出四氫呋喃、乙腈及水，四氫呋喃與水的混合溶劑為更佳。
作為該反應中所使用之鹼，可以舉出無機鹼或有機鹼。 當使用縮合劑時，作為較佳的鹼，可以舉出有機鹼，N-甲基嗎啉為更佳。 當使用醯鹵時，作為較佳的鹼，可以舉出無機鹼，碳酸氫鈉為較佳。
當使用縮合劑時，作為縮合劑，例如可以舉出N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)、N,N’-二-(第三丁基)碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺(DCC)、N-(第三丁基)-N’-乙基碳二亞胺(BEC)、N-環己基-N’-(2-嗎啉基乙基)碳二亞胺(CMC)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)等碳二亞胺類；1,1’-羰基二咪唑(CDI)及1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CDT)等咪唑鎓類；疊氮磷酸二苯酯等疊氮化酸(acid azide)類；氰基磷酸二乙酯(diethyl phosphoryl cyanide)等氰化酸(acid cyanide)類；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(四亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙(五亞甲基)脲鎓六氟磷酸鹽(HBPipU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HCTU)、O-(3,4-二氫-4-側氧-1,2,3-苯并三𠯤-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HDBTU)、O-(2-側氧-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(TPTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HOTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TOTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺)脲鎓六氟磷酸鹽(HSTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺)(TSTU)、二吡咯啶基(N-琥珀醯亞胺氧基)碳鎓六氟磷酸鹽(HSPyU)及S-(1-側氧-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲鎓四氟硼酸鹽(TOTT)等脲鎓類；4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMT-MM)等三𠯤類。 作為較佳的縮合劑，可以舉出碳二亞胺類、脲鎓類及三𠯤類，EDC、HATU及DMT-MM為更佳。 當使用縮合劑時，縮合劑的使用量相對於通式[2a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～5倍莫耳即可。
當使用碳二亞胺類作為縮合劑時，進一步加入添加劑為較佳。 作為添加劑，例如可以舉出1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯，HOBT及(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯為較佳。 添加劑的使用量相對於通式[2a]所表示之化合物為0.01～10倍莫耳，較佳為0.1～1倍莫耳即可。
當使用醯鹵時，作為醯鹵，例如可以舉出乙二醯氯；乙醯氯及三氟乙醯氯等羧醯鹵類；甲磺醯氯及甲苯磺醯氯等磺醯鹵類；氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯等氯甲酸酯類；亞硫醯氯及亞硫醯溴等亞硫醯鹵類；以及磷醯氯、磷醯溴、三氯化磷及五氯化磷等磷醯鹵類，乙二醯氯為較佳。 醯鹵的使用量相對於通式[3a]所表示之化合物為0.9～3倍莫耳，較佳為0.9～1.5倍莫耳即可。
[製造法3]
Figure 02_image009
“式中，L1c 表示脫離基；Y1c 表示式-NHC(=O)CH2 -所表示之基團；Rc 表示第三級胺基或雜環式基；X2 表示通式-N+ R5 R6 -(式中，R5 及R6 具有與上述相同之含義。)所表示之基團；R1a 、R3a 、R2 、Q、Y1a 、Y2 、Y3 、X1 、X3 及A具有與上述相同之含義。” 通式[1c]的化合物能夠利用以下方法來製造。
(3-1)縮合 作為通式[4a]所表示之化合物，例如已知有氯乙醯氯等。 通式[4b]的化合物能夠藉由在鹼的存在下使通式[4a]所表示之化合物與通式[2a]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[4a]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為0.9～20倍莫耳，較佳為0.9～10倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 鹼的使用量相對於通式[2a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～20倍莫耳即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～48小時，較佳為於0～40℃下實施1～5小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水，該等溶劑可以混合使用。
作為該反應中所使用之鹼，可以舉出無機鹼或有機鹼。作為較佳的鹼，可以舉出有機鹼，吡啶為更佳。
(3-2)烷基化 作為通式[4c]所表示之化合物，例如已知有本說明書中所記載之2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺等。 通式[1c]的化合物能夠藉由使通式[4c]所表示之化合物與通式[4b]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[4c]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[4b]所表示之化合物為1～20倍莫耳，較佳為1～5倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[4b]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～72小時，較佳為於0～50℃下實施1～24小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
[製造法4]
Figure 02_image011
“式中，L1d 表示脫離基；Rd 表示可以被保護之醛基；Y1d 表示式-N=CH-CH2 -所表示之基團；R1a 、R3a 、R2 、Rc 、Q、Y1a 、Y2 、Y3 、X1 、X2 、X3 及A具有與上述相同之含義。” 通式[1d]的化合物能夠利用以下方法來製造。
(4-1)烷基化 作為通式[5a]所表示之化合物，例如已知有氯乙醛以及其乙醛保護體等。 通式[5b]的化合物能夠藉由使通式[5a]所表示之化合物與通式[2a]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[5a]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為0.9～20倍莫耳，較佳為0.9～10倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～48小時，較佳為於0～50℃下實施1～4小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
當使用鹵化乙醛的縮醛保護體作為通式[5a]所表示之化合物時，進一步加入酸觸媒為較佳。作為酸觸媒，例如可以舉出對甲苯磺酸一水合物、對甲苯磺酸吡啶鎓以及10-樟腦磺酸等，對甲苯磺酸一水合物為較佳。 酸觸媒的使用量相對於通式[5a]所表示之化合物為0.01～10倍莫耳，較佳為0.1～1倍莫耳即可。
(4-2)烷基化 作為通式[4c]所表示之化合物，例如已知有本說明書中所記載之2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺等。 通式[1d]的化合物能夠藉由使通式[4c]所表示之化合物與通式[5b]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[4c]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[5b]所表示之化合物為1～20倍莫耳，較佳為1～5倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[5b]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～72小時，較佳為於0～50℃下實施1～4小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
[製造法5]
Figure 02_image013
“式中，Re 表示醛基以及羧基；Rf 表示經取代之第一級胺基；Y1e 表示式-N=CH-CH=N-所表示之基團、式-N=CH-CH=N-O-所表示之基團、式-N=CH-C(=O)-所表示之基團，X2 表示式-NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團或連接鍵；R1a 、R3a 、R2 、Q、Y1a 、Y2 、Y3 、X1 、X3 及A具有與上述相同之含義。” 通式[1e]的化合物能夠利用以下方法來製造。
(5-1)亞胺基化 作為通式[6a]所表示之化合物，例如已知有乙二醛、側氧乙酸及其水合物等。 通式[6b]的化合物能夠藉由使通式[6a]所表示之化合物與通式[2a]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[6a]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～20倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～48小時，較佳為於0～40℃下實施1～12小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
(5-2)亞胺基化 作為通式[6c]所表示之化合物，例如可以舉出本說明書中所記載之N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺等。 通式[1e]的化合物能夠藉由使通式[6c]所表示之化合物與通式[6b]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[6c]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[6b]所表示之化合物為1～20倍莫耳，較佳為1～10倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[6b]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～72小時，較佳為於0～40℃下實施1～12小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
[製造法6]
Figure 02_image015
“式中，Rg 表示乙醛基；Y1f 表示式-N=CH-CH2 -所表示之基團，X2 表示式-NH-所表示之基團；R1a 、R3a 、R2 、Q、Y1a 、Y2 、Y3 、X1 、X3 及A具有與上述相同之含義。” 通式[1f]的化合物能夠利用以下方法來製造。
作為通式[7a]所表示之化合物，例如可以舉出本說明書中所記載之2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-側氧乙基)苯甲醯胺等。 通式[1f]的化合物能夠藉由使通式[7a]所表示之化合物與通式[2a]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[7a]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～10倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～72小時，較佳為於0～40℃下實施1～12小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
[製造法7]
Figure 02_image017
“式中，L1e 表示脫離基；Rf 表示第一級胺基、第二級胺基以及第二級環狀胺基；Y1g 表示式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-O-所表示之基團，X2 表示式-NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、雜環式基、連接鍵；R1a 、R3a 、R2 、Q、Y1a 、Y2 、Y3 、X1 、X3 及A具有與上述相同之含義。” 通式[1g]的化合物能夠利用以下方法來製造。
(7-1)醯基咪唑化 作為通式[8a]所表示之化合物，例如可以舉出光氣、三光氣以及羰基二咪唑等。 通式[8b]的化合物能夠藉由使通式[8a]所表示之化合物與通式[2a]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[8a]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～20倍莫耳，較佳為1～10倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[2a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～48小時，較佳為於0～80℃下實施1～24小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
(7-2)縮合 作為通式[6c]所表示之化合物，例如可以舉出本說明書中所記載之N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺等。 通式[1g]的化合物能夠藉由在鹼的存在下使通式[6c]所表示之化合物與通式[8b]所表示之化合物進行反應來製造。 通式[6c]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[8b]所表示之化合物為1～20倍莫耳，較佳為1～5倍莫耳即可。 作為該反應中所使用之鹼，可以舉出無機鹼或有機鹼。 鹼的使用量相對於通式[2a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～10倍莫耳即可。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[8b]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～48小時，較佳為於0～40℃下實施1～12小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水，該等溶劑可以混合使用。 接著，對本發明的化合物的製造原料的製造法進行說明。
[製造法8]脫保護
Figure 02_image019
“式中，R1 、R2 、R3 、Q、Y1 、Y2 、Y3 、X1 、X2 、X3 及A具有與上述相同之含義。其中，通式[1h]中，R1 或R3 中的至少1個係保護基。” 通式[1i]的化合物例如能夠藉由利用W.格林(W. Greene)等人、有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533～643頁、2007年、約翰威立出版有限公司(John Wiley & Sons, INC.)中所記載之方法等進行脫保護來製造。
[製造法A]
Figure 02_image021
“式中，Rh 表示芳基；R1a 、R3a 、Q、X1 、Y1a 及A具有與上述相同之含義。” 通式[2a]的化合物能夠利用以下方法來製造。
(A-1)縮合 通式[9c]所表示之化合物能夠藉由在縮合劑或醯鹵的存在下且在鹼的存在下使通式[9a]所表示之化合物或其鹽酸鹽與通式[9b]所表示之化合物進行反應來製造。 作為通式[9a]所表示之化合物，例如可以舉出本說明書中所記載之(3R,5R,6R)-6-胺基-3-(3-(((E)-亞苄基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯鹽酸鹽。 通式[9a]所表示之化合物除了本說明書中所記載之方法以外，例如能夠遵照日本特開平4-74182號第9頁～第14頁、日本特開平10-182654號第6頁～第12頁、US5185330號第8項～20項中所記載之方法來製造。 作為通式[9b]所表示之化合物，例如可以舉出本說明書中所記載之(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸。 又，通式[9c]的化合物亦能夠藉由使通式[9b]所表示之化合物的苯并噻唑酯與通式[9a]所表示之化合物進行反應來製造。 作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，則不受特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。 作為較佳的溶劑，可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類及醯胺類，鹵化烴類及醯胺類為更佳。 溶劑的使用量並不受特別限定，相對於通式[9a]所表示之化合物為1～500倍量(v/w)即可。 作為該反應中所使用之鹼，可以舉出無機鹼或有機鹼。 作為較佳的鹼，可以舉出有機鹼，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及4-甲基嗎啉為更佳，N,N-二異丙基乙胺及4-甲基嗎啉為進一步較佳。 鹼的使用量相對於通式[9a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～10倍莫耳即可。
作為該反應中所使用之縮合劑，例如可以舉出製造法3中所記載之縮合劑。 作為較佳的縮合劑，可以舉出碳二亞胺類，EDC為更佳。 縮合劑的使用量相對於通式[9a]所表示之化合物為1～50倍莫耳，較佳為1～5倍莫耳即可。
當使用碳二亞胺類作為縮合劑時，加入添加劑為較佳。 作為添加劑，例如可以舉出1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)及(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯，HOBT及(羥基亞胺基)氰基乙酸乙酯為較佳。 添加劑的使用量相對於通式[9a]所表示之化合物為0.01～10倍莫耳，較佳為0.1～1倍莫耳即可。
作為該反應中所使用之醯鹵，例如可以舉出乙二醯氯；乙醯氯及三氟乙醯氯等羧醯鹵類；甲磺醯氯及甲苯磺醯氯等磺醯鹵類；氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯等氯甲酸酯類；亞硫醯氯及亞硫醯溴等亞硫醯鹵類；以及磷醯氯、磷醯溴、三氯化磷及五氯化磷等磷醯鹵類。 醯鹵的使用量相對於通式[9b]所表示之化合物為0.9～3倍莫耳，較佳為0.9～1.5倍莫耳即可。 通式[9b]所表示之化合物的使用量並不受特別限定，相對於通式[9a]所表示之化合物為1～10倍莫耳，較佳為1～3倍莫耳即可。 該反應於-30～150℃下實施30分鐘～48小時，較佳為於0～50℃下實施1～12小時即可。
(A-2)脫保護 通式[2a]所表示之化合物例如能夠藉由利用W.格林(W. Greene)等人、有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533～643頁、2007年、約翰威立出版有限公司(John Wiley & Sons, INC.)中所記載之方法等對通式[9c]的化合物進行脫保護來製造。 [實施例]
接著，舉出實施例及參考例對本發明進行說明，但本發明並不限定於該等。
在沒有特別記載之情況下，矽膠管柱層析為快速管柱層析，其載體為FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.、B.W.Silica gel、BW-300。 中壓逆相矽膠管柱層析使用Biotage Japan Ltd.、IsoleraSV或IsoleraLSV，其載體使用了Biotage Japan Ltd.、SNAP Ultra C18 Cartridge。 在洗提液中之混合比為容量比。 NMR譜係使用AVANCE III HD400(Bruker Corporation)進行了測定。 NMR譜表示質子NMR，內標如下，並以ppm表示了δ值。 重氯仿(CDCl3 )：四甲基矽烷(0.00ppm) 重甲醇(CD3 OD)：甲醇(CH3 OH)(3.30ppm) 重二甲基亞碸(CD3 SOCD3 )：四甲基矽烷(0.00ppm) 重水(D2 O)：水(4.65ppm) 在NMR譜中，例如[1.45]1.46(3H,s)的記載表示來自於非鏡像異構物混合物的各非鏡像異構物之峰、來自於幾何異構物混合物的各異構物之峰或來自於pH依賴性地分離而被觀測之同一質子之峰在1.45及1.46處以單峰形式觀測到，總質子數為3。 NMR譜只要沒有特別記載，則在參考例中使用CDCl3 來測定，在實施例中使用D2 O來測定。
MS譜使用ACQUITY SQD LC/MS System (Waters公司)並利用電灑游離法(ESI)進行了測定。
在各參考例及實施例中，各略號具有以下含義。 Alloc：烯丙氧基羰基、BH：二苯基甲基、Boc：第三丁氧基羰基、Cbz：芐氧基羰基、DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、DMAC：N,N-二甲基乙醯胺、DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶、DMF：N,N-二甲基甲醯胺、EDC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、ESI：電灑游離法、Et：乙基、HOBt：1-羥基苯并三唑一水合物、HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、IPE：二異丙醚、Me：甲基、Moz：4-甲氧基芐氧基羰基、Ms：甲磺醯基、MTBE：第三丁基甲醚、NMM：N-甲基嗎啉、NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮、PMB：4-甲氧基苄基、PNZ：對硝基芐氧基羰基、SEM：2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、TBDPS：第三丁基二苯基矽基、TBS：第三丁基二甲基矽基、t-Bu：第三丁基、THF：四氫呋喃、THP：四氫-2H-吡喃-2-基、Tr：三苯基甲基、Ts：對甲苯磺醯基、s：單峰、brs：寬單峰(寬幅的單峰)、d：二重峰、dd：雙二重峰、dt：雙三重峰、m：多重峰、t：三重峰
參考例1
Figure 02_image023
向2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(40.0g)中加入THF(400mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入DMF(361μL)之後，滴加加入了草醯二氯(14.2g)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時之後，滴加加入了草醯二氯(14.2g)。在室溫下徹夜攪拌反應混合物之後，向反應混合物中加入了IPE(400mL)。濾取固形物，並利用IPE進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯(30g)。 NMR(DMSO-d6 )：3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.88(2H,s)，5.18(2H,s)，6.82-6.89(2H,m)，6.95-7.02(2H,m)，7.23(1H,d,J=9.2Hz)，7.26-7.33(2H,m)，7.41-7.49(2H,m)，7.62(1H,d,J=8.4Hz)
參考例2
Figure 02_image025
參考例2(1) 向3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽(257mg)中依序加入了THF(20mL)、水(20mL)、碳酸氫鈉(281mg)及2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯(500mg)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時之後，向反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色固體形態獲得了目標物(600mg)。
參考例2(2) 向參考例2(1)中所獲得之化合物(600mg)中加入甲醇(5.8mL)、THF(5.8mL)及2mol/L氫氧化鈉水溶液(4.5mL)，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)，並利用2mol/L鹽酸調整為pH=1.8。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，並濾取了固形物。在減壓下對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了3-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)丙酸(488mg)。 NMR(DMSO-d6 )：2.48(2H,t,J=6.8Hz)，3.39(2H,q,J= 6.7Hz)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.87(2H,s)，5.15(2H,s)，6.87(2H,dd,J=6.8，2.0Hz)，6.97(2H,dd,J=6.6，1.8Hz)，7.11(1H,d,J=8.8Hz)，7.18(1H,d,J=8.4Hz)，7.31(2H,dd,J= 6.8，2.0Hz)，7.43(2H,d,J=8.8Hz)，8.33(1H,t,J=5.4Hz)，12.22(1H,s)
參考例3
Figure 02_image027
參考例3(1) 向甘胺酸乙酯鹽酸鹽(500mg)中依序加入了2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(1.64g)、HOBt(532mg)、EDC(755mg)、DMF(10mL)及NMM (0.47mL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=25:75→50:50]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物(1.27g)。
參考例3(2) 向參考例3(1)中所獲得之化合物(1.27g)中加入甲醇(13mL)、THF(13mL)及2mol/L氫氧化鈉水溶液(4.7mL)，並在室溫下攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中加入2mol/L鹽酸，調整為pH=1.9。向反應混合物中加入乙酸乙酯(25mL)及水(25mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色固體形態獲得了(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙醯基)甘胺酸(1.19g)。 MS：512.10[M-H]-
以與參考例3相同之方式獲得了表1的化合物。
[表1]
Figure 02_image029
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例4 NMR(DMSO-d6 )：2.49-2.53(2H,m)，3.41(2H,q,J= 6.5Hz)，3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.90(2H,s)，5.22(2H,s)，6.86(2H,dd,J=6.8，2.0Hz)，6.99(2H,dd,J=6.8，2.0Hz)，7.29(2H,d,J=8.4Hz)，7.31(1H,d,J=8.8Hz)，7.46(2H,d,J= 8.8Hz)，7.52(1H,d,J=8.8Hz)，8.93(1H,t,J=5.6Hz)，12.31(1H,s) 參考例5 NMR(DMSO-d6 )：3.37-3.47(1H,m)，3.73(3H,s)，3.78(3H,s)，3.81-4.06(3H,m)，4.13-4.23(1H,m)，4.92(2H,s)，5.14(2H,s)，6.80-6.88(2H,m)，6.95-7.02(2H,m)，7.11(1H,d,J=8.4Hz)，7.21(1H,d,J=8.4Hz)，7.23-7.30(2H,m)，7.40-7.48(2H,m)，12.75(1H,s) 參考例6 NMR(DMSO-d6 )：3.50-3.62(1H,m)，3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.05-4.13(1H,m)，4.20-4.29(2H,m)，4.34(1H,m)，4.91(2H,s)，5.23(2H,s)，6.81-6.89(2H,m)，6.96-7.03(2H,m)，7.24-7.38(3H,m)，7.42-7.50(2H,m)，7.57(1H,dd,J=14.4，8.8Hz)，12.85(1H,s)
參考例7
Figure 02_image031
參考例7(1) 向2-(2-胺基乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽(951mg)中依序加入了2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(1.6g)、HOBt(555mg)、EDC(858mg)、DMAC(21mL)及NMM (1.4mL)。在室溫下將反應混合物攪拌了3小時30分鐘。向反應混合物中加入水(60mL)，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以淡褐色固體形態獲得了目標物(2.30g)。
參考例7(2) 向參考例7(1)中所獲得之化合物(2.30g)中加入二氯甲烷(20mL)及甲基肼(189μL)，並在室溫下攪拌了2小時。接著，過濾固形物，並在減壓下蒸餾除去溶劑，藉此以褐色固體形態獲得了N-(2-(胺基氧基)乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(1.97g)。 NMR：3.63-3.88(10H,m)，4.94(2H,s)，5.07(2H,s)，6.72-6.97(7H,m)，7.29-7.39(4H,m)，7.44(1H,d,J=8.8Hz)
參考例8
Figure 02_image033
代替參考例7的2-(2-胺基乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽而使用2-(2-胺基乙基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽，以與參考例7相同之方式獲得了N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺。 NMR：1.40(2H,s)，2.94(2H,t,J=5.8Hz)，3.46-3.55(2H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.95(2H,s)，5.08(2H,s)，6.67(1H,s)，6.80-6.97(5H,m)，7.35(4H,dd,J=8.6，3.0Hz)，7.45(1H,d,J=8.8Hz)
參考例9
Figure 02_image035
參考例9(1) 向(E)-2-亞苄基肼-1-羧醯胺(10.0g)中依序加入氯苯(30mL)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(9.82g)，並進行了攪拌。對反應混合物進行加熱，並在回流下攪拌了3小時15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並加入了氯苯(20mL)及(2-胺基乙基)胺基甲酸第三丁酯(2.95g)。對反應混合物進行加熱，並在回流下攪拌了2小時40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入IPE(200mL)，並攪拌了1小時。濾取固形物，並進行乾燥，藉此以白色固體形態獲得了目標物(18.0g)。
參考例9(2) 向參考例9(1)中所獲得之化合物(10.0g)中加入乙酸乙酯(100mL)及4mol/L鹽酸乙酸乙酯溶液(16.3mL)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中加入甲醇(1mL)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中加入1,4-二㗁烷(50mL)、4mol/L鹽酸1,4-二㗁烷溶液(16.3mL)及甲醇(10mL)，並在室溫下攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中加入IPE(150mL)，並濾取了固形物。藉由對固形物進行乾燥，以淡褐色固體形態獲得了目標物(5.0g)。
參考例9(3) 向參考例9(2)中所獲得之化合物(1.3g)中加入THF(100mL)、水(39mL)及碳酸氫鈉(2.2g)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了水(39mL)、碳酸氫鈉(2.2g)及2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯(7.0g)。在相同溫度下，將反應混合物攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中加入THF(250mL)及水(50mL)，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入IPE，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了目標物(7.3g)。
參考例9(4) 向參考例9(3)中所獲得之化合物(1.0g)中加入二氯甲烷(20mL)及甲醇(10mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,4-二硝基苯基肼(50%水濕潤品，1.28g)及對甲苯磺酸一水合物(308mg)。在室溫下，將反應混合物攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(220mL)及水(110mL)。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=8.2。分取有機層，利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=90:10→氯仿:甲醇=90:10→80:20]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了N-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)肼羧醯胺(250mg)。 NMR(DMSO-d6 )：3.17-3.27(4H,m)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.08(2H,s)，4.88(2H,s)，5.15(2H,s)，6.57 (1H,s)，6.88(2H,dd,J=6.4，2.0Hz)，6.98(2H,dd,J=6.8，2.0Hz)，7.01(1H,s)，7.17(2H,dd,J=10.4，8.8Hz)，7.32(2H,d,J=8.4Hz)，7.58(2H,d,J=8.4Hz)，8.32(1H,t,J= 5.0Hz)
參考例10
Figure 02_image037
參考例10(1) 向哌𠯤-1-甲酸烯丙酯(2.5g)中加入THF(100mL)及水(75mL)，並在冰冷下進行了攪拌。向反應混合物中依序加入了碳酸氫鈉(1.5g)及2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯(6.6g)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌之後，向反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色固體形態獲得了目標物(9.17g)。
參考例10(2) 向參考例10(1)中所獲得之化合物(8.5g)中依序加入THF(170mL)、1,3-二甲基巴比妥酸(2.5g)及四(三苯基膦)鈀(0)(1.7g)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[載體：矽膠NH-DM1020(FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)，洗提液；氯仿]純化殘渣，以褐色油狀物形態獲得了2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)(哌𠯤-1-基)甲酮(4.98g)。 NMR：2.65-2.74(1H,m)，2.78-2.86(1H,m)，2.86-2.99(2H,m)，3.04-3.12(1H,m)，3.12-3.21(1H,m)，3.28(1H,s)，3.66-3.75(1H,m)，3.75-3.87(1H,m)，3.79(3H,s)，3.83(3H,s)，4.93-5.06(2H,m)，5.07(2H,s)，6.78-6.85(2H,m)，6.90-6.97(4H,m)，7.29-7.39(4H,m)
參考例11
Figure 02_image039
參考例11 向2-胺基乙醇(1.6g)中依序加入了DMAC(16mL)、2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(10.1g)、HOBt(3.89g)、EDC(6.03g)及NMM(7.2mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了6小時。向反應混合物中加入水(150mL)及1mol/L鹽酸，調整為pH=4.9。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以灰色固體形態獲得了2-氯-N-(2-羥基乙基)-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(11.86g)。 NMR(DMSO-d6 )：3.21-3.30(2H,m)，3.43-3.53(2H,m)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.69(1H,t,J=5.6Hz)，4.88(2H,s)，5.15(2H,s)，6.84-6.91(2H,m)，6.94-7.01(2H,m)，7.12-7.22(2H,m)，7.28-7.35(2H,m)，7.40-7.47(2H,m)，8.22(1H,t,J=5.6Hz)
以與參考例11相同之方式獲得了表2的化合物。 [表2]
Figure 02_image041
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例12 NMR(DMSO-d6 )：3.23-3.31(2H,m)，3.46-3.54(2H,m)，3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.76(1H,t,J=5.6Hz)，4.90(2H,s)，5.22(2H,s)，6.81-6.89(2H,m)，6.95-7.03(2H,m)，7.24-7.35(3H,m)，7.42-7.49(2H,m)，7.52(1H,d,J=8.4Hz)，8.83(1H,t,J=5.6Hz) 參考例13 NMR(DMSO-d6 )：3.10-3.20(2H,m)，3.31-3.40(2H,m)，3.66(3H,s)，3.78(3H,s)，4.69(1H,t,J=5.2Hz)，4.94(2H,s)，5.20(2H,s)，6.75-6.82(2H,m)，6.96-7.03(3H,m)，7.13-7.21(7H,m)，7.25-7.34(12H,m)，7.44-7.50(2H,m) 參考例14 NMR：3.71-3.88(2H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.23(2H,t,J=5.8Hz)，4.93(2H,s)，5.08(2H,s)，6.53(1H,t,J= 5.8Hz)，6.83(2H,d,J=8.4Hz)，6.88-6.99(4H,m)，7.07(1H,s)，7.29-7.42(5H,m)，7.51(1H,s) 參考例15 NMR：3.40(3H,s)，3.67(1H,dd,J=9.6，4.0Hz)，3.71(1H,dd,J=9.6，3.6Hz)，3.76-3.82(1H,m)，3.81(3H,s)，3.83(3H,s)，3.94(1H,dd,J=11.2，4.0Hz)，4.23-4.32(1H,m)，4.95(2H,s)，5.09(2H,s)，6.84(2H,dd,J=6.8，2.0Hz)，6.89-7.02(4H,m)，7.35(4H,dd,J=8.8，1.2Hz)，7.46(1H,d,J= 8.8Hz)
參考例16
Figure 02_image043
參考例16(1) 向哌𠯤-1-甲酸烯丙酯(2.5g)中依序加入了2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(6.7g)、HOBt(2.2g)、EDC(3.1g)、DMAC(25mL)及NMM(1.9mL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=25:75→50:50]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物(6.2g)。
參考例16(2) 向參考例16(1)中所獲得之化合物(6.3g)中依序加入THF(130mL)、1,3-二甲基巴比妥酸(1.8g)及四(三苯基膦)鈀(0)(1.2g)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[載體：矽膠NH-DM1020(FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)，洗提液；氯仿]純化殘渣，以褐色油狀物形態獲得了1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-(哌𠯤-1-基)乙烷-1,2-二酮(4.6g)。 NMR：2.90(2H,t,J=5.0Hz)，2.96(2H,t,J=5.0Hz)，3.28(1H,s)，3.41(2H,t,J=5.0Hz)，3.68(2H,t,J=5.0Hz)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.95(2H,s)，5.13(2H,s)，6.80-6.85(2H,m)，6.90-6.95(2H,m)，6.99(1H,d,J=8.8Hz)，7.30-7.35(4H,m)，7.67-7.71(1H,m)
參考例17
Figure 02_image045
參考例17(1) 在室溫下向N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(1.2g)中依序加入了二氯甲烷(40mL)、吡啶(310μL)及氯側氧乙酸乙酯(ethyl chlorooxoacetate) (430μL)。在40℃至50℃之間將反應混合物攪拌了2小時。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了吡啶(100μL)及氯側氧乙酸乙酯(145μL)。在相同溫度下將反應混合物攪拌了3小時。向反應混合物中依序加入氯仿及飽和氯化氨水溶液，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=0:100→100:0]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(0.61g)。
參考例17(2) 向參考例17(1)中所獲得之化合物中依序加入THF(20mL)、水(10mL)及氫氧化鋰(120mg)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中依序加入乙酸乙酯及水，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入IPE，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了2-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧乙酸(458mg)。 NMR：3.46-3.60(4H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，4.95(2H,s)，5.12(2H,s)，6.83(2H,d,J=8.8Hz)，6.97 (2H,d,J=8.8Hz)，7.13(1H,d,J=8.4Hz)，7.22(1H,d,J= 8.4Hz)，7.31(2H,d,J=8.4Hz)，7.41(2H,d,J=8.4Hz)
參考例18
Figure 02_image047
參考例18(1) 向4-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲酸(2.0g)中加入THF(16mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了1mol/L二苯基重氮甲烷THF溶液(16mL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。在減壓下蒸餾除去溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=10:90→40:60]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(4.23g)。
參考例18(2) 向參考例18(1)中所獲得之化合物(4.32g)中加入THF(40mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入60%油性氫化鈉(664mg)，並攪拌了20分鐘。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了O-(均三甲苯基磺醯基)羥基胺(3.87g)的THF(40mL)溶液。在相同溫度下，將反應混合物攪拌了3小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯及水，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=10:90→80:20]純化殘渣，以白色固體形態獲得了4-(胺基氧基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸二苯甲酯(3.85g)。 NMR：1.93-2.03(2H,m)，2.07-2.19(2H,m)，3.65-3.90(4H,m)，5.29(2H,s)，6.95(1H,s)，7.24-7.42(10H,m)
參考例18(3) 向4-(胺基氧基)四氫-2H-吡喃-4-甲酸二苯甲酯(2.73g)中加入甲醇(40mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-側氧乙酸(2.07g)，並在室溫下攪拌了3小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯(100mL)、1mol/L鹽酸(50mL)及飽和氯化鈉水溶液，並分取了有機層。利用乙酸乙酯萃取水層，合併有機層，利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入IPE(20mL)及己烷(100mL)，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了(Z)-2-(((4-((二苯甲基氧基)羰基)四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸(3.88g)。 NMR(DMSO-d6 )：1.47(9H,s)，1.88-2.15(4H,m)，3.50-3.76(4H,m)，6.84(1H,s)，7.19-7.47(11H,m)，11.81(1H,s)，14.17-14.22(1H，brs)
參考例19
Figure 02_image049
參考例19(1) 向(E)-2-亞苄基肼-1-羧醯胺(8.00g)中依序加入氯苯(20mL)及D-丙胺醇(Alaninol)(3.8mL)，並進行了攪拌。對反應混合物進行加熱，並在回流下攪拌了4小時20分鐘。在相同溫度下，蒸餾除去了溶劑(14mL)。將反應混合物冷卻至室溫，以氯苯的混合物形態獲得了目標物。
參考例19(2) 向參考例19(1)中所獲得之化合物中加入了苯(10mL)。在室溫下向反應混合物中加入亞硫醯氯(5.4mL)，並攪拌了2小時30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入二乙醚，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以淡黃色固體形態獲得了目標物(10.93g)。
參考例19(3) 向參考例19(2)中所獲得之化合物(10.93g)中加入苯(120mL)及甲苯(40mL)，並進行了攪拌。對反應混合物進行加熱，並在回流下攪拌了1小時40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色固體形態獲得了目標物。
參考例19(4) 向參考例19(3)中所獲得之化合物中加入DMF(80mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中分3次加入了60%油性氫化鈉(1.76g)。在室溫下，將反應混合物攪拌了1小時。向反應混合物中加入了乙酸乙酯、水及1mol/L鹽酸。過濾固形物，並從濾液中分取了有機層。利用乙酸乙酯萃取2次水層，合併有機層，並利用5%氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入IPE，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(R,E)-1-(亞苄基胺基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(6.01g)。 NMR(DMSO-d6 )：1.21(3H,d,J=6.0Hz)，3.21-3.29 (1H,m)，3.78-3.95(2H,m)，7.29(1H,s)，7.31-7.45(3H,m)，7.59(1H,s)，7.62-7.69(2H,m)
以與參考例19相同之方式獲得了表3的化合物。
[表3]
Figure 02_image051
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例20 NMR(DMSO-d6 )：1.26(3H,d,J=6.0Hz)，2.95-3.02 (1H,m)，3.51-3.58(1H,m)，4.23-4.35(1H,m)，7.07(1H,s)，7.32-7.45(3H,m)，7.64-7.70(2H,m)，8.20(1H,s) 參考例21 NMR：1.26(3H,d,J=6.0Hz)，2.94-3.04(1H,m)，3.55 (1H,t,J=8.6Hz)，4.23-4.25(1H,m)，7.08(1H,s)，7.32-7.47(3H,m)，7.67(2H,d,J=6.8Hz)，8.20(1H,s)
參考例22
Figure 02_image053
參考例22(1) 向(S,E)-1-(亞苄基胺基)-4-甲基咪唑啶-2-酮(6.10g)中加入2,2-二羥基乙酸二苯甲酯(8.14g)及二氯甲烷(61mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入DBU(226μL)之後，在室溫下攪拌了5小時30分鐘。在室溫下向反應混合物中加入2,2-二羥基乙酸二苯甲酯(1.16g)，並攪拌了30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色油狀物形態獲得了目標物(13.3g)。
參考例22(2) 向參考例22(1)中所獲得之化合物(13.3g)中加入THF(130mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,6-二甲基吡啶(Lutidine)(3.8mL)及亞硫醯氯(2.4mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了2小時。將反應混合物進行冰冷，依序加入2,6-二甲基吡啶(3.1mL)及亞硫醯氯(2.0mL)，並在室溫下攪拌了30分鐘。過濾不溶物，獲得了包含目標物之混合物。
參考例22(3) 向參考例22(2)中所獲得之混合物中加入DMF(130mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了N-((2R,3R)-1-(羥基甲基)-2-巰基-4-側氧氮雜環丁烷-3-基)-2-苯基乙醯胺(8.8g)及三乙胺(4.6mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了1小時。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(300mL)、水(300mL)及1mol/L鹽酸(20mL)。分取有機層，並將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入IPE，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以淡黃色固體形態獲得了目標物(20.1g)。
參考例22(4) 向參考例22(3)中所獲得之化合物(1.5g)中加入THF(15mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,6-二甲基吡啶(280μL)及亞硫醯氯(170μL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了1小時。將反應混合物進行冰冷，依序加入2,6-二甲基吡啶(76μL)及亞硫醯氯(47μL)，並在室溫下攪拌了50分鐘。過濾不溶物，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入DMF(15mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入DBU(326μL)，並攪拌了1小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(50mL)、水(50mL)及1mol/L鹽酸(4mL)，並分取了有機層。將有機層利用水及5%氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70→75:25]純化殘渣，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-((S)-3-(((E)-亞苄基)胺基)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(660mg)。 NMR：1.27(3H,d,J=7.2Hz)，3.28-3.41(3H,m)，3.44-3.52(1H,m)，3.76-3.85(1H,m)，4.17-4.28(1H,m)，5.17(1H,d,J=13.6Hz)，5.48-5.56(2H,m)，6.31(1H,d,J= 8.4Hz)，6.89(1H,s)，7.13-7.19(2H,m)，7.20-7.45(16H,m)，7.67(1H,s)，7.70-7.77(2H,m)
以與參考例22相同之方式獲得了表4的化合物。
[表4]
Figure 02_image055
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例23 NMR：1.37(3H,d,J=6.0Hz)，3.26(1H,dd,J=7.8，5.4Hz)，3.36(1H,dd,J=13.2，0.8Hz)，3.39-3.41(2H,m)，3.73(1H,t,J=8.0Hz)，4.10-4.22(1H,m)，4.85(1H,d,J= 13.2Hz)，5.50(1H,d,J=4.0Hz)，5.61(1H，ddd，J=8.9，3.9，0.7Hz)，6.56(1H,d,J=9.2Hz)，6.88(1H,s)，7.15-7.43(17H,m)，7.63-7.72(3H,m)，8.61(1H,s) 參考例24 NMR：1.35(3H,d,J=6.0Hz)，3.19(1H,t,J=8.0Hz)，3.35(1H,d,J=13.2Hz)，3.40(2H,s)，3.80(1H,t,J=8.0Hz)，4.12-4.18(1H,m)，4.93(1H,d,J=13.2Hz)，5.50(1H,d,J= 4.0Hz)，5.57(1H,dd,J=8.8，3.6Hz)，6.48(1H,d,J=8.4Hz)，6.90(1H,s)，7.18(2H,d,J=8.0Hz)，7.21-7.43(16H,m)，7.65-7.70(2H,m)，8.73(1H,s) 參考例25 NMR：1.45(3H,d,J=6.4Hz)，3.27(2H,s)，3.34(1H,dd,J= 13.4，1.0Hz)，3.79(1H,t,J=8.8Hz)，4.03-4.11(2H,m)，5.23(1H,d,J=13.2Hz)，5.45-5.53(2H,m)，6.05(1H,d,J= 3.6Hz)，6.88(1H,s)，7.15-7.43(17H,m)，7.54(1H,s)，7.68-7.77(2H,m)
參考例26
Figure 02_image057
參考例26(1) 向(E)-4-(亞苄基胺基)-2,4-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮(2.00g)中加入2,2-二羥基乙酸二苯甲酯(2.88g)及二氯甲烷(30mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入DBU(79μL)之後，在室溫下攪拌了1小時15分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，並濾取了固形物。將固形物利用乙酸乙酯洗淨。在減壓下對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了目標物(3.87g)。
參考例26(2) 向參考例26(1)中所獲得之化合物(1.89g)中加入DMF(19mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了三苯基膦(1.5g)及溴(272μL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了1小時30分鐘。將反應混合物加入到乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)的混合物中。分取有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。將有機層利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=15:85→20:80]純化殘渣，以黃色固體形態獲得了目標物(2.02g)。
參考例26(3) 向參考例26(2)中所獲得之化合物(2.02g)中加入DMF(40mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了N-((2R，3R)-1-(羥基甲基)-2-巰基-4-側氧氮雜環丁-3-基)-2-苯基乙醯胺(1.2g)及三乙胺(630μL)。在相同溫度下，將反應混合物攪拌了35分鐘。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(78mL)及水(62mL)。分取有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=75:25→80:20]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(2.81g)。
參考例26(4) 向參考例26(3)中所獲得之化合物(2.81g)中加入THF(56mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,6-二甲基吡啶(773μL)及亞硫醯氯(484μL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了1小時。過濾不溶物，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入DMF(28mL)，並在冰冷下進行了攪拌。向反應混合物中加入DBU(749μL)，並在相同溫度下攪拌了1小時30分鐘。接著，在相同溫度下向反應混合物中加入DBU(62μL)，並攪拌了20分鐘。將反應混合物加入到乙酸乙酯(82mL)、水(82mL)及1mol/L鹽酸(5mL)的混合物中，並分取了有機層。利用乙酸乙酯(100mL)將水層萃取3次，合併有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入乙酸乙酯(15mL)，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-(4-(((E)-亞苄基)胺基)-5-側氧-4,5-二氫-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-側氧-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(1.97g)。 NMR：3.47(2H,s)，3.93(1H,dd,J=13.4，0.6Hz)，4.75(1H,d,J=13.6Hz)，5.58(1H,d,J=4.0Hz)，5.73(1H,dd,J= 9.2，3.6Hz)，6.75(1H,d,J=9.6Hz)，6.78(1H,s)，7.16-7.35(14H,m)，7.44-7.56(4H,m)，7.75(2H,dd,J=8.2，1.4Hz)，7.80(1H,s)，9.54(1H,s)
參考例27
Figure 02_image059
參考例27(1) 向(3R,5R,6R)-3-((S)-3-(((E)-亞苄基)胺基)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(660mg)中加入二氯甲烷(6.6mL)，並將反應混合物冷卻至-30℃以下。在相同溫度下向反應混合物中依序加入N,N-二甲基苯胺(435μL)及五氯化磷(306mg)，並在-30℃下攪拌了1小時。接著，在相同溫度下向反應混合物中加入甲醇(600μL)，並在冰冷下攪拌了30分鐘。向反應混合物中加入二氯甲烷(20mL)及碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉1.07g/水20mL)，並分取了有機層。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸(355mg)、HATU(410mg)、2,6-二甲基吡啶(251μL)及DMF(6.6mL)。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)，並分取了有機層。將有機層利用5%氯化鈉水溶液洗淨了3次。將有機層利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40→100:0]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物(180mg)。
參考例27(2) 向參考例27(1)中所獲得之化合物(180mg)加入二氯甲烷(3.6mL)及甲醇(1.8mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,4-二硝基苯基肼(50%水濕潤品，165mg)及對甲苯磺酸一水合物(40mg)。在室溫下將反應混合物攪拌了5小時。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.7。分取有機層，利用5%氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=70:30→100:0→氯仿:2-丙醇=100:0→80:20]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了(3R,5R,6R)-3-((S)-3-胺基-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(90mg)。 NMR：1.16-1.23(3H,m)，1.41(9H,s)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.17(1H,dd,J=8.4，2.0Hz)，3.36(1H,d,J= 13.2Hz)，3.45-3.54(1H,m)，3.81(2H,s)，3.92-4.03(1H,m)，5.07(1H,d,J=13.2Hz)，5.59(1H,d,J=4.0Hz)，5.80(1H,dd,J= 8.8，4.0Hz)，6.48(2H,s)，6.79(1H,s)，6.88(1H,s)，6.92-7.01(1H,m)，7.21-7.42(10H,m)
以與參考例27相同之方式獲得了表5的化合物。
[表5]
Figure 02_image061
Figure 02_image063
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例28 NMR：1.39(9H,s)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.40-3.55(5H,m)，3.83(2H,s)，4.95(1H,d,J=13.2Hz)，5.57(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,dd,J=8.4，3.6Hz)，6.40(2H,s)，6.79(1H,s)，6.87(1H,s)，7.06(1H,d,J=8.8Hz)，7.16-7.40(10H,m) 參考例29 NMR：1.19(3H,d,J=6.4Hz)，1.41(9H,s)，1.49-1.57(15H,m)，3.17(1H,dd,J=8.0，1.6Hz)，3.35(1H,dd,J= 13.2，0.8Hz)，3.45-3.54(1H,m)，3.81(2H,s)，3.93-4.04(1H,m)，5.09(1H,d,J=13.2Hz)，5.60(1H,d,J=4.0Hz)，5.78(1H,dd,J=8.0，4.0Hz)，6.88(1H,s)，7.09-7.17(1H,m)，7.19-7.43(11H,m)，8.15(1H,s) 參考例30 NMR：1.23(3H,d,J=6.0Hz)，1.39(9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，1.54(9H,s)，3.01(1H,t,J=6.8Hz)，3.43-3.57(3H,m)，3.67(2H,s)，4.83(1H,d,J=12.8Hz)，5.58(1H,d,J=4.0Hz)，5.82(1H,dd,J=8.4，3.6Hz)，6.86(1H,s)，7.14-7.44(11H,m)，7.54(1H,d,J=8.8Hz)，8.19(1H,s) 參考例31 NMR：1.22(3H,d,J=6.0Hz)，1.39(9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，3.01(1H,t,J=8.4Hz)，3.46-3.58(2H,m)，3.60-3.73(3H,m)，4.99(1H,d,J=13.2Hz)，5.57(1H,d,J=4.0Hz)，5.75-5.81(1H,m)，6.84(1H,s)，6.85(1H,s)，7.15-7.38(13H,m) 參考例32 NMR：1.35(3H,d,J=6.4Hz)，1.39(9H,s)，1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，3.14(1H,dd,J=8.2，3.0Hz)，3.36(1H,dd,J= 13.2，0.8Hz)，3.54(1H,t,J=8.6Hz)，3.69(2H,s)，3.83-3.94(1H,m)，5.15(1H,d,J=13.2Hz)，5.58(1H,d,J=4.0Hz)，5.74(1H,dd,J=7.8，3.4Hz)，6.50(2H,s)，6.77(1H,s)，6.88(1H,s)，6.95(1H,d,J=8.4Hz)，7.14-7.42(10H,m) 參考例33 NMR：1.32(3H,d,J=6.4Hz)，1.55(9H,s)，1.92-2.03(2H,m)，2.38-2.51(2H,m)，2.55-2.69(2H,m)，3.12(1H,dd,J=8.0，2.8Hz)，3.35(1H,dd,J=13.0，1.0Hz)，3.49(1H,t,J=8.4Hz)，3.66(2H,s)，3.77-3.87(1H,m)，5.17(1H,d,J=13.6Hz)，5.55(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,dd,J= 8.0，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.91(1H,s)，7.03(1H,s)，7.11-7.42(21H,m)，8.16(1H,s) 參考例34 NMR：1.38(9H,s)，1.51(3H,s)，1.53(9H,s)，1.54(3H,s)，4.00(1H,d,J=13.6Hz)，4.24(2H,s)，4.70(1H,d,J=13.6Hz)，5.64(1H,d,J=4.0Hz)，5.93(1H,dd,J=9.2，4.0Hz)，6.81(1H，s，)，7.17-7.40(11H,m)，7.56(1H,s)，7.63(1H,d,J=9.2Hz)，8.20(1H,s)
參考例35
Figure 02_image065
參考例35(1) 向(3R,5R,6R)-6-胺基-3-(3-(((E)-亞苄基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯鹽酸鹽(200mg)中依序加入了(Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)環丁氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸(191mg)、HOBt(51mg)、EDC(73mg)、NMM(84μL)及DMF(2mL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60→80:20]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物(159mg)。
參考例35(2) 向參考例35(1)中所獲得之化合物(159mg)中加入二氯甲烷(3.2mL)及甲醇(1.6mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,4-二硝基苯基肼(50%水濕潤品，59mg)及對甲苯磺酸一水合物(28mg)。在室溫下將反應混合物攪拌了3小時。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.4。分取有機層，利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=70:30→100:0]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)環丁氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(104mg)。 NMR：1.54(9H,s)，1.92-2.02(2H,m)，2.36-2.53(2H,m)，2.56-2.67(2H,m)，3.31-3.49(4H,m)，3.52(1H,d,J=13.2Hz)，3.81(2H,s)，4.95(1H,d,J=13.2Hz)，5.55(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,dd,J=8.8，3.6Hz)，6.84(1H,s)，6.90(1H,s)，7.06(1H,s)，7.09-7.15(1H,m)，7.17-7.39(20H,m)，8.13(1H,s)
以與參考例35相同之方式獲得了表6的化合物。
[表6]
Figure 02_image067
Figure 02_image069
Figure 02_image071
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例36 NMR：1.39(9H,s)，1.48-1.56(15H,m)，3.37-3.57(5H,m)，3.81(2H,s)，4.95(1H,d,J=13.2Hz)，5.58(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,dd,J=8.0，4.0Hz)，6.87(1H,s)，7.12-7.20(1H,m)，7.21-7.41(10H,m)，7.47(1H,d,J=8.0Hz)，8.12(1H,s) 參考例37 NMR：1.46-1.61(4H,m)，1.54(9H,s)，3.31-3.48(4H,m)，3.50(1H,d,J=13.2Hz)，3.82(2H,s)，4.94(1H,d,J=13.2Hz)，5.56(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,dd,J= 8.4，3.6Hz)，6.83(1H,s)，6.88(1H,s)，7.08-7.15(1H,m)，7.16-7.43(21H,m)，8.18(1H,s) 參考例38 NMR：1.40(9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，1.52(9H,s)，3.38-3.56(5H,m)，3.81(2H,s)，4.95(1H,d,J=13.2Hz)，5.56(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,dd,J=8.8，3.2Hz)，6.88(1H,s)，7.18-7.39(11H,m)，8.05(1H,s) 參考例39 NMR：1.39(9H,s)，1.55(3H,s)，1.57(3H,s)，1.57(9H,s)，3.38-3.56(5H,m)，3.83(2H,s)，4.92(1H,d,J=13.2Hz)，5.57(1H,d,J=3.6Hz)，5.83(1H,dd,J=8.8，3.6Hz)，6.87(1H,s)，7.12-7.18(1H,m)，7.22-7.43(10H,m)，8.58(1H,s) 參考例40 NMR：1.41(9H,s)，1.55(9H,s)，3.37-3.58(5H,m)，3.80(2H,s)，4.57(1H,d,J=16.4Hz)，4.63(1H,d,J=16.4Hz)，5.00(1H,d,J=13.2Hz)，5.60(1H,d,J=4.0Hz)，5.66(1H,dd,J= 7.2，3.4Hz)，6.87(1H,s)，7.10-7.18(1H,m)，7.20-7.41(10H,m)，7.90(1H,d,J=7.2Hz)，8.13(1H,s) 參考例41 NMR：1.53(3H,d,J=7.2Hz)，1.54(9H,s)，3.25-3.49(4H,m)，3.53(1H,d,J=13.2Hz)，3.80(2H,s)，4.96(1H,d,J=13.2Hz)，5.02(1H,dd,J=14.0，7.2Hz)，5.55(1H,d,J=4.0Hz)，5.78(1H,dd,J=9.2，3.6Hz)，6.82(1H,s)，6.89(1H,s)，7.05-7.12(1H,m)，7.12-7.42(21H,m)，8.12(1H,s) 參考例42 NMR：1.51(3H,d,J=7.2Hz)，1.55(9H,s)，3.37-3.53(5H,m)，3.83(2H,s)，4.97-5.06(2H,m)，5.53(1H,d,J=4.0Hz)，5.69(1H,dd,J=7.6，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.89(1H,s)，7.06-7.12(1H,m)，7.15-7.44(21H,m)，8.08(1H,s) 參考例43 NMR：-0.01(3H,s)，0.00(3H,s)，0.82(9H,s)，1.57(9H,s)，3.25-3.60(5H,m)，3.84(2H,s)，4.06-4.18(3H,m)，5.04-5.11(2H,m)，5.46-5.53(1H,m)，5.59(1H,d,J=4.0Hz)，6.85(1H,s)，6.92(1H,s)，6.98-7.40(20H,m)，7.72(1H,d,J=5.6Hz)，8.10(1H,s) 參考例44 NMR：1.40(9H,s)，1.55(9H,s)，2.83(2H,d,J=6.8Hz)，3.34-3.59(5H,m)，3.76(3H,s)，3.81(2H,s)，4.97(1H,d,J=12.0Hz)，5.02(1H,d,J=13.2Hz)，5.03(1H,d,J=12.0Hz)，5.26(1H,t,J=6.4Hz)，5.58(1H,d,J=3.6Hz)，5.64(1H,dd,J=6.8，3.6Hz)，6.78(1H,d,J=8.8Hz)，6.86(1H,s)，7.12-7.40(14H,m)，7.70(1H,d,J=7.2Hz)，8.13(1H,s) 參考例45 NMR：1.54(9H,s)，2.09-2.29(4H,m)，3.32-3.49(4H,m)，3.52(1H,dd,J=13.2，0.8Hz)，3.67-3.85(6H,m)，4.85(1H,d,J=13.2Hz)，5.57(1H,d,J=4.0Hz)，5.86(1H,dd,J=9.2，3.6Hz)，6.85(1H,s)，6.90-6.93(2H,m)，7.13-7.45(21H,m)，8.15(1H,s) 參考例46 NMR：1.38(9H,s)，1.64-1.79(4H,m)，2.02-2.25(4H,m)，3.38-3.59(5H,m)，3.82(2H,s)，4.97(1H,d,J=13.2Hz)，5.57(1H,d,J=3.6Hz)，5.77(1H,dd,J=8.0，3.6Hz)，6.82(1H,s)，6.87(1H,s)，7.13-7.40(11H,m)
參考例47
Figure 02_image073
參考例47(1) 向(E)-1-(亞苄基胺基)咪唑啶-2-酮(230mg)中加入THF(2.3mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入三光氣(180mg)，並在室溫下攪拌了1小時。接著，在60℃下將反應混合物攪拌2小時，獲得了(E)-3-(亞苄基胺基)-2-側氧咪唑啶-1-氯化碳(Carbonyl chloride)的THF混合物。 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(300mg)中加入THF(3mL)及水(6mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入碳酸氫鈉(146mg)及所製備之(E)-3-(亞苄基胺基)-2-側氧咪唑啶-1-氯化碳的THF混合物，並攪拌了1小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)，並分取了有機層。將有機層利用5%氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；氯仿:2-丙醇=100:0→90:10]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物(66mg)。
參考例47(2) 使用參考例47(1)中所獲得之化合物(66mg)，以與參考例27(2)相同之方式以褐色油狀物形態獲得了(3R,5R,6R)-3-(3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-羧醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(20mg)。 NMR：1.39(9H,s)，1.47-1.56(15H,m)，3.48-3.63(4H,m)，3.66-3.84(7H,m)，5.03(1H,d,J=13.2Hz)，5.59(1H,d,J=3.6Hz)，5.78(1H,dd,J=8.8，3.6Hz)，6.86(1H,s)，7.08-7.44(11H,m)，9.43(1H,s)
參考例48
Figure 02_image075
參考例48(1) 向2,5-二氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(6.0g)中依序加入了二氯甲烷(48mL)、N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.64g)及EDC(3.23g)。在室溫下將反應混合物攪拌了4小時。向反應混合物中加入水(20mL)，並分取了有機層。將有機層利用水(20mL)、2%氯化鈉水溶液(20mL)及10%氯化鈉水溶液(20mL)依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色油狀物形態獲得了目標物(3.7g)。
參考例48(2) 向參考例48(1)中所獲得之化合物(3.7g)中加入THF(40mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入3mol/L甲基溴化鎂/二乙醚溶液(5.5mL)，並在室溫下攪拌了2小時30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入3mol/L甲基溴化鎂/二乙醚溶液(2.7mL)，並在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中加入3mol/L甲基溴化鎂/二乙醚溶液(2.7mL)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中依序加入飽和氯化氨水溶液、乙酸乙酯及6mol/L鹽酸，調整為pH=5.0。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色固體形態獲得了目標物(1.62g)。
參考例48(3) 向參考例48(2)中所獲得之化合物(1.62g)中依序加入了吡啶(16mL)及二氧化硒(0.98g)。在90-100℃下將反應混合物攪拌了5小時30分鐘。對反應混合物進行矽藻土過濾，並利用水及乙酸乙酯將殘渣依序洗淨。分取有機層，並向水層中加入6mol/L鹽酸，調整為pH＜2，並利用乙酸乙酯進行了萃取。合併有機層，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；甲醇:氯仿=0:100→30:70]純化了殘渣。將包含目標物之組分進行減壓濃縮之後，向殘渣中加入了乙酸乙酯及IPE。濾取固形物，以淡褐色固體形態獲得了2-(2,5-二氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(200mg)。 NMR(DMSO-d6 )：3.77(3H,s)，3.78(3H,s)，4.98(2H,s)，5.07(2H,s)，6.91-6.99(5H,m)，7.34-7.43(4H,m)，7.60(1H,s)
參考例49
Figure 02_image077
參考例49(1) 向(2-胺基乙基)胺甲酸第三丁酯(5.0g)中加入二氯甲烷(150mL)及三乙胺(4.48mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入氯側氧乙酸甲酯(2.95mL)，並在室溫下攪拌了6小時30分鐘。向反應混合物中加入水(100mL)，並加入1mol/L鹽酸，調整為pH=2.6。分取有機層，利用二氯甲烷(50mL)將水層萃取了2次。合併有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，以白色固體形態獲得了目標物(7.1g)。
參考例49(2) 向參考例49(1)中所獲得之化合物(7.1g)中加入乙酸乙酯(210mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(71mL)，並在室溫下攪拌了8小時。濾取固形物，並利用乙酸乙酯進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了2-((2-胺基乙基)胺基)-2-側氧乙酸甲酯鹽酸鹽(6.42g)。 NMR(D2 O)：3.23(2H,t,J=6.0Hz)，3.64(2H,t,J=6.0Hz)，3.91(3H,s)
以與參考例49相同之方式獲得了表7的化合物。
[表7]
Figure 02_image079
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例50 NMR(D2 O)：1.96(2H，quintet，J=7.2Hz)，3.04(2H,t,J=7.8Hz)，3.42(2H,t,J=6.8Hz)，3.91(3H,s) 參考例51 NMR(D2 O)：1.61-1.77(4H,m)，3.03(2H,t,J=7.2Hz)，3.35(2H,t,J=6.4Hz)，3.90(3H,s)
參考例52
Figure 02_image081
向2-(3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(5.00g)中加入甲醇(25mL)及O-三甲苯基羥基胺(3.58g)，並在室溫下攪拌了1小時30分鐘。向反應混合物中加入水(125mL)，在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以黃色固體形態獲得了(Z)-2-(3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三甲苯基氧基)亞胺基)乙酸(7.84g)。 NMR(DMSO-d6 )：3.72[3.74](3H,s)，3.74[3.76](3H,s)，4.90[4.92](2H,s)，5.04[5.11](2H,s)，6.81-6.99(5H,m)，7.05-7.11(1H,m)，7.15-7.44(20H,m)
以與參考例52相同之方式獲得了表8的化合物。
[表8]
Figure 02_image083
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例53 NMR(DMSO-d6 )：1.44[1.47](9H,s)，3.75[3.75](3H,s)，3.78[3.78](3H,s)，4.89(2H,s)，5.15(2H,s)，6.83-6.91(2H,m)，6.93-7.04(2H,m)，7.07-7.25(2H,m)，7.27-7.37(2H,m)，7.40-7.49(2H,m)，9.90(1H,s)，12.40-12.44(1H，brs) 參考例54 NMR(DMSO-d6 )：1.16-1.46(2H,m)，1.39(9H,s)，1.47-1.74(2H,m)，2.70-2.90(1H,m)，3.72-4.05(4H,m)，3.75(3H,s)，3.78(3H,s)，4.89(2H,s)，5.16(2H,s)，6.83-6.91(2H,m)，6.95-7.09(3H,m)，7.14-7.36(3H,m)，7.40-7.50(2H,m)，10.33-10.60(1H，brs)
以與參考例3相同之方式獲得了表9的化合物。
[表9]
Figure 02_image085
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例55 NMR(DMSO-d6 )：1.44[1.46](9H,s)，2.37-2.49(2H,m)，3.25-3.35(1H,m)，3.35-3.43(1H,m)，3.75[3.75](3H,s)，3.78(3H,s)，4.81-4.98(2H,m)，5.15[5.16](2H,s)，6.84-6.93(3H,m)，6.95-7.04(2H,m)，7.15-7.37(3H,m)，7.40-7.49(2H,m)，7.83-7.93(1H,m)，9.91(1H,s)，12.26[12.48](1H,s) 參考例56 NMR(DMSO-d6 )：1.97[2.20](2H,t,J=6.2Hz)，3.12-3.21(2H,m)，3.66[3.74](3H,s)，3.76[3.78](3H,s)，4.81[4.93](2H,s)，5.10[5.20](2H,s)，6.76-6.88(2H,m)，6.93-7.03(2H,m)，7.10-7.18(4H,m)，7.18-7.37(15H,m)，7.37-7.51(2H,m)，8.03(1H,t,J=5.4Hz) 參考例57 NMR：3.58-3.65(4H,m)，3.79(3H,s)，3.83(3H,s)，4.94(2H,s)，5.09(2H,s)，6.78-6.84(2H,m)，6.89-6.97(3H,m)，7.29-7.37(5H,m)，7.41(1H,s)，7.60(1H,d,J=8.8Hz)，7.86(1H,s) 參考例58 NMR：1.83-1.91(2H,m)，3.42-3.51(4H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，5.00(2H,s)，5.12(2H,s)，6.80-6.86(2H,m)，6.88-7.00(3H,m)，7.22-7.39(6H,m)，7.62(1H,d,J=8.8Hz)，7.90(1H,s) 參考例59 NMR：1.65-1.73(4H,m)，3.40-3.47(4H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，4.96(2H,s)，5.12(2H,s)，6.81-6.85(2H,m)，6.90-6.97(3H,m)，7.03-7.10(1H,m)，7.23-7.39(6H,m)，7.62(1H,d,J=8.4Hz) 參考例60 NMR：3.42(3H,s)，3.72(1H,dd,J=9.4，3.8Hz)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，3.98(1H,dd,J=9.6，3.2Hz)，4.80(1H，dt，J=8.0，3.6Hz)，4.96(2H,s)，5.11(2H,s)，6.80-6.85(2H,m)，6.90-6.97(3H,m)，7.31-7.37(5H,m)，7.61(1H,d,J=8.8Hz)，7.68(1H,d,J=8.0Hz)
參考例61
Figure 02_image087
以與參考例3(1)相同之方式以淡黃色油狀物形態獲得了2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-N-(1-羥基-3-甲氧基丙烷-2-基)-2-側氧乙醯胺。 NMR：3.41(3H,s)，3.63(1H,dd,J=9.6，4.4Hz)，3.70(1H,dd,J=9.6，4.0Hz)，3.76-3.83(1H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，3.93(1H,dd,J=11.6，4.0Hz)，4.09-4.18(1H,m)，4.96(2H,s)，5.11(2H,s)，6.80-6.86(2H,m)，6.90-6.98(3H,m)，7.31-7.38(4H,m)，7.51(1H,d,J=8.4Hz)，7.60(1H,d,J=8.4Hz)
參考例62
Figure 02_image089
參考例62(1) 向2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯並醯肼(3.0g)中加入二氯甲烷(45mL)及三乙胺(991μL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入氯側氧乙酸甲酯(654μL)，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入水(60mL)，並濾取了固形物。利用二氯甲烷(5mL)將固形物洗淨2次，以白色固體形態獲得了目標物(3.42g)。
參考例62(2) 向參考例62(1)中所獲得之化合物(3.42g)中依序加入THF(68mL)、水(34mL)及氫氧化鋰一水合物(1.36g)，並在室溫下攪拌了1小時。在冰冷下向反應混合物中加入水(250mL)及2mol/L鹽酸，調整為pH=1.9。濾取固形物，以白色固體形態獲得了2-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)肼基)-2-側氧乙酸(1.43g)。 NMR(DMSO-d6 )：3.75(3H,s)，3.78(3H,s)，4.90(2H,s)，5.17(2H,s)，6.85-6.90(2H,m)，6.96-7.01(2H,m)，7.20-7.28(2H,m)，7.29-7.34(2H,m)，7.42-7.47(2H,m)，10.31(1H,s)，10.78(1H,s)，13.67-14.62(1H，brs)
參考例63
Figure 02_image091
參考例63(1) 向2-(2-甲氧基-2-側氧乙醯基)肼-1-甲酸第三丁酯(4.23g)中加入乙酸乙酯(64mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入4mol/L鹽酸/乙酸乙酯溶液(42mL)，並在室溫下攪拌了6小時。濾取固形物，並利用乙酸乙酯進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了目標物(2.65g)。
參考例63(2) 向參考例63(1)中所獲得之化合物(1.35g)中依序加入了2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(4.0g)、HOBt(1.42g)、EDC(2.01g)、DMAC(80mL)及NMM(4.4mL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(160mL)及水(160mL)。向反應混合物中加入1mol/L鹽酸，調整為pH=3.5。分取有機層，利用水(100mL)洗淨2次，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)及飽和氯化鈉水溶液(100mL)依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入二氯甲烷(15mL)及己烷(15mL)，並濾取固形物，以白色固體形態獲得了目標物(1.60g)。
參考例63(3) 使用參考例63(2)中所獲得之化合物(1.60g)，以與參考例62(2)相同之方式以白色固體形態獲得了2-(2-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙醯基)肼基)-2-側氧乙酸(1.43g)。 NMR(DMSO-d6 )：3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.91(2H,s)，5.26(2H,s)，6.83-6.88(2H,m)，6.97-7.02(2H,m)，7.26-7.32(2H,m)，7.37(1H,d,J=8.8Hz)，7.43-7.50(3H,m)，7.74(1H,d,J=8.8Hz)，10.70-10.92(1H，brs)，10.95(1H,s)
參考例64
Figure 02_image093
以與參考例63相同之方式以白色固體形態獲得了(Z)-2-(2-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三甲苯基氧基)亞胺基)乙醯基)肼基)-2-側氧乙酸。 NMR：3.73(3H,s)，3.84(3H,s)，5.01(2H,s)，5.11(2H,s)，6.76-6.81(2H,m)，6.90-7.05(4H,m)，7.20-7.41(20H,m)，8.47(1H,s)，9.26-9.48(1H，brs)
參考例65
Figure 02_image095
參考例65(1) 向O-(四氫-2H-吡喃-2-基)羥基胺(7.5g)中依序加入THF(70mL)、水(70mL)及碳酸氫鈉(9.8g)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入氯甲酸烯丙酯(6.2mL)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)。向反應混合物中加入2mol/L鹽酸，調整為pH=2.3。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以無色油狀物形態獲得了目標物(12.4g)。
參考例65(2) 向參考例65(1)中所獲得之化合物(3.0g)中加入2-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(3.2g)、三苯基膦(5.35g)及甲苯(30mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入40%偶氮二甲酸二異丙酯/甲苯溶液(9.1mL)，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入氯化鎂(3.54g)，並在60℃下攪拌了1小時。在相同溫度下向反應混合物中加入己烷(30mL)，並在相同溫度下攪拌了1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並過濾了不溶物。將殘渣利用甲苯(20mL)洗淨，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=10:90→40:60]純化殘渣，並將包含目標物之組分進行了減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析[洗提液；氯仿]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物(4.02g)。
參考例65(3) 使用參考例65(2)中所獲得之化合物(1.5g)，以與參考例10(2)相同之方式以無色油狀物形態獲得了目標物(592mg)。
參考例65(4) 使用參考例65(3)中所獲得之化合物(592mg)，以與參考例2(1)相同之方式以白色固體形態獲得了目標物(1.41g)。
參考例65(5) 向參考例65(4)中所獲得之化合物(700mg)加入THF(7mL)、甲醇(7mL)及肼水合物(485μL)，並在70℃下攪拌了1小時。將反應混合物冷卻至室溫。過濾反應混合物，並將殘渣利用二氯甲烷(20mL)洗淨。向濾液中加入水，並分取了有機層。利用二氯甲烷(10mL)將水層萃取了2次。合併有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑直至溶劑量成為約50mL。在冰冷下加入三乙胺(143μL)及氯側氧乙酸甲酯(92μL)，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入水(30mL)，並分取了有機層。利用二氯甲烷(10mL)將水層萃取了2次。合併有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60→60:40]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(280mg)。
參考例65(6) 使用參考例65(5)中所獲得之化合物(280mg)，以與參考例62(2)相同之方式以白色固體形態獲得了2-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧乙酸(276mg)。 NMR：1.30-1.88(6H,m)，3.52-3.78(3H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，3.85-4.21(3H,m)，4.60-4.90(1H,m)，4.96(2H,s)，5.08(2H,s)，6.81-6.86(2H,m)，6.87-6.94(3H,m)，6.95-7.01(1H,m)，7.32-7.37(5H,m)，8.20(1H,s)
參考例66
Figure 02_image097
參考例66(1) 使用O-(第三丁基二甲基矽基)-D-絲胺酸甲酯(2.3g)，以與參考例11相同之方式以淡黃色油狀物形態獲得了目標物(2.16g)。
參考例66(2) 使用參考例66(1)中所獲得之化合物(2.16g)，以與參考例62(2)相同之方式以綠色固體形態獲得了目標物(1.92g)。
參考例66(3) 向參考例66(2)中所獲得之化合物(400mg)中加入THF(8mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入1mol/L四正丁基氟化銨/THF溶液(912μL)，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，並分取了有機層。利用乙酸乙酯(10mL)將水層萃取了2次。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以綠色固體形態獲得了(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙醯基)-D-絲胺酸(313mg)。 NMR：3.74(3H,s)，3.79(3H,s)，3.83(1H,s)，3.89-3.97(1H,m)，4.17(1H,dd,J=11.6，3.6Hz)，4.60-4.66(1H,m)，4.84(2H,s)，4.96(2H,s)，6.75(2H,d,J=8.8Hz)，6.81-6.88(3H,m)，7.20-7.38(5H,m)，7.56(1H,d,J=8.4Hz)，8.15(1H,d,J=7.2Hz)
參考例67
Figure 02_image099
以與參考例66相同之方式獲得了(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙醯基)-L-絲胺酸。 NMR：3.75(3H,s)，3.80(3H,s)，3.83(1H,s)，3.92-4.00(1H,m)，4.15-4.22(1H,m)，4.65-4.71(1H,m)，4.86(2H,s)，4.98(2H,s)，6.74-6.78(3H,m)，6.83-6.90(4H,m)，7.22-7.38(3H,m)，7.56(1H,d,J=8.8Hz)，8.06(1H,d,J=6.8Hz)
參考例68
Figure 02_image101
參考例68(1) 使用O-(4-甲氧基苄基)羥基胺鹽酸鹽(500mg)，以與參考例2(1)相同之方式以白色固體形態獲得了目標物(1.38g)。
參考例68(2) 向參考例68(1)中所獲得之化合物(700mg)中依序加入碳酸鉀(686mg)、丙酮(3.5mL)及2-溴乙酸(345mg)，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入DMF(7mL)、碳酸鉀(686mg)及2-溴乙酸(345mg)，並在室溫下攪拌了2天。向反應混合物中加入乙酸乙酯(30mL)、水(30mL)及1mol/L鹽酸，調整為pH=2.3。分取有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=34:66→66:34]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了N-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)-N-((4-甲氧基苄基)氧基)甘胺酸(114mg)。 NMR：3.78-3.82(6H,m)，3.83(3H,s)，4.91-5.00(4H,m)，5.02-5.12(4H,m)，6.88-7.00(11H,m)，7.21-7.40(4H,m)
參考例69
Figure 02_image103
參考例69(1) 使用2-氯-N-(2-羥基乙基)-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(2.0g)，以與實施例65(1)相同之方式以淡黃色固體形態獲得了目標物(642mg)。
參考例69(2) 使用參考例69(1)中所獲得之化合物(500mg)，以與參考例49(1)相同之方式以淡黃色固體形態獲得了目標物(607mg)。
參考例69(3) 使用參考例69(2)中所獲得之化合物(500mg)，以與參考例62(2)相同之方式以黃色固體形態獲得了2-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)胺基)-2-側氧乙酸(496mg)。 NMR：1.45-1.57(4H,m)，1.65-1.82(2H,m)，3.15-3.21(2H,m)，3.48-3.57(1H,m)，3.63-3.70(2H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，3.85-3.93(1H,m)，4.73-4.78(1H,m)，4.94(2H,s)，5.08(2H,s)，6.81-6.86(2H,m)，6.89-6.94(3H,m)，6.94-7.00(1H,m)，7.30-7.38(5H,m)，7.42(1H,d,J=8.8Hz)
參考例70
Figure 02_image105
向(S)-2-溴-3-羥基丙酸(4.4g)中加入THF(14mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中經40分鐘滴加加入了二苯基甲基重氮甲烷(4.6g)的THF(24mL)溶液。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(22mL)及水(11mL)。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(11mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色油狀物形態獲得了(S)-2-溴-3-羥基丙酸二苯甲酯(7.52g)。 NMR：2.35(1H,t,J=7.2Hz)，3.92-4.01(1H,m)，4.02-4.11(1H,m)，4.43-4.49(1H,m)，6.91(1H,s)，7.28-7.40(10H,m)
參考例71
Figure 02_image107
以與參考例70相同之方式獲得了(R)-2-溴戊酸二苯甲酯。 NMR：0.91(3H,t,J=7.4Hz)，1.22-1.52(2H,m)，1.93-2.12(2H,m)，4.33(1H,dd,J=8.0，6.8Hz)，6.89(1H,s)，7.26-7.40(10H,m)
參考例72
Figure 02_image109
向(S)-2-溴-3-羥基丙酸二苯甲酯(7.52g)中加入THF(75mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入咪唑(1.68g)、第三丁基二甲基氯矽烷(3.83g)及DMF(7.5mL)，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(180mL)及水(90mL)，並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依次洗淨，並利用無水硫酸鎂進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=0:100→20:80]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了(S)-2-溴-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙酸二苯甲酯(7.0g)。 NMR：-0.01(3H,s)，0.03(3H,s)，0.81(9H,s)，3.88-3.96(1H,m)，4.08-4.16(1H,m)，4.28-4.35(1H,m)，6.91(1H,s)，7.27-7.38(10H,m)
參考例73
Figure 02_image111
參考例73(1) 在室溫下向(S)-2-溴-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙酸二苯甲酯(6.52g)中依序加入了DMF(46mL)、N-羥基鄰苯二甲醯亞胺(4.73g)、三乙胺(3.24mL)。在相同溫度下將反應混合物攪拌了4小時。向反應混合物中依序加入乙酸乙酯(150mL)及水(50mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨3次，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物(7.82g)。
參考例73(2) 向參考例73(1)中所獲得之化合物(7.82g)中加入二氯甲烷(24mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入甲基肼(780μL)，並在相同溫度下將反應混合物攪拌了2小時30分鐘。過濾反應混合物，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入甲醇(47mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-2-側氧乙酸(4.0g)，並在室溫下攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯(80mL)、水(50mL)及1mol/L鹽酸，調整為pH=2.1，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入己烷(200mL)，並分取了固形物。對固形物進行乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(R,Z)-5-((二苯甲基氧基)羰基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)-8,8,9,9-四甲基-4,7-二氧雜-3-氮雜-8-矽雜癸-2-烯酸(8.73g)。 NMR：-0.02(3H,s)，0.02(3H,s)，0.81(9H,s)，0.88(9H,s)，4.09-4.18(1H,m)，4.19-4.26(1H,m)，5.11-5.15(1H,m)，6.97(1H,s)，7.27-7.34(11H,m)，7.41(1H,s)，8.22(1H,s)
參考例74
Figure 02_image113
以與參考例73相同之方式獲得了(S,Z)-2-(((1-(二苯甲基氧基)-1-側氧戊烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸。 NMR：0.90(3H,t,J=7.4Hz)，1.32-1.51(2H,m)，1.53(9H,s)，1.81-1.99(2H,m)，5.09(1H,dd,J=8.0，4.4Hz)，6.93(1H,s)，7.27-7.36(11H,m)，7.37(1H,s)
參考例75
Figure 02_image115
使用1-((1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)氧基)環丁烷-1-甲酸二苯甲酯，以與參考例73(2)相同之方式獲得了(Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)環丁氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸。 NMR：1.52(9H,s)，2.07-2.19(2H,m)，2.55-2.70(4H,m)，6.94(1H,s)，7.27-7.38(12H,m)
以與參考例75相同之方式獲得了表10的化合物。
[表10]
Figure 02_image117
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例76 NMR(DMSO-d6 )：1.39(9H,s)，1.42(9H,s)，1.42(3H,s)，1.46(3H,s)，2.42(3H,s)，11.54(1H,s) 參考例77 NMR：1.57(9H,s)，1.93-2.14(2H,m)，2.42-2.72(4H,m)，6.90(1H,s)，7.20-7.40(11H,m)，8.95-9.22(1H，brs)
參考例78
Figure 02_image119
參考例78(1) 向(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘胺酸(6.96g)中加入二氯甲烷(120mL)，並在冰冷下進行了攪拌。向反應混合物中依序加入了草醯氯(2.4mL)及DMF(91μL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入二氯甲烷(50mL)，獲得了醯氯的二氯甲烷溶液。 在室溫下向2-(2-甲氧基-2-側氧乙基)肼-1-甲酸第三丁酯(4.78g)中加入了二氯甲烷(25mL)、碳酸氫鈉(5.90g)及水(70mL)。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了醯氯的二氯甲烷溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，並分取了有機層。利用二氯甲烷(20mL)萃取水層，並利用無水硫酸鈉對有機層進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=10:90→35:65]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(9.36g)。
參考例78(2) 向參考例78(1)中所獲得之化合物(9.36g)中加入二氯甲烷(100mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入哌啶(5.7mL)，並在室溫下攪拌了6小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入二乙醚(20mL)，並濾取了固形物。藉由矽膠管柱層析[洗提液；甲醇：氯仿=0:100→10:90]純化固形物，以白色固體形態獲得了目標物(3.03g)。
參考例78(3) 向參考例78(2)中所獲得之化合物(3.0g)中加入二氯甲烷(65mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入4mol/L鹽酸/1,4-二㗁烷溶液(33mL)，並在室溫下攪拌了1小時30分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，以白色固體形態獲得了目標物(2.2g)。
參考例78(4) 向參考例78(3)中所獲得之化合物(2.2g)中加入乙醇(22mL)及對甲基苯甲醛(1.6mL)，並在室溫下徹夜攪拌。濾取固形物，並利用乙醇(10mL)進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了(E)-1-((4-甲基亞苄基)胺基)哌𠯤-2,5-二酮(2.72g)。 NMR(DMSO-d6 )：2.35(3H,s)，3.98(2H,s)，4.32(2H,s)，7.28(2H,d,J=8.0Hz)，7.67(2H,d,J=8.0Hz)，8.24(1H,s)，8.31(1H,s)
參考例79
Figure 02_image121
在冰冷下向冰水(650mL)中滴加加入了濃硫酸(69.1g)。在相同溫度下向反應混合物中加入了四氫嘧啶-2(1H)-酮(25.0g)。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了34%亞硝酸鈉水溶液(50mL)。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在相同溫度下分5次向反應混合物中添加了鋅末(37.5g)。在20℃下將反應混合物攪拌了2小時。向反應混合物加入Cellpure(5g)，並進行了過濾。將殘渣利用水(50mL)洗淨。在室溫下向濾液中依序加入乙醇(100mL)及對甲基苯甲醛(27.0g)，並在相同溫度下攪拌了3小時。濾取固形物，並利用水(250mL)及乙醇(25mL)依序洗淨。在40℃下對固形物進行送風乾燥，以白色固體形態獲得了(E)-1-((4-甲基亞苄基)胺基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(7.3g)。
參考例80
Figure 02_image123
參考例80(1) 以與參考例3(1)相同之方式，由(2-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲胺(methanamine)(4.5g)以白色固體形態獲得了目標物(10.8g)。
參考例80(2) 以與參考例66(3)相同之方式，由參考例80(1)中所獲得之化合物(10.8g)以白色固體形態獲得了目標物(5.75g)。
參考例80(3) 向參考例80(2)中所獲得之化合物(5.75g)中加入THF(115mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入N，O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(2.78mL)及4-二甲基胺基吡啶(1.38g)，並在室溫下攪拌了1小時。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入二第三丁基二碳酸酯(5.1mL)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)，並利用1mol/L鹽酸調整為pH=3.1。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；甲醇:氯仿=0:100→10:90]純化殘渣，以白色固體形態獲得了((2H-四唑-5-基)甲基)(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)胺甲酸第三丁酯(5.56g)。 NMR(DMSO-d6 )：1.08(9H,s)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.89(2H,s)，5.17-5.25(4H,m)，6.84-6.91(2H,m)，6.94-7.01(2H,m)，7.20-7.35(4H,m)，7.41-7.48(2H,m)
以與參考例22相同之方式獲得了表11的化合物。
[表11]
Figure 02_image125
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例81 NMR：1.13(9H,s)，3.45-3.56(3H,s)，3.80(3H,s)，3.82-3.84(5H,m)，4.95(2H,s)，5.07(1H,d,J=13.6Hz)，5.11(2H,s)，5.66-5.72(2H,m)，6.82-6.88(4H,m)，6.88-6.96(5H,m)，7.07-7.42(18H,m) 參考例82 NMR：3.30-3.64(6H,m)，3.74-3.89(1H,m)，4.56-4.69(1H,m)，4.90[5.01](1H,d,J=13.4Hz)，5.10-5.19(2H,m)，6.15-6.31(1H,m)，6.86[6.87](1H,s)，7.12-7.17(2H,m)，7.20-7.44(13H,m) 參考例83 NMR：1.46(9H,s)，3.65(2H,d,J=2.4Hz)，4.12(1H,dd,J=13.4，1.0Hz)，4.38(2H,d,J=5.6Hz)，4.83(1H,d,J=13.2Hz)，4.94-5.00(1H，brs)，5.13(1H,d,J=13.2Hz)，5.19(1H,d,J=13.6Hz)，5.64(1H,d,J=4.0Hz)，5.82(1H，ddd，J=9.3，3.9，0.9Hz)，6.71(1H,d,J=9.6Hz)，7.22-7.37(7H,m)，7.65(1H,s)，8.19-8.27(2H,m)
參考例84
Figure 02_image127
參考例84(1) 向(E)-1-(亞苄基胺基)哌𠯤-2,3-二酮(11.0g)中依序加入二氯甲烷(220mL)及二苯甲基2,2-二羥基乙酸酯(13.7g)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入DBU(0.38mL)，並在室溫下攪拌了3小時。在相同溫度下向反應混合物中加入二苯甲基2,2-二羥基乙酸酯(6.85g)，並將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入IPE(110mL)，濾取固形物，並利用IPE(50mL)進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了目標物(21.4g)。
參考例84(2) 向參考例84(1)中所獲得之化合物(21.0g)中加入THF(420mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,6-二甲基吡啶(9.1mL)及亞硫醯氯(5.4mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2小時30分鐘，並過濾了不溶物。在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得了包含目標物之混合物。
參考例84(3) 向參考例84(2)中所獲得之混合物中依序加入二氯甲烷(420mL)及N-((2R，3R)-1-(羥基甲基)-2-巰基-4-側氧氮雜環丁-3-基)-2-苯基乙醯胺(13.4g)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入三乙胺(7.0mL)，並攪拌了2小時。向反應混合物中加入水(420mL)及6mol/L鹽酸，調整為pH=2.0。分取有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50→100:0]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(16.1g)。
參考例84(4) 向參考例84(3)中所獲得之化合物(18.5g)中加入THF(370mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了2,6-二甲基吡啶(4.1mL)及亞硫醯氯(2.48mL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了1小時30分鐘。過濾不溶物，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。在室溫下向殘渣中加入THF(370mL)及N，O-雙(三甲基矽基)乙醯胺(7.8mL)，並攪拌了30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入六甲基磷酸三醯胺(23mL)，並冷卻至-60℃。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了1.3mol/L鋰雙(三甲基矽基)醯胺/四氫呋喃溶液(24mL)。在-10℃下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物加入到乙酸乙酯(750mL)、水(370mL)及1mol/L鹽酸(52mL)的混合物中，並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60→80:20]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-(4-(((E)-亞苄基)胺基)-2,3-二側氧哌𠯤-1-基)-7-側氧-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(6.0g)。 NMR：3.12(1H,d,J=13.6Hz)，3.24(1H,d,J=15.2Hz)，3.29(1H,d,J=14.8Hz)，3.97-4.17(4H,m)，5.39(1H,d,J= 13.6Hz)，5.42-5.49(2H,m)，5.93(1H,d,J=6.8Hz)，6.92 (1H,s)，7.06-7.14(2H,m)，7.22-7.49(16H,m)，7.69-7.78(2H,m)，9.22(1H,s)
以與參考例84相同之方式獲得了表12的化合物。
[表12]
Figure 02_image129
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例85 NMR：2.40(3H,s)，3.10(1H,dd,J=13.4，1.0Hz)，3.30(2H,s)，4.19-4.41(2H,m)，4.42-4.60(2H,m)，5.29(1H,d,J=13.2Hz)，5.46(1H,d,J=3.6Hz)，5.52(1H,dd,J=8.0，2.8Hz)，6.05(1H,d,J=8.0Hz)，6.92(1H,s)，7.08-7.14(2H,m)，7.20-7.43(14H,m)，7.60-7.68(3H,m)，8.59(1H,s) 參考例86 NMR：1.45(9H,s)，1.86-2.01(1H,m)，2.53-2.66(1H,m)，3.25(1H,dd,J=13.4，1.0Hz)，3.34(2H,s)，3.46-3.56(1H,m)，3.59-3.69(1H,m)，3.97-4.09(1H,m)，4.79-4.93(1H,m)，5.01(1H,d,J=13.2Hz)，5.44(1H,d,J=4.0Hz)，5.54(1H,dd,J=8.6，3.0Hz)，6.29(1H,d,J=8.4Hz)，6.85(1H,s)，7.11-7.18(2H,m)，7.19-7.43(13H,m) 參考例87 NMR：1.46(9H,s)，1.74-1.89(1H,m)，2.55-2.72(1H,m)，3.18(1H,dd,J=13.2，0.8Hz)，3.33(2H,s)，3.50-3.63(2H,m)，4.16-4.33(1H,m)，4.63-4.78(1H,m)，5.02(1H,d,J=13.2Hz)，5.46(1H,d,J=3.6Hz)，5.52(1H,dd,J= 8.2，3.4Hz)，6.28(1H,d,J=8.4Hz)，6.85(1H,s)，7.10-7.16(2H,m)，7.18-7.43(13H,m) 參考例88 NMR：2.15-2.26(2H,m)，2.38(3H,s)，3.18(1H,dd,J= 13.4，1.0Hz)，3.29(2H,s)，3.53-3.77(4H,m)，5.19(1H,d,J= 13.6Hz)，5.41(1H,d,J=3.6Hz)，5.49(1H，ddd，J=8.4，3.8，0.8Hz)，6.28(1H,d,J=8.4Hz)，6.91(1H,s)，7.11-7.42(17H,m)，7.62(2H,d,J=8.4Hz)，7.94(1H,s)
以與參考例27相同之方式獲得了表13的化合物。
[表13]
Figure 02_image131
Figure 02_image133
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例89 NMR：1.40(9H,s)，1.50(6H,s)，3.12(1H,d,J=13.6Hz)，3.71-3.85(2H,m)，3.97-4.07(2H,m)，5.42(1H,d,J= 13.6Hz)，5.53(1H,d,J=3.6Hz)，5.66(1H,dd,J=7.2，3.2Hz)，6.10(2H,s)，6.78(1H,s)，6.84-6.92(2H,m)，7.06-7.12(1H,m)，7.15-7.44(11H,m) 參考例90 NMR：1.40(9H,s)，1.52(3H,s)，1.52(3H,s)，1.55(9H,s)，3.11(1H,dd,J=13.6，0.8Hz)，3.69-3.86(2H,m)，3.92-4.12(2H,m)，4.59(2H,s)，5.47(1H,d,J=13.6Hz)，5.54(1H,d,J=3.6Hz)，5.65(1H,dd,J=6.8，3.6Hz)，6.86(1H,s)，7.00-7.08(1H,m)，7.13-7.45(11H,m)，8.14(1H,s) 參考例91 NMR：1.40(9H,s)，1.50(3H,s)，1.51(3H,s)，3.10(1H,d,J=13.6Hz)，3.92-4.17(2H,m)，4.30-4.46(4H,m)，5.40(1H,d,J=13.6Hz)，5.50(1H,d,J=3.6Hz)，5.76(1H,dd,J=7.8，3.4Hz)，6.07(2H,s)，6.80(1H,s)，6.88(1H,s)，7.14-7.33(11H,m) 參考例92 NMR：1.39(9H,s)，1.46(3H,s)，1.48(3H,s)，2.01-2.12(2H,m)，3.17(1H,dd,J=13.4，1.0Hz)，3.36-3.48(2H,m)，3.63(2H,t,J=6.0Hz)，3.84-3.99(2H，brs)，5.16(1H,d,J=13.6Hz)，5.47(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H，ddd，J=8.6，3.8，0.8Hz)，6.63(2H,s)，6.77(1H,s)，6.89(1H,s)，7.01(1H,d,J=8.4Hz)，7.14-7.43(10H,m) 參考例93 NMR：1.42(9H,s)，1.51-1.56(15H,m)，3.08(1H,dd,J=13.8，1.0Hz)，3.70-3.86(2H,m)，3.99-4.07(2H,m)，4.58(2H,s)，5.49(1H,d,J=13.6Hz)，5.53(1H,d,J=3.6Hz)，5.64(1H,dd,J=7.2，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.93-7.44(11H,m)，8.07(1H,s) 參考例94 NMR：1.41(9H,s)，1.55(9H,s)，1.56(3H,s)，1.58(3H,s)，3.10(1H,d,J=12.8Hz)，3.72-3.86(2H,m)，4.00-4.09(2H,m)，4.59(2H,s)，5.47(1H,d,J=13.6Hz)，5.54(1H,d,J=3.6Hz)，5.66(1H,d,J=7.8，3.0Hz)，6.82(1H,d,J=7.2Hz)，6.87(1H,s)，6.98-7.06(1H,m)，7.08-7.45(9H,m)，8.41(1H,s) 參考例95 NMR：1.42(9H,s)，1.53(9H,s)，1.54(6H,s)，3.08(1H,d,J=12.4Hz)，3.70-3.85(2H,m)，3.97-4.08(2H,m)，4.58(2H,s)，5.49(1H,d,J=14.0Hz)，5.53(1H,d,J=4.0Hz)，5.64(1H,d,J=7.2，3.2Hz)，6.87(1H,s)，6.97-7.01(1H,m)，7.07-7.14(1H,m)，7.17-7.43(9H,m)，7.95(1H,s)
以與參考例27(1)相同之方式獲得了表14的化合物。
[表14]
Figure 02_image135
Figure 02_image137
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例96 NMR：1.09-1.19(9H,m)，1.36-1.60(15H,m)，3.78-3.85(6H,m)，4.94(2H,s)，5.06-5.15(3H,m)，5.30-5.38(1H,m)，5.55-5.65(1H,m)，5.72-5.76(1H,m)，5.88-6.00(1H,m)，6.81-6.87(2H,m)，6.88-6.95(4H,m)，7.10-7.40(15H,m) 參考例97 NMR：1.39(9H,s)，1.51(3H,s)，1.53(3H,s)，1.54(9H,s)，3.33(1H,d,J=5.2Hz)，3.43-3.66(3H,m)，3.82[3.91](1H,t,J=8.4Hz)，4.58-4.70(1H,m)，5.00[5.06](1H,d,J=13.2Hz)，5.61-5.66(1H,m)，5.74-5.85(1H,m)，6.87(1H,s)，7.13-7.21(1H,m)，7.22-7.56(11H,m)，8.09(1H,s) 參考例98 NMR：1.42(9H,s)，1.46(3H,s)，1.46(3H,s)，1.46(9H,s)，4.08(1H,d,J=13.6Hz)，4.39(2H,d,J=5.6Hz)，4.92(1H,d,J= 13.2Hz)，5.18-5.38(2H,m)，5.75(1H,d,J=4.0Hz)，5.95(1H,dd,J=8.4，4.4Hz)，6.27(2H,s)，6.88(1H,s)，6.94-7.01(1H,m)，7.38-7.45(2H,m)，7.61-7.73(2H,m)，8.13-8.19(2H,m) 參考例99 NMR：1.40(9H,s)，1.44(9H,s)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，1.89-2.03(1H,m)，2.50-2.68(1H,m)，3.34(1H,d,J= 13.2Hz)，3.49-3.59(1H,m)，3.68(1H,t,J=8.6Hz)，3.99-4.09(1H,m)，4.84-4.97(1H,m)，5.09(1H,d,J=13.6Hz)，5.54(1H,d,J=4.0Hz)，5.78(1H,dd,J=8.6，3.8Hz)，6.66-6.76(2H，brs)，6.76(1H,s)，6.85(1H,s)，6.86-6.94(1H,m)，7.12-7.45(10H,m) 參考例100 NMR：1.39(9H,s)，1.44(9H,s)，1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，1.78-1.91(1H,m)，2.51-2.71(1H,m)，3.28(1H,d,J= 13.2Hz)，3.48-3.65(2H,m)，4.17-4.35(1H,m)，4.69-4.80(1H,m)，5.10(1H,d,J=13.6Hz)，5.57(1H,d,J=3.6Hz)，5.78(1H,dd,J=8.2，3.8Hz)，6.39-6.67(2H，brs)，6.79(1H,s)，6.86(1H,s)，7.05-7.14(1H,m)，7.18-7.43(10H,m)
參考例101
Figure 02_image139
參考例101(1) 向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸-4-硝基苄基酯(300mg)中加入乙酸乙酯(3mL)及10%鈀-碳(300mg)，並在氫環境下且在室溫下攪拌了3小時。對反應混合物進行矽藻土過濾，並將殘渣利用乙酸乙酯洗淨。在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色固體形態獲得了目標物(233mg)。
參考例101(2) 向參考例101(1)中所獲得之化合物(230mg)中加入二氯甲烷(3.5mL)及硝基甲烷(1.2mL)，並在-20℃下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(1.4mL)及氯化鋁(353mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了1小時30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入三氟乙酸(0.13mL)，並在-10℃以下攪拌了1小時30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(10mL)、水(10mL)及檸檬酸三鈉二水合物(1.17g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-(4-(胺基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(40mg)。 NMR(D2 O)：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，4.08(1H,dd,J= 13.2，1.2Hz)，4.36(2H,s)，4.74(1H,d,J=13.2Hz)，5.64(1H,d,J=3.6Hz)，5.81(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，7.04(1H,s)，7.92(1H,s)
參考例102
Figure 02_image141
以與參考例101(1)相同之方式獲得了(3R,5R,6R)-3-(5-(胺基甲基)-2-側氧㗁唑啶-3-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯。 NMR：1.39[1.39](9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，1.54(9H,s)，2.73[2.76](1H,d,J=5.8Hz)，2.92-3.01(1H,m)，3.55-3.63(2H,m)，3.76[3.86](1H,t,J=7.9Hz)，4.54-4.61(1H,m)，4.95[5.05](1H,d,J=13.2Hz)，5.61[5.62] (1H,d,J=3.8Hz)，5.72-5.84(1H,m)，6.88(1H,s)，7.13-7.53(15H,m)
以與參考例101(2)相同之方式獲得了表15的化合物。 [表15]
Figure 02_image143
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例103 NMR(D2 O)：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，2.10-2.24(1H,m)，2.59-2.72(1H,m)，3.38(1H,dd,J=12.8，1.2Hz)，3.72-3.82(1H,m)，3.86(1H,t,J=9.2Hz)，4.25(1H,dd,J=10.4，9.2Hz)，4.82(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=3.6Hz)，5.72(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，7.05(1H,s) 參考例104 NMR(D2 O)：1.50(3H,s)，1.51(3H,s)，2.12-2.26(1H,m)，2.61-2.73(1H,m)，3.36(1H,dd,J=12.8，1.2Hz)，3.67-3.80(1H,m)，3.80-3.93(1H,m)，4.23(1H,dd,J=10.0，9.2Hz)，4.82(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=3.6Hz)，5.72(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，7.06(1H,s)
以與參考例35相同之方式獲得了表16的化合物。 [表16]
Figure 02_image145
Figure 02_image147
Figure 02_image149
示出表中的化合物的NMR的測定值。 參考例105 NMR：0.94(3H,t,J=7.4Hz)，1.55(9H,s)，1.85-2.02(2H,m)，3.30-3.57(5H,m)，3.84(2H,s)，4.91(1H,dd,J=7.8，5.2Hz)，5.03(1H,d,J=13.2Hz)，5.56(1H,d,J=3.6Hz)，5.64(1H,dd,J6.6，3.4Hz)，6.86(1H,s)，6.90(1H,s)，7.01-7.09(1H,m)，7.12-7.40(20H,m)，7.58(1H,d,J=6.8Hz)，8.11(1H,s) 參考例106 NMR：1.51-1.64(4H,m)，1.58(9H,s)，3.33-3.55(5H,m)，3.82(2H,s)，4.91(1H,d,J=13.6Hz)，5.56(1H,d,J=4.0Hz)，5.78(1H,dd,J=8.6，3.4Hz)，6.83(1H,s)，6.87(1H,s)，7.07-7.14(2H,m)，7.16-7.42(19H,m)，8.60(1H,s) 參考例107 NMR：1.46-1.59(4H,m)，1.53(9H,s)，3.32-3.54(5H,m)，3.81(2H,s)，4.92(1H,d,J=13.2Hz)，5.53(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,dd,J=8.6，3.8Hz)，6.82(1H,s)，6.89(1H,s)，7.14-7.43(21H,m)，8.08(1H,s) 參考例108 NMR：1.52(9H,s)，1.90-2.02(2H,m)，2.37-2.66(4H,m)，3.35-3.51(5H,m)，3.82(2H,s)，4.95(1H,d,J=13.2Hz)，5.52(1H,d,J=3.6Hz)，5.77(1H,dd,J=9.4，3.4Hz)，6.83(1H,s)，6.89(1H,s)，7.13-7.42(22H,m)，8.11(1H,s) 參考例109 NMR：1.57(9H,s)，1.97-2.09(2H,m)，2.45-2.59(2H,m)，2.60-2.71(2H,m)，3.31-3.47(4H,m)，3.50(1H,dd,J=13.2，0.8Hz)，3.83(2H,s)，4.93(1H,d,J=13.2Hz)，5.54(1H,d,J=3.6Hz)，5.80(1H,dd,J=8.6，3.4Hz)，6.83(1H,s)，6.88(1H,s)，7.02-7.13(2H,m)，7.16-7.43(19H,m)，8.63(1H,s) 參考例110 NMR：1.39(9H,s)，1.47-1.55(15H,m)，2.48(3H,s)，3.37-3.56(5H,m)，3.82(2H,s)，4.96(1H,d,J=13.2Hz)，5.56(1H,d,J=4.0Hz)，5.83(1H,dd,J=9.2，4.0Hz)，6.88(1H,s)，7.13-7.21(2H,m)，7.22-7.39(9H,m)，7.94(1H,s) 參考例111 NMR：1.40(9H,s)，1.50-1.56(15H,m)，3.40-3.56(5H,m)，3.82(2H,s)，4.95(1H,d,J=13.2Hz)，5.56(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,dd,J=8.4，3.8Hz)，6.88(1H,s)，7.17-7.42(11H,m)，8.14(1H,s) 參考例112 NMR：0.90(3H,d,J=6.8Hz)，1.00(3H,d,J=7.2Hz)，1.55(9H,s)，2.25-2.38(1H,m)，3.39-3.58(5H,m)，3.85(2H,s)，4.84(1H,d,J=4.8Hz)，5.06(1H,d,J=13.2Hz)，5.52-5.57(1H,m)，5.59(1H,d,J=3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.91(1H,s)，6.99-7.05(1H,m)，7.09-7.41(20H,m)，7.81(1H,d,J=5.6Hz)，8.13(1H,s) 參考例113 NMR：0.88(3H,t,J=7.4Hz)，1.34-1.46(2H,m)，1.55(9H,s)，1.82-1.92(2H,m)，3.48-3.56(5H,m)，3.86(2H,s)，4.97(1H,t,J=6.8Hz)，5.05(1H,d,J=13.2Hz)，5.57(1H,d,J=4.0Hz)，5.64(1H,dd,J=6.6，3.4Hz)，6.86(1H,s)，6.89(1H,s)，7.01-7.08(1H,m)，7.11-7.41(20H,m)，7.53(1H,d,J=7.2Hz)，8.12(1H,s) 參考例114 NMR：-0.04(6H,s)，0.82(9H,s)，1.55(9H,s)，3.24-3.41(4H,m)，3.50(1H,d,J=12.8Hz)，3.82(2H,s)，4.09-4.16(2H,m)，5.01(1H,d,J=13.2Hz)，5.05(1H,t,J=4.6Hz)，5.50(1H,d,J=4.0Hz)，5.77(1H,dd,J=8.8，3.6Hz)，6.83(1H,s)，6.90(1H,s)，6.99-7.08(1H,m)，7.09-7.43(21H,m)，8.15(1H,s)
參考例115
Figure 02_image151
向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(100mg)中加入多聚甲醛(paraformaldehyde)(123mg)及NMP(1mL)，並室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸(14μL)，並在室溫下攪拌了8小時。在50℃下將反應混合物攪拌了10小時。將反應混合物冷卻至室溫，向反應混合物中加入乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)，並分取了有機層。將有機層利用5%氯化鈉水溶液洗淨了2次。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入二氯甲烷(1mL)，在冰冷下依序加入85%硼烷-2-甲基吡啶錯合物(18mg)及對甲苯磺酸一水合物(31mg)，並在室溫下攪拌了1小時。在室溫下向反應混合物中加入乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)，並分取了有機層。將有機層利用5%氯化鈉水溶液洗淨2次之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=70:30→100:0]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-甲基胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(52mg)。 NMR：1.39(9H,s)，1.51(3H,s)，1.53(3H,s)，1.54(9H,s)，2.57(3H,s)，3.39-3.57(6H,m)，4.91(1H,d,J=13.2Hz)，5.58(1H,d,J=4.0Hz)，5.81(1H,dd,J=8.6，3.4Hz)，6.87(1H,s)，7.15-7.41(13H,m)
實施例1
Figure 02_image153
實施例1(1) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)環丁氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(104mg)中加入THF(4.2mL)及水(4.2mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入碳酸氫鈉(11mg)之後，依序加入了參考例1中所獲得之2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯(52mg)。在室溫下將反應混合物攪拌4小時之後，向反應混合物中加入乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色固體形態獲得了目標物(126mg)。
實施例1(2) 向實施例1(1)中所獲得之化合物(126mg)中加入二氯甲烷(1.9mL)，並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入苯甲醚(0.59mL)及氯化鋁(180mg)，並在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(5mL)、水(5mL)及檸檬酸三鈉二水合物(596mg)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丁氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(15mg)。 NMR：1.80-2.09(2H,m)，2.24-2.40(2H,m)，2.40-2.62(2H,m)，3.64(1H,d,J=12.4Hz)，3.69-3.80(4H,m)，4.69(1H,d,J=12.4Hz)，5.73(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,d,J= 2.8Hz)，6.94(1H,d,J=8.0Hz)，7.07(1H,s)，7.10(1H,d,J= 8.4Hz) MS：725.00[M+H]+ ，722.95[M-H]-
以與實施例1相同之方式分別獲得了表17所示之化合物。
[表17]
Figure 02_image155
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例2 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.64(1H,d,J=12.4Hz)，3.70-3.80(4H,m)，4.68(1H,d,J=12.4Hz)，5.71(1H,d,J= 3.6Hz)，5.76(1H,d,J=2.8Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.10(1H,d,J=8.4Hz) MS：713.00[M+H]+ ，710.90[M-H]- 實施例3 NMR：1.28(3H,d,J=6.0Hz)，1.42(3H,s)，1.44(3H,s)，3.28-3.40(2H,m)，3.76-3.84(1H,m)，4.21-4.31(1H,m)，5.66(2H,s)，6.87(1H,d,J=8.4Hz)，6.97(1H,s)，7.04(1H,d,J=8.4Hz) MS：727.05[M+H]+ ，725.00[M-H]- 實施例4 NMR：1.28(3H,d,J=6.0Hz)，1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.17(1H,t,J=9.4Hz)，3.57(1H,d,J=13.2Hz)，3.73-3.81(1H,m)，3.85-3.97(1H,m)，4.54(1H,d,J=12.4Hz)，5.60(1H,d,J=3.6Hz)，5.67(1H,d,J=2.8Hz)，6.85(1H,d,J= 8.4Hz)，6.95(1H,s)，7.02(1H,d,J=8.4Hz) MS：727.05[M+H]+ ，725.10[M-H]- 實施例5 NMR：1.37(3H,d,J=5.6Hz)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.35(1H,t,J=8.0Hz)，3.61(1H,dd,J=12.6，1.0Hz)，3.94-4.08(2H,m)，4.71(1H,d,J=12.8Hz)，5.72(1H,d,J=3.6Hz)，5.77(1H,dd,J=3.8，0.8Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.10(1H,d,J=8.4Hz)，7.43(1H,s) MS：727.10[M+H]+ ，725.00[M-H]- 實施例6 NMR：1.47(3H,d,J=6.4Hz)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.41(1H,dd,J=8.0，2.0Hz)，3.50(1H,dd,J=12.6，1.4Hz)，3.89(1H,t,J=8.2Hz)，4.22-4.33(1H,m)，4.83(1H,d,J= 13.6Hz)，5.75(1H,dd,J=3.8，1.0Hz)，5.78(1H,d,J=3.6Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.09(1H,d,J=8.4Hz) MS：727.05[M+H]+ ，725.05[M-H]- 實施例7 NMR：1.47(3H,d,J=6.4Hz)，1.80-2.09(2H,m)，2.26-2.79(4H,m)，3.41(1H,dd,J=8.0，2.4Hz)，3.52(1H,dd,J= 12.8，1.2Hz)，3.89(1H,t,J=8.2Hz)，4.23-4.32(1H,m)，4.83(1H,d,J=12.8Hz)，5.78(1H,d,J=3.6Hz)，5.81(1H,d,J= 3.6Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.08(1H,s)，7.10(1H,d,J= 8.4Hz) MS：739.05[M+H]+ ，737.05[M-H]- 實施例8 NMR：1.22-1.43(4H,m)，3.63(1H,d,J=12.4Hz)，3.68-3.80(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.2Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.10(1H,d,J= 7.2Hz)，7.11(1H,s) MS：711.00[M+H]+ ，708.95[M-H]- 實施例9 NMR：1.51(3H,s)，1.52(3H,s)，3.67(1H,d,J=12.8Hz)，3.70-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J= 4.0Hz)，5.80(1H,d,J=2.8Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.10(1H,d,J=8.4Hz) MS：747.00[M+H]+ ，744.90[M-H]- 實施例10 NMR：1.53(3H,s)，1.55(3H,s)，3.65(1H,d,J=12.8Hz)，3.70-3.80(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.8Hz)，5.70(1H,d,J= 3.6Hz)，5.82(1H,d,J=4.0Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.10(1H,d,J=8.4Hz) MS：714.00[M+H]+ ，711.95[M-H]- 實施例11 NMR：3.62(1H,d,J=12.8Hz)，3.69-3.80(4H,m)，4.57(2H,s)，4.68(1H,d,J=12.8Hz)，5.70(1H,d,J=3.6Hz)，5.77(1H,d,J=3.6Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.10(1H,s)，7.10(1H,d,J=8.4Hz) MS：685.00[M+H]+ ，682.95[M-H]- 實施例12 NMR：1.46(3H,d,J=7.2Hz)，3.63(1H,d,J=12.8Hz)，3.68-3.80(4H,m)，4.63(1H,d,J=6.8Hz)，4.68(1H,d,J= 12.4Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.76(1H,d,J=2.8Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.07(1H,s)，7.10(1H,d,J=8.4Hz) MS：699.05[M+H]+ ，697.05[M-H]- 實施例13 NMR：1.47(3H,d,J=7.2Hz)，3.63(1H,d,J=12.8Hz)，3.69-3.80(4H,m)，4.63-4.69(1H,m)，4.68(1H,d,J= 13.2Hz)，5.72(1H,d,J=3.6Hz)，5.78(1H,d,J=2.8Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.08(1H,s)，7.10(1H,d,J=8.4Hz) MS：699.05[M+H]+ ，696.95[M-H]- 實施例14 NMR：3.63(1H,d,J=12.8Hz)，3.69-3.80(4H,m)，3.95(1H,dd,J=12.6，7.0Hz)，4.02(1H,dd,J=12.6，3.0Hz)，4.68(1H,d,J=12.8Hz)，4.71(1H,dd,J=6.8，3.2Hz)，5.72(1H,d,J=3.6Hz)，5.80(1H,d,J=3.6Hz)，6.94(1H,d,J= 8.4Hz)，7.10(1H,s)，7.10(1H,d,J=8.4Hz) MS：715.00[M+H]+ ，712.85[M-H]- 實施例15 NMR：2.65(1H,dd,J=16.0，10.0Hz)，2.78(1H,dd,J= 15.8，3.8Hz)，3.62(1H,d,J=12.8Hz)，3.68-3.81(4H,m)，4.68(1H,d,J=12.8Hz)，4.92(1H,dd,J=10.0，3.6Hz)，5.70(1H,d,J=4.0Hz)，5.73(1H,d,J=2.8Hz)，6.94(1H,d,J= 8.4Hz)，7.09(1H,s)，7.11(1H,d,J=9.2Hz) MS：743.00[M+H]+ ，741.00[M-H]- 實施例16 NMR：1.97-2.20(4H,m)，3.62-3.93(9H,m)，4.67(1H,d,J=12.8Hz)，5.73(1H,d,J=4.0Hz)，5.81(1H,d,J= 3.6Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.07(1H,s)，7.10(1H,d,J= 8.4Hz) MS：755.10[M+H]+ ，753.10[M-H]- 實施例17 NMR：1.65-1.80(4H,m)，1.97-2.17(4H,m)，3.65(1H,d,J=12.4Hz)，3.69-3.79(4H,m)，4.68(1H,d,J= 12.4Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.09(1H,d,J=8.4Hz) MS：739.00[M+H]+ ，736.90[M-H]- 實施例18 NMR：1.49(3H,s)，1.52(3H,s)，4.00(1H,d,J=13.6Hz)，4.57(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=4.0Hz)，5.83(1H,d,J= 3.6Hz)，6.81(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.22(1H,d,J= 8.4Hz)，8.15(1H,s) MS：711.90[M+H]+ ，710.00[M-H]-
實施例19
Figure 02_image163
實施例19(1) 向2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(100mg)中加入二氯甲烷(1.0mL)之後，在冰冷下依序加入了草醯氯(23μL)及DMF(2μL)。在室溫下將反應混合物攪拌1小時，獲得了2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-乙醛醯氯的二氯甲烷溶液。
實施例19(2) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)環丁氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(216mg)中加入THF(2mL)及水(2mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入碳酸氫鈉(55mg)之後，依序加入了實施例19(1)中所獲得之2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-乙醛醯氯的二氯甲烷溶液。在室溫下將反應混合物攪拌1小時之後，向反應混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，並分取了有機層。將有機層利用5%氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色油狀物形態獲得了目標物(340mg)。
實施例19(3) 向實施例19(2)中所獲得之化合物(312mg)中加入二氯甲烷(6.2mL)，並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(1.4mL)及氯化鋁(438mg)。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(20mL)、水(10mL)及檸檬酸三鈉二水合物(1.45g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丁氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(33.5mg)。 NMR：1.80-2.10(2H,m)，2.25-2.60(4H,m)，3.62(1H,d,J=12.2Hz)，3.67-3.82(4H,m)，4.69(1H,d,J= 12.2Hz)，5.70-5.82(2H,m)，6.87-6.97(1H,m)，7.07(1H,s)，7.41-7.48(1H,m) MS：753.05[M+H]+ ，751.05[M-H]-
以與實施例19相同之方式分別獲得了表18所示之化合物。
[表18]
Figure 02_image165
Figure 02_image167
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例20 NMR：1.45-1.53(6H,m)，3.62(1H,d,J=12.8Hz)，3.66-3.82(4H,m)，4.68(1H,d,J=12.8Hz)，5.67-5.78(2H,m)，6.89-6.98(1H,m)，7.03(1H,s)，7.41-7.48(1H,m) MS：741.00[M+H]+ ，739.00[M-H]- 實施例21 NMR：1.22-1.43(4H,m)，3.61(1H,dd,J=12.6，1.0Hz)，3.68-3.81(4H,m)，4.29[4.67](1H,d,J=12.4Hz)，5.69 (1H,d,J=3.6Hz)，5.73(1H,d,J=4.4Hz)，6.87[6.91](1H,d,J= 8.6Hz)，7.10[7.03](1H,s)，7.33[7.44](1H,d,J=8.8Hz) MS：739.00[M+H]+ ，736.90[M-H]- 實施例22 NMR：1.46-1.55(6H,m)，3.38-3.49(1H,m)，3.55-3.81(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.4Hz)，5.64-5.83(2H,m)，6.88-6.97(1H,m)，7.41-7.48(1H,m) MS：774.95[M+H]+ ，773.00[M-H]- 實施例23 NMR：1.52[1.53](3H,s)，1.53[1.55](3H,s)，3.63(1H,d,J=13.2Hz)，3.68-3.81(4H,m)，4.31[4.67] (1H,d,J=12.6Hz)，5.68[5.70](1H,d,J=3.8Hz)，5.77[5.81] (1H,d,J=3.4Hz)，6.89[6.93](1H,d,J=8.8Hz)，7.44(1H,d,J= 8.4Hz) MS：742.00[M+H]+ ，740.00[M-H]- 實施例24 NMR：1.96-2.19(4H,m)，3.35-3.50(1H,m)，3.57-3.92(8H,m)，4.27[4.67](1H,d,J=12.6Hz)，5.72 (1H,d,J=3.6Hz)，5.76[5.81](1H,d,J=3.4Hz)，6.91[6.95] (1H,d,J=8.8Hz)，7.06(1H,s)，7.44[7.46](1H,d,J=8.4Hz) MS：783.05[M+H]+ ，780.90[M-H]- 實施例25 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.58-3.76(2H,m)，3.80-3.88(2H,m)，3.94-4.02(5H,m)，4.66(1H,d,J=12.4Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.73(1H,d,J= 8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.45(1H,d,J=8.8Hz) MS：868.00[M+H]+ ，865.95[M-H]- 實施例26 NMR：1.49(3H,s)，1.52(3H,s)，3.85(1H,d,J=12.8Hz)，4.56(1H,d,J=12.4Hz)，5.66(1H,d,J=4.0Hz)，5.82(1H,d,J= 3.6Hz)，6.97(1H,d,J=8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.49(1H,d,J= 8.4Hz)，8.09(1H,s) MS：739.95[M+H]+ ，737.90[M-H]-
實施例27
Figure 02_image169
實施例27(1) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(200mg)中依序加入了(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)甘胺酸(112mg)、HOBt(34mg)、EDC(49mg)、DMF(2mL)及NMM(31μL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60→100:0]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物(188mg)。
實施例27(2) 向實施例27(1)中所獲得之化合物(188mg)中加入二氯甲烷(2.8mL)，並在-20℃下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(0.92mL)及氯化鋁(282mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(5mL)、水(5mL)及檸檬酸三鈉二水合物(933mg)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(42mg)。 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.50-3.87(5H,m)，4.17(2H,s)，4.65(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.91(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.07(1H,d,J=8.4Hz) MS：777.00[M+H]+ ，768.00[M-H]-
與實施例27相同之方式分別獲得了表19所示之化合物。
[表19]
Figure 02_image171
Figure 02_image173
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例28 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.65(2H,t,J=6.2Hz)，3.54-3.72(7H,m)，4.63(1H,d,J=12.8Hz)，5.66(1H,d,J= 3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.2Hz)，6.89(1H,d,J=8.4Hz)，6.95(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s) MS：784.05[M+H]+ ，781.95[M-H]- 實施例29 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.50-3.77(5H,m)，4.19(2H,s)，4.66(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.2Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.41(1H,d,J=8.4Hz) MS：798.00[M+H]+ ，796.10[M-H]- 實施例30 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.66(2H,t,J=6.2Hz)，3.50-3.74(7H,m)，4.61(1H,d,J=12.4Hz)，5.64(1H,d,J= 3.6Hz)，5.72(1H,d,J=3.2Hz)，6.94(1H,d,J=8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.34(1H,d,J=8.8Hz) MS：812.05[M+H]+ ，810.15[M-H]- 實施例31 NMR：1.21-1.43(4H,m)，2.66(2H,t,J=6.0Hz)，3.46-3.74(7H,m)，4.60(1H,d,J=12.8Hz)，5.62(1H,d,J=4.0Hz)，5.70(1H,d,J=4.0Hz)，6.92(1H,d,J=8.4Hz)，7.10(1H,s)，7.34(1H,d,J=8.8Hz) MS：810.05[M+H]+ ，807.90[M-H]- 實施例32 NMR：1.95-2.18(4H,m)，2.66(2H,t,J=6.2Hz)，3.49-3.76(9H,m)，3.77-3.90(2H,m)，4.59(1H,d,J=12.4Hz)，5.65(1H,d,J=3.6Hz)，5.77(1H,d,J=3.2Hz)，6.94(1H,d,J= 8.8Hz)，7.06(1H,s)，7.34(1H,d,J=8.4Hz) MS：854.10[M+H]+ ，851.95[M-H]- 實施例33 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.75(6H,m)，4.13-4.34(3H,m)，4.36-4.46(1H,m)，4.65(1H,dd,J=12.4，1.2Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.87-6.97(2H,m)，7.03(1H,s) MS：796.05[M+H]+ ，794.05[M-H]- 實施例34 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.55-3.75(6H,m)，4.30-4.53(4H,m)，4.65(1H,d,J=12.4Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.88(1H,d,J=8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.40(1H,d,J=8.8Hz) MS：824.05[M+H]+ ，822.10[M-H]-
實施例35
Figure 02_image175
實施例35(1) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(390mg)中加入二氯甲烷(3.9mL)及吡啶(38μL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入氯乙醯氯(38μL)，並在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中加入水(10mL)及1mol/L鹽酸(2mL)，並分取了有機層。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色油狀物形態獲得了目標物(424mg)。
實施例35(2) 向實施例35(1)中所獲得之化合物(424mg)中依序加入DMF(4.3mL)、2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(473mg)及碘化鈉(68mg)，並在40℃下攪拌了11小時。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)。向反應混合物中加入1mol/L鹽酸，調整為pH=2.5。分取有機層，利用5%氯化鈉水溶液洗淨2次之後，利用無水硫酸鈉對有機層進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以褐色油狀物形態獲得了目標物(702mg)。
實施例35(3) 向實施例35(2)中所獲得之化合物(702mg)中加入二氯甲烷(15.0mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(3.0mL)及氯化鋁(1.50g)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在-20℃以下向反應混合物中加入氯化鋁(421mg)，並在-20℃以下攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(25mL)、水(15mL)及檸檬酸三鈉二水合物(6.37g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(1-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)吡咯啶-1-鎓(ium)-1-基)乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯(33.5mg)。 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.17-2.34(4H,m)，3.42-3.58(4H,m)，3.61-3.71(2H,m)，3.73-3.95(9H,m)，4.59(1H,d,J=12.8Hz)，5.62(1H,d,J=4.0Hz)，5.72(1H,d,J= 4.0Hz)，6.87-6.94(1H,m)，6.96-7.04(2H,m) MS：867.10[M+H]+ ，865.05[M-H]-
實施例36
Figure 02_image177
使用參考例29中所獲得之化合物，以與實施例35相同之方式獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-3-(2-(1-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)乙醯胺)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯。 NMR：1.26(3H,d,J=4.8Hz)，1.47(3H,s)，1.50(3H,s)，2.20-2.33(4H,m)，3.06(1H,dd,J=4.0，2.0Hz)，3.26(1H,d,J=12.8Hz)，3.58-3.67(1H,m)，3.79-3.96(9H,m)，4.17-4.27(1H,m)，4.73(1H,d,J=12.8Hz)，5.55(1H,d,J=3.6Hz)，5.67(1H,d,J=3.6Hz)，6.91(1H,d,J= 8.4Hz)，7.00(1H,d,J=8.4Hz)，7.01(1H,s) MS：881.15[M+H]+ ，879.15[M-H]-
實施例37
Figure 02_image179
實施例37(1) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(350mg)中加入二氯甲烷(7.0mL)及1,1’-羰基二咪唑(131mg)，並在室溫下攪拌了4小時。在相同溫度下向反應混合物中加入N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(381mg)，並在室溫下攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到二氯甲烷(35mL)及水(35mL)的混合物中。向反應混合物中加入1mol/L鹽酸，調整為pH=2.5。分取有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；氯仿:2-丙醇=100:0→93:7]純化殘渣，以黃色固體形態獲得了目標物(310mg)。
實施例37(2) 向實施例37(1)中所獲得之化合物(310mg)中加入二氯甲烷(6.2mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(1.49mL)及氯化鋁(455mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(20mL)、水(20mL)及檸檬酸三鈉二水合物(1.51g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→84:16]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)脲基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(50mg)。 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.39-3.45(2H,m)，3.48-3.56(5H,m)，3.60-3.71(2H,m)，4.59(1H,d,J=12.4Hz)，5.63(1H,d,J=3.6Hz)，5.72(1H,d,J=3.2Hz)，6.90(1H,d,J= 8.4Hz)，6.97(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s) MS：799.05[M+H]+ ，797.15[M-H]-
以與實施例37相同之方式分別獲得了表20所示之化合物。 [表20]
Figure 02_image181
Figure 02_image183
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例38 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.52-3.80(5H,m)，5.70(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.93(1H,d,J= 8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.11(1H,d,J=8.4Hz) MS：771.00[M+H]+ ，769.00[M-H]- 實施例39 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.43-3.73(7H,m)，4.06-4.13(2H,m)，4.69(1H,d,J=12.8Hz)，5.61(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.6Hz)，6.91(1H,d,J=8.4Hz)，6.99(1H,d,J= 8.4Hz)，7.02(1H,s) MS：815.10[M+H]+ ，812.95[M-H]- 實施例40 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.36-3.69(9H,m)，4.60(1H,d,J=12.0Hz)，5.62(1H,d,J=3.6Hz)，5.73(1H,d,J= 3.6Hz)，6.87-7.00(2H,m)，7.02(1H,s) MS：857.10[M+H]+ ，854.90[M-H]- 實施例41 NMR：1.47(3H,s)，1.50(3H,s)，3.50-3.80(7H,m)，4.40-4.45(1H,m)，5.70(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,d,J=4.0Hz)，6.72(1H,s)，7.03(1H,s)，7.44(1H,s) MS：725.10[M+H]+ ，723.05[M-H]- 實施例42 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.40-3.50(4H,m)，3.54-3.70(6H,m)，3.66(1H,d,J=7.2Hz)，3.72-3.82(1H,m)，3.82-3.90(1H,m)，4.63(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,dd,J=4.0，1.0Hz)，6.82(1H,d,J=8.4Hz)，6.95(1H,d,J=8.0Hz)，7.02(1H,s) MS：825.30[M+H]+ ，823.20[M-H]- 實施例43 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.58-3.70(11H,m)，3.73-3.80(2H,m)，4.63(1H,d,J=12.4Hz)，5.68(1H,d,J= 3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.6Hz)，6.90(1H,d,J= 8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.51(1H,d,J=8.8Hz) MS：853.05[M+H]+ ，851.15[M-H]-
實施例44
Figure 02_image185
向2-氯-N-(2-羥基乙基)-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(430mg)中加入二氯甲烷(4.3mL)，並在冰冷下進行了攪拌。向反應混合物中加入戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane)(773mg)，並在室溫下攪拌了3小時。向反應混合物中依序加入二氯甲烷(10mL)、水(5mL)及1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(5mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入二氯甲烷(5mL)及(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(500mg)，並在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中加入二氯甲烷(15.2mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(3.8mL)及氯化鋁(1.16g)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(15mL)、水(15mL)及檸檬酸三鈉二水合物(3.83g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(22.7mg)。 NMR：1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.49(1H,d,J=12.8Hz)，3.59-3.78(4H,m)，4.16(2H,d,J=4.0Hz)，5.61(1H,d,J= 3.6Hz)，5.66(1H,d,J=3.6Hz)，6.83(1H,d,J=8.4Hz)，6.95(1H,s)，6.96(1H,d,J=8.4Hz)，6.99(1H,t,J=4.0Hz) MS：754.05[M+H]+ ，752.10[M-H]-
實施例45
Figure 02_image187
使用參考例29中所獲得之化合物，以與實施例44相同之方式獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)亞乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 NMR：1.21(3H,d,J=4.8Hz)，1.39(3H,s)，1.41(3H,s)，3.29-3.41(2H,m)，3.63-3.72(1H,m)，4.15(2H,d,J=4.4Hz)，4.24-4.35(1H,m)，5.62-5.68(2H,m)，6.82(1H,d,J=8.4Hz)，6.92-6.99(3H,m) MS：768.05[M+H]+ ，766.10[M-H]-
實施例46
Figure 02_image189
向2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-N-(2-羥基乙基)-2-側氧乙醯胺(oxo acetamide)(450mg)中加入二氯甲烷(4.5mL)，並在冰冷下進行了攪拌。向反應混合物中加入戴斯-馬丁氧化劑(764mg)，並在室溫下攪拌了3小時。向反應混合物中依序加入二氯甲烷(10mL)、水(5mL)及1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(5mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，在冰冷下向殘渣中加入二氯甲烷(5mL)及(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(500mg)，並在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中加入二氯甲烷(15.6mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(3.8mL)及氯化鋁(1.16g)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(20mL)、水(20mL)及檸檬酸三鈉二水合物(3.83g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(43.5mg)。 NMR：1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.49(1H,d,J=12.4Hz)，3.58-3.80(4H,m)，4.16(2H,d,J=4.0Hz)，5.62(1H,d,J= 3.6Hz)，5.67(1H,d,J=3.6Hz)，6.86(1H,d,J= 8.8Hz)，6.95(1H,s)，6.97(1H,t,J=4.0Hz)，7.34(1H,d,J=8.8Hz) MS：782.05[M+H]+ ，780.00[M-H]-
實施例47
Figure 02_image191
以與實施例46相同之方式獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)亞乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 NMR：1.24(3H,d,J=4.5Hz)，1.40(3H,s)，1.43(3H,s)，3.28-3.43(2H,m)，3.64-3.73(1H,m)，4.17(2H,d,J=4.4Hz)，4.25-4.35(1H,m)，5.60-5.71(2H,m)，6.89(1H,d,J=8.4Hz)，6.93-7.01(2H,m)，7.35(1H,d,J=8.4Hz) MS：796.05[M+H]+ ，793.90[M-H]-
實施例48
Figure 02_image193
以與實施例46相同之方式獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(S) -(3-(((E)-2-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺)亞乙基)胺基)-5-甲基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 NMR：1.22(3H,d,J=4.8Hz)，1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.30-3.38(2H,m)，3.62-3.70(1H,m)，4.08-4.13(2H,m)，4.25-4.33(1H,m)，5.61-5.70(2H,m)，6.77(1H,d,J=8.4Hz)，6.87-6.93(2H,m)，6.96(1H,s) MS：811.05[M+H]+ ，809.00[M-H]-
實施例49
Figure 02_image195
實施例49 向40%乙二醛水溶液(1.3mL)中加入THF(5mL)，並在冰冷下進行了攪拌。向反應混合物中加入(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(500mg)及THF(10mL)，並在室溫下攪拌了3小時30分鐘。將反應混合物加入到水(15mL)、二氯甲烷(15mL)及1mol/L鹽酸(1.5mL)的混合物中，並分取了有機層。將有機層利用5%氯化鈉水溶液洗淨2次之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入二氯甲烷(10mL)及2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯并肼(512mg)，並在室溫下攪拌了2小時40分鐘。向反應混合物中加入二氯甲烷(15.3mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(3.8mL)及氯化鋁(1.15g)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了2小時。向反應混合物中加入氯化鋁(383mg)，並在相同溫度下攪拌了30分鐘。接著，向反應混合物中加入氯化鋁(383mg)，並在相同溫度下攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(25mL)、水(20mL)及檸檬酸三鈉二水合物(3.80g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.0，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(((1E，2E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)亞肼基)亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(32.5mg)。 NMR：1.41(3H,s)，1.43(3H,s)，3.48(1H,d,J=13.2Hz)，3.75-3.86(4H,m)，5.63(1H,d,J=3.4Hz)，5.67(1H,d,J= 3.4Hz)，6.85(1H,d,J=8.4Hz)，6.95(1H,s)，7.00(1H,d,J= 8.4Hz)，7.38(1H,d,J=8.0Hz)，7.91(1H,d,J=8.0Hz) MS：767.05[M+H]+ ，765.10[M-H]-
以與實施例49相同之方式獲得了表21所示之化合物。 [表21]
Figure 02_image197
Figure 02_image199
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例50 NMR：1.26(3H,d,J=4.8Hz)，1.42(3H,s)，1.44(3H,s)，3.35(1H,d,J=12.0Hz)，3.39-3.52(5H,m)，3.71-3.81(1H,m)，4.30-4.42(1H,m)，5.65-5.72(2H,m)，6.82(1H,d,J=8.4Hz)，6.90(1H,d,J=8.4Hz)，6.98(1H,s)，7.25(1H,d,J=8.0Hz)，7.59(1H,d,J=8.0Hz) MS：867.05[M+H]+ ，865.00[M-H]- 實施例51 NMR：1.31(3H,d,J=5.6Hz)，1.50(6H,s)，3.42-3.62(7H,m)，3.85-4.00(1H,t,J=8.4Hz)，4.37-4.48(1H,m)，5.67-5.72(1H,m)，5.72-5.78(1H,m)，6.88(1H,d,J=8.0Hz)，6.96(1H,d,J=8.0Hz)，7.46-7.58(2H,m)，7.62(1H,d,J= 6.0Hz) MS：867.10[M+H]+ ，865.00[M-H]- 實施例52 NMR：1.27(3H,d,J=4.8Hz)，1.40(3H,s)，1.43(3H,s)，3.34(1H,d,J=12.8Hz)，3.50-3.57(1H,m)，3.79-3.88(1H,m)，4.35-4.45(1H,m)，5.63-5.71(2H,m)，6.86(1H,d,J=8.4Hz)，6.96(1H,s)，7.01(1H,d,J=8.4Hz)，7.37(1H,d,J=8.0Hz)，7.92(1H,d,J=8.0Hz) MS：781.05[M+H]+ ，779.05[M-H]- 實施例53 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.44-3.62(5H,m)，3.73-3.91(4H,m)，4.71(1H,d,J=12.4Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.88(1H,d,J=8.4Hz)，6.95(1H,d,J= 8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.33(1H,d,J=8.0Hz)，7.65(1H,d,J= 8.0Hz) MS：853.10[M+H]+ ，850.95[M-H]- 實施例54 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.56(1H,d,J=12.4Hz)，3.64-3.93(6H,m)，4.34-4.42(2H,m)，4.72(1H,d,J= 12.4Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.86-6.99(2H,m)，7.03(1H,s)，7.29(1H,d,J=8.4Hz)，7.97 (1H,d,J=8.4Hz) MS：811.05[M+H]+ ，808.95[M-H]-
實施例55
Figure 02_image201
實施例55(1) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(1.00g)中加入二氯甲烷(10mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(2.0mL)及對甲苯磺酸一水合物(66mg)，並在室溫下攪拌了3小時30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中依序加入2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(0.66mL)及對甲苯磺酸一水合物(44mg)，並在室溫下攪拌了1小時。將反應混合物加入到水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)及1mol/L鹽酸(1.5mL)的混合物中，並分取了有機層。將有機層利用5%氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60→70:30]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-氯亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(765mg)。 NMR(CDCl3 )：1.39(9H,s)，1.49-1.56(15H,m)，3.48-3.74(4H,m)，3.76-3.86(1H,m)，4.28(1H,d,J=5.6Hz)，5.10(1H,d,J=13.2Hz)，5.60(1H,d,J=3.6Hz)，5.76(1H,dd,J= 8.0，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.88-6.95(1H,m)，7.08-7.15(1H,m)，7.17-7.32(11H,m)，7.40(1H,d,J=8.0Hz)，8.08(1H,s)
實施例55(2) 向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-氯亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(705mg)中加入DMF(7.0mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯甲醯胺(800mg)及碘化鈉(57mg)，並在室溫下攪拌了4小時。向反應混合物中加入碘化鈉(57mg)，並在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中加入了乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)。向反應混合物中加入1mol/L鹽酸，調整為pH=2.6。分取有機層，利用5%氯化鈉水溶液洗淨2次之後，利用無水硫酸鈉對有機層進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡褐色油狀物形態獲得了目標物(1.175g)。
實施例55(3) 向實施例55(2)中所獲得之化合物(1.175g)中加入二氯甲烷(10mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(5.0mL)及氯化鋁(2.0g)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了40分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入氯化鋁(1.0g)，並在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(20mL)、水(20mL)及檸檬酸三鈉二水合物(6.72g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.7，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-(1-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基)亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯(60.3mg)。 NMR：1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，2.12-2.24(4H,m)，3.41(1H,d,J=12.8Hz)，3.50-3.88(12H,m)，4.14-4.24 (2H,m)，5.59(1H,d,J=3.8Hz)，5.67(1H,d,J=3.8Hz)，6.74-7.07(4H,m) MS：851.10[M+H]+ ，849.00[M-H]-
以與實施例55相同之方式獲得了表22所示之化合物。 [表22]
Figure 02_image203
Figure 02_image205
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例56 NMR：1.31(3H,d,J=6.0Hz)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.21-2.32(4H,m)，3.51(1H,d,J=12.0Hz)，3.60-3.72(5H,m)，3.73-3.82(2H,m)，3.87-3.97(3H,m)，4.23-4.31(2H,m)，4.37-4.47(1H,m)，4.68(1H,d,J=12.8Hz)，5.67(1H,d,J=3.6Hz)，5.76(1H,d,J=3.2Hz)，6.80-6.92(1H,m)，7.02(1H,s)，7.30(1H,s)，7.34-7.40(1H,m) MS：866.05[M+H]+ ，864.15[M-H]- 實施例57 NMR：1.16(3H,d,J=6.0Hz)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.12-3.15(1H,m)，3.30(1H,d,J=12.8Hz)，3.34(1H,dd,J= 9.0，3.8Hz)，3.78(1H,t,J=8.8Hz)，4.47(2H,t,J=5.4Hz)，4.52(2H,t,J=5.2Hz)，4.59(1H,d,J=12.8Hz)，5.13(2H,d,J= 3.6Hz)，5.60(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.2Hz)，6.81(1H,d,J=8.4Hz)，6.84(1H,d,J=8.4Hz)，6.87(1H,s)，7.03(1H,s)，7.44(1H,s)，7.61(1H,s)，8.99(1H,s) MS：863.05[M+H]+ ，861.35[M-H]- 實施例58 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.27(1H,d,J=12.8Hz)，3.27-3.42(2H,m)，3.58-3.73(2H,m)，3.79-3.89(4H,m)，4.63(1H,d,J=13.2Hz)，5.11(2H,d,J=4.0Hz)，5.62(1H,d,J= 3.6Hz)，5.72(1H,d,J=3.6Hz)，6.77-6.83(2H,m)，6.97(1H,t,J=4.2Hz)，7.04(1H,s)，7.46(1H,s)，7.67(1H,s)，9.01(1H,s) MS：849.10[M+H]+ ，846.90[M-H]-
實施例59
Figure 02_image207
實施例59(1) 向2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(222mg)中加入乙醇(4mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下加入(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(400mg)，並在室溫下徹夜攪拌。將反應混合物加入到乙酸乙酯(40mL)及水(40mL)的混合物中。分取有機層，並利用水(50mL)洗淨了2次。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗淨之後，利用無水硫酸鈉對有機層進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色固體形態獲得了目標物(500mg)。
實施例59(2) 向實施例59(1)中所獲得之化合物(500mg)中加入DMAC(5mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在冰冷下向反應混合物中依序加入了氯化鈉(45mg)、HOBt(106mg)、EDC(176mg)及NMM(254μL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。將反應混合物添加到乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)的混合物中，並利用1mol/L鹽酸調整為pH=5.4。分取有機層，利用乙酸乙酯(5mL)將水層萃取了3次。合併有機層，利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色固體形態獲得了目標物(499mg)。
實施例59(3) 向實施例59(2)中所獲得之化合物(499mg)中加入二氯甲烷(10mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(2.5mL)及氯化鋁(766mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了40分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(40mL)、水(40mL)及檸檬酸三鈉二水合物(2.53g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.3，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-(3-(((Z)-2-胺基-1-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-氧基亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(24.9mg)。 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.14-3.40(2H,m)，3.50(1H,d,J=13.2Hz)，3.53-3.65(2H,m)，4.75(1H,d,J= 8.8Hz)，5.67(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.6Hz)，6.82(1H,d,J=8.0Hz)，6.94(1H,d,J=8.0Hz)，7.02(1H,s) MS：740.05[M+H]+ ，738.00[M-H]-
以與實施例59相同之方式獲得了表23所示之化合物。 [表23]
Figure 02_image209
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例60 NMR：0.98(3H,d,J=6.0Hz)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.10-3.11(1H,m)，3.29(1H,d,J=8.0Hz)，3.58-3.64(2H,m)，4.61(1H,d,J=12.4Hz)，5.65(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J= 3.6Hz)，6.88-6.94(1H,m)，6.97(1H,d,J=8.0Hz)，7.04(1H,s) MS：754.15[M+H]+ ，752.10[M-H]- 實施例61 NMR：1.80-1.93(1H,m)，1.94-2.07(1H,m)，2.24-2.38(2H,m)，2.39-2.49(1H,m)，2.49-2.60(1H,m)，3.13-3.37(2H,m)，3.50(1H,d,J=13.2Hz)，3.55-3.66(2H,m)，4.70(1H,d,J=2.0Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.76(1H,d,J= 3.6Hz)，6.82(1H,d,J=8.4Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.06(1H,s) MS：752.00[M+H]+ ，750.15[M-H]- 實施例62 NMR：1.50(3H,s)，1.51(3H,s)，3.15-3.37(2H,m)，3.52(1H,d,J=12.8Hz)，3.55-3.65(2H,m)，4.75(1H,d,J= 5.2Hz)，5.65(1H,d,J=4.0Hz)，5.78(1H,d,J=3.2Hz)，6.82(1H,d,J=8.4Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz) MS：774.20[M+H]+ ，772.10[M-H]-
實施例63
Figure 02_image211
實施例63(1) 向側氧乙酸一水合物(160mg)中加入THF(3mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(300mg)，並在室溫下攪拌了3小時。將反應混合物加入到乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)的混合物中。分取有機層，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色固體形態獲得了目標物(340mg)。
實施例63(2) 向實施例63(1)中所獲得之化合物(309mg)中加入DMAC(3.1mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)乙基)苯甲醯胺(158mg)、HOBt(51mg)、EDC(71mg)及NMM(81μL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。在室溫下將反應混合物加入到乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)的混合物中，並利用1mol/L鹽酸調整為pH=5.4。分取有機層，利用乙酸乙酯(5mL)將水層萃取了3次。合併有機層，利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(336mg)。 NMR(CDCl3 )：1.39(9H,s)，1.51(3H,s)，1.52(3H,s)，1.54(9H,s)，3.50(1H,d,J=13.6Hz)，3.55-3.69(8H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.93(2H,s)，5.06(2H,s)，5.14(1H,d,J=13.6Hz)，5.60(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,dd,J= 7.8，3.8Hz)，6.77-6.85(7H,m)，6.86(1H,s)，6.86-6.94(6H,m)，7.04-7.10(1H,m)，7.21-7.45(12H,m)
實施例63(3) 向實施例63(2)中所獲得之化合物(168mg)中加入二氯甲烷(3.4mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(799μL)及氯化鋁(244mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(10mL)、水(10mL)及檸檬酸三鈉二水合物(809mg)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯并醯胺)乙基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(20.5mg)。 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.55(1H,d,J=13.6Hz)，3.54-3.61(4H,m)，3.76-3.84(2H,m)，3.86-3.95(2H,m)，4.73(1H,d,J=12.8Hz)，5.70(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J= 3.6Hz)，6.86-6.95(3H,m)，7.04(1H,s) MS：811.05[M+H]+ ，809.30[M-H]-
實施例64
Figure 02_image213
實施例64(1) 向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧亞乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(168mg)中加入二氯甲烷(3.4mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入85%硼烷-2-甲基吡啶錯合物(19mg)及對甲苯磺酸一水合物(47mg)，並在室溫下攪拌了3小時30分鐘。將反應混合物進行冰冷，依序加入85%硼烷-2-甲基吡啶錯合物(12mg)及對甲苯磺酸一水和物(23mg)，並在室溫下徹夜攪拌。在室溫下將反應混合物加入到乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)的混合物中，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液調整為pH=4.6。分取有機層，將水層利用乙酸乙酯萃取了3次。合併有機層，利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[洗提液；氯仿:2-丙醇=100:0→93:7]純化殘渣，以黃色固體形態獲得了目標物(101mg)。
實施例64(2) 向實施例64(1)中所獲得之化合物(101mg)中加入二氯甲烷(2.0mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(480μL)及氯化鋁(147mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(6mL)、水(6mL)及檸檬酸三鈉二水合物(486mg)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→80:20]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((2-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯并醯胺)乙基)胺基)-2-側氧乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(1.7mg)。 NMR：1.47(3H,s)，1.49(3H,s)，3.14(1H,d,J=13.2Hz)，3.58(2H,s)，3.34-3.65(8H,m)，4.40(1H,d,J=12.8Hz)，5.38(1H,d,J=3.6Hz)，5.68(1H,d,J=3.6Hz)，6.90(1H,d,J= 8.0Hz)，6.93(1H,d,J=8.0Hz)，6.99(1H,s) MS：813.10[M+H]+ ，810.90[M-H]-
實施例65
Figure 02_image215
實施例65(1) 向2-氯-N-(2-羥基乙基)-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(0.36g)中加入二氯甲烷(3.6mL)，並在冰冷下進行了攪拌。向反應混合物中加入戴斯-馬丁氧化劑(0.65g)，並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中依序加入二氯甲烷(10mL)、水(5mL)及1mol/L硫代硫酸鈉水溶液(5mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入二氯甲烷(10mL)及(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(0.50g)，並在室溫下攪拌了1小時。將反應混合物進行冰冷，向反應混合物中依序加入85%硼烷-2-甲基吡啶錯合物(91mg)及對甲苯磺酸一水和物(220mg)，並在室溫下攪拌了1小時。在室溫下向反應混合物中加入二氯甲烷(5mL)及水(10mL)，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液調整為pH=3.5。分取有機層，利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，藉由矽膠管柱層析[溶離液；乙酸乙酯:己烷=70:30→100:0]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(625mg)。 NMR(CDCl3 )：1.37(9H,s)，1.44-1.56(15H,m)，2.86-3.04(2H,m)，3.15-3.29(1H,m)，3.48-3.52(6H,m)，3.53-3.62(1H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.23-4.33(1H,m)，4.92(1H,d,J=13.2Hz)，4.95(2H,s)，5.08(2H,s)，5.56 (1H,d,J=3.6Hz)，5.79(1H,dd,J=8.4，3.6Hz)，6.80-6.87(4H,m)，6.89-6.96(4H,m)，7.13-7.29(13H,m)，7.49(1H,d,J=8.4Hz)，8.17(1H,s)
實施例65(2) 向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(625mg)中加入二氯甲烷(12.5mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(3.1mL)及氯化鋁(0.95g)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(30mL)、水(20mL)及檸檬酸三鈉二水合物(3.14g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(112.5mg)。 NMR：1.47(3H,s)，1.49(3H,s)，3.05-3.19(2H,m)，3.30(1H,d,J=12.8Hz)，3.43-3.66(6H,m)，4.47(1H,d,J= 12.8Hz)，5.52(1H,d,J=3.6Hz)，5.72(1H,d,J=3.6Hz)，6.90(1H,d,J=8.0Hz)，7.01(1H,d,J=8.0Hz)，7.02(1H,s) MS：756.05[M+H]+ ，754.10[M-H]-
實施例66
Figure 02_image217
以實施例65相同之方式獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)-3-甲氧基丙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 NMR：1.47(3H,s)，1.49(3H,s)，3.06-3.20(2H,m)，3.24(1H,d,J=11.6Hz)，3.38-3.75(6H,m)，3.43(3H,s)，4.26-4.38(1H,m)，4.46[4.48](1H,d,J=12.8Hz)，5.52[5.55] (1H,d,J=3.6Hz)，5.69-5.76(1H,m)，6.91(1H,d,J=8.4Hz)，6.99-7.06(2H,m) MS：800.10[M+H]+ ，797.95[M-H]-
實施例67
Figure 02_image219
實施例67(1) 向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(0.22g)中加入二氯甲烷(2.2mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入三光氣(20mg)及N,N-二異丙基乙胺(35μL)，並在室溫下攪拌了1小時30分鐘。在室溫下向反應混合物中加入氯化銨(13mg)及三乙胺(46μL)，並攪拌了1小時。將反應混合物加入到乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及1mol/L鹽酸(2mL)的混合物中。分取有機層，利用飽和5%氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=100:0→氯仿:2-丙醇=90:10]純化殘渣，以淡褐色油狀物形態獲得了目標物(99mg)。
實施例67(2) 向實施例67(1)中所獲得之化合物(100mg)中加入二氯甲烷(2mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(480μL)及氯化鋁(147mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(10mL)、水(5mL)及檸檬酸三鈉二水合物(486mg)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(1-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)脲基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(2.8mg)。 NMR：1.44-1.52(6H,m)，3.32(1H,d,J=12.4Hz)，3.39-3.99(8H,m)，4.41-4.51(1H,m)，5.50(1H,dd,J=6.0，3.6Hz)，5.68-5.73(1H,m)，6.88-6.94(1H,m)，6.97-7.06(2H,m) MS：799.05[M+H]+ ，796.90[M-H]-
實施例68
Figure 02_image221
實施例68(1) 向參考例17中所獲得之化合物(70mg)中加入二氯甲烷(1.3mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入草醯二氯(13μL)及DMF(7μL)，並攪拌了1小時。在相同溫度下向反應混合物中依序加入草醯二氯(7μL)及DMF(3μL)，並攪拌1小時，獲得了對應之醯氯的二氯甲烷混合物。 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(111mg)中加入THF(2.8mL)及水(2.8mL)，並在在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入了碳酸氫鈉(33mg)。接著，在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了經調整之醯氯的二氯甲烷混合物。在相同溫度下將反應混合物攪拌了15分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以黃色固體形態獲得了目標物(179mg)。
實施例68(2) 向實施例68(1)中所獲得之化合物(179mg)中加入二氯甲烷(3.6mL)，並在-20℃以下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(841μL)及氯化鋁(258mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(11mL)、水(11mL)及檸檬酸三鈉二水合物(852mg)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→90:10]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)胺基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(29.1mg)。 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.62(5H,m)，3.62-3.67(2H,m)，3.69-3.79(2H,m)，4.65(1H,d,J=12.4Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.2Hz)，6.90(1H,d,J= 8.4Hz)，6.94(1H,d,J=8.0Hz)，7.03(1H,s) MS：827.10[M+H]+ ，825.30[M-H]-
實施例69
Figure 02_image223
實施例69 向N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(90mg)中加入二氯甲烷(1.9mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入氯磺醯異氰酸酯(chlorosulfonyl Isocyanate)(17μL)，並在相同溫度下攪拌了40分鐘。在相同溫度下向反應混合物中依序加入(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(150mg)及N,N-二異丙基乙胺(36μL)，並攪拌了2小時。在相同溫度下向反應混合物中依序加入苯甲醚(1.1mL)及氯化鋁(347mg)，並攪拌了30分鐘。在相同溫度下將反應混合物添加到乙腈(20mL)、水(15mL)及檸檬酸三鈉二水合物(1.15g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.3，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((N-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)胺甲醯基)胺磺醯基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 MS：878.00[M+H]+ ，875.90[M-H]-
實施例70
Figure 02_image225
實施例70 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(150mg)中加入二氯甲烷(1.7mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入氯磺醯異氰酸酯(15μL)，並在相同溫度下攪拌了40分鐘。在相同溫度下向反應混合物中依序加入N-(2-胺基乙基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺(82mg)及N,N-二異丙基乙胺(36μL)，並攪拌了2小時。在相同溫度下向反應混合物中依序加入苯甲醚(1.1mL)及氯化鋁(347mg)，並攪拌了30分鐘。在相同溫度下將反應混合物添加到乙腈(20mL)、水(15mL)及檸檬酸三鈉二水合物(1.15g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.3，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(3-(N-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)乙基)胺磺醯基)脲基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 NMR：1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，3.23(2H,t,J=6.2Hz)，3.32-3.44(1H,m)，3.49-3.60(6H,m)，4.51(1H,d,J= 12.8Hz)，5.58(1H,d,J=3.6Hz)，5.71(1H,d,J=3.2Hz)，6.92(1H,d,J=8.0Hz)，7.02(1H,s)，7.07(1H,d,J=8.4Hz) MS：878.05[M+H]+ ，875.90[M-H]-
實施例71
Figure 02_image227
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(30mg)中加入水(1.0mL)及半卡肼鹽酸鹽(4.5mg)，並進行了攪拌。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=4.6，並在室溫下攪拌了6天。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了反應混合物。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((Z)-2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(3.3mg)。 NMR：1.44-1.53(6H,m)，3.52-3.80(5H,m)，4.65(1H,d,J=12.4Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J= 3.6Hz)，6.98(1H,d,J=8.4Hz)，7.02(1H,s)，7.07(1H,d,J= 8.4Hz) MS：798.05[M+H]+ ，795.90[M-H]-
以與實施例1相同之方式分別獲得了表24所示之化合物。
[表24]
Figure 02_image229
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例72 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.57-3.75(6H,m)，3.77-3.89(2H,m)，3.93-4.02(1H,m)，4.65(1H,d,J=12.0Hz)，5.70(1H,d,J=3.6Hz)，5.73-5.77(1H,m)，6.95(1H,d,J= 8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.15(1H,d,J=8.4Hz) MS：840.00[M+H]+ ，837.85[M-H]- 實施例73 NMR：1.43(3H,s)，1.44(3H,s)，3.72-3.89(4H,m)，3.95-4.03(1H,m)，4.60(1H,d,J=12.8Hz)，4.91-5.00(1H,m)，5.64(1H,d,J=3.6Hz)，5.73(1H,d,J=3.6Hz)，6.90(1H,d,J= 8.4Hz)，6.93(1H,s)，7.00(1H,d,J=8.8Hz) MS：728.00[M+H]+ ，726.00[M-H]- 實施例74 NMR：1.47(3H,s)，1.50(3H,s)，4.10(1H,dd,J=13.2，1.2Hz)，4.65-4.73(3H,m)，5.59(1H,d,J=3.6Hz)，5.81 (1H,dd,J=3.8，1.0Hz)，6.91(1H,d,J=8.4Hz)，7.01(1H,s)，7.01(1H,d,J=8.4Hz)，7.87(1H,s) MS：710.05[M+H]+ ，708.00[M-H]-
以與實施例19相同之方式分別獲得了表25所示之化合物。
[表25]
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例75 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.18(3H,s)，3.20-3.37(2H,m)，3.44-3.52(1H,m)，3.59-3.73(2H,m)，4.29(1H,d,J=12.8Hz)，4.99(1H,d,J=3.6Hz)，5.71(1H,d,J= 3.2Hz)，6.94(1H,d,J=8.8Hz)，7.04(1H,s)，7.39(1H,d,J= 8.4Hz) MS：754.95[M+H]+ ，752.95[M-H]- 實施例76 NMR：1.22-1.46(4H,m)，3.64(1H,d,J=12.8Hz)，3.67-3.82(4H,m)，4.66(1H,d,J=12.8Hz)，5.67(1H,d,J=3.6Hz)，5.79(1H,d,J=2.8Hz)，6.87(1H,d,J=8.8Hz)，7.44(1H,d,J= 8.4Hz) MS：772.90[M+H]+ ，771.00[M-H]- 實施例77 NMR：1.24-1.47(4H,m)，3.62(1H,dd,J=13.0，1.0Hz)，3.67-3.82(4H,m)，4.66(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J= 3.6Hz)，5.80(1H,d,J=2.8Hz)，6.90(1H,d,J=8.8Hz)，7.44(1H,d,J=8.4Hz) MS：739.90[M+H]+ ，737.90[M-H]- 實施例78 NMR：1.81-1.93(1H,m)，2.05-2.10(1H,m)，2.26-2.40(2H,m)，2.40-2.50(1H,m)，2.51-2.61(1H,m)，3.41-3.47(1H,m)，3.65(1H,d,J=12.8Hz)，3.65-3.81(3H,m)，4.68(1H,d,J=12.4Hz)，5.71(1H,d,J=2.8Hz)，5.83(1H,d,J= 3.6Hz)，6.93(1H,d,J=8.8Hz)，7.44(1H,d,J=8.4Hz) MS：786.95[M+H]+ ，785.15[M-H]- 實施例79 NMR：1.85-1.95(1H,m)，1.98-2.12(1H,m)，2.28-2.43(2H,m)，2.44-2.64(2H,m)，3.41-3.46(1H,m)，3.63(1H,d,J=12.8Hz)，3.67-3.81(3H,m)，4.68(1H,d,J= 12.8Hz)，5.72(1H,d,J=3.6Hz)，5.84(1H,d,J=2.8Hz)，6.95(1H,d,J=8.4Hz)，7.44(1H,d,J=8.4Hz) MS：754.25[M+H]+ ，752.00[M-H]- 實施例80 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.36(3H,s)，3.58-3.62(1H,m)，3.62-3.65(1H,m)，3.68-3.80(3H,m)，4.67(1H,d,J=12.4Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.79(1H,d,J= 4.0Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.44(1H,d,J=8.4Hz) MS：755.00[M+H]+ ，753.05[M-H]- 實施例81 NMR：1.52(3H,s)，1.53(3H,s)，3.64(1H,d,J=12.4Hz)，3.69-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.4Hz)，5.69(1H,d,J= 4.0Hz)，5.80(1H,d,J=2.8Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.44(1H,d,J=8.8Hz) MS：818.90[M+H]+ ，816.90[M-H]- 實施例82 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.26(1H,d,J=11.8Hz)，4.32-4.62(4H,m)，5.13(1H,d,J=12.8Hz)，5.71(1H,d,J= 3.6Hz)，5.74(1H,dd,J=3.6，0.8Hz)，6.81(1H,d,J=8.8Hz)，7.02(1H,s)，7.48(1H,d,J=8.8Hz) MS：769.05[M+H]+ ，767.00[M-H]- 實施例83 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.64(1H,d,J=12.8Hz)，3.70-3.77(4H,m)，4.68(1H,d,J=12.8Hz)，5.71(1H,d,J= 3.6Hz)，5.76(1H,d,J=2.8Hz)，6.97(1H,s)，7.05(1H,s) MS：746.95[M+H]+ ，745.05[M-H]- 實施例84 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.14-2.28(1H,m)，2.56-2.68(1H,m)，3.40(1H,dd,J=12.8，1.2Hz)，3.74-3.84(1H,m)，3.84-3.93(1H,m)，4.69(1H,t,J=9.4Hz)，4.87 (1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.72(1H,dd,J=3.6，0.8Hz)，6.92(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.38(1H,d,J= 8.4Hz)， MS：740.05[M+H]+ ，738.10[M-H]- 實施例85 NMR：1.48(3H,s)，1.51(3H,s)，2.09-2.24(1H,m)，2.58-2.71(1H,m)，3.44(1H,d,J=12.8Hz)，3.67-3.78(1H,m)，3.80-3.90(1H,m)，4.78-4.82(2H,m)，5.70(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.6Hz)，6.90(1H,d,J=8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.39(1H,d,J=8.8Hz) MS：740.05[M+H]+ ，738.00[M-H]- 實施例86 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.15-2.34(2H,m)，3.25(1H,d,J=12.4Hz)，3.44-3.53(1H,m)，3.59-3.71 (2H,m)，3.84-3.96(1H,m)，4.96(1H,d,J=12.8Hz)，5.65 (1H,d,J=3.2Hz)，5.72(1H,d,J=2.8Hz)，6.62(1H,d,J= 8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.32(1H,d,J=8.4Hz) MS：755.05[M+H]+ ，752.95[M-H]-
以與實施例27相同之方式分別獲得了表26所示之化合物。
[表26]
Figure 02_image239
Figure 02_image241
Figure 02_image243
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例87 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.61(1H,d,J=12.8Hz)，3.64-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.4Hz)，5.70(1H,d,J= 3.6Hz)，5.75(1H,d,J=2.8Hz)，6.95(1H,d,J=8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.15(1H,d,J=8.4Hz) MS：799.05[M+H]+ ，797.00[M-H]- 實施例88 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.61(1H,d,J=12.8Hz)，3.64-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.4Hz)，5.70(1H,d,J= 3.6Hz)，5.75(1H,d,J=2.8Hz)，6.92(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.42(1H,d,J=8.4Hz) MS：827.05[M+H]+ ，824.90[M-H]- 實施例89 NMR：1.52(3H,s)，1.53(3H,s)，3.60-3.70(3H,m)，3.70-3.78(2H,m)，4.66(1H,d,J=13.6Hz)，5.68(1H,d,J=4.0Hz)，5.80(1H,d,J=3.6Hz)，6.95(1H,d,J=8.4Hz)，7.43(1H,d,J= 8.8Hz) MS：904.90[M+H]+ ，902.60[M-H]- 實施例90 NMR：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，2.34(3H,s)，3.48-3.80(5H,m)，4.65(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=3.6Hz)，5.78(1H,d,J=2.8Hz)，6.97(1H,d,J=8.8Hz)，7.44(1H,d,J= 8.4Hz) MS：841.00[M+H]+ ，838.90[M-H]- 實施例91 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.59(1H,d,J=12.4Hz)，3.62-3.78(4H,m)，4.66(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J= 3.6Hz)，5.75(1H,d,J=4.0Hz)，6.88(1H,d,J=8.4Hz)，6.98(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s) MS：842.05[M+H]+ ，839.90[M-H]- 實施例92 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，1.92(2H,t,J=6.4Hz)，3.38-3.46(4H,m)，3.54-3.65(3H,m)，3.68-3.76(2H,m)，4.64(1H,d,J=12.4Hz)，5.68(1H,d,J=4.0Hz)，5.74(1H,d,J= 2.8Hz)，6.96(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.33(1H,d,J= 8.8Hz) MS：869.10[M+H]+ ，867.00[M-H]- 實施例93 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，1.62-1.70(4H,m)，3.31-3.42(4H,m)，3.53-3.66(3H,m)，3.66-3.76(2H,m)，4.65(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=4.0Hz)，5.74(1H,d,J= 3.2Hz)，6.96(1H,d,J=8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.31(1H,d,J= 8.4Hz) MS：883.05[M+H]+ ，880.95[M-H]- 實施例94 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.48-3.56(2H,m)，3.60(1H,d,J=13.2Hz)，3.63-3.83(6H,m)，4.67(1H,d,J= 12.8Hz)，5.71(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,d,J=2.8Hz)，6.77(1H,d,J=8.4Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.04(1H,s) MS：843.10[M+H]+ ，840.90[M-H]-
以與實施例49相同之方式獲得了表27所示之化合物。 [表27]
Figure 02_image245
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例95 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.26(1H,d,J=12.8Hz)，3.49-3.60(4H,m)，4.05-4.35(4H,m)，5.08(1H,d,J= 13.2Hz)，5.71(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,d,J=2.8Hz)，6.90(1H,d,J=8.4Hz)，6.97(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.70(1H,d,J=8.0Hz)，7.95(1H,d,J=8.0Hz) MS：881.15[M+H]+ ，878.90[M-H]-
以與實施例59相同之方式獲得了表28所示之化合物。 [表28]
Figure 02_image247
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例96 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.86(3H,s)，3.11-3.35(2H,m)，3.49(1H,d,J=12.4Hz)，3.53-3.65(2H,m)，5.67(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.2Hz)，6.81(1H,d,J= 8.0Hz)，6.94(1H,d,J=8.0Hz)，7.02(1H,s) MS：754.05[M+H]+ ，752.05[M-H]- 實施例97 NMR：1.57(3H,s)，1.61(3H,s)，3.18-3.25(4H,m)，3.55-3.69(5H,m)，4.93-5.09(1H,m)，5.42-5.49(1H,m)，5.69-5.73(1H,m)，6.81(1H,d,J=8.4Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.20-7.24(1H,m) MS：783.10[M+H]+ ，781.05[M-H]- 實施例98 NMR：1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，3.12-3.24(2H,m)，3.51-3.60(3H,m)，4.67(1H,d,J=12.8Hz)，5.64(1H,d,J=4.0Hz)，5.73(1H,d,J=3.2Hz)，6.79(1H,d,J=8.4Hz)，6.93(1H,d,J= 8.0Hz)，7.02(1H,s) MS：741.05[M+H]+ ，739.10[M-H]-
實施例99
Figure 02_image249
以與實施例65相同之方式獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-羥基乙醯胺)-3-甲氧基丙基)胺基)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。 NMR：1.42-1.56(6H,m)，3.03-3.13(1H,m)，3.16-3.99(11H,m)，4.12-4.34(1H,m)，4.45-4.56(1H,m)，5.10-5.39(1H,m)，5.45-5.63(1H,m)，5.64-5.78(1H,m)，6.82-6.97(2H,m)，6.98-7.06(1H,m) MS：830.10[M+H]+ ，827.90[M-H]-
以與實施例68相同之方式分別獲得了表29所示之化合物。
[表29]
Figure 02_image251
Figure 02_image253
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例100 NMR：1.23-1.44(4H,m)，3.53-3.67(8H,m)，3.72(1H,d,J=6.8Hz)，4.63(1H,d,J=12.8Hz)，5.65(1H,d,J= 4.0Hz)，5.78(1H,d,J=3.2Hz)，6.89(1H,d,J=8.0Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz) MS：858.95[M+H]+ ，856.95[M-H]- 實施例101 NMR：1.27-1.46(4H,m)，3.50-3.69(7H,m)，3.69-3.77(2H,m)，4.63(1H,d,J=12.8Hz)，5.66(1H,d,J=3.6Hz)，5.79(1H,d,J=3.6Hz)，6.90(1H,d,J=8.4Hz)，6.94(1H,d,J= 8.4Hz) MS：826.15[M+H]+ ，824.10[M-H]- 實施例102 NMR：1.82-1.95(1H,m)，1.96-2.09(1H,m)，2.27-2.40(2H,m)，2.40-2.50(1H,m)，2.51-2.60(1H,m)，3.54-3.67(7H,m)，3.70-3.75(2H,m)，4.65(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.82(1H,d,J=3.6Hz)，6.90(1H,d,J= 8.4Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz) MS：873.00[M+H]+ ，871.00[M-H]- 實施例103 NMR：1.84-1.97(1H,m)，1.98-2.11(1H,m)，2.28-2.44(2H,m)，2.44-2.53(1H,m)，2.53-2.63(1H,m)，3.54-3.68(7H,m)，3.70-3.77(2H,m)，4.66(1H,d,J=12.4Hz)，5.70(1H,d,J=3.6Hz)，5.83(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，6.89(1H,d,J=8.4Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz) MS：840.25[M+H]+ ，838.25[M-H]- 實施例104 NMR：1.45(3H,s)，1.46(3H,s)，3.42-3.73(9H,m)，4.55(1H,d,J=12.4Hz)，5.65(1H,d,J=3.6Hz)，5.70(1H,dd,J= 10.2，3.0Hz)，6.88(1H,s)，6.93(1H,d,J=8.8Hz)，6.99(1H,d,J=6.4Hz) MS：843.05[M+H]+ ，841.05[M-H]-
實施例105
Figure 02_image255
實施例105(1) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-((((S)-1-(二苯甲基氧基)-1-側氧丁烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(300mg)中依序加入了2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙酸(155mg)、HATU(129mg)、DMAC(3mL)及NMM(75μL)。在室溫下，將反應混合物攪拌了2小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70→70:30]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物(374mg)。
實施例105(2) 向實施例105(1)中所獲得之化合物(374mg)中加入二氯甲烷(5.6mL)，並在-20℃下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(1.7mL)及氯化鋁(529mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(15mL)、水(15mL)及檸檬酸三鈉二水合物(1.75g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.3，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→90:10]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-甲氧基丙基)硫代)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(90mg)。 NMR：0.97(3H,t,J=7.4Hz)，1.77-1.94(2H,m)，3.63(1H,d,J=12.8Hz)，3.67-3.87(4H,m)，4.49-4.56(1H,m)，4.68(1H,d,J=12.8Hz)，5.71(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,d,J=3.6Hz)，6.83(1H,d,J=8.4Hz)，7.05-7.08 (1H,m)，7.44(1H,d,J=8.8Hz) MS：741.05[M+H]+ ，738.95[M-H]-
以與實施例105相同之方式分別獲得了表30所示之化合物。
[表30]
Figure 02_image257
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
Figure 02_image269
Figure 02_image271
Figure 02_image273
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例106 NMR：1.23-1.46(4H,m)，2.65(2H,t,J=6.2Hz)，3.52-3.62(3H,m)，3.62-3.74(4H,m)，4.59(1H,d,J=12.4Hz)，5.39(1H,d,J=3.6Hz)，5.77(1H,d,J=4.0Hz)，6.95(1H,d,J= 8.4Hz)，7.34(1H,d,J=8.8Hz) MS：810.95[M+H]+ ，809.10[M-H]- 實施例107 NMR：1.22-1.45(4H,m)，2.66(2H,t,J=6.4Hz)，3.53-3.72(7H,m)，4.58(1H,d,J=12.8Hz)，5.60(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,d,J=4.0Hz)，6.95(1H,d,J=8.8Hz)，7.34(1H,d,J= 8.8Hz) MS：843.95[M+H]+ ，842.05[M-H]- 實施例108 NMR：1.81-1.95(1H,m)，1.95-2.08(1H,m)，2.27-2.39(2H,m)，2.39-2.49(1H,m)，2.50-2.60(1H,m)，2.66(2H,t,J=6.4Hz)，3.54-3.72(7H,m)，4.61(1H,d,J= 12.8Hz)，5.64(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,d,J=3.6Hz)，6.95(1H,d,J=8.8Hz)，7.34(1H,d,J=8.4Hz) MS：858.00[M+H]+ ，855.95[M-H]- 實施例109 NMR：1.83-1.96(1H,m)，1.96-2.10(1H,m)，2.27-2.41(2H,m)，2.43-2.53(1H,m)，2.53-2.62(1H,m)，2.65(2H,t,J=6.2Hz)，3.53-3.73(7H,m)，4.61(1H,d,J= 12.4Hz)，5.66(1H,d,J=3.6Hz)，5.81(1H,d,J=3.6Hz)，6.95(1H,d,J=8.4Hz)，7.34(1H,d,J=8.4Hz) MS：825.20[M+H]+ ，822.95[M-H]- 實施例110 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.34(3H,s)，2.66(2H,t,J=6.2Hz)，3.52-3.62(3H,m)，3.64-3.71(4H,m)，4.59(1H,d,J=12.4Hz)，5.63(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,d,J= 3.2Hz)，6.96(1H,d,J=8.4Hz)，7.34(1H,d,J=8.4Hz) MS：826.00[M+H]+ ，824.00[M-H]- 實施例111 NMR：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，2.66(2H,t,J=6.2Hz)，3.54-3.63(3H,m)，3.63-3.71(4H,m)，4.59(1H,d,J= 12.4Hz)，5.62(1H,d,J=4.0Hz)，5.76(1H,d,J=2.8Hz)，6.96(1H,d,J=8.4Hz)，7.34(1H,d,J=8.8Hz) MS：889.90[M+H]+ ，887.75[M-H]- 實施例112 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.54-3.68(2H,m)，3.68-3.80(3H,m)，4.68(1H,d,J=13.2Hz)，5.71(1H,d,J=4.0Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，7.05(1H,s)，7.40(1H,s) MS：774.95[M+H]+ ，773.00[M-H]- 實施例113 NMR：3.61(1H,d,J=12.8Hz)，3.68-3.80(4H,m)，3.93-4.02(2H,m)，4.64-4.73(2H,m)，5.71(1H,d,J=4.0Hz)，5.80(1H,d,J=2.8Hz)，6.96(1H,d,J=8.8Hz)，7.10(1H,s)，7.44(1H,d,J=8.4Hz) MS：743.00[M+H]+ ，741.00[M-H]- 實施例114 NMR：0.98(3H,d,J=6.8Hz)，1.01(3H,d,J=7.2Hz)，2.15-2.22(1H,m)，3.64(1H,d,J=12.8Hz)，3.68-3.87(4H,m)，4.30-4.36(1H,m)，4.67(1H,dd,J=12.6，4.6Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.77-5.82(1H,m)，6.84(1H,d,J= 8.4Hz)，7.06(1H,s)，7.44(1H,d,J=8.8Hz) MS：755.05[M+H]+ ，752.95[M-H]- 實施例115 NMR：0.94(3H,t,J=7.4Hz)，1.35-1.49(2H,m)，1.75-1.86(2H,m)，3.66(1H,d,J=12.4Hz)，3.70-3.87(4H,m)，4.55-4.61(1H,m)，4.66(1H,d,J=12.8Hz)，5.70(1H,d,J= 3.6Hz)，5.80(1H,d,J=3.6Hz)，6.81[6.88](1H,d,J=8.8Hz)，7.06[7.06](1H,s)，7.44[7.45](1H,d,J=8.6Hz) MS：755.05[M+H]+ ，752.95[M-H]- 實施例116 NMR：3.61(1H,d,J=12.8Hz)，3.68-3.80(4H,m)，3.91-4.02(2H,m)，4.64-4.73(2H,m)，5.71(1H,d,J=4.0Hz)，5.80(1H,d,J=3.6Hz)，6.92(1H,d,J=8.4Hz)，7.08(1H,s)，7.44(1H,d,J=8.4Hz) MS：743.00[M+H]+ ，740.90[M-H]- 實施例117 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.60(1H,d,J=12.8Hz)，3.61-3.78(4H,m)，4.65[4.66](1H,d,J=12.6Hz)，5.69[5.69] (1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.6Hz)，6.87(1H,d,J= 8.0Hz)，6.98(1H,d,J=8.4Hz)，7.03[7.03](1H,s) MS：756.05[M+H]+ ，753.95[M-H]- 實施例118 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.61(1H,d,J=12.8Hz)，3.63-3.81(4H,m)，4.66(1H,d,J=12.8Hz)，5.70(1H,d,J= 3.6Hz)，5.75(1H,d,J=4.0Hz)，6.94-7.07(3H,m)，7.12[7.12](1H,s) MS：722.10[M+H]+ ，720.00[M-H]- 實施例119 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.77(5H,m)，4.64(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,dd,J= 3.6，0.8Hz)，6.79(1H,d,J=8.0Hz)，7.01(1H,d,J=8.4Hz)，7.02(1H,s) MS：755.10[M+H]+ ，752.95[M-H]- 實施例120 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，1.70-2.18(4H,m)，2.90-3.18(1H,m)，3.18-3.41(2H,m)，3.41-3.62(2H,m)，3.62-3.81(4H,m)，3.81-3.92(1H,m)，4.64(1H,d,J=12.8Hz)，5.67-5.78(2H,m)，6.76-6.90(1H,m)，6.92-7.09(2H,m) MS：866.15[M+H]+ ，864.10[M-H]- 實施例121 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.51-3.68(8H,m)，3.70-3.77(1H,m)，4.63(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.2Hz)，6.95(1H,d,J=8.8Hz)，7.05(1H,s)，7.28(1H,d,J=8.4Hz) MS：855.00[M+H]+ ，853.25[M-H]- 實施例122 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.58(2H,t,J=6.2Hz)，3.62-3.73(7H,m)，4.63(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J= 3.6Hz)，5.75(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，6.81(1H,d,J=8.4Hz)，6.97(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s) MS：827.10[M+H]+ ，824.95[M-H]- 實施例123 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.56(2H,t,J=6.4Hz)，3.50-3.73(7H,m)，4.63(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J= 3.6Hz)，5.75(1H,dd,J=3.8，1.0Hz)，6.74(1H,d,J=8.4Hz)，7.00(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s) MS：826.10[M+H]+ ，824.00[M-H]- 實施例124 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.62(1H,dd,J=12.8，1.2Hz)，3.66-3.82(4H,m)，4.67(1H,d,J=12.4Hz)，5.71(1H,d,J=4.0Hz)，5.76(1H,dd,J=3.6，0.8Hz)，7.03(1H,s)，7.16(1H,s)，7.82(1H,s) MS：680.10[M+H]+ ，678.00[M-H]- 實施例125 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.65(1H,dd,J=12.8，1.2Hz)，3.68-3.79(4H,m)，4.66(1H,d,J=12.8Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.76(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，7.03(1H,s)，7.42(1H,s)，7.59(1H,s) MS：696.10[M+H]+ ，694.00[M-H]- 實施例126 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.28(1H,d,J=13.2Hz)，4.01-4.13(2H,m)，4.18-4.36(2H,m)，5.09(1H,d,J= 13.2Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,d,J=3.6Hz)，6.81(1H,d,J=8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.47(1H,d,J=8.4Hz) MS：769.05[M+H]+ ，766.90[M-H]- 實施例127 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.18[3.26] (1H,dd,J=12.8，1.2Hz)，3.53-3.67(4H,m)，3.76-4.33(4H,m)，5.05[5.08](1H,d,J=13.0Hz)，5.67[5.69] (1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，6.77-6.87(2H,m)，7.02[7.03](1H,s) MS：855.20[M+H]+ ，852.95[M-H]- 實施例128 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.64(2H,t,J=6.2Hz)，3.25(1H,dd,J=13.0，1.0Hz)，3.66(2H,t,J=6.4Hz)，3.82-3.95(2H,m)，4.09-4.27(2H,m)，5.07(1H,d,J=12.8Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,dd,J=3.2，0.8Hz)，6.80(1H,d,J=8.0Hz)，6.97(1H,d,J=8.0Hz)，7.02(1H,s) MS：855.10[M+H]+ ，852.90[M-H]- 實施例129 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.61-2.73(2H,m)，3.25(1H,d,J=12.8Hz)，3.62-3.92(4H,m)，4.07-4.27(2H,m)，5.07(1H,d,J=12.8Hz)，5.70(1H,d,J=3.2Hz)，5.74(1H,d,J=3.2Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，6.97(1H,d,J= 8.0Hz)，7.02(1H,s) MS：855.10[M+H]+ ，852.90[M-H]- 實施例130 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.62(2H,t,J=6.4Hz)，3.25(1H,dd,J=12.8，1.2Hz)，3.58-3.94(2H,m)，3.83-3.94(2H,m)，4.10-4.28(2H,m)，5.07(1H,d,J=13.2Hz)，5.70(1H,d,J=3.6Hz)，5.73(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，6.74(1H,d,J=8.4Hz)，7.01(1H,d,J=8.4Hz)，7.02(1H,s) MS：854.20[M+H]+ ，852.00[M-H]- 實施例131 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.26(1H,dd,J=12.8，0.8Hz)，3.97-4.08(2H,m)，4.16-4.33(2H,m)，5.08(1H,d,J=13.2Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.74(1H,dd,J= 3.6，1.2Hz)，6.87(1H,d,J=8.4Hz)，6.98(1H,d,J=8.4Hz)，7.02(1H,s) MS：784.05[M+H]+ ，781.85[M-H]- 實施例132 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.29(1H,dd,J=13.0，1.0Hz)，4.05-4.15(2H,m)，4.20-4.36(2H,m)，5.10(1H,d,J= 12.8Hz)，5.71(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,dd,J=3.6，1.2Hz)，6.95(1H,d,J=8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.17(1H,d,J=8.4Hz) MS：741.05[M+H]+ ，739.05[M-H]- 實施例133 NMR：1.52(3H,s)，1.53(3H,s)，3.28(1H,d,J=12.4Hz)，4.01-4.13(2H,m)，4.17-4.37(2H,m)，5.09(1H,d,J= 13.2Hz)，5.67(1H,d,J=3.2Hz)，5.76-5.82(1H,m)，6.90-7.07(1H,m)，7.42-7.51(1H,m) MS：846.90[M+H]+ ，844.90[M-H]- 實施例134 NMR：1.53(3H,s)，1.54(3H,s)，3.28(1H,d,J=12.8Hz)，4.02-4.15(2H,m)，4.16-4.37(2H,m)，5.08(1H,d,J= 12.8Hz)，5.68(1H,d,J=2.8Hz)，5.80(1H,d,J=2.8Hz)，6.98(1H,d,J=8.4Hz)，7.46(1H,d,J=7.6Hz) MS：770.05[M+H]+ ，767.95[M-H]- 實施例135 NMR：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，3.29(1H,d,J=13.2Hz)，4.01-4.15(2H,m)，4.15-4.37(2H,m)，5.09(1H,d,J= 12.8Hz)，5.67(1H,d,J=3.6Hz)，5.78(1H,d,J=2.0Hz)，6.98(1H,d,J=8.4Hz)，7.46(1H,d,J=8.4Hz) MS：802.95[M+H]+ ，800.90[M-H]- 實施例136 NMR：1.51(3H,s)，1.52(3H,s)，3.57-3.80(5H,m)，4.65(1H,d,J=12.8Hz)，5.68(1H,d,J=4.0Hz)，5.79(1H,d,J= 3.6Hz)，6.96(1H,d,J=8.4Hz)，7.43(1H,d,J=8.4Hz) MS：861.00[M+H]+ ，858.95[M-H]-
實施例137
Figure 02_image275
實施例137(1) 向(3R,5R,6R)-3-(3-胺基-2-側氧咪唑啶-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(120mg)中依序加入了(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-側氧乙醯基)-L-絲胺酸(166mg)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(137mg)及THF(3.6mL)。在室溫下將反應混合物徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯(6mL)及水(6mL)，並分取了有機層。利用乙酸乙酯(10mL)將水層萃取了2次。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗淨，並利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50→100:0]純化殘渣，以褐色固體形態獲得了目標物(200mg)。
實施例137(2) 向實施例137(1)中所獲得之化合物(200mg)中加入二氯甲烷(4mL)，並在-20℃下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(940μL)及氯化鋁(288mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(15mL)、水(15mL)及檸檬酸三鈉二水合物(952mg)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→85:15]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-((S)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-3-羥基丙烷醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(35mg)。 NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.68(3H,m)，3.68-3.76(2H,m)，3.99(2H,d,J=5.6Hz)，4.66(1H,d,J=13.2Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=4.0Hz)，6.95(1H,d,J= 8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.40(1H,d,J=8.8Hz) MS：828.00[M+H]+ ，826.15[M-H]-
以與實施例137相同之方式獲得了表31所示之化合物。 [表31]
Figure 02_image277
示出表中的化合物的NMR及MS的測定值。 實施例138 NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.53-3.67(3H,m)，3.67-3.75(2H,m)，3.99(2H,d,J=6.0Hz)，4.67(1H,d,J=5.6Hz)，5.69(1H,d,J=4.0Hz)，5.74(1H,d,J=3.2Hz)，6.94(1H,d,J= 8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.39(1H,d,J=8.8Hz) MS：828.00[M+H]+ ，826.15[M-H]- 實施例139 NMR：1.46(3H,s)，1.47(3H,s)，3.40(3H,s)，3.42-3.47(1H,m)，3.51-3.64(3H,m)，3.64-3.71(2H,m)，3.84(2H,d,J=5.6Hz)，4.62(1H,d,J=12.8Hz)，5.65(1H,d,J= 4.0Hz)，5.71(1H,d,J=3.2Hz)，6.94(1H,d,J=8.4Hz)，7.01(1H,s)，7.36(1H,d,J=8.4Hz) MS：841.95[M+H]+ ，840.05[M-H]- 實施例140 NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.54-3.86(7H,m)，4.66(1H,dd,J=12.6，3.0Hz)，5.69(1H,d,J=3.6Hz)，5.75(1H,d,J=3.2Hz)，6.93(1H,d,J=8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.07(1H,d,J=8.4Hz) MS：786.05[M+H]+ ，783.95[M-H]-
實施例141
Figure 02_image279
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-側氧丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(5-((N-(第三丁氧基羰基)-2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯胺)甲基)-2H-四唑-2-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸二苯甲酯(71mg)中加入二氯甲烷(1.1mL)，並在-20℃下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(0.36mL)及氯化鋁(110mg)。在-20℃以下的溫度下將反應混合物攪拌了50分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(5mL)、水(5mL)及檸檬酸三鈉二水合物(0.37g)的混合物中。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(5-((2-氯-3,4-二羥基苯甲醯胺)甲基)-2H-四唑-2-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸(7.6mg)。 NMR：1.45(3H,s)，1.46(3H,s)，4.16(1H,d,J=12.8Hz)，4.67(1H,dd,J=16.4，5.6Hz)，4.78(1H,dd,J=16.4，5.6Hz)，4.90(1H,d,J=12.8Hz)，5.70(1H,d,J=4.0Hz)，5.77(1H,dd,J= 8.0，4.0Hz)，6.78(1H,d,J=8.0Hz)，6.84(1H,s)，6.86(1H,d,J=8.0Hz)，7.70(1H,d,J=1.2Hz)，8.86(1H,t,J= 5.6Hz)，9.34(1H,d,J=8.0Hz)，10.08-10.09(1H，brs) MS：711.05[M+H]+ ，708.90[M-H]-
試驗例1 抗菌活性評價試驗 最低抑菌濃度(MIC)測定遵照CLSI(臨床與實驗室標準協會(Clinical and Laboratory Standards Institute))標準法使用了下述所示之微量液體稀釋法(broth microdilution method)。 作為細菌，使用了綠膿桿菌ATCC27853株、綠膿桿菌AmpC脫抑制型突變株(S-3028)、綠膿桿菌IMP-1保有株(S-2838)、綠膿桿菌VIM-2保有株(S-3779)、綠膿桿菌GES-19及GES-20保有株(S-3759)、大腸菌CTX-M-15保有株(TK-1747)、肺炎桿菌KPC-2保有株(Y-995)、肺炎桿菌OXA-48保有株(Y-1062)及肺炎桿菌NDM-1保有株(Y-1007)。刮取在米勒海頓瓊脂培養基中過夜培養之被檢菌體，以0.5麥氏濁度懸浮，並將其稀釋10倍而作為接種菌液。將接種菌液0.005mL接種於包含試驗化合物之經陽離子調整之米勒海頓培養基中，並在35℃下培養了16～20小時。將以肉眼確認不到菌的發育之最小的藥劑濃度作為MIC(μg/mL)。 試驗化合物使用了實施例2、8、19、20、21、22、23、28、29、30、31、45、47、53及68中所獲得之化合物。 將結果示於表32。
[表32]
Figure 108111972-A0304-0001
試驗例2 使用多劑耐性綠膿桿菌之小鼠全身感染防禦試驗 小鼠使用了ICR系雄性SPF小鼠(4週齡：1組10隻)。接種菌液係將在米勒海頓瓊脂(Mueller-Hintonagar)平板上於37℃下過夜培養之多劑耐性綠膿桿菌臨床分離株(S-2838株)在經陽離子調整之米勒海頓培養基中培養5小時之後利用10%黏蛋白/磷酸緩衝液稀釋為20倍來製備。感染係將接種菌液0.5mL(約106 CFU/mouse)接種於小鼠的腹腔內而引起。試驗化合物係以生理食鹽液溶解，在感染1小時之後一次皮下給藥40mg/kg。對照組給藥了用作溶劑之同量的生理食鹽水。感染3天之後記錄了生存隻數。 試驗化合物使用了實施例19、20、21、22、23及31中所獲得之化合物。 其結果，未給藥試驗化合物之對照組全例死亡，但給藥了實施例19、20、21、22、23及31的試驗化合物之組則確認到在菌接種3天之後90%以上的小鼠生存，確認到在活體內(in vivo)之抗多劑耐性綠膿桿菌活性。
試驗例3 以與試驗例1相同之方式實施了抗菌活性評價試驗。 被驗化合物、試驗化合物使用了實施例26、73、74、76、78、82、83、84、85、86、88、104、105、107、113、114、115、117、121、122、126、136、139及141中所獲得之化合物。 將結果示於表33。
[表33]
Figure 108111972-A0304-0002
試驗例4 以與試驗例2相同之方式實施了使用多劑耐性綠膿桿菌之小鼠全身感染防禦試驗。 試驗化合物使用了實施例83、105、114、117、122、126及139中所獲得之化合物。 其結果，未給藥試驗化合物之對照組全例死亡，但給藥了實施例83、105、114、117、122、126及139的試驗化合物之組則確認到菌接種3天之後90%以上的小鼠的生存，確認到在活體內(in vivo)之抗多劑耐性綠膿桿菌活性。 [產業上利用之可能性]
通式[1]所表示之化合物或其鹽對於以綠膿桿菌為代表之革蘭氏陰性菌及包括多劑耐性綠膿桿菌之該等的抗藥性菌、例如產生碳青黴烯酶之腸內細菌或綠膿桿菌具有強的抗菌活性，因此作為抗菌劑而有用。
無。
無。
Figure 108111972-A0101-11-0001-1
無。

Claims (17)

  1. 一種通式[1]所表示之化合物或其鹽，
    Figure 108111972-A0305-02-0252-1
     式中，R1表示氫原子或羧基保護基；R2表示可以經取代之芳基或可以經取代之雜環式基；R3表示氫原子或羧基保護基；X1表示可以經取代之C1-6伸烷基、可以經取代之C2-6伸烯基、可以經取代之C2-6伸炔基、可以經取代之二價的環式烴基或可以經取代之二價的單環的飽和的雜環式基；A表示可以經取代之雜環式基；Q表示可以經取代之二價的環狀胺基或可以經取代之二價的雜環式基；Y1表示可以經取代之C1-6伸烷基、可以經取代之C2-6伸烯基、可以經取代之C2-6伸炔基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團、式-N=CH-CH=N-O-所表示之基團、式-N=CH-CH2-所表示之基團、式-N=CHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)CH2-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-O-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)N(OH)-所表示之基團、式-NHCH2C(=O)-所表示之基團、式-NHS(=O)2NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)NHS (=O)2-所表示之基團或連接鍵；X2表示通式-NR4-所表示之基團、通式-N+R5R6-所表示之基團、通式-NR7-C(=O)-NR8-所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基、可以經取代之二價的雜環式基或連接鍵；式中，R4表示氫原子、胺甲醯基、可以經取代之C1-6烷基或可以被保護之羥基；R5及R6相同或不同且表示可以經取代之C1-6烷基，或者成為一體而表示可以經取代之C2-6伸烷基或可以經取代之C2-6伸烯基；R7及R8相同或不同且表示氫原子、可以經取代之C1-6烷基或可以被保護之羥基；Y2表示可以經取代之C1-6伸烷基、可以經取代之C2-6伸烯基或可以經取代之C2-6伸炔基或連接鍵；X3表示通式-NR9-所表示之基團或連接鍵，式中，R9表示氫原子、可以經取代之C1-6烷基或可以被保護之羥基；Y3表示式-C(=O)-所表示之基團、式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團、通式-C(=O)-C(=NR10a)-所表示之基團或式-N=CR11a-所表示之基團；式中，R10a表示可以經取代之C1-6烷氧基、可以被保護之羥基或脲基；R11a表示可以經取代之胺甲醯基或可以被保護之羧基；其中可以被保護之羥基所使用的保護基為C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、醯基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺醯基、芳基磺醯基、矽基、四氫呋喃基或四氫吡喃基；羧基保護基或可以被保護之羧基所使用的保護基為C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或矽基。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽，其中 R2為可以經取代之芳基。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽，其中A為可以經取代之單環的雜環式基。
  4. 如請求項1之化合物或其鹽，其中X1為可以經取代之C1-6伸烷基或可以經取代之二價的環式烴。
  5. 如請求項1之化合物或其鹽，其中Q為可以經取代之二價的雜環式基。
  6. 如請求項1之化合物或其鹽，其中Y1為可以經取代之C1-6伸烷基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團、式-N=CH-CH2-所表示之基團、式-N=CHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)CH2-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-所表示之基團、式-NHC(=O)NH-O-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團、式-NHCH2C(=O)-所表示之基團或連接鍵。
  7. 如請求項1之化合物或其鹽，其中X2為通式-NR4a-所表示之基團、通式-N+R5aR6a-所表示之基團、通式-NR7a-C(=O)-NR8a-所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基、可以經取代之二價的雜環式基或連接鍵；式中，R4a表示氫原子或胺甲醯基；R5a及R6a成為一體而表示可以經取代之C2-6伸烷基；R7a及R8a表示氫原子。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽，其中Y2為可以經取代之C1-6伸烷基或連接鍵。
  9. 如請求項1之化合物或其鹽，其中X3為通式-NR9a-所表示之基團或連接鍵，式中，R9a表示氫 原子。
  10. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R3為氫原子。
  11. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R1為氫原子。
  12. 如請求項1之化合物或其鹽，其中R2為可以經取代之苯基；A為可以經取代之單環的含氮、硫之雜環式基；Q為可以經取代之二價的單環的雜環式基；Y1為式-NHC(=O)-所表示之基團、式-NHC(=O)C(=O)NH-所表示之基團或連接鍵；X2為通式-NR4b-所表示之基團或連接鍵，式中，R4b表示氫原子；Y2為C1-3伸烷基或連接鍵；Y3為式-C(=O)-所表示之基團或式-C(=O)-C(=O)-所表示之基團。
  13. 如請求項1之化合物或其鹽，其中化合物係選自以下中之化合物：(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-((1-羧基環丁氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑 -4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氫雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧吡咯啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2-側氧吡咯啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯胺)-2,3-二側氧哌
    Figure 108111972-A0305-02-0256-3
    -1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸及(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-側氧乙醯基)肼基(hydrazineyl))-2-側氧乙醯胺)-2-側氧咪唑啶-1-基)-7-側氧-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸。
  14. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽，其用於治療由革蘭氏陰性菌或其抗藥性菌所引起之感染症。
  16. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽的用途，其用於製造醫藥組成物。
  17. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其鹽的用 途，其用於製造由革蘭氏陰性菌或其抗藥性菌所引起之感染症的治療用醫藥組成物。
TW108111972A 2018-04-06 2019-04-03 新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用 TWI795549B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018073568 2018-04-06
JP2018-073568 2018-04-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202005969A TW202005969A (zh) 2020-02-01
TWI795549B true TWI795549B (zh) 2023-03-11

Family

ID=68100759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108111972A TWI795549B (zh) 2018-04-06 2019-04-03 新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20210024543A1 (zh)
EP (1) EP3778609B1 (zh)
JP (1) JP7092869B2 (zh)
KR (1) KR102442994B1 (zh)
CN (1) CN111954673B (zh)
AU (1) AU2019249008B2 (zh)
CA (1) CA3096177C (zh)
CY (1) CY1125078T1 (zh)
DK (1) DK3778609T3 (zh)
ES (1) ES2908044T3 (zh)
HR (1) HRP20220408T1 (zh)
LT (1) LT3778609T (zh)
PL (1) PL3778609T3 (zh)
PT (1) PT3778609T (zh)
RS (1) RS63060B1 (zh)
SI (1) SI3778609T1 (zh)
TW (1) TWI795549B (zh)
WO (1) WO2019194306A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102657446B1 (ko) * 2021-09-27 2024-04-17 서울대학교산학협력단 항균용 조성물

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185330A (en) * 1989-06-22 1993-02-09 Toyama Chemical Co., Ltd. Penam derivatives and salts thereof, and antibacterial agent comprising the same
WO2017096472A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH089627B2 (ja) * 1986-12-23 1996-01-31 富山化学工業株式会社 新規なペナム誘導体またはその塩
JP2973126B2 (ja) 1989-06-22 1999-11-08 富山化学工業株式会社 新規なペナム誘導体およびその塩
JP3523664B2 (ja) * 1992-05-18 2004-04-26 富山化学工業株式会社 新規なペナム誘導体またはその塩
JPH10130272A (ja) * 1996-10-25 1998-05-19 Toyama Chem Co Ltd ２−カルボキシペナム誘導体またはその塩の製造法
JP2936404B2 (ja) 1998-01-16 1999-08-23 富山化学工業株式会社 ペナム−３−カルボン酸誘導体の製造法およびペナム−２，３−ジカルボン酸誘導体
TWI547496B (zh) * 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5185330A (en) * 1989-06-22 1993-02-09 Toyama Chemical Co., Ltd. Penam derivatives and salts thereof, and antibacterial agent comprising the same
WO2017096472A1 (en) * 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
CA3096177A1 (en) 2019-10-10
US20210024543A1 (en) 2021-01-28
SI3778609T1 (sl) 2022-06-30
DK3778609T3 (da) 2022-03-14
EP3778609A4 (en) 2021-02-17
PL3778609T3 (pl) 2022-04-25
CN111954673A (zh) 2020-11-17
EP3778609B1 (en) 2022-01-26
TW202005969A (zh) 2020-02-01
AU2019249008B2 (en) 2021-11-11
CY1125078T1 (el) 2024-02-16
RS63060B1 (sr) 2022-04-29
JP7092869B2 (ja) 2022-06-28
WO2019194306A1 (ja) 2019-10-10
CN111954673B (zh) 2023-09-05
KR102442994B1 (ko) 2022-09-13
JPWO2019194306A1 (ja) 2021-03-11
PT3778609T (pt) 2022-03-02
ES2908044T3 (es) 2022-04-27
KR20200128556A (ko) 2020-11-13
EP3778609A1 (en) 2021-02-17
LT3778609T (lt) 2022-04-25
HRP20220408T1 (hr) 2022-05-27
CA3096177C (en) 2023-12-12
AU2019249008A1 (en) 2020-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8383094B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
TWI498115B (zh) 咪唑羰基化合物
EA027126B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИДИНОМ β-ЛАКТАМЫ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ СРЕДСТВ
BRPI0716483B1 (pt) compostos inibidores do vírus da hepatite c e composição farmacêutica que os compreende
TWI795549B (zh) 新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用
US10501454B2 (en) Monocyclic β-lactam-siderophore conjugate, and preparation method and use thereof
ES2273902T3 (es) Derivados de 1-metilcarbapenem.
JP7343602B2 (ja) 新規なペナム誘導体又はその塩ならびにβ－ラクタマーゼ阻害化合物及び抗菌性化合物又はそれらの塩から選ばれる１つ以上の化合物を含有することを特徴とする医薬組成物及びキット
EP3693374B1 (en) Novel 2-carboxypenam compound or salt thereof, pharmaceutical composition containing said compound or salt, and application thereof
EP0700916A1 (en) Cephem compound, process for producing the same, and antibacterial containing the compound
WO2024043334A1 (ja) 新規なピペラジン誘導体又はその塩及び医薬組成物
KR20240037240A (ko) 설폰이미드아마이드 화합물 및 이의 용도
TW201833119A (zh) 具有亞磺醯基或磺醯基的三環性化合物及含有該三環性化合物的醫藥組成物
JPS62215583A (ja) ピラゾリジノン誘導体およびその製造法
JPH07179474A (ja) 新規セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物
JPH07206868A (ja) セフェム化合物、その製造法およびその抗菌組成物
WO2001057041A1 (fr) Composes 1-methylcarbapedem