BRPI0716483B1 - compostos inibidores do vírus da hepatite c e composição farmacêutica que os compreende - Google Patents

compostos inibidores do vírus da hepatite c e composição farmacêutica que os compreende Download PDF

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Makonen Belema
Daniel H. Deon
Andrew C. Good
Jason Goodrich
Clint A James
Rico Lavoie
Omar D. Lopez
Alain Martel
Nicholas A. Meanwell
Van N. Nguyen
Jeffrey Lee Romine
Edward H. Ruediger
Lawrence B. Snyder
Denis R. St. Laurent
Fukang Yang
David R. Langley
Gan Wang
Lawrence G. Hamann
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Description

(54) Título: COMPOSTOS INIBIDORES DO VÍRUS DA HEPATITE C E COMPOSIÇÃO
FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE (51) lnt.CI.: C07D 401/14; C07D 403/14; A61P 31/12; A61K 31/4025; A61K 31/4178 (30) Prioridade Unionista: 08/08/2007 US 11/835,462,11/08/2006 US 60/836,996 (73) Titular(es): BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND (72) Inventor(es): CAROL BACHAND; MAKONEN BELEMA; DANIEL H. DEON; ANDREW C. GOOD; JASON GOODRICH; CLINT A JAMES; RICO LAVOIE; OMAR D. LOPEZ; ALAIN MARTEL; NICHOLAS A. MEANWELL; VAN N. NGUYEN; JEFFREY LEE ROMINE; EDWARD H. RUEDIGER; LAWRENCE B. SNYDER; DENIS R. ST. LAURENT; FUKANG YANG; DAVID R. LANGLEY; GAN WANG; LAWRENCE G. HAMANN (85) Data do Início da Fase Nacional: 11/02/2009
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTOS INIBIDORES DO VÍRUS DA HEPATITE C E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE OS COMPREENDE.
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS 5 Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos
Estados Unidos Número de Série 60/836.996 depositado em 11 de Agosto de 2006.
A presente descrição é geralmente direcionada aos compostos antivirais, e mais especificamente direcionada aos compostos que podem inibir a função da proteína NS5A codificada por vírus da Hepatite C (HCV), composições compreendendo tais compostos, e métodos para inibição da função da proteína NS5A.
HCV é um patógeno humano principal, infeccionando um número estimado de 170 milhões de pessoas mundialmente - aproximadamente cinco vezes o número infectado pelo vírus da imunodeficiência humana tipo 1. Uma fração substancial destes indivíduos infectados por HCV desenvolve grave doença hepática progressiva, incluindo cirrose e carcinoma hepatocelular.
Atualmente, a terapia de HCV mais eficaz emprega uma combinação de alfa-interferon e ribavirina, levando a eficácia sustentada em 40% de pacientes. Resultados clínicos recentes demonstraram que alfa-interferon pegilado é superior ao alfa-interferon não modificado como monoterapia. Entretanto, mesmo com regimes terapêuticos experimentais envolvendo combinações de alfa-interferon pegilado e ribavirina, uma fração substancial de pacientes não tem uma redução sustentada na carga viral. Desse modo, existe uma necesssidade de longa percepção e clara de desenvolver produtos terapêuticos eficazes para tratamento de infecção por HCV.
HCV é um vírus de RNA de filamento positivo. Com base em uma comparação da sequência de aminoácido deduzido e a similaridade extensiva na região não transladada 5', HCV foi classificado como um gênero separado na família Flaviviridae. Todos os membros da família Flaviviridae têm envolvido vírions que contêm um genoma de RNA de filamento positivo codificando todas as proteínas específicas de vírus conhecidas por
Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 4/106 meio de translação de uma estrutura de leitura aberta, ininterrupta, única.
Heterogeneidade considerável é encontrada dentro do nucleotídeo e sequência de aminoácido codificada em todo o genoma de HCV. Pelo menos seis genótipos principais foram caracterizados, e mais do que 50 subtipos foram descritos. Os genótipos principais de HCV diferem-se em sua distribuição mundial, e a significância clínica da heterogeneidade genética de HCV permanece evasiva a despeito de numerosos estudos do possível efeito de genótipos sobre a patogênese e terapia.
O genoma de RNA de HCV de filamento único é aproximadamente 9500 nucleotídeos em comprimento e tem uma estrutura de leitura aberta única (ORF) codificando uma poliproteína grande única de cerca de 3000 aminoácidos. Em células infectadas, esta poliproteína é clivada em múltiplos sítios por proteases celular e viral para produzir as proteínas estruturais e não estruturais (NS). No caso de HCV, a geração de proteínas não estruturais maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, e NS5B) é realizada por duas proteases virais. A primeira protease é acreditada ser uma metaloprotease e cliva na junção de NS2-NS3; a segunda é uma serina protease contida dentro da região de terminal N de NS3 (também referida aqui como NS3 protease) e media todas as clivagens subsequentes a jusantes de NS3, tanto em cis, no sítio de clivagem de NS3-NS4A, quanto em trans, para os sítios de NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B restantes. A proteína NS4A parece servir múltiplas funções, agindo como um cofator para a NS3 protease e possivelmente assistindo na localização de membrana de NS3 e outros componentes de replicase virais. A formação do complexo da proteína NS3 com NS4A parece necessária aos eventos de processamento, realçando a eficiência proteolítica em todos os sítios. A proteína NS3 também exibe atividades de trifosfatase de nucleosídeo e helicase de RNA. NS5B (também referida aqui como HCV polimerase) é uma RNA polimerase dependente de RNA que está envolvida na replicação de HCV.
Compostos úteis para tratar pacientes infectados por HCV são desejados os quais seletivamente inibem replicação viral de HCV. Em particular, compostos que são eficazes para inibir a função da proteína NS5A são desejados. A proteína NS5A de HCV é descrita, por exemplo, em Tan, S.-L.
Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12; e em Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biolo gical Chemistry 2003.
Em um primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de Fórmula (I)
Figure BRPI0716483B1_D0001
(I).
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m e n são independentemente 0,1, ou 2; q e s são independentemente 0,1,2, 3, ou 4; u e v são independentemente 0,1,2, ou 3;
X é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHR5, e C(R5)2;
contanto que quando n for 0, X seja selecionado de CH2, CHR5, e C(R5)2;
Y é selecionado de O, S, S(O), SO2, CH2, CHR6, e C(R6)2;
contanto que quando m for 0, Y seja selecionado de CH2, CHR6, e C(R6)2;
cada R1 e R2 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidróxi, hidroxialquila, -NRaRb, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, R9-C(O)-, e R9-C(S)-;
cada R5 e R6 é independentemente selecionado de alcóxi, alquila, arila, halo, haloalquila, hidróxi, e -NRaRb, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundido com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, (NRaRb)carbonila, e trialquilsililalcoxialquila; e cada R9 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterocicli5 Ia, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, -NRcRd, (NRcRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e (NRcRd)carbonila.
Em uma primeira modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m e n são cada qual 1.
Em uma segunda modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u e v são cada qual independentemente 0,1, ou 2; e 15 cada R1 e R2 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidroxialquila, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
Em uma terceira modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u e v são cada qual independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R1 e/ou R2 são halo.
Em uma quarta modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que u e v são cada qual independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R1 e/ou R2 são halo, em que o halo é flúor.
Em uma quinta modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que pelo menos um de X e Y é S.
Em uma sexta modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que
X e Y são cada qual S.
Em uma sétima modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que X é selecionado de CHR5, e C(R5)2; e Y é selcionado de CH2, CHR6, e C(R6)2.
Em uma oitava modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R7 e R8 são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, e (NRaRb)carbonila.
Em uma nona modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R7 e R8 são cada qual hidrogênio.
Em uma décima modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que q e s são independentemente 0, 1, ou 2; e cada R5 e R6 é independentemente selecionado de alquila, arila, halo, e hidróxi, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundido com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
Em uma décima primeira modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que q e s são independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R5 e/ou R6 são cada qual halo.
Em uma décima segunda modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que q e s são independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R5 e/ou R6 são cada qual halo, em que o halo é flúor.
Em uma décima terceira modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que pelo menos um de R3 e R4 é hidrogênio.
Em uma décima quarta modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R3 e R4 são cada qual R9-C(O)-.
Em uma décima quinta modalidade do primeiro aspecto a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R9 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alqui quila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, cRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e (NRcRd)carbonila.
Em um segundo aspecto a presente descrição posto de Fórmula (II) (R5)s a, cicloalquiloxial-NRcRd, (NRfornece um com-
Figure BRPI0716483B1_D0002
(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que q e s são independentemente 0, 1, ou 2; u e v são independentemente 0, 1, ou 2;
X é selecionado de S, CH2, CHR5, e C(R5)2;
Y é selecionado de S, CH2, CHR6, e C(R6)2; cada R1 e R2 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, xialquila, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, R9-C(O)-;
haloalquila, hidro25 cada R5 e R6 é independentemente selecionado de alquila, arila, halo, e hidroxi, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundido com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
R7 e R8 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, e (NRaRb)carbonila; e cada R9 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, -NRcRd, (NRcRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e (NRcRd)carbonila.
Em um terceiro aspecto a presente descrição fornece um composto de Fórmula (III)
Figure BRPI0716483B1_D0003
(III).
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que q e s são independentemente 0, 1, ou 2; u e v são independentemente 0, ou 1;
X é selecionado de CH2, CHR5, e C(R5)2;
Y é selecionado de CH2, CHR6, e C(R6)2;
quando presentes, R1 e/ou R2 são halo, em que o halo é flúor;
R3 e R4 são cada qual R9-C(O)-;
quando presentes, R5 e/ou R6 são halo, em que o halo é flúor; e cada R9 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterocicli8 la, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, -NRcRd, (NRcRd)alquenila, (NRcRd)alquila, e NRcRd)carbonila.
Em um quarto aspecto a presente descrição fornece um composto selecionado de ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoii)-2-pirrolid inil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metiipropil)carbamato de metila;
(1R, 1 'R)-2,2'-(4,4'-bifen i ld i i I bis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1 -feniletanamina);
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rro I id in i I)-1 H-i m id azo l-5-il)-4-bifen i I ί I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolid inil )-1 -metil2- oxoetil)carbamato de metila;
((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)3- metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)4,4-diflúor-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
((1 S)-1 -(((1 R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1 R,3R,5R)-2-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0] hex-3-i I)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)2-metilpropil)carbamato de metila;
((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu ran i lcarbonil)-2-pi rro I id i n i I)-1 H-i m id azoi-5-il)-4-bifen i lil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1 -(Ν-2-pi ri m id i n il-D-va I i I )-2-pi rrol id i n i I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila; ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-il)-4-bifen i lil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rro I id i n il)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-díil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo-1 -fenil2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
(1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-29 f u ra n i Icarbon ί I )-2-pi rrol id i n i I )-1 H-im id azol-5-il)-4-bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-im id azo l-5-i l)-4-bifeni lil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rro I id i n i I)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de metila; e ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3d imetilbutanoil)-2-pirrolid inil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em uma primeira modalidade do quinto aspecto o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de dicloridrato.
Em um sexto aspecto a presente descrição fornece uma composição compreendendo um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em uma primeira modalidade do sexto aspecto a composição também compreende um ou dois compostos adicionais tendo atividade antiHCV. Em uma segunda modalidade pelo menos um dos compostos adicionais é um ínterferon ou uma ribavirina. Em uma terceira modalidade o interferon é selecionado de interferon alfa 2B, interferon alfa pegilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, e interferon tau linfoblastióide.
Em uma quarta modalidade do sexto aspecto a composição também compreende um ou dois compostos adicionais tendo atividade antiHCV em que pelo menos um dos compostos adicionais é selecionado de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que realça o desenvolvimento de uma resposta de célula T auxiliar tipo 1, RNA de interferência, RNA anti-sentido, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'monofosfato desidrogenase, amantadina, e rimantadina.
Em uma quinta modalidade do sexto aspecto a composição também compreende um ou dois compostos adicionais tendo atividade antiHCV em que pelo menos um dos compostos adicionais é eficaz para inibir a função de um alvo selecionado de HCV metaloprotease, HCV serina protease, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de
HCV, reunião de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV, e IMPDH para o tratamento de uma infecção por HCV.
Em um sétimo aspecto a presente descrição fornece um método de tratar uma infecção por HCV em um paciente, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em uma primeira modalidade do sétimo aspecto o método também compreende administrar um ou dois compostos adicionais tendo atividade anti-HCV antes de, após ou simultaneamente com o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em uma segunda modalidade pelo menos um dos compostos adicionais é um interferon ou uma ribavirina. Em uma terceira modalidade o interferon é selecionado de interferon alfa 2B, interferon alfa pegilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, e interferon tau linfoblastióide.
Em uma quarta modalidade o método também compreende administrar um ou dois compostos adicionais tendo atividade anti-HCV antes de, após ou simultaneamente com o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que pelo menos um dos compostos adicionais é selecionado de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que realça o desenvolvimento de uma resposta de célula T auxiliar tipo 1, RNA de interferência, RNA anti-sentido, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'-monofosfato desidrogenase, amantadina, e rimantadina.
Em uma quinta modalidade o método também compreende administrar um ou dois compostos adicionais tendo atividade anti-HCV antes de, após ou simultaneamente com o composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que pelo menos um dos compostos adicionais é eficaz para inibir a função de um alvo selecionado de HCV metaloprotease, HCV serina protease, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, reunião de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV, e IMPDH para o tratamento de uma infecção por HCV.
Outras modalidades da presente descrição podem compreender combinações adequadas de duas ou mais das modalidades e/ou aspectos descritos aqui.
Ainda outras modalidades e aspectos da descrição serão evidentes de acordo com a descrição fornecida abaixo.
Os compostos da presente descrição também existem como tautômeros; portanto a presente descrição também abrange todas as formas tautoméricas.
A descrição da presente invenção inclusa deve ser construída em congruência com as leis e princípios de ligação química. Em alguns casos pode ser necessário remover um átomo de hidrogênio a fim de acomodar um substituinte em qualquer localização fornecida. Por exemplo, na estrutura mostrada abaixo
Figure BRPI0716483B1_D0004
R8
R8 pode ser ligado ao átomo de carbono no anel de imidazol ou, alternativamente, R8 pode ocupar o lugar do átomo de hidrogênio no anel de nitrogênio para formar um imidazol N-substituído.
Deve ser entendido que os compostos abrangidos pela presente descrição são aqueles que são adequadamente estáveis para uso como agente farmacêutico.
É pretendido que a definição de qualquer substituinte ou variável (por exemplo, R1, R2, R5, R6, etc.) em uma localização particular em uma molécula seja independente de suas definições em outro lugar naquela molécula. Por exemplo, quando u for 2, cada dos dois grupos R1 poderá ser igual ou diferente.
Todas as patentes, pedidos de patente, e referências da literatura citadas no relatório descritivo são aqui incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de inconsistências, a presente descrição, incluindo definições, prevalecerá.
Como utilizados no presente relatório descritivo, os seguintes termos têm os significados indicados:
Como utilizadas aqui, as formas singulares um, uma, e o/a incluem referência plural a menos que o contexto claramente dite de outra maneira.
A menos que relatado de outra maneira, todos os grupos arila, cicloalquila, e heterociclila da presente descrição podem ser substituídos como descrito em cada de suas respectivas definições. Por exemplo, a parte arila de um grupo arilalquila pode ser substituída como descrito na definição do termo 'arila'.
O termo alquenila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo de cadeia linear ou ramificada de dois a seis átomos de carbono contendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono.
O termo alquenilóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquenila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo alqueniloxicarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquenilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alcóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo alcoxialquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos alcóxi.
O termo alcoxialquilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alcoxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alcoxicarboniia, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alcoxicarbonilaiquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos alcoxicarboniia.
O termo alquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de um a seis átomos de carbono. Nos compostos da presente descrição, quando m e/ou n for 1 ou 2; X e/ou Y for CHR5 e/ou CHR6, respectivamente, e R5 e/ou R6 for alquila, cada alquila poderá opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundido com um átomo de carbono adjacente para fornecer uma das estruturas mostradas abaixo:
(R50)„
Figure BRPI0716483B1_D0005
onde z é 1, 2, 3, ou 4, w é 0, 1, ou 2, e R50 é alquila. Quando w for 2, os dois grupos alquila R50 poderão ser iguais ou diferentes.
O termo alquilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo alquilcarbonilalquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos alquilcarbonila.
O termo alquilcarbonilóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquilcarbonila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo alquilsulfanila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de enxofre.
O termo alquilsulfonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
O termo arila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo fenila, ou um sistema de anel fundido bicíclico em que um ou ambos os anéis é um grupo fenila. Sistemas de anel fundido bicíclico consistem em um grupo fenila fundido a um anel carbocíclico aromático ou não aromático de quatro a seis membros. Os grupos arila da presente descrição podem ser ligados à porção molecular origem através de qualquer átomo de carbono substituível no grupo. Exemplos representativos de grupos arila incluem, porém não são limitados a, indanila, indenila, naftila, fenila, e tetraidronaftila. Os grupos arila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquiicarbonila, um segundo grupo arila, arilalcóxi, arilaiquila, arilcarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquila, oxo, e -P(O)OR2, em que cada R é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila; e em que a parte alquila da arilaiquila e da heterociclilalquila é não-substituída e em que o segundo grupo arila, a parte arila da arilaiquila, a parte arila da arilcarbonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e da heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo arilalquenila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois, ou três grupos arila.
O termo arilalcóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo alcóxi.
O termo arilalcoxialquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos arilalcóxi.
O termo arilalcoxialquilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arilalcoxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilalcoxicarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arilalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilaiquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos arila. A parte alquila da arilalquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquilcarbonilóxi, halo, haloalcóxi, haloalquila, heterociclila, hidróxi, e -NRcRd, em que a heterociclila é também opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila não-substituída, arilalcóxi não-substituído, arilalcoxicarbonila não-substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRxRy.
O termo arilalquilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arilalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo ariloxialquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos arilóxi.
O termo ariloxicarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo arilsulfonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo arila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
Os termos Cap e cap como utilizados aqui, referem-se ao grupo que é colocado no átomo de nitrogênio do anel contendo nitrogênio terminal, isto é, os anéis de pirrolidina do composto 1e. Deve ser entendido que Cap ou cap pode referir-se ao reagente utilizado para fixar o grupo ao anel contendo nitrogênio terminal ou ao fragmento no produto final, isto é, Cap-51 ou O fragmento Cap-51 encontrado em LS-19.
O termo carbonila, como utilizado aqui, refere-se a -C(O)-.
O termo carbóxi, como utilizado aqui, refere-se a -CO2H.
O termo ciano, como utilizado aqui, refere-se a -CN.
O termo cicloalquila, como utilizado aqui, refere-se a um sistema de anel de hidrocarboneto, monocíclico saturado tendo três a sete átomos de carbono e zero heteroátomos. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, porém não são limitados a, ciclopropila, ciclopentila, e cicloexila. Os grupos cicloalquila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila, ciano, halo, haloalcóxi, haloal16 quila, heterociclila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, e -NRxRy, em que a arila e a heterociclila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e nitro.
O termo (cicloalquil)alquenila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois, ou três grupos cicloalquila.
O termo (cicloalquil)alquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos cicloalquila. A parte alquila da (cicloalquil)alquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos independentemente selecionado de hidróxi e -NRcRd.
O termo cicloalquilóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo cicloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo cicloalquiloxialquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos cicloalquilóxi.
O termo cicloalquilsulfonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo cicloalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
O termo formila, como utilizado aqui, refere-se a -CHO.
Os termos halo e halogênio, como utilizado aqui, referem-se a F, Cl, Br, ou I.
O termo haloalcóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo haloalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo haloalcoxicarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo haloalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo haloalquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído por um, dois, três, ou quatro átomos de halogênio.
O termo heterociclila, como utilizado aqui, refere-se a um anel de quatro, cinco, seis, ou sete membros contendo um, dois, três, ou quatro heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O anel de quatro membros tem zero ligações duplas, o anel de cinco membros tem zero a duas ligações duplas, e os anéis de seis e sete membros têm zero a três ligações duplas. O termo heterociclila também inclui grupos bicíclicos em que o anel de heterociclila é fundido a outro grupo heterociclila monocíclico, ou um anel carbocíclico aromático ou não aromático de quatro a seis membros; bem como grupos bicíclicos em ponte tais como 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, 2-azabiciclo[2.2.2]oc-2-tila, e 2azabiciclo[2.2.2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente descrição podem ser ligados à porção molecular origem através de qualquer átomo de carbono ou átomo de nitrogênio no grupo. Exemplos de grupos heterociclila incluem, porém não são limitados a, benzotienila, furila, imidazolila, indolinila, indolíla, isotiazolila, isoxazolila, morfoiinila, oxazolila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, pirrolopiridinila, pirrolila, tiazolila, tienila, tiomorfolinila, 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ila, 2-azabiciclo[2.2.2]oc-2-tila, e 2azabiciclo[2.2.2]oc-3-tila. Os grupos heterociclila da presente descrição são opcionalmente substituídos com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alcoxialquila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila, arilalquila, ariicarbonila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, um segundo grupo heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilcarbonila, hidróxi, hidroxialquila, nitro, -NRxRy, (NRxRy)alquila, e oxo, em que a parte alquila da arilalquila e a heterociclilalquila são não-substituídas e em que a arila, a parte arila da arilalquila, a parte arila da ariicarbonila, o segundo grupo heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalquila e a heterociclilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo heterociclilalquenila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois, ou três grupos heterociclila.
O termo heterociclilalcóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um grupo alcóxi.
O termo heterociclilalcoxicarbonila, como utilizado aqui, refere18 se a um grupo heterociclilalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo heterociclilalquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos heterociclila. A parte alquila da heterociclilalquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais independentemente selecionados de alcóxi, alquilcarboniióxi, arila, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRcRd, em que a arila é também opcionalmente substituída com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, arila não-substituída, arilalcóxi não-substituído, arilalcoxicarbonila não-substituída, halo, haloalcóxi, haloalquila, hidróxi, e -NRxRy.
O termo heterociciiialquilcarbonila, como utilizado aqui, referese a grupo um heterociclilalquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo heterociclilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo heterociclilóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo heterociclila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo heterocicliloxialquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos heterociclilóxi.
O termo heterocicliloxicarboniia, como utilizado aqui, refere-se a um grupo heterociclilóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo hidróxi, como utilizado aqui, refere-se a -OH.
O termo hidroxialquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos hidróxi.
O termo hidroxialquilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo hidroxialquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo nitro, como utilizado aqui, refere-se a -NO2.
O termo -NRaRb, como utilizado aqui, refere-se a dois grupos,
Ra e Rb, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Ra e Rb são independentemente selecionados de hidrogênio, alquenila, e alquila.
O termo (NRaRb)alquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos -NRaRb.
O termo (NRaRb)carbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo -NRaRb ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo -NRcRd, como utilizado aqui, refere-se a dois grupos, Rc e Rd, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Rc e Rd são independentemente selecionados de hidrogênio, alqueniloxicarbonila, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, alquilsulfonila, arila, arilalcoxicarbonila, arilalquila, arilalquilcarbonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, arilsulfonila, cicloalquila, cicloalquilsulfonila, formila, haloalcoxicarbonila, heterociclila, heterociclilalcoxicarbonila, heterociclilalquila, heterociclilalquilcarbonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, hidroxialquilcarbonila, (NReRf)alquila, (NReRf)alquilcarbonila, (NReRf)carbonila, (NReRf)sulfonila, -C(NCN)OR', e -C(NCN)NRxRy, em que R' é selecionado de alquila e fenila não-substituída, e em que a parte alquila da arilalquila, a arilalquilcarbonila, a heterociclilalquila, e a heterociclilalquilcarbonila são também opcionalmente substituídas com um grupo -NReRf; e em que a arila, a parte arila da arilalcoxicarbonila, a arilalquila, a arilalquilcarbonila, a arilcarbonila, a ariloxicarbonila, e a arilsulfonila, a heterociclila, e a parte heterociclila da heterociclilalcoxicarbonila, a heterociclilalquila, a heterociclilalquilcarbonila, a heterociclilcarbonila, e a heterocicliloxicarbonila são também opcionalmente substituídas com um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo (NRcRd)alquenila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquenila substituído com um, dois, ou três grupos -NRcRd.
O termo (NRcRd)alquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos -NRcRd. A parte alquila da (NRcRd)alquila é também opcionalmente substituída com um ou dois grupos adicionais selecionados de alcóxi, alcoxialquilcarbonila, alcoxicarbonila, alquilsulfanila, arilalcoxialquilcarbonila, carbóxi, heterociclila, heterociclilcarbonila, hidróxi, e (NReRf)carbonila; em que a heterociclila é também opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes independentemente selecionados de alcóxi, alquila, ciano, halo, haloalcóxi, haloalquila, e nitro.
O termo (NRcRd)carbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo -NRcRd ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo -NReRf, como utilizado aqui, refere-se a dois grupos, Re e Rf, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Re e Rf são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila não-substituída, arila não-substituídalquila, cicloalquila nãosubstituída, (ciclolalquil)alquila não-substituída, heterociclila não-substituída, heterociclilalquila não-substituída, (NRxRy)alquila, e (NRxRy)carbonila.
O termo (NReRf)alquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos -NReRf.
O termo (NReRf)alquilcarbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo (NReRf)alquila ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo (NReRf)carbonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo -NReRf ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
O termo (NReRf)sulfonila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo -NReRf ligado à porção molecular origem através de um grupo sulfonila.
O termo -NRxRy, como utilizado aqui, refere-se a dois grupos, Rx e Ry, que são ligados à porção molecular origem através de um átomo de nitrogênio. Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, alquilcarbonila, arila não-substituída, ariialcoxicarboni21
Ia não-substituída, arila não-substituídalquila, cicloalquila não-substituída, heterociclila não-substituída, e (NRxRyjcarbonila, em que Rx e Ry são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila.
O termo (NRxRy)alquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos -NRxRy.
O termo oxo, como utilizado aqui, refere-se a =0.
O termo sulfonila, como utilizado aqui, refere-se a -SO2-.
O termo trialquilsiliia, como utilizado aqui, refere-se a -SiR3, em que R é alquila. Os grupos R podem ser iguais ou diferentes.
O termo trialquilsililalquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos trialquilsiliia.
O termo trialquilsililalcóxi, como utilizado aqui, refere-se a um grupo trialquilsililalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
O termo trialquilsililalcoxialquila, como utilizado aqui, refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos trialquilsililalcóxi.
Centros assimétricos existem nos compostos da presente descrição. Estes centros são designados pelos símbolos R ou S, dependendo da configuração de substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Deve ser entendido que a descrição abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, ou misturas destas, que possuem a capacidade de inibir NS5A. Estereoisômeros individuais de compostos podem ser preparados sinteticamente de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguida por separação tal como conversão em uma mistura de diastereômeros seguida por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, ou separação direta de enantiômeros sobre colunas cromatográficas quirais. Compostos de partida de estereoquímica particular são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e resolvidos por técnicas conhecidas na técnica.
Certos compostos da presente descrição podem também existir em formas conformacionais estáveis diferentes que podem ser separáveis.
Assimetria torsional devido à rotação restrita em torno de uma ligação simples assimétrica, por exemplo por causa de impedimento estérico ou cepa de anel, pode permitir separação de diferentes configuradores. A presente descrição inclui cada isómero conformacional destes compostos e misturas destes.
O termo compostos da presente descrição, e expressões equivalentes, são pretendidos abranger compostos de Fórmula (I), e enantiômeros farmaceuticamente aceitáveis, diastereômeros, e sais destes. Similarmente, referências aos intermediários são pretendidas abranger seus sais onde o contexto desse modo permite.
Os compostos da presente descrição podem existir como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo sal farmaceuticamente aceitável, como utilizado aqui, representa sais ou formas zwiteriônicas dos compostos da presente descrição que são água ou solúvel em óleo ou dispersível, que incluem-se no escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação comensurada com uma relação benefício/risco razoável, e são eficazes para seu uso pretendido. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente por reação de um átomo de nitrogênio adequado com um ácido adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato; digluconato, dibromidrato, dicloridrato, di-iodidrato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenossulfonato, e undecanoato. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos tais como oxálico, maléico, succínico, e cítrico.
Sais de adição básicos podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos por reação de um grupo carbóxi com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion de metal ou com amônia ou uma amina primária, secundária, ou terciária orgânica. Os cátions de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, e alumínio, bem como cátions de amina quaternária não-tóxicos tais como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, Ν,Ν-dimetilanilina, N-metilpiperidina, Nmetilmorfolina, dicicloexilamina, procaína, dibenzilamina, N,Ndibenzilfenetilamina, e Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.
Quando for possível que, para uso em terapia, quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de Fórmula (I), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis deste, possam ser administradas como a química bruta, será possível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a descrição também fornece composições farmacêuticas, que incluem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, ou excipientes. O termo quantidade terapeuticamente eficaz, como utilizado aqui, refere-se à quantidade total de cada componente ativo que é suficiente para mostrar um benefício ao paciente significativo, por exemplo, uma redução em carga viral. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrado sozinho, o termo refere-se àquele ingrediente sozinho. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se às quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, quer administrados em combinação, consecutivamente, ou simultaneamente. Os compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, são como descritos acima. Os veículo(s), diluente(s), ou excipiente(s) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios ao recipiente destes. De acordo com outro aspecto da presente descrição é também fornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes, ou excipientes. O termo farmaceuticamente aceitável, como utilizado aqui, refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que incluem-se no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação comensurada com uma relação benefício/risco razoável, e são eficazes para seu uso pretendido.
Formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Níveis de dosagem entre cerca de 0,01 e cerca de 250 miligramas por quilograma (mg/kg) de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,05 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia dos compostos da presente descrição são típicos em uma monoterapia para a prevenção e tratamento de doença mediada por HCV. Tipicamente, as composições farmacêuticas desta descrição serão administradas de cerca de 1 a cerca de 5 vezes por dia ou altemativamente, como uma infusão contínua. Tal administração pode ser utilizada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinada com os materiais veículos para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo da condição a ser tratada, da severidade da condição, do tempo de administração, da via de administração, da taxa de excreção do composto empregado, da duração do tratamento, e da idade, gênero, peso, e condição do paciente. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose ou subdose diária, como anteriormente relacionado, ou uma fração apropriada destas, de um ingrediente ativo. Tratamento pode ser iniciado com pequenas dosagens substancialmente menores do que a dose ideal do composto. Por conseguinte, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até o efeito ideal sob as circunstâncias ser alcançado. Em geral, o composto é mais desejavelmente administrado em um nível de concentração que geralmente fornecerá resultados antiviralmente eficazes sem causar quaisquer efeitos colaterais prejudiciais ou deletérios.
Quando as composições desta descrição compreenderem uma combinação de um composto da presente descrição e um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais, tanto o composto quanto o agente adicional estarão habitualmente presentes em níveis de dosagem entre cerca de 10 a 150%, e mais preferivelmente entre cerca de 10 e 80% de uma dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia.
Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer via apropriada, por exemplo pela via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, ou transdérmica), vaginal, ou parenteral (incluindo injeções ou infusões subcutâneas, intracutâneas, intramusculares, intra-articulares, intrassinoviais, intraesternais, intratecais, intralesionais, intravenosas, ou intradérmicas). Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo trazendo-se em associação o ingrediente ativo com os veículo(s) ou excipiente(s). Administração oral ou administração por injeção são preferidas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; cremes ou espumas comestíveis; ou emulsões líquidas óleo em água ou emulsões água em óleo.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, oral tal como etanol, glicerol, água, e similares. Pós são preparados por fragmentação do composto em um tamanho fino adequado e mistura com um veículo farmacêutico similarmente fragmentado tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes flavorizante, conservante, dispersante, e colorante podem também estar presentes.
Cápsulas são feitas por preparação de uma mistura em pó, como descrito acima, e carregamento dos estojos de gelatina formados. Deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de carregamento. Um agente desintegrante ou solubilizante tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio, ou carbonato de sódio pode também ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula for ingerida.
Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes desintegrantes, e agentes colorantes podem também ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, e similares. Lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, betonita, goma xantana, e similares. Comprimidos são formulados, por exemplo, por preparação de uma mistura em pó, granulação ou forma de bala, adição de um lubrificante e desintegrante, e prensa em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto, fragmentado adequado, com um diluente ou base como descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um aliginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, uma solução retardante tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como betonita, caulim, ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada por umectação com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem acádia, ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de uma peneira. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser realizada através da máquina de comprimido e o resultado é balas imperfeitamente formadas quebradas em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir aderência ao comprimido formando matrizes por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco, ou óleo mineral. A mistura lubrificada é em seguida prensada em comprimidos. Os compostos da presente descrição podem também ser combinados com um veículo inerte de fluxo livre e prensados em comprimidos diretamente sem passar pelas etapas de granulação ou formação de bola. Um revestimento protetor claro ou opaco consistindo em um revestimento de selagem de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico, e um revestimento de polimento de cera pode ser fornecido. Matérias corantes podem ser adicionadas a estes revestimentos para distinguir diferentes dosagens unitárias.
Fluidos orais tais como solução, xaropes, e elixires podem ser preparados em forma unitária de dosagem de modo que uma dada quantidade contenha uma quantidade predeterminada do composto. Xaropes podem ser preparados por dissolução do composto em uma solução aquosa adequadamente aromatizada, ao mesmo tempo que elixires são preparados através do uso de um veículo não-tóxico. Solubilizantes e emulsificantes tais como álcoois isostearílicos etoxilados e éteres de sorbitol de polioxietileno, conservantes, aditivo de sabor tal como óleo de hortelã-pimenta ou adoçantes naturais, ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e similares podem também ser adicionados.
Onde apropriado, formulações unitárias de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode também ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como por exemplo por revestimento ou embutimento de material particulado em polímeros, cera, ou similares.
Os compostos de Fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, podem também ser administrados na forma de sistemas de distribuição de lipossoma, tais como pequenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares, e vesículas multilamelares. Lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Os compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem também ser distribuídos pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas de composto são acoplados. Os compostos podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejável. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenooxidopolilisina substituído com resíduos de palitoíla. Além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, caprolactona de polepsilon, ácido poliidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos, e copolímeros de bloco reticulado ou anfipático de hidrogéis.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como discretos emplastros destinos a permanecer em contato íntimo com a epiderme do recipiente durante um período de tempo prolongado. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser distribuído do emplastro por iontoforese como geralmente descrito em Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formulados como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis, ou óleos.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que o veículo é um sólido incluem um pó habitual tendo um tamanho de partícula por exemplo na faixa de 20 a 500 microns que é administrado da maneira em que a inalação é feita, isto é, por inalação rápida através da passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas em que o veículo é um líquido, para administração como um spray nasal ou gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem pós de partícula fina ou névoas, que podem ser gerados por meio de vários tipos de insufladores, nebulizadores, ou aerossóis pressurizados de dose medida.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações em spray.
Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e retentores que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose única ou múltiplas doses, por exemplo ampolas e frasconetes vedados, e podem ser armazenadas em uma condição secada por congelamento (liofilizada) requerendo apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção improvisadas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos, e comprimidos.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo referência ao tipo de formulação em questão, por exemplo aqueles adequados para administração orai podem incluir agentes flavorizantes.
O termo paciente inclui tanto humano quanto outros mamíferos.
O termo tratamento refere-se a: (i) prevenção de uma doença, distúrbio ou condição de ocorrência em um paciente que pode ser predisposto à doença, distúrbio, e/ou condição porém não foi ainda diagnosticado como tendo-a; (ii) inibição da doença, distúrbio, ou condição, isto é, interrompendo seu desenvolvimento; e (iii) alívio da doença, distúrbio, ou condição, isto é, causando regressão da doença, distúrbio, e/ou condição.
Os compostos da presente descrição podem também ser admi30 nistrados com uma ciclosporina, por exemplo, ciclosporina A. Ciclosporina A foi mostrada ser ativa contra HCV em experiências clínicas (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).
A Tabela 1 abaixo lista alguns exemplos ilustrativos de compostos que podem ser administrados com os compostos desta descrição. Os compostos da descrição podem ser administrados com outros compostos de atividade anti-HCV em terapia de combinação, conjuntamente ou separadamente, ou por combinação dos compostos em uma composição.
Tabelai
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
NIM811 Inibidor de Ciclo- filina Novartis
Zadaxin Imunomodulador Sciclone
Suvus Azul de metileno Bioenvision
Actilon (CPG10101) Agonista de TLR9 Coley
Batabulin (T67) Anticâncer Inibidor de β- tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA
ISIS 14803 Antiviral anti-sentido ISIS Phar- maceuticals Inc, Carls- bad, CA/Elan Phamaceu- ticals Inc., Nova Iorque, NY
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
Summetrel Antiviral antiviral Endo Pharma- ceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA
GS-9132 (ACH-806) Antiviral Inibidor de HCV Achillion / Gilead
Pirazolopirimidina compostos e sais From WO- 2005047288 26 May 2005 Antiviral Inibidores de HCV Arrow The- rapeutics Ltd.
Levovirin Antiviral Inibidor de IMP- DH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Merimepodib (VX-497) Antiviral Inibidor de IMP- DH Vertex Pharma- ceuticals Inc., Cam- bridge, MA
XTL-6865 (XTL-002) Antiviral anticorpo mono- clonal XTL Bio- pharmaceu- ticals Ltd., Rehovot, Isreal
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
Telaprevir (VX-950, LY-570310) Antiviral Inibidor de NS3 serina protease Vertex Pharma- ceuticals Inc., Cam- bridge, MA/ Eli Lilly e Co. Inc., Indianapo- lis, IN
HCV-796 Antiviral inibidor de NS5B Replicase Wyeth / Viropharma
NM-283 Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Idenix / No- vartis
GL-59728 Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Gene Labs / Novartis
GL-60667 Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Gene Labs / Novartis
2'C MeA Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Gilead
PSI 6130 Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Roche
R1626 Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Roche
2'C Metila adenosina Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Merck
JTK-003 Antiviral Inibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokyo, Japan
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
Levovirina Antiviral ribavirina ICN Phar- maceuti- cals, Costa Mesa, CA
Ribavirina Antiviral ribavirina Schering- Plough Corporation, Kenil- worth, NJ
Viramidina Antiviral Pró-fármaco de ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA
Heptazima Antiviral ribozima Ribozima Pharma- ceuticals Inc., Boul- der, CO
BILN-2061 Antiviral inibidor de seri- na protease Boehringer Ingelheim Pharma KG, Inge- Iheim, Germany
SCH 503034 Antiviral inibidor de seri- na protease Schering Plough
Zadazim Imunomodula- dor Imunomodulador SciClone Pharma- ceuticals Inc., San Mateo, CA
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
Ceplene Imunomodula- dor Imunomodulador Maxim Pharma- ceuticals Inc., San Diego, CA
CelICept Imunossupres- sor imunossupres- sor de IgG de HCV F. Hoff- mann-La Roche LTD, Basel, Suíça
Civacir Imunossupres- sor imunossupres- sor de IgG de HCV Nabi Bio- pharmaceu- ticals Inc., Boca Ra- ton, FL
Albuferon - α Interferon IFN-ct2b de albumina Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD
Infergen A Interferon IFN alfacon-1 InterMune Pharma- ceuticals Inc., Bris- bane, CA
Omega IFN Interferon IFN-ω Intarcia Therapeu- tics
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
IFN-β e EMZ701 Interferon IFN-β e EMZ701 Transition Therapeu- tics Inc., Ontario, Canada
Rebif Interferon IFN^Ia Serono, Geneva, Suíça
Roferon A Interferon IFN-a2a F. Hoff- mann-La Roche LTD, Basel, Suí- 2â
íntron A Interferon IFN-a2b Schering- Plough Corporation, Kenil- worth, NJ
íntron A e Zadaxin Interferon IFN-a2b/a1- timosina RegeneRx Biopharmi- ceuticals Inc., Be- thesda, MD/ SciClone Pharma- ceuticals Inc, San Mateo, CA
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
Rebetron Interferem IFN- a2b/ribavirina Schering- Plough Corporation, Kenil- worth, NJ
Actimune Interferon INF-γ InterMune Inc., Bris- bane, CA
lnterferon-β Interferon lnterferon-3-1a Serono
Multiferon Interferon IFN de longa duração Vira- gen/Valenti s
Wellferon Interferon IFN-otn1 linfo- blastóide GlaxoSmi- thKline pic, Uxbridge, UK
Omniferon Interferon IFN-α natural Viragen Inc., Planta- tion, FL
Pegasys Interferon IFN-a2a Pegila- do F. Hoff- mann-La Roche LTD, Basel, Suí- 2θ
Pegasys e Ceplene Interferon Imunomodulador de IFN-a2a/ Pe- gilado Maxim Pharma- ceuticals Inc., San Diego, CA
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
Pegasys e Ribavirina Interferon IFN- a2a/ribavirina Pegilado F. Hoff- mann-La Roche LTD, Basel, Suíça
PEG-íntron Interferon IFN-a2b Pegilado Schering- Plough Corporation, Kenil- worth, NJ
PEG-íntron / Ribavirina Interferon IFN- a2b/ribavirina Pegilado Schering- Plough Corporation, Kenil- worth, NJ
IP-501 Proteção hepá- tica antifibrótico Indevus Pharma- ceuticals Inc., Le- xington, MA
IDN-6556 Proteção hepá- tica inibidor de cas- pase Idun Phar- maceuticals Inc., San Diego, CA
ITMN-191 (R-7227) Anti viral inibidor de serina protease InterMune Pharma- ceuticals Inc., Bris- bane, CA
Nome Registrado Classe Fisiológica Tipo de Inibidor ou Alvo Companhia de Fonte
GL-59728 Antiviral Inibidor de NS5B Replicase Genelabs
ANA-971 Antiviral Agonista de TLR-7 Anadys
Os compostos da presente descrição podem também ser utilizados como reagentes de laboratório. Compostos podem ser instrumentais no fornecimento de ferramentas de pesquisa para o planejamento de ensaios de replicação viral, validação de sistemas de ensaio animal e estudos de biologia estrutural para também realçar o conhecimento dos mecanismos de doença por HCV. Além disso, os compostos da presente descrição são úteis no estabelecimento ou determinação do sítio de ligação de outros compostos antivirais, por exemplo, por inibição competitiva.
Os compostos desta descrição podem também ser utilizados para tratar ou prevenir contaminação viral de materiais e portanto reduzir o risco de infecção viral da equipe de laboratório ou médica ou pacientes que entram em contato com tais materiais, por exemplo, sangue, tecido, instrumentos cirúrgicos e peças de roupa, instrumentos de laboratório e peças de roupa, e aparatos e materiais de transfusão ou coleta de sangue.
Esta descrição é pretendida abranger compostos tendo fórmula (I) quando preparados por processos sintéticos ou por processos metabólicos incluindo aqueles que ocorrem no corpo humano ou animal (in vivo) ou processos que ocorrem in vitro.
As abreviações utilizadas no presente pedido, incluindo particularmente nos esquemas ilustrativos e exemplos que seguem, são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Algumas das abreviações utilizadas são como seguem: HATU para hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio; Boc ou BOC para tercbutoxicarbonila; NBS para N-bromossuccinimida; tBu ou t-Bu para tercbutila; SEM para -(trimetilsilil)etoximetila; DMSO para dimetilsulfóxido; MeOH para metanol; TFA para ácido trifluoroacético; TR para temperatura ambiente ou tempo de retenção (o contexto ditará); ír para tempo de retenção; EDCI para cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; DMAP para 4dimetilaminopiridina; THF para tetra-hidrofurano; DBU para 1,8diazabiciclo[5.4,0]undec-7-eno; f-Bu; DEA para dietilamina; HMDS para hexametiidissilazida; DMF para Ν,Ν-dimetilformamida; Bzl para benzila; EtOH para etanol; iPrOH ou i-PrOH para isopropanol; Me2S para dimetilsulfeto; Et3N ou TEA para trietilamina; Ph para fenila; OAc para acetato; EtOAc para acetato de etila; dppf para 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; iPr2EtN ou DIPEA para diisopropiletilamina; Cbz para carbobenzilóxi; n-BuLi para n-butillítio; ACN para acetonitrila; h ou h para horas; m ou min para minutos; s para segundos; LiHMDS para hexametildissilazida de lítio; DIBAL para hidreto de alumínio de diisobutila; TBDMSCI para cloreto de ferc-butildimetilsilila; Me para metila; ca. para cerca de; OAc para acetato; iPr para isopropila; Et para etila; Bn para benzila; e HOAT para 1-hidróxi-7-azabenzotriazol.
Os compostos e processos da presente descrição serão melhor entendidos com relação aos seguintes esquemas sintéticos que ilustram os métodos pelos quais os compostos da presente descrição podem ser preparados. Materiais de partida podem ser obtidos de fontes comerciais ou preparados por métodos da literatura bem estabelecidos conhecidos por aqueles versados na técnica. Será facilmente evidente para alguém versado na técnica que os compostos definidos acima podem ser sintetizados por substituição dos reagentes apropriados e agentes nas sínteses mostradas abaixo. Será também facilmente evidente para alguém versado na técnica que as etapas de proteção e desproteção seletivas, bem como a ordem das etapas por si próprias, podem ser realizadas em ordem variante, dependendo da natureza das variáveis para bem-sucedidamente completar as sínteses abaixo. As variáveis são como definidas acima a menos que de outra maneira observado abaixo.
Esquema 1: Bifenilas Simétricas ou Assimétricas
Haleto de arila 1 e éster borônico 2 podem ser acoplados para produzir biarila 3 utilizando condições de acoplamento Suzuki-Miayura padrão (Angew Chem. Int. Ed. Engl 2001,40, 4544). Deve ser observado que o análogo de ácido borônico de 2 pode ser utilizado no lugar do éster. Monodesproteção da porção de pirrolidina pode ser realizada quando R12 e R13 forem diferentes. Quando R12 = benzila, e R13 = t-butila tratamento em condições hidrogenolíticas produz 4. Por exemplo, catalisador de Pd/C na pre5 sença de uma base tal como carbonato de potássio pode ser utilizado. Acilação de 4 pode ser realizada sob condições de acilação padrão. Um reagente de acoplamento tal como HATU em combinação com uma base de amina tal como base de Hunig pode ser utilizado neste ponto. Altemativamente, 4 pode ser reagido com um isocianato ou cloreto de carbamoíla para fornecer compostos de Fórmula 5 onde R9 é uma amina. Outra desproteção de 5 pode ser realizada por tratamento com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético. Condições padrão análogas àquelas utilizadas para converter 4 em 5 podem ser utilizadas para preparar 7 de 6. Em outra modalidade onde R12 = R13 = t-Bu, conversão direta em 8 pode ser realizada por tratamento de
3 com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético. Conversão de 8 em é realizada em modelo análogo aos métodos utilizados para preparar 5 de 4 ou 7 de 6. Neste caso entretanto, os caps em 7 serão idênticos.
Figure BRPI0716483B1_D0006
Esquema 2: Bifenilas Assimetrícamente Tampadas
Conversão de 6 (do Esquema 1) em 10 pode ser feita utilizando condições de acoplamento de amida padrão tais como HATU com uma base de amina, tal como base de Hunig. Desproteção pode ser realizada com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético fornecendo 11. Composto 11 pode em seguida ser convertido em 12, 13, ou 14 utilizando um cloreto de ácido, um isocianato ou cloreto de carbamoíla, ou um cloroformiato respectivamente.
Figure BRPI0716483B1_D0007
H (R5)s )u (R1)v H ÜX>’n \ /=|=\
R8 (R2 oh (R6)q
Boc
Rlü
NH
Figure BRPI0716483B1_D0008
Figure BRPI0716483B1_D0009
Figure BRPI0716483B1_D0010
Esquema 3: Bifenilas Elaboradas por Cap Simétricas
Composto 15 (15 = 7 (Esquema 1) em que cada R9 é CH(NHBoc)R18) pode ser convertido em 16 por meio de tratamento com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético. Compostos 17, 18, e 79 podem ser preparados de 16 tratando-se 16 com um cloroformiato apropriado, isocianato ou cloreto de carbamoíla, ou um cloreto de ácido respectivamen15 te.
Figure BRPI0716483B1_D0011
Figure BRPI0716483B1_D0012
Figure BRPI0716483B1_D0013
Figure BRPI0716483B1_D0014
Esquema 4: Bifenilas Simétricas
Análogos de bifenila simétricos (compostos de Fórmula 7 onde ambas as metades da molécula são equivalentes) podem ser sintetizados partindo de bromocetona 20. Aminação por deslocamento com um nucleófilo tal como azida, ftalimida ou preferivelmente diformilamida de sódio (Yinglin e Hongwen, Synthesis 1990, 122) seguida por desproteção fornece 21. Condensação sob condições de aminação padrão tais como HATU e base de Hunig com um aminoácido apropriadamente protegido fornece 22. Aquecimento com acetato de amônio sob condições térmicas ou de microondas resulta na formação de 3 que pode ser desprotegido com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético (R12 = R13 = t-Bu) ou por hidrogenólise com gás hidrogênio e um catalisador de metal de transição tal como Pd/C (R12 = R13 = benzila). Acilação pode ser realizada com um ácido carboxílico (R9CO2H) de uma maneira similar à conversão de 21 em 22. Formação de uréia pode ser realizada por tratamento com um isocianato apropriado (R9 = R24R25N; R25 =H) ou cloreto de carbamoíla (R9 = R24R25N; R25 é diferente de hidrogênio).
(R1L (R'X,
Figure BRPI0716483B1_D0015
(R1)»
Figure BRPI0716483B1_D0016
(R1).
<R5)S (R1),
-\x N»>
ó^R9 (R1)>
Figure BRPI0716483B1_D0017
R9~f 7Λ H (R5)s
Esquema 5: Materiais de Partida 25 e 2
Esquema 5 descreve a preparação de alguns dos materiais de partida requeridos para as sequências sintéticas representadas nos Esquemas 1-4. O intermediário chave 25 (análogo a 7 no Esquema 1) é preparado de ceto-amida 24 ou ceto-éster 27 por meio de aquecimento com acetato de amônio sob condições térmicas ou de microondas. Ceto-amida 24 pode ser preparada de 23 por meio de condensação com um aminoácido cíclico ou acíclico apropriado sob condições de formação de amida padrão. Brometo 26 pode dar origem a 23 por tratamento com um nucleófilo tal como azida, ftalimida ou diformilamida de sódio (Synthesis 1990, 122) seguido por desproteção. Brometo 26 pode também ser convertido em 27 por reação com um aminoácido N-protegido cíclico ou acíclico apropriado na presença de base tal como carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. Brominação de 28 com uma fonte de íon bromônio tal como bromo, NBS, ou CBr4 resulta na formação de 26. Brometo 25 pode ser convertido em éster borônico 2 por meio de tratamento com bis-pinacalotodiboro sob catálise de paládio de acordo com o método descrito em Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 7508, ou variações deste.
Figure BRPI0716483B1_D0018
(R’)v
NH;
(R\ ‘ÓX T \H Z' x
ΡΛ (R’K
Br#
Figure BRPI0716483B1_D0019
oA_ (Rs). n </-x XJ )n
N N n p\ ri2
R’2
Figure BRPI0716483B1_D0020
(R'K
Jx <OA pÁ,
R’2 (R'), tX
Esquema 6: Material de Partida 31a
Em outra modalidade, materiais de partida tais como 31a (análogo a 25 no Esquema 5 e 1 no Esquema 1) podem ser preparados por reação de derivados de bromoimidazol 31 sob condições de acoplamento tipo Suzuki com uma variedade de ácidos borônicos de arila substituídos por cloro que podem ser preparados por metodologias padrão (veja, por exemplo, Organic Letters 2006, 8, 305 e referências citadas aqui) ou adquiridos de fornecedores comerciais. Bromoimidazol 31 pode ser obtido por brominação de imidazol 30 com uma fonte de íon bromônio tal como bromo, CBr4, ou Nbromossuccinimida. Imidazol 30 pode ser preparado de aminoácidos Nprotegidos que são apropriadamente substituídos por reação com glioxal em uma solução metanólica de hidróxido de amônio.
HO.
(R5)s > /7'X /ΛΑ
A,
R’2 (R5)s ίΚλ „ H Br-___N
ΊΓ /) ~N çrk,
R12
R’2 (R5)s
7-X
Figure BRPI0716483B1_D0021
Esquema 7: Heteroarilas
Em ainda outra modalidade da atual descrição, haleto de arila 32 pode ser acoplado sob condições catalisadas por paládio Suzuki-Miyaura para formar o derivado de heteroarila 34. Composto 34 pode ser elaborado em 35 por tratamento em condições hidrogenolíticas com hidrogênio e um catalisador de metal de transição tal como paládio sobre carbono (R13 = benzila). Aci15 lação de 35 pode ser realizada com um cloreto de ácido apropriado (R9COCI) na presença de uma base tal como trietilamina, com um ácido carboxílico apropriadamente substituído (R9CC>2H) na presença de um reagente de acoplamento padrão tal como HATU, ou com um isocianato (R27NCO em que R9 = R27R28N-; R28 =H) ou cloreto de carbamoíla (R27R28NCOCI em que R9 = r27r28N_). Composto 37 pode ser preparado de 36 (R12 = t-Bu) por meio de tratamento com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético. Acilação da amina resultante em 37 para fornecer 38 pode ser realizada como na transformação de 35 em 36. Em casos onde R12 = R13, 34 pode ser diretamente transformado em 39 por tratamento com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético (R12 = R13 = t-Bu) ou empregando-se condições hidrogenolíticas com hidrogênio e um catalisador de metal de transição tal como paládio sobre carbono (R12 = R13 = benzila). Acilação de 39 pode ser realizada em modelo análogo àquele descrito para a transformação de 35 a 36.
Figure BRPI0716483B1_D0022
R12 and R’3 are independently alkoxymethyl or H Q = Cl or Br
Figure BRPI0716483B1_D0023
W. X, Y”, Z = C or N with at least one of W. X, Y. and Z must be C and at least one of W, X. Y. and Z must be N each R’ can be independently alkyl or NR27R23 (R3)s (RJ)U Λ-Χ
Figure BRPI0716483B1_D0024
Legenda da figura:
R12 e R13 são independentemente alcoximetila ou H;
W, X, Y, Z = C ou N com pelo menos um de W, X, Y, e Z deve ser C e pelo menos um de W, X, Y, e Z deve ser N;
Cada R9 pode ser independentemente alquila ou NR27R28.
Esquema 8
Cloreto de heteroarila 29 pode ser convertido em análogo simétrico 40 por meio de tratamento com uma fonte de paládio tal como diclorobis(benzonitril)paládio na presença de tetracis(dimetilamino)etileno em temperatura elevada. Remoção do éter de SEM e carbamatos Boc encontrados em 40 pode ser realizada em uma etapa por tratamento com um ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético fornecendo 41. Conversão em 42 pode ser realizada em modelo similar às condições utilizadas para converter 38 em 39 no Esquema 7.
<R’>VW ϊνχ ΖΆ
Cl·
R20 .Κλ
Figure BRPI0716483B1_D0025
Figure BRPI0716483B1_D0026
(R5)s 40
N o>o
R'2
R20 = alkoxymethyl or H
W, X, Y, Z = C or N with at least one of W, X, Y, and Z must be C R° can be atkyl or NR27R28 (R5k (R5)s
Figure BRPI0716483B1_D0027
(R5)s 41
Figure BRPI0716483B1_D0028
Legenda da figura:
R20 = alcoximetila ou H;
W, X, Y, Z = C ou N com pelo menos um de W, X, Y, e Z deve ser C;
R9 pode ser alquila ou NR27R28.
Esquema 9: Heteroarilas Substituídas por Cap Simétricas
Composto 43 (análogo a 42 em que R23 = -CH(NHBoc)R24) pode ser elaborado em 45, 46, e 47 por meio de metodologias similares àquelas descritas no Esquema 3. Em casos onde R2o = alcoximetila (isto é; SEM), a remoção pode ser realizada simultaneamente com remoção do carbamato Boc (cf; 43 para 44) utilizando ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético.
Figure BRPI0716483B1_D0029
Legenda da figura:
R20 = alcoximetila ou H;
W, X, Y, Z = C ou N com pelo menos um de W, X, Y, e Z deve ser C; pelo menos um de W, X, Y, e Z deve ser N.
Esquema 10: Material de Partida 29
Brometos de heteroarila 54 podem ser reagidos com um estanano de vinila tal como tributil(1-etoxivinil)estanho na presença de uma fonte de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) para fornecer 55 que pode ser subsequentemente transformado em bromocetona 51 por meio de tratamento com uma fonte de íon bromônio tal como N-bromossuccinimida, CBr4, ou bromo. Altemativamente, brometos de heteroarila ceto-substituídos 53 podem ser diretamente convertidos em 51 por meio de tratamento com uma fonte de íon bromônio tal como bromo, CBr4, ou N-bromossuccinimida. Brometo 51 pode ser convertido em aminocetona 48 por meio de adição de azida de sódio, ftalimida de potássio ou diformilamida de sódio (Synthesis 1990 122) seguida por desproteção. Aminocetona 48 pode em seguida ser acoplada com um aminoácido apropriadamente substituído sob condições de formação de amida padrão (isto é; um reagente de acoplamento tal como HATU na presença de uma base suave tal como base de Hunig) para fornecer 49. Composto 49 pode em seguida ser também transformado em imidazol 50 por meio de reação com acetato de amônio sob condições térmicas ou de microondas. Altemativamente, 51 pode ser diretamente reagido com um aminoácido apropriadamente substituído na presença de uma base tai como bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio fornecendo 52 que pode sucessivamente ser reagido com acetato de amônio sob condições térmicas ou de microondas para fornecer 50. Imidazol 50 pode ser protegido com um grupo alcoxilmetila por tratamento com o haleto de alcoximetila apropriado tal como cloreto de 2-(trimetilasilil)etoximetila após primeiro ser desprotonado com uma base forte tal como hidreto de sódio.
Figure BRPI0716483B1_D0030
Figure BRPI0716483B1_D0031
55 54
Q = Cl or Br
W, X, Y, Z = C or N; at least one of W, X, Y, and Z must be C; at least one of W, X, Y, and Z must be N
Legenda da figura:
W, X, Y, Z = C ou N; pelo menos um de W, X, Y, e Z deve ser C; pelo menos um de W, X, Y, e Z deve ser N.
Esquema 11: Derivados de Fenilglicina Substituídos
Derivados de fenilglicina substituídos podem ser preparados por vários métodos mostrados abaixo. Éster t-butílico de fenilglicina pode ser redutivamente alquilado (série de reação A) com um aldeído apropriado e um redutor tal como cianoboroidreto de sódio em meio acídico. Hidrólise do éster t-butílico pode ser realizada com ácido forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético. Alternativamente, fenilglicina pode ser alquilada com um haleto de alquila tal como iodeto de etila e uma base tal como bicarbonato de sódio ou carbonato de potássio (série de reação B). Série de reação C ilustra al49 quilação redutiva de fenilglicina como na série de reação A seguida por uma segunda alquilação redutiva com um aldeído alternativo tal como formaldeído na presença de um agente de redução e ácido. Série de reação D ilustra a síntese de fenilglicinas substituídas por meio dos análogos de ácido mandélico correspondentes. Conversão do álcool secundário em um grupo de saída competente pode ser realizada com cloreto de p-toluenossulfonila. Deslocamento do grupo tosilato com uma amina apropriada seguido por remoção redutiva do éster benzílico pode fornecer derivados de fenilglicina substituídos. Na série de reação E um derivado de fenilglicina substituído racêmico é resolvido por esterificação com um auxiliar quiral enantiomericamente puro tal como porém não limitado a (+)-1-feniletanol, (-)-1-feniletanol, uma oxazolidinona de Evan, ou pantolactona enantiomericamente pura. Separação dos diastereômeros é realizada por meio de cromatografia (sílicagel, HPLC, cristalização, etc) seguida por remoção do auxiliar quiral fornecendo derivados de fenilglicina enantiomericamente puros. Série de reação H ilustra uma sequência sintética que intercepta com a série de reação e em que o auxiliar quiral anteriormente mencionado é instalado antes da adição de amina. Altemativamente, um éster de um ácido arilacético pode ser brominado com uma fonte de íon bromônio tal como bromo, Nbromossuccinimida, ou CBr4. O brometo benzílico resultante pode ser deslocado com uma variedade de aminas mono- ou dissubstituídas na presença de uma base de amina terciária tal como trietilamina ou base de Hunig. Hidrólise do éster metílico por meio de tratamento com hidróxido de lítio em temperatura baixa ou 6 N de HCl em temperatura elevada fornece os derivados de fenilglicina substituídos. Outro método é mostrado na série de reação G. Análogos de glicina podem ser derivatizados com uma variedade de haletos de arila na presença de uma fonte de paládio (0) tal como bis(tributilfosfina) de paládio e base tal como fosfato de potássio. O éster resultante pode em seguida ser hidrolisado por tratamento com base ou ácido. Deve ser entendido que outros métodos bem conhecidos para preparar derivados de fenilglicina existem na técnica e podem ser emendados para fornecer os compostos desejados nesta descrição. Deve também ser enten50 dido que os derivados de fenilglicina finais podem ser purificados em pureza enantiomérica maior do que 98%ee por meio de HPLC preparativa.
Figure BRPI0716483B1_D0032
Ar (R32 = chiral auxiliary) bromination Ar CC^Me
Ar CO£Me
Br
Ar
OH
Ar/x'CO2Bn
TsCI R28 r27 'N' R28NHR27 OTs Ar^CO2Bn Ar^CO2Bn
R27 ,.R28 separation qR dmers ^n.R28 esterification r2'n-r28 A< X 1 qR32 Ht
OR32
Ar
Br
Ar
OH
OH
Legenda da figura:
Redutor;
2) ácido;
Formaldeído;
Hidrólise ou redução;
Éster;
Auxiliar quiral;
Brominação;
Separação de d'meros;
Esterificação.
Esquema 12: Derivados de Aminoácido Acilados
Em outra modalidade da presente descrição, derivados de fenil15 glicina acilados podem ser preparados como ilustrado abaixo. Derivados de fenilglicina em que o ácido carboxílico é protegido como um éster facilmente removido, podem ser acilados com um cloreto de ácido na presença de uma base tal como trietilamina para fornecer as amidas correspondentes (série de reação A). Série de reação B ilustra a acilação do derivado de fenilglicina de partida com um cloroformiato apropriado ao mesmo tempo que a série de reação C mostra a reação com um cloreto de carbamoíla ou isocianato apropriado. Cada dos três intermediários mostrados nas séries de reação A C pode ser desprotegido por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (isto é; tratamento do éster t-butílico com base forte tal como HCI ou ácido trifluoroacético).
Figure BRPI0716483B1_D0033
o r2'n^r36 λύ 0 1 Acid O R27 JL R N^R36 V” 0
r2'iAor37 ΛγΎ o 1 Acid ^hÂoR37 rVH o
0 R27 JL R n^nr38r39 0 1 Acid 0 R27 Jí Rxn^nr38r39
rVH 0
Esquema 13
Ácidos fenilacéticos substituídos por amino podem ser preparados por tratamento de um ácido clorometilfenilacético com um excesso de uma amina.
Figure BRPI0716483B1_D0034
Condições de Análise de Composto
Avaliação de pureza e análise de massa de resolução baixa foram conduzidas em um sistema Shimadzu LC acoplado com sistema Waters 15 Micromass ZO MS. Deve ser observado que os tempos de retenção podem variar ligeiramente entre máquinas. As condições de LC empregadas na de52 terminação do tempo de retenção (TR) foram:
Condição 1
Coluna = Fenomenex-Luna 3,0 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 2 min
Tempo de interrupção = 3 min
Taxa de Fluxo = 4 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O Condição 2
Coluna = Fenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 2 min
Tempo de interrupção = 3 min
Taxa de Fluxo = 5 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O Condição 3
Coluna = HPLC XTERRA C18 3,0 x 50 mm S7 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 3 min
Tempo de interrupção = 4 min
Taxa de Fluxo = 4 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O Condição M1
Coluna: Luna 4,6 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 3 min
Tempo de interrupção = 4 min
Taxa de Fluxo = 4 mL/min
Solvente A: = 95% de H20: 5% de CH3CN, 10 mm de acetato de amônio Solvente B: = 5% de H2O : 95% de CH3CN; 10 mm de acetato de amônio
Síntese de caps comuns
Cap-1
Figure BRPI0716483B1_D0035
N
Uma suspensão de Pd/C a 10% (2,0 g) em metanol (10 mL) foi adicionada a uma mistura de (R)-2-fenilglicina (10 g, 66,2 mmols), formaldeído (33 mL de 37% em peso em água), 1 N de HCI (30 mL) e metanol (30 mL), e exposta a H2 (4,21 kg/cm2) durante 3 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto resultante foi recristalizado de isopropanol para fornecer o sal de HCI de Cap-1 como uma agulha branca (4,0 g). Rotação ótica: -117.1° [c = 9,95 mg/mL em H2O; λ = 589 nm], 1H RMN (DMSO-d6, δ =
2,5 ppm, 500 MHz): δ 7,43 - 7,34 (m, 5H), 4,14 (s, 1H), 2,43 (s, 6H); LC (Cond. 1): TR = 0,25; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci0H14NO2 180,10; encontrado 180,17; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci0Hi4NO2 180,1025; encontrado 180,1017.
Cap-2
Figure BRPI0716483B1_D0036
NaBH3CN (6,22 g, 94 mmols) foi adicionado em porções durante 25 alguns minutos a uma mistura resfriada (gelo/água) de (R)-2-Fenilglicina (6,02 g, 39,8 mmols) e MeOH (100 mL), e agitada durante 5 min. Acetaldeí54 do (10 mL) foi adicionado gota a gota durante 10 min e a agitação foi continuada na mesma temperatura resfriada durante 45 min e em temperatura ambiente durante ~6,5 h. A mistura reacional foi resfriada novamente com banho de água gelada, tratada com água (3 mL) e em seguida saciada com uma adição de gota a gota de HCI concentrado durante ~ 45 min até o pH da mistura ser — 1,5- 2,0. O banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada ao mesmo tempo que adicionando HCI concentrado a fim de manter o pH da mistura em torno de 1,5-2,0. A mistura reacional foi agitada durante a noite, filtrada para remover a suspensão branca, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto foi recristalizado de etanol para fornecer o sal de HCI de Cap-2 como um sólido branco brilhante em duas colheitas (colheita-1: 4,16 g; colheita-2: 2,19 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 10,44 (1,00, br s, 1H), 7,66 (m, 2H), 7,51 (m, 3H), 5,30 (s, 1H), 3,15 (br m, 2H), 2,98 (br m, 2H), 1,20 (app br s, 6H). Colheita-1: [a]25 102,21° (c = 0,357, H2O); colheita-2: [a]25 -99,7° (c = 0,357, H2O). LC (Cond.
1): TR = 0,43 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci2HisNO2: 208,13; encontrado 208,26
Cap-3
Figure BRPI0716483B1_D0037
Acetaldeído (5,0 mL, 89,1 mmols) e uma suspensão de Pd/C a 10% (720 mg) em metanol/H2O (4mL/1 mL) foram sequencialmente adicionados a uma mistura resfriada (~ 15°C) de (R)-2-fenilglicina (3,096 g, 20,48 mmols), 1 N de HCI (30 mL) e metanol (40 mL). O banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada sob um balão de H2 durante 17 horas. Um acetaldeído adicional (10 mL, 178,2 mmols) foi adicionado e a agitação continuada sob atmosfera de H2 durante 24 horas [Observe: o fornecimento de H2 foi reabastecido quando necessário em toda a reação], A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®), e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto resultante foi recristalizado de isopropanol para fornecer o sal de HCI de ácido (R)-2-(etilamino)-255 fenilacético como um sólido branco brilhante (2,846 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 14,15 (br s, 1H), 9,55 (br s, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 5H), 2,88 (br m, 1H), 2,73 (br m, 1H), 1,20 (app t, J = 7,2, 3H). LC (Cond. 1): TR = 0,39 min; índice de homogeneidade >95 %; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C10H14NO2: 180,10; encontrado 180,18.
Uma suspensão de Pd/C a 10% (536 mg) em metanol/H2O (3 mL/1 mL) foi adicionada a uma mistura de ácido (R)-2-(etilamino)-2fenilacético/HCI (1,492 g, 6,918 mmols), formaldeído (20 mL de 37% em peso em água), 1 N de HCI (20 mL) e metanol (23 mL). A mistura reacional foi agitada sob um balão de H2 durante ~72 horas, onde o fornecimento de H2 foi reabastecido quando necessário. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto resultante foi recristalizado de isopropanol (50 mL) para fornecer o sal de HCI de Cap-3 como um sólido branco (985 mg). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 10,48 (br s, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 5H), 5,26 (s, 1H), 3,08 (app br s, 2H), 2,65 (br s, 3H), 1,24 (br m, 3H). LC (Cond. 1): TR = 0,39 min; índice de homogeneidade >95 %; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ ChH16NO2: 194,12; encontrado 194,18; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ CiiH-|6NO2: 194,1180; encontrado 194,1181.
Cap-4
Figure BRPI0716483B1_D0038
CICO2Me (3,2 mL, 41,4 mmols) foi adicionado gota a gota a uma semi-solução de THF resfriada (gelo/água) (410 mL) de 2-amino-2fenilacetato de (R)-ferc-butiia/HCI (9,877 g, 40,52 mmols) e diisopropiletilamina (14,2 mL, 81,52 mmols) durante 6 min, e agitada em temperatura simi25 lar durante 5,5 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água (100 mL) e acetato de etila (200 mL). A camada orgânica foi lavada com 1 N de HCI (25 mL) e solução de NaHCO3 saturada (30 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O óleo incolor resultante foi triturado de hexanos, filtrado e lavado com hexanos (100 mL) para fornecer 2-(metoxicarbonilamino)-2-fenilacetato de (R)-ferc-butila como um sólido branco (7,7 g). 1H RMN (DMSO-dô, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 7,98 (d, J = 8,0, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 5H), 5,09 (d, J = 8, 1H), 3,56 (s, 3H), 1,33 (s, 9H). LC (Cond. 1): TR = 1,53 min; índice de homogeneidade de ~90 %; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci4HigNNaO4: 288,12; encontrado 288,15.
TFA (16 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de CH2CI2 (160 mL) resfriada (gelo/água) do produto acima durante 7 minutos, e o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada durante 20 horas. Uma vez que a desproteção não foi ainda concluída, um adicional de TFA (1,0 mL) foi adicionado e a agitação continuada durante mais 2 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo de óleo resultante foi tratado com éter dietílico (15 mL) e hexanos (12 mL) para fornecer um precipitado. O precipitado foi filtrado e lavado com éter dietílico/hexanos (relação de ~1:3; 30 mL) e secado em vácuo para fornecer Cap-4 como um sólido branco macio (5,57 g). Rotação ótica: -176,9° [c = 3,7 mg/mL em H2O; λ = 589 nm]. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,84 (br s, 1H),
7,96 (d, J = 8,3, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 5H), 5,14 (d, J = 8,3, 1H), 3,55 (s, 3H). LC (Cond. 1): TR = 1,01 min; índice de homogeneidade >95 %; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C10H12NO4 210,08; encontrado 210,17; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+Ci0Hi2NO4 210,0766; encontrado 210,0756.
Cap-5
Figure BRPI0716483B1_D0039
Uma mistura de (R)-2-fenilglicina (1,0 g, 6,62 mmols), 1,4dibromobutano (1,57 g, 7,27 mmols) e Na2CO3 (2,10 g, 19,8 mmols) em etanol (40 mL) foi aquecida a 100 °C durante 21 horas. A mistura reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol e acidificado com 1 N de HCI para pH 3-4, e o componente volátil foi removido em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por uma HPLC de fase reversa (água/metanol/TFA) para fornecer o sal de TFA de Cap-5 como uma espuma branca semiviscosa (1,0 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) δ 10,68 (br s, 1H),
7,51 (m, 5H), 5,23 (s, 1H), 3,34 (app br s, 2H), 3,05 (app br s, 2H), 1,95 (app br s, 4H); TR = 0,30 min (Cond. 1); índice de homogeneidade >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci2Hi6NO2: 206,12; encontrado 206,25.
Cap-6
Figure BRPI0716483B1_D0040
O sal de TFA de Cap-6 foi sintetizado de (R)-2-fenilglicina e 1bromo-2-(2-bromoetóxi)etano utilizando-se o método de preparação de Cap5. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) δ 12,20 (br s, 1H), 7,50 (m, 5H),
4,92 (s, 1H), 3,78 (app br s, 4H), 3,08 (app br s, 2H), 2,81 (app br s, 2H); TR = 0,32 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C12H16NO3: 222,11; encontrado 222,20; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci2Hi6NO3: 222,1130; encontrado 222,1121.
Cap-7
Figure BRPI0716483B1_D0041
Cap-7a: enantiomer-1 Cap-7b: enantiomer-2
Legenda da figura:
Enantiômero.
Uma solução de CH2CI2 (200 mL) de cloreto de p20 toluenossulfonila (8,65 g, 45,4 mmols) foi adicionada gota a gota a uma solução de CH2CI2 (200 mL) resfriada (-5 °C) de 2-hidróxi-2-fenilacetato de (S)benzila (10,0 g, 41,3 mmols), trietilamina (5,75 mL, 41,3 mmols) e 4dimetilaminopiridina (0,504 g, 4,13 mmols), ao mesmo tempo que mantendo a temperatura entre -5 °C e 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C durante 9 horas, e em seguida armazenada em um congelador (-25 °C) durante 14 horas. Ela foi deixada descongelar para a temperatura ambiente e lavada com água (200 mL), 1 N de HCI (100 mL) e salmoura (100 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 2-fenil-2-(tosilóxi)acetato de benzila como um óleo viscoso que se solidificou em repouso (16,5 g). A integridade quiral do produto não foi checada e aquele produto foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (DMSO-d6) δ = 2,5, 500 MHz) δ 7,78 (d, J = 8,6, 2H), 7,43 - 7,29 (m, 10H), 7,20 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 5,16 (d, J = 12,5, 1H), 5,10 (d, J = 12,5, 1H), 2,39 (s, 3H). TR = 3,00 (Cond. 3); índice de homogeneidade >90%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C22H2oNa05S: 419,09; encontrado 419,04.
Uma solução de THF (75 mL) de 2-fenil-2-(tosilóxi)acetato de benzila (6,0 g, 15,1 mmols), 1-metilpiperazina (3,36 mL, 30,3 mmols) e N,Ndiisopropiletilamina (13,2 mL, 75,8 mmols) foi aquecida a 65 °C durante 7 horas. A reação foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre etilacetato e água, e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila) para fornecer
2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-fenilacetato de benzila como um óleo viscoso marrom alaranjado (4,56 g). Análise de HPLC quiral (Chiralcel OD-H) indicou que a amostra é uma mistura dé enantiômeros em uma relação de 38,2 para 58,7. A separação dos enantiômeros foi realizada como segue: o produto foi dissolvido em 120 mL de etanol/heptano (1:1) e injetado (5 mL/injeção) sobre coluna de HPLC quiral (Chiracel OJ, 5 cm ID x 50 cm L, 20 pm) eluindo com 85:15 de Heptano/etanol em 75 mL/min, e monitorado em 220 nm. Enantiômero-1 (1,474 g ) e enantiômero-2 (2,2149 g) foram recuperados como óleo viscoso. 1H RMN (CDCI3, δ = 7,26, 500 MHz) 7,44 - 7,40 (m, 2H), 7,33 7,24 (m, 6H), 7,21-7,16 (m, 2H), 5,13 (d, J = 12,5, 1H), 5,08 (d, J = 12,5, 1H), 4,02 (s, 1H), 2,65 - 2,38 (app br s, 8H), 2,25 (s, 3H). TR = 2,10 (Cond. 3); índice de homogeneidade >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
C20H25N2O2: 325,19; encontrado 325,20.
Uma solução de metanol (10 mL) de enantiômero de 2-(4metilpiperazin-1-il)-2-fenilacetato de benzila (1,0 g, 3,1 mmols) foi adicionada a uma suspensão de Pd/C a 10% (120 mg) em metanol (5,0 mL). A mistura reacional foi exposta a um baião de hidrogênio, sob uma monitorização cuidadosa, durante <50 min. Imediatamente após a conclusão da reação, o catalisador foi filtrado através de terra diatomácea (Celite®) e o filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer Cap - 7, contaminado com ácido fenilacético como uma espuma castanha (867,6 mg; a massa é acima da produção teórica). O produto foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) δ 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 3,92 (s, 1H), 2,63 - 2,48 (app. bs, 2H), 2,48 - 2,32 (m, 6H), 2,19 (s, 3H); TR = 0,31 (Cond. 2); índice de homogeneidade >90%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C13H19N2O2: 235,14; encontrado 235,15; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C13H19N2O2: 235,1447; encontrado 235,1440.
A síntese de Cap-8 e Cap-9 foi conduzida de acordo com a síntese de Cap-7 utilizando-se aminas apropriadas para a etapa de deslocamento de SN2 (isto é, 4-hidroxipiperidina para Cap-8 e (S)-3-fluoropirrolidina para Cap-9) e condições modificadas para a separação dos intermediários estereoisoméricos respectivos, como descrito abaixo.
Cap-8
Figure BRPI0716483B1_D0042
8a: enantiomer-1 8b: enantiomer-2
Legenda da figura:
Enantiômero.
A separação enantiomérica do acetato de 2-(4-hidroxipiperidin-1il)-2-fenila de benzila intermediário foi realizada empregando-se as seguintes condições: o composto (500 mg) foi dissolvido em etanol/heptano (5 mL/45 mL). A solução resultante foi injetada (5 mL/injeção) sobre uma coluna de
HPLC quiral (Chiracel OJ, 2 cm ID x 25 cm L, 10 μίτι) eluindo com 80:20 de heptano/etanol em 10 mL/min, monitorado em 220 nm, para fornecer 186,3 mg de enantiômero-1 e 209,1 mg de enantiômero-2 como óleos viscosos amarelo-claro. Este éster benzílico foi hidrogenoiisado de acordo com a preparação de Cap-7 para fornecer Cap-8: 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) 7,40 (d, J = 7, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 3,78 (s 1H), 3,46 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,42 (m, 2H). TR = 0,28 (Cond. 2); índice de homogeneidade >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci3H18NO3: 236,13; encontrado 236,07; HRMS: Calcd. for [M+H]+ Ci3H18NO3: 236,1287; encontrado 236,1283.
Cap-9
Figure BRPI0716483B1_D0043
9a: diastereomer-1 9b: diastereomer-2
Legenda da figura:
Enantiômero.
A separação diastereomérica do 2-((S)-3-fluoropirrolidin-1-il)-215 fenilacetato de benzila intermediário foi realizada empregando-se as seguintes condições: o éster (220 mg) foi separado sobre uma coluna de HPLC quiral (Chiracel OJ-H, 0,46 cm ID x 25 cm L, 5 μίτι) eluindo com 95% de CO2 / 5% de metanol com TFA a 0,1%, em pressão de 1 MPa (10 bar), Taxa de Fluxo de 70 mL/min, e uma temperatura de 35 °C. O eluído de HPLC para os respectivos estereoisômeros foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 (20 mL) e lavado com um meio aquoso (10 mL de água + 1 mL de solução de NaHCO3 saturada). A fase orgânica foi secada (MgSO-õ, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 92,5 mg da fração-1 e 59,6 mg da fração-2. Estes ésteres benzílicos foram hidrogenolisados de acordo com a preparação de Cap-7 para preparar Caps 9a e 9b. Cap-9a (diastereômero-1; a amostra é um sal de TFA como um resultado de purificação sobre uma HPLC de fase reversa utilizando o solvente H2O/metanol/TFA): 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 400 MHz) 7,55 - 7,48 (m, 5H), 5,38 (d de m, J = 53,7,
Η), 5,09 (br s, 1H), 3,84 - 2,82 (br m, 4H), 2,31 - 2,09 (m, 2H). TR = 0,42 (Cond. 1); índice de homogeneidade >95%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci2H15FNO2: 224,11; encontrado 224,14; Cap-9b (diastereômero-2):
1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5, 400 MHz) 7,43 - 7,21 (m, 5H), 5,19 (d de m, J =
55,9, 1H), 3,97 (s, 1H), 2,95 - 2,43 (m, 4H), 2,19-1,78 (m, 2H). TR = 0,44 (Cond. 1); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C12H15FNO2: 224,11; encontrado 224,14.
Cap-10
O
HO'
À solução de D-prolina (2,0 g, 17 mmols) e formaldeído (2,0 mL de 37% em peso em H2O) em metanol (15 mL) foi adicionada uma suspensão de Pd/C a 10% (500 mg) em metanol (5 mL). A mistura foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 23 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e concentrada em vácuo para fornecer Cap-10 como um sólido esbranquiçado (2,15 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) 3,42 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 9,4, 6,1, 1H), 2,85 - 2,78 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,21 - 2,13 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H), 1,75 - 1,66 (m, 1H). TR = 0,28 (Cond. 2); índice de homogeneidade >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C6H12NO2: 130,09; encontrado 129,96.
Cap-11 o
HO'
Figure BRPI0716483B1_D0044
F
Uma mistura de ácido (2S,4R)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico (0,50 g, 3,8 mmols), formaldeído (0,5 mL de 37% em peso em H2O), 12 N de HCI (0,25 mL) e Pd/C a 10% (50 mg) em metanol (20 mL) foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 19 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e 0 filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi recristalizado de isopropanol para fornecer o sal de HCI de Cap-11 como um sólido branco (337,7 mg). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz)
5,39 (d m, J = 53,7, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,90 (ddd, J = 31,5, 13,5, 4,5, 1H),
3,33 (dd, J = 25,6, 13,4, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,39 - 2,26 (m, 1H). TR = 0,28 (Cond. 2); índice de homogeneidade >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf CeHuFNC^: 148,08; encontrado 148,06.
Cap-12
Figure BRPI0716483B1_D0045
o
L-Alanina (2,0 g, 22,5 mmols) foi dissolvida em solução de carbonato de sódio aquosa a 10% (50 mL), e uma solução de THF (50 mL) de cloroformiato de metila (4,0 mL) foi adicionada a ela. A mistura reacional foi agitada sob condições ambientes durante 4,5 horas e concentrada em vácuo. O sólido branco resultante foi dissolvido em água e acidificado com 1 N de HCI para um pH de ~ 2-3. As soluções resultantes foram extraídas com acetato de etila (3 x 100 mL), e a fase orgânica combinada foi secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer um óleo incolor (2,58 g). 500 mg deste material foram purificados por uma HPLC de fase reversa (H2O/metanoi/TFA) para fornecer 150 mg de Cap-12 como um óleo incolor. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) 7,44 (d, J = 7,3, 0,8H), 7,10 (br s, 0,2H), 3,97 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,3, 3H).
Cap-13
Figure BRPI0716483B1_D0046
Uma mistura de L-alanina (2,5 g, 28 mmols), formaldeído (8,4 g, 37 % em peso), 1 N de HCI (30 mL) e Pd/C a 10% (500 mg) em metanol (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (3,51 kg/cm2) durante 5 horas. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e 0 filtrado foi concentrado em vácuo para fornecer o sal de HCI de Cap-13 como um óleo que se solidificou em repouso sob vácuo (4,4 g; a massa é acima da produção teórica). O produto foi utilizado sem outra purificação. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5, 500 MHz) δ 12,1 (br s, 1H), 4,06 (q, J = 7,4, 1H),
2,76 (s, 6H), 1,46 (d, J = 7,3, 3H).
Cap-14
Figure BRPI0716483B1_D0047
Figure BRPI0716483B1_D0048
Figure BRPI0716483B1_D0049
Etapa 1: Uma mistura de éster ferc-butílico de (R)-(-)-Dfenilglicina (3,00 g, 12,3 mmols), NaBH3CN (0,773 g, 12,3 mmols), KOH (0,690 g, 12,3 mmols) e ácido acético (0,352 mL, 6,15 mmols) foi agitada em metanol a 0 °C. A esta mistura foi adicionado dialdeído glutárico (2,23 mL,
12,3 mmols) gota a gota durante 5 minutos. A mistura reacional foi agitada no estado em que se encontrava quando foi deixada aquecer para a temperatura ambiente e a agitação foi continuada na mesma temperatura durante 16 horas. O solvente foi subsequentemente removido e o resíduo foi dividido com NaOH aquoso a 10% e acetato de etila. A fase orgânica foi separada, secada (MgSO^, filtrada e concentrada até a secura para fornecer um óleo claro. Este material foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-TFA a 0,1%) para fornecer 0 éster intermediário (2,70 g, 56%) como um óleo claro. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 - 7,44 (m, 3H), 7,40 - 7,37 (m, 2H), 3,87 (d, J = 10,9 Hz, 1H),
3,59 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,07 - 2,02 (m, 2H), 1,82 (d, J = 1,82 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H). LC/MS: Anal. Calcd. para C-17H25NO2: 275; encontrado: 276 (M+H)+.
Etapa 2: A uma solução agitada do éster intermediário (1,12 g,
2,88 mmols) em diclorometano (10 mL) foi adicionado TFA (3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida foi concentrada até a secura para fornecer um óleo amarelo-claro. O óieo foi purificado utilizando HPLC preparativa de fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-TFA a 0,1%). As frações apropriadas foram combinadas e concentradas até a secura em vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido em uma quantidade mínima de metanol e aplicado a cartuchos de extração MCX LP (2 x 6 g). Os cartuchos foram enxaguados com metanol (40 mL) e em seguida o composto desejado foi eluído utilizando 2 M de amônia em metanol (50 mL). Frações contendo o produto foram combinadas e concentradas e o resíduo foi apreendido em água. Liofilização desta solução forneceu o composto do título (0,492 g, 78%) como um sólido amareloclaro. 1HNMR (DMSO-d6) δ 7,50 (s, 5H), 5,13 (s, 1H), 3,09 (br s, 2H), 2,92 2,89 (m, 2H), 1,74 (m, 4H), 1,48 (br s, 2H). LC/MS: Anal. Calcd. para C13H17NO2: 219; encontrado: 220 (M+H)+.
Cap-15
Figure BRPI0716483B1_D0050
(R)-Cap-15
Etapa 1; 2-Bromo-2-fenilacetato de (S)-1-feniletila: A uma mistura de ácido a-bromofenilacético (10,75 g, 0,050 mol), (S)-(-)-1-feniletanol (7,94 g, 0,065 mol) e DMAP (0,61 g, 5,0 mmols) em diclorometano seco (100 mL) foi adicionado EDCI sólido (12,46 g, 0,065 mol) todo de uma vez. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente sob Ar durante 18 horas e em seguida foi diluída com acetato de etila, lavada (H2O x 2, salmoura), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada para fornecer um óleo amarelopálido. Cromatografia instantânea (SiO2/ hexano-acetato de etila, 4:1) deste óleo forneceu o composto do título (11,64 g, 73%) como um sólido branco. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,53-7,17 (m, 10H), 5,95 (q, J = 6,6 Hz, 0,5H), 5,94 (q, J = 6,6 Hz, 0,5H), 5,41 (s, 0,5H), 5,39 (s, 0,5H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H), 1,51 (d, J = 6,6 Hz, 1,5H).
Etapa 2; (R)-2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)-2-fenilacetato de (S)-1-feniletila: À solução de 2-bromo-2-fenilacetato de (S)-1 -feniletila (0,464 g, 1,45 mmol) em THF (8 mL) foi adicionada trietilamina (0,61 mL, 4,35 mmols), seguida por iodeto de tetrabutilamônio (0,215 g, 0,58 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos e em seguida uma solução de 4-metil-4-hidroxipiperidina (0,251 g, 2,18 mmols) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente e em seguida foi aquecida a 55-60 °C (temperatura de banho de óleo) durante 4 horas. A mistura reacional resfriada foi em seguida diluída com acetato de etila (30 mL), lavada (H2O x2, salmoura), secada (MgSCú), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (0-60% de acetato de etila-hexano) para fornecer primeiro o (S,R)-isômero do composto do título (0,306 g, 60%) como um sólido branco e em seguida o (S,S)-isômero correspondente (0,120 g, 23%), também como um sólido branco. (S,R)-isômero: 1HNMR (CD3OD) δ 7,51 - 7,45 (m, 2H),
7,41 - 7,25 (m, 8H), 5,85 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 2,56 - 2,45 (m, 2H), 2,41 - 2,29 (m, 2H), 1,71 - 1,49 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,18 (s, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C22H27NO3: 353; encontrado: 354 (M+H)+.
(S,S)-isômero: 1HNMR (CD3OD) δ 7,41 - 7,30 (m, 5H), 7,20 - 7,14 (m, 3H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 5,85 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,51 (dt, J = 6,6, 3,3 Hz, 1H), 2,44 - 2,31 (m, 2H), 1,75 - 1,65 (m, 1H),
1,65 - 1,54 (m, 3H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 (s, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C22H27NO3: 353; encontrado: 354 (M+H)+.
Etapa 3; Ácido (R)-2-(4-Hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)-2fenilacético: À solução de (R)-2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)-2-fenilacetato de (S)-1 -feniletila (0,185 g, 0,52 mmol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram subsequentemente removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Primesphere C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-TFA a 0,1%) para fornecer o composto do título (como sal de TFA) como um sólido azulado pálido (0,128 g, 98%). LCMS: Anal. Calcd. para C14H19NO3: 249; encontrado: 250 (M+H)+. Cap-16
OH (R)-Cap-16
Etapa 1; 2-(2-Fluorofenil)acetato de (S)-1-feniletila: uma mistura de ácido 2-fluorofenilacético (5,45 g, 35,4 mmols), (S)-1-feniletanol (5,62 g,
46,0 mmols), EDCI (8,82 g, 46,0 mmols) e DMAP (0,561 g, 4,60 mmols) em CH2CI2 (100 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente foi em seguida concentrado e o resíduo dividido com H2O-acetato de etila. As fases foram separadas e a camada aquosa novamente extraída com acetato de etila (2x). A fase orgânica combinada foi lavada (H2O, salmoura), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (Biotage/ 0-20% de acetato de etila-hexano) para fornecer o composto do título como um óleo incolor (8,38 g, 92%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,32 - 7,23 (m, 7H), 7,10 - 7,04 (m, 2), 5,85 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 1,48 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Etapa 2; (R)-((S)-1 -Feni leti I )-2-(2-f luo rof enil )-2-( pi perid i n-1 il)acetato: À solução de 2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-1 -feniletila (5,00 g,
19,4 mmols) em THF (1200 mL) a 0°C foi adicionado DBU (6,19 g, 40,7 mmols) e a solução foi deixada aquecer para a temperatura ambiente ao mesmo tempo que agitando durante 30 minutos. A solução foi em seguida resfriada para -78 °C e uma solução de CBr4 (13,5 g, 40,7 mmols) em THF (100 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para -10 °C e agitada nesta temperatura durante 2 horas. A mistura reacional foi saciada com NH4CI aquoso saturado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas em vácuo. Ao resíduo foi adicionada piperidina (5,73 mL, 58,1 mmols) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Os voláteis foram em seguida concentrados em vácuo e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (Biotage/ 0-30% de éter dietílicohexano) para fornecer uma mistura pura de diastereômeros (relação de 2:1 por 1HNMR) como um óleo amarelo (2,07 g, 31%), juntamente com material de partida não reagido (2,53 g, 51%). Outra cromatografia da mistura diastereomérica (Biotage/ 0-10% de éter dietílico-tolueno) forneceu o composto do título como um óleo incolor (0,737 g, 11%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ
7,52 (ddd, J = 9,4, 7,6, 1,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 1), 7,23 - 7,23 (m, 4H), 7,02 - 7,23 (m, 4H), 5,86 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 2,39 - 2,45 (m,
4Η), 1,52 - 1,58 (m, 4H), 1,40 -1,42 (m, 1H), 1,38 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C21H24FNO2: 341; encontrado: 342 (M+H)+.
Etapa 3; ácido (R)-2-(2-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)acético: uma mistura de -2-(2-fluorofenil)-2-(piperidin-1-il)acetato de (R)-((S)-1-feniletila) (0,737 g, 2,16 mmols) e 20% de Pd(OH)2/C (0,070 g) em etanol (30 mL) foi hidrogenada em temperatura ambiente e pressão atmosférica (balão de H2) durante 2 horas. A solução foi em seguida purgada com Ar, filtrada através de terra diatomácea (Celite®), e concentrada em vácuo. Isto forneceu 0 composto do título como um sólido incolor (0,503 g, 98%). 1HNMR (400
MHz, CD3OD) δ 7,65 (ddd, J = 9,1,7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,47-7,53 (m, 1H), 7,21 - 7,30 (m, 2H), 3,07 - 3,13 (m, 4H), 1,84 (br s, 4H), 1,62 (br s, 2H). LCMS: Anal. Calcd. para C13H16FNO2: 237; encontrado: 238 (M+H)+.
Cap-17
Figure BRPI0716483B1_D0051
(R)-Cap-17
Etapa 1; (R)-2-(4-Hidróxi-4-fenilpiperidin-1 -il)- 2-fenilacetato de (S)-1 -feniletila: À solução de 2-bromo-2-fenilacetato de (S)-1 -feniletila (1,50 g, 4,70 mmols) em THF (25 mL) foi adicionada trietilamina (1,31 mL, 9,42 mmols), seguida por iodeto de tetrabutilamônio (0,347 g, 0,94 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos e em seguida uma solução de 4-fenil-4-hidroxipiperidina (1,00 g, 5,64 mmols) em
THF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 16 horas e em seguida foi diluída com acetato de etila (100 mL), lavada (H2O x 2, salmoura), secada (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado sobre uma coluna de sílica-gel (0-60% de acetato de etila-hexano) para fornecer uma mistura de aproximadamente 2:1 de diastereômeros, como avaliado por 1HNMR. Separação destes isômeros foi realizada utilizando cromatografia de fluido supercrítica (Chiralcel OJ-H, 30 x 250 mm; 20% de etanol em CO2 a 35 °C), para fornecer primeiro 0 (R)-isômero do composto do título (0,534 g, 27%) como um óleo amarelo e em seguida o (S)-isômero correspondente (0,271 g, 14%), também como um óleo amarelo. (S,R)-isômero: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) Ô 7,55 - 7,47 (m, 4H), 7,44 - 7,25 (m, 10H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 5,88 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,82 - 2,72 (m, 1H), 2,64 (dt, J =
11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,58 - 2,52 (m, 1H), 2,40 (dt, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,20 (dt, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 2,10 (dt, J = 12,1,4,6 Hz, 1H), 1,72-1,57 (m, 2H),
1,53 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C27H29NO3: 415; encontrado: 416 (M+H)+; (S.S)-isômero: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 5H), 7,25 - 7,13 (m, 4H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 5,88 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,68 (dt, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,42 (dt, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 2,25 (dt, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 2,12 (dt, J = 12,1, 4,6 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 13,6, 3,0 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 13,6, 3,0 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C27H29NO3: 415; encontrado: 416 (M+H)+.
-15 Os seguintes ésteres foram preparados em modelo similar empregando a etapa 1 na síntese de Cap-17.
lntermediário-17a ' . 1 0 N oYx Diastereômero 1: 1H RMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 1,36 (d, J = 6,41 Hz, 3H) 2,23 - 2.51 (m, 4H) 3,35 (s, 4H) 4,25 (s, 1H) 5,05 (s, 2H) 5,82 (d, J = 6,71 Hz, 1H) 7,15 - 7.52 (m, 15H). LCMS: Anal. Calcd. para: C28H30N2O4 458,55; Encontrado: 459,44 (M+H)+. Diastereômero 2: 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,45 (d,
J = 6,71 Hz, 3H) 2,27 - 2.44 (m, 4H) 3,39 (s, 4H) 4,23 (s, 1H) 5,06 (s, 2H) 5,83 (d, J = 6,71 Hz, 1H) 7,12 (dd, J = 6,41, 3,05 Hz, 2H) 7,19 - 7,27 (m, 3H) 7,27-7,44 (m, 10H). LCMS: Anal. Calcd. para: C28H30N2O4 458,55; Encontrado: 459.44 (M+H)+.
Intermediário -17b H /0 Diastereômero 1: TR =
cr N 11,76 min (Cond'n II);
LCMS: Anal. Calcd.
para: C20H22N2O3
338,4 Encontrado: 339,39 (M+H)+; Diastereômero 2: TR = 10,05 min (Cond'n II); LCMS: A- nal. Calcd. para: C20H22N2O3 338,4; Encontrado: 339,39 (M+Hf,
Intermediário -17c I n Diastereômero 1: Tr =
o 4,55 min (Cond'n I);
N LCMS: Anal. Calcd.
para: C21H26N2O2
u 338,44 Encontrado: 339,45 (M+H)+; Diastereômero
2: TR = 6,00 min (Cond'n 1); LCMS: A- nal. Calcd. para: C2iH26N2O2 338,44 Encontrado: 339,45 (M+H)+.
Intermediário -17d Diastereômero 1: TR =
7,19 min (Cond'n I); LCMS: Anal. Calcd.
para: C27H29NO2
399,52
0 Hji Encontrado: 400,48
(M+H)+; Diastereômero 2: TR = 9,76 min (Cond'n I); LCMS: A- nal. Calcd. para: C27H29NO2 399,52 Encontrado: 400,48 (M+Hf.
Condições de SFC Quiral para determinação do tempo de retenção para os intermediários 17b-17d Condição 1
Coluna: Coluna Chiralpak AD-H, 4,6 X 250 mm, 5 pm 5 Solventes: 90% de CO2 -10% de metanol com DEA a 0,1 %
Temp: 35 °C
Pressão: 150 bar
Taxa de Fluxo: 2,0 mL/min.
UV monitorado @ 220 nm
Injeção: 1,0 mg/3 mL de metanol Condição 2
Coluna: Coluna Chiralcel OD-H, 4,6 X 250 mm, 5 pm Solventes: 90% de CO2 -10% de metanol com DEA a 0,1%
Temp: 35 °C
Pressão: 150 bar
Taxa de Fluxo: 2,0 mL/min.
UV monitorado @ 220 nm
Injeção: 1,0 mg/mL de metanol
Cap-17, Etapa 2; Ácido (R)-2-(4-hidróxi-4-fenilpiperidin-1-il)-2fenilacético: À solução de (R)-2-(4-hidróxi-4-fenilpiperidin-1-il)-2-fenilacetato de (S)-1 -feniletila (0,350 g, 0,84 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram subsequentemente removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Primesphere C-18, 20 x 100 mm; CH3CN-H2O-TFA a 0,1%) para fornecer o composto do título (como sal de TFA) como um sólido branco (0,230 g, 88%). LCMS: Anal. Calcd. para CigH2iNO3: 311; encontrado: 312 (M+H)+.
Os seguintes ácidos carboxílicos foram preparados em um modelo similar:
Cap-17a ô N o TR = 2,21 (Cond'n II); 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,20 - 2,35 (m, 2H) 2,34 - 2,47 (m, 2H) 3,37 (s, 4H) 3,71 (s, 1H) 5,06 (s, 2H) 7,06 - 7,53 (m, 10H). LCMS: Anal. Calcd. para: C2oH22N204 354,40; Encontrado: 355,38 (M+H)+. .
Cap-17b (Y N 0 TR = 0,27 (Cond'n III); LCMS: Anal. Calcd. para: Ci2H14N2O3 234,25; Encontrado: 235,22 (M+H)+.
Cap-17c TR = 0,48 (Cond'n II);
Q LCMS: Anal. Calcd.
t. * n para: Ci3Hi8N2O2
O 234,29; Encontrado:
235,31 (M+H)+.
Cap-17d TR = 2,21 (Cond'n I);
LCMS: Anal. Calcd.
para: CigH21NO2
295,38; Encontrado:
296,33 (M+H)+.
o
Condições de LCMS para determinação do tempo de retenção para Caps 17a-17d Condição 1
Coluna: Fenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 5 % de B inicial = 0 % de B final = 100 Tempo de gradiente = 4 min Taxa de Fluxo = 4 mL/min Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1 % Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1% Condição 2
Coluna: Waters-Sunfire 4,6 X 50 mm S5 % de B inicial = 0 % de B final = 100
Tempo de gradiente = 2 min Taxa de Fluxo = 4 mL/min Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1%
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1% Condição 3
Coluna: Fenomenex 10 μ 3,0 x 50 mm % de B inicial = 0 % de B final = 100
Tempo de gradiente = 2 min
Taxa de Fluxo = 4 mL/min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1 % Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1% Cap-18
Figure BRPI0716483B1_D0052
A: X = H —
C
Figure BRPI0716483B1_D0053
Β: X = Br '
Etapa 1; 2-(4-Piridil)-2-bromoacetato de (R,S)-etila: À solução de
4-piridilacetato de etila (1,00 g, 6,05 mmols) em THF seco (150 mL) a0°C sob argônio foi adicionado DBU (0,99 mL, 6,66 mmols). A mistura reacional foi deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida foi resfriada para -78 °C. A esta mistura foi adicionado CBr4 (2,21 g,
6,66 mmols) e a agitação foi continuada a -78 °C durante 2 horas. A mistura reacional foi em seguida saciada com NH4CI aq. sat. e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada (salmoura), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O óleo amarelo resultante foi imediatamente purificado por cromatografia instantânea (SiO2/ hexano-acetato de etila, 1:1) para fornecer o composto do título (1,40 g, 95%) como um pouco de óleo amarelo instável. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,62 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 4,21-4,29 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C9Hi0BrNO2: 242, 244; encontrado: 243, 245 (M+H)+.
Etapa 2; 2-(4-Piridil)-2-(N,N-dimetilamino)acetato de (R.S)-etila: À solução de 2-(4-piridil)-2-bromoacetato de (R.S)-etila (1,40 g, 8,48 mmols) em DMF (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionada dimetilamina (2 M em THF, 8,5 mL, 17,0 mmols). Após conclusão da reação (como avaliado por tlc) os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea (Biotage, 40+M de coluna de SiO2; 50%-100% de acetato de etila-hexano) para fornecer o composto do título (0,539 g, 31 %) como um óleo amarelo-claro. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,58 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,92 (s, 1H), 2,27 (s, 6H),
1,22 (t, J = 7,0 Hz). LCMS: Anal. Calcd. para C1-1H16N2O2: 208; encontrado: 209 (M+H)+.
Etapa 3; Ácido (R,S)-2-(4-piridil)-2-(N,N-dimetilamino)acético: À solução de 2-(4-piridil)-2-(N,N-dimetilamino)acetato de (R,S)-etiia (0,200 g, 0,960 mmol) em uma mistura de THF-metanol-H2O (1:1:1, 6 mL) foi adicionado LiOH em pó (0,120 g, 4,99 mmols) em temperatura ambiente. A solução foi agitada durante 3 horas e em seguida foi acidificada para pH 6 utilizando 1 N de HCI. A fase aquosa foi lavada com acetato de etila e em seguida foi liofilizada para fornecer 0 dicloridrato do composto do título como um sólido amarelo (contendo LiCI). O produto foi utilizado como tal em etapas subsequentes. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 5,7 Hz, 2H),
7,34 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 1H), 2,21 (s, 6H).
Os seguintes exemplos foram preparados em modelo similar
Cap-19 NMe2 Q^co2H N LCMS: Anal. Calcd. para C9H12N2O2: 180; encontrado: 181 (M+H)+.
Cap-20 NMe2 íf^f^CO2H LCMS: nenhuma ionização. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,55 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,84 (app t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (app t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 2,60 (s, 6H).
Cap-21 Clx NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para C9H11C1N2O2: 214, 216; encontrado: 215, 217 (M+H)+.
σ co2h
NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para
Cap-22 o2n O co2h CioH12N204: 224; encontrado: 225 (M+H)+.
Cap-23 ( NMe2 A['C02H LCMS: Anal. Calcd. para C14H-15NO2: 247; encontrado: 248
(M+H)+.
Cap-24 f3c. O NMe2 ^CO2H LCMS: Anal. Calcd. para CiiH12F3NO2: 247; encontrado:
248 (M+H)+.
NMe2 A LCMS: Anal. Calcd. para
Cap-25 ( ^Aco2h '^cf3 CnH12F3NO2: 247; encontrado: 248 (M+H)+.
NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para
Cap-26 X co2h C10H12FNO2: 247; encontrado: 248 (M+H)+.
NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para
Cap-27 fY OO2H C-10H12FNO2: 247; encontrado:
248 (M+H)+.
ck NMe2 Ϊ LCMS: Anal. Calcd. para
Cap-28 Q oo2h C10H12CINO2: 213, 215; encon-
trado:214, 217(M+H)+.
NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para
Cap-29 Λ co2h C10H12CINO2: 213, 215; encontrado: 214, 217 (M+H)+.
NMe2 1 LCMS: Anal. Calcd. para
Cap-30 Cl^ σ co2h C10H12CINO2: 213, 215; encontrado: 214, 217 (M+H)+.
Cap-31 NMe2 S /^X^CO2H LCMS: Anal. Calcd. para C8HhN2O2S: 200; encontrado: 201 (M+H)+.
Cap-32 NMe2 0A°2H LCMS: Anal. Calcd. para C8H-iiNO2S: 185; encontrado: 186(M+H)+.
Cap-33 NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para C8HhNO2S: 185; encontrado: 186(M+H)+.
Cap-34 NMe2 V^y^CO2H O-N LCMS: Anal. Calcd. para ChHi2N2O3: 220; encontrado: 221 (M+H)+.
Cap-35 NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para C-|2Hi3NO2S: 235; encontrado: 236 (M+H)+.
Cap-36 NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para Ci2Hi4N2O2S: 250; encontrado: 251 (M+H)+.
Cap-37
Me2N ,OEt
Figure BRPI0716483B1_D0054
B
Figure BRPI0716483B1_D0055
Etapa 1; 2-(Quinolin-3-il)-2-(N,N-dimetilamino)-acetato de (R,S)etila: Uma mistura de Ν,Ν-dimetilaminoacetato de etila (0,462 g, 3,54 mmols), K3PO4 (1,90 g, 8,95 mmols), Pd(t-Bu3P)2 (0,090 g, 0,176 mmol) e tolueno (10 mL) foi desgaseificada com uma corrente de borbulhas de Ar durante 15 minutos. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 100 °C durante 12 horas, após o que ela foi resfriada para a temperatura ambiente e vertida em H2O. A mistura foi extraída com acetato de etila (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado primeiro por HPLC preparativa de fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CNH2O-5 mM de NH4OAc) e em seguida por cromatografia instantânea (SiO2/ hexano-acetato de etila, 1:1) para fornecer o composto do título (0,128 g, 17%) como um óleo laranja. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,03 - 8,01 (m, 2H), 7,77 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J = 8,3, 6,8, 1,5 Hz, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,13 (m, 2H), 2,22 (s, 6H), 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C15H18N2O2: 258; encontrado: 259 (M+H)+.
Etapa 2; Ácido (R,S)-2-(Quinolin-3-il)-2-(N,Ndimetilamino)acético: Uma mistura de 2-(quinolin-3-il)-2-(N,Ndimetilamino)acetato de (R,S)-etila (0,122 g, 0,472 mmol) e 6 M de HCI (3 mL) foi aquecida a 100 °C durante 12 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer o dicloridrato do composto do título (0,169 g, >100%) como uma espuma amarelo-clara. O material não purificado foi utilizado em etapas subsequentes sem outra purificação. LCMS: Anal. Calcd. para Ci3Hi4N2O2: 230; encontrado: 231 (M+H)+.
Cap-38
Figure BRPI0716483B1_D0056
Etapa 1; 2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato (R)-((S)-1feniletila) e 2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato (S)-((S)-1 -feniletila): A uma mistura de ácido (RS)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acético (2,60 g, 13,19 mmols), DMAP (0,209 g, 1,71 mmol) e (S)-l-feniletanoi (2,09 g, 17,15 mmols) em CH2CI2 (40 mL) foi adicionado EDCI (3,29 g, 17,15 mmols) e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 12 horas. O sol78 vente foi em seguida removido em vácuo e o resíduo dividido com acetato de etil-hkO. As camadas foram separadas, a camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (2x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gei (Biotage/ 050% de éter dietílico-hexano). A mistura diastereomérica pura resultante foi em seguida separada por HPLC preparativa de fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-TFA a 0,1%) para fornecer primeiro (R)-2(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato de (S)-l-fenetila (0,501 g, 13%) e em seguida (S)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)-acetato de (S)-l-fenetila (0,727 g, 18%), ambos como seus sais de TFA. (S,R)-isômero: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,65 - 7,70 (m, 1H), 7,55 - 7,60 (ddd, J = 9,4, 8,1, 1,5 Hz, 1H),
7,36 - 7,41 (m, 2H), 7,28 - 7,34 (m, 5H), 6,04 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,84 (s, 6H), 1,43 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C18H20FNO2: 301; encontrado: 302 (M+H)+; (S,S)-isômero: 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 - 7,63 (m, 1H), 7,18 - 7,31 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 8,5,
1.5 Hz, 2H), 6,02 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 2,88 (s, 6H), 1,54 (d, J =
6.5 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C18H20FNO2: 301; encontrado: 302 (M+H)+.
Etapa 2; Ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acético: Uma mistura de sal de TFA de (R)-((S)-1-feniletii)-2-(dimetilamino)-2-(2fluorofenil)acetato (1,25 g, 3,01 mmols) e 20% de Pd(OH)2/C (0,125 g) em etanol (30 mL) foi hidrogenada em temperatura ambiente e pressão atmosférica (balão de H2) durante 4 horas. A solução foi em seguida purgada com Ar, filtrada através de terra diatomácea (Celite®), e concentrada em vácuo. Isto forneceu 0 composto do título como um sólido incolor (0,503 g, 98%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 - 7,63 (m, 2H), 7,33 - 7,38 (m, 2H), 5,36 (s, 1H), 2,86 (s, 6H). LCMS: Anal. Calcd. para C-10H12FNO2: 197; encontrado: 198(M+H)+.
O S-isômero pode ser obtido de sal de TFA de (S)-((S)-1feniletil)-2-(dimetilamino)-2-(2-fluorofenil)acetato em modelo similar.
Cap-39
Figure BRPI0716483B1_D0057
Uma mistura de (R)-(2-clorofenil)glicina (0,300 g, 1,62 mmol), formaldeído (solução aquosa a 35%, 0,80 mL, 3,23 mmols) e 20% de Pd(OH)2/C (0,050 g) foi hidrogenada em temperatura ambiente e pressão atmosférica (balão de H2) durante 4 horas. A solução foi em seguida purgada com Ar, filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (Primesphere C-18, 30 x 100 mm; CH3CN-H2O-TFA a 0,1%) para fornecer o sal de TFA do composto do título ácido (R)-2-(dimetilamino)-2-(2clorofenil)acético como um óleo incolor (0,290 g, 55%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,53 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 2,87 (s, 6H).
LCMS: Anal. Calcd. para C-ioHi2CIN02: 213, 215; encontrado: 214, 216
(M+H)+.
Cap-40 0
X
Cl nh2 Cl HN O
Ar OH - líWH
u
cap-40
A uma solução gelada de (R)-(2-clorofenil)glicina (1,00 g, 5,38 mmols) e NaOH (0,862 g, 21,6 mmols) em H2O (5,5 mL) foi adicionado cloroformiato de metila (1,00 mL, 13,5 mmols) gota a gota. A mistura foi deixada agitar a 0 °C durante 1 hora e em seguida foi acidificada pela adição de HCI conc. (2,5 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (2x) e a fase orgânica combinada foi lavada (H2O, salmoura), secada (Na2SO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título ácido (R)-2(metoxicarbonilamino)-2-(2-clorofenil)acético como uma espuma amarelolaranja (1,31 g, 96%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,39 - 7,43 (m, 2H),
7,29 - 7,31 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,65 (s, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para Ci0H10CINO4: 243, 245; encontrado: 244, 246 (M+H)+.
Cap-41
Figure BRPI0716483B1_D0058
cap-41
A uma suspensão de ácido 2-(2-(clorometii)fenil)acético (2,00 g,
10,8 mmols) em THF (20 mL)foi adicionada morfolina (1,89 g, 21,7 mmols) e a solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetato de etila e extraída com H2O (2x). A fase aquosa foi liofilizada e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (Biotage/ 0-10% de metanol-CH2CI2) para fornecer o composto do título ácido 2-(2-(Morfolinometil)fenil)acético como um sólido incolor (2,22 g, 87%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,37 - 7,44 (m, 3H), 7,29 - 7,33 (m,
1H), 4,24 (s, 2H), 3,83 (br s, 4H), 3,68 (s, 2H), 3,14 (br s, 4H). LCMS: Anal.
Calcd. para Ci3Hi7NO3: 235; encontrado: 236 (M+H)+.
Oss seguintes caps foram simiiarmente preparados utilizando o método descrito para Cap-41:
Cap-42 P LCMS: Anal. Calcd. para C14H19NO2: 233; encontrado: 234 (M+H)+.
o OH
Cap-43 o N—J LCMS: Anal. Calcd. para C13Hi7NO2: 219; encon-
(j OH trado: 220 (M+H)+.
Cap-44 Me \ cr OH LCMS: Anal. Calcd. para ChH15NO2: 193; encontrado: 194(M+H)+.
Cap-45 /'NMe \ ) LCMS: Anal. Calcd. para C14H20N2O2: 248; encontrado: 249 (M+H)+.
Cap-45
Figure BRPI0716483B1_D0059
Figure BRPI0716483B1_D0060
Cap-45
HMDS (1,85 mL, 8,77 mmols) foi adicionado a uma suspensão de p-toluenossulfonato de ácido (R)-2-amino-2-feniiacético (2,83 g, 8,77 mmols) em CH2CI2 (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Isocianato de metila (0,5 g, 8,77 mmols) foi adicionado em uma porção e a agitação continuada durante 30 minutos. A reação foi saciada por adição de H2O (5 mL) e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com H2O e n-hexanos, e secado sob vácuo. Ácido (R)-2-(3-metilureído)2-fenilacético (1,5 g; 82 %) foi recuperado como um sólido branco e foi utili10 zado sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,54 (d, J = 4,88 Hz, 3H) 5,17 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 5,95 (q, J = 4,48 Hz, 1H) 6,66 (d, J =
7,93 Hz, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H) 12,67 (s, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para C10H-12N2O3 208,08 encontrado 209,121 (M+H)+; HPLC Fenomenex C-18 3,0 x 46 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tempo de controle de 1 minuto,
A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 1,38 min, índice de homogeneidade de 90%. Cap-46
Figure BRPI0716483B1_D0061
cap-46
O produto desejado foi preparado de acordo com o método des82 crito para Cap-45. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,96 (t, J = 7,17 Hz,
3H) 2,94 - 3,05 (m, 2H) 5,17 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 6,05 (t, J = 5,19 Hz, 1H)
6,60 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H) 12,68 (s, 1H). LCMS: Anal.
Calcd. para C-11H14N2O3 222,10 encontrado 209,121 (M+H)+.
HPLC XTERRA C-18 3,0 χ 506 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 0,87 min, índice de homogeneidade de 90%.
Figure BRPI0716483B1_D0062
Figure BRPI0716483B1_D0063
Figure BRPI0716483B1_D0064
B Cap-47
Etapa 1; 2-(3,3-dimetilureído)-2-fenilacetato de (R)-terc-butila: A uma solução agitada de (R)-íerc-butil-2-amino-2-fenilacetato (1,0 g, 4,10 mmols) e base de Hunig (1,79 mL, 10,25 mmols) em DMF (40 mL) foi adicionado cloreto de dimetilcarbamoíla (0,38 mL, 4,18 mmols) gota a gota durante 10 minutos. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O, 1 N de HCI aq. e salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 2-(3,3-Dimetilureído)-2-fenilacetato de (R)-ferc-butila foi obtido como um sólido branco (0,86 g; 75%) e utilizado sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,33 (s, 9H) 2,82 (s, 6H) 5,17 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 6,55 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 7,24 - 7,41 (m, 5H). LCMS: Anal. Calcd. para CisH22N2O3 278,16 encontrado 279,23 (M+H)+; HPLC Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 2,26 min, índice de homogeneidade de 97%.
Etapa 2; Ácido (R)-2-(3,3-dimetilureído)-2-fenilacético: A uma solução agitada de 2-(3,3-dimetilureído)-2-fenilacetato de (R)-íerc-butila (0,86 g, 3,10 mmols) em CH2CI2 (250 mL) foi adicionado TFA (15 mL) gota a gota e a solução resultante foi agitada em rt durante 3 h. O composto desejado foi em seguida precipitado da solução com uma mistura de EtOAC.Hexanos (5:20), filtrado e secado sob pressão reduzida. Ácido (R)-2-(3,3dimetilureído)-2-fenilacético foi isolado como um sólido branco (0,59 g, 86%) e utilizado sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 2,82 (s, 6H) 5,22 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 6,58 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 7,28 (t, J = 7,17 Hz, 1H) 7,33 (t, J = 7,32 Hz, 2H) 7,38 - 7,43 (m, 2H) 12,65 (s, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para C11H14N2O3: 222,24; encontrado: 223,21 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3,0 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 0,75 min, índice de homogeneidade de 93%.
Figure BRPI0716483B1_D0065
Figure BRPI0716483B1_D0066
Etapa 1; 2-(3-Ciclopentilureído)-2-fenilacetato de (R)-terc-butila: A uma solução agitada de cloridrato de ácido (R)-2-amino-2-feniiacético (1,0 g, 4,10 mmols) e base de Hunig (1,0 mL, 6,15 mmols) em DMF (15 mL) foi adicionado isocianato de ciclopentila (0,46 mL, 4,10 mmols) gota a gota durante 10 minutos. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida e 0 resíduo resultante foi apreendido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com H2O e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. 2(3-ciclopentilureído)-2-fenilacetato de (R)-terc-butila foi obtido como um óleo opaco (1,32 g; 100 %) e utilizado sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz,
CD3CI-D) δ ppm 1,50 - 1,57 (m, 2H) 1,58 - 1,66 (m, 2H) 1,87 - 1,97 (m, 2H)
3,89 - 3,98 (m, 1H) 5,37 (s, 1H) 7,26 - 7,38 (m, 5H). LCMS: Anal. Calcd. para C18H26N2O3 318,19 encontrado 319,21 (M+H)+; HPLC XTERRA C-18 3,0 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 2,82 min, índice de homogeneidade de 96%.
Etapa 2; Ácido (R)-2-(3-ciclopentilureído)-2-fenilacético: A uma solução agitada de 2-(3-ciclopentilureído)-2-fenilacetato de (R)-ferc-butila (1,31 g, 4,10 mmols) em CH2CI2 (25 mL) foi adicionado TFA (4 mL) e trietilassilano (1,64 mL; 10,3 mmols) gota a gota, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. Os componentes voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi recristalizado em acetato de etila/pentanos para produzir ácido (R)-2-(3-ciclopentilureído)-2fenilacético como um sólido branco (0,69 g, 64%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17 - 1,35 (m, 2H) 1,42 - 1,52 (m, 2H) 1,53 - 1,64 (m, 2H)
1,67 - 1,80 (m, 2H) 3,75 - 3,89 (m, 1H) 5,17 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 6,12 (d, J =
7,32 Hz, 1H) 6,48 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,24 - 7,40 (m, 5H) 12,73 (s, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para C14H-18N2O3: 262,31; encontrado: 263,15 (M+H)+. HPLC XTERRA C-18 3,0 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,24 min, índice de homogeneidade de 100%.
Cap-49
Figure BRPI0716483B1_D0067
A uma solução agitada de ácido 2-(benzilamino)acético (2,0 g,
12.1 mmols) em ácido fórmico (91 mL) foi adicionado formaldeído (6,94 mL,
93.2 mmols). Após cinco horas a 70 °C, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para 20 mL e um sólido branco precipitou-se. Após filtração, os licores-mãe foram coletados e também concentrados sob pressão reduzida fornecendo 0 produto bruto. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa (Xterra 30 X 100 mm, detecção em 220 nm, Taxa de Fluxo de 35 mL/min, 0 a 35% de B durante 8 min; A = 90% de água, 10 % de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90 % de metanol, TFA a 0,1%) forneceu o composto do título ácido 2-(benzil(metil)-amino)acético como seu sal de TFA (723 mg, 33%) como uma cera incolor. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ ppm 2,75 (s, 3H) 4,04 (s, 2H) 4,34 (s, 2H) 7,29 - 7,68 (m, 5H). LCMS: Anal. Calcd. para: C10Hi3NO2 179,22; Encontrado: 180,20 (M+H)+.
Cap-50
HN .OH
Figure BRPI0716483B1_D0068
A uma solução agitada de ácido 3-metil-2-(metilamino)butanóico (0,50 g, 3,81 mmols) em água ( 30 mL) foi adicionado K2CO3 (2,63 g, 19,1 mmols) e cloreto de benzila (1,32 g, 11,4 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila (30 mL x 2) e a camada aquosa foi concentrada sob pressão reduzida fornecendo o produto bruto que foi purificado por H15 PLC preparativa de fase reversa (Xterra 30 x 100 mm, detecção em 220 nm, Taxa de Fluxo de 40 mL/min, 20 a 80% de B durante 6 min; A = 90% de água, 10 % de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90 % de metanol, TFA a 0,1%) para fornecer ácido 2-(benzil(metil)amino)-3-metilbutanóico, sal de TFA (126 mg, 19%) como uma cera incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO20 d6) δ ppm 0,98 (d, 3H) 1,07 (d, 3H) 2,33 - 2,48 (m, 1H) 2,54 - 2,78 (m, 3H)
3,69 (s, 1H) 4,24 (s, 2H) 7,29 - 7,65 (m, 5H). LCMS: Anal. Calcd. para: C13H19NO2 221,30; Encontrado: 222,28 (M+H)+.
Cap-51 °r°?
OH
Na2CO3 (1,83g, 17,2 mmols) foi adicionada a NaOH (33 mL de
ΙΜ/Η2Ο, 33 mmols), solução de L-valina (3,9 g, 33,29 mmols) e a solução resultante foi resfriada com banho de água gelada. Cloroformiato de metila (2,8 mL, 36,1 mmols) foi adicionado gota a gota durante 15 min, o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 3,25 h. A mistura reacional foi lavada com éter (50 mL, 3x), e a fase aquosa foi resfriada com banho de água gelada e acidificada com HCI concentrado para uma região de pH de 1 - 2, e extraída com CH2CI2 (50 mL, 3x). A fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer Cap-51 como um sólido branco (6 g). 1H RMN para o rotâmero dominante (DMSO-d6, £=2,5 ppm, 500 MHz): 12,54 (s, 1H),
7,33 (d, J = 8,6, 1H), 3,84 (dd, J = 8,4, 6,0, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 0,87 (m, 6H). HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ ΟγΗι4ΝΟ4: 176,0923; encontrado 176,0922
Cap-52 °Y°í?
HN,,.
OH
Cap-52 foi sintetizado de L-alanina de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Cap-51. Para propósitos de caracterização, uma porção do material bruto foi purificada por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer Cap-52 como um óleo viscoso incolor. 1H RMN (DMSO-d6, Ô= 2,5 ppm, 500 MHz): 12,49 (br s, 1H), 7,43 (d, J = 7,3,
0,88H), 7,09 (app br s, 0,12H), 3,97 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,3,
3H).
Cap-53 a -64 foram preparados de materiais de partida apropriados de acordo com 0 procedimento descrito para a síntese de Cap-51, com modificações observadas se existirem.
Cap Estrutura Dados
Cap-53a: (R) Cap-53b\ (S) H ? /ΟγΝ^ΑΟΗ 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,51 (br s, 1H), 7,4 (d, J = 7,9, 0,9H), 7,06 (app s, 0,1 H), 3,86 - 3,82 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 1,75 - 1,67 (m, 1H),
1,62 -1,54 (m, 1H), 0,88 (d, J = 7,3, 3H). TR = 0,77 minuto (Cond. 2); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ CeHnNNaCXt : 184,06; encontrado 184,07. HRMS Calcd. para [M+Na]+ C6HnNNaO4: 184,0586; encontrado 184,0592.
Cap-54a: (R) Cap-54b: (S) -°YM'oh 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,48 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,Q, 0,9H), 7,25 (app s, 0,1 H), 3,52 (s, 3H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 1,10 - 1,01 (m, 1H), 0,54 - 0,49 (m, 1H), 0,46 - 0,40 (m, 1H), 0,39 - 0,35 (m, 1H), 0,31 - 0,21 (m, 1H). HRMS Calcd. para [M+H]+ C7Hi2NO4: 174,0766; encontrado 174,0771
Cap-55 H ° /ΟγΝΧΟΗ ° Ί 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,62 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,2, 0,9H), 7,07 (app s, 0,1 H), 5,80 - 5,72 (m, 1H), 5,10 (d, J = 17,1, 1H), 5,04 (d, J = 10,4, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,47 - 2,42 (m, 1H), 2,35 - 2,29 (m, 1H).
Cap-56 H ? ° S 1 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,75 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,3, 0,9H), 6,96 (app s, 0,1 H), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,60 - 3,55 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,24 (s, 3H).
Cap-57 H ? /°γΝΧ^ΟΗ ° 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,50 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,7, 0,08H), 7,40 (d, J = 7,9, 0,76H), 7,19 (d, J = 8,2, 0,07H), 7,07 (d, J = 6,7, 0.09H), 4,21 - 4,12 (m, 0,08H), 4,06 - 3,97 (m, 0.07H), 3,96 - 3,80 (m, 0,85H), 3,53 (s,
3H), 1,69 - 1,51 (m, 2H), 1,39 - 1,26 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,4, 3H). LC (Cond. 2): TR = 1,39 LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C7H14NO4 : 176,09; encontrado 176,06.
Cap-58 V-Aoh Ο Α<ΝΗ2 o 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,63 (bs, 1H), 7,35 (s,1H), 7,31 (d, J = 8,2, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,54 (dd, J = 15,5, 5,4, 1H), 2,43 (dd, J = 15,6, 8,0, 1H). TR = 0,16 min (Cond. 2); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ CeHnNzOg : 191,07; encontrado 191,14.
Cap-59a: (R) Cap-59b: (S) H ° '-γΛπ o ' 1H RMN (DMSO-dô, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,49 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 7,3, 0,89H), 7,04 (br s, 0,11H), 4,00 - 3,95 (m, 3H), 1,24 (d, J = 7,3, 3H), 1,15 (t, J = 7,2, 3H). HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C6H12NO4: 162,0766; encontrado 162,0771.
Cap-60 O O material bruto foi purificado com uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer um óleo viscoso incolor que se cristalizou em um sólido branco sob exposição ao vácuo elevado. 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,38 (br s, 1H), 7,74 (s, 0,82H), 7,48 (s, 0,18H), 3,54/3,51 (dois s, 3H), 1,30 (m, 2H), 0,98 (m, 2H). HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C6Hi0NO4: 160,0610; encontrado 160,0604.
Cap-61 Y/oh 0 7 λ 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,27 (br s, 1H), 7,40 (br s, 1H), 3,50 (s, 3H), 1,32 (s, 6H). HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ο6Ηι2ΝΟ4: 162,0766; encontrado 162,0765.
Cap-62 I 0 -°YNYoh 0 Y\ 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,74 (br s, 1H), 4,21 (d, J = 10,3, 0,6H), 4,05 (d, J = 10,0, 0,4H), 3,62/3,60 (dois singletos, 3H), 3,0 (s, 3H), 2,14 - 2,05 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,3, 3H), 0,81 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M-H]’ C8H14NO4: 188,09; encontrado 188,05.
Cap-63 H ? Yn^oh [Observe: a reação foi deixada continuar durante tempo maior do que aquele que foi observado para o procedimento geral.] 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,21 (br s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,02 - 1,85 (m, 4H), 1,66 - 1,58 (m, 4H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C8Hi4NO4: 188,09; encontrado 188,19.
Cap-64 X o >° o \ [Observe: a reação foi deixada continuar durante tempo maior do que aquele que foi observado para o procedimento geral.] 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,35 (br s, 1H), 7,77 (s, 0,82H), 7,56/7,52 (br s de sobreposição, 0,18H), 3,50 (s, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 1,93 -1,82 (m, 2H).
Cap-65
Figure BRPI0716483B1_D0069
Cloroformiato de metila (0,65 mL, 8,39 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 min a uma mistura resfriada (água gelada) de Na2CO3 (0,449 g, 4,23 mmols), NaOH (8,2 mL de 1M/H2O, 8,2 mmols) e ácido (S)-3hidróxi-2-(metoxicarboniiamino)-3-metilbutanóico (1,04 g, 7,81 mmols). A mistura reacional foi agitada durante 45 min, e em seguida o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada durante um adicional de
3,75 h. A mistura reacional foi lavada com CH2CI2, e a fase aquosa foi resfriada com banho de água gelada e acidificada com HCI concentrado para uma região de pH de 1-2. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi apreendido em uma mistura de 2:1 de MeOH/CH2CI2 (15 mL) e filtrado, e o filtrado foi tratado por rotovap para fornecer Cap-Q5 como uma espuma semi-viscosa branca (1,236 g). 1H RMN (DMSO-dô, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 6,94 (d, J = 8,5, 0,9 H), 6,53 (br s, 0,1 H), 3,89 (d, J = 8,8, 1H),
2,94 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
Cap-QQ e -67 foram preparados de materiais de partida comercialmente disponíveis apropriados empregando-se o procedimento descrito para a síntese de Cap-Q5.
Cap-66
Figure BRPI0716483B1_D0070
1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,58 (br s, 1H), 20 7,07 (d, J = 8,3, 0,13H), 6,81 (d, J = 8,8, 0,67H), 4,10-4,02 (m, 1,15H), 3,91 (dd, J = 9,1,3,5, 0,85H), 3,56 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,2, 3H). [Observe: apenas os sinais dominantes de NH foram observados]
Cap-67
Figure BRPI0716483B1_D0071
OH ’ΟΗ
1Η RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,51 (br s, 1H),
7,25 (d, J = 8,4, 0,75H), 7,12 (br d, J = 0,4, 0,05H), 6,86 (br s, 0,08H), 3,95 3,85 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 1,08 (d, J = 6,3, 3H). [Observe: apenas os sinais dominantes de NH foram observados]
Cap-68
Figure BRPI0716483B1_D0072
Ύ
o.
OH
O
Bn
Cloroformiato de metila (0,38 ml, 4,9 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura de 1 N de NaOH (aq) (9,0 ml, 9,0 mmols), 1 M de NaHCO3 (aq) (9,0 ml, 9,0 mol), éster β-benzílico de ácido L-aspártico (1,0 g, 4,5 mmols) e Dioxano (9 ml). A mistura reacional foi agitada em condições ambientes durante 3 h, e em seguida lavada com acetato de etila (50 ml, 3x). A camada aquosa foi acidificada com 12 N de HCI para um pH ~ 1 - 2, e extraída com acetato de etila (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer Cap-68 como um óleo amarelo-claro (1,37g; a massa é acima da produção teórica, e o produto foi utilizado sem outra purificação). 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 12,88 (br s, 1H), 7,55 (d, J =
8,5, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 5H), 5,13 (d, J = 12,8, 1H), 5,10 (d, J = 12,9, 1H),
4,42 - 4,38 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 16,2, 5,5, 1H), 2,71 (dd, J =
16,2, 8,3, 1H). LC (Cond. 2): TR = 1,90 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci3H16NO6: 282,10; encontrado 282,12.
Cap-69a e -69b
NaCNBH3 (2,416 g, 36,5 mmols) foi adicionado em bateladas a uma solução de água (17 mL)/MeOH (10 mL) esfriada (~15°C) de alanina
Figure BRPI0716483B1_D0073
(1,338 g, 15,0 mmols). Alguns minutos depois acetaldeído (4,0 mL, 71,3 mmols) foi adicionado gota a gota durante 4 min, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 6
h. Um adicional de acetaldeído (4,0 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 2 h. HCI concentrado foi adicionado lentamente à mistura reacional até o pH alcançar ~ 1,5, e a mistura resultante foi aquecida durante 1 h a 40°C. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo e o resíduo foi purificado com uma resina de permuta de íon Dowex ® 50WX8-100 (a coluna foi lavada com água, e o composto foi eluído com NH4OH diluído, preparado misturando-se 18 mL de NH4OH e 282 mL de água) para fornecer Cap-69 (2,0 g) como um sólido higroscópico macio esbranquiçado. 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 3,44 (q, J = 7,1, 1H), 2,99 - 2,90 (m, 2H), 2,89 - 2,80 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,1, 3H), 1,13 (t, J = 7,3, 6H).
’ Cap-70 a -74x foram preparados de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Cap-69 empregando-se materiais de partida apropriados.
Cap-70a: (R) Cap-70b: (S) o ^N^Aqh 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 3,42 (q, J = 7,1, 1H), 2,68 - 2,60 (m, 4H), 1,53 - 1,44 (m, 4H), 1,19 (d, J = 7,3, 3H), 0,85 (t, J = 7,5, 6H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C9H20NO2:174,15; encontrado 174,13.
Cap-71a: (R) Cap-71b: (S) o '^'ΝγΑΌΗ 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 3,18 - 3,14 (m, 1H), 2,84 - 2,77 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 2H), 1,05 (t, J = 7,2, 6H), 0,91 (t, J = 7,3, 3H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C8Hi8NO2: 160,13; encontrado 160,06.
Cap-72 -η 0 '-'Αοη 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 2,77 - 2,66 (m, 3H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 0,98 (t, J = 7,1, 6H), 0,91 (d, J = 6,5, 3H), 0,85 (d, J = 6,5, 3H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C9H20NO2: 174,15; encontrado 174,15.
Cap-73 Ί 0 1 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 9,5 (br s, 1H), 3,77 (dd, J = 10,8, 4,1,1H), 3,69 - 3,61 ( m, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,99 - 2,88 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,2, 6H).
Cap-74 0 -/oh nh2 1H RMN (DMSO-ds, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 7,54 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,81 (t, J = 6,6, k,1H), 2,82 - 2,71 (m, 4H), 2,63 (dd, J = 15,6, 7,0, 1H), 2,36 (dd, J = 15,4, 6,3, 1H), 1,09 (t, J = 7,2, 6H). TR = 0,125 minuto (Cond. 2); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C8H17N2O3 : 189,12; encontrado 189,13.
Cap-74x 0 —/OH LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ ΟιοΗ22Ν02: 188,17; encontrado 188,21
Cap-75
Figure BRPI0716483B1_D0074
Cap-75, etapa a o
Υ^^Χθ.Βη
OH
NaBH3CN (1,6 g, 25,5 mmols) foi adicionado a uma solução de água (25 ml)/metanoi (15 ml) resfriada (banho de gelo/água) de HCI de H-DSer-OBzl (2,0 g, 8,6 mmols). Acetaldeído (1,5 ml, 12,5 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 min, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 2 h. A reação foi cuidadosamente saciada com 12 N de HCI e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em água e purificado com uma HPLC de fase reversa (MeOH/H2O/TFA) para fornecer 0 sal de TFA de 2-(dietilamino)-3hidroxipropanoato de (R)-benzila como um óleo viscoso incolor (1,9 g). 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 9,73 (br s, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 5H), 5,32 (d, J = 12,2, 1H), 5,27 (d, J = 12,5, 1H), 4,54 - 4,32 (m, 1H), 4,05 3,97 (m, 2H), 3,43 - 3,21 (m, 4H), 1,23 (t, J = 7,2, 6H). LC/MS (Cond. 2): TR = 1,38 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+C14H22NO3: 252,16; encontrado 252,19.
Cap-75
NaH (0,0727 g, 1,82 mmol, 60%) foi adicionado a uma solução de THF (3,0 mL) resfriada (água gelada) do sal de TFA 2-(dietilamino)-3hidroxipropanoato de (R)-benzila (0,3019 g, 0,8264 mmol) preparada acima, e a mistura foi agitada durante 15 min. Iodeto de metila (56 μΙ, 0,90 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante 18 h ao mesmo tempo que permitindo o banho descongelar para a condição ambiente. A reação foi saciada com água e carregada em um cartucho MCX (6 g) pré-condicionado de MeOH, e lavada com metanol seguida por eluição do composto com 2 N de NH3/Metanol. Remoção do componente volátil em vácuo forneceu Cap75, contaminado com ácido (R)-2-(dietilamino)-3-hidroxipropanóico, como um semi-sólido amarelo (100 mg). O produto foi utilizado no estado em que se encontra sem outra purificação.
Cap-76 γ·Λ„
Ô
NaCNBH3 (1,60 g, 24,2 mmols) foi adicionado em bateladas a uma solução de água/MeOH (12 mL cada) esfriada (~15°C) de ácido (S)-4amino-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanóico (2,17 g, 9,94 mmols). Alguns minutos depois acetaldeído (2,7 mL, 48,1 mmols) foi adicionado gota a gota durante 2 min, o banho de resfriamento foi removido, e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 3,5 h. Um adicional de acetaldeído (2,7 mL, 48,1 mmols) foi adicionado e a reação foi agitada durante 20,5 h. A maior parte do componente de MeOH foi removida em vácuo, e a mistura restante foi tratada com HCI concentrado até seu pH alcançar ~ 1,0 e em seguida aquecida durante 2 h a 40°C. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi tratado com 4 M de HCI/dioxano (20 mL) e agitado em condição ambiente durante 7,5 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado com resina de permuta de ion Dowex ® 50WX8-100 (a coluna foi lavada com água e o composto foi eluído com NH4OH diluído, preparado de 18 mL de NH4OH e 282 mL de água) para fornecer 0 ácido (S)-2-amino-4-(dietilamino)butanóico intermediário como um sólido esbranquiçado (1,73 g).
Cloroformiato de metila (0,36 mL, 4,65 mmols) foi adicionado gota a gota durante 11 min a uma mistura resfriada (água gelada) de Na2CO3 (0,243 g, 2,29 mmols), NaOH (4,6 mL de 1M/H2O, 4,6 mmols) e o produto acima (802,4 mg). A mistura reacional foi agitada durante 55 min, e em seguida o banho de resfriamento foi removido e a agitação foi continuada durante um adicional de 5,25 h. A mistura reacional foi diluída com volume igual de água e lavada com CH2CI2 (30 mL, 2x), e a fase aquosa foi resfriada com banho de água gelada e acidificada com HCI concentrado para uma região de pH de 2. O componente volátil foi em seguida removido em vácuo e 0 material bruto foi de base livre com resina MCX (6,0 g; a coluna foi lavada com água, e a amostra foi eluída com 2,0 M de NH3/MeOH) para fornecer Cap-76 impuro como um sólido esbranquiçado (704 mg). 1H RMN (MeOHd4, δ = 3,29 ppm, 400 MHz): δ 3,99 (dd, J = 7,5, 4,7, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,25 3,06 (m, 6H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,28 (t, J = 7,3, 6H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ CioH2iN204: 233,15; encontrado 233,24.
Cap-77a e -77b
Figure BRPI0716483B1_D0075
OH
N
Figure BRPI0716483B1_D0076
Cap-77a: enantiomer-1 Cap-77b: enantiomer-2 legenda da figura: enantiômero
A síntese de Cap-77 foi conduzida de acordo com o procedimento descrito para Cap-7 utilizando-se 7-azabiciclo[2,2,1]heptano para a etapa de deslocamento de SN2, e realizando-se a separação enantiomérica do 2(7-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-il)-2-fenilacetato de benzila intermediário utilizando a seguinte condição: o intermediário (303,7 mg) foi dissolvido em etanol, e a solução resultante foi injetada sobre uma coluna de HPLC quiral (coluna Chiracel AD-H, 30 x 250 mm, 5 um) eluindo com 90% de CO2-10% de
EtOH em 70 mL/min, e uma temperatura de 35 °C para fornecer 124,5 mg de enantiômero-1 e 133,8 mg de enantiômero-2. Estes ésteres benzílicos foram hidrogenolisados de acordo com a preparação de Cap-7 para fornecer Cap-77: 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 7,55 (m, 2H), 7,38 7,30 (m, 3H), 4,16 (s, 1H), 3,54 (app br s, 2H), 2,08 - 1,88 (m, 4 H), 1,57 15 1,46 (m, 4H). LC (Cond. 1): TR = 0,67 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
Ci4H18BrNO2: 232,13; encontrado 232,18. HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C14H18BrNO2: 232,1338; encontrado 232,1340.
Cap-78
OH
Figure BRPI0716483B1_D0077
NaCNBH3 (0,5828 g, 9,27 mmols) foi adicionado a uma mistura do sal de HCI de ácido (R)-2-(etilamino)-2-fenilacético (um intermediário na síntese de Cap-3; 0,9923 mg, 4,60 mmols) e (1etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (1,640 g, 9,40 mmols) em MeOH (10 mL), e a mistura semi-heterogênea foi aquecida a 50°C com um banho de óleo durante 20 h. Mais (l-etoxiciclopropóxi)trimetilsilano (150 mg, 0,86 mmol) e
NaCNBH3 (52 mg, 0,827 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida durante um adicional de 3,5 h. Ela foi em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e acidificada para uma região de ~ pH de 2 com HCI concentrado, e a mistura foi filtrada e o filtrado foi tratado por rotovap. O material bruto resultante foi apreendido em /-PrOH (6 mL) e aquecido para realizar a dissolução, e a parte não dissolvida foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. Cerca de 1/3 do material bruto resultante foi purificado com uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer o sal de TFA de Cap-78 como um óleo viscoso incolor (353 mg). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz; após permuta de D2O): δ 7,56 - 7,49 (m, 5H), 5,35 (S, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,06 (app br s, 1H), 2,66 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,3, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,83 - 0,44 (m, 3H). LC (Cond. 1): TR = 0,64 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C13Hi8NO2: 220,13; encontrado 220,21. HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ CnHisNO/ 220,1338; encontrado 220,1343.
Cap-79
Figure BRPI0716483B1_D0078
Ozonio foi borbulhado através de uma solução de CH2CI2 (5,0 mL) resfriada (-78°C) Cap-55 (369 mg, 2,13 mmols) durante cerca de 50 min até a mistura reacional atingir uma tonalidade de cor azul. Me2S (10 gotas de pipeta) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada durante 35 min. O banho de -78°C foi substituído por um banho de -10°C e a agitação continuou durante um adicional de 30 min, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo para fornecer um óleo viscoso incolor.
NaBHsCN (149 mg, 2,25 mmols) foi adicionado a uma solução de MeOH (5,0 mL) do material bruto acima e morfolina (500 pL, 5,72 mmols) e a mistura foi agitada em condição ambiente durante 4 h. Ela foi resfriada para a temperatura de água gelada e tratada com HCI concentrado para trazer seu pH para ~2,0, e em seguida agitada durante 2,5 h. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado com uma combinação de resina MCX (Lavagem de MeOH; 2,0 N de eluição de NH3/MeOH) e uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer Cap-79 contendo quantidade desconhecida de morfolina.
A fim de consumir a morfolina contaminante, o material acima foi dissolvido em CH2CI2 (1,5 mL) e tratado com Et3N (0,27 mL, 1,94 mmol) seguido por anidrido acético (0,10 mL, 1,06 mmol) e agitado em condição ambiente durante 18 h. THF (1,0 mL) e H2O (0,5 mL) foram adicionados e a agitação continuada durante 1,5 h. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo resultante foi passado através de resina MCX (Lavagem de MeOH; 2,0 N de eluição de NH3/MeOH) para fornecer Cap-79 impuro como um óleo viscoso marrom, que foi utilizado para a próxima etapa sem outra purificação.
Cap-80a e -80b
Figure BRPI0716483B1_D0079
Cap-80a: S/S-diastereomer Cap-80b: S/R-diastereomer legenda da figura: diastereômero
SOCI2 (6,60 mL, 90,5 mmols) foi adicionado gota a gota durante min a uma mistura resfriada (água gelada) de ácido (S)-3-amino-4(benzilóxi)-4-oxobutanóico (10,04 g, 44,98 mmols) e MeOH (300 mL), o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 29 h. A maior parte do componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi cuidadosamente dividido entre EtOAc (150 mL) e solução de NaHCO3 saturada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (150 mL, 2x), e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 2-aminossuccinato de 4-metil (S)-1-benzila como um óleo incolor (9,706 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 7,40 - 7,32 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,72 (app t, J = 6,6, 1H), 3,55 (s, 3H),
2,68 (dd, J = 15,9, 6,3, 1H), 2,58 (dd, J = 15,9, 6,8, 1H), 1,96 (s, 2H). LC (Cond. 1): TR = 0,90 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Οι2Η16ΝΟ4:
238,11; encontrado 238,22.
Pb(NO3)2 (6,06 g, 18,3 mmols) foi adicionado durante 1 min. a uma solução de CH2CI2 (80 mL) de 2-aminossuccinato de 4-metil (S)-1benzila (4,50 g, 19,0 mmols), 9-bromo-9-fenil-9/7-fluoreno (6,44 g, 20,0 mmols) e Et3N (3,0 mL, 21,5 mmols), e a mistura heterogênea foi agitada em condição ambiente durante 48 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi tratado com MgSO4 e filtrado novamente, e o filtrado final foi concentrado. O material bruto resultante foi submetido a uma purificação Biotage (350 g de sílicagel, eluição de CH2CI2) para fornecer 2-(9-fenil-9H-fluoren-9ilamino)succinato de 4-metil (S)-1-benzila como óleo incolor altamente viscoso (7,93 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 7,82 (m, 2H), 7,39 -7,13(m, 16H), 4,71 (d, J = 12,4, 1H), 4,51 (d, J = 12,6, 1H), 3,78 (d, J = 9,1, NH), 3,50 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 2,50 - 2,41 (m, 2H, parcialmente sobreposto com solvente). LC (Cond. 1): TR = 2,16 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C31H28NO4: 478,20; encontrado 478,19.
LiHMDS (9,2 mL de 1,0 M/THF, 9,2 mmols) foi adicionado gota a gota durante 10 min a uma solução de THF (50 mL) resfriada (-78°C) de 2(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)succinato de 4-metil (S)-1-benzila (3,907 g, 8,18 mmols) e agitado durante -1 h. Mel (0,57 mL, 9,2 mmols) foi adicionado gota a gota durante 8 min à mistura, e a agitação foi continuada durante 16,5 h ao mesmo tempo que permitindo 0 banho de resfriamento descongelar para a temperatura ambiente. Após extinguir com solução de NH4CI saturada (5 mL), a maior parte do componente orgânico foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 (100 mL) e água (40 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo, e o material bruto resultante foi purificado com uma Biotage (350 g de sílica-gel; 25% de EtOAc/hexanos) para fornecer 3,65 g de umas misturas diastereoméricas de 2S/3S e 2S/3R de 3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)succinato de 4-metil
1-benzila em relação de -1,0:0,65 (1H RMN). A estereoquímica do isômero dominante não foi determinada nesta conjuntura, e a mistura foi submetida à próxima etapa sem separação. Dados de 1H RMN parciais (DMSO-d6, δ =
2,5 ppm, 400 MHz): diastereômero maior, δ 4,39 (d, J = 12,3, 1H of CH2),
100
3,33 (s, 3H, sobreposto com sinal de H2O), 3,50 (d, J = 10,9, NH), 1,13 (d, J = 7,1, 3H); diastereômero menor, δ 4,27 (d, J =12,3, 1H de CH2), 3,76 (d, J =
10.9, NH), 3,64 (s, 3H), 0,77 (d, J = 7,0, 3H). LC (Cond. 1): TR = 2,19 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C32H3oN04: 492,22; encontrado 492,15.
Hidreto de diisobutilalumínio (20,57 mL de 1,0 M em hexanos,
20,57 mmols) foi adicionado gota a gota durante 10 min a uma solução de THF (120 mL) resfriada (-78°C) de 3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9ilamino)succinato de 4-metil (2S)-1 -benzila (3,37 g, 6,86 mmols) preparada acima, e agitada a -78 °C durante 20 h. A mistura reacional foi removida do banho de resfriamento e rapidamente vertida em -1 M de H3PO4/H2O (250 mL) com agitação, e a mistura foi extraída com éter (100 mL, 2x). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo. Uma malha de sílica-gel do material bruto foi preparada e submetida à cromatografia (25% de EtOAc/hexanos; eluição de gravidade) para fornecer 1,1 g de 4-hidróxi-3-metil-2-(9-fenil-9/-/-fluoren-9ilamino)butanoato de (2S,3S)-benzila, contaminado com álcool benzílico, como um óleo viscoso incolor e 4-hidróxi-3-metil-2-(9-fenil-9/-/-fluoren-9ilamino)butanoato de (2S,3R)-benzila contendo o (2S,3R) estereoisômero como uma impureza. A última amostra foi ressubmetida às mesmas condições de purificação por cromatografia de coluna para fornecer 750 mg de material purificado como uma espuma branca. [Observe: 0 (2S, 3S) isômero elui antes do (2S,3R) isômero sob a condição acima]. (2S, 3S) isômero: 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 7,81 (m, 2H), 7,39 - 7,08 (m, 16H), 4,67 (d, J = 12,3, 1H), 4,43 (d, J = 12,4, 1H), 4,21 (app t, J = 5,2, OH), 3,22 (d, J = 10,1, NH), 3,17 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), -2,5 (m, 1H, sobreposto com o sinal de solvente), 1,58 (m, 1H), 0,88 (d, J = 6,8, 3H). LC (Cond. 1): TR = 2,00 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C3-1H30NO3: 464,45; encontrado 464,22. (2S, 3R) isômero: 1H RMN (DMSO-d6l δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 7,81 (d, J = 7,5, 2H), 7,39-7,10 (m, 16H), 4,63 (d, J = 12,1, 1H), 4,50 (app t, J =
4.9, 1H), 4,32 (d, J = 12,1, 1H), 3,59 - 3,53 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 9,0, 8,3, 1H), 1,70 (m, 1H), 0,57 (d, J = 6,8, 3H). LC (Cond. 1): TR = 1,92 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C31H30NO3: 464,45; encontrado
101
464,52.
As designações estereoquímicas relativas dos produtos de redução de DIBAL foram feitas com base nos estudos de NOE conduzidos sobre derivados de lactona preparados de cada isômero empregando-se o seguinte protocolo: LiHMDS (50 pl_ de 1,0 M/THF, 0,05 mmols) foi adicionado a uma solução de THF (2,0 mL) resfriada (água gelada) de 4-hidróxi-3-metil-2(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de (2S,3S)-benzila (62,7 mg, 0,135 mmol), e a mistura reacional foi agitada em temperatura similar durante -2 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 (30 mL), água (20 mL) e solução de NH4CI aquosa saturada (1 mL). A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo, e 0 material bruto resultante foi submetido a uma purificação Biotage (40 g de sílica-gei; 10-15% de EtOAc/hexanos) para fornecer (3S,4S)-4-metil-3-(9fenil-9/-/-fluoren-9-ilamino)diidrofuran-2(3/-/)-ona como uma película incolor de sólido (28,1 mg). 4-Hidróxi-3-metil-2-(9-fenil-9/-/-fluoren-9ilamino)butanoato de (2S,3R)-benzila foi elaborado similarmente a (3S,4R)4-metil-3-(9-fenil-9/7-fluoren-9-ilamino)diidrofuran-2(3H)-ona. Isômero (3S,4S)-lactona: 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,83 (d, J =
7,5, 2H), 7,46-7,17 (m, 11H), 4,14 (app t, J = 8,3, 1H), 3,60 (d, J = 5,8, NH), 3,45 (app t, J = 9,2, 1H), -2,47 (m, 1H, parcialmente sobreposto com sinal de solvente), 2,16 (m, 1H), 0,27 (d, J = 6,6, 3H). LC (Cond. 1): TR = 1,98 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ C24H2iNNaO2: 378,15; encontrado 378,42. Isômero (3S,4R)-lactona: 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,89 (d, J = 7,6, 1H), 7,85 (d, J = 7,3, 1H), 7,46 - 7,20 (m, 11H), 3,95 (dd, J = 9,1, 4,8, 1H), 3,76 (d, J = 8,8, 1H), 2,96 (d, J = 3,0, NH), 2,92 (dd, J = 6,8, 3, NCH), 1,55 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,0, 3H). LC (Cond. 1): TR = 2,03 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ C24H2iNNaO2: 378,15; encontrado 378,49.
TBDMS-CI (48 mg, 0,312 mmol) seguido por imidazol (28,8 mg, 0,423 mmol) foi adicionado a uma solução de CH2CI2 (3 ml) de 4-hidróxi-3metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de (2S,3S)-benzila (119,5 mg, 0,258 mmol), e a mistura foi agitada em condição ambiente durante 14,25 h.
102
A mistura reacional foi em seguida diluída com CH2CI2 (30 mL) e lavada com água (15 mL), e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado com uma Biotage (40 g de sílica-gel; 5% de EtOAc/hexanos) para fornecer 4-(tercbutildimetilsililóxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de (25.35) -benzila, contaminado com impurezas com base em TBDMS, como um óleo viscoso incolor (124,4 mg). 4-Hidróxi-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9ilamino)butanoato de (2S,3R)-benzila foi elaborado similarmente a 4-(fercbutildimetilsililóxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de (2S,3R)-benzila. (isômero éter 2S,3S)-silílico: 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,82 (d, J = 4,1, 1H), 7,80 (d, J = 4,0, 1H), 7,38 - 7,07 (m, 16 H), 4,70 (d, J = 12,4, 1H), 4,42 (d, J = 12,3, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 3H), 2,56 (dd, J = 10,1, 5,5, 1H), 1,61 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,8, 3H), 0,70 (s, 9H), - 0,13 (s, 3H), - 0,16 (s, 3H). LC (Cond. 1, onde o tempo de funcionamento foi estendido para 4 min): TR = 3,26 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H44NO3Si: 578,31; encontrado 578,40. Isômero éter (2S,3R)-silílico: 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz), 7,82 (d, J = 3,0, 1H), 7,80 (d, J =
3,1, 1H), 7,39-7,10 (m, 16H), 4,66 (d, J = 12,4, 1H), 4,39 (d, J = 12,4, 1H), 3,61 (dd, J = 9,9, 5,6, 1H), 3,45 (d, J = 9,5, 1H), 3,41 (dd, J = 10, 6,2, 1H), 2,55 (dd, J = 9,5, 7,3, 1H), 1,74 (m, 1H), 0,77 (s, 9H), 0,61 (d, J = 7,1, 3H), 0,06 (s, 3H), - 0,08 (s, 3H).
Um balão de hidrogênio foi ligado a uma mistura de 4-(tercbutildimetilsililóxi)-3-metil-2-(9-fenil-9/7-fluoren-9-ilamino)butanoato de (25.35) -benzila (836 mg, 1,447 mmol) e Pd/C a 10% (213 mg) em EtOAc (16 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante ~ 21 h, onde 0 balão foi recarregado com H2 quando necessário. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2 e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (Celite-545®), e a almofada foi lavada com EtOAc (200 mL), EtOAc/MeOH (mistura de 1:1, 200 mL) e MeOH (750 mL). A fase orgânica combinada foi concentrada, e uma malha de sílica-gel foi preparada do material bruto resultante e submetida à cromatografia instantânea (mistura de 8:2:1 de EtOAc/iPrOH/H2O) para fornecer ácido (2S,3S)-2-amino-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-3103 metilbutanóico como um sólido macio branco (325 mg). 4-(fercButildimetilsililóxi)-3-metil-2-(9-fenil-9H-fluoren-9-ilamino)butanoato de (2S,3R)-benzila foi similarmente elaborado para ácido (2S,3R)-2-amino-4(terc-butildimetilsililóxi)-3-metilbutanóico. Isómero (2S,3S)-aminoácido: 1H RMN (Metanol-d4, δ = 3,29 ppm, 400 MHz), 3,76 (dd, J = 10,5, 5,2, 1H), 3,73 (d, J = 3,0, 1H), 3,67 (dd, J = 10,5, 7,0, 1H), 2,37 (m, 1H), 0,97 (d, J = 7,0, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ CHH26NO3SÍ: 248,17; encontrado 248,44. Isómero (2S,3R)-aminoácido: 1H RMN (Metanol-d4, δ = 3,29 ppm, 400 MHz), 3,76 - 3,75 (m, 2H), 3,60 (d, J =
4,1, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,06 (d, J = 7,3, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,09 (s, 6H). Anal. Calcd. para [M+H]+ C11H26NO3SÍ: 248,17; encontrado 248,44.
Água (1 mL) e NaOH (0,18 mL de 1,0 M/H2O, 0,18 mmol) foram adicionados a uma mistura de ácido (2S,3S)-2-amino-4-(íercbutildimetilsililóxi)-3-metilbutanóico (41,9 mg, 0,169 mmol) e Na2CO3 (11,9 mg, 0,112 mmol), e sonicados durante cerca de 1 min para realizar a dissolução de reagentes. A mistura foi em seguida resfriada com um banho de água gelada, cloroformiato de metila (0,02 mL, 0,259 mmol) foi adicionado durante 30 s, e a agitação vigorosa foi continuada em temperatura similar durante 40 min e em seguida em temperatura ambiente durante 2,7 h. A mistura reacional foi diluída com água (5 mL), resfriada com banho de água gelada e tratada gota a gota com 1,0 N de solução aquosa de HCI (~0,23 mL). A mistura foi também diluída com água (10 mL) e extraída com CH2CI2 (15 mL, 2x). A fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer Cap-80a como um sólido esbranquiçado. Ácido (2S,3R)-2-amino-4-(ferc-butildimetilsililóxi)-3-metilbutanóico foi similarmente elaborado para Cap-80b. Cap-80a: 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz), 12,57 (br s, 1H), 7,64 (d, J = 8,3, 0,3H), 7,19 (d, J = 8,8, 0,7H),
4,44 (dd, J = 8,1,4,6, 0,3H), 4,23 (dd, J = 8,7, 4,4, 0,7H), 3,56/3,53 (dois singletos, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), -0,84 (d, 0,9H, sobreposto com sinal de t-Bu), 0,79 (d, J = 7, 2,1 H), 0,02/0,01/0,00 (três singletos de sobreposição, 6H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci3H27NNaO5Si: 328,16; encontrado 328,46. Cap-80b: 1H RMN (CDCI3, δ =
104
7,24 ppm, 400 MHz), 6,00 (br d, J = 6,8, 1H), 4,36 (dd, J = 7,1,3,1, 1H), 3,87 (dd, J = 10,5, 3,0, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 10,6, 4,8, 1H), 2,35 (m, 1H), 1,03 (d, J = 7,1, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ C13H27NNaO5Si: 328,16; encontrado 328,53. Os produtos crus foram utilizados sem outra purificação.
Cap-81 °=<
OH
O'
Preparado de acordo com o protocolo descrito por Falb e outro. Synthetic Communications 1993, 23, 2839.
Cap-82 a Cap-85
Cap-82 a Cap-85 foram sintetizados de materiais de partida apropriados de acordo com o procedimento descrito para Cap-51. As amostras exibiram perfis espectrais similares como aquele de seus enantiômeros (isto é, Cap - 4, Cap-15, Cap-51 e Cap-52, respectivamente)
Figure BRPI0716483B1_D0080
Cap-82 Cap-83 Cap-84 Cap-85
Cap-86
MeO2CHN th,,
OMe
Figure BRPI0716483B1_D0081
O
OH
A uma mistura de O-metil-L-treonina (3,0 g, 22,55 mmols), NaOH (0,902 g, 22,55 mmols) em H2O (15 mL) foi adicionado 0Ι0Ο2Μβ (1,74 mL, 22,55 mmols) gota a gota a 0°C. A mistura foi deixada agitar durante 12 h e acidificada para pH 1 utilizando 1 N de HCI. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e (2 x 250 mL) e MeOH a 10% em ΟΗ2ΟΙ2 (250 mL) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para fornecer um óleo incolor (4,18 g, 97%) que foi de pureza suficiente para uso em etapas sub105 sequentes. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,19 (s, 1H), 3,92 - 3,97 (m, 1H),
3,66 (s, 3H), 1,17 (d, J = 7,7 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C7H13NO5:
191; encontrado: 190 (M-H)'.
Cap-87
MeOoCHN
MeO OH
A uma mistura de L-homosserina (2,0 g, 9,79 mmols), Na2CO3 (2,08 g, 19,59 mmols) em H2O (15 mL) foi adicionado CICO2Me (0,76 mL,
9,79 mmols) gota a gota a 0°C. A mistura foi deixada agitar durante 48 h e acidificada para pH 1 utilizando 1 N de HCI. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e (2 X 250 mL) e as fases orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo para fornecer um sólido incolor (0,719 g, 28%) que foi de pureza suficiente para uso em etapas subsequentes. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ
4,23 (dd, J = 4,5, 9,1 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,43 - 3,49 (m, 2H), 2,08 - 2,14 (m, 1H), 1,82 - 1,89 (m, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para C7H-i3NO5: 191; encontrado: 192 (M+H)+.
Cap-88
Figure BRPI0716483B1_D0082
Uma mistura de L-valina (1,0 g, 8,54 mmols), 3-bromopiridina (1,8 mL, 18,7 mmols), K2CO3 (2,45 g, 17,7 mmols) e Cul (169 mg, 0,887 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 100°C durante 12 h. A mistura reacional foi resfriada para rt, vertida em H2O (ca. 150 mL) e lavada com EtOAc (x 2). As camadas orgânicas foram extraídas com uma pequena quantidade de H2O e as fases aq combinadas foram acidificadas para ca. pH 2 com 6 N de HCI. O volume foi reduzido para cerca de um terço e 20 g de resina de permuta de cátion (Strata) foram adicionados. A suspensão foi deixada descansar durante 20 min e carregada em uma almofada de resina de permuta de cátion (Strata) (ca. 25 g). A almofada foi lavada com H2O (200 mL), MeOH (200 mL), e em seguida NH3 (3 M em MeOH, 2 X 200 mL). As frações
106 apropriadas foram concentradas em vácuo e o resíduo (ca. 1,1 g) foi dissolvido em H2O, congelado e liofilizado. O composto do título foi obtido como uma espuma (1,02 g, 62%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, br, 1H),
7,68 - 7,71 (m, 1H), 7,01 (s, br, 1H), 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,75 (s, br, 1H),
3,54 (s, 1H), 2,04 - 2,06 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C-10H-14N2O2: 194; encontrado: 195 (M+H)+. Cap-89
Figure BRPI0716483B1_D0083
Uma mistura de L-valina (1,0 g, 8,54 mmols), 5-bromopirimidina (4,03 g, 17,0 mmols), K2CO3 (2,40 g, 17,4 mmols) e Cul (179 mg, 0,94 mmol) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 100°C durante 12 h. A mistura reacional foi resfriada para TR, vertida em H2O (ca. 150 mL) e lavada com EtOAc (x
2). As camadas orgânicas foram extraídas com uma pequena quantidade de H2O e as fases aq combinadas foram acidificadas para ca. pH 2 com 6N de HCl. O volume foi reduzido para cerca de um terço e 20 g de resina de permuta de cátion (Strata) foram adicionados. A suspensão foi deixada descansar durante 20 min e carregada em uma almofada de resina de permuta de cátion (Strata) (ca. 25 g). A almofada foi lavada com H2O (200 mL), MeOH (200 mL), e em seguida NH3 (3 M em MeOH, 2 x 200 mL). As frações apropriadas foram concentradas em vácuo e 0 resíduo (ca. 1,1 g) foi dissolvido em H2O, congelado e liofilizado. O composto do título foi obtido como uma espuma (1,02 g, 62%). 1HNMR (400 MHz, CD3OD) mostrou a mistura conter valina e a pureza não pôde ser estimada. O material foi utilizado no estado em que se encontra em reações subsequentes. LCMS: Anal. Calcd. para C9H13N3O2:195; encontrado: 196 (M+H)+.
Cap-90
Figure BRPI0716483B1_D0084
Cap-90 foi preparado de acordo com o método descrito para a
107 preparação de Cap-1. O material bruto foi utilizado no estado em que se encontra em etapas subsequentes. LCMS: Anal. Calcd. para CnH15NO2: 193; encontrado: 192 (M-H).
Os seguintes caps foram preparados de acordo com o método 5 do exemplo 51:_
Cap Estrutura LCMS
Cap-91 NHCO2Me rx^rA^CO2H C< LCMS: Anal. Calcd. para CnH13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H)’.
Cap-92 NHCO2Me ÍJ LCMS: Anal. Calcd. para C11H13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H)’.
Cap-93 Y; hnYoh Υ'ν LCMS: Anal. Calcd. para CioH12N204: 224; encontrado: 225 (M+H)+.
Cap-94 </νΥΥ^°η V HN 0^ Η Π O LCMS: Anal. Calcd. para ΟδΗιιΝ3Ο4: 213; encontrado: 214 (M+H)+.
Cap-95 0 cYnH 0 LCMS: Anal. Calcd. para Ci3Hi7NO4: 251; encontrado: 250 (M-H)’.
Cap-96 0 A 0 NH 0 ^£^Y^0H LCMS: Anal. Calcd. para Ci2Hi5NO4: 237; encontrado: 236 (M-H)'.
108
Cap-97 0 XO^NH O óA LCMS: Anal. Calcd. para C9H15NO4: 201; encontrado: 200 (M-H)’.
Cap-98 X o V-/ o / LCMS: Anal. Calcd. para C9H15NO4: 201; encontrado: 202 (M+H)+.
Cap-99 0 ^O^NH co2h 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,88 - 3,94 (m, 1H), 3,60, 3,61 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,20 (m 1H), 1,82 - 1,94 (m, 3H), 1,45-1,71 (m, 2H).
Cap-99a o ^O^NH Ó CO2H 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,88 - 3,94 (m, 1H), 3,60, 3,61 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,20 (m 1H), 1,82 - 1,94 (m, 3H), 1,45-1,71 (m, 2H).
Cap-100 O ^O^NH 0 LCMS: Anal. Calcd. para C12H-14NO4F: 255; encontrado: 256 (M+H)+.
Cap-101 O ^O^NH <oo2h 0 LCMS: Anal. Calcd. para C11H13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H)'.
Cap-102 0 ^O^NH Xxco2h ó LCMS: Anal. Calcd. para C11H13NO4: 223; encontrado: 222 (M-H)’
109
Cap-103 0 Ο^ΝΗ <^οο2η r^N u LCMS: Anal. Calcd. para CioHi2N204: 224; encontrado: 225 (M+H)+.
Cap-104 HN-^ >-co2h o / 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,60 (s, 3H), 3,50 - 3,53 (m, 1H), 2,66 - 2,69 e 2,44 - 2,49 (m, 1H), 1,91 - 2,01 (m, 2H), 1,62 - 1,74 (m, 4H), 1,51 -1,62 (m, 2H).
Cap-105 HN ^-CO2H O / 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,60 (s, 3H), 3,33 - 3,35 (m, 1H, parcialmente turvado por solvente), 2,37 - 2,41 e 2,16 - 2,23 (m, 1H), 1,94 - 2,01 (m, 4H), 1,43 - 1,53 (m, 2H), 1,17-1,29 (m, 2H).
Cap-106 \i—/>—CO2H 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,16 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,38 - 2,41 (m, 1H), 2,28 - 2,31 (m, 2H), 1,79 - 1,89 (m, 2H), 1,74 (app, ddd J = 3,5, 12,5, 15,9 Hz, 2H), 1,46 (app dt J = 4,0, 12,9 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
Cap-107 0 </NyV^0H V hn^o^ 0 LCMS: Anal. Calcd. para C8HioN204S: 230; encontrado: 231 (M+H)+.
Cap-108 o aV» NJ HN 0,, Ph^ Ϊ LCMS: Anal. Calcd. para Ci5H17N3O4: 303; encontrado: 304 (M+H)+.
110
Cap-109 O '·0^>Η <^co2h Λ LCMS: Anal. Calcd. para Ci0Hi2N2O4: 224; encontrado: 225 (M+H)+.
Cap-110 0 'Vd^nh <^co2h ó N LCMS: Anal. Calcd. para C10Hi2N2O4: 224; encontrado: 225 (M+H)+.
Cap-111 o ^O^NH iX^CO2H Φ V MeO' 'QH LCMS: Anal. Calcd. para C^HieNOsP: 333; encontrado: 334 (M+H)+.
Cap-112 0 ^O^NH <^CO2H C=3~ NH LCMS: Anal. Calcd. para Ο·ΐ3Ηι4Ν2Ο4: 262; encontrado: 263 (M+H)+.
Cap-113 0 \A|\IH r/^CO2H Φ OBn LCMS: Anal. Calcd. para C-18H19NO5: 329; encontrado: 330 (M+H)+.
Cap-114 zCO2Me r-N ^CO2H 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,82 4,84 (m, 1H), 4,00 - 4,05 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,56 (s, br, 2H)
Cap-115 Ύ^οο2η NHCO2Me 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,13 (s, br, 1H), 4,13 (s, br, 1H), 3,69
111
(s, 3H), 2,61 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 1,28 (d, J = 9,1 Hz, 3H).
Cap-116 NHCO2Me 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,74 - 3,83 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,54 - 2,61 (m, 2H), 1,88 (sept, J = 7,0 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Cap-117 a Cap-123
Para a preparação de caps Cap-117 a Cap-123 os aminoácidos Boc foram comercialmente disponíveis e foram desprotegidos por tratamento com TFA a 25% em CH2CI2. Após concluir a reação como avaliado por 5 LCMS os solventes foram removidos em vácuo e o sal de TFA correspondente do aminoácido foi carbamoilado com cloroformiato de metila de acordo com o procedimento para Cap-51.
Cap Estrutura LCMS
Cap-117 O ^O^NH O i' · LCMS: Anal. Calcd. para C12H15NO4S: 237; encontrado: 238 (M+Hf.
Cap-118 0 X O NH O LCMS: Anal. Calcd. para C10H-13NO4S: 243; encontrado: 244 (M+Hf.
Cap-119 0 0 \ S LCMS: Anal. Calcd. para C10H13NO4S: 243; encontrado: 244 (M+Hf.
112
Cap-120 o / LCMS: Anal. Calcd. para CioH13N04S: 243; encontrado: 244 (M+H)+.
Cap-121 0 ^2^CO2H 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 4,06 4,16 (m, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,43 (s, 1H), 2,82 e 2,66 (s, br, 1H), 1,86 - 2,10 (m, 3H), 1,64 - 1,76 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 1H).
Cap-122 0 O^NH ζ^.'ΌΟ2Η 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,28 e 5,12 (s, br, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,64 - 2,74 (m, 1H), 1,86 - 2,12 (m, 3H), 1,67 - 1,74 (m, 2H), 1,39 -1,54 (m, 1H).
Cap-123 Cay, o=\ V / Oh LCMS: Anal. Calcd. para C27H26N2O6: 474; encontrado: 475 (M+H)+.
Preparação de Cap-124 . Ácido (4S,5R)-5-metil-2-oxooxazolidina-4carboxílico
Figure BRPI0716483B1_D0085
O sal de cloridrato de éster terc-butílico de L-treonina foi carbamoilado de acordo com o procedimento para Cap-51. A mistura reacional bruta foi acidificada com 1 N de HCI para pH~1 e a mistura foi extraída com EtOAc (2 X 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para fornecer um incolor que se solidificou em repouso. A camada aquosa foi concentrada em vácuo e a mistura resultante de produto e sais inorgânicos foi triturada com EtOAc-CH2CI2-MeOH (1:1:0,1) e em seguida a
113 fase orgânica concentrada em vácuo para fornecer um óleo incolor que foi mostrado por LCMS ser o produto desejado. Ambas as colheitas foram combinadas para fornecer 0,52 g de um sólido. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ
4,60 (m, 1H), 4,04 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,49 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS: Anal. Calcd. para C5H7NO4: 145; encontrado: 146 (M+H)+.
Preparação de Cap-125. Ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4(dimetilamino)butanóico.
BocHN 0H cap-125
Cap-125 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação de Cap-1. O produto bruto foi utilizado no estado em que se en10 contra em reações subsequentes. LCMS: Anal. Calcd. para C11H22N2O4: 246; encontrado: 247 (M+H)+.
Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1-metil-1H-imidazol-2il)propanóico (Cap-126).
Figure BRPI0716483B1_D0086
Figure BRPI0716483B1_D0087
Este procedimento é uma modificação daquele utilizado para 15 preparar Cap-51. A uma suspensão de ácido (S)-2-amino-3-(1-metil-1Himidazol-2-il)propanóico (0,80 g, 4,70 mmols) em THF (10 mL) e H2O (10 mL) a 0°C foi adicionado NaHCO3(0,88 g, 10,5 mmols). A mistura resultante foi tratada com CICO2Me (0,40 mL, 5,20 mmols) e a mistura deixada agitar a 0°C. Após agitar durante ca. 2h LCMS não mostrou nenhum material de par20 tida restante. A reação foi acidificada para pH 2 com 6 N de HCI.
Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi suspenso em 20 mL de MeOH a 20% em CH2CI2. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer uma espuma amarelo-claro (1,21 g,). LCMS e 1H RMN mostraram o material ser uma mistura de 9:1 do éster metílico e o produto
114 desejado. Este material foi apreendido em THF (10mL) e H2O (10mL), resfriado para 0°C e LiOH (249,1 mg, 10,4 mmols) foi adicionado. Após agitação ca. 1 h LCMS não mostrou nenhum éster restante. Portanto a mistura foi acidificada com 6 N de HCI e os solventes removidos em vácuo. LCMS e 1H
RMN confirmam a ausência do éster. O composto do título foi obtido como seu sal de HCI contaminado com sais inorgânicos (1,91 g, >100%). O composto foi utilizado no estado em que se encontra em etapas subsequentes sem outra purificação.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,84, (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,52 (dd, J = 5,0,
9,1 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,35 (dd, J = 4,5, 15,6 Hz, 1H, parcialmente turvado por solvente), 3,12 (dd, J = 9,0, 15,6 Hz, 1H).
LCMS: Anal. Calcd. para C-|7H-i5NO2: 392; encontrado: 393 (M+H)+. Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1-metil-1H-imidazol-4il)propanóico (Cap-127).
Figure BRPI0716483B1_D0088
Figure BRPI0716483B1_D0089
Cap-127 foi preparado de acordo com o método para Cap-126 acima partindo de ácido (S)-2-amino-3-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)propanóico (1,11 g, 6,56 mmols), NaHCO3 (1,21 g, 14,4 mmols) e CICO2Me (0,56 mL, 7,28 mmols). O composto do título foi obtido como seu sal de HCI (1,79 g, >100%) contaminado com sais inorgânicos. LCMS e 1H RMN mostraram a presença de ca. 5% do éster metílico. A mistura bruta foi utilizada no estado em que se encontra sem outra purificação.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,90 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,48 (dd, J = 5,0, 8,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 3,08 (m, 1H).
LCMS: Anal. Calcd. para C17Hi5NO2: 392; encontrado: 393 (M+H)+.
Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-1,2,3-triazol-4il)propanóico (Cap-128).
115
Figure BRPI0716483B1_D0090
Cbz-CI / DMAP CH2CI2 / iPr2NEt
BocHn CO2H cj-27a
Figure BRPI0716483B1_D0091
NaN3 / DMF / H2O 65°C/12h
BnBr / CuSO4-5H2O sodium ascorbate
Figure BRPI0716483B1_D0092
BocHN CO2Bn cj-28
1)TFA/CH2CI2
2) CICO2Me / NaHCO3 THF-H2O
BocHn CO2Bn cj-27b
Figure BRPI0716483B1_D0093
MeO2CHN CO2Bn cj-29
H2 / Pd-C
MeOH
Figure BRPI0716483B1_D0094
cap-128
Legenda da figura:
Ascorbato de sódio.
Etapa 1. Preparação de 2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-inoato de (S)benzila (cj-27b).
BocHN CO2Bn cj-27b
À solução de cj-27a (1,01 g, 4,74 mmols), DMAP (58 mg, 0,475 mmol) e iPr2NEt (1,7 mL, 9,8 mmols) em CH2CI2 (100 mL) a 0°C foi adicionado Cbz-CI (0,68 mL, 4,83 mmols). A solução foi deixada agitar durante 4 h a 0°C, lavada (1 N de KHSO4, salmoura), secada (Na2SC>4), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna ins10 tantânea (TLC 6:1 de hex:EtOAc) para fornecer o composto do título (1,30 g, 91%) como um óleo incolor. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,35 (s, 5H), 5,35 (d, br, J = 8,1 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,48 - 4,53 (m, 1H), 2,68 - 2,81 (m, 2H), 2,00 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H). LCMS: Anal. Calcd. para C17H21NO4: 303; encontrado: 304 (M+H)+.
Etapa 2. Preparação de 3-(1-benzil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(fercbutoxicarbonilamino)propanoato de (S)-benzila (cj-28).
116
Figure BRPI0716483B1_D0095
A uma mistura de 2-(terc-butoxicarbonilamino)pent-4-inoato de (S)-benzila (0,50 g, 1,65 mmol), ascorbato de sódio (0,036 g, 0,18 mmol), CUSO4-5H2O (0,022 g, 0,09 mmol) e NaN3 (0,13 g, 2,1 mmols) em DMF-H2O (5 mL, 4:1) em ta foi adicionado BnBr (0,24 mL, 2,02 mmols) e a mistura foi aquecida para 65°C . Após 5 h LCMS indicou baixa conversão. Uma outra porção de NaN3 (100 mg) foi adicionada e aquecimento foi continuado durante 12 h. A reação foi vertida em EtOAc e Η2Ο e agitada. As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída 3x com EtOAc e as fases orgânicas combinadas lavadas (H2O x 3, salmoura), secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O resíduo foi purificado por flash (Biotage, 40+M 0-5% de MeOH em CH2CI2; TLC 3% de MeOH em CH2CI2) para fornecer um óleo amarelo-claro que se solidificou em repouso (748,3 mg, 104%). O RMN foi consistente com 0 produto desejado porém sugere a presença de DMF. O material foi utilizado no estado em que se encontra sem outra purificação. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 10H), 5,54 (s, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,16 (dd, J = 1,0, 5,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J =
5,3, 14,7 Hz), 2,96 (dd, J = 9,1, 14,7 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H).
LCMS: Anal. Calcd. para C24H28N4O4: 436; encontrado: 437 (M+H)+.
Etapa 2. Preparação de 3-(1 -benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2(metoxicarbonilamino)propanoato de (S)-benzila (cj-29).
Figure BRPI0716483B1_D0096
A solução de 3-(1 -benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2-(fercbutoxicarbonilamino)propanoato de (S)-benzila (0,52 g, 1,15 mmol) em CH2CI2 foi adicionado TFA (4 mL). A mistura foi deixada agitar em tempera117 tura ambiente durante 2 h. A mistura foi concentrada em vácuo para fornecer um óleo incolor que se solidificou em repouso. Este material foi dissolvido em THF-H2O e resfriado para 0°C. NaHCO3 sólido (0,25 g, 3,00 mmols) foi adicionado seguido por CICC^Me (0,25 mL, 3,25 mmols). Após agitação durante 1,5 h a mistura foi acidificada para pH~2 com 6 N de HCI e em seguida vertida em H2O-EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aq extraída 2x com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (H2O, salmoura), secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer um óleo incolor (505,8 mg, 111%, RMN sugeriu a presença de uma impureza não identificada) que se solidificou ao mesmo tempo que permanecendo sobre a bomba. O material foi utilizado no estado em que se encontra sem outra purificação. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H),
7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,32 (m, 10H), 5,54 (s, 2H), 5,10 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,32-4,37 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 5,6, 14,7 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 9,6, 14,7 Hz, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para C21H22N4O4: 394; encontrado: 395 (M+H)+.
Etapa 3. Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-1,2,3triazol-4-il)propanóico (Cap-128).
Figure BRPI0716483B1_D0097
3-(1-Benzil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-2(metoxicarbonilamino)propanoato de (S)-benzila (502 mg, 1,11 mmol) foi hidrogenado na presença de Pd-C (82 mg) em MeOH (5 mL) em pressão atmosférica durante 12 h. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e concentrada em vácuo. Ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1 H1,2,3-triazol-4-il)propanóico foi obtido como uma goma incolor (266 mg, 111%) que foi contaminada com ca. 10% do éster metílico. O material foi utilizado no estado em que se encontra sem outra purificação.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,78 (s, br, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 - 4,24 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 4,8 Hz, 14,9 Hz,
118
Η), 2,96 (dd, J = 9,9, 15,0 Hz, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para C7H10N4O4:
214; encontrado: 215 (M+H)+.
Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1il)propanóico (Cap-129).
CbzHN
A 'A 1)H2 Pd-C/MeOH N^\
CH3CN/50X CbzHNÀCO2H 2) CICO2Me MeOsCHN^COgH
cj-30 cj-31 NaHCO3 / THF-H2O cap-129
Etapa 1. Preparação de ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1il)propanóico (cj-31).
N^\
CbzHN^COzH cj-31
Uma suspensão de 2-oxooxetan-3-ilcarbamato de (S)-benzila (0,67 g, 3,03 mmols), e pirazol (0,22 g, 3,29 mmols) em CH3CN (12 mL) foi aquecida a 50°C durante 24 h. A mistura foi resfriada para a rt durante a noi10 te e o sólido filtrado para fornecer ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3(1H-pirazol-1-il)propanóico (330,1 mg). O filtrado foi concentrado em vácuo e em seguida triturado com uma pequena quantidade de CH3CN (ca. 4 mL) para fornecer uma segunda colheita (43,5 mg). Produção total de 370,4 mg (44%).
m.p. 165,5 - 168°C. m.p. lit 168,5 - 169,5 Vederas e outro. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 7105.
1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,51 (d, J = 2,0, 1H), 7,48 (s, J = 1,5 Hz, 1H),
7,24 - 7,34 (m, 5H), 6,23 m, 1H), 5,05 (d, 12,7 Η, 1H), 5,03 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,59 - 4,66 (m, 2H), 4,42 - 4,49 (m, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para
Ci4Hi5N3O4: 289; encontrado: 290 (M+H)+.
Etapa 2. Preparação de ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1il)propanóico (Cap-129).
119
Ν=\
MeO2CHN'A^CO2H cap-129
Ácido (S)-2-(benziloxicarbonilamino)-3-(1H-pirazol-1il)propanóico (0,20 g, 0,70 mmol) foi hidrogenado na presença de Pd-C (45 mg) em MeOH (5 mL) em pressão atmosférica durante 2 h. O produto pareceu ser insolúvel em MeOH, portanto a mistura rxn foi diluída com 5 mL de
H2O e algumas gotas de 6 N de HCl. A solução homogênea foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®), e o MeOH removido em vácuo. A solução restante foi congelada e liofilizada para fornecer uma espuma amarela (188,9 mg). Este material foi suspenso em THF-H2O (1:1, 10mL) e em seguida resfriado para 0°C. À mistura resfriada foi adicionado NaHCO3 (146,0 mg, 1,74 mmol) cuidadosamente (evolução de CO2). Após a evolução de gás ter cessado (ca. 15 min) CICO2Me (0,06 mL, 0,78 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi deixada agitar durante 2 h e foi acidificada para pH~2 com 6 N de HCl e vertida em EtOAc. As camadas foram separadas e a fase aquosa extraída com EtOAC (x5). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas (salmoura), secadas (Na2SO4), filtradas, e concentradas para fornecer o composto do título como um sólido incolor (117,8 mg, 79%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,04 (s, 1H), 7,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,19 (app t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 3,0, 12,9 Hz, 1H), 4,29 - 4,41 (m, 2H), 3,48 (s, 3H). LCMS: Anal.
Calcd. para C8H-11N3O4: 213; encontrado: 214 (M+H)+.
Cap-130. N-Acetil-(R)-Fenilglicina
AcHN CO2H cap-130
Cap-130 foi preparado por acilação de (R)-fenilglicina comercialmente disponível análoga ao procedimento fornecido em: Calmes, M.; Daunis, J.; Jacquier, R.; Verducci, J. Tetrahedron, 1987, 43(10), 2285.
120
EXEMPLOS
A presente descrição atualmente será descrita com relação a certas modalidades que não são pretendidas limitar seu escopo. Ao contrário, a presente descrição abrange todas as alternativas, modificações, e equivalentes como podem ser inclusos no escopo das reivindicações. Desse modo, os seguintes exemplos, que incluem modalidades específicas, ilustrarão uma prática da presente descrição, sendo entendido que os exemplos são para os propósitos de ilustração de certas modalidades e são apresentados para fornecer a que é acreditada ser a mais útil e facilmente entendida descrição de seus procedimentos e aspectos conceituais.
Porcentagens de solução expressam uma relação de peso para volume, e as relações de solução expressam uma relação de volume para volume, a menos que relatado de outra maneira. Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram registrados em um espectrômetro Bruker 300, 400, ou 500 MHz; os deslocamentos químicos (δ) são relatados em partes por milhão. Cromatografia instantânea foi realizada sobre sílica-gel (SiO2) de acordo com técnica de cromatografia instantânea de Still (J. Org. Chem. 1978, 43, 2923).
Avaliação de pureza e análise de massa de baixa resolução foram conduzidas em um sistema Shimadzu LC acoplado com sistema Waters Micromass ZQ MS. Deve ser observado que tempos de retenção podem variar ligeiramente entre máquinas. As condições de LC empregadas na determinação do tempo de retenção (TR) foram:
Condição 1
Coluna = Fenomenex-Luna 3,0 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 2 min
Tempo de interrupção = 3 min
Taxa de Fluxo = 4 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1 % em 10% de metanol/90% de H2O
121
Solvente Β = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O
Condição 2
Coluna = Fenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente =2 min
Tempo de interrupção = 3 min
Taxa de Fluxo = 5 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O
Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O
Condição 3
Coluna = HPLC XTERRA C18 3,0 x 50 mm S7 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 3 min
Tempo de interrupção = 4 min
Taxa de Fluxo = 4 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1 % em 10% de metanol/90% de H2O
Solvente B = TFA a 0,1 % em 90% de metanol/10% de H2O
Método A: LCMS - Xterra MS C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 30,0 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 5% acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio.
Método B: HPLC - X-Terra C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%. Método C: HPLC - YMC C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 10% de metanol, 90% de água, 0,2% de Η3ΡΟ4, B = 90% de metanol, 10% de água, 0,2% de H3PO4.
122
Método D: HPLC - Fenomenex C-18 4,6 x 150 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 10% de metanol, 90% de água, 0,2% de H3PO4, B = 90% de metanol, 10% de água,
0,2% de H3PO4
Método E: LCMS - Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 5% acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio.
Método F: LCMS-Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 7,0 minutos, tempo de controle de 1 minuto, A = 5% acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio.
Exemplo 1 (1R, 1 'R)-2,2'-(4,4,-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diH(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0098
Exemplo 1, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0099
Λ/,/V-Diisopropiletilamina (18 mL, 103,3 mmols) foi adicionada gota a gota, durante 15 minutos, a uma mistura heterogênea de A/-Boc-Lprolina (7,139 g, 33,17 mmols), HATU (13,324 g, 35,04 mmols), o sal de HCI de 2-amino-1-(4-bromofenil)etanona (8,127 g, 32,44 mmols), e DMF (105 mL), e agitada em condição ambiente durante 55 minutos. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo, e 0 resíduo resultante foi dividido entre acetato de etila (300 mL) e água (200 mL). A camada orgânica foi lavada com água (200 mL) e salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. Uma malha de sílica-gel foi preparada do resíduo e submetida
123 à cromatografia instantânea (sílica-gei; 50-60 % de acetato de etila/hexanos) para fornecer cetoamida 1a como um sólido branco (12,8 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 8,25-8,14 (m, 1H), 7,92 (br d, J = 8,0, 2H),
7,75 (br d, J = 8,6, 2H), 4,61 (dd, J = 18,3, 5,7, 1H), 4,53 (dd, J = 18,1, 5,6, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,30-3,23 (m, 1H), 2,18-2,20 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 3H), 1,40/1,34 (dois app br s, 9H). LC (Cond. 1): TR =
1,70 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ C18H23BrN2NaO4: 433,07; encontrado 433,09.
Compostos análogos tais como intermediário 1-1 a a 1-5a podem ser preparados por incorporação do aminoácido apropriadamente substituído e isômero de brometo de arila.
Figure BRPI0716483B1_D0100
1-1a
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35/1,40 (dois br s, 9H), 2,27-2,42 (m, 1H), 2,73-2,95 (m, 1H), 3,62-3,89 (m, 2H), 4,36-4,50 (m, 1H), 4,51-4,60 (m, 1H), 4,62-4,73 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,24 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 7,63 Hz, 2H),
8,31-8,49 (m, 1H). HPLC XTERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,59 minuto, 99% de índice de homogeneidade. LCMS: Anal. Calcd. para C18H2iBrF2N2O4: 446,06; encontrado: 445,43 (M-H)‘.
Figure BRPI0716483B1_D0101
ÕH
-2a
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm (8,25 1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,24Hz),
7,75 (2H, d, J = 8,24 Hz), 4,98 (1H, s), 4,59-4,63 (1H, m), 4,46-4,52 (1H, m),
4,23 (1H, m), 3,37 (1H, s), 3,23-3,28 (1H, m), 2,06 (1H, m), 1,88 (1H, s), 1,38 (3H, s), 1,33 (6H, s). LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B
124 durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água,
TFA a 0,1%, fase móvel, TR = 3,34 minutos, Anal Calcd. para Ci8H23BrN2O5
427,30; encontrado 428,08 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0102
1 -3a
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,30 (1H, s) 7,93-7,96 (2H, m) 7,76 (2H d, J = 8,24 Hz) 5,13 (1H, s) 4,66-4,71 (1H, m) 4,52-4,55 (1H, m) 4,17 (1H, m) 3,51 (1H, s) 3,16-3,19 (1H, m) 2,36 (1H, m) 1,78 (1H, s) 1,40 (s, 3H),
1,34 (s, 6H). LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, TR= 3,69 minutos, Anal Calcd. para Ci8H23BrN2O5 427,30; encontrado
428,16 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0103
-4a
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,29-1,47 (m, 9H), 1,67-1,90 (m, 3H), 2,00-2,20 (m, 1H), 3,23-3,30 (m, 1H), 3,34-3,44 (m, 1H), 4,16 (dd, 1H), 4,57 (q, 2H), 7,51 (t, J = 7,78 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,93, 1,22 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,15-8,29 (m, 1H). LC/MS (M+Na)+ = 433,12/435,12.
Figure BRPI0716483B1_D0104
1 -5a
125
Condições de LCMS: Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção. TR = 1,93 min; LRMS: Anal. Calcd. para C19H18BrN2O4 418,05; encontrado: 419,07 (M+H)+.
Exemplo 1, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0105
Uma mistura de cetoamida 1a (12,8 g, 31,12 mmols) e NH4OAc (12,0 g, 155,7 mmols) em xilenos (155 mL) foi aquecida em um tubo vedado a 140 °C durante 2 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido cuidadosamente entre acetato de etila e água, por meio do qual bastante solução de NaHCO3 saturada foi adicionada a fim de tornar o pH da fase aquosa levemente básico após a agitação do sistema bifásico. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com um adicional de acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material resultante foi recristalizado de acetato de etila/hexanos para fornecer duas colheitas de imidazol 1b como um sólido denso amarelo-claro, pesando 5,85 g. O licor-mãe foi concentrado em vácuo e submetido a uma cromatografia instantânea (sílica-gel; 30% de acetato de etila/hexanos) para fornecer um adicional de 2,23 g de imidazol 1b. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,17/11,92/11,86 (m, 1H), 7,72-7,46/7,28 (m, 5H), 4,86-4,70 (m, 1H), 3,52 (app br s, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,30-1,75 (m, 4H), 1,40/1,15 (app brs, 9H). LC (Cond. 1): TR = 1,71 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf Ci8H23BrN3O2: 392,10; encontrado 391,96; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci8H23BrN3O2: 392,0974; encontrado 392,0959
As purezas óticas das duas amostras de 1 b foram avaliadas utilizando as condições de HPLC quiral observadas abaixo (ee > 99% para as colheitas combinadas; ee = 96,7% para a amostra de cromatografia instan126 tânea):
Coluna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm
Solvente: 2% de etanol/heptano (isocrático)
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Comprimento de onda: 220 ou 254 nm
Tempo de retenção relativo: 2,83 minutos (R), 5,34 minutos (S)
Compostos análogos tais como intermediários 1-1b a 1-4b podem ser preparados por incorporação da cetoamida apropriada.
Figure BRPI0716483B1_D0106
1-1b
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,17/1,40 (dois br s, 9H), 2,50-2,74 (m, J = 25,64 Hz, 1H), 2,84-3,07 (m, 1H), 3,88 (d, J = 10,07 Hz, 2H), 5,03 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,55 Hz, 2H), 12,10 (s, 1H). HPLC XTERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,59 minutos, 99% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para Ci8H20BrF2N3O2: 428,27; encontrado: 428,02 (M)+.
Figure BRPI0716483B1_D0107
1-2b
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,89-11,99 (1H, m), 7,68 (2H, d, J =
8,54 Hz), 7,52-7,59 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,54 Hz), 4,80 (1H, m), 4,33 (1H, s), 3,51-3,60 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 10,99 Hz), 2,14 (1H, s), 1,97-2,05 (1H, m), 1,37 (3H, s), 1,10 ( 6H, s); LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, (TR= 3,23 min) Anal Calcd. para C18H22BrN3O3
127
408,30; encontrado 409,12 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0108
1-3b
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,06-12,24 (1H, m), 7,58-7,69 (5H, m), 4,84-4,95 (1H, m), 4,34 (1H, s), 3,61 (1H, s), 3,34-3,40 (1H, m), 2,52 (1H, s), 1,92-2,20 (1H, m), 1,43 (3H, s), 1,22 (6H, s); LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, (TR= 3,41 min) Anal Calcd. para CisH22BrN3O3 408,30; encontrado 409,15 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0109
1-4b
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,98-1,51 (m, 9H), 1,82-2,12 (m, 3H),
2,31-2,48 (m, 1H), 3,30-3,51 (m, 1H), 3,52-3,66 (m, 1H), 4,88-5,16 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,93 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,93 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (d, J = 28,38 Hz, 1H), 14,65 (s, 1H). LC/MS (M+H)+ = 391,96/393,96.
Análogos de imidazol adicionais preparados seguindo os procedimentos similares àqueles descritos acima.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
128
Exemplo Estrutura Dados
1-5b hn-7 J—nh o TR = 1,70 minuto (condição 2, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C19Hi8BrN3O2 399,05; encontrado: 400,08 (M+H)+.
1-6b V. HN—7 0 TR = 1,64 minuto (condição 2, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para Ci7H22N3O2 379,09; encontrado: 380,06 (M+Hf.
1-7b A “Yl - °Ύ° Ar TR = 2,28 minutos (95%); LRMS: Anal. Calcd. para C2oH2iBrN302 414,08; encontrado: 414,08 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C20H21 BrN3C>2 414,0817; encontrado: 414,0798 (M+H)+.
Exemplo 1, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0110
Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0,406 mmol) foi adicionado a um tubo de pressão contendo uma mistura de brometo 1b (4,008 g, 10,22 mmols), bis(pinacolato)diboro (5,422 g, 21,35 mmols), acetato de potássio (2,573 g,
26,21 mmols) e 1,4-dioxano (80 mL). O frasco de reação foi purgado com
129 nitrogênio, tampado e aquecido com um banho de óleo a 80 °C durante 16,5 horas. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O material bruto foi dividido cuidadosamente entre CH2CI2 (150 mL) e um meio aquoso (50 mL de água + 10 mL de solução de NaHCO3 saturada). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material resultante foi purificado com cromatografia instantânea (a amostra foi carregada com solvente de eluição; 20-35% de acetato de etila/CH2CI2) para fornecer boronato 1c, contaminado com pinacol, como um sólido denso esbranquiçado; a relação molar relativa de 1c para pinacol foi cerca de 10:1 (1H RMN). A amostra pesou 3,925 g após ~2,5 dias de exposição em vácuo elevado. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,22/11,94/ 11,87 (m, 1H), 7,79-7,50/ 7,34-7,27 (m, 5H), 4,86-4,70 (m, 1H), 3,52 (app br s, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,27-1,77 (m, 4H),
1,45-1,10 (m, 21H). LC (Cond. 1): TR = 1,64 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C24H35BN3O4: 440,27; encontrado 440,23.
Compostos análogos tais como intermediários 1-1 c a 1-4c podem ser preparados por incorporação do brometo de arila apropriado.
Figure BRPI0716483B1_D0111
1-1c
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,16 (s, 8H), 1,29 (s, 13H), 2,51-2,72 (m, 1H), 2,84-3,03 (m, 1H), 3,79-4,00 (m, 2H), 4,88-5,21 (m, 1H), 7,62 (d, J =
7,93 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,93 Hz, 2H), 12,11/12,40 (dois br s, 1H). HPLC GEMINI C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 95% de água, 5% de acetonitrila, NH4OAC a 0,1%, B = 5% de água, 95% de acetonitrila, NH4OAC a 0,1%, TR = 1,62 minuto, 99% de índice de homogeneidade. LCMS: Anal. Calcd. para C34H32BF2N3O4: 475,34; encontrado: 474,78 (M-H)'.
130
Figure BRPI0716483B1_D0112
-2c
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 11,97 (1H, m), 7,62-7,75 (5H, m), 5,05 (1H d, J = 3,36 Hz), 4,82 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,58 (1H, m), 2,389 (1H, s), 2,17(1 H, m), 1,38 (3H, s), 1,30 (12H, s), 1,1 (6H, s); LCMS - Fenomenex C5 18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, TR= 3,63 minutos, Anal. Calcd. para C24H34BN3O5 455,30; encontrado 456,31 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0113
1-3c
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,05-12,24 (1H, m), 7,61-7,73 (5H, m), 4,83-5,01 (1H, m), 4,33 (1H, s), 3,54-3,63 (1H, m), 3,39-3,80 (1H, m), 2,38-2,49 (1H, m), 1,98-2,01 (1H, m), 1,42 (3H, s), 1,34 (12H, s), 1,21 (6H, s); LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, TR= 3,64 minutos, Anal. Calcd. para C24H34BN3O5 455,30; encontrado 456,30 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0114
-4c
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,02-1,54 (m, 21H), 1,75-2,07 (m, 3H),
2,09-2,33 (m, 1H), 3,32-3,44 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 4,69-4,94 (m, 1H), 7,33 (t,
131
J = 7,32 Hz, 1H), 7,41-7,57 (m, 2H), 7,84 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 11,62-12,07 (m, 1H). LC/MS (M+H)+ = 440,32.
Ésteres borônicos adicionais: Condições para 1-5c até 1-10c
Condições de LCMS: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a
100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 10 TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.__
1-5c TR = 1,84 minuto (condição 2); LCMS: Anal. Calcd. para C27H32BN3O4 473; encontrado: 474 (M+H)+.
1-6c % HN-J' y-nh V 0 TR = 1,84 minuto (condição 2); LCMS: Anal. Calcd. para C22H32BN3O4 413; encontrado: 414 (M+H)*.
1-7c °Pl Η Y TR = 1,85 minuto (condição 2); L- RMS: Anal. Calcd. para C25H31BN3O4 448; encontrado: 448 (M+H)+.
1-8c °'BY\ H V TR = 2,49 (76%, éster borônico) e 1,81 (21,4%, ácido borônico); LCMS: Anal. Calcd. para C23H35N3O4B 428,27; encontrado: 428,27 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C23H35N3O4B 428,2721; encontrado: 428,2716 (M+H)+.
132
1 -9c TR = 2,54 (74,2%, éster borônico) e 1,93 (25,8%, ácido borônico); LRMS: Anal. Calcd. para C26H33N3O4B 462,26; encontrado: 462,25 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C26H33N3O4B 462,2564; encontrado: 462,2570 (M+H)+.
1-10c 9 °'eY9 h °' TR = 1,91 min (64,5 %, éster borônico) e 1,02 (33,8 %, ácido borônico); LRMS: Anal. Calcd. para C26H32N4O3 10B 458,26; encontrado: 458,28 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C26H32N4O310B 458,2604; encontrado: 458,2617 (M+H)+.
Exemplo 1, Etapa d (2S,2'S)-2,2'-(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil))di(1pirrolidinacarboxilato) de di-terc-butila
Figure BRPI0716483B1_D0115
Pd(Ph3P)4 (59,9 mg, 0,0518 mmol) foi adicionado a uma mistura de brometo 1b (576,1 mg, 1,469 mmol), boronato 1c (621,8 mg, 1,415 mmol), NaHCO3 (400,4 mg, 4,766 mmols) em 1,2-dimetoxietano (12 mL) e água (4 mL). A mistura reacional foi inundada com nitrogênio, aquecida com um banho de óleo a 80 °C durante 5,75 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre 20% de metanol/
CHCI3 (60 mL) e água (30 mL), e a fase aquosa foi extraída com 20% de metanol/CHCI3 (30 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (MgSC>4), filtrada, e concentrada em vácuo. Uma malha de sílicagel foi preparada do material bruto resultante e submetida à cromatografia instantânea (acetato de etila) para fornecer 0 dímero 1 d, contaminado com
133
Ph3PO, como um sólido esbranquiçado (563 mg). 1H RMN (DMSO-d6, δ =
2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,21-12-16/11,95-11,78 (m, 2H), 7,85-7,48/ 7,32-7,25 (m, 10H), 4,90-4,71 (m, 2H), 3,60-3,32 (m, 4H), 2,30-1,79 (m, 8H), 1,46-1,10 (m, 18H). LC (Cond. 1b): TR = 1,77 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
C36H45BNeO4: 625,35; encontrado 625,48.
Análogos simétricos adicionais podem ser preparados em modelo similar.
Figure BRPI0716483B1_D0116
1-1d
Exemplo 1-1 d foi preparado utilizando os intermediários 1-2c e
1-2b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,94-12,22 (2H, m) 7,53-7,82 (10H, m) 4,82-4,92 (2 H, m) 4,34-4,43 (2 H, m) 3,55-3,64 (2 H, m) 3,36 (2 H, d, J = 11,29 Hz) 2,12-2,22 (2 H, m) 2,02-2,11 (2 H, m) 1,40 (6 H, s) 1,14(12 H, s); LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol,
90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%,
TR= 3,32 min, Anal. Calcd. para 656,79; encontrado 657,40 (M+H)+. Nominal/LRMS - (M+H)+’657,42, (M-H)’-655,28.
Figure BRPI0716483B1_D0117
1-2d
Exemplo 1-2d foi preparado utilizando os intermediários 1-3b e 20 1-3c. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,00-12,20 (2H, m) 7,56-7,76 (10H, m) 4,90 (1H, s) 4,82 (1H, s) 4,25-4,34 (2H, m) 3,56 (2H, s) 3,34-3,47
134 (2Η, m) 1,97-2,13 (4H, m) 1,39 (9H, m) 1,20 (9H, s); LCMS - Fenomenex ΟΙ 8 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%; TR= 3,35 min, Anal. Calcd. pa5 ra 656,79; encontrado 657,30 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0118
1-2d-1 (2S)-2-(4-(3'-(2-((2S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinH)-1H-imidazol-5-H)-3bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila
Exemplo 1 -2d-1 foi preparado utilizando os intermediários 1-4c e 10 1-4b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,09-1,51 (m, 18H), 1,84-2,15 (m, 6H), 2,34-2,50 (m, 2H), 3,35-3,52 (m, 2H), 3,54-3,67 (m, 2H), 5,08 (d, J = 5,49 Hz, 2H), 7,68 (t, J = 7,78 Hz, 2H), 7,78-7,92 (m, 4H), 8,11-8,30 (m, 4H),
14,81 (s, 2H). LC/MS (M+H)+= 625,48.
Figure BRPI0716483B1_D0119
1-2d-2
Diol 1-1 d (0,15 g, 0,23 mmol) foi adicionado como um sólido a uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil) aminoenxofre (0,1 mL, 0,51 mmol) em 1,0 mL de CH2CI2 resfriada para -78 °C. A reação foi agitada a -78 °C durante duas horas e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e agitada até 0 borbulhamento cessar. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com CH2CI2. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e
135 concentrados para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi triturado com CH2CI2 e pentano para fornecer o produto desejado como um sólido castanho (0,092 g, 61%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,76-11,94 (2H, m), 7,77 - 7,85 (4 H, m), 7,66 - 7,72 (4 H, m), 7,60 - 7,66 (2 H, m, J = 11,60 Hz), 5,39 (1 H, s), 5,28 (1 H, s), 5,03 (2 H, s), 3,66 - 3,79 (4 H, m), 2,61 2,70 (2 H, m), 2,28 - 2,38 (2 H, m), 1,42 (10 H, s), 1,24 (8 H, s). LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, (tR= 3,58 min) Anal Calcd. para C36H42F2N6O4 660,70; encontrado 661,68 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0120
1-2d-3
Preparado de 1-1 b e 1-1 c da mesma maneira como a preparação de 1d de 1b e 1c. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,18/1,40 (dois br. s„ 18H), 2,53 - 2,75 (m, J = 25,94 Hz, 2H), 2,86 - 3,06 (m, 2H), 3,78 4,02 (m, 4H), 5,04 (br s, 2H), 7,17 - 8,24 (m, 10H), 12,07/12,37 (dois br. s„ 2H); HPLC XTERRA C-18 3,0 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,31 min, 99% de índice de homogeneidade. LCMS: Anal. Calcd. para C36H40F4N6O4: 696,73; encontrado: 967,64 (M+H)+.
Compostos dissimétricos tais como intermediários 1-3d e 1-4d podem ser preparados pelo mesmo método. Por exemplo, reação de 1-1c com 1b da mesma maneira como descrito acima para a preparação de 1d forneceu 1-3d. Similarmente, reação de 1-4c com 1b da mesma maneira como descrito acima para a preparação de 1d forneceu 1-4d.
136
Figure BRPI0716483B1_D0121
1-3d
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,40/1,18 (dois br s, 18H), 1,90-2,02 (m, 2H), 2,02-2,12 (m, 1H), 2,28-2,46 (m, 2H), 2,68-2,87 (m, 1H), 3,35-3,49 (m, 1H), 3,53-3,62 (m, 1H), 3,82-4,10 (m, 2H), 4,92-5,11 (m, 1H), 5,28 (s,
1H), 7,79-8,00 (m, 8H), 8,03-8,25 (m, 2H), 13,77-15,16 (m, 2H); HPLC
XTERRA C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,22 minuto, 99% de índice de homogeneidade. LCMS: Anal. Calcd. para C36H42F2N6O4: 660,75;
encontrado: 661,98 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0122
1-4d
Exemplo 1-4d foi preparado de 1-4c e 1b em modelo similar à preparação de 1d de 1b e 1c. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,99 1,60 (m, 18 H) 1,75 - 2,11 (m, J = 73,24 Hz, 6 H) 2,12 - 2,32 (m, 2 H) 3,32 15 3,41 (m, 2 H) 3,56 (s, 2 H) 4,63 - 5,02 (m, 2 H) 6,98 - 8,28 (m, 10 H) 11,67 12,33 (m, 2 H); Condições de LC: Fenomenex Luna 3,0 X 5,0 mm S10, Solvente A - TFA a 0,1% em 10% de MeOH/90% de H2O, Solvente B - TFA a 0,1% em 90% de MeOH/10% de H2O, 0 a 100% de B durante 2 min, Tempo de interrupção = 3 min, Taxa de fluxo = 4 ml/min, Comprimento de onda =
220 nm, LC/MS (M+H)+ = 625,32. Tempo de retenção = 1,438 min
Análogos de bifenila adicionais foram preparados similarmente.
137
Condições de LC para os exemplos 1 -5d até 1-7d: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de in5 jeção.
Condição 2\ Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exem pio Nome do Composto Estrutura Dados de Caracterização
1-5d (4,4'- TR = 1,64 minu-
bifenildiilbis(1H- to (>95%);
imidazol-5,2- Condição 2;
diil(1S)-1,1- LCMS: Anal.
etanodi- .VA N N H Calcd
il))bis(metilcarba Ύ%ι 'f- C34H45N6O4
mato) de di-ferc- O. h °T° 601,35; encon-
butila £/>-C ^N > trado: 601,48 (M+H)+;
Preparado de 1-8c e 1-6b LRMS: Anal.
Calcd. para C34H44N6O4 600,34; encontrado: 601,32 (M+H)+.
1-Qd (2S)-2-( 5-(4-(2- N N^ u TR = 1,63 minu-
((1S)-1 -((terc- /cY0 H UL Η Y to (>95%);
butoxicarbo- . N N- Condição 2;
nil)(metil)amino)e LCMS: Anal.
til)-1 H-imidazol- Preparado de 1-8c e 1b Calcd
138
5-il)-4-bifenilil)- C35H45N6O4
1 H-imidazol-2-il)- 613,34; encon-
1- trado: 613,56
pirrolidinacarbo- (M+H)+;
xilato de terc- LRMS: Anal.
butila Calcd. para C35H44N6O4 612,34; encontrado: 613,33 (M+H)+.
1-7d (2S)-2-(5-(4’-(2- TR = 1,65 minu-
((1S)-1 -((terc- to (>95%);
butoxicarbo- Condição 2;
nil)(metil)amino)e LCMS: Anal.
til)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-ii)- 1- Ά - °’Y° Calcd C38H43N6O4 647,33; encontrado: 647,44
pirrolidinacarbo- (M+H)+;
xilato de benzila Preparado de 1-6b e 1-5c LRMS: Anal. Calcd. para
C38H42N6O4 646,33; encontrado: 647,34 (M+H)+.
Exemplo 1, Etapa e
5,5 '-(4,4 '-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol)
Figure BRPI0716483B1_D0123
Uma mistura de carbamato 1d (560 mg) e TFA a 25%/CH2Cl2
139 (9,0 mL) foi agitada em condição ambiente durante 3,2 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o material resultante foi de base livre utilizando uma coluna MCX (lavagem de metanol; 2,0 M de eluição de NH3/metanol) para fornecer pirrolidina 1e como um sólido amarelo fosco (340 mg). 1H RMN (DMSO-d6, δ= 2,5 ppm, 400 MHz): δ 11,83 (br s, 2H),
7,80 (d, J = 8,1, 4H), 7,66 (d, J = 8,3, 4H), 7,46 (br s, 2H), 4,16 (app t, J =
7,2, 2H), 2,99-2,69 (m, 6H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,94-1,66 (m, 6H). LC (Cond.
1): TR = 1,27 min; > 98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C26H29N6: 425,25; encontrado 425,25; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C26H29N6: 425,2454; encontrado 425,2448
Análogos adicionais tais como 1-1e a 1-4e podem ser preparados em um modelo similar.
Figure BRPI0716483B1_D0124
1-1e
A uma solução de 1-1 d 5,5'-(5,5'-(bifenil-4,4'-diil)bis(1 H-imidazol5,2-diil))bis(3-hidroxipirrolidina-1 -carboxilato) de (3R,3'R,5S,5'S)-terc-butila em 3 mL de dioxano foi adicionado 0,8 mL de uma solução a 4,0 M de HCI em dioxano. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido castanho resultante foi secado sob vácuo para fornecer 1-1e (SR.SH.õS.õOj-õ.õ^õ.õ-íbifenil^A'diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))dipirrolidin-3-oltetracloridrato (0,55 g, 100% de produção). Utilizado sem outra purificação, 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 10,33 (s, 2H), 9,85 (s, 2H), 8,09 (s, 2H), 8,01 (d, J = 8,24 Hz, 4H), 7,88 (d, J = 8,24 Hz, 4H), 5,14 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,23 (d, J = 11,29 Hz, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 13,43, 6,71 Hz, 2H); LCMS - Waters-Sunfire C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, TR= 1,35 mi140 nuto Anal. Calcd. para 456,30; encontrado 457,25 (M+H)+; Nominal/LRMS (M+H)+'457,35.
Figure BRPI0716483B1_D0125
• 4 HCI
1-2e
Exemplo 1-2e foi preparado em modelo similar ao método des5 crito para a preparação de 1-1e. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10,32 (1 H, s) 8,01 (2 H, s) 7,97 (4 H, d, J = 8,24 Hz) 7,86 (4 H, d, J = 8,24 Hz) 5,01-5,10 (2 H, m) 4,52-4,60 (2 H, m) 3,36-3,45 (2 H, m) 3,25 (2 H, s) 2,602,68 (2 H, m) 2,40-2,48 (2 H, m); LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de reten10 ção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, TR= 2,10 min., Anal. Calcd. para 456,30; encontrado 457,22 (M+H)+
Figure BRPI0716483B1_D0126
1- 2e-1
2- ((2S)-2-pirrolidinil)-4-(3'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-3-bifenilil)15 1H-imidazol
Exemplo 1-2e-1 foi preparado de 1 -2d-1 em modelo similar descrito para a preparação de 1-1e. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,742,44 (m, 12H), 4,83 (s, 2H), 7,37-7,72 (m, 4H), 7,74-8,03 (m, 4H), 8,10 (s, 2H), 9,14 (s, 2H), 9,81 (s, 2H). LC/MS (M+H)+= 425,30.
Figure BRPI0716483B1_D0127
141
1-2e-2
A uma solução de 1-2d-2 (0,084 g, 0,13 mmol) em 1 mL de dioxano foi adicionado 0,5 mL de uma solução a 4,0 M de HCI em dioxano. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido castanho resultante foi secado sob vácuo para fornecer 1-2e-2 (0,077 g, 100% de produção). O composto foi utilizado sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,00 (2H, s),
7,97 (4H, d, J = 8,55 Hz), 7,85 (4H, d, J = 8,24 Hz), 5,63 (1H, s), 5,52 (1H, s), 5,09 - 5,17 (2H, m), 3,67 - 3,74 (2H, m), 3,63 - 3,67 (2H, m), 3,07 - 3,14 (1H, m), 2,89 - 2,96 (1H, m), 2,81 - 2,87 (2H, m); LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, (tR= 2,22 min) Anal Calcd. para C26H26F2N6 460,53; encontrado 461,37 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0128
1-2e-3
Preparado de 1-2d-3 da mesma maneira como a preparação de 1-1e de 1-1d. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,97 - 3,13 (m, 4H), 3,64 - 3,91 (m, 4H), 5,16 (d, J = 6,41 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,93 Hz, 4H), 7,96 (d, J = 7,93 Hz, 4H), 8,00 (s, 2H); HPLC XTERRA C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,66 min, 92% de índice de homogeneidade. LCMS: Anal. Calcd. para C26H24F4N6.' 496,50; encontrado: 495,53 (M-H).
Compostos dissimétricos análogos tais como intermediários 1-3e e 1-4e podem ser preparados pelo mesmo método.
142
Figure BRPI0716483B1_D0129
1-3e
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,87-2,09 (m, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,37-2,47 (m, 2H), 2,92-3,12 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 3,40-3,49 (m, 1H), 3,673,91 (m, 2H), 4,96-5,05 (m, 1H), 5,14 (t, J = 8,70 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 9,00
Hz, 4H), 7,93-8,03 (m, 5H), 8,10 (s, 1H), 10,26/9,75 (dois br s., 2H); HPLC XTERRA C-18 3,0 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 0,8622 minuto, 99% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para C26H26F2N6: 460,52;
encontrado: 461,45 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0130
1-4e
Exemplo 1-4e foi preparado de 1-4d em modelo similar àquele descrito para a preparação de 1-1 e de 1-1 d. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,90 - 2,13 (m, 2 H) 2,12 - 2,31 (m, 2 H) 2,36 - 2,60 (m, 4 H) 3,29 - 3,55 (m, 4 H) 5,00 (s, 2 H) 7,35 - 8,50 (m, 10 H) 9,76 (s, 2 H) 10,12 - 10,45 (m, 2
H). Condições de LC: Fenomenex Luna 3,0 X 5,0 mm S10, Solvente A - TFA a 0,1% em 10% de MeOH/90% de H2O, Solvente B - TFA a 0,1% em 90% de MeOH/10% de H2O, 0 a 100% de B durante 2min, Tempo de interrupção = 3 min, Taxa de fluxo = 4 ml/min, Comprimento de onda = 220 nm, LC/MS (M+H)+ = 425,28. Tempo de retenção = 0,942 min
Análogos adicionais foram preparados similarmente:
143
Exem pio Nome do Composto Estrutura Dados
1-5e TR = 1,37
« Ν'-, 1 min; LCMS:
K B fjl Anal. Calcd.
Η H -N N. (W para C25H28N6 412; encon-
Preparado de 1 -6d trado: 413
(M+H)+.
1-6e .Wji Η Η T 1 A TR = 1,43 min; LCMS: Anal. Calcd.
V Η I LW 'N *— para C33H35N6O2
Preparado de 1-7d 547; encontrado: 547 (M+H)+.
1-7e HN N! <? TR = 1,12 min; LRMS: Anal.
(;n Calcd. para
N— /nh C24H28N6 400,24; encontrado:
Preparado de 1-5d 401,22
(M+H)+.
Condições de LC para 1-5e até 1-7e: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Síntese Alternativa de Exemplo 1, Etapa e
144
5,5'-(4,4 '-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol)
Figure BRPI0716483B1_D0131
Um frasco de base redonda de 3 gargalos de 1 L, ajustado com uma linha de nitrogênio, agitador aéreo e pilha termoelétrica foi carregado com 20 g (83,9 mmols, 1 equiv) de 1,1 ’-(bifenil-4,4'-diil)dietanona, 200 mL de CH2CI2 e 8,7 mL (27,1 g, 169,3 mmols, 2,02 equiv) de bromo. A mistura foi deixada agitar sob nitrogênio durante cerca de 20 h sob condições ambientes. A suspensão resultante foi carregada com 200 mL de CH2CI2 e concentrada para cerca de 150 mL por meio de destilação a vácuo. A suspensão foi em seguida permutada de solvente em THF para um volume alvo de 200 mL por meio de destilação a vácuo. A suspensão foi resfriada para 20-25 °C durante 1 h e deixada agitar a 20-25 °C durante um adicional de hora. Os sólidos cristalinos esbranquiçados foram filtrados e lavados com 150 mL de CH2CI2. O produto foi secado sob vácuo a 60 °C para fornecer 27,4 g (69,2 mmols, 82%) do produto desejado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,95-7,85 (m, 4H), 7,60-7,50 (m, 4H), 4,26 (s, 4H); 13C RMN (100 MHz, CDCI3) δ 191,0,
145,1, 133,8, 129,9, 127,9, 30,8; IR (KBr, cm-1) 3007, 2950, 1691, 1599, 1199; Anal calcd para Ci6H12Br2O2: C, 48,52; H, 3,05; Br, 40,34. encontrado: C, 48,53; H, 3,03; Br, 40,53. HRMS calcd para C16H13Br2O2 (Μ + H; DCI+):
394,9282. encontrado: 394,9292. pf 224-226 °C.
Exemplo A-1e-2
145
Figure BRPI0716483B1_D0132
O Boc
Um frasco encamisado de 500 mL, ajustado com uma linha de nitrogênio, pilha termoelétrica e agitador aéreo, foi carregado com 20 g (50,5 mmols, 1 equiv) de Exemplo A-1e-1, 22,8 g (105,9 mois, 2,10 equiv) de 1(ferc-butoxicarbonil)-L-prolina, e 200 mL de acetonitrila. A suspensão foi res5 friada para 20 °C seguida pela adição de 18,2 mL (13,5 g, 104,4 mmols, 2,07 equiv) de DIPEA. A suspensão foi aquecida para 25 °C e deixada agitar durante 3 h. A solução orgânica, clara resultante foi lavada com 3 x 100 mL de NaCI aquoso a 13 % em peso. A solução de acetonitrila rica foi permutada de solvente em tolueno (volume alvo = 215 mL) por destilação a vácuo até existir menos do que 0,5 % em vol de acetonitrila.
Figure BRPI0716483B1_D0133
com 78 g (1,011 mol, 20 equiv) de acetato de amônio e aquecida para 95100 °C. A mistura foi deixada agitar a 95-100 °C durante 15 h. Após conclu15 são da reação, a mistura foi resfriada para 70-80 °C e carregada com 7 mL de ácido acético, 40 mL de n-butanol, e 80 mL de 5 % em vol de ácido acético aquoso. A solução bifásica resultante foi dividida ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura > 50 °C. A fase orgânica rica foi carregada com 80 mL de ácido acético aquoso a 5 % em vol, 30 mL de ácido acético e 20 mL de n-butanol ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura > 50 °C.
146
A solução bifásica resultante foi dividida ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura > 50 °C e a fase orgânica rica foi lavada com um adicional de 80 mL de ácido acético aquoso a 5 % em vol. A fase orgânica rica foi em seguida permutada de solvente em tolueno para um volume alvo de 215 mL por destilação a vácuo. Ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura > 60 °C, 64 mL de MeOH foram carregados. A suspensão resultante foi aquecida para 70-75 °C e envelhecida durante 1 h. A suspensão foi resfriada para 20-25 °C durante 1 h e envelhecida naquela temperatura durante um adicional de hora. A suspensão foi filtrada e a massa foi lavada com 200 mL de 10:3 de tolueno:MeOH. O produto foi secado sob vácuo a 70 °C, resultando em 19,8 g (31,7 mmols, 63%) do produto desejado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-c/6) δ 13,00-11,00 (s, 2H), 7,90-7,75 (m, 4H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,607,30 (s, 2H), 4,92-4,72 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 2H), 3,49-3,28 (m, 2H), 2,392,1 (m, 2H), 2,10-1,87 (m, 6H), 1,60-1,33 (s, 8H), 1,33-1,07 (s, 10H); 13C RMN (100 MHz, DMSO-de) δ 154,1, 153,8, 137,5, 126,6, 125,0, 78,9, 78,5, 55,6, 55,0, 47,0, 46,7, 33,7, 32,2, 28,5, 28,2, 24,2, 23,5; IR (KBr, cm-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; HRMS calcd para C36H45N6O4 (Μ + H; ESI+): 625,3502. encontrado: 625,3502. pf 190-195 °C (decomposto).
Figure BRPI0716483B1_D0134
A um reator de 250 mL equipado com uma linha de nitrogênio e agitador aéreo, 25,0 g de Exemplo A-1e-3 (40,01 mmols, 1 equiv) foram carregados seguidos por 250 mL de metanol e 32,85 mL (400,1 mmols, 10 equiv) de cloreto de hidrogênio aquoso a 6 Μ. A temperatura foi aumentada para 50 °C e agitada a 50 °C durante 5 h. A suspensão resultante foi resfriada para 20-25 °C e mantida com agitação durante aproximadamente 18 h. Filtração da suspensão forneceu um sólido que foi lavado sucessivamente com 100 ml de 90% de metanol/água (V/V) e 2 x 100 mL de metanol. A massa úmida foi secada em um forno a vácuo a 50 °C durante a noite para
147 fornecer 18,12 g (31,8 mmols, 79,4%) do produto desejado.
Recristalização de Exemplo A-1e-4
A um reator de 250 mL equipado com uma linha de nitrogênio e um agitador aéreo, 17,8 g de Exemplo A-1e-4 bruto foram carregados seguidos por 72 mL de metanol. A suspensão resultante foi agitada a 50 °C durante 4 h, resfriada para 20-25 °C e mantida com agitação a 20-25 °C durante 1 h. Filtração da suspensão forneceu um sólido cristalino que foi lavado com 60 mL de metanol. A massa úmida resultante foi secada em um forno a vácuo a 50 °C durante 4 dias para produzir 14,7 g (25,7 mmols, 82,6%) do produto desejado: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,5-10,25 (br, 2H), 10,19,75 (br, 2H), 8,19 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,4, 4H), 7,92 (d, J = 8,5, 4H), 5,06 (m, 2H), 3,5-3,35 (m, 4H), 2,6-2,3 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,18-1,96 (m, 2H); 13C RMN (100 MHz, DMSO- d6) δ 156,6, 142,5, 139,3, 128,1, 127,5,
126,1, 116,9, 53,2, 45,8, 29,8, 24,3; IR (KBr, cm’1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028. Anal calcd para C26H32N6CI4: C, 54,75; H, 5,65; Cl, 24,86; Ajustado para 1,9% de água: C, 53,71; H, 5,76; N, 14,46; Cl, 24,39. encontrado: C, 53,74; H, 5,72; N, 14,50; Cl, 24,49; KF = 1,9. pf 240 °C (decompos-
Figure BRPI0716483B1_D0135
(1R, 1 ’R)-2,2'-(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diH(2S)-2, 1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
HATU (44,6 mg, 0,117 mmol) foi adicionado a uma mistura de pirrolidina 1e (22,9 mg, 0,054 mmol), diisopropiletilamina (45 pL, 0,259 mmol) e Cap-1 (28,1 mg, 0,13 mmol) em DMF (1,5 mL), e a mistura resultante foi agitada em ambiente durante 90 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo, e 0 resíduo foi purificado primeiro por MCX (lavagem de metanol; 2,0 M de eluição de NH3/metanol) e em seguida por um sistema de HPLC de fase reversa (H2O/metanol/TFA) para fornecer 0 sal de TFA de E148 xemplo 1 como uma espuma esbranquiçada (44,1 mg). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 10,25 (br s, 2H), 8,20-7,10 (m, 20H), 5,79-5,12 (m,
4H), 4,05-2,98 (m, 4H), 2,98-2,62 (m, 6H), 2,50-1,70 (m, 14H), [Observe: o sinal do NH de imidazol foi bastante amplo para designar um deslocamento químico]; LC (Cond. 1): TR = 1,40 min; > 98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H51N8O2: 747,41; encontrado 747,58 Exemplos 2 a 24-4d
Figure BRPI0716483B1_D0136
Exemplos 2 a 24-4h foram preparados como sais de TFA por substituição dos respectivos ácidos para Cap-1 utilizando o mesmo método 10 descrito para o exemplo 1. Caps na seguinte tabela sem um número são comercialmente disponíveis.
E- xem- plo Nome do Composto 0 A, TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
2 (1R,1'R)-2,2-(4,4- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil))bis(2-oxo- 1 -feniletanol) 0 HÕ 1,55 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H41N6O4: 693,32; encontrado 693,46; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H4iN6O4: 693,3189; encontrado 693,3182
3 (2S,2’S)-1,T-(4,4'- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pY < OH 1,77 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf
149
p i rrolid i nad iil))bis( 1 -oxo- 2-fenil-2-propanol) C44H45N6O4: 721,35; encontrado 721,52; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H45N6O4: 721,3502; encontrado 721,3515
4 (4,4'-bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 - pirrolidinadiil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - etanodiil)))biscarbamato de dimetila 0 phVy V o Cap-4 1,64 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H47N8O6.' 807,36; encontrado 807,58
5 (1S,1'S)-2,2'-(4,4'- bifenild iilbis( 1 H-imidazol- 5,2-dííl(2S)-2,1- pirrolidinadiil))bis(N,N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina) phZv ent de Cap-1 1,33 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H51N8O2: 747,41; encontrado 747,64; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H5iN8O2: 747,4135; encontrado 747,4103
6 5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1-benzoil-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol) Λ 1,65 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H37N6O2: 633,30; encontrado 633,51
7 5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1 -(fenilacetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol) Ά* 1,71 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N6O2: 661,33; encontrado 661,53; HRMS: Anal. Calcd.
150
para [M+H]+ C42H4iN6O2·. 661,3291; encontrado 661,3300
8 5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1-((2R)-2-metóxi-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol) ph'Â 1,63 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H45N6O4: 721,35; encontrado 721,59; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H45N6O4: 721,3502; encontrado 721,3536
9 (2R,2'R)-1,1-(4,4'- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrol id inad i i I ))bis( 1 -oxo- 3-fenil-2-propanol) 0 ÕH 1,71 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H45N6O4: 721,35; encontrado 721,58; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H45N6O4: 721,3502; encontrado 721,3497
10 5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1-propionil-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol) 0 1,47 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C32H37N6O2: 537,30; encontrado 537,40; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C32H37N6O2: 537,2978; encontrado 537,2952
11 5,5'-(4,4’-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1- 0 Αν 1,48 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal.
151
(ciclopropilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol) Calcd. para [M+H]+ C34H37N6O2: 561,30; encontrado 561,44
12 5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1 -(ciclo propilacetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol) 1,57 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C36H41N6O2: 589,33; encontrado 589,48; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C36H4iN6O2: 589,3291; encontrado 589,3268
13 5,5’-(4,4'-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1-((2R)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol) oA 1,44 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C36H4iN6O4: 621,32; encontrado 621,52; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C36H41N6O4: 621,3189; encontrado 621,3191
14 2,2'-(4,4'-bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil))bis(N,N- dimetil-2-oxoetanamina) I 0 1,27 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C34H43N8O2: 595,35; encontrado 595,54; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C34H43N8O2: 595,3509; encontrado 595,3503
152
15 (2^2^)-1,1^(4,4bifenildiilbis(1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pi rrolid i nad i il))bis( 1 -oxo- 2-propanol) 0 OH 1,36 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C32H37N6O4: 569,29; encontrado 569,44; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C32H37N6O4: 569,2876; encontrado 569,2872
16 (2R,2'R)-1,1-(4,4- bifenildiilbis(1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil))bis(3-metil- 1-oxo-2-butanol) A OH 1,51 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C36H45N6O4: 625,35; encontrado 625,50; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C36H45N6O4: 625,3502; encontrado 625,3517
17 5,5'-(4,4’-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1- pirrolidinil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol) 0 ô Cap-5 1,13 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H55N8O2: 799,45; encontrado 799,67
18 4,4’-(4,4’-bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 - pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo- 1-fenil-2,1- etanodiil)))dimorfoiina o ó Cap-6 1,11 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H55N8O4: 831,44; encontrado 831,71
19 5,5,-(4,4’-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1-(((3S)-3-flúor-1- pirrolidinil)(fenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol) o 1,17 minuto (Cond. 1); 97%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ CsqHssFsNsOs: 835,43;
153
Diastereômero-1 Cap-9a encontrado 835,51; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H53F2N8O2·. 835,4260; encontrado 835,4261
20 5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2- ((2S)-1-(«3S)-3-flúor-1- pirrolidinil)(fenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol) 0 phY? 4 Diastereôme- ro-2 Cap-9b 1,03 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H53F2N8O2: 835,43; encontrado 835,51; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H53F2N8O2: 835,4260; encontrado 835,4266
21 (1R,rR)-2,2'-(4,4'- bifenildiilbis(1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil))bis(N,N- dietil-2-oxo-1- feniletanamina) 0 Cap-2 1,13 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H59N8O2: 803,48; encontrado 803,56; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H59N8O2: 803,4761; encontrado 803,4728
22 (1 R,1'R)-2,2-(4,4- bifenildiilbis(1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil))bis(N-etil- N-metil-2-oxo-1- feniletanamina) o P'Ã Cap-3 1,10 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H55N8O2: 775,45; encontrado 775,52; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+
154
C50H59N8O2: 775,4448; encontrado 775,4456
23 Ν,Ν'-(4,4'- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolid inadiil(( 1 R)-2-oxo- 1-fenil-2,1- etanodiil)))diformamida 0 Λ HN H O 1,22 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H43N8O4: 747,34; encontrado 747,38
24 1,1 '-(4,4'-bifen i Id i ilbis( 1H- imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 - pirrolidinadiilcarbo- nil))diciclopropanol OH 1,77 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C34H37N6O4: 593,29; encontrado 593,16
24-1 1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 - pirrolidinad iil((1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - etanodiil)))dipiperidina 0 Ph^y õ Cap-14 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,18 (m, 0,4H), 11,96 (m, 0,4H), 11,79 (m, 1,2H), 7,84- 7,70 (m, 4H), 7,69-7,65 (m, 4H), 7,53-7,50 (m, 2H), 7,43-7,28 (m, 4H), 7,09-7,01 (m, 2H), 6,87- 6,85 (m, 2H), 5,51-5,48 (m, 0,5H), 5,01-4,98 (m, 1,5H), 4,29 (m, 1,5H), 4,16 (m, 0,5H), 3,98 (m, 2H), 3,65-3,49 (m, 2H), 3,43-3,36 (m, 2H), 2,41- 2,31 (m, 8H), 2,14-1,82 (m, 8H), 1,47-1,31 (m, 12H); LCMS: Anal. Calcd. para
155
C52H58N8O2: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
24-2 1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 Η- imidazol-5,2-diil(2S)-2,1- pirrolid inadiil(( 1 R)-2-oxo- 1-fenil-2,1- etanodiil)))bis(4-metil-4- piperidinol) õ m4h Cap-15 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,02 (br s, 1H), 11,82 (br s, 1H), 7,90-7,79 (m, 4H), 7,79- 7,65 (m, 5H), 7,55 (br s, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,39-7,25 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,15-4,96 (m, 2H), 4,31- 3,96 (m, 6H), 2,35-2,20 (m, 2H), 2,05-1,94 (m, 4H), 1,94-1,81 (m, 4H), 1,50-1,35 (m, 9H), 1,35- 1,20 (m, 5H), 1,09 (s, 2H), 1,05 (s, 4H); LCMS: Anal. Calcd. para Ο54Η62Ν8Ο4: 886; encontrado: 887 (M+H)+.
24-3 (4,4'-bifenildiilbis( 1H- imidazol-5,2-diil(2S)-2,1- pi rrol idi n ad iil(( 1 R)-1 -(2- clo rofenil )-2-oxo-2,1 - etanodiil)))biscarbamato de dimetila NHCO2Me A” LCMS: Anal. Calcd. para C48H44Cl2N8O8: 874; encontrado: 875 (M+H)+.
156
24- 4a N,,N,-(4,4I- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 4,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - etanodiil)))bis(1,1 - dimetilureia) NH N— / Cap-47 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,89- 2,00 (m, J = 17,09, 7,02 Hz, 4H), 2,06-2,13 (m, J = 14,95, 3,97 Hz, 3H), 2,24-2,33 (m, J = 8,70, 6,56 Hz, 2H), 2,79-2,84 (m, 12H), 3,29 (q, 2H), 3,95-4,03 (m, 3H), 5,26 (dd, J = 8,55, 2,14 Hz, 3H), 5,52 (d, J = 5,80 Hz, 3H), 6,72 (d, J = 6,10 Hz, 3H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,39 (t, J = 7,17 Hz, 4H), 7,46 (d, J = 7,02 Hz, 3H), 7,92 (s, 8H), 8,12 (s, 2H); HPLC XTERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100% de B durante 4 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 2,13 minutos, 96% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para C48H53N10O4:
157
832,42; encontrado: 833,43 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C48H54N10O4 833,4251; encontrado: 833,4267 (M+H)+.
24- Ν',Ν-(4,4- Y O TR = 4,45 minutos
4b bifenild iilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1- etanodiil)))bis(1- metiluréia) 0 7Νγ° /NH Cap-45 (Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio); LCMS: Anal. Calcd. para C46H48N10O4 804,95; encontrado: 805,41 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C46H49N10O4 805,3938; encontrado: 805,3929 (M+H)+.
24-4c Ν',Ν’ψΛ bifenild iilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1- Y ΗΝ-γ, ^NH TR = 4,20 minutos (Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto
I etanodiil)))bis(1-etiluréia) Cap-46 de tempo de retenção,
158
A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio); LCMS: Anal. Calcd. para C48H52N10O4 833,00; encontrado: 833,48 (M+H)+.
24- 1^,1^-(4,4- a o TR = 4,92 minutos
4d bifenildiilbis( 1 H-imidazol- (Gemini C-18 4,6 x 50
5,2-diil(2S)-2,1- ΗΝ'-Ϋ' mm, 0 a 100% de B
pirrolidinadiil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - NH 0 durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto
etanodiil)))bis(1- ciclopentiluréia) Cap-48 de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio); LCMS: Anal. Calcd. para C54H60N10O4 912,49; encontrado: 913,68 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C54H61N10O4 913,4877; encontrado: 913,4899 (M+H)+.
159
24- 2,2-(4,4'-bifenildiilbis( 1H- ssJ'1 1H RMN (500 MHz,
4e imidazol-5,2-diil(2S)-2,1- Λ DMSO-d6) δ ppm 1,97-
pirrolidinadiil))bis(N- MeZ X 2,43 (m, 8H), 2,64-2,91
benzil-N-metil-2- w (m, 6H), 3,45-3,63 (m,
oxoetanamina) Cap-49 2H), 3,62-3,76 (m, 2H), 4,14 (dd, 4H), 4,22-4,45 (m, 4H), 5,29 (s, 2H), 7,28-7,65 (m, 10H), 7,90 (s, 8H), 8,06 (s, 2H), 14,62 (s, 2H); H- PLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%. TR = 3,06 min; LCMS: Anal. Calcd. para: C46H50N8O2 746,96; encontrado: 747,41 (M+Hf.
24-4f (2S,2'S)-1 ,T-(4,4'- Me A- Me TR = 2,95 minutos
bifenildiílbis( 1 H-imidazol- (99%); HPLC Xterra 4,6
5,2-diil(2S)-2,1- o X 50 mm, 0 a 100% de
pirrolidinadiil))bis(N- B durante 10 minutos,
benzil-N-metil-1 -oxo-2- um minuto de tempo de
propanamina) retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
160
ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: A- nal. Calcd. para: C48H54N8O2 775,02; encontrado: 775,45 (M+H)+.
24- 1,1,-(4,4’-bifenildiilbis(1H- TR = 3,86 minutos
4g imidazol-5,2-diil(2S)-2,1- ° N—v (100%); HPLC Xterra
pirrolidinadiil))bis(N- b 4,6 X 50 mm, 0 a 100%
benzil-N,3-dimetil-1 -oxo- de B durante 10 minu-
2-butanamina) Cap-50 tos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C52H62N8O2 831,13; encontrado: 831,51 (M+H)+.
24- 1,1’-(4,4'-bifenildiilbis(1H- TR = 2,86 minutos
4h imidazol-5,2-diil(2S)-2,1- bb (100%); HPLC Xterra
p irro lid i nad i il(2-oxo-1 - ° bb 4,6 X 50 mm, 0 a 100%
fenil-2,1-etanodiil)))di(4- de B durante 10 minu-
piperidinol) OH tos, um minuto de tem-
Cap-8 po de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de
161
água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C52H58N8O4 859,09; encontrado: 859,45 (M+H)+.
Exemplos 24-5 a 24-18
E- Nome do Estrutura Dados
xem- Composto
pio
24-5 1,1--(4,4'- F F Gemini C-18 4,6
bífenildiil- / /) \ J. H H : / (Z % pwwp --N x 50 mm, 0 a
bis(1H- 100% de B du-
imidazol-5,2- de 1-2e-2 e Cap-1 rante gradiente
diil((2S,4S)-4- de 10,0 minutos,
flúor-2,1- 1 minuto de
pirrolidinadi- tempo de reten-
il)((1 R)-2-oxo- ção, A = 5% de
1-fenil-2,1 - acetonitrila, 95%
etanodi- de água, 10 mm
il)))dipiperidin de acetato de
a amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio. (TR = 4,163 min); Nominal/LRMS - Calcd. para C46H48F2N8O2 782,93; encontrado 783,40
162
(M+H)+; Acura- do/HRMS Calcd. para θ4βΗ49Ε2Ν8Ο2 783,3946; 783,3934 (M+H)+.
24-6 (1R,1'R)-2,2'- (4,4’- F f Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 a
bifenildiil- o O 100% de B du-
bis(1H- de 1-2e-2 e Cap-2 rante gradiente
imidazol-5,2- de 10,0 minutos,
diil«2S,4S)-4- 1 minuto de
flúor-2,1- tempo de reten-
pirrolidinadi- ção, A = 5% de
iI)))bis(N,N- acetonitrila, 95%
dietil-2-oxo-1- de água, 10 mm
feniletanami- de acetato de
na) amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio. (TR = 3,76 min); LCMS: Anal. Calcd. para c50h56f2n8o2 839,04; encontrado: 839,49 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C5oH57F2N802
163
839,4572; encontrado: 839,4590 (M+H)+.
24-7 (1R, 1’R)-2,2'- (4,4- bifenildiil- bis(1H- imidazol-5,2- diil((2S,4S)-4- flúor-2,1- pirrolidinadi- il)))bis(N,N- dimetil-2-οχο- 1- feniletanami- na) F F /“N V N—\ O o de 1-2e-2 e Cap-14 Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio. TR = 3,99 min; LCMS: Anal. Calcd. para C52H56F2N8O2 863,06; encontrado: 863,47 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C52H57F2N8O2 863,4572; en- contrado: 863,4553 (M+H)+.
164
24-8 1,1-(4,4- bifenildiil- OiruA-fv hnxx/v/ f) TR = 1,64 minuto, método B;
bis(1H- 0 0 LCMS: Anal.
imidazol-4,2- de 1 -2e-3 e Cap-14 Calcd. para
diil((2S)-4,4- C52H54F4N8O6:
diflúor-2,1 - 898,43; encon-
pirrolidinadi- trado: 899,46
il)((1R)-2-oxo- (M+H)+; HRMS:
1-fenil-2,1- Anal. Calcd. para
etanodi- C52H55F4N8O6
il)))dipiperidin 899,4384; en-
a contrado: 899,4380 (M+H)+.
24-9 (4,4- bifenildiil- bis(1H- Q S-Vvrvrv 0 Π) HfX χχχ y-NH °\ Xp HNpU /° TR = 2,62 minutos, método C; LCMS: Anal.
imidazol-4,2- de 1-2e-3 e Cap-4 Calcd. para
diil((2S)-4,4- C46H42F4N8O6:
diflúor-2,1- 878,88; encon-
pirrolidinadi- trado: 879,81
il)((1R)-2-oxo- (M+H)+; HRMS:
1-fenil-2,1- Anal. Calcd. para
etanodi- C46H43F4N8O6
il)))biscarbam 879,33242; en-
ato de dimeti- contrado:
Ia 879,3273 (M+H)+.
24- 10 1-((1R)-2- ((2S)-2-(4-(4- (2-((2S)-4,4- F>Z Q j Νχ> o 0 TR = 1,54 minuto, método B; LCMS: Anal.
diflúor-1- de 1 -3e e Cap-14. Calcd. para
165
((2R)-2-fenil- C52H56F2N8O6:
2-(1- 862,45; encon-
piperidi- trado: 863,46
nil)acetil)-2- (M+H)+; HRMS:
pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol- C52H57F2N8O6
4-il)-4- 863,4573; en-
bifenilil)-1 H- contrado:
imidazol-2-il)- 863,4572
1-pirrolidinil)- (M+H)+.
2-oxo-l-
fenile-
til)piperidina
24- 11 (4,4- bifenildiil- bis(1H- HO Q ΤΎνν/ν 0 ΗΝ^ΤΛ=/\=/ y-NH °\ HN-^ z° TR = 8,54 minutos, método A; LCMS: Anal.
imidazol-5,2- de 1-1e e Cap-4 Calcd. para
diil((2S,4R)-4- θ46Η46ΝβΟθ
hidróxi-2,1- 838,93; encon-
pirrolidinadi- trado: 839,41
il)((1R)-2-oxo- (M+H)+; HRMS:
1 -fenil-2,1- Anal. Calcd. para
etanodi- C46H47N8O8
il)))biscarbam 839,9300; en-
ato de dimeti- contrado:
la 839,3527 (M+H)+.
24- 12 (3R,5S,3'R,5’ S)-5,5-(4,4- bifenildiil- bis(1H- HQ OH Ο- Η Η Γ> UY de 1-1e e ácido mandélico TR = 6,92 minutos , método A; LCMS: Anal. Calcd. para
imidazol-5,2- C42H40N6O6
166
diil))bis(1 - 724,81; encon-
((2R)-2- trado: 725,43
hidróxi-2- (M+H)+; HRMS:
fenilacetil)-3- Anal. Calcd. para
pirrolidinol) C42H41N6O6 725,3087; encontrado: 725,3088 (M+H)+.
24- N,N-(4,4'- HO OH TR = 3,80 minu-
13 bifenildiil- / A H XX tos, método C;
bis(1H- HV° h\ o^NH /NH LCMS: Anal.
imidazol-5,2- Preparado de 1-1e e Cap-45 Calcd. para
diil((2S,4R)-4- C46H48N10O6
hidróxi-2,1- 836,95; encon-
pirrolidinadi- trado: 837,52
il)((1R)-2-oxo- (M+H)+; HRMS:
1 -fenil-2,1- Anal. Calcd. para
etanodi- C46H49N10O6
il)))bis(3- 837,3836; en-
metiluréia) contrado: 837,3809 (M+H)+.
24- N,,N,,,-(4,4’- HO OH Λ TR = 4,39 minu-
14 bifenildiil- /ΓΛ (Z1 H XX tos, método C;
bis(1H- HV° HN\—' ^✓NH LRMS: Anal.
imidazol-5,2- Preparado de 1-1e e Cap-46 Calcd. para
diil((2S,4R)-4- C48H52N10O6
hidróxi-2,1- 865,003; encon-
pirrolidinadi- trado: 865,56
il)((1R)-2-oxo- (M+H)+; HRMS:
1-fenil-2,1- Anal. Calcd. para
167
etanodi- il)))bis(1- etiluréia) C48H53N10O6 865,4149; encontrado: 865,4139 (M+H)+.
24- 15 N'>N,-(4,4'- bifenildiil- bis(1H- HQ OH HNyo o^nh HN }jh t> σ TR = 4,88 minutos, método B; LRMS: Anal.
imidazol-5,2- Calcd. para
diil((2S,4R)-4- Preparado de 1 -1 e e Cap-48 C54H60N10O6
hidróxi-2,1 - 944,13; encon-
pirrolidinadi- trado: 945,65
il)((1R)-2-oxo- (M+H)+; HRMS:
1-fenil-2,1- Anal. Calcd. para
etanodi- C54H61N10O6
il)))bis(1- 945,4775; en-
ciclopentilu- contrado:
réia) 945,4769 (M+H)+.
24- 16 (δε,δε,β'ε,δ' S)-5,5'-(4,4’- HO QH —N υ U N— TR = 3,66 minutos, método D;
bifenildiil- \ / LRMS: Anal.
bis(1H- Preparado de 1-2e e Cap-1 Calcd. para
imidazol-5,2- C46H50N8O4
diil))bis(1- 778,39 encon-
((2R)-2- trado: 779,39
(dimetilami- (M+H)+; HRMS:
no)-2- Anal. Calcd. para
fenilacetil)-3- C46H51N8O4
pirrolidinol) 779,4033; en-
contrado:
779,4021
168
(M+H)+.
24- 17 (4,4- bifenildiil- bis(1H- HO OH Al H H XÁ H\o o^NH \ z° TR = 5,75 minutos, método C; LRMS: Anal.
imidazol-5,2- diil((2S,4S)-4- Preparado de 1 -2e e Cap-4 Calcd. para C46H46N8O8
hidróxi-2,1 - 838,93; encon-
pirrolidinadi- trado: 839,44
il)((1R)-2-oxo- (M+H)+; HRMS:
1 -fenil-2,1 - Anal. Calcd. para
etanodi- C46H47N8O8
il)))biscarbam 839,3517 encon-
ato de dimeti- trado: 839,3519
Ia (M+H)+.
24- 18 (3S,5S,3'S,5· S)-5,5’-(4,4’- bifenildiil- bis(1H- HO QH jfs Al η η xA ca HO υ OH de 1-2e e ácido mandélico TR = 4,41 minutos, método D; LRMS: Anal. Calcd. para
imidazol-5,2- C42H40N6O6
diil))bis(1 - 724,81; encon-
((2R)-2- trado: 725,13
hidróxi-2- fenilacetil)-3- pirrolidinol) (M+H)+.
(4,4'- TR = 1,55 min1;
bifenildiil- bis(1H- 0 OÂv/i o í LRMS: Anal. Calcd. para
24- imidazol-5,2- ul C44H46N8O6
18-1 diil(1S)-1,1- n-4 9, N .o^. / *? 782,35; encon-
etanodi- trado: 783,37
il(metilimino)(( de 1-7e e Cap-4 (M+H)+; HRMS:
1R)-2-oxo-1- Anal. Calcd. para
169
fenil-2,1- etanodi- il)))biscarbam ato de dimeti- la C44H47N8O6 783,3619 encontrado: 783,3630 (M+Hf.
(2R,2'R)-N,N'- TR = 1,16 min1;
(4,4'- LRMS: Anal.
bifenildiil- Calcd. para
bis(1H- imidazol-5,2- οΛ-Χτι o 4 C44H50N8O2 722,41; encon-
24- diil(1S)-1,1- 'Ό* o \ trado: 723,41
18-2 etanodi- (M+Hf; HRMS:
il))bis(2- Anal. Calcd. para
(dimetilami- de 1-7e e Cap-1 C44H51N8O2
no)-N-metil-2- 723,4135 encon-
fenilacetami- trado: 723,4152
da) (M+Hf.
(2R,2'R)-N,N'- TR = 1,28 min1;
(4,4'- LRMS: Anal.
bifenildiil- 0 QÃXt Calcd. para
bis(1H- imidazol-5,2- C50H58N8O2 802,47; encon-
24- 18-3 diil(1S)-1,1- etanodi- trado: 803,50 (M+Hf; HRMS:
il))bis(N-metil- ò Anal. Calcd. para
2-fenil-2-(1 - de 1-7e e Cap-14 C50H59N8O2
piperidi- 803,4761 encon-
nil)acetamida) trado: 803,4778 (M+Hf.
24- 18-4 ((1R)-2-((2S)- 2-(5-(4-(2- ((1S)-1-(((2R)- 9 N\ /X /°*\ c^‘ O- N í / TR = 1,53 min1; LRMS: Anal. Calcd. para
170
2- Preparado de 1-5e e Cap-4 C45H46N8O6
((metoxicar- 794,35; encon-
bonil)amino)- trado: 795,39
2- (M+H)+; HRMS:
fenilace- Anal. Calcd. para
til)(metil)amin C45H47N8O6
o)etil)-1 H- 795,3619 encon-
imidazol-5-il)- trado: 795,3616
4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2-oxo-l- fenile- til)carbamato de metila (M+H)+.
(2R)-2- (dimetilami- no)-N-((1S)-1- TR = 1,211; L- RMS: Anal. Calcd. para C45H50N8O2
(5-(4'-(2-((2S)-
1-((2R)-2-
(dimetilami-
° N |f^| 734,41; encon-
no)-2-
24- trado: 735,46
fenilacetil)-2- i/ o \ N \ w \n--
18-5 (M+H)1; HRMS:
pirrolidinil)-1 H- A
Anal. Calcd. para
imidazol-5-tl)-
Preparado de 1-5e e Cap-1 C45H51 N8ü2 735,4135 encon-
4-bife nilíl)-1 H-
imidazol-2-
trado: 735,4136
il)etil)-N-metil-
(M+H)+.
2-
fenilacetamida
171
(2R)-N-metil- 2-fenil-N- ((1S)-1-(5-(4- TR = 1,3o1; L-
(2-((2S)-1- RMS: Anal.
((2R)-2-fenil- Calcd. para
2-(1- C51H58N8O2
piperidi- 814,47; encon-
nil)acetil)-2- trado: 815,48
pirrolidinil)- O 0 (M+H)+; HRMS:
1 H-imidazol- Preparado de 1-5e e Cap-14 Anal. Calcd. para
5-il)-4- C51H59N8O2
bifenilil)-1 H- 815,4761 encon-
imidazol-2- trado: 815,4744
il)etil)-2-(1- piperidi- nil)acetamida (M+H)+.
1Condições de LC para 24-18-1 até 24-18-6: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1 %, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exemplos 24-19 a 24-20
Figure BRPI0716483B1_D0137
Exemplos 24-19 e 24-20 foram preparados como sais de TFA de 1-2e-1 e os respectivos ácidos utilizando o mesmo método descrito para o exemplo 1.
Exemplo Nome do Composto Dados
172
o
24-19 ((1R)-2-((2S)-2-(4- (3'-(2-((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-3- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolidinil)-2- oxo-1- feniletil)carbamato de metila o Ph'.-Xs HSY°- O Cap-4 1H RMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 1,82-1,97 (m, 2H), 1,97-2,17 (m, 4H), 2,18-2,37 (m, 2H), 3,18 (d, J = 9,77 Hz, 2H), 3,44-3,58 (m, 6H), 3,79-4,04 (m, 2H), 5,09-5,46 (m, 2H), 5,45- 5,84 (m, 2H), 6,97-7,49 (m, 10H), 7,61-7,74 (m, 4H), 7,75-7,93 (m, 4H), 8,10- 8,32 (m, 4H), 14,48 (app br s, 2H); TR = 1,34 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C^NA: 807,36; encontrado 807,40
24-20 (1R)-2-((2S)-2-(4-(3- (2-((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-3- bifeniiii)-1 /-/-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)- N, N-dimetil-2-oxo-1 - feniletanamina o Cap-1 1H RMN (500 MHz, DM- SO-de) δ ppm 1,71-2,32 (m, 8H), 3,33-3,68 (m, 2H), 3,89-4,16 (m, J = 2,75 Hz, 2H), 4,96 (app br s, 12H), 5,26 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 7,03-7,78 (m, 12H), 7,84 (s, 4H), 8,07- 8,43 (m, 4H), 9,90-10,87 (m, 2H); TR = 1,10 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H51N8O2·. 747,41; encontrado 747,45
Condições de LC para 24-19 e 24-20:
173
Coluna = Fenomenex-Luna 3,0 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente =2 min
Tempo de interrupção = 3 min Taxa de fluxo =4 mL/min Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O
Exemplos 24-21 a 24-22
Figure BRPI0716483B1_D0138
Exemplos 24-21 e 24-22 foram preparados como sais de TFA de 1 -4e e os respectivos ácidos carboxílicos utilizando o mesmo método descri-
to para o exemplo 1.
Exemplo Nome do Composto 0 Dados
24-21 ((1R)-2-((2R)-2-(4-(3- MM 1H RMN (500
(2-((2S)-1-((2R)-2- MHz, DMSO-
((metoxicarbonil)amino)- d6) δ ppm 1,73-
2-fenilacetil)-2- o 2,37 (m, 8H),
p irrolid inil)-1 H-imidazol- Cap-4 3,13 (s, 2H),
4-il)-4-bifenilil)-1 H- 3,36-4,29 (m,
imidazol-2-il)-1- 8H), 5,26 (s,
pirrolidinil)-2-oxo-1 - 2H), 5,53 (s,
feniletil)carbamato de 2H), 6,99-8,61
metila (m, 22H), 14,51 (s, 2H); TR =
174
1,33 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H47N8O6: 807,36; encontrado 807,58
24-22 (1R)-2-((2R)-2-(4-(3'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1/-/-imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 /-/-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-/\/,/\/- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina 0 xAyT Cap-1 1H RMN (500 MHz, DMSO- de) δ ppm 1,84- 2,32 (m, 8H), 2,92-3,10 (m, 2H), 3,92-4,08 (m, 2H), 4,43 (app br s, 12H), 5,16-5,37 (m, 2H), 5,39-5,58 (m, 2H), 7,16- 8,24 (m, 20H), 9,60-10,46 (m, 2H); TR = 1,08 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H51N8O2: 747,41; encontrado 747,45
Condições de LC para 24-21 e 24-22:
Coluna = Fenomenex-Luna 3,0 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 2 min
175
Tempo de interrupção = 3 min
Taxa de fluxo = 4 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O Exemplo 24-23
Figure BRPI0716483B1_D0139
((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Um frasco de 50 mL equipado com uma barra de agitação foi sequencialmente carregado com 2,5 mL de acetonitrila, 0,344 g (2,25 mmols, 2,5 equiv) de hidrato de benzotriazol de hidróxi, 0,374 g (2,13 mmols,
2,4 equiv) de A/-(metoxicarbonil)-L-valina, 0,400 g (2,09 mmols, 2,4 equiv) de cloridrato de 1-(3-dimetiaminopropil)-3-etilcarbodiimida e um adicional de 2,5 mL de acetonitrila. A solução resultante foi agitada a 20 °C durante 1 hora e carregada com 0,501 g (0,88 mmol, 1 equiv) de Exemplo A-1e-4. A suspensão foi resfriada para cerca de 0 °C e 0,45 g (3,48 mmols, 4 equiv) de diisopropiletilamina foi adicionado durante 30 minutos ao mesmo tempo que mantendo uma temperatura abaixo de 10 °C. A solução foi lentamente aquecida para 15 °C durante 3 horas e mantida a 15 °C durante 16 horas. A temperatura foi aumentada para 20 °C e agitada durante 3,25 horas. A solução resultante foi carregada com 3,3 g de NaCl aquoso a 13 % em peso e aquecida para 50 °C durante 1 hora. Após resfriamento para 20 °C, 2,5 mL de acetato de isopropila foram adicionados. A fase orgânica rica foi lavada com 2 x 6,9 g de uma solução de NaOH a 0,5 N contendo 13 % em peso de NaCl seguida por 3,3 g de NaCl aquoso a 13 % em peso. A mistura foi em seguida permutada de solvente em acetato de isopropila por destilação a vácuo para um volume alvo de 10 mL. A solução turva resultante foi resfriada para 20 °C
176 e filtrada através de um filtro de 0,45 pm. A solução clara foi em seguida permutada de solvente em etanol por destilação a vácuo com um volume alvo de 3 mL. 1,67 mL (2,02 mmols, 2,3 equiv) de HCI a 1,21 M em etanol foi adicionado. A mistura foi em seguida agitada a 25 °C durante 15 horas. A suspensão resultante foi filtrada e a massa úmida foi lavada com 2,5 mL de 2:1 de acetona:etanol. Os sólidos foram secados em um forno a vácuo a 50 °C para fornecer 0,550 g (0,68 mmol, 77 %) do produto desejado. Recrístalização de Exemplo 24-23
Uma solução de Exemplo 24-23 preparada acima foi preparada por dissolução de 0,520 g do produto acima em 3,65 mL de metanol. A solução foi em seguida carregada com 0,078 g de carbono livre Cuno Zeta tipo 3 e deixada agitar durante 0,25 hora. A mistura foi em seguida filtrada e lavada com 6 mL de metanol. A solução rica de produto foi concentrada para
2,6 mL por destilação a vácuo. 7,8 mL de acetona foram adicionados e deixados agitar a 25 °C durante 15 h. Os sólidos foram filtrados, lavados com
2,5 mL de 2:1 de acetona:etanol e secados em um forno a vácuo a 70 °C para fornecer 0,406 g (57,0%) do produto desejado como cristais brancos: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 8,02 (d, J = 8,34 Hz, 4 H), 7,97 (s, 2 H), 7,86 (d, J = 8,34 Hz, 4 H), 6,75 (s, 2 H), 5,27 (t, J = 6,44 Hz, 2 H), 4,17 (t, J = 6,95 Hz, 2 H), 3,97 - 4,11 (m, 2 H), 3,74 - 3,90 (m, 2 H), 3,57 (s, 6 H), 2,32 - 2,46 (m, 2 H), 2,09 - 2,31 (m, 6 H), 1,91 - 2,07 (m, 2 H), 0,88 (d, J =
6,57 Hz, 6 H), 0,79 (d, J = 6,32 Hz, 6 H); 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6): δ
170,9, 156,9, 149,3, 139,1, 131,7, 127,1, 126,5, 125,9, 115,0, 57,9, 52,8,
51,5, 47,2, 31,1, 28,9, 24,9, 19,6, 17,7; IR (puro, cm’1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650. Anal, calcd para C40H52N8O6CI2: C, 59,18; H, 6,45; N, 13,80; Cl, 8,73. Encontrado C, 59,98; H, 6,80; N, 13,68; Cl, 8,77. pf 267 °C (decomposto). Posições de pico de difração características (graus 2Θ ± 0,1) @ TR, baseadas em um padrão de qualidade elevado coletadas com um difratômetro (CuKa) com um capilar giratório com 2Θ calibrado com um NIST outro padrão adequado são como segue: 10,3, 12,4, 12,8, 13,3, 13,6, 15,5,
20,3, 21,2,22,4, 22,7, 23,7.
Exemplo 25
177
N, N'-(4,4'-bifenildiilbis( 1H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1-etanodiil)))diacetamida
Figure BRPI0716483B1_D0140
Exemplo 25 Etapa a:
(4,4 '-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiH( (1 R)-2-oxo-1 5 fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de di-terc-butila e
Exemplo 25 Etapa b:
Figure BRPI0716483B1_D0141
HATU (96,2 mg, 0,253 mmol) foi adicionado a uma mistura de pirrolidina 1e (52,6 mg, 0,124 mmol), diisopropiletilamina (100 μΙ_, 0,57 mmol) e Boc-D-Phg-OH (69 mg, 0,275 mmol) em DMF (3,0 mL). A mistura reacional foi agitada durante 25 minutos, e em seguida diluída com metanol e purificada por um sistema de HPLC de fase reversa (H2O/metanol/TFA). O eluído de HPLC foi neutralizado com excesso de 2,0 M/NH3 em CH3OH e o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi cuidadosamente dividido entre CH2CI2 e NaHCO3 saturado. A fase aquosa foi extraída com mais CH2CI2 (2x). A fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 25a como uma película de óleo semisólido (78,8 mg). LC (Cond. 1): TR = 1,99 min; >98% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C52H59N8O6: 891,46; encontrado
891,55.
Carbamato 25a foi convertido em amina 25b de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 1e. LC(Cond. 1): TR = 1,44 min; 97% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
178
C42H43N8O2: 691,35; encontrado 691,32 Exemplo 25
N, N'-(4,4 '-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodiil)))diacetamida
Anidrido acético (20 μΙ_, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (1,5 mL) de amina 25b (29 mg, 0,042 mmol) e trietilamina (30 pL, 0,22 mmol) e agitado durante 2,5 horas. A mistura reacional foi em seguida tratada com NH3/metanol (1 mL de 2 M) e agitada durante um adicional de 1,5 horas. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por um sistema de HPLC de fase reversa (H2O/metanol/ TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo 25 como uma espuma branca (28,1 mg). LC (Cond. 1): TR = 1,61 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H47N8O4: 775,37; encontrado 775,40; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H47N8O4: 775,3720; encontrado
775,3723
Exemplo 25-1 a 25-5
Figure BRPI0716483B1_D0142
Exemplos 25-1 a 25-5 foram preparados de 25b e do ácido carboxílico apropriado utilizando condições de formação de amida padrão similares àquelas descritas para a preparação de exemplo 1 de 1e. Exemplos
25-6 a 25-8 foram preparados de 25b e do cloreto de carbamoíla apropriado ou isocianato.
Número do E- xemplo Nome do Composto R TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; dados de MS
25-1 (2R,2'R)-N,N,-(4,4'- bifenildiiibis(1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- TR = 5,68 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10
179
pirrolidinadiil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - etanodiil)))ditetraidro-2- furancarboxamida minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C52H54N8O6: 887,06; encontrado: 887,58 (M+H)+
25-2 N,N'-(4,4'- bifenild iilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo- 1-fenil-2,1- etanodiil)))bis(1 -metil- 1 H-imidazol-5- carboxamida) Bh N \ TR = 3,54 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C52H50N12O4: 907,06; encontrado; 907,42 (M+H)+
25-3 (2S,2'S)-N,N’-(4,4’- bifenild iilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolid inad iil(( 1 R)-2-oxo- 1-fenil-2,1- eta nod i i I )))bis( 1 -metil-2- pirrolidinacarboxamida) Bh N * \ TR = 3,1 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido
180
fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C54H60N10O4 913,14; encontrado: 913,54 (M+H)+
25-4 Ν,Ν'-(4,4'- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-díil(2S)-2,1- pirrolid inadiil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - etanodiil)))bis(2-(3- piridinil)acetamida) JWV X I TR = 3,37 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C56H52N10O4 929,10 Encontrado: 929,42 (M+H)+
25-5 N,N'-(4,4’- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolid inad iil(( 1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - etanodiil)))bis(2- (dimetilamino)acetamida) (nome não preferido) _ / N s TR = 7,07 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C50H56N10O4 861,07 Encontrado: 859,69 (M+H)+
181
25-6 Ν,Ν’-(4,4'- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrol id inad iil(( 1 R)-2-oxo- 1-fenil-2,1- etanodiil)))di(4- morfolinacarboxamida) 0 N I »/vw 1H RMN (500 MHz, DM- SO-dô) δ ppm 1,86-2,18 (m, 6H), 2,23-2,39 (m, 2H), 3,20-3,40 (m, 8H), 3,40-3,61 (m, 8H), 3,90- 4,19 (m, 4H), 5,27 (dd, J = 8,09, 3,51 Hz, 2H), 5,37-5,63 (m, 2H), 6,92- 7,11 (m, 3H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,44-7,56 (m, 4H), 7,83-8,04 (m, 8H), 8,15 (s, 2H), 14,29 (s, 2H); HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, TR = 6,01 minutos; LCMS: Anal. Calcd. para: C52H56N10O6 917,09; encontrado: 917,72 (M+H)+
25-7 N,N'-(4,4'- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirro lid inad iil(( 1 R)-2-oxo- 1-fenil-2,1- etanodiil)))bis(4-metil-1- piperazinacarboxamida) ô N I τυνν TR = 3,74 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a
182
0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C54H62N12O4 943,17; encontrado: 943,84 (M+H)+
25-8 Ν,Ν-(4,4'- bifenildiilbis( 1 H-imidazol- 5,2-diil(2S)-2,1- pirrolidinad iil((1 R)-2-oxo- 1 -fenil-2,1 - etanodiil)))bis(3-(3- piridinil)ureia) /==N Q HN— 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,79-2,17 (m, 6H), 2,29 (d, J = 9,77 Hz, 2H), 3,06-3,39 (m, 2H), 3,72-4,14 (m, 2H), 5,27 (dd, J = 8,24, 2,75 Hz, 2H), 5,66 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 7,26-7,65 (m, 12H), 7,82-8,11 (m, 12H), 8,17 (s, 2H), 8,23-8,45 (m, 2H), 8,61-8,97 (m, 2H), 9,38 (s, 2H), 14,51 (s, 2H); HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, TR = 4,05 minutos; LCMS: Anal. Calcd. para: C54H50N12O4 931,08; encontrado: 931,78 (M+H)+.
183
Exemplo 26 ((1 R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0143
Exemplo 26, Etapa a (2R,2'R)-1,1 ’-(4,4'-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(3-metil-1-oxo-2-butanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0144
Diamina 26a foi preparada partindo de pirrolidina 1e e BOC-DVal-OH de acordo com o procedimento descrito para a síntese de diamina 25b.
Exemplo 26 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Cloroformiato de metila (18 μΙ_, 0,23 mmol) foi adicionado a uma solução de THF (1,5 mL) de diamina 26a (30 mg, 0,048 mmoi) e trietilamina (30 μί, 0,22 mmol), e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 3 horas. Os componentes voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi tratado com NH3/metanol (2 mL de 2 M) e agitado em condições ambientes durante 15 minutos. Todo o componente volátil foi removido em vácuo, e o produto bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa (H2O/metanol/TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo 26 como um sólido branco (13,6 mg). LC (Cond. 2): TR = 2,00 min; >98% de índice de ho184 mogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H51N8O6: 739,39; encontrado 739,67; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Θ4οΗ5ιΝ806: 739,3932; encontrado 739,3966.
Exemplo 27
N-((1R)-1-(((2S)-2-( 5-( 4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-acetamido-3-metilbutanoil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)acetamida
Figure BRPI0716483B1_D0145
Diamina 26a foi convertida no Exemplo 27 (sal de TFA) de acordo com um método descrito na preparação do Exemplo 25. LC (Cond. 2): TR =1,93 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H51N8O4: 707,40; encontrado 707,59; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H51N8O4: 707,4033; encontrado 707,4054.
Exemplo 28 ((1R)-2-oxo-1-fenH-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H15 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0146
Exemplo 28, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0147
HATU (19,868 g, 52,25 mmols) foi adicionado a uma mistura heterogênea de /V-Cbz-L-prolina (12,436 g, 49,89 mmols) e o sal de HCI de 2185 amino-1-(4-bromofenil) etanona (12,157 g, 48,53 mmols) em DMF (156 mL). A mistura foi reduzida em um banho de água gelada, e imediatamente depois /V,/V-diisopropiletilamina (27 mL, 155 mmols) foi adicionada gota a gota a ela durante 13 minutos. Após a adição da base ser concluída, o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada durante um adicionai de 50 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo; água (125 mL) foi adicionada ao sólido bruto resultante e agitada durante cerca de 1 hora. O sólido esbranquiçado foi filtrado e lavado com água abundante, e secado em vácuo para fornecer cetoamida 28a como um sólido branco (20,68 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 8,30 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,5, 2H), 7,38-7,25 (m, 5H), 5,11-5,03 (m, 2H), 4,574,48 (m, 2H), 4,33-4,26 (m, 1H), 3,53-3,36 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 1H), 1,941,78 (m, 3H); LC (Cond. 1): TR = 1,65 min; 98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C21H22BrN2O4: 445,08; encontrado 445,31.
Exemplo 28, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0148
Cetoamida 28a (10,723 g, 24,08 mmols) foi convertida em 28b de acordo com o procedimento descrito para a síntese de carbamato 1b, com a exceção de que o material bruto foi purificado por cromatografia instantânea (a amostra foi carregada com solvente de eluição; 50% de acetato de etila/hexanos). Brometo 28b foi recuperado como uma espuma esbranquiçada (7,622 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,23/12,04/11,97 (m, 1H), 7,73-6,96 (m, 10H), 5,11-4,85 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,33-184(m, 4H). LC (Cond. 1): TR = 1,42 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C2iH2iBrN3O2: 426,08; encontrado 426,31; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C2iH2iBrN3O2: 426,0817; encontrado: 426,0829. A pureza ótica de 28b foi avaliada utilizando os seguintes métodos de HPLC quiral, e um ee de 99% foi observado.
186
Coluna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Solvente: 20% de etanol/heptano (isocrático)
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Comprimento de onda: 254 nm
Tempo de retenção relativo: 1,82 minuto (R), 5,23 minutos (S) Exemplo 28, Etapa c (2S,2 'S)-2,2'-(4,4 '-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil))di( 1 pirrolidinacarboxilato) de terc-butila de benzila
Figure BRPI0716483B1_D0149
Pd(Ph3P)4 (711,4 mg, 0,616 mmol) foi adicionado a uma mistura de éster de boronato 1c (7,582 g, ~ 17 mmol), brometo 28b (7,62 g, 17,87 mmols), NaHCO3 (4,779 g, 56,89 mmols) em 1,2-dimetoxietano (144 mL) e água (48 mL). A mistura reacional foi purgada com N2 e aquecida com um banho de óleo a 80 °C durante 15,5 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. A fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material resultante foi submetido à cromatografia instantânea (a amostra foi carregada como uma malha de sílica-gel; acetato de etila utilizado como eluente) para fornecer bifenila 28c como uma espuma esbranquiçada contendo impureza de Ph3PO (7,5 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,24-12,19 (m,
0,36H), 12,00-11,82 (m, 1,64H), 7,85-6,98 (15H), 5,12-4,74 (4H), 3,683,34(4H), 2,34-1,79 (8H), 1,41/1,17 (dois br S, 9H); LC (Cond. 1): TR = 1,41 minuto: LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H43N6O4: 659,34; encontrado 659,52; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H43N6O4: 659,3346; encontrado
659,3374.
Exemplo 28, Etapa d (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila
187
Figure BRPI0716483B1_D0150
K2CO3 (187,8 mg, 1,36 mmol) foi adicionado a uma mistura de catalisador (Pd a 10%/C; 205,3 mg), carbamato 28c (1,018 g, ~ 1,5 mmol), metanol (20 mL) e 3 gotas de pipeta de água. Um balão de H2 foi ligado e a mistura foi agitada durante 6 horas. Em seguida, catalisador adicional (Pd a 10%/C, 100,8 mg) e K2CO3 (101,8 mg, 0,738 mmol) foram adicionados e a agitação continuada durante 3,5 horas. Durante o processo de hidrogenação, o balão de H2 foi trocado em intervalos três vezes. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (Celite® 521), e o filtrado foi removido em vácuo. O material bruto resultante foi submetido à cromatografia instantânea utilizando uma coluna curta (a amostra foi carregada como uma malha de sílica-gel; 0-20% de metanol/CH2CI2 utilizado como eluente) para fornecer 28d como uma espuma amarelo-claro (605,6 mg). 1H RMN (DMSO-de, £=2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,18/11,89/11,82 (três br s, 2H), 7,83-7,29 (m, 10H), 4,89-4,73 (m, 1H), 4,19 (app t, J = 7,2, 1H), 3,55 (app br s, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,301,69 (m, 8H), 1,41/1,16 (dois br s, 9H). Observe: o sinal de pirrolidina NH parece ter sobreposto-se com sinais na região 3,6-3,2 ppm; LC (Cond. 1): TR = 1,21 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C31H37NeO2: 525,30; encontrado 525,40.
Exemplo 28, Etapa e-f
Exemplo 28 etapa e (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinacarboxilato de terc-butila
Exemplo 28 etapa f ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-( (2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila
188
Figure BRPI0716483B1_D0151
Etapa e: HATU (316,6 mg, 0,833 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (7,0 mL) de pirrolidina 28d (427 mg, 0,813 mmol), Cap-4 (177,6 mg, 0,849 mmol) e diisopropiletilamina (0,32 mL, 1,84 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante 45 minutos. O componente volátil foi remo5 vido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 (50 mL) e um meio aquoso (20 mL de H2O + 1 mL de solução de NaHCO3 saturada). A fase aquosa foi re-extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSOzí), filtrada, e concentrada em vácuo. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; acetato de etila) para fornecer 28e como uma espuma amarela (336 mg). LC (Cond. 1): TR = 1,68 min; 91% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H46N7O5: 716,35; encontrado 716,53.
Etapa f: Carbamato 28e foi elaborado para amina 28f empregando-se o procedimento descrito na conversão de 1d em 1e. LC (Cond. 1):
TR = 1,49 min; >98% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf CseHseNyOs: 616,30; encontrado 616,37; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C36H38N7O3: 616,3036; encontrado 616,3046.
Exemplo 28 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-( 5-(4'-(2-((2S)-1 -(fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H20 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinH)etil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0152
Amina 28f foi convertida no sal de TFA de Exemplo 28 empregando-se a última etapa da síntese de Exemplo 1. 1H RMN (DMSO-d6, δ =
189
2,5 ppm, 400 MHz): δ 8,21-7,03 (m, 21H), 5,78-5,14 (3H), 3,98-3,13 (m, 9H; inclui o sinal para OCH3 em 3,54 & 3,53), 2,45-1,72 (m, 8H). LC (Cond. 1): TR = 1,66 minuto, >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H44N7O4: 734,35; encontrado 734,48; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H44N7O4: 734,3455; 734,3455.
Exemplo 28-1 a 28-4
Figure BRPI0716483B1_D0153
Exemplos 28-1 até 28-4 (grupos R mostrados na tabela abaixo) foram preparados em modelo similar ao exemplo 28 por meio do intermédio do intermediário 28d.
Exemplo 28-1 (1 R)-N, N-dime til-2-οχο-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2S)-1 -((2R)-2-fenil-2-(1 piperidinil)acetH)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)etanamina
Cap-) foi anexado, o carbamato de Boc foi removido com TFA ou HCI, e Cap-14 foi anexado.
Exemplo 28-2
-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2furanilcarbonil)-2-pirrolidinH)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifeniHI)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirroHdinil)etil)piperidina
Ácido tetraidrofuróico foi anexado, o carbamato de Boc foi removido com TFA ou HCI, e Cap-14 foi anexado.
Exemplo 28-3 ((1R)-1-(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-H)-4-bifenilH)-1H-imidazol-2-H)-1pirrolidinil)etH)carbamato de metila
Cap-40 foi anexado, o carbamato de Boc foi removido com TFA ou HCI, e Cap-14 foi anexado.
Exemplo 28-4
190 (1R)-1-(2-clorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina
Cap-39 foi anexado, o carbamato de Boc foi removido com TFA 5 ou HCI, e Cap-14 foi anexado.
Exemplo 28-5 (1 R)-1-(2-fluorofenil)-N, N-dimetil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2S)-1 -((2R)-2fenil-2-( 1 -piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H10 imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)etanamina
Cap-38 foi anexado, o carbamato de Boc foi removido com TFA ou HCI, e Cap-14 foi anexado.
Exemplo Nome do Composto R Dados
28-1 (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)-2-fenil- 2- (1 -piperid in il)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)etanamina 0 LCMS: Anal. Calcd. para C49H54N8O2: 786; encontrado: 787 (M+H)+.
28-2 1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifeniIil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etil)piperidina CK° LCMS: Anal. Calcd. para C44H49N7O3: 723; encontrado: 724 (M+H)+.
191
28-3 ((1R)-1-(2-clorofenil)-2- oxo-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2-fenil-2- (1 -piperid inil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-iI)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila αχ HNY°\ 0 LCMS: Anal. Calcd. para C49H51CIN8O4: 850; encontrado: 851 (M+H)+.
28-4 (1R)-1-(2-clorofenil)- N, N-d i metil-2-oxo-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2-(1- piperidinil)acetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etanamina αχ LCMS: Anal. Calcd. para C49H53CIN8O2: 820; encontrado: 821 (M+H)+.
28-5 (1R)-1-(2-fluorofenil)- N, N-d imetil-2-oxo-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2-(1- piperidinil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)etanamina αχ LCMS: Anal. Calcd. para C49H53FN8O2: 804; encontrado: 805 (M+H)+.
Exemplo 29 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4-metil-1 -piperazinil)carbonil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila
192
Figure BRPI0716483B1_D0154
Cloreto de 4-metilpiperazina-1-carbonila/HCI (11,6 mg, 0,58 mmol) foi adicionado a uma mistura de 28f (30 mg, 0,049 mmol), trietilamina (15 μΙ, 0,11 mmol) e THF (1,0 mL), e agitado em condições ambientes durante 1 hora. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por uma HPLC de fase reversa (H2O/metanol/TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo 29 como uma espuma amarelo-claro (29,3 mg). LC (Cond. 2): TR = 1,82 minuto, >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H48N9O4: 742,38; encontrado 742,49.
Exemplo 30 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2S)-1-glicil-2-pirrolidinH)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -piirolidinil)-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0155
Exemplo 30, Etapa a ((1 R)-2-((2S)-2-( 5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(terc-butoxicarbonil)glicil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-H)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 15 feniletH)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0156
Carbamato 30a foi preparado de pirrolidina 28f e Boc-Glicina utilizando-se o procedimento descrito para a preparação de 25a de 1e. LC (Cond. 2): TR = 2,12 minutos, >98% de índice de homogeneidade; LC/MS:
193
Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H49N8O6: 773,38; encontrado 773,46
Exemplo 30 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -gHcil-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-H)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila
Carbamato 30a foi convertido no Exemplo 30 de acordo com o procedimento descrito para a preparação de 1e de 1d. LC (Cond. 2): TR =
1,81 minuto, >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H41N8O4: 673,33; encontrado 673,43
HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H4iN8O4: 673,3251; encontrado
673,3262
Exemplo 30-1 ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0157
Exemplo 30-1 foi preparado em três etapas do Exemplo 28d. Etapa um: Anexar Cap-2 utilizando 0 procedimento que descreve a síntese de 28e de 28d. Etapa dois: Hidrolisar o carbamato de Boc utilizando o procedimento que descreve a síntese de 28f de 28e. Etapa três: Anexar Cap-52 utilizando o procedimento que descreve a síntese de 28e de 28d. TR = 1,70 min (Cond. 1b); >95% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H51N8O4: 743,40; encontrado, 743,50. HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H51N8O4: 743,4033; encontrado, 743,4053
Substituição do cloreto ácido apropriado ou ácido carboxílico no Exemplo 29 ou 30, os seguintes compostos (Exemplo 31 a 84-87) foram preparados como sais de TFA.
Exemplo 31 a 84-88
194
Figure BRPI0716483B1_D0158
step c: As in the last step of Example 1 using 1.1 equiv. of the appropriate carboxylic acid and HATU
Legenda da figura:
Exemplo;
Etapa;
Cap com cap-4 como no Exemplo 28;
O mesmo procedimento como na conversão do Exemplo 1d em 1e;
Como na última etapa do Exemplo 1 utilizando 1,1 equivalente do ácido carboxílico apropriado e HATU.
Exemplo Nome do Composto 0 Az Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade Dados de MS
31 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- 0 A 1,54 minuto
((2S)-1 -acetil-2-pirrol id inii)- (Cond. 1);
1 H-imidazol-5-il)-4- >98%; LC/MS:
bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- Anal. Calcd. pa-
1 -pirrolidinii)-2-oxo-1 - ra [M+H]+
feniletil)carbamato de meti- C38H40N7O4:
Ia 658,31; encontrado 658,42; HRMS: Anal. Calcd. para
195
[M+H]+ C38H40N7O4: 658,3142; encontrado 658,3135
32 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- propionil-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)etil)carbamato de metila 0 1,57 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H42N7O4: 672,33; encontrado 672,46; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H42N7O4: 672,3298; encontrado 672,3299
33 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1- (ciclopropilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0 A/ 1,59 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H42N7O4: 684,33; encontrado 684,44; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H42N7O4:
196
684,3298; encontrado 684,3324
34 ((1R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2((2S)-1 -(ciclo pro pilacetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- i m id azol-2-i I )-1 -pirrolidinil)- 2-oxo-l -feniletil)carbamato de metila 1,61 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H42N7O4: 698,35; encontrado 698,48; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H42N7O4: 698,3455; encontrado 698,3489
35 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- hidroxipropanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolid inil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Ά HÕ 1,54 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H42N7O5: 688,33; encontrado 688,47
36 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 1,59 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
197
2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila C41H44N7O5: 714,34; encontrado 714,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H44N7O5: 714,3404; encontrado 714,3430
37 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(N, N-d imeti Ig I ici I)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- i m id azo l-2-i I)-1 -pirrol id i ni I)- 2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila I 0 1,48 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H45N8O4: 701,36; encontrado 701,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H45N8O4: 701,3564; encontrado 701,3553
38 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1- Me 0 Ph Cap-1 1,20 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H49N8O4: 777,39; encon-
198
feniletil)carbamato de metila trado 777,61; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C46H49N8O4: 777,3877; encontrado 777,3909
39 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(4- morpholinilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolid in il )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0 1,79 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H47N8O5: 743,37; encontrado 743,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H47N8O5: 743,3669; encontrado 743,3672
40 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1-((2R)-2- ((metoxicarboníl)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila H 0 0 1,92 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H43N8O6: 731,33; encontrado 731,42; HRMS: Anal.
199
Calcd. para [M+H]+ C40H43N8O6: 731,3306; encontrado 731,3333
41 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(N-aceti Ig licil )-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolid inil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila u 0 A 0 1,86 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H43N8O5: 715,34; encontrado 715,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H43N8O5: 715,3356; encontrado 715,3369
42 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid in il)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Qâ, 1,85 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H49N8O4: 777,39; encontrado 777,56
200
43 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2-hidróxi-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrolid inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Οχ OH 1,96 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H44N7O5: 750,34; encontrado 750,51; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H44N7O5: 750,3404; encontrado 750,3437
44 ((1 R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((1-metil-4- piperidinil)carbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pi rrol id i n il )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Φ 1,78 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H49N8O4: 741,39; encontrado 741,55; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H49N8O4: 741,3877; encontrado 741,3893
Figure BRPI0716483B1_D0159
201
45 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- (tetraidro-2H-piran-4- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila 1,87 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H46N7O5: 728,36; encontrado 728,52; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H46N7O5: 728,3560; encontrado 728,3587
46 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2- piridinilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila 1,80 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H43N8O4: 735,34; encontrado 735,51; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H43N8O4: 735,3407; encontrado 735,3416
47 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3- CXx, 1,76 minuto (Cond. 2);
Figure BRPI0716483B1_D0160
202
piridinilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H43N8O4: 735,34; encontrado 735,52
48 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4- piridinilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id i n i I )eti I )ca rba mato de metila cu. 1,77 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H43N8O4: 735,34; encontrado 735,50; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H43N8O4: 735,3407; encontrado 735,3405
49 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((1-metil-1H- imidazol-5-il)carbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pirrolid i η i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila \ 0 0½ 1,77 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H42N9O4: 724,34; encontrado 724,51; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf
Figure BRPI0716483B1_D0161
203
C41H42N9O4: 724,3360; encontrado 724,3380
50 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1 -(dimetilcarbamoil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- im idazo l-2-i I)-1 -pirrolidinil)- 2-oxo-l -feniletil)carbamato de metila o -Az I f 1,91 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H43N8O4: 687,34; encontrado 687,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H43N8O4: 687,3407; encontrado 687,3414
51 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1-metil-D-prolil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I )-1 -pi rrol id in il )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila \ 0 A Cap-10 1,79 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H47N8O4: 727,37; encontrado 727,34; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H47N8O4: 727,3720; en-
Figure BRPI0716483B1_D0162
204
contrado 727,3719
52 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-(1-metil-L-prolil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 241)-1 -pi rrolid inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila \ 0 enantiômero de Cap-10 1,77 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H47N8O4: 727,37; encontrado 727,33; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H47N8O4: 727,3720; encontrado 727,3738
53 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(N-acetil-D-alanil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)- 2-oxo-l -feniletil)carbamato de metila u 0 0 1 1,92 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H45N8O5: 729,35; encontrado 729,33; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H45N8O5: 729,3513; encontrado 729,3530
Figure BRPI0716483B1_D0163
205
54 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(N-acetil-L-alanil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 -pirrol idinil)- 2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila °u 1,87 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H45N8O5: 729,35; encontrado 729,33
55 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(metoxiacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pi rrolid inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0 1,89 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H42N7O5: 688,32; encontrado 688,28; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H42N7O5: 688,3247; encontrado 688,3231
56 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- hidroxibutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pirro I id i n il )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0 ÕH 1,91 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H44N7O5: 702,34; encontrado 702,30; HRMS: Anal.
206
Calcd. para [M+H]+ C40H44N7O5: 702,3404; encontrado 702,3393
57 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((4-metil-1- piperazinil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirro lid inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0 1,80 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H50N9O4: 756,40; encontrado 756,36; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H50N9O4: 756,3986; encontrado 756,3965
58 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1- pirrolidinilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifertiiií)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila 1,82 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H47N8O4: 727,37; encontrado 727,33; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+
Figure BRPI0716483B1_D0164
207
C42H47N8O4: 727,3720; encontrado 727,3696
59 ((1 R)-2-oxo-1-feníl-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila 1,94 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H43N7O5: 714,34; encontrado 714,24
60 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- «2S)-1-((1- hidroxiciclopropil)carbonil)- 2-pirroIidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 -pirrolid inil)- 2-oxo-l -feniletil)carbamato de metila A 1,93 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H42N7O5: 700,32; encontrado 700,23; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H42N7O5: 700,3247; encontrado 700,3265
61 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1H-imidazol-5- ilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- /r-NH 0 1,84 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. pa-
Figure BRPI0716483B1_D0165
208
1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila ra [M+H]+ C41H42N9O4: 724,34; encontrado 724,21; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H42N9O4: 724,3360; encontrado 724,3365
62 ((1 R)-2-((2S )-2-(5-(4-(2- ((2S)-1-((1-metil-1H- imidazol-4-il)acetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pi rrol id in il )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila /^N 0 —N A II 1,85 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H44N9O4: 738,35; encontrado 738,22; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H44N9O4: 738,3516; encontrado 738,3539
63 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1H-imidazol-2- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilii)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - H Ã V-N 1,95 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H41N9O4:
Figure BRPI0716483B1_D0166
1°
209
feniletil)carbamato de metila 710,32; trado 71C encon- ,17
64 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- Ol a 1,92 minuto
((2S)-1-((4-hidróxi-1- (Cond. 2);
piperidinil)(fenil)acetil)-2- A >98%; LC/MS:
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- V OH Anal. Caicd. pa-
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- ra [M+H]+
2-i I)-1 -pi rrol id i n i I )-2-oxo-1 - Cap-8 C49H53N8O5:
feniletil)carbamato de meti- Um único diaste- 833,41; encon-
la reômero trado 833,32;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
C49H53N8O5: 833,4139; en-
contrado
833,4163
65 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- n-n 0 H 1,92 (Cond. minuto 2);
(1 H-tetrazol-5-ilacetil)-2- >98%;
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- LC/MS: Anal.
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- Calcd. para
2-il)-1- [M+H]+
pirrolidinil)etil)carbamato C39H40N11O4:
de metila 726,33; encon-
trado 726,22;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+ C39H40N1- O4:
726,3265; en-
contrado
Figure BRPI0716483B1_D0167
210
726,3290
67 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2- piridinilcarbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila CÂ 2,03 minutos (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N8O4: 721,33; encontrado 721,31; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N8O4: 721,3251; encontrado 721,3247
68 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3- piridinilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila 1,91 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N8O4: 721,33; encontrado 721,31; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N8O4: 721,3251; encontrado 721,3226
Figure BRPI0716483B1_D0168
211
69 ((1 R)-2-((2S )-2-(5-(4-(2- ((2S)-1 -isonicotinoil-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila qL A 1,89 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N8O4: 721,33; encontrado 721,29; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N8O4: 721,3251; encontrado 721,3251
70 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((4R)-4-flúor-1- metil-L-prolil)-2-pirrolidinil)- 1H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id in i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila \ 0 F Cap-11 1,84 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H46FN8O4: 745,36; encontrado 745,27; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H46FN8O4: 745,3626; encontrado 745,3658
71 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2((2S)-1 -(1,3-oxazol-2- 1,97 minuto (Cond. 2);
Figure BRPI0716483B1_D0169
212
ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-if)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H39N8O5: 711,30; encontrado 711,27
72 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1,3-oxazol-5- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-íl)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 1,95 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H39N8O5: 711,30; encontrado 711,27; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H39N8O5: 711,3043; encontrado 711,3078
73 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- «2S)-1- ((dimetilamino)(oxo)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- im id azo l-2-il)-1 -pirrolidinil)- 2-oxo-l -feniletil)carbamato de metila Yv 0 1,92 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H43N8O5: 715,34; encontrado 715,40
74 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- (tetraidro-3- 1,91 minuto (Cond. 2); >98%;
Figure BRPI0716483B1_D0170
213
furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H44N7O5: 714,34; encontrado 714,39; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H44N7O5: 714,3404; encontrado 714,3433
75 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)-L-alanil)- 2-pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- i m idazol-2-i I )-1 -pirroi id i n i I )- 2-oxo-l -feniletil)carbamato de metila H 0 0 Ξ Cap-12 1,94 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H45N8O6: 745,35 encontrado 745,34; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H45N8O6: 745,3462; encontrado 745,3486
76 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-(N,N-dimetil-L- alanil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-ii)-4-bifenilil)- I 0 1,80 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. pa-
Figure BRPI0716483B1_D0171
214
1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila ra [M+Hf C41H47N8O4 715,37; encontrado 715,35 ; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H47N8O4 715,3720; encontrado 715,3737
(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-iI)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinacarboxilato de metila o / 1,97 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H40N7O5: 674,31; encontrado 674,66; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H40N7O5: 674,3091; encontrado 674,3110
78 ((1 R)-2-((2S )-2-(5-(4-(2- ((2S)-1-(4- morfolinilcarbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazoI- 2-il)-1 -pirrolid inil )-2-oxo-1 - o í^A·· 1,95 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H45N8O5:
Figure BRPI0716483B1_D0172
215
feniletil)carbamato de metila 729,35; encontrado 729,40; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H45N8O5: 729,3513; encontrado 729,3502
79 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((4S)-4-flúor-L- prolil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila H S X F 1,80 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H44FN8O4: 731,84; encontrado 731,26
80 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-L- prolil-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-ii)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila H S X 1,84 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H45N8O4: 713,36; encontrado 713,36; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H45N8O4: 713,3564; encontrado 713,3563
Figure BRPI0716483B1_D0173
216
81 ((1 R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- H A P* 1,88 minuto
((2S)-1-(4,4-diflúor-L- (Cond. 2);
prolil)-2-pirrolidinil)-1 H- F-Λ F >98%; LC/MS:
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- Anal. Calcd. pa-
1H-imidazol-2-il)-1- ra [M+H]+
pirrolidiniI)-2-oxo-1 - C41H43F2N8O4:
feniletil)carbamato de meti- 749,34; encon-
la trado 749,31; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H43F2N8O4: 749,3375; encontrado 749,3390
82 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((4R)-4-flúor-L- H A LtU 1,83 (Cond. minuto 2);
prolil)-2-pirrolidinil)-1 H- í F >98%; LC/MS:
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- Anal. Calcd. pa-
1 H-imidazol-2-il)-1 - ra [M+H]+
pirrolidinil)-2-oxo-1 - C41H44FN8O4:
feniletil)carbamato de meti- 731,35; encon-
la trado 731,37; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H44FN8O4: 731,3470; encontrado 731,3502
217
83 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((1S,3S,5S)-2- azabiciclo[3,1,0]hex-3- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila H S 1,82 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H45N8O4: 725,36; encontrado 725,39; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H45N8O4: 725,3564; encontrado 725,3574
84 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-L-alanil-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pi rro I id i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0 η2ν^Λ^ 1,82 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H43N8O4: 687,34; encontrado 687,32; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H43N8O4: 687,3407; encontrado 687,3435
Figure BRPI0716483B1_D0174
218
84-1 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2-(1- piperidinil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifeni!il)-1 H-imidazoI- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila o Ph^Y õ Cap-14 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,90-7,85 (m, 9H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,63- 7,57 (m, 5H), 7,45-7,32 (m, 6H), 5,51 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,33-5,29 (m, 2H), 4,06- 4,01 (m, 2H), 3,63 (d, J = 4,04 Hz, 3H), 3,59- 3,50 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 1H), 3,07-3,01 (m, 1H), 2,93- 2,76 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,22- 2,06 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 3H), 1,84-1,64 (m, 4H), 1,52- 1,43 (m, 2H); LCMS: Anal. Calcd. para C49H52N8O4: 816; encontrado: 817 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0175
219
84-2 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2-(2- fluorofenil)-2- hidroxipropanoil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pirro I id ί η ί I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila < OH οΗζ/ 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,89-7,85 (m, 8H), 7,81-7,73 (2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,45- 7,26 (m, 7H), 7,13-7,08 (m, 1H), 6,94-6,89 (m, 0.5H), 6,72- 6,67 (0,5H), 6,09-6,07 (m, 0,4H), 5,51 (s, 1H), 5,32-5,25 (m, 1,6H), 4,08- 3,95 (m, 2H), 3,85-3,79 (1H), 3,64-3,63 (m, 3H), 3,56-3,49 (1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,59- 2,50 (m, 1H), 2,42-2,33 (m, 2H), 2,21-2,00 (m, 6H), 1,82- 1,74 (m, 1H), 1,66 (d, J = 4,55 Hz, 3H); LCMS: Anal. Calcd. para C45H46FN7O3: 781; encontrado: 782 (M+Hf.
Figure BRPI0716483B1_D0176
220
84-3 ((1 R)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'(2-((2S )-1 -(5-oxo-D-prolil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilíl)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-1 - feniletil)carbamato de metila ÍV 0 LCMS: Anal. Calcd. para C41H42N8O5: 726; encontrado: 727 (M+H)+.
84-4 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2((2S)-1 -((2R)-2-(4-hidróxi-4- metil-1 -piperidinil)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2- oxo-1-feniletil)carbamato de metila OH 5' Cap-15 LCMS: Anal. Calcd. para C50H54N8O5: 846; encontrado: 847 (M+H)+.
84-5 (4R)-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-1,3- tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila Boc LCMS: Anal. Calcd. para C45H50N8O6S: 830; encontrado: 831 (M+H)+.
84-6 «1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-((1-((terc- butoxicarbo- nil)amino)ciclopentil)carbonil )-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila BocHN LCMS: Anal. Calcd. para C47H54FN8O6: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0177
221
84-7 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2((2S)-1 -(N-benzo i Ig I ici I )-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid i nil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Ph H kM o ό LCMS: Anal. Calcd. para C45H44FN8O5: 776; encontrado: 777 (M+H)+.
84-8 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(4-(4-metil-1- piperazinil)benzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila n/yí MeNx_/N LCMS: Anal. Calcd. para C48H51N9O4: 817; encontrado: 818(M+H)+.
84-9 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-fenil- 2-tienil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila Ph LCMS: Anal. Calcd. para C47H43N7O4S: 801; encontrado: 802 (M+H)+.
84-10 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((4-fenil- 1,2,3-tiadiazol-5-il)carbonil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila Ph ,νζ N-s 0 LCMS: Anal. Calcd. para C45H41N9O4S: 803; encontrado: 804 (M+H)+.
84-11 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-fenil- 1,3-tiazol-4-il)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- bh Ph LCMS: Anal. Calcd. para C46H42N8O4S: 802; encontrado:
Figure BRPI0716483B1_D0178
222
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila 803 (M+H)+.
84-12 4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-if )-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-4-metil- 1-piperidinacarboxilato de ferc-butila Bocs Qà LCMS: Anal. Calcd. para C48H56N8O6: 840; encontrado: 841 (M+H)+.
84-13 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-(4- (dimetilamino)butanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila £ -Y LCMS: Anal. Calcd. para C42H48N8O4: 728; encontrado: 729 (M+H)+.
84-14 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((3- hidroxifenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Y OH LCMS: Anal. Calcd. para C44H43N7O5: 749; encontrado: 750 (M+H)+.
84-15 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(Ν,Ν-dimetil-beta- alanil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2- oxo-1-feniletil)carbamato de T Ν' / LCMS: Anal. Calcd. para C41H46N8O4: 714; encontrado: 715(M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0179
223
metila
84-16 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(4- (hidroximetil)benzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C44H43N7O5: 749; encontrado: 750 (M+H)+.
84-17 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(((3R)-1-benzil-3- pirrolidinil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Ph LCMS: Anal. Calcd. para C48H50N8O4: 802; encontrado: 803 (M+H)+.
84-18 (2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)-1- pirrolidinacarboxilato de terc-butila __^N-Boc LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N8O6: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
84-19 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((5-metil-1 H-pirazol- 3-il)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazoI-2-il)-1 -pirrolidinil)-2- oxo-1 -feniletil)carbamato de metila “Vvv Nb HN^Z LCMS: Anal. Calcd. para C42H43N9O4: 737; encontrado: 738 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0180
224
84-20 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-(((3S)-7-hidróxi- 1,2,3,4-tetraidro-3- isoquinolinil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila NH LCMS: Anal. Calcd. para C46H46N8O5: 790; encontrado: 791 (M+H)+.
84-21 (2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirro lid i ni l)ca rbo ni I)-1 - piperidinacarboxilato de terc-butila cx° Boc LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N8O6: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
84-22 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-fenil- 4-isoxazolil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila Φ Ph LCMS: Anal. Calcd. para C46H42N8O5: 786; encontrado: 787 (M+H)+.
84-23 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(((1R,3S)-3-((terc- butoxicarbo- nil)amino)ciclopentil)carbonil )-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il )-1 -pi rrolid inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila BocHN LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N8O6: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0181
225
84-24 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1- piperidinil)propanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila ό o LCMS: Anal. Calcd. para C44H50N8O4: 754; encontrado: 755 (M+H)+.
84-25 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(2-benzoilbenzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bífenilil)-1 H-imídazol-2-il)- 1 -pirro I id i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila “VVv γ Pn LCMS: Anal. Calcd. para C50H45N7O5: 823; encontrado: 824 (M+H)+.
84-26 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-((2- metoxifenóxi)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila yvv Y MeoO LCMS: Anal. Calcd. para C45H45N7O6: 779; encontrado: 780 (M+H)+.
84-27 3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pi rro I id i n i I )ca rbo ni I )-1 - azetidinacarboxilato de terc- butila Boc'Y?Y LCMS: Anal. Calcd. para C45H50N8O6: 798; encontrado: 799 (M+H)+.
84-28 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(((3S)-1-benzil-3- pirrolidinil)carbonil)-2- Ph LCMS: Anal. Calcd. para C48H50N8O4:
Figure BRPI0716483B1_D0182
226
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pírro líd in íl)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 802; encontrado: 803 (M+H)+.
84-29 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1- pirrolidinil)benzoil)-2- pirrolidínil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid inil )etil )carbamato de metila “Vvv õ LCMS: Anal. Calcd. para C47H48N8O4: 788; encontrado: 789 (M+H)+.
84-30 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(2-((ferc- butoxicarbo- nil)amino)benzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Cp NHBoc LCMS: Anal. Calcd. para C48H50N8O6: 834; encontrado: 835 (M+H)+.
84-31 (3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifeniIil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pi rro lid i ni I )ca rbo ni I)-1 - piperidinacarboxilato de terc-butila “Vvv cn N-7 Boc LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N8O6: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
84-32 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((1- (trifluorome- til)ciclopropil)carbonil)-2- X LCMS: Anal. Calcd. para C41H40F3N7O4: 751; encontrado:
Figure BRPI0716483B1_D0183
227
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-ímidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila 752 (M+H)+.
84-33 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-(4- (dimetilamino)benzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -p i rrol id in il )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila yCH LCMS: Anal. Calcd. para C45H46N8O4: 762; encontrado: 763 (M+H)+.
84-34 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(3-benzoilbenzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila Ph LCMS: Anal. Calcd. para C50H45N7O5: 823; encontrado: 824 (M+H)+.
84-35 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -((cis-4-((ferc- butoxicarbo- nil)amino)cicloexil)carbonil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirrol id i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila fK BocHN\_7 0 LCMS: Anal. Calcd. para C48H56N8O6: 840; encontrado: 841 (M+H)+.
84-36 4-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1- ((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolid inil)carbonil)-1 - Boc-nQA LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N8O6: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0184
228
piperidinacarboxilato de terc-butila
84-37 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((cis-4-((terc- butoxicarbo- nil)amino)cicloexil)carbonil)- 2-pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirro I id in i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila A ΒοοΗΝ'ΆΑ LCMS: Anal. Calcd. para C48H56N8O6: 840; encontrado: 841 (M+H)+.
84-38 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(d ifen i laceti I )-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Ph ° LCMS: Anal. Calcd. para C50H47N7O4: 809; encontrado: 810(M+H)+.
84-39 ((1 R)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1 -(4-oxopentanoil)- 2-pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirrolidinil)-1 - feniletil)carbamato de metila ¢- LCMS: Anal. Calcd. para C41H43N7O5: 713; encontrado: 714(M+H)+.
84-40 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(2-fluorobenzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila QA F LCMS: Anal. Calcd. para C43H40FN7O4: 737; encontrado: 738 (M+H)+.
84-41 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(2-bifen i I i Ica rboni I )- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- qa Ph LCMS: Anal. Calcd. para C49H45N7O4: 795; encontrado:
229
il)-1 -pirro I id i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 796 (M+H)+.
84-42 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(2-benzilbenzoil)-2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)- 4-bífen ilil)-1 H-im id azo l-2-i I )- 1 -pirrolid inil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila QÁ Ph LCMS: Anal. Calcd. para C50H47N7O4: 809; encontrado: 810(M+H)+.
84-43 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2E)-3-(4- (dimetilamino)fenil)-2- propenoil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2- oxo-1-feniletil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C47H48N8O4: 788; encontrado: 789 (M+H)+.
84-44 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3- tiazol-4-ilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C40H38N8O4S: 726; encontrado: 727 (M+H)+.
84-45 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-((((1R,2S,5R)-2- isopropil-5- metilcicloexil)óxi)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Y -- ..... LCMS: Anal. Calcd. para C48H57N7O5: 811; encontrado: 812 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0185
230
84-46 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1 -((dimetilamino)(2- tienil)acetil)-2-pirrolidínil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila A / NMe2 Cap-32 LCMS: Anal. Calcd. para C44H46N8O4S: 782; encontrado: 782 (M+H)+.
84-47 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- O
((2S)-1 -((dimetilamino)(3- LCMS: Anal.
tienil)acetil)-2-pirrolidinil)- X ΝΜθ2 Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Cap-33 C44H46N8O4S: 782; encontrado: 782 (M+H)+.
84-48 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-
((2S)-1 -((dimetilamino)(2- o v LCMS: Anal.
metil-1,3-tiazol-4-il)acetil)-2- Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- A. NMe2 C44H47N9O4S:
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrolid i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Cap-31 797; encontrado: 798 (M+H)+.
84-49 ((1R)-2-((2S )-2-(5-(4-(2- yy LCMS: Anal.
((2S)-1-(1,2-benzisoxazol-3- Qx A v
il(dimetilamino)acetil)-2- Λ XNMe2 Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rro I id i η i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Cap-34 C47H47N9O5: 817; encontrado: 818 (M+H)+.
84-50 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- LCMS: Anal.
((2S)-1 -(1 -benzotiofen-3- Ox\ I Calcd. para
il(dimetilamino)acetil)-2- XNMe2 C48H48N8O4S:
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- Cap-35 832; encontrado:
231
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila 833 (M+H)+.
84-51 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- í Ύα
((2S)-1-((dimetilamino)(1- Qx / LCMS: Anal.
naftil)acetil)-2-pirrolidinil)- NMe2 Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- Cap-23 CsoHsoNsOz 826; encontrado:
pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 827 (M+H)+.
84-52 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- í Λχ
((2S)-1 -((dimetilamino)(3- LCMS: Anal.
quinolinil)acetil)-2- 0. Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- NMe2 C49H49N9O4:
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Cap-37 827; encontrado: 828 (M+H)+.
84-53 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-
((2S)-1 -((dimetilamino)(2- metil-1,3-benzotiazol-5- il)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H- Λχ-Ν NMe2 LCMS: Anal. Calcd. para C48H49N9O4S: 847; encontrado: 848 (M+H)+.
imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2- oxo-1-feniletil)carbamato de metila Cap-3Q
84-54 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- í V-cf3
((2S)-1 -((dimetilamino)(3- LCMS: Anal.
(trif I uorometil )fen i I )aceti I )-2- -X NMe2 Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- Cap-24 C47H47F3N8O4: 844; encontrado:
1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 845 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0186
232
84-55 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -((dimetilamino)(2- (trif I uorometi I )fen i I )aceti I )-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirro I id i n il)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila „ / NMe2 ''VVv Cap-25 LCMS: Anal. Calcd. para C47H47F3N8O4: 844; encontrado: 845 (M+H)+.
84-56 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2- clorofe- nil)(dimetilamino)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila / NMe2 Cap-29 LCMS: Anal. Calcd. para C46H47CIN8O4: 810; encontrado: 811 (M+H)+.
84-57 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((3- clorofe- nil)(dimetilamino)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrol id inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0-° NMe2 Cap-28 LCMS: Anal. Calcd. para C46H47CIN8O4: 810; encontrado: 811 (M+H)+.
84-58 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4*-(2- ((2S)-1-((4- clorofe- nil)(dimetilamino)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-ii)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Cl 0 NMe2 Cap-30 LCMS: Anal. Calcd. para C46H47CIN8O4: 810; encontrado: 811 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0187
233
84-59 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -((dimetilamino)(2- fluorofenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id inil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila V Cap-2Q Λ SNMe2 LCMS: Anal. Calcd. para C46H47FN8O4: 794; encontrado: 795 (M+Hf.
84-60 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ( yF
((2S)-1 -((dimetilamino)(3- LCMS: Anal.
fluorofenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrolid ini l)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila P Cap-27 NMe2 Calcd. para C46H47FN8O4: 794; encontrado: 795 (M+Hf.
84-61 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- Λ
((2S)-1 -((dimetilamino)(2- LCMS: Anal.
piridinil)acetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Y Cap-20 \Me2 Calcd. para C45H47N9O4: 777; encontrado: 778 (M+Hf.
84-62 ((1 R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2- ( 'n
((2S)-1 -((dimetilamino)(3- Y LCMS: Anal.
piridinil)acetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Y Cap-19 \lMe2 Calcd. para C45H47N9O4: 777; encontrado: 778 (M+Hf.
84-63 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- OMe LCMS: Anal.
((2S)-1-((4- metoxifenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- τ’ Calcd. para C45H45N7O5: 763; encontrado:
Figure BRPI0716483B1_D0188
234
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 764 (M+H)+.
84-64 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((3- metoxifenil)acetíl)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila /TX^OMe r LCMS: Anal. Calcd. para C45H45N7O5: 763; encontrado: 764 (M+H)+.
84-65 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2- metoxifenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila Q 0^/ OMe Ά LCMS: Anal. Calcd. para C45H45N7O5: 763; encontrado: 764 (M+H)+.
84-66 ((1 R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1 -((2-clorofenil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- i I)-1 -pi rrol id inil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C44H42CIN7O4: 767; encontrado: 768 (M+H)+.
84-67 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -((3-clorofenil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- i I)-1 -pirro lid i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila y5^Cl LCMS: Anal. Calcd. para C44H42CIN7O4: 767; encontrado: 768 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0189
235
84-68 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1 -((4-clorofenil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirrolid inii )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Ci LCMS: Anal. Calcd. para C44H42CÍN7O4: 767; encontrado: 768 (M+H)+.
84-69 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1 -((2-meti Ifen ί I )acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pi rrolidini I )-2-oxo-1 - feniietil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C45H45N7O4: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
84-70 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -((4-metilfenil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pi rro I id i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila •~Vv LCMS: Anal. Calcd. para C45H45N7O4: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
84-71 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -((3-metilfenil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il )-1 -pi rrolid i n i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila A LCMS: Anal. Calcd. para C45H45N7O4: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
84-72 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2((2S)-1 -((2-metil-1,3-tiazol- 4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2- oxo-1-feniletil)carbamato de metila k A LCMS: Anal. Calcd. para C42H42N8O4S: 754; encontrado: 755 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0190
236
84-73 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3- tienilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)etil)carbamato de metila Ά, LCMS: Anal. Calcd. para C42H41N7O4S: 739; encontrado: 740 (M+H)+.
84-74 ((1R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- An
((2S)-1-((3-metil-5- Çò LCMS: Anal.
isoxazolil)acetil)-2- Ύ J Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- '/vvv C42H42N8O5:
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 738; encontrado:
1 -pi rrolid i nil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 739 (M+H)+.
84-75 ((1R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1 -(cicloexi laceti I )-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid inil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C44H49N7O4: 739; encontrado: 740 (M+H)+.
84-76 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)-2- Qx p LCMS: Anal.
fenilpropanoil)-2-pirrolidinil)- X Me Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- C45H45N7O4:
1H-imidazol-2-il)-1- 747; encontrado:
pirrolidinil)etil)carbamato de 748 (M+H)+.
metila
84-77 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- O LCMS: Anal.
2-(5-(4’-(2-((2S)-1-((1- r Calcd. para
fenilciclopropil)carbonil)-2- y 77 C46H45N7O4:
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 759; encontrado:
4-bifenilil)-1 H-ímidazol-2-il)- 760 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0191
237
1 -pirrolidinil)etil )carbamato de metila
84-78 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((1-(4- clorofe- nil)ciclopropil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila Cl í ''VVv v LCMS: Anal. Calcd. para C46H44CIN7O4: 793; encontrado: 794 (M+H)+.
84-79 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2((2S)-1-(2-(4-clorofenil)-2- metilpropanoil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila Cl LCMS: Anal. Calcd. para C46H46CIN7O4: 795; encontrado: 796 (M+H)+.
84-80 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-((2R)-2-metóxi-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifeniiil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2- oxo-1-feniletil)carbamato de metila /*0Me LCMS: Anal. Calcd. para C45H45N7O5: 763; encontrado: 764 (M+H)+.
84-81 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)- 3,3>3-triflúor-2-metóxi-2- fenilpropanoil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila ΟχΛΌΜβ LCMS: Anal. Calcd. para C46H44F3N7O5: 831; encontrado: 832 (M+H)+.
238
84-82 (1 R )-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazoI-2-il)-1-pirrolidinil)-2- oxo-1 -feniletilacetato 0 LCMS: Anal. Calcd. para C46H45N7O6'. 791; encontrado: 792 (M+H)+.
o
84-83 (1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- As
((2S)-1-((2R)-2- Οχ / LCMS: Anal.
((metoxicarbonil)amino)-2- Á Calcd. para
fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- 0 C46H45N7O6:
imidazol-5-il)-4-bifeniliI)-1 H- 791; encontrado:
imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2- oxo-1 -feniletilacetato 792 (M+H)+.
84-84 ((1R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- í A
((2S)-1-((2-(4- Ox\ / LCMS: Anal.
morfolinilmetil)fenil)acetil)-2- A Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- V C49H52N8O5:
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid inil)-2-oxo-1 - feniletif)carbamato de metila Cap-41 832; encontrado: 833 (M+H)+.
84-85 ((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- (
2-(5-(4’-(2-((2S)-1 -((2-(1- piperidinilmetil)fenil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- iI)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila V Cap-42 0 LCMS: Anal. Calcd. para C50H54N8O4: 830; encontrado: 831 (M+H)+.
103°
239
84-86 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)- O
2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-(1- pirrolidinilmetil)fenil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila VQ o Cap-43 LCMS: Anal. Calcd. para C49H52N8O4: 816; encontrado: 816 (M+H)+.
84-87 ((1R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- O
((2S)-1-((2- ((dimetilami- no)metil)fenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila 0^Me N'Me Cap-44 LCMS: Anal. Calcd. para C47H50N8O4: 790; encontrado: 791 (M+H)+.
Exemplos 85-94
1) step a
2) step b
3) step c
Example 28d -
Figure BRPI0716483B1_D0192
step a: Cap with cap-1 as in Example 28 step b: Same procedure as in conversion of Example 1d to 1e step c: As in the last step of Example 1 using 1.1 equiv. of the appropriate carboxylic acid and HATU
Legenda da figura:
Exemplo;
Etapa a: Cap com cap-1 como no Exemplo 28;
Etapa b: O mesmo procedimento como na conversão do Exemplo 1d em 1e; Etapa c: Como na última etapa do Exemplo 1 utilizando 1,1 equivalente do ácido carboxílico apropriado e HATU.
240
Exemplo Nome do Composto O A/ Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade Dados de MS
85 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(3-pirid ini lacetil )- 2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifeniiiI)- 1H-imidazol-2-iI)-1- pirrolidinil)etanamina 1,64 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H45N8O2: 705,37; encontrado 705,43; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H45N8O2: 705,3665; encontrado 705,3675
86 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-((2R)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etanamina o 1,73 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H46N7O3: 684,37; encontrado 684,44; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf
Figure BRPI0716483B1_D0193
241
C41H46N7O3: 684,3662; encontrado 684,3671
87 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- 0 1,12 minuto
fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- O z (Cond. 2);
((2S)-1-((2S)-tetraidro-2- >98%; LC/MS:
furanilcarbonil)-2- Anal. Calcd.
pirrolidinil)-1 H-imidazol- para [M+H]+
5-il)-4-bifenilil)-1 H- C41H46N7O3:
imidazol-2-il)-1- 684,37; encon-
pirrolidinil)etanamina trado 684,68; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H46N7O3: 684,3662; encontrado 684,3692
88 (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)- ΛΛ/γ 1,66 minuto
2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1- (Cond. 2);
metil-1 H-imidazol-4- >98%; LC/MS:
il)acetil)-2-pirrolid inil)-1 H- Anal. Calcd.
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- para [M+H]+
1H-imidazol-2-il)-1- C42H46N9O2:
pirrolidinil)-2-oxo-1 - 708,38; encon-
feniletanamina trado 708,36
89 (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)- CIA 1,70 minuto
2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)- Kl (Cond. 2);
2-(4-morfolinil)-2- o >98%; LC/MS:
fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 0 Anal. Calcd.
1 H-imidazol-5-il)-4- Cap-6 para [M+H]+
Figure BRPI0716483B1_D0194
242
bifenilil)-1 H-imidazol-2- i 1)-1 -pi rrol id in i I )-2-oxo-1 - feniletanamina C40H45N8O4: 701,36; encontrado 701,34; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H45N8O4: 701,3564; encontrado 701,3576
90 (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1- pirrolidinil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-íl)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)etanamina OA õ Cap-5 1,80 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H53N8O2: 773,43; encontrado 773,42; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H53N6O2: 773,4291; encontrado 773,4309
91 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-2- H 0 0 1,66 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H46N9O2: 708,38; encon-
Figure BRPI0716483B1_D0195
243
oxoetil)carbamato de metila trado 708,36; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H46N9O2'. 708,3744; encontrado 708,3770
92 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-((2R)~2- 0 = 1,73 minuto (Cond. 2);
(dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidiníl)- Cap-12 >98%; LC/MS: AnaJ. Calcd.
1 H-imidazol-5-iI)-4- para [M+Hf
bifenilil)-1 H-imidazoI-2- C41H47N8O4:
il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil-2- 715,37; encon-
oxoetil)carbamato de trado 715,41;
metila HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H47N8O4: 715,3720; encontrado 715,3729
93 (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)- 0 rò Cl J 1,76 minuto
2-(5-(4’-(2-((2S)-1-(4- (Cond. 2);
morfolinilcarbonil)-2- >98%; LC/MS:
pirrolid inil)-1 H-imidazol- Anal. Calcd.
5-il)-4-bifenilil)-1 H- para [M+H]+
imidazol-2-il)-1- C41H47N8O3:
pirrolid inil)-2-oxo-1 - 699,38; encon-
feniletanamina trado 699,45;
HRMS: Anal.
Figure BRPI0716483B1_D0196
244
Calcd. para [M+H]+ C41H47N8O3: 699,3771; encontrado 699,3803
94 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1- pirrolidinilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)etanamina 1,86 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H47N8O2: 683,38; encontrado 683,46; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H47N8O2: 683,3822; encontrado 683,3835
94-1 (2S)-1-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-2-(2- fluorofenil)-1-oxo-2- propanol Y OH 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,90-7,84 (m, 9H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,67- 7,65 (m, 1H), 7,63-7,52 (m, 5H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,30- 7,26 (m, 1H), 7,13-7,08 (m,
Figure BRPI0716483B1_D0197
245
1H), 6,93-6,88 (m, 0,5H), 6,72-6,67 (m, 0,5H), 5,51 (s, 0,2H), 5,46 (s, 0,8H), 5,33- 5,30 (m, 1H), 5,28-5,24 (m, 1H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,84- 3,73 (m, 1H), 3,69-3,55 (m, 1H), 3,21-3,04 (m, 2H), 2,79 (br s, 6H), 2,39-2,33 (m, 2H), 2,21-1,93 (m, 5H), 1,65 (d, J = 4,55 Hz, 3H).; LCMS: Anal. Calcd. para C45H46FN7O3: 751; encontrado: 752 (M+H)+.
94-2 (5R)-5-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidiniI)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifeni!il)-1 H-imidazoI-2-il)- O LCMS: Anal. Calcd. para C41H44N8O3: 696; encontrado: 697 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0198
246
1 -pi rro I id i n i I )ca rbo ni I )-2- pirrolidinona
94-3 1-((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenil il)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)-4-metil-4- piperidinol OH y Cap-15 LCMS: Anal. Calcd. para θδοΗδβΝβΟβ: 816; encontrado: 817 (M+H)+.
94-4 (4R)-4-(((2S )-2-(5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)carbonil)-1,3- tiazo I id i na-3-ca rboxi lato de ferc-butila SCYo '—N υ Boc LCMS: Anal. Calcd. para C45H52N8O4S: 800; encontrado: 801 (M+H)+.
94-5 (1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclopentil)car bamato de ferc-butila BocHN LCMS: Anal. Calcd. para C47H56FN8O4: 796; encontrado: 797 (M+H)+.
94-6 N-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- o 0 LCMS: Anal. Calcd. para
Figure BRPI0716483B1_D0199
247
(dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)benzamida C45H46FN8O3'. 746; encontra-
do: (M+H)+. 747
94-7 (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(4- MeNy_j LCMS: Anal.
metil-1- Calcd. para
piperazinil)benzoil)-2- C48H53N9O2:
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- 787; encontra-
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- do: 788
2-il)-1 -pi rrolid i nil )-2-oxo- (M+H)+.
1-feniletanamina
94-8 (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1 - fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- VVv ..A» LCMS: Anal.
((2S)-1-((5-fenil-2- Calcd. para
tienil)carbonil)-2- C47H45N7O2S:
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- 771; encontra-
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- do: 772
2-il)-1- pirrolidinil)etanamina (M+H)+.
94-9 (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(4- morfolinil)benzoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pirro I id i n i I )-2-oxo- 1-feniletanamina LCMS: Anal. Calcd. para C47H50N8O3: 774; encontrado: 775 (M+H)+.
94-10 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- Ph Χζ N-S 0 LCMS: Anal.
fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((4-fenil-1,2,3- Calcd. para C45H43N9O2S:
248
tíadiazol-5-il)carbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 241)-1- pirrolidinil)etanamina 773; encontra-
do: (M+H)+. 774
94-11 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2-fenil-1,3- cX Ph LCMS: Calcd. Anal. para
tiazol-4-il)carbonil)-2- C46H44N8O2S:
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- 772; encontra-
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- do: 773
241)-1- pirrolidinil)etanamina (M+H)+.
94-12 4-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)- Boc'n-
1 -((2R)-2-(dimetilamino)- b Xo
2-fenilacetil)-2- LCMS: Anal.
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- Calcd. para
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- C48H58N8O4:
241)-1- 810; encontra-
pirrolidinil)carbonil)-4- do: 811
metil-1- (M+H)+.
piperidinacarboxilato de
terc-butila
94-13 3-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-
((2S)-1-((2R)-2- X LCMS: Anal.
(dimetilamino)-2- M Calcd. para
fenilacetil)-2-pirrolidinil)- OH C44H45N7O3:
1H-imidazol-5-il)-4- 719; encontra-
bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- do: 720
1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)fenol (M+H)+.
249
94-14 3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1 -((2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)-2- xwv ó N / LCMS: Calcd. Anal. para
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- C41H48N8O2:
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 684; encontra-
2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N- do: 685
dimetil-3-oxo-1- (M+H)+.
propanamina
94-15 (4-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- “VVv LCMS: Anal. Calcd. para C44H45N7O3: 719; encontrado: 720
(M+H)+.
nil)carbonil)fenil)metanol
94-16 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1H-indol-3- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid inil)-N, N-d imetil- 2-oxo-l -feniletanamina HNYY Y LCMS: Anal. Calcd. para C45H44N8O2'. 728; encontrado: 729 (M+H)+.
94-17 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(((3R)-1-benzil-3- LCMS: Anal.
pirrolidinil)carbonil)-2- Calcd. para
pirrolidinil )-1 H-imidazol-5- C48H52N8O2:
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 772; encontra-
2-il)-1 -pirrolid inil)-N, N- do: 773
dimetil-2-oxo-1- (M+H)+.
feniletanamina
250 iA
94-18 (2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrolid in il )-2-oxoetil)-1 - pirrolidinacarboxilato de íerc-butila A I N-Boc LCMS: Anal. Calcd. para C47H56N8O4: 796; encontrado: 797 (M+H)+.
94-19 (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5- metil-1 H-pirazol-3- il)acetil)-2-pirrolid inil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-ii)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletanamina 'Vw na hnA LCMS: Anal. Calcd. para C42H45N9O2: 707; encontrado: 708 (M+H)+.
94-20 (2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrolid i n i I )carbon i I )-1 - piperidinacarboxilato de ferc-butila cA Boc LCMS: Anal. Calcd. para C47H56N8O4: 796; encontrado: 797 (M+H)+.
94-21 ((1S,3R)-3-(((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- BocHN LCMS: Anal. Calcd. para C47H56N8O4: 796; encontrado: 797 (M+H)+.
251
1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclopentil)car bamato de terc-butila
94-22 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1 -(3-(1- piperidinil)propanoil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etanamina À o LCMS: Anal. Calcd. para C44H52N8O2: 724; encontrado: 725 (M+H)+.
94-23 (2-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)fenil)(fenil)me tanona Cf Pn LCMS: Anal. Calcd. para C50H47N7O3: 793; encontrado: 794 (M+H)+.
94-24 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2- metoxifenóxi)acetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)-N,N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina LCMS: Anal. Calcd. para C45H47N7O4: 749; encontrado: 750 (M+H)+.
94-25 3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1 -((2R)-2-(dimetilamino)- γ Boc-nC^O LCMS: Anal. Calcd. para |
252
2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil )-1 H-imidazoI- 241)-1- pirrolid inil)carbonil)-1 - azetidinacarboxilato de terc-butila C45H52N8O4: 768; encontrado: 769 (M+H)+.
94-26 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(((3S)-1-benzil-3- pirrolidinil)carbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- iI)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 241)-1 -pirrolidinil)-N,N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina Vo LCMS: Anal. Calcd. para C48H52N8O2: 772; encontrado: 773 (M+H)+.
94-27 (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1 - fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(3-(1- pirrolidinil)benzoil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 241)-1- pirrolidinil)etanamina 0 LCMS: Anal. Calcd. para C47H50N8O2: 758; encontrado: 759 (M+H)+.
94-28 (2-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)fenil)carbama CX° NHBoc LCMS: Anal. Calcd. para C48H52N8O4: 804; encontrado: 805 (M+H)+.
253
to de terc-butila
94-29 (3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid inil)carbonil)-1 - piperidinacarboxilato de terc-butila oa br Boc LCMS: Anal. Calcd. para C47H56N8O4: 796; encontrado: 797 (M+H)+.
94-30 (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1 - fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((1- (trifluorome- til)ciclopropil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etanamina % LCMS: Anal. Calcd. para C41H42F3N7O2: 721; encontrado: 722 (M+H)+.
94-31 4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1 -((2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-N,N- dimetilanilina LCMS: Anal. Calcd. para C45H48N8O2: 732; encontrado: 733 (M+H)+.
94-32 (3-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- τ Ph LCMS: Anal. Calcd. para C50H47N7O3: 793; encontrado: 794
254
bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)fenil)(fenil)me tanona (M+H)+.
94-33 (cis-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5~il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- n i I )ca rbo n i I )cicloexi I )ca rb amato de ferc-butila 0-4 BocHN'\^/ O LCMS: Anal. Calcd. para C48H58N8O4: 810; encontrado: 811 (M+H)+.
94-34 4-(((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)- 1 -((2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pi rrol id in i I )ca rbon i I)-1 - piperidinacarboxilato de ferc-butila Ύ LCMS: Anal. Calcd. para C47H56N8O4: 796; encontrado: 797 (M+H)+.
94-35 (cis-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- 'γν BocHnA__7 ° LCMS: Anal. Calcd. para C48H58N8O4: 810; encontrado: 811 (M+H)+.
255
nil)carbonil)cicloexil)carb amato de terc-butila
94-36 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(difenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-11)-1 -pirrolidinil)-N, N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina χ Phr 0 LCMS: Anal. Calcd. para C50H49N7O2: 779; encontrado: 780 (M+H)+.
94-37 5-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1 -((2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- if )-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-11)-1 -pirrolid inil )-5-oxo- 2-pentanona %zvw LCMS: Anal. Calcd. para C41H45N7O3: 683; encontrado: 684 (M+H)+.
94-38 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2((2S)-1 -(2-fluorobenzoil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirroIidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina cy F LCMS: Anal. Calcd. para C43H42FN7O2: 707; encontrado: 708 (M+H)+.
94-39 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-(2- bifenililcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinii)-N,N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina QA Ph LCMS: Anal. Calcd. para C49H47N7O2: 765; encontrado: 766 (M+H)+.
256
94-40 (1 R)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2((2S)-1 -(2-benzilbenzoil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina QÁ Ph LCMS: Anal. Calcd. para C50H49N7O2: 779; encontrado: 780 (M+Hf.
94-41 4-((1 E)-3-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrolid i n i I )-3-oxo-1 - propen-1-il)-N,N- dimetilanilina χ/y ° / LCMS: Anal. Calcd. para C47H50N8O2: 758; encontrado: 759 (M+Hf.
94-42 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1,3-tiazol-4- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)etanamina OÁ LCMS: Anal. Calcd. para C40H40N8O2S: 696; encontrado: 697 (M+Hf.
94-43 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((((1R,2S,5R)-2- isopropil-5- metilcicloexil)óxi)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina °ú yO..... LCMS: Anal. Calcd. para C48H59N7O3: 781; encontrado: 782 (M+Hf.
257
94-44 1 -(6-cloro-3-pirid inil)-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-(dimetilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-N,N- dimetii-2-oxoetanamina / Λ'ΟΖ / LCMS: Calcd. C45H48C 781; en do: (M+H)+. Anal. para N9O2: contra- 782
p Cl Cap-21 ^0
94-45 2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- / N
1 -((2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-iI)-1 - pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1-(3- á Cap-19 Λ LCMS: Anal. Calcd. para C45H49N9O2: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
piridinil)etanamina
94-46 2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- /
1 -((2R)-2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1-(2- nA V Cap-20 Ό LCMS: Anal. Calcd. para C45H49N9O2: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
piridinil)etanamina
94-47 (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1 - LCMS: Anal.
fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- % Calcd. para
((2S)-1 -(2-tienilacetil )-2- o C42H43N7O2S:
pirrolid inil)-1 H-imidazol- 709; encontra-
5-il)-4-bifenilil)-1 H- do: 710
imidazol-2-il)-1- (M+H)+.
258
pirrolidinil)etanamina
94-48 (1R)-N,N-dímetil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(3-tien i lacetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-ií)-1 - pirrolidinil)etanamina A LCMS: Anal. Calcd. para C42H43N7O2S: 709; encontrado: 710 (M+H)+.
94-49 (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1- naftilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pi rrolid i η i I )-2-oxo-1 - feniletanamina LCMS: Anal. Calcd. para C48H47N7O2: 753; encontrado: 754 (M+H)+.
94-50 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(1 H-imidazol-5- ilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina “yoz Λτ) \ NH LCMS: Anal. Calcd. para C41H43N9O2: 693; encontrado: 694 (M+H)+.
94-51 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2- fluorofenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina LCMS: Anal. Calcd. para C44H44FN7O2: 721; encontrado: 722 (M+H)+.
259
94-52 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((3- fluorofenil)acetil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina F LCMS: Anal. Calcd. para C44H44FN7O2.’ 721; encontra-
do: (M+H)+. 722
94-53 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- “Vvv
((2S)-1-((4- / xó LCMS: Anal.
fluorofenil)acetil)-2- V Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol- F C44H44FN7O2:
5-il)-4-bifenilil)-1 H- 721; encontra-
imidazol-2-il)-1- do: 722
pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- (M+H)+.
oxo-1 -feniletanamina
94-54 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -(1 -benzotiofen-3- ilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1-feniletanamina O Λό LCMS: Anal. Calcd. para C46H45N7O2S: 759; encontrado: 760 (M+H)+.
94-55 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2-
((2S)-1-(1,2- benzisoxazol-3-ilacetil)- Π 1 xo Λι LCMS: Calcd. Anal. para
2-pírrolídinil)-1 H- C45H44N8O3:
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 744; encontra-
1H-imidazol-2-il)-1- do: 745
pirrolidinil)-N, N-dimetil-2- (M+H)+.
oxo-1 -feniletanamina
260
94-56 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2((2S)-1-(1H-indol-3ilacetil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-N,N-dimetil-2oxo-1 -feniletanamina
Figure BRPI0716483B1_D0200
LCMS: Anal.
Calcd. para C46H46N8O2: 742; encontrado: 743 (M+H)+.
Exemplos 95-103
Example 28d
1) step a
2) step b
3) step c
Figure BRPI0716483B1_D0201
step a: Cap w/ cap-5 as in Example 28 step b: Same procedure as in conversion of Example 1d to 1e step c: As in the last step of Example 1 using 1.1 equiv. of the appropriate carboxylic acid and
HATU
Legenda da figura:
Exemplo;
Etapa a: Cap w/ cap-5 como no Exemplo 28;
Etapa b: O mesmo procedimento como na conversão do Exemplo 1d em 1 e;
Etapa c: Como na última etapa do Exemplo 1 utilizando 1,1 equivalente do ácido carboxílico apropriado e HATU,
Exemplo Nome do Composto 0 A/ Tempo de retenção (Condição de LC); Indice de homogeneidade Dados de MS
95 2-((2S)-1 -((2R)-2-fenil-2-(1 - pirrolidinil)acetil)-2- pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- 1,16 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf
261
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- ii)-4-bifenilil)-1 H-imidazol C43H48N7O3: 710,38; encontrado 710,60
4-((1 R)-2-oxo-1-fenil-2- Ol 1 1,82 minuto
96 ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- 0 (Cond. 1); >98%;
((2R)-2-fenil-2-(1- LC/MS: Anal.
pirrolidinil)acetil)-2- Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)morfolina Cap-6 [M+H]+ C50H55N8O3: 815,44; encontrado 815,45; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C50H55N8O3: 815,4397; encontrado 815,4395
1-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2- Ol a 1,79 minuto
97 (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- (Cond. 2); >98%;
fenil-2-(1 -pirrolidinil)acetil)- 2-pirrolid inil)-1 H-imidazol- Q LC/MS: Anal. Calcd. para
5-il)-4-bifenilil)-1 H- OH [M+H]+
imidazoI-2-il)-1 - Um único dias- C51H57N8O3:
pirrolidinil)etil)-4-piperidinol tereômero Cap-8 829,46; encontrado 829,43; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C51H57N8O3: 829,4554; encontrado 829,4585
262
1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2- 1,84 minuto
98 ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- (Cond. 2); >98%;
((2R)-2-fenil-2-(1- Õ LC/MS: Anal.
pirrolidinil)acetil)-2- I Calcd. para
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)piperazina Um único dias- tereômero Cap-17c [M+H]+ C51H58N9O2: 828,47; encontrado 828,45;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+Hf
C51H58N9O2:
828,4713; encon-
trado 828,4722
(1R)-N,N-dietil-2-oxo-1- Οι λ 1,86 minuto
99 fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- Ã (Cond. 2); >98%;
((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1- LC/MS: Anal.
pirrolidinil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- Cap-2 Calcd. [M+Hf para
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- C50H57N8O2:
2-il)-1 -pirrolidinil)etanamina 801,46; encontra-
do 801,44;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+Hf
C50H57N8O2: 801,4604; encontrado 801,4595
((1R)-2-oxo-1 -fenil-2- Ol a 1,93 minuto
100 ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- (Cond. 2); LC/MS:
((2R)-2-fenil-2-(1- HN^O Anal. Calcd. para
pirrolidinil)acetil)-2- °\ [M+Hf
263
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- Cap-4 C48H51N8O4:
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 803,40; encontra-
241)-1- do 803,47
pirrolidinil)etil)carbamato HRMS: Anal.
de metila Calcd. para [M+H]+ C48H51N8O4: 803,4033; encontrado 803,4058
101 ((1 S)-1 -metil-2-oxo-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- \ o ZI 0 X/ 1,80 minuto (Cond. 2); LC/MS:
((2R)-2-fenil-2-(1- pirrolidinil)acetil)-2- Cap-12 Anal. Calcd. para [M+H]+
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- C43H49N8O4:
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 741,39; encontra-
241)-1- do 741,33;
pirrolidinil)etil)carbamato HRMS: Anal.
de metila Calcd. para [M+Hf C43H49N8O4: 741,3877; encontrado 741,3900
102 (2-oxo-2-((2S )-2-(5-(4-(2((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1- H -°yn 0 0 1,80 minuto (Cond. 2); LC/MS:
pirrolidinil)acetil)-2- Anal. Calcd. para
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- [M+H]+
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- C42H47N8O4:
241)-1- 727,37; encontra-
pirrolidinil)etil)carbamato do 727,24;
de metila HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+
264
C42H47N8O4: 727,3720; encontrado 727,3743
103 (2S)-N ,N-dimetil-1 -oxo-1 - ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- I ° ÁA, 1,69 minutos (Cond. 2); LC/MS:
((2R)-2-fenil-2-(1- pirrolidinil)acetil)-2- Cap-13 Anal. Calcd. para [M+Hf
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- C43H51N8O2:
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 711,41; encontra-
2-i l)-1 -pirrolidinil)-2- do 711,37;
propanamina HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H51N8O2: 711,4135; encontrado 711,4154
Exemplos 103-1 a 103-12
Figure BRPI0716483B1_D0202
step a: Cap with (R)-2-tetrahydrofuroic acid as in Example 28 step b: Same procedure as in the conversion of Example 1d to 1e step c: As in the íast step of Example 1 using 1.1 equiv. of the appropriate carboxylic acid and HATU
Legenda da figura:
Exemplo;
Etapa a: Cap com ácido (R)-2-tetraidrofuróico como no Exemplo 28;
Etapa b: O mesmo procedimento como na conversão do Exemplo 1d em 1 e;
Etapa c: Como na última etapa do Exemplo 1 utilizando 1,1 equivalente do ácido carboxílico apropriado e HATU.
265
103-1 1 -(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- Ph TR = 4,80 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B duran-
pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)etil)-4- Diastereômero 1 Cap-17d te 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A =
fenilpiperidina 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C50H53N7O3 800,03 Encontrado: 800,49 (M+H)+
1 -(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2- Oi TR = 4,59 minu-
103-2 (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)- tos; HPLC Xterra
tetraidro-2- 4,6 X 50 mm, 0 a
furanilcarbonil)-2- Ph 100% de B duran-
pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- te 10 minutos, um
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- Diastereômero 2 minuto de tempo
2-il )-1 -pirrolid inil )etil)-4- Cap-17d de retenção, A =
fenilpiperidina 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de
266
metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C50H53N7O3 800,03 Encontrado: 800,48 (M+H)+
1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2- TR = 3,36; HPLC
103-3 ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- XX 0 ϋχ Xterra 4,6 X 50
((2R)-tetraidro-2- mm, 0 a 100% de
furanilcarbonil)-2- Ph B durante 10 mi-
pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- Diastereômero 1 nutos, um minuto
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)piperazina Cap-17c de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: A- nal. Calcd. para: C44H50N8O3 738,94 Encontrado: 739,49 (M+H)+
1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2- 7% í? TR = 3,47 minu-
103-4 ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- tos; HPLC Xterra
((2R)-tetraidro-2- Ph 4,6 X 50 mm, 0 a
furanilcarbonil)-2- Diastereômero 2 100% de B duran-
pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- Cap-17c te 10 minutos, um
267
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)etil)piperazina minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C44H50N8O3 738,94 Encontrado: 739,51 (M+H)+
103-5 4-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilii)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolid inií )etil)-1 - piperazinacarboxilato de benzila 0 Ph Diastereômero 1 Cap-17a TR = 5,00 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C51H54N8O5
268
859,05 Encontrado: 859,51 (M+H)+
103-6 4-(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furani!carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il )-1 -pirrolid inil)etil)-1 - piperazinacarboxilato de benzila Rh Diastereômero 2 Cap-17a TR = 5,10 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C51H54N8O5 859,05 Encontrado: 859,49 (M+H)+
103-7 1- (2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2- il)-1- pirrolidinil)etil)piperazina Ph Preparado por hidrogenólise 103-5 TR = 3,61 minutos; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
269
ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: Anal. Calcd. para: C43H48N8O3 724,91 Encontrado: 725,47 (M+H)+
103-8 4-(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilií)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolid inil )etil )-2- piperazinona HN^ o Ph Cap-17b TR = 3,97; HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%; LCMS: A- nal. Calcd. para: C43H46N8O4 738,90 Encontrado: 739,56 (M+H)+
270
103-9 1-metil-3-((1R)-2-oxo-1- < o HPLC XTERRA
feníl-2-((2S)-2-(4-(4'-(2- cOío C-18 4,6 χ 30
((2S)-1-((2R)-tetraidro-2- mm, 0 a 100% de
furanilcarbonil)-2- HN^ B durante 4 minu-
pirrolid inil)-1 H-imidazol-4- Cap-45 empre- tos, 1 minuto de
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-ü )-1 - pi rrol id inil )eti I )u reia gado tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,81 minuto, 96% de índice de homogeneidade.; LCMS: Anal. Calcd. para C41H44N8O4: 712,84; encontrado: 713,37 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C41H45N8O4 713,3564; encontrado: 713,3564 (M+H)+.
103-10 1-etil-3-((1R)-2-oxo-1- < o HPLC XTERRA
fenil-2-((2S)-2-(4-(4'-(2- ° HN-^>° C-18 4,6 χ 30
((2S)-1-((2R)-tetraidro-2- mm, 0 a 100% de
furanilcarbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-4- Cap-46 empre- B durante 2 minutos, 1 minuto de
271
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolid inil)etil)ureia gado tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,88 minutos, 95% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para C42H46N8O4: 726,87; encontrado: 727,71 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C42H47N8O4 727,3720; encontrado: 727,3695 (M+H)+.
103-11 1 -ciclopentil-3-(( 1 R)-2- oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(4- (4'-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-i I)-1 -pi rro I id in il )eti I )u reia A o V o HN^> HNA2) Cap-48 empregado HPLC XTERRA C-18 4,6 χ 30 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10%
272
de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4i TR = 2,11 minutos, 96% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para C45H50N8O4: 766,93; encontrado: 767,45 (M+H)+; HRMS: Anal. Calcd. para C45H51N8O4 767,4033; encontrado: 767,4032 (M+H)+.
103-12 1,1 -dimetil-3-((1 R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2- il)-1 -pi rrol id i n il )eti l)u reia 0 Λγ zN Cap-47 empregado HPLC XTERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,87 minuto, 97% de índice de homo-
273
geneidade; LCMS: Anal. Calcd. para C42H46N8O4: 726,87; encontrado: 727,38 (M+Hf; HRMS: Anal. Calcd. para C42H47N8O4 727,3720; encontrado: 727,3723 (M+Hf.
Exemplos 104-107
Example 28d
1) step a
2) step b
3) step c
Figure BRPI0716483B1_D0203
step a: Cap with (S)-2-tetrahydrofuroic acid as in Example 28 step b: Same procedure as in the conversion of Example 1d to Example 1e step c: As in the last step of Example 1 using 1.1 equiv. of the appropriate carboxylic acid and HATU
Legenda da figura:
Exemplo;
Etapa a: Cap com ácido (S)-2-tetraidrofuróico como no Exemplo 28;
Etapa b: O mesmo procedimento como na conversão do Exemplo 1d em 1e;
Etapa c: Como na última etapa do Exemplo 1 utilizando 1,1 equivalente do ácido carboxílico apropriado e HATU.
Exemplo Nome do Composto 0 Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade Dados de MS
274
104 1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-tetraidro-2- Me'N-> An 0 Av Ph 1,12 (Cond. LC/MS: minuto 1); >98%; Anal.
furanilcarbonil)-2- Um único diaste- Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- reômero [M+Hf
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- Cap-17c C44H51N8O3:
2-il)-1- 739,41; encon-
pirrolidinil)etil)piperazina trado 739,63;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+Hf
C44H51N8O3: 739,4084; encontrado 739,4054
105 4-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- 0 1,13 minuto
((2S)-2-(5-(4’-(2-((2S)-1- (Cond. 1); >98%;
((2S)-tetraidro-2- rn LC/MS: Anal.
furanilcarbonil)-2- Cap-6 Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- [M+Hf
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- C43H48N7O4:
2-il)-1- 726,38; encon-
pirrolidinil)etil)morfolina trado 726,63;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+Hf
C43H48N7O4: 726,3768; encontrado 726,3803
106 (1 R)-N,N-dietil-2-oxo-1- 0 II 1,12 minuto
fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- -A (Cond. 1); 97%;
((2S)-1-((2S)-tetraidro-2- rn LC/MS: Anal.
furanilcarbonil)-2- Cap-2 Calcd. para
275
pirrolid inil)-1 H-imidazol-5- [M+H]+
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- C43H50N7O3:
241)-1- 712,40; encon-
pirrolidinil)etanamina trado 712,45;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
C43H50N7O3:
712,3975; encon-
trado 712,3998
107 (1 R)-N-etil-N-metil-2-oxo- 4 o 1,10 minuto
1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- (Cond. 1); >98%;
((2S)-1-((2S)-tetraidro-2- Ph LC/MS: Anal.
furanilcarbonil)-2- Cap-3 Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- [M+H]+
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- C42H48N7O3:
241)-1- 698,38; encon-
pirrolidinil)etanamina trado 698,45;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
C42H48N7O3:
698,3819;
698,3823
Figure BRPI0716483B1_D0204
step a: Cap with cap-14 as in Example 28 step b: Same procedure as in the conversion of Example 1d to 1e step c: As in the last step of Example 1 using 1.1 equiv. of the appropriate carboxylic acid and HATU
276
Legenda da figura:
Exemplo;
Etapa a: Cap com cap-14 como no Exemplo 28;
Etapa b: O mesmo procedimento como na conversão do Exemplo 1d em 1 e; 5 Etapa c: Como na última etapa do Exemplo 1 utilizando 1,1 equivalente do ácido carboxílico apropriado e HATU.
Número do E- xemplo Nome do Composto Estrutura Data
Exemplo 107- 1 acetato de (1S)-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)- 1- ((2R)-2-fenil- 2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidinil)etil O o 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,63-7,85 (m, 8H), 7,48- 7,54 (m, 2H), 7,26- 7,46 (m, 7H), 6,94- 7,17 (m, 3H), 6,22 e 6,18 (s, 1H, rotâme- ros, 1:1), 5,99 e 5,68 (s, 1H, ro- tâmeros, 1:1), 5,61 e 5,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H, rotâmeros, 1:1), 5,20- 5,23 e 5,10- 5,13 (m, 1H, rotâmeros, 1:1), 4,46 e 4,43 (s, 1H, rotâmeros, 1:1), 3,97- 4,06 (m, 1H),
277
3,89- 3,93 e 3,78- 3,84 (m, 1H, rotâmeros, 1:1), 3,63- 3,72 e 3,46- 3,60 (m, 1H, rotâmeros, 1:1), 3,23-3,32 (m, 2H), 2,41- 2,59 (m, 4H), 2,13- 2,26 (m, 2H), 2,11 e 2,10 (s, 3H, rotâmeros, 1:1), 2,05- 2,09 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 1H), 1,82-1,90 (m, 1H), 1,58 (br s, 4H), 1,45 (br s, 2H); LCMS: Anal. Calcd. para C49H51N7O4: 801; encontrado: 802 (M+H)+.
Exemplo 107- 2 4-metil-1- ((1R)-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)- 1- ((2R)-2-fenil- 2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- OH - O o LCMS: Anal. Calcd. para C53H60N8O3: 856; encontrado: 857 (M+H)+.
278
pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidinil)etil)- 4-piperidinol
Exemplo 107- 3 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(2- fluorobenzoil)- 2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2- il)-1- pirroiidinil)-2- oxo-1- fenile- til)piperidina XX κ h XX (\ ΟΛ ΪΧΚΗΪ F ò LCMS: Anal. Calcd. para C46H56FN7O2: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
Exemplo 107- 4 N,N-dimetil-4- (((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- ' 0 LCMS: Anal. Calcd. para C48H52N8O2: 772; encontrado: 773 (M+H)+.
279
pirrolidi- nil)carbonil)ani lina
Exemplo 107- 5 5-oxo-5-((2S)- 2-(5-(4-(2- ((2S)-1-«2R)- 2-fenil-2-(1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2-pentanona α h h LCMS: Anal. Calcd. para C44H49N7O3: 723; encontrado: 724 (M+H)+.
Exemplo 107- 6 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1- (difenilacetil)- 2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1 - fenile- til)piperidina ™ y/=\/=\y yQ O Ao VUxjAn Aí Ph O LCMS: Anal. Calcd. para C53H53N7O2: 819; encontrado: 820 (M+H)+.
Exemplo 107- 7 1-(3-oxo-3- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2- JpY Y-XY-XW yí O Ao aí o ò LCMS: Anal. Calcd. para C47H56N8O2: 764; encontra-
280
(1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)propil)piperi dina do: 765 (M+H)+.
Exemplo 107- 8 1- ((1 R)-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2- metoxifenó- xi)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2- oxo-l- fenile- til)piperidina JA Al -θ A jn Ο MeO-χχ LCMS: Anal. Calcd. para C48H51N7O4: 789; encontrado: 790 (M+H)+.
Exemplo 107- 9 4-(((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- ο LCMS: Anal. Calcd. para C50H60N8O4: 836; encontrado: 837 (M+H)+.
281
4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)-1 - piperidinacar- boxilato de terc-butila
Exemplo 107- 10 4-(4-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)- 1- ((2R)-2-fenil- 2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)fen il)morfolina Π LCMS: Anal. Calcd. para C50H54N8O3: 814; encontrado: 815 (M+Hf.
Exemplo 107- 11 1-((1 R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)- 2- (5-(4-(2- ((2S)-1-(1,3- tiazol-4- ilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- <ΓΊ η η XX ( \ ρΥ νΑΧΖΥΟα-ν οΑ( Ο LCMS: Anal. Calcd. para C43H44N8O2S: 736; encontrado: 737(M+Hf.
282
1- pirrolidi- nil)etil)piperidi na
Exemplo 107- 12 3- (((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)-1 - azetidinacar- boxilato de íerc-butila LCMS: Anal. Calcd. para C48H56N8O4: 808; encontrado: 809 (M+H)+.
Exemplo 107- 13 (cis-4-(((2S)- 2-(5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)- 2-fenil-2-(1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- ΙυΟΟλΙ γ- BocHN‘“\J 0 0 \__ O LCMS: Anal. Calcd. para C51H62N8O4: 850; encontrado: 851 (M+H)+.
283
nil)carbonil)cic loe- xil)carbamato de ferc-butila
Exemplo 107- 14 4-metil-4- (((2S)-2-(5-(4‘- (2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)-1 - piperidinacar- boxilato de ferc-butila B°C'm--X Ο. Η H í> d~~\ ¢9 \9> LCMS: Anal. Calcd. para C51H62N8O4: 850; encontrado: 851 (M+H)+.
Exemplo 107- 15 1-((1R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)- 2- (5-(4-(2((2S)-1-((1- (trifluorome- til)ciclopropil)c arbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-ii)- Ypv YL Ύ FsC P LCMS: Anal. Calcd. para C44H46F3N7O2: 761; encontrado: 762 (M+H)+.
284
1- pirrolidi- nil)etil)piperidi na
Exemplo 107- 16 1- ((1 R)-2- ((2S )-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((5- metil-1 H- pirazol-3- il)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2- oxo-1- fenile- til)piperidina XX H H N*rN\ xx /^\ z Nv',,N Va /Ao alkau oy π A HNP d LCMS: Anal. Calcd. para C45H49N9O2: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
Exemplo 107- 17 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1- (((3R)-1- benzil-3- pirrolidi- nil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2- OXO-1- fenile- pi? yA-N /=\ /=\ N.py p) LCMS: Anal. Calcd. para C51H56N8O2: 812; encontrado: 813(M+H)+.
285
til)piperidina
Exemplo 107- 18 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1- (((3S)-1- benzil-3- pirrolidi- nil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1 -pirroiidinil)- 2- OXO-1- fenile- til)piperidina írt íXKM z-A LCMS: Anal. Calcd. para C51H56N8O2: 812; encontrado: 813(M+H)+.
Exemplo 107- 19 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1- ((2R)-2- metóxi-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2- oxo-1- fenile- til)piperidina Ok h h c~\ MeO, ,NY t Y o o LCMS: Anal. Calcd. para C48H51N7O3: 773; encontrado: 774 (M+H)+.
286
Exemplo 107- 20 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1- ((2S)-2- metóxi-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2- oxo-1- fenile- til)piperidina Me0, 'pYy/=\yyJl η/Q VA, /A LCMS: Anal. Calcd. para C48H51N7O3: 773; encontrado: 774 (M+H)+.
Exemplo 107- 21 acetato de (1R)-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)- 1- ((2R)-2-fenil- 2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- ímidazol-2-il)- 1- pirrolidinil)etil Vo' O LCMS: Anal. Calcd. para C49H51N7O4: 801; encontrado: 802 (M+H)+.
Exemplo 107- 22 1-((1 R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)- 2- (5-(4'-(2- ((2S)-1-((1- /vPyÂ.yQ O O ò LCMS: Anal. Calcd. para C49H51N7O2: 769; encontra-
287
fenilciclopro- pil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)etil)piperidi na do: 770 (M+H)+.
Exemplo 107- 23 N,N-dimetil-1- (2-(2-oxo-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)etil)fenil)me tanamina xx h h χχ XX z=\ /=\ N-^Χ''Ν / NMe2 / T />—< λ—Z V-<x ll V .'N-7 Ό 0 LCMS: Anal. Calcd. para C50H56N8O2: 800; encontrado: 801 (M+H)+.
Exemplo 107- 24 1-((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((3- metil-5- isoxazo- lil)acetil)-2- LCMS: Anal. Calcd. para C45H48N8O3: 748; encontrado: 749 (M+H)+.
288
pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2-oxo-l- fenile- til)piperidina
Exemplo 107- 25 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2- metil-1,3- tiazol-4- il)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2- oxo-1- fenile- til)piperidina JpYyoxxXyQ -θ sp' P/ LCMS: Anal. Calcd. para C45H48N8O2S: 764; encontrado: 765 (M+H)+.
Exemplo 107- 26 4-(2-(2-oxo-2- ((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- Λ°) Η Η ΓΏ> ΡΛ Ν-—' / Τί \_/ \_7 \_/ ϊϊ \ f ‘ j- Μ ,ί // Ο Ο LCMS: Anal. Calcd. para C52H58N8O3: 842; encontrado: 843 (M+H)+.
289
imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)etil)benzil) morfolina
Exemplo 107- 27 1-((1 R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)- 2- (5-(4-(2((2S)-1-((2-(1- pirrolidinilme- til)fenil)acetil)- 2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidi- nil)etil)piperidi na O /=\ /=\ o o LCMS: Anal. Calcd. para C52H58N8O2: 826; encontrado: 827 (M+H)+.
Exemplo 107- 28 1- ((1R)-2- ((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-«2- fluorofe- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2- oxo-1- fenile- til)piperidina O ò LCMS: Anal. Calcd. para C47H48FN7O2: 800; encontrado: 801 (M+H)+.
290
Exem- 1-((1 R)-2- LCMS: Anal.
pio 107- ((2S)-2-(5-(4- Calcd. para
29 (2-((2S)-1- acetil-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 2-OXO-1- fenile- til)piperidina C41H45FN7O2: 667; encontrado: 668 (M+Hf.
Exem- 1-((1R)-2-oxo- Ok h h J 0Λ o o LCMS: Anal.
pio 107- 1-fenil-2-((2S)- Calcd. para
30 2-(5-(4*-(2- ((2S)-1-(2- tienilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)etil)piperidi na C45H47N7O2S: 749; encontrado: 750 (M+Hf.
Exemplo 107-31 a 107-34
Figure BRPI0716483B1_D0205
Exemplos 107-31 até 107-34 foram preparados em modelo similar ao exemplo 28. Cap-38 foi anexado ao intermediário 28d, o carbamato de
291
Boc foi removido com TFA ou HCI e o ácido carboxílico apropriado foi acoplado^
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Data
Exemplo 107- 31 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2-(2- fluorofenil)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirrolidinil)-N,N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina aHZKZHa ví PP ό H H f > LCMS: Anal. Calcd. para C46H49FN 8O2: 764; encon- trado: 765 (M+H)+.
Exemplo 107- 32 (1R)-1-(2-fluorofenil)-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1-((2R)-2-metóxi-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-N,N- dimetil-2- oxoetanamina W O H H Xp LCMS: Anal. Calcd. para C45H46FN 7O3: 751; encon- trado: 752 (M+H)+.
Exemplo 107- 33 acetato de (1R)-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1-((2R)-2- (dimetilamino)-2-(2- fluorofenil)acetil)-2- pirrolídinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- Aj IíAn -=7VA' À,N 0Ac V? H H jQ LCMS: Anal. Calcd. para C46H46FN 7O4: 779; encon- trado:
292
il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo- 1 -feniletil 780 (M+H)+.
Exemplo 107- 34 (1R)-1-(2-fluorofenil)- N, N-d imetil-2-oxo-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1-((1- fenilciclopro- pil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidinil)etanamina LCMS: Anal. Calcd. para C46H46FN 7O2: 747; encon- trado: 748 (M+H)+.
Exemplo 107-35 ao 107-38
Figure BRPI0716483B1_D0206
Exemplos 107-35 até 107-38 foram preparados em modelo similar ao exemplo 28. Cap-39 foi anexado ao intermediário 28d, o carbamato de
Boc foi removido com TFA ou HCI e o ácido carboxílico apropriado foi acoplado.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
Exem- plo 107-35 (1 R)-1 -(2-clorofenil)- 2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- < \ y νΆν , LCMS: A- nal. Calcd. para C46H49CIN8 O2: 780; encontrado:
293
imidazoi-5-il)-4- bifenil tl)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolidinil)- N,N-dimetil-2- oxoetanamina 781 (M+H)+.
Exem- plo 107-36 ((1R)-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- (2-clorofenil)-2- (dimetilamino)acetil)- 2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)-2- oxo-1- feniletil)carbamato de metila 9 LCMS: A- nal. Calcd. para C46H47CIN8 O4: 810; encontrado: 811 (M+H)+.
Exem- plo 107-37 (1R)-1-(2-clorofenil)- 2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- metóxi-2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolidinii)- N,N-dimetil-2- oxoetanamina a/'0M° LCMS: A- nal. Calcd. para C45H46CIN7 O3: 767; encontrado: 768 (M+H)+-
Exem- plo 107-38 (1R)-1-(2-clorofenil)- N, N-d imeti Ι-2-ΟΧΟ-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- LCMS: A- nal. Calcd. para C41H44CIN7 O3: 717; encontrado:
294
pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-11)-1- pirrolidinil)etanamina 718(M+H)+.
Exemplo 107-39 ao 107-43
Figure BRPI0716483B1_D0207
Exemplos 107-39 até 107-44 foram preparados em modelo similar ao exemplo 28. Cap-40 foi anexado ao intermediário 28d, o carbamato de
Boc foi removido com TFA ou HCI e o ácido carboxílico apropriado foi acoplado.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Data
Exemplo 107- 39 ((1 R)-1-(2-clorofenil)- 2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidi- nil)etil)carbamato de metila 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,58-7,77 (m, 8H), 7,42- 7,55 (m, 2H), 7,19-7,39 (m, 4H), 5,94 e 5,89 (s, 1H, rotâmeros, 1:1), 5,80 e 5,61 (s, 1H, rotâmeros, 1:1), 5,43-5,47 e 5,35-5,38
295
(m, 1H, rotâ- meros, 1:1), 5.20- 5,24 (m, 1H), 5,15- 5,18 (m, 1H), 4,67-4,70 e 4,39-4,42 (m, 1H, rotâme- ros, 1:1), 3,92- 3,98 (m, 1H), 3,85-3,90 (m, 1H), 3,69-3,84 (m, 2H), 3,64 e 3,63 (s, 3H, rotâmeros, 1:1), 3,53-3,59 (m, 1H), 2,35- 2,46 (m, 1H), 2.21- 2,29 (m, 2H), 2,06-2,17 (m, 3H), 1,84- 2,01 (m, 4H), 1,66-1,76 e 1,41-1,47 (m, 1H, rotâmeros, 1:1); LCMS: Anal. Calcd. para C41H42CIN7O5: 747; encontrado: 748 (M+H)+.
296
Exemplo 107- 40 ((1 R)-1 -(2-clorofenil)- 2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imídazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila rs MftOjCHN LCMS: Anal. Calcd. para C46H47CIN8O4: 810; encontrado: 811 (M+H)+.
Exemplo 107- 41 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4’(2-((2S)-1-((2R)-2-(2- clorofenil)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifeni til)-1 H-imidazol-2- 11)-1 -pirro lid inil )-2-oxo- 1 -feniletil)carbamato de metila rs LCMS: Anal. Calcd. para C46H45CIN8O6: 840; encontrado: 841 (M+H)+.
Exemplo 107- 42 ((1 R)-1-(2-clorofenil)- 2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2-(4- hidróxi-4-metil-1- piperidinil)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-2- MtOjCHN \^J LCMS: Anal. Calcd. para C50H53CIN8O5: 880; encontrado: 881 (M+H)+.
297
oxoetil)carbamato de metila
Exemplo 107- 43 ((1 R)-1-(2-clorofenil)- 2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2-metóxi- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C45H44CIN7O5: 797; encontrado: 798 (M+H)+.
Exemplo 107- 44 ((1 R)-1-(2-clorofenil)- 2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2-(2- clorofenil)-2- (dimetilamino)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila MôO^CKN ϊχχΧϊ °vCa LCMS: Anal. Calcd. para C46H46CI2N8O4 : 844; encontrado: 845 (M+H)+.
Exemplo 108 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)-1 -(etilcarbamoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5il) -4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 -feniletil) carbamato de metila
298
Figure BRPI0716483B1_D0208
Isocianato de etila (5 μΙ_, 0,063 mmol) foi adicionado a uma solução de metanol (1,0 mL) de 28f (30 mg, 0,049 mmol) e agitado em condição ambiente durante 1,8 hora. O resíduo foi tratado com 2,0 M de INFL/metanol (2 mL) e agitado durante um adicional de 30 minutos, e todos os componen5 tes voláteis foram removidos em vácuo. O material resultante foi purificado por uma HPLC de fase reversa (H2O/metanol/TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo 108 como uma espuma amarelo-claro (16,7 mg) LC: 1,95 minuto (Cond. 2); >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H43N8O4: 687,34; encontrado 687,53; HRMS: Anal. Calcd.
para [M+H]+ C39H43N8O4: 687,3407; encontrado 687,3417.
Exemplo 109 (2S,2'S)-2,2'-(4,4'-bifenildiilbis( 1H-imidazol-5,2-diil))di( 1pirrolidinacarboxilato) de dibenzila
Figure BRPI0716483B1_D0209
Exemplo 109, Etapa a (2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de benzila
Figure BRPI0716483B1_D0210
A desproteção de Boc de 28c utilizando 0 procedimento descrito para a síntese de pirrolidina 1e de carbamato 1d forneceu 109a. TR = 1,92 minuto (Cond 2); > 98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd.
C34H35N6O2: 559,28; encontrado 559,44
299
Exemplo 109 (2S, 2 'S)-2,2'-(4,4 '-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil))di( 1 pirrolidinacarboxilato) de dibenzila
Figure BRPI0716483B1_D0211
Cloroformiato de benzila (10,5 μΙ_, 0,0736 mmol) foi adicionado a 5 uma solução de THF (2,0 mL) de 109a (37,1 mg, 0,664 mmol) e trietilamina (15 μΙ, 0,107 mmol), e agitado sob condições ambientes durante 6 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi tratado com 2N de NH3/metanol (2 mL) e agitado durante 15 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo purificado por uma HPLC de fase reversa (H2O/metanol/TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo 109 como uma espuma esbranquiçada (37,9 mg). LC (Cond. 2): TR = 2,25 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N6O4: 693,32; encontrado 693,59; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N6O4: 693,3189; encontrado 693,3220.
Exemplo 110 (2R)-N-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)tetraidro-2-furancarboxamida
Figure BRPI0716483B1_D0212
Exemplo 110, Etapa a (1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2S)~ 1 -((2S)-tetraidro-2-furanilcarbonil)2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina
300
Figure BRPI0716483B1_D0213
Amina 110a foi sintetizada partindo de 28d e (S)-tetraidrofuran-2carboxílico sequencialmente empregando-se procedimentos descritos na preparação de 28f (de 28d) e 25b (de 1e). LC (Cond. 1): TR = 1,13 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf
C39H42N7O3: 656,34; encontrado 656,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf
C39H42N7O3: 656,3349; encontrado 656,3377.
Exemplo 110 (2R)-N-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-110 pirrolidinil)etH)tetraidro-2-furancarboxamida
Figure BRPI0716483B1_D0214
Exemplo 110 (sal de TFA) foi preparado de Exemplo 110a e ácido (S)-tetraidrofuran-2-carboxílico utilizando as condições descritas para a síntese de Exemplo 1 de amina 1e. LC (Cond. 1): TR = 1,28 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H48N7O5:
754,37; encontrado 754,60; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H48N7O5:
754,3717; encontrado 754,3690.
Exemplo 111
N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)~ 1 -((2S)-tetraidro-2furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-120 pirrolidinil)etil)-4-morfolinacarboxamida
Figure BRPI0716483B1_D0215
301
Exemplo 111 (sal de TFA) foi preparado de amina 110a e cloreto de 4-carbonila de morfolina utilizando o procedimento descrito para a síntese de Exemplo 29 de amina 28f. LC (Cond. 1): TR = 1,28 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H49N8O5: 769,38;
encontrado 769,60.
Utilizando métodos similares descritos para a preparação de Exemplo 111, os seguintes compostos (Exemplo 112-120) foram sintetizados como sais de TFA.
Exemplo 112-117
Figure BRPI0716483B1_D0216
Exem- plo Nome do Composto o Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade Dados de MS
112 (2S)-N-((1R)-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2S)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidi- nil)etil)tetraidro-2- furancarboxamida  1,28 minutos (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H48N7O5: 754,37; encontrado 754,59; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H48N7O5: 754,3717; encontrado 754,3731
302
113 1 -metil-N-(( 1 R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1-((2S)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2- il)-1-pirrolidinil)etil)- L-prolinamida A 1,14 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H51N8O4: 767,40; encontrado 767,68; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H51N8O4: 767,4033; encontrado 767,4035
114 1-metil-N-((1R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)-2-(5- (4’-(2-((2S)-1-((2S)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2- il)-1-pirrolidinil)etil)- 4- piperidinacarboxami- da A AxA 1,12 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H53N8O4: 781,42; encontrado 781,67; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C46H53N8O4: 781,4190; encontrado 781,4195
115 N-((1R)-2-oxo-1-fenil2-((2S )-2-(5-(4-(2- ((2S)-1-((2S)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidi- 0 1,24 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H50N7O5: 768,39; encontrado 768,66; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H50N7O5: 768,3873; en- contrado 768,3897
303
nil)etil)tetraidro-2H- piran-4-carboxamida
116 (4R)-4-flúor-1 -metil-N- ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1- ((2S)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2- 11)-1 -pirrolid inil )etil)- L-prolinamida \ 0 F Cap-)) 1,16 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H5oFN804: 785,39; encontrado 785,63; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H50FN8O4: 785,3939; encontrado: 785,3940
117 4-metil-N-((1R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1-((2S)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2- il)-1 -pirroiidinil)etil)- 1- piperazinacarboxami- da b _<_ 1,15 minuto (Cond. 1); 97,6%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H52N9O4: 782,41; encontrado 782,64; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H52N9O4: 782,4142; encontrado 782,4161
Exemplos 118 ao 120-9
Figure BRPI0716483B1_D0217
Exemplos 118 ao 120-9 foram preparados como descritos na preparação de Exemplo 110a substituindo ácido (R)-tetraidrofuril carboxílico
304 e o ácido carboxílico apropriado, cloreto de ácido carboxílico, cloreto de car bamoíla, ou isocianato.
Exem- plo Nome do Composto 0 RAZ Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade; dados de MS
118 N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil- 2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-11)-1- pirrolidi- nil)etil)acetamida 0 A 1,89 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H44N7O4: 698,35; encontrado 698,25; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H44N7O4: 698,3455; encontrado 698,3474
119 (2R)-N-((1R)-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidi- nil)etil)tetraidro-2- furancarboxamida eA 1,99 minuto (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H48N7O5: 754,37; encontrado 754,28; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H48N7O5: 754,3717; encontrado 754,3705
305
120 N-((1 R)-2-oxo-1-fenil- 2-((2S)-2-(5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirroIidinil)etil)- 4- morfolinacarboxamida 0 rA oj 2,00 minutos (Cond. 2); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H49N8O5: 769,38; encontrado 769,32
120-5 1 -metil-N-((1 R)-2-oxo- 1- fenil-2-((2S )-2-(5- (4’-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2- il)-1-pirrolidinil)etil)- 1 H-imidazoI-5- carboxamida \ S N- va TR = 4,02 (97%); HPLC XTERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,87 minuto, 97% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para: C44H45N9O4 763,91; encontrado: 764,52 (M+H)+
120-6 1 -metil-N-((1 R)-2-oxo- 1-fenil-2-((2S)-2-(5(4’-(2-((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- \ KJ TR = 3,68 (99%); HPLC XTERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de reten-
306
pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolid i n il )eti I)- L-prolinamida ção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4i B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,87 minuto, 97% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para: C45H50N8O4 766,95; encontrado: 767,47 (M+H)+
120-7 N-((1R)-2-oxo-1-fenil- 2-((2S)-2-(5-(4’-(2- ((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)etil)- 2-(3- piridinil)acetamida P TR = 3,81 (99%); HPLC XTERRA C-18 4,6 x 30 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, 0,2% de H3PO4, B = 10% de água, 90% de metanol, 0,2% de H3PO4, TR = 1,87 minuto, 97% de índice de homogeneidade; LCMS: Anal. Calcd. para: C46H46N8O4 774,93; encontrado: 775,47 (M+H)+
120-8 N2,N2-dimetil-N-((1R)2-oxo-l -fenil-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- % 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,71- 2,44 (m, 12H), 2,65-2,89 (m, 6H), 3,04-3,21 (m, J = 8,55 Hz, 1H), 3,46-
307
pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidi- nil)etil)glicinamida 3,68 (m, 1H), 3,64-4,07 (m, 6H), 4,64 (dd, J = 8,09, 5,34 Hz, 1H), 5,09- 5,30 (m, 2H), 5,66-5,86 (m, 1H), 7,32-7,49 (m, 4H), 7,82-8,22 (m, 10H), 9,15-9,38 (m, 1H), 9,68 (s, 1H), 14,60 (s, 2H); HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de á- gua, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, TR = 3,61 min; LCMS: Anal. Calcd. para: C52H56N10O6 740,91; encontrado: 741,48 (M+H)+.
120-9 1- ((1 R)-2-oxo-1-fenil- 2- ((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2- il)-1-pirrolidinil)etil)- 3- (3-piridinil)ureia Anh ó 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,64- 2,40 (m, 12H), 3,11-3,27 (m, 1H), 3,51-3,65 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 18,46, 6,87 Hz, 3H), 3,96-4,11 (m, 1H), 4,64 (dd, J = 7,78, 5,34 Hz, 1H), 5,13- 5,23 (m, 1H), 5,21-5,35 (m, 1H), 5,66 (d, J =
308
7,02 Hz, 1H), 7,29-7,57 (m, 7H), 7,82-8,07 (m, 10H), 8,14 (s, 1H), 8,22 (d, J = 4,58 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 14,46 (s, 2H); H- PLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, um minuto de tempo de retenção, A = 90% de á- gua, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, TR = 3,83 min; LCMS: Anal. Calcd. para: C45H45N9O4 775,92; encontrado: 776,53 (M+H)+.
Exemplo 121 (1R, 1 'R)-2,2-((2,2’-dimetH-4,4,-bifenHdiH)bis(1H-imidazot-5,2-diH(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0218
Exemplo 121, Etapa a-b
309
Figure BRPI0716483B1_D0219
Figure BRPI0716483B1_D0220
PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0,367 mmol) foi adicionado a uma solução de dioxano (45 mL) de 1-bromo-4-iodo-2-metilbenzeno (3,01 g, 10,13 mmols) e tri-n-butil(1-etoxivinil)estanano (3,826 g, 10,59 mmols) e aquecido a 80 °C durante ~17 horas. A mistura reacional foi tratada com água (15 mL), resfriada para ~0 °C (gelo/água), e em seguida NBS (1,839 g, 10,3 mmols) foi adicionado em bateladas durante 7 minutos. Após cerca de 25 minutos de agitação, o componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por uma cromatografia por gravidade (sílica-gel; 4% de acetato de etila/hexanos) para fornecer brometo 121a como um sólido amarelo amarronado (2,699 g); a amostra é impura e contém impurezas derivadas de estanano, entre outras. 1H RMN (CDCI3, δ = 7,24, 400 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Uma solução de CH3CN (15 mL) de 121a (2,69 g, < 9,21 mmols) foi adicionada gota a gota durante 3 minutos a uma solução de CH3CN ( 30 mL) de (S)-Boc-prolina (2,215 g, 10,3 mmols) e trietilamina (1,40 mL, 10,04 mmols), e agitada durante 90 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e CH2CI2, e a fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por uma eromatografia instantânea (sílica-gel; 15-20% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 121b como um óleo viscoso incolor (2,74g). 1H RMN (DMSO-d6> δ = 2,50, 400 MHz): δ 7,98 (m, 1H), 7,78 (d, J =
8,3, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 5,61-5,41 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,33-2,08 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,40/1,36 (s, 9H); LC (Cond. 1): TR = 1,91 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci9H24BrNNaO5 448,07; encontrado 448,10.
310
Ceto-ésteres adicionais podem ser preparados em modelo análogo.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exemplo Estrutura Data
121b-1 ΒΓΎΑ Ι ' A iny° O * 0 TR = 2,15 minutos (condição 2, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C17H22NO5 399,07; encontrado: 400,10 (M+H)+.
121b-2 q ΒΓΎΑ a A° O * TR = 2,78 minutos (condição 1, >90%); LRMS: Anal. Calcd. para C2oH2o37BrN05 435,05 encontrado: 458,02 (M+Na)+.
Exemplo 121, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0221
Uma mistura de cetoéster 121b (1,445 g, 3,39 mmols) e NFLOAc 15 (2,93 g, 38,0 mmols) em xilenos (18 mL) foi aquecida com um microondas a
311
140 °C durante 80 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi cuidadosamente dividido entre CH2CI2 e água, onde bastante solução de NaHCO3 saturada foi adicionada para neutralizar o meio aquoso. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi seca5 da (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por a cromatografia instantânea (sílica-gel, 40% de acetato de etila/hexanos) para fornecer imidazol 121c como um sólido esbranquiçado (1,087 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,50, 400 MHz): 12,15/11,91/11,84 (brs, 1H), 7,72-7,24 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,2810 1,77 (m, 4H), 1,40/1,14 (s, 9H); LC (Cond. 1): TR = 1,91 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C1gH25BrN3O2 405,96; encontrado 406,11.
Exemplo 121, Etapa d
Figure BRPI0716483B1_D0222
PdCl2dppf-CH2CI2 (50,1 mg, 0,061 mmol) foi adicionado a um tubo de pressão contendo uma mistura de brometo 121c (538,3 mg, 1,325 mmol), bis(pinacolato)diboro (666,6 mg, 2,625 mmols), acetato de potássio (365,8 mg, 3,727 mmols) e DMF (10 mL). A mistura reacional foi inundada com N2 e aquecida a 80 °C durante 24,5 horas. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água, onde bastan20 te solução de NaHCO3 saturada foi adicionada para tornar o pH do meio aquoso neutro. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material resultante foi purificado por um sistema Biotage (sílica-gel, 40-50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer boronato 121 d como uma espuma branca (580 mg). De acordo com 1H RMN a amostra contém pinacol residual em uma relação de produto/pinacol de ~3. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,50, 400 MHz): δ 12,16/11,91/11,83 (br s, 1H), 7,63-7,25 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 3,53
312 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,48/2,47 (s, 3H), 2,28-1,78 (m, 4H), 1,40/1,14/1,12 (br s, 9H), 1,30 (s, 12H); LC (Cond. 1): TR = 1,62 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C25H37BN3O4 454,29; encontrado 454,15 Exemplo 121, Etapa e e
Exemplo 121, Etapa f
Figure BRPI0716483B1_D0223
Carbamato 121e foi preparado de brometo 121c e boronato 121 d de acordo com a preparação de dímero 1d; LC (Cond. 1): TR = 1,43 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H49N6O4 653,38; encontrado
653,65.
A desproteção de carbamato 121e, de acordo com a preparação de pirrolidina 1e, forneceu 121f como uma espuma esbranquiçada. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,50, 400 MHz): 11,79 (br s, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,57 (d, J = 7,8, 2H), 7,41 (br s, 2H), 7,02 (d, J = 7,8, 2H), 4,15 (app t, J = 7,2, 2H), 3,0015 2,94 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,09-2,01 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,93-1,85 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 4H). Observe: embora sinais amplos correspondendo à NH de pirrolidina apareçam na região 2,8-3,2 ppm, a faixa real para seu deslocamento químico não pode ser determinada. LC (Cond. 1): TR = 1,03 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C28H33N6 453,28; encontrado 453,53
Figure BRPI0716483B1_D0224
Exemplo 121 (1R, 1 ’R)-2,2-((2,2'-dimetil-4,4,-bifenildiil)bis(1H-imidazol-5,2-diH(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetH-2-oxo-1-fenHetanamina)
Exemplo 121 (sal de TFA) foi sintetizado de 121 f de acordo com a preparação de Exemplo 1 de 1e; LC (Cond. 1): TR = 1,14 min; >98% de
313 índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H55N8O2 775,45; 775,75; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H55NSO2 775,4448; encontrado 775,4473
Exemplo 122 ((2,2 '-dime til-4,4 '-bifenildiil)bis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 pirrolidinadiil(( 1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila
Figure BRPI0716483B1_D0225
Exemplo 122 (sal de TFA) foi preparado de pirrolidina 121f e Cap-4 utilizando-se o procedimento descrito para a preparação de Exemplo 1 de pirrolidina 1e. LC (Cond. 1): TR = 1,35 min; >98% de índice de homo10 geneidade; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H5iN8O6 835,3932; encontrado 835,3954 Exemplo 123-125
Figure BRPI0716483B1_D0226
Exemplos 123-125 foram preparados partindo de boronato 1c e brometo 121c utilizando-se os métodos descritos no Exemplo 1, etapa d,
Exemplo 1, etapa e, e na etapa descrevendo a preparação final de Exemplo
1.
Exemplo Nome do Composto 0 raz TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
314
123 (1R,1'R)-2,2'-((2-metil- 4,4'-bifenildiil)bis(1H- imidazol-5,2-diil(2S)- 2,1- pirrolidinadiil))bis(N,N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina) 0 PhX*v Cap-1 1,12 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H53N8O2: 761,43; encontrado 761,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H53N8O2: 761,4291; encontrado 761,4311
124 ((2-metil-4,4’- bifenildiil)bis(1H- imidazol-5,2-diil(2S)- 2,1 -pirrolidinadiil((1 R)- 2-oxo-l-fenil-2,1- etanodiil)))biscarbamato de dimetila 0 PhYv HN 0^ 0 Cap-4 1,34 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H49N8O6: 821,38; encontrado 821,45; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H49N8O6: 821,3775; encontrado 821,3785
125 (1 R,1’R)-2,2'-((2-metil4,4'-bifenild iil)bis( 1H- imidazol-5,2-diil(2S)- 2,1 -pirrolidinadiil))bis(2- oxo-1-feniletanol) 0 phYv ÕH 1,23 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H43N6O4: 707,34; encontrado 707,38; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H43N6O4: 707,3346; encontrado 707,3356
Exemplos 126-128
315
Figure BRPI0716483B1_D0227
Exemplo 126-128 foram preparados partindo de brometo 28b e boronato 121 d utilizando-se os métodos descritos no Exemplo 28 iniciando com a etapa c.
Exemplo Nome do Composto 0 Ay TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
126 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-2'- metil-4-bifenilil)- 1 H-imidazoI-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2- oxo-1 - feniletil)carbamato de metila O p¥y Cap-1 1,22min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C47H5iN8O4: 791,40; encontrado 791,70; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C47H51N8O4: 791,4033; encontrado 791,4061
127 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(2'-metil-4'-(2- ((2S)-1-(3- piridinilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- 1,19 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H45N8O4: 749,36; encontrado 749,62; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H45N8O4:
316
bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- feniletil)carbamato de metila 749,3564; 749,3592 encontrado
128 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(2'-metil-4'-(2- ((2S)-1-((2S)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- feniletil)carbamato de metila Y 1,27 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H46N7O5: 728,36; encontrado 728,59; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H46N7O5: 728,3560; encontrado 728,3593
Exemplo 129 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-2,2 '-dimetil-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0228
Exemplo 129, Etapa a
317
Figure BRPI0716483B1_D0229
HATU (104,3 mg, 0,274 mmol) foi adicionado a uma mistura de 121f, Cap-4 (58,8 mg, 0,281 mmol) e diisopropiletilamina (110 μΙ_, 0,631 mmol) em DMF (6,0 mL), e agitado durante 90 minutos. O componente volátil foi removido em vácuo e o material bruto resultante foi purificado por H5 PLC de fase reversa (H2O/metanol/TFA), e de base livre por coluna MCX (lavagem de metanol; 2,0 M de NHs/metanol) para fornecer 129a (89,9 mg). LC (Cond. 1): TR = 1,22 min; 95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H42N7O3 644,34; encontrado 644,55.
Exemplo 129 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-2,2'-dimetil-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0230
Exemplo 129 (sal de TFA) foi preparado de 129a pelo método utilizado para converter o Exemplo 1e no Exemplo 1. LC (Cond. 1): TR =
1,27 min; 97% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H53N8O4 805,42; encontrado 805,61.
Exemplo 130 (1R, 1 'R)-2,2'-((2-(trífluorometil)-4,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiíl))bis(N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0231
318
Exemplo 130, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0232
Glioxal (2,0 mL de 40% em água) foi adicionado gota a gota durante 11 minutos a uma solução de metanol de NH4OH (32 mL) e (S)-Bocprolinal (8,564 g, 42,98 mmols) e agitado em temperatura ambiente durante
19 horas. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por a cromatografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila) seguido por uma recristalização (etilacetato, temperatura ambiente) para fornecer imidazol 130a como um sólido macio branco (4,43g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,50, 400 MHz): 11,68/11,59 (br s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,76 (m,
1H), 3,48 (m, 1H), 3,35-3,29 (m, 1H), 2,23-1,73 (m, 4H), 1,39/1,15 (s, 9H).
LC (Cond. 1): TR = 0,87 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C12H2oN302 238,16; encontrado 238,22. Imidazol 130a teve um ee de 98,9% quando analisado sob condição de HPLC quiral observada abaixo.
Coluna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Solvente: 1,7% de etanol/heptano (isocrático)
Taxa de fluxo: 1 mL/min
Comprimento de onda: 220 ou 256 nm
Tempo de retenção relativo: 3,25 min (/?), 5,78 minutos (S)
Exemplo 130, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0233
N-Bromossuccinimida (838,4 mg, 4,71 mmols) foi adicionada em bateladas, durante 15 minutos, a uma solução de CH2CI2 (20 mL) resfriada (gelo/água) de imidazol 130a (1,0689 g, 4,504 mmols), e agitada em temperatura similar durante 75 minutos. O componente volátil foi removido em vá25 cuo. O material bruto foi purificado por um sistema de HPLC de fase reversa
319 (hkO/metanol/TFA) para separar brometo 130b de seu análogo de dibromo e do material de partida não consumido. O eluído de HPLC foi neutralizado com excesso de NH3/metanol e o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2CÍ2 e água, e a camada aquosa foi extraída com água. A fase orgânica combinada foi secada (MgSOh, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 130b como um sólido branco (374 mg). 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,50, 400 MHz): 12,12 (brs, 1H), 7,10 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 3,31 (m, 1H; sobreposto com sinal de água), 2,25-1,73 (m, 4H), 1,39/1,17 (s, 3,8H + 5,2H). LC (Cond. 1): TR = 1,10 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ci2HigBrN3O2 316,07; encontrado 316,10.
Exemplo 130, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0234
Pd(Ph3P)4 (78,5 mg, 0,0679 mmol) foi adicionado a uma mistura de brometo 130b (545 mg, 1,724 mmol), 2-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (542,8 mg, 1,771 mmol) (comercialmente disponível), NaHCO3 (477 mg, 5,678 mmols) em 1,2-dimetoxietano (12,5 mL) e água (4,2 mL). A mistura reacional foi purgada com nitrogênio, aquecida com um banho de óleo a 80 °C durante 27 horas, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água, e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por um sistema Biotage (sílica-gei, 40-50% de acetato de etila/hexanos) seguida por uma HPLC de fase reversa (água/ metanol/TFA). O eluído de HPLC foi tratado com excesso de NH3/metanol e concentrado. O resíduo foi dividido entre água e CH2CI2, e a camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 130c como uma espuma branca (317,4 mg). 1H RMN (DMSO-de, <5 = 2,50, 400 MHz): 12,36/12,09/12,03 (br s, 1H), 8,15 (d, J = 1,8, 0,93H), 8,09 (br s, 0.07H), 8,01 (dd, J = 8,3/1,3, 0,93H), 7,93 (m, 0.07H), 7,74 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,3, 0,93H), 7,46 (m, 0,07H), 4,80 (m, 1H),
320
3,53 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,30-1,77 (m, 4h), 1,40/1,15 (s, 3,8H+5,2H). LC (Cond. 1): TR = 1,52 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal.
Calcd. para [M+H]+ CigH22CIF3N3O2416,14; encontrado 416,17.
Exemplo 130, Etapa d-e
Figure BRPI0716483B1_D0235
130e: R = H
Pd[P(í-Bu)3]2 (48 mg, 0,094 mmol) foi adicionado a uma mistura de cloreto 130c (245 mg, 0,589 mmol), boronato 1c (277,1 mg, 0,631 mmol), KF (106,7 mg, 1,836 mmol) em DMF (6 mL), e aquecido a 110 °C durante ~30 horas. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 (50 mL), água (20 mL) e NaHCO3 saturado (1 mL). A ca10 mada aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x), e a fase orgânica combinada foi secada (MgSCú), filtrada, e concentrada em vácuo. O material resultante foi purificado por um sistema Biotage (sílica-gel, acetato de etila) para fornecer carbamato 130d como uma espuma esbranquiçada (297 mg). LC (Cond. 1): TR = 1,44 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. pa15 ra [M+H]+ C37H44F3N6O4 693,34; encontrado 693,34.
A desproteção de 130d, que foi conduzida de acordo com a preparação de pirrolidina 1e, forneceu 130e como uma espuma amarelo-claro. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,50, 400 MHz): 11,88 (br s, 2H), 8,16 (d, J = 1,5, 1H), 8,02 (d, J = 7,8, 1H), 7,78 (d, J = 8,1, 2H), 7,66 (br s, 1H), 7,48 (br s,
1H), 7,37 (d, J = 8,1, 1H), 7,28 (d, J = 8,3, 2H), 4,18 (m, 2H), 2,99-2,93 (m,
2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,82-1,67 (m, 4H). Observe: embora sinais amplos correspondendo à NH de pirrolidina apareçam na região 2,8-3,2 ppm, a faixa real para seu deslocamento químico não pode ser determinada. LC (Cond. 1): TR = 1,12 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C27H28F3N6 493,23; encontrado 493,14.
Exemplo 130
321 (1R,1 'R)-2,2'-((2-(trifluorometil)-4,4 '-bifenildiil)bis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0236
Exemplo 130 (sal de TFA) foi preparado de 130e e Cap-1 de acordo com a preparação de Exemplo 1 de pirrolidina 1e. LC (Cond. 1): TR =
1,17 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H50F3N8O2 815,40; encontrado 815,44; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H50F3N8O2 815,4009; encontrado 815,4013
Exemplo 131
5,5,-(2-(trífluorometil)-4,4'-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(110 pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol)
Figure BRPI0716483B1_D0237
Exemplo 131 (sal de TFA) foi sintetizado de 130e e Cap-5 de acordo com a preparação de Exemplo 130.
LC (Cond. 1): TR = 1,19 min; >98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C51H54F3N8O2 867,43; encontrado 867,51
HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C51H54F3N8O2 867,4322; encontrado 867,4315
Figure BRPI0716483B1_D0238
Legenda da figura:
Exemplo;
322
Etapa a: Acoplar cap-4 com HATU como no Exemplo 28 etapa e;
Etapa b: Remover o grupo Cbz com H2, Pd/C;
Etapa c: Anexar o cap apropriado.
Exemplos 131,1-1 até 131,1-2 foram preparados em modelo similar ao exemplo 28 por meio do intermédio de intermediário 1-6e após anexar o Cap-4.
Exemplo 131,1-1 ((1R)-2-(((1 S)-1 -(5-(4 '-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinH)-1H-imÍdazol-5-H)-4-bifenHH)-1H-imidazol-2-H)etH)(metil)amino)-2oxo-1 -feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0239
Cap-1 foi anexado após o carbamato de CBz ser removido de 16e com Pd/C/H2.
Condições de LCMS: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção. tR = 1,42 min
LRMS: Anal. Calcd. para C45H49N8O4 765,39; encontrado: 765,38 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C45H49N8O4 Calcd 765,3877 encontrado: 765,3905 (M+H)+.
Exemplo 131,1-2 ((1 R)-2-(metil((1 S)-1 -(5-(4 ’-(2-((2S)-1 -((2R)-2-fenil-2-(1 -piperidinil)acetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)etil)amino)-2-oxo-1feniletil)carbamato de metila
323
Figure BRPI0716483B1_D0240
Cap-14 foi anexado após o carbamato de CBz ser removido de 1 -6e com Pd/C/hh.
Condições de LCMS: Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção. ír = 1,45 min (>95 %)
LRMS: Anal. Calcd. para C48H52N8O4 805,42; encontrado: 805,41 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. C48H52N8O4 Calcd 805,4190 encontrado: 805,4214 (M+H)+.
Exemplo 131,2 (2R)-2-(dimetHamino)-N-metil-2-feníl-N-((1S)-1-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenH2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2il)etil)acetamida
Figure BRPI0716483B1_D0241
Exemplo 131. 2 foi preparada em modelo similar ao exemplo 15 131,1-1 e exemplo 131,1-2 por meio do intermédio de intermediário 1-6e após anexar o Cap-1.
Cap-14 foi anexado após o carbamato de CBz ser removido com
Pd/C/H2.
Condições de LCMS: Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B 20 durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%,
220 nm, 5 pL de volume de injeção. tR = 1,28 min
324
LRMS: Anal. Calcd. para C48H54N8O2 775,44; encontrado: 775,45 (M+H)+.
HRMS: Anal. Calcd. C48H54N8O2 Calcd 775,4448 encontrado: 775,4460 (M+H)+.
Exemplo 132 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)~ 1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-
Figure BRPI0716483B1_D0242
Uma solução de CH2CI2 (10 mL) de Br2 (7,63 g, 47,74 mmols) foi adicionada gota a gota durante 5 min a uma solução de CH2CI2 (105 mL) resfriada (gelo/água) de 1-(6-bromopiridina-3-il)etanona (9,496 g, 47,47 mmols) e 48% de HBr (0,4 mL). O banho de resfriamento foi removido 40 min mais tarde, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente durante cerca de 66 h. A massa de sólido que formou foi filtrada, lavada com CH2CI2 e secada em vácuo para fornecer 132a impuro como um sólido esbranquiçado (15,94 g).
Boc-L-prolina (9,70 g, 45,06 mmols) foi adicionada em uma batelada a uma mistura heterogênea de 132a bruto (15,4 g) e CH3CN (150 mL), e imediatamente depois EtsN (13,0 mL, 93,2 mmols) foi adicionado gota a gota durante 6 min. A mistura reacional foi agitada durante 50 min, o componente volátil foi removido em vácuo e 0 resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água. A camada de CH2CI2 foi secada (MgSO4), filtrada e concentrada em vácuo, e o material resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; a amostra foi carregada com solvente de eluição; 25% de EtOAc/hexanos) para fornecer 132b como um óleo amarelo altamente viscoso
325 (11,44g). 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 8,95 (m, 1H), 8,25-8,21 (m, 1H), 7,88 (d, J = 8,3, 1H), 5,65-5,46 (m, 2H), 4,36-4,31 (m, 1H), 3,413,29 (m, 2H), 2,36-2,22 (m, 1H), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,40 &
1,36 (dois s, 9H).
LC (Cond. 1): TR = 2,01 min; >90% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci7H2iNaBrN2O5: 435,05; encontrado
435,15
HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Οι7Η22ΒγΝ2Ο5: 413,0712; encontrado 413,0717
Exemplo 132, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0243
Uma mistura de cetoéster 132b (1,318 g, 3,19 mmols) e NH4OAc (2,729 g, 35,4 mmols) em xilenos (18 mL) foi aquecida com um microondas a 140 °C durante 90 min. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água, onde bastante solução de NaHCO3 saturada foi adicionada para neutralizar o meio aquoso. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por um sistema Biotage (sílica-gel; 50% de EtOAc/hexanos) para fornecer imidazol 132c como uma espuma esbranquiçada (1,025 g). 1H RMN (DMSO, δ =
2,5 ppm, 400 MHz): 12,33/12,09/12,02 (br m, 1H), 8,74 (d, J = 2,3, 0,93H),
8,70 (app br s, 0,07H), 8,03/7,98 (dd para o primeiro pico, J = 8,3, 1H), 7,69/7,67 (br m, 1H), 7,58/7,43 (d para o primeiro pico, J = 8,3, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,33-2,11 (m, 1H), 2,04-1,79 (m, 3H), 1,39/1,15 (app br s, 3,9H+5,1H).
LC (Cond. 1): TR = 1,52 min; >98% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C17H22BrN4O2: 393,09; encontrado 393,19 HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Οι7Η22ΒγΝ4Ο2: 393,0926; encontrado 393,0909
Exemplo 132, Etapa d-e
326
Figure BRPI0716483B1_D0244
Pd(Ph3P)4 (115,1 mg, 0,10 mmol) foi adicionado a uma mistura de brometo 132c (992mg, 2,52 mmols), boronato 1c (1,207 g, 2,747 mmols), NaHCOs (698,8 mg, 8,318 mmols) em 1,2-dimetoxietano (18 mL) e água (4 mL). A mistura reacional foi inundada com nitrogênio, aquecida com um banho de óleo a 90 °C durante 37 h e deixada resfriar para a temperatura ambiente. A suspensão que formou foi filtrada e lavada com água seguida por
1,2-dimetoxietano, e secada em vácuo. Uma malha de sílica-gel foi preparada do sólido bruto e submetida à cromatografia instantânea (sílica-gel; EtOAc) para fornecer carbamato 132d como um sólido branco, que amarelou levemente em repouso em condições ambientes (1,124g). 1H RMN indicou que a amostra contém MeOH residual em uma relação molar de produto/MeOH de 1,3.
LC (Cond. 1): TR = 1,71 min; >98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C35H44N7O4: 626,35; encontrado 626,64 HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C35H44N7O4: 626,3455; 626,3479
Carbamato 132d (217 mg) foi tratado com TFA a 25%/CH2CI2 (3,6 mL) e agitado em condição ambiente durante 6 h. O componente volátil foi removido em vácuo, e o material resultante foi de base livre por coluna MCX (Lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) para fornecer 132e como uma espuma amarela fosca que se solidificou gradualmente em repouso (150,5 mg; a massa é acima da produção teórica). 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 11,89 (very broad, 2H), 9,01 (d, J = 1,8, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 2,2, 1H), 8,07 (d, J = 8,6, 2H), 7,92 (d, J = 8,3, 1H), 7,83 (d, J =
8,5, 2H), 7,61 (br s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,00-2,93 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H). [Observe: os hidrogênios de pirrolidina permutáveis não foram observados] LC (Cond. 1): TR = 1,21 min; >98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C25H28N7: 426,24; encontrado 426,40
327
HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C25H28N7: 426,2406; encontrado 426,2425 Exemplo 132 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)5 N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina
Figure BRPI0716483B1_D0245
HATU (41,4 mg, 0,109 mmol) foi adicionado a uma mistura de pirrolidina 132e (23,1 mg, 0,054 mmol), (/-Pr^EtN (40 μΙ_, 0,23 mmol) e Cap1 (25,3 mg, 0,117 mmol) em DMF (1,5 mL), e a mistura foi agitada em ambiente durante 1 h. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado primeiro por MCX (lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) e em seguida por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer 0 sal de TFA de Exemplo 132 como uma espuma amarela (39,2 mg).
LC (Cond. 1): TR = 1,37min; >98% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H50N9O2: 748,41; encontrado 748,53 HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H50N9O2: 748,4087; encontrado 748,4090
Exemplo 133-135 foram preparados como sais de TFA de 132e utilizando-se o mesmo método de preparações como no Exemplo 132 e rea20 gentes apropriados.
Figure BRPI0716483B1_D0246
328
Dados de MS
133 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4- (2-((2S)-1-((2R)-2- hidróxi-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)fenil)-3-piridinil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletanol 0 HÕ 1,49 min (Cond. 1); >98% LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H40N7O4: 694,31; encontrado 694,42 HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H40N7O4: 694,3142, encontrado: 694,3164
134 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4- (2-((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)fenil)-3-piridinil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 0 Pb^y 0 Cap-4 1,60 min (Cond. 1); >98% LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H46N9O6: 808,36; encontrado 808,51 HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H46N9O6: 808,3571; encontrado 808,3576
135 5-(2-((2S)-1-((2R)-2- metóxi-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-2-(4-(2-((2S)-1- ((2R)-2-metóxi-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- il)fenil)piridina O Pb^y A 1,60 min (Cond. 1); >98% LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H44N7O4: 722,35; encontrado 722,40 HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H44N7O4: 722,3455;
329 encontrado 722,3464
Exemplo 136 (1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-2-metilfenil)-3-piridinil)-1 H-imidazol-2-H)-1 5 pirrolidinil)-N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina
Figure BRPI0716483B1_D0247
PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0,367 mmol) foi adicionado a uma solução de dioxano (45 mL) de 1-bromo-4-iodo-2-metilbenzeno (3,01 g, 10,13 mmols) e tri-n-butil(1-etoxivinil)estanano (3,826 g, 10,59 mmols) e aquecido a 80 °C durante -17 h. A mistura reacional foi tratada com água (15 mL), resfriada para -0 °C (gelo/água), e em seguida NBS (1,839 g, 10,3 mmols) foi adicionado em bateladas durante 7 min. Cerca de 25 min de agitação, o componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSOz»), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por uma cromatografia por gravidade (sílicagel; 4% de EtOAc/hexanos) para fornecer brometo 136a como um sólido amarelo amarronado (2,699 g); a amostra é impura e contém impurezas derivadas de estanano, entre outras. 1H RMN (CDCI3, δ = 7,24, 400 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).
Uma solução de CH3CN (15 mL) de 136a (2,69 g, < 9,21 mmols) foi adicionada gota a gota durante 3 min a uma solução de CH3CN ( 30 mL) de (S)-Boc-prolina (2,215 g, 10,3 mmols) e Et3N (1,40 mL, 10,04 mmols), e
330 agitada durante 90 min. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e CH2CI2, e a fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por a cromatografia instantânea (sílica-gel; 15-20% de EtOAc/hexanos) para fornecer 136b como um óleo viscoso incolor (2,74g). 1H RMN (DMSOd6, δ = 2,50, 400 MHz): 7,98 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,3, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 5,61-5,41 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,332,08 (m, 2H), 1,93-1,83 (m, 2H), 1,40/1,36 (s, 9H).
LC (Cond. 1): TR = 1,91 min; >95% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ CigH24BrNNaO5 448,07; encontrado
448,10
Exemplo 136, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0248
Uma mistura de cetoéster 136b (1,445 g, 3,39 mmols) e NH4OAc (2,93 g, 38,0 mmols) em xilenos (18 mL) foi aquecida com um microondas a 140 °C durante 80 min. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi cuidadosamente dividido entre CH2CI2 e água, onde bastante solução de NaHCO3 saturada foi adicionada para neutralizar 0 meio aquoso. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSCU), filtrada, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por uma cromatografia instantânea (sílica-gel, 40% de EtOAc/hexanos) para fornecer imidazol 136c como um sólido esbranquiçado (1,087 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,50, 400 MHz): 12,15/11,91/11,84 (br s, 1H), 7,72-7,24 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,28-1,77 (m, 4H), 1,40/1,14 (s, 9H).
LC (Cond. 1): TR = 1,91 min; >98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C19H25BrN3O2 405,96; encontrado 406,11 Exemplo 136, Etapa d
331
Figure BRPI0716483B1_D0249
PdChdppf.CHhCh (50,1 mg, 0,061 mmol) foi adicionado a um tubo de pressão contendo uma mistura de brometo 136c (538,3 mg, 1,325 mmol), bis(pinacolato)diboro (666,6 mg, 2,625 mmols), KOAc (365,8 mg, 3,727 mmols) e DMF (10 mL). A mistura reacional foi inundada com N2 e aquecida a 80 °C durante 24,5 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água, onde bastante solução de NaHCO3 saturada foi adicionada para tornar 0 pH do meio aquoso neutro. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material resultante foi puri10 ficado por um sistema Biotage (sílica-gel, 40-50% de EtOAc/hexanos) para fornecer boronato 136d como uma espuma branca (580 mg). De acordo com 1H RMN a amostra contém pinacol residual em uma relação de produto/pinacol de ~3. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,50, 400 MHz): 12,16/11,91/11,83 (br s, 1H), 7,63-7,25 (m, 4H), 4,78 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H),
2,48/2,47 (s, 3H), 2,28-1,78 (m, 4H), 1,40/1,14/1,12 (br s, 9H), 1,30 (s, 12H).
LC (Cond. 1): TR = 1,62 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C25H37BN3O4 454,29; encontrado 454,15 Exemplo 136, Etapa e-f
Figure BRPI0716483B1_D0250
Biarila 136e foi preparada de brometo 132c e boronato 136d de 20 acordo com a condição de acoplamento descrita para a preparação de biarila 132d.
LC (Cond. 1a): TR = 1,32 min; >90% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C36H45N7O4 640,36; encontrado 640,66
332
A desproteção de biarila 136e foi realizada de acordo com a preparação de pirrolidina 132e para fornecer 136f como uma espuma amarelo-claro. 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,50, 400 MHz): 11,88 (br s, 2H), 9,02 (d, J = 2, 1H), 8,12 (dd, J = 8,4, 2,3, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,3, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,40 (d, J = 7,8, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,002,93 (m, 2H), 2,90-2,82 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 4H). [Observe: o sinal para o NH de pirrolidina aparece na região 3,22-2,80 e é bastante amplo para fazer uma designação de deslocamento químico.]
LC (Cond. 1): TR = 0,84 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C26H30N7 440,26; encontrado 440,50 Exemplo 136 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)~1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-2-metilfenil)-3-piridinil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinH)-N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina
Figure BRPI0716483B1_D0251
Exemplo 136 (sal de TFA) foi sintetizado de 136f de acordo com a preparação de Exemplo 132 de 132e.
1,05 min (Cond. 1); >98%
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H52N9O2: 762,42, encontrado: 762,77 HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf Ο46Η52Ν9Ο2: 762,4244; encontrado 762,4243
Exemplo 138 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-2-metilfenil)-3-piridinil)-1H~imidazol2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila
333
Figure BRPI0716483B1_D0252
Exemplo 138 foi preparado similarmente de pirrolidina 136f e
Cap-4.
1,60 min (Cond. 1); >98%
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H48N9O6: 822,37; encontrado 822,74 5 HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C46H48NgO6: 822,3728; encontrado
822,3760 Exemplo 139
N-((1 R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1 -((2R)-2-acetamido-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-210 oxo-1 -feniletil)acetamida
Figure BRPI0716483B1_D0253
Exemplo 139, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0254
HATU (99,8 mg, 0,262 mmol) foi adicionado a uma mistura de 132e (54,1 mg, 0,127 mmol), ácido (R)-2-(f-butoxicarbonilamino)-2fenilacético (98,5 mg, 0,392 mmol) e /-Pr2EtN (100 pL, 0,574 mol), e a mistu15 ra reacional foi agitada durante 70 min. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA), onde o eluído de HPLC foi tratado com excesso de 2,0 N de NH3/MeOH antes da remoção do componente volátil em vácuo. O materi334 al resultante foi dividido entre CH2CI2 e água, e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x). A fase orgânica combinada foi secada (MgSCú), filtrada, e concentrada em vácuo. Carbamato 139a foi obtido como uma película branca de espuma (82,3 mg).
LC (Cond. 1): TR = 1,97 min; >95% de índice de homogeneidade.
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C51H58N9O6: 892,45; encontrado 892,72 Exemplo 139b, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0255
Carbamato 139a foi desprotegido para amina 139b utilizando-se 0 procedimento descrito para a preparação de pirrolidina 132e de 132d.
LC (Cond. 1): TR = 1,37 min; >95% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H42N9O2: 692,35; encontrado 692,32 Exemplo 139
N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(6-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-acetamido-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)fenil)-3-piridinil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-215 oxo-1 -feniletil)acetamida
Figure BRPI0716483B1_D0256
Anidrido acético (20 pL, 0,212 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (1,5 mL) de 139b (31,2 mg, 0,045 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante 1 h. ΝΗβ/ΜβΟΗ (1,0 mL de 2N) foi adicionado à mistura reacional e a agitação continuada durante 100 min. O componente volátil foi removido em vácuo e o material bruto resultante foi purificado por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo 139 como um sólido amarelo-claro (24,1 mg).
LC (Cond. 1): TR = 1,53 min; >98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H46N9O4: 776,37; encontrado 776,38
335
HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H46N9O4: 776,3673; encontrado
776,3680
Exemplo 140 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-25 pirrolid inil)-1 H-imidazol-5-il)-2-piridinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2oxo-1-feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0257
HATU (19,868g, 52,25 mmols) foi adicionado a uma mistura heterogênea de /V-Cbz-L-prolina (12,436 g, 49,89 mmols) e 0 sal de HCl de 210 amino-1-(4-bromofenil)etanona (12,157 g, 48,53 mmols) em DMF (156 mL). A mistura foi reduzida em um banho de água gelada, e imediatamente depois A/,A/-diisopropiletilamina (27 mL, 155 mmols) foi adicionada gota a gota a ela durante 13 min. Após a adição da base ser concluída, 0 banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada durante um adicional de 50 min. O componente volátil foi removido em vácuo; água (125 mL) foi adicionada ao sólido bruto resultante e agitada durante cerca de 1 h. O sólido esbranquiçado foi filtrado e lavado com água abundante, e secado em vácuo para fornecer cetoamida 140a como um sólido branco (20,68 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 8,30 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,75 (d,
J = 8,5, 2H), 7,38-7,25 (m, 5H), 5,11-5,03 (m, 2H), 4,57-4,48 (m, 2H), 4,334,26 (m, 1H), 3,53-3,36 (m, 2H), 2,23-2,05 (m, 1H), 1,94-1,78 (m, 3H).
LC (Cond. 1): TR = 1,65 min; 98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ο2ιΗ22ΒγΝ2Ο4: 445,08; encontrado 445,31 Exemplo 140, Etapa b
336
Figure BRPI0716483B1_D0258
Cetoamida 140a (10,723g, 24,08 mmols) foi convertida em 140b de acordo com o procedimento descrito para a síntese de carbamato 132c, com a exceção de que o material bruto seja purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; 50% de EtOAc/hexanos). Brometo 140b foi recuperado como uma espuma esbranquiçada (7,622 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,23/12,04/11,97 (m, 1H), 7,73-6,96 (m, 10H), 5,11-4,85 (m, 3H), 3,61 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,33-184(m, 4H).
LC (Cond. 1): TR = 1,42 min; >95% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C2iH2iBrN3O2: 426,08; encontrado 426,31 HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ο2ιΗ2ιΒγΝ3Ο2: 426,0817; encontrado: 426,0829
A pureza ótica de 140b foi avaliada utilizando os seguintes métodos de HPLC quiral, e um ee de 99% foi observado.
Coluna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Solvente: 20% de etanol/heptano (isocrático)
Taxa de fluxo: 1 ml/min
Comprimento de onda: 254 nm
Tempo de retenção relativo: 1,82 min (R), 5,23 min (S)
Exemplo 140, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0259
Pd(Ph3P)4 (208 mg, 0,180 mmol) foi adicionado a um tubo de pressão contendo uma mistura de brometo 140b (1,80 g, 4,22 mmols), bis(pinacolato)diboro (2,146 g, 8,45 mmols), KOAc (1,8 g, 11,0 mmols) e 1,4dioxano (34 mL). O frasco de reação foi purgado com nitrogênio, tampado e aquecido com um banho de óleo a 80 °C durante 23 h. O componente volátil
337 foi removido em vácuo, e o resíduo foi dividido cuidadosamente entre CH2CI2 (70 mL) e um meio aquoso (22 mL de água + 5 mL de solução de NaHCO3 saturada). A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSCU), filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo oleoso foi cristalizado de EtOAc/hexanos para fornecer duas colheitas de boronato 140c como um sólido amarelo (1,52 g). O licor-mãe foi evaporado em vácuo e 0 material resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; 20-35% de EtOAc/CH2CI2) para fornecer 140c adicional como um sólido esbranquiçado, contendo pinacol residual (772 mg).
LC (Cond. 1): TR = 1,95 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C27H33BN3O4: 474,26; encontrado 474,31 Exemplo 140, Etapa d-e
Figure BRPI0716483B1_D0260
Arilbrometo 132c foi acoplado com boronato 140c para fornecer 140d utilizando-se o mesmo procedimento descrito para a síntese de biarila 132d. A amostra contém a versão de desbromo de 132c como uma impureza. Prosseguiu para a próxima etapa sem outra purificação.
LC (Cond. 1): TR = 1,72 min; - 85% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H42N7O4: 660,33; encontrado 660,30
Uma mistura de Pd a 10%/C (226 mg), biarila 140d (1,25 g) e MeOH (15 mL) foi agitada sob um balão de hidrogênio durante -160 h, onde o suprimento de hidrogênio foi reabastecido periodicamente quando necessário. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (Celite®), e o filtrado foi evaporado em vácuo para fornecer 140e bruto como uma espuma marrom amarelada (911 mg). Prosseguiu para a próxima etapa sem outra purificação.
LC (Cond. 1):TR = 1,53 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C30H36N7O2: 526,29; encontrado 526,23 Exemplo 140, Etapa f-g
338
Figure BRPI0716483B1_D0261
Pirrolidina 140g foi preparada de 140e e Cap-4, por meio do intermédio de carbamato 140f, sequencialmente empregando-se os protocolos de desproteção de Boc e formação de amida utilizados na síntese de Exemplo 132.
LC (Cond. 1): TR = 1,09 min; ~94% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C35H37N8O3: 617,30; encontrado 617,38 Exemplo 140 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-2-piridinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-210 oxo-1 -feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0262
O sal de TFA de Exemplo 140 foi sintetizado de pirrolidina 140 g e Cap-1 utilizando-se o procedimento descrito para a preparação de Exemplo 132 de intermediário 132e.
1,15 min (Cond. 1); >98% de índice de homogeneidade 15 LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H40N7O4: 778,38; encontrado 778,48
HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H40N7O4: 778,3829; encontrado 778,3849
O sal de TFA de Exemplo 141-143 foi sintetizado de intermediário 140 g e reagentes apropriados de uma maneira similar.
Exemplo 141-143
339
Figure BRPI0716483B1_D0263
Exemplo Nome do Composto A TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
141 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2- ((2S)-2-( 5-(4-( 5-(2-((2S)- 1-((2R)-tetraidro-2- furanilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-2-piridinil)fenil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila <Â 1,15 min (Cond. 1); >98% LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H43N8O5: 715,34; encontrado 715,44 HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H43N8O5: 715,3356; encontrado 715,3381
142 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5- (2-((2S)-1-((1-metil-4- piperidinil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-2-piridinil)fenil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila rA /Nj 1,07 min (Cond. 1); >98% LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H48N9O4: 742,38; encontrado 742,48 HRMS: Anai. Calcd. para [M+Hf C42H48N9O4:
340
742,3829; encontrado 742,3859
143 ((1R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)- 1 -(3-pirid inilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-iI)-2-piridinil)fenil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de metila Ojç 1,09 min (Cond. 1); >98% LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H42N9O4: 736,34; encontrado 736,44 HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H42N9O4: 736,3360; 736,3344
Exemplo 144 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4-(5-(2-((2S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-2-piridinil)fenil)-1H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0264
Uma solução de DMF (1,5 mL) de cloreto de morfolina-4carbonila (8,5 mg, 0,057 mmol) foi adicionada a uma mistura de /-Pr2EtN (20 pL, 0,115 mmol) e 140 g (27,3 mg, 0,044 mmol), e agitada durante 100 min. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo 144 como uma espuma amarela (34,6 mg).
1,17 min (Cond. 1); >98%
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H44N9O5: 730,35; encontrado 730,42
341
HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H44N9O5: 730,3465; encontrado
730,3477
Exemplo 145 (2,2'-bipiridina-5,5'-diilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil(( 1R)-2oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila
Figure BRPI0716483B1_D0265
Exemplo 145, Etapa a-b
Figure BRPI0716483B1_D0266
Pd(Ph3P)4 (9,6 mg, 0,008 mmol) e LiCI (28 mg, 0,67 mmol) foram adicionados a uma mistura de arilbrometo 132c (98,7 mg, 0,251 mmol) e hexametildiestanho (51,6 mg, 0,158 mmol), e aquecidos a 80 °C durante ~ 3 dias. O componente volátil foi removido em vácuo e 0 material bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; 0-10% de MeOH/EtOAc) seguido por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA). O eluído de HPLC foi neutralizado com excesso de 2,0 N de ΝΗβ/ΜβΟΗ, e o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água, e a fase aquosa foi lavada com CH2CI2 (2x). A fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer carbamato 145a como uma película de óleo (8,7 mg).
LC (Cond. 1): TR = 1,68 min; >98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C34H43N8O4: 627,34; encontrado 627,47
Carbamato 145a foi elaborado para pirrolidina 145b de acordo com a preparação de 132e de 132d. 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 12,02 (sinal br, 2H), 9,04 (d, J = 1,6, 2H), 8,34 (d, J = 8,3, 2H), 8,20
342 (dd, J = 8,3, 2,3, 2H), 7,67 (br s, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 4H), 2,122,04 (m, 2H), 1,95-1,68 (m, 6H). [Observe: o sinal de NH de pirrolidina não foi observado].
LC (Cond. 1): TR = 1,17 min; >98% de índice de homogeneidade 5 LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C24H27N8: 427,24; encontrado 427,13
Exemplo 145 (2,2'-bipiridina-5,5'-diilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((1 R)-2oxo-1 -fenil-2,1 -etanodiil)))biscarbamato de dimetila
Figure BRPI0716483B1_D0267
Exemplo 145 (sal de TFA) foi sintetizado de 145b de acordo com a preparação de Exemplo 132 de 132e.
LC (Cond. 1): TR = 1,63 min; 98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H45N10O6: 809,35; encontrado 809,40 Exemplo 146 (1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina
Figure BRPI0716483B1_D0268
Exemplo 146, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0269
n-BuLi (12,0 mL de 2,5M/hexanos, 30 mmols) foi adicionado gota a gota durante 15 min a uma semi-solução de tolueno (300 mL) resfriada (-78 °C) de 2,5-dibromopiridina (6,040 g, 25,5 mmols), e agitado durante 2,5
343
h. 2-(Metóxi(metil)amino)-2-oxoetilcarbamato de f-butila (2,809 g, 12,87 mmols) foi adicionado em bateladas durante 7 min, e a agitação continuada durante 1,5 h a -78 °C. O banho a -78 °C foi substituído por -60 °C, que foi deixado aquecer até -15 °C durante 2,5 h. A reação foi saciada com solução de NH4CI saturada (20 mL), e a mistura foi deixado descongelar para a temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada e evaporada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; 15 % de EtOAc/hexanos) para fornecer um semi-sólido marrom avermelhado, que foi lavado com hexanos para remover o resíduo colorido. Piridina 146a foi recuperada como um sólido colorido cinza (842 mg). 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 8,89 (d, J = 2,3, 1H), 8,30 (dd, J = 8,4,
2,4, 1H), 7,90 (d, J = 8,3, 1H), 7,03(br t, J = 5,7; 0,88H), 6,63 (app br s, 0,12H), 4,55 (d, J = 5,8, 2H), 1,40/1,28 (dois app s, 7,83H + 1,17H).
LC (Cond. 1): TR = 2,00 min; >95% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci2Hi5BrNaN2O3: 337,02; encontrado
337,13
Exemplo 146, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0270
48% de HBr (1,0 mL) foram adicionados gota a gota a uma solução de dioxano (5,0 mL) de carbamato 146a (840 mg, 2,66 mmols) durante 3 min, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 17,5 h. O precipitado foi filtrado e lavado com dioxano, e secado em vácuo para fornecer a amina do sal de HBr de 146b como um sólido esbranquiçado (672,4 mg; o equivalente molar exato do sal de HBr não foi determinado). 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 8,95 (d, J = 2,3, 1 H), 8,37 (dd, J =
8,4, 2,3, 1H), 8,2 (br s, 3H), 8,00 (d, J = 8,3, 1H), 4,61 (s, 2H).
LC (Cond. 1): TR = 0,53 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ CyHsBr^O: 214,98; encontrado 215,00 Exemplo 146, Etapa c
344
Figure BRPI0716483B1_D0271
/-Pr2EtN (2,3 mL, 13,2 mmols) foi adicionado gota a gota durante 15 min a uma mistura heterogênea de amina 146b (1,365g), (S)-Boc-prolina (0,957 g, 4,44 mmols) e HATU (1,70 g, 4,47 mmols) em DMF (13,5 mL), e agitado em temperatura ambiente durante 1 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (40 mL) e um meio aquoso (20 mL de água + 1 mL de solução de NaHCO3 saturada). A camada aquosa foi lavada com EtOAc (20 mL), e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel; 40-50% de EtOAc/hexanos) para fornecer cetoamida 146c como uma espuma amarelofraca (1,465g). 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 8,90 (d, J = 2,3, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 2,4, 1H), 8,01-8,07 (m, 1H), 7,90 (d, J = 8,3, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,64 (dd, J = 19,1, 5,5, 1H); 4,19 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,20-2,01 (m, 1H), 1,95-1,70 (m, 3H),1,40/1,35 (dois app s, 9H).
LC (Cond. 1): TR = 1,91 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci7H22BrN3NaO4: 434,07; encontrado 433,96.
Exemplo 146, Etapa d
Figure BRPI0716483B1_D0272
Uma mistura de cetoamida 146c (782,2 mg, 1,897 mmol) e NH4OAc (800 mg, 10,4 mmols) em xilenos foi aquecida com um microondas (140 °C) durante 90 min. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi cuidadosamente dividido entre CH2CI2 e água, onde bastante solução de NaHCO3 saturada foi adicionada para neutralizá-lo. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (2x), e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purifi345 cado por cromatografia instantânea (sílica-gel; 50% de CH^Ch/EtOAc) para fornecer imidazol 146d como um sólido esbranquiçado (552,8 mg). 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 12,49/12,39/12,15/12,06 (br s, 1H), 8,62 (app br s, 0,2H), 8,56 (d, J = 2, 0,8H), 8,02 (br d, J = 8,5, 0,2H), 7,97 (br d, J = 7,8, 0,8H), 7,77 (d, J = 8,6, 0,8H), 7,72 (d, J = 8,6, 0,2H), 7,61-7,49 (m, 1H), 4,93-4,72 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 2,33-1,77 (m, 4H), 1,39/1,14 (app br s, 3,7H+5,3H).
LC (Cond. 1): TR = 1,67 min; >95% de índice de homogeneidade
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci7H2iBrN4NaO2.' 415,08; encontrado
415,12
Exemplo 146, Etapa e
Figure BRPI0716483B1_D0273
146e (R1 = H, R2 = SEM) or (R1 = SEM, R2 = H)
NaH (60%; 11,6 mg, 0,29 mmol) foi adicionado em uma batelada a uma mistura heterogênea de imidazol 146d (80 mg, 0,203 mmol) e DMF (1,5 mL), e agitada em condição ambiente durante 30 min. SEM-CI (40 pL, 0,226 mmol) foi adicionado gota a gota durante 2 min à mistura reacional acima, e a agitação foi continuada durante 14 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre água e CH2CI2. A camada aquosa foi extraída com CH2CI2, e a fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por uma cromatografia instantânea (sílica-gel; 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer 146e como um óleo viscoso incolor (87,5 mg). A regioquímica exata de 146e não foi determinada. 1H RMN (CDCI3, δ = 7,4 ppm; 400 MHz): 8,53 (d, J = 2,2, 1H), 7,90-7,72 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 5,87 (m, 0,46H), 5,41 (m, 0,54H), 5,16 (d, J = 10,8, 1H), 5,03-4,85 (m, 1H), 3,76-3,42 (m, 4H), 2,541,84 (m, 4H), 1,38/1,19 (br s, 4,3H + 4,7H), 0,97-0,81 (m, 2H), -0,03 (s, 9H). LC (Cond. 1): TR = 2,1 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C23H36BrN4O3Si: 523,17; encontrado
346
523,24
Exemplo 146, Etapa f
Figure BRPI0716483B1_D0274
Pd(Ph3P)4 (24,4 mg, 0,021 mmol) foi adicionado a uma mistura de imidazol 146e (280 mg, 0,535 mmol), 1c (241,5 mg, 0,55 mmol) e NaH5 CO3 (148,6 mg, 1,769 mmol) em 1,2-dimetoxietano (4,8 mL) e água (1,6 mL). A mistura reacional foi inundada com nitrogênio, aquecida com um banho de óleo a 80 °C durante ~24 h e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água, e a fase orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bru10 to foi purificado por um sistema Biotage (sílica-gel; 75-100% de EtOAc/hexanos) seguido por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA). O eluído de HPLC foi neutralizado com 2M de NH3/MeOH e evaporado em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e CH2CI2. A camada orgânica foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer 146f como uma espuma branca (162 mg).
LC(Cond. 1): TR = 2,1 min
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H58N7O5SÍ: 756,43; encontrado 756,55 Exemplo 146, Etapa g
Figure BRPI0716483B1_D0275
Carbamato 146f (208 mg, 0,275 mmol) foi tratado com TFA a 20 25%/CH2CI2 (4,0 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 10 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi primeiro de base livre por MCX (lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) e em seguida purificado por uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA), e o material resultante foi de base livre novamente (MCX) para fornecer pirrolidi347 na 146g como uma película de óleo (53,7 mg). 1H RMN (DMSO, δ = 2,5 ppm; 400 MHz): 1,88 (app br s, 2H), 8,83 (d, J = 2,1, 1H), 8,07 (dd, J = 8,3/2,3, 1 HO, 7,87 (d, J = 8,5, 1H), 7,84 (d, J = 8,3, 2H), 7,71 (d, J = 8,3, 2H),
7,55 (s, 1H), 7,50 (br s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,89-2,83 (m,
2H), 2,11-2,02 (m, 2H), 1,95-1,86 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H).
LC (Cond. 1): TR = 0,95 min; >98% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C25H28N7: 426,24; encontrado 426,27 Exemplo 146 (1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-210 pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-2-piridinil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)N, N-dimetil-2-οχο-1 -fenile tanamina
Figure BRPI0716483B1_D0276
Exemplo 146 (sal de TFA) foi sintetizado de pirrolidina 146g de acordo com a preparação de Exemplo 132 de intermediário 132e.
LC (Cond. 1): TR = 1,42 min; 96,5% de Homogenity index
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H50N9O2: 748,41; encontrado 748,57 HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H50N9O2: 748,4087; encontrado 748,4100
Exemplo 147 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(5-(4-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-220 fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)fenil)-2-piridinil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila /
o
Figure BRPI0716483B1_D0277
O sal de TFA de Exemplo 147 foi preparado similarmente de intermediário 146g utilizando-se Cap-4.
348
LC (Cond. 1): TR = 1,66 min; 95% de índice de homogeneidade LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H46N9O6: 808,36; encontrado 808,55 Exemplo 148 (1R, 1 'R)-2,2'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(4R)-1,3-tiazolidina-4,35 diil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0278
Exemplo 148, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0279
Uma solução de bromo (1,3mL, 25,0 mmols) em 15 mL de ácido acético glacial foi adicionada gota a gota a uma solução de 4-4'diacetilbifenila (3,0 g, 12,5 mmols) em 40 mL de ácido acético a 50°C. Na conclusão da adição a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto precipitado foi filtrado e re-cristalizado de clorofórmio para fornecer 1,T-(bifenil-4,4'-diil)bis(2-bromoetanona) (3,84g, 77,5%) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 8,09 (4 H, d, J = 7,93 Hz)
7,75 (4 H, d, J = 8,24 Hz) 4,47 (4 H, s)
Nominal/LRMS - Anal. Calcd. para 369,07 encontrado; (M+Hf - 397,33, (ΜΗ)'-395,14
Figure BRPI0716483B1_D0280
Diformilamida de sódio (3,66g, 38,5mmol) foi adicionada a uma 20 suspensão de 1,T-(bifenil-4,4'-diil)bis(2-bromoetanona) (6,1 g, 15,4 mmols) em 85 mL acetonitrila. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 4 horas e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 300 mL de
349
HCl a 5% em etanol e aquecido ao refluxo durante 3,5 horas. A reação foi resfriada para a temperatura ambiente e colocada no congelador durante 1 hora. O sólido precipitado foi coletado, lavado com 200 mL de 1:1 de etanol/éter seguido por 200 mL de pentano, e secado sob vácuo para fornecer dicloridrato de 1,T-(bifenil-4,4,-diil)bis(2-aminoetanona) (4,85 g, 92%). Realizado sem outra purificação.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,47-8,55 (4H, m) 8,11 - 8,17 (4 H, m) 8,00 (4 H, d, J = 8,42 Hz) 4,59 - 4,67 (4 H, m).
LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, tR = 0,44 minutos, Anal. Calcd. para Ο16Ηΐ6Ν2Ο2 268,31 encontrado; 269,09 (M+H)+.
Exemplo 148, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0281
A uma solução agitada de dicloridrato de 1,T-(bifenil-4,4'diil)bis(2-aminoetanona) (0,7g, 2,1 mmol), N-(terc-butóxi carbonil)-L-tioprolina (0,96 g, 4,2 mmols), e HATU (1,68 g, 4,4 mmols) em 14 ml de DMF foi adicionada diisopropiletil amina (1,5 mL, 8,4 mmols) gota a gota durante 5 minutos. A solução amarel-clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (14 horas) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre 20% de metanol/clorofórmio e água. A fase aquosa foi lavada uma vez com 20% de metanol/clorofórmio. Os orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gel por eluição gradiente com 10-50% de acetato de etila/CH2CI2 para fornecer 4,4'(2,2,-(bifenil-4,4'-diil)bis(2-oxoetano-2,1diil))bis(azanediil)bis(oxometileno)ditiazolidina-3-carboxilato de (4S,4'S)-terc350 butila (0,39 g, 27%) como uma espuma laranja.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8,38 (2 H, s) 8,12 (4 H, d, J = 8,56 Hz)
7,94 (4 H, d, J = 8,56 Hz) 4,60 - 4,68 (4 H, m) 4,33 - 4,38 (2 H, m) 3,58 - 3,68 (2 H, m) 3,38 (2 H, s) 3,08 - 3,18 (2 H, m) 1,40 (18 H, s)
LCMS - água-Sunfire C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, ír = 3,69 min., Anal. Calcd. para C34H42N4O8S2 698,85 encontrado; 699,12 (M+H)+.
Exemplo 148, Etapa d
Figure BRPI0716483B1_D0282
4,4'-(5,5’-(bifenil-4,4'-diil)bis(1 H-imidazol-5,2- diil))ditiazolidina-3carboxilato de (4S,4'S)-ferc-butila (0,39 g, 0,56 mmol) e acetato de amônio (0,43 g, 5,6 mmols) foram suspensos em 8 mL de o-xileno em um vaso de reação de microondas. A mistura foi aquecida sob condições de microondas padrão a 140°C durante 70 minutos e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de 20% de metanol/clorofórmio e lavado com 10% de NaHCO3(aq). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi cromatografado em sílica-gei por eluição gradiente com 1-6% de metanol/CH2CI2 para fornecer 4,4'-(5,5'-(bifenil-4,4'-diil)bis(1 H-imidazol-5,2diil))ditiazolidina-3-carboxilato de (4S,4'S)-ferc-butila (0,15 g, 41%) como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,02 (2 H, s) 7,70 - 7,88 (10 H, m) 5,28 - 5,37 (2 H, m) 4,68 (2 H, d, J = 9,16 Hz) 4,47 - 4,55 (2 H, m) 3,46 (2 H, s) 3,23 (2 H, s) 1,26 - 1,43 (18 H, m)
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 3,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, ír = 1,96 min., Anal. Calcd. para C34H4oN604S2
351
660,85 encontrado; 661,30 (M+H)+, 659,34 (M-H)’ Exemplo 148, Etapa e
Figure BRPI0716483B1_D0283
A uma solução de 4,4,-(5,5'-(bifenil-4,4'-diil)bis(1 H-imidazol-5,2diil))ditiazolidina-3-carboxilato de (4S,4'S)-ferc-butila em 1 mL de dioxano foi adicionado 0,3 mL de uma solução a 4,0 M de HCI em dioxano. A reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido castanho resultante foi secado sob vácuo para fornecer tetracloridrato de 4,4'-bis(2-((S)-tiazolidin-4-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenila (0,12 g, 100%) como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,09 (2 H, s) 8,01 (4 H, d, J = 8,55 Hz)
7,90 (4 H, d, J = 8,55 Hz) 5,08 (2 H, t, J = 6,10 Hz) 4,38 (2 H, d, J = 9,16 Hz)
4,23 (2 H, d, J = 9,46 Hz) 3,48 - 3,54 (2 H, m,) 3,35 - 3,41 (2 H, m)
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, tR = 1,70 min., Anal. Calcd. para C24H24N6S2 460,62 encontrado; 461,16 (M+H)+, 459,31 (M-H)’
Exemplo 148 (1R,1 'R)-2,2 '-(4,4 '-bifenildülbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(4R)-1,3-tiazolidina-4,3diil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1 -feniletanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0284
A uma solução agitada de tetracloridrato de (4,4'-bis(2-((S)tiazolidin-4-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenila (0,028 g, 0,046 mmol), ácido (R)-2(dimetilamino)-2-fenilacético (Cap-1, 0,017 g, 0,0,10 mmols), e HATU (0,039 g, 0,10 mmol) em 2 mL de DMF foi adicionado diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,28 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite
352 (16 horas) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer (2R,2'R)-1,1’((4S,4'S)-4,4'-(5,5'-(bifenil-4,4,-diil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(tiazolidina-4,3diil))bis(2-(dimetilamino)-2-feniletanona), sal de TFA (0,012 g, 21%)
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,59 - 7,91 (20 H, m) 5,62 (2 H, dd, J =
6,56, 2,59 Hz) 4,99 (2 H, d, J = 8,85 Hz) 4,82/4,35 (2 H, s) 4,22 (2 H, s) 3,42 (2 H, s) 3,25 (2 H, s) 2,35-2,61 (12H, m)
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 7,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de á10 gua, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, fase móvel ír = 3,128 min.
Nominal/LRMS - Calcd. para C44H46N8O2S2 783,03; encontrado 783,28 (M+H)+
Acurado/HRMS - Calcd. para C44H47N8O2S2 783,3263; 783,3246 (M+H)+
Exemplos 149 e 150 foram preparados em modelo similar como descrito para a preparação de exemplo 148.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
Exem- (4,4'-bifenildii!bis(1H- tR = 3,36 min
pio 149 imidazol-5,2-diil(4R)- <1 ,H VOO- (LCMS - Luna
1,3-tiazolidina-4,3- Ηγο° « NH °Y 0 C-18 3,0 x 50
diil((1R)-2-oxo-1- fenil-2,1- etanodi- il)))biscarbamato de dimetila de 148e e Cap-4 z mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 7,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm
353
de acetato de amônio, B = 95% de ace- tonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio) LRMS: Anal. Calcd. para C44H42N8O6S2 842,99 encontrado: 843,25 (M+H)+ HRMS: Anal. Calcd. para C44H43N8O6S2 843,2747 encontrado: 843,2724 (M+H)+
Exemplo 150 (4R,4'R)-4,4'-(4,4'- bifenildiilbis(1 H- imidazol-5,2- diil))bis(3-((2R)- tetraidro-2- furanilcarbonil)-1,3- tiazolidina) Λ-» -Ά <1 Λ> de 148e e ácido tetraidro- furóico tR = 4,32 min (HPLC - X- Terra C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A =
354
10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%) LRMS: Anal. Calcd. para C34H36N6O4S2 656,83 encontrado: 657,32 (M+H)+
Exemplo 151 (1R, 1 'R)-2,2'-(4,4'-bifenildiHbis((1-metH-1 H-imidazol-4,2-diil)(2S)-2,1pirrolidinadiil) )bis(N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina)
Figure BRPI0716483B1_D0285
Exemplo 151, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0286
355
A uma solução agitada de 1d, 2,2'-(4,4'-(bifenil-4,4'-diil)bis(1Himidazol-4,2-diil))dipirrolidina-1-carboxilato de (2S,2'S)-ferc-butila (100 mg, 0,16 mmole) e iodometano (40 μΙ_, 0,16 mmole) em CH2CI2 ( 2 mL) foi adicionado hidreto de sódio ( 40%) (21,2 mg, 0,352 mmole). Após cinco horas em temperatura ambiente, ela foi concentrada sob pressão reduzida. O produto de reação bruto 151a, 2,2'-(4,4'-(bifenil-4,4,-diil)bis(1 -metil-1 H-imidazol4,2-diil))dipirrolidina-1-carboxilato de (2S,2'S)-ferc-butila (~ 90 mg) foi transferido para a próxima etapa sem outra purificação (pureza de - 85%) LCMS: Anal. Calcd. para: C38H48N6O4 652,83; encontrado: 653,51 (M+H)+. Deve ser reconhecido que múltiplos isômeros de metilação são possíveis nesta reação e nenhuma tentativa para designar estes foi feita.
Exemplo 151, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0287
151a, 2,2'-(4,4'-( bifenil-4,4'-d i i I )bis( 1 -metil-1 H-imidazol-4,2diil))dipirrolidina-1-carboxilato de (2S,2'S)-terc-butila (100 mg, 0,153 mmol) tratado com 4 M de HCI/dioxano (20 mL). Após três horas em temperatura ambiente, ele foi concentrado sob pressão reduzida. O produto de reação bruto, 4,4'-bis(1 -metil-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4-il)bifenila (-110 mg, sal de HCI) foi transferido para a próxima etapa sem outra purificação (pureza de - 85%) LCMS: Anal. Calcd. para: C28H32N6452,59; encontrado: 453,38 (M+H)+. Múltiplos isômeros de imidazol estiveram presentes e levados a diante.
Exemplo 151
HATU (58,9 mg, 0,150 mmol) foi adicionado a uma mistura de 151b, 4,4'-bis(1 -metil-2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-4-il)bifenila (45,0 mg, 0,075 mmol), (/-Pr)2EtN (78 μί, 0,451 mmol) e Cap-1, ácido (Rj-2(dimetilamino)-2-fenilacético (0,026 mg 0,150 mmol) em DMF (1,0 mL). A
356 mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente até o acoplamento ser concluído como determinado por análise de LC/MS. Purificação foi realizada por HPLC preparativa de fase reversa (Waters-Sunfire 30 X 100 mm S5, detecção a 220 nm, taxa de fluxo de 30 mL/min, 0 a 90% de B durante 14 min; A = 90% de água, ACN a 10%, TFA a 0,1%, B = 10% de água, ACN a 90%, TFA a 0,1%) para fornecer dois isômeros de 151, (2R,2'R)-1,T^S^O^^^A^bifenilAA^diiObisíl-metil-IH-imidazoM^diil))bis(pirrolidina-2,1-diil))bis(2-(dimetilamino)-2-feniletanona), sais de TFA. Isômero 1: (1R, 1 'R)-2,2'-(4,4'-bifenildiilbis((1 -metil-1 H-imidazol-4,2-diíl)(2S)2,1 -pirrolidinadiil))bis(N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina) (8 mg, 8,6%) como uma cera incolor.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,84 - 2,25 (m, 8 H) 2,32 - 2,90 (m, 12 H) 3,67 - 3,92 (m, 8 H) 4,07 (s, 2 H) 5,23 (s, 2 H) 5,51 (s, 2 H) 7,51 - 7,91 (m, 20 H)
HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, tempo de retenção de um minuto, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, TR = 2,74 min, 98%.
LCMS: Anal. Calcd. para: C48H54N8O2 775,02; encontrado: 775,50 (M+H)+. Isômero 2: (1R, 1 'R)-2,2'-(4,4'-bifenildiilbis(( 1-metil-1 H-imidazol-4,2-diil)(2S)~
2,1 -pirrolidinadiil))bis(N, N-dimetil-2-οχο-1 -feniletanamina) (10,2 mg, 11%) como uma cera incolor.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,83 - 2,26 (m, 8 H) 2,30 - 2,92 (m, 12 H) 3,68 - 3,94 (m, 8 H) 4,06 (s, 2 H) 5,25 (d, J = 2,14 Hz, 2 H) 5,50 (s, 2 H)
7,52 - 7,91 (m, 20 H).
HPLC Xterra 4,6 X 50 mm, 0 a 100% de B durante 10 minutos, tempo de retenção de um minuto, A = 90% de água, 10% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, B = 10% de água, 90% de metanol, ácido fosfórico a 0,2%, TR = 2,75 min, 90%.
LCMS: Anal. Calcd. para: C48H54N8O2 775,02; encontrado: 775,52 (M+H)+. Exemplo 152
357
Figure BRPI0716483B1_D0288
A uma solução de 5-bromo-2-cloropirimidina (12,5 g, 64,62 mmols) em DMF seco (175 mL) sob N2 foram adicionados tributil(1etoxivinil)estanho (21,8 mL, 64,62 mmols) e diciorobis(trifenilfosfina)paládio (II) (2,27 g, 3,23 mmols). A mistura foi aquecida a 100°C durante 3h antes de ser deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi em seguida diluída com éter (200 mL) e tratada com solução de KF aquosa (55 g de fluoreto de potássio em 33 mL de água). A mistura de duas fases foi agitada vigorosamente durante 1 h em temperatura ambiente antes de ser filtrada através de terra diatomácea (Celite®). O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada e salmoura antes da secagem (Na2SO4). A fase aquosa original foi extraída com éter (2x) e a fase orgânica foi tratada como acima. Repetição sobre 13,5 g de 5-bromo-2-cloropirimidina e purificação combinada por cromatografia instantânea Biotage™ sobre sílica-gel (eluição gradiente sobre uma coluna de 65M utilizando 3% de acetato de etila em hexanos a 25% de acetato de etila em hexanos com 3,0 L) forneceram o composto do título como um sólido cristalino, branco (18,2 g, 73%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 8,97 (s, 2H), 5,08 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 2,53 min, 98,8% de índice de homogeneidade.
LCMS: Anal. Calcd. para C8H10CIN2O 185,05; encontrado: 185,04 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C8Hi0CIN2O 185,0482; encontrado: 185,0490
358 (Μ+Η)+.
Ο mesmo método foi utilizado para a preparação de Exemplos 152a-2 & 152a-3:
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 5 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol,
TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exemplo 152a-2 “Ά 'Ν Y de dicloropiridazina Ir = 2,24 min 96,4%, condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C8Hi0CIN2O 185,05; encontrado: 185,06 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C8H10CIN2O 185,0482; encontrado: 185,0476 (M+H)+.
Exemplo 152a-3 de dibromopirazina Ir = 2,82 min (52,7%, inseparável com 2,5- dibrompirazina (tR =1,99 min, 43,2%)); condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C8H-ioBrN20 229,00; encontrado: 228,93 (M+H)+.
Exemplo 152d-1 a 152d-6
359
Exemplo 152b-1, etapa b.
2-(5-(2-cloropirimidin-5-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)terc-butila ou éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-(2-cloro-pirimidin-5-il)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico
Figure BRPI0716483B1_D0289
NBS (16,1 g, 90,7 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 2-cloro-5-(1-etoxivinil)pirimidina (152a-1, 18,2 g, 98,6 mmols) em THF (267 mL) e H2O (88 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C antes de ser diluída com mais H2O e extraída com acetato de etila (2x). Os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 saturada e salmoura antes da secagem (Na2SO4), filtração, e evaporação do solvente. LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 1,52 min (pico assimétrico). LCMS: Anal. Calcd. para C6Hi4BrCIN2O 235,92; encontrado: 236,85 (M+H)+.
Exemplo 152c-1, etapa c.
Metade do resíduo bruto (2-bromo-1-(2-cloropirimidin-5il)etanona, ~14,5g) foi dissolvido em acetonitrila anidra (150 mL) e tratado diretamente com N-Boc-L-prolina (9,76 g, 45,35 mmols) e diisopropiletilamina (7,9 mL, 45,35 mmols). Após ser agitado durante 3h, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido em acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com 0,1 N de ácido clorídrico, solução de NaHCO3 saturada e salmoura antes da secagem (Na2SO4), filtração, e concentração. LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 2,66 min.
O mesmo método foi utilizado para preparar os Exemplos 152c até 152c-6.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a
360
100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pl_ de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 5 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 μΙ_ de volume de injeção.
Exemplo 152c-2 Brv .N, O “O ír = 1,81 min (condição 2, ~95 %) LRMS: Anal. Calcd. para C15H19BrN4O2 386,05 encontrado: 387,07 (M+H)+.
Exemplo 152c-3 A a “ A O * 0 ír = 1,84 min (condição 2, 94%) LRMS: Anal. Calcd. para C15H19BrN2O5 386,05; encontrado: 387,07 (M+H)+.
Exemplo 152c-3a y c,yy ° y° N I 0 L? ír = 2,65 min; condição 1 LCMS: Anal. Calcd. para C16H2oCIN305 369,11 encontrado: 391,89 (M+Na)+.
361
Exemplo 152c-4 o °y° tR = 1,94 min, (condição 2) LCMS: Anal. Calcd. para Ci6H2iBrN3O5 414,07 encontrado: 414,11 (M+H)+.
Exemplo 152c-5 A AN1 s Vo 0 * tR = 2,22 min; condição 1 LCMS: Anal. Calcd. para C14H-18CIN3O5 343,09 encontrado: não determinado.
Exemplo 152c-6 A o y-° tR = 2,41 min, condição 1 LCMS: Anal. Calcd. para ΰ14Ηΐ837ΒΓΝ305 389,04 encontrado: 412,03 (M+Na)+.
Exemplo 152d-1, etapa d.
Este resíduo (2-(2-(2-cloropirimidin-5-il)-2-oxoetil)pirrolidina-1,2dicarboxilato de (S)-l-ferc-butila) foi absorvido em xilenos (200 mL) e tratado para NH4OAc (17,5 g, 0,23 mol). A mistura foi aquecida a 140°C durante 2 h em uma frasco de tampa de rosca, e parede espessa antes de ser resfriada para temperatura ambiente e filtrada por sucção. O filtrado foi em seguida concentrado, dividido em acetato de etila e solução de NaHCO3 saturada e lavado com salmoura antes da secagem (Na2SO4), filtração, e concentração.
362
O precipitado original foi dividido em solução de NaHCC>3 aquosa e acetato de etila e sonicado durante 2 min antes de ser filtrado por sucção. O filtrado foi lavado com salmoura, secado sobre (Na2SO4), filtrado, e concentrado até a secura. Purificação dos resíduos combinados por cromatografia instantânea Biotage™ sobre sílica-gel (coluna de 65M, pré-equilíbrio com 2%B para 900 mL seguido por eluição gradiente com 2%B a 2%B para 450 ml seguido por 2%B a 40%B para 3000 mL onde B=metanol e A=diclorometano) forneceu o composto do título (7,0 g, 44% de produção, 2 etapas, fração pura) como uma espuma laranja amarelada. As frações mistas foram submetidas a uma segunda cromatografia Biotage™ sobre sílica-gel (coluna de 40M, pré-equilíbrio com 1%B para 600 mL seguido por eluição gradiente com 1%B a 1%B para 150 ml seguido por 1%B a 10%B para 1500 mL onde B=MeOH e A=CH2CI2) fornecendo o composto do título adicional (2,8 g, 18%) como uma espuma laranja amarronzada. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ 12,2412,16 (m, 1H), 9,05 (s, 2H), 7,84-7,73 (m, 1H), 4,90-4,73 (m, 1H), 3,59-3,46 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 2,32-2,12 (m, 1H), 2,03-1,77 (m, 3H), 1,39 e 1,15 (2s, 9H).
LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 1,92 min, 94,7% de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C16H21CIN5O2 350,14; encontrado: 350,23 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C16H21CIN5O2 350,1384; encontrado: 350,1398 (M+H)+.
O mesmo método foi utilizado para preparar os Exemplos 152d2 até 152d-6.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
363
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exem- plo CIYY Ns N A K Y s___N N- w ír = 1,92 min (86,5%); condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C16H21CIN5O2 350,14; encontrado: 350,23 (M+H)+.
152d-2 de 152c-3a HRMS: Anal. Calcd. para C16H21CIN5O2 350,1384; encontrado: 350,1393 (M+H)+.
ír = 1,90min (>95%); condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Exem- plo A C-ifiH^iBrNfiO? 394,09; en-
Β,νγ „ V contrado: 393,82 (M+H)+.
de 152c-4 1 J HRMS: Anal. Calcd. para C16H2iBrN5O2 394,0879; encontrado: 394,0884 (M+H)+.
152d-3
BrW Ír = 1,45 min (condição 2,
Exem- plo ll 1 100%)
\ .N HN-7 Anh A LRMS: Anal. Calcd. para
f~o Ci5H19brN4O2 36b,U/ en-
152d-4 de 152c-3 0 contrado: 367,07 (M+H)+.
Exem- Ψ ír = 1,88 min (>95%); con-
pio BrYY V H ' NH dição 1
152d-5 H // v * LRMS: Anal. Calcd. para
364
de 152c-6 Ci4Hi8BrN5O2 367,06; encontrado: 368,10 (M+H)+.
Exem- plo T tR = 1,66 min (85%); condição 1
Ύ'Ί „ Y nA.K“ LRMS: Anal. Calcd. para
152d-6 Ci4H18CIN5O2 323,11; en-
de 152c-5 contrado: 324,15 (M+H)+.
Exemplo 152e-1, etapa e.
Exemplo 152e-1: 2-(5-(2-cloropirimidin-5-il)-1 -((2-(trimetH-silil)etóxi)metil)-1 Himidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila
Figure BRPI0716483B1_D0290
Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral , 0,23 g,
5,72 mmols) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de 2-(5(2-cloropirimidin-5-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-tercbutila (152d-1, 2,0 g, 5,72 mmols) em DMF seco (45 mL) em temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada durante 5 min. antes de cloreto de SEM (1,01 mL, 5,72 mmols) ser adicionado em incrementos de aprox. 0,1 mL. A mistura foi agitada durante 3h antes de ser saciada com solução de NH4CI saturada e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com solução de NaHCC>3 saturada e salmoura, secada sobre (Na2SO4), filtrada, e concentrada. A fase aquosa original foi extraída mais duas vezes e o resíduo combinado foi purificado por cromatografia instantânea Biotage™ (coluna de 40M, 50 mL/min, pré-equilíbrio com 5%B para 750 mL, seguido por eluição gradiente de etapa com 5%B a 5%B para 150 mL, 5%B a 75%B para 1500 mL, em seguida 75%B a 100%B para 750 mL onde o solvente B é acetato de etila e o solvente A é hexanos). Concentração do eluente forneceu o composto do título como uma espuma amarelo-pálida (2,35 g, 85%).
365
1Η RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 2H), 7,98-7,95 (m, 1H), 5,70-5,31 (3m, 2H), 5,02-4,91 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 3H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,30-2,08 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 2H), 1,36 e 1,12 (2s, 9H), 0,93-0,82 (m, 2H), -0,02 (s,
9H).
LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 2 minutos de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 2,38 min, 95% de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C22H35CIN5O3SÍ 480,22; encontrado: 480,23 10 (M+H)+.
HRMS: Anal. Calcd. para C22H35CIN5O3SÍ 480,2198; encontrado: 480,2194 (M+H)+.
O mesmo método foi utilizado para preparar 152e-2 até 152e-4 Condições de LC: Condição f: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a
100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2\ Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exemplo /S'Z A A cy 0^0 tR = 2,34 min (85,7%); condição 1 LCMS: Anal. Calcd. para C22H35CIN5O3SÍ 480,22; encontrado:
152e-2 Ns N. “ LhJ 480,22 (M+H)+.
de 152d-2 HRMS: Anal. Calcd. para C22H35CIN5O3SÍ 480,2198 encontrado:
366
480,2198 (M+H)+.
Exemplo 152e-3 X X βΓχΝ °γ Xo P-N V-J de 152d-3 tR = 3,18 min (>95%); condição 1 LCMS: Anal. Calcd. para C22H3537BrN5O3Si 526,17; encontrado: 525,99 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C22H3537BrN5O3Si 526,1692; encontrado: 526,1674 (M+H)+.
Exemplo 152e-4 X 0 de 152d-4 tR = 2,14 min (condição 2, 96%) LRMS: Anal. Calcd. para C2iH33BrN4O3Si 496,15 encontrado: 497,13 (M+H)+.
Exemplos 152f-1 a 152f-2 Exemplo 152f-1 (S)-1-(2-(5-(2-cloropirimidin-5-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-2-(piridin-35 il)etanona
Figure BRPI0716483B1_D0291
HCI a 4 N resfriado (0°C) em dioxanos (5 mL) foi adicionado por meio de seringa a 2-(5-(2-cloropirimidin-5-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 carboxilato de (S)-ferc-butila (152d-1, 0,50 g, 1,43 mmol) em um frasco em forma de pêra de 100 mL seguido por MeOH (1,0 mL). A suspensão foi agi367 tada em temperatura ambiente durante 4h antes de ser concentrada até a secura e colocada sob vácuo elevado durante 1h. Foi isolado o intermediário tricloridrato de (S)-2-cloro-5-(2-(pirrolidin-2-il)-1W-imidazol-5-il)pirimidina como um sólido amarelo-pálido (com uma tinta laranja) que foi utilizado sem outra purificação.
HATU (0,60 g, 1,57 mmol) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada do intermediário tricloridrato de (S)-2-cloro-5-(2-(pirrolidin-2il)-1 H-imidazol-5-il)pirimidina (0,46 g, 1,43 mmol, quantidade teórica), ácido
2-(piridin-3-il)acético (0,25 g, 1,43 mmol) e DIEA (1,0 mL, 5,72 mmols) em DMF anidro (10 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2h antes do DMF ser removido em vácuo. O resíduo foi absorvido em CH2CI2 e submetido a cromatografia instantânea Biotage™ sobre sílica-gel (coluna de 40M, pré-equilíbrio com 0%B para 600 mL seguido por eluição gradiente de etapa com 0%B a 0%B para 150 mL seguido por 0%B a 15%B para 1500 mL seguido por 15%B a 25% B para 999 mL onde B= MeOH e A= CH2CI2). Foi isolado o composto do título (0,131 g, 25%, 2 etapas) como um sólido amarelo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,10-9,08 (2s, 2H), 8,72-8,55 (séries de m, 2H), 8,21-8,20 e 8,11-8,10 (2m, 1H), 8,00 e 7,93 (2s, 1H), 7,84-7,77 (séries de m, 1H), 5,43-5,41 e 5,17-5,15 (2m, 1H), 4,02-3,94 (3m, 2H), 3,90-3,58 (3m, 2H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,16-1,85 (2m, 3H).
LCRMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 0,92 min, 95,1 % de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para Ci8Hi8CIN6O 369,12; encontrado: 369,11 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para Ci8H18CIN6O 369,1231; encontrado: 369,1246 (M+Hf.
Exemplo 152f-2: Condições de LCMS: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
368
Figure BRPI0716483B1_D0292
Exemplo
152f-2 preparado de 1b com o mesmo procedimento que descreve a preparação de 152f-1 de 152d-1 tR = 1,56min (>95%)
LRMS: Anal. Calcd. para C2oH20BrN40 413,08; encontrado: 412,99 (M+H)+.
Exemplos 152 g-1 a 152 g-16
Exemplo 152 g-1 de 1c e 152e-1. Éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-(2-{4[2-((S)-1 -terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3H-imidazol-4-il]-fenil}-pirimidin-55 /7)-7 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico
Figure BRPI0716483B1_D0293
Pd (Ph3)4 (0,12 g, 0,103 mmol) foi adicionado em uma porção a uma suspensão agitada de 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (1c, 1,00 g,
2,27 mmols), 2-(5-(2-cloropirimid in-5-il)-1 -((2-(trimetiIsilil)etóxi)metil)-1 H10 imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (152c-1, 0,99 g, 2,06 mmols) e NaHCO3(0,87 g, 10,3 mmols) em uma solução de DME (20 mL) e H2O (6 mL) em temperatura ambiente sob N2. O vaso foi vedado e a mistura foi colocada em um banho de óleo preaquecido (80°C) e agitada a 80°C durante 16h antes do catalisador adicional (0,12 g) ser adicionado. Após aque15 cer a mistura durante um adicional de 12h a 80°C, a mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura antes da secagem sobre sulfato de sódio anidroso e concentração do solvente. Purificação do resíduo por cromatografia instantânea Biotage™ sobre sílica-gei utilizando uma coluna de
40M (pré-equilibrada com 40% B seguido por eluição gradiente de etapa com 40%B a 40%B para 150 mL, 40%B a 100%B para 1500 mL, 100%B a 100%B para 1000 mL onde B=acetato de etila e A=hexanos) forneceu o
369 composto do título como uma espuma amarela (1,533 g, 98%). Uma pequena quantidade da espuma amarela foi também purificada para propósitos de caracterização por pHPLC (Fenomenex GEMINI, 30 χ 100 mm, S10, 10 a 100% de B durante 13 minutos, 3 minutos de tempo de retenção, 40 mL/min, A = 95% de água, 5% de acetonitrila, 10 mm NH4OAC, B = 10% de água, 90% de acetonitrila, 10 mm de NH4OAC) para produzir 95% do composto do título puro como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30-11,88 (3m, 1H), 9,17-9,16 (m, 2H), 8,43-8,31 (m, 2H), 7,99-7,35 (séries de m, 4H), 5,72-5,30 (3m, 2H), 5,034,76 (2m, 2H), 3,64-3,50 (m, 4H), 3,48-3,31 (m, 2H), 2,36-2,07 (m, 2H), 2,051,80 (m, 4H), 1,46-1,08 (2m, 18H), 0,95-0,84 (m, 2H), -0,01 (s, 9H).
HPLC Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 2,91 min, 95% de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C40H57N8O5SÍ 757,42; encontrado: 757,42 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C40H57N8O5SÍ 757,4221; encontrado: 757,4191 (M+H)+.
O mesmo procedimento foi utilizado para preparar os Exemplos 152 g-2 até 152 g-17:
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exemplo 152 g-2 n A ΥΛ- <Λ° H ΟγΟ A 'ArV-O tR = 2,81 min (79%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
370
Preparado de 1 c e 152e-2 C40H57N8O5SÍ 757,42; encontrado: 758,05 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C4oH57N805Si 757,4221; encontrado: 757,4196 (M+H)+.
ír = 2,89 min (>95%); Condição 1
Exemplo οχ. Y n 'i' LRMS: Anal. Calcd. para C4oH57N805Si 757,42; encon-
152 0 X/ Y? °Ί
g-3 A- NY trado: 757,35 (M+H)+.
U // HRMS: Anal. Calcd. para
Preparado de 1 c e 152e-3 C40H57N8O5Si 757,4221; en-
contrado: 757,4191 (M+H)+.
tR = 2,87 min (97%); Condição 1
\ z LRMS: Anal. Calcd. para
Exemplo 152 vi HN νΎΥΥ V SI s Y'] °> Y C38H55N8O5Sj 731,41; encontrado: 731,26 (M+H)+.
g-4 Nx Y\^.N IY YHj
Preparado de 1-6c e 152e-2 HRMS: Anal. Calcd. para
CssHssNeOsSj 731,4065; encontrado: 731,4070 (M+H)+.
\ tR = 2,94 min (>95%); Condi-
Yo ” Y o —s , $ Yn. 4 Ύ 4 > ^.N °Y° N> ção 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Exemplo 152
Ti ΥδΗδδΝβΟδβϊ /31,41; encon-
g-5
trado: 731,26 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para
Preparado de 1-6c e 152e-1
C38H55N8O5Si 731,4065; en-
371
contrado: 731,4046 (M+H)+.
Aw: 4? N í ír = 1,99 min (condição 2,
H 96%)
Exemplo g-6 152 Y% 't fA LRMS: Anal. Calcd. para C37H53N7O2SÍ 703,39; encontrado: 704,34 (M+Hf.
Preparado de 1-6c e 152e-4
W. < N ír = 1,99 min (condição 2,
Αχ 96%)
Exemplo g-7 152 '? ΑΧ LRMS: Anal. Calcd. para C39H55N7O5SÍ 729,40 encon-
trado: 730,42 (M+H)+.
Preparado de 1c e 152e-4
ír = 2,15 min (>95%); Condição 1
Exemplo g-8 152 V iYi τ' cA° 0^0 A Ύό LRMS: Anal. Calcd. para C37H4iN8O4 661,33; encontrado: 661,39 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para
Preparado de 1-5c e 152d-1 C37H4iN8O4 661,3251; en-
contrado: 661,3268 (M+Hf.
Ír = 1,71 min (>95%); Condi-
oy N Λ H n 9 °A ção 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Exemplo 152 y N _ Νγ X“N C36H4oN903 646,76; encon-
g-9 trado: 646,47 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para
Preparado de 1 c e 152f-1 C36H40N9O3 não realizado
encontrado: não realizado
372
(M+H)+.
ír = 1,71 min (>95%); Condi-
SKYâ °Ύ A ção 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Exemplo g-10 152 A V Η I w C36H40N9O3 646,33; encontrado: 646,37 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para
Preparado de 152d-1 e 1- C36H40N9O3 646,3254; en-
10c contrado: 646,3240 (M+H)+.
tR = 2,12 min (>93,9%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Exemplo 152 A O,A A LA Ύ Η V C33H42N7O4 600,33; encon- trado: 600,11 (M+H)+.
g-11 .N hfo Í.KJ
Preparado de 1 -6c e 152e-4 HRMS: Anal. Calcd. para
C33H42N7O4 600,3298; en- contrado: 600,3312 (M+H)+.
Ir = 2,13 min (97,3%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Wjb Χ I γ N *Ck C32H4iN8O4 601,33; encon-
Exemplo 152 Η V trado: 601,36 (M+H)+.
g-12
Preparado de 1 c e 152d-5 HRMS: Anal. Calcd. para
C32H41N8O4 601,3251; en- contrado: 601,3253 (M+H)+.
373
Exemplo g-13 152 x Ό 0 N /V Preparado de Yl η °Ύ° 1ce 152d-6 ír = 2,11 min (98,5%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C32H41N8O4 601,33; encon- trado: 601,36 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C32H41N8O4 601,3251; en- contrado: 601,3253 (M+H)+.
ír = 2,18 min (>95%); Condição 1
oAo H >0 Y Y ΎΑ η V LRMS: Anal. Calcd. para C33H43N8O4 615,34; encon-
Exemplo 152 /N>
V—j trado: 615,38 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para
g-14
Preparado de 1-8c e 152d-1 C33H43N8O4 615,3407; en-
contrado: 615,3433 (M+H)+.
ír = 2,20 min (97,7%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Exemplo 152 Wl Ao ui ίΑ η V C35H39N8O4 635,31; encon- trado: 635,36 (M+H)+.
g-15 A ^~N
Preparado de 1c e 152d-1 HRMS: Anal. Calcd. para
C35H39N8O4 635,3094; en- contrado: 635,3119 (M+H)+.
Wl n Vys S 0^0 ír = 2,26 min (>95%); Condi-
Exemplo 152 X, CJ.
g-16 0 A Tf 7 h Γ Avo ção 1 LRMS: Anal. Calcd
374
Preparado de 1-9c e 152d-1 C36H41N8O4 649,33; encon- trado: 649,39 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C36H41N8O4 649,3251; en- contrado: 649,3276 (M+H)+.
^”1,, HN A~ tR = 2,98 min (98,5%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Si s C38H54N8O5SÍ 730,39; encon-
Exemplo 152 g-17 γ''·ι Y trado: 731,40 (M+H)+.
Preparado de 1-6c e 152e-3 HRMS: Anal. Calcd. para
C38H54N8O5SÍ 731,4065; encontrado: 731,4045 (M+H)+.
Exemplo 152h-1-152h-7
Exemplo 152h-1 de 152g-1. 5-((S)-2-Pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-2-[4-((S)2-pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidina
Figure BRPI0716483B1_D0294
TFA (8 mL) foi adicionado em uma porção a uma solução agitada de éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidin-2-il)-3/7-imidazol-4-il]-fenil}-pirimidin-5-il)-1 -(2-trimetilsilaniletoximetil)-1/-/-imidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (1,50 g, 1,98 mmol) em CH2CI2 seco (30 mL) em temperatura ambiente. O frasco foi vedado e a mis10 tura foi agitada em temperatura ambiente durante 16h antes do(s) solvente^) serem removidos em vácuo. O resíduo foi absorvido em metanol, filtrado através de um filtro de seringa de PVDF (13mm χ 0,45μιτι), distribuído a 8 frasconetes de pHPLC e cromatografado por HPLC (eluição gradiente de
375
10%B a 100%Β durante 13 min em uma coluna Fenomenex C18, 30 x 100 mm, 10pm, onde A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%). Após concentração dos tubos de teste selecionados por evaporação a vácuo em velocidade, o produto foi dis5 solvido em metanol e neutralizado passando-se a solução através de um cartucho de permuta de ânion UCT CHQAX 110M75. Foi isolado o composto do título como um sólido de cor amarelo-mostarda (306,7 mg, 36% de produção) sobre concentração do eluente.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) μ 12,50-11,80 (br m, 2H), 9,18 (s, 2H), 8,36 10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 4,344,24 (m, 2H), 3,09-2,89 (m, 4H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,02-1,89 (m, 2H), 1,881,72 (m, 4H).
LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 1,33 min, >95% de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C24H27N8427,24; encontrado: 427,01 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C24H27N8 427,2359; encontrado: 427,2363 (M+H)+.
As mesmas condições foram utilizadas para preparar os Exem20 pios 152h-2 até 152h-14.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL
Figure BRPI0716483B1_D0295
376
Preparado de 152 g-3 para C24H27N8 427,24; encontrado: 427,48 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C24H27N8 427,2359; encontrado: 427,2339 (M+H)+.
tR = 1,17 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C22H25N8
VYji Υ ΐ 401,22; encontrado: 401,16 (M+H)+.
Exemplo Η H
152h-3 N. Ά. .N Ns. - vHj HRMS: Anal. Calcd.
Preparado de 152 g-4 para C22H25N8 401,2202; encontrado: 401,2193 (M+H)+.
tR = 1,28 min (89,3%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd.
HjN η I El para C22H25N8
Exemplo 152h-4 Ws „ „ Wyo 401,22; encontrado: 401,16 (M+H)+.
Preparado de 152 g-5 HRMS: Anal. Calcd. para C22H25N8 401,2202; encontrado: 401,2201
377
(M+H)+.
N r Vai N ιίη tR = 0,93 min; Condição 2
Exemplo 152h-5 Ao Preparado de 152 g-7 0^ N lA y-NHz LRMS: Anal. Calcd. para C23H25N7 399; encontrado: 400 (M+H)+.
HXN1 X nXA tR = 0,81 min; Condição 2
Exemplo 152h-6 υχ N-? y-NH2 LRMS: Anal. Calcd. para C21H23N7 373; encontrado: 374
Preparado de 152 g-6 (M+H)+.
tR = 1,14 min
(>95%); Condição 1
N iíX LRMS: Anal. Calcd. para C23H26N7 400,23; encontrado:
Exemplo II Νγί Ύ/Ν 400,14 (M+H)+.
152h-7 Preparado de 152 g-11 σ HRMS: Anal. Calcd. para C23H26N7 400,2250; encontrado: 400,2234 (M+H)+.
Exemplo 152h-8 AN1„ X A. XX X Η H N KA KJ ~N tR = 1,29 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd.
Preparado de 152 g-12 para C22H25N8
378
401,22; encontrado: 401,21 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C22H25N8 401,2202; encontrado: 401,2204 (M+H)+.
tR = 1,29 min
(97,6%); Condição 1
LRMS: Anal. Calcd.
para C22H25N8 401,22; encontrado:
Exemplo Η H 401,21 (M+H)+.
152h-9 Í+-Ü HRMS: Anal. Calcd.
Preparado de 152 g-13 para C22H25N8 401,2202; encontrado: 401,2220 (M+H)+.
tR = 1,26 min (86,4%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C24H27N8
CW; H H T ll 427,24; encontrado:
Exemplo Η H 427,48 (M+H)+.
152h-10 Nx N íHj HRMS: Anal. Calcd.
Preparado de 152 g-2 para C24H27N8 427,2359; encontrado: 427,2339 (M+H)+.
379
Exemplo 152h-11
Figure BRPI0716483B1_D0296
ír = 1,26 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C31H32N9O 546,27; encontrado: 546,28 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para C31H32N9O 546,2730 encontrado: 546,2739
Exemplo
152h-12
Figure BRPI0716483B1_D0297
(M+Hf.
tR = 1,39 min (95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C31H32N9O 546,27; encontrado: 546,32 (M+Hf.
HRMS: Anal. Calcd. para C31H32N9O
546,2730; encontrado: 546,2719 (M+Hf.
ír = 1,42 min; ConExemplo
152H-13
Figure BRPI0716483B1_D0298
dição 1
LRMS: Anal. Calcd. para C23H26N8 414,24; encontrado: 415,27 (M+Hf.
HRMS: Anal. Calcd.
380
para C23H26N8 415,2359; encontrado: 415,2371 (M+H)+.
Exemplo H tR = 1,30 min; Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C22H24N8 400,21; encontrado: 401,24 (M+H)+.
152h-14 UA_-N NH2 Preparado de 152 g-17 HRMS: Anal. Calcd. para C22H24N8 401,2202; encontrado: 401,2198 (M+H)+.
Exemplo 152Í-1 a 152Í-3
Exemplo 152Ϊ-1 de 152 g-8. Éster terc-butílico de ácido (S)-2-(5-{2-[4-((S)-2pirrolidin-2-il-3H-imidazol-4-il)-fenil]-pirimidin-5-il}-1H-imidazol-2-il)-pirrolidina5 1-carboxílico
Figure BRPI0716483B1_D0299
Uma solução de éster ferc-butílico de ácido (S)-2-[5-(2-{4-[2-((S)1 -benziloxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3/7-imidazol-4-il]-fenil}-pirimidin-5-il)-1 Himidazol-2-il]-pirrolidina-1-carboxílico (317,1 mg, 0,48 mmol) em MeOH (1 mL) foi adicionada a uma suspensão agitada de paládio a 10% sobre carbo10 no(60 mg) e K2CO3 (70 mg) em uma solução de MeOH (5 mL) e H2O (0,1 mL) em temperatura ambiente sob N2. O frasco foi carregado e evacuado
381 três vezes com H2 e agitado durante 3h em pressão de atmosfera. Catalisador adicional (20 mg) foi em seguida adicionado e a mistura reacional foi agitada também durante 3h antes de ser filtrada por sucção através de terra diatomácea (Celite®) e concentrada. O resíduo foi diluído com MeOH, filtrado através de um filtro de seringa PVDF (13mm x 0,45pm), distribuído em 4 frasconetes de pHPLC e cromatografado (eluição gradiente de 20%B a 100%B durante 10 min em uma coluna Fenomenex-Gemini C18 (30 x 100 mm, 10μηη) onde A = 95% de água, 5% de acetonitrila, 10 mm de NH4OAc, B = 10% de água, 90% de acetonitrila, 10 mm de NH4OAC). Após concentração dos tubos de teste selecionados por evaporação a vácuo em velocidade, foi isolado o composto do título como um sólido amarelo (142,5 mg, 56% de produção).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 12,35-12,09 (br m, 1H), 9,17 (s, 2H), 8,35 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,3Hz, 2H), 7,80-7,72 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,92-4,77 (m, 1H), 4,21-4,13 (m, 1H), 3,61-3,05 (2m, 4H), 3,02-2,80 (2m, 2H), 2,37-1,67 (séries de m, 6H), 1,41 e 1,17 (2s, 9H).
LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 1,77 min, >95 % de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C29H35N8O2 527,29; encontrado: 527,34 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C29H35N8O2 527,2883; encontrado: 527,2874 (M+H)+.
O mesmo procedimento foi utilizado para preparar os Exemplos 152Ϊ-2 até 152Í-3.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL
382 de volume de injeção.
Exemplo 152Í-2 H*N jVji Τ' Preparado de 152 g-15 tR = 1,70 min (95,7%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C27H33N8O2 501,27; encontrado: 501,35 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para C27H33N8O2 501,2726 encontrado: 501,2709 (M+H)+.
Exemplo 152Ϊ-3 N Xí— H H I h l Preparado de 152 g-16 tR = 1,77 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C28H35N8O2 515,29; encontrado: 515,37 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C28H35N8O2 515,2883 encontrado: 515,2869 (M+Hf.
Exemplos 152j-1 a 152j-28
Exemplos 152j foram isolados como sais de TFA ou AcOH preparados utilizando o procedimento para converter o Exemplo 148e em 148. Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol,
TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
383
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
(1R)-2-((2S)-2-(5- ír = 1,61 min;
(2-(4-(2-((2S)-1- (>95%); Condi-
((2R)-2- ção 1
(dimetilamino)-2- LRMS: Anal.
fenilacetil)-2- Calcd. para
Exem- plo pirrolidinil)-1 H- imidazol-5- il)fenil)-5- pirimidinil)-1H- ΟκΊ N \ L Μ T Avo C44H49N10O2 749,40 encontrado: 749,32 (M+H)+
152j-1 imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-N,N- dimetil-2-oxo-1- Preparado Cap-1. de 152h-1 e HRMS: Anal. Calcd. para C44H49N10O2
feniletanamina 749,4040 encontrado: 749,4042 (M+H)+
((1R)-2-((2S)-2- ír = 1,99 min
Exem- plo 152j-2 (5-(2-(4-(2-((2S)- 1-((2R)-2- ((metoxicarbo- □ H X /°Ύ X 0 O U. °vkA°z II | H ' H (>95%); Condição 1 LRMS: Anal.
nil)amino)-2- fenilacetil)-2- Preparado de 152h-1 e Calcd. para C44H45N10O6
pirrolidinil)-1 H- Cap-4 809,35 encon-
imidazol-5- trado: 809,17
384
il)fenil)-5- (M+Hf
pirimidinil)-1 H- HRMS: Anal.
imidazol-2-il)-1- Calcd. para
pirrolidinil)-2-oxo- C44H45N10O6
1- 809,3524 en-
fenile- contrado:
til)carbamato de 809,3505
metila (M+Hf
Exemplo
152J-3 ((1R)-2-oxo-1fenil-2-((2S)-2-(5(4-(5-(2-((2S)-1(3-piridinilacetil)2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-2pirimidinil)fenil)1 H-imidazol-2-il)1pirrolidinil)etil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0300
Preparado
Cap-4 de 152h-11 e tR = 1,65 min (92,3%); Condição 1
LRMS:
Calcd.
Anal.
para
C41H41N10O2 737,33 encontrado:
(M+Hf
HRMS:
Calcd.
737,49
Anal.
para
C41H41N10O4 737,3312 encontrado: 737,3342 (M+Hf
Exemplo
152j-4 ((1R)-2-oxo-1fenil-2-((2S)-2-(5(2-(4-(2-((2S)-1(3-piridinilacetil)2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-
Figure BRPI0716483B1_D0301
Preparado de 152h-12 e Cap-4
tR - 1. ,64 min
(>95%); Condi-
ção 1
LRMS: Anal.
Calcd. para
C41H41N10O4
385
il)fenil)-5- pirimidinil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)etil)carbamato de metila 737,33 encontrado: 737,75 (M+H)+ HRMS: Anal. Calcd. para C41H41N10O4 737,3312 encontrado: 737,3284 (M+H)+
Exem- plo 152j-5 5-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2-(1- piperidinii)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-2- (4-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2-(1- piperidinil)acetil)- 2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-4- il)fenil)pirimidina OyΑχ. A o N u Preparado de 152h-1 e Cap-14 tR = 1,70 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C50H57N10O2 829,47 encontrado: 829,39 (M+H)+ HRMS: Anal. Calcd. para C50H57N10O2 829,4666 encontrado: 829,4658 (M+H)+
Exem- plo 152j-6 (2R)-N-metil-2- fenil-N-((1S)-1-(4- (4-(5-(2-((2S)-1- ((2R)-2-fenil-2-(1- Ακ 0 O AlVO tR = 1,66 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal.
386
Exemplo
152j-7 piperidinil)acetil)2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-2pirimidinil)fenil)1 H-imidazol-2i!)etil)-2-(1piperidinil)acetamida
Preparado de 152h-13 e Cap-14
Calcd. para C49H57N10O2 817,47 encontrado: 817,44 (M+H)+
HRMS: Anal.
Calcd. para
C49H57N10O2 817,4666 encontrado: 817,4673 (M+H)+ (1R)-2-((2S)-2-(5(5-(4-(2-«2S)-1((2R)-2(dimetilamino)-2fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 Himidazol-5il)fenil)-2pirazinil)-1 Himidazol-2-il)-1pirrolidinil)-N,Ndimetil-2-oxo-1feniletanamina
Figure BRPI0716483B1_D0302
tR = 1,60 min
(>95%); Condi-
ção 1
LRMS: Anal.
Calcd. para
C41H49N10O2
749,40 encon-
trado: (M+H)+ 749,31
HRMS: Anal.
Calcd. para
C44H49N10O2
749,4040 contrado: 749,4031 (M+H)+ en-
Preparado de 152h-2 e
Cap-1
387
((1R)-2-((2S)-2- (5-(5-(4-(2-((2S)- 1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- CXl„ ír = 2,01 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C44H45N10O6 809,35 encon-
Exem- plo imidazol-5- il)fenil)-2- h H L /Ύ Y 0 O Ay h °ÀAo/ Avo trado: 809,24 (M+H)+
152j-8 pirazinil)-1 H- Preparado de 152h-2 e HRMS: Anal.
imidazol-2-il)-1- Cap-4 Calcd. para
pirrolidinil)-2-oxo- C44H45N10O6
1- 809,3523 en-
fenile- contrado:
til)carbamato de 809,3493
metila (M+H)+
(1R)-2-((2S)-2-(5- tR = 1,76 min
(6-(4-(2-((2S)-1- (>95%); Condi-
((2R)-2- ção 1
(dimetilamino)-2- LRMS: Anal.
fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- CWji \ V H T ΖΝ*Α ° Calcd. para C44H49N10O2
Exem- imidazol-5- ò II Η λ \ Ns A hK ' Are 749,40 encon-
pio il)fenil)-3- trado: não ob-
152j-9 piridazinil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-N,N- Preparado Cap-1 de 152h-10 e servado (M+H)+ HRMS: Anal. Calcd. para
dimetil-2-oxo-1- C44H49N10O2
feniletanamina 749,4040 en-
contrado:
749,4056
388
(M+H)+
((1R)-2-((2S)-2- tR = 2,17 min
(5-(6-(4-(2-((2S)- (>95%); Condi-
1-((2R)-2- ção 1
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)amino)-2- Calcd. para
fenilacetil)-2- C44H45N10O6
Exem- pirrolidinil)-1H- 809,35 encon-
Η λθΗ L 0 n L I /
imidazol-5- /°x X Y j Η \ H trado: 809,59
pio 0 O Ό.Κ5
il)fenil)-3- (M+H)+
152j- piridazinil)-1H- Preparado de 152h-10 e HRMS: Anal.
10 imidazol-2-il)-1 - Cap-4 Calcd. para
pirrolidinil)-2-oxo- C44H45N10O6
1- 809,3524 en-
fenile- contrado:
til)carbamato de 809,3499
metila (M+H)+
(2R)-2- tR = 1,56 min
(dimetilamino)-N- (>95%); Condi-
((1S)-1-(5-(4-(5- ção 1
(2-((2S)-1-((2R)- LRMS: Anal.
Exem- 2-(dimetilamino)- 0 Calcd. para
\ V. H I Ί| T
pio 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- % VV H ' \ NH ' C43H48N9O2 722,39 encon-
152j- 722,89
imidazol-5-il)-2- Preparado de 152h-7 e trado:
11
piridinil)fenil)-1 H- Cap-1 (M+H)+
imidazol-2-il)etil)- HRMS: Anal.
2-fenilacetamida Calcd. para
C43H48N9O2
722,3931 en-
389
contrado: 722,3930 (M+H)+
((1 R)-2-((2S)-2- ír = 1,95 min
(5-(6-(4-(2-((1 S)- (>95%); Condi-
1-(((2R)-2- ção 1
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)amino)-2- Calcd. para
fenilace- C43H44N9O6
Exem- til)amino)etil)-1H- Oy 1 0 782,34 encon-
„ >0 ΖΪ o L JL·
pio imidazol-5- /0Yx N v 0 θ Η \ H NH ^*N > trado: 782,93
il)fenil)-3-piridinil)- (M+H)+
152j- 1 H-imidazol-2-il)- Preparado de 152h-7 e HRMS: Anal.
12 1 -pirrolidinil)-2- Cap-4 Calcd. para
oxo-1- C43H44N9O6
fenile- 782,3415 en-
til)carbamato de contrado:
metila 782,3398 (M+H)+
(2R)-2- ír = 1,55 min
(dimetilamino)-N- (>95%); Condi-
((1S)-1-(5-(4-(6- ção 1
Exem- plo (2-((2S)-1-((2R)- 0 LRMS: Anal.
2-(dimetilamino)- 2-fenilacetil)-2- >X° NX o NH ' ^-N * Calcd. para C42H47N10O2
152j- 13 Preparado de 152h-3 e 723,39 encon-
pirrolidinil)-1 H-
imidazol-5-il)-3- Cap-1 trado: 723,88
piridazinil)fenil)- (M+H)+
1 H-imidazol-2- HRMS: Anal.
il)etil)-2- Calcd. para
390
fenilacetamida C42H47N10O2 723,3883 encontrado: 723,3903 (M+H)+
((1R)-2-((2S)-2- tR = 1,95 min
(5-(6-(4-(2-(( 1S)- (>95%); Condi-
1-(((2R)-2- ção 1
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)amino)-2- Calcd. para
fenilace- C42H43N10O6
Exem- plo til)amino)etil)-1 H- 9 783,34 encon-
imidazoI-5- Ο „ °vV'°/ 1>-ςΗ ^~N * trado: 783,95
152j- il)fenil)-3- (M+H)+
piridazinil)-1 H- Preparado de 152h-3 e HRMS: Anal.
14 imidazol-2-il)-1- Cap-4 Calcd. para
pirrolidinil)-2-oxo- C42H43N-10O6
1- 783,3367 en-
fenile- contrado:
til)carbamato de 783,3337
metila (M+H)+
((1R)-2-((2S)-2- tR = 1,97 min
(5-(2-(4-(2-((1 S)- (>95%); Condi-
1-(((2R)-2- CAI 0 ção 1
Exem- h >=□ L ϊ o/í Λ- z
pio ((metoxicarbo- Η X V ovnao Η \ H LRMS: Anal.
0 O '‘N *
152j- nil)amino)-2- Calcd. para
fenilace- Preparado de 152h-4 e C42H43N10O6
15 til)amino)etil)-1H- Cap-4 783,34 encon-
imidazol-5- trado: 783,97
il)fenil)-5- (M+H)+
391
pirimidinil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- fenile- til)carbamato de metila HRMS: Anal. Calcd. para C42H43N10O6 783,3367 encontrado: 783,3357 (M+H)+
(2R)-2- tR = 1,61 min
(dimetilamino)-N- (>95%); Condi-
((1S)-1-(5-(2-(4- ção 1
(2-((2S)-1-((2R)- LRMS: Anal.
2-(dimetilamino)- Calcd. para
2-fenilacetil)-2- C42H47N-10O2
Exem- pirrolidinil)-1 H- 0 723,39 encon-
\ W M l j| M
pio imidazol-5- il)fenil)-5- Xfk °vv NH ' trado: 723,52 (M+H)+
152j- 16 Preparado de 152h-9 e HRMS: Anal.
pirimidinil)-1H-
imidazol-2-il)etil)- Cap-1 Calcd. para
2-fenilacetamida C42H47N10O2 723,3883 encontrado: 723,3893 (M+H)+
((1 R)-2-((2S)-2- cw li N nWA tR = 1,99 min
Exem- plo (5-(4-(5-(2-((1 S)- 0 Y ° Jk .Ns. 0·. JL Ãw (95,6%); Condi-
1-(((2R)-2- /°íl ° 0 II η \ H Ν>ΑγΛ NH Wíw ção 1
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
152j- 17 Preparado de 152h-9 e Calcd. para
nil)amino)-2-
fenilace- Cap-4 C42H43N10O6
til)amino)etil)-1H- 783,34 encon-
392
imidazol-5-il)-2- trado: 783,44
pirimidinil)fenil)- (M+H)+
1 H-imidazol-2-il)- HRMS: Anal.
1 -pirrolidinil)-2- Calcd. para
oxo-1 - C42H43N10O6
fenile- 783,3367 en-
til)carbamato de contrado:
metila 783,3328 (M+H)+
(2R)-2- tR = 1,60 min
(dimetilamino)-N- (>95%); Condi-
((1 S)-1-(5-(5-(4- ção 1
(2-((2S)-1-((2R)- LRMS: Anal.
2-(dimetilamino)- Calcd. para
2-fenilacetil)-2- Pi C42H47N10O2
Exem- plo pirrolidinil)-1H- \ V H T 723,39 encon-
imidazol-5- il)fenil)-2- *1 °Y'nz A' trado: (M+H)+ 723,47
152j-
18 pirazinil)-1 H- HRMS: Anal.
Preparado Cap-) de 152h-8 e Calcd. para
imidazol-2-il)etil)-
2-fenilacetamida C42H47N10U2
723,3883 contrado: 723,3861 (M+H)+ en-
Exem- ((1R)-2-((2S)-2- 0 ír = 1,97 min
1 „ ο Λ χ'
pio (5-(4-(5-(2-((1 S)- /°Ύ A ’ ϊ j * X η υ (94,7%); Condi-
152j- 1-(((2R)-2- ção 1
((metoxicarbo- Preparado de 152h-8 e LRMS: Anal.
19 nil)amino)-2- Cap-4 Calcd. para
393
fenilace- til)amino)etil)-1H- imidazol-5-il)-2- pirazinil)fenil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- fenile- til)carbamato de metila C42H43N10O6 783,34 encontrado: 783,69 (M+H)+ HRMS: Anal. Calcd. para C42H43N10O6 783,3367 encontrado: 783,3345 (M+H)+
(2R)-2- ír = 1,54 min
(dimetilamino)-N- (>95%); Condi-
((1 S)-1-(5-(4-(5- ção 1
(2-((2S)-1-((2R)- LRMS: Anal.
2-(dimetilamino)- Calcd. para
2-fenilacetil)-2- C43H49N10O2
Exem- pirrolidinil)-1H- A. 737,40 encon-
imidazol-5-il)-2- 7 v T Y Η °γγ Αχ trado: 737,54
pio pirimidinil)fenil)- O (M+H)+
152j-
20 1 H-imidazol-2- Preparado de 152h-13 e HRMS: Anal.
il)etil)-N-meti!-2- Cap-1 Calcd. para
fenilacetamida C43H49N10O2 737,4040 encontrado: 7374066 (M+H)+
Exem- plo ((1 R)-2-((2S)-2(5-(2-(4-(2-((1 S)- γ °YY°7 l Η \ H ír = 2,00 min (>95%); Condi-
152j- 1-(((2R)-2- 0 0 N * ção 1
394
21 ((metoxicarbo- nil)amino)-2- Preparado de 152h-13 e LRMS: Calcd. Anal. para
fenilace- Cap-4 C43H45N10O6
til)(metil)amino)eti 797,35 encon-
l)-1 H-imidazol-5- trado: 797,38
il)fenil)-5- (M+H)+
pirimidinil)-1 H- HRMS: Anal.
imidazol-2-il)-1- Calcd. para
pirrolidinil)-2-oxo- C43H45N10O6
1- 797,3524 en-
fenile- contrado:
til)carbamato de 797,3528
metila (M+H)+
((1R)-2-((2S)-2- tR = 1,46 min
(5-(4-(5-(2-((1 S)- (condição 2,
1-(((2R)-2- 98%)
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)amino)-2- 0 Calcd. para
fenilace- O-V. C43H43N9O6
CHÀ, A
Exem- til)amino)etil)-1H- A N. 781,33; encon-
pio imidazol-5-il)-2- TYn Z—< N v trado: 782,34
piridinil)fenil)-1 H- —V o (M+H)+
152j- HRMS: Anal.
imidazol-2-il)-1- /°
22 Calcd. para
pirrolidinil)-2-oxo-
1- Preparado de 152h-5 e C43H44N9O6
fenile- Cap-4 782,3415 en-
til)carbamato de contrado:
metila 782,3417 (M+H)+
395
Exemplo 152j23 ((1R)-2-(((1S)-1(5-(6-(4-(2-((1 Sj((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)amino)etil)-1Himidazol-5il)fenil)-3-piridinil)1 H-imidazol-2il)etil)amino)-2oxo-1feniletil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0303
Cap-4 tR = 1,44 min
condição 2,
90%)
LRMS: Anal.
Calcd. para
C41H41N9O6
755,32; encon-
trado: (M+H)+. 756,35
HRMS: Anal.
Calcd. para
C41H42N9O6
756,3258 contrado: 756,3239 (M+H)+. en-
(2R)-2Exemplo
152j24 (dimetilamino)-N((1 S)-1-(5-(6-(4(2-((1S)-1-(((2R)2-(dimetilamino)2fenilacetil)amino)etil)-1Himidazol-5il)fenil)-3-piridinil)1 H-imidazol-2il)etil)-2fenilacetamida tR = 1,18 min
(condição 2, 91%) LRMS: Anal.
Calcd. para
0 4 N+ C41H45N9O2
í ,N 695,37; encon-
N~? Q \ trado: 696,37
(M+H)+.
Preparado de 152h-6 e HRMS: Anal.
Cap1 Calcd. para C41H46N9O2 696,3774 en-
contrado:
696,3806
396
(M+H)+.
ír = 2,08 min (95,8 %); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Exem- plo 152j- 25 n XAi X— H h °Y° ° 0 nAxj C38H44N9O5 706,35; encontrado: 706,53
Preparado de 152i-3 e Cap- 4 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C38H44N9O5 706,3465; encontrado: 706,3492 (M+H)+.
tR = 2,04 min (96,4 %); Condição 1
Exem- plo 152j- 26 hn N Ύ γ, ν °ό Ύ LRMS: Anal. Calcd. para C37H42N9O5
Preparado de 152i-2 e Cap- 4 692,33; encontrado: 692,49 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C37H42N9O5 692,3309; en-
397
contrado: 692,3322 (M+Hf.
Ir = 2,04 min
(>95 %); ção 1 Condi-
LRMS: Anal.
Calcd. para
1-—* C39H44N9O5
Exem- N H 1 H T χ'°γΝ*ι 0 „ V 718,35; encon-
pio 152j- °0 Aro trado: (M+Hf. HRMS: 718,49 Anal.
27 Preparado de 152Ϊ-1 e Cap-
4 Calcd. para
C39H44N9O5
718,3465 contrado: 718,3483 (M+Hf. en-
((1R)-2-((2S)-2- tR = 2,00 min
(5-(5-(4-(2-(( 1S)- (>95%); Condi-
1-(((2R)-2- ção 1
Exem- ((metoxicarbo- QA H >0 H L1. 9· n JL jLz LRMS: Anal.
pio nil)amino)-2- /°k X N Ύ 1 Η » H Calcd. para
0 0 N *
fenilace- C42H43N10O6
152j- til)amino)etil)-1 H- Preparado de 152h-14 e 783,34 encon-
28 imidazol-5- Cap-4 trado: 783,96
il)fenil)-2- (M+Hf
pirazinil)-1 H- HRMS: Anal.
imidazol-2-il)-1- Calcd. para
398
pirrolidinil)-2-oxo- 1- fenile- til)carbamato de metila C42H43N10O6 783,3367 encontrado: 783,3375 (M+H)+
Exemplos 152k-1 a 152kExemplo 152k-1 de 152j-27. Éster metílico de ácido {(R)-2-oxo-1-fenil-2-[(S)2-(5-{4-[5-((S)-2-pirrolÍdin-2-H-3H-imidazol-4-H)-pirimidin-2-H]-feníl}-1H5 imidazol-2-il)-pirrolidin-1 -il]-etil}-carbâmico
Figure BRPI0716483B1_D0304
HCI a 4 N resfriado (0°C) em dioxanos (4 mL) foi adicionado por meio de seringa a éster terc-butílico de ácido (S)-2-{5-[2-(4-{2-[(S)-1-((R)-2metoxicarbonilamino-2-fenil-acetil)-pirrolidin-2-il]-3H-imidazol-4-il}-fenil)pirimidin-5-il]-1/-/-imidazol-2-il}-pirrolidina-1-carboxílico (104,6 mg, 0,146 mmol) em um frasco em forma de pêra de 100 mL seguido por MeOH (0,5 mL). A mistura homogênea foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de um precipitado ser observado. Após agitação também durante 1,75h, a suspensão foi diluída com éter e hexanos. Filtração por sucção de uma pequena porção da suspensão produziu o composto do título como um sólido amarelo que foi utilizado para propósitos de caracterização. O equilíbrio da suspensão foi concentrado até a secura e colocado sob vácuo elevado durante 16h. Foi isolado o resto do composto do título também como um sólido amarelo (137,7 mg, 123%) que foi utilizado sem outra purificação.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 15,20 e 14,66 (2m, 1H), 10,29 (br s, 0,7H),
9,38-9,36 (m, 2H), 8,55-8,00 (séries de m, 4H), 7,42-7,28 (2m, 3H), 5,534,00 (séries de m, 7H), 3,99-3,13 (séries de m, 4H), 3,57 e 3,52 (2s, 3H), 2,50-1,84 (séries de m, 8H).
LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minu399 tos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 1,79 min, >95 % de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C34H36N9O3 618,29; encontrado: 618,42 (M+H)+.
HRMS: Anal. Calcd. para C34H36N9O3 618,2921; encontrado: 618,2958 (M+Hf.
O mesmo procedimento foi utilizado para preparar os Exemplos 152k-2 até 152k-3.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 10 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol,
TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
ír = 1,74 min (>95 %); Condição 1 LRMS: Anal.
/—Jl Calcd. para
Exem- HN N H L H XXs C32H34NgO3
pio Ô ΐ 1 h h 592,28; en-
152k-2 contrado:
Preparado de 152j-26 592,41
(M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para C32H34N9O3
400
592,2785; encontrado: 592,2775 (M+H)+.
tR = 1,79 min (>95 %); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C33H36N9O3
606,29; en-
N N' h L h Τ π contrado:
Exem- plo 152k-3 ° o 606,43 (M+H)+. HRMS: Anal.
Preparado de 152j-25 Calcd. para C33H36N9O3 606,2941; encontrado: 606,2925 (M+H)+.
Exemplos 1521-1 a 1521Exemplos 1521-1 até 152I-3 foram isolados como sais de TFA ou AcOH preparados utilizando o mesmo procedimento para converter o Exem5 pio 148e em 148.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
401
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
((1R)-2-(metil((1S)- tR = 1,87 min
1-(4-(4-(5-(2-((2S)-1- (>95%); Condi-
((2R)-2-fenil-2-(1- ção 1
piperidinil)acetil)-2- LRMS: Anal.
pirrolidiniI)-1H- Calcd. para
imidazol-5-il)-2- .va C46H51N10O4
pirimidinil)fenil)-1 H- N M Ao H ca oA O 807,41 encon-
Exem- imidazol-2- /°A 0 õ ϊ Ί « i trado: 807,57
pio il)etil)amino)-2-oxo- (M+H)+
1521-1 1 -feniletil)carbamato Preparado de 152k-3 e HRMS: Anal.
de metila Cap-14 Calcd. para C46H51N10O4 807,4095 encontrado: 807,4128 (M+H)+
((1R)-2-oxo-1-fenil- ír = 1,83 min
2-(((1 S)-1-(4-(4-(5- v/χ O (>95%); Condi-
(2-((2S)-1-((2R)-2- HN H )sso H Ou A ção 1
Exem- fenil-2-(1 - /°A 0 0 Ίί 1 H C ι T/>-Cj LRMS: Anal.
pio piperidinil)acetil)-2- Calcd. para
1521-2 pirrolidinil)-1H- Preparado de 152k-2 e C45H49N10O4
imidazol-5-il)-2- Cap-14 793,39 encon-
pirimidinil)fenil)-1H- trado: 793,52
imidazol-2- (M+H)+
402
il)etil)amino)etil)carb amato de metila HRMS: Anal. Calcd. para C45H49N10O4 793,3938 encontrado: 793,3934 (M+H)+
((1R)-2-oxo-1-fenil- tR = 1,87 min
2-((2S )-2-(4-(4-(5-(2- (>95%); Condi-
((2S)-1-((2R)-2-fenil- ção 1
2-(1- LRMS: Anal.
piperidinil)acetil)-2- Calcd. para
Exem- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-2- pirimidinil)fenil)-1H- □AA, 9 C47H51N10O4 819,41 encontrado: 819,50
pio imidazol-2-il)-1 - (M+H)+
152I-3 pirrolidi- nil)etil)carbamato de metila Preparado de 152k-1 e Cap-14 HRMS: Anal. Calcd. para C47H51N10O4 819,4095 encontrado: 819,4127 (M+H)+
Exemplo 153a-1 de 153a-4.
Exemplo 153a-1 preparado de 152e-1. Éster terc-butílico de ácido (S)-2-[5{5'-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonil-pirrolidin-2-il)-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)5 3H-imidazol-4-il]-[2,2]bipirimidinil-5-il}-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1Himidazol-2-il]-pirrolidina-1 -carboxílico
403
Figure BRPI0716483B1_D0305
A uma solução agitada de 2-(5-(2-cloropirimidin-5-il)-1-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-fercbutila (1,0 g, 2,08 mmols) e diclorobis(benzonitrila)paládio (40 mg, 0,104 mmol) em DMF seco (10 mL) em temperatura ambiente sob argônio foi adicionado tetracis(dimetilamino)etileno puro (1,0 mL, 4,16 mmols). A mistura foi aquecida para 60°C durante 15h antes de ser diluída com acetato de etila e filtrada por sucção através de terra diatomácea (Celite®). O filtrado foi lavado com solução de NaHCO3 saturada e salmoura antes da secagem sobre NagSCX e evaporação do solvente. Purificação do resíduo por cromatografia instantânea Biotage™ sobre sílica-gel (eluição gradiente de etapa com 15%B a 15%B para 150 mL, 15%B a 75%B para 1500 mL, 75%B a 100%B para 1000 mL, 100%B a 100%B para 1000 mL onde B=etilacetato e A=hexano seguido por uma segunda eluição gradiente com 10%B a 100%B para 700 mL onde B=metanol e A=etilacetato) forneceu o composto do título como um óleo viscoso, de cor caramelo (487,8 mg, 26% de produção).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 4H), 8,09-8,06 (m, 2H), 5,73-5,66 e 5,50-5,44 (2m, 2H), 5,06-4,93 (m, 2H), 3,60-3,39 (2m, 8H), 2,32-2,08 (3m, 4H), 2,00-1,85 (m, 4H), 1,37 e 1,14 (2s, 18H), 0,95-0,84 (m, 4H), -0,01 (s, 18H).
LCMS Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 3,37min, >95% de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C44H69Nio06Sj2 889,49; encontrado: 889,57 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C44H69N10O6Sí2 889,4940; encontrado: 889,4920 (M+H)+.
O mesmo procedimento foi utilizado para preparar os Exemplos 153a-2 até 153a-4.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a
404
100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1 %, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 5 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
Exem- plo 153a-2 V Ϊ rjl ι r 0^° ko % y A-— \ r-K Preparado de 152e-2 ír = 3,37 min (89,6%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C44H69N10O6SÍ2 889,49; encontrado: 889,56 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C44H69N10O6SÍ2 889,494; encontrado: 889,4951 (M+H)+.
Exem- plo 153a-3 CWl ;í / v γΥ'ϊ S Ί «A° % O^O Preparado de 152e-3 tR = 3,37 min (95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para C44H69N10O6SÍ2
405
889,49; encontrado: 889,51 (M+H)+.
HRMS: Anal. Calcd. para C44H69N10O6SÍ2 889,4940; encontrado: 889,4915 (M+H)+.
ír = 2,3 min
(condição 2)
vX LRMS: Anal.
Exem- 7 V N
pio Calcd. para
o C42H66N8SÍ2
153a-4 Preparado de 152e-4 834; encontrado: 835 (M+H)+.
Exemplo 153b-1 -153b-3
As reações de hidrólise foram realizadas como acima para o exemplo 152h.
Condições de LC: Condição 7: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
406
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
ír = 1,18 min
(>95%); ção 1 Condi-
LRMS: Anal.
Calcd. para
Exem- plo ó-Y N-^ Tnh C22H25N10 429,23; trado: (M+H)+. encon- 429,01
153b-1 HRMS: Anal.
Preparado de 153a-1 Calcd. C22H25N10 para
429,2264; contrado: 429,2259 (M+H)+. en-
tR = 1,26 min
(>95%); ção 1 Condi-
Ν Ν-ΎχΥν Η H T 11 LRMS: Calcd. Anal. para
Exem- plo Y N > Η H C41H41N10O2 737,33 encon-
153b-2 trado: 737,49
Preparado de 153a-2 (M+H)+
HRMS: Anal.
Calcd. para
C41H41N10O4
737,3312 encon-
407
trado: 737,3342 (M+H)+
ír = 1,40 min (>95%); Condição 1 LRMS: Anal. Calcd. para
Β Β yB C22H25N10
Exem- 429,23; encon-
pio trado: 429,20
153b-3 Preparado de 153a-3 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C22H25N10: 429,2264; encontrado: 429,2254 (M+H)+
ír = 0,85 min
Exem- plo 153b-4 H,N ,N-a V-Y 11 H ÍV N tíA > ,n X~nh2 (condição 1) LCMS: Anal. Calcd. para C20H22N8 374; encontrado: 375
Preparado de 153a-4 (M+H)+.
Exemplos 153c-1 a 153c-7
Exemplos 153c-1 até 153c-7 foram isolados como sais de TFA ou AcOH utilizando o procedimento utilizado para converter o Exemplo 148e em 148.
Condições de LC: Condição 1: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a
408
100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1 %, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Condição 2: Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 2 5 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol,
TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, 220 nm, 5 pL de volume de injeção.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Dados
(1R,TR)-2,2-(3,3- tR = 1,55 min
bipiridazina-6,6'- (>95%); Condição
diilbis(1 H-imidazol- 1
5,2-diil(2S )-2,1- LRMS: Anal.
pirrolidinadi- Q-XV Q Calcd. para
il))bis(N,N-dimetil- \ V H T /Nk< ° N ií °γζ, C42H47N12Ü2
Exem- 2-oxo-l- ò Η λ \ A__N ' xrc 751,39 encontra-
pio 153c-1 feniletanamina) Preparado Cap-1 de 153b-2 e do: 751,64 (M+H)+ HRMS: Anal. Calcd. para C42H47N12O2 751,3945 encontrado: 751,3936 (M+H)+
(3,3'-bipiridazina- tR = 1,95 min
6,6'-diilbis(1H- (>95%); Condição
οχ O 1
Exem- imidazol-5,2- H xH l Π ¥ 'N 1 — jfX Η ' H
pio 153c-2 diil(2S)-2,1- 0 O LRMS: Anal.
pirrolidinadiil((1R)- Preparado de 153b-2 e Calcd. para
2-oxo-1-fenil-2,1- Cap-4 C42H43N12O6
etanodi- 811,34 encontra-
il)))biscarbamato do: 811,22(M+H)+
409
de dimetila HRMS: Anal. Calcd. para C42H43N12O6 811,3429 encontrado: 811,3406 (M+H)+
(1R,1'R)-2,2-(2,2- tR = 1,51 min
bipirimidina-5,5'- (>90%*); Condição
diilbis(1 H-imidazol- 1
5,2-diil(2S)-2,1- LRMS: Anal.
pirrolidinadi- Calcd. para
il))bis(N,N-dimetil- A A 0 C42H47N12O2
Exem- plo 2-OXO-1- feniletanamina) “'Avo 751,39 encontrado: 751,21 (M+H)+
153c-3 Preparado de 153b-1 e HRMS: Anal.
Cap-1 Calcd. para C42H47N12O2 751,3945 encontrado: 751,3921 (M+H)+
(2,2'-bipirimidina- tR = 1,88 min
5,5'-diilbis(1H- (>95%); Condição
Exem- plo imidazol-5,2- diil(2S)-2,1 - pirrolidinadiil((1R)- h H L. /Ά 0 o α Sr\ „ vA nA.X) 1 LRMS: Anal. Calcd. para
2-oxo-1-fenil-2,1- C42H43N12O6
153c-4 etanodi- Preparado de 153b-1 e 811,34 encontra-
il)))biscarbamato Cap-4 do: 811,10 (M+H)+
de dimetila HRMS: Anal.
Calcd. para
410
C42H43N-12O6 811,3429 encontrado: 811,3401 (M+H)+
(1R,1'R)-2,2'-(2,2'- tR = 1,61 min
bipirazina-5,5'- (>95%); Condição
diilbis(1 H-imidazol- 1
5,2-diil(2S)-2,1- LRMS: Anal.
pirrolidinadi- Calcd. para
il))bis(N,N-dimetil- L 5 C42H47N12O2
Exem- plo 2-OXO-1- feniletanamina) ò 751,39 encontrado: 751,30 (M+H)+
153c-5 Preparado de 153b-3 e HRMS: Anal.
Cap-1 Calcd. para C42H47N12O2 751,3945 encontrado: 751,3943 (M+H)+
(2,2'-bipirazina- tR = 2,00 min
5,5'-diilbis(1H- (>95%); Condição
imidazol-5,2- 1
Exem- plo 153c-6 diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil((1R)- 2-oxo-1-fenil-2,1- O-Yl N N 0 0 9· LRMS: Anal. Calcd. para C42H43N12O6
etanodi- il)))biscarbamato Preparado Cap-4 de 153b-3 e 811,34 encontrado: 811,23(M+H)+
de dimetila HRMS: Anal. Calcd. para C42H43N12O6 811,3429 encon-
411
trado: 811,3407 (M+H)+
(2,2'-bipiridina- 5,5'-diilbis(1H- imidazol-5,2- diil(1S)-1,1- etanodiilimi- tR = 1,42 min (condição 2, 94%) LRMS: Anal. Calcd. para C40H40N10O6
no((1R)-2-oxo-1- o w x •s N líY 756,31; encontra-
Exem- fenil-2,1- N ifp T N do: 757,34
pio etanodi- V z (M+H)+.
153C-7 il)))biscarbamato \=/ HRMS: Anal.
de dimetila Preparado de 153b-4 e Cap-4 Calcd. para C40H41N10O6 757,3211 encontrado: 757,3180 (M+H)+.
Condições de LC de Seção LS:
Condição 1: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/ TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/ TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex-Luna
3,0 x 5,0 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min;
0%B a 100% de B durante 4 min com um tempo de retenção de 1 min. Condição 2: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/ TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/ TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex 10u C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min;
0%B a 100% de B durante 4 min com um tempo de retenção de 1 min.
Condição 3: Solvente A: 5% de acetonitrila/95% de água/10 mmols de acetato de amônio; Solvente B: 95% de acetonitrila/5% de água/10 mmols de acetato de amônio; Coluna: Fenomenex 10u C18 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 0%B a 100% de B durante 4 min com
412 um tempo de retenção de 1 min
Condição 4: Solvente A: 5% de acetonitrila/95% de água/10 mmols de acetato de amônio; Solvente B: 95% de acetonitrila/5% de água/10 mmols de acetato de amônio; Coluna: Luna 4,6 x 50 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 0%B a 100% de B durante 3 min com um tempo de retenção de 1 min
Condição 5: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/0,1% TFA; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/0,1% TFA; Coluna: Fenomenex 10u C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 0%B a 100% de B durante 3 min com um tempo de retenção de 1 min Condição 6: Solvente A: 5% de acetonitrila/95% de água/10 mmols de acetato de amônio; Solvente B: 95% de acetonitrila/5% de água/10 mmols de acetato de amônio; Coluna: Fenomenex-Luna 3,0 x 50 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 0%B a 100% de B durante 8 min com um tempo de retenção de 2 min
Condição 7: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/0,1% TFA; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex-Luna 3,0 x 5,0 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 0%B a 100% de B durante 3 min com um tempo de retenção de 1 min Condição 8: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/0,2% de H3PO4; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/0,2% de H3PO4; Coluna: YMC ODSA 4,6 x 50 mm S5; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 0%B a 100% de B durante 4 min com um tempo de retenção de 1 min Condição 9: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/0,2% de H3PO4; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/0,2% de H3PO4; Coluna: YMC ODSA 4,6 x 50 mm S5; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 2,5 mL/min; 0%B a 50% de B durante 8 min com um tempo de retenção de 3 min
Condição 10: Xbridge C18, 150 x4,6 mm I.D. S-3,5 um; fase móvel A: 95% de água-5% de acetonitrila com 10 mm de acetato de amônio (pH=5); fase móvel B: 95% de acetonitrila-5% de água com 10 mm de acetato de amônio (pH=5); 30% de B isocrático durante 20 min; Taxa de fluxo: 1 mL/min; detec413 ção de UV: 220 nm
Condição 11: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex 10u C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 30% de B a 100% de B durante 4 min com um tempo de retenção de 1 min
Condição 12: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex 10u C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml/min; 20% de B a 100% de B durante 4 min com um tempo de retenção de 1 min
Condição 13: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/0,2% de H3PO4; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/0,2% de H3PO4; Coluna: YMC ODS-A 4,6 x 50 mm S5; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 2,5 mL/min; 0% de B a 100% de B durante 8 min com um tempo de retenção de 3 min
Condições de HPLC Preparativa de Seção LS:
Condição 1: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex-Luna 30 x 100 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 30 mL/min; 0% de B a 100% de B durante 10 min com um tempo de retenção de 2 min Condição 2: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Xterra Prep MS C18 30 x 50 mm 5u; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 30 mL/min; 0% de B a 100% de B durante 8 min com um tempo de retenção de 3 min
Condição 3: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Xterra Prep MS C18 30 x 50 mm 5u; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 25 mL/min; 10% de B a 100% de B durante 8 min com um tempo de retenção de 2 min
Condição 4: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/TFA a 0,1%; Solven414 te Β: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Xterra 19 x 100 mm S5; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 20 mL/min; 30% de B a 100% de B durante 5 min com um tempo de retenção de 3 min Condição 5: Solvente A: 10% de metanol/90% de água/TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de metanol/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex-Luna 30 x 100 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 30 mL/min; 10% de B a 100% de B durante 8 min com um tempo de retenção de 2 min Condição 6: Solvente A: 10% de acetonitrila/90% de água/TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de acetonitrila/10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: FenomenexLuna 21 x 100 mm S10; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 25 mL/min; 0% de B a 60% de B durante 10 min com um tempo de retenção de 5 min
Experimentais:
Composto LS2 (1S,1 'S)-2,2'-(4,4'-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis( 1 -cicloexil-2-oxoetanol)
Figure BRPI0716483B1_D0306
Legenda da figura: intermediário
Etapa a: A 1d (1,4 g; 2,24 mmols) foram adicionados 30 mL de HCI a 4N em dioxano. Após 3h, 60 mL de éter foram adicionados e o precipitado foi filtrado e secado sob vácuo elevado fornecendo 1,02 g (80%) do intermediário LS1 como um pó amarelo-pálido. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 500 MHz): δ 10,41 (s, 2H), 9,98 (s, 2H), 8,22 (s, 2H), 8,06 (d, J = 8,54Hz, 4H),
7,92 (d, J = 8,55Hz, 4H), 5,07 (s, 2H), 3,43-3,54 (m, 2H), 3,33-3,43 (m, 2H), 2,43-2,59 (m, 4H), 2,16-2,28 (m, 2H), 1,94-2,09 (m, 2H). LC (Cond. 1): TR =
1,28 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C26H28N6: 425,24; encontrado 425,56.
Etapa b: Ao intermediário LS1 (200 mg; 0,35 mmol) em 2 mL de DMF foram adicionados DIPEA (0,30 mL; 1,75 mmol), ácido (S)-2-cicloexil-2415 hidroxiacético (61 mg; 0,39 mmol), seguido por HATU (147 mg; 0,38 mmol).
Após agitação em temperatura ambiente durante 18h, a mistura reacional foi dividida em duas porções e purificada por meio de HPLC preparativa (Cond'n 1). As frações contendo o produto desejado foram reunidas e pas5 sadas através de um cartucho de MCX (Oásis; 6g; pré-condicionado com dois comprimentos de coluna de metanol). O cartucho foi lavado com dois comprimentos de coluna de metanol e o produto foi eluído com amônia/metanol. A concentração forneceu 65 mg de LS2 (26%) como um pó incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,87-1,30 (m, 12H) 1,38-1,53 (m,
J = 24,72, 11,90 Hz, 4H) 1,54-1,75 (m, 8H) 1,95-2,21 (m, 6H) 3,72-3,86 (m, 6H) 5,13 (t, J = 6,56 Hz, 2H) 7,87 (d, J = 7,93 Hz, 4H) 7,96 (d, J = 6,41 Hz, 4H) 8,13 (s, 2H) (prótons de NH de imidazol e hidroxila protons não levados em consideração). LC (Cond'n 2): TR = 3,07 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H52N6O4: 705,9; encontrado 705,6.
Os seguintes análogos foram preparados em modelo similar à preparação de LS2 de intermediário LS1 empregando o ácido carboxílico apropriado:
Número do E- xemplo Nome do Composto Estrutura Dados Analíticos
LS3 (2S,2'S)-1,T- (4,4'- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il))bis(4-metil-1 - oxo-2-pentanol) Κ Η O T H tf LC/MS: 2,02 min (Cond’n 1); Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H48N6O4: 653,4; encontrado 653,2.
LS4 (2S,2'S)-1,1'- (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- tf-f n'v_za/=\/n'T'n\ ,°h LC/MS: 1,99 min (Cond’n 3); Anal. Calcd. para
416
diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il))bis(3-metil-1- oxo-2-butanol) [M+Hf C36H44N6O4: 625,3; encontrado 625,3.
LS16 ((1S)-1-(((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)- o H <Y'N \=/ vy Xn <5^0 ζ 1H RMN (500 MHz, CH3OD)
1-((2S)-2-(((3- δ ppm 0,81-
buten-1- iló- xi)carbonil)amin o)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- de intermediário LS1 e (S)-2- ((but-3-enilóxi)carbonilamino)- 3-metilbutanóico que foram preparados de L-valina e bu- tenilcloroformiato em modelo similar à preparação de Cap- 1,10 (m, 12H) 1,90-2,15 (m, 4H) 2,15-2,51 (m, 8H) 3,82- 3,96 (m, 2H) 3,97-4,05 (m, 2H) 4,05-4,19
bifenilil)-1 H- 51 (m, 4H) 4,25
imidazol-2-il)-1 - (d, J = 7,02
pirrolidi- Hz, 2H) 4,62
nil)carbonil)-2- (s, 2H) 5,00-
metilpro- 5,17 (m, 4H)
pil)carbamato 5,20 (t, J =
de 3-buten-1-ila 5,65 Hz, 2H) 5,79-5,93 (m, 2H) 7,20-7,47 (m, 2H) 7,59- 7,90 (m, 8H)
Exemplo LS6 (2S,2'S)-1,1 '-(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diH(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N-metil-1-oxo-2-propanamina)
417 a
intermediate LS1 -
Figure BRPI0716483B1_D0307
Legenda da figura: intermediário
Etapa a: Ao intermediário LS1 (64 mg; 0,11 mmol) em 1 mL de DMF foi adicionado ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)propanóico (48 mg; 0,24 mmol), base de Hunig (0,12 mL; 0,67 mmol) e HATU (90 mg; 0,24 mmol).
Após 3h, a reação foi purificada por meio de HPLC preparativa (Cond'n 2). Frações contendo intermediário LS5 foram misturadas e concentradas fornecendo o intermediário LS5 como um pó incolor (43 mg; 48%) após secagem sob vácuo elevado. LC (Cond'n 4): TR = 2,12 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H58N8O6: 795,4; encontrado 795,5.
Etapa b: intermediário LS5 foi deixado agitar em 2 mL de HCI/Dioxano (4N) durante 18h em cujo tempo 10 mL de éter foram adicionados e o precipitado resultante foi filtrado e secado sob vácuo elevado fornecendo LS6 (45 mg; 155%) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,002,11 (m, 2H) 2,12-2,27 (m, 4H) 2,38-2,47 (m, 2H) 2,39-2,48 (m, 2H) 2,58 (t, J = 5,19 Hz, 2H) 3,78-3,85 (m, 2H) 3,91-4,02 (m, 2H) 4,21-4,32 (m, 2H) 5,26 (t,
J = 7,17 Hz, 2H) 7,93 (d, J = 7,32 Hz, 4H) 8,02 (d, J = 7,94 Hz, 4H) 8,12-8,21 (m, 2H) 8,69-8,81 (m, 2H) 9,09-9,17 (m, 2H); prótons de N-Me turvados por pico de DMSO com 2 outros prótons não levados em consideração. LC (Cond'n 5): TR = 1,71 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C34H42N8O2: 595,3;
encontrado 595,6.
Exemplo LS11 (4S, 4 'S)-4,4 '-(4,4 '-bifenildiHbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 pirrolidinadiHcarbonil))bis( 1,3-oxazinan-2-ona)
418 intermediate LS1
Ο χ
O NH kP'CO2H intermediate LS10
Figure BRPI0716483B1_D0308
intermediate LS9 intermediate LS8 intermediate LS7
Legenda da figura: intermediário
Etapa a: Ao intermediário LS1 (65 mg; 0,11 mmol) em 1 mL de DMF foram adicionados HATU (91 mg; 0,24 mmol), ácido (S)-2-oxo-1,3-oxazinano-4carboxílico (intermediário LS10; 35 mg; 0,24 mmol), seguido por DIPEA (0,12 mL; 0,68 mmol. Após 3h, a mistura reacional foi duas vezes purificada por meio de HPLC preparativa (Cond’n 3). Frações apropriadas foram misturadas e concentradas sob vácuo elevado fornecendo 8 mg (10%) de bis TFA LS11 como um óleo incolor. 1H RMN (500 MHz, CH3OD) δ ppm 1H RMN (500 MHz, CH3OD) δ ppm 1,99-2,43 (m, 10H) 2,48-2,66 (m, 1,98 Hz, 2H)
3,82-3,95 (m, 4H) 4,17-4,40 (m, 4H) 4,57 (t, J = 5,80 Hz, 2H) 5,23-5,41 (m,
2H) 7,73-7,97 (m, 10H); prótons de imidazol e NH de carbamato não são levados em consideração. LC (Cond'n 6): TR = 2,28 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C34H42N8O2: 679,3; encontrado 679,4.
Etapa b: Realizada como em Baldwin e outro, Tetrahedron 1988, 44, 637
Etapa c: Realizada como em Sakaitani e Ohfune, J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 1150 para a conversão do composto 1 a 5. Purificação por meio de Biotage (cartucho de 40M; 1:1 de éter/etilacetato) em seguida HPLC preparativa (Cond'n 4) forneceram 77 mg (8%) do intermediário LS9 como um óleo viscoso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,02-2,21 (m, 1H) 2,23-2,41 (m, 1H)
4,11-4,38 (m, 3H) 5,11-5,31 (m, 2H) 6,15 (s, 1H) 7,27-7,46 (m, 5H). LC (Cond'n 7): TR = 1,24 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C34H42N8O2: 236,1; encontrado 236,4.
Etapa d: intermediário LS9 foi hidrogenado sob 1 atm de H2 em 3 mL de me419 tanol com 10 mg de Pd/C (10%) durante 18h. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (Celite®) e concentrada para fornecer o intermediário LS10 (40 mg; 83%) como um pó incolor. 1H RMN (500 MHz, CH3OD) δ ppm 2,08-2,18 (m, 1H) 2,26-2,38 (m, 1H) 4,19 (t, J =
5,95 Hz, 1H) 4,25-4,40 (m, 2H).
Exemplo LS14 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenHacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0309
Legenda da figura: intermediário
Etapa a: Ao 28 (1,5 g; 2,86 mmols) em 25 mL de DMF foram adicionados sequencialmente Cap-2 (697 mg; 2,86 mmols), HATU (1,2 g; 3,14 mmols), e base de Hunig (1,5 mL; 8,57 mmols). Após 3h, a solução foi concentrada para 10 mL e dividida entre clorofórmio e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada em vácuo para um óleo âmbar que foi submetido à cromatografia de sílicagel (Biotage; carregado sobre amostra 40 com diclorometano; eluído sobre cartucho de 40M com 0 a 12% de diclorometano/metanol para 1200 mL). Frações contendo intermediário LS12 foram misturadas e concentradas para fornecer o material que continha DMF residual. Este material foi redissolvido em diclorometano e lavado com água (3 x 50 mL) e em seguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para 761 mg de pó que foi repurificado por meio de cromatografia de sílica-gel (Biotage; carregado sobre amostra 40 com diclorometano; eluído sobre cartucho de 40M com 0 a 80% de 4:1 de clorofórmio : meta420 nol/etilacetato para 1500 mL) para fornecer o intermediário LS12 (501 mg;
25%) como um pó incolor. LC (Cond'n 8): TR = 1,24 min.
Etapa b: Ao intermediário LS12 (490 mg; 0,69 mmol) foram adicionados 6 mL de HCi/Dioxano seguido por 25 mL de diclorometano. Após 24h, 75 mL de éter foram adicionados, a mistura reacional foi filtrada e o precipitado foi secado sob vácuo fornecendo o intermediário LS13 4HCI (434 mg; quant) como um sólido castanho. 1H RMN (300 MHz, CH3OD) δ ppm 1,16-1,29 (m, 3H) 1,37 (t, J = 6,95 Hz, 3H) 1,89-2,06 (m, 6,95 Hz, 1H) 2,12-2,51 (m, 5H) 2,52-2,85 (m, 4H) 3,02-3,24 (m, 2H) 3,42-3,55 (m, 7,32 Hz, 1H) 3,58-3,71 (m, 2H) 4,26-4,41 (m, 1H) 5,18-5,37 (m, 2H) 5,65 (s, 1H) 7,57-7,66 (m, 3H) 7,67-7,75 (m, 1H) 7,86-8,04 (m, 10H) 8,14 (s, 1H). LC (Cond'n 8): TR = 1,92 min.
Etapa c: Ao intermediário LS13 · 4HCI (75 mg; 0,099 mmol) em 0,7 mL de DMF foram adicionados sequencialmente 0 intermediário LS16 (26 mg; 0,118 mmol), HATU (45 mg; 0,118 mmol), e base de Hunig (0,10 mL; 0,591 mmol). Após 2h, a mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®), a almofada lavada com 0,3 mL de metanol e o filtrado resultante foi purificado por meio de HPLC preparativa (Cond'n 5) em duas injeções separadas. As frações contendo o produto desejado foram passadas através de um cartucho de MCX (Oásis; 1g; pré-condicionado com dois comprimentos de coluna de metanol). O cartucho foi lavado com dois comprimentos de coluna de metanol e o produto foi eluído com amônia/metanol. A concentração forneceu 36 mg do LS14 como um pó incolor que foi demonstrado ser 82% de pureza diastereomérica (mais provavelmente epimérica no carbono estereogênico no intermediário 16). Ressubmetido à purificação por HPLC preparativa (2x) fornecendo LS14 (13 mg; 16%) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, CH3OD) δ ppm 0,99 (q, J = 6,92 Hz, 6H) 1,25-1,72 (m, 5H) 1,80-2,42 (m, 10H) 2,47-2,61 (m, 3H) 2,66-2,78 (m, 2H) 3,35-3,43 (m, 2H) 3,65-3,71 (m, 3H) 3,89-4,01 (m, 4H) 4,01-4,10 (m, 1H) 4,32 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 5,11-5,22 (m, 1H) 6,95-7,17 (m, 3H) 7,30-7,44 (m, 3H) 7,53 (d, J = 7,02 Hz, 1H) 7,62-7,89 (m, 8H). LC (Cond'n 9): TR = 5,31 min.
Etapa d: intermediário LS16 foi preparado em modelo análogo ao procedí421 mento que descreve a síntese de Cap-51 substituindo ácido (S)-2-amino-2(tetraidro-2H-piran-4-il)acético (disponibilizado por Astatech) para L-Valina. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,15-1,63 (m, 5H) 1,75-2,03 (m, 1H)
3,54 (s, 3H) 3,76-3,98 (m, 4H) 7,45 (d, J = 8,42 Hz, 1H); um próton turvado por pico de água.
Exemplo LS20 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-metilglicil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0310
Legenda da figura: intermediário
Etapa a & b: intermediário LS18 foi preparado em modelo análogo ao procedimento que descreve a síntese de intermediário LS13 substituindo Cap-51 por Cap-2.
Etapa c: Ao intermediário LS18 (100 mg; 0,14 mmol) em 1,4 mL de DMF foram adicionados sequencialmente Ν-Boc Sarcosine (30 mg; 0,16 mmol), base de Hunig (0,13 mL; 0,72 mmol) e HATU (60 mg; 0,16 mmol). Após 2h a mistura reacional foi dividida em diclorometano, lavada com NaHCCL (aq), salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para intermediário LS19 bruto que foi utilizado diretamente na próxima etapa. LC (Cond'n 5): TR = 2,42 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C4iH52N8O6: 753,4; encontrado 753,9.
Etapa d: intermediário LS19 bruto foi dissolvido em 0,5 mL de metanol e 5 mL de HCI/Dioxano a 4N. Após agitação durante 1h, a reação foi concentrada e purificada por meio de HPLC preparativa (Cond'n 6) e as frações contendo o produto desejado foram passadas através de um cartucho de MCX (Oásis; 1g; pré-condicionado com dois comprimentos de coluna de metanol). O cartucho foi lavado com dois comprimentos de coluna de metanol e o produto foi eluído com amônia/metanol. A concentração forneceu LS20 (32 mg;
422
34%). 1Η RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,74-0,98 (m, 6H) 1,79-2,24 (m,
9H) 2,29-2,38 (m, 2H) 3,19-3,51 (m, 8H) 3,50-3,56 (m, 3H) 3,59-3,71 (m, 1H)
3,81 (s, 1H) 3,97-4,17 (m, 1H) 5,01-5,16 (m, 2H) 7,30 (d, J = 7,93 Hz, 1H)
7,51 (s, 1H) 7,59-7,74 (m, 4H) 7,79 (d, J = 7,63 Hz, 4H) 11,78 (s, 1H). LC (Cond'n 5): TR = 2,00 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ Ο36Η44Ν8Ο4: 653,4; encontrado 653,7.
Os seguintes análogos foram preparados em modelo similar à preparação de LS20 de LS18 substituindo o ácido carboxílico apropriado por N-Boc Sarcosine :
Número do E- xemplo Nome do Composto Estrutura Dados Analíticos
LS21 ((1S)-1-(((2S)-2- n-\ /^λ, xH l· /=\ Chirol -νΜξ...... LC/MS: 2,34 min
(5-(4'-(2-((2S)-1 - Vyo °yN-T (Cond'n 2); Anal.
(N-etilglicil)-2- Calcd. para [M+H]+
pirrolidinil)-1H- C37H46N3O4: 667,4;
imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila encontrado 667,7.
LS22 ((1S)-1-(((2S)-2- jw- f=\ Cl“ LC/MS: 2,34 min
(5-(4'-(2-((2S)-1 - vy (Cond'n 5); Anal.
(N-benzilglicil)-2- I J á Calcd. para [M+H]+
pirrolidinil)-1H- C42H48N8O4: 729,4;
imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazoI-2-il)-1 - encontrado 729,8.
423
pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila
LS23 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N-isobutilglicil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila LC/MS: 2,07 min (Cond'n 5); Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H50N8O4: 695,4; encontrado 695,8.
LS24 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N-sec-butilglicil)- 2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila XX Χ)-Ο-Ολ?» c„, Ό x LC/MS: 2,03 min (Cond'n 5); Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H50N8O4: 695,4; encontrado 695,9.
LS25 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N-isopropilglicil)- IÇC-n Chír»l LC/MS: 1,97 min (Cond'n 5); Anal. Calcd. para [M+H]+
424
2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila C38H48N8O4: 681,4; encontrado 681,7.
Exemplo LS26 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N,N-diisopropilglicil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilii)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0311
Legenda da figura: intermediário
Etapa a: Composto LS26 foi preparado em um modelo similar à preparação do intermediário LS19 empregando ácido 2-(diisopropilamino)acético como o parceiro de acoplamento de ácido carboxílico. 1H RMN (500 MHz, DMSO10 d6) δ ppm 0,74-1,04 (m, 18H) 1,74-2,21 (m, 13H) 2,86-3,09 (m, 3H) 3,54 (s,
3H) 3,71-3,89 (m, 3H) 4,06 (t, J = 8,55 Hz, 1H) 4,98-5,13 (m, 2H) 5,56 (d, J =
8,55 Hz, 1H) 7,21-7,34 (m, 1H) 7,42-7,54 (m, 1H) 7,61-7,87 (m, 8H). LC (Cond'n 5): TR = 1,98 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H54N8O4: 723,4; encontrado 723,4.
Exemplo LS27 Diastereômero 1 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(3oxetanH)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 425 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila Exemplo LS27 Diastereômero 2 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(3oxetanil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0312
intermediate LS28
Legenda da figura: intermediário
Etapa a: Composto LS27 foi preparado em um modelo similar à preparação do intermediário LS19 empregando ácido 2-(metoxicarbonilamino)-2-(oxetan3-il)acético (intermediário LS29) como o parceiro de acoplamento de ácido carboxílico. Os dois diastereômeros do LS27 foram separados por meio de HPLC preparativa (Xbridge C18, 100 x 19 mm I.D. S-5pm; fase móvel A: 95% de água-5% de acetonitrila com 10 mm de acetato de amônio (pH=5); fase móvel B: 95% de Acetonitrila-5% de água com 10 mm de acetato de amônio (pH=5); 30% de B isocrático durante 7 min; Taxa de fluxo: 25 mL/min; detecção de UV: 220 nm; Quantidade de amostra: ~5 mg/cada injeção, 300 pl de solução de amostra em metanol (~17 mg/mL)). Diastereômero 1: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80-0,96 (m, 6H) 1,91-2,06 (m, 6H) 2,09-2,21 (m, 3H) 3,54 (s, 3H) 3,59 (s, 3H) 3,77-3,83 (m, 2H) 3,87 (t, J = 7,63 Hz, 1H)4,06 (t, J = 8,24 Hz, 1H)4,31 (t, J = 6,41 Hz, 1H)4,43 (t, J = 6,10Hz,
1H) 4,49 (t, J = 7,17 Hz, 1H) 4,51-4,57 (m, 1H) 4,80 (t, J = 8,55 Hz, 1H)5,005,05 (m, 1H) 5,06-5,11 (m, 1H) 7,30 (d, J = 8,55 Hz, 1H) 7,50 (s, 1H) 7,587,89 (m, 8H) 11,77 (s, 2H). LC (Cond'n 10): TR = 7,14 min; MS: Anal. Calcd.
426 para [M+Hf C40H48N8O7: 753,4; encontrado 753,9. Diastereômero 2: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,79-0,98 (m, 6H) 1,91-2,06 (m, 4H) 2,072,23 (m, 4H) 3,51-3,69 (m, 8H) 3,74-3,90 (m, 2H) 4,06 (t, J = 7,48 Hz, 1H) 4,20-4,33 (m, 1H) 4,36-4,49 (m, 2H) 4,55 (s, 2H) 4,71 (s, 1H) 4,97-5,05 (m,
1H) 5,08 (s, 1H) 5,53 (s, 1H) 7,30 (d, J = 7,93 Hz, 1H) 7,51 (s, 1H) 7,58-7,91 (m, 8H) 11,53 (s, 1H) 11,78 (s, 1H). LC (Cond'n 10): TR = 8,79 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H48N8O7: 753,4; encontrado 753,9.
Etapa b: Uma solução de 2-(benziloxicarbonilamino)-2-(oxetan-3ilidene)acetato de metila (intermediário LS28; Source: Moldes e outro, lia
Farmaco, 2001, 56, 609 e Wuitschik e outro, Ang. Chem. Int. Ed. Engl, 2006, 45, 773Q', 200 mg, 0,721 mmol) em acetato de etila (7 mL) e CH2CI2 (4,00 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de nitrogênio durante 10 min. Dicarbonato de dimetila (0,116 mL, 1,082 mmol) e Pd/C (20 mg, 0,019 mmol) foram em seguida adicionados, a mistura reacional foi ajustada com um ba15 lão de hidrogênio e deixada agitar a temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®) e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de Biotage (carregado com diclorometano sobre amostra 25; eluído sobre coluna 25S com diclorometano para 3CV em seguida 0 a 5% de metanol/diclorometano para 250 mL em seguida manter em 5% de metanol/diclorometano para 250 mL; frações de 9 mL). Frações contendo 0 produto desejado foram concentradas para fornecer 167 mg de 2-(metoxicarbonilamino)-2-(oxetan-3-il)acetato de metila como um óleo incolor que se solidificou em repouso. 1H RMN (500 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 3,29-3,40 (m, 1H) 3,70 (s, 3H) 3,74 (s, 3H) 4,55 (t, J =
6,41 Hz, 1H) 4,58-4,68 (m, 2H) 4,67-4,78 (m, 2H) 5,31 (br s, 1H). MS: Anal.
Calcd. para [M+Hf C8Hi3NO5: 204,1; encontrado 204,0. Ao 2(metoxicarbonilamino)-2-(oxetan-3-il)acetato de metila (50 mg, 0,246 mmol) em THF (2 mL) e água (0,5 mL) foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (10,33 mg, 0,246 mmol). A solução resultante foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente, em seguida concentrada até a secura para fornecer o intermediário LS29 como um pó incolor. 1H RMN (500 MHz, CH3OD) δ ppm 3,38-3,50 (m, 1H) 3,67 (s, 3H) 4,28 (d, J = 7,63 Hz, 1H) 4,57427
4,79 (m, 4H).
Exemplo LS36 ((1 S)-1-(((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)~1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2metil-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0313
Figure BRPI0716483B1_D0314
R intermediate LS32 R = Fmoc; R' = H —
Figure BRPI0716483B1_D0315
intermediate LS34 r = Boc intermediate LS35 R = H
Figure BRPI0716483B1_D0316
intermediate LS33 R = R' = Boc c
Figure BRPI0716483B1_D0317
Legenda da figura: intermediário
Etapa a: Ao ácido (S)-1-(((9H-fluoren-9-il)metóxi)carbonil)-2-metilpirrolidina2-carboxílico (intermediário LS30; 1,5 g; 4,3 mmols) em 50 mL de DMF foram adicionados sequencialmente cloridrato de 2-amino-1-(410 bromofenil)etanona (1,2 g; 4,7 mmols), HOAT (290 mg; 2,1 mmols), base de Hunig (0,7 mL; 4,3 mmols) e EDCI (1,2 g; 6,4 mmols). Após 1h, a mistura reacional foi vertida em 150 mL de água e deixada agitar durante 15 min antes de filtrar o precipitado resultante que foi dissolvido em diclorometano e secado sobre sulfato de magnésio. A mistura de diclorometano foi filtrada e aplicada a uma amostra Biotage 40. Cromatografia sobre uma coluna de 40M (25 a 60% de acetato de etila/hexano para 1200 mL) forneceu 2-(2-(4bromofenil)-2-oxoetilcarbamoil)-2-metilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-(9Hfluoren-9-il)metila (intermediário LS31; 2,4 g; quant) como uma espuma amarela. LC (Cond'n 11): TR = 3,75 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
C29H27BrN2O4: 547,1; encontrado 547,0.
Etapa b: Uma mistura de acetato de amônio (844 mg; 10,97 mmols) e 2-(2(4-bromofenil)-2-oxoetilcarbamoil)-2-metilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-(9H428 fluoren-9-il)metila (intermediário LS31; 1,00g; 1,83 mmol) foi aquecida para 140°C em 25 mL de xileno durante 2,5h em cujo tempo a mistura reacional foi concentrada e carregada com diclorometano sobre uma amostra Biotage
40. Purificação por meio de Biotage (5 a 60% de acetato de etila /hexano para 1000 mL com 400 mL de tempo de retenção) forneceu 2-(5-(4bromofenil)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-1 -carboxilato de (S)-(9Hfluoren-9-il)metila (intermediário LS32; 469 mg; 49%) como um líquido âmbar. LC (Cond'n 12): TR = 3,09 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C29H26BrN3O2: 528,1; encontrado 528,5.
Etapa c: Ao 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-1carboxilato de (S)-(9H-fluoren-9-il)metila (intermediário LS32; 329 mg; 0,62 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionado 1,5 mL de piperidina. A mistura reacional foi concentrada por meio de uma corrente de nitrogênio durante a noite. O resíduo resultante foi lavado com hexano e passado através de um cartucho de MCX (Oásis; 6 g; pré-condicionado com dois comprimentos de coluna de metanol). O cartucho foi lavado com dois comprimentos de coluna de metanol e o produto foi eluído com amônia/metanol. A concentração forneceu 193 mg de (S)-5-(4-bromofenil)-2-(2-metilpirrolidin-2-il)-1 H-imidazol que foi dissolvido em 6 mL de diclorometano e combinado com di-tbutildicarbonato (413 mg; 1,89 mmol), DMAP (15 mg; 0,13 mmol) e TEA (0,17 mL; 1,30 mmol). Após 48h, a mistura reacional foi concentrada e purificada por meio de cromatografia em um sistema Biotage fornecendo 5-(4bromofenil)-2-(1 -(terc-butoxicarbonil)-2-metilpirroiidin-2-il)-1 H-imidazol-1 carboxilato de (S)-terc-butila (intermediário LS33; 150 mg; 48%) como um sólido esbranquiçado. LC (Cond'n 5): TR = 3,75 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C24H32BrN3O4: 506,2; encontrado 506,4
Etapa d: 2-(5-(4,-(2-((S)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de (S)-tercbutila (intermediário LS34) foi preparado em um modelo similar à preparação de 1d empregando o intermediário LS33 em vez de 1b. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de; 100°C) δ ppm 1,18-1,29 (m, 9H) 1,29-1,40 (m, 9H) 1,75-1,82 (m, 3H) 1,81-2,39 (m, 8H) 3,35-3,75 (m, 4H) 4,81-4,92 (m, 1H) 7,36-7,45 (m, 1H)
429
7,57-7,74 (m, 5H) 7,76-7,89 (m, 4H) 11,29-11,63 (m, 2H). LC (Cond'n 5): TR = 2,49 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H46N6O4: 639,4; encontrado
639,9.
Etapa e: 2-((S)-2-metilpirrolidin-2-il)-5-(4'-(2-((S)-pirroiidin-2-il)-1 H-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol (intermediário LS35) foi preparado em um modelo similar à preparação de 1e empregando 0 intermediário LS34 em vez de 1d. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,76-1,83 (m, 3H) 1,92-2,23 (m, 6H)
3,31-3,49 (m, 4H) 4,88-4,97 (m, 1H) 7,76-7,88 (m, 5H) 7,90-8,04 (m, 5H) 9,72-9,82 (m, 1H) 10,04-10,16 (m, 1H); prótons de imidazol e NH de pirrolidina não levados em consideração. LC (Cond'n 5): TR = 1,79 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C27H30N6: 439,2; encontrado 439,5.
Etapa f: Composto LS36 foi preparado em um modelo similar à preparação de exemplo 1 empregando 0 intermediário LS35 em vez de 1e e Cap-51 em vez de Cap-1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,72-0,97 (m, 12H) 1,77 (s, 3H) 1,86-2,08 (m, 8H) 2,09-2,19 (m, 2H) 2,25-2,39 (m, 2H) 3,49-3,59 (m, 6H) 3,81 (d, J = 6,71 Hz, 4H) 4,06 (q, J = 7,83 Hz, 2H) 5,08 (dd, J = 7,02, 3,05 Hz, 1H) 7,12 (d, J = 8,85 Hz, 1H) 7,27-7,34 (m, 1H) 7,46-7,55 (m, 1H) 7,59-7,73 (m, 4H) 7,75-7,86 (m, 3H) 11,66 (s, 1H) 11,77 (s, 1H). LC (Cond'n 5): TR = 2,25 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C4iH52N8O6: 753,4; encontrado 754,0.
Exemplo LS37 ((1S,2R)-2-metóxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metH-Ltreonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metil-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0318
Figure BRPI0716483B1_D0319
Legenda da figura: intermediário
Composto LS37 foi preparado em um modelo similar à preparação de LS36 de intermediário LS30 utilizando Cap-86 em vez de Cap-51. 1H
430
RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,99-1,17 (m, 6H) 1,76 (s, 3H) 1,87-2,09 (m, 4H) 2,10-2,23 (m, 2H) 2,34-2,38 (m, 2H) 2,56-2,60 (m, 1H) 2,63 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 3,17 (s, 3H) 3,19 (s, 3H) 3,37-3,51 (m, 2H) 3,54 (s, 6H) 3,753,96 (m, 4H) 4,13-4,36 (m, 2H) 5,07 (dd, J = 7,48, 3,20 Hz, 1H) 7,20 (d, J =
8,54 Hz, 1H) 7,24-7,34 (m, 1H) 7,50 (dd, J = 7,17, 1,98 Hz, 1H) 7,59-7,73 (m, 4H) 7,76-7,86 (m, 3H) 11,65 (s, 1H) 11,77 (s, 1H). LC (Cond'n 13): TR = 4,30 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C4iH52N8O8: 785,4; encontrado 785,4. Condições de LC de Seção F para determinação do tempo de retenção Condição 1
Coluna: Fenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 4 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1 %
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1%
Condição 2
Coluna: Waters-Sunfire 4,6 X 50 mm S5 % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 2 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1 %
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1%
Condição 3
Coluna: Fenomenex 10u 3,0 X 50 mm % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 2 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
431
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1%
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1%
Condição 4
Coluna: Fenomenex-Luna 3,0 X 50 mm S10 % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 3 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1%
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1%
Condição 5
Coluna: Fenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 3 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1%
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1 %
Condição 6
Coluna: Xbridge C18 4,6 X 50 mm S5 % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 3 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 95% : 5% de H2O : ACN, 10 mm de acetato de amônio Solvente B = 5% : 95% de H2O : ACN, 10 mm de acetato de amônio Condição 7
Coluna: Fenomenex C18 10u 4,6 X 30 mm
432 % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 3 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1%
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1%
Condição 8
Coluna: Fenomenex LunaC18 10u 4,6 X 30 mm % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 2 min
Taxa de fluxo = 5 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1%
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1%
Condição 9
Coluna: Fenomenex C18 10u 4,6 X 30 mm % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 10 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
Solvente A = 95% : 5% de H2O : ACN, 10 mm de acetato de amônio Solvente B = 5% : 95% de H2O : ACN, 10 mm de acetato de amônio Condição 10
Coluna: Fenomenex 10u 3,0 X 50 mm % de B Inicial = 0 % de B Final = 100
Tempo de gradiente = 3 min
Taxa de fluxo = 4 mL/Min
Comprimento de onda = 220
433
Solvente A = 10% de metanol - 90% de H2O - TFA a 0,1 %
Solvente B = 90% de metanol -10% de H2O - TFA a 0,1%
Condição 11
Coluna: Xterra 4,6 X 30 mm S5 5 % de B Inicial = 0 % de B Final = 100 Tempo de gradiente = 2min Taxa de fluxo = 5 mL/Min Comprimento de onda = 220
Solvente A = 95% : 5% de H2O : ACN, 10 mm de acetato de amônio Solvente B = 5% : 95% de H2O : ACN, 10 mm de acetato de amônio
434
Figure BRPI0716483B1_D0320
HCI NH2
HO'
Figure BRPI0716483B1_D0321
Figure BRPI0716483B1_D0322
Figure BRPI0716483B1_D0323
Figure BRPI0716483B1_D0324
Figure BRPI0716483B1_D0325
435
Figure BRPI0716483B1_D0326
F8
Composto F1 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar 1a com a seguinte modificação: ácido (2S,5R)-1(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico foi utilizado em vez de NBoc-L-prolina.
Composto F2 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar 1 b.
Composto F3 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar 1d.
Composto F4 foi preparado em modelo análogo ao procedimen10 to utilizado para sintetizar 1e.
Compostos F5, F6 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1 do Composto F4.
Compostos F7, F8 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar F5 com a seguinte modificação: ácido (2S)-1-(ferc-butoxicarbonil)octaidro-1H-indol-2-carboxíiico foi utilizado em vez de ácido (2S,5R)-1-(terc-butoxicarbonil)-5-fenilpirrolidina-2-carboxílico.
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade, dados de MS
F1 TR = 3,838 minutos
436
(condição 1, 94%); L- RMS: Anal. Calcd. para C24H27BrN2O4 486,12; encontrado: 487,26 (M+H)+.
F2 TR = 3,175 minutos (condição 1, 83%); L- RMS: Anal. Calcd. para C24H27BrN2O4 467,12; encontrado: 468,26 (M+H)+.
F3 TR = 2,965 minutos (condição 1, 93%); L- RMS: Anal. Calcd. para C42H48N6O4 700,37; encontrado: 701,49 (M+H)+.
F4 TR = 2,083 minutos (condição 1, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C32H32N6 500,27; encontrado: 501,40 (M+H)+.
F5 TR = 1,222 minutos (condição 3, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C52H54N8O2 822,44; encontrado: 823,5 (M+H)+.
F6 ((1/?)-2-((2/?)-2-(5-(4-(2((2S,5/?)-1-((2R)-2((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)-5-fenil-2- TR = 1,512 minuto (condição 3, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C52H50N8O6 882,39;
437
pirrolid inil)-1 /7-imidazol-5- il )-4-bifen i I i I )-1 /-/-imidazol- 2-i I )-1 -pi rro I id i η i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila encontrado: (M+H)+. 883,45
F7 re/-(1 R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dimetilamino)-2- fenilacetil)octaidro-1 H- i ndo l-2-i I)-1 H-im id azol-5-i I )- 4-bifenií il)-í /7-imídazol-2- il)-1 -pirrolidinil)-A/,/V- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina TR = 1,223 minuto (condição 3, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C50H56N8O2 800,45; encontrado: 801,51 (M+H)+.
F8 re/-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'- (2-((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-2- fenilacetil)octaidro-1 H- i ndol-2-i I )-1 H-i midazo l-5-il )- 4-bifen ilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirrolid in i I )-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila TR = 1,513 minuto (condição 3, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C50H56N8O2 860,40; encontrado: 861,42 (M+H)+.
438
Figure BRPI0716483B1_D0327
Compostos F9, F10, e F11 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar Cap-3, primeira metade do procedimento utilizando acetaldeído, propionaldeído, e butiraldeído respectivamente.
Composto F12 (Boc)2O (2,295 g, 10,20 mmols) foi adicionado a uma mistura do composto F9 (1,0 g, 4,636 mmols), base de Hunig (1,78 mL, 10,20 mmols)
439 em CH2CI2 (12 mL), e a mistura resultante foi agitada durante a noite. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado por um sistema de HPLC de fase reversa (H2O/metanol/TFA) para fornecer o composto F12 como uma cera clara (0,993 g).
LC (Cond,3): TR = 1,663 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C15H21NO4: 279,33; encontrado [M+Na]+ 302,30
Composto F13 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1 dos Compostos 1e e F12.
Composto F14 foi preparado em modelo análogo ao procedi10 mento utilizado para sintetizar 132e.
Compostos F15, F16, e F17 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar F14.
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade dados de MS
F9 TR = 0,580 minuto (condição 1, 94%); LRMS: Anal. Calcd. para C10H13NO2 179,09; encontrado: 180,26 (M+H)+.
F10 TR = 0,563 minuto (condição 3, 94%); LRMS: Anal. Calcd. para C11H15NO2 193,11; encontrado: 194,26 (M+H)+.
F11 TR = 1,023 minuto (condição 3, 94%); LRMS: Anal. Calcd. para C12H17NO2 207,13; encontrado: 208,31 (M+H)+.
F12 TR = 1,663 minuto (condição 3, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C15H21NO4 279,15; encontrado: 302,30 (Na+H)+.
440
F13 TR = 2,595 minutos (condição 4, 94%); LRMS: Anal. Calcd. para C56H66N8O6 946,51; encontrado: 947,64 (M+H)+.
F14 (1 R)-A/-etil-2-((2S)-2-(4-(4'- (2-((2S)-1-((2R)-2- (etilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolid inil)-1 W-imidazol-5- il)-4-bif en i I i I)-1 /-/-imidazol-2- i I)-1 -p i rrolid inil )-2-oxo-1 - feniletanamina TR = 1,55 minuto (condição 5, 90%); LRMS: Anal. Calcd. para C46H50N8O2 746,41; encontrado: 747,72 (M+H)+.
F15 (1R)-/V-metil-2-((2S)-2-(4- (4'-(2-((2S)-1-((2/?)-2- (metilamino)-2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 /-/-imidazol-2- il)-1 -pirro lid i ni I )-2-oxo-1 - feniletanamina TR = 1,50 minuto (condição 5, 94%); LRMS: Anal. Calcd. para C44H46N8O2 718,37; encontrado: 719,69 (M+H)+.
F16 A/-((1R)-2-oxo-1-fenil-2- ((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1- ((2/?)-2-fenil-2- (propilamino)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- ί I )-4-bifen i I i I )-1 W-imidazol-2- il)-1 -pirrolidinil)etil)-1 - propanamina TR = 1,63 minuto (condição 5, 90%); LRMS: Anal. Calcd. para C48H54N8O2 774,43; encontrado: 775,76(M+H)+.
F17 /V-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- TR = 1,81 minuto (condição 5, 85%); LRMS: Anal. Calcd.
441
(butilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 /-/-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 /-/-imidazol-2- il)-1 -pi rrol id i n il )-2-oxo-1 - fen i leti l)-1 -butanamina para C50H58N8O2 802,47; encontrado: 803,79 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0328
•OH
442
Os Compostos F18 e F23 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplol com a seguinte modificação: N-Boc-L-alanina e N-Boc-L-valina foram utilizadas em vez de N-BocL-prolina respectivamente.
O Composto F22 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1 do Composto F19.
Os Compostos F19, F24 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar 132e.
Composto F25 ((1S)-1 -(((2S)-2-(4-(4 '-(2-((2S)- 1-((2S)-2-((etoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-H)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-H)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de etila
A uma solução de F24 (0,06 g, 0,074 mmol) em DMF (1 mL) foram adicionados base de Hunig (0,105 mL, 0,593 mmol) e carbonocloridrato “15 de etila (0,016 mL, 0,163 mmol) em seguida agitada em temperatura ambiente. Duas horas mais tarde, checada por LCMS. Existiram três maiores picos que indicaram o composto desejado, composto tri-acoplado, e tetraacoplado. Interrompeu-se a reação e ela foi concentrada por pressão reduzida para obter óleo marrom claro que foi tratado com 10 mL de NH3 a 2 M em metanol durante 20 minutos em seguida concentrada novamente para um sólido amarelo que foi purificado por LC preparativa para fornecer o composto F25 como um sal de TFA branco (57,6 mg).
LC (Cond,6): TR = 1,932 min, LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H54N8O6: 766,42; encontrado 767,55.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69-0,94 (m, 12H) 1,16 (t, J = 7,02 Hz, 6H) 1,90-2,26 (m, 8H) 2,40 (d, J = 4,88 Hz, 2H) 3,73-3,92 (m, 4H) 3,944,08 (m, 4H) 4,12 (t, J = 7,78 Hz, 2H) 5,15 (t, J = 7,02 Hz, 2H) 7,26 (d, J =
8,54 Hz, 2H) 7,85-7,93 (m, 4H) 7,93-8,01 (m, 4H) 8,13 (s, 2H) 14,68 (s, 2H)
Os Compostos F20, F21, e F26 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1.
443
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade dados de MS
F18 TR = 2,257 minutos (condição 5, 96%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O6 766,42; encontrado: 767,88 (M+H)+.
F19 TR = 1,462 minuto (condição 5, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C32H38N8O2 566,31; encontrado: 567,79 (M+H)+.
F20 ((1 S)-1 -metil-2-oxo-2-((2S)- 2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N- (propoxicarbonil)-L-alanil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidinil)etil)carbamato de propila TR = 1,338 minuto (condição 3, 89%); LRMS: Anal. Calcd. para C40H50N806 738,39; encontrado: 739,95 (M+H)+.
F21 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2((2S)-1 -(N-(butoxicarbonil)- L-alanil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- i m id azo l-2-i I )-1 -pirrol id i n i I )- 1 -metil-2-oxoetil)carbamato de butila TR = 1,447 minuto (condição 3, 96%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O6 766,93; encontrado: 768,02 (M+H)+.
F22 (2S)-2-hidróxi-N-((1S)-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N- ((2S)-2-hidróxi-3- metilbutanoil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- TR = 1,703 minuto (condição 4, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O 766,93; encontrado: 768,02 (M+H)+.
444
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- i I )-1 -pi rro I id i n i I)-1 -metil-2- oxoetil)-3-metilbutanamida
F23 TR = 2,881 minutos (condição 7, 93%); LRMS: Anal. Calcd. para C46H62N8O6 822,48; encontrado: 823,95 (M+H)+.
F24 TR = 1,743 minuto (condição 7, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C36H46N8O2 622,37; encontrado: 624,07 (M+H)+.
F25 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((etoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de etila TR = 1,932 minuto (condição 6, 97%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O6 766,42; encontrado: 767,55 (M+H)+.
F26 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((isopropoxicarbonil)amino)- 3-metilbutanoil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pi rrol id i n i I )ca rbo n i l)-2- metilpropil)carbamato de isopropila TR = 2,122 minutos (condição 6, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C44H58N8O6 794,45; encontrado: 795,58 (M+H)+.
445
Figure BRPI0716483B1_D0329
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade, dados de MS
F27 (2S)-1-((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2- hidroxipropanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirro I id i n i I)-1 -oxo-2- TR = 1,03 minuto (condição 3, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C32H36N6O4 568,28; encontrado: 569,76 (M+H)+.
446
propanol
F28 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)- 4-metilpentanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id inil)ca rbonil)-3- metilbutil)metilcarbamato de terc-butila TR = 1,847 minuto (condição 3, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C50H70N806 878,54; encontrado: 879,53 (M+H)+.
F29 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)- 3- metilpentanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)- 4- bifenilii)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id inil)carbo nil)-2- metilbutil)metilcarbamato de terc-butila TR = 2,202 minutos (condição 8, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C50H70N806 878,54; encontrado: 879,57 (M+H)+.
F30 ((1 S)-1-(((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((terc- butoxicarbonil)(metil)amino)- 3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)- 4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolid inil)carbonil)-2- metilpropil)metilcarbamato de terc-butila TR = 1,743 minuto (condição 8, 96%); LRMS: Anal. Calcd. para C48H66N8O6 850,51; encontrado: 851,52 (M+H)+.
F31 ((1S,2R)-1-(((2S)-2-(4-(4- (2-((2S)-1-(N-(terc- butoxicarbonil)-N-metil-L- alloisoleucil)-2-pirroíidinil)- TR = 1,82 minuto (condição 8, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C50H70N806 878,54; encontrado: 879,54 (M+H)+.
447
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirroIidinil)carbonil)-2- metilbutil)metilcarbamato de terc-butila
F32 (2S)-N,4-dimetil-1-((2S)-2- (4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-4- metil-2- (metilamino)pentanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-1 -oxo-2- pentanamina TR = 3,715 minutos (condição 9, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C40H54N8O2 678,44; encontrado: 679,46 (M+H)+.
F33 (2S)-N,3-dimetil-1-((2S)-2- (4-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-3- metil-2- (metilamino)pentanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazoI-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolid inil)-1-oxo-2- pentanamina TR = 3,058 minutos (condição 9, 99%); LRMS: Anal. Calcd. para C36H46N8O2 678,44; encontrado: 679,61 (M+H)+.
F34 (2S)-N,3-dimetil-1-((2S)-2- (4-(4’-(2-((2S)-1-((2S)-3- metil-2- (metilamino)butanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrolid íni I)-1 -oxo-2- butanamina TR = 3,206 minutos (condição 9, 99%); LRMS: Anal. Calcd. para C38H50N8O2 650,41; encontrado: 651,41 (M+H)+.
F35 (2S,3R)-N,3-dimetil-1 -((2S)- 2- (4-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)- 3- metil-2- TR = 3,43 minutos (condição 9, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C40H54N8O2 678,44;
448
(metilamino)pentanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -p irro lid ini I)-1 -oxo-2- pentanamina encontrado: 679,44 (M+H)+.
Os Compostos F27 a F31 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1.
Os Compostos F32 a F35 foram preparados em modelo análogo 5 ao procedimento utilizado para sintetizar 1e.
Figure BRPI0716483B1_D0330
F39
Composto F36 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar Cap-52.
Os Compostos F37, F38, e F39 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1 dos Composto
F36 e LS16 respectivamente.
449
Entrada Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade, dados de MS
F36 TR = 1,55 minuto (condição 10); LRMS: Anal. Calcd. para C10H13NO2 189,1; encontrado: 190,13 (M+H)+. 1H RMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ ppm 0,71-1,00 (m, 6H) 1,16-1,41 (m, 3H) 1,75-2,09 (m, 1H) 3,39- 3,64 (m, 3H) 7,13 (s, 1H) 12,27 (s, 1H)
F37 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1 - ((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)- 2,3-dimetilbutanoil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-íl)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-1,2- dimetilpropil)carbamato de metila TR = 2,572 minutos (condição 4, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O6 766,42; encontrado: 767,48 (M+H)+.
F38 ((1 S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 ((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2- (tetraidro-2H-piran-4-il)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1-(tetraidro-2H- piran-4-il)etil)carbamato de metila TR = 2,128 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C44H54N8O8 822,41; encontrado: 823,45 (M+H)+.
F39 (2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1- (((metoxicarbonil)amino)(tetraidro- 2H-piran-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)- TR = 2,162 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para
450
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo- 1 -(tetraidro-2H-piran-4- il)etil)carbamato de metila C44H54N8O8 822,42; encontrado: 823,49 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0331
O Composto F41 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1.
O Composto F42 foi preparado em modelo análogo ao procedi5 mento utilizado para sintetizar 1e.
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade, dados de MS
F40 TR = 2,72 minutos (condição 10); LRMS: Anal. Calcd. para C46H54N8O6 814,42; encontrado: 815,98 (M+H)+.
F41 ((1S)-2-((2S)-2-( 4-(4-(2- ((2S)-1 -((2R)-2-(etilamino)- 2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- TR = 2,048 minutos (condição 10, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C41H46N8O4 714,36; encontrado: 715,84 (M+H)+.
451 pirrolid iniI)-1 -metil-2oxoetiQcarbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0332
Figure BRPI0716483B1_D0333
O Composto F42 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 28f empregando Cap-2 em vez de Cap-4.
O Composto F43 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar 2 do Composto F42.
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); Indice de homogeneidade, dados de MS
F42 TR = 2,0 minutos (condição 10, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C38H43N7O 613,35; encontrado: 614,40 (M+H)+.
F43 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 4-il)-4-bifeniIil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-1,2- dimetilpropil)carbamato de metila TR = 2,308 minutos (condição 10, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C50H70N806 784,44; encontrado: 785,49 (M+H)+.
452 ο
Figure BRPI0716483B1_D0334
+
ΟΗ ο
Figure BRPI0716483B1_D0335
ΟΗ
F44 ο
Figure BRPI0716483B1_D0336
ΟΗ
F45
Ο Composto F44 foi preparado seguindo o papel abaixo com a seguinte modificação: glicina foi utilizada em vez de leucina.
Um método simples para preparação de α-aminoácidos A/-monoe A/,/V-di-alquilados. Yuntao Song e outro., Tetrahedron Lett. 41, Outubro de 2000, Páginas 8225-8230.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,37-1,62 (m, 2H) 1,86 (dd, J = 12,36,
1,98 Hz, 2H) 3,01-3,12 (m, 1H) 3,15 (s, 2H) 3,25 (t, J = 11,75 Hz, 2H) 3,86 (dd, J = 11,44, 4,12 Hz, 2H) 7,67-8,48 (m, 1H).
Composto F45
Ácido 2-(tetraidro-2H-piran-4-ilamino)acético (0,2 g, 1,256 mmol) F44 foi dissolvido em DMF (22,5 mL) e EtsN (2,5 mL, 17,94 mmols). Após 5 minutos BOC2O (0,583 mL, 2,51 mmols) foi adicionado e a solução de reação foi aquecida para 60 °C durante 1 h. A reação foi concentrada por pressão reduzida fornecendo um óleo amarelo-claro ao qual foram adicionados 20 mL de HCI/H2O que foi ajustada para o pH 3 a 0 °C e agitada durante 10 minutos. A mistura reacional foi extraída por acetato de etila 3 X 20 mL, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada até a secura. Éter foi adicionado e a mistura foi sonicada e filtrada fornecendo um sólido branco F45, ácido 2-(tercbutoxicarbonil(tetraidro-2H-piran-4-il)amino)acético, (0,14 g, 0,540 mmol, 43,0 % de produção).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27-1,44 (m, 9H) 1,43-1,69 (m, 4H) 3,19-3,39 (m, 2H) 3,74 (s, 2H) 3,79-3,92 (m, 2H) 3,97-4,16 (m, 1H) 12,46 (s, 1H).
OH
OH
F46
F47
O Composto F46 foi preparado seguindo 0 procedimento refe453 renciado abaixo com a seguinte modificação: 2-amino-3-metilbutanoato de (S)-ferc-butiIa foi utilizado em vez de 2-(((9H-fluoren-9il)metóxi)carbonilamino)-3-metilbutanoato de (S)-metila.
Hans-Joachim Knõlker, e outro. Synlett 1997; 925-928
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,77-0,97 (m, 6H) 1,32-1,45 (m, 9H)
1.45- 1,56 (m, 2H) 1,74-1,91 (m, 2H) 1,94-2,11 (m, 1H) 3,36-3,53 (m, 2H)
3,76 (dd, J = 8,09, 6,26 Hz, 1H) 3,77-3,90 (m, 2H) 4,69 (dd, J = 9,00, 4,73 Hz, 1H) 7,35 (d, J = 8,24 Hz, 1H)
Composto F47
A um Composto 46 3-metil-2-((tetraidro-2H-piran-4ilóxi)carbonilamino)butanoato de (S)-terc-butila (0,21 g, 0,697 mmol) foi adicionado HCI em dioxano (15 mL, 60,0 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante três horas. A reação foi realizada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer F47 ácido (S)-315 metil-2-((tetraidro-2H-piran-4-ilóxi)carbonilamino)butanóico (0,1694g, 0,691 mmoi, 100 % de produção) como uma cera clara.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,88 (t, J = 6,71 Hz, 6H) 1,41 -1,60 (m, 2H) 1,85 (d, J = 12,21 Hz, 2H) 1,97-2,08 (m, 1H) 3,41 (t, J = 10,68 Hz, 1H)
3.45- 3,52 (m, 1H) 3,64-3,74 (m, 1H) 3,77-3,89 (m, 2H) 4,63-4,72 (m, 1H)
7,32 (d, J = 8,55 Hz, 1H) 12,52 (s, 1H)
454
Figure BRPI0716483B1_D0337
Os Compostos F48 a F58 exceto o F51 foram preparados em
455 modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 1 do
LS18.
O Composto F51 foi preparado em modelo análogo ao procedí-
mento utilizad o para sintetizar 1e do F50.
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade, dados de MS
F48 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)- L-aianil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol- 4-i I )-4-bifeni li I)-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)propii)carbamato de metila TR = 2,103 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C41H52N8O5 736,41; encontrado: 737,07 (M+H)+.
F49 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)- L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4- i I )-4-bifen i I ί I )-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila TR = 2,117 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C43H56N8O5 764,44; encontrado: 765,75 (M+H)+.
F50 TR = 2,547 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C45H58N8O7 822,44; encontrado: 823,17 (M+H)+.
F51 ((1S)-2-metil-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-(N-(tetraidro-2H-piran-4- il)glicil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4- i I )-4-bifen i I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila TR = 2,138 minutos (condição 7, 96%); L- RMS: Anal. Calcd. para C40H50N805 722,39; encontrado: 723,63 (M+H)+. I
456
F52 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)- D-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila TR = 2,083 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para
C43H56N8O5 encontrado: (M+H)+. 764,44; 765,78
F53 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)- D-alanil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 4-il )-4-bifen ilil )-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila TR = 0,963 minuto (condição 11, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C43H54N8O7 736,41; encontrado: 737,54 (M+H)+.
F54 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 - (N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de (3S)- tetraidro-3-furanila TR = 2,378 minutos (condição 7, 95%); L- RMS: Anal. Calcd. para C43H54N8O7 794,41; encontrado: 795,94 (M+H)+.
F55 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1- (N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2- pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4- bife ni I il )-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de tetraidro- 2H-piran-4-ila TR = 2,447 minutos (condição 7, 99%); L- RMS: Anal. Calcd. para C44H56N8O7 808,43; encontrado: 809,42 (M+H)+.
F56 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1- (N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de (3R)- TR = 2,398 minutos (condição 7, 96%); L- RMS: Anal. Calcd. para C43H54N8O7 794,41; encontrado: 795,36 (M+H)+.
457
tetraidro-3-furanila
F57 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 - ((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2- (tetraidro-2H-piran-4-il)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4- bifeni li I )-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila TR = 2,272 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C42H52N8O7 780,40; encontrado: 781,34 (M+H)+.
F58 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 - ((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2- (tetraidro-2H-piran-4-il)acetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila TR = 2,225 minutos (condição 7, 98%); L- RMS: Anal. Calcd. para C42H52N8O7 780,40; encontrado: 781,27 (M+H)+.
458
Figure BRPI0716483B1_D0338
Composto F59
O Composto F59 foi preparado em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar 26a com a seguinte modificação: Boc-L-valOH foi utilizado em vez de Boc-D-val-OH.
Os Compostos F60 a F62 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar o exemplo 29 do F59.
Os Compostos F63 e F64 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utilizado para sintetizar Cap45.
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); ín-
459
dice de homogeneidade, dados de MS
F59 TR = 1,743 minuto (condição 7, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C36H46N8O2 622,37; encontrado: 624,07 (M+H)+.
F60 Ν-(( 1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 - ((2S)-2-acetamido-3-metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)acetamida TR = 2,047 minutos (condição 10, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C40H50N804 706,44; encontrado: 707,77 (M+H)+.
F61 N-((1S)-2-metil-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-3-metil-2- (propionilamino)butanoil)-2- pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4- bifen i I ί I )-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)propil)propanamida TR = 2,215 minutos (condição 10 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O4 734,43; encontrado: 735,87(M+H)+.
F62 2- metóxi-N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2((2S)-1-((2S)-2-((metoxiacetil)amino)- 3- metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)acetamida TR = 2,232 minutos (condição 10, 99%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O6 766,93; encontrado: 768,05 (M+H)+.
F63 1 -metil-3-((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4(4'-(2-((2S)-1-(N-(metilcarbamoil)-L- valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)propil)ureia TR = 2,082 minutos (condição 10, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C40H52N1004 736,42; encontrado:
460
737,86 (M+H)+.
F64 1 -etil-3-(( 1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4’-(2- ((2S)-1-((2S)-2-((etilcarbamoil)amino)- 3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)ureia TR = 1,617 minuto (condição 12, 93%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H56N10O4 764,45; encontrado: 765,57 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0339
Composto F65
A uma solução de F59 (0,06 g, 0,074 mmol em DMF (1 mL ) foram adicionados cloreto de dimetilsulfamoíla (0,016 mL, 0,148 mmol) e base de Hunig (0,078 mL, 0,445 mmol) em seguida agitada em temperatura am5 biente durante 3 h. O solvente foi removido por pressão reduzida para obter o óleo marrom claro que foi purificado por PreHPLC fornecendo F65 N-((S)461
1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-(N,N-dimetilsulfamoilamino)-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-iI)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2i l)pi rro I id i n-1 -i I )-3-meti 1-1 -oxobutan-2-il)propano-2-sulfonamida (19,0 mg,
0,018 mmol, 24,08 % de produção )
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,65-1,03 (m, 12H) 1,87-2,08 (m, 4H) 2,06-2,27 (m, 4H) 2,37-2,46 (m, 2H) 2,56-2,69 (m, 12H) 3,66-3,92 (m, 6H) 5,14 (t, J = 7,63 Hz, 2H) 7,49 (d, J = 9,16 Hz, 2H) 7,89 (d, J = 8,24 Hz, 4H)
7,96 (s, 4H) 8,14 (s, 2H) 14,72 (s, 2H)
TR = 2,047 minutos (condição 10, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para
C40H50N80 4 706,38; encontrado: 707,77 (M+H)+.
1b Fret (EC50,uM) = 0,21
Os Compostos F66 a F69 foram preparados em modelo análogo ao procedimento utihzado para sintetizar F65 do Composto F59.
Entrada Nome do Composto Tempo de retenção (Condição de LC); índice de homogeneidade, dados de MS
F66 N-((1S)-2-metil-1-(((2S )-2-(4-(4-(2- ((2S)-1-((2S)-3-metil-2- ((metilsulfonil)amino)butanoil)-2- pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)propil)metanossulfonamida TR = 2,02 minutos (condição 10, 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C38H50N8O6S2 778,38; encontrado: 779,60 (M+H)+.
F67 N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4’-(2-((2S)-1 - ((2S)-2-((etilsulfonil)amino)-3- metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirro I id i n i I )carbo ni I )-2- metilpropil)etanossulfonamida TR = 2,172 minutos (condição 10 98%); LRMS: Anal. Calcd. para C40H54N8O6S2 807,04; encontrado: 808,42 (M+H)+.
F68 N-(( 1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 - TR = 2,217 minutos
462
((2S)-2-((ciclopropilsulfonil)amino)-3- metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)ciclopropanossulfonamida (condição 10, 93%); LRMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O6S2 831,06; encontrado: 832,49 (M+H)+.
F69 N-(( 1S )-1 -metil-2-((2S )-2-(5-(4-(2- ((2S)-1-(N-(metilsulfonil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrol id in il )-2- oxoetil)metanossulfonamida TR = 1,983 minuto (condição 10, 95%); LRMS: Anal. Calcd. para C34H42N8O6S2 722,27; encontrado: 723,68 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0340
Figure BRPI0716483B1_D0341
O Composto F70 foi preparado seguindo o procedimento descrito em Anna Helms e outro., J. Am. Chem. Soc. 1992 114(15) pp 6227-6238.
O Composto F71 foi preparado em modelo análogo ao procedi5 mento utilizado para sintetizar o exemplo 1.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,69-0,95 (m, 12H) 1,92 (s, 12H) 1,972,27 (m, 8H) 2,40 (s, 2H) 3,55 (s, 6H) 3,73-3,97 (m, 4H) 4,12 (t, J = 7,78 Hz, 2H) 5,14 (t, J = 7,02 Hz, 2H) 7,34 (d, J = 8,24 Hz, 2H) 7,49-7,70 (m, 4H) 8,04 (s, 2H) 14,59 (s, 2H)
TR = 2,523 minutos (condição 7, 96%); LRMS: Anal. Calcd. para C44H58N8O6 794,45; encontrado: 795,48 (M+H)+.
Seção cj: Síntese de Substituições de Carbamato Exemplo cj-2 e cj-3
463
Figure BRPI0716483B1_D0342
HATU/DMF iPr2NEt
2)H2/Pd-C
MeOH
NHCbz
Figure BRPI0716483B1_D0343
Figure BRPI0716483B1_D0344
MeOH
Preparação de 2-(5-(4'-(2-((S)-1 -((S)-2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1 H-\ m id azo l-5-i l)bifen i Ι-4-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de (S)terc-butila (cj-2)
Figure BRPI0716483B1_D0345
A uma solução de 2-(5-(4'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 /-/-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1/-/-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (cj-1) (1,00 g, 1,91 mmol), iPr2NEt (1,60 mL, 9,19 mmols) e /V-Z-valina (0,62 g, 2,47 mmols) em DMF (10 mL) foi adicionado HATU (0,92 g, 2,42 mmols). A solução foi deixada agitar em rt durante 1 h e em seguida foi vertida em água gelada (ca. 250 mL) e deixada descansar durante 20 min. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com água e em seguida secado em vácuo durante a noite para fornecer um sólido incolor (1,78 g) que foi utilizado como tal na próxima etapa. LCMS: Anal. Calcd. para C44H5-1N7O5: 757; encontrado: 758 (M+H)+.
Uma mistura deste material (1,70 g) e Pd a 10%-C (0,37 g) em MeOH (100 mL) foi hidrogenada (pressão de balão) durante 12 h. A mistura foi em seguida filtrada e o solvente removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sítica-gel (sistema Biotage/ 0-10% de MeOH-CH2Cl2) para fornecer o composto do título como uma espuma amarelo-claro (0,90 g, 76%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 0,35H), 11,73 (s, 0.65H), 11,89 (s, 0,65H), 11,82 (s, 0,35H), 7,77-7,81 (m, 3H), 7,57-7,71 (m, 5H), 7,50-7,52 (m,
464
2Η), 5,17 (dd, J = 3,6, 6,5 Hz, 0,3H), 5,08 (dd, J = 3,6, 6,5 Hz, 0,7H), 4,84 (m, 0,3H), 4,76 (m, 0,7H), 3,67-3,69 (m, 1H), 3,50-3,62 (m, 1H), 3,34-3,47 (m, 2H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,10-2,17 (m, 2H), 1,74-2,05 (m, 6H), 1,40 (s, 4H), 1,15 (s, 5H), 0,85 - 0,91 (m, 4H), 0,79 (d, J = 6,5 Hz, 2H).
LCMS: Anal. Calcd. para C36H45N7O3.· 623; encontrado: 624 (M+H)+.
Preparação de 2-(5-(4'-(2-((S)-1 -((/?)-2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1/-/-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)ferc-butila (cj-3)
Figure BRPI0716483B1_D0346
2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-2-amino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1/710 imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1/-/-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-fercbutila (cj-3) foi preparado utilizando o mesmo método utilizado para preparar cj-2 para fornecer uma espuma incolor (1,15 g, 76%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,17 (s, 0,35H), 12,04 (s, 0.65H), 11,89 (s, 0,65H), 11,81 (s, 0,35H), 7,78-7,83 (m, 3H), 7,60-7,71 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 2H), 5,22-5,25 (m, 0,4H), 5,05-5,07 (m, 0,6H), 4,83-4,86 (m, 0,5H), 4,72-4,78 (m, 0,5H),
3,78-3,84 (m, 1H), 3,49-3,64 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 2H), 2,19 -2,32 (m, 1H), 2,04-2,17 (m, 3H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 3H), 1,40 (s, 4H), 1,15 (s, 5H), 0,85-0,91 (m, 4H), 0,67 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 0,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H). LCMS: Anal. Calcd. para Ο36Η45Ν7θ3: 623; encontrado: 624 (M+H)+.
Exemplo cj-4 e cj-5
Figure BRPI0716483B1_D0347
465
Preparação de
2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-metil-2-(pirimidin-2ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1/-/-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (cj-4) cj-4
Uma mistura de
2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-amino-35 metilbutanoil)pirrolid in-2-il)-1 H-imidazol-5-i l)bifenil-4-il)-1 /-/-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (cj-2) (0,45 g, 0,72 mmol), 2bromopirimidina (0,37 g, 2,34 mmols) e iPr2NEt (0,20 mL, 1,18 mmol) em tolueno-DMSO (4:1, 5 mL) foi aquecida a 90°C durante a noite. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (YMC Pack C-18, 30X100 mm/MeCN-H2O-TFA). O composto do título (0,56 g, 74%), como seu sal de TFA, foi obtido como um vidro laranja amarelado. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,56 (br s, 2H), 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
8,12 - 8,20 (m, 2H), 7,94 - 7,97 (m, 3H), 7,83 - 7,91 (m, 5H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,62 (app t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,99 - 5,10 (m, 2H), 4,50 (app t, J = 7,7
Hz, 1H), 4,07 - 4,12 (m, 2H), 3,83 - 3,87 (m, 1H), 3,56 - 3,62 (m, 1H), 3,40 3,47 (m, 2H), 2,36 - 2,41 (m, 1H), 1,94 - 2,22 (m, 6H), 1,40 (s, 4H), 1,17 (s, 5H), 0,88 (app t, J = 6,5 Hz, 6H).
LCMS: Anal. Calcd. para C40H47N9O3: 701; encontrado: 702 (M+H)+. Preparação de -2-(5-(4'-(2-((S)-1-((R)-3-metil-2-(pirimidin-220 ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (cj-5)
Figure BRPI0716483B1_D0348
o.
NH
Figure BRPI0716483B1_D0349
cj-5
H
O sal de TFA do composto do título foi preparado seguindo o
466 mesmo método utilizado para preparar cj-4 para fornecer um sólido amareloclaro (0,375 g, 59%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 14,67 (br s, 2H), 8,30 (d, J = 4,3 Hz, 1H),
8,04 - 8,19 (m, 2H), 7,84 - 7,96 (m, 8H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (app t,
J = 4,5 Hz, 1H), 5,17 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H), 5,00 - 5,07 (m, 1H), 4,67 (dd, J = 7,3, 8,1 Hz, 1H), 3,91 - 3,96 (m, 1H), 3,70-3,75 (m, 1H), 3,56 - 3,62 (m, 1H), 3,42 - 3,45 (m, 1H), 2,39 - 2,43 (m, 2H), 2,04 - 2,16 (m, 5H), 1,94 -1,97 (m, 2H), 1,40 (s, 4H), 1,17 (s, 5H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 2,5H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 2,5H), 0,86 (d, J = 6,6 Hz, 0,5H), 0,81 (d, J = 6,6 Hz, 0,5H).
LCMS: Anal. Calcd. para C40H47N9O3: 701; encontrado: 702 (M+H)+.
Exemplo cj-6 e cj-7
Figure BRPI0716483B1_D0350
Preparação de lodidrato de 1-metil-2-(metiltio)-4,5-diidro-1 H-imidazol SMe
MeN^N.HI cj-3a
O composto do título foi preparado de acordo com : Kister, J.; Assef, G.; Dou, H. J.-M.; Metzger, J. Tetrahedron 1976, 32, 1395. Desse modo, uma solução de /V-metiletilenodiamina (10,8 g, 146 mmols) em EtOHH2O (1:1, 90 mL) foi preaquecida a 60°C e CS2 (9,0 mL, 150 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 3 h e em seguida HCl conc. (4,7 mL) foi lentamente adicionado. A temperatura foi elevada para 90°C e a agitação foi continuada durante 6 h. Após a mistura resfriada ter sido armazenada a -20°C, ela foi filtrada e o sólido resultante secado em vácuo para fornecer 1-metilimidazolidina-2-tiona (8,43g, 50%) como um sólido bege. 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,15 (s, br, 1H), 3,67 467
3,70 (m, 2H), 3,53 - 3,58 (m, 2H), 3,11 (s, 3H).
A uma suspensão de 1-metilimidazolidina-2-tiona (5,17 g, 44,5 mmols) em acetona (50 mL) foi adicionado Mel (2,9 mL, 46,6 mmols). A solução foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 4 h e o sólido resultante foi rapidamente filtrado e em seguida secado em vácuo para fornecer iodidrato de 1 -metil-2-(metiltio)-4,5-diidro-1 /7-imidazol (8,79 g, 77%) como um sólido bege.
1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,83 (s, br, 1H), 3,99 - 4,12 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,99 (s, 3H).
Preparação de 2-(5-(4'-(2-((S)-1 -((S)-3-metil-2-(1 -metil-4-5-diidroimidazol-2ilamino)butanoiI)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (cj-6)
Figure BRPI0716483B1_D0351
metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (cj-2) (0,280 g, 0,448 mmols) e iodidrato de 1-metil-2-(metiltio)-4,5-diidro-1 H-imidazol (cj-3a) (0,121 g, 0,468 mmol) em CH3CN (5 mL) foi aquecida a 90°C durante 12 h. Mais 0,030 g de iodidrato de 1-metil-2-(metiltio)-4,5-diidro-1 H-imidazol (cj-3a) foi adicionado e o aquecimento continuado durante mais 12 h. A mistura reacional bruta foi diretamente purificada por HPLC prep (Luna C-18/MeCN-H2O-TFA) para fornecer o sal de TFA do composto do título (0,089 g) como um sólido amarelo-claro que foi utilizado como tal nas etapas subsequentes.
LCMS: Anal. Calcd. para C40H51N9O3: 705; encontrado: 706 (M+H)+. Preparação de 2-(5-(4'-(2-((S)-1 -((R)-3-metil-2-(1 -metil-4-5-diidroimidazol-2ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (çj-7)
468
Figure BRPI0716483B1_D0352
composto do título foi preparado de cj-3 de acordo com o método descrito para a síntese de cj-6, exceto que a mistura reacional foi inicialmente purificada por HPLC prep (YMC-Pack 25 X 250 mm/MeCN-H2ONH4OAC) e em seguida repurificada por HPLC prep (Luna Fenil-hexil//MeCN5 H2O-NH4OAC). Esta forneceu o produto desejado (0,005 g) como uma espuma que foi utilizada como tal nas etapas subsequentes.
LCMS: Anal. Calcd. para C40H51N9O3: 705; encontrado: 706 (M+H)+.
Exemplo cj-8 e cj-9
Figure BRPI0716483B1_D0353
Figure BRPI0716483B1_D0354
Figure BRPI0716483B1_D0355
Preparação de 2-(5-(4'-(2-((S)-1 -((S)-3-metil-2-(3,4-diidroimidazol-210 i Ia mi no)butanoil)pirro lid in-2-iI)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 /-/-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (cj-8)
Figure BRPI0716483B1_D0356
Uma mistura de 2-(5-(4'-(2-((S/-1-((S)-2-amino-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1/-/-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1/7-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (cj-2) (0,298 g, 0,480 mmol), áci15 do 4,5-diidro-1/-/-imidazol-2-sulfônico (AstaTech) (0,090 g, 0,60 mmol) e i469
Pr2NEt (0,083 mL, 0,48 mmol) em EtOH (4 mL) foi aquecida a 100°C durante 12 h. A mistura resfriada foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCN-H2O-TFA, x2) para fornecer o sal de TFA do composto do título (0,390 g, 73%) como um sólido amarelo-claro. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 14,66 (br s, 2H), 8,51 (br s, 1H), 8,20 (d, J =
10.1 Hz, 2H), 8,10 (br s, 1H), 7,82-7,91 (m, 7H), 7,30 (brs, 1H), 5,12 (t, J =
7.1 Hz, 1H), 4,97 - 5,05 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 4,3, 10,1 Hz, 2H), 3,82 - 3,86 (m, 2H), 3,73 - 3,77 (m, 2H), 3,59 (s, 4H), 3,39 - 3,48 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 2H), 1,93 - 2,07 (m, 5H), 1,40 (s, 4H), 1,17 (s, 5H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (brs, 3H).
LCMS: Anal. Calcd. para C39H49N9O3: 691; encontrado: 692 (M+H)+. Preparação de 2-(5-(4'-(2-((S)-1 -((R)-3-metil-2-(3,4-diidroimidazol-2ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1/7-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1/7-imidazol-2il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (cj-9)
Figure BRPI0716483B1_D0357
O composto do título foi preparado de cj-3 de acordo com o mesmo método utilizado para preparar cj-8 para fornecer o sal de TFA (0,199 g, 57%) como um vidro amarelo.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,58 (br s, 4H), 8,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,87 - 7,89 (m, 6H), 7,25 (brs, 1H), 5,17 - 5,20 (m, 1H), 4,96 5,04 (m, 1H), 4,37 (dd, J = 5,5, 9,6 Hz, 1H), 3,91-3,95 (m, 2H), 3,37 - 3,46 (m, parcialmente turvado por H2O, 4H), 2,39 - 2,42 (m, parcialmente turvado por solvente, 2H), 2,01 -2,09 (m, 4H), 1,94- 1,98 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,17 (s, 6H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 2,5H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 2,5H), 0,66 (d, J = 7,0 Hz, 0,5H), 0,54 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H).
LCMS: Anal. Calcd. para C39H49N9O3: 691; encontrado: 692 (M+H)+.
Exemplo cj-11
470
Figure BRPI0716483B1_D0358
Preparação de (S)-3-Metil-2-(pirimidin-2-ilamino)-1 -((S)-2-(5-(4'-(2-((S)pi rrol id i n-2-il)-1 H-imidazo Ι-5-ί l)bifeni l-4-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolid i n-1 -i I )b uta n-
Figure BRPI0716483B1_D0359
Etapa 1: Uma solução do sal de TFA de 2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-3-metil-2(pirimidin-2-ilamino)butanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-ii)-1/7imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-ferc-butila (cj-4) (0,208 g, 0,199 mmol) em uma mistura de CH2CI2 (4 mL) e TFA (3 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Os solventes foram em seguida removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCNH2O-TFA) para fornecer o sal de TFA do composto do título (0,391 g) como uma goma laranja.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,53 (br s, 3H), 9,52 - 9,57 (m, 2H), 8,98 9,04 (m, 2H), 8,28 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,13 (br s, 1H), 7,79 - 7,91 (m, 7H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,62 (app t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 4,72 - 4,78 (m, 2H), 4,48 - 4,51 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 2H), 3,28 - 3,36 (m, 2H), 2,37 - 2,42 (m, 2H), 1,97 - 2,22 (m, 6H), 0,88 (app t, J = 4,5 Hz, 6H). LCMS: Anal. Calcd. para C35H39N9O: 601; encontrado: 602 (M+H)+.
Similarmente, os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o método representativo acima;
471
Exemplo Estrutura LCMS
cj-10a (de cj-3) L N VA 0 ΝΠ να ΛΑ ΛΑ Λ“ν va Η JL /\ / \\ π /Α— LCMS: Anal. Calcd. para C35H39N9O: 601; encontrado: 602 (M+H)+.
cj-10b (de cj-2) <ΆΜθ νΑ _ __ ο ΝΗ ν~Λ ?Ά VA VA 'μ / LCMS: Anal. Calcd. para C35H43N9O: 605; encontrado: 606 (M+H)+.
cj-10c (de cj-3) ΛΑμθ . 0 -ΝΗ Nb ΥΛ ΛΛ Υ~ν ^=/ VA 'nAj__n^ y LCMS: Anal. Calcd. para C35H43N9O: 605; encontrado: 606 (M+H)+.
cj-1 Od (de cj-2) Λνη nA n-nv=w yf VA VA '/ LCMS: Anal. Calcd. para C34H41N9O: 591; encontrado: 592 (M+H)+.
cj-1Oe (de cj-3) Anh N=< A ΛΑ ΛΑ Λ~ν V-Ç^ VA VA 'nAj_n^ /” LCMS: Anal. Calcd. para C34H41N9O: 591; encontrado: 592 (M+H)+.
Preparação de ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-( 5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-2-pirimidinil-L valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propH)carbamato de metila (cj-11)
472
Figure BRPI0716483B1_D0360
((fS)-2-mef//-f-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-f-(/V-2-p//7m/d/h//-L-vaW)-2-p/rro//d/h//)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila
Etapa 2: A uma solução do sal de TFA de (S)-3-metil-2-(pirimidin-2-ilamino)5 1 -((S)-2-(5-(4’-(2-((S)-pirrolid in-2-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol2-il)pirrolidin-1-il)butan-1-ona (cj-1O) (0,208 g, 0,197 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado iPr2NEt (0,20 mL, 1,15 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanóico (0,049 g, 0,28 mmol) e HATU (0,105 g, 0,276 mmol). A solução foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambien10 te, diluída com MeOH (2 mL) e purificada diretamente por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc). Este material foi repurificado por cromatografia instantânea (SiO2/2-10% de MeOH-CH2Cl2) para fornecer um sólido que foi liofilizado de CH3CN-H2O para fornecer o composto do título (48,6 mg, 32%) como um sólido incolor.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,78 (br s, 1H), 8,28 (d, J = 4,5 Hz, 1H),
7,76 - 7,79 (m, 4H), 7,66 - 7,69 (m, 4H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,60 (app t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,03 - 5,09 (m, 2H), 4,48 (t. J = 8,1 Hz, 1H), 3,99 - 4,08 (m, 2H), 3,78 - 3,85 (m, 2H) 3,53 (s, 3H), 2,12 - 2,21 (m, 4H), 1,87 - 2,05 (m, 7H), 0,83 - 0,97 (m, 12H).
LCMS: Anal. Calcd. para C42H5oNio04:758; encontrado: 759 (M+H)+.
Similarmente, os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o método representativo acima;
473
Exemplo Nome do Composto Estrutura LCMS
cj-11a (de cj-10 e Cap-52) ((1S)-1-metil- 2-oxo-2-((2S)- 2-(5-(4-(2- ((2S)-1-(N-2- pirimidinil-L- valil)-2- pirrolidinil)- 1H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)etil)carbam ato de metila Q MeO2CHN π n NH ,-A rMACAO VC LCMS: Anal. Calcd. para C40H46N10O4: 730; encontrado: 731 (M+H)+.
cj-11b (de cj-10 e Cap-4) ((1R)-2-oxo- 1- fenil-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- 2- pirimidinil-L- valil)-2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)etil)carbam ato de metila Q ν-Λ MeO2CHN n n NH N9> ΑΛ AA <AN VÁ LCMS: Anal. Calcd. para C45H48N10O4: 792; encontrado: 793 (M+H)+.
474
cj-11c (de cj-10 e Cap-2) N-((1S)-1- (((2S)-2-(5- (4’-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)- 2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)- 1H-imidazol- 5-il)-4- bífenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)- 2-metilpropil)- 2- pirimidinami- na \ Z S N ) n-A N η n NH μχχϊ vc Ο (Υ β γ / LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N10O2: 790; encontrado: 791 (M+H)+.
cj-11d (de cj-10b e Cap-51) ((1S)-2-metil- 1-(((2S)-2-(5- (4’-(2-((2S)-1- (N-(1-metil- 4,5-diidro-1H- imidazol-2-il)- L-valil)-2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- /^NMe MeO2CHN n n NH M /^N ~~~\ 'θ' Z LCMS: Anal. Calcd. para C42H54N10O4: 762; encontrado: 763 (M+H)+.
475
nil)carbonil)pr 0- pil)carbamato de metila
cj-11 e (de cj-10d e Cap-51) ((1S)- 1- (((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- (N-(4,5-diidro- 1H-imidazol- 2-il)-L-valil)-2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol- 541)-4- bifenilíl)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)- 2- metilpro- pil)carbamato de metila Anh N=< MeO2CHN NH A ixy/x; VC \ X==/ ' LCMS: Anal. Calcd. para C41H52N10O4: 748; encontrado: 749 (M+H)+.
cj-11f (de cj-10d e Cap-52) ((1S)-2-((2S)- 2-(5-(4-(2- ((2S)-1-(N- (4,5-diidro- 1 H-imidazol- 2-il)-L-valil)-2- pirrolidinil)- 1H-imidazol- 541)-4- bifenilil)-1H- Anh A MeO2CHN . n NH VA N-\ Ο /=\ ΓΝ ' Λ /A ΡΡ Λ LCMS: Anal. Calcd. para C39H48N10O4: 720; encontrado: 721 (M+H)+.
476
imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)- 1-metil-2- oxoe- til)carbamato de metila
cj-11g (de cj-10d e Cap-2) N-((1S)-1- (((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)- 2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)- 2-metilpropil)- 4,5-diidro-1H- imidazol-2- amina \ Υ'νη N η n NH Αύ ΙΗΚΚϊ vC 0 A 0/ / LCMS: Anal. Calcd. para C46H56N10O2: 780; encontrado: 781 (M+H)+.
cj11h (de cj-10d e Cap-4) ((1R)-2-oxo- 1- fenil-2- ((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- 2- pirimidinil- D-valil)-2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol- OH N—< MeO2CHN θ θ NH CZ/ CZZ LCMS: Anal. Calcd. para C44H50N10O4: 782; encontrado: 783 (M+H)+.
477
5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)etil)carbam ato de metila
cj-11 i (de cj-10a e Cap-51) ((1S)-2-metil- 1-(((2S)-2-(5- (4’-(2-((2S)-1- (N-2- pirimidinil-D- valil)-2- pirrolidinil)- 1H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)pr o- pil)carbamato de metila /S N MeO2CHN - NH N-\ AA ( LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N10O4: 758; encontrado: 759 (M+H)+.
cj-11j (de cj-10a e Cap-52) ((1S)-1-metil- 2-oxo-2-((2S)- 2-(5-(4-(2- ((2S)-1-(N-2- pirimidinil-D- valil)-2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol- Ζ N k Jl nW MeO2CHN n n NH N''v_/—v_/==y_^) N y-Cs LCMS: Anal. Calcd. para C40H46N10O4: 730; encontrado: 731 (M+H)+.
478
5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pi rrolid i- nil)etil)carbam ato de metila
cj-11 k (de cj-10a e Cap-2) N-((1R)-1- (((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)- 2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)- 1H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)- 2-metilpropil)- 2- pirimidinami- na \ L x n V) νΛ Nq NH 0 Af B s X) 7 LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N10O2: 790; encontrado: 791 (M+Hf.
cj-111 (de cj-10a e Cap-4) L N MeOjCHN Q Q NH LCMS: Anal. Calcd. para C45H48N10O4: 792; encontrado: 793 (M+Hf.
479
cj-11 m (de cj-10c e Cap-51) ((1S)-2-metil- 1-(((2S)-2-(5- (4’-(2-((2S)-1- (N-(1-metil- 4,5-diidro-1H- imidazol-2-il)- D-valil)-2- pirrolidinil)- 1 H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)pr 0- pil)carbamato de metila Z^NMe N=< MeO2CHN n n NH χ χν/χχϊ Vá LCMS: Anal. Calcd. para C42H54N10O4: 762; encontrado: 763 (M+H)+.
cj-11 n (de cj-10e e Cap-51) ((1S)-1- (((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- (N-(4,5-diidro- 1H-imidazol- 2-il)-D-va!il)- 2-pirrolidinil)- 1H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)- f^NH nA MeO2CHN ~ - NH χ/ rv-íW-π vC LCMS: Anal. Calcd. para C41H52N10O4: 748; encontrado: 749 (M+H)+.
480
2- metilpro- pil)carbamato de metila
cj-11 ο (de cj-10e e Cap- 54b) ((1S)-1- ciclopropil-2- «2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-(N- (4,5-diidro- 1H-imidazol- 2-il)-D-valil)- 2-pirrolidinil)- IH-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 1- pirrolidinil)- 2- oxoe- til)carbamato de metila Z^NH N=< MeO2CHN _ n NH ,.γ· Y Μ /X /~~n í Y (Zh ''=7' ' LCMS: Anal. Calcd. para C41H50N10O4: 746; encontrado: 747 (M+H)+.
cj-11 p (de cj-10e e Cap-2) N-((1R)-1- («2S)-2-(5- <4’-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)- 2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol- 5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- \ Z^NH γ) Y N „ „ NH W CT ' LCMS: Anal. Calcd. para C46H56N10O2: 780; encontrado: 781 (M+H)+.
481
1- pirrolidi- nil)carbonil)- 2-metilpropil)- 4,5-diidro-1H- imidazol-2- amina
Exemplo-cj-13
Figure BRPI0716483B1_D0361
Preparação de (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-amino-3metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 /-/-imidazol-25 il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj-13)
Figure BRPI0716483B1_D0362
A uma solução de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)pirrolidin-2-il)-1/7-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1/7-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)butan2-ilcarbamato de metila (cj-12) (1,16 g, 1,99 mmol), Z-Val-OH (0,712 g, 2,83 mmols) e iP^NEt (0,70 mL, 5,42 mmols) em DMF (40 mL) foi adicionado
HATU (1,10 g, 2,89 mmols) porção a porção. A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 h e foi em seguida vertida em água gelada (400 mL) e deixada descansar durante 20 min. A mistura foi filtrada e o sólido lavado com água resfriada e deixado secar por ar durante a noite para fornecer o intermediário Z-protegido. LCMS: Anal. Calcd. para C46H54N8O6:
814; encontrado: 815 (M+H)+.
O sólido obtido foi dissolvido em MeOH (80 mL), Pd a 10%-C (1,0 g) foi adicionado e a mistura foi hidrogenada em temperatura ambiente e pressão atmosférica durante 3 h. A mistura foi em seguida filtrada e o fil482 trado concentrado em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea (S1O2/ 5-20% de MeOH-ChkCk) para fornecer o composto do título (1,05 g, 77%) como uma espuma incolor. 1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 11,75 (s, 1H), 7,75 - 7,79 (m, 3H), 7,61 - 7,67 (m, 5H), 7,49 (s,
1H), 7,26 - 7,28 (m, 1H), 5,05 - 5,09 (m, 2H), 4,03 - 4,09 (m, 2H), 3,77 - 3,80 (m, 1H), 3,66 - 3,70 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 2H), 2,21 - 2,26 (m, 1H), 2,10-2,17 (m, 3H), 1,81 -2,02 (m, 6H), 0,77-0,92 (m, 12H).
LCMS: Anal. Calcd. para C38H48N8O4: 680; encontrado: 681 (M+H)+. Exemplo cj-15
Figure BRPI0716483B1_D0363
Preparação de (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((ZZE)(cianoimino)(fenóxi)metilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1/7-imidazol-5il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolid in-1 -il )-3-metil-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj-14)
Figure BRPI0716483B1_D0364
Uma mistura de (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-amino-315 metilbutanoil)pirrolid in-2-il)-1 /7-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 /7-imidazol-2il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj-13) (0,329 g, 0,527 mmol) e cianocarbonimidato de difenila (0,128 g, 0,537 mmol) em iPrOH (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. O sólido resultante foi filtrado e secado por ar para fornecer o composto do título (0,187 g, 43%) como um sólido de cor creme. Este material foi utilizado co483 mo tal na próxima etapa sem outra purificação.
LCMS: Anal. Calcd. para C46H52N10O5: 824; encontrado: 825 (M+H)+.
Preparação de ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)-1-(N-(5-amino-1-metil-1 H1,2,4-triazol-3-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila (cj-15a, R=H)
Figure BRPI0716483B1_D0365
Uma solução de (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)(cianoimino)(fenóxi)metilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1/7-imidazol-5i I )bifen i l-4-i I)-1 H-i m id azo l-2-i I )pi rro I id i n-1 -ί I )-3-meti I-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj-14) (0,074 g, 0,090 mmol) e hidrato de hidrazina (0,05 mL, 0,88 mmol) em iPrOH (2 mL) foi aquecida a 75°C durante 7 h. O solvente foi em seguida removido em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc) para fornecer a espuma que foi liofilizada de CH3CN-H2O para fornecer 0 composto do título (0,032 g, 46%) como um sólido incolor.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,17 (s, 1H), 11,75 (m, 2H), 10,66 - 10,84 (m, 2H), 7,76 - 7,79 (m, 3H), 7,62 - 7,74 (m, 4H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,24 7,29 (m, 2H), 5,28 - 5,32 (m, 1H), 5,05 - 5,08 (m, 2H), 4,04 - 4,09 (m, 3H),
3,87 - 3,94 (m, 2H), 3,72 - 3,81 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,09 - 2,17 (m, 2H),
1,90 - 2,02 (m, 6H), 0,81 - 0,99 (m, 12H).
LCMS: Anal. Calcd. para C40H50N12O4: 762; encontrado: 763 (M+H)+. Preparação de (S)-1 -((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1 -((S)-2-(5-amino-1 -metii-1 /7-1,2,4triazol-3-ilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1/7-imidazol-5-il)bifenil-4-il)1/7-imidazol-2-il)pirrolidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj15b, R= Me)
484
Figure BRPI0716483B1_D0366
Uma solução de (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)(cianoimino)(fenóxi)metilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5i I )bifen i l-4-i I)-1 H-im idazol-2-i I )pi rrol id i n-1 -i I )-3-meti I-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj-14) (0,105 g, 0,128 mmol) e N-metilhidrazina (0,010 mL, 0,188 mmol) em iPrOH (2 mL) foi aquecida a 75°C durante 3 h. Uma segunda porção de N-metilhidrazina (0,010 mL, 0,188 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante 7 h. Os voláteis foram em seguida removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCNH2O-NH4OAC) para fornecer uma espuma que foi também purificada por cromatografia instantânea (SiO2/0-20% de MeOH-CH2CI2). O material resultante foi liofilizado de CH3CN-H2O para fornecer 0 composto do título (0,029 g, 29%) como um sólido incolor.
1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 13,79 (s, 0,4H), 12,19 (s, 1H), 11,76 (m, 1,6H), 7,77 - 7,85 (m, 4H), 7,62 - 7,71 (m, 4H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,24 15 7,29 (m, 1H), 6,31 (d, J = 9,1 Hz, 0,5H), 6,09 (d, J = 9,1 Hz, 1,5H), 5,87 (s,
1H), 5,34 - 5,36 (m, 1H), 5,04 - 5,08 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,10-2,17 (s, 3H), 1,94-2,02 (m, 6H), 0,81 -0,98 (m, 12H).
LCMS: Anal. Calcd. para C41H52N12O4: 776; encontrado: 777 (M+H)+.
HRMS: Anal. Calcd. para C41H52N12O4: 776,4234; encontrado: 777,4305 (M+H)+.
Exemplo cj-15c ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2S)~1 -(N-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-L-valil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
485
Figure BRPI0716483B1_D0367
Exemplo cj-15c foi preparado pela condensação do intermediário cj-13 com 2-(metiltio)-4,5-diidrotiazol (Aldrich) utilizando condições análogas àquelas na preparação do intermediário cj-4. LCMS: Anal. Calcd. para C4iH51N9O4S: 765; encontrado: 766 (M+H)+.
Exemplo 15-d ((1 S)-2-metil-1 ~(((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2S)-1 -(N-4-pirimidinil-L-valil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidiníl)carbonil)propH)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0368
Exemplo cj-15d foi preparado pela condensação do intermediário 10 cj-13 com 4,6-dicloropirimidina (Aldrich) utilizando condições análogas àquelas na preparação do intermediário cj-4, seguida por hidrogenação com Pd a 10%-C. LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N10O4: 758; encontrado: 759 (M+H)+.
Exemplo cj-16 e cj-17 h2n
Figure BRPI0716483B1_D0369
Preparação de ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-amino-1,2,4-oxadiazol15 3-il)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila (cj-16)
486
Figure BRPI0716483B1_D0370
Uma solução de (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((2/E)(cianoimino)(fenóxi)metilamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1/7-imidazol-5i I )bifen i l-4-i I)-1 /7-i m id azo l-2-i I )pi rrolid in-1 -il )-3-meti I-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj-14) (0,120 g, 0,205 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (0,0213 g, 0,307 mmol) em iPrOH (5 mL) foi aquecida a 75°C durante 3 h. Uma segunda porção de cloridrato de hidroxilamina (0,0213 g, 0,307 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuado durante 7 h. Os voláteis foram em seguida removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Luna 5u 018/ΜβΟΝ-Η20-ΝΗ4ΟΑο) para fornecer uma espuma que foi também purificada por cromatografia instantânea (SiO2/5% de MeOH-CH2CI2). A cera incolor resultante foi liofilizada de CH3CN-H2O para fornecer o composto do título (0,0344 g, 22%) como um sólido incolor.
1HNMR (400 MHz, DMSO-de) δ 12,18 - 12,22 (m, 1H), 11,80 (s, 1H), 11,75 (s, 1 h), 8,03 - 8,06 (m, 1H), 7,77 (app d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 - 7,73 (m, 4H),
7,50 (dd, J = 2,0, 5,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,29 (m, 2H), 5,69 (s, 1H), 5,06 - 5,11 (m, 2H), 4,14 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,06 (dd não resolvido, J = 8,0, 8,6Hz, 1H), 3,78 - 3,90 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,01 (br s, 2H), 2,10 - 2,19 (m, 3H), 1,90 2,04 (m, 5H), 0,81 - 0,96 (m, 12H).
LCMS: Anal. Calcd. para C40H49N11O5: 763; encontrado: 764 (M+H)+.
Preparação de ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N(ciano(dimetil)carbamimidoil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila (cj-17)
487
Figure BRPI0716483B1_D0371
Uma solução de (S)-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-1-((S)-2-((Z/E)(cianoimino)(fenóxi)metílamino)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5i I )bifen i l-4-i I)-1 H-i m id azo Ι-2-ί I )pi rrolid in-1 -il )-3-meti I-1 -oxobutan-2-ilcarbamato de metila (cj-14) (0,115 g, 0,198 mmol) e cloridrato de dimetilamina (0,0257 g, 0,315 mmol) em iPrOH (5 mL) foi aquecida a 90°C durante 12 h. Uma segunda porção de cloridrato de dimetilamina (0,0257 g, 0,315 mmol) foi adicionada e o aquecimento foi continuado durante 48 h. Os voláteis foram em seguida removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC prep (Luna 5u C18/MeCN-H2O-NH4OAc) e em seguida repurificado por cromatografia instantânea (SiO2/5% de MeOH-CH2Cl2). A cera incolor resultante foi liofilizada de CH3CN-H2O para fornecer o composto do título (0,0318 g, 21%) como um sólido incolor.
1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12,22 (m, 0,6H), 11,81 (s, 1H), 11,75 (s, 1H),
12,17 - 12,22 (m, 0,5H), 11,99 - 12,04 (m, 0,5H), 11,75-11,81 (m, 1H), 7,76 15 7,79 (m, 3H), 7,62 - 7,73 (m, 5H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,29 (m,
1H), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,06 - 5,08 (m, 2H), 4,47 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,06 (dd não resolvido, J = 8,0, 8,6 Hz, 1H), 3,84 - 3,90 (m, 2H), 3,76 - 3,82 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,11 - 2,20 (m, 3H), 1,90 - 2,04 (m, 5H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 - 0,91 (m, 6H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
LCMS: Anal. Calcd. para C42H53N-11O4: 775; encontrado: 776 (M+H)+
Exemplo cj-20
Figure BRPI0716483B1_D0372
Preparação de ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)~ 1 -(Ν-3-piridinil-L-valil)488
2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)~ 1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila (cj-20)
Figure BRPI0716483B1_D0373
A uma solução de (S)-3-metil-1-oxo-1-((S)-2-(5-(4'-(2-((S)pi rro lid in-2-il)-1 /-/-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 /-/-imidazo l-2-il )pi rro lid in-1 -il)butan5 2-ilcarbamato de metila (cj-13) (0,060 g, 0,103 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados iP^NEt (0,18 mL, 1,02 mmol), ácido (S)-3-metil-2-(piridin-3ilamino)butanóico (Cap-88) (0,040 g, 0,206 mmol) e HATU (0,078 g, 0,205 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente e em seguida foi diretamente purificada por HPLC prep (Luna 5u
C18/MeCN-H2O-NH4OAc). O sólido resultante foi repurificado por cromatografia instantânea (SiO2/0-10% de MeOH-C^Ch) e o produto obtido foi liofilizado de CH3CN-H2O para fornecer o composto do título (0,044 g, 56%) como um sólido. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,19 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 8,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,85 (m, 8H), 7,49 - 7,51 (m, 2H), 7,24 - 7,29 (m, 1H), 6,99 - 7,06 (m, 2H), 6,46 - 6,49 (m, 0,5H), 5,97 - 5,99 (m, 0,5H),
5,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 5,22 - 5,44 (m, 1H), 5,03 5,09 (m, 2H), 4,04 - 4,13 (m, 2H), 3,78 - 3,90 (m, 3H), 3,66 - 3,71 (m, 1H),
3,53 (s, 3H), 2,03 - 2,19 (m, 2H), 1,84 - 2,01 (m, 4H), 0,81 - 1,01 (m, 12H). LCMS: Anal. Calcd. para C43H51N9O4: 757; encontrado: 758 (M+H)+.
Similarmente, os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o método representativo acima;
Exemplo Nome do Composto Estrutura LCMS
çj-20a (de cj-22 e Cap- 88) ((1S)-1-metil-2- oxo-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- (Ν-3-piridinil-L- õ. MeOjCHN Λ NH / \ X \ /“Λ : II / V X===/ J ’ LCMS: Anal. Calcd. para
489
valil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-ii)-1- pirrolidi- nil)etil)carbamat o de metila C41H47N9O 4: 729; encontrado: 730 (M+H)+.
cj-20b ((1S,2R)-2- Qnh LCMS:
(de cj-23 metóxi-1-(((2S)- MeoYA° Π-fW- -<a °A NY^N / Anal.
e Cap- 2-(5-(4'-(2-((2S)- V H Η Γ > Calcd. pa-
88) 1 -(Ν-3-piridinil- ra
L-valil)-2- C43H51N9O
pirrolidinil)-1 H- 5: 773; en-
imidazol-5-il)-4- contrado:
bifenilil)-1H- 774
imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)prop il)carbamato de metila (M+H)+.
cj-20c (de cj-24 e Cap- N-((1S)-1- (((2S)-2-(5-(4’- (2-((2S)-1-((2R)- V? o G 0 ,NH /χ v-V Ν'-γ-Ν / H T> LCMS: Anal. Calcd. pa-
88) 2-(dietilamino)- ra
2-fenilacetil)-2- C48H55N9O
pirrolidinil)-1 H- 2: 789; en-
imidazol-5-il)-4- contrado:
bifenilil)-1 H- 790
imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- (M+H)+.
490
metilpropiI)-3- piridinamina
cj-20d (de cj-12 e Cap- 88) ((1S)-2-metil-1- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N-5- pirimidinil-L- valil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazoI-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)prop il)carbamato de metila G MeOjCHN „ / NH Py «ΑΛΑΆί' VV \ B\=7 V-z 'ÍY ' LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N10 O4: 758; encontrado: 759 (M+H)+.
Preparação de (S)-3-metil-1 -oxo-1 -((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-pi rrolid i η-2-i I)-1Himidazol-5-il)bifenil-4-iI)-1 /7-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)butan-2-ilcarbamato de
Figure BRPI0716483B1_D0374
Sintetizado do intermediário-28d e Cap-51 como no Exemplo
28e, seguido por remoção de Boc com TFA/CH2CI2 e formação de base livre com resina MCX.
1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,79 - 7,82 (m, 3H), 7,65 - 7,75 (m, 5H), 7,48 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,19 (dd, J = 5,5, 5,7 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H),
4,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,88 - 4,04 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,35 - 3,51 (m,
3H), 2,43 - 2,51 (m, 1H), 2,02-2,38 (m, 7H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
LCMS: Anal. Calcd. para C33H39N7O3: 581; encontrado: 582 (M+H)+. Preparação de (S)-1 -oxo-1 -((S)-2-(5-(4'-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1 H-imidazol-5491 i I )bifen i l-4-i I)-1 H-im id azo l-2-i I )pi rrolid in-1 -il)propan-2-ilcarbamato de metila (cj-22).
Figure BRPI0716483B1_D0375
Sintetizado do intermediário-28d e Cap-52 como no Exemplo 28e, seguido por remoção de Boc com TFA/CH2CI2 e formação de base livre com resina MCX.
1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,68 - 7,79 (m, 4H), 7,59-7,65 (m, 4H), 7,44 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,37 (s, 0,3H), 7,27 (s, 0,7H), 5,18 (dd, J = 4,0, 7,6 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 6,8, 13,9 Hz, 1H), 3,84 (dd não resolvido, J = 6,1,6,5 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,32 - 3,46 (m, 3H), 2,40 - 2,46 (m, 1H), 2,26 - 2,39 (m, 2H), 2,14 - 2,24 (m, 2H), 2,01 - 2,12 (m, 2H), 0,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
LCMS: Anal. Calcd. para C31H35N7O3: 553; encontrado: 554 (M+H)+. Preparação de (2S,3R)-3-metóxi-1 -oxo-1 -((S)-2-(5-(4'-(2-(( S)-pi rrol id in-2-i I )1 /7-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 H-imidazol-2-il)pirrolid in-1 -il)butan-2-ilcarbamato de metila (cj-23).
Figure BRPI0716483B1_D0376
Sintetizado do intermediário-28d e Cap-86 como no Exemplo 28e, seguido por remoção de Boc com TFA/CH2CI2 e formação de base livre com resina MCX.
1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,72 (m, 4H), 7,64 -7,69 (m, 4H), 7,48 (d, J =
4,1 Hz, 1H), 7,38 (s, 0,3H), 7,33 (s, 0,7H), 5,51 - 5,54 (m, 0,2H), 5,22 (dd, J =
4,9, 7,6 Hz, 0,8H), 4,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5,1 Hz, 0,8H), 4,35 4,36 (m, 0,2H), 3,90 - 3,99 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,35 - 3,48 (m, 4H), 3,29 (s, 3H), 2,42 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,37 (m, 2H), 2,19 - 2,26 (m, 2H), 2,05-2,15 (m,2H), 1,19 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
LCMS: Anal. Calcd. para C33H39N7O4: 597; encontrado: 598 (M+H)+. Preparação de (R)-2-(Dietilamino)-2-fenil-1 -((S)-2-(5-(4-(2-((S)-pirrolidiη-2-iI)492 /7-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1 A7-imidazol-2-il)pirrolidin-1 -il)etanona (cj-24).
Figure BRPI0716483B1_D0377
Sintetizado do intermediário-28d e Cap-2 como no Exemplo 28e, seguido por remoção de Boc com TFA/CH2CI2 e formação de base livre com resina MCX.
1HNMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7,59 - 7,82 (m, 10H), 7,36 - 7,51 (m, 4H), 7,01 - 7,15 (m, 1H), 5,09 - 5,13 (m, 2H), 4,77 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,03 - 4,05 (m, 1H), 3,67 - 3,93 (m, 1H), 3,35 - 3,47 (m, 2H), 3,18 - 3,23 (m, 1H), 2,913,07 (m, 2H), 2,70 - 2,84 (m, 2H), 2,34 - 2,60 (m, 2H), 1,97 - 2,24 (m, 5H), 1,07-1,17 (m, 6H).
LCMS: Anal. Calcd. para C38H43N7O: 613; encontrado: 614 (M+H)+.
Os seguintes foram preparados de acordo com 0 procedimento no exemplo 28 partindo com 28d. Os caps são fornecidos na tabela, na ordem eles foram anexados a 28d. Onde um número de cap não é fornecido o ácido carboxílico correspondente é comercialmente disponível.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura LCMS Cap
cj-32 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(1H-1,2,3- r—NHCO2M· <n H H N-NH EljN*^0 LCMS: Anal. Calcd. para C45H51N11 O4: 809; encontrado: 810 (M+H)+. 2/128
493
triazol-4- ilme- til)etil)carbamat o de metila
cj-33 ((1 S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1 -(1H-1,2,3- triazol-4- ilme- til)etil)carbamat o de metila NHCOjMe MeOjCHN-..^0 LCMS: Anal. Calcd. para C38H43N11 06: 749; encontrado: 750 (M+H)+. 52/12 8
cj-34 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- (1H-1,2,3- triazol-4- il)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- /—NHCOjMe H i _nh MeO2CHN.^^O LCMS: Anal. Calcd. para C40H47N11 O6: 777; encontrado: 777 (M+H)+. 51/12 8
494
nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila
cj-35 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(1H-1,2,3- triazol-4- ilme- til)etil)carbamat o de metila /-i NHCO2Me H n» _NH MeOjCHNn./'*0 / OMe LCMS: Anal. Calcd. para C40H47N-11 07: 793; encontrado: 794 (M+H)+. 86/12 8
cj-36 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(1H- y—\ NHCO2Ma N Ή Et2N.^^O LCMS: Anal. Calcd. para C46H52N10 O4: 808; encontrado: 809 (M+H)+. 2/129
495
pirazol-1- ilme- til)etil)carbamat o de metila
cj-37 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(1H- pirazol-1- ilme- til)etil)carbamat o de metila r-y NHCO2Me Y/A/W-Vn ρ,Ν Ν Η MeOjCHNh.^O LCMS: Anal. Calcd. para C39H44N1 006: 748; encontrado: 749 (M+H)+. 52/12 9
cj-38 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- (1H-pirazol-1- il)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- zp NHCO^e Ν H MeO2CHN-^^O LCMS: Anal. Calcd. para C40H47N11 O7: 776; encontrado: 777 (M+H)+. 51/12 9
496
metilpro- pil)carbamato de metila
çj-39 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-O-metil-L- treonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(1H- pirazol-1- ilme- til)etil)carbamat o de metila i—NHCOjMe Ν ”H MeO2CHN.../fceO /OMe LCMS: Anal. Calcd. para C41H48N10 07: 792; encontrado: 793 (M+H)+. 86/12 9
cj-40 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1-((1- metil-1 H- imidazol-4- iI)metil)-2- r~\ V H H 1 NHCO2Me 0 «-ΝΜΘ LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N10 04: 822; encontrado: 823 (M+H)+. 2/127
497
oxoe- til)carbamato de metila
cj-41 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1-((1- metil-1 H- imidazol-4- il)metil)-2- oxoe- til)carbamato de metila /-y NHCO2Me Η Λ NV^ ,—V B——<\ Ά H 0 Γ \Λν \=/ V / Y-N 'H H £NHCO2Me ° Sf? 'L-NMe LCMS: Anal. Calcd. para C40H46N10 O6: 762; encontrado: 763 (M+H)+. 52/12 7
cj-42 «1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3-(1- metil-1H- imidazol-4- il)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- /—NHCO/Ze H rJOOO-Ü ° A £ 'h h 1^NHCO2Me NMe LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N10 O6 790; encontrado: 791 (M+H)+. 51/12 7
498
nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila
çj-43 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilíl)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1-((1- metil-1 H- imidazol-4- il)metil)-2- oxoe- til)carbamato de metila /—\ NHCO2Me Η Λ .—H o OMe 1 NHCC;Ue ° NMe LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N10 O7 806; encontrado: 806 (M+H)+. 86/12 7
cj-44 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1-((1- /—\ NEtj γλλΑΟ-Q-On' h ° θ 'Ή H l NHCO2Me 0 MeN—' LCMS: Anal. Calcd. para C47H54N10 O4 822; encontrado: 823 (M+H)+. 2/126
499
metil-1 H- imidazol-5- il)metil)-2- oxoe- til)carbamato de metila
cj-45 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1-((1- metil-1 H- imidazol-5- il)metil)-2- oxoe- til)carbamato de metila NHCO2Me ΓΛ '—\ /—A AA H 0 H H \NHCO2Me MeN—' LCMS: Anal. Calcd. para C40H46N10 O6: 762; encontrado: 763 (M+H)+. 52/12 6
cj-46 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3-(1- metil-1H- imidazol-5- il)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- NHCO2Me ryXXkP A 'Ή H [NHCOjMe MeN—' LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N10 O6 790; encontrado: 791 51/12 6
500
bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila
cj-47 ((1 S)-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- ((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1-((1- metil-1 H- imidazol-5- ií)metil)-2- oxoe- til)carbamato de metila /—> NHCO2Me η .——XX—XX—Xjj h ° Ή 'h H lNHCO2Me Crí MeN- LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N10 O7 806; encontrado: 807 (M+H)+. 86/12 6
cj-48 ((1S)-1-metil-2- oxo-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((2S)-4-oxo-2- azetidi- nil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- \__1 H HN—^ 0 LCMS: Anal. Calcd. para C35H38N8O 5 650; encontrado: 52/-
501
imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)etil)carbamat o de metila 651 (M+H)+.
cj-49 (2S)-2-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-1- azetidinacarbo- xilato de metila X Ay \_7 h HN-. o LCMS: Anal. Calcd. para C37H42N8O 6 694; encontrado: 695 (M+H)+. 52/11 4
cj-50 (2S)-2-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- <(2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-1- azetidinacarbo- xilato de metila ' ÀV /A LCMS: Anal. Calcd. para C44H50N8O 4 754; encontrado: 755 (M+H)+. 2/114
502
cj-51 ((1S)-3-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - metil-3- oxopro- pil)carbamato de metila y°z HHnoryyy / ''ΓΗ \=/ \_1 H _ hn~A’'n / LCMS: Anal. Calcd. para C44H52N8O 4 756; encontrado: 757 (M+H)+. 2/115
cj-52 ((1R)-3-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1 - isopropil-3- oxopro- pil)carbamato de metila 0 / x uxy \ f r^N \=/ \ J H /=\ ( / / \_Z » ί .N—' LCMS: Anal. Calcd. para C46H56N8O 4 784; encontrado: 785 (M+H)+. 2/116
cj-53 ((1S)-1-benzil-3- ((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2- LCMS: Anal. Calcd. para 2/96
503
fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-3- oxopro- pil)carbamato de metila θδοΗδβΝβΟ 4 833; encontrado: 834 (M+H)+.
cj-54 ((1 R)-3-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-3- oxo-1-(2- tienilme- til)propil)carbam ato de metila ly> A „ rn LCMS: Anal. Calcd. para C48H54N8O 4S 838; encontrado: 839 (M+H)+. 2/119
cj-55 ((1 R)-3-((2S)-2(5-(4'-(2-((2S)-1- «2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - °γ° jÇQ-o-cxr LCMS: Anal. Calcd. para C48H54N8O 4S 838; encontrado: 839 (M+H)+. 2/120
504
pirrolidinil)-3- oxo-1-(3- tienilme- til)propil)carbam ato de metila
çj-56 ((1S)-3-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenifil)-1 H- imidazoI-2-ii)-1 - pirrolidinil)-3- oxo-1-(2- tienilme- til)propil)carbam ato de metila 1 °r erÇc y , LCMS: Anal. Calcd. para C48H54N8O 4S 838; encontrado: 839 (M+H)+. 2/118
cj-57 ((1S,3R)-3- (((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)- 2-(dietilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de o >-NH Η . LCMS: Anal. Calcd. para C46H54N8O 4 782; encontrado: 783 (M+H)+. 2/99a
505
metila
cj-58 ((1R)-1-benzil-3- ((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-3- oxopro- pil)carbamato de metila H T LCMS: Anal. Calcd. para θδοΗδβΝδΟ 4 832; encontrado: 833 (M+H)+. 2/117
cj-59 ((1 R)-3-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1-(2- fluorobenzil)-3- oxopro- pil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C50H55N8O 4F 850; encontrado: 851 (M+H)+. 2/100
cj-60 ((1R,3S)-3- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2R)- 2-(dietilamino)- 0, LCMS: Anal. Calcd. para 2/99
506
2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de metila C46H54N8O 4 782; encontrado: 783 (M+H)+.
cj-61 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1R,3S)-3- ((metoxicarbo- nil)amino)ciclop entil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila 0 LCMS: Anal. Calcd. para C41H50N8O 6 750; encontrado: 751 (M+H)+. 52/99 a
cj-62 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1S,3R)-3- ((metoxicarbo- nil)amino)ciclop entil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- o LCMS: Anal. Calcd. para C41H50N8O 6 750; encontrado: 52/99
507
imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila 751 (M+H)+.
cj-63 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1R,3S)-3- ((metoxicarbo- nil)amino)ciclop entil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1- fenile- til)carbamato de metila “Ύ O LCMS: Anal. Calcd. para C44H48N8O 6 784; encontrado: 785 (M+H)+. 4/99a
cj-64 ((1 R)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1S,3R)-3- ((metoxicarbo- nil)amino)ciclop entil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- “~ζ~ LCMS: Anal. Calcd. para C44H48N8O 6 784; encontrado: 785 (M+H)+. 4/99
508
imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1 - fenile- til)carbamato de metila
cj-65 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino )-3-(2- piridi- nil)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila CW jvzyqyX γΥ N \=/ Y-!/ {f=- O««. V 8 Y '— o LCMS: Anal. Calcd. para C43H49N9O 6 787; encontrado: 788 (M+H)+. 51/93
çj-66 «1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- Xo/ ίΛ x z x LCMS: Anal. Calcd. para C41H45N9O 6 759; encontrado: 760 (M+H)+. 52/93
509
oxo-1-(2- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila
cj-67 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- «2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinii)-2- oxo-1-(2- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila Ύ Β > LCMS: Anal. Calcd. para C43H49N9O 7 803; encontrado: 804 (M+H)+. 86/93
cj-68 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1 -(2- piridinilme- _ hA°7 „ o β LCMS: Anal. Calcd. para C48H53N9O 4 819; encontrado: 820 (M+H)+. 2/93
510
til)etil)carbamat o de metila
cj-69 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((cis-4- ((metoxicarbo- nil)amino)cicloe xil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila “o H LCMS: Anal. Calcd. para C42H52N8O 6 764; encontrado: 765 (M+H)+. 51/10 4
çj-70 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((trans-4- ((metoxicarbo- nil)amino)cicloe xil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila Ά O^HH ATAVA LCMS: Anal. Calcd. para C42H52N8O 6 764; encontrado: 765 (M+H)+. 51/10 5
511
cj-71 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((cis-4- (dietilami- no)cicloexil)carb onil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila C J M LCMS: Anal. Calcd. para C44H58N8O 4 762; encontrado: 763 (M+Hf. 51/10 6
cj-72 ((1S,2R)-1- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((cis- 4- (dietilami- no)cicloexil)carb onil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metoxipro- pil)carbamato de metila N/,.>LhZ~- \J M LCMS: Anal. Calcd. para C44H58N8O 5 778; encontrado: 779 (M+Hf. 86/10 6
512
cj-73 cis-4-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)- N.N- dietilcicloexa- namina LCMS: Anal. Calcd. para C49H62N8O 2 794; encontrado: 795 (M+H)+. 2/106
cj-74 ((1 S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((cis-4- (dietilami- no)cicloexii)carb onil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - metil-2- oxoe- til)carbamato de metila -¼.. LCMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O 4 734; encontrado: 735 (M+H)+. 52/10 6
cj-75 ((1S)-1-((1- benzil-1 H- imidazol-4- / i H ° _ΜΗ O LCMS: Anal. Calcd. pa- 86/10 8
513
il)metil)-2-((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)- 1-((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila ra C48H54N10 O7 882; encontrado: 883 (M+H)+.
cj-76 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-«2S)-1- ((2S)-3-(1- benzil-1H- imidazol-4-il)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)propa noil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila P Λ- . n , A 0 LCMS: Anal. Calcd. para C48H54N10 Οβ 866; encontrado: 867 (M+H)+. 51/10 8
514
cj-77 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-3-(1- benzil-1 H- imidazol-4-il)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)propa noil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1- metil-2- oxoe- til)carbamato de metila ° NH o LCMS: Anal. Calcd. para C46H50N10 06 838; encontrado: 839 (M+H)+. 52/10 8
cj-78 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(1,3- tiazol-4- ilme- ,a-c o LCMS: Anal. Calcd. para C41H47N9O 7S 809; encontrado: 810 (M+H)+. 86/10 7
515
til)etil)carbamat o de metila
çj-79 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- (1,3-tiazol-4- il)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila KoZ --\ . Hlí H Y? i / - H NH o LCMS: Anal. Calcd. para C41H47N9O 6S 793; encontrado: 794 (M+H)+. 51/10 7
çj-80 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-«2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1-(1,3- tiazol-4- ilme- til)etil)carbamat . Ύ - n k* o LCMS: Anal. Calcd. para C46H51N9O 4S 825; encontrado: 826 (M+H)+. 2/107
516
o de metila
cj-81 ((1 S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1-(1,3- tiazol-4- ilme- til)etil)carbamat o de metila 0 Koz / i H ° NH v- 0 LCMS: Anal. Calcd. para C39H43N9O 6S 765; encontrado: 766 (M+H)+. 51/10 7
cj-82 ((1 S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirroiidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(3- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila λοΖ z A ( l· Al· ° v- /A O LCMS: Anai. Calcd. para C43H49N9O 7 803; encontrado: 804(M+H)+ 86/10 9
517
cj-83 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-«2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-íl)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(3- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila A rWA- yy ò A„. A LCMS: Anal. Calcd. para C43H49N9O 6 787; encontrado: 788 (M+H)+. 51/10 9
çj-84 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(3- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila A «Ά-ΖΛO H A LCMS: Anal. Calcd. para C48H53N9O 4 819; encontrado: 820 (M+H)+. 2/109
cj-85 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1 - (N- 0 α „ A Z=\ NH /A 0 LCMS: Anal. Calcd. pa- 52/10 9
518
(metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1-(3- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila ra C41H45N9O 6 759; encontrado: 760 (M+H)+.
cj-86 ((1R,3S)-3- (((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2S)- 3-metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de metila v ΑΛ/ΐ ΛΑ a Γ > \__/ η Ά'H h o^. LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N8O 7 766; encontrado: 767 (M+H)+. 86/99
cj-87 ((1 S)-2-((2S)-2- (5-(4*-(2-((2S)-1- ((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- Mí \=/ v.» /°Y O LCMS: Anal. Calcd. para C43H49N9O 86/11 0
519
nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1-(4- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila 7 803; encontrado: 804 (M+H)+.
cj-88 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(4- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila / H NH o LCMS: Anal. Calcd. para C43H49N9O 6 787; encontrado: 788 (M+H)+. 51/11 0
cj-89 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- O ° (Λ LCMS: Anal. Calcd. para C48H53N9O 4 819; en- 2/110
520
imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(4- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila contrado: 820 (M+H)+.
cj-90 ((1 S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1 -(4- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila «W NA—ΛΛ—ΛΛ—/Vl / / i H NH Y* x°-< o LCMS: Anal. Calcd. para C41H45N9O 6 759; encontrado: 760 (M+H)+. 52/11 0
cj-91 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (O- (hidro- xi(metóxi)fosforil )-N- (metoxicarbo- nil)-L-tirosil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- _ Aí Η O , o LCMS: Anal. Calcd. para C45H53N8O 10P 896; encontrado: 897 (M+H)+. 51/11 1
521
bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila
cj-92 ((1S,2R)-1- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(O- (hidro- xi(metóxi)fosforil )-N- (metoxicarbo- nil)-L-tirosil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metoxipro- pil)carbamato de metila Xoz ^\ / 0 - O LCMS: Anal. Calcd. para C45H53N8O 11P 912; encontrado: 913 (M+H)+. 86/11 1
cj-93 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1S,2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)cicloe xil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- r\ <j s κΛγΎΛΛ/ HN Λ“0 0 \ LCMS: Anal. Calcd. para C42H52N8O 6 764; encontrado: 765 98/51
522
bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila (M+H)+.
cj-94 ((1R,2S)-2- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2R)- 2-(dietilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo exil)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C47H56N8O 4 796; encontrado: 797 (M+H)+. 98/2
cj-95 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1S,2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)cicloe xil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1- A MC „Xo LCMS: Anal. Calcd. para C45H50N8O 6 798; encontrado: 799 (M+H)+. 98/4
523
fenile- til)carbamato de metila
cj-96 ((1R,2S)-2- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nii)carbonil)ciclo exil)carbamato de metila 0 χοΆ \_J h LkzVV HH □A LCMS: Anal. Calcd. para C^HUeNgO 6 736; encontrado: 737 (M+H)+. 98/51
cj-97 ((1R,2S)-2- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((cis- 4- (dietilami- no)cicloexil)carb onil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo exil)carbamato de metila a°r -ηλ. h Λ~θ LCMS: Anal. Calcd. para C46H6oN80 4 788; encontrado: 789 (M+H)+. 98/10 6
524
cj-98 ((1R,2S)-2- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2R)- 2-acetamido-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)ciclo exil)carbamato de metila 0>p Xo 0 \ LCMS: Anal. Calcd. para C45H50N8O 5 782; encontrado: 783 (M+H)+. 98/13 0
cj-99 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-3-(1H- indol-3-il)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)propa noil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila K /Ύ» ° NH X-- ΖΎ O LCMS: Anal. Calcd. para C56H51N9O 6 825; encontrado: 826 (M+H)+. 51/11 2
cj-100 ((1S)-1-(1H- indol-3-ilmetil)- 2-((2S)-2-(5-(4'- Q «/“' O oz 0 LCMS: Anal. Calcd. pa- 86/11 2
525
(2-((2S)-1- ((2S,3R)-3- metóxi-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butan oil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-'! H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila ra C46H51N9O 7 841; encontrado: 842 (M+H)+.
cj-101 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - (1H-indol-3- ilmetil)-2- oxoe- til)carbamato de metila Ο LCMS: Anal. Calcd. para C51H55N9O 4 857; encontrado: 858 (M+H)+. 2/112
cj-102 ((1S)-2-((2S)-2- O A \_-/ HN U /\ /==\ “Vn J-/ LCMS: 52/11
(5-(4’-(2-((2S)-1- ((2S)-3-(1H- z°-< 0 Anal. Calcd. pa- 2
526
indol-3-il)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)propa noil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazo1-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - metil-2- oxoe- til)carbamato de metila ra C44H47N9O 6 797; encontrado: 798 (M+Hf.
cj-103 ((1S)-1-(4- (aminome- til)benzil)-2- ((2S)-2-( 5-(4-(2((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila “Ί ην·^°Ζ h -A> ΑΡγοοΑ o LCMS: Anal. Calcd. para C45H53N9O 6 815; encontrado: 816 (M+Hf. veja texto
cj-104 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (O-benzil-N- o » AA -A n O x /'/'a ° o LCMS: Anal. Calcd. pa- 51/11 3
527
(metoxicarbo- nil)-L-tirosil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila ra ΟδΐΗδβΝβΟ 7 892; encontrado: 893 (M+H)+.
cj-105 ((1S,2R)-1- (((2S )-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(O- benzil-N- (metoxicarbo- nil)-L-tirosil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metoxipro- pil)carbamato de metila ' - “ZyX Y-- /A LCMS: Anal. Calcd. para θδΐΗδβΝβΟ 8 908; encontrado: 909 (M+H)+. 86/11 3
cj-106 «1S)-1-(4- (benziló- xi)benzil)-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2- 0 V LCMS: Anal. Calcd. para CõeHeoNsO 5 924; en- 2/113
528
fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila contrado: 925 (M+H)+.
cj-107 ((1S)-1-(4- (benziló- xi)benzil)-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila O » V -A «xo OaAO-qAa fl 0 nh /°Y 0 LCMS: Anal. Calcd. para C49H52N8O 7 864; encontrado: 865 (M+H)+. 52/11 3
cj-108 ((1R,2R)-2- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- 0 Ανη λ u 'Ά HN oK LCMS: Anal. Calcd. para C39H46N8O 6 722; encontrado: 723 122/5 2
529
imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de metila (M+H)+.
cj-109 ((1R,2R)-2- (((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)- 2-(dietilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de metila TMoix? HN* 0 \ LCMS: Anal. Calcd. para C46H54N8O 4 782; encontrado: 783 (M+H)+. 122/2
cj-110 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1R,2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)ciclop entil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- lmidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1- __oX~nh o y J * 0^1, JV-O-Oti Ãp N-J HN LCMS: Anal. Calcd. para C44H48N8O 6 784; encontrado: 785 (M+H)+. 122/4
530
fenile- til)carbamato de metila
cj-111 ((1S)-1-(4- hidroxibenzil)-2- ((2S )-2-(5-(4-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila o < i Η HH k'- /°Y o LCMS: Anal. Calcd. para C44H50N8O 7 802; encontrado: 803 (M+H)+. veja texto
cj-112 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1-(4- hidroxibenzil)-2- oxoe- til)carbamato de metila LCMS: Anal. Calcd. para C49H54N8O 5 834; encontrado: 835 (M+H)+. veja texto
531
cj-113 ((1S)-1-(4- hidroxibenzil)-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila Koz zT—. H0 Ά AS /A 0 LCMS: Anal. Calcd. para C42H46N8O 7 774; encontrado: 775 (M+H)+. veja texto
cj-114 ((1S)-1-(4- (acetamidome- til)benzil)-2- ((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila 0 0 Λ-»· >-·>' γη 0 Ύ' LCMS: Anal. Calcd. para C47H55N9O 7 857; encontrado: 585 (M+H)+. veja texto
cj-115 ((1S)-1-(4- (((etilcarbamo- K» Koz - X> \ LCMS: Anal. veja texto
532
il)amino)metil)b enzil)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila Calcd. para C48H58N10 07 886; encontrado: 887 (M+H)+.
cj-116 ((1S,2S)-2- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2R)- 2-(dietilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de metila U Η Π JKXH» oyp LCMS: Anal. Calcd. para C46H54N8O 4 782; encontrado: 783 (M+H)+. 121/2
cj-117 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (((1S,2S)-2- 0 γΎ Μ LCMS: Anal. Calcd. pa- 121/4
533
((metoxicarbo- nil)amino)ciclop entil)carbonil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxo-1- fenile- til)carbamato de metila ra C44H48N8O 6 784; encontrado: 785 (M+H)+.
cj-118 ((1S,2S)-2- <((2S)-2-(5-(4’- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de metila „ H r> A-J LCMS: Anal. Calcd. para C39H46N8O 6 722; encontrado: 723 (M+H)+. 121/5 2
cj-119 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N- (metoxicarbo- nil)-O-metil-L- homoseril)-2- yíz xMpyy ° <~ΐΑ ° Sn />-< 0 LCMS: Anal. Calcd. para C40H50N8O 7 754; en- 51/87
534
pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-ii)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila contrado: 755 (M+H)+.
cj-120 ((1S)-3-metóxi- 1-(((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilii)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)prop il)carbamato de metila Koz -\ H~ ° A ζ Z ί H 0 NH 0 LCMS: Anal. Calcd. para C38H46N8O 7 726; encontrado: 727 (M+H)+. 52/87
cj-121 ((1S,2R)-2- metóxi-1-(((2S)- 2-(5-(4’-(2-((2S)- 1-(N- (metoxicarbo- nil)-O-metil-L- homoseril)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- A H _ < o LCMS: Anal. Calcd. para C40H50N8O β 770; encontrado: 771 (M+H)+. 86/87
535
imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)prop il)carbamato de metila
cj-122 ((1S,2S)-2- (((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nll)-O-metil-L- homoseril)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)ciclo pen- til)carbamato de metila \__J HN- LCMS: Anal. Calcd. para C41H50N8O 7 766; encontrado: 767 (M+H)+. 121/8 7
Exemplos cj-111a cj-113.
Para os exemplos cj-111 a cj-113 os compostos de Exemplos cj105 a cj-107 foram hidrogenados sob condições análogas àquelas utilizadas no Exemplo 28, etapa d (com a exceção de que K2CO3 não foi empregado). Preparação de Exemplos cj-103, cj-114 e cj-115.
536
Figure BRPI0716483B1_D0378
Legenda da figura:
Piperidina.
Intermediário cj-124 foi preparado por acoplamento do intermediário cj-12 e Cap-122, como descrito no Exemplo 28, etapa e. LCMS: Anal.
Calcd. para ΰθοΗθβΝθΟβ 1037; encontrado: 520 (1/2M+H)+. Isto corresponde ao íon molecular duplamente carregado.
Exemplo cj-103.
Figure BRPI0716483B1_D0379
Intermediário cj-124 (83,0 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e piperidina (1 mL) foi adicionada em temperatura ambiente. Após 2 h os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (YMC-Pack C-18, 30 X 100 mm, CH3CN-H2O-TFA) para fornecer o sal de TFA da amina (87,0 mg, 94%). LCMS: Anal. Calcd. para C45H53N9O6 815; encontrado; 816 (M+H)+.
Exemplos cj-114 a cj-115.
537
Figure BRPI0716483B1_D0380
Legenda da figura: exemplo
O produto de Exemplo cj-103 foi acilado com anidrido acético ou isocianato de etila como mostrado no esquema sob condições análogas àquelas no Exemplo 25. Exemplo cj-114, LCMS: Anal. Calcd. para
C47H55N9O7857; encontrado: 858 (M+H)+.
Exemplo cj-115, LCMS: Anal. Calcd. para C48H58N10O7 886; encontrado: 887 (M+H)+.
Os seguintes exemplos foram preparados do intermediário 1e utilizando um procedimento análogo ao Exemplo 1. O cap anexado é indica10 do na Tabela e onde nenhum número de cap é fornecido o ácido carboxílico foi comercialmente disponível.
Exem- plo Nome do Composto Estrutura Cap LCMS
cj-125 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- (1H-1,2,3- triazol-4- il)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(1H-1,2,3- NHCÜjMe Υ/ΟΧτΑ L X Η “Η f *NHCO2Me í N H 128 LCMS: Anal. Calcd. para C40H44N14 O6: 816; encontrado: 817 (M+H)+.
538
triazol-4- ilme- til)etil)carbamat o de metila
cj-126 (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((2S)-4-oxo- 4,2- butanodi- il)))biscarbamat o de dimetila Η ν·Νχχ^\^ΝΗ002Μβ MeOjCHN 115 LCMS: Anal. Calcd. para C38H46NgO 6 710; encontrado: 711 (M+H)+.
cj-127 (4,4'- bifenildiilbis(1 H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((3R)-4-metil-1 - oxo-1,3- pentanodi- il)))biscarbamat o de dimetila ibHXK?. - JX bS MeO2CHN \ 116 LCMS: Anal. Calcd. para C42H54N8O β 766; encontrado: 777 (M+H)+.
cj-128 ((1R)-3-((2S)-2- (5-(4'-(2-(1- ((3R)-3- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- fenilpropanoil)- 2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- W h U MeOjCHN*' 92 LCMS: Anal. Calcd. para C48H50N8O 6 834; encontrado: 835
539
il)-4-bifeniliI)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-3- oxo-1- fenilpro- pil)carbamato de metila (M+H)+.
cj-129 ((1S)-3-((2S)-2- (5-(4'-(2-(1- ((3S)-3- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- fenilpropanoil)- 2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-3- oxo-1- fenilpro- pil)carbamato de metila H UN.xx^NHCOjMe r-Λ Jt /—\ /—£ fí—<\ N Η o MeOjCHN Λ J 91 LCMS: Anal. Calcd. para C48H50N8O 6 834; encontrado: 835 (M+H)+.
cj-130 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3-(2- piridi- nil)propanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- f-y NHCO2Me l.NHCO2Me A 93 LCMS: Anal. Calcd. para C46H48N10 06 836; encontrado: 837 (M+H)+.
540
imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxo-1-(2- piridinilme- til)etil)carbamat o de metila
cj-131 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-3-(1H- imidazol-4-il)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)propa noil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - (1H-imidazol-4- ilmetil)-2- oxoe- til)carbamato de metila /~y NHCO2Me \==/ V-n n y ’ZH H NH 1 NHCO2Me 94 LCMS: Anal. Calcd. para C42H46N12 O6 814; encontrado: 815 (M+H)+.
cj-132 (6S,6'S)-6,6'- (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbo- nil))didiidro- 2,4(1 H,3H)- r J-X? oA?Ã svB 0 cA-Ίί HN^nh 0 LCMS: Anal. Calcd. para C36H36N10 O6 704; encontrado: 705 (M+Hf·
541
pirimidinadiona
cj-133 (4S,5R,4,S,5,R)- 4,4'-(4,4'- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbonil))bis(5- metil-1,3- oxazolidin-2- ona) h Çn X°>=° VH 0 124 LCMS: Anal. Calcd. para C37H40N8O 5 676; encontrado: 677 (M+Hf.
cj-134 N-(3-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1-(3- acetamidopro- panoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-3- oxopro- pil)acetamida H Cn_^nhac ^v-O-O-Tp ° ,—Ao AcHN LCMS: Anal. Calcd. para C36H42N8O 4 650; encontrado: 651 (M+Hf.
cj-135 (4,4’~ bifenildiilbis(1 H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((3R)-1-oxo-5- fentl-1,3- pentanodi- il)))biscarbamat o de dimetila \ .O XjxyolA - HN. V O \ 95 LCMS: Anal. Calcd. para C52H58N8O 6 890; encontrado: 890 (M+Hf.
542
cj-136 (4,4’- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((2R)-4-oxo-1- (2-tienil)-4,2- butanodi- il)))biscarbamat o de dimetila iy» vCo u ry A 119 LCMS: Anal. Calcd. para C46H50N8O 6S2 874; encontrado: 875 (M+H)+.
cj-137 (4,4·- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((2R)-4-oxo-1- (3-tienil)-4,2- butanodi- il)))biscarbamat o de dimetila Ò^o CAÇO B AooAA Λ» 120 LCMS: Anal. Calcd. para C46H50N8O 6S2 874; encontrado: 875 (M+H)+.
cj-138 (4,4’- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((2S)-4-oxo-1- (2-tienil)-4,2- butanodi- il)))biscarbamat o de dimetila òy> 0^0 118 LCMS: Anal. Calcd. para C46H50N8O 6S2 874; encontrado: 875 (M+H)+.
cj-139 (4,4'- bifenildiilbis(1 H- A° ° _*N ΓΥ ha 97 LCMS: Anal.
543
imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbonil(1R,2R)- 2,1- cicloexanodi- il))biscarbamato de dimetila Calcd. para C44H54N8O 6 790; encontrado: 791 (M+H)+.
cj-140 (4,4*- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((2S)-4- (dimetilamino)- 1-oxo-1,2- butanodi- il)))biscarbamat o de di-terc- butila _ / Cf H \=/ V ¢/ A, O~Y Z 125 LCMS: Anal. Calcd. para C48H68N10 O6 880; encontrado: 881 (M+H)+.
cj-141 (4,4- bifenildiilbis(1 H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbonil(1R,2S)- 2,1- cicloexanodi- il))biscarbamato de dimetila 0 Xo 0 98 LCMS: Anal. Calcd. para C44H54N8O 6 790; encontrado: 791 (M+H)+.
cj-142 (3S,3’S)-4,4- (4,4'- o » 0 <Y-~ N- / veja tex- LCMS: Anal.
544
bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il))bis(N~1 ~,N~1 ~-dimetil-4-oxo- 1,3- butanodiamina) to Calcd. para C38H52N10 O2 680; encontrado: 681 (M+H)+.
cj-143 (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il«2R)-4-oxo-1- fenil-4,2- butanodi- il)))biscarbamat o de dimetila Η T \_/ ιζ__/ Ç-í< \_/ H °^l ° r Y° u 117 LCMS: Anal. Calcd. para C50H54N8O 6 862; encontrado: 863 (M+H)+.
cj-144 (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbonil(1 R,3S)- 3,1- ciclopentanodi- il))biscarbamato de dimetila 0, Ynh o 99 LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N8O 6 762; encontrado: 763 (M+H)+.
cj-145 ((1R)-1-benzil-2- ((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- z γ h r> O 101 LCMS: Anal. Calcd. para
545
nil)amino)-3- fenilpropanoil)- 2-pirrolidinil)- 1H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila C48H50N8O 6 834; encontrado: 835 (M+H)+.
cj-146 (4,4'- bifenildiilbis(1 H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il((2S)-4- (dimetilamino)- 1-oxo-1,2- butanodi- il)))biscarbamat o de dimetila z — N > A 0 H γ-ϋ s /N veja tex- to LCMS: Anal. Calcd. para C42H56N10 O6 796; encontrado: 797 (M+H)+.
cj-147 (2R,2'R)-1,1'- (4,4'- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il))bis(N,N- dímetil-1-oxo-3- fenil-2- propanamina) 90 LCMS: Anal. Calcd. para C48H54N8O 2 774; encontrado: 775 (M+H)+.
546
cj-148 ((1S)-1-benzil-2- ((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- fenilpropanoil)- 2-pirrolidinil)- 1H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxoe- til)carbamato de metila _ Α ° h fyA O °~ 102 LCMS: Anal. Calcd. para C48H50N8O 6 834; encontrado: 835 (M+H)+.
cj-149 (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbonil(1R,3S)- 3,1- ciclopentanodi- il))biscarbamato de dimetila V-NN K 0 99a LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N8O β 806; encontrado: 807 (M+H)+.
cj-150 (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbonilcis-4,1- cicloexanodi- il))biscarbamato 104 LCMS: Anal. Calcd. para C44H54N8O 6 790; encontrado: 791
547
de dimetila (M+H)+.
cj-151 (4,4'- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carboniltrans- 4,1- cicloexanodi- il))biscarbamato de dimetila 105 LCMS: Anal. Calcd. para C44H54N8O 6 790; encontrado: 791 (M+H)+.
cj-152 ({cis)-4,4'-(4,4'- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbo- nil))bis(N,N- dietilcicloexa- namina) 106 LCMS: Anal. Calcd. para θ48Η66ΝδΟ 2 766; encontrado: 777 (M+H)+.
cj-153 ((1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- (1,3-tiazol-4- il)propanoil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- Λ-οζ -y zyti °y„ * /A o 107 LCMS: Anal. Calcd. para C42H44N10 Οβδ2 848; encontrado: 849 (M+H)+.
548
oxo-1-(1,3- tiazol-4- ilme- til)etil)carbamat o de metila
cj-154 «1S)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- <(2S)-3-(1- benzil-1 H- imidazol-4-il)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)propa noil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1-((1- benzil-1H- imidazol-4- il)metil)-2- oxoe- til)carbamato de metila ?A· A-5 o 108 LCMS: Anal. Calcd. para C56H58N12 O6 994; encontrado: 995 (M+H)+.
cj-155 (4,4- bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil- carbonil(1S,2S)- 2,1- ciclopentanodi- M° >NH ΓΛ VJ HN O ' 121 LCMS: Anal. Calcd. para C42H50N8O 6 762; encontrado: 763
549
il))biscarbamato de dimetila (M+H)+.
cj-156 ((1S)-3-metóxi- 1-(((2S)-2-(5-(4’- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbo- nil)-O-metil-L- homoseril)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)prop il)carbamato de metila 0 Λ-οζ Μ ° Ύ ° 0 0 Jíw 0 87 LCMS: Anal. Calcd. para C40H50N8O s 770; encontrado: 771 (M+H)+.
Exemplo cj-142.
Figure BRPI0716483B1_D0381
Exemplo cj-142 foi preparado do produto obtido no Exemplo cj140 por tratamento com TFA a 40% em CH2CI2. A mistura foi deixada agitar durante 3 h em temperatura ambiente e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC prep (YMC-Pack, C18 30 X 100 mm, CH3CN-H2O-TFA).
Exemplo cj-156.
o
Figure BRPI0716483B1_D0382
O composto de Exemplo-cj-156 foi preparado por carbamoilação
550 do composto preparado no Exempio-cj-142 de acordo com o método mostrado para Cap-51.
Seção JG
Método A: LCMS - Xterra MS C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 30,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio.
Método B: HPLC - X-Terra C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1% Método C: HPLC - YMC C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água 0,2% de H3PO4, B = 90% de metanol, 10% de água, 0,2% de H3PO4.
Método D: HPLC - Fenomenex C-18 4,6 x 150 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água 0,2% de H3PO4, B = 90% de metanol, 10% de água, 0,2% de H3PO4
Método E: LCMS - Gemini C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 10,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio.
Método F: LCMS-Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 7,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio.
Método G: HPLC - Fenomenex Gemini C-18 4,6 x 150 mm, 10 a 80% de B durante gradiente de 35 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio
Método H: HPLC - Fenomenex Gemini C-18 4,6 x 150 mm, 10 a 80% de B durante gradiente de 25 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de
Figure BRPI0716483B1_D0383
551 acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio
Método I: HPLC -Waters-X-Bridge C-18 4,6 x 150 mm, 10 a 70% de B durante gradiente de 30 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitri-
Figure BRPI0716483B1_D0384
JG-3 R = T c (A,' /O
Etapa a:
5,5’-(5,5’-(bifenil-4,4’-d«íI)bis(1 H-ímidazol-5,2-diil))bis(3hidroxipirrolidina-1-carboxilato) de (3S,3’S,5S,5'S)-terc-butila (1,40 g, 2,13 mmols) foi adicionado como um sólido a uma solução de trifluoreto de bis(2metoxietil) aminoenxofre (0,87 mL, 4,69 mmols) em 14,0 mL de CH2CI2 resfriada para -78°C. A reação foi agitada a -78°C durante duas horas e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e agitada aé o borbulhamento cessar. As camadas foram separadas e a camada aquosa lavada uma vez com CH2CI2. Orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e concentrados para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi triturado com CH2CI2 e pentano para produzir 5,5'-(5,5'(bifenil-4,4'-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(3-fluoropirrolidina-1-carboxilato) de (3R,3'R,5S,5'S)-terc-butila JG-1 como um sólido castanho (0,98 g, 71%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,10 (2H, m) 7,60-7,82 (8H, m) 7,35 (2H, m) 5,45 (1H, s) 5,35 (1H, s) 4,85-4,90 (2H, m) 3,69-3,79 (4H, m) 2,532,61 (2H, m) 2,28-2,37 (2H, m) 1,40 (8H, s) 1,12 (10H, s)
LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de
Figure BRPI0716483B1_D0385
552 água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, (tR=
3,04 min) Anal Calcd. para C36H42F2NeO4 660,70; encontrado 661,68 (M+H)+
Etapa b:
A uma solução de 5,5-(5,5-(blfenil-4,4’-diil)bis(1 H-imidazol-5,2diil))bis(3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato) de (3R,3'R,5S,5'S)-terc-butila (0,098 g, 1,48mmol) em 4 ml dioxano foram adicionados 2,0 mL de uma solução a 4,0 M de HCI em dioxano. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O sólido castanho resultante foi secado sob vácuo para fornecer tetracloridrato de 4,4'bis(2-((2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-il)-1 H-imidazoI-5-il)bifenila JG-2 (0,89 g, 100% de produção). Nenhuma outra purificação.
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 9,05 (2H, s), 8,18 (2H, s), 8,00-8,09 (4H, m) 7,89 (4H, d, J = 7,63 Hz) 5,71 (1H, s) 5,61 (1H, s) 5,24-5,33 (2H, m)
3,92 (2H, d, J = 10,68Hz) 3,63-3,71 (2H, m) 2,79-2,89 (2H, m)
LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, (tR=
2,12 min) Anal Calcd. para C26H2eF2N6460,53; encontrado 461,37 (M+H)+ Etapa c:
A uma solução agitada de 4,4'-bis(2-((2S,4R)-4-fluoropirrolidin-2il)-1H-imidazol-5-il)bifeniitetracloridrato (0,060 g, 0,10 mmol), ácido (S)-2(metoxicarbonilamino)propanóico (0,031 g, 0,21 mmol), e HATU (0,081 g, 0,21 mmol) em 3 mL de DMF foi adicionada diisopropiletil amina (0,11 mL, 0,61 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (16 horas) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa e secundariamente passando-se ele através de um cartucho de extração Waters MCX para fornecer (2S,2'S)1,1 '-((3R,3’R,58,5^)-5,545,5’-(Νίβηϋ-4,4·^ϋΙ)Ν8(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(3fluoropirrolidina-5,1-diil))bis(1-oxopropano-2,1-diil)dicarbamato de dimetila JG-3, base livre (0,0097 g, 7,5%).
1H RMN (500MHz, DMSO-d6) δ ppm 11,91 (2H, m), 7,76-7,84 (3H, m), 7,647,84 (5H, m), 7,48-7,58 (2H, m), 5,55 (1H, s), 5,11 (1H, s), 4,29-4,38 (2H, m),
Figure BRPI0716483B1_D0386
553
4,13 (2Η, d, J = 12,51 Hz), 3,89-3,98 (2H, m), 3,53 (6H, s), 2,54-2,64 4H, m), 1,21 (6H, s)
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 7,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de á5 gua, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, (tR = 2,40 min)
Nominal/LRMS - Calcd. para C36H40F2N8O6 718,30; encontrado 719,24(M+H)+
Acurado/HRMS - Calcd. para C36H41F2N8O6 719,3117; encontrado 10 719,3114(M+H)+
Estrutura
Figure BRPI0716483B1_D0387
Nome do Composto ((1S)-2-((2S,4R)-4flúor-2-(5-(4’-(2((2S,4R)-4-flúor-1-(N(metoxicarbonil)-Lalanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-1 -pirrolidinil)-1 metil-2oxoetil)carbamato de metila
Dados
TR = 13,60 min, método I
LRMS: Anal. Calcd. para
C36H4oF2N806 718,30 encontrado: 719,24 (M+H)+
HRMS: Anal. Calcd. para
C36H41 F2NeO6 719,3117 encontrado 719,3114 (M+H)+
Figure BRPI0716483B1_D0388
De 1 -1 e e Cap-12 ((1S)-2-((2S,4R)-4hidróxi-2-(5-(4'-(2((2S,4R)-4-hidróxi-1(N-(metoxicarbonil)L-alanil)-2pirrolidinil)-1HTR = 9,27 min, método H
LRMS: Anal. Calcd. para
C36H42N8O8714,77 encontrado: 715,33
Λ
554
Figure BRPI0716483B1_D0389
De 1-1e e Cap-51
Figure BRPI0716483B1_D0390
De 1 -1 e e Cap-54b imidazoI-5-il)-4bifenilíl)-! H-imidazol2-il)-1-pirrolidinil)-1 metil-2oxoetil)carbamato de metila ((1S)-1-(((2S,4R)-4hidróxi-2-(5-(4'-(2((2S,4R)-4-htdróxi-1((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2pirrolidi nil)-1 Himidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol2-11)-1pirrolidinil)carbonil)2metilpropil)carbamato de metila (4,4'-bifenildiilbis(1 Himidazol-5,2diil((2S,4R)-4-hidróxi2,1pirrolidinadiil)(( 1 S)-1 ciclopropil-2-oxo-2,1 etanodiil)))biscarbamato de dimetila (M+Hf
HRMS: Anal. Calcd. para
C36H43N8O8 715,3204 encontrado: 715,3186 (M+Hf
TR = 15,08 min, método G
LRMS: Anal. Calcd. para
C4oH50N808 770,88 encontrado: 771,76 (M+Hf
HRMS: Anal. Calcd. para
C4oH51N808 771,3830 encontrado: 771,3798 (M+Hf
TR = 13,67 min, método G
LRMS: Anal. Calcd. para
C4oH4gN808 766,85 encontrado: 767,65 (M+Hf
HRMS: Anal. Calcd. para
C4oH47NaQ8 767,3517
Figure BRPI0716483B1_D0391
555
encontrado: 767,3483 (M+H)+
JG-7 (3S, 5S,3'S,5'S)-5,5'- TR = 15,88 min, méto-
HO /ΓΧ <1 OH rS (4,4'-bifenild iilbis( 1H- do H
Λ Λ imidazol-5,2- LRMS: Anal. Calcd.
diil))bis(1-((2R)-2- para
De 1 -2e e Cap-2 (dietilamino)-2- fenilacetil)-3- C50H58N8O4 834,45
encontrado:
pirrolidinol) 835,38(M+H)+
HRMS: Anal. Calcd.
para
C50H59N8O4 835,4659
encontrado:
835,4627(M+H)+
JG-8 ((1S)-2-((2S,4S)-4- TR = 9,99 min, método
HO OH hidróxi-2-(5-(4'-(2-
jn. /=\ H
<O~Í ((2S,4S)-4-hidróxi-1- LRMS: Anal. Calcd.
Vo °x A (N-(metoxicarbonil)- para
L-alanil)-2- C36H42N8O8 714,77
De 1 -2e e Cap-52 pirrolidinil)-1H- encontrado: 715,71
imidazol-5-il)-4- (M+H)+
bifenilil)-1 H-imidazol- HRMS: Anal. Calcd.
2-il)-1 -pirrolidinil)-1 - para
metil-2- C36H43N8O8 715,3204
oxoetil)carbamato de encontrado: 715,3188
metila (M+H)+
JG-9 ((1S)-1-(((2S,4S)-4- TR = 14,12 min, méto-
HO pH r> , hidróxi-2-(5-(4'-(2- do H
/ n\.K \ /=\ >ΛΪΖά=ΚΖγ μ O M»; L_
Ün X'' ((2S,4S)-4-hidróxi-1 - LRMS: Anal. Calcd.
Y°
z° ((2S)-2- para
Figure BRPI0716483B1_D0392
556
De 1 -2e e Cap-51
JG-10
Figure BRPI0716483B1_D0393
De 1-2e2 e Cap-51
((metoxicarbo- C4oH5oN808 770,88
nil)amino)-3- encontrado: 771,74
metilbutanoil)-2- (M+H)+
pirrolidinil)-1 H- HRMS: Anal. Calcd.
imidazoI-5-ii)-4- para
bifenilil)-1 H-imidazol- C4oH5iN8Os 771,3830
2-il)-1- encontrado: 771,3799
pirrolidinil)carbonil)- (M+H)+
2-
metilpro-
pil)carbamato de me-
tila
((1S)-1-(((2S,4S)-4- TR = 17,66 min, méto-
flúor-2-(5-(4'-(2- do I
((2S,4S)-4-flúor-1- LRMS: Anal. Calcd.
((2S)-2- para
((metoxicarbo- C4oH48F2N806 774,86
niI)amino)-3- encontrado: 775,49
metilbutanoil)-2- (M+H)+
pirrolid inil)-1 H- HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-5-il)-4- para
bifenilil)-1 H-imidazol- C40H49F2N8O6
2-11)-1- 775,3743
pirrolidinil)carbonil)- encontrado: 775,3717
2- (M+H)+
metilpro-
pil)carbamato de me-
tila
557
Figure BRPI0716483B1_D0394
De (S)-2(metoxicarbonilamino)-4metilpentanoic ácido e JG2
Figure BRPI0716483B1_D0395
De 1 -2e2 e Cap-52 ((1S)-1-(((2S,4R)-4flúor-2-(5-(4'-(2((2S,4R)-4-flúor-1((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-4metilpentanoil)-2pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol2- il)-1pirrolidinil)carbonil)3metilbutil)carbamato de metila ((1S)-2-((2S,4S)-4flúor-2-( 5-(4-(2((2S,4S)-4-flúor-1-(N(metoxicarbonil)-Lalanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-1 -pirrolidinil)-1 metil-2oxoetil)carbamato de metila
JG-14 ((1S)-2-((2S,4S)-2(5-(4’-(2-((2S,4S)-1((2R)-2-(dietilamino)TR = 9,69 min, método I
LRMS: Anal. Calcd. para
C42H52F2N8O6 802,92 encontrado: 803,42 (M+H)+
HRMS: Anal. Calcd. para
C42H53F2N8O6
803,4056 encontrado: 803,4018 (M+H)+
TR = 13,60 min, método I
LRMS: Anal. Calcd. para
C36H40F2N8O6 718,30 encontrado: 719,45 (M+H)+
HRMS: Anal. Calcd. para
C36H41F2N8O6
719,3117 encontrado 719,3090 (M+H)+
TR = 15,13 min, método I
LCMS: Anal. Calcd.
Figure BRPI0716483B1_D0396
558
Figure BRPI0716483B1_D0397
De JG-25 e Cap-52
2-fenilacetil)-4-flúor2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-4-flúor-1 pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de metila para
C43H48F2N8O4 778,91 encontrado: 779,79 (M+H)+
Figure BRPI0716483B1_D0398
De JG-25 e Cap-51 ((1S)-1-(((2S,4S)-2(5-(4'-(2-((2S,4S)-1((2R)-2-(dietilamino)2-fenilacetil)-4-flúor2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-4-flúor-1 pirrolidinil)carbonil)2TR = 17,51 min, método I
LCMS: Anal. Calcd. para
C45H52F2N8O4 806,96 encontrado: 807,50 (M+H)+ metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0399
De JG-2 e Cap-51 ((1S)-1-(((2S,4R)-4flúor-2-(5-(4'-(2((2S,4R)-4-flúor-1((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4TR =16,51 min, método I
LRMS: Anal. Calcd. para
C40H48F2N8O6 774,86 encontrado: 775,39 (M+H)+
HRMS: Anal. Calcd. para bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-1C40H49F2N8O6
775,3743
Figure BRPI0716483B1_D0400
559 pirrolidinil)carbonil)2metilpropil)carbamato de metila
JG-17
Figure BRPI0716483B1_D0401
De JG-2 e Cap-2 (1 R,1'R)-2,2-(4,4bifenildiilbis(1Himidazol-5,2diil((2S,4R)-4-flúor2,1pirrolidinadiil)))bis(N,N-dietil-2oxo-1feniletanamina) encontrado: 775,3740 (M+H)+
TR = 8,13 min, método I
LCMS: Anal. Calcd. para
C50H56F2N8O2 839,04 encontrado: 839,46 (M+H)+
HRMS: Anal. Calcd. para
C50H57F2N8O2
839,4572 encontrado: 839,4543 (M+H)+
Síntese de JG-18 como no Exemplo 28 etapa a utilizando hidroxiprolina em vez de prolina.
Figure BRPI0716483B1_D0402
JG-18
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 7,89 (2H, t, J = 8,39 Hz) 7,74 (2H, t, J = 8,24 Hz) 7,28-7,37 (5H, m) 5,01-5,08 (3H, m) 4,27-4,57 (4H, m) 3,44-3,53 (1H, m) 3,37 (1H, d, J = 10,99 Hz) 2,12 (1H, d, J = 11,60 Hz) 1,93 (1H, dd, J = 12,05 Hz, 6,56 Hz)
Figure BRPI0716483B1_D0403
560
LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, fase móvel, ír= 3,62 min, Anal Calcd. para C2iH2iBrN2O5 461,32; encontrado
462,64 (M+H)*.
Síntese de JG-19 de JG-18 como no Exemplo 28 etapa b.
Figure BRPI0716483B1_D0404
JG-19
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de á10 gua, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, tR= 1,88 min, Anal. Calcd. para C21H20BN3O3 441,07; encontrado 442,22 (M+H)*
Figure BRPI0716483B1_D0405
JG-20
2-(5-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-il)-4-hidroxipirrolidina-1 15 carboxilato de (2S,4R)-benzila (1,5 g, 3,4 mmols) foi adicionado como um sólido a uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil) aminoenxofre (0,98 mL, 5,1 mmols) em 15 mL de CH2CI2 resfriada para -78°C. A reação foi agitada a -78°C durante duas horas e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi vertida em solução de bi20 carbonato de sódio saturada e agitada aé o borbulhamento cessar. As camadas foram separadas e a camada aquosa lavada uma vez com CH2CI2. Orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), fil-
Figure BRPI0716483B1_D0406
561 trados, e concentrados para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi triturado com CH2CI2 e pentano para produzir 2-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-4fluoropirrolidina-1-carboxilato de (2S,4S)-benzila JG-20 como um sólido amarelo (0,96 g, 62%).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,70 (2H, d, J = 7,02 Hz) 7,48-7,55 (3H, m) 7,41 -7,35 (3H, m) 7,19-7,11 (2H, m) 5,15 -5,02 (3H, m) 3,84 -3,78 (2H, m) 3,33 (2H, s) 2,53-2,61 (1H, m) 2,33-2,42 (1H, m)
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, tR= 2,10 min, Anal. Calcd. para C2-iHi9BriFiN3O2 443,06; encontrado 444,05 (M+Hf p
Figure BRPI0716483B1_D0407
JG-21
4-hidróxi-2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (2S,4R)-terc-butila, 1-2c (1,5 g,
3,3 mmols) foi adicionado como um sólido a uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil) aminoenxofre (0,91 mL, 5,0 mmols) em 15 mL de CH2CI2 resfriada para -78°C. A reação foi agitada a -78°C durante duas horas e em seguida aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A reação foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturada e agitada até o borbulhamento cessar. As camadas foram separadas e a camada aquosa lavada uma vez com CH2CI2. Orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados (MgSO4), filtrados, e concentrados para fornecer um óleo marrom. O óleo foi cromatografado em sílica-gel com 5% de MeOH/CH2CI2 para produzir ácido 4-(2-((2S,4S)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidin-2il)-1 H-imidazol-5-il)fenilborônico como um sólido castanho (0,46 g, 37%). LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de á-
Figure BRPI0716483B1_D0408
562 gua, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, tR= 1,46 min, Anal. Calcd. para Ci8H23B1F1N3O4
375,18; encontrado 376,12 (M+Hf
JG-22 é sintetizado de JG-20 e JG-21 como descrito no Exemplo
28 etapa c.
Figure BRPI0716483B1_D0409
JG-22
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de Β durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, tR= 2,27 min, Anal. Calcd. para C39H40F2N6O4 694,31; encontrado 695,35 (M+Hf
JG-23 é sintetizado de JG-22 como descrito no Exemplo 28 etapa d.
Figure BRPI0716483B1_D0410
JG-23
LCMS - Fenomenex C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 10% de metanol, 90% de água, TFA a 0,1%, B = 90% de metanol, 10% de água, TFA a 0,1%, fase móvel, tR= 2,62 min, Anal Calcd. para C3-1H34F2N6O2 560,27; encontrado 561,52 (M+Hf.
JG-24 é sintetizado de JG-22 e Cap-2 como no Exemplo 28 etapa e.
563
Figure BRPI0716483B1_D0411
Figure BRPI0716483B1_D0412
JG-24
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, tR= 2,30 min, Anal. Calcd. para CznhUsFzNyOs 721,36; encontrado 722,42 (M+H)+
JG-25 é sintetizado de JG-24 por meio de reação com HCI metanólico como descrito no Exemplo LS14 etapa b.
Figure BRPI0716483B1_D0413
JG-25
LCMS - Luna C-18 3,0 x 50 mm, 0 a 100% de B durante gradiente de 4,0 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 5% de acetonitrila, 95% de água, 10 mm de acetato de amônio, B = 95% de acetonitrila, 5% de água, 10 mm de acetato de amônio, tR= 1,98 min, Anal. Calcd. para C36H37F2N7O-1 621,30; encontrado 622,48 (M+H)+
Condições de LC de Seção OL:
Condição 1: Solvente A: 5% de acetonitrila / 95% de água /10 mmols de acetato de amônio; Solvente B: 95% de acetonitrila / 5% de água /10 mmols de acetato de amônio; Coluna: Fenomenex GEMINI 5u C18 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml / min; 0%B a 100% de B durante 3 min com um tempo de retenção de 1 min.
Condição 2: Solvente A: 5% de acetonitrila / 95% de água / 10 mmols de acetato de amônio; Solvente B: 95% de acetonitrila / 5% de água /10 mmols de acetato de amônio; Coluna: Fenomenex GEMINI 5u C18 4,6 x 5,0 mm;
Figure BRPI0716483B1_D0414
564
Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml / min; 0%B a 100% de B durante 2 min com um tempo de retenção de 1 min
Condição 3: Solvente A: 5% de acetonitrila / 95% de água / 10 mmols de acetato de amônio; Solvente B: 95% de acetonitrila / 5% de água /10 mmols de acetato de amônio; Coluna: Fenomenex GEMINI 5u C18 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml / min; 0%B a 100% de B durante 4 min com um tempo de retenção de 1 min
Condição 4: Solvente A: 10%MeOH / 90% de água / TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de MeOH /10% de água/TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex 10u C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml / min; 0%B a 100% de B durante 4 min com um tempo de retenção de 1 min Condição 5: Solvente A: 5% de acetonitrila / 95% de água / 10 mmols de acetato de amônio; Solvente B: 95% de acetonitrila / 5% de água /10 mmols de acetato de amônio; Coluna: Fenomenex GEMINI 5u C18 4,6 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml / min; 0%B a 100% de B durante 9 min com um tempo de retenção de 1 min
Condição 6: Solvente A: 10% de MeOH / 90% de água / 0,2% de H3PO4; Solvente B: 90% de MeOH /10% de água / 0,2% de H3PO4; Coluna: Fenomenex 5u C-18 4,6 x 50 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo:
1,5 mL / min; 0%B a 100% de B durante 14 min com um tempo de retenção de 3 min.
Condição 7: Solvente A: 10% de MeOH / 90% de água / TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de MeOH /10% de água / TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex 10u C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml / min; 0%B a 100% de B durante 3 min com um tempo de retenção de 1 min. Condição 8: Solvente A: 10% de MeOH / 90% de água / TFA a 0,1%; Solvente B: 90% de MeOH / 10% de água / TFA a 0,1%; Coluna: Fenomenex 10u C18 3,0 x 5,0 mm; Comprimento de onda: 220 nm; Taxa de fluxo: 4 ml / min; 0%B a 100% de B durante 2 min com um tempo de retenção de 1 min. Caps Experimentais:
Figure BRPI0716483B1_D0415
565
Figure BRPI0716483B1_D0416
Figure BRPI0716483B1_D0417
Hryo
OH
Figure BRPI0716483B1_D0418
Cap OL.-2
Etapa a: Cloreto de dimetilcarbamoíla (0,92 mL, 10 mmols) foi adicionado lentamente a uma solução de cloridrato de 2-amino-3-metilbutanoato de (S)benzila (2,44 g; 10 mmols) e base de Hunig (3,67 mL, 21 mmols) em THF (50 mL). A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite (16 horas) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (MgSO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O óleo amarelo resultante foi purificado por cromatografia instantânea, eluindo com acetato de etila:hexanos (1:1). Frações coletadas foram concentradas sob vácuo fornecendo 2,35 g (85%) do intermediário Cap OL-1 como um óleo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,84 (d, J = 6,95 Hz, 3H) 0,89 (d, J = 6,59 Hz, 3H) 1,98-2,15 (m, 1H) 2,80 (s, 6H) 5,01-5,09 (m, J =
12,44 Hz, 1H) 5,13 (d, J = 12,44 Hz, 1H) 6,22 (d, J = 8,05 Hz, 1H) 7,26-7,42 (m, 5H). LC (Cond. 1): TR = 1,76 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf Ci6H22N2O3: 279,17; encontrado 279,03.
Etapa b: Ao intermediário Cap OL-1 (2,35 g; 8,45 mmols) em 50 ml de MeOH foi adicionado Pd/C (10%; 200 mg) e a suspensão preta resultante foi inundada com N2 (3x) e colocada sob 1 atm de H2. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e filtrada através de um filtro de microfibra para remover o catalisador. A solução clara resultante foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para obter 1,43 g (89%) de Cap OL-2 como uma espuma branca, que foi utilizado sem outra purificação. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 (d, J = 4,27 Hz, 3H) 0,88 (d, J = 3,97 Hz, 3H) 1,93-2,11 (m, 1H) 2,80 (s, 6H) 3,90 (dd, J = 8,39, 6,87 Hz, 1H) 5,93 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 12,36 (s, 1H). ). LC (Cond. 1): TR = 0,33 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C8Hi7N2O3:1898,12; encontrado 189,04.
Figure BRPI0716483B1_D0419
566 ,Βη
ΝΗ2
HCI
Figure BRPI0716483B1_D0420
Cap OL-3
Cap OL-3 foi preparado de cloridrato de 2-aminopropanoato de (S)-benzila de acordo com o método descrito para Cap OL-2. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,27 (d, J = 7,32 Hz, 3H) 2,80 (s, 6H) 4,06 (qt, 1H)
6,36 (d, J = 7,32 Hz, 1H) 12,27 (s, 1H). LC (Cond. 1): TR = 0,15 min; MS:
Anal. Calcd. para [M+H]+ C6H13N2O3:161,09; encontrado 161,00.
Figure BRPI0716483B1_D0421
Cap OL-4
Cap OL-4 foi preparado de cloridrato de 2-amino-3metilbutanoato de (S)-terc-butila e cloroformiato de 2-fluoroetila de acordo com o método descrito para Cap-47. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,87 (t, J = 6,71 Hz, 6H) 1,97-2,10 (m, 1H) 3,83 (dd, J = 8,39, 5,95 Hz, 1H)
4,14-4,18 (m, 1H) 4,20-4,25 (m, 1H) 4,50-4,54 (m, 1H) 4,59-4,65 (m, 1H)
7,51 (d, J = 8,54 Hz, 1H) 12,54 (s, 1H)
07. — nh2 hn^o
Cap OL-5
Cap OL-5 foi preparado de (S)-dietil alanina e cloroformiato de metila de acordo com o método descrito para Cap-51. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,72-0,89 (m, 6H) 1,15-1,38 (m, 4H) 1,54-1,66 (m, 1H)
3,46-3,63 (m, 3H) 4,09 (dd, J = 8,85, 5,19 Hz, 1H) 7,24 (d, J = 8,85 Hz, 1H)
12,55 (s, 1H). LC (Cond. 2): TR = 0,66 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C9Hi8NO4:204,12; encontrado 204,02.
Novos Exemplos:
Os seguintes análogos foram preparados de 1e em modelo simi-
Figure BRPI0716483B1_D0422
567 lar à preparação de Exemplo 1 e empregando o Cap apropriado.
Número Nome do Composto Estrutura Dados Analíti-
do E- COS
xemplo
OL-1 3-((1 S)-1-(((2S)-2-(4- h 3 x LC/MS: 2,16
(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2- Çj H ού νη zN min (Cond'n
((dimetilcarbamo- 3); Anal.
il)amino)-3- Calcd. para
metilbutanoil)-2- De 1e e Cap OL-2 [M+H]+
pirrolidinil)-1 H- C42H57N10O4:
imidazol-4-il)-4- 765,45; en-
bifenilil)-1 H-imidazol- contrado
2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)- 2-metilpropil)-1,1 - dimetilureia 765,47.
OL-2 3-((1 S)-2-((2S)-2-(4- HN0 0 LC/MS: 1,86
(4'-(2-((2S)-1-(N- (dimetilcarbamoil)-L- V H N n 0H OísZ min (Cond'n 3); Anal.
alanil)-2-pirrolidinil)- Calcd. para
1 H-imidazol-4-il)-4- De 1e e Cap OL-3 [M+Hf
bifenilil)-1 H-imidazol- C38H49N10O4:
2-il)-1 -pirrolidinil)-1 - 709,39; en-
metil-2-oxoetil)-1,1- contrado
dimetilureia 709,43.
OL-3 ((1S)-1-(((2S)-2-(4- ,,.,Ά u 'Λ LC/MS: 2,83
(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2- (((2- α H F -r? X O0H min (Cond'n 4); Anal.
fluoroetó- Calcd. para
xi)carbonil)amino)-3- metilbutanoil)-2- De 1e e Cap OL-4 [M+Hf C42H53F2N8O6:
Figure BRPI0716483B1_D0423
568
pirrolidinil)-1 H- 803,40; en-
imidazol-4-il)-4- contrado
bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)- 2- metilpro- pil)carbamato de 2- fluoroetila 803,47.
OL-4 ((1S)-2-etil-1-(((2S)- oz LC/MS: 2,64
2-(4-(4'-(2-((2S)-1- min (Cond'n
((2S)-3-etil-2- Z° 3); Anal.
((metoxicarbo- Calcd. para
nil)amino)pentanoil)- De 1eeCapOL-5 [M+H]+
2-pirrolidinil)-1H- C44H59N8O6:
imidazol-4-il)-4- 795,45; en-
bifenilil)-1 H-imidazol- contrado
2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)butil)carb amato de metila 795,48.
OL-5 1,1·-(4,4·_ bifenildiilbis(1H- imidazol-4,2-diil(2S)- 2,1- pirrolidinadiil((2S)-3- metil-1-oxo-1,2- butanodi- /““NH N χ z χ _ Β Ο v HN-Z De 1e e ácido (S)-3- metil-2-(2- oxotetraidropirimidin- 1(2H)-il)butanóico LC/MS: 2,95 min (Cond'n 4); Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H57N10O6: 789,46; en-
il)))ditetraidro-2(1 H)- contrado
pirimidinona 789,52.
569
OL-6 ((1S)-1-(((2S )-2-(4- -*O ^0 θ < LC/MS: 2,95
(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2- χΑ w w «Qh ' min (Cond'n
((metoxicarbo- 3); Anal.
nil)amino)-4- metilpentanoil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 241)-1- pirrolidinil)carbonil)- 3- metilbutil)carbamato de metila De 1e e ácido (S)-2- (metoxicarbonilamino)-4- metilpentanóico que foi preparado de L- Isoleucina e metilcloro- formiato em modelo similar à preparação de Cap-51 Calcd. para [M+Hf C42H53N8O6: 767,42; encontrado 767,43.
Figure BRPI0716483B1_D0424
1-2e-3
Figure BRPI0716483B1_D0425
Exemplo OL-7 ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)4,4-diflúor-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Exemplo OL-7 foi preparado de 1-2e-3 em modelo similar à preparação de Exemplo 1, utilizando Cap-51 como o parceiro de acoplamento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,80 (dd, J = 6,41,2,44 Hz, 12H) 1,871,98 (m, 2H) 2,79-2,91 (m, 2H) 3,01-3,13 (m, 2H) 3,54 (s, 6H) 3,98 (t, J =
7,93 Hz, 2H) 4,22-4,37 (m, 2H) 4,52 (t, J = 14,19 Hz, 2H) 5,31 (t, J = 8,39 Hz, 2H) 7,50 (d, J = 7,93 Hz, 2H) 7,82-7,87 (m, 4H) 7,88-7,97 (m, 6H) 8,08 (s, 2H). LC (Cond'n 6): 7,64 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H47F4N8O6: 811,35; encontrado 811,46. HRMS: Anal. Calcd. para (M+H)+ C40H47F4N8O6 811,3549 encontrado 811,3553.
Os seguintes análogos foram preparados de 1-2e-3 em modelo
Figure BRPI0716483B1_D0426
570 similar à preparação de Exemplo 1 e empregando o Cap apropriado.
Número Nome do Com- Estrutura Dados Analíticos
do E- posto
xemplo
OL-8 (1 R,1 'R)-2,2'- (4,4'- Aa Ή LC/MS: 3,98 min (Cond'n 5); Anal.
bifenildiilbis(1 H- Calcd. para
imidazol-4,2- [M+Hf
diil((2S)-4,4- De 1-2e-3 e Cap-1 C46H47F4N8O2:
diflúor-2,1- 819,37; encontra-
pirrolidinadi- il)))bis(N,N- dimetil-2-oxo-1- feniletanamina) do 819,78.
OL-9 (1R, 1’R)-2,2'- (4,4'- F LC/MS: 4,58 min (Cond'n 5); Anal.
bifenildiilbis(1 H- Calcd. para
imidazol-4,2- [M+Hf
diil((2S)-4,4- De 1-2e-3 e Cap-2 C50H55F4N8O2:
diflúor-2,1- 875,449; encon-
pirrolidinadi- il)))bis(N,N- dietil-2-oxo-1- feniletanamina) trado 875,90.
OL-10 ((1S,2R)-1- A ÀF H- η m >A » LC/MS: 2,18 min
(((2S)-2-(4-(4- z V λ/h “ x z v N A (Cond'n 7); Anal.
(2-((2S)-4,4- Λ Calcd. para
difiúor-1-(N- [M+Hf
(metoxicarbo- De 1-2e-3 e Cap-QQ C40H47F4N8O8:
nil)-O-metil-L- 843,84; encontra-
treonil)-2- do 844,04.
Figure BRPI0716483B1_D0427
571
pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)- 4,4-diflúor-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metoxipro- pil)carbamato de metila
OL-11 ((1S)-2-((2S)-2- •0 HN Y H LC/MS: 2,04 min
(4-(4'-(2-((2S)- / i H N ° )jH (Cond'n 7); Anal.
4.4- diflúor-1-(N- (metoxicarbo- nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)- 4.4- diflúor-1 - pirrolidinil)-1 - metil-2- oxoe- til)carbamato de metila De 1 -2e-3 e Cap-52 Calcd. para [M+H]+ C36H39F4N8O6: 755,29; encontrado 755,78.
Os seguintes análogos foram preparados de 1-3e em modelo similar à preparação de Exemplo 1 e empregando o Cap apropriado.
Número Nome do Com- Estrutura Dados Analíti-
do E- xemplo posto COS
Figure BRPI0716483B1_D0428
572
OL-12 ((1S)-1-(((2S)-2- (4-(4'-(2-((2S)- 4,4-diflúor-1- ^0 hnA /~~P /A ΛΛ H Η O , ογΝΗ CA LC/MS: 2,33 min (Cond'n 3); Anal. Calcd.
((2S)-2- para [M+H]+
((metoxicarbo- De 1-3e e Cap-51 C40H49F2N8O2:
nil)amino)-3- 775,37; encon-
metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1H- ímidazol-4-il)-4- bifenilil)-1H- ímidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila trado 775,37.
OL-13 rac-(1R)-2-((2S)- A rvwv h B r\ LC/MS: 3,93
2-(4-(4'-(2-((2S)- A min (Cond'n 5);
1-((2R)-2- F F Anal. Calcd.
(dietilamino)-2- para [M+Hf
fenilacetil)-4,4- De 1-3e e Cap-2 C50H57F2N8O2:
diflúor-2- 839,40; encon-
pirrolidinil)-1 H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-N,N- dietil-2-oxo-1- feniletanamina trado 839,93.
Figure BRPI0716483B1_D0429
Exemplo OL-19 ((1S)-1-(((2R,3S)-3-hidróxi-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Etapa a: 0 intermediário OL-15 foi preparado em modelo similar ao intermediário 1a, onde /V-Boc-L-proIina foi substituído por A/-Boc-frans-3-hidróxi-Lprolina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,34/1,4) (2 br. s., 9H) 1,651,77 (m, 1H) 1,83-1,95 (m, 1H) 3,33-3,42 (m, 1H) 3,43-3,51 (m, 1H) 3,9610 4,07 (m, 1H) 4,16 (s, 1H) 4,44-4,65 (m, 2H) 5,22-5,28 (m, 1H) 7,74 (d, J =
8,54 Hz, 2H) 7,86-7,94 (m, 2H) 8,15-8,32 (m, 1H). LC (Cond. 4): TR = 3,33 min; MS: Anal. Calcd. para [2M+Na]+ C36H46Br2N4NaOio: 877,57; encontrado 877,11.
Etapa b: O intermediário OL-16 foi preparado do intermediário OL-15 em modelo similar ao intermediário 1b. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
I, 16/1,39 (2 br. s„ 9H) 1,71-1,81 (m, J = 6,10 Hz, 1H) 2,01-2,17 (m, 1H) 3,37-3,50 (m, 1H) 3,50-3,62 (m, 1H) 4,15 (s, 1H) 4,49-4,70 (m, 1H) 5,36 (dd, J = 6,71, 3,66 Hz, 1H) 7,44-7,62 (m, 3H) 7,68 (d, J = 7,02 Hz, 2H)
II, 96/11,99/12,26/12,30 (m, 1H). LC (Cond. 8): TR = 1,87 min; MS: Anal.
Calcd. para [M+H]+ Ci8H23BrN3O3: 408,08; encontrado 408,09.
Etapa c: O intermediário OL-17 foi preparada por acoplamento do intermedi-
Figure BRPI0716483B1_D0430
574 ário OL-16 com 1c em modelo similar à preparação de 1d. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,09-1,49 (m, 18H) 1,71-2,04 (m, 4H) 2,06-2,28 (m, 2H) 3,33-3,40 (m, 1H) 3,41-3,65 (m, 3H) 4,18 (s, 1H) 4,52-4,69 (m, 1H) 4,704,88 (m, 1H) 5,38 (s, 1H) 6,64-7,35 (m, 1H) 7,39-7,96 (m, 9H) 11,71 12,0/12,10 - 12,36 (m, 2H). LC (Cond. 2): TR = 1,36 min; MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ 036Η45Νβ05: 641,77; encontrado 641,39.
Etapa d: O intermediário OL-18 foi preparado por desproteção do intermediário OL-17 com HCI em modelo similar à preparação de 1-1e. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 1,92-2,07 (m, 2H) 2,14-2,25 (m, 1H) 2,35-2,44 (m, 1H) 3,15 (s, 4H) 3,32-3,41 (m, J = 7,02, 7,02, 7,02 Hz, 1H) 3,41-3,51 (m, J = 7,32 Hz, 2H) 3,54-3,66 (m, 1H) 4,68 (d, J = 4,27 Hz, 1H) 4,78-4,89 (m, J =
4,88 Hz, 1H) 5,04 (s, 1H) 6,89/7,73 (2d, J = 8,70 Hz, 1H) 7,89 (dd, J = 8,24,
4,58 Hz, 4H) 7,96-8,07 (m, 4H) 8,15 (d, J = 23,19 Hz, 2H) 9,62-10,12 (m, 2H) 10,21-10,74 (m, 2H). ). LC (Cond. 8): TR = 1,30 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C26H29N6O: 441,24; encontrado 441,18.
Etapa e: Exemplo OL-19 foi preparado por acoplamento do intermediário OL18 com Cap-51 em modelo similar à preparação de Exemplo 1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 0,78 (d, J = 6,41 Hz, 6H) 0,83 (d, J = 6,71 Hz, 6H) 1,92-2,12 (m, 5H) 2,12-2,21 (m, 1H) 2,31 (dd, J = 12,21, 5,80 Hz, 1H) 2,35-2,43 (m, 1H) 3,54 (d, J = 4,27 Hz, 6H) 3,78-3,89 (m, 3H) 3,91-4,02 (m, 1H) 4,07-4,19 (m, 2H) 4,36-4,50 (m, 1H) 4,81 (d, J = 3,66 Hz, 1H) 5,13 (t, J =
7,17 Hz, 1H) 5,79 (s, 1H) 7,34 (dd, J = 11,29, 8,85 Hz, 2H) 7,83-7,90 (m, 4H) 7,90-8,01 (m, 4H) 8,12 (s, 2H) [Observe: o sinal para o NH de imidazol foi bastante amplo para designar um deslocamento químico]. ). LC (Cond. 4): TR = 2,76 min; MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H51N8O7: 755,39; encontrado 755,38. HRMS: Anal. Calcd. para (M+Hf θ40Η51Ν8θ7 755,3881 encontrado 755,3873.
O seguinte análogo foi preparado do intermediário OL-18 em modelo similar à preparação de Exemplo 1 e empregando Cap-52.
Figure BRPI0716483B1_D0431
575
Número do E- xemplo Nome do Composto Estrutura Dados Analíticos
OL-20 ((1S)-2-((2S )-2-(4- O Ao r\ HN θ N-yA-N LC/MS: 2,32 min
(4-(2-((2 R,3S)-3- (Cond'n 4); Anal.
hidróxi-1-(N- (metoxicarboniI)-L- Calcd. para [M+Hf C36H43N8O7:
alanil)-2-pirro!idinil)- 1 H-imidazol-4-iI)-4- foifenilil)-1 H- imidazol-2-iI)-1- pirrolidinil)-1-metil- 2-oxoetil)carbamato de metila De OL-18 e Cap-52 699,78; encontrado 699,32.
O seguinte análogo foi preparado em modelo similar à preparação de OL-19 porém utilizando N-Boc-c/s-3-hidróxi-L-prolina como material de partida.
Número do E- xemplo Nome do Composto Estrutura Dados Analíticos
OL-21 ((1S)-1-(((2R)-3- L LC/MS: 2,74
hidróxi-2-(4-(4’-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- ’ / : H NH VA, O=A °n 0. min (Cond'n 4); Anal. Calcd. para [M+Hf
nil)amino)-3- De /V-Boc-c/s-3-hidróxi- C40H51N8O7:
metilbutanoil)-2- L-prolina e 755,39; encon-
pirrolidinil)-1 H- imidazol-4-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol- 2-il)-1- Cap-51 trado 755,34.
Figure BRPI0716483B1_D0432
576
pirrolidinil)carbonil)- 2- metilpro- pil)carbamato de metila
Número do E- xemplo Nome do Composto Heterociclos com Caps Novos Dados Analíticos (Cond 1: gradiente de 3 min, curso de 4 min; Cond 2: gradiente de 2 min, curso de 3 min)
(2S)-2-(5-(2-(4- tR = 1,82 min,
(2-((2S)-1-((2R)- (97,7%), (Cond 1)
2-(dietilamino)- 2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- Ν-λ /=χ N-* Ç i H Ty '„=/ Xo Vmh ° A LRMS: Anal. Calcd. para C41H50N9O3
imidazol-5- 716,40; encontra-
il)fenil)-5- do: 716,44
D71 pirimidinil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinacarbo- xilato de terc- butila Preparado de 152Í-1 (em lugar de 148e) e Cap-2 utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 148 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C41H50N9O3 716,4037; encontrado: 716,4056
(M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0433
577
D72
D73
(1 R)-N,N-dietil- ír = 1,56 min,
2-oxo-l-fenil-2- (--95,3%, has
((2S)-2-( 5-(4-( 5- shoulder), (Cond
(2-((2S)-2- n 1)
pirrolidinil)-1H- YjjMjv-'·' nh LRMS: Anal.
imidazol-5-il)-2- Calcd. para
pirimidinil)fenil)- __ O C36H42N9O
1 H-imidazol-2- Preparado de 71 de entrada 616,35; encontra-
il)-1- (em lugar de 152j-27) utili- do: 616,37
pirrolidi- zando condições experi- (M+Hf.
nil)etanamina mentais delineadas no E- HRMS: Anal.
xemplo 152k-l. Calcd. para C36H42N9O 616,3512; encontrado: 616,3540 (M+Hf.
((1S)-2-((2S)-2- Ír = 1,52 min,
(5-(4-(5-(2- (96,2%), (Cond 1)
((2S)-1-(N- LRMS: Anal.
(metoxicarbo- V'Ã Calcd. para
nil)-L-alanil)-2- C34H41N10O6
pirrolidinil)-1H- 685,32; encontra-
imidazol-5-il)-2- Preparado de 152h-1 (em do: 685,21
pirimidinil)fenil)- lugar de 148e) e Cap-52 (M+Hf.
1 H-imidazol-2- utilizando condições expe- HRMS: Anal.
il)-1 -pirrolidinil)- rimentais delineadas no E- Calcd. para
1-metil-2- xemplo 148 C34H41N10O6
oxoe- 685,3211; encon-
til)carbamato de trado: 685,3196
metila (M+Hf.
578
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(2-(4-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolid inil)-1 H- imidazol-5- Π « 0 yà Preparado de 152h-1 (em tR = 2,09 min, (95%), (Cond 1) LRMS: Anal. Calcd. para C38H49N10O6 741,38; encontrado: 741,26
D74 il)fenil)-5- lugar de 148e) e Cap-51 (M+H)+.
pirimidinil)-1 H- utilizando condições expe- HRMS: Anal.
imidazol-2-il)-1- rimentais delineadas no E- Calcd. para
pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila xemplo 148 C38H49N10O6 741,3837; encon-
trado: 741,3824
(M+H)+.
((1S)-1- ciclopropil-2- ((2S)-2-( 5-(2-(4- tR = 1,98 min, (95%), (Cond 1) LRMS: Anal. Calcd. para C38H45N10O6
(2-((2S)-1-((2S)-
2-ciclopropil-2-
((metoxicarbo-
“ν' \ ° 737,35; encontra-
nil)amino)acetil) x° A do: 737,22
-2-pirrolidinil)- Preparado de 152h-1 (em
D75 1 H-imidazol-5- lugar de 148e) e Cap-54b utilizando condições expe- (M+H)+. HRMS: Anal.
il)fenil)-5-
pirimidinil)-1 H- rimentais delineadas no E- Calcd. para
imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- xemplo 148 C38H45N10O6 737,3524; encontrado: 737,3555
oxoe- (M+H)+.
til)carbamato de
metila
Figure BRPI0716483B1_D0434
579
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(2-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5- Γ> „ 0 tR = 1,69 min, (95%), (Cond 1) LRMS: Anal. Calcd. para C43H53N10O4 773,43; encontrado: 773,30
D76 il)fenil)-5- Preparado de D72 de en- (M+H)+.
pirimidinil)-1 H- trada (em lugar de 148e) e
imídazol-2-il)-1- Cap-51 utilizando condições HRMS: Anal.
pirrolidi- experimentais delineadas Calcd. para
nil)carbonil)-2- no Exemplo 148 C43H53N10O4
metilpro- 773,4251; encon-
pil)carbamato trado: 773,4280
de metila (M+H)+.
((1S)-2-((2S)-2- ír = 1,81 min,
(5-(2-(4-(2- (97,5%), (Cond 1)
((2S)-1-((2R)-2- LRMS: Anal.
(dietilamino)-2- Calcd. para
fenilacetil)-2- /=\ w-^ /Ά' C41H49N10O4
pirrolidinil)-1H- 745,39; encontra-
imidazol-5- do: 745,27
D77 il)fenil)-5- Preparado de D72 de en- (M+H)+.
pirimidinil)-1 H- trada (em lugar de 148e) e
imidazol-2-il)-1- Cap-52 utilizando HRMS: Anal.
pirrolidinil)-1- condições experimentais Calcd. para
metil-2- delineadas no Exemplo 148 C41H49N10O4
oxoe- 745,3938; encon-
til)carbamato de trado: 745,3939
metila (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0435
580
Seção J
Número do E- xemplo Nome do Composto Estrutura Dados Analíticos
Αχ tR = 1,7 (Cond 2); min,
J.1a Preparado de 4- bromoacetofenona e dime- tilcarbonato de Bio- LCMS: CioHgBrCb encontrado: 257 (M+H)+.
org.Med.Chem.Lett (2001)11,641
-Αχ tR = 1,9 (Cond 2); min,
J.1b Preparado de 4- bromoacetofenona e dietil- carbonato de Bio- org.Med.Chem.Lett (2001)11, 641. LCMS: CiiH-iiBrO3 contrado: (M+H)+. en- 271
tR = 2,1 (Cond 2); min,
J.1c Preparado de 4- bromoacetofenona e diben- zilcarbonato de Bio- org.Med.Chem.Lett (2001)11,641. LCMS: C16H13B1O3 contrado: (M+H)+. en- 332
0 o tR = 2,2 min,
°V° U^Br (Cond 2);
J1 T Boc~.n Preparado de J.1a de en- LCMS: C2oH24BrN07 contrado: en- 470
HA
581
trada (em lugar de J.1b) e prolina utilizando condições experimentais no Exemplo J2. (M+H)+.
° ? ír = 2,2min,
v V^Br (Cond 2);
Boc-nA, v_7 LCMS:
J2 Preparado de J.1b de en- C2iH26BrNO7 encontrado: 484 (M+H)+.
tradae prolina utilizando condições experimentais no Exemplo J2.
0 0 ír = 2,3 min,
οΑΥτχ
J3 Boc-nA/ \-J Preparado de J.1c de entrada (em lugar de J.1b) e prolina utilizando condições experimentais no Exemplo J2. (Cond 2); LCMS: 026Η28θ·Ν07 encontrado: 546 (M+H)+.
ír = 1,84 min,
A A (100%) (Cond 2);
r jCL LRMS: Anal.
LÀ., Calcd. para
J4 Preparado de J.1 e de en- C2oH24BrN3C>4;
trada (em lugar de J.2) utili- 450,10; encontra-
zando condições experi- do: 450,13 e
mentais no Exemplo J2. 452,13 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0436
582
J5 Oz Preparado de J2 de entrada utilizando condições experimentais em J5. ír = 1,93 min, (99%) (Cond 2); Relatado em J5.
ír = 2,1 min,
(93%) (Cond 2);
rV-cll O/; n— LRMS: Anal. Calcd. para
J6 Preparado de J3 de entrada (em lugar de J1 de entrada) utilizando condições experimentais em J5. θ2βΗ29θΓΝ3θ4 526,13; encontrado: 526,16 e 528,16 (M+H)+.
J7 >°y° 1 r 11 ír = 1,7 min, (100%) (Cond 2); Relatado em J7.
Preparado de J5 de entrada utilizando experimental em J7.
2-((2S)-1-(terc- T°r -A ír = 1,70 min,
butoxicarbonil)- (95%) (Cond 2);
2-pirrolidinil)-5- LRMS: Anal.
(4'-(2-((2S)-1- Calcd. para
J8 (terc- ΟίβίΧΝθΟθ
butoxicarbonil)- 683,36; encontra-
2-pirrolidinil)- Preparado de J4 de entrada do: 683,42 (M+H)
1 H-imidazol-5- (em lugar de 152e-1) e 1c +
il)-4-bifenilil)-1 H- utilizando condições expe-
imidazol-4- rimentais delineadas no E-
Figure BRPI0716483B1_D0437
583
carboxilato de metila xemplo 152 g-1.
2-((2S)-1-(terc- ír = 1,78 min,
butoxicarbonil)- 2-pirrolidinil)-5- N io (97,5%) (Cond 2); LRMS: Anal.
(4'-(2-((2S)-1- (terc- AG Calcd. para C39H49N6O6
J9 butoxicarbonil)- 697,37; encontra-
2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-4- carboxilato de etila Preparado de J5 de entrada (em lugar de 152e-1) e 1c utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 152 g-1. do: 697,38 (M+H) +
2-((2S)-1-(terc- butoxicarbonil)- 2-pirrolidinil)-5- Y V „ íG r-zX*l tR = 1,88 min, (85%) (Cond 2); LRMS: Anal.
(4'-(2-((2S)-1- (terc- Calcd. para C44H51N6O6
J10 butoxicarbonil)- 759,39; encontra-
2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-4- carboxilato de benzila Preparado de J6 de entrada (em lugar de 152e-1) e 1c utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 152 g-1. do: 759,48 (M+H)
(2S)-2-(5-(4’-(2- A°r Y ír = 1,65 min,
((2S)-1-(terc- Cm (90%) (Cond 2);
J11 butoxicarbonil)- 2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- LRMS: Anal. Calcd. para C38H48N7O5
il)-4-bifenilil)-4- 682,37; encontra-
Figure BRPI0716483B1_D0438
584
(metilcarbamo- il)-1 H-imidazol- 2-il)-1- pirrolidinacarbo- xilato de terc- butila Preparado de J7 de entrada (em lugar de 152e-1) e 1c utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 152 g-1. do: 682,42 (M+H) +
Ύ V, k tR = 1,60 (Cond 2); min,
J11.a LCMS: C37H46N7O5 contrado: en- 668
Preparado de J9 de entrada (M+H)+.
como descrito em J11 .a.
oz tR = 1,25 min,
N 0 r yll k-< N [A (97%) (Cond 2); LCMS:
C28H31N6O2
‘NH encontrado: 483
J12 Preparado de J8 de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experi- (M+H)+.
mentais delineadas no E-
xemplo 152k-1.
tR = 1,34 min,
N ||j (Cond 2); LCMS:
J13 Λ N C29H33N6O2 contrado: en- 497
yH (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0439
585
Preparado de J9 de entrada (em lugar de 152j-27) utili-
zando condições mentais delineadas xemplo 152k-1. experi- no E-
co tR = 1,51 min,
jj N^O A X ^iíA R (90%) (Cond 2); LCMS: C34H35N6O2 en-
contrado:
J14 <7 559(M+H)+.
Preparado de J10 de entrada (em lugar de 152j-27)
utilizando condições expe-
rimentais delineadas no E-
xemplo 152k-1.
Z ” nA° Aq An tR = 1,32 min, (99%) (Cond 2); LCMS: C28H32N7O
J15 P C encontrado: (M+H)+. 482
Preparado de J11 de entrada (em lugar de 152j-27)
utilizando condições expe-
rimentais delineadas no E-
xemplo 152k-1.
Figure BRPI0716483B1_D0440
586
N H N-bO tR = 1,07 min,
(98%) (Cond 2);
LCMS:
C27H30N7O
ír encontrado: 468
J15.a Preparado de J11.a de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 152k-1. (M+H)+.
2-((2S)-1-((2R)- tR = 1,62 min,
2- (99,5%) (Cond 2);
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)amino)-2- o O Calcd. para
fenilacetil)-2- A C48H49N8O8
pirrolidinil)-5-(4‘- O-ÁXç, 865,37; encontra-
J16 (2-((2S)-1-((2R)- 2- ((metoxicarbo- 0 0 còy do: 865,34 (M+H) + HRMS: Anal.
nil)amino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-4- carboxilato de metila Preparado de J12 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. Calcd. para C48H49N8O8 865,3673; encontrado: 865,3715 (M+H)+.
587
2-((2S)-1-((2R)- 2- (dimetilamino)- tR = 1,37 min, (92%) (Cond 2); LRMS: Anal.
2-fenilacetil)-2- Calcd. para
pirrolidinil)-5-(4'- /mjCL VI C48H53N8O4
(2-((2S)-1-((2R)- /,N n \ 804,42; encontra-
2- A do: 805,51 (M+H)
J17 (dimetilamino)- A;/ +
2-fenilacetil)-2- Preparado de J12 de entra- HRMS: Anal.
pirrolidinil)-1H- da (em lugar de 148e) e Calcd. para
imidazol-5-il)-4- Cap-1 utilizando condições C48H53N8O4
bifenilil)-1H- experimentais delineadas 805,4190; encon-
imidazol-4- no Exemplo 148. trado: 805,4211
carboxilato de (M+H)+.
metila
2-((2S)-1-((2R)- tR = 1,46 min,
2-fenil-2-(1- (94%) (Cond 2);
piperidi- O LRMS: Anal.
nil)acetil)-2- Gr Jz Calcd. para
pirrolidinil)-5-(4'- C54H61N8O6
(2-((2S)-1-((2R)- A a 885,48; encontra-
2-fenil-2-(1- £5 AL do: 885,48 (M+H)
J18 piperidi- U
nil)acetil)-2- HRMS: Anal.
pirrolidinil)-1H- Preparado de J12 de entra- Calcd. para
imidazol-5-il)-4- da (em lugar de 148e) e C54H61N8O6
bifenilil)-1 H- Cap-14 utilizando condições 885,4816; encon-
imidazol-4- experimentais delineadas trado: 885,4852
carboxilato de no Exemplo 148. (M+H)+.
metila
Figure BRPI0716483B1_D0441
588
2-((2S)-1-((2R)- ír = 1,68 min,
2- (99%) (Cond 2);
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)amino)-2- u.9 / Calcd. para
fenilacetil)-2- ôAÒL X-J n‘ γΑ, C49H51N8O8
pirrolidinil)-5-(4'- iQi 879,38; encontra-
(2-((2S)-1-((2R)- o_ do: 879,37 (M+H) +
J19 ((metoxicarbo- HRMS: Anal.
nil)amino)-2- Preparado de J13 de entra- Calcd. para
fenilacetil)-2- da (em lugar de 148e) e C49H51N8O8
pirrolidinil)-1H- Cap-4 utilizando condições 879,3830; encon-
imidazol-5-il)-4- experimentais delineadas trado: 879,3814
bifenilil)-1 H- no Exemplo 148. (M+H)+.
imidazol-4-
carboxilato de
etila
2-((2S)-1-((2R)- tR = 1,45 min,
2- O (89%) (Cond 2);
(dimetilamino)- LRMS: Anal.
2-fenilacetil)-2- AA Calcd. para
pirrolidinil)-5-(4‘- C49H55N8O4
(2-((2S)-1-((2R)- A 818,44; encontra-
2- do: 818,40 (M+H)
J20 (dimetilamino)- +
2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-4- carboxilato de etila Preparado de J13 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-1 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Anal. Calcd. para C49H55N8O4 819,4346; encontrado: 819,4340 (M+H)+.
589
ΙΟ-
2-((2S)-1-((2R)- tR = 1,80 min,
2- (92%) (Cond 2);
((metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)amino)-2- fenilacetil)-2- Μ N-Z^0 Calcd. para C54H53N8O8
pirrolidinil)-5-(4'- 941,40; encontra-
(2-((2S)-1-((2R)- ?_ do: 941,39 (M+H) +
J21 ((metoxicarbo- HRMS: Anal.
nil)amino)-2- Preparado de J14 de entra- Calcd. para
fenilacetil)-2- da (em lugar de 148e) e C54H53N8O8
pirrolidinil)-1 H- Cap-4 utilizando condições 941,3986; encon-
imidazol-5-il)-4- experimentais delineadas trado: 941,4033
bifenilil)-1 H- no Exemplo 148. (M+H)+.
imidazol-4-
carboxilato de
benzila
2-((2S)-1-((2R)- tR = 1,56 min,
2- (96%) (Cond 2);
(dimetilamino)- X/N r° LRMS: Anal.
2-fenilacetil)-2- Calcd. para
pirrolidinil)-5-(4'- AQ) C54H57N8O4
(2-((2S)-1-((2R)- 2- ! k A 881,45; encontrado: 881,46 (M+H)
J22 (dimetilamino)- +
2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilíl)-1 H- imidazol-4- carboxilato de benzila Preparado de J14 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-1 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Anal. Calcd. para C54H57N8O4 881,4503; encontrado: 881,4536 (M+H)+.
Figure BRPI0716483B1_D0442
590
J23
2-((2S)-1-((2R)2-fenil-2-(1piperidinil)acetil)-2pirrolidinil)-5-(4'(2-((2S)-1-((2R)2-fenil-2-(1 piperidinil)acetil)-2pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4bifenilil)-1Himidazol-4carboxilato de benzila
Figure BRPI0716483B1_D0443
Preparado de J14 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-14 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148.
J24
2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pirrolidinil)-5-(4'(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pirroiidinil)-1Himidazol-5-il)-4bifenilil)-1Himidazol-4carboxilato de benzila
Figure BRPI0716483B1_D0444
tR = 1,63 min, (96%) (Cond 2);
LRMS: Anal.
Calcd. para
C60H65N8O4 961,51; encontrado: 961,54 (M+H)
HRMS: Anal.
Calcd. para
C60H65N8O4 961,5129; encontrado: 961,5164 (M+H)+.
tR = 1,64 min, (94%) (Cond 2); LRMS: Anal.
Calcd. para
C44H49N8O8 817,37; encontrado: 817,38 (M+H)
HRMS: Anal.
Calcd. para
C44H49N8O8 817,3673; encontrado: 817,3675 (M+H)+.
Preparado de J14 de entrada (em lugar de 148e) e
Cap-52 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148.
591
J25
J26 ((1R)-2-((2S)-2(5-(4'-(2-((2S)-1((2R)-2((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4bifenilil)-4(metilcarbamoil)-1 H-imidazol2-il)-1pirrolidínil)-2oxo-1feniletil)carbamato de metila
2-((2S)-1-((2R)2(dimetilamino)2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-5-(4'(2-((2S)-1-((2R)2(dimetilamino)2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4bifeni!il)-N-metil1 H-imidazol-4carboxamida
Figure BRPI0716483B1_D0445
Figure BRPI0716483B1_D0446
Preparado de J15 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148.
Figure BRPI0716483B1_D0447
Preparado de J15 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-1 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148.
tR = 1,58 min, (99,6%) (Cond 2); LRMS: Anal.
Calcd. para
C48H50N9O7 864,38; encontrado; 864,47 (M+H)
HRMS: Anal.
Calcd. para
C48H50N9O7 864,3833; encontrado: 864,3849 (M+H)+.
tR = 1,31 min, (93,2%) (Cond 2); LRMS: Anal.
Calcd. para
C48H54N9O3 804,44; encontrado: 804,51 (M+H)
HRMS: Anal.
Calcd. para
C48H54N9O3 804,4350; encontrado: 804,4369 (M+H)+.
592
J27
N-metil-2-((2S)1- ((2R)-2-fenil2- (1piperidinil)acetil)-2pirrolidinil)-5-(4'(2-((2S)-1-((2R)2-fenil-2-(1piperidinil)acetil)-2pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4bifenilil)-1 Himidazol-4carboxamida
Figure BRPI0716483B1_D0448
Preparado de J15 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-14 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148.
tR = 1,39 min, (95,4%) (Cond 2); LRMS: Anal.
Calcd. para
C54H62N9O3 884,50; encontrado: 884,52 (M+H) +
HRMS: Anal.
Calcd. para
C54H62N9O3 884,4976; encontrado: 884,4973 (M+H)+.
J28
((1S)-2-((2S)-2- tR = 1,34 min,
(5-(4'-(2-((2S)-1- (89,3%) (Cond 2);
(N- “ '4 Ío LRMS: Anal.
(metoxicarbo- caxX Calcd. para
nil)-L-alanil)-2- UL C38H46N9O7
pirrolidinil)-4- 740,35; encontra-
(metilcarbamo- \> do: 740,31 (M+H)
il)-1 H-imidazol- +
5-il)-4-bifenilil)- Preparado de J15 de entra- HRMS: Anal.
1H-imidazol-2- da (em lugar de 148e) e Calcd. para
il)-1 -pirrolidinil)- Cap-52 utilizando condições C38H46N9O7
1-metil-2- experimentais delineadas 740,3520; encon-
oxoe- no Exemplo 148. trado: 740,3497
til)carbamato de (M+H)+.
metila
593
((1R)-2-((2S)-2- ír = 1,55 min,
(4-carbamoil-5- (96,4%) (Cond 2);
(4'-(2-((2S)-1 - O LRMS: Anal.
((2R)-2- Xro v Calcd. para
((metoxicarbo- XXL C47H48N9O7
nil)amino)-2- XX. 740,35; encontra-
fenilacetil)-2- X' do: 740,31 (M+H)
J29 pirrolidinil)-1H- +
imidazol-5-il)-4- HRMS: Anal.
bifenilil)-1H- Preparado de J15.a de en- Calcd. para
imidazol-2-il)-1 - trada (em lugar de 148e) e C47H48N9O7
pirrolidinil)-2- Cap-4 utilizando condições 740,3520; encon-
oxo-1- experimentais delineadas trado: 740,3497
fenile- no Exemplo 148. (M+H)+.
til)carbamato de
metila
Ácido 2-((2S)-1- tR = 1,52 min,
((2R)-2- (92,8%) (Cond 2);
((metoxicarbo- O LRMS: Anal.
nil)amino)-2- x°XLL r; Calcd. para
fenilacetil)-2- XXL XX C47H47N8O8
pirrolidinil)-5-(4'- 851,35; encontra-
(2-((2S)-1-((2R)- 9 X do: 851,37 (M+H) +
J30 Z~ ((metoxicarbo- HRMS: Anal.
nil)amino)-2- Preparado de 21 de entrada Calcd. para
fenilacetil)-2- (em lugar de 28c) utilizando C47H47N8O8
pirrolidinil)-1H- condições experimentais 851,3517; encon-
imidazol-5-il)-4- delineadas no Exemplo 28 trado: 851,3553
bifenilil)-1H- etapa d. (M+H)+.
imidazol-4-
carboxílico
594
Ácido 2-((2S)-1((2R)-2-fenil-2- (1- piperidi- nil)acetil)-2- pirrolidinil)-5-(4'- (2-((2S)-1-((2R)- 0 YnÇo S χ/ T n-Zo Ν γη ι y ò tR = 1,36 min, (96,5%) (Cond 2); LRMS: Anal. Calcd. para C53H59N8O4 871,47; encontrado: 871,47 (M+H)
J31 2-feníl-2-(1- +
piperid i- Preparado de 23 de entrada HRMS: Anal.
nil)acetil)-2- (em lugar de 28c) utilizando Calcd. para
pirrolidinil)-1 H- condições experimentais C53H59N8O4
imidazol-5-il)-4- delineadas no Exemplo 28 871,4659; encon-
bifenilil)-1 H- etapa d. trado: 871,4692
imidazol-4- (M+H)+.
carboxílico
tR = 1,96 min,
F (96%) (Cond 2);
XF LRMS: Anal.
Calcd. para
Y ' '0 C-i-iH-i-iBrFsNzO
N 323,00; encontra-
do: 323,05 e
J32
Preparado de 4- 325,05 (M+H)+.
bromobenzaldeído de acor- 1H RMN (300
do com procedimento des- MHz, DMSO-de) δ
crito em J.Org.Chem. 7,58 (d, J = 8,4
(1988), 53, 129. Hz, 2H), 7,21 (d,
J = 8,4 Hz, 2H),
3,06 (s, 6H).
Y°r- F, F _/F tR = 2,19 min,
J32.a 1 (96%) (Cond 2);
UL Br Relatado em
595
Preparado de J32 de entrada utilizando condições experimentais em J32.a J32.a
A° A tR = 2,3 min,
(73%) (Cond 2);
LCMS:
Ά C25H34BF3N3O4
J32.b Preparado de J32.a de en- encontrado: 508
trada (em lugar de 1b) utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 1 etapa c. (M+H)+.
(2S)-2-(5-(4'-(2- ír = 2,7 min,
((2S)-1-(terc- (95%) (Cond 2);
butoxicarbonil)- LRMS: Anal.
2-pirrolidinil)- Calcd. para
1 H-imidazol-5- C37H44F3N6O4
il)-4-bifenilil)-4- 693,34; encontra-
(trifluorometil)- do: 693,33 (M+H)
J33 1 H-imidazol-2- +
il)-1- Preparado de J32.a de en- HRMS: Anal.
pirrolidinacarbo- trada (em lugar de 152e-1) Calcd. para
xilato de terc- e 1c utilizando condições C37H44F3N6O4
butila experimentais delineadas 693,3376; encon-
no Exemplo 152 g-1. trado: 693,3370 (M+H)+.
(2S)-2-(5-(4'-(2- YV v. tR = 1,97 min,
((1S)-1-((terc- caAX (97%) (Cond 2);
J33.a butoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)(metil)amino) Αλ Calcd. para
etil)-1H- * t C36H44F3N6O4
596
imidazol-5-il)-4- bifenilil)-4- (trifluorometil)- 1 H-imidazol-2- íl)-1- pirrolidinacarbo- xilato de terc- butila Preparado de J32.a de entrada (em lugar de 152e-1) e 1-8c utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152 g-1. 681,34; encontrado: 681,31 (M+H) + HRMS: Anal. Calcd. para C36H44F3N6O4 681,3376; encontrado: 681,3383 (M+H)+.
(2S )-2-( 5-(4-(2- tR = 2,0 min,
((2S)-1- (95%) (Cond 2);
((benziló- Ar Á' LRMS: Anal.
xi)carbonil)-2- N ti Calcd. para
pirrolidinil)-1H- Q C40H42F3N6O4
imidazol-5-il)-4- bifenilil)-4- w 727,32; encontrado: 727,19 (M+H)
J34 (trifluorometil)- +
1 H-imidazol-2- Preparado de J32.a de en- HRMS: Anal.
il)-1- trada (em lugar de 152e-1) Calcd. para
pirrolidinacarbo- e 1-5c utilizando condições C40H42F3N6O4
xilato de terc- experimentais delineadas 727,3220; encon-
butila no Exemplo 152 g-1. trado: 727,3251 (M+H)+.
(2S)-2-(5-(4-(5- (2-((2S)-1-(terc- yv . κ rv-xY tR = 1,97 min, (93%) (Cond 2);
J34.a butoxicarbonil)- 2-pirrolidinil)- LRMS: Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5- C35H42F3N8O4
il)-2- pirimidinil)fenil)- Preparado de J32.b de entrada (em lugar de 152e-1) 695,33; encontrado: 695,28 (M+H)
597
4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol-2- il)-1- pirrolidinacarbo- xilato de terc- butila e 152d-1 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152 g-1. +
F, F ''F tR = 1,46 min,
(92%) (Cond 2);
LCMS:
Ay C27H28F3N6O en-
p contrado: 493
J35 V (M+H)+.
Preparado de J33 de entra-
da (em ugar de 152j-27)
utilizando condições expe-
rimentais delineadas no E-
xemplo 152k-1.
Η M y ΓααΧ N F. F LCMS:
An C26H28F3N6
y, encontrado: 481
HN-? P~NH * \ (M+H)+.
J35.a
Preparado de J33.a de entrada (em lugar de 152j-27)
utilizando condições expe-
rimentais delineadas no E-
xemplo 152k-1.
598
J36 cMXA Ο-,χ, Preparado de J34 de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 152k-1. LCMS: C35H34F3N6O2
encontrado: (M+H)+. 626
F, F N N-y^-F tR = 1,45 min,
(Cond 2);
Ν^Ν LCMS: C25H26F3N8
encontrado: 495
J36.a V Preparado de J34.a de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 152k-1. (M+H)+.
((1R)-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- ΑΧ tR = 1,9 min, (95%) (Cond 2); LRMS: Anal.
((metoxicarbo- ήπ vc Calcd. para
nil)amino)-2- O ¢) C47H46F3N8O4
J37 fenilacetil)-2- 875,35; encontra-
pirrolidinil)-1 H- Preparado de J35 de entra- do: 875,35 (M+H)
imidazol-5-il)-4- da (em lugar de 148e) e +
bifenilil)-4- Cap-4 utilizando condições HRMS: Anal.
(trifluorometil)- experimentais delineadas Calcd. para
1 H-imidazol-2- no Exemplo 148. C47H46F3N8O4
599
il)-1 -pirrolidinil)- 2-OXO-1- fenile- til)carbamato de metila 875,3492; encontrado: 875,3504 (M+H)+.
((1S)-2-((2S)-2- ír = 1,7 min,
(5-(4'-(2-((2S)-1- (95,5%) (Cond 2);
(N- A y, LRMS: Anal.
(metoxicarbo- A Calcd. para
nil)-L-alanil)-2- Αχ C37H42F3N8O6
pirrolidinil)-4- 751,32; encontra-
(trifluorometil)- do: 751,32 (M+H)
J38 1 H-imidazol-5- +
il)-4-bifenilil)-1 H- Preparado de J35 de entra- HRMS: Anal.
imidazol-2-il)-1- da (em lugar de 148e) e Calcd. para
pirrolidinil)-1- Cap-52 utilizando condições C37H42F3N8O6
metil-2- experimentais delineadas 751,3179; encon-
oxoe- no Exemplo 148. trado: 751,3163
til)carbamato de (M+H)+.
metila
((1S)-1-(((2S)-2- tR = 1,9 min,
(5-(4’-(2-((2S)-1 - (96%) (Cond 2);
((2S)-2- cXti LRMS: Anal.
((metoxicarbo- Calcd. para
nil)amino)-3- W' C41H50F3N8O6
ioq metilbutanoil)-2- 807,38; encontra-
\J O <7 pirrolidinil)-1 H- Preparado de J35 de entra- do: 807,33 (M+H)
imidazol-5-il)-4- da (em lugar de 148e) e +
bifenilil)-4- Cap-51 utilizando condições HRMS: Anal.
(trifluorometil)- experimentais delineadas Calcd. para
1 H-imidazol-2- no Exemplo 148. C41H50F3N8O6
il)-1- 807,3805; encon-
600
pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila trado: 807,3773 (M+H)+.
(1R)-2-((2S)-2- tR = 1,6 min,
(5-(4'-(2-((2S)-1- A? (95%) (Cond 2);
((2R)-2- F. F LRMS: Anal.
(dietilamino)-2- A.A Calcd. para
fenilacetil)-2- C51H58F3N8O2
pirrolidinil)-1H- λα 871,46; encontra-
imidazol-5-il)-4- A A do: 871,48 (M+H)
J40 bifenilil)-4- +
(trifluorometil)- Preparado de J35 de entra- HRMS: Anal.
1 H-imidazol-2- da (em lugar de 148e) e Calcd. para
il)-1 -pirrolidinil)- Cap-2 utilizando condições C51H58F3N3O2
N.N-dietil-2-οχο- 1- feniletanamina experimentais delineadas no Exemplo 148. 871,4635; encontrado: 871,4647 (M+H)+.
((1S)-1- tR = 1,8 min,
ciclopropil-2- Ά. y. (96,9%) (Cond 2);
((2S)-2-( 5-(4-(2- LRMS: Anal.
((2S)-1-((2S)-2- Calcd. para
J41 ciclopropil-2- ((metoxicarbo- ΆΛ C41H46F3N8O6 803,35; encontra-
nil)amino)acetil) Preparado de J35 de entra- do: 803,35 (M+H)
-2-pirrolidinil)- da (em lugar de 148e) e
1 H-imidazol-5- Cap-54b utilizando condi- HRMS: Anal.
il)-4-bifenilil)-4- ções experimentais deline- Calcd. para
(trifluorometil)- 1 H-imidazol-2- adas no Exemplo 148. C41H46F3N8O6 803,3492; encon-
601
il)-1 -pirrolidinil)- 2- oxoe- til)carbamato de metila trado: 803,3507 (M+H)+.
((1S,2R)-2- tR = 1,8 min,
metóxi-1-(((2S)- (92%) (Cond 2);
2-(5-(4'-(2-((2S)- LRMS: Anal.
1-(N- (metoxicarbo- Xa , Cí 7Í A- °=fz o / Calcd. para C41H50F3N8O8
nil)-O-metil-L- 839,37; encontra-
treonil)-2- /7 Vo do: 839,30 (M+H)
J42 pirrolid inil)-4- z ° +
(trifluorometil)- Preparado de J35 de entra- HRMS: Anal.
1 H-imidazol-5- da (em lugar de 148e) e Calcd. para
il)-4-bifenHH)-1H- Cap-8Q utilizando condições C41H50F3N8O8
imidazoI-2-il)-1 - experimentais delineadas 839,3704; encon-
pirrolidi- no Exemplo 148. trado: 839,3677
nil)carbonil)prop il)carbamato de metila (M+H)+.
((1S)-2-((2S)-2- (5-(4-(2-((1 S)-1- CkXL tR = 1,69 min, (100%) (Cond 2);
((N- LRMS: Anal.
(metoxicarbo- 0 O_ Calcd. para
nil)-L- C36H42F3N8O6
J42.a ala- nil)(metil)amino) etil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-4- (trifluorometil)- Preparado de J35.a de entrada (em lugar de 148e) e Cap-52 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. 739,32; encontrado: 739,31 (M+H) + HRMS: Anal. Calcd. para C36H42F3N8O6
602
1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)- 1-metil-2- oxoe- til)carbamato de metila 739,3179; encontrado: 739,3195 (M+H)+.
(2S)-2-(5-(4'-(2- ír = 1,9 min,
((2S)-1-(N- (95%) (Cond 2);
(metoxicarbo- LRMS: Anal.
nil)-L-alanil)-2- chA Calcd. para
pirrolidinil)-4- UL Q C40H41F3N7O5
(trifluorometil)- 1 H-imidazol-5- 756,31; encontrado: 756,19 (M+H)
J43 il)-4-bifenilil)-1 H- +
imidazol-2-il)-1- Preparado de J36 de entra- HRMS: Anal.
pirrolidinacarbo- da (em lugar de 148e) e Calcd. para
xilato de benzila Cap-52 utilizando condições C40H41F3N7O5
experimentais delineadas 756,3121; encon-
no Exemplo 148. trado: 756,3127 (M+H)+.
O 'οΧ-Ύο V LCMS: C32H35F3N7O3 en-
J44 Preparado de J43 de entra- contrado: 622 (M+H)+.
da (em lugar de 152 g-8) utilizando condições experimentais delineadas no E- xemplo 152Í-1.
603
((1S)-2-«2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- o CyjCC tR = 1,7 min, (93%) (Cond 2); LRMS: Anal. Calcd. para
fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- C44H50F3N8O4 811,39; encontra-
imidazol-5-il)-4- do: 811,34 (M+H)
J45 bifenilil)-4- +
(trifluorometil)- Preparado de J44 de entra- HRMS: Anal.
1 H-imidazol-2- da (em lugar de 148e) e Calcd. para
il)-1-pirrolidinil)- Cap-2 utilizando condições C44H50F3N8O4
1-metil-2- experimentais delineadas 811,3907; encon-
oxoe- no Exemplo 148. trado: 811,3913
til)carbamato de (M+H)+.
metila
J46 ((1R)-2-((2S)-2- (5-(4-(5-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-2- pirimidinil)fenil)- 4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)- 2-oxo-1 - fenile- til)carbamato de metila .0 N-- Ύ Preparado de J34.a de entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148 tR = 1,82 min, (98%) (Cond 2); LRMS: Anal. Calcd. para C45H44F3N10O6 877,34; encontrado: 877,29 (M+H) + HRMS: Anal. Calcd. para C45H44F3N10O6 877,3397; encontrado: 877,3403 (M+H)+.
604
J47 (1R)-2-((2S)-2- (5-(4-(5-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-2- pirimidinil)fenil)- 4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)- N,N-dietil-2-oxo- 1- feniletanamina Preparado de J34.a de entrada (em lugar de 148e) e Cap-2 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148 tR = 1,58 min, (97%) (Cond 2); LRMS: Anal. Calcd. para C49H56F3N10O2 873,44; encontrado: 873,40 (M+H) + HRMS: Anal. Calcd. para C49H56F3N10O2 873,4540; encontrado: 873,4536 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(2-(4-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- Ά k ír = 1,85 min, (99%) (Cond 2); LRMS: Anal.
nil)amino)-3- Calcd. para
metilbutanoil)-2- A C39H48F3N10O6
pirrolidinil)-4- A 0 809,37; encontra-
J48 (trifluorometil)- 1 H-imidazol-5- do: 809,37 (M+H) +
il)fenil)-5- Preparado de J34.a de en- HRMS: Anal.
pirimidinil)-1 H- trada (em lugar de 148e) e Calcd. para
imidazol-2-il)-1 - Cap-51 utilizando condições C39H48F3N10O6
pirrolidi- experimentais delineadas 809,3710; encon-
nil)carbonil)-2- no Exemplo 148 trado: 809,3683
metilpro- pil)carbamato de metila (M+H)+.
605
((1S)-1- ciclopropil-2- ((2S)-2-(5-(4-(5- (2-((2S)-1-((2S)- 2-ciclopropil-2- ((metoxicarbo- nil)amino)acetil) -2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5- f W tR = 1,75 min, (100%) (Cond 2); LRMS: Anal. Calcd. para C39H44F3N10O6 805,34; encontrado: 805,34 (M+H) +
il)-2- pirimidinil)fenil)- 4-(trifluorometil)- 1 H-imidazol-2- il)-1-pirrolidinil)- Preparado de J34.a de entrada (em lugar de 148e) e Cap-54b utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148 HRMS: Anal. Calcd. para C39H44F3N10O6 805,3397; encontrado: 805,3384
2- oxoe- til)carbamato de metila (M+H)+.
((1 S)-2-((2S)-2- tR = 1,61 min,
(5-(4-(5-(2- (94%) (Cond 2);
((2S)-1-(N- (metoxicarbo- rvAxl a N ifA LRMS: Anal. Calcd. para
nil)-L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- C35H40F3N10O6 753,31; encontra-
imidazol-5-il)-2- do: 753,31 (M+H)
pirimidinil)fenil)- Preparado de J34.a de en- +
4-(trifluorometil)- trada (em lugar de 148e) e HRMS: Anal.
1 H-imidazol-2- Cap-52 utilizando condições Calcd. para
il)-1 -pirrolidinil)- experimentais delineadas C35H40F3N10O6
1-metil-2- no Exemplo 148 753,3084; encon-
oxoe- trado: 753,3099
til)carbamato de (M+H)+.
606
metila
(2R)-1-((2S)-2- (5-(4-(5-(2- tR = 1,41 min, (92%) (Cond 2);
((2S)-1-((2R)-2- qA . y. LRMS: Anal.
(dietilami- Calcd. para
no)propanoil)-2- C39H52F3N10O2
pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-2- py 749,42; encontrado: 749,37 (M+H)
J51 pirimidinil)fenil)- +
4-(trifluorometil)- Preparado de J34.a de en- HRMS: Anal.
1 H-imidazol-2- trada (em lugar de 148e) e Calcd. para
il)-1-pirrolidinil)- Cap-70b utilizando condi- C39H52F3N10O2
N,N-dietil-1-oxo- ções experimentais deline- 749,4227; encon-
2-propanamina adas no Exemplo 148 trado: 749,4223 (M+H)+.
Cond 1: Condições de LCMS: Fenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10, 0 a 100%B durante 3 min, tempo de interrupção de 4 min, 4 mL/min, 220 nm, A: 10% de MeOH-90% de H2O - TFA a 0,1%; B: 90% de MeOH-10% de H2OTFAa0,1%
Cond 2: Condições de LCMS: Fenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10, 0 a 100%B durante 2 min, tempo de interrupção de 3 min, 4 mL/min, 220 nm, A: 10% de MeOH-90% de H2O - TFA a 0,1%; B: 90% de MeOH-10% de H2OTFAa0,1%
Exemplo J2. (2S)-2-(1-(4-bromofenil)-3-etóxi-1,3-dioxopropan-2-il) 1-terc-butil pirrolidina-1,2-dicarboxilato
Figure BRPI0716483B1_D0449
J2
O 3-(4-bromofenil)-3-oxopropanoato de etila (15 g, 55 mmols) foi
607 dissolvido em CH2CI2 (600 mL) e recentemente NBS recristalizado (9,8 g, 55 mmols) foi adicionado e a solução agitada 18 h. A mistura reacional foi lavada com solução de NaHCO3, salmoura, e secada (MgSC>4), filtrada, e concentrada para fornecer um resíduo que não foi purificado. 2-Bromo-3-(4bromofenil)-3-oxopropanoato de etila (16,5 g, 48 mmols) e N-Boc-L-prolina (10 g, 48 mmols) foram absorvidos em acetonitrila (450 mL) e base de Hunig (16 mL, 95 mmols) foi adicionada e a solução agitada 18 h. O solvente foi removido por evaporação giratória e o resíduo absorvido em acetato de etila, lavado com 0,1 N de HCI, e salmoura. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68-6,65 (m, 1H), 4,39-4,30 (m, 1H), 4,21-4,12 (m, 2H), 2,27-2,21 (m, 1H), 2,0-1,95 (m, 1H), 1,90-1,76 (m, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,11 (t, J = 7,3Hz, 3H).
LRMS: Anal. Calcd. para C2iH26BrNO7 484,09; encontrado: 410,08 (M+H)+. Exemplo J5.
5-(4-bromofenil)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pinOlidin-2-il)-1 H-imidazol-4carboxilato de (S)-etila
Figure BRPI0716483B1_D0450
Um frasco de pressão de 1 L foi carregado com (2S)-2-(1-(4bromofenil)-3-etóxi-1,3-dioxopropan-2-il) 1 -terc-butil pirrolidina-1,2dicarboxilato J2 (7 g, 35 mmols) e 11 g de NH4OAc em 125 mL de Xileno, e a reação foi aquecida a 140°C durante 3,5 h. Após ser resfriada, a solução foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo resultante aplicado a um cartucho de sílica-gel de 40 m Biotage e eluído por 20 -100% de gradiente, acetato de etila/ Hex para fornecer 3g (45%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 12,75 (br. s, 7,82), (br. s, 2H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,96-4,92 (m, 1H), 4,23 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,68-3,50 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 3H), 1,48/1,13 (s, 9H),
1,23 (t, J = 7,3Hz, 3H). LRMS: Anal. Calcd. para C2iH26BrN3O4 464,12; en608 contrado: 464,15 e 466,15 (M+H)+.
Exemplo J7.
2-(5-(4-bromofenil)-4-(metilcarbamoil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1carboxilato de (S)-terc-butila
Figure BRPI0716483B1_D0451
J7
5-(4-bromofenil)-2-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-2-il)-1Himidazol-4-carboxilato de (S)-etila (1 g, 2,1 mmols) foi dissolvido em 2 M de metilamina em MeOH (35 mL) e aquecido em um vaso de pressão a 70°C durante 48 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo aplicado a um cartucho de sílica-gel de 25 m Biotage e eluído por 10 -100% de gradiente, acetato de etila/ Hex para fornecer 556 mg (57%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 12,5 (br.s, 1H), 7,86-7,82 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,83-4,70 (m, 1H), 3,69-3,52 (br.s, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H),
2,71 (d, 4,8 Hz, 3H), 2,30-1,78 (m, 4H), 1,19-1,14 (m, 9H).
LRMS: Anal. Calcd. para C2oH26BrN403 449,12; encontrado: 449,15 e 451,14 (M+H)+.
Exemplo J11.a.
Figure BRPI0716483B1_D0452
Figure BRPI0716483B1_D0453
J9 de entrada (1,1 g, 1,58 mmols) foi absorvido em etanol (60 mL), solução de hidróxido de amônio concentrada a 28% (10 mL) foi adicionada, e a reação aquecida em um vaso de pressão a 75°C durante 48 h. O solvente foi removido por evaporação giratória e o resíduo absorvido em acetato de etila e lavado com água, salmoura. Concentração e aplicação a um cartucho Biotage de 25 M, eluição gradiente com 10% -100% de acetato de
609 etila/CH2CI2, forneceram 90 mg (8,5%) de J11.a e 696 mg (63%) de material de partida recuperado J9.
Exemplo J32.a.
2-(5-(4-bromofenil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato 5 de (S)-terc-butila
Figure BRPI0716483B1_D0454
3-(4-bromofenil)-3-(2,2-dimetilhidrazono)-1,1,1-trifluoropropan-2ona (2,0 g, 6,2 mmols) foi suspenso em 5 N de ácido sulfúrico (60 mL) e aquecido a 45°C durante 6 h. A temperatura foi aumentada para 85°C durante 2 h, e sob resfriamento um precipitado formou-se. Este material que foi iso10 lado por filtração para fornecer 1-(4-bromofenil)-3,3,3-trifluoropropano-1,2diona 1,6 g (92%) como um sólido amarelo. A diona (1,6 g, 5,7 mmols) foi absorvida em metanol (30 mL), N-(terc-butoxicarbonil)-L-prolinal (1 g, 5,0 mmols) foi adicionado, seguido por adição de solução de hidróxido de amônio a 28% (10 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante
18 h, vertida em diclorometano (200 mL), lavada com água e secada com
MgSC>4. Filtração, concentração e aplicação a um cartucho Biotage de 40 M, eluição gradiente com 5% - 30% de acetato de etila/Hexanos, forneceram J32.a 1,3 g (50%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) δ 12,88 (br.s, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,84-4,70 (m, 1H), 3,57-3,49 (m,
1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 2,31-2,20 (m, 1H), 1,98-1,78 (m, 3H), 1,39/1,13 (m,
9H). LRMS: Anal. Calcd. para C-i9H2oBrF3N302 458,07; encontrado: 458,06 e 460,06 (M-H). HRMS: Anal. Calcd. para Ci9H22BrF3N3O2 460,0847; encontrado: 460,0866 e 462,0840 (M+H)+.
610
Seção D
En- tra- da Nome do posto Com- Estrutura **Dados
Ά.
D1 Preparado de 1 -(4- bromo-2- fluorofenil)etanona (Vendedor: Marshal- ton 50043) utilizando condições de bromi- nação delineadas em D5. tR = 2,65 min, (86,7%) LCMS: Anal. Calcd. para CsH-isBrFO 296,88; encontrado: 296,91 (M+H)+.
-Ά. F
Preparado de 1-(4- tR = 2,66 min, (80%)
cloro-2,5- LCMS: Anal. Calcd.
D2 difluorofenil)etanona para C8H4BrCIFO
(Vendedor: Oakwood 270,92; encontrado: ND
Products, 001626) utilizando condições de brominação delineadas em D5. (M+H)+.
Ά. tR = 2,57 min, (95%)
O— LCMS: Anal. Calcd.
D3 Preparado de 2- para CgHgBrC^ 228,99;
bromo-1 -(5-bromo-2- encontrado: 229,00
metoxifenil)etanona (Andersh e outro, (M+H)+.
611
Synth. Comm. 2000, 30 (12), 2091-98) utilizando condições de brominação delineadas em D5.
n tR = 2,38 min, (95,0%)
A LRMS: Anal. Calcd.
para Ci9H2079BrFN3O2
Preparado de D1 de 444,07; encontrado:
D4 entrada e CBz-L- 444,04 (M+Hf.
prolina (em lugar de Boc-L-prolina) HRMS: Anal. Calcd.
utilizando condições para Ci9H2o79BrFN302
experimentais deline- 444,0721; encontrado:
adas em D5. 444,0736 (M+Hf
tR = 2,27min, (95%)
LRMS: Anal. Calcd.
para C18H22BrFN3O2
.. £> 410,09 e 412,08; en-
ΒγΑΑη h° '--\ o contrado: 410,08 e
D5 A 412,08 (M+Hf.
Condições experi-
mentais em D5 HRMS: Anal. Calcd. para C18H2279BrFN3O2 410,0879; encontrado: 410,0893 (M+Hf.
O λ—λ N—Z N tR = 2,26 min, (95%)
aa )=° LRMS: Anal. Calcd.
D6 °- para Ci9H25BrN3O3
Preparado de D3 de 422,11 e 424,11; en-
entrada (em lugar de contrado: 422,10 e
entrada D1) utilizando 424,10 (M+Hf.
612
condições experimentais delineadas em D5. HRMS: Anal. Calcd. para C19H2579BrN3O3 422,1079; encontrado: 422,1089 (M+H)+.
\ jO tR = 2,28 min, (95%)
Α_/Άη b° LRMS: Anal. Calcd.
'—\ 0 A para C18H21CIF2N3O2 384,13; encontrado:
Preparado de D2 de 384,13 (M+H)+.
D7 entrada (em lugar de entrada D1) utilizando condições experimentais delineadas em
HRMS: Anal. Calcd.
para C18H21CIF2N3O2
384,1290; encontrado:
experimento incluso.
384,1301 (M+H)+.
tR = 2,62 min, (-50%) e
' -h 1,95 min (-50%, ácido borônico) LRMS: Anal. Calcd.
Preparado de D5 de para C24H34BFN3O4
entrada (em lugar de 458,26; encontrado:
D8 1b) utilizando condições experimentais 458,23 (M+H)+.
delineadas no Exem- HRMS: Anal. Calcd.
pio 1, Etapa c. para C24H34BFN3O4 458,2626; encontrado: 458,2610 (M+H)+
(2S )-2-(4-(4-(2- ((2S)-1-(terc- ΤΆ A· tR = 2,28 min, (95%) LRMS: Anal. Calcd.
D9 butoxicarbonil)-2- Preparado de D6 de para C37H47N6O5
pirrolidinil)-1 H- entrada (em lugar de 655,36; encontrado:
imidazol-5-il)-4- 152e-1) e 1c utilizan- 655,37 (M+H)+.
613
metóxi-3-bifenilil)- 1 H-ímidazol-2-il)- 1- pirrolidinacarboxi- lato de terc-butila do condições experimentais delineadas no Exemplo 152 g-1. HRMS: Anal. Calcd. para C37H47N6O5 655,3608; encontrado: 655,3627 (M+H)+.
(2S,2'S)-2,24(3- A v°H 0 tR = 2,21 min, (99,2%)
flúor-4,4'- LCMS: Anal. Calcd.
bifenildiil)bis(1 H- para C36H44FN6O4
imidazol-4,2- X 643,34; encontrado:
diil))di(1- Preparado de D5 de 643,51 (M+H)+.
D10 pirrolidinacarboxi- entrada (em lugar de
lato) de di-terc- 152e-1) e 1c utilizan- HRMS: Anal. Calcd.
butila do condições experi- para C36H44FN6O4
mentais delineadas 643,3403; encontrado:
no Exemplo 152 g-1. 643,3390 (M+H)+.
(2S)-2-(4-(442- ((2S)-1-(terc- butoxicarbonil)-2- tR = 2,24 min, (95%) LRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)-1 H- y°H para C36H43F2N6O4
imidazol-5-il)-2,5- k 661,33; encontrado:
D11 diflúor-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)- Preparado de D7 de 661,35 (M+H)+.
1- entrada (em lugar de HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinacarboxi- 152e-1) e 1c utilizan- para C36H43F2N6O4
lato de terc-butila do condições experi- 661,3314; encontrado:
mentais delineadas 661,3336 (M+H)+.
no Exemplo 152 g-1.
D12 (2S,2’S)-2,2’- ((3,3'-diflúor-4,4'- bifenildiil)bis(1H- Ύ o F V tR = 2,20 min, (95%) LRMS: Anal. Calcd. para C36H43F2N6O4
imidazol-5,2- k 661,33; encontrado:
614
diil))di(1- pirrolidinacarboxi- lato) de di-terc- butila Preparado de D5 de entrada (em lugar de 152e-1) utihzando condições experimentais delineadas no Exemplo 153a-1. 661,22 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C36H43F2N6O4 661,3314; encontrado: 661,3307 (M+H)+·
(2S )-2-(5-(2-(4-(2- ((2S)-1-(terc- tR = 2,27min, (95%)
butoxicarbonil)-2- Vo LRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)-1 H- k para C34H42FN8O4
imidazol-4-il)-3- 645,33; encontrado:
D13 fluorofenil)-5- Preparado de D8 de 645,34 (M+H)+.
pirimidinil)-1 H- entrada (em lugar de
imidazol-2-il)-1- 1c) e 152b-1 utilizan- HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinacarboxi- do condições experi- para C34H42FN8O4
lato de terc-butila mentais delineadas 645,3313; encontrado:
no Exemplo 152 g-1. 645,3323 (M+H)+.
(2S)-2-(4-(4’-(2- ((2S)-1- X F tR = 2,26min, (95%)
((benziló- y° LRMS: Anal. Calcd.
xi)carbonil)-2- k para C39H42FN6O4
pirrolidinil)-1H- 677,33; encontrado:
D14 imidazol-5-il)-3- flúor-4-bifenilil)- Preparado de D5 de entrada (em lugar de 677,33 (M+H)+.
1 H-imidazol-2-il)- 152e-1) e 1-5c utili- HRMS: Anal. Calcd.
1- zando condições ex- para C39H42FN6O4
pirrolidinacarboxi- perimentais delinea- 677,3252; encontrado:
lato de terc-butila das no Exemplo 152 JLL 677,3278 (M+H)+.
615
(2S)-2-(4-(4'-(2- 0%,
F V° F tR = 2,36min, (97,3%)
((2S)-1-
((benziló-
0 LRMS: Anal. Calcd.
xi)carbonil)-2- pirrolidinil)-1 H- X para C39H4iF2N6O4
Preparado de D8 de 695,32; encontrado: 695,33 (M+H)+.
imidazol-5-il)-3,3’-
D15 diflúor-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)- entrada (em lugar de 1c) e entrada D4 utili-
HRMS: Anal. Calcd.
1- pirrolidinacarboxi- zando condições experimen- para C39H41F2N6O4 695,3157; encontrado:
lato de terc-butila tais delineadas no
695,3151 (M+H)+.
Exemplo 152 g-1.
(2S)-2-(5-(3-flúor- Q V
4'-(2-((2S)-1- F γΧ} tR = 2,16 min, (91,0%)
((2R)-2- Vo LRMS: Anal. Calcd.
((metoxicarbo- X para Ο41Η45ΡΝ7θ5
nil)amino)-2- 734,35; encontrado:
D16 fenilacetil)-2- Preparado de D21 de 734,36 (M+H)+.
pirrolidinil)-1 H- entrada (em lugar de
imidazol-5-il)-4- 148e) e Cap-4 utili- HRMS: Anal. Calcd.
bifenilil)-1H- zando para C41H45FN7O5
imidazol-2-il)-1- condições experimen- 734,3466; encontrado:
pirrolidinacarboxi- tais delineadas no 734,3474 (M+H)+.
lato de terc-butila Exemplo 148.
(2S)-2-( 5-(4-(2- 1c tR = 1,95 min, (95%)
((2S)-1-((2R)-2- F 0:=N LRMS: Anal. Calcd.
D17 (dietilamino)-2- V o para C43H51FN7O3
fenilacetil)-2- X 732,40; encontrado:
pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-3- Preparado de D21 de 732,44 (M+H)+.
616
flúor-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidinacarboxi- lato de terc-butila entrada (em lugar de 148e) e Cap-2 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Anal. Calcd. para C43H5iFN7O3 732,4037; encontrado: 732,4065 (M+H)+.
(2S)-2-(5-(3-flúor- 4 JNH
4'-(2-((2S)-1-(N- F °^N tR = 2,14 min, (95%)
(metoxicarbonil)- 4° o LRMS: Anal. Calcd.
L-valil)-2- X para C38H47FN7O5
pirrolidinil)-1 H- 700,36; encontrado:
D18 imidazol-5-il)-4- Preparado de D21 de 700,37 (M+H)+.
bifenilil)-1H- entrada (em lugar de
imidazol-2-il)-1 - 148e) e Cap-51 utili- HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinacarboxi- zando condições ex- para C38H47FN7O5
lato de terc-butila perimentais delinea- 700,3623; encontrado:
das no Exemplo 148. 700,3596 (M+H)+.
(2S)-2-(5-(3,3- Q v Y*NH
diflúor-4'-(2-((2S)- F O=Y >oH o tR = 2,23 min, (95%)
1-((2R)-2-
LRMS: Anal. Calcd.
((metoxicarbo- nil)amino)-2- X para C41H44F2N7O5 752,34; encontrado:
fenilacetil)-2- Preparado de D22 de 752,35 (M+H)+.
D19 pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais
HRMS: Anal. Calcd.
para C41H44F2N7O5
752,3372; encontrado:
pirrolidinacarboxi- delineadas no Exem- 752,3385 (M+H)+.
lato de terc-butila pio 148.
617
(2S)-2-(5-(3,3- diflúor-4’-(2-((2S)- 4 Voz tR = 2,16 min, (90%)
D20 1-(N- (metoxicarbonil)- L-valil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- V Preparado de D22 de entrada (em lugar de LRMS: Anal. Calcd. para C38H46F2N7O5 718,35; encontrado: 718,36 (M+H)+.
bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinacarboxi- lato de terc-butila 148e) e Cap-51 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Anal. Calcd. para C38H46F2N7O5 718,3528; encontrado: 718,3505 (M+H)+.
triacetato de (2S)-
2-(5-(3-flúor-4'-(2- A tR = 1,94 min, (95%)
((2S)-2- k LRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)-1 H- para C31H36FN6O2
imidazol-5-il)-4- Preparado de D14 de 543,29; encontrado:
D21 bifenilil)-1 H- entrada (em lugar de 543,30.
imidazol-2-il)-1 - 152 g-8) utilizando HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinacarboxi- condições experimen- para C31H36FN6O2
lato de terc-butila tais 543,2884; encontrado:
delineadas no Exem- 543,2872 (M+H)+.
pio 1521-1.
(2S)-2-(5-(3,3- tR = 2,14 min, (95%)
diflúor-4’-(2-((2S)- VN B \ LRMS: Anal. Calcd.
2-pirrolidinil)-1H- λ para C31H35F2N6O2
D22 imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- Preparado de D15 de 561,28; encontrado; 561,29 (M+H)+.
imidazol-2-il)-1- entrada (em lugar de
pirrolidinacarboxi- 152 g-8) utilizando HRMS: Anal. Calcd.
lato de terc-butila condições experimen- para C3TH35F2N6O2
618
tais delineadas no Exemplo 152Í-1. 561,2790; encontrado: 561,2766 (M+H)+.
D23 ((1R)-2-((2S)-2-(5- (3'-flúor-4'-(2- ((2S)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- Qy Preparado de D16 de entrada (em lugar de tR = 1,90 min, (94%) LRMS: Anal. Calcd. para C36H37FN7O3 634,29; encontrado: 634,29 (M+H)+.
imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- feniletil)carbamato de metila 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152k-1. HRMS: Anal. Calcd. para C36H37FN7O3 634,2942; encontrado: 634,2948 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- _/ V/
(5-(3'-flúor-4’-(2- >,N0° p ° N tR = 1,89 min, (95%)
((2S)-2- LRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)-1H- para for C33H39FN7O3
D24 imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- Preparado de D18 de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais 600,31; encontrado: 600,32 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C33H39FN7O3
metilpro- pil)carbamato de metila delineadas no Exemplo 152k-1. 600,3098; encontrado: 600,3121 (M+H)+.
(1 R)-N,N-dietil-2- ((2S)-2-(5-(3- χ y x §? tR= 1,72 min, (90%) LRMS: Anal. Calcd.
D25 flúor-4’-(2-((2S)-2- pirrolidinil)-1 H- <r.' b para C38H43FN7O 632,35; encontrado:
imidazol-5-il)-4- Preparado de D17 de 632,36 (M+H)+.
bifenilil)-1 H- entrada (em lugar de HRMS: Anal. Calcd.
619
imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1-feniletanamina 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152k-1. para C38H43FN7O 632,3513; encontrado: 632,3527 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- \ O
(5-(3,3’-diflúor-4’- Γ “ \-=/ A-HH \__ F tR = 1,96 min, (95%)
(2-((2S)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- >=° HMI'< Γ Preparado de D20 de LRMS: Anal. Calcd. para C33H38F2N7O3 618,30; encontrado: 618,31 (M+H)+.
D26 entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152k-1.
imidazol-2-il)-1-
pirrolidi- HRMS: Anal. Calcd.
nil)carbonil)-2- para C33H38F2N7U3
metilpro- 618,3004; encontrado:
pil)carbamato de 618,3024 (M+H)+.
metila
((1R)-2-((2S)-2-(5-
(3,3'-diflúor-4'-(2- tR = 1,63 min, (95%)
'-N ” V /=°
((2S)-2- pirrolidinil)-1 H- HN*< MO LRMS: Anal. Calcd. para C36H36F2N7O3 652,28; encontrado:
imidazol-5-il)-4- Preparado de D19 de 652,29 (M+H)+.
D27 bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no
HRMS: Anal. Calcd. para C36H36F2N7O3
652,2848; encontrado:
feniletil)carbamato de metila Exemplo 152k-1. 652,2858 (M+H)+.
5,5'-(4-metóxi- íAl A Ánh ír = 1,53 min, (98,2%)
3,4’- H í / N=< ^YvVh LRMS: Anal. Calcd.
D28 (ι T
bifenildiil)bis(2- para C27H31N6O 455,26;
((2S)-2- encontrado: 455,26
620
pirrolidinil)-1H- imidazol) Preparado de D9 de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152k-1. (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C27H31N6O 455,2559; encontrado: 455,2576 (M+H)+.
D29 5,5’-(3-flúor-4,4'- bifenildiil)bis(2- ((2S)-2- pirrolid inil)-1 H- imidazol) tetraa- cetato Preparado de 10 de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152k-1. tR = 1,55 min, (95%) LRMS: Anal. Calcd. para C26H28FN6 443,24; encontrado: 443,24 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C26H2sFN6 443,2359; encontrado: 443,2371 (M+H)+.
tR = 1,72 min, (77,5%)
LRMS: Anal. Calcd.
D30 Preparado de D12 de entrada (em lugar de 152j-27) utilizando para C26H27F2N6 461,23; encontrado: 461,25 (M+H)+.
condições experimentais delineadas no Exemplo 152k-1. HRMS: Anal. Calcd. para C26H27F2N6 461,2265; encontrado: 461,2272 (M+H)+.
5,5'-(2,5-diflúor- AvyA tR = 1,67 min, (95%)
4,4'- \-NH H \ LRMS: Anal. Calcd.
D31 bifenildiil)bis(2- para C26H27F2N6
((2S)-2- Preparado de D11 de 461,23; encontrado:
pirrolidinil)-1H- entrada (em lugar de 461,23 (M+H)+.
621
imidazol) 152j-27) utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 152k-1. HRMS: Anal. Calcd. para C26H27F2N6 461,2265; encontrado: 461,2287 (M+H)+.
2-(3-flúor-4-(2- tR = 1,63 min, (95%)
((2S)-2- L- NH H N N LRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)-1 H- preparado de D13 de para C24H26FN8 445,23;
imidazol-5-il)fenil)- entrada (em lugar de encontrado: 445,23
D32 5-(2-((2S)-2- 152j-27) utilizando (M+H)+.
pirrolidiniI)-1H- condições experimen-
imidazol-5- tais delineadas no HRMS: Anal. Calcd.
il)pirimidina Exemplo 152k-1. para C24H26FN8 445,2264; encontrado: 445,2268 (M+H)+.
(1R,1'R)-2,2-((4- metóxi-3,4'- O v tR = 1,71 min, (95%)
bifenildiil)bis(1H- LRMS: Anal. Calcd.
imidazol-5,2- para C47H53N8O3
diil(2S)-2,1- Preparado de D28 de 777,42; encontrado:
D33 pirrolidinadi- entrada (em lugar de 148e) e Cap-1 utili- 777,41 (M+H)+.
il))bis(N,N-dimetiI- 9_ηγη-1 - zando HRMS: Anal. Calcd.
feniletanamina) condições experimen- para C47H53N8O3
tais delineadas no 777,4241; encontrado:
Exemplo 148. 777,4254 (M+H)+.
((4-metóxi-3,4*- bifenildiil)bis(1H- ,οζχ p -»< 'P-A/a χ gl. tR = 2,09 min, (95%) LRMS: Anal. Calcd.
imidazol-5,2- v/ ° para C47H49N8O7
D34 diil(2S)-2,1-
837,37; encontrado:
pirrolidinadiil((1 R)- Preparado de D28 de 837,34 (M+H)+.
2-oxo-l -fenil-2,1- entrada (em lugar de
622
etanodi- il)))biscarbamato de dimetila 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Anal. Calcd. para C47H4gN8O7 837,3724; encontrado: 837,3690 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- QVl í π xov m,'A LXs 1 XX tR = 1,85 min, (97,2%) LRMS: Anal. Calcd. para C45H54FN8O4
imidazol-5-il)-3- Preparado de D25 de 789,43; encontrado:
D35 flúor-4-bifenilil)- entrada (em lugar de 789,43 (M+H)+.
1H-imidazol-2-il)- 148e) e Cap-51
1- utilizando condições HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidi- experimentais deline- para C45H54FN8O4
nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila adas no Exemplo 148. 789,4252; encontrado: 789,4225 (M+H)+.
((1S)-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- h ii M vr° X XX tR= 1,76 min, (97,9%) LRMS: Anal. Calcd.
((2R)-2-
para C43H50FN8O4
(dietilamino)-2-
fenilacetil)-2- Preparado de D25 de 761,39; encontrado:
D36 pirrolidinil)-1H- entrada (em lugar de 761,26 (M+H)+.
imidazol-5-il)-3- 148e) e Cap-52 utili-
flúor-4-bifenilil)- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
1H-imidazol-2-il)- perimentais delinea- para C43H50FN8O4
1 -pirrolidinil)-1 - das no Exemplo 148. 761,3939; encontrado: 761,3967 (M+H)+.
metil-2-
623
oxoetil)carbamato de metila
((1R)-2-((2S)-2-(5-
(4'-(2-((2S)-1-
h ? y/S M O /k/ko II 1 Λ » tR = 1,90 min, (98,6%)
((2R)-2- Ύ 1 Άί A»n^·
o LRMS: Anal. Calcd. para C48H52FN8O4
(dietilamino)-2-
fenilacetil)-2-
pirrolidinil)-1 H- Preparado de D25 de 823,41; encontrado:
D37 imidazol-5-il)-3- entrada (em lugar de 823,42 (M+H)+.
flúor-4-bifenilil)- 148e) e Cap-4 utili-
1 H-imidazol-2-il)- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
1 -pirrolidinil)-2- perimentais delinea- para C48H52FN8O4
oxo-1- das no Exemplo 148. 823,4096; encontrado: 823,4102 (M+H)+.
feniletil)carbamato
de metila
((1 R)-2-((2S)-2-(5-
(3'-flúor-4'-(2- Ο-Λ tR = 1,89 min, (98,2%)
H ΗΝ·+γ% Yp0 Αγχ y-jjA
((2S)-1-(N- LRMS: Anal. Calcd.
θ Wô
(metoxicarbonil)- para C47H49N8O7
L-alanil)-2-
D38 pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- Preparado de D23 de entrada (em lugar de 763,34; encontrado: 763,32 (M+H)+.
bifenilil)-1H- 148e) e Cap-52 utili- HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-2-il)-1- zando condições ex-
pirrolidinil)-2-oxo- perimentais delinea- para C4iH44FN8O6
1- das no Exemplo 148. 763,3368; encontrado: 763,3358 (M+H)+.
feniletil)carbamato
de metila
((1R)-2-((2S)-2-(5- ''A'0 AXa tR = 1,88 min, (98,7%)
D39 (4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- ° Ml Y/VNH y V A ΑΊχΡ LRMS: Anal. Calcd.
para C48H52FN8O4
(dietilamino)-2- Preparado de D23 de 823,41; encontrado:
624
fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-3'- flúor-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2- oxo-1- feniletil)carbamato de metila entrada (em lugar de 148e) e Cap-2 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. 823,39 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C48H52FN8O4 823,4096; encontrado: 823,4127 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(3'-flúor-4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- Ay í Vô tR = 1,97 min, (98,4%) LRMS: Anal. Calcd. para C4oH5oFN806
pirrolidinil)-1 H- Preparado de D29 de 757,38; encontrado:
D40 imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- entrada (em lugar de 148e) e Cap-51 utili- 757,32 (M+H)+.
imidazol-2-il)-1- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila perimentais delineadas no Exemplo 148. para C4oH5oFN806 757,3837; encontrado: 757,3815 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- 'Ύ ΧΆ' tR = 1,82 min, (95,0%)
(5-(3’-flúor-4'-(2- ((2S)-1-(N- LRMS: Anal. Calcd. para C38H46FN8O6
D41 (metoxicarbonil)- Preparado de D24 de 729,35; encontrado:
L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- entrada (em lugar de 148e) e Cap-52 utili- 729,29 (M+H)+.
imidazol-5-il)-4- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
bifenilil)-1H- perimentais delinea- para C38H46FN8O6
625
imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila das no Exemplo 148. 729,3524; encontrado: 729,3523 (M+H)+.
((1S,2R)-1-(((2S)- 2-(5-(3-flúor-4'-(2- ((2S)-1-(N- Q-Λ h v HN*iíA A o -Tc Λ,Ύ tR = 1,91 min, (94,0%)
(metoxicarbonil)- LRMS: Anal. Calcd.
L-valil)-2- para C40H50FN8O7
pirrolidinil)-1H- Preparado de D24 de 773,38; encontrado:
D42 imidazol-5-il)-4- entrada (em lugar de 773,31 (M+H)+.
bifenilil)-1 H- 148e) e Cap-86 utili-
imidazol-2-il)-1 - zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidi- perimentais delinea- para C40H50FN8O7
nil)carbonil)-2- das no Exemplo 148. 773,3786; encontrado:
metoxipro- pil)carbamato de metila 773,3759 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4’-(2-((2S)-1- (Ν,Ν-dietil-D- Ά° 'A ΛΛ ír = 1,72 min, (97,6%) LRMS: Anal. Calcd.
alanil)-2- para C40H52FN8O4
pirrolidinil)-1 H- Preparado de D24 de 727,41; encontrado:
D43 imidazol-5-il)-3'- entrada (em lugar de 727,35 (M+H)+.
flúor-4-bifenilil)- 148e) e Cap-69b utili-
1 H-imidazol-2-il)- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
1- perimentais delinea- para C40H52FN8O4
pirrolidi- das no Exemplo 148. 727,4096; encontrado:
nil)carbonil)-2- metilpro- 727,4091 (M+H)+.
626
pil)carbamato de metila
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2- (dietilamino)-2- A D h V HH Al M u ApApe tVú tR = 1,83 min, (96,9%) LRMS: Anai. Calcd. para C45H54FN8O4
fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-
imidazol-5-ii)-3'- Preparado de D24 de 789,43; encontrado:
D44 flúor-4-bifenilil)- entrada (em lugar de 789,36 (M+H)+.
1 H-imidazoi-2-il)- 148e) e Cap-2 utili-
1- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidi- perimentais delinea- para C45H54FN8O4
nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila das no Exemplo 148. 789,4252; encontrado: 789,4225 (M+H)+.
((1S)-2-((2S)-2-(5- (3'-flúor-4'-(2- CWl tR = 1,69 min, (97,7%)
((2S)-1-(N-
Wô LRMS: Anal. Calcd. para for C36H42FN8O6
(metoxicarbonil)-
L-alanil)-2-
pirrolidinil)-1H- Preparado de D29 de 701,32; encontrado:
D45 imidazol-5-il)-4- entrada (em lugar de 701,30 (M+H)+.
bifenilil)-1H- 148e) e Cap-52 utili- HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-2-il)-1- zando condições ex-
pirrolidinil)-1 - perimentais delinea- para C36H42FN8O6
metil-2- das no Exemplo 148. 701,3222; encontrado: 701,3211 (M+H)+.
oxoetil)carbamato
de metila
((3-flúor-4,4'- o B 5? Vl. Q ? tR = 2,05 min, (99,9%)
D46 ' χ Ai Ά
bifenildiil)bis(1H- 0 Aò LRMS: Anal. Calcd.
627
imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil((1R)- 2-oxo-1-fenil-2,1- etanodi- il)))biscarbamato de dimetila Preparado de D29 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. para for C46H46FN8O6 825,35; encontrado: 825,35 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para C46H46FN8O6 825,3524; encontrado: 825,3522 (M+H)+.
(1R,1'R)-2,2-((3- Τ’ αΤίι »J tR = 1,72 min, (99,5%)
flúor-4,4’- ri y Y LRMS: Anal. Calcd.
bifenildiil)bis(1 H- para for C50H58FNSO2
D47 imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il))bis(N,N-dietil-2- Preparado de D29 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-2 utilizando condições ex- 821,47; encontrado: 821,44 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd.
oxo-1 - feniletanamina) perimentais delineadas no Exemplo 148. para C5oH58FN802 821,4667; encontrado: 821,4636 (M+Hf.
((1 R)-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- (N.N-dietil-D- QTl ° Wi -y^ ò ιϊκΛ tR = 1,76min, (99,7%) LRMS: Anal. Calcd.
alanil)-2- para C43H50FN8O4
pirrolidinil)-1 H- Preparado de D23 de 761,39; encontrado;
D48 imidazol-5-il)-3'- entrada (em lugar de 761,27 (M+Hf.
flúor-4-bifenilil)- 148e) e Cap-69b utili-
1 H-imidazol-2-il)- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
1 -pirrolidini l)-2- perimentais delinea- para C43H50FN8O4
oxo-1- das no Exemplo 148. 761,3939; encontrado:
feniletil)carbamato 761,3952 (M+Hf.
de metila
628
«1S)-1- ciclopropil-2- Al tR = 1,92 min, (98,7%)
((2S)-2-(5-(4-(2-
LRMS: Anal. Calcd. para C45H52FN8O4 787,41; encontrado:
((2S)-1-((2R)-2-
(dietilamino)-2-
fenilacetil)-2- Preparado de D25 de
D49 pirrolidinil)-1 H- entrada (em lugar de 787,36 (M+H)+.
imidazol-5-il)-3- 148e) e Cap-54b utili-
flúor-4-bifenilil)- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
1H-imidazol-2-il)- perimentais delinea- para C45H52FN8O4
1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila das no Exemplo 148. 787,4096; encontrado: 787,4074 (M+H)+.
((1S)-1- ciclopropil-2- tR = 1,94 min, (99,0%)
((2S)-2-(5-(3-flúor-
LRMS: Anal. Calcd.
4'-(2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)- Aô para C40H48F2N8O7 755,37; encontrado:
L-vaIil)-2- Preparado de D24 de 755,32 (M+H)+.
D50 pirrolidinil)-1H- entrada (em lugar de
imidazol-5-il)-4- 148e) e Cap-54b utili- HRMS: Anal. Calcd.
bifenilil)-1 H- zando condições ex- para C4oH48FN806
imidazoI-2-il)-1 - perimentais delinea- 755,3681; encontrado:
pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila das no Exemplo 148. 755,3670 (M+H)l
((1 R)-2-((2S)-2-(5- Al H k. HN ΎΥ tR = 1,92 min, (98,3%)
ύΧ° A
(4'-(2-((2S)-1- ril J, i LRMS: Anal. Calcd.
D51 (N.N-dietil-D- Preparado de D23 de para C43H50FN8O4
alanil)-2- entrada (em lugar de 761,39; encontrado:
pirrolidinil)-1H- 148e) e Cap-69b utili- 761,35 (M+H)+.
imidazol-5-il)-3'- zando condições ex-
629
flúor-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2- oxo-1- feniletil)carbamato de metila perimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Anal. Calcd. para C43H50FN8O4 761,3939; encontrado: 761,3956 (M+H)+.
D52 ((1S)-2-((2S)-2-(5- (2’,5’-diflúor-4'-(2- ((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)- L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - metil-2- oxoetil)carbamato de metila Q-<X H 7 r A χλ VX nR) preparado de D31 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-52 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 1,69 min, (99,2%) LRMS: Anal. Calcd. para C36H41F2N8O6 719,31; encontrado: 719,29 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C36H4iF2N8O6 719,3117; encontrado: 719,3109 (M+H)+.
D53 ((2,5-diflúor-4,4'- bifenildiil)bis(1H- imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadiil((1R)- 2-oxo-l -fenil-2,1- etanodi- il)))biscarbamato de dimetila Pi XX” Ύ Ça u XVô preparado de D31 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148 de 10889PSP. tR = 2,08 min, (100,0%) LRMS: Anal. Calcd. para C46H45F2N8O6 843,34; encontrado: 843,34 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C46H45F2N8O6 843,3430; encontrado: 843,3458 (M+H)+.
D54 (1R,1'R)-2,2'- ((2,5-diflúor-4,4'- bifenildiil)bis(1H- X 7 F nkAo n J 1 Ύ X AÍ ru X>X-NH ' i tR = 1,76 min, (99,8%) LRMS: Anal. Calcd. para C50H57F2N8O2
630
imidazol-5,2- diil(2S)-2,1- pirrolidinadi- il))bis(N,N-dietil-2- oxo-1- feniletanamina) preparado de D31 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-2 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. 839,46; encontrado: 839,43 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C50H57F2N8O2 839,4573; encontrado: 839,4585 (M+H)+.
((1S)-1- ciclopropil-2- . O
((2S)-2-(5-(3,3'- »» A θ γ F tR = 1,93 min, (98,5%)
D55 diflúor-4'-(2-((2S)- 1-(N- (metoxicarbonil)- L-valil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila HN»’\ o=4 r o / Preparado de D26 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-54b utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. LRMS: Anal. Calcd. para C40H47F2N8O6 773,36; encontrado: 773,31 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C40H47F2N8O6 773,3567; encontrado: 773,3587 (M+H)+.
((1S,2R)-1-(((2S)- XXl I 1 tf ΚΝ-ΎγΧ. s0 tR = 2,00 min, (98,0%)
2-(5-(3,3-diflúor- 4'-(2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)- αΧ Wx Ax i XK) LRMS: Anal. Calcd. para C40H49F2N8O7 791,37; encontrado:
L-valil)-2- Preparado de D26 de 791,32
D56 pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- entrada (em lugar de 148e) e Cap-86 utili- (M+H)+.
bifenilil)-1 H- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-2-il)-1 - perimentais delinea- para C40H49F2N8O7
pirrolidi- nil)carbonil)-2- das no Exemplo 148. 791,3692; encontrado: 791,3682 (M+H)+.
631
metoxipro- pil)carbamato de metila
D57 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(3,3'-diflúor-4'- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)- L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila Ç4 ji ι « L 'Y χ°ΥΥ° 1 » Υύ preparado de D26 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-52 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 1,86 min, (95,6%) LRMS: Anal. Calcd. para C38H45F2N8O6 747,34; encontrado: 747,30 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C38H45F2N8O6 747,3430; encontrado: 747,3425 (M+H)+.
D58 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(3,3'-diflúor-4’- (2-((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila preparado de D26 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-51 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 2,02 min, (96,3%) LRMS: Anal. Calcd. para C40H49F2N8O6 775,37; encontrado: 775,31 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C40H49F2N8O6 775,3743; encontrado: 775,37,34 (M+H)+.
632
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1- (N,N-dietil-D- aianil)-2- . AA Ά· % ΥΥ,ΝΗ 1, 1 Wô tR = 1,78 min, (98,2%) LRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)-1H- para C40H5-1F2N8O4
D59 imidazol-5-il)-3,3'- diflúor-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila Preparado de D26 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-69b utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. 745,40; encontrado: 745,34 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C40H51F2N8O4 745,4001; encontrado: 745,4008 (M+H)+.
((1S)-1-(((2S)-2- (5-(3,3'^ΐ1ΊύθΓ-4’-
D60 (2-((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- ÇAji ? y, o Yy L 1 0 AYy^nh J. h YY preparado de D26 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utili- tR = 2,08 min, (99,1%) LRMS: Anal. Calcd. para C43H47F2N8O6 809,36; encontrado: 809,29 (M+H)+.
bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila zando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. HRMS: Anal. Calcd. para C43H47F2N8O6 809,3587; encontrado: 809,3568 (M+H)+.
D61 ((1S)-2-((2S)-2-(5- (3,3'-diflúor-4'-(2- YY H L. ΆίΥ , O ΥΎ Wl «AA ° UVNH I H tR = 1,71 min, (94,3%) LRMS: Anal. Calcd.
((2S)-1-(N- preparado de D30 de para C36H4iF2N8O6
633
(metoxicarbonil)- L-alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - metil-2- oxoetil)carbamato de metila entrada (em lugar de 148e) e Cap-52 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. 719,31; encontrado: 719,19 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C36H4iF2N8O6 719,3117; encontrado: 719,3115 (M+H)+.
D62 ((1R)-2-((2S)-2-(5- (3,3'-diflúor-4'-(2- ((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)- L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- feniletil)carbamato de metila Ws I ° * Q-ò preparado de D27 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-52 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 1,94 min, (98,3%) LRMS: Anal. Calcd. para C4iH43F2N8O6 781,33; encontrado: 781,26 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C4iH43F2N8O6 781,3274; encontrado: 781,3264 (M+H)+.
D63 ((1R)-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- (Ν,Ν-dietil-D- alanil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-õ-iO-S.S'- diflúor-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2- QA H ? hnAAs /A β ΠΚ) preparado de D27 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-69b utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 1,44 min, (99,0%) LRMS: Anal. Calcd. para C43H49F2N8O4 779,38; encontrado: 779,32 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C43H49F2N8O4 779,3845; encontrado:
634
oxo-1 - feniletil)carbamato de metila 779,3842 (M+H)+.
((1R)-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1- Q-Tn O
((2R)-2- Ά° An CA tR = 1,94 min, (95,3%)
(dietilamino)-2- fenilacetil)-2- LRMS: Anal. Calcd. para C48H51F2N8O4
pirrolidinil)-1 H- Preparado de D27 de 841,40; encontrado:
D64 imidazol-5-il)-3,3'- entrada (em lugar de 841,33 (M+H)+.
diflúor-4-bifenilil)- 148e) e Cap-2 utili-
1 H-imidazol-2-il)- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
1 -pirrolidinil)-2- perimentais delinea- para C48H5iF2N8O4
oxo-1 - das no Exemplo 148. 841,4001; encontrado: 841,3991 (M+H)+.
feniletil)carbamato
de metila
((1S,2R)-1-(((2S)2-(5-(3,3'-diflúor- 4'-(2-((2S)-1-
((2R)-2- tR = 2,00 min, (96,2%)
((metoxicarbo- AAa LRMS: Anal. Calcd.
nil)amino)-2- A5 It+Ô para C43H47F2N8O7
fenilacetil)-2- preparado de D27 de 825,35; encontrado:
D65 pirrolidinil)-1H- entrada (em lugar de 825,28 (M+H)+.
imidazol-5-il)-4- 148e) e Cap-86 utili-
bifenilil)-1H- zando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-2-il)-1 - perimentais delinea- para C43H47F2N8O7
pirrolidi- das no Exemplo 148. 825,3536; encontrado:
nil)carbonil)-2- metoxipro- pil)carbamato bis(trifluoroacetat 825,3527 (M+H)+.
635
o) de metila
D66 <(1S)-1- ciclopropil-2- ((2S)-2-(5-(3,3- diflúor-4'-(2-((2S)- 1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila preparado de D27 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-54b utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 2,01 min, (99,5%) LRMS: Anal. Calcd. para C43H45F2N8O6 807,34; encontrado: 807,29 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C43H45F2N8O6 807,3430; encontrado: 807,3409 (M+H)+.
D67 ((1 S)-2-((2S )-2-(5(2-flúor-4-(5-(2- ((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)- L-alanil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-2- pirimidinil)fenil)- 1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-1- metil-2- oxoetil)carbamato de metila Ϋ° o / Preparado de D32 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-52 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 1,58 min, (91,1%) LRMS: Anal. Calcd. para C34H40FN10O6 703,31; encontrado: 703,27 (M+H)+. HRMS: Anal. Calcd. para C34H40FNio06 703,3116; encontrado: 703,3101 (M+H)+.
D68 ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(2-flúor-4-(5-(2- ((2S)-1-((2S)-2- crÇ-ò-oxó-fí a 0 / tR = 1,95 min, (99,3%) LRMS: Anal. Calcd. para C38H48FN10O6
636
((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-2- pirimidinil)fenil)- 1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metilpro- pil)carbamato de metila preparado de D32 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-51 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. 759,37; encontrado: 759,30 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para C38H48FN10O6 759,3742; encontrado: 759,3715 (M+Hf.
D69 ((1 R)-2-((2S)-2-(5- (2-(3-flúor-4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-2- fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)fenil)- 5-pirimidinil)-1H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo- 1- feniletil)carbamato de metila X 'fi v-r «=/ o λ 0 ao preparado de D32 de entrada (em lugar de 148e) e Cap-4 utilizando condições experimentais delineadas no Exemplo 148. tR = 2,05 min, (99,3%) LRMS: Anal. Calcd. para C44H44FN10O6 827,34; encontrado: 827,27 (M+Hf. HRMS: Anal. Calcd. para C44H44FN10O6 827,3429; encontrado: 827,3407 (M+Hf.
D70 ((1S,2R)-1-(((2S)- 2-(5-(2-flúor-4-(5- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)- O-metil-L-treonil)- V» ΜΜ»·\ 7 preparado de D32 de entrada (em lugar de tR = 1,79 min, (93,0%) LRMS: Anal. Calcd. para C38H48FN10O8 791,36; encontrado: 791,31 (M+Hf.
637
2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-2- 148e) e Cap-86 utilizando condições ex- HRMS: Anal. Calcd.
pirimidinil)fenil)- perimentais delinea- para C38H48FNio08
1 H-imidazol-2-il)- 1- pirrolidi- nil)carbonil)-2- metoxipro- pil)carbamato de metila das no Exemplo 148. 791,3641; encontrado: 791,3636 (M+H)+.
**Condições de LCMS: Fenomenex-Luna 4,6 x 50 mm S10, 0 a 100%B durante 3 min, tempo de interrupção de 4 min, 4 mL/min, 220 nm, A: 10% de MeOH-90% de H2O - TFA a 0,1%; B: 90% de MeOH-10% de H2O-TFA a 0,1%.
Exemplo D5.
2-(5-(4-Bromo-2-fluorofenil)-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1-carboxilato de (S)terc-butila
Figure BRPI0716483B1_D0455
Bromo (0,54 mL, 10,6 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução resfriada (0 °C) de 4-bromo-2-fluoroacetofenona (2,30 g, 10,6 mmols) em dioxano (80 mL) e tetra-hidrofurano (80 mL). A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C e aquecida a TA durante 15 h. A mistura foi diluída com acetato de etila, lavada com solução de NaHCO3 saturada, solução de tiossulfato de sódio a 5% e salmoura antes da secagem (Na2SO4). 2-Bromo-115 (4-bromo-2-fluorofenil)etanona (D1) foi isolado como uma película incolor que se solidificou sob outra concentração sob vácuo elevado. Este sólido foi dissolvido em acetonitrila anidras (50 mL) e tratado com N-Boc-L-prolina (2,28 g, 10,6 mmols) e diisopropiletilamina (1,85 mL, 10,6 mmols). Após ser
638 agitado durante 3 h em TR, o solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido em acetato de etila e água. A fase orgânica foi lavada com 0,1 N de ácido clorídrico, solução de NaHCO3 saturada e salmoura antes da secagem (Na2SO4), filtração, e concentração. Este resíduo foi absorvido em xilenos (50 mL) e tratado para NH4OAc sólido (4,1 g, 53,0 mmols). A mistura foi aquecida a 140°C durante 2 h em um frasco de ponta de rosca, de parede espessa antes de ela ser resfriada para a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com solução de NaHCO3 saturada e salmoura antes da secagem (Na2SO4) e concentração. Purificação do resíduo por cromatografia instantânea Biotage™ sobre sílica-gel (coluna de 65M, pré-equilíbrio com 16%B para 1800 mL seguido por eluição gradiente com 16%B a 16%B para 450 mL, 16%B a 50%B para 2199 ml e finalmente 50%B a 100%B para 2199 mL) forneceu o composto do título (D5) (3,61 g, 83%) como um óleo de cor caramelo amaronado. Uma pequena porção (40 mg) do composto do título foi também purificada por HPLC preparativa (20%B a 100%B durante 14 min onde B é 10 mm de NH4OAc em 10:90 de H2O/ACN e A é 10 mM de NH4OAc em 95:5 de H2O/CAN utilizando uma coluna Fenomenex-Gemini 30 x 100 mm S10 fluindo em 40 mL/min) para fornecer o composto do título puro (31,8 mg) como um sólido branco.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,13-11,95 (m, 1H), 7,94 (br s, 1H), 7,54 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 4,86-4,77 (2m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 1H), 2,28-2,14 (2m, 1H), 2,05-1,78 (2m, 3H), 1,39 e 1,14 (2s, 9H).
HPLC Fenomenex LUNA C-18 4,6 χ 50 mm, 0 a 100% de B durante 3 minutos, 1 minuto de tempo de retenção, A = 90% de água, 10% de metanol, TFA a 0,1%, B = 10% de água, 90% de metanol, TFA a 0,1%, TR = 2,27 min, 95% de índice de homogeneidade.
LRMS: Anal. Calcd. para C18H22BrFN3O2 410,09 e 412,09; encontrado: 410,08 e 412,08 (M+H)+.
HRMS: Anal. Calcd. para C18H22BrFN3O2 410,0879; encontrado: 410,0893 (M+H)+.
Exemplos M1-M27
639
Figure BRPI0716483B1_D0456
Exemplos M1-M27 foram preparados de 1e e os respectivos áci dos utilizando o método descrito para o exemplo 1. Os produtos foram pre parados como sais de TFA, a menos que observado de outra maneira. Con dições de LC foram como segue:
Condição 1
Coluna = Fenomenex-Luna 3,0 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 2 min
Tempo de interrupção = 3 min
Taxa de fluxo = 4 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O
Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O
Condição 2
Coluna = Fenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 2 min
Tempo de interrupção = 3 min
Taxa de fluxo = 5 mL/min
Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O
Solvente B = TFA a 0,1% em 90% de metanol/10% de H2O
Condição 3
Coluna = HPLC XTERRA C18 3,0 x 50 mm S7 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 3 min
640
Tempo de interrupção = 4 min Taxa de fluxo = 4 mL/min Comprimento de onda = 220 nm
Solvente A = TFA a 0,1% em 10% de metanol/90% de H2O 5 Solvente B = TFA a 0,1 % em 90% de metanol/10% de H2O
Condição M1
Coluna: Luna 4,6 X 50 mm S10 %B inicial = 0 %B final =100
Tempo de gradiente = 3 min Tempo de interrupção = 4 min Taxa de fluxo = 4 mL/min
Solvente A: = 95% de H20: 5% de CH3CN, 10 mm de acetato de amônio Solvente B: = 5% de H2O : 95% de CH3CN; 10 mm de acetato de amônio
Exem- Nome do Composto 0 A TR (Cond. de
pio LC); % de índice
(Fonte) de homogeneidade; Dados de MS; dados de 1H RMN
M1 7,7-(4,4- O II 1,04 min (Cond.
bifenildiilbis(1 H- Phy4 N k 1); >98%;
imidazol-5,2-diil(2S)- LC/MS: Anal.
2,1 -pirrolidinadiil(2-oxo- Calcd. para
1-fenil-2,1- (Cap-77 a) [M+H]+
etanodiil)))bis(7- C54H59N8O2:
azabici- 851,48; encon-
clo[2,2,1]heptano) trado 851,55;
HRMS: Anal.
641
Calcd. [M+H]+ C54H5gNg( 851,4761; contrado 851,4780 para )2: en-
Μ2 7,7-(4,4- 0 II 1,13 min (Cond.
bifenildiilbis(1 Η- PhAA D; >98%;
imidazol-5,2-diil(2S)- N A LC/MS: Anal.
2,1 -pirrolidinadiil(2-oxo- Calcd. para
1-fenil-2,1- (Cap-77b) [M+H]+
etanodiil)))bis(7- C54H59N8O2:
azabici- 851,48; encon-
clo[2,2,1]heptano) trado 851,57;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
C54H59N8O2:
851,4761; en-
contrado
851,4792
Μ3 N,N'-(4,4'- 0 Ph^Ay 1,13 min (Cond.
bifenildiilbis(1H- 1); >95%;
imidazol-5,2-diil(2S)- LC/MS: Anal.
2,1 -pirrolidinadiil((1 R)- (Cap-78) Calcd. para
2-oxo-1-fenil-2,1- [M+H]
etanodiil)))bis(N- C52H59N8O2:
etilciclopropanamina) 827,48; encon-
trado 827,69;
HRMS: Anal.
Calcd. para
642
[M+Hf C52H59N8O2: 827,4761; encontrado 827,4782
Μ4 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4’- (2-((2S)-1-(N- °í 0 1-1 0 1,20 min (Cond. 1); >97%;
(etoxicarbonil)-D- LC/MS: Anal.
alanil)-2-pirro!id inil)-1 H- (Cap-59a) Calcd. para
imidazol-5-iI)-4-bifenilil)- [M+Hf
1H-imidazol-2-il)-1- C38H47N8O6:
pirrolidinil)-1 -metil-2- 711,36; encon-
oxoetil)carbamato de trado 711,46;
etila HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H47N8O6: 711,3619; encontrado 711,3638
Μ5 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- (etoxicarbonil)-L-alanil)- '°í 0 ..... IZ 1,16 min (Cond. 1); 97%; LC/MS: Anal. Calcd. para
2-pirrolidinil)-1 H- (Cap-59b) [M+Hf
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- C38H47N8O6:
1H-imidazol-2-il)-1- 711,36; encon-
pirrolidinil)-1-metil-2- trado 711,48;
oxoetil)ca rba mato de HRMS: Anal.
etila Calcd. para [M+Hf C38H47N8O6: 711,3619; en-
643
contrado 711,3621
Μ6 (4,4'-bifenildiilbis(1 H- imidazol-5,2-diil(2S)- \ o Q- u 0 1,12 min 1); (Cond. >98%;
2,1- LC/MS: Anal.
pirrolidinadiilcarbonil- (Cap-60) Calcd. para
1,1- [M+H]+
ciclopropanodi- C38H43N8O6:
il))biscarbamato de di- 707,33; encon-
metila trado 707,45;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
C38H43N8O6:
707,3306; en-
contrado
707,3309
Μ7 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(2- V 0 u 0 A 1,21 min 1); (Cond. >98%;
((metoxicarbo- LC/MS: Anal.
nil)amino)-2- (Cap-61) Calcd. para
metilpropanoil)-2- [M+H]+
pirrolidinil)-1 H-imidazol- C38H47N8O6:
5-il)-4-bifenilil)-1 H- 711,36; encon-
imidazol-2-il)-1- trado 711,53;
pirrolidinil)-1,1 -dimetil- HRMS: Anal.
2-oxoetil)carbamato de Calcd. para
metila [M+H]+
C38H47N8O6:
711,3619; en-
contrado
711,3652
644
Μ8 (2R,2'R)-1,1-(4,4- \ 0 \ II 0,91 min (Cond.
bifenildiilbis(1 H- 1): >80%;
imidazol-5,2-diil(2S)- (Cap-83) LC/MS: Calcd. Anal.
2,1- para
pirrolidinadiil))bis(N,N- [M+Hf
dimeti 1-1-oxo-2- C36H47N8O2:
propanamina) 623,38; encon-
trado 623,46;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+Hf
C36H47N8O2:
623,3822; en-
contrado
623,3819
Μ9 (2R,2'R)-1,1-(4,4'- b 5 1,00 min (Cond.
bifenildiilbis(1 H- 1); >95%;
imidazol-5,2-diil(2S)- LC/MS: Anal.
2,1- (Cap-69a) Calcd. para
pirrolidinadiil))bis(N,N- [M+Hf
dietil-1-oxo-2- C40H55N8O2:
propanamina) 623,38; encon-
trado 679,67;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+Hf
C40H55N8O2:
679,4448; en-
contrado
679,4432
645
Μ10 (2R,2'R)-1,1-(4,4- bifenildiilbis(1 H- 0 A- 1,03 min (Cond.
D; >98%;
imidazol-5,2-diil(2S)- X LC/MS: Anal.
2,1- (Cap-72) Calcd. para
pirrolidinadiil))bis(N,N- [M+Hf
d ieti l-3-meti I-1 -oxo-2- C44H63N8O2:
butanamina) 735,51; encon-
trado 735,76;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+Hf
C44H63N8O2:
735,5074; en-
contrado
735,5060
Μ11 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- 0 o X 1,46 min 1); LC/MS: (Cond. >98%; Anal.
nil)(metil)amino)-3- (Cap-62) Calcd. para
metilbutanoil)-2- [M+Hf
pirrolid inil)-1 H-imidazol- C42H55N8O2:
5-il)-4-bifenilil)-1H- 767,42; encon-
imidazol-2-il)-1- trado 767,38;
pirrolidinil)carbonil)-2- HRMS: Anal.
metil pro- Calcd. para
pil)metilcarbamato de [M+Hf
metila C42H55N8O2:
767,4245; en-
contrado
767,4252
646
Μ12 (4,4'-bifenildiilbis(1H- imidazol-5,2-diil(2S)- 2,1 -pirrolidinadiil((1 S)- \ o N ° -A Ph 1,32 min 1); LC/MS: (Cond. >98%; Anal.
2-oxo-1-fenil-2,1- (Cap-82) Calcd. para
etanodi- [M+H]+
il)))biscarbamato de C46H47N8O6:
dimetila 807,36; encon-
trado 807,32;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
C46H47N8O6:
807,3619; en-
contrado
807,3651
Μ13 N,N'-(4,4'- L 1,09 min (Cond.
bifenildiilbis(1 H- imidazol-5,2-diil(2S)- j 0 A 1); LC/MS: >98%; Anal.
2,1 -pirrolidinadiil((2R)- 1-oxo-1,2- (Cap-70a) Calcd. [M+H]+ para
propanodiil)))bis(N- C44H63N8O2:
propil-1 -propanamina) 735,51; encon-
trado 735,46;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
C44H63N8O2:
735,5074; en-
contrado
735,5063
647
Μ14 ((1 S)-2-hidróxi-1-(((2S)- H Â 1,13 min (Cond.
2-(5-(4'-(2-((2S)-1- z' \ ^=O o \ 1); >98%;
((2S)-3-hidróxi-2- 'OH LC/MS: Anal.
((metoxicarbo- (Cap-65) Calcd. para
nil)amino)-3- [M+Hf
metilbutanoil)-2- C^HsiNeOg:
pirrolidinil)-1 H-imidazol- 771,38; encon-
5-il)-4-bifeniIil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila trado 771,21
Μ15 ((1 S,2R)-2-hidróxi-1- H O 1,10 min (Cond.
(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- /ΟγΝζ„ p 1); >98%;
O / 'ΌΗ
1-((2S,3R)-3-hidróxi-2- LC/MS: Anal.
((metoxicarbo- (Cap-66) Calcd. para
nil)amino)butanoil)-2- [M+Hf
pirrolidinil)-1 H-imidazol- C38H47N8O8:
5-il)-4-bifenilil)-1 H- 743,35; encon-
imidazol-2-il)-1- trado 743,23; 1H
pirrolidi- RMN (DMSO-de,
nil)carbonil)propil)carba δ = 2,5 ppm, 400
mato de metila MHz), -14,5 (br s, 4H), 8,15 (s, 2H), 7,97 (d, J = 8,5, 4H), 7,89 (d, J = 8,4, 4H), 7,10/7,05 (dois d de sobreposição, J = 8,0, 8,4, 1,82H), 6,57 (app br s,
648
0.18H), 5,78 (br d, J = 7,9, 0,18H), 5,16 (m, 1,82H), 4,27 (dd, J = 8,0, 5,3, 1.82H), 4,10 (m, 0,18H), 3,96- 3,81 (m, 6H), 3,55 (s, 5.46H), 3,37 (s, 0,54H), 2,41 (m, 2H), 2,17-2,00 (m, 6H), 1,10 (d, J = 6,3, 0,54H), 1,04 (d, J = 6,3, 5.46H).
Μ16 ((1S,2S)-2-hidróxi-1- (((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)- 1-((2S,3S)-3-hidróxi-2- H /°γΝ' O / 0 A ¥)H 1,11 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal.
((metoxicarbo- (Cap-67) Calcd. para
nil)amino)butanoil)-2- [M+H]+
pirrolidinil)-1 H-imidazol- C38H47N8O8:
5-il)-4-bifenilil)-1 H- 743,35; encon-
imidazol-2-il)-1- pirrolidi- nil)carbonil)propil)carba mato de metila trado 743,23
Μ17 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4- n 1,64 min (Cond.
(2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)-L- H P 0 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para
alanil)-2-pirrolidinil)-1 H- (Cap-52) [M+H]+
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- C36H43N8O6:
649
1 H-imidazol-2-il)-1 - 683,33; encon-
pirrolidinil)-1-metil-2- trado 683,30;
oxoetil)carbamato de HRMS: Anal.
metila Calcd. para [M+H]+ C36H43N8O6: 683,3306; en- contrado 683,3305.
Μ18 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'- 1,70 min (Cond.
(2-((2S)-1-(N- 2); 97%; LC/MS:
(metoxica rbo n i I )-D- Anal. Calcd. para
alanil)-2-pirrolid inil)-1 H- [M+H]+
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- C36H43N8O6:
1H-imidazol-2-il)-1- H 9 683,33; encon-
pirrolidinil)-1-metil-2- A 0 ΝγΛί trado 683,32;
oxoetil)carbamato de HRMS: Anal.
metila (Cap-85) Calcd. para [M+H]+ C36H43N8O6: 683,3306; en- contrado 683,3318.
Μ19 (2S,2'S )-1,1-(4,4'- 1,43 min (Cond.
bifenildiilbis(1H- 2); >99%;
imidazol-5,2-diil(2S)- 2,1- A 0 A LC/MS: Anal. Calcd. para
pirrolidinadiil))bis(N,N- [M+H]+
dimetil-1-oxo-2- (Cap-13) C36H47N8O2 :
propanamina) 623,38; encon-
trado 623,43;
HRMS: Anal.
650
Calcd. [M+H]+ C36H47N8C 623,3822 contrado 623,3837. para A en-
Μ20 (4,4'-bifenildiilbis(1 Η- 1,82 min (Cond.
imidazol-5,2-diil(2S)- 2); >99%;
2,1 -pirrolidinadiil((2R)- LC/MS: Anal.
1-oxo-1,2- Calcd. para
butanodi- [M+H]+
il)))biscarbamato de dimetila )=o o \ 0 C38H47N8O6: 711,36; encontrado: 711,35;
(Cap-53a) HRMS: Calcd. [M+H]+ Anal. para
C38H47N8O6:
711,3619; en-
contrado
711,3649.
Μ21 (4,4'-bifenildiilbis(1 H- 1,81 min (Cond.
imidazol-5,2-diil(2S)- 2); >99%;
2,1 -pirrolidinadiil((2S)- LC/MS: Anal.
1-oxo-1,2- butanodi- il)))biscarbamato de H A' 0 0 A A Calcd. para [M+H]+ C38H47N8O6:
dimetila (Cap-53b) 711,36; trado encon- 711,35;
HRMS: Anal.
Calcd. para
[M+H]+
651
C38H47N8O6: 711,3619; en- contrado 711,3643.
Μ22 (4,4'-bifenildiilbis(1 Η- 1,83 min (Cond.
imidazol-5,2-diil(2S)- 2); >99%;
2,1-pirrolidinadiil((1 R)- LC/MS: Anal.
1 -ciclopropil-2-oxo-2,1 - Calcd. para
etanodi- [M+Hf
il)))biscarbamato de dimetila C40H47N8O6: 735,36; encontrado 735,44;
(Cap-54a) HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H47N8O6: 735,3619; en- contrado: 735,3614.
Μ23 (4,4'-bifenildiilbis(1H- 1,81 min (Cond.
imidazol-5,2-diil(2S)- 2); >99%;
2,1 -pirrolidinadiil((1 S)- LC/MS: Anal.
1 -ciclopropil-2-oxo-2,1 - Calcd. para
etanodi- 0 [M+Hf
il)))biscarbamato de dimetila \ o ΖΊ y C40H47N8O6: 735,36; encon-
(Cap-54b) trado 735,43; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H47N8O6: 735,3619; en-
652
contrado 735,3651.
Μ24 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'- 2,11 min (Cond.
(2-((2S)-1-((2S)-2- 2); >99%;
((metoxicarbo- LC/MS: Anal.
nil)amino)-3,3- Calcd. para
dimetilbutanoil)-2- [M+Hf
pirrolid inil)-1 H-imidazol- u 0 C42H55N8O6:
5-il)-4-bifenilil)-1H- /°γΝΧ· 767,42; encon-
imidazol-2-il)-1- 0 trado 767,58;
pirrolidinil)carbonil)-2,2- HRMS: Anal.
dimetilpropil)carbamato Calcd. para
de metila C42H55N8O6.·
767,4245; en-
contrado
767,4230.
Μ25 (4,4'-bifenildiilbis(1H- 1,91 min (Cond.
imidazol-5,2-diil(2S)- 2); 98%; LC/MS:
2,1 -pirrolidinadiil((4S)- Anal. Calcd. para
5-oxo-l -penteno-5,4- [M+Hf
diil)))biscarbamato de dimetila 0 s C40H47N8O6: 735,36; encontrado 735,47; HRMS: Anal.
(Cap-55) Calcd. para [M+Hf C40H47N8O6: 735,3619; en- contrado 735,3630.
653
M26 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)-O- metil-L-seril)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-1 - (metoximetil)-2- oxoetil)carbamato de metila 1,72 min (Cond. 2); 97%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H47N8O8: 743,35; encontrado 743,49; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H47N8O8.· 743,3517; en- contrado 743,3489.
0 (Cap-56) ko
M27 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'- 1,98 min (Cond.
(2-((2S)-1-((2S)-2- 2); 98%; LC/MS:
((metoxicarbo- Anal. Calcd. para
nil)amino)pentanoil)-2- [M+Hf
pirrolid inil)-1 H-imidazol- u ° V/. C40H51N8O6:
5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- \ o o=3\ 739,39; encontrado 739,52;
pirrolidi- HRMS: Anal.
nil)carbonil)butil)carbam (Cap-57) Calcd. para
ato de metila [M+H]+ C40H51N8O6: 739,3932; en- contrado 739,3904.
Exemplo M28 ((1S)-1 -(((2R)-2-(5-(4 '-(2-((2R)~1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 654 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0457
Exemplo M28, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0458
Brometo M28a foi preparado de D-Prolina de acordo com o procedimento descrito para seu enantiômero 28b.
Figure BRPI0716483B1_D0459
Éster de boronato M28b foi preparado de brometo M28a de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 1c. LC: TR = 1,57 min (Cond. 1); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C27H33BN3O4: 474,26; encontrado 474,24.
Exemplo M28, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0460
Bifenila M28c foi preparada de brometo M28a e boronato M28b de acordo com 0 procedimento descrito para 0 intermediário 1d. LC: TR =
1,43 min (Cond. 1); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H41N6O4: 693,32; encontrado 693,38.
Exemplo M28, Etapa d
655
Figure BRPI0716483B1_D0461
Pirrolidina M28d foi preparado de carbamato M28c de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 28d. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 11,83 (br s, 2H), 7,80 (d, J = 8,3, 4H), 7,66 (d, J =
8,3, 4H), 7,46 (br s, 2H), 4,16 (app t, J = 7,2, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,885 2,82 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,82-1,66 (m, 4H). [Observe: na região entre 3,2-2,6 ppm existe um sinal de linha de base amplo que é acreditado ser aquele do NH de pirrolidina]. LC: TR = 1,02 min (Cond. 1); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C26H29N6: 425,25; encontrado 425,27. Exemplo M28
Exemplo M28 foi preparado como sal de TFA do intermediário M28d e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1. LC: TR = 1,33 min (Cond. 1); 96% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H51N8O6.' 739,32; encontrado 739,43; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C4oH5iN806: 739,3932; encontrado 739,3907.
Exemplo M28-1
Figure BRPI0716483B1_D0462
O sal de TFA de Exemplo M28-1 foi preparado como uma mistura de três estereoisômeros do intermediário M28d e versão racêmica de Cap-51 de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1. Três picos com um tempo de retenção de 21,74 min, 22,62 min, e 23,40 min, e exi20 bição do peso molecular correto, foram observados quando a amostra foi analisada sob a seguinte condição:
Waters Acquity HPLC com Micromass ZO MS (sonda de eletrovaporização)
656 e detecção de Waters 2996 PDA. (detecção de UV @ 315 nm)
Coluna: Acquity UPLC; BEH C18; 1,7 um; 100 X 2,1 mm ID; (em aprox. 30C) Fase móvel A: água, 25 mM de acetato de amônio em pH = 5
Fase móvel B: acetonitrila 5 Taxa de fluxo: 0,50 ml/min
10-50%B 0-35,0 min
50-98%B 35,0-45,0 min
98%B de controle 45,0-48,0 min 98%B-100%B 48,0-48,5 min
100%B de controle 48,5-50,0 min
Exemplo M28-2 ((1S)-1 -(((2S)-2-(5-(4 ’-(2-((2R)~ 1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metHbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0463
Exemplo M28-2, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0464
Carbamato M28-2a foi preparado de éster de boronato M28b e brometo 28b de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 1d. 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,25/12,01/11,93 (três br s, 2H), 7,86-6,98 (m, 20H), 5,13-4,88 (m, 6H), 3,63 (m, 2H), 3,47 (m, 2H),
2,35-1,84 (Μ, 8H). LC: TR = 1,46 min (Cond. 1); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H41N6O4: 693,32; encontrado 693,34.
Exemplo M28-2, Etapa b
657
Figure BRPI0716483B1_D0465
Pirrolidina M28-2b foi preparado de carbamato M28-2a de acordo com o procedimento descrito para o intermediário 28d. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 11,84 (br s, 2H), 7,80 (d, J = 8,3, 4H), 7,66 (d, J =
8,3, 4H), 7,46 (br s, 2H), 4,87 (m, 0,05H), 4,16 (app t, J = 7,2, 1.95H), 3,005 2,94 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,821,66 (m, 4H). [Observe: na região entre -3,1-2,6 ppm existe um sinal de linha de base amplo que é acreditado ser aquele do NH de pirrolidina]. LC: TR = 0,96 min (Cond. 1); LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C26H29N6: 425,25; encontrado 425,28.
Exemplo M28-2
Exemplo M28-2 foi preparado como sal de TFA de intermediário M28-2b e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1. LC: TR = 1,96 minuto (Cond. 2); 98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C4oH51N806 739,39; encontrado 739,47.
Exemplo M28-3
Figure BRPI0716483B1_D0466
O sal de TFA de Exemplo M28-3 foi preparado como uma mistura de quatro estereoisômeros de intermediário M28-2b e versão racêmica de Cap51 de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1. Três picos com um tempo de retenção de 21,28 min, 22,19 min, e 23,01 min, e exibição do peso molecular correto, foram observados quando a amostra foi analisada sob a condição de LC/MS descrita para o exemplo M28-1.
Exemplo M29
658 (4,4 '-bifenildiilbis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2R)-2,1 -pirrolidinadiil(( 1R)-1ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodiil)))bíscarbamato de dimetila
Figure BRPI0716483B1_D0467
Exemplo M29 foi preparado como sal de TFA de intermediário M28d e Cap-54a de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1. LC: TR =1,21 min (Cond. 1); >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal.
Calcd. para [M+H]+ C4oH47N8C>6: 735,36; encontrado 735,42; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C4oH47N806: 735,3619; encontrado 735,3598.
Exemplo M30-M62
Figure BRPI0716483B1_D0468
Exemplos M30-M62 foram preparados como sais de TFA de CJ-24 e 10 os respectivos caps utilizando o mesmo método descrito para o exemplo 28.
Exem- plo Nome do Composto o A (Fonte) TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
M30 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- -γΑ o 1 (Cap-59a) 1,13 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H53NSO4:
659
1 -pi rro I id i n i I)-1 -metil-2- oxoetil)carbamato de etila 757,42; encontrado 757,50; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H53N8O4: 757,4190; encontrado 757,4181
Μ31 ((1 S)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenihl)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-1 -metil-2- oxoetil)carbamato de etila - vA 0 (Cap-59b) 1,07 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H53N8O4: 757,42; encontrado 757,55; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H53N8O4: 757,4190; encontrado 757,4225
Μ32 (5S)-5-(((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-ii)4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rro I id in il )carbo n i I )-2- pirrolidinona u o o/a 1,02 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H49N8O3: 725,39; encontrado 725,48; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H49N8O3:
660
725,3928; encontrado 725,3926
Μ33 (1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 - ((2R)-2-(dietilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifeniliI)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)ciclopropil)carba mato de metila 0 (Cap-60) 1,12 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H51N8O4: 755,40; encontrado 755,61; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H51N8O4: 755,4033; encontrado 755,4066
Μ34 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-(dietilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolid inil)- 1,1 -dimetil-2- oxoetil)carbamato de metila XX 0 z x (Cap-61) 1,16 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H53N8O4: 757,42; encontrado 757,63; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H53N8O4: 757,4190; encontrado 757,4164
Μ35 (2R)-1-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 0 0 X (Cap-69a) 1,06 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf
661
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)-N,N-dietil-1 - oxo-2-propanamina C45H57N8O2: 741,46; encontrado 741,64; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H57N8O2: 741,4604; encontrado 741,4597
Μ36 (2S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifeniIil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-N,N-dietil-1 - oxo-2-propanamina X 0 ^N-0/ (Cap-69b) 1,04 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H57N8O2: 741,46; encontrado 741,63; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H57N8O2: 741,4604; encontrado 741,4581
Μ37 (1 R)-N,N-dietil-2-((2S)-2-(5- (4’-(2-((2S)-1 -(1,3-oxazol-2- ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- i m id azol-2-i I )-1 -pirrolidinil)- 2-oxo-l -feniletanamina V-N 1,11 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H45N8O3: 709,36; encontrado 709,51; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf
662
C42H45N8O2: 709,3615; encontrado 709,3615
Μ38 (1 R)-N,N-dietil-2-oxo-1- fenil-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- ((2S)-1 -(3-pi rid i ni Ica rbon i I )- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2- i I)-1 -pirrolidinil)etanamina qY 1,09 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H47N8O2: 719,38; encontrado 719,51; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H47N8O2: 719,3822; encontrado 719,3829
Μ39 (2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rro I id in i I)-1 -oxo-2- propanol 0 ΗΟγΧ 1,09 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H48N7O3: 686,38; encontrado 686,58; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H48N7O3: 686,3819; encontrado 686,3843
Μ40 (2S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- 0 ηο-Λ/ 1,09 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para
663
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- [M+H]+
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- C41H48N7O3:
1 -pirrolidinil)-1 -oxo-2- 686,38; encon-
propanol trado 686,57; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H48N7O3: 686,3819; encontrado 686,3832
Μ41 (1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-(dietilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- A0 o \ 0 y 1,19 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para
imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- (Cap-64) [M+H]+
imidazol-2-il)-1 - C45H53N8O4:
pirrolidi- 769,42; encon-
nil)carbonil)ciclobutil)carba trado 769,66;
mato de metila HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H53N8O4: 769,419; encontrado 769,4155
Μ42 (1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-(dietilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H- -ΛΑ 0 1,25 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para
imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- (Cap-63) [M+H]+
imidazol-2-il)-1 - C46H55N8O4:
pirrolidi- 783,43; encon-
nil)carbonil)ciclopentil)carba trado 783,69;
mato de metila HRMS: Anal.
Calcd. para
664
[M+H]+ C46H55N8O4: 783,4346; encontrado 783,4357
Μ43 N-((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1-pirrolidinil)-1-metil-2- oxoetil)-N-propil-1- propanamina (Cap-70b) 1,10 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H61N8O2: 769,49; encontrado 769,69; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H61N8O2: 769,4917; encontrado 769,4925
Μ44 (4S )-4-(((2S)-2-( 5-(4-(2((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id ini l)carbon i I)-1,3- oxazolidin-2-ona Η Ϊ 0=<Ά O~ (Cap-81) 1,08 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H47N8O4: 727,37; encontrado 727,56; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H47N8O4: 727,3720; encontrado 727,3740
665
Μ45 (2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-N, N-d ietil-3- metil-1 -οχο-2-butanamina (Cap-72) 1,08 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H61N8O2: 769,49; encontrado 769,73; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H61N8O2: 769,4917; encontrado 769,4898
Μ46 N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-1 -metil-2- oxoetil)-N-propil-1- propanamina — (Cap-70a) 1,12 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H61N8O2: 769,49; encontrado 769,45; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C47H61N8O2: 769,4917; encontrado 769,4915
Μ47 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - ΟΛ NH /0 (Cap-4) 1,85 min (Cond. 2); 97%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C48H53N8O4: 805,42; encon-
666
feniletil)carbamato de metila trado 805,4; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf: C48H53N8O4 805,4190; encontrado 805,4196.
Μ48 (1 R)-N,N-dietil-2-((2S)-2-(5- 1,69 min (Cond.
(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4- 2); 98%; LC/MS:
morfolinil)-2-fenilacetil)-2- Anal. Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- [M+Hf
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- Al s C50H57N8O3:
1 -pirrolidinil)-2-oxo-1- ô 817,45; encon-
feniletanamina trado 817,48;
HRMS: Anal.
(Cap-6) Calcd. para [M+Hf C50H57N8O3: 817,4554; encontrado 817,4589.
Μ49 ((1S)-2-((2S)-2-( 5-(4-(2- 1,67 min (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); 92%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- [M+Hf
1 H-imidazol-2-il)-1 - u 0 „ Η II C43H51N8O4:
pirrolidinil)-1 -metil-2- 743,40; encon-
oxoetil)carbamato de metila 0 trado 743,42;
(Cap-52) HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H51N8O4: 743,4033; encon-
667
trado 743,4053.
Μ50 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-(dietilamino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila H í? 0 1,63 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H49N8O4: 729,39; encontrado 729,39; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H49N8O4: 729,3877; encontrado 729,3888.
Μ51 (1 R)-N,N-dietil-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1-(4- morfolinilcarbonil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- 4-bifeniüI)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletanamina 0 \—Q 1,67 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H51N8O3: 727,41; encontrado 727,40; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H51N8O3: 727,4084; encontrado 727,4117.
Μ52 (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-iI)-4-bifeniliI)- 1 H-imidazol-2-il)-1 - ca à (Cap-1) 1,65 min (Cond. 2); 92%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C48H55N8O2:
668
pirrolidinil)-N,N-dimetil-2- oxo-1 -feniletanamina 775,44; encontrado 775,48; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C48H55N8O2: 775,4448; encontrado 775,4433.
Μ53 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,68 min (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); 98%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- [M+Hf
1H-imidazol-2-il)-1- D C43H51N8O4:
pirrolidinil)-1-metil-2- oxoetil)carbamato de metila H N /Oyny z 743,40; encontrado 743,42;
(Cap-85) HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H51N8O4: 743,4033; encontrado 743,4055.
Μ54 ((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,78 min; (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); >99%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- ,, o [M+Hf
1H-imidazol-2-il)-1- Η π C44H53N8O4:
pirrolidi- 757,42; encon-
nil)carbonil)propil)carbamato de metila (Cap-53a) trado 757,42; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H53N8O4:
669
757,4190; encontrado 757,4216.
Μ55 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,74 min (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); >99%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- [M+H]+
1H-imidazol-2-il)-1- 0 C44H53N8O4:
pirrolidi- nil)carbonil)propil)carbamato χΟγϋγΛ θ k 757,42; encontrado 757,41;
de metila (Cap-53b) HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H53N8O4: 757,4190; encontrado 757,4212 .
Μ56 ((1 R)-1-ciclopropil-2-((2S)-2- 1,74 min (Cond.
(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- 2); >99%; LC/MS:
(dietilamino)-2-fenilacetil)-2- Anal. Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- [M+H]+
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- C45H53N8O4:
1 -pirrolidinil)-2- 769,42; encon-
oxoetil)carbamato de metila s À trado 769,52;
(Cap-54a) HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H53N8O4: 769,4190; encontrado 769,4188 .
Μ57 ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)-2-fenilacetil)-2- H 0 .ΖγΝΥ/ 0 Δ 1,72 min (Cond. 2); >99%; LC/MS: Anal. Calcd. para
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)- (Cap-54b) IM±HT
670
4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- C45H53N8O4:
1 -pirrolidinil)-2- 769,42; encon-
oxoetil)carbamato de metila trado 769,53; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H53N8O4: 769,4190; encontrado 769,4218.
Μ58 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,76 min (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); >99%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- [M+Hf
1 H-imidazol-2-il)-1 - ., 0 C45H55N8O4:
pirrolidinil)carbonil)-2- 0 \ Aa. 771,43; encon-
metilpropil)carbamato de M\ trado 771,54;
metila (Cap-51) HRMS: Anal. Calcd. para
[M+Hf C45H53N8O4: 771,4346; encontrado 771,4379.
Μ59 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,92 min (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); 99%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- N 0 [M+Hf
1 H-imidazol-2-il)-1 - /°¥ X C46H57N8O6:
pirrolidinil)carbonil)-2,2- 0 M 785,45; encon-
dimetilpropil)carbamato de trado 785,63;
metila HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf
671
C42H57N8O4: 785,4503; encontrado 785,4515.
Μ60 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,81 min (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); 99%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- [M+Hf
1 H-imidazol-2-il)-1 - H 0 w C45H53N8O4:
pirrolidinil)carbonil)-3-buten- WN 769,42; encon-
1-il)carbamato de metila 0 s trado 769,55;
(Cap-55) II HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C45H53N8O4: 769,4190; encontrado 769,4157.
Μ61 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,73 min (Cond.
((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- 2); 99%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- [M+Hf
1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1-(metoximetil)-2- H °YN 0 w C44H53N8O5: 773,41; encon-
oxoetil)carbamato de metila 0 I trado 773,55;
(Cap-56) I HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H53N8O5: 773,4139; encontrado 773,4107.
Μ62 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)- H V 0 0 w 1,73 min (Cond. 2); 99%; LC/MS:
2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)- Anal. Calcd. para
672
1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)- (Cap-57) [M+Hf
1H-imidazol-2-il)-1- C45H55N8O4:
pirrolidi- 771,43; encon-
nil)carbonil)butil)carbamato trado 771,56
de metila (M+Hf; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H55N8O4: 771,4346; encontrado 771,4315.
Exemplos M63-M66
Figure BRPI0716483B1_D0469
Exemplos M63-M66x foram preparados de 28f e os respectivos ácidos utilizando o método descrito para o exemplo 28. Produtos foram prepa5 rados como sais de TFA a menos que observado de outra maneira.
Exem- plo Nome do Composto 0 (Fonte) TR (Cond. de LC); % de índice de homoge- neidade; Dados de MS
M63 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- (N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo- Y 0 (Cap-69a) 1,17 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: A-
673
1 -feniletil)carbamato de metila nal. Calcd. para [M+Hf C43H51N8O4: 743,40; encontrado 743,41; HRMS: A- nal. Calcd. para [M+Hf C43H51N8O4: 743,4033; encontrado 743,4017
Μ64 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 - (N,N-dipropil-D-alanil)-2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4- bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila (Cap-70a) 1,22 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: A- nal. Calcd. para [M+Hf C45H55N8O4: 771,43; encontrado 771,39; HRMS: A- nal. Calcd. para [M+Hf C45H55N8O4: 771,4346; encontrado 771,4361
674
Μ65 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 - (1 H-imidazol-5-ilcarbonil)-2- pirroIidinil)-1H-imidazol-5-il)-4- H S «A 1,15 min (Cond. 1); >90%;
bifeni li I)-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila LC/MS: A- nal. Calcd. para [M+H]+ C40H40N9O4: 710,32; encontrado 710,31; HRMS: A- nal. Calcd. para [M+H]+ C40H40N9O4: 710,3203; encontrado 710,3180
M66a M66a: ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- Η lí Duas fra-
& ((2S)-1 -(4-(dietilamino)-2- -°υν·Λ/ ções enri-
M66b ((metoxicarbonil)amino)butanoil)- 1 EtNEt quecidas
2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4- com um de
bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)-2-oxo-1- feniletil)carbamato de metila (Cap-76) dois compostos exibindo dados espectrais muito similares foram isoladas. M66a: 1,19 min (Cond. 1); 97%;
675
LC/MS: A- nal. Calcd. para [M+Hf C46H56N9O6: 830,44; encontrado 830,39 M66b: 1,21 min (Cond. 1); >97%; LC/MS: A- nal. Calcd. para [M+H]+ C46H56N9O6: 830,44; encontrado 830,39; HRMS: A- nal. Calcd. para [M+H]+ C46H56N9O6: 830,4354; encontrado 830,4316
Μ66χ (AcOH) ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2R)-2-(dietilamino)butanoil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifeniiil)-1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2-oxo-1 - feniletil)carbamato de metila rí 1,80 minuto (Cond. 2); (98%); LC/MS: A- nal. Calcd. para [M+H]+ C44H53N8O4
676
757,42; encontrado 757,48; HRMS: Anal. calcd para [M+H]+ C44H53N8O4: 757,4190; encontrado 757,4156
Exemplo M67-M91
Figure BRPI0716483B1_D0470
Exemplos M67-M91y foram preparados de 28d e os respectivos ácidos utilizando 0 método descrito para 0 exemplo 28. Produtos finais foram preparados como sais de TFA, a menos que observado de outra maneira.
Exem- plo Nome do Composto 0 A (Fonte) TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
M67a & M67b M67a: ((1S)-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-(4- -V/v EtAt Duas frações enriquecidas com um
(dietilamino)-2- de dois compostos
((metoxicarbo- exibindo dados es-
nil)amino)butanoil)-2- (Cap-76) pectrais muito simi-
pirrolidinil)-1 H-imidazol- lares foram isola-
5-il)-4-bifenilil)-1 H- das.
677
imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila M67a: 1.16 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H58N9O6: 796,45; encontrado 796,40 M67b: 1.17 min (Cond. 1); >96%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H58N9O6: 796,45; encontrado 796,40; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H58N9O6: 796,4510; encontrado 796,4537
Μ68 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- h ? 1,10 min (Cond. 1);
(.AcOH) (2-((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- -Υ·Λ/ >96%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf
nil)amino)-3- o C43H56NgO7: 810,43;
metilbutanoil)-2- encontrado 810,44;
pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-3- (4- morfoli- nil)propil)carbamato de metila (Cap-79) HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H56NgO7: 810,4303; encontrado 810,4333
678
Μ69 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’- (2-((2S)-1-(N,N-dietil-L- alanil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1 H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila A A (Cap-69b) 1,72 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C4oH53N804: 709,42; encontrado 709,56; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C4oH53N804 : 709,4190; encontrado 709,4219.
Μ70 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-(N,N-dietil-D- alanil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila A A (Cap-69a) 1,75 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C4oH53N804: 709,42; encontrado 709,55; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H53N8O4 : 709,4190; encontrado 709,4184.
Μ71 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)-L-valil)- 2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-1- (metoximetil)-2- oxoetil)carbamato de metila H ° /ΟγΝΑχ ° S, I (Cap-56) 1,81 min (Cond. 2); 97%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C39H49N8O7: 741,37; encontrado 741,48; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C39H49N8O7: 741,3724; encontrado 741,3738.
679
Μ72 ((1 S)-1-(((2S)-2-( 5-(4- (2-((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3,3- dimetilbutanoil)-2- pi rrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila Η H 0 γΑ 2,07 min (Cond. 2); 97%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C4iH53N8O6: 753,41; encontrado 753,53; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H53N8O6: 753,4088; encontrado 753,4111.
Μ73 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- ímidazol-2-il)-1- pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de metila O 1,80 min (Cond. 2); 97%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H45N8O6: 697,35; encontrado 697,32; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H45N8O6: 697,3462; encontrado 697,3443.
Μ74 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)butanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila H ° 0 \ (Cap-53b) 1,90 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H49N8O6: 725,37; encontrado 725,36; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H49N8O6 : 725,3775; encontrado 725,3742.
680
Μ75 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- >< o \ 0 1,96 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
metilbutanoil)-2- A C40H51N8O6: /39,39;
z encontrado 739,37;
pirrolid inil)-1 H-imidazol-
(Cap-57) I HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C40H51N8O6 :
5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)butil)carbam
739,3932; encontra-
do 739,3953.
ato de metila
Μ76 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2S)-2- 1,91 min (Cond. 2);
((metoxicarbo- 98%; LC/MS: Anal.
nil)amino)-3- H 0 Η Calcd. para [M+H]+
metilbutanoil)-2- C40H49N8O6: 737,38;
pirrolidinil)-1 H-imidazol- 0 s encontrado 737,38;
5-il)-4-bifenilil)-1H- II HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-2-il)-1 - (Cap-55) C40H49N8O6:
pirrolidinil)carbonil)-3- 737,3775; encontra-
buten-1-il)carbamato de do 737,3744.
metila
Μ77 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- 1,90 min (Cond. 2);
(2-((2S)-1-((2S)-2- 98%; LC/MS: Anal.
ciclopropil-2- Calcd. para [M+H]+
((metoxicarbo- nil)amino)acetil)-2- \ o '=< zx 0 B C40H49N8O6 737,38; encontrado 737,34;
pirrolidinil)-1 H-imidazol- u Δ HRMS: Anal. Calcd.
5-il)-4-bifenilil)-1H- (Cap-54b) para [M+H]+
imidazol-2-iI)-1 - C40H49N8O6
pirrolidinil)carbonil)-2- 737,3775; encontra-
metilpropil)carbamato do 737,3764.
681
de metila
Μ78 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2R)-2- (etil(metil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- i I)-1 -pirrolid inil)carbonil)- 2-metilpropil)carbamato de metila Ü.,A Ã (Cap-3) 1,82 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H53N8O4 757,42; encontrado 757,42; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H53N8O4 757,4190; encontrado 757,4188.
Μ79 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N,N-dietil-D- valil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila A (Cap-72) 1,78 min (Cond. 2); 94%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H57N8O4 737,45; encontrado 737,45; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H57N8O4 737,4503; encontrado 737,4488.
Μ80 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4’- (2-((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-2-fenilacetil)- 2-pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila OA ΟγΝΗ /0 (Cap-4) 2,05 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H49N8O6 773,37; encontrado 773,40; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C43H49N8O6 773,375; encontrado: 773,3759.
682
Μ81 ((1S)-2-metil-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-(3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-iI)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)propil)carba mato de metila AX 2,05 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H48N7O4 666,38; encontrado 666,37; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H48N7O4 666,3768; encontrado 666,3785.
Μ82 ((1S)-2-metil-1-(((2S)-2- (5-(4'-(2-((2S)-1-((4- metil-1- piperazinil)carbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidi- nil)carbonil)propil)carba mato de metila 0 \ 1,75 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C39H50N9O4 708,40; encontrado 708,38; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C39H50N9O4 708,3986; encontrado 708,3974.
Μ83 ((1 S)-1-(((2S)-2-(5-(4‘- (2-((2S)-1-(N,N-dipropil- D-alanil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- il)-1 -pirrolid inil)carbonil)- 2-metilpropil)carbamato de metila / 0 p (Cap-70a) 1,81 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H57N8O4 737,45; encontrado 737,47; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H57N8O4 737,4503; encontrado 737,4480.
683
Μ84 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N,N-dipropil- L-alanil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2- i I)-1 -pi rrolid i n i I )carbo nil)- 2-metilpropil)carbamato de metila (Cap-70b) 1,78 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H57N8O4 737,45; encontrado 737,47; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C42H57N8O4 737,4503; encontrado 737,4491 .
Μ85 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-((2R)-2- (dietilamino)butanoil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila υΛ Ã (Cap-71a) 1,76 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H55N8O4 723,43; encontrado 723,47; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H55N8O4 723,4346; encontrado 723,4335 .
Μ86 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'- (2-((2S)-1-((2S)-2- (dietilamino)butanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila γΊ (Cap-71b) 1,73 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H55N8O4 723,43; encontrado 723,47; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H55N8O4 723,4346; encontrado 723,4343.
684
Μ87 ((1 S)-1-(((2S )-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(1H-imidazol- 4- ilcarbonil)-2- pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5- il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-1 - pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila <-Â HlW 1,67 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H42N9O4 676,34; encontrado 676,45; HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C37H42N9O4 676,3360; encontrado 676,3344.
Μ88 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N,N-dietil-O- metil-L-seril)-2- 0 0 1,67 min (Cond. 2); 97%; LCMS: Anal. Calcd. para [M+H]+
pirrolid inil)-1 H-imidazol- C4iH55N8O5 739,43;
5-il)-4-bifenilil)-1 H- encontrado 739,54;
imidazol-2-il)-1 - 0 HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila (Cap-73) para [M+H]+ C41H55N8O5 739,4295; encontrado 739,4327.
Μ89 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'(2-((2S)-1-(N2,N2-dietilD-asparaginil)-2- 0 1,76 min (Cond. 2); 97%; LCMS: Anal. Calcd. para [M+H]+
pirrolid inil)-1 H-imidazol- C41H54N9O5 752,42;
5-il)-4-bifenilil)-1 H- II 0 A encontrado 752,43;
imidazol-2-il)-1 - Γ Ί HRMS: Anal. Calcd.
pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila (Cap-74) para [M+H]+ C41H54N9O5 752,4248; encontrado 752,4263.
685
Μ90 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'- (2-((2R)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- metilbutanoil)-2- pirrolidinil)-1 H-imidazol- 2,00 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ ΑοΗδίΝβΟθ 739,39; encontrado 739,46; HRMS: Anal, calcd
5-il)-4-bifenih'l)-1 H- imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila (Cap-84) para [M+H]+ C40H51N8O6 739,3932; encontrado 739,3901.
Μ91 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N,N-dietíl-O- metil-D-seril)-2- A o p 1,73 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
pirrolid inil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- C41H55N8O5 739,43; encontrado 739,39;
imidazol-2-il)-1- 0 I HRMS: Anal, calcd
pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila (Cap-75) para [M+H]+ C41H55N8O5 739,4295; encontrado 739,4277.
Μ91χ ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4- (2-((2S)-1-(N,N-dietil-3- metil-D-valil)-2- 1,78 minuto (Cond. 2); (97%); LC/MS: Anal. Calcd. para
pirrolidinii)-1 H-imidazol- Pa [M+H]+ C43H59N8O4
5-il)-4-bifenilil)-1 H- 751,47; encontrado
imidazol-2-il)-1- pirrolidinil)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila 751,50; HRMS: A- nal. calcd para [M+Hf C43H59N8O4: 751,4659; encontrado: 751,4648.
686
((1S)-3-amino-1-(((2S)- 2-(5-(4'-(2-((2S)-1- ((2S)-2- ((metoxicarbo- nil)amino)-3- h2n A 1,92 min (Cond. 2); (>97%); LC/MS: A- nal. Calcd. para
metilbutanoil)-2- ςΛ [M+H]+ C39H48N9O7
pirrolidinil)-1 H-imidazol- /ΟγΝΗ Ο 754,37; encontrado
5-il)-4-bifenilil)-1 H- 754,42; HRMS: A-
imidazol-2-il)-1- (Cap-58) nal. calcd para
pirrolidinil)carbonil)-3- oxopropil)carbamato de metila (nome não preferido) [M+H]+ C39H48N9O7: 754,3677; encontrado: 754,3676.
Exemplos M92-M103
Exemplos M92-M103 foram preparados de 28d e os respectivos ácidos utilizando o método descrito para o exemplo 28. Produtos finais foram preparados como sais de TFA, a menos que observado de outra maneira.
Figure BRPI0716483B1_D0471
Exem- plo Nome do Composto R (Fonte) Dados Analíticos
M92 ((1S)-1-metil-2-((2S)-2-(5- (4'-(2-((2S)-1-(1,3-oxazol- 2-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)- 1H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirrolidinil)-2- oxoetil)carbamato de me- 1,70 min (Cond. 2); 95%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C35H37N8O5 649,29; encontrado 649,41;
687
tila HRMS: Anal. calcd para [M+H]+ C35H37N8O5 649,2887; encontrado 649,2867
Μ93 ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)- 1,76 min (Cond.
2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N- 2); 98%; LC/MS:
(metoxicarbonil)-L-alanil)- Anal. Calcd. para
2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- [M+H]+
5-il)-4-bifenilil)-1 H- C38H45N8O6
imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)- 2-oxoetil)carbamato de z/Ã 0 À 709,35; encontrado 709,50;
metila HRMS: Anal.
(Cap-54b) calcd para [M+H]+ C38H45N8O6 709,3462; en- contrado 709,3478
Μ94 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,84 min (Cond.
((2S)-1-((2S)-2- 2); 99%; LC/MS:
((metoxicarbo- Anal. Calcd. para
nil)amino)propanoil)-2- ζΟγΝΖ.' [M+H]+
pirrolidinil)-1 H-imidazol-5- C38H47N8O6
il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol- 0 5 711,36; encon-
241)-1- trado 711,54;
pirrolidi- (Cap-57) HRMS: Anal.
688
711,3619; en- contrado 711,3590.
Μ95 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,91 min (Cond.
((2S)-1-(N- 2); 99%; LC/MS:
(metoxicarbonil)-L-alanil)- Anal. Calcd. para
2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- [M+Hf
5-il)-4-bifenilil)-1 H- C39H49N8O6
imidazol-2-il)-1- H i? -·°υ νΛ 725,37; encon-
pirrolidinil)carbonil)-2,2- trado 725,54;
dimetilpropil)carbamato de 0 HRMS: Anal.
metila calcd para [M+Hf C39H49N8O6 725,3775; en- contrado 725,3809.
Μ96 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N,N-dietil-D- alanil)-2-pirrolidinil)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)- 1H-imidazol-2-il)-1- 0 1,61 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H49N8O4
pirrolidinil)-1 -metil-2- X 681,39; encon-
oxoetil)carbamato de me- .N. trado 681,54;
tila r ί HRMS: Anal.
(Cap-69a) calcd para [M+Hf C38H49N8O4 681,3877; en- contrado 681,3867.
689
Μ97 ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(7- azabiciclo[2,2,1]hept-7- il(fenil)acetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rro I id i n i I)-1 -metil-2- oxoetil)carbamato de metila õ (Cap-77b) 1,72 min (Cond. 2); 98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C45H51N8O4 767,40; encontrado 767,59; HRMS: Anal. calcd para [M+Hf C45H51N8O4 767,4033; en- contrado 767,4067.
Μ98 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- <(2S)-1-((2R)-2-hidróxi-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- 1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pirro I id i n i I)-1 -metil-2- oxoetil)carbamato de metila Q 0 ÕH 1,80 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C39H42N7O5 688,32; encontrado 688,48; HRMS: Anal. calcd para [M+Hf C39H42N7O5 688,3247; en- contrado 688,3263.
Μ99 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2R)-2- (etil(metil)amino)-2- fenilacetil)-2-pirrolidinil)- AA 0 1,70 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf
690
1 H-imidazol-5-il)-4- bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)- 1 -pi rrol id i n i I)-1 -metil-2- oxoetil)carbamato de metila (Cap-3) C42H49N8O4 729,39; encontrado 729,56; HRMS: Anal. calcd para [M+H]+ C42H49N8O4 729,3877; encontrado 729,3887.
Μ100 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N- (metoxicarbonil)-L-alanil)- 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- 5-il)-4-bifenilil)-1H- H 0 1,75 min (Cond. 2); 99%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H45N8O7
imidazol-2-il)-1 -pirrol id inil)- ° Y I 713,34; encon-
1-(metoximetil)-2- oxoetil)carbamato de me- trado 713,34; HRMS: Anal.
tila (Cap-56) calcd para [M+H]+ C37H45N8O7 713,3411; en- contrado 713,3386.
Μ101 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N,N-dietil-D-valil)- 1,66 min (Cond. 2); 94%; LC/MS:
2-pirrolidinil)-1 H-imidazol- Y o I ii Anal. Calcd. para
5-il)-4-bifenilil)-1H- i m idazo l-2-i I)-1 -pirrolidinil)- V [M+H]+ C40H53N8O4
1-metil-2- oxoetil)carbamato de metila (Cap-72} 709,42; encontrado: 709,42; HRMS: Anal.
691
calcd para [M+H]+ C40H53N8O4 709,4190; en- contrado 709,4166.
Μ102 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- 1,71 min (Cond.
((2S)-1-(N,N-dipropil-D- 2); 98%; LC/MS:
alanil)-2-pirrolidinil)-1 H- Anal. Calcd. para
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- [M+H]+
1H-imidazol-2-il)-1- I C40H53N8O4
pirrolidinil)-1 -metil-2- L 1 0 709,42; encon-
oxoetil)carbamato de metila trado 709,48; HRMS: Anal.
(Cap-70a) calcd para [M+H]+
C40H53N8O4 709,4190; en- contrado 709,4191.
Μ103 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4’-(2- 1,66 min (Cond.
((2S)-1-(N,N-dipropil-L- 2); 98%; LC/MS:
a lanil)-2-pirrolid inil)-1 H- Anal. Calcd. para
imidazol-5-il)-4-bifenilil)- I [M+H]+
1H-imidazol-2-il)-1- 1 0 C40H53N8O4
pirrolidinil)-1 -metil-2- oxoetil)carbamato de me- A 709,42; encontrado 709,42;
tila (Cap-70b) HRMS: Anal. calcd para
[M+H]+ C40H53N8O4 709,4190; en-
692
contrado 709,4198.
Exemplo Μ104 ((1 S)-1 -(((2S)-2-( 5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-hidróxi-L-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-25 metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0472
Exemplo M104, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0473
Pirrolidina M104a foi preparada do intermediário 28d e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito para a síntese de pirrolidina 28f. Exemplo M104
HATU (96,3 mg, 0,253 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (5,0 mL) de pirrolidina M104a (150 mg, 0,217 mmol), ácido (S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)-3-hidróxi-3-metilbutanóico (65,8 mg, 0,282 mmol) e iPr2EtN (180 uL, 1,03 mmol), e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 35 min. O componente volátil foi removido em vácuo, e o resíduo foi purificado com uma HPLC de fase reversa (MeOH/H2O/TFA), e as frações foram concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi tratado com TFA a 25%/CH2Cl2 (6,0 mL) e agitado durante 3,25 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi de base livre (MCX; Lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) para fornecer o Exemplo M104 como uma espuma esbranquiçada (107 mg). LC (Cond. 2): TR = 1,03 min;
693 >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H49N8O5 = 697,38; encontrado 697,28.
Exemplo M105 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-hidróxi-2-((metoxicarbonil)amino)-35 metilbutanoil)-2-pirrolidinil)~ 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0474
Cloroformiato de metila (20 pL, 0,258 mmol) foi adicionado a uma solução de THF (2,0 mL) de Exemplo M104 (82,9 mg, 0,119 mmol) e /Pr2EtN (50 uL, 0,287 mmol) e agitado durante 65 min. A mistura foi em se10 guida tratada com 2,0 M de NHs/MeOH (3 mL), agitada durante 2,75 h, e o componente volátil foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi purificado com uma HPLC de fase reversa (MeOH/H2O/TFA) para fornecer o sal de TFA do Exemplo M105 como uma espuma branca (64,1 mg). LC (Cond. 2): TR = 1,17 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. pa15 ra [M+H]+ C40H51N8O7 = 755,39; encontrado 755,25.
Exemplo M106 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)~1 -((2S, 3R)-4-hidróxi-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0475
HATU (69 mg, 0,181 mmol) foi adicionado a uma (3,0 mL) solu694 ção de DMF de pirrolidina M104a (101 mg, 0,173 mmol), Cap-80b (55,9 mg,
-0,183 mmol) e /-Pr2EtN (90 pL, 0,515 mmol), e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 70 min. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado com uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para buscar o sinal dominante. A fração coletada foi deixada descansar em condição ambiente durante algumas horas e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo, em cujo tempo desililação total do produto acoplado foi obtida. O produto resultante foi submetido a uma purificação por HPLC de fase reversa (ACN/H2O/NH4OAc) para fornecer o
Exemplo M106 como uma espuma esbranquiçada (32,2 mg). LC (Cond. 2): TR = 1,19 min; >95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ θ4οΗ5ιΝ8θ7= 755,39; encontrado 755,85.
Exemplo M107 ((1S)-1 -(((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)-1-((2S, 3S)-4-hidróxi-215 ((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0476
Exemplo M107 foi preparado de pirrolidina M104a e Cap-80a de acordo com o procedimento descrito para a síntese de Exemplo M106. LC (Cond. 2): TR = 1,20 min; -95% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C4oH5iN807= 755,39; encontrado 755,78.
Exemplo M108 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -L-valil-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de meti25 ia
695
Figure BRPI0716483B1_D0477
HATU (70,1 mg, 0,184 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (3,0 mL) de pirrolidina M104a (100,7 mg, 0,173 mmol), (L)-Boc-Valina (49,6 mg, 0,228 mmol) e /'-Pr2EtN (70 uL, 0,40 mmol), e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 65 min. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado com uma Biotage (60-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer 116,6 mg do produto acoplado.
O produto acima (112 mg) foi tratado com TFA a 25%/CH2CI2 (2 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 6 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado com uma combinação de resina MCX (Lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) e HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer o sal de TFA do Exemplo M108 como uma espuma branca (98,5 mg). LC (Cond. 2): TR = 1,14 min; >98% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C38H49N8O4 = 681,39; encontrado 681,36. HRMS Calcd. para [M+H]+
C38H49N8O4: 681,3877; encontrado 681,3865.
Exemplo M109 (R = Bn) & M110 (R = Me)
M109: (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonH)-L-valH)-2-pirrolidinH)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-4-oxobutanoato de benzila
M110: (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-H)-1-pirrolÍdinil)-4-oxobutanoato de metila
696
Ο /
Figure BRPI0716483B1_D0478
Ο
R
HATU (109 mg, 0,287 mmol) foi adicionado a solução de DMF (1,5 ml) de pirrolidina M104a (151 mg, 0,260 mmol), Cap-68 (109 mg, 387 mmols), e /'-Pr2EtN (100 μΙ, 0,574 mmol), e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 3 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o material bruto foi purificado com uma combinação de resina MCX (Lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) e HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer o sal de TFA do Exemplo M109 (88,0 mg) e Exemplo M110 (90,2 mg). Exemplo M109: LC (Cond. 2): TR = 2,16; 97% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C46H53N8O8:
845,40; encontrado 845,51. HRMS Calcd. para [M+Hf C46H53N8O8:
845,3986; encontrado 845,3983. Exemplo M110: LC (Cond. 2): TR = 1,92; 97% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C40H49N8O4: 769,47; encontrado 769,46. HRMS Calcd. para [M+Hf C40H49N8O4: 769,3673; encontrado 769,3682.
Exemplo M111
Ácido (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-4-oxobutanóico o
NH
H
Figure BRPI0716483B1_D0479
OH
Uma mistura de Exemplo M109 (69,7 mg, 0,082 mmol) e Pd a 20 10%/C (10 mg) em metanol (5 ml) foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de H2 durante 1,5 h. A reação foi filtrada através de terra diatomá697 cea (Celite®) e concentrada em vácuo, e o material resultante foi purificado com uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer o sal de TFA de Exemplo M111 como uma espuma esbranquiçada (54,0 mg). LC (Cond. 2): TR = 1,18; 99% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C39H47N8O8: 755,35; encontrado 755,32. HRMS Calcd. para [M+H]+ C39H47N8O8: 755,3517; encontrado 755,3525.
Exemplo M112 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-4-(4-metil-1 piperazinil)-4-oxobutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0480
\
HATU (30,6 mg, 0,080 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (1,5 ml) de Exemplo M111 (55,3 mg, 0,0733 mmol), /V-metil piperazina (11,0 mg, 0,11 mmol) e /'-Pr2EtN (25 μΙ, 0,14 mmol), e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 1,5 h. Todos os componentes voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi purificado com uma combinação de resina MCX e uma HPLC de fase reversa (H2O/MeOH/TFA) para fornecer o sal de TFA do Exemplo M112 como uma espuma esbranquiçada (51,4 mg). LC (Cond. 2): TR = 1,75; 91% de índice de homogeneidade; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C44H57N10O7: 837,44; encontrado 837,59. HRMS Calcd. para [M+Hf C44H57N10O7: 837,4412; encontrado 837,4453. Exemplo M113 ((1 S)-3-(dimetilamino)-1-(((2S)-2-(5-(4 '-(2-((2S)-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-3-oxopropil)carbamato de metila
698
Figure BRPI0716483B1_D0481
Exemplo M118 foi preparado de Exemplo M111 e Me2N.HCI de acordo com o procedimento descrito para o exemplo M112. LC (Cond. 2): TR = 1,89; 99% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C41H52N9O7: 782,40; encontrado 782,47. HRMS Calcd. para [M+Hf
C41H52N9O7: 782,3990; encontrado 782,4008.
Exemplo M114
Ácido 4,4'-bis(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-
Figure BRPI0716483B1_D0482
DMF (20 mL) foi adicionado à mistura de KHCO3 (1,84 g, 18,4 mmols) e ácido 2-bromo-5-iodobenzóico (4,99 g, 15,3 mmols) e a mistura resultante foi agitada durante 15 min. Brometo de benzila (2,4 mL, 20,2 mmols) foi adicionado gota a gota durante 5 min e a agitação foi continuada em condição ambiente durante ~20 h. A maior parte do componente volátil foi removida em vácuo e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 (50 mL) e água (50 mL), e a camada orgânica foi lavada com água (50 mL), secada (MgSO4), filtrada, e concentrada. O material bruto resultante foi purificado com cromatografia instantânea (7% de EtOAc/hexanos) para fornecer éster
699
M114a como um óleo viscoso incolor (6,01 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 8,07 (d, J = 2,0, 1H), 7,81 (dd, J = 8,4, 2,1, 1H), 7,53 (d, J = 8,4, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,43-7,34 (m, 3H), 5,34 (s, 2H). LC (Cond. 1): TR =
2,1 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Na]+ Ci4H10BrlNaO2: 438,88; encontrado 438,83.
Exemplo M114, Etapa b-d
Figure BRPI0716483B1_D0483
Éster M114a foi elaborado para éster M114d empregando-se um protocolo de três etapas empregado na síntese de brometo 121c de 1bromo-4-iodo-2-metilbenzeno. M114d: 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400
MHz): δ 12,04/11,97 (br s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0, 0,92H), 7,99 (app br s, 0.08H), 7,81 (dd, J = 8,3, 2,0, 0,92H), 7,74-7,62 (m, 2,08H), 7,50 (app br d, J = 7,0, 2H), 7,44-7,35 (m, 3H), 5,38 (s, 2H), 4,79 (m, 1H), 3,52 (app br s, 1H),
3,36 (m, 1H), 2,24-1,79 (m, 4H), 1,39/5,11 (dois s, 9H). LC (Cond. 1): TR = 1,66 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C26H29BrN3O4: 526,13; encontra15 do 526,16.
Exemplo M114, Etapa e
0N
O
Figure BRPI0716483B1_D0484
O
Éster M114e foi preparado de brometo M114d e boronato 1c de acordo com a preparação de dímero 1d. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,18/12,00/11,91/11,83 (quatro br s, 2H), 8,11-7,03 (m, 14H),
5,10 (s, 2H), 4,85-4,78 (m, 2H), 3,55 (app br s, 2H), 3,37 (m, 2H), 2,29-1,80 (m, 8H), 1,41/1,16 (dois s, 18H). LC (Cond. 1): TR = 1,54 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C44H51N6O6: 759,39; encontrado 759,63.
Exemplo M114, Etapa f
700
Figure BRPI0716483B1_D0485
Uma mistura de éster benzílico M114e (1,005 g, 1,325 mmol) e Pd a 10%/C (236 mg) em MeOH (20 mL) foi agitada sob um balão de H2 durante 5 h. A mistura reacional foi em seguida tratada com uma mistura de 1:1 de MeOH e CH2CI2, filtrada através de uma almofada de terra diatomácea (Celite®-521), e o filtrado foi tratado por rotovap para fornecer o ácido M114f (840 mg), contaminado com Ph3PO que foi uma continuação da etapa de acoplamento Suzuki. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,17/11,98/11,89/11,81 (quatro app br s, 2H), 8,04-7,31 (m, 9H), 4,85-4,78 (m, 2H), 3,55 (app br s, 2H), -3,37 (m, 2H, sobreposto com sinal de água)
2,27-1,84 (m, 8H), 1,41/1,16 (dois s, 18H). LC (Cond. 1): TR = 1,37 min;
LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C37H45N6O6: 669,34; encontrado 669,53. Exemplo M114, Etapa g
Figure BRPI0716483B1_D0486
N de HCI/dioxano (8,0 mL) e CH2CI2 (2,0 mL) foram sequencialmente adicionados ao carbamato M114f (417 mg, 0,623 mmol), a mistura foi vigorosamente agitada 5,5 h, e em seguida o componente volátil foi removido em vácuo para fornecer o sal de HCI (.4x) de pirrolidina M114g (487 mg), contaminado com impureza de Ph3PO. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz) após permuta de D2O: δ 8,23 (d, J = 1,7, 1H), 8,09-8,04 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,3, 2H), 7,53 (d, J = 8,1, 1H), 7,48 (d, J = 8,3, 2H), 5,00 (app br t, J = 8,3, 1H), 4,90 (app br t, J = 8,4, 1H), 3,6-3,3 (m, 4H), 2,5-1,99 (m, 8H). LC (Cond. 1): TR = 0,92 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C27H29N6O2: 469,24; encontrado 469,31.
Exemplo M114
HATU (79,9 mg, 0,21 mmol) foi adicionado a uma solução de
701
DMF (3,0 mL) de pirrolidina M114g.4HCI (80 mg, 0,13 mmol), Cap-51 (92,4 mg, 0,527 mmol) e /'-Pr2EtN (160 pL, 0,919 mmol), e a mistura reacional foi agitada em condição ambiente durante 2 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi purificado com uma combinação de MCX (Lava5 gem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) e uma HPLC de fase reversa (CH3CN/H2O/ NH4OAC) para fornecer o sal de ácido acético de Exemplo M114. LC (Cond. 1): TR = 1,20 min; >98 índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C4iH5iN8O8: 783,38; encontrado 783,34. HRMS Calcd. para [M+H]+ C4iH51N8O8: 783,3830; encontrado 783,3793.
Exemplos M115-M116
Exemplos M115-M116 foram preparados utilizando o mesmo método como descrito para o exemplo M114 e por substituição dos ácidos apropriados por Cap-51. O produtos foram isolados como 0 ácido acético ou sal de TFA dependendo da natureza da fase móvel da etapa de purificação por HPLC.
Figure BRPI0716483B1_D0487
Exem- plo Nome do Composto 0 A (Fonte) TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
M115 Ácido 4,4'-bis(2- u 0 Η ii 1,17 min (Cond. 1);
(AcOH) ((2S)-1-((2R)-2- ciclopropil-2- /°γΝγΚΖ >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+
((metoxicarbo- nil)amino)acetil)-2- pirrolidinil)-1H- imidazol-5-il)-2- bifenilcarboxílico (Cap-54a) C4iH47N8O8: 779,35; encontrado 779,33; HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H47N8O8:
702
779,3517; encontrado 779,3498
M116 (2.TFA) Ácido 4,4'-bis(2- ((2S)-1-((2S)-2- AA 1,13 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal.
ciclopropil-2- Calcd. para [M+Hf
((metoxicarbo- (Cap-54b) C4iH47N8O8: 779,35;
nil)amino)acetil)-2- encontrado 779,33;
pirrolidinil)-1 H- HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-5-il)-2- para [M+Hf
bifenilcarboxílico C4i H47N8O8: 779,3517; encontrado 779,3551
M117 (2.TFA) Ácido 4,4'-bis(2- ((2S)-1-((2R)-2- ((metoxicarbo- 0 Ph 1,29 min (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf
nil)amino)-2- (Cap-4) C47H47N8O8: 851,35;
fenilacetil)-2- encontrado 851,33;
pirrolidinil)-1H- HRMS: Anal. Calcd.
imidazol-5-il)-2- para [M+Hf
bifenilcarboxílico C47H47N8Os: 851,3517; encontrado 851,3480
Exemplo M118 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2'-carbamoil-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metiibutanoil)-2-piirolidinil)-1H-imidazol-5-il)-45 bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
703
Figure BRPI0716483B1_D0488
Exemplo M118, Etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0489
ΕίβΝ (300 pL, 2,15 mmols) foi adicionado a uma mistura de ácido M114f (198,3 mg, 0,297 mmol), HOBt (94,2 mg, 0,697 mmol), EDCI (0,66 mmol), NH4CI (101 mg, 1,89 mmol) em DMF (8,0 mL) e agitada durante 17 h em condição ambiente. A mistura reacional foi filtrada através de filtro de 0,45 pm, o componente volátil foi removido em vácuo e 0 resíduo foi dividido entre CH2CI2 e água. A camada orgânica foi concentrada e 0 material bruto resultante foi purificado com uma HPLC de fase reversa (MeOH/H2O/TFA).
O produto acima foi tratado com TFA a 25%/CH2CI2 (4,0 mL) e a 10 mistura reacional foi agitada durante 2,5 h em condição ambiente. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi de base livre (MCX; Lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) para fornecer a amida M118a (67,2 mg). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 11,83 (br s, 2H), 7,81-7,80 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,3, 2H), 7,65 (br s, 1H), 7,52 (br S, 1H),
7,44 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 8,3, 2H), 7,36 (d, J = 8,3, 1H), 7,31 (br s, 1H),
4,16 (app t, J = 7,2, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 2,88-2,82 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 4H). LC (Cond. 1): TR = 0,89 min; >95 índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C27H30N7O: 468,25; encontrado 468,24.
Exemplo M118
O sal de TFA de Exemplo M118 foi preparado do intermediário M118a e Cap-51 de acordo com 0 procedimento descrito para o exemplo 1.
704
LC (Cond. 1): TR = 1,16 min; 97% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H52N9O7: 782,40; encontrado 782,40. HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C4.1H52N9O7: 782,3990; encontrado 782,3979. Exemplo M119 ((1S)-1 -(((2S)-2-(5-(2-(hidroxímetil)-4 '-(2-((2S)-1 -((2S)-2((metoxicarboníl)amiho)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0490
Exemplo M119, etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0491
DIBAL-H (8,0 mL de 1,0 M/CH2CI2, 8,0 mmols) foi adicionado gota a gota a uma solução de CH2CI2 resfriada por água gelada (20 mL) de éster benzílico M114e (1,216 g, 1,60 mmol), e a mistura reacional foi agitada durante 1 h e um adicional de DIBAL-H (0,5 mL de 1,0 M/CH2CI2, 0,5 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada durante ~2,5 h. A reação foi sacia15 da com solução de NH4CI saturada em excesso e a mistura foi diluída com água e extraída com CH2CI2 (3x). A fase orgânica combinada foi secada (MgSO4), filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto resultante foi purificado com uma Biotage (100 g de sílica-gel; 2-6% de MeOH/EtOAc) para fornecer o álcool M119a como uma espuma esbranquiçada (610 mg). 1H
RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 12,23 (br s, 0,19 H), 12,17 (br s, 0,19H), 11,89 (br s, 0,81 H), 11,82 (br s, 0,81 H), 7,97 (s, 0,81 H), 7,84 (s, 0,19H), 7,78 (d, J = 8,1, 1,62H), 7,69-7,20 (m, 6,38H), 5,21-5,15 (m, 1H),
705
4,86-4,78 (m, 2H), 4,49-4,45 (m, 2H), -3,54 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,301,80 (m, 8H), 1,41/1,17 (dois s, 18H). LC (Cond. 1): TR = 1,36 min. LC/MS:
Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H47N6O5: 655,36; encontrado 655,34.
Exemplo M119, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0492
TFA a 25%/CH2CI2 (3,0 mL) foi adicionado ao carbamato M119a (105 mg, 0,160 mmol) e a mistura foi agitada em condição ambiente durante
4,5 h. O componente volátil foi removido em vácuo e 0 resíduo foi de base livre (MCX; Lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) para fornecer a pirrolidina M119b, contaminada com seu derivado de trifluoroacetilado de regioquímica desconhecida. A amostra foi dissolvida em MeOH (1,5 mL) e tratada com 1,0 M de NaOH/H2O (300 pL, 0,3 mmol) e a mistura foi agitada durante 2,75 h. Ela foi em seguida diretamente submetida à purificação de MCX (Lavagem de MeOH; 2,0 M de eluição de NH3/MeOH) para fornecer M119b como uma película de sólido branco (63,8 mg). 1H RMN (DMSO-de, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 11,82 (br s, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0, 2H), 7,66 (d, J = 8,0, 1H), 7,46 (br s, 1H), 7,42 (br s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0, 2H), 7,21 (d, J = 8,0, 1H), 5,16 (app br s, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,16 (app t, J = 7,1, 2H), 3,00-2,82 (dois m, 4H; existe um sinal de linha de base amplo nesta região do NH de pirrolidina que não foi incluído na integração), 2,102,01 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,83-1,67 (m, 4H). LC (Cond. 1): TR = 0,78 min. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C27H3iNeO: 455,26; encontrado 455,27.
Exemplo M119
Exemplo M119 foi preparado de M119b e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito para 0 exemplo 1, com a exceção de que uma HPLC de fase reversa com sistema solvente ACN/H2O/NH4OAC foi empregada para a etapa de purificação. LC (Cond. 1): TR = 1,15 min; 98% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H53N8O7: 769,40;
706 encontrado 769,40. HRMS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C41H53N8O7: 769,4037; encontrado 769,4023.
Exemplo M120 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(2-((dimetilamino)metil)-4 '-(2-((2S)-1 -((2S)-25 ((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0493
Exemplo M120, etapa a
Figure BRPI0716483B1_D0494
CH2CI2 (6,0 mL) foi adicionado a uma mistura de álcool M119a (501 mg, 0,765 mmol), TPAP (29,1, 0,083 mmol) e A/-óxido de 4metilmorfolina (135,8 mg, 1,159 mmol), e a mistura heterogênea resultante foi vigorosamente agitada em condição ambiente durante 14,5 h. TPAP adicional (11,0 mg, 0,031 mmol) e N-óxido de 4-metilmorfolina (39 mg, 0,33 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada durante um adicional de 24 h. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea (Celite®), o filtrado foi tratado por rotovap e 0 material bruto resultante foi purificado com uma Biotage (2% de MeOH/EtOAc) para fornecer 0 aldeído M120a como um óleo viscoso amarelo (195,6 mg). LC (Cond. 1): TR = 1,37 min. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+H]+ C37H45N6O5: 653,35; encontrado 653,40.
Exemplo M120, Etapa b
707
Figure BRPI0716483B1_D0495
NaCNBH3 (33 mg, 0,50 mmol) foi adicionado em uma batelada a uma solução de MeOH (3,0 mL) do aldeído M120a (195,6 mg, 0,30 mmol) e Me2NH (200 pL de solução a 40% em H2O), e a mistura reacional foi agitada durante 4 h. O componente volátil foi removido em vácuo e o resíduo foi puri5 ficado com a cromatografia instantânea (a amostra foi carregada como uma malha de sílica-gel; 3-15% de MeOH/CH2CI2) para fornecer a amina M120b como uma espuma esbranquiçada (120 mg). LC (Cond. 1): TR = 1,32 min. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf CsgHs^yOy 682,41; encontrado 682,42. Exemplo M120, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0496
Carbamato M120b foi convertido em M120c empregando-se o protocolo descrito para a preparação de 1e de 1d. 1H RMN (DMSO-d6, δ =
2,5 ppm, 400 MHz): δ 11,82 (br s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0, 2H), 7,65 (d, J = 7,8, 1H), 7,45/7,43 (dois br s de sobreposição, 2H), 7,37 (d, J = 7,8, 2H), 7,21 (d, J = 7,8, 1H), 4,87 (m, 0,1H), 4,17 (m, 1,90H), -3,3 (sinal de
Me2NCH2 sobreposto com aquele de água), 3,01-2,94 (m, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 2,10 (s, 6H), 2,10-2,01 (m, 2H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,81-1,67 (m, 4H). LC (Cond. 1): TR = 0,79 min. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C2gH36N7: 482,30; encontrado 482,35.
Exemplo M120
O sal de TFA de Exemplo M120 foi preparado de pirrolidina
M120c e Cap-51 de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1. LC (Cond. 1): TR = 1,06 min; 96% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C43H58N9O6: 796,45; encontrado 796,48. HRMS:
708
Anal. Calcd. para [M+Hf C43H58N9O6: 796,4510; encontrado 796,4515. Exemplo M121 ((2-((dimetilamino)metil)-4,4 '-bifenildiil)bis( 1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 pirrolidinadiil((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila
Figure BRPI0716483B1_D0497
O sal de TFA de Exemplo M121 foi preparado de M120c e Cap-4 de acordo com o procedimento descrito para o exemplo 1. LC (Cond. 1): TR = 1,15 min; >98% de índice de homogeneidade. LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf Ο49Η54Ν9Ο6: 796,45; encontrado 864,46. HRMS: Anal. Calcd. para [M+Hf C49H54N9O6: 864,4197; encontrado 864,4222.
Exemplo M122 ((1S)-1 -(((1S, 3S, 5S)-3-(5-(4 '-(2-((1 S, 3S, 5S)-2-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-2-il)carbonil)2-metilpropil)carbamato de metila
Figure BRPI0716483B1_D0498
Exemplo M122, etapa a
709
Figure BRPI0716483B1_D0499
Diisopropil etilamina (1,81 mL, 10,4 mmols) foi lentamente adicionada à solução de acetonitrila (20 mL) de ácido (1S,3S,5S)-2-(tercbutoxicarbonil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico (2,36 g, 10,4 mmols) e (2-(4'-(2-bromoacetil)bifenil-4-il)-2-oxoetil)bromônio (2,0 g, 5,05 mmols), e a mistura reacional foi agitada em condições ambientes durante 16 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água (1:1, 40 mL cada). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Sat. (2 x 10 mL), salmoura, secada (NagSCU), filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o cetoéster M122a (3,58 g) como um óleo âmbar viscoso, que se soli10 dificou sob armazenagem em um refrigerador. 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 8,20 (m, 4H), 7,97 (d, J = 8,5, 4H), 5,71-5,48 (m, 4H), 4,69 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 2,76-2,67 (m, 2 H), 2,27 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,44/1,38 (dois s, 18H), 0,78 (m, 2H), 0,70 (m, 2H). LC (Cond. 1): TR =
1,70 min; LC/MS: o ion molecular não foi recuperado.
Exemplo M122, Etapa b
Figure BRPI0716483B1_D0500
Acetato de amônio (2,89 g, 37,5 mmols) foi adicionado a uma solução de tolueno (20 mL) do cetoéster M122a (2,58 g, 3,75 mmols), e a mistura resultante foi aquecida a 120 °C durante 4,5 h, ao mesmo tempo que azeotropando a água que é formada com um aparelho Dean-Stark. A mistu20 ra reacional foi resfriada para a temperatura ambiente e o componente volátil foi removido em vácuo. Solução de NaHCO3 sat. (10 mL) foi adicionada ao sólido e a mistura foi agitada durante 30 min, e o sólido foi filtrado, secado
710 em vácuo e submetido a uma purificação Biotage (28-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer o imidazol M122b como sólido amarelo-claro (0,6 g). LC (Cond. 1): TR = 1,52 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C38H45N6O4: 649,35; encontrado 649,78.
Exemplo M122, Etapa c
Figure BRPI0716483B1_D0501
N de HCI em dioxano (5 mL) foram adicionados a uma solução de dioxano resfriada por água gelada (16 mL) de carbamato M122b (0,8 g,
1,2 mmol), o banho de água gelada foi removido e a mistura foi agitada em condição ambiente durante 4 h. Pedaços grandes de sólido que se formaram durante a reação foram quebrados com uma espátula. Remoção do componente volátil em vácuo forneceu a pirrolidina M122c (.4 HCI) como sólido amarelo (0,73 g). 1H RMN (DMSO-d6, δ = 2,5 ppm, 400 MHz): δ 7,90 (d, J =
8,3, 4H), 7,84 (br s, 2H), 7,79 (d, J = 8,3, 4H), 5,24 (m, 2H), 3,38 (m, 2H),
2,71 (m, 2H), -2,50 (2H, sobreposto com sinal de solvente), 1,93 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,96 (m, 2H). LC (Cond. 1): TR = 1,03 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C2sH29N6: 449,25; encontrado 449,59.
Exemplo M122
O sal de TFA de Exemplo M122 foi preparado de M122c e Cap51 de acordo com 0 procedimento descrito para o exemplo 1. LC (Cond. 1): TR = 1,34 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H5iN8O6: 763,39; encontrado 763,73.
Exemplos M123-M130
Exemplos M123-M130 foram preparados de acordo com o procedimento descrito para 0 exemplo M122. Exemplos M123-M129 foram preparados como sais de TFA, onde o Exemplo M130 foi preparado como uma base livre.
711
Figure BRPI0716483B1_D0502
Exemplo Nome do Composto 0 R-\ X (Fonte) TR (Cond. de LC); % de índice de homogeneidade; Dados de MS
M123 ((1 R)-1 -(((1 S,3S,5S)-3-(5-(4’- (2-((1 S,3S, 5S)-2-((2R)-2- ((metoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoil)-2- azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-2- azabiciclo[3,1,0]hex-2- il)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila oz ηΛ° A (Cap-84) 1,372 minuto (Cond. 1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H51N8O6: 763,39; encontrado 763,73
M124 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol- 5,2-diil(1S,3S,5S)-2- azabiciclo[3,1,0]hexano-3,2- diil((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1- etanodiil)))biscarbamato de dimetila oz Ph y (Cap-4) 2,28 minutos (Cond. M1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C48H47N8O6: 831,36; encontrado 831,36
712
Μ125 ((1 S)-2-hidróxi-1 -(((1 S,3S, 5S)- 3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)- 3-hidróxi-2- ((metoxicarbonil)amino)-3- metilbutanoil)-2- azabiciclo[3,1,0] hex-3-i I)-1H- imidazol-5-íl)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-2- azabiciclo[3,1,0]hex-2- il)carbonil)-2- metilpropil)carbamato de metila oz h/° hPA (Cap-65) 1,76 minuto (Cond. M1); >98%; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H51N8O8: 795,38; encontrado 795,37
Μ126 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol- oz 1,25 minuto
5,2-diil(1 S,3S,5S)-2- Xo HN A (Cond. 1); >98%;
azabiciclo[3,1,0]hexano-3,2- -- zO LC/MS: Anal.
diil((2S)-1-oxo-1,2- Calcd. para
butanodiil)))biscarbamato de dimetila (Cap-53b) [M+Hf C40H47N8O6: 735,36; encontrado 735,68
Μ127 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol- oz 1,27 minuto
5,2-diil(1S,3S,5S)-2- Xo HN A (Cond. 1); >98%;
azabiciclo[3,1,0]hexano-3,2- z° PA LC/MS: Anal.
diil((1S)-1-ciclopropil-2-oxo- Calcd. para
2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila (Cap-54b) [M+Hf C42H47N8O6.' 759,36; encontrado 759,72
Μ128 ((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'- oz 2,48 minutos
(2-((1 S,3S,5S)-2-((2S)-2- Xo HN A (Cond. M1);
((metoxicarbonil)amino)-3,3- - zO pA >98%; LC/MS:
dimetilbutanoil)-2- Anal. Calcd. para
713
azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilii)-1 H- imidazol-2-il)-2- azabiciclo[3,1,0]hex-2- il)carbonil)-2,2- dimetilpropil)carbamato de metila [M+H]+ C44H55N8O6: 791,42; encontrado 791,41
M129 (2-((1 S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2- oz 1,10 minuto
((1S,3S,5S)-2- Ao HN (Cond. 1); >98%;
(((metoxicarbonil)amino)acetil)- Ύ LC/MS: Anal.
2-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1 H- imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H- imidazol-2-il)-2- azabiciclo[3,1,0]hex-2-il)-2- oxoetil)carbamato de metila X Calcd. para [M+H]+ C36H39N8O6: 679,74; encontrado 679,77
M130 ((1S )-2-((1 S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2- oz 1,16 minuto
((1S,3S,5S)-2-(N- Ao HN (Cond. 1); >98%;
(metoxicarbonil)-L-alanil)-2- - n Λϋ LC/MS: Anal.
azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1 H- X Calcd. para
imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H- imidazol-2-il)-2- azabiciclo[3,1,0]hex-2-il)-1 - metil-2-oxoetil)carbamato de metila (Cap-52) [M+H]+ C38H43N8O6: 707,33; encontrado 707,69
Exemplo Μ131 ((1 S)-1-(((1 R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-3-il)-1 H5 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3,1,0]hex-2-il)carbonil)2-metilpropil)carbamato de metila
714
Figure BRPI0716483B1_D0503
Exemplo M131 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para seu diastereômero Exemplo M122 partindo de ácido (1R,3S,5R)-2-(ferc-butoxicarbonil)-2-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxílico, que foi sucessivamente sintetizado empregando-se um protocolo da literatura (Hanessian e outro, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1881-1884). LC (Cond. I): TR = 1,273 min; LC/MS: Anal. Calcd. para [M+Hf C42H5oN806: 763,39; encontrado 763,94.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Um ensaio de Réplicon de HCV foi utilizado na presente descrição, e foi preparado, conduzido e validado como descrito em PCT/US2006/022197 comumente admitido e em 0'Boile e outro. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4): 1346-53.
Células de réplicon 1b-377-neo de HCV foram utilizadas para testar as séries de composto atualmente descritas bem como células resistentes ao composto A devido a uma mutação de Y2065H em NS5A (descrito no pedido PCT/US2006/022197). Os compostos testados foram determinados ter mais do que 10 vezes menos atividade inibitória sobre células resistentes ao composto A do que células tipo silvestre indicando um mecanismo relacionado de ação entre as duas séries de composto. Desse modo, os compostos da presente descrição podem ser eficazes para inibir a função da proteína NS5A de HCV e são entendidos ser tão eficazes em combinações quanto previamente descrito no pedido PCT/US2006/022197 e WO/O4014852 comumente admitido. Além disso, os compostos da presente
715 descrição podem ser eficazes contra o genótipo 1b de HCV. Deve também ser entendido que os compostos da presente descrição podem inibir múltiplos genótipos de HCV. A Tabela 2 mostra os valores de EC50 de compostos representativos da presente descrição contra o genótipo 1 b de HCV. Em uma modalidade compostos da presente descrição são ativos contra os genótipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, e 5a. Faixas de EC50 contra 1b de HCV são como segue: A = 1-10 μΜ; B = 100-999 nM; C = 1-99 nM; e D = 10-999 pM.
Os compostos da presente descrição podem inibir HCV por mecanismos em adição a ou exceto inibição de NS5A. Em uma modalidade os compostos da presente descrição inibem réplicon de HCV e em outra modalidade os compostos da presente descrição inibem NS5A.
Tabela 2
Exemplo Faixa
1 D
24-4e C
24-4f B
24-4g A
25-1 D
25-2 D
25-3 D
25-4 D
25-5 D
25-6 C
25-7 C
25-8 D
24-4h D
120-9 D
120 D
120-5 C
120-6 C
120-7 D
120-8 C
Exemplo Faixa
103-3 D
103-4 D
103-1 D
103-2 D
103-5 D
103-6 C
103-8 D
103-7 D
151 isômero 1 C
151 isômero 2 B
152j-9 C
152J-10 C
152j-1 C
152j-2 D
153c-5 C
153c-6 C
153c-2 C
153c-1 C
152j-7 C
Exemplo Faixa
152j-8 D
153C-3 A
153c-4 A
152J-11 D
152j-12 D
152j-15 D
152j-28 D
152j-13 C
152J-14 C
152j-19 D
152j-16 D
152j-3 D
152J-20 C
152j-17 D
152j-18 D
152j-3 D
152j-5 D
152j-6 D
1521-2 D
716
Exemplo Faixa
1521-1 D
152j-24 D
152J-23 D
153c-7 C
152j-22 D
24-18-2 D
24-18-1 D
24-18-4 D
24-18-5 D
24-18-6 D
24-18-3 D
152j-21 D
1521-3 D
131,1-2 D
131,1-1 D
24-4a D
120-1 D
120-2 D
120-3 D
120-4 D
24-10 D
24-9 D
24-8 D
24-11 C
24-12 C
11 C
24-16 D
24-18 D
24-17 D
24-15 C
Exemplo Faixa
24-13 B
24-14 C
24-4b C
24-4c D
24-4d D
148 C
149 D
150 C
24-5 D
24-6 D
24-7 D
24-1 D
24-2 D
24-3 D
28-1 D
28-2 D
28-3 D
28-4 D
28-5 D
84-1 D
84-2 D
84-3 D
84-4 D
84-7 C
84-10 C
84-12 D
84-14 C
84-15 C
84-17 D
84-18 C
Exemplo Faixa
84-19 C
84-20 C
84-24 D
84-26 D
84-27 D
84-28 D
84-32 D
84-33 D
84-34 C
84-35 D
84-36 D
84-38 D
84-39 D
84-40 D
84-44 D
84-46 D
84-47 D
84-48 D
84-49 D
84-50 D
84-51 D
84-52 D
84-53 D
84-54 D
84-55 D
84-56 D
84-57 D
84-58 D
84-59 D
84-60 D
717
Exemplo Faixa
84-61 D
84-62 D
84-63 D
84-64 D
84-65 C-D
84-66 C-D
84-67 D
84-68 C
84-69 D
84-70 C
84-71 C
84-72 C
84-73 C
84-74 D
84-75 C
84-76 D
84-77 D
84-78 D
84-79 D
84-80 D
84-81 D
84-82 D
84-83 D
84-84 D
84-85 D
84-86 D
84-87 D
94-1 D
94-2 C
94-3 D
Exemplo Faixa
94-6 C-D
94-9 D
94-10 D
94-12 C
94-13 D
94-17 D
94-19 D
94-20 C
94-24 D
94-25 D
94-26 D
94-27 C
94-30 D
94-32 C
94-33 C
94-34 C
94-36 D
94-37 C
94-38 D
94-42 D
94-44 D
94-45 D
94-46 D
94-47 D
94-48 D
94-49 D
94-50 D
94-51 D
94-52 D
94-53 D
Exemplo Faixa
94-54 D
94-55 D
94-56 D
107-1 D
107-2 D
107-3 D
107-4 D
107-5 D
107-6 D
107-7 D
107-8 D
107-9 D
107-10 D
107-11 D
107-12 D
107-13 D
107-14 D
107-15 D
107-16 D
107-17 D
107-18 D
107-19 D
107-20 D
107-21 D
107-22 D
107-23 D
107-24 D
107-25 D
107-26 D
107-27 D
718
Exemplo Faixa
107-28 D
107-29 D
107-30 D
107-31 D
107-32 D
107-33 D
107-34 D
107-35 D
107-36 D
107-37 D
107-38 D
107-39 D
107-40 D
107-41 D
107-42 D
107-43 D
107-44 D
2 D
3 D
4 D
5 C
6 C
7 D
8 D
24-23 D
9 C
10 C
11 C
12 C
13 C
Exemplo Faixa
14 B
15 C
16 C
17 D
18 D
19 D
20 C
21 D
22 D
23 D
24 C
25 D
26 C
27 C
28 C
29 D
30 C
31 D
32 C
33 D
34 D
35 D
36 D
37 D
38 D
39 D
40 D
41 D
42 D
43 D
Exemplo Faixa
44 D
45 D
46 D
47 D
48 D
49 D
50 B
51 D
52 D
53 D
54 D
55 D
56 D
57 D
58 D
59 D
60 D
61 D
62 D
63 D
64 D
65 C
67 D
68 D
69 D
70 C
71 D
72 C
73 D
74 D
719
Exemplo Faixa
75 D
76 D
77 D
78 D
79 D
80 D
81 D
82 D
83 D
84 D
85 D
86 D
87 D
88 D
89 D
90 D
91 D
92 D
93 D
94 D
95 D
96 D
97 D
98 D
99 D
100 D
101 D
102 D
103 D
Exemplo Faixa
104 D
105 D
106 D
107 D
108 D
109 C
110 D
111 D
112 D
113 D
114 D
115 D
116 D
117 D
118 D
119 D
120 D
121 D
122 D
123 D
124 D
125 D
126 D
127 D
128 D
129 D
130 D
131 D
132 D
133 C
Exemplo Faixa
134 D
135 D
136 D
138 D
139 D
140 D
141 D
142 C
143 D
144 D
145 D
720
146 D
147 D
LS2 C
LS3 C
LS4 C
LS16 C
LS6 B
LS11 A
LS14 D
LS20 D
LS21 D
LS22 D
LS23 D
LS24 D
LS25 D
LS26 D
LS27 D'mer 1 D
LS27 D'mer2 D
LS36 D
LS37 D
F5 D
F6 D
F7 D
F8 D
F14 D
F15 D
F16 D
F17 D
F20 B
F21 B
F22 B
F25 D
F26 C
F27 C
F28 C
F29 C
F30 C
F32 B
F33 B
F34 C
F35 B
F37 B
F38 D
F39 Diastere- ômeros D
F41 D
F43 D
F48 D
F49 C
F51 D
F52 D
F53 D
F54 D
F55 D
F56 D
F57 D
F58 D
F60 D
F61 C
F62 C
F63 D
F64 C
F65 B
F66 C
F67 C
F69 B
F70 B
F71 D
cj-48 B
çj-49 C
çj-50 D
cj-51 D
cj-52 D
cj-53 D
cj-54 D
cj-55 D
cj-56 D
cj-57 D
çj-58 D
cj-59 D
cj-60 D
cj-61 D
cj-62 D
cj-63 D
cj-64 D
cj-65 D
cj-66 D
721
çj-67 D
cj-68 D
cj-69 D
cj-70 D
cj-71 D
cj-72 D
cj-73 D
cj-74 C
cj-75 D
cj-76 D
cj-77 D
cj-78 D
cj-79 D
cj-80 D
cj-81 D
cj-82 D
cj-83 D
cj-84 D
çj-85 D
cj-86 D
cj-87 D
cj-88 D
çj-89 D
cj-90 D
cj-91 D
cj-92 C
çj-93 D
cj-94 D
cj-95 D
cj-96 D
cj-97 D
cj-98 D
cj-99 D
cj-100 D
cj-101 D
cj-102 D
cj-103 D
cj-104 D
cj-105 D
cj-106 D
cj-107 D
cj-108 D
cj-109 D
cj-110 D
cj-111 D
cj-112 D
cj-113 D
cj-114 D
cj-115 D
cj-116 D
cj-117 D
cj-118 D
cj-119 D
cj-120 D
cj-121 D
cj-122 D
cj-45 D
cj-41 D
cj-47 C
cj-43 D
cj-44 D
cj-40 D
cj-46 D
cj-42 D
cj-36 D
cj-37 D
çj-38 D
cj-39 D
cj-32 D
cj-33 D
cj-34 D
cj-35 C
cj-136 D
cj-137 C
cj-138 A
cj-139 C
cj-140 B
cj-141 A
cj-142 A
cj-143 A
cj-144 D
cj-145 C
cj-146 B
cj-147 C
cj-148 C
cj-149 C
cj-150 C
cj-151 C
cj-152 C
cj-153 D
cj-154 D
cj-155 C
cj-156 D
722
cj-126 D
cj-127 C
cj-128 D
cj-129 D
cj-130 D
cj-131 C
cj-132 B
cj-133 C
cj-134 C
cj-135 C
cj-125 C
cj-15c D
cj-20c D
cj-20b D
cj-20a D
cj-17 D
cj-16 D
cj-20d D
cj-20 D
cj-15a D
cj-15 D
cj-15d D
cj-11 n C
cj-11o C
cj-11 p D
cj-11 m C
cj-11h D
cj-11 i D
cj-11j D
cj-11k D
cj-11e A
cj-11 f C
cj-11g C
cj-11 d D
cj-11 b D
cj-11 D
cj-11a D
cj-11 c D
JG-3 D
JG-4 C
JG-5 D
JG-6 C
JG-7 D
JG-8 D
JG-9 D
JG-10 C
JG-12 D
JG-13 C
JG-14 D
JG-15 D
JG-16 D
JG-17 D
OL-1 D
OL-2 D
OL-3 C
OL-4 D
OL-5 D
OL-6 D
OL-7 D
OL-8 D
OL-9 D
OL-10 D
OL-11 D
OL-12 D
OL-13 D
OL-19 D
OL-20 C
OL-21 D
D73 D
D74 D
D75 D
D76 D
D77 D
J16 D
J17 D
J18 D
J19 D
J20 D
J21 D
J22 D
J23 D
J24 D
J25 D
J26 D
J27 D
J28 C
J29 D
J30 C
J31 D
J37 D
J38 D
J39 D
J40 D
723
J41 D
J42 D
J42.a D
J45 D
J46 D
J47 D
J48 D
J49 D
J50 D
J51 C
D33 D
D34 D
D35 D
D36 D
D37 D
D38 D
D39 D
D40 D
D41 D
D42 D
D43 D
D44 D
D45 D
D46 D
D47 D
D48 D
D49 D
D50 D
D51 D
D52 D
D53 D
D54 D
D55 D
D56 D
D57 D
D58 D
D59 D
D60 D
D61 D
D62 D
D63 D
D64 D
D65 D
D66 D
D67 D
D68 D
D69 D
D70 D
M1 >A
M2 C
M3 C
M4 B
M5 A
M6 A
M7 >A
M8 A
M9 B
M10 >A
M11 C
M12 C
M13 B
M14 B
M15 B
M16 A
M17 B
M18 A
M19 >A
M21 C
M22 A
M23 C
M24 C
M25 C
M26 B
M27 C
M28 A
M28-2 B
M29 >A
M30 C
M31 C
M32 B
M33 C
M34 C
M35 C
M36 C
M37 C
M38 C
M39 C
M40 C
M41 C
M42 C
M43 C
M44 B
M45 C
724
Μ46 C
Μ47 C
Μ48 C
Μ49 C
Μ50 C
Μ51 C
Μ52 C
Μ53 C
Μ54 C
Μ55 C
Μ56 C
Μ57 C
Μ58 C
Μ59 C
Μ60 C
Μ61 C
Μ62 C
Μ63 C
Μ64 C
Μ65 C
M66a B
M66b B
Μ66χ C
M67a B
M67b B
Μ68 B
Μ69 B
Μ70 C
Μ71 C
Μ72 C
Μ73 B
Μ74 C
Μ75 C
Μ76 C
Μ77 C
Μ78 C
Μ79 C
Μ80 C
Μ81 Β
Μ82 C
Μ83 C
Μ84 C
Μ85 C
Μ86 C
Μ87 C
Μ88 C
Μ89 C
Μ90 Α
Μ91 C
Μ91χ C
M91y Β
Μ92 Α
Μ93 C
Μ94 C
Μ95 C
Μ96 Β
Μ97 C
Μ98 C
Μ99 C
Μ100 C
Μ101 Β
Μ102 C
Μ103 Β
Μ104 Β
Μ105 C
Μ106 C
Μ107 C
Μ108 C
Μ109 C
Μ110 C
Μ111 Α
Μ112 C
Μ113 C
Μ114 >Α
Μ115 >Α
Μ116 >Α
Μ117 >Α
Μ118 >Α
Μ119 Β
Μ120 Β
Μ121 Β
Μ122 C
Μ123 Α
Μ124 C
Μ125 C
Μ126 C
Μ127 C
Μ128 C
Μ129 Α
Μ130 C
725
Será evidente para alguém versado na técnica que a presente descrição não é limitada aos exemplos ilustrativos anteriores, e que pode ser incorporada em outras formas específicas sem afastar-se dos atributos essenciais destes. É portanto desejado que os exemplos sejam considerados em todos os respeitos como ilustrativos e não restritivos, referência sendo feita às reivindicações anexas, em vez de aos exemplos anteriores, e todas as mudanças que se incluem no significado e faixa de equivalência das reivindicações são portanto pretendidas ser abrangidas neles.
Os compostos da presente descrição podem inibir HCV por me10 canismos em adição a ou exceto inibição de NS5A. Em uma modalidade os compostos da presente descrição inibem réplicon de HCV e em outra modalidade os compostos da presente descrição inibem NS5A. Compostos da presente descrição podem inibir múltiplos genótipos de HCV.

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)
    5 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que m e n são independentemente 1; q e s são independentemente 0, 1 ou 2; u e v são independentemente 0, 1ou 2;
    X é selecionado de S, CH2, CHR5, e C(R5)2;
    10 contanto que quando n for 0, X será selecionado de CH2, CHR5, e C(R5)2;
    Y é selecionado de S, CH2, CHR6, e C(R6)2;
    contanto que quando m for 0, Y será selecionado de CH2, CHR6, e C(R6)2;
    cada R1 e R2 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila,
    15 hidroxialquila, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
    R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio e R9-C(O);
    cada R5 e R6 é independentemente selecionado de alquila, arila, halo e hidróxi, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a
    20 seis membros fundido com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
    R7 e R6 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila e
    25 (NRaRb)carbonila; e cada R9 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila,
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 5/106 heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, -NR°Rd, (NR°Rd)alquenila, (NR°Rd)alquila, e (NR°Rd)carbonila, em que o termo alquila refere-se a um grupo derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de um a seis
    5 átomos de carbono.
    em que o termo alcóxi refere-se a um grupo alquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
    em que o termo alcoxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos alcóxi.
    10 em que o termo alcoxicarbonila refere-se a um grupo alcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
    em que o termo arilalcoxicarbonila refere-se a um grupo arilalcóxi ligado à porção molecular origem através de um grupo carbonila.
    em que o termo carbóxi refere-se a -CO2H.
    15 em que o termo halo refere-se a F, Cl, Br, ou I.
    em que o termo haloalquila refere-se a um grupo alquila substituído por um, dois, três, ou quatro átomos de halogênio;
    em que o termo hidroxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos hidroxi.
    20 em que o termo trialquilsililalcoxialquila refere-se a um grupo alquila substituído com um, dois, ou três grupos trialquilsililalcóxi, em que o termo trialquilsililalcóxi refere-se a um grupo trialquilsililalquila ligado à porção molecular origem através de um átomo de oxigênio.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal
    25 farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que u e v são cada qual independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R1 e/ou R2 são halo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o halo é
    30 flúor.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que pelo
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 6/106 menos um de X e Y é S.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que X e Y são cada qual S.
    5
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que X é selecionado de CHR5, e C(R5)2; e Y é selecionado de CH2, CHR6, e C(R6)2.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R7 e R8
    10 são cada qual hidrogênio.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que q e s são independentemente 0 ou 1; e quando presentes, R5 e/ou R6 são halo.
    15
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que o halo é flúor.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que pelo
    20 menos um de R3 e R4 é hidrogênio.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que R3 e R4 são cada qual R9-C(O)-.
  12. 12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    25 Fórmula (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que q e s são independentemente 0, 1, ou 2;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 7/106 u e v são independentemente 0, 1, ou 2;
    X é selecionado de S, CH2, CHR5, e C(R5)2;
    Y é selecionado de S, CH2, CHR6, e C(R6)2;
    cada R1 e R2 é independentemente selecionado de alcóxi,
    5 alcoxialquila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, formila, halo, haloalquila, hidroxialquila, (NRaRb)alquila, e (NRaRb)carbonila;
    R3 e R4 são cada qual independentemente selecionado de hidrogênio e R9-C(O)-;
    cada R5 e R6 é independentemente selecionado de alquila, arila, 10 halo, e hidróxi, em que a alquila pode opcionalmente formar um anel de três a seis membros fundido com um átomo de carbono adjacente, em que o anel de três a seis membros é opcionalmente substituído com um ou dois grupos alquila;
    R7 e R8 são cada qual independentemente selecionado de 15 hidrogênio, alcoxicarbonila, alquila, arilalcoxicarbonila, carbóxi, haloalquila, e (NRaRb)carbonila; e cada R9 é independentemente selecionado de alcóxi, alcoxialquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila,
    20 heterociclila, heterociclilalquila, hidroxialquila, -NR°Rd, (NR°Rd)alquenila, (NR°Rd)alquila, e (NR°Rd)carbonila.
  13. 13. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
    Fórmula (III)
    25 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que q e s são independentemente 0, 1, ou 2; u e v são independentemente 0 ou 1;
    X é selecionado de CH2, CHR5, e C(R5)2; Y é selecionado de CH2, CHR6, e C(R6)2;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 8/106 quando presentes, R1 e/ou R2 são halo, em que o halo é flúor;
    R3 e R4 são cada qual R9-C(O)-;
    quando presentes, R5 e/ou R6 são halo, em que o halo é flúor; e cada R9 é independentemente selecionado de alcóxi,
    5 alcoxialquila, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilalquila, alquila, alquilcarbonilalquila, arila, arilalquenila, arilalcóxi, arilalquila, ariloxialquila, cicloalquila, (cicloalquil)alquenila, (cicloalquil)alquila, cicloalquiloxialquila, haloalquila, heterociclila, heterociclilalquenila, heterociclilalcóxi, heterociclilalquila, heterocicliloxialquila, hidroxialquila, -NRcRd,
    10 (NR°Rd)alquenila, (NR°Rd)alquila, e (NR°Rd)carbonila.
  14. 14. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de (2S,2,S)-2,2'-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))di(1pirrolidinacarboxilato) de di-terc-butila;
    (2S)-2-(4-(3'-(2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-315 bifeniIiI)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    5,5'-(4,4'-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol); 2-((2S)-2-pirrolidinil)-4-(3'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-3-bifenilil)1 H-imidazol;
    (1R,1aR)-2,2(-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,120 pirrolidinadiil))bis(N,N-dimethil-2-oxo-1-feniletanamina); (1R,1aR)-2,2(-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(2-oxo-1 -feniletanol);
    (2S,2'S)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(1-oxo-2-fenil-2-propanol);
    25 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo-1fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (1S,1aS)-2,2a-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina); 5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-benzoil-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol);
    30 5,5'-(4,4-bifen i Id i i I )bis(2-((2S)-1 -(feni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol);
    5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1 -((2R)-2-metóxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol);
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 9/106 (2R,2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 pirrolidinadiil))bis(1-oxo-3-fenil-2-propanol);
    5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-propionil-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol); 5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-(ciclopropilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H5 imidazol);
    5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-(ciclopropilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol); 5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol);
    2,2*-(4,4*-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil))bis(N, N10 dimetil-2-oxoetanamina);
    (2R, 2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(1-oxo-2-propanol);
    (2R, 2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(3-metil-1-oxo-2-butanol);
  15. 15 5,5'-(4,4'-bifen i Id i i I )bis(2-((2S)-1 -((2R)-2-feni l-2-( 1 -pi rrol idi n i I )aceti I )-2pirrolidinil)-1 H-imidazol);
    4,4,-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo-1 fenil-2,1-etanodiil)))dimorfolina;
    5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-(((3S)-3-flúor-1-pirrolidinil)(fenil)acetil)-220 pirrolidinil)-1 H-imidazol);
    5,5'-(4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-(((3S)-3-flúor-1-pirrolidinil)(fenil)acetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol);
    (1R,1aR)-2,2(-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina);
    25 (1R,1aR)-2,2(-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N-etil-N-metil-2-oxo-1-feniletanamina); N,Na-(4,4a-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodiil)))diformamida;
    1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 30 pirrolidinadiilcarbonil))diciclopropanol;
    1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo-1 fenil-2,1-etanodiil)))dipiperidina;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 10/106
    1,1 '-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil ((1 R)-2-oxo-1 fenil-2,1 -etanodiil)))bis(4-metil-4-piperidinol);
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-1-(2clorofenil)-2-oxo-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    5 N',N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-4,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodi i I )))bis( 1,1 -dimetilureia);
    N',N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodi i I )))bis( 1 -metiluréia);
    N',N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo10 1 -fenil-2,1 -etanodi i I )))bis( 1 -etiluréia);
    N',N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodi i I )))bis( 1 -ciclopentiluréia);
    2,2'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil))bis(N-benzilN-metil-2-oxoetanamina);
    15 (2S, 2'S)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N-benzil-N-metil-1-oxo-2-propanamina);
    1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil))bis(N-benzilN,3-dimetil-1-oxo-2-butanamina);
    1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil(2-oxo-1-fenil20 2,1 -etanodiil)))di(4-piperidinol);
    1,1'-(4,4,-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil((2S,4S)-4-flúor-2,1pirrolidinadiil)((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2,1 -etanodiil)))dipiperidina; (1R,1,R)-2,2,-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((2S,4S)-4-flúor-2,1pirrolidinadiil)))bis(N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina);
    25 (1 R,1 ,R)-2,2,-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((2S,4S)-4-flúor-2,1pirrolidinadiil)))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina);
    1,1 '-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-4,2-diil((2S)-4,4-diflúor-2,1 pirrolidinadiil)((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))dipiperidina;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-4,2-diil((2S)-4,4-diflúor-2,1 -pirrolidinadiil)((1R)30 2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    1-((1 R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1-((2R)-2-fenil-2-(1pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 11/106 pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)piperidina;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((2S,4R)-4-hidróxi-2,1 pirrolidinadiil)((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila; (3R,5S,3'R,5'S)-5,5'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(1-((2R)-25 hidróxi-2-fenilacetil)-3-pirrolidinol);
    N,N-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((2S,4R)-4-hidróxi-2,1pirrolidinadiil)((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))bis(3-metiluréia); N',N'-(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil((2S,4R)-4-hidróxi-2,1pirrolidinadiil)((1R)-2-oxo-1 -fenil-2,1 -etanodiil)))bis(1 -etiluréia);
    10 N,,N,-(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil((2S,4R)-4-hidróxi-2,1pirrolidinadiil)((1R)-2-oxo-1 -fenil-2,1 -etanodiil)))bis(1 -ciclopentiluréia);
    (3S,5S,3,S,5,S)-5,5,-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(1-((2R)-2(dimetilamino)-2-fenilacetil)-3-pirrolidinol);
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((2S,4S)-4-hidróxi-2,115 pirrolidinadiil)((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (3S,5S,3,S,5,S)-5,5,-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(1-((2R)-2hidróxi-2-fenilacetil)-3-pirrolidinol);
    N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodiil)))diacetamida;
    20 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo-1fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de di-terc-butila; (2R,2,R)-N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))ditetraidro-2furancarboxamida;
    25 N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodi i I )))bis( 1 -metil-1 H-imidazol-5-carboxamida) (2S,2'S)-N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pi rrol idi nadi i I ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2,1 -etanodi i I )))bis( 1 -metil-2pirrolidinacarboxamida);
    30 N,N*-(4,4(-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo1-fenil-2,1-etanodiil)))bis(2-(3-piridinil)acetamida);
    N,N*-(4,4(-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxoPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 12/106
    1- fenil-2,1-etanodiil)))bis(2-(dimetilamino)acetamida);
    N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodiil)))di(4-morfolinacarboxamida);
    N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo5 1 -fenil-2,1 -etanodiil)))bis(4-metil-1 -piperazinacarboxamida);
    N,N-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo1 -fenil-2,1 -etanodiil)))bis(3-(3-piridinil)ureia);
    ((1 R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 10 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    (2R, 2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(3-metil-1-oxo-2-butanamina);
    N-((1 R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-acetamido-3-metilbutanoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 15 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)acetamida;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(feni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    (2S,2'S)-2,2,-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))di(120 pirrolidinacarboxilato) de terc-butila de benzila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2- il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -feni l-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila; (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 30 pirrolidinil)etanamina;
    1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2f u rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 13/106 pirrolidinil)etil)piperidina;
    ((1 R)-1 -(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-feni 1-2-(1 pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    5 (1 R)-1 -(2-clorofenil )-N, N-di meti l-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2fen i l-2-( 1 -pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina;
    (1R)-1-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2fen i l-2-( 1 -pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1H10 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-215 f u rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)piperidina;
    ((1 R)-1 -(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-feni 1-2-(1 pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    20 (1 R)-1 -(2-clorofenil )-N, N-di meti l-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2fen i l-2-( 1 -pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina;
    (1R)-1-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2fen i l-2-( 1 -pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1H25 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-metil-1-piperazinil)carbonil)-2-pirrolidinil) 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -glyci l-2-pi rrol id i ni I)-1 H-imidazol-5-il)-430 bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(terc-butoxicarbonil)glicil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 14/106 feniletil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -aceti l-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -propioni l-2-pi rrol idi ni I )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    10 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(ciclopropi Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feni leti l)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(ciclopropi laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de
    15 metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-hidroxi propanoi I )-2-pi rrol idi n i I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feni leti l)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-220 fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dimetilglicil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    25 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feni leti l)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-morfol i ni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de
    30 metila;
    (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 15/106 oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-aceti Igl ici I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5-il)4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-hidróxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 10 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 -meti l-4-pi peridi ni I )carboni I )-2-pi rrol idi ni ΟΙ H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(tetraidro-2H-piran-415 ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-pi ridi n i laceti I )-2-pi rrol idi ni I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    20 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-pi ridi n i laceti I )-2-pi rrol idi ni I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-pi ridi n i laceti I )-2-pi rrol idi ni I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de
    25 metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)carbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(di meti Icarbamoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-imidazol30 5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-metil-D-prolil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazolPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 16/106
    5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-metil-L-prolil)-2-pinOlidinil)-1 H-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de
    5 metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-aceti l-D-alan i I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-aceti l-L-alan i I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol10 5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(metoxiacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    15 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-hidroxi butanoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-metil-1-piperazinil)acetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 20 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 -pi rrolidi nilaoetil )-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-225 f u rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 -hidroxiciclopropi I )carboni I )-2-pi rrol idi n i ΟΙ H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    30 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 H-i midazol-5-i laceti I )-2-pi rrol idi ni I )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 17/106 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1 H-imidazol-2-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H5 i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-hidróxi-1-piperidinil)(fenil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    10 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 H-tetrazol-5-ilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-piridinilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 15 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-piridinilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -isonicoti noi l-2-pi rrol id i ni I)-1 H-imidazol-5-il)20 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4RH-flúor-1 -metil-L-prolil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    25 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1,3-oxazol-2-i Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-oxazol-5-ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 30 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((dimetilamino)(oxo)acetil)-2-pirrolidinil)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 18/106 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(tetraidro-3-furanilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dimetil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 10 feniletil)carbamato de metila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinacarboxilato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-morfol i ni Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1H15 i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4S)-4-fl úor-L-prol i I )-2-pi rrol idi nil )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    20 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -L-prol i l-2-pi rrol idi ni I )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4,4-difl úor-L-prolil )-2-pi rrolidi nil )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 25 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4R)-4-fl úor-L-prol i I )-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-330 ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -L-alani l-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5-il)-4Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 19/106 bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-fenil-2-(1 pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-(2-fluorofenil)-2-hidroxipropanoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(5-oxo-D-prol i I )-2-pi rrol idi ni I)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-feniletil)carbamato
    10 de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(4-hidróxi-4-metil-1 -pi peridi ni I )-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    (4R)-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-215 fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 -((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    20 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-benzoi Igl ici I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-(4-metil-1 -piperazinil)benzoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 25 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((5-fenil-2-tienil)carbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4-fenil-1,2,3-tiadiazol-530 il)carbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-fenil-1,3-tiazoMPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 20/106 il)carbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)-4-metil-1-piperidinacarboxilato de terc-butila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-(dimetilamino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-hidroxifenil )aceti l)-2-pi rrol idi nil )-1 H10 i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dimetil-beta-alanil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    15 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-(hidroxi meti I )benzoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((3R)-1 -benzil-3-pirrolidinil)carbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1
    20 feniletil)carbamato de metila;
    (2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxoetil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((5-metil-1 H-pi razol-3-i I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )25 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((3S)-7-hidróxi-1,2,3,4-tetraidro-3isoquinolinil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    30 (2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 21/106 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((5-fenil-4-isoxazolil)carbonil)2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((1 R,3S)-3-((terc5 butoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1-piperidinil)propanoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    10 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-benzoilbenzoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-metoxifenóxi)acetil)-2-pirrolidinil)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 15 feniletil)carbamato de metila;
    3- (((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1-azetidinacarboxilato de terc-butila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((3S)-1 -benzi l-3-pi rrol idi ni I )carboni I )-220 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1-pirrolidinil)benzoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    25 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-((terc-butoxicarbonil)amino)benzoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    (3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 30 pirrolidinil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 (trifluorometil)ciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 22/106
    1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-(dimetilamino)benzoil)-2-pirrolidinil)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-benzoi I benzoi I )-2-pi rrol idi n i I)-1 H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((cis-4-((tercbutoxicarbonil)amino)cicloexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-410 bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((cis-4-((terc15 butoxicarbonil)amino)cicloexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(difeni laceti I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-imidazol-5-il)4- bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    20 ((1 R)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-oxopentanoil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-fl uorobenzoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol5- i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de
    25 metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-bifeni I i Icarbon i I )-2-pi rrol id i ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-benzi I benzoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol30 5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2E)-3-(4-(dimetilamino)fenil)-2-propenoil)Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 23/106
    2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo1- feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1,3-tiazol-4-ilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5metilcicloexil)óxi)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2- il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((dimetilamino)(2-tienil)acetil)-2-pirrolidinil)10 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((dimetilamino)(3-tienil)acetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    15 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((dimetilamino)(2-metil-1,3-tiazol-4-il )acetil )2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1,2-benzisoxazol-3-il(dimetilamino)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 20 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-benzotiofen-3-il(dimetilamino)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((di meti lami no)( 1 -nafti I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )25 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((di meti lami no)(3-qui noli nil )acetil )-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    30 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((dimetilamino)(2-metil-1,3-benzotiazol-5i I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 24/106 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((dimetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)acetil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((dimetilamino)(2-(trifluorometil)fenil)acetil)5 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-clorofenil)(dimetilamino)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    10 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-clorofenil)(dimetilamino)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-clorofenil)(dimetilamino)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 15 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((dimetilamino)(2-fluorofenil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((dimetilamino)(3-fluorofenil)acetil)-220 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((di meti lami no)(2-pi ridi nil )acetil )-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    25 ((1 R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((dimetilamino)(3-piridinil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4-metoxifenil )aceti l)-2-pi rrol idi nil )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 30 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-metoxifenil )aceti l)-2-pi rrol idi nil )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 25/106 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-metoxifenil )aceti l)-2-pi rrol idi nil )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-clorofenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-clorofenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 10 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4-clorofenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-metilfenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 H15 i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4-metilfenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    20 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-metilfenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-metil-1,3-tiazol-4-il )acetil )-2-pi rrolidi nil )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 25 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-tienilacetiI)-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-metil-5-isoxazol il)aoetil )-2-pi rrol idi nil )-1 H30 i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(cicloexi laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 26/106 il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-fenilpropanoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 -fenilciclopropil)carbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-(4-clorofenil)ciclopropil)carbonil)-210 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-(4-clorofenil)-2-metilpropanoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    15 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-metóxi-2-feni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-3,3,3-triflúor-2-metóxi-2fen i I propanoi I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 20 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    acetato de (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1 -feniletila;
    acetato de (1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-225 fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-(4-morfolinilmetil)fenil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    30 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-(1piperidinilmetil)fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 27/106 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-(1pirrolidinilmetil)fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-( (d i meti lami no)meti I )fen i I )acetil )-25 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-piridinilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    10 (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2f u rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 15 pirrolidinil)etanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-metil-1H-imidazol-4-il)acetil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo 1-feniletanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-morfolinil)-220 fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pi rrol idi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    25 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil30 2-oxoetil)carbamato de metila;
    (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 28/106 feniletanamina;
    (1 R)-N, N-di metil-2-oxo-1 -feni l-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 pirrolidinilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)1 -pirrolidinil)etanamina;
    5 (2S)-1 -((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-(2fluorofenil)-1-oxo-2-propanol;
    (5R)-5-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 10 pi rrolidi nil )carbonil )-2-pirrolidi nona;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)-4-metil-4-piperidinol;
    (4R)-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-215 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila; (1-(((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de terc-butila;
    20 N-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2oxoetil)benzamida;
    (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(4-(4-metil-1-piperazinil)benzoil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo
    25 1-feniletanamina;
    (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-fenil-2tieni I )carboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(4-(4-morfolinil)benzoil)-230 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((4-fenil-1,2,3Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 29/106 tiadiazol-5-il)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2- il)-1-pirrolidinil)etanamina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-fenil-1,3-tiazol-4 il)carbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)etanamina;
    4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-4-metil-1 piperidinacarboxilato de terc-butila;
    3- (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-210 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2oxoetil)fenol;
    3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-3-oxo1-propanamina;
    15 (4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)fenil)metanol;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 H-i ndol-3-i Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 20 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((3R)-1 -benzi l-3-pi rrol idi ni I )carboni I )-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,Ndimetil-2-oxo-1-feniletanamina;
    (2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-225 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2oxoetil)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    (1R)-N,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-metil-1H-pirazol-3-il)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletanamina;
    30 (2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 30/106 ((1S,3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de terc-butila;
    (1 R)-N, N-di metil-2-oxo-1 -feni l-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-( 1 5 piperidinil)propanoi l)-2-pi rrolidi nil )-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2il)-1 -pirrolidinil)etanamina;
    (2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)fenil)(fenil)metanona;
    10 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-metoxifenóxi)acetil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    3- (((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1 15 azetidinacarboxilato de terc-butila;
    (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3S)-1-benzil-3-pirrolidinil)carbonil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,Ndimetil-2-oxo-1-feniletanamina;
    (1 R)-N, N-di metil-2-oxo-1 -feni l-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-( 1 20 pirrolidinil)benzoil )-2-pi rrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2-il)1 -pirrolidinil)etanamina;
    (2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil) 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)fenil)carbamato de terc-butila;
    25 (3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila; (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1(trifluorometil)ciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)30 1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)etanamina;
    4- (((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-N,NPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 31/106 dimetilanilina;
    (3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)fenil)(fenil)metanona;
    5 (cis-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)cicloexil)carbamato de terc-butila;
    4- (((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1 10 piperidinacarboxilato de 'terc-butila;
    (cis-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)cicloexil)carbamato de terc-butila;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(difeni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5-ilH
    15 bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina;
    5- ((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-5-oxo-2pentanona;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-fl uorobenzoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-520 il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-bifeni I i Icarbon i I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1feniletanamina;
    25 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-benzi I benzoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    4-((1E)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-3-oxo-1
    30 propen-1-il)-N,N-dimetilanilina;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-tiazol-4ilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 32/106 pirrolidinil)etanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((((1 R,2S,5R)-2-isopropil-5metilcicloexil)óxi)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol
    2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina;
    5 1 -(6-cloro-3-piridinil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxoetanamina;
    2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo10 1-(3-piridinil)etanamina;
    2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo1 -(2-piridinil)etanamina;
    (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-tienilacetil)-215 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    (1 R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-tienilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    20 (1 R)-N ,N-dimetil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 -nafti laceti l)-2-pi rrolidi nil )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1 H-imidazol-5-ilacetil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 25 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-fl uorofenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-fl uorofenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 H30 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4-fl uorofenil )acetil)-2-pi rrolidini l)-1 HPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 33/106 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 -benzotiofen-3-i laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 5 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,2-benzisoxazol-3-ilacetil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1 H-indol-3-ilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol
    10 5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1 feniletanamina;
    2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1((2S)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H imidazol;
    15 4-((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)morfolina;
    1- (2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)
    2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-420 piperidinol;
    1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-fenil-2-(1 pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)piperazina;
    (1R)-N,N-dietil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(125 pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    ((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    30 ((1S)-1-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 34/106 (2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-pirrolidinil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    (2S)-N,N-dimetil-1 -oxo-1 -((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-feni 1-2-(1 5 pirrolidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-propanamina;
    1-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )eti I )-4fenilpiperidina;
    10 1-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )eti I )-4fenilpiperidina;
    1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 15 pirrolidinil)etil)piperazina;
    1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)piperazina;
    4-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2
    20 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )eti I )-1 piperazinacarboxilato de benzila;
    4-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )eti I )-1 piperazinacarboxilato de benzila;
    25 1-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)piperazina;
    4-(2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )eti I )-230 piperazinona;
    1 -meti 1-3-(( 1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 35/106 pirrolidinil)etil)ureia;
    1 -etil-3-(( 1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)ureia;
    5 1 -ciclopentil-3-(( 1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2 fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)ureia;
    1,1-dimetil-3-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(4-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 10 pirrolidinil)etil)ureia;
    1 -metil-4-(2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)piperazina;
    4-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-215 fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)morfolina;
    (1R)-N,N-dietil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    20 (1R)-N-etil-N-metil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    acetato de (1 S)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-feni 1-2-(1 pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1
    25 pirrolidinil)etila;
    4-metil-1-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-4-piperidinol;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-fl uorobenzoi I )-2-pi rrol idi n i I)-1 H-imidazol
    30 5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feni leti I )pi perid i na;
    N,N-dimetil-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 36/106 pirrolidinil)carbonil)anilina;
    5-oxo-5-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2pentanona;
    5 1-((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(difeni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5 il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 -feniletil)piperidina; 1-(3-oxo-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)propil)piperidina;
    10 1-((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-metoxifenóxi)acetil)-2-pirrolidinil)-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1 15 piperidinacarboxilato de terc-butila;
    4-(4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)fenil)morfolina;
    1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1,3-tiazoM-ilcarbonil)-220 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)piperidina;
    3- (((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1 azetidinacarboxilato de terc-butila;
    25 (cis-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-feni l-2-( 1 -pi peridi ni I )aceti I )-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)cicloexil)carbamato de terc-butila;
    4- meti l-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-fenil-2-( 1 -pi peridi ni I )aceti I )-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 30 pirrolidinil)carbonil)-1-piperidinacarboxilato de terc-butila;
    1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((1 (trifluorometil)ciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 37/106
    1 H-i midazol-2-i I )-1 -pi rrol idi ni I )eti I )pi perid i na;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((5-metil-1 H-pirazol-3-il)acetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    5 1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3R)-1-benzil-3-pi rrolidi nil )carbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    1- ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3S)-1-benzil-3-pi rrolidi nil )carbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 10 feniletil)piperidina;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-metóxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-metóxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)15 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    acetato de (1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-feni 1-2-(1 pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etila;
    20 1-((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-fenilciclopropil)carbonil)2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)etil)piperidina;
    N,N-dimetil-1-(2-(2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinil)etil)fenil)metanamina;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((3-meti l-5-isoxazol il)acetil )-2-pi rrol idi nil )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-metil-1,3-tiazol-4-il )acetil)-2-pi rrolidi nil)30 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    4-(2-(2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 38/106 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)benzil)morfolina;
    1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-(1pirrolidinilmetil)fenil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H5 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)piperidina;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2-fl uorofenil )acetil )-2-pi rrolidi nil )-1 Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)piperidina;
    1 -((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -aceti l-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5-il)-410 bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -feni leti I )pi peridi na;
    1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(2-tieni laceti I )-2-pi rrol idi ni I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)piperidina; (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilannino)-2-(2-fluorofenil)acetil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N15 dimetil-2-oxo-1-feniletanamina;
    (1R)-1-(2-fluorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-metóxi-2-fenilacetil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,Ndimetil-2-oxoetanamina;
    acetato de (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-(220 f I uorofeni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1 -feniletila;
    (1R)-1-(2-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1fenilciclopropil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina;
    25 (1R)-1-(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilannino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxoetanamina;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(2-clorofenil )-2-(d i meti lami no)acetil )2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo30 1-feniletil)carbamato de metila;
    (1R)-1-(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-metóxi-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,NPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 39/106 dimetil-2-oxoetanamina;
    (1 R)-1 -(2-clorofenil )-Ν, N-di meti l-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)tetraidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etanamina;
    5 ((1 R)-1 -(2-clorofenil)-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2f u rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-1 -(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(di meti lami no)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 10 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(2-clorofenil)-2((metoxicarbonil)amino)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-1 -(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(4-hidróxi-4-metil-1 15 pi peridi nil )-2-feni laceti I )-2-pi rrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il )-4-bifeni lil)-1 H-imidazol2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 R)-1 -(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-metóxi-2-fenilacetil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2oxoetil)carbamato de metila;
    20 ((1 R)-1 -(2-clorofenil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(2-clorofenil)-2(dimetilamino)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(eti Icarbamoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de
    25 metila;
    (2S,2,S)-2,2'-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))di(1pirrolidinacarboxilato) de dibenzila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de benzila;
    30 (2R)-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)tetraidro-2-furancarboxamida;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 40/106 (1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-2-furanilcarbonil)
    2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)etanamina;
    (2R)-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-25 f u rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)tetraidro-2-furancarboxamida;
    N-((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-4-morfolinacarboxamida;
    10 (2S)-N-((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)tetraidro-2-furancarboxamida;
    1 -metil-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 15 pi rrolidi nil )etil)-L-proli namida;
    1 -metil-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-4-piperidinacarboxamida;
    N-((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-220 fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)tetraidro-2H-piran-4-carboxamida;
    (4R)-4-flúor-1 -metil-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)tetraidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)-L-prolinamida;
    25 4-metil-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-1-piperazinacarboxamida;
    N-((1 R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 30 pirrolidinil)etil)acetamida;
    (2R)-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 41/106 pirrolidinil)etil)tetraidro-2-furancarboxamida;
    N-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2f u rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-4-morfolinacarboxamida;
    5 1 -metil-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-1H-imidazol-5-carboxamida;
    1 -metil-N-((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 10 pi rrolidi nil )etil)-L-proli namida;
    N-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-2-(3-piridinil)acetamida;
    N2,N2-dimetil-N-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro15 2-furanilcarbonil)-2-pi rrolidini l)-1 H-i midazol-4-il )-4-bifenil il)-1 H-imidazol-2-il)1 -pirrolidinil)etil)glicinamida;
    1 -((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)-3-(3-piridinil)ureia;
    20 (1 R,1 ,R)-2,2,-((2,2,-dimetil-4,4,-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina);
    ((2,2'-dimetil-4,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pi rrol idi nadi i I ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2,1 -etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (1R,1,R)-2,2,-((2-metil-4,4,-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,125 pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina);
    ((2-metil-4,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1 R)-2oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (1R,1,R)-2,2,-((2-metil-4,4,-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(2-oxo-1 -feniletanol);
    30 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-2'-meti l-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil) 2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 42/106 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(2'-metil-4,-(2-((2S)-1-(3-piridinilacetil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(2'-metil-4'-(2-((2S)-1-((2S)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-25 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-2,2'-d i meti l-4-bifen i I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    10 (1R,1'R)-2,2'-((2-(trifluorometil)-4,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil (2S)-2,1 pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina);
    (1 R,1 ,R)-2,2'-((2-(trifluorometil)-4,4,-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)2,1-pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina); 5,5'-(2-(trifluorometil)-4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(115 pi rrolidi nil )aceti l)-2-pi rrolidi nil )-1 H-imidazol);
    (1R,1aR)-2,2(-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(4R)-1,3-tiazolidina-4,3diil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina);
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil (4R)-1,3-tiazolidi na-4,3-diil ((1 R)-2-oxo1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    20 (4R,4'R)-4,4,-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(3-((2R)-tetraidro-2furanilcarbonil)-1,3-tiazolidina);
    (1R,1,R)-2,2,-(4,4,-bifenildiilbis((1-metil-1 H-imidazol-4,2-diil)(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina); (1S,1*S)-2,2*-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,125 pirrolidinadiil))bis(1-cicloexil-2-oxoetanol);
    (2S, 2'S)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(4-metil-1-oxo-2-pentanol);
    (2S, 2'S)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(3-metil-1-oxo-2-butanol);
    30 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-(((3-buten-1-ilóxi)carbonil)amino)-3 meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de 3-buten-1-ila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 43/106 ((1 S)-2-meti I-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-meti Igl ici I )-2-pi rrol idi ni I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    (2S,2'S)-1,1,-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,15 pi rrol idi nadi i I ))bis(N-meti 1-1 -oxo-2-propanamina);
    (4S,4'S)-4,4,-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiilcarbonil))bis(1,3-oxazinan-2-ona); ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 10 (tetraidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-eti Igl ici I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-imidazol-5-il)4- bifeniIiI)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-benzi Igl ici I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-515 i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-isobutilglicil )-2-pi rrolidi nil )-1 H-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    20 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-sec-butilglicil )-2-pi rrolidi nil )-1 H-imidazol5- il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-isopropi Igl ici I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-imidazol5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-225 metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-diisopropilglicil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(330 oxetan i I )aceti I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(3Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 44/106 oxetan i I )aceti I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-25 metil-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S,2R)-2-metóxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-Ltreoni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-2-metil-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2R)-2-(5-(4'-(2-((2S,5R)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-210 fenilacetil )-5-fenil-2-pi rrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenil il)-1 H-imidazol-2-il)1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; rel-(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2fenilacetil)octaidro-1 H-i ndol-2-il )-1 H-i midazol-5-il)-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2il)-1-pirrolidinil)-N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina;
    15 rel-((1 R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)octaidro-1 H-i ndol-2-il )-1 H-i midazol-5-il)-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    (1R)-N-etil-2-((2S)-2-(4-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-(etilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1
    20 feniletanamina;
    (1R)-N-metil-2-((2S)-2-(4-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-(metilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletanamina;
    N-((1R)-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-225 (propilamino)acetil )-2-pi rrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il)-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2il)-1-pirrolidinil)etil)-1-propanamina;
    N-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(butilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)-1-butanamina;
    30 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((etoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de etila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 45/106 ((1S)-1-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(propoxicarbonil)-L-alanil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)etil)carbamato de propila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(butoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)5 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de butila;
    (2S)-2-hidróxi-N-((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-((2S)-2-hidróxi-3metilbutanoil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2- il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)-3-metilbutanamida;
    10 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((etoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de etila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((isopropoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 15 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de isopropila;
    (2S)-1 -((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-hidroxi propanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -oxo-2-propanol;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)4-metilpentanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1
    20 pirrolidinil)carbonil)-3-metilbutil)metilcarbamato de terc-butila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)3- metilpentanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilbutil)metilcarbamato de terc-butila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)25 3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)metilcarbamato de terc-butila;
    ((1 S,2R)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-Laloisoleucil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metilbutil)metilcarbamato de terc-butila;
    30 (2S)-N,4-dimetil-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-4-metil-2(metilamino)pentanoil)-2-pinOlidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-1-pirrolidinil)-1-oxo-2-pentanamina;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 46/106 (2S)-N,3-dimetil-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-metil-2(metilamino)pentanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-1-pirrolidinil)-1-oxo-2-pentanamina;
    (2S)-N,3-dimetil-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-metil-25 (metilamino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-il)-4-bifeni lil)-1 H-imidazol-2· il)-1 -pi rrol idi ni I)-1 -οχο-2-butanamina;
    (2S,3R)-N,3-dimetil-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metil-2(metilamino)pentanoil)-2-pinOlidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol2-il)-1-pirrolidinil)-1-oxo-2-pentanamina;
    10 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2,3d i meti I butanoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1,2-dimetilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-(tetraidro2H-piran-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-215 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de metila; (2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(((metoxicarbonil)amino)(tetraidro-2H-piran-4i I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(etilamino)-2-fenilacetil)-220 pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1,2-dimetilpropil)carbamato de metila;
    25 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-L-alanil)2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-L-valil)-2 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 30 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(tetraid ro-2 H-pi ran-4-i I )gl ici I )-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 47/106 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-D-valil)2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    5 ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(tetraidro-2H-piran-4-il)-D-alanil)
    2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H· imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-210 metilpropil)carbamato de (3S)-tetraidro-3-furanila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de tetraidro-2H-piran-4-ila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)15 1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de (3R)-tetraidro-3-furanila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2(tetraidro-2H-piran-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    20 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-2(tetraidro-2H-piran-4-il)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-acetamido-3-metilbutanoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)acetamida;
    N-((1S)-2-metil-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-metil-2(propionilamino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)propanamida; 2-metóxi-N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxiacetil)amino)-330 meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)acetamida;
    1 -metil-3-((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metilcarbamoil)-L-valil)
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 48/106
    2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)ureia;
    1 -etil-3-(( 1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((etilcarbamoil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)ureia;
    N-((1 S)-2-metil-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-metil-2((metilsulfonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)metanossulfonamida;
    N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((etilsulfonil)amino)-310 meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)etanossulfonamida;
    N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((ciclopropilsulfonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)ciclopropanossulfonamida;
    15 N-((1 S)-1 -metil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metilsulfonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2oxoetil)metanossulfonamida;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-2-pi ri midi ni l-L-val i I )-2-pi rrol idi ni I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-120 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-pirimidinil-L-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-2-pi ri midi ni l-L-val i I )-225 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-2-pirimidinamina;
    30 ((1S)-2-metil-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(1-metil-4,5-diidro-1H-imidazol-2 i I )-L-val i I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifen i I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 49/106 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-L-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-diidro-1H-imidazol-2-il)-L-valil)-25 pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-4,5-diidro-1H-imidazol-2-amina;
    10 ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-2-pirimidinil-D-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-2-pi ri midi ni l-D-val i I )-2-pi rrol idi ni I) 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-115 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-pirimidinil-D-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    N-((1 R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-220 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-2-pirimidinamina;
    ((1S)-2-metil-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(1-metil-4,5-diidro-1 H-imidazol-2 i I )-D-val i I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifen i I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    25 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)-D-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(4,5-diidro-1 H-imidazol-2-il)D-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-130 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    N-((1 R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 50/106 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-4,5-diidro-1 H-imidazol-2-amina;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(5-amino-1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-L· vai i I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    5 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(4,5-diidro-1,3-tiazol-2-il)-L-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-4-pi ri midi ni l-L-val i I )-2-pi rrol idi ni I) 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-110 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-L-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(ciano(dimetil)carbamimidoil)-L-valil)-215 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-3-pi rid i ni l-L-val i I )-2-pi rrol idi n i I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    20 ((1S)-1-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-3-piridinil-L-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1S,2R)-2-metóxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-3-piridinil-L-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    N-((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-3-piridinamina;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-5-pi ri midi ni l-L-val i I )-2-pi rrol idi ni I)
    30 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 51/106 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 (1H-1,2,3-triazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(1 H-1,2,35 triazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1 H1,2,3-triazol-4-i l)propanoil)-2-pi rrolidi nil)-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenili l)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-210 ((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-il )-4-bifeni lil)1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -(1 H-1,2,3-triazol-4ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1
    15 (1 H-pirazol-1-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(1 Hpirazol-1-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1 H20 pirazol-1 -il)propanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 (1H-pirazol-1-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    25 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1metil-1H-imidazol-4-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1-metil-1 H30 imidazol-4-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1 -metil1 H-imidazol-4-il )propanoi l)-2-pi rrol idi nil )-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 HPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 52/106 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I)-1 -((1 -metil-1 H-imidazol-4-il)metil)-25 oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1metil-1H-imidazol-5-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)10 1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-((1-metil-1 Himidazol-5-il)metil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1 -metil1 H-imidazol-5-il )propanoi l)-2-pi rrol idi nil )-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    15 ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I)-1 -((1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil)-2oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-metil-2-oxo-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((2S)-4-oxo-220 azetidinil)carbonil )-2-pi rrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2-il)
    1-pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    (2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-1 azetidinacarboxilato de metila;
    25 (2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-1 -azetidinacarboxilato de metila; ((1S)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil30 3-oxopropil)carbamato de metila;
    ((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 53/106 isopropil-3-oxopropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -benzil-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-3oxopropil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-3-oxo-1 (2-tienilmetil)propil)carbamato de metila;
    ((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-3-oxo-1 10 (3-tienilmetil)propil)carbamato de metila;
    ((1S)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-3-oxo-1 (2-tienilmetil)propil)carbamato de metila;
    ((1S,3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-215 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila;
    ((1 R)-1 -benzil-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-3oxopropil)carbamato de metila;
    20 ((1 R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(2fluorobenzil)-3-oxopropil)carbamato de metila;
    ((1R,3S)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1R,3S)-3((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    30 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((1 S,3R)-3((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 54/106 metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((1 R,3S)-3((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    5 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((1 S,3R)-3((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(2piridinil)propanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)10 1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(2piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-215 ((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-il )-4-bifeni lil)1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -(2-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 20 (2-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((cis-4((metoxicarbonil)amino)cicloexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    25 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((trans-4((metoxicarbonil)amino)cicloexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((cis-4-(dietilamino)cicloexil)carbonil)-230 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S,2R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((cis-4-(dietilamino)cicloexil)carbonil)-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 55/106 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metila; cis-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)-N,N-dietilcicloexanamina;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((cis-4-(dietilamino)cicloexil)carbonil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -((1 -benzil-1 H-imidazoM-il)metil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S.3R)10 3-metóxi-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1 -benzil-1 H-imidazol-4-il)-2((metoxicarbonil)amino)propanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    15 ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1 -benzil-1 H-imidazol-4-il)-2((metoxicarbonil)amino)propanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)20 1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1,3tiazol-4-il)propanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    25 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 (1,3-tiazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol30 4-ilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 56/106
    1 H-i midazol-2-i I )-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -(3-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)-2-oxo-1-(3-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 (3-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)10 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(3piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1 R,3S)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-3-metóxi-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila;
    15 ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -(4-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-320 meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1-(4-piridinilmetil)etil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 (4-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    25 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(4piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(O-(hidróxi(metóxi)fosforil)-N(metoxicarbonil)-L-tirosil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H30 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S,2R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(O-(hidróxi(metóxi)fosforil)-N(metoxicarbonil)-L-tirosil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1HPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 57/106 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1S,2R)-2((metoxicarbonil)amino)cicloexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de
    5 metila;
    ((1R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)cicloexil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((1 S,2R)-210 ((metoxicarbonil)amino)cicloexil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1 R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)cicloexil)carbamato de metila;
    15 ((1 R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((cis-4-(dietilamino)cicloexil)carbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)cicloexil)carbamato de metila;
    ((1 R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-acetamido-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 20 pirrolidinil)carbonil)cicloexil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-3-(1 H-i ndol-3-i I )-2((metoxicarbonil)amino)propanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ((1S)-1-(1H-indol-3-ilmetil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-metóxi-225 ((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(1 Hindol-3-ilmetil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    30 ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1 H-indol-3-il)-2((metoxicarbonil)amino)propanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 58/106 ((1 S)-1 -(4-(aminometil)benzil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(O-benzil-N-(metoxicarbonil)-L-tirosil)-25 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S,2R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(O-benzil-N-(metoxicarbonil)-L-tirosil)-2 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metila;
    10 ((1 S)-1 -(4-(benzilóxi)benzil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)2-feni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(4-(benzilóxi)benzil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-115 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 R,2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila;
    ((1 R,2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-220 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((1 R,2R)-2((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    25 ((1 S)-1 -(4-hidroxibenzil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(430 hidroxibenzil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(4-hidroxibenzil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-Lalanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 59/106 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(4-(acetamidometi I )benzil )-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    5 ((1S)-1-(4-(((etilcarbamoil)amino)metil)benzil)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 10 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(((1 S,2S)-2((metoxicarbonil)amino)ciclopentil)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1 S,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-215 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homosseril)2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    20 ((1 S)-3-metóxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1S,2R)-2-metóxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-Lhomosseril)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1 S,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-Lhomosseril)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1H-1,2,3
    30 triazol-4-il)propanoil )-2-pirrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(1H-1,2,3-triazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metila; (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((2S)-4-oxo-4,2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 60/106 butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((3R)-4-metil-1oxo-1,3-pentanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    ((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-(1-((3R)-3-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoil)5 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-3-oxo1- fenilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-(1-((3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-3-fenilpropanoil)2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-3-oxo1-fenilpropil)carbamato de metila;
    10 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(2piridinil)propanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 -(2-piridinilmetil)etil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1H-imidazol-4-il)-2((metoxicarbonil)amino)propanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)15 1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I)-1 -(1 H-imidazol-4-ilmetil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    (6S,6'S)-6,6'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiilcarbonil))didiidro-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona; (4S,5R,4'S,5'R)-4,4'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,120 pirrolidinadiilcarbonil))bis(5-metil-1,3-oxazolidin-2-ona);
    N-(3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-acetamidopropanoil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-3-oxopropil)acetamida; (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((3R)-1-oxo-5fenil-1,3-pentanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    25 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2R)-4-oxo-1-(2tienil)-4,2-butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2R)-4-oxo-1-(3tienil)-4,2-butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2S)-4-oxo-1-(230 tienil)-4,2-butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarbonil(1 R,2R)2,1-cicloexanodiil))biscarbamato de dimetila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 61/106 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2S)-4(dimetilamino)-l-oxo-1,2-butanodiil)))biscarbamato de di-terc-butila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarbonil(1 R,2S)2.1- cicloexanodiil))biscarbamato de dimetila;
    5 (3S,3,S)-4,4,-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pi rrolidi nadiil ))bis(N~1 ~,N~1 ~-dimetil-4-oxo-1,3-butanodiamina);
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2R)-4-oxo-1fenil-4,2-butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarbonil(1R,3S)10 3,1-ciclopentanodiil))biscarbamato de dimetila;
    ((1 R)-1 -benzil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-3 fen i I propanoi I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2S)-415 (dimetilamino)-l-oxo-1,2-butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (2R, 2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-1-oxo-3-fenil-2-propanamina);
    ((1 S)-1 -benzil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3fen i I propanoi I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 20 pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarbonil(1 R,3S)3.1- ciclopentanodiil))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarbonilcis-4,1cicloexanodiil))biscarbamato de dimetila;
    25 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarboniltrans-4,1 cicloexanodiil))biscarbamato de dimetila;
    ({cis)-4,4'-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiilcarbonil))bis(N,N-dietilcicloexanamina);
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-(1,330 tiazol-4-il)propanoil)-2-pi rrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2 il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)etil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1-benzil-1H-imidazol-4-il)-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 62/106 ((metoxicarbonil)amino)propanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I)-1 -((1 -benzil-1 H-imidazol-4-il)metil)-2oxoetil)carbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarbonil(1S,2S)5 2,1-ciclopentanodiil))biscarbamato de dimetila;
    ((1S)-3-metóxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-Lhomosseril)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S,4R)-4-flúor-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-flúor-1-(N-(metoxicarbonil)-L10 alanil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-((2S,4R)-4-hidróxi-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-hidróxi-1 -(N(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    15 ((1S)-1-(((2S,4R)-4-hidróxi-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-hidróxi-1-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((2S,4R)-4-hidróxi-2,120 pirrolidinadiil)((1S)-1-ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (3S,5S,3,S,5,S)-5,5,-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil))bis(1-((2R)-2(dietilamino)-2-fenilacetil)-3-pirrolidinol); ((1S)-2-((2S,4S)-4-hidróxi-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-hidróxi-1-(N25 (metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-il)-4-bifenilil )-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S,4S)-4-hidróxi-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-hidróxi-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de
    30 metila;
    ((1 S)-1 -(((2S,4S)-4-flúor-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-flúor-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 63/106 bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S,4R)-4-flúor-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-flúor-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-4-metilpentanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-45 bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-3-metilbutil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S,4S)-4-flúor-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-flúor-1-(N-(metoxicarbonil)-Lalanil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    10 ((1S)-2-((2S,4S)-2-(5-(4,-(2-((2S,4S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-4flúor-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-4-flúor-1pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetilHflúor-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-4-flúor-115 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S,4R)-4-flúor-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-flúor-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    20 (1R,1aR)-2,2(-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil((2S, 4R)-4-flúor-2,1 pirrolidinadiil)))bis(N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina);
    3-((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((dimetilcarbamoil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)-1,1 -dimetilureia;
    25 3-((1 S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(dimetilcarbamoil)-L-alanil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)-1,1-dimetilureia;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-(((2-fluoroetóxi)carbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 30 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de 2-fluoroetila;
    ((1 S)-2-etil-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-3-eti I-2((metoxicarbonil)amino)pentanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 64/106
    1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de metila;
    1,1 '-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-4,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((2S)-3-metil1- oxo-1,2-butanodiil)))ditetraidro-2(1 H)-pirimidinona;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-45 meti I pentanoi I )-2-pi rrol idi ni I )-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-3-metilbutil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)
    3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)4,4-diflúor-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    10 (1R,1,R)-2,2,-(4,4,-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((2S)-4,4-diflúor-2,1pirrolidinadiil)))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina); (1R,1,R)-2,2,-(4,4,-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((2S)-4,4-diflúor-2,1pirrolidinadiil)))bis(N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina);
    ((1 S,2R)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1 -(N-(metoxicarbonil)-O-metil15 L-treonil)-2-pi rrol idi ni l)-1 H-i midazol-4-il )-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2-il)-4,4diflúor-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-4,4-diflúor-1 pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    20 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)
    3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    rac-(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-4,4diflúor-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinil)-N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina;
    ((1S)-1-(((2R,3S)-3-hidróxi-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato c metila;
    30 ((1 S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2R,3S)-3-hidróxi-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2 pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil
    2- oxoetil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 65/106 ((1 S)-1 -(((2R)-3-hidróxi-2-(4-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3 meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-4-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1-(terc5 butoxicarbonil )-2-pi rrolidi nil )-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenilil )-1 H-imidazol-4carboxilato de metila;
    2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1-(tercbutoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-4carboxilato de etila;
    10 2-((2S)-1 -(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1 -(tercbutoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-4carboxilato de benzila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4· bifenilil)-4-(metilcarbamoil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc
    15 butila;
    2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-4-carboxilato de metila; 2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-120 ((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-4-carboxilato de metila;
    2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-4-carboxilato de metila;
    25 2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-4-carboxilato de etila; 2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)30 1 H-imidazol-4-carboxilato de etila;
    2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1HPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 66/106 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-4-carboxilato de benzila;
    2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-4-carboxilato de benzila;
    5 2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-4-carboxilato de benzila;
    2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H10 imidazol-4-carboxilato de benzila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-4-(metilcarbamoil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; 2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2-((2S)-115 ((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-i l)-4-bifenilil )N-metil-1H-imidazol-4-carboxamida;
    N-metil-2-((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-5-(4'-(2((2S)-1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-4-carboxamida;
    20 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-4(metilcarbamoil)-l H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(4-carbamoil-5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-425 bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ácido 2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-5 (4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-4-carboxílico;
    ácido 2-((2S)-1 -((2R)-2-fenil-2-(1 -pi peridi ni I )aceti I )-2-pi rrol idi ni I )-5-(4'-(2-((2S)
    30 1-((2R)-2-fenil-2-(1-piperidinil)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil) 1 H-imidazol-4-carboxílico;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 67/106 bifenilil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc butila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((benzilóxi)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-4-(trifluorometil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc
    5 butila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-410 (trifluorometil)-l H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-4-(trifluorometil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    15 (1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-4-(trifl uorometi I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina;
    ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-ciclopropil-2((metoxicarbonil)amino)acetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-420 (trifluorometil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila; ((1S,2R)-2-metóxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-Ltreonil)-2-pirrolidinil)-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-425 (trifluorometil)-l H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinacarboxilato de benzila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-4-(trifl uorometi I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    30 (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4· metóxi-3-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila; (2S,2'S)-2,2,-((3-flúor-4,4,-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-4,2-diil))di(1Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 68/106 pirrolidinacarboxilato) de di-terc-butila;
    (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(terc-butoxicarbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)2,5-diflúor-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    (2S,2,S)-2,2,-((3,3,-difiúor-4,4,-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil))di(15 pirrolidinacarboxilato) de di-terc-butila;
    (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((benzilóxi)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-3flúor-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila; (2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((benzilóxi)carbonil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)3,3'-diflúor-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    10 (2S)-2-(5-(3-flúor-4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    (2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-3-fl úor-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinacarboxilato de
    15 terc-butila;
    (2S)-2-(5-(3-flúor-4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de tercbutila;
    (2S)-2-(5-(3,3,-diflúor-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-220 fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinacarboxilato de terc-butila;
    (2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4,-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de tercbutila;
    25 Triacetato de (2S)-2-(5-(3-flúor-4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila; (2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinacarboxilato de terc-butila; ((1R)-2-((2S)-2-(5-(3'-flúor-4'-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-430 bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 -feniletil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(3'-fl úor-4'-(2-((2S)-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 69/106 metila;
    (1R)-N,N-dietil-2-((2S)-2-(5-(3'-flúor-4,-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-2-oxo-1 -feniletanamina;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(3,3-difl úor-4'-(2-((2S)-2-pi rrol idi ni I )-1 H-imidazol-5-il)-45 bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4,-(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    5.5, -(4-metóxi-3,4'-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol);
    10 Tetraacetato de 5,5'-(3-flúor-4,4,-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1Himidazol);
    5.5, -(2,5-diflúor-4,4'-bifenildiil)bis(2-((2S)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol); (IR.rR^.Z-^-metóxi-S^-bifenildiiObisíl H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina);
    15 ((4-metóxi-3,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1 R)2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-3-fl úor-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    20 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-3-fl úor-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )1- metil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-3-fl úor-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )25 2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(3'-flúor-4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-230 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-3'-fl úor-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )2- oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(3'-flúor-4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 70/106 meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(3'-flúor-4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S,2R)-1 -(((2S)-2-(5-(3-flúor-4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metila; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1 H10 i midazol-5-i I )-3'-fl úor-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )carboni I )-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-3'-fl úor-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    15 ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(3'-flúor-4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((3-flúor-4,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2oxo-1 -fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    20 (IR.rR^.Z-^-flúoM^-bifenildiiObisíl H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina); ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-3'-fl úor-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    25 ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-3-flúor-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(3-flúor-4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-Lval i I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)
    30 2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-3'-fl úor-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 71/106 feniletil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(2',5'-diflúor-4,-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    5 ((2,5-diflúor-4,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)
    2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (1 R,1,R)-2,2,-((2,5-difiúor-4,4,-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dietil-2-oxo-1-feniletanamina); ((1S)-1-ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)·
    10 L-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S,2R)-1 -(((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-valil)2- pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de metila;
    15 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4,-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)
    3- metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-120 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-3,3'-diflúor-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)
    25 2-feni laceti I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    30 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 72/106 ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-3,3'-d if I úor-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-25 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-3,3'-d ifl úor-4-bifen i I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila;
    bis(trifluoroacetato) de ((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4,-(2-((2S)-1-((2R)2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifeniIiI)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metoxipropil)carbamato de
    10 metila;
    ((1S)-1-ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(3,3'-diflúor-4,-(2-((2S)-1-((2R)-2((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila; 7,7'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil (2-oxo-1 -fenil15 2,1 -etanodiil)))bis(7-azabiciclo[2.2.1 jheptano);
    7,7'-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil(2-oxo-1 -fenil2,1 -etanodiil)))bis(7-azabiciclo[2.2.1 jheptano);
    N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo1-fenil-2,1-etanodiil)))bis(N-etilciclopropanamina);
    20 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(etoxicarbonil)-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)ca rba mato de etila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(etoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil-225 oxoetil)carbamato de etila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiilcarbonil-1,1ciclopropanodiil))biscarbamato de dimetila;
    (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-((metoxicarbonil)amino)-2-metilpropanoil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1,130 dimetil-2-oxoetil)carbamato de metila;
    (2R, 2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-1-oxo-2-propanamina);
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 73/106 (2R,2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 pirrolidinadiil))bis(N,N-dietil-1-oxo-2-propanamina);
    (2R, 2'R)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dietil-3-metil-1-oxo-2-butanamina);
    5 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)(metil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)metilcarbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1 S)-2-oxo-1fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    10 N,N'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2R)-1-oxo1,2-propanodiil)))bis(N-propil-1-propanamina); ((1S)-2-hidróxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-hidróxi-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de
    15 metila;
    ((1S,2R)-2-hidróxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-hidróxi-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila; ((1S,2S)-2-hidróxi-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3S)-3-hidróxi-220 ((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de metila;
    25 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-D-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de metila;
    (2S, 2'S)-1,1'-(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-1-oxo-2-propanamina);
    30 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2R)-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((2S)-1-oxo-1,2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 74/106 butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-1ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1S)-15 ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3d i meti I butanoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((4S)-5-oxo-110 penteno-5,4-diil)))biscarbamato de dimetila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-seril)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1(metoximetil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)pentanoil)15 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de metila; ((1S)-1-(((2R)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    20 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2R)-2,1 -pirrolidinadiil((1 R)-1ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    25 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil 2-oxoetil)carbamato de etila;
    ((1 S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil
    30 2-oxoetil)carbamato de etila;
    (5S)-5-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 75/106 pirrolidinil)carbonil)-2-pirrolidinona;
    (1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)ciclopropil)carbamato de metila;
    5 (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1,1 -dimetil-2oxoetil)carbamato de metila;
    (2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,N10 dietil-1-oxo-2-propanamina;
    (2S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,Ndietil-1 -oxo-2-propanamina;
    (1R)-N,N-dietil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-oxazol-2-ilcarbonil)-215 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1 R)-N,N-dietil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-piridinilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    20 (2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1 -oxo-2 propanol;
    (2S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1 -oxo-2
    25 propanol;
    (1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)ciclobutil)carbamato de metila;
    (1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)30 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)ciclopentil)carbamato de metila; N-((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 76/106 pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)-N-propil-1-propanamina;
    (4S)-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)-1,3-oxazolidin-2-ona;
    (2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,Ndietil-3-metil-1-oxo-2-butanamina;
    N-((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-210 pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil2-oxoetil)-N-propil-1-propanamina;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    15 (1 R)-N,N-dietil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-morfolinil)-2-fenilacetil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo
    1- feniletanamina;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil20 2-oxoetil)carbamato de metila;
    (2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2oxoetil)carbamato de metila;
    (1R)-N,N-dietil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-morfolinilcarbonil)-2-pirrolidinil)25 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-2-oxo-1 feniletanamina;
    (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-N,Ndimetil-2-oxo-1-feniletanamina;
    30 ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2- oxoetil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 77/106 ((1 R)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-25 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila; ((1R)-1-ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    10 ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 15 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-220 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-3-buten-1-il)carbamato de metila; ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 (metoximetil)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    25 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de metila; ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 30 feniletil)carbamato de metila;
    ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dipropil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1H i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 78/106 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 H-i midazol-5-i Icarboni I )-2-pi rrol idi n i I)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    5 M66a: ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(dietilamino)-2 ((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1-feniletil)carbamato de metila; ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)butanoil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2-oxo-1 10 feniletil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(4-(dietilamino)-2((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-315 meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-3-(4-morfolinil)propil)carbamato de metila; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    20 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-(metoximetil)-225 oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3d i meti I butanoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    (2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)30 2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-2oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)butanoil)-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 79/106 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-3-buten-1-il)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-ciclopropil-210 ((metoxicarbonil)amino)acetil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-il )-4-bifenilil )-1 H imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(etil(metil)amino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    15 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-valil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 20 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-metil butanoil )-2-pi rrol idi nil )-1 H· i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((4-metil-1 -piperazinil)carbonil)-225 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dipropil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    30 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dipropil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 80/106 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-2-(dietilamino)butanoil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-(dietilamino)butanoil)-2-pirrolidinil)5 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1 H-i midazol-4-i Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I )-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    10 ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-O-metil-L-seril)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N2, N2-dieti l-D-asparag i ni I )-2-pi rrol idi ni I )1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-215 metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1 -((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-O-metil-D-seril)-2-pirrolidinil)-1H
    20 i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )carboni I )-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-3-metil-D-valil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    25 ((1S)-3-amino-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3· meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-3-oxopropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -metil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(1,3-oxazol-2-ilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-230 oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -ciclopropil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 81/106 oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)propanoil)2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)butil)carbamato de metila;
    5 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2,2dimetilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil-210 oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-il(fenil)acetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-hidróxi-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)15 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-((2R)-2-(etil(metil)amino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    20 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1 -(metoxi metil )-2oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N,N-dietil-D-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-1 -metil-2-oxoetil)carbamato de
    25 metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N,N-dipropil-D-alanil)-2-pirrolidinil)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de metila;
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4,-(2-((2S)-1-(N,N-dipropil-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1 H30 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(3-hidróxi-L-val i I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazolPetição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 82/106
    5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-3-hidróxi-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 5 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S,3R)-4-hidróxi-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    10 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S,3S)-4-hidróxi-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -L-val i l-2-pi rrol idi ni I)-1 H-imidazol-515 il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila;
    (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-4-oxobutanoato de benzila;
    20 (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-4-oxobutanoato de metila;
    ácido (3S)-3-((metoxicarbonil)amino)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H25 imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-4-oxobutanóico;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-4-(4-metil1 -piperazinil)-4-oxobutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-3-(dimetilamino)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-230 ((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-3-oxopropil)carbamato de metila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 83/106 ácido 4,4'-bis(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pinOlidinil)-1 H-imidazol5-il)-2-bifenilcarboxílico;
    ácido 4,4'-bis(2-((2S)-1-((2R)-2-ciclopropil-2-((metoxicarbonil)amino)acetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-2-bifenilcarboxílico;
    5 ácido 4,4'-bis(2-((2S)-1 -((2S)-2-ciclopropil-2-((metoxicarbonil)amino)acetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-2-bifenilcarboxílico;
    ácido 4,4'-bis(2-((2S)-1-((2R)-2-((metoxicarbonil)amino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-2-bifenilcarboxílico; ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2'-carbamoil-4'-(2-((2S)-1-((2S)-210 ((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(2-(hidroximetil)-4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-415 bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((dimetilamino)metil)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)-4bifen i I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de
    20 metila;
    ((2-((dimetilamino)metil)-4,4'-bifenildiil)bis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1pi rrol idi nadi i I ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2,1 -etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    ((1 S)-1 -(((1 S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1 S,3S,5S)-2-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1H25 imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 R)-1 -(((1 S,3S,5S)-3-(5-(4-(2-((1 S,3S,5S)-2-((2R)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)30 2-metilpropil)carbamato de metila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano3,2-diil((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 84/106 ((1S)-2-hidróxi-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-3-hidróxi-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)
    2-metilpropil)carbamato de metila;
    5 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano3.2- diil((2S)-1-oxo-1,2-butanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(1S,3S,5S)-2-azabiciclo[3.1.0]hexano3.2- diil((1S)-1-ciclopropil-2-oxo-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    ((1 S)-1 -(((1 S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1 S,3S,5S)-2-((2S)-210 ((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)
    2.2- dimetilpropil)carbamato de metila;
    (2-((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-(((metoxicarbonil)amino)acetil)-2azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-215 azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-((1 S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1 S,3S,5S)-2-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2 azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-2azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila; e ((1 S)-1 -(((1 R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1 R,3R,5R)-2-((2S)-220 ((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil) 2-metilpropil)carbamato de metila;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    15. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de
    HÒ
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 85/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 86/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 87/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 88/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 89/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 90/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 91/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 92/106
    Ο
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 93/106 /
    /
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 94/106
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 95/106
    Ν-
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 96/106 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  16. 16. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 97/106 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3meti I butanoi I )-2-pi rrol id i ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    (1R,1,R)-2,2,-(4,4,-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,15 pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-2-oxo-1-feniletanamina);
    ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2pirrolidinil)-1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)-1-metil2-oxoetil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)10 3-meti I butanoil )-2-pirrolidi nil )-1 H-i midazol-4-i l)-4-bifenilil )-1 H-imidazol-2-il)4,4-diflúor-1-pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 S)-1 -(((1 R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1 R,3R,5R)-2-((2S)-2((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1Himidazol-5-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)·
    15 2-metilpropil)carbamato de metila;
    ((1 R)-2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etil)carbamato de metila;
    ((1 S)-2-metil-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -(Ν-2-pi ri midi ni l-D-val i I )-2-pi rrol idi ni I)
    20 1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metila; ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila;
    25 (4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1 -pirrolidinadiil((1 R)-2-oxo-1fenil-2,1-etanodiil)))biscarbamato de dimetila;
    (1R)-N,N-dimetil-2-oxo-1-fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2fu rani Icarboni I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina;
    30 ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1 -metil-2oxoetil)carbamato de metila; e
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 98/106 ((1 S)-1 -(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3d i meti I butanoi I )-2-pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metila;
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    5
  17. 17. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é sal do composto como definido na reivindicação 16, em que o sal é um sal de di-cloridrato.
  18. 18. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1S)-1-(((2S)-2(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)-210 pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  19. 19. Composto, caracterizado pelo fato de que é (1R,1'R)-2,2'(4,4'-bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil))bis(N,N-dimetil-215 oxo-1-feniletanamina); ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  20. 20. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1S)-2-((2S)-2(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dietilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol idi n i I )-1 -metil-2-oxoetil)carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    20
  21. 21. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1S)-1-(((2S)-2(4-(4'-(2-((2S)-4,4-diflúor-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoil)2-pirrolidinil)-1 H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-4,4-diflúor-1 pirrolidinil)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    25
  22. 22. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1S)-1(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3metilbutanoil)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-1 H-imidazol-5-i l)-4-bifenilil )-1 Himidazol-2-il)-2-azabiciclo[3.1.0]hex-2-il)carbonil)-2-metilpropil)carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    30
  23. 23. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1R)-2-oxo-1fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2-pirrolidinil)1 H-imidazol-5-il)-4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)etil)carbamato de
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 99/106 metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  24. 24. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1S)-2-metil-1(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-pirimidinil-D-valil)-2-pinOlidinil)-1 H-imidazol-5i I )-4-bifeni I i I)-1 H-imidazol-2-il)-1 -pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de
    5 metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  25. 25. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1R)-2-((2S)-2(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(dimetilamino)-2-fenilacetil)-2-pirrolidinil)-1Hi midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 -pi rrol id i ni I )-2-oxo-1 feniletil)carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
    10
  26. 26. Composto, caracterizado pelo fato de que é (4,4bifenildiilbis(1 H-imidazol-5,2-diil(2S)-2,1-pirrolidinadiil((1R)-2-oxo-1-fenil-2,1etanodiil)))biscarbamato de dimetila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  27. 27. Composto, caracterizado pelo fato de que é (1R)-N,N-dimetil15 2-oxo-1 -fenil-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1 -((2R)-tetraidro-2-furanilcarbonil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 pirrolidinil)etanamina; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  28. 28. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1S)-2-((2S)-2(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-5-il)20 4-bifenilil)-1 H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  29. 29. Composto, caracterizado pelo fato de que é ((1S)-1-(((2S)-2(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((metoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)-2pi rrol idi ni I)-1 H-i midazol-5-i I )-4-bifeni I i I )-1 H-imidazol-2-il)-1 25 pirrolidinil)carbonil)-2,2-dimetilpropil)carbamato de metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
  30. 30. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
    30
  31. 31. Composição de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou dois compostos adicionais tendo atividade anti-HCV.
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 100/106
  32. 32. Composição de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos compostos adicionais é um interferon ou uma ribavirina.
  33. 33. Composição de acordo com a reivindicação 32, caracterizada 5 pelo fato de que o interferon é selecionado de interferon alfa 2B, interferon alfa pegilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, e interferon tau linfoblastóide.
  34. 34. Composição de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos compostos adicionais é selecionado de
    10 interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que realça o desenvolvimento de uma resposta de célula T auxiliar tipo 1, RNA de interferência, RNA anti-sentido, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'monofosfato desidrogenase, amantadina, e rimantadina.
  35. 35. Composição de acordo com a reivindicação 31, caracterizada
    15 pelo fato de que pelo menos um dos compostos adicionais é eficaz para inibir a função de um alvo selecionado de HCV metaloprotease, HCV serina protease, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, reunião de HCV, saída de HCV, proteína NS5A de HCV, e IMPDH para o tratamento de uma infecção por HCV.
    Petição 870180053669, de 21/06/2018, pág. 101/106
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