EA015756B1 - Ингибиторы вируса гепатита с - Google Patents

Ингибиторы вируса гепатита с Download PDF

Info

Publication number
EA015756B1
EA015756B1 EA200900298A EA200900298A EA015756B1 EA 015756 B1 EA015756 B1 EA 015756B1 EA 200900298 A EA200900298 A EA 200900298A EA 200900298 A EA200900298 A EA 200900298A EA 015756 B1 EA015756 B1 EA 015756B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
imidazol
pyrrolidinyl
biphenylyl
methyl
carbamate
Prior art date
Application number
EA200900298A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900298A1 (ru
Inventor
Кэрол Бэчэнд
Маконен Белема
Дэниел Х. Деон
Эндрю С. Гуд
Джейсон Гудрич
Клинт А. Джеймс
Рико Лавой
Омар Д. Лопез
Ален Мартель
Николас А. Минвелл
Ван Н. Нгуен
Джеффри Ли Ромайн
Эдвард Х. Рудигер
Лоуренс Б. Снайдер
Денис Р. Сен-Лоран
Фукан Ян
Дэвид Р. Лэнгли
Гань Ван
Лоуренс Г. Хаманн
Original Assignee
Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38812845&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA015756(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бристол-Маерс Сквибб Компани filed Critical Бристол-Маерс Сквибб Компани
Publication of EA200900298A1 publication Critical patent/EA200900298A1/ru
Publication of EA015756B1 publication Critical patent/EA015756B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, композициям и способам лечения инфекции, связанной с вирусом гепатита С (HCV). Также раскрытыми являются фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения и способы для использования указанных соединений при лечении HCV инфекции.

Description

Настоящее изобретение главным образом направлено на противовирусные соединения и более конкретно, направлено на соединения, которые могут ингибировать функцию белка Ν85Α, кодируемого вирусом гепатита С (НСУ), на композиции, содержащие такие соединения, и способы ингибирования функции белка Ν85Α.
Вирус гепатита С (НСУ) является основным патогеном человека, инфицировавшим предположительно 170 миллионов человек по всему миру - грубо в пять раз больше, чем инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительного числа инфицированных НСУ индивидуумов развивается серьезное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и печеночно-клеточную карциому.
В настоящее время наиболее эффективная терапия НСУ включает комбинацию альфа-интерферона и рибавирина, которые приводят к устойчивому эффекту у 40% пациентов. Последние клинические результаты демонстрируют, что пегилированный альфа-интерферон предпочтителен по сравнению с немодифицированным альфа-интерфероном в виде монотерапии. Тем не менее, даже при экспериментальных терапевтических режимах, включающих комбинации пегилированного альфа-интерферона и рибавирина, существенная часть пациентов не отмечает устойчивого снижения вирусной нагрузки. Таким образом, существует очевидная и важная необходимость развивать эффективные лекарственные средства для лечения НСУ инфекции.
НСУ является положительно закрученным РНК вирусом. Основываясь на сравнении вычисленной последовательности аминокислот и значительном сходстве в 5'-нетранслируемой области, НСУ классифицируется как отдельный род в семействе 1’1а\т\тпс1ае. Все представители семейства 1’1а\т\тпс1ае имеют оболочечные вирионы, которые содержат положительно закрученный РНК геном, кодирующий все известные вирус-специфические белки с помощью трансляции единичной непрерывной открытой рамки считывания.
Существенная гетерогенность найдена в нуклеотидной и кодированной аминокислотной последовательности по всему геному НСУ. По меньшей мере шесть основных генотипов и более чем 50 подтипов были описаны. Основные генотипы НСУ отличаются по распространенности в мире и клиническое значение генетической гетерогенности НСУ остается неясным, несмотря на множество исследований возможного действия генотипов на патогенез и терапию.
Геном одноцепочечной РНК НСУ составляет приблизительно 9500 нуклеотидов в длину и имеет одну открытую рамку считывания (ОКГ), кодирующую один большой полипротеин из соединения по примерно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках этот полипротеин расщепляется по многим сайтам клеточными и вирусными протеазами до получения структурных и неструктурных (N8) белков. В случае НСУ поколение зрелых неструктурных белков (N82, N83, Ν84Α, Ν84Β, Ν85Α и Ν85Β) подвергается воздействию двух вирусных протеаз. Первая, как предполагают, является металлопротеазой и расщепляет Ν82-Ν83 связь; вторая является сериновой протеазой, содержащей на Ν-конце Ν83 (также обозначаемая как Ν83 протеаза), и опосредует все последующие расщепления ниже по каскаду Ν83, как в цис-положении, в сайте расщепления Ν83-Ν84Α, так и в транс-положении, для остальных сайтов Ν84ΑΝ84Β, Ν84Β-Ν85Α, Ν85Α-Ν85Β. Ν84Α белок, как представляется, выполняет множество функций, действуя как кофактор для Ν83 протеазы и возможно способствует расположению в мембране Ν83 и других компонентов вирусной репликазы. Образование комплекса Ν83 белка и Ν84Α представляется необходимым для этапов процессинга, повышая эффективность протеолиза во всех сайтах. Белок Ν83 также проявляет активность нуклеозидной трифосфатазы и РНК хеликазы. Ν85Β (также обозначаемая как НСУ полимераза) является РНК-зависимой РНК полимеразой, которая вовлечена в репликацию НСУ.
Имеется потребность в соединениях, применимых в лечении НСУ-инфицированных пациентов, которые избирательно ингибируют репликацию вируса НСУ. В частности, являются востребованными соединения, которые эффективно ингибируют функцию белка Ν85Α. Белок НСУ Ν85Α описан, например, в Тап, 8.-Б., Ка1зе1, М.О. У1го1оду 2001, 284, 1-12; и в Рагк, К.-Г; (Ίιοί, 8.-Н, I. Βΐο1ο§ΐθ31 СЬепшОу 2003.
В первом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемую соль, где т и п независимо имеют значения 0, 1 или 2;
ц и 8 независимо имеют значения 0, 1, 2, 3 или 4;
и и ν независимо имеют значения 0, 1, 2 или 3;
X выбран из О, 8, 8(0), 8О2, СН2, СНК5 и С(К5)2; при условии, что когда п имеет значение О, X выбран из СН2, СНК5 и С(К5)2;
Υ представляет собой О, 8, 8(0), 8О2, СН2, СНК6 и С(К6)2; при условии, что когда т имеет значение
- 1 015756
О, Υ представляет собой СН2, СНЕ6 и С(К6)2;
каждый К1 и К2 независимо выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, формила, галогена, галогеналкила, гидрокси, гидроксиалкила, -ЫКаКь, (ХКаКь)алкила и (ККаКь)карбонила;
каждый К3 и К4 независимо выбран из водорода, К9-С(О)- и К9-С(8)-;
каждый К5 и К6 независимо выбран из алкокси, алкила, арила, галогена, галогеналкила, гидрокси и -ΝΚαΚ6, где алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом углерода, где содержащее от трех до шести членов кольцо необязательно замещено одной или двумя алкильными группами;
каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода, алкоксикарбонила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, галогеналкила, (NКаКь)карбонила и триалкилсилилалкоксиалкила; и каждый К9 независимо выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкокси, арилалкила, арилоксиалкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкенила, (циклоалкил)алкила, циклоалкилоксиалкила, галогеналкила, гетероциклила, гетероциклилалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкила, гетероциклилоксиалкила, гидроксиалкила, -ΝΒ°Β4. (ЫЯсК4)алкенила, (NКсКά)алкила и ^ШК^карбонила.
В первом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где т и η каждый имеет значение 1.
Во втором воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где и и ν каждый независимо имеет значение 0, 1 или 2; и каждый К1 и К2 независимо выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, формила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, (NКаКь)алкила и (NКаКь)карбонила.
В третьем воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где и и ν каждый независимо имеет значение 0 или 1; и когда присутствуют, К1 и/или К2 представляют собой галоген. В четвертом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где и и ν каждый независимо имеет значение 0 или 1; и когда присутствуют, К1 и/или К2 представляют собой галоген, где галоген представляет собой фтор.
В пятом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где по крайней мере один из X и Υ представляет собой 8.
В шестом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X и Υ каждый представляет собой 8.
В седьмом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где X выбран из СНК5 и С(К5)2; и Υ представляет собой СН2, СНК6 и С(К6)2.
В восьмом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где К7 и К8 независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, галогеналкила и ^КаКь)карбонила.
В девятом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый К7 и К8 представляет собой водород.
В десятом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где
с.| и 8 независимо имеют значения 0, 1 или 2; и каждый К5 и К6 независимо выбран из алкила, арила, галогена и гидрокси, где алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом, где содержащее от трех до шести членов кольцо необязательно замещено одной или двумя алкильными группами.
В одиннадцатом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где
с.| и 8 независимо имеют значения 0 или 1; и когда присутствуют, К5 и/или К6 каждый представляет собой галоген.
В двенадцатом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где
с.| и 8 независимо имеют значения 0 или 1; и когда присутствуют, К5 и/или К6 каждый представляет собой галоген, где галоген представляет собой фтор.
В тринадцатом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где по крайней мере один из К3 и К4 представляет собой водород.
В четырнадцатом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение
- 2 015756 формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый К3 и К4 представляет собой К9С(О)-.
В пятнадцатом воплощении первого аспекта настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где каждый К' независимо выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкила, алкилкарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкокси, арилалкила, арилоксиалкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, циклоалкилоксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, -ЫКсКа, (ЯКсКа)алкенила, (ЯКсКа)алкенила и (ЯКсКа)карбонила.
Во втором аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (II)
(П) или его фармацевтически приемлемую соль, где ц и 8 независимо имеют значения 0, 1 или 2;
и и ν независимо имеют значения 0, 1 или 2;
X выбран из 8, СН2, СНК5 и С(К5)2;
Υ представляет собой 8, СН2, СНК6 и С(К6)2;
каждый К1 и К2 независимо выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, формила, галогена, галогеналкила, гидроксиалкила, (ЯКаКь)алкила и (ЯКаКь)карбонила;
каждый К3 и К4 независимо выбран из водорода и К9-С(О)-;
каждый К5 и К6 независимо выбран из алкила, арила, галогена и гидрокси, где алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом, где содержащее от трех до шести членов кольцо необязательно замещено одной или двумя алкильными группами;
каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода, алкоксикарбонила, алкила, арилалкоксикарбонила, карбокси, галогеналкила и (ЯКаКь)карбонила; и каждый К9 независимо выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкила, алкилкарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкокси, арилалкила, арилоксиалкила, циклоалкила, (циклоалкил)алкила, циклоалкилоксиалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гидроксиалкила, -ЯКсКа, (ЯКсКа)алкенила, (ЫКсКа)алкила и (ЫКсКа)карбонила.
В третьем аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение формулы (III)
(ΠΙ), или его фармацевтически приемлемую соль, где ц и 8 независимо имеют значения 0, 1 или 2;
и и ν независимо имеют значения 0 или 1;
X выбран из СН2, СНК5 и С(К5)2;
Υ представляет собой СН2, СНК6 и С(К6)2;
когда присутствуют, К1 и/или К2 представляют собой галоген, где галоген представляет собой фтор; каждый К3 и К4 представляет собой К9-С(О)-;
когда присутствуют, К5 и/или К6 представляют собой галоген, где галоген представляет собой фтор; и каждый К9 независимо выбран из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкила, алкила, алкилкарбонилалкила, арила, арилалкенила, арилалкокси, арилалкила, арилоксиалкила, циклоалкила, (никлоалкил)алкенила, (циклоалкил)алкила, циклоалкилоксиалкила, галогеналкила, гетероциклила, гетероциклилалкенила, гетероциклилалкокси, гетероциклилалкила, гетероциклилоксиалкила, гидроксиалкила, -ЫКсКа, (ЯКсКа)алкенила, (ЯКсКа)алкила и (ЯКсКа)карбонила.
В четвертом аспекте настоящее изобретение обеспечивает соединение, выбранное из метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
(1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(Ы,Ыдиметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3
- 3 015756 метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4,4-дифтор-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
метил-((18)-1-(((1В,3В,5В)-3 -(5-(4'-(2-((1В,3В,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
метил-((1В)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Б-2-пиримидинил-О-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
(1В)-Б,Б-диметил-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-тетрогидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Б-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата; и метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамата;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В первом воплощении пятого аспекта фармацевтически приемлемой соль представляет собой дигидрохлорид.
В шестом аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
В первом воплощении шестого аспекта композиция, кроме того, содержит один или два дополнительных соединения, имеющих противо-НСУ активность.
Во втором воплощении по крайней мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
В третьем воплощении интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
В четвертом воплощении шестого аспекта композиция, кроме того, содержит один или два дополнительных соединения, имеющих противо-НСУ активность, где по крайней мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое улучшает развитие реакции хелперных Т-клеток 1-го типа, интерферирующего РНК, антисмыслового РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.
В пятом воплощении шестого аспекта композиция, кроме того, содержит один или два дополнительных соединения, имеющих противо-НСУ активность, где по крайней мере одно из дополнительных соединений, эффективно ингибирующих функцию мишени, выбрано из НСУ метилопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ хеликазы, НСУ Ν84Β белка, НСУ входа, НСУ сборки, НСУ выхода, НСУ Ν85Α белка и МРЭН для лечения НСУ инфекции.
В седьмом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения НСУ инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В первом воплощении седьмого аспекта способ, кроме того, включает введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих анти-НСУ активностью, перед, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
Во втором воплощении по крайней мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
В третьем воплощении интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
В четвертом воплощении введение одного или двух дополнительных соединений, имеющих противо-НСУ активность перед, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по крайней мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое улучшает развитие реакции хелперных Тклеток 1-го типа, интерферирующего РНК, антисмыслового РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.
В пятом воплощении способ, кроме того, включает введение одного или двух дополнительных соединений, имеющих противо-НСУ активность перед, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью, где по крайней мере одно из дополнительных соединений, эффективно ингибирующих функцию мишени, выбрано из НСУ метилопротеазы, НСУ сериновой
- 4 015756 протеазы, НСУ полимеразы, НСУ хеликазы, НСУ Ν84Β белка, НСУ входа, НСУ сборки, НСУ выхода, НСУ Ν85Ά белка и 1МРЭН для лечения НСУ инфекции.
Другие воплощения по настоящему изобретению могут содержать приемлемые комбинации из двух или большего количества воплощений и/или аспектов, раскрытых в настоящем изобретении.
Дополнительные другие воплощения и аспекты изобретения будут очевидны в соответствии с описанием, обеспеченным ниже.
Соединения по настоящему изобретению также существуют в виде таутомеров; поэтому настоящее изобретение также охватывает все таутомерные формы.
Описание настоящего изобретения должно быть рассмотрено в соответствии с правилами и принципами образования химической связи. В некоторых случаях это может быть необходимо, чтобы удалить атом водорода для размещения заместителя на любом заданном месте. Например, в структуре, показанной ниже
К8 может быть присоединен или к атому углерода в имидазольном кольце или, альтернативно, В8 может быть введен вместо атома водорода на азотном кольце, чтобы образовать Ν-замещенный имидазол.
Должно быть понятно, что соединения, охваченные настоящим изобретением, являются теми, которые обеспечивают подходящую стабильность для применения в качестве фармацевтического агента.
Подразумевается, что определение любого заместителя или радикала (например, К1, К2, В5, В6, и так далее) на конкретном месте в молекуле является независимым от определений в другом месте той же молекулы. Например, когда и равно 2, каждая из двух групп В1 может быть одинаковой или различной.
Все патенты, патентные заявки и печатные ссылки, процитированные в описании, при этом включены как ссылки в своей полноте. В случае несовместимости, будет преобладать настоящее изобретение, включая определения.
Как используют в настоящем описании, следующие термины имеют соответствующие значения. Как используют в настоящем изобретении, единственные формы а, ап и 111с подразумевают множественные ссылки, за исключением контекста, ясно определяющего иное.
За исключением иным образом установленного, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть замещены, как описано в каждом из соответствующих определений. Например, арильная часть арилалкильной группы может быть замещена, как описано при определении термина арил.
Термин алкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к прямой или разветвленной цепи группы, содержащей от двух до шести атомов углерода по крайней мере с одной углеродуглеродной двойной связью.
Термин алкенилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин алкенилоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенилоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин алкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин алкоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксигруппами.
Термин алкоксиалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин алкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин алкоксикарбонилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксикарбонильными группами.
Термин алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к группе, производной от прямой или разветвленной цепи насыщенного углеводорода, содержащего от одного до шести атомов углерода. В соединениях по настоящему изобретению, когда т и/или п равны 1 или 2; X и/или Υ представляет собой СНВ5 и/или СНВ6, соответственно, и В5 и/или В6 представляет собой алкил, каждый алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом углерода для обеспечения одной из структур, представленных ниже:
- 5 015756
где ζ имеет значение 1, 2, 3 или 4, ш' имеет значение 0, 1 или 2 и К50 представляет собой алкил. Когда ш имеет значение 2, две К50 алкильные группы могут быть одинаковыми или различными.
Термин алкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин алкилкарбонилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкилкарбонильными группами.
Термин алкилкарбонилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин алкилсульфанил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом серы.
Термин алкилсульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.
Термин арил, как используют в настоящем изобретении, относится к фенильной группе или бициклической конденсированной кольцевой системе, где одно или оба кольца представляют собой фенильную группу. Бициклические конденсированные кольцевые системы состоят из фенильной группы, конденсированной с содержащей от четырех- до шести членов ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Арильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к остатку исходной молекулы через любой замещаемый атом углерода в группе. Типичные примеры арильных групп включают, но без ограничения, инданил, инденил, нафтил, фенил и тетрагидронафтил. Арильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, вторичной арильной группы, арилалкокси, арилалкила, арилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ΝΚΧΚΥ, АКхКу)алкила, оксо и -Р(О)ОК2, где каждый К независимо выбран из водорода и алкила; и где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила является незамещенной и где вторичная арильная группа, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, гетероциклила и гетероциклильная часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила, кроме того, необязательно замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.
Термин арилалкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами.
Термин арилалкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через алкоксигруппу.
Термин арилалкоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арилалкоксигруппами.
Термин арилалкоксиалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилалкоксиалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин арилалкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин арилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гидрокси и -ΝΚ°Κά, где гетероциклил, кроме того, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и -ΝΚΧΚ?'.
Термин арилалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин арилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин арилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин арилоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арилоксигруппами.
Термин арилоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арилоксигруп- 6 015756 пе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин арилсульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к арильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.
Термины Подвеска и подвеска, как используют в настоящем изобретении, относится к группе, которая располагается на атоме азота конечного азотсодержащего кольца, то есть, пирролидиновых кольцах из соединения по примеру 1е. Должно быть понятно, что термин Подвеска или Подвеска может относится к реагенту, используемому для присоединения группы к конечному азотсодержащему кольцу или к фрагменту в конечном продукте, то есть Подвеска-51 или Фрагмент Подвески-51, найденный в Ь§-19.
Термин карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -С(О)группе.
Термин карбокси, как используют в настоящем изобретении, относится к -СО2Н-группе.
Термин циано, как используют в настоящем изобретении, относится к -СЫ-группе.
Термин циклоалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к насыщенной моноциклической, углеводородной кольцевой системе, имеющей от трех до семи атомов углерода и ноль гетероатомов. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, но без ограничения, циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, арила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -ΝΚΧΚΥ где арил и гетероциклил, кроме того, необязательно замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и нитро.
Термин (циклоалкил)алкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами.
Термин (циклоалкил)алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Алкильная часть (циклоалкил)алкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя группами, независимо выбранными из гидрокси и -ΝΚ/Κ.'1.
Термин циклоалкилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к циклоалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин циклоалкилоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкилоксигруппами.
Термин циклоалкилсульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к циклоалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.
Термин формил, как используют в настоящем изобретении, относится к -СНО группе.
Термины гало и галоген, как используют в настоящем изобретении, относится к Р, С1, Вг или I.
Термин галогеналкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к галогеналкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин галогеналкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к галогеналкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин галогеналкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.
Термин гетероциклил, как используют в настоящем изобретении, относится к содержащему четыре-, пять-, шесть- или семь- членов кольцу, включающему один, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Содержащее четыре члена кольцо не имеет двойных связей, содержащее пять членов кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и содержащие шесть и семь членов кольца имеют от нуля до трех двойных связей. Термин гетероциклил также включает бициклические группы, в которых гетероциклильное кольцо является конденсированным с еще моноциклической гетероциклильной группой или содержащим от четырех до шести членов ароматическими или неароматическими карбоциклическими кольцами; так же как мостиковые бициклические группы, такие как 7-азабицикло [2.2.1] гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы по настоящему изобретению могут быть присоединены к остатку исходной молекулы через любой атом углерода или атом азота в группе. Примеры гетероциклильных групп включают, но без ограничения, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы по настоящему изобретению необязательно замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, арила, арилалкила, арилкарбонила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, вторичной гетероциклильной группы, гетероциклилалкила, гетероциклилкарбонила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро, -ΝΚΧΚΥ, (ЫКхКу)алкила и оксо, где алкильная часть арилалкила и гетероциклилалкила являются незамещенными и где арил, арильная часть арилалкила, арильная часть арилкарбонила, вторичная гетероциклильная группа и гетероциклильная
- 7 015756 часть гетероциклилалкила и гетероциклилкарбонила, кроме того, необязательно замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.
Термин гетероциклилалкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами.
Термин гетероциклилалкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через алкоксигруппу.
Термин гетероциклилалкоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклилалкоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин гетероциклилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами. Алкильная часть гетероциклилалкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и -ΝΓΚ.'1. где арил, кроме того, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, галогена, галогеналкокси, галогеналкила, гидрокси и -ИКХКУ.
Термин гетероциклилалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклилалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин гетероциклилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин гетероциклилокси, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин гетероциклилоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклилоксигруппами.
Термин гетероциклилоксикарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гетероциклилоксигруппе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин гидрокси, как используют в настоящем изобретении, относится к -ОН-группе.
Термин гидроксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гидроксигруппами.
Термин гидроксиалкилкарбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к гидроксиалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин нитро, как используют в настоящем изобретении, относится к -ИО2-группе.
Термин -ИКаКь, как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, К3 и Кь которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы Ка и Кь независимо выбраны из водорода, алкенила и алкила.
Термин (ИККАалкил,, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ИКаКь-группами.
Термин (ИКаКь)карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ИК'К-группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин -ИКсКб, как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, радикалы Кс и К6 которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы Кс и К независимо выбраны из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилсульфонила, формила, галогеналкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (ИКеКг )алкила, (ИКеКг)алкилкарбонила, (ИКеКг)карбонила, (ИКеКг)сульфонила, -С(ИСИ)ОК' и -С(ИСИ)ИКХКУ, где К' выбран из алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилалкила, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила, кроме того, необязательно замещена одной -ИКеКг группой; и где арил, арильная часть арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила и арилсульфонила, гетероциклила и гетероциклильная часть гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкила, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила и гетероциклилоксикарбонила, кроме того, необязательно замещена одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.
Термин (ИКсКб)алкенил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ИКсКб группами.
Термин (ИКК^алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ИКсКб группами. Алкильная часть (ИКсКб)алкила, кроме того, необязательно замещена одной или двумя дополнительными группами, выбранными из алкокси, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкилсульфанила, арилалкоксиалкилкарбонила, карбокси, гетеро
- 8 015756 циклила, гетероциклилкарбонила, гидрокси и (ЫКеКг)карбонила; где гетероциклил, кроме того, необязательно замещен одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из алкокси, алкила, циано, галогена, галогеналкокси, галогеналкила и нитро.
Термин (ИКсКй)карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ΝΚ°Κά группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин -ΝΙΚΗ, как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, Ке и Кг которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы Ке и Кг независимо выбраны из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклоалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, (ЫНхКу)алкила и (ЫНхКу)карбонила.
Термин (МНеКг)алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ΝΚ.'Κ группами.
Термин ^КеР')алкилкарбонил. как используют в настоящем изобретении, относится к (МКеРг)алкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин (NΚеΚ^)карбонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ΝΚΚ группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через карбонильную группу.
Термин (ККеКг)сульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -ΝΝΚΚ группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через сульфонильную группу.
Термин -№кхК.у, как используют в настоящем изобретении, относится к двум группам, Кх и Ку которых присоединены к остатку исходной молекулы через атом азота. Радикалы Кх и Ку независимо выбраны из водорода, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, незамещенного арила, незамещенного арилалкоксикарбонила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного гетероциклила и (ΝΚΚ )карбонила, где Кх и Ку независимо выбраны из водорода и алкила.
Термин (ККхКу)алкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ΝΚ''Κ;/ группами.
Термин оксо, как используют в настоящем изобретении, относится к группе =0.
Термин сульфонил, как используют в настоящем изобретении, относится к -802- группе.
Термин триалкилсилил, как используют в настоящем изобретении, относится к -8ίΚ3 группе, где Κ представляет собой алкил. Κ группы могут быть одинаковыми или различными.
Термин триалкилсилилалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилильными группами.
Термин триалкилсилилалкокси, как используют в настоящем изобретении, относится к триалкилсилилалкильной группе, присоединенной к остатку исходной молекулы через атом кислорода.
Термин триалкилсилилалкоксиалкил, как используют в настоящем изобретении, относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилилалкоксигруппами.
В соединениях по настоящему изобретению существуют асимметричные центры. Указанные центры обозначают с помощью символов Κ или 8, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Должно быть понятно, что изобретение охватывает все стереохимические изомерные формы или их смеси, которые обладают способностью ингибирования Ν85Α. Индивидуальные стереоизомеры соединений могут быть получены путем синтеза из коммерчески доступных исходных продуктов, которые содержат хиральные центры или получены из смеси энантиомерных продуктов, с последующим разделением, таким как превращение в смесь диастереомеров, с последующим разделением или перекристаллизацией, хроматографическими способами или непосредственным разделением энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения специфической стереохимии являются или коммерчески доступными или могут быть получены и разделены с помощью способов, известных среднему специалисту.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут также существуют в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделимы.
Крутящая асимметрия из-за ограниченного вращения около асимметричной простой связи, например, из-за пространственного затруднения или деформации кольца, может допустить разделение различных конформационных вариантов структуры. Настоящее изобретение включает каждый конформационный изомер указанных соединений и их смесей.
Термин соединения по настоящему изобретению и эквивалентные выражения предназначены, чтобы охватить соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и соли. Подобным образом, ссылки на промежуточные соединения предназначены, чтобы охватить их соли, где так позволяет контекст.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль, как используют в настоящем изобретении, представляет соли или цвиттерионные формы соединений по настоящему изобретению, которые растворимы в воде или масле, или диспергированы, которые в рамках звучащего медицинского суждения, приемлемы для применения в контакте с тканями пациента без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соразмерных приемлемому соотношению польза/риска и
- 9 015756 эффективны для их обозначенного применения. Соли могут быть получены в конце при выделении и очистке соединений или раздельно, путем взаимодействия приемлемого атома азота с приемлемыми кислотами. Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспарат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, дигидробромид, дигидрохлорид, дигидроиодид, глицерофосфат, гемисульфат, гептапоат, гексаноат, формиат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, трихлорацетат, трифторацетат, фосфат, глютамат, бикарбонат, паратолуолсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут быть применены, чтобы образовать фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают неорганические кислоты, такие как хлористоводородная, бромистоводородная, серная и фосфорная и органические кислоты, таких как щавеливая, малеиновая, янтарная и лимонная.
Основно-аддитивные соли могут быть получены в конце при выделении и очистке соединений путем взаимодействия карбоксильной группы с приемлемым основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла или с аммиаком, или с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, так же как катионы нетоксичного четвертичного амина, такого как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, Ν,Ν-диметиланилин, Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенэтиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие типичные органические амины, пригодные для образования основно-аддитивных солей включают этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.
Когда возможно для использования в терапии, терапевтически эффективные количества соединения формулы (I), так же как его фармацевтически приемлемых солей, могут быть введены в виде химического соединения, можно представить активный ингредиент в виде фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение, кроме того, обеспечивает фармацевтические композиции, которые включают терапевтически эффективные количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и один или большее количество фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин терапевтически эффективное количество, как используют в настоящем изобретении, относится к общему количеству каждого активного компонента, которое достаточно, чтобы продемонстрировать значительную пользу для пациента, например, снижению вирусного воздействия. Как используют индивидуальный активный ингредиент, вводимый сам по себе, термин сам по себе относится к одному ингредиенту. Когда используют комбинацию, термин относится к объединенному количеству активных ингредиентов, которые приводят к терапевтическому эффекту или при введении в комбинации, периодически или одновременно. Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли являются теми, как описано выше. Носитель(и), разбавитель(и) или наполнитель(и) должны быть совместимы в смысле того, чтобы быть совместимыми с другими ингредиентами состава и не быть опасными для его реципиента. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также обеспечен способ получения фармацевтического состава, включая смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин фармацевтически приемлемый, используемый в данном описании, относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые при взвешенном медицинском решении подходят для применения в контакте с тканями пациентов без избыточной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соответствующих приемлемому отношению польза/риск и являются эффективными в отношении их предполагаемого использования.
Фармацевтические препараты могут быть представлены в дозированных лекарственных формах, содержащих заранее определенное количество активного ингредиента на единицу дозирования. Уровни дозировок соединений настоящего изобретения примерно от 0,01 до 250 мг на килограмм (мг/кг) массы тела в день, предпочтительно примерно от 0,05 до 100 мг/кг массы тела в день являются обычными для монотерапии с целью профилактики и лечения НСУ-опосредованного заболевания. Обычно фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят примерно от 1 до 5 раз в сутки или альтернативно в виде продолжающейся инфузии. Такое введение может применяться в качестве длительной или срочной терапии. Количество активного ингредиента, которое может быть комбинировано с веществаминосителями, для получения единой лекарственной формы, будет варьироваться в зависимости от патологического состояния, по поводу которого проводится лечение, тяжести состояния, времени введения, пути введения, скорости выведения используемого соединения, продолжительности лечения, возраста, пола, веса и состояния пациента. Предпочтительными дозированными лекарственными формами являются те, которые содержат суточную дозу или субдозу активного ингредиента, как было выше указано, или их подходящую часть.
Лечение может быть начато малыми дозами, существенно меньшими, чем оптимальная доза соеди
- 10 015756 нения. После этого дозировку постепенно увеличивают до достижения оптимального эффекта в этих условиях. В общем, соединение наиболее желательно вводить при уровне концентрации, который обычно приводит к эффективным противовирусным результатам и не вызывает вредных или опасных побочных эффектов.
Когда композиции настоящего изобретения включают комбинацию соединения настоящего изобретения и одного или более дополнительного терапевтического или профилактического агента, и оба соединение и дополнительный агент обычно находятся на уровне дозирования примерно от 10 до 150% и более предпочтительно от около 10 до 80% доз, обычно вводимых в режиме монотерапии.
Фармацевтические препараты могут быть адаптированы для введения посредством любого подходящего пути, например, пероральным путем (включая защечный подъязычный), ректальным, интраназальным, местным (включая защечный, подъязычный или чрескожный), вагинальным или парентеральным (включая подкожные, внутрикожные, внутримышечные, внутрисуставные, внутрисиновиальные, интрастернальные, интратекальные, внутриочаговые, внутривенные или внутрикожные инъекции или инфузии) путем. Такие препараты могут быть приготовлены с использованием любого из способов, известных в области фармацевтики, например, путем сочетания активного ингредиента с носителем(ями) или наполнителем(ями). Пероральное введение или введение посредством инъекции предпочтительно.
Фармацевтические препараты, адаптированные для перорального введения, могут быть приготовлены как дискретные единицы, такие как капсулы или таблетки; порошки или гранулы: растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; пищевые пенки или взбитые массы; или жидкие эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный лекарственный компонент может быть комбинирован с пероральным нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Порошки готовят путем измельчения соединения до подходящего малого размера и смешивания с аналогично измельченным фармацевтическим носителем, таким как пищевой углевод, как, например, крахмал или маннитол. Ароматизатор, консервант, диспергирующий агент или краситель может также присутствовать.
Капсулы готовят путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения ею формованного желатинового футляра. Глиданты и смазывающие вещества, такие как коллоидный кремний, тальк, магния стеарат, кальция стеарат, или твердый полиэтиленгликоль могут быть добавлены к порошковой смеси перед процедурой заполнения. Дезинтегрирующий или солюбилизирующий агент, такой как агар-агар, кальция карбонат или карбоната натрия может быть добавлен для улучшения биодоступности лекарственного средства, в случаях приема капсулы внутрь.
Более того, по желанию или по необходимости подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и красители могут также быть включены в эту смесь. Подходящие смазывающие вещества включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или беталактоза, сахаристые вещества кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или натрия альгинат, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль и т.п. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают натрия олеат, натрия хлорид и т. п. Дезинтегрирующие вещества включают помимо прочего крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бетонит, ксантановую камедь и т. п. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или комкования, добавления смазывающего вещества и дезинтегрирующего вещества и прессования в таблетки. Порошковую смесь готовят путем смешивания соединения, подходящим образом измельченного, с разбавителем или основой, как описано выше, и по необходимости со связывающим веществом, таким как карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, замедлитель растворения, такой как парафин, ускоритель всасывания, такой как четвертичная соль и/или поглощающее вещество, такое как бетонит, каолин или дикальция фосфат. Порошковая смесь может быть приготовлена путем смачивания связующими веществами, такими как сироп, крахмальная паста, смесь гуммиарабика или полученный раствор целлюлозных или полимерных материалов и продавливания через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковая смесь может быть пропущена через таблеточную машину и результатом являются неправильной формы комки, разделенные на гранулы. Гранулы могут быть смазаны для предотвращения прилипания к таблетирующему прессу посредством добавления стеариновой кислоты, стеариновой соли, талька или минерального масла. Смазанную затем смесь прессуют в таблетки. Соединения настоящего изобретения могут быть также комбинированы с сыпучим инертным носителем и прессованы в таблетки напрямую без проведения этапов гранулирования или комкования. Прозрачная или непрозрачная оболочка, состоящая из герметичного слоя шеллака, оболочка из сахара или полимерного материала и гладкая оболочка из воска может быть предусмотрена. Красители могут быть добавлены к этим оболочкам, чтобы различать различные лекарственные формы.
Жидкости для перорального применения, такие как раствор, сиропы и эликсиры могут быть приготовлены в дозированных лекарственных формах, так что заданная доза содержит определенное количество соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в подходящем ароматизированном водном растворе, тогда как эликсиры готовят с помощью нетоксичного носителя. Солюбилизирующие средства и эмульгаторы, такие как этоксилированные изостеариловые спирты и эфиры
- 11 015756 полиоксиэтиленсорбитола, консерванты, ароматизирующие добавки, такие как перечное масло или природные подсластители, или сахарин или другие искусственные подсластители и т.п. могут быть добавлены.
Если это необходимо, дозированные лекарственные средства для перорального введения могут быть микроинкапсулированными. Препарат также может быть приготовлен для продления или замедления высвобождения, например, с помощью помещения состоящего из частиц материала в оболочку из полимеров, воска или т. п.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут также быть введены в форме липосомальных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть также доставлены с помощью моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, к которым молекулы соединения прикреплены. Соединения могут также быть связаны с растворимыми полимерами, такими как носители нацеливаемых лекарств. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пиран сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Более того, соединения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного препарата, например, полимолочная кислота, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно-сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.
Фармацевтические препараты, адаптированные для чрескожного введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для пребывания в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Например, активный ингредиент может поступать из пластыря посредством ионофореза, как в общем описано в Рйагшасеи!1са1 Кекеатсй 1986, 3(6), 318.
Фармацевтические препараты, адаптированные для местного введения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Фармацевтические препараты, адаптированные для ректального введения, могут быть приготовлены в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические препараты, адаптированные для интраназального введения, в которых носитель является твердым веществом, включают сыпучий порошок, имеющий размер частиц, например, в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводится таким же образом, как и нюхательный порошок, т.е. путем быстрого вдыхания через носовой ход порошка из контейнера, который держат близко к носу. Подходящие препараты в случае, когда носитель жидкий для введения в виде интраназального спрея или носовых капель, включают водные или масляные растворы активного ингредиента.
Фармацевтические препараты, адаптированные для введения путем ингаляции, включают мелкодисперсные пудры и аэрозоли, которые могут быть получены с помощью различных видов дозирующих аэрозолей, небулайзеров или инсуфляторов.
Фармацевтические препараты, адаптированные для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.
Фармацевтические препараты, адаптированные для парентерального введения, включают водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые могут содержать антиоксиданты, буфера, бактериостатические средства, которые делают препарат изотоничным с кровью предполагаемого реципиента; и водные и неводные стерильные суспензии, которые могут включать суспендирующие агенты и загустители. Препараты могут быть представлены в однодозных или многодозных контейнерах, например, запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед применением. Растворы для немедленного приготовления препарата для инъекции и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.
Необходимо понимать, что наряду с ингредиентами, в частности упомянутыми выше, препараты могут включать другие агенты, традиционные в области, имеющей отношение к типу рассматриваемого препарата, например, таковые, подходящие для перорального введения могут включать ароматизаторы.
Термин пациент включает как людей, так и других млекопитающих.
Термин лечение относится к: (1) профилактике заболевания, расстройства или патологического состояния, возникающих у пациента, который может быть предрасположен к заболеванию, расстройству и/или патологическому состоянию, но еще не диагностировано их наличие у этого пациента; (ίί) подавлению заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. торможение их развития; и (ш) облегчение заболевания, расстройства или патологического состояния, т.е. вызывание регрессии заболевания, расстройства и/или патологического состояния.
Соединения настоящего изобретения могут также быть введены с циклоспорином, например, циклоспорином А. Циклоспорин А демонстрирует активность в отношении НСУ в клинических исследова
- 12 015756 ниях (Нера1о1о§у 2003, 38, 1282; Вюсйет. Вюрйуз. Кез. Соттип. 2004, 313,42; 1. Саз1гоеп1его1. 2003, 38, 567).
В нижеприведенной табл. 1 перечислены некоторые показательные примеры соединений, которые могут быть введены с соединениями настоящего изобретения. Соединения по изобретению могут быть введены с другими обладающими анти-НСУ активностью соединениями в комбинированной терапии, либо совместно, либо раздельно, или путем сочетания этих соединений в композиции.
Таблица 1
Торговое название Физиологический класс Тип ингибитора или мишень , Компанияпроизводитель
ΝΙΜ811 Ингибитор циклофилина Ыоуагйз
7а4ахт Иммуномодулятор 8схс1опе
8цуиз Метиленовый синий Βίοεηνϊδϊοη
АсШоп (СРС10101) ТЬК9 агонист Со1еу
ВаТаЬиПп (Т67) Противораковое средство Ингибитор β- тубулина Ти1апк 1пс., 8оиЙ1 Зап Вгапс1зсо, СА
1818 14803 Противовирусное средство антисмысловой 1818 РЬагтасеиПса1з 1пс, СайзЬаб, СА/Е1ап РЬагтасеийса1з 1пс., Νεν Уогк, ΝΥ
- 13 015756
Торговое название Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Компанияпроизводитель
8ипппе1ге1 Противовирусное средство Противовирусное средство Епбо РйагтасеиНсаН Ηο16ϊη§8 1пс., Скаббз Рогб, РА
08-9132 (АСН- 806) Противовирусное средство НСУ ингибитор АсЫШоп / ОНеаб
Соединения пиразолопиримиди на и соли из У/О2005047288 от 26 мая 2005 Противовирусное средство НСУ ингибиторы Αιτοχν ТкегареиНсз Ыб.
Εενονίπη Противовирусное средство ΙΜΡϋΗ ингибитор ЮВарИагт 1пс., СоЫа Меза, СА
МептеросНЪ (УХ497) Противовирусное средство ΙΜΡΌΗ ингибитор Уейех Ркагтасеибсак 1пс., СатЪпб§е, МА
ХТЬ-6865 (ХТЬ002) Противовирусное средство моноклональное антитело ХТЬ В юркагтасеибсак Ыб., Вейоνοί, 18геа1
Те1аргеуп (УХ-950, ЬУ-570310) Противовирусное средство Ингибитор сериновой протеазы N83 Уейех Ркагтасеибса18 1пс., СатЪпб^е, МА/ ЕН Ы11у апб Со. 1пс., ЬкНапароИз, ΙΝ
НСУ-796 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы У/уеШ / Уйорйагта
ΝΜ-283 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы 1бетх / Шуагбз
ОЬ-59728 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы Сепе ЬаЬз / Иоуагбз
ОЬ-60667 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы Сепе ЬаЬз / Иоуагбз
2'С МеА Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы СИ1еаб
Р816130 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы Коске
В.1626 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы Воске
2'С метиладенозин Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы Мегск
ΙΤΚ-003 Противовирусное средство КбКр ингибитор 1арап Токассо 1пс., Токуо, 1арап
- 14 015756
Торговое название Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Компанияпроизводитель
Εενονίπη Противовирусное средство рибавирин ΙΟΝ РйагтасеибсаН, СозБа Меза, СА
КбЬаутп Противовирусное средство рибавирин 8сйег1п§-Р1ои§11 СогрогаБюп, ΚεηΐΙν/ΟΓίΙι, N1
Уц-апнсйпе Противовирусное средство Пролекарство рибавирина КбЬарйагт 1пс., СозБа Меза, СА
Гептагуте Противовирусное средство рибозим ШЬогуте РйагтасеибсаН 1пс., ВоиМег, СО
ΒΙΕΝ-2061 Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы Воейпп§ег 1п§еШе1т РЕагта КО, 1п§еШе1т, Оегтапу
8СН 503034 Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы 8скепп§ Р1ои§й
Ζα(Ηζίιη Иммуномодулятор Иммуномодулятор 8с1С1опе РйагтасеибсаЕ 1пс., Зап МаБео, С А
Сер1епе Иммуномодулятор Иммуномодулятор Мах^т РИагтасеийса1з 1пс., Зап ϋίε§ο, С А
СеПСерБ Иммуносупрессант НСУ 1§О Иммуносупрессант Р. НоГГтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Вазе1, δν/ίίζεΓΠηά
Сг/асп Иммуносупрессант НСУ 1§О Иммуносупрессант ИаЫ В юрйагтасеи! 1са1з 1пс., Воса КаБоп, РЬ
А1Ьи£его>Е а Интерферон Альбумин ΙΡΝ-α2Ε Нитап Оепоте 8с1епсез 1пс., КоскуШе, Μϋ
1пГег§еп А Интерферон ΙΡΝ альфакон-1 ЬйегМипе РйагтасеиБ1са1з 1пс., ВпзЪапе, СА
Оте§а ΙΡΝ Интерферон ΙΡΝ-ω 1пБагс1а ТЬегареиБ1сз
ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701 Интерферон ΙΡΝ-β и ΕΜΖ701 ТгапзШоп ТкегареиББСз 1пс., ОпБапо, Сапаба
- 15 015756
Торговое название Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Компанияпроизводитель
КеЪ1£ Интерферон ΙΡΝ-βΐΗ Зегопо, Оепеуа, 8\уйгег1апс1
КоГегоп А Интерферон 1РМ-а2а Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ЬТО, Вазеф ЗкУЙгегИпй
Ιπϊγοπ А Интерферон ΙΡΝ-α26 8сйегт§-Р1ои§Ь Согрогайоп, ΚεηϊΙννΟΓύι, Νί
Ιηίτοη А и габахт Интерферон ΙΡΝ-α2ό/α 1 -тимозин Ке§епеКх В юрйагтюеийсаЕ 1пс., Вейгезйа, МИ/ 5с1С1опе Рйагтасеийсак 1пс, Зап Ма1ео, СА
КеЬекгоп Интерферон 1ЕИ-а2Ь/рибавирин 8с11егт§-Р1ои§11 Согрогайоп, КетРуогШ, N1
Асйттипе Интерферон ΙΝΡ-γ 1п1егМипе 1пс., ВпзЬапе, СА
ЫегГегоп-β Интерферон ИнтерферонА1а Зегопо
МиШГегоп Интерферон ΙΡΝ длительного действия У1га§епУа1епЙ8
АУеПГегоп Интерферон лимфобластоидный ΙΡΝ-αηΙ Сг1ахо8тШ1К1те ρίο, ихЬпй§е, ик
ОттГегоп Интерферон природный ΙΡΝ-а Упа§еп 1пс., Р1апкайоп, РЬ
Ре§а§у8 Интерферон пегилированный ΙΡΝ-α2α Р. Но££таш1-Ьа КосЬе ИГО, Вазеф 8\уйгег1апй
Ре§азу8 и Сер1епе Интерферон пегилированный ΙΡΝ-α23/ иммуномодулятор Махйп РЬагтасеийсаИ 1пс., Зап ϋίε§ο, СА
Ре§азу8 и КхЬаутп Интерферон пегилированный 1РЫ-а2а/рибавирин Р. Нойтапп-Ьа КосЬе ИГО, Ва8е1, Зууйгейапй
ΡΕΟ-ΙηίΓοη Интерферон пегилированный ΙΡΝ-α25 8сЬегт§-Р1ои§Ь Согрогайоп, Κεηίΐν/οτώ, N1
- 16 015756
Торговое название Физиологический класс Тип ингибитора или мишень Компанияпроизводитель
РЕО-1п1гоп/ ΚίΜνίπη Интерферон пегилированный ПЖ-а2Ь/рибавирин 8сйепп§-Р1ои§й СогрогаБоп, КешЮоПй, N1
ΙΡ-501 Защита печени Антифибротическое средство йНеуиз РйагтасеийсаЕ 1пс., Ьехт§1оп, МА
ИЖ-6556 Защита печени Ингибитор каспазы Шип РИагтасеиБсаЕ 1пс., Зап ϋίββο, СА
ΓΓΜΝ-191 (К-7227) Противовирусное средство ингибитор сериновой протеазы ЫегМипе РЕагтасеиБсаЕ 1пс., ВпзЬапе, СА
ОЬ-59728 Противовирусное средство Ингибитор Ν85Β репликазы СгепеШЪз
ΑΝΑ-971 Противовирусное средство ТЬК-7 агонист Апабуз
Соединения настоящего изобретения могут также быть использованы в качестве лабораторных реактивов. Соединения могут быть средством обеспечения исследовательских инструментов для дизайна исследований вирусной репликации, утверждения животных систем исследования и исследований структурной биологии для дальнейшего углубления знаний механизмов заболевания НСУ. Более того, соединения настоящего изобретения пригодны для установления или определения сайта связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.
Соединения по изобретению могут также быть пригодны для лечения или предотвращения вирусной контаминации материалов и, таким образом, снижать риск вирусной инфекции лабораторного или медицинского персонала или пациентов, которые контактируют с такими веществами как, например, кровь, ткань, хирургические инструменты и костюмы, лабораторные инструменты и костюмы, а также аппараты и материалы для забора и переливания крови.
Настоящее изобретение предназначено для охватывания соединений, имеющих формулу (I), полученных посредством процессов синтеза или посредством метаболических процессов, включая таковые, происходящие в организме человека или животного (ΐη νίνο) или процессов, происходящих ΐη νΐΐΓΟ.
Сокращения, используемые в настоящем описании, включая в особености включенные в иллюстративные схемы и последующие примеры хорошо известны среднему специалисту. Некоторые из сокращений используют как следующие: НАТи для гексафторфосфата О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№А'тетраметилурония; Вос или ВОС для трет-бутоксикарбонила; ΝΒ8 для Ν-бромсукцинимида; 1Ви или трет-Ви для трет-бутила; 8ЕМ для -(триметилсилил)этоксиметила; ΌΜ8Ο для диметилсульфоксида; МеОН для метанола; ТБА для трифторуксусной кислоты; КТ для комнатной температуры или времени задержки (следуя из контекста); 1К для времени задержки; ЕЭС! для гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида; ОМАР для 4-диметиламинопиридина; ТГФ для тетрагидрофурана; ΌΒϋ для 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен; трет-Ви; ΌΕΑ для диэтиламина; НМИ8 для гексаметилдисилазида; ΌΜΓ для Ν,Ν-диметилформамида; ΒζΣ для бензила; ЕЮН для этанола; 1РгОН или изоРгОН для изопропанола; Ме28 для диметилсульфида; Εΐ3Ν или ТЕА для триэтиламина; РБ для фенила; ОАс для ацетата; ЕЮ Ас для этилацетата; бррЕ для 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена; ίΡΓ2ΓΙΝ или □ШЕА для диизопропилэтиламин; СЮ для карбобензилокси; ιι-ΒιιΕί для н-бутиллитий; ΑСN для ацетонитрила; Б или Бг для часов; т или миуты для минут; 8 для сукунл; ΕίΠΜΟ8 для гексаметилдисилазида лития; ОПЕЛЕ для диизобутил алюминий гидрида; ТВЭМ8С1 для трет-бутилдиметилсилилхлорида; Ме для метила; са. для приблизительно; ОАс для ацетата; 1Рг для изопропила; Е1 для этила; Βη для бензила; и НОАТ для 1-гидрокси-7-азабензотриазола.
Сокращения, используемые в настоящем описании, включая в особености включенные в иллюстративные схемы и последующие примеры хорошо известны среднему специалисту.
Соединения и процессы по настоящему изобретению будут лучше поняты в совокупности со следующими схемами синтеза, которые демонстрируют способы, с помощью которых могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или получены с помощью общепринятых способов из уровня техники, известных среднему специалисту. Среднему специалисту будет очевидно, что соединения, определенные выше, синтезируют путем замещения соответствующих реагентов и агентов и при синтезе, показанным ниже. Среднему специалисту будет также очевидно, что стадии выборочного введения защиты и снятия защиты, так же как порядок проведения указанных стадий, могут быть проведены в различной очередности, в зависимости от природы переменных для успешного завершения синтеза, представленного ниже ниже. Переменные
- 17 015756 являются теми, как определено выше, если иное ниже не указано. Схема 1.
Симметричные или асимметричные бифенилы Арилгалоид 1 и бороновый эфир 2 могут быть связаны для получения биарила 3, используя стандартные условия связывания по Сузуки-Миаура (Αη^\ν Сйет. Ιηί. Ей. Епд1 2001, 40, 4544). Следует отметить, что аналог бороновый кислоты 2 может быть использован вместо эфира. Моно-снятие защиты с пирролидинового остатка может быть осуществлено, 12 13 12 13 когда К и К являются различными. Когда К = бензил и К = трет-бутил обрабатывают в условиях гидрогенолиза и получают соединение 4. Например, может быть использован Рй/С катализатор в присутствии основания, такого как карбонат калия. Ацилирование соединения 4 может быть осуществлено в обычных условиях ацилирования. В этом отношении может быть использован реагент связывания, такой как НΑТυ в комбинации с аминовым основанием, таким как основание Ханига. Альтернативно, соединение 4 может взаимодействовать с изоцианатом или карбамоилхлоридом для обеспечения соединений формулы 5, где К представляет собой амин. Кроме того, снятие защиты с соединения 5 может быть осуществлено путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Могут быть использованы стандартные условия, аналогичные тем, которые используют, чтобы превратить соединение 4 в соединение 5 для получения соединения 7 из соединения 6. В другом воплощении, где К12 = К13 = трет-Ви, прямое превращение в соединение 8 может быть осуществлено путем обработки соединения 3 сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Превращение соединения 8 в соединение 7 осуществляют аналогичным образом в соответствии со способами, используемыми для получения соединения 5 из соединения 4 или соединения 7 из соединения 6. В этом случае, тем не менее, подвески в соединении 7 будут идентичны.
Схема 2. Ассимметрично замещенные бифенилы
Превращение соединения 6 (из схемы 1) в соединение 10 может быть выполнено, используя стандартные условия связывания амида, такое как НΑТυ с основанием амина, таким как основание Ханига. Снятие защиты может быть осуществлено сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусной кислотой, получая на выходе соединение 11. Соединение 11 может затем быть превращено в соединения по примеру 12, 13 или 14, используя хлорангидрид кислоты, изоцианат или карбамоилхлорид или хлорформиат соответственно.
- 18 015756 (к5)8
Схема 3. Симметрично преобразованные бифенилы
Соединение 15 (15 = 7 (схема 1), где каждый К9 представляет собой -ΟΗ(ΝΗΒοο)Κ18) может быть превращено в соединение 16 путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Из соединения по примеру 17, 18 и 19 могут быть получены из соединения по примеру 15 путем обработки соединения по примеру 16 соответствующм хлорформиатом, изоцианатом или карбамоилхлоридом или хлорангидридом кислоты соответственно.
Схема 4. Симметричные бифенилы
Симметричные бифенильные аналоги (соединения формулы 7, где обе части молекулы являются эквивалентными) могут быть синтезированы, исходя из бромкетона 20. Аминирование путем замещения нуклеофилом, таким как азид, фталимид или предпочтительно диформиламид натрия (Υίπβΐίπ апй Нопдшеп, §уп1йе818 1990, 122) с последующим снятием защиты дает соединение 21. Конденсация в обычных условиях аминирования, таких как ΗΆΤϋ и основание Ханига с соответствующей защищенной аминокислотой обеспечивает соединение 22. Нагревание с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения приводит к образованию соединения 3, с которого может быть снята защита сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота (К12 = К13 = трет-Ви) или путем гидрогенолиза газообразным водородом и катализатором из переходного металла, таким как Ρά/С (К12 = К13 = бензил). Ацилирование может быть осуществлено карбоновой кислотой (К9СО2Н) в соответствии со способом, аналогичным превращению соединения 21 в соединение 22. Образование мочевины может быть осуществлено путем обработки соответствующим изоцианатом (К = К К Ν; К =Н) или карба9 24 25 25 моилхлоридом (К9 = К24 К25 Ν; К25 отличен от водорода).
- 19 015756
Схема 5. Исходные продукты 25 и 2
Схема 5 описывает получение некоторых из исходных продуктов, неоходимых для синтетических последовательностей, представленных на схемах 1-4. Ключевое промежуточное соединение 25 (аналогично соединению 1 на схеме 1) получают из кето-амида 24 или кето-эфира 27 путем нагревания с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения. Кето-амид 24 может быть получен из соединения 23 путем конденсации с соответствующими цикличными или ацикличными аминокислотами в обычных условиях образования амида. Бромид 26 может привести к получению соединения 23 путем обработки нуклеофилом, таким как азид, фталимид или диформиламид натрия (8уп1йе818 1990, 122) с последующим снятием защиты. Бромид 26 может также быть превращен в соединение 27 путем взаимодействия с соответствующими цикличными или ацикличными Ν-защищенными аминокислотами в присутствии основания, такого как карбонат калия или бикарбонат натрия. Броминирование соединения 28 с источником иона броминирования, таким как бром, ΝΒ8 или СВг4 кприводит к образованию соединения 26. Бромид 25 может быть превращен в бороновый эфир 2 путем обработки биспинакалотодибором при катализе палладия в соответствии со способомом, описанным в 1оигпа1 о! Огдап1е Сйеш181гу 1995, 60, 7508 или его вариантах
(В1).
Схема 6. Исходный продукт 31а
В другом воплощении, исходные продукты, такой как 31а (аналогичный соединению 25 на схеме 5 и соединению 1 на схеме 1), могут быть получены путем взаимодействия бромимидазольного производного 31 в условиях связывания по Сузуки с различными хлорзамещенными арилбороновыми кислотами, которые могут или быть получены с помощью стандартных методик (см., например, Огдаше Ье11ег8 2006, 8, 305 и ссылки, приведенные там), или приобретены от коммерческих поставщиков. Бромимидазол 31 может быть получен путем бромирования имидазола 30 источником иона бромирования, таким как бром, СВг4 или Ν-бромсукцинимид. Имидазол 30 может быть получен из Ν-защищенных аминокислот, которые являются соответствующим образом замещенными путем взаимодействия с глиоксалем в метанольном растворе гидроксида аммония.
- 20 015756
В еще другом воплощении настоящего изобретения, арилгалоид 32 может быть связан в условиях по Сузуки-Миура катализа палладием, чтобы образовать гетероарильное производное 34. Соединение 34 может быть превращено в соединение 35 путем обработки в условиях гидрогенолиза водородом и катализатором из переходного металла, таким как палладий на угле (К13 = бензил). Ацилирование соединения 35 может быть осуществлено соответствующим хлорангидридом кислоты (К9СОС1) в присутствии основания, такого как триэтиламин, с соответствующим образом замещенной карбоновой кислотой (К9СО2Н) в присутствии стандартного реагента связывания, такого как НАТИ или с помощью изоцианата (Κ27Νί'Ό, где К9 = Κ27Κ28Ν-; К28 = Н) или карбамоилхлорида (К27К2^СОС1, где К9 = Κ27Κ28Ν-). Соединение 37 может быть получено из соединения 36 (К12 = трет-Ви) путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Ацилирование полученного амина в соединение 37, что дает соединение 38, может быть осуществлено как преобразование соединения 35 в соединение 36. В случаях, где К12 = К13, соединение 34 может быть непосредственно преобразовано в соединение 39 путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота (К12 = К13 = трет-Ви) или путем применения условий гидрогенолиза водородом и катализатора из переходного металла, такого как палладий на угле (К12 = К13 = бензил). Ацилирование соединения 39 может быть осуществлено аналогичным образом, так как описано для преобразования соединения 35 в соединение 36.
Схема 8.
Гетероарилхлорид 29 может быть превращен в симметричный аналог соединения 40 путем обработки исходным палладием, таким как дихлорбис(бензонитрил)палладия в присутствии тетракис(диметиламино)этилена при повышенной температуре. Удаление 8ЕМ эфира и Вос карбаматов, находящихся в соединении 40, может быть осуществлено в одну стадию путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота, обеспечивая соединение 41. Превращение в соединение 42
- 21 015756 может быть осуществлено в соответствии с условиями, аналогичными условиям, используемым при превращении соединения 38 в соединение 39 на схеме 7.
К20 * я1кохутеТЬу1 от Н
УУ, X, Υ 2 = С от N а! 1ей51 опе οί νν, X, Υ, апб Ζ тиз! Ье С к® сап Ье а!ку1 от ΝΡ27Κ28 (Р5)=
Схема 9. Симметричная подвеска замещенных гетероарилов
Соединение 43 (аналогичное соединению 42, где К23 = -СН^НВос)К24) может быть превращено в соединения 45, 46 и 47 через методики, аналогичные тем, которые описаны на схеме 3. В случаях, где К20 = алкоксиметил (то есть 8ЕМ), удаление может быть осуществлено вместе с удалением Вос карбамата (то есть соединение 43 в соединение 44), используя сильные кислоты, такие как НС1 или трифторуксусная кислота.
Схема 10. Исходный продукт 29
Гетероарилбромиды 54 могут взаимодействовать с винилстананом, таким как трибутил-(1этоксивинил)олово в присутствии исходного палладия, такого как дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) для обеспечения соединения 55, которое может быть затем преобразовано в бромкетон 51 путем обработки источником иона бромирования, таким как Ν-бромсукцинимид, СВг4 или бром. Альтернативно, кето-замещенные гетероарилбромиды 53 могут быть непосредственно превращены в соединение 51 путем обработки источником иона бромирования, таким как бром, СВг4 или Ν-бромсукцинимид. Бромид 51 может быть превращен в аминокетон 48 путем добавления азида натрия, фталимида калий или диформиламида натрия (8упШе818 1990 122) с последующим снятием защиты. Аминокетон 48 может затем быть связан с соответствующим образом замещенной аминокислотой в обычных условиях образования амида (то есть реагент связывания, такой как НАТи в присутствии мягкого основания, такого как основание Ханига) для обеспечения соединения 49. Соединение 49 может затем быть, кроме того, преобразовано в имидазол 50 путем взаимодействия с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения. Альтернативно, соединение 51 может непосредственно взаимодействовать с соответствующим образом замещенной аминокислотой в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия или карбонат калия, обеспечивая соединение 52, которое может, в свою очередь, взаимодействовать с ацетатом аммония в термальных условиях или в условиях микроволнового облучения для обеспечения соединения 50. Имидазол 50 может быть защищенным алкоксилметильной группой путем обработки соответствующим алкоксиметилгалоидом, таким как 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид после певичного депротонирования сильным основанием, таким как гидрид натрия.
- 22 015756
Схема 11. Замещенные фенилглициновые производные
Замещенные фенилглициновые производные могут быть получены с помощью ряда способов, представленных ниже. трет-Бутиловый эфир фенилглицина может быть восстановительно алкилирован (направление А) соответствующим альдегидом и восстановителем, таким как цианоборогидрид натрия в кислой среде. Гидролиз трет-бутилового эфира может быть осуществлен сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусная кислота. Альтернативно, фенилглицин может быть алкилирован алкилгалоидом, таким как этилиодид и основанием, таким как бикарбонат натрия или карбонат калия (направление В). Направление С демонстрирует восстановительное алкилирование фенилглицина как в направлении А и последующее вторичное восстановительное алкилирование альтернативным альдегидом, таким как формальдегид в присутствии агента восстановления и кислоты. Направление Ώ демонстрирует синтез замещенных фенилглицинов через соответствующие аналоги миндальной кислоты. Превращение вторичных спиртов в компонент уходящей группы может быть осуществлено с помощью птолуолсульфонилхлорида. Замещение тозилатной группы соответствующим амином, с последующим восстановительным удалением бензилового эфира, может обеспечить замещенные фенилглициновые производные. В направлении Е рацемическое замещенное фенилглициновое производное разделяют путем эстерификации энантиомерно чистым хиральньгм вспомогательным веществом, таким как, но без ограничения, (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол, оксазолидон Эванса или энантиомерно чистотый пантолактон. Разделение диастереомеров осуществляют через хроматографию (силикагель, НРЬС, кристаллизация и так далее) с последующим удалением хирального вспомогательного вещества, обеспечивая энантиомерно чистотые фенилглициновые производные. Направление Н демонстрирует синтетическую последовательность, которая пересекается с направлением Е, где вышеупомянутое хиральное вспомогательное вещество вводят до ввода амина. Альтернативно, эфир арилуксусной кислоты может быть броминирован источником иона бромирования, таким как бром, Ν-бромсукцинимид или СВг4. Полученный бензилированный бромид может быть замещен различными моно- или дизамещенными аминами в присутствии основания третичного амина, такого как триэтиламин или основание Ханига. Гидролиз метилового эфира путем обработки гидроксидом лития при пониженной температуре или 6Ν раствором НС1 при повышенной температуре, обеспечивает замещенные фенилглициновые производные. Другой способ показан в направлении С. Аналоги глицина могут быть произведены различными арилгалоидами в присутствии исходного палладия (0), такого как бис(трибутилфосфин) палладий и основания, такого как фосфат калия. Полученный эфир может затем быть гидролизован путем обработки основанием или кислотой. Должно быть понятно, что в уровне техники существуют другие, хорошо известные способы получения фенилглициновых производных и могут быть улучшены для обеспечения требуемых соединений в настоящем описании. Также должно быть понятно, что конечные фенилглициновые производные могут быть очищены до энантиомерной чистоты, выше чем 98% ее через препаративную НРЬС.
- 23 015756
Р27СНО
гебийапТ зерагаиоп οί сГтега восстановитель сложный эфир гидролиз восстановление разделение эстерификация хиральное вспомогательное аещество броминирование
Схема 12. Ацилированные аминокислотные производные
В другом воплощении по настоящему изобретению, ацилированные фенилглициновые производные могут быть получены как представлено ниже. Фенилглициновые производные, где карбоновую кислоту защищают в виде легко удаляемого эфира, могут быть ацилированы хлорангидридом кислоты в присутствии основания, такого как триэтиламин для обеспечения соответствующих амидов (направление А). Направление В демонстрирует ацилирование исходной фенилглициновой производной соответствующим хлорформиата, в то время как направление С представляет взаимодействие с соответствующим изоцианатом или карбамоилхлоридом. С каждого из трех промежуточных соединений, показанных в направлениях А-С, может быть снята защита с помощью способов, известных среднему специалисту (например, обработка трет-бутилового эфира сильным основанием, таким как НС1 или трифторуксусная кислота).
Схема 13. Аминозамещенные фенилуксусные кислоты могут быть получены путем обработки хлорметилфенилуксусной кислоты избытком амина.
Условия анализа структуры
Оценку чистоты и масс-спетра низкого разрешения проводят на 8111таб/и ЬС 8уз1ет, связанной с Аа1егз М1сготаз8 /О М8 8уз1ет. Следует отметить, что времена задержки могут незначительно меняться между устройствами. ЬС условия, применяемые для определения времена задержки (ΐκ), следующие:
- 24 015756
Условие 1.
Колонка = Рйепотепех-Еипа 3.0 х 50 тт 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Условие 2.
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% ТРА в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% ТРА в 90% смеси метанол/10% Н2О
Колонка = РИепотепех-Ьипа 4.6X50 тт 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 5 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% ТРА в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% ТРА в 90% смеси метанол/10% Н2О Условие 3.
Колонка = НРЬС ХТЕККА С18 3.0 х 50тт 87
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Время окончания = 4 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% ТРА в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% ТРА в 90% смеси метанол/10% Н2О
Условие М1.
Колонка: Ьипа 4.6Х 50 тт 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Время окончания = 4 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Растворитель А: = 95% Н2О: 5^ СНзСЫ, 10 тт Ацетат аммония
Растворитель В: = 5% Н2О : 95% СНзСИ; 10 тт Ацетат аммония
Синтез общих частей
Подвеска-1
Суспензию 10% Ρά/С (2.0 г) в метаноле (10 мл) добавляют к смеси (К)-2-фенилглицина (10 г, 66,2 ммоль), формальдегида (33 мл 37 вес.% в воде), 1Ν раствора НС1 (30 мл) и метанола (30 мл) и подверга- 25 015756 ют воздействию Н2 (60 пси) (1 пси = 1 фунт на квадратный дюйм = 0.069 бар) в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит ) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола для обеспечения НС1 соли Подвески-1 в виде игл белого цвета (4,0 г). Оптическое вращение: -117.1° [с = 9.95 мг/мл в Н2О; λ = 589 нм].
Ή ΝΜΒ (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): δ 7,43-7,34 (м, 5Н), 4,14 (с, 1Н), 2,43 (с, 6Н); ЬС (Условие 1): Ц = 0.25; ЬС/Μδ: Вычислено для [М+Н]+СюН1^О2 180.10; Получено: 180.17; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ С10Н^О2 180.1025; Получено: 180.1017.
Подвеска-2
/Ί
NаΒНзСN (6,22 г, 94 ммоль) добавляют порциями более нескольких минут к охлажденной (лед/вода) смеси (В)-2-фенилглицина (6,02 г, 39,8 ммоль) и МеОН (100 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 5 мин. По каплям добавляют ацетальдегид (10 мл) в течение более 10 мин и перемешивание продолжают при той же самой охлаждающей температуре в течение 45 мин и при температуре окружающей среды в течение ~ 6,5 ч. Реакционную смесь охлаждают повторно на бане воды со льдом, обрабатывают водой (3 мл) и затем гасят путем добавления по каплям концентрированной НС1 в течение более ~45 мин, пока значение рН смеси не станет равным ~ 1,5-2,0. Охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают, пока происходит добавление концентрированной НС1, для того чтобы поддержать значение рН смеси около 1,5-2,0. Реакционную смесь перемешивают в течение более ночи, фильтруют, чтобы удалить суспензию белого цвета и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт перекристаллизовывают из этанола, что дает НС1 соль Подвески-2 в виде блестящего твердого вещества белого цвета в две порции (порция-1: 4,16 г; порция-2: 2,19 г).
Ή ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ= 2,5 част./млн, 400 МГц): 10,44 (1,00, широкий с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 5,30 (с, 1Н), 3,15 (широкий м, 2Н), 2,98 (широкий м, 2Н), 1,20 (видимый широкий с, 6Н). Порция-1: [α]25 -102,21° (с = 0,357, Н2О); порция-2: [α]25 -99,7° (с = 0.357, Н2О). ЬС (Условие 1): 1К = 0,43 мин; ЬС/Μδ: Вычислено для [М+Н]+С12Н1^О2: 208.13; Получено: 208,26.
Подвеска-3
Ацетальдегид (5.0 мл, 89.1 ммоль) и суспензию 10% Рй/С (720 мг) в смеси метанол/Н2О (4 мл/1 мл) последовательно добавляют к охлажденной (-15°С) смеси (В)-2-фенилглицина (3.096 г, 20.48 ммоль), 1Ν раствора НС1 (30 мл) и метанола (40 мл). Охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в атмосфере Н2 из баллона в течение 17 ч. Вводят дополнительное количество ацетальдегида (10 мл, 178.2 ммоль) и перемешивание продолжают в атмосфере Н2 в течение 24 ч [Замечание: подачу Н2 возобновляют при необходимости в течение реакции]. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола для обеспечения НС1 соли (В)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислотой в виде блестящего твердого вещества белого цвета (2,846 г).
Ή ЯМР (ΌΜ^-ά^ δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 14,15 (широкий с, 1Н), 9,55 (широкий с, 2Н), 7,55-
7,48 (м, 5Н), 2,88 (широкий м, 1Н), 2,73 (широкий м, 1Н), 1,20 (видимый т, I = 7,2, 3Н). ЬС (Условие 1): Ц = 0,39 мин; > 95% индекс гомогенности; ЬС/Μδ: Вычислено для [М+Н]+ С10Н^О2: 180,10; Получено: 180,18.
Суспензию 10% Рй/С (536 мг) в смеси метанол/Н2О (3 мл/1 мл) добавляют к смеси (В)-2(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты/НС1 (1,492 г, 6,918 ммоль), формальдегида (20 мл 37 вес.% в воде), 1Ν раствора НС1 (20 мл) и метанола (23 мл). Реакционную смесь перемешивают атмосфере Н2 из баллона в течение ~72 ч, где подачу Н2 возобновляют при необходимости. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропанола (50 мл) для обеспечения НС1 соли Подвески-3 в виде твердого вещества белого цвета (985 мг).
Ή ЯМР (ΌΜ^-Ή, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 10,48 (широкий с, 1Н), 7,59-7,51 (м, 5Н), 5,26 (с, 1Н), 3,08 (видимый широкий с, 2Н), 2,65 (широкий с, 3Н), 1,24 (широкий м, 3Н). ЬС (Условие 1): Ц = 0,39 мин; > 95 % индекс гомогенности; ЬС/Μδ: Вычислено для [Μ+Н]+С11Н16NΟ2: 194,12; Получено: 194,18; ΙΙΚΜ/: Вычислено для [М+Н]+ СПН16ДО2: 194,1180; Получено: 194,1181.
- 26 015756
С1СО2Ме (3,2 мл, 41,4 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному (лед/вода) ТГФ (410 мл) полураствору (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетат/НС1 (9,877 г, 40,52 ммоль) и диизопропилэтиламина (14,2 мл, 81,52 ммоль) в течение более 6 мин и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 5,5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают 1Ν раствором НС1 (25 мл) и насыщенным раствором №1НСО3 (30 мл), сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное бесцветное масло растирают в порошок с гексаном, фильтруют и промывают гексаном (100 мл) для обеспечения (К)трет-бутил-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетата в виде твердого вещества белого цвета (7,7 г).
'Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2,5 част. на млн, 400 МГц): 7,98 (д, 1 = 8,0, 1Н), 7,37-7,29 (м, 5Н), 5,09 (д, 1 = 8, 1Н), 3,56 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н). ЬС (Условие 1): 1К = 1,53 мин; -90% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для |Μ+Να|' ^/β^ΝΝΟ^ 288,12; Получено: 288,15.
Трифторуксусную кислоту (16 мл) по каплям добавляют к охлажденному (лед/вода) СН2С12 (160 мл) раствору указанного выше продукта в течение более 7 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Так как снятие защиты еще не завершено, вводят дополнительное количество трифторуксусной кислоты (1.0 мл) и перемешивание продолжают в течение еще 2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный маслянистый остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (15 мл) и гексаном (12 мл) для обеспечения осадка. Осадок фильтруют и промывают смесью диэтиловый эфир/гексан (~ 1:3 соотношение; 30 мл) и сушат в вакууме для обеспечения Подвески-4 в виде пушистого твердого вещества белого цвета (5,57 г). Оптическое вращение: -176,9° [с = 3,7 мг/мл в Н2О; λ = 589 нм].
'|| ЯМР (ОМ8О-б6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 12,84 (широкий с, 1Н), 7,96 (д, 1 = 8.3, 1Н), 7,417,29 (м, 5Н), 5,14 (д, 1 = 8,3, 1Н), 3,55 (с, 3Н). ЬС (Условие 1): 1К = 1,01 мин; > 95 % индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С10Н^О4 210,08; Получено: 210,17; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С10Н^О4 210,0766; Получено: 210,0756.
Подвеска-5
Смесь (К)-2-фенилглицина (1.0 г, 6,62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,57 г, 7,27 ммоль) и №2СО3 (2,10 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и подкисляют 1Ν раствором НС1 до значения рН, равного 3-4, и летучий компонент удаляют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (вода/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты Подвески-5 в виде полувязкой пены белого цвета (1,0 г).
'|| ЯМР (ОМ8О-б6, δ = 2,5, 500 МГц): δ 10,68 (широкий с, 1Н), 7,51 (м, 5Н), 5,23 (с, 1Н), 3,34 (видимый широкий с, 2Н), 3,05 (видимый широкий с, 2Н), 1,95 (видимый широкий с, 4Н); 1К = 0,30 мин (Условие 1); > 98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+С12Н1&ЫО2: 206.12; Получено: 206,25.
Подвеска-6
он
Соль трифторуксусной кислоты Подвески-6 синтезируют из (К)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2брометокси)этана путем использования способа получения Подвески-5.
'|| ЯМР (ОМ8О-б6, δ = 2,5, 500 МГц) δ: 12,20 (широкий с, 1Н), 7.50 (м, 5Н), 4.92 (с, 1Н), 3.78 (видимый широкий с, 4Н), 3.08 (видимый широкий с, 2Н), 2.81 (видимый широкий с, 2Н); 1К = 0.32 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С12Н^О3: 222.11; Получено: 222.20; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С12Н1&ЫО3: 222.1130; Получено: 222.1121.
- 27 015756
Подвеска-7
Сар-7а: епапНотег-1
Сар-7Ь: епап1ютег-2
I
Раствор СН2С12 (200 мл) п-толуолсульфонилхлорида (8.65 г, 45.4 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному (-5°С) СН2С12 (200 мл) раствору (8)-бензил-2-гидрокси-2-фенилацетата (10.0 г, 41.3 ммоль), триэтиламина (5,75 мл, 41,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,504 г, 4,13 ммоль), пока значение температуры поддерживается температуру между -5°С и 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 9 ч и затем выдерживают в холодильнике (-25°С) в течение 14 ч. Ей дают возможность нагреться до температуры окружающей среды и промывают водой (200 мл), 1Ν раствором НС1 (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения бензил-2-фенил-2-(тозилокси)ацетата в виде вязкого масла, которое застывает при стоянии (16.5 г). Хиральную чистоту продукта не контролируют и этот продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (БМ80-й6, δ = 2,5, 500 МГц) δ 7,78 (д, I = 8,6, 2Н), 7,43-7,29 (м, 10Н), 7,20 (м, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 5,16 (д, I = 12,5, 1Н), 5,10 (д, I = 12,5, 1Н), 2,39 (с, 3Н). Ц = 3,00 (Условие 3); >90% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С22Н20№058: 419,09; Получено: 419,04.
ТГФ (75 мл) раствор бензил-2-фенил-2-(тозилокси)ацетата (6,0 г, 15,1 ммоль), 1-метилпиперазина (3,36 мл, 30,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (13,2 мл, 75,8 ммоль) нагревают при температуре 65°С в течение 7 ч. Реакционной смеси дают возможность остыть до температуры окружающей среды и летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой и органический слой промывают водой и рассолом, сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, этилацетат) для обеспечения бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетата в виде вязкого масла оранжево-коричневого цвета (4,56 г). Хиральный НРЬС анализ (СЫга1ее1 0Б-Н) показывает, что образец представляет собой смесь энантиомеров с соотношением от 38,2 до 58,7. Разделение энантиомеров осуществляют следующим образом: продукт растворяют в 120 мл раствора этанол/гептан (1:1) и впрыскивают (5 мл/впрыск) на хиральную НРЬС колонку (СЫгаее1 01, 5 см ΙΌ х 50 см Ь, 20 мкм), элюируя смесью 85:15 гептан/этанол при скорости потока 75 мл/мин и контролируют при 220 нм.
Энантиомер-1 (1,474 г) и энантиомер-2 (2,2149 г) извлекают в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (СБС13, δ = 7,26, 500 МГц) 7,44-7,40 (м, 2Н), 7,33-7,24 (м, 6Н), 7,21-7,16 (м, 2Н), 5,13 (д, I = 12,5, 1Н), 5,08 (д, I = 12,5, 1Н), 4,02 (с, 1Н), 2,65-2,38 (видимый широкий с, 8Н), 2,25 (с, 3Н). ΐκ = 2,10 (Условие 3); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С20Н2А202: 325,19; Получено: 325,20.
Метанольный раствор (10 мл) любого энантиомера бензил-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2фенилацетата (1,0 г, 3,1 ммоль) добавляют к суспензии 10% Рй/С (120 мг) в метаноле (5,0 мл). Реакционную смесь подвергают воздействию водорода из баллона при тщательном контролировании в течение <50 мин. Сразу после завершения реакции катализатор фильтруют через диатомит (Целит) и фильтрат концентрируют в вакууме для обеспечения Подвески-1, загрязненной фенилуксусной кислотой в виде пены рыжего цвета (867,6 мг; масса имеет значение выше теоретического выхода). Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (БМ80-Й6, δ = 2,5, 500 МГц) δ 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,37-7,24 (м, 3Н), 3,92 (с, 1Н), 2,63-2,48 (видимый. уширенный, 2Н), 2,48-2,32 (м, 6Н), 2,19 (с, 3Н); Ц = 0,31 (Условие 2); >90% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^у 235,14; Получено: 235,15; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+СпН19А02: 235,1447; Получено: 235,1440.
Синтез Подвески-8 и Подвески-9 проводят в соответствии с синтезом Подвески-1 путем использования соответствующих аминов для стадии замещения 8Ν2 (то есть 4-гидроксипиперидин для Подвески8 и (8)-3-фторпирролидин для Подвески-9) и изменяют условия для разделения соответствующих стереоизомерных промежуточных соединений, как описано ниже.
Подвеска-8
8а: епапкотеМ
8£>: епапкотег-2
Энантиомерное разделение промежуточного бензил-2-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляют путем применения следующих условий: соединение (500 мг) растворяют в смеси эта
- 28 015756 нол/гептан (5 мл/45 мл). Полученный раствор впрыскивают (5 мл/впрыск) на хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 Оф 2 см ГО х 25 см Ь, 10 мкм), элюируя смесью 80:20 гептан/этанол при скорости потока 10 мл/мин, контролируют при 220 нм, для обеспечения 186.3 мг энантиомера-1 и 209.1 мг энантиомера-2 в виде вязких масел светло-желтого цвета. Указанный бензиловый эфир гидрируют в соответствии с методикой получения Подвески-7, что обеспечивает Подвеску-8:
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, δ = 2,5, 500 МГц) 7,40 (д, I = 7,2Н), 7,28-7,20 (м, 3Н), 3,78 (с, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 2,93 (м, 1Н), 2,62 (м, 1Н), 2,20 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,42 (м, 2Н). Ц = 0,28 (Состояние 2); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С13Н^О3: 236,13; Получено: 236,07; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С131118\О3: 236,1287; Получено: 236,1283.
Подвеска-9
9а: сЯаз(егеотег-1
9Ь: сйаз(егеотег-2
Диастереомерное разделение промежуточного бензил-2-((8)-3-фторпирролидин-1-ил)-2фенилацетата осуществляют путем применения следующих условий: эфир (220 мг) разделяют на хиральной НРЬС колонке (СЫгасе1 О1-Н, 0.46 см ГО х 25 см Ь, 5 мкм), элюируя смесью 95% СО2/5% метанол с 0,1% трифторуксусной кислотой, при давлении 10 бар, 70 мл/мин скорости потока и температуре 35 С. НРЬС элюат для соответствующих стереоизомеров концентрируют, остаток растворяют в СН2С12 (20 мл) и промывают в водной среде (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора \а11СО3). Органическую фазу сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения 92,5 мг фракции-1 и 59,6 мг фракции-2. Указанные бензиловые эфиры гидрируют в соответствии с методикой получения Подвески 7, чтобы получить Подвески 9а и 9Ъ. Подвеска-9а (дистереомер-1; образец представляет собой соль трифторуксусной кислоты как результат очистки на НРЬС с обращенной фазой, используя смесь Н2О/метанол/ТГЛ растворитель).
1Н ЯМР (ПМ8О-06, δ = 2,5, 400 МГц) 7,55-7,48 (м, 5Н), 5,38 (д из м, I = 53,7, 1Н), 5,09 (широкий с, 1Н), 3,84-2,82 (широкий м, 4Н), 2,31-2,09 (м, 2Н). 1К = 0,42 (Состояние 1); >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С12Н15ГХО2: 224,11; Получено: 224,14; Подвеска-9Ъ (дистереомер-2):
1Н ЯМР (ПМ8О-06, δ = 2,5, 400 МГц) 7,43-7,21 (м, 5Н), 5,19 (д м, I = 55,9, 1Н), 3,97 (с, 1Н), 2,95-2,43 (м, 4Н), 2,19-1,78 (м, 2Н). 1К = 0,44 (Состояние 1); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С12Н15ГХО2: 224,11; Получено: 224,14.
Подвеска-10
К раствору Ώ-пролина (2.0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2.0 мл 37 вес.% в Н2О) в метаноле (15 мл) добавляют суспензию 10% Ρά/С (500 мг) в метаноле (5 мл). Смесь перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме для обеспечения Подвески-10 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (2,15 г).
1Н ЯМР (ЭМЗО-дб, δ = 2,5, 500 МГц) 3,42 (м, 1Н), 3,37 (дд, I = 9,4, 6,1, 1Н), 2,85-2,78 (м, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,21-2,13 (м, 1Н), 1,93-1,84 (м, 2Н), 1,75-1,66 (м, 1Н). 1К = 0,28 (Условие 2); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С61112\О2: 130,09; Получено: 129,96.
Подвеска-11
Смесь (28,4К)-4-фторпирролидин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,8 ммоль), формальдегида (0,5 мл 37 вес.% в Н2О), 12Ν раствора НС1 (0,25 мл) и 10% Ρά/С (50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из изопропанола для обеспечения НС1 соли Подвески-11 в виде твердого вещества белого цвета (337,7 мг).
1Н ЯМР (ЭМЗО-дб, δ = 2,5, 500 МГц) 5,39 (дм, I = 53,7, 1Н), 4,30 (м, 1Н), 3,90 (ддд, I = 31,5, 13,5, 4,5, 1Н), 3,33 (дд, I = 25,6, 13,4, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,60-2,51 (м, 1Н), 2,39-2,26 (м, 1Н). Ц = 0,28 (Условие 2); > 98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С6НпЕХО2: 148,08; Получено: 148,06.
- 29 015756
Подвеска-12 н 0 /θγΝ-γ^ΟΗ о =
Ь-Аланин (2,0 г, 22,5 ммоль) растворяют в 10% водным раствором карбоната натрия (50 мл) и к нему добавляют ТГФ (50 мл) раствор метилхлорформиата (4.0 мл). Реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 4,5 ч и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество белого цвета растворяют в воде и подкисляют 1Ν раствором НС1 до значения рН, равного ~2-3. Полученные растворы экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл) и объединенную органическую фазу сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения бесцветного масла (2,58 г). 500 мг указанного продукта очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (НгО/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения 150 мг Подвески-12 в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ПМ8О-б6, δ = 2,5, 500 МГц) 7,44 (д, I = 7,3, 0,8Н), 7,10 (широкий с, 0,2Н), 3,97 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 1,25 (д, I = 7,3, 3Н).
Подвеска-13
Смесь Ь-аланина (2.5 г, 28 ммоль), формальдегида (8,4 г, 37 вес.%), 1Ν раствора НС1 (30 мл) и 10% Рб/С (500 мг) в метаноле (30 мл) перемешивают в атмосфере водорода (50 пси) в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме для обеспечения НС1 соли Подвески-13 в виде масла, которое застывает при стоянии в вакууме (4,4 г; масса имеет значение выше теоретического выхода). Продукт используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (ПМ8О-66, δ = 2,5, 500 МГц) δ 12,1 (широкий с, 1Н), 4,06 (кв., I = 7,4, 1Н), 2,76 (с, 6Н), 1,46 (д, I = 7,3, 3Н).
Подвеска-14
Подвеска-14
Стадия 1.
Смесь трет-бутилового эфира (К)-(-)-П-фенилглицина (3.00 г, 12.3 ммоль), NаВНзСN (0,773 г, 12,3 ммоль), КОН (0,690 г, 12,3 ммоль) и уксусной кислоты (0,352 мл, 6,15 ммоль) перемешивают в метаноле при температуре 0°С. К смеси добавляют по каплям глутаровый диальдегид (2,23 мл, 12,3 ммоль) в течение более 5 мин. Реакционную смесь перемешивают, чтобы дать ей возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивание продолжают при той же самой температуре в течение 16 ч. Растворитель впоследствии удаляют и остаток распределяют с 10% водным раствором \аО11 и этилацетатом. Органическую фазу отделяют, сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют досуха для обеспечения прозрачного масла. Указанный продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпше8рйеге С-18, 30 х 100 мм; СНзС^НгО^Ж трифторуксусная кислота), что дает промежуточный эфир (2.70 г, 56%) в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,53-7,44 (м, 3Н), 7,40-7,37 (м, 2Н), 3,87 (д, I = 10,9 Гц, 1Н), 3,59 (д, I = 10,9 Гц, 1Н), 2,99 (т, 1= 11,2 Гц, 1Н), 2,59 (т, I = 11,4 Гц, 1Н), 2,07-2,02 (м, 2Н), 1,82 (д, I = 1,82 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н). ЬС/М8: Вычислено для С1-7Н2АО2: 275; Получено: 276 (М+Н)+.
Стадия 2.
К перемешиваемому раствору промежуточного эфира (1,12 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч и затем ее концентрируют досуха, что дает масло светло-желтого цвета. Масло очищают, используя препаративную НРЬС с обращенной фазой (Рпше8рйеге С-18, 30 х 100 мм; СН3СМ-Н2О-0,1% трифторуксусная кислота). Подходящие фракции объединяют и концентрируют досуха в вакууме. Остаток затем растворяют в минимальном количестве метанола и используют МСХ ЬР экстракционные картриджи (2 х 6 г). Картриджи промывают метанолом (40 мл) и затем требуемое соединение элюируют, используя 2М раствор аммиака в метаноле (50 мл). Продукт, содержащий фракции, объединяют и концентрируют и остаток помещают в воду. Лиофилизация данного раствора обеспечивает указанное в заголовке соединение (0,492 г, 78%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (ПМ8О-б6) δ 7,50 (с, 5Н), 5,13 (с, 1Н), 3,09 (широкий с, 2Н), 2,92-2,89 (м, 2Н), 1,74 (м, 4Н),
1,48 (широкий с, 2Н). ЬС/М8: Вычислено для С13Н17ЖО2: 219; Получено: 220 (М+Н)+.
- 30 015756
Подвеска-15
(К)-IIобвеска-15
Стадия 1. (8)-1-Фенилэтил-2-бром-2-фенилацетат
К смеси α-бромфенилуксусной кислоты (10,75 г, 0,050 моль), (8)-(-)-1-фенилэтанола (7,94 г, 0,065 моль) и ЭМАР (0,61 г, 5,0 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют твердый ЕЭС1 (12,46 г, 0,065 моль) все одновременно. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Аг в течение 18 ч и затем его разбавляют этилацетатом, промывают (Н2О х 2, рассол), сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют, что дает масло бледно-желтого цвета. Флеш-хроматография (81О2/гексан-этилацетат, 4:1) данного масла обеспечивает указанное в заголовке соединение (11,64 г, 73%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7,53-7,17 (м, 10 Н), 5,95 (кв., I = 6,6 Гц, 0,5 Н), 5,94 (кв., I = 6,6 Гц, 0,5 Н), 5,41 (с, 0,5 Н), 5,39 (с, 0,5 Н), 1,58 (д, I = 6,6 Гц, 1,5 Н), 1,51 (д, I = 6,6 Гц, 1,5 Н).
Стадия 2. (8)-1 -Фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1 -ил)-2-фенилацетат
К раствору (8)-1-фенилэтил-2-бром-2-фенилацетата (0,464 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют триэтиламин (0,61 мл, 4,35 ммоль), а затем иодид тетрабутиламмония (0,215 г, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляют раствор 4-метил-4гидроксипиперидина (0,251 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение часа при комнатной температуре и затем ее нагревают при температуре 55-60° С (температура масляной бани) в течение 4 ч. Охлажденную затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают (Н2О х 2, рассол), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения первого (8,К)-изомера указанного в заголовке соединения (0,306 г, 60%) в виде твердого вещества белого цвета и затем соответствующего (8,8)изомера (0,120 г, 23%), также в виде твердого вещества белого цвета. (8,К)-изомер:
1Н ЯМР (СОЮО) δ 7,51-7,45 (м, 2Н), 7,41-7,25 (м, 8Н), 5,85 (кв., I = 6,6 Гц, 1Н), 4,05 (с, 1Н), 2,562,45 (м, 2Н), 2,41-2,29 (м, 2Н), 1,71-1,49 (м, 4Н), 1,38 (д, I = 6,6 Гц, 3Н), 1,18 (с, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С22Н27^3: 353; Получено: 354 (М+Н)+. (8,8)-изомер: 1Н ЯМР (СП3ОП) δ 7,41-7,30 (м, 5Н), 7,20-7,14 (м, 3Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 5,85 (кв., I = 6,6 Гц, 1Н), 4,06 (с, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,51 (дт, I = 6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,44-2,31 (м, 2Н), 1,75-1,65 (м, 1Н), 1,65-1,54 (м, 3Н), 1,50 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,20 (с, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С22Н27NΟ3: 353; Получено: 354 (М+Н)+.
Стадия 3. (К)-2-(4-Гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота
К раствору (8)-1-фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,185 г, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества впоследствии удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (РптезрИеге С-18, 20 х 100 мм; СН3С№Н2О-0,1% трифторуксусная кислота), что дает указанное в заголовке соединение (в виде соли трифторуксусной кислоты) в виде твердого вещества бледно-голубоватого цвета (0,128 г, 98%). ЬСМ8: Вычислено для С14Н1^О3: 249; Получено: 250 (М+Н)+.
Подвеска-16
(Я)-Сар-16
Стадия 1. (8)-1-Фенилэтил-2-(2-фторфенил)ацетат
Смесь 2-фторфенилуксусной кислоты (5,45 г, 35,4 ммоль), (8)-1-фенилэтанола (5,62 г, 46,0 ммоль), ЕЭС1 (8,82 г, 46,0 ммоль) и ОМАР (0,561 г, 4,60 ммоль) в СН2С12 (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель концентрируют и остаток распределяют в смеси Н2Оэтилацетат. Фазы разделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промывают (Н2О, рассол), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде/0-20% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (8,38 г, 92%).
1Н ЯМР (400 МГц, СОЮО) δ 7,32-7,23 (м, 7Н), 7,10-7,04 (м, 2), 5,85 (кв., I = 6,5 Гц, 1Н), 3,71 (с, 2Н),
- 31 015756
1,48 (д, I = 6,5 Гц, 3Н).
Стадия 2. (К)-((8)- 1-Фенилэтил)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1 -ил)ацетат
К раствору (8)-1-фенилэтил-2-(2-фторфенил)ацетата (5,00 г, 19,4 ммоль) в ТГФ (1200 мл) при температуре 0°С добавляют БВИ (6,19 г, 40,7 ммоль) и полученному раствору дают возможность нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 30 мин. Затем раствор охлаждают до температуры -78°С, добавляют раствор СВг4 (13,5 г, 40,7 ммоль) в ТГФ (100 мл), смеси дают возможность нагреться до температуры -10°С и полученную смесь перемешивают при данной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасят насыщенным водным раствором N114С1 и слои разделяют. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х) и объединенные органические фазы промывают (Н2О, рассол), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют пиперидин (5,73 мл, 58,1 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем летучие вещества концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде/0-30% смесь диэтиловый эфир-гексан) для обеспечения чистой смеси диастереомеров (2:1 соотношение с помощью 1Н ЯМР) в виде масла желтого цвета (2,07 г, 31%), вместе с непрореагировавшим исходным продуктом (2,53 г, 51%). Последующая хроматография диастереомерной смеси (Вю1аде/0-10% смесь диэтиловый эфир-толуол) обеспечивает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,737 г, 11%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1)4О1)) δ 7,52 (ддд, I = 9,4, 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,33 - 7,40 (м, 1), 7,23 - 7,23 (м, 4Н), 7,02 - 7,23 (м, 4Н), 5,86 (кв., I = 6,6 Гц, 1Н), 4,45 (с, 1Н), 2,39-2,45 (м, 4Н), 1,52 -1,58 (м, 4Н), 1,40 -1,42 (м, 1Н), 1,38 (д, I = 6,6 Гц, 3Н). 1.СМ0 Вычислено для С21Н24Г^2: 341; Получено: 342 (М+Н)+.
Стадия 3. (К)-2-(2-Фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)уксусная кислота
Смесь (К)-(8)-1-фенилэтил)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетата (0,737 г, 2.16 ммоль) и 20% Рб(ОН)2/С (0,070 г) в этаноле (30 мл) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 из баллона) в течение 2 ч. Затем раствор продувают Аг, фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. Это обеспечивает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%).
1Н ЯМР (400 МГц, С1),()!)) δ 7,65 (ддд, I = 9,1, 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (м, 1Н), 7,21-7,30 (м, 2Н), 3,07-3,13 (м, 4Н), 1,84 (широкий с, 4Н), 1,62 (широкий с, 2Н). ЬСМ8: Вычислено для С1зН16ΓNО2: 237; Получено: 238 (М+Н)+.
Подвеска-17
(К)-Подвеска-17
Стадия 1. (8)-1-Фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат
К раствору (8)-1-фенилэтил-2-бром-2-фенилацетата (1,50 г, 4,70 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют триэтиламин (1.31 мл, 9.42 ммоль), а затем иодид тетрабутиламмония (0.347 г, 0.94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин и затем добавляют раствор 4-фенил-4гидроксипиперидина (1,00 г, 5,64 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч и затем ее разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают (Н2О х 2, рассол), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на колонке с силикагелем (0-60% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения приблизительно 2:1 смеси диастереомеров, как оценивают с помощью 1Н ЯМР. Разделение указанных изомеров проводят, используя сверхкритическую жидкостную хроматографию (СЫга1се1 О1-Н, 30 х 250 мм; 20% этанол в СО2 при температуре 35°С), что дает первый (К)-изомер указанного в заголовке соединения (0,534 г, 27%) в виде масла желтого цвета и затем соответствующий (8)-изомер (0.271 г, 14%), также в виде масла желтого цвета.
(8,К)-изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, С1),()!)) δ 7,55-7,47 (м, 4Н), 7,44-7,25 (м, 10Н), 7,25-7,17 (м, 1Н), 5,88 (кв., I = 6,6 Гц, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 2,82-2,72 (м, 1Н), 2,64 (дт, I = 11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,58-2,52 (м, 1Н), 2,40 (дт, I = 11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,20 (дт, I = 12,1, 4,6 Гц, 1Н), 2,10 (дт, I = 12,1, 4,6 Гц, 1Н), 1,72-1,57 (м, 2Н), 1,53 (д, I = 6,5 Гц, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С27Н2^О3: 415; Получено: 416 (М+Н)+; (8,8)-изомер:
1Н ЯМР (400 МГц, С1),()[)) δ 7,55-7,48 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 2Н), 7,38-7,30 (м, 5Н), 7,25-7,13 (м, 4Н), 7,08-7,00 (м, 2Н), 5,88 (кв., I = 6,6 Гц, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,68 (дт, I = 11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,57-2,52 (м, 1Н), 2,42 (дт, I = 11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,25 (дт, I = 12,1, 4,6 Гц, 1Н), 2,12 (дт, I = 12,1, 4,6 Гц, 1н), 1,73 (дд, I = 13,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,64 (дд, I = 13,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,40 (д, I = 6,6 Гц, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С27Н^О3: 415; Получено: 416 (М+Н)+.
Следующие эфиры получают аналогичным образом, применяя методику, представленную на стадии 1 при синтезе Подвески-17.
- 32 015756
Промежуточное соединение-17а
Промежуточное соединение -17Ъ
Диастереомер 1: 'Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-Οιβ) δ част, на млн. 1.36 (д,.7 = 6.41 Гц, ЗН) 2.23-2.51 (м, 4Н) 3.35 (с, 4Н) 4.25 (с, 1Н) 5.05 (с, 2Н) 5.82 (д, 7 = 6.71 Гц, 1Н) 7.15-7.52 (м, 15Н).
ЬСМ8: Вычислено для: 028Η3οΝ2θ4 458.55; Получено: 459.44 (М+Н)+.
Диастереомер 2: 1Ή ЯМР (500 МГц, ОМ8О-С1б) δ част, на млн. 1.45 (д,.7 = 6.71 Гц, ЗН) 2.27 - 2.44 (м, 4Н) 3.39 (с, 4Н) 4.23 (с, 1Н) 5.06 (с, 2Н) 5.83 (д,7= 6.71 Гц, 1Н) 7.12 (άε1,.7 = 6.41, 3.05 Гц, 2Н) 7.19-7.27 (м, ЗН) 7.27 - 7.44 (м, ЮН).
ЬСМ8: Вычислено для: С28НзоТ4204 458.55; Получено: 459.44 (М+Н)+.
Диастереомер 1: ΐκ = 11.76 минут (Условие II); ЬСМ8: Вычислено для: СгоНггИгОз 338.4 Получено: 339.39 (М+Н)+; Диастереомер 2: 1р> = 10.05 минут (Условие II); ЬСМ8: Вычислено для: СгоНггЛгОз 338.4; Получено: 339.39 (М+Н)+.
Промежуточное соединение -17с --------------------------------------------1 0 ο+χ Диастереомер 1: Ή = 4.55 минут (Условие I); ЬСМ8: Вычислено для: С21Н2бМ2О2 338.44 Получено: 339.45 (М+Н)+; Диастереомер 2: ΐκ = 6.00 минут (Условие I); ЬСМ8: Вычислено для: С21Н2бМ2О2 338.44 Ыгчтт^гттаттл. 770 Л < нилУлспи. ээу.тэ .
Промежуточное соединение -17ά СА' Диастереомер 1: ΐκ = 7.19 минут (Условие I); ЬСМ8: Вычислено для: С27Н29НО2 399.52 Получено: 400.48 (М+Н)+; Диастереомер 2: 1к = 9.76 минут (.условие ι), ι_Λ_ινιο. Вычислено для: Ο27Η29ΝΟ2 399.52 Получено: 400.48 (М+Н)+.
Хиральные 81’С Условия для определения ΐΚ для промежуточных соединений 17Б-17Й Условие 1.
Колонка: СЫга1рак АО-Н Колонка, 4.6x250 мм, 5 мкм
Растворители: 90% СО2-Ю% метанол с 0.1%ϋΕΑ Температура: 35 °С
Давление: 150 бар
Скорость потока: 2.0 мл/минуту.
УФ контролирование @ 220 нм
Впрыск: 1.0 мг/3 мл метанол
- 33 015756
Условие 2.
Колонка: СЫга1се1 Οϋ-Η Колонка, 4.6x250 мм, 5т
Растворители: 90% СО2-Ю% метанол с 0.1 %ϋΕΑ
Температура: 35 °С
Давление: 150 бар
Скорость потока: 2.0 мл/минуту.
УФ контролирование @ 220 нм
Впрыск: 1.0 мг/мл метанол
Подвеска-17
Стадия 2. (К)-2-(4-Гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота
К раствору (8)-1-фенилэтил-(К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,350 г, 0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества впоследствии удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рптезрйеге С-18, 20 х 100 мм; СН3СЫ-Н2О-0,1% трифторуксусная кислота), что дает указанное в заголовке соединение (в виде соли трифторуксусной кислоты) в виде твердого вещества белого цвета (0,230 г, 88%). ЬСМ8: Вычислено для С19Н2АО3: 311; Получено: 312 (М+Н)+.
Следующие карбоновые кислоты получают аналогичным образом:
Подвеска-17а п ΐκ = 2.21 (Условие II); А ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-бб) δ част, на млн. 2.20 - 2.35 (м, 2Н)
2.34 - 2.47 (м, 2Н) 3.37
и. он (с, 4Н) 3.71 (с, 1Н) 5.06
ίΓ * Υ (с, 2Н) 7.06 - 7.53 (м,
АА о ЮН). ЬСМ8: Вычислено для: Ο20Η22Ν2Ο4 354.40; Получено: 355.38 (М+Н)+.
Подвеска-17Ъ й0 N 1к =0.27 (Условие III); ЬСМЗ: Вычислено для:
0ΐ2Η14Ν203 234.25;
Получено: 235.22
ίι ιΛ АА О (М+Н)+.
Подвеска-17с ό N ίι * Τι АА О 1к =0.48 (Условие II); ЕСМ8: Вычислено для: 013Η18Ν202 234.29; Получено: 235.31
(М+Н)+.
Подвеска-17ά ίι^Ι 1д =2.21 (Условие I);
ЕСМ8: Вычислено для: Οι9Η2ιΝΟ2 295.38; Получено: 296.33
Ча о (М+Н)+.
ЬСМ8 Условия для определения времени задержки для Подвесок 17а-17б
- 34 015756
Условие 1.
Колонка: Рйепотепех-Ьипа 4.6 х 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 4 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Условие 2.
Колонка: 3¥а1ег8-5ипйге 4.6 х 50 мм 85
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Условие 3.
Колонка: Рйепотепех 10] а 3.0 х 50 мм
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Подвеска-18
Стадия 1. (К,8)-Этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетат
К раствору этил-4-пиридилацетата (1,00 г, 6,05 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют ВВС (0,99 мл, 6,66 ммоль). Реакционной смеси дают возможность нагреться до комнатной температуры в течение более 30 мин и затем ее охлаждают до температуры -78°С. К смеси добавляют СВг4 (2,21 г, 6,66 ммоль) и перемешивание продолжают при температуре -78°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором N11,|С1 и фазы разделяют. Органическую фазу промывают (рассол), сушат (Ж28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло желтого цвета сразу очищают с помощью флеш-хроматографии (8Ю2/гексан-этилацетат, 1:1) для обеспечения указанного в заголовке соединения (1,40 г, 95%) в виде до некоторой степени нестабильного масла желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ 8,62 (дд, I = 4,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,45 (дд, I = 4,6, 1,8 Гц, 2Н), 5,24 (с, 1Н), 4,21-4,29 (м, 2Н), 1,28 (т, I = 7,1 Гц, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С9Н10ВгШ2: 242, 244; Получено: 243, 245 (М+Н)+.
Стадия 2. (К,8)-Этил-2-(4-пиридил)-2-(А^диметиламино)ацетат
К раствору (К,8)-этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетата (1,40 г, 8,48 ммоль) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре добавляют диметиламин (2М раствор в ТГФ, 8,5 мл, 17,0 ммоль). После завершения
- 35 015756 реакции (как оценивают с помощью тсх) летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (Вю1аде, 40+М 81О2 колонка; 50-100% смесь этилацетат-гексан) для обеспечения указанного в заголовке соединения (0,539 г, 31%) в виде масла светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8,58 (д, Д = 6,0 Гц, 2Н), 7,36 (д, Д = 6,0 Гц, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,92 (с, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 1,22 (т, 3 = 7,0 Гц). ЬСМ8: Вычислено для СцН16И2О2: 208; Получено: 209 (М+Н)+.
Стадия 3. (К,8)-2-(4-Пиридил)-2-(И,И-диметиламино)уксусная кислота
К раствору (К,8)-этил-2-(4-пиридил)-2-(И,И-диметиламино)ацетата (0,200 г, 0,960 ммоль) в смеси ТГФ-метанол-Н2О (1:1:1,6 мл) добавляют порошкообразный МОН (0,120 г, 4,99 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 3 ч и затем его подкисляют до значения рН, равного 6, используя 1Ν раствор НС1. Водную фазу промывают этилацетатом и затем ее лиофилизуют, что дает дигидрохлорида указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета (содержащего Ь1С1). Продукт используют как таковой в последующих стадиях.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-Й6) δ 8,49 (д, Д = 5,7 Гц, 2Н), 7,34 (д, Д = 5,7 Гц, 2Н), 3,56 (с, 1Н), 2,21 (с, 6Н).
Соединения по следующим примерам получают аналогичным образом, исходя из способа, представленного в примере 4.
Подвеска-19 -- θΑθ02Η N ЬСМ8: Вычислено для Ο9Ηι2Ν2Ο2: 180; Получено: 181 (М+Н)+.
Подвеска-20 |\1Ме2 П^^СО2Н ЬСМ8: отсутствие ионизации. 'Н ЯМР (400 МГц, Οϋ3Οϋ) 5 8.55 (д, 7 = 4.3 Гц, 1Н), 7.84 (видимый т, 7 = 5.3 Гц, 1Н), 7.61 (д, 7 = 7.8 Гц, 1Н), 7.37 (видимый т, 7 = 5.3 Гц, 1ТП Л ЗА (п 1№ 0 АП (г- АГИ
Подвеска-21 ΝΜθ2 ПпЧс)2н С1-^ЬГ ЬСМ8: Вычислено для СдНиСЖОу. 214, 216; Получено: 215, 217 (М+Н)+.
Подвеска-22 ΝΜβ2 Пу\о2н ο2νζ^χ^ ЬСМ8: Вычислено для СюН^гОд: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска-23 ΝΜθ2 ЬСМ8: Вычислено для С14Н15МО2: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-24 ΝΜβ2 Ρ3θηθ^ο°2 Η ЬСМ8: Вычислено для СцН12РзЫО2: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-25 ΝΜθ2 сА™ ЬСМЗ: Вычислено для СцН12РзгЮ2: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-2 6 ΝΜθ2 ЬСМ8: Вычислено для СюН12РРЮ2: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-27 ΝΜβ2 рСЛсогн ЬСМ8: Вычислено для ΟιοΗ12ΡΝ02: 247; Получено: 248 (М+Н)+.
Подвеска-2 8 ΝΜθ2 ЬСМ8: Вычислено для С10Н12СШО2: 213, 215; Получено: 214, 217 (М+Н)+.
Подвеска-29 ΝΜβ2 гПу^СОгН ЬСМ8: Вычислено для С1оН12С1М02: 213, 215; Получено: 214, 217 (М+Н)+.
- 36 015756
Подвеска-30 ЦМе2 (ЛАсС/ ЬСМ8: Вычислено для Ο10Ηι2Ο1ΝΟ2: 213, 215; Получено: 214, 217 (М+Н)+.
Подвеска-31 БМе2 ЬСМ8: Вычислено для ϋ8ΗιιΝ2Ο28: 200; Получено: 201 (М+Н)+.
20 ЫМе2 /У+О2Н νέ Т Т5т ТТТТХГ» ТТЛГТГЧ гггггг Λ-Α^ΓνΧΟ. 14Г)1“ШЬЛСПи ДЛЛ СвНнЫС^: 185; Получено: 186(М+Н)+.
Подвеска-33 ΝΜβ2 5+Чу^С02Н ЬСМ8: Вычислено для СйНцЫСЦЗ: 185; Получено: 186(М+Н)+.
Подвеска-34 /=¾ ΝΜθ2 Ο-Ν ЬСМ8: Вычислено для ΟιιΗι2Ν2Ο3: 220; Получено: 221 (М+Н)+.
Подвеска-35 /=¾ ЫМе2 кЛАсо2н Е> ЬСМ8: Вычислено для 012Ηι3Ν028: 235; Получено: 236 (М+Н)+.
Подвеска-36 ΝΜβ2 1 _^^||^у'СО2Н ЬСМ8: Вычислено для Οι2Ηΐ4Ν2Ο28 : 250; Получено: 251 (М+Н)+.
Подвеска-37
подвеска-37
Стадия 1. (К,8)-Этил-2-(хинолин-3-ил)-2-(ЧЧдиметиламино)ацетат
Смесь этил-Ν,Ν-диметиламиноацетата (0,462 г, 3,54 ммоль), К3РО4 (1,90 г, 8,95 ммоль), Рй (третретВи3Р)2 (0,090 г, 0,176 ммоль) и толуола (10 мл) дегазируют, пробулькивая ток Аг в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч, после которых ее охлаждают до комнатной температуры и выливают в Н2О. Смесь экстрагируют этилацетатом (2х) и Объединенные органические фазы промывают (Н2О, рассол), сушат (\а28О.|), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают вначале с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпшезрйеге С-18, 30 х 100 мм; С113С\-112О-5 мМ ΝΙ 13ОАс) и затем с помощью флеш-хроматографии (81О2/гексан-этилацетат, 1:1) для обеспечения указанного в заголовке соединения (0,128 г, 17%) в виде масла оранжевого цвета. 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,90 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,32 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,03-8,01 (м, 2Н), 7,77 (ддд, I = 8,3, 6,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (ддд, I = 8,3, 6,8, 1,5 Гц, 1Н), 4,35 (с, 1Н), 4,13 (м, 2Н), 2,22 (с, 6Н), 1,15 (т, I = 7,0 Гц, 3Н). Ι,(’Μ5: Вычислено для С15Н18^О2: 258; Получено: 259 (М+Н)+.
Стадия 2. (К,8)-2-(Хинолин-3-ил)-2-(^№диметиламино)уксусная кислота
Смесь (К,8)этил-2-(хинолин-3-ил)-2-(^№диметиламино)ацетата (0,122 г, 0,472 ммоль) и 6М раствора НС1 (3 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакууме для обеспечения дигидрохлорида указанного в заголовке соединения (0,169 г, >100%) в виде пены светложелтого цвета. Неочищенный продукт используют в последующих стадиях без дополнительной очистки. Ι,(’Μ5: Вычислено для С13Н1^2О2: 230; Получено: 231 (М+Н)+.
- 37 015756
Подвеска-38
Подвеска-38
Стадия 1. (К)-((8)-1-Фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат и (8)-((8)-1-фенилэтил)2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат
К смеси (К8)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (2,60 г, 13,19 ммоль), ОМАР (0,209 г, 1,71 ммоль) и (8)-1-фенилэтанола (2,09 г, 17,15 ммоль) в СН2С12 (40 мл) добавляют ЕЭС1 (3,29 г, 17,15 ммоль) и полученной смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и распределяют в смеси этилацетат-Н2О. Слои разделяют, водный слой повторно экстрагируют этилацетатом (2x) и объединенные органические фазы промывают (Н2О, рассол), сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде/0-50% диэтиловый эфир-гексан). Затем полученную чистую диастереомерную смесь отделяют с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рг1шезрйеге С-18, 30 х 100 мм; СН3С№Н2О-0,1°% трифторуксусная кислота), что дает вначале (8)-1-фенэтил(К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат (0.501 г, 13%) и затем (8)-1-фенэтил-(8)-2-(диметиламино)2-(2-фторфенил)ацетат (0,727 г, 18%), обе в виде их соли трифторуксусной кислоты. (8,К)-изомер:
1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 7,65-7,70 (м, 1Н), 7,55-7,60 (ддд, I = 9,4, 8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,36-7,41 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 5Н), 6,04 (кв., I = 6,5 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1н), 2,84 (с, 6Н), 1,43 (д, I = 6,5 Гц, 3Н). ЬСМ8; Получено: для ^8Η20ΓΝΟ2: 301; Получено: 302 (М+Н)+; (8,8)-изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 7,587,63 (м, 1Н), 7,18-7,31 (м, 6Н), 7,00 (дд, I = 8,5, 1,5 Гц, 2Н), 6,02 (кв., I = 6,5 Гц, 1Н), 5,60 (с, 1Н), 2,88 (с, 6Н), 1,54 (д, I = 6,5 Гц, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для ^8Η20ΓΝΟ2: 301; Получено: 302 (М+Н)+.
Стадия 2. (К)-2-(Диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусная кислота
Смесь (К)-((8)-1-фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата в виде соли трифторуксусной кислоты (1,25 г, 3,01 ммоль) и 20% Рб(ОН)2/С (0.125 г) в этаноле (30 мл) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 из баллона) в течение 4 ч. Затем раствор продувают Аг, фильтруют через диатомит (Целит) и концентрируют в вакууме. Это дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%). 1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОЭ) δ 7,53-7,63 (м, 2Н), 7,337,38 (м, 2Н), 5,36 (с, 1Н), 2,86 (с, 6Н). ЬСМ8: Вычислено для ^0Ηι2ΓΝΟ2: 197; Получено: 198 (М+Н)+.
8-Изомер может быть получен из (8)-((8)-1-фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетата в виде соли трифторуксусной кислоты аналогичным образом.
Подвеска-39
подвеска-39
Смесь (К)-(2-хлорфенил)глицина (0,300 г, 1,62 ммоль), формальдегида (35% водный раствор, 0,80 мл, 3,23 ммоль) и 20% Ρά(ΟΗ)2^ (0,050 г) гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (Н2 из баллона) в течение 4 ч. Затем раствор продувают Аг, фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Рпшезрйеге С-18, 30 х 100 мм; СΗ3СN-Η2Ο-0.1% трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (К)-2-(диметиламино)-2-(2-хлорфенил)уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0.290 г, 55%). 1Н ЯМР (400 МГц, СЭ^Э) δ 7,59-7,65 (м, 2Н), 7,45-7,53 (м, 2Н), 5,40 (с, 1Н), 2,87 (с, 6Н). ЬСМ8: Вычислено для СюН^С^у 213, 215; Получено: 214, 216 (М+Н)+.
Подвеска-40
О
К охлажденному льдом раствору (К)-(2-хлорфенил)глицина (1,00 г, 5,38 ммоль) и NаΟΗ (0,862 г,
- 38 015756
21,6 ммоль) в Н2О (5,5 мл) добавляют по каплям метилхлорформиат (1,00 мл, 13,5 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться при температуре 0°С в течение часа и затем ее подкисляют путем введения концентрированной НС1 (2,5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2х) и объединенную органическую фазу промывают (Н2О, рассол), сушат (№2ВС)|), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает указанное в заголовке соединение (К)-2-(метоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)уксусную кислоту в виде пены желто-оранжевого цвета (1,31 г, 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, СВэОВ) δ 7,39-7,43 (м, 2Н), 7,29-7,31 (м, 2Н), 5,69 (с, 1Н), 3,65 (с, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С10Н10СШО4: 243, 245; Получено: 244, 246 (М+Н)+.
Подвеска-41
К суспензии 2-(2-(хлорметил)фенил)уксусной кислоты (2,00 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют морфолин (1.89 г, 21.7 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют Н2О (2х). Водную фазу лиофилизуют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1а§е/0-10% метанолСН2С12), что дает указанное в заголовке соединение 2-(2-(морфолинометил)фенил)уксусную кислоту в виде бесцветного твердого вещества (2,22 г, 87%).
' Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 7,37-7,44 (м, 3Н), 7,29-7,33 (м, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,83 (широкий с, 4Н), 3,68 (с, 2Н), 3,14 (широкий с, 4Н). ЬСМ8: Вычислено для СН1 ΙρΝΟ;: 235; Получено: 236 (М+Н)+.
Следующие подвески получают аналогичным образом, исходя из способа, аналогичый способу, описанному для получения Подвески-41:_____________________________________
Подвеска-42 о тР ЬСМ8: Вычислено для Ο]4Η19ΝΟ2: 233; Получено: 234 (М+Н)+.
Подвеска-43 о А ЕСМ8: Вычислено
для С13Н17МО2: 219;
Ον Получено: 220
(М+Н)+.
Подвеска-44 Ме \ ЬСМ8: Вычислено
СА для СнН15МО2: 193; Получено:
194 (М+Н)+.
Подвеска-45 Ζ^ΝΜβ ЬСМ8: Вычислено
для СиНзОЫгОг: 248;
Получено: 249
С Л он (М+Н)+.
Подвеска-45
Подвеска-45
НМБ8 (1,85 мл, 8,77 ммоль) добавляют к суспензии р-толуолсульфоната (К)-2-амино-2фенилуксусной кислоты (2,83 г, 8,77 ммоль) в СН2С12 (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Метилизоцианат (0,5 г, 8,77 ммоль) добавляют одной порцией и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Реакцию гасят путем введения Н2О (5 мл) и полученный осадок фильтруют, промывают Н2О и н-гексаном и сушат в вакууме. (К)-2-(3-Метилуреидо)-2фенилуксусную кислоту (1,5 г; 82%) выделяют в виде твердого вещества белого цвета и ее используют без дополнительной очистки.
' Н ЯМР (500 МГц, I )М% )-А) δ част./млн. 2,54 (д, I = 4,88 Гц, 3Н) 5,17 (д, I = 7,93 Гц, 1Н) 5,95 (кв., I = 4,48 Гц, 1Н) 6,66 (д, I = 7,93 Гц, 1Н) 7,26-7,38 (м, 5Н) 12,67 (с, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для С10Н12^О3 208,08; Получено: 209,121 (М+Н)+; НРЬС РЬепотепех С-18 3,0 х46 мм, от 0 до 100% В в те
- 39 015756 чение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, 1К = 1,38 мин, 90% индекс гомогенности.
Подвеска-46
подвеска-46
Требуемый продукт получают в соответствии со способом, представленным для получения Подвески-45. 1Н ЯМР (500 МГц, БМ80-й6) δ част./млн 0,96 (т, I = 7,17 Гц, 3Н) 2,94-3,05 (м, 2Н) 5,17 (д, I = 7,93 Гц, 1Н) 6,05 (т, I = 5,19 Гц, 1Н) 6,60 (д, I = 7,63 Гц, 1Н) 7,26-7,38 (м, 5Н) 12,68 (с, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для СцН14^03 222,10; Получено: 209,121 (М+Н)+.
НРЬС XТЕККΑ С-18 3,0 х506 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, 1К = 0,87 мин, 90% индекс гомогенности.
Подвеска-47
В Подвеска-47
Стадия 1. (К)-трет-Бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат
К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетата (1,0 г, 4,10 ммоль) и основанию Ханига (1,79 мл, 10,25 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют по каплям диметилкарбамоилхлорид (0,38 мл, 4,18 ммоль) в течение более 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в этилацетате. Органический слой промывают Н2О, 1Ν водным раствором НС1 и рассолом, сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. (К)-трет-Бутил-2-(3,3диметилуреидо)-2-фенилацетат получают в виде твердого вещества белого цвета (0.86 г; 75%) и используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ80-Й6) δ част./млн 1,33 (с, 9Н) 2,82 (с, 6Н) 5,17 (д, I = 7,63 Гц, 1Н) 6,55 (д, I =
7,32 Гц, 1Н) 7,24-7,41 (м, 5Н). ЬСМ8: Вычислено для С^Н^НА 278,16; Получено: 279,23 (М+Н)+; НРЬС Рйепотепех ΙΉΝΑ С-18 4,6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, 1К = 2,26 мин, 97% индекс гомогенности.
Стадия 2. (К)-2-(3,3-Диметилуреидо)-2-фенилуксусная кислота
К перемешиваемому раствору ((К)-трет-бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетата (0,86 г, 3,10 ммоль) в СН2С12 (250 мл) добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (15 мл) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Требуемое соединение затем высаживают из раствора со смесью ЕΐОΑС : гексан (5:20), отфильтровывают и сушат при пониженном давлении. (К)-2(3,3-Диметилуреидо)-2-фенилуксусной кислотой выделяют в виде твердого вещества белого цвета (0,59 г, 86%) и используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, БМ80-й6) δ част./млн 2,82 (с, 6Н) 5,22 (д, I = 7,32 Гц, 1Н) 6,58 (д, I = 7,32 Гц, 1Н) 7,28 (т, I = 7,17 Гц, 1Н) 7,33 (т, I = 7,32 Гц, 2Н) 7,38 - 7,43 (м, 2Н) 12,65 (с, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для СцН14^03: 222,24; Получено: 223,21 (М+Н)+. НРЬС ХТЕККЛ С-18 3,0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3Р04, В = 10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, 1К = 0,75 мин, 93% индекс гомогенности.
- 40 015756
Подвеска-48
Стадия 1. (К)-трет-Бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат
К перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-2-амино-2-фенилуксусной кислоты (1,0 г, 4,10 ммоль) и основанию Ханига (1,0 мл, 6,15 ммоль) в ДМФА (15 мл) добавляют по каплям циклопентилизоцианат (0,46 мл, 4,10 ммоль) и в течение более 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток переносят в этилацетат. Органический слой промывают Н2О и рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. (К)-трет-Бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат получают в виде непрозрачного масла (1,32 г; 100%) и используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, СВ3С1-В) δ част./млн 1,50-1,57 (м, 2Н) 1,58-1,66 (м, 2Н) 1,87-1,97 (м, 2Н) 3,893,98 (м, 1Н) 5,37 (с, 1Н) 7,26-7,38 (м, 5Н). ЬСМ8: Вычислено для С18Н2Ж2О3 318,19; Получено: 319,21 (М+Н)+; ПРЕС ΧΤΕΚΚΑ С-18 3,0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, ΐΚ = 2,82 мин, 96% индекс гомогенности.
Стадия 2. (К)-2-(3-Циклопентилуреидо)-2-фенилуксусная кислота
К перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетата (1,31 г, 4,10 ммоль) в СН2С12 (25 мл) добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (4 мл) и триэтилсилан (1,64 мл; 10,3 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и сырой продукт перекристаллизовывают в смеси этилацетат/пентан, чтобы получить на выходе (К)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусную кислоту в виде твердого вещества белого цвета (0,69 г, 64%).
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-66) δ част./млн 1,17-1,35 (м, 2Н) 1,42-1,52 (м, 2Н) 1,53-1,64 (м, 2Н) 1,671,80 (м, 2Н) 3,75-3,89 (м, 1Н) 5,17 (д, Д = 7,93 Гц, 1Н) 6,12 (д, Д = 7,32 Гц, 1Н) 6,48 (д, Д = 7,93 Гц, 1Н) 7,247,40 (м, 5Н) 12,73 (с, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для СмН^Оу 262,31; Получено: 263,15 (М+Н)+. ПРЕС ΧΤΕΚΚΑ С-18 3,0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, ΐΚ = 1,24 мин, 100% индекс гомогенности.
Подвеска-49 СГЧ0Н— сгчн ° I о.
подвеска-49
К перемешиваемому раствору 2-(бензиламино)уксусной кислоты (2,0 г, 12,1 ммоль) в муравьиной кислоте (91 мл) добавляют формальдегид (6,94 мл, 93,2 ммоль). Через 5 ч при температуре 70°С реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до 20 мл и высаживают твердое вещество белого цвета. После фильтрования маточные растворы собирают и затем концентрируют при пониженном давлении, обеспечивая сырой продукт. Очистка с помощью препаративной ПРЕС с обращенной фазой (ХЬегга 30 х 100 мм, определение при 220 нм, скорость потока 35 мл/мин, от 0 до 35% В в течение более 8 мин; А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота) обеспечивает указанное в заголовке соединение 2-(бензил(метил)амино )уксусную кислоту в виде ее соли трифторуксусной кислоты (723 мг, 33%) в виде бесцветного воска.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ част./млн 2,75 (с, 3Н) 4,04 (с, 2Н) 4,34 (с, 2Н) 7,29-7,68 (м, 5Н). ЬСМ8: Вычислено для: С10Н13NΟ2 179,22; Получено: 180,20 (М+Н)+.
Подвеска-50
Подвеска-50
К перемешиваемому раствору 3-метил-2-(метиламино)бутановой кислоты (0,50 г, 3,81 ммоль) в воде (30 мл) добавляют К2СО3 (2,63 г, 19,1 ммоль) и бензилхлорид (1,32 г, 11,4 ммоль). Реакционную смесь
- 41 015756 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Затем ее экстрагируют этилацетатом (30 мл х 2) и водный слой концентрируют при пониженном давлении, обеспечивая сырой продукт, кото рый очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой (Х1егга 30 х 100 мм, определение при 220 нм, скорость потока 40 мл/мин, от 20 до 80% В в течение более 6 мин; А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота) для обеспечения 2-(бензил(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты, соли трифторуксусной кислоты (126 мг, 19%) в виде бесцветного воска. 1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част./млн 0,98 (д, 3Н) 1,07 (д, 3Н) 2,33-2,48 (м, 1Н) 2,54-2,78 (м, 3Н) 3,69 (с, 1Н) 4,24 (с, 2Н) 7,29-7,65 (м, 5Н). ЬСМ8: Вычислено для: С13Н^О2 221,30; Получено: 222,28 (М+Н)+.
Подвеска-51
МьСО3 (1,83 г, 17,2 ммоль) добавляют к Να()Ι I (33 мл 1М/Н2О, 33 ммоль) раствору Ь-валина (3,9 г, 33,29 ммоль) и полученный раствор охлаждают на бане воды со льдом. По каплям добавляют метил хлорформиат (2,8 мл, 36,1 ммоль) в течение более 15 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3,25 ч. Реакционную смесь промывают эфиром (50 мл, 3х) и водную фазу охлаждают на бане воды со льдом и подкисляют концентрированной НС1 до значения рН в области 1-2 и экстрагируют СН2С12 (50 мл, 3х). Органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает Подвеску-51 в виде твердого вещества белого цвета (6 г). 1Н ЯМР для основного ротамера (ОМ8О-б6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): 12,54 (с, 1Н), 7,33 (д, I = 8,6, 1Н), 3,84 (дд, I = 8,4, 6,0, 1Н), 3,54 (с, 3Н), 2,03 (м, 1Н), 0,87 (м, 6Н). НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СдН^О^ 176,0923; Получено: 176,0922
Подвеска-52
Подвеска-52 синтезируют из Ь-аланина в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза Подвеска-51. С целью идентификации, порцию сырого продукта очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает Подвеску-52 в виде бесцветного вязкого масла. 1Н ЯМР (ОМ8О-б6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): 12,49 (широкий с, 1Н), 7,43 (д, I = 7,3, 0,88Н), 7,09 (видимый широкий с, 0,12Н), 3,97 (м, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 1,25 (д, I = 7,3, 3Н).
Подвески с -53 по -64 получают из соответствующих исходных продуктов в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза Подвеска-51, с отмеченными модификациями если это имеет место.
Подвеска Структура Данные
Подвеска53а: (К.) Подвеска53Ъ:(8) . в О: : ο=ν о \ *Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 12.51 (широкий с, 1Н), 7.4 (д, 7 = 7.9, 0.9Н), 7.06 (видимый с, 0.1Н), 3.86-3.82 (м, 1Н), 3.53 (с, ЗН), 1.75-1.67 (м, 1Н), 1.621.54 (м, 1Н), 0.88 (д, 7 =7.3, ЗН). 1к = 0.77 минут (Условие 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Ка]+СбН11Е1МаО4: 184.06; Получено: 184.07. НК.М8 Получено для [М+№]+ СбНцММаО4: 184.0586; Получено: 184.0592.
Подвеска54а: (К) Подвеска54Ь: (8) .о. я I I X 'он *Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 12.48 (с, 1Н), 7.58 (д, 7 = 7.6, 0.9Н), 7.25 (видимый с, 0.1Н), 3.52 (с, ЗН), 3.363.33 (м, 1Н), 1.10-1.01 (м, 1Н), 0.54-0.49 (м, 1Н), 0.46-0.40 (м, 1Н), 0.39-0.35 (м, 1Н), 0.31-0.21 (м, ΙΗ). НКМ8 Получено для [М+Н]+ 07Ηι2ΝΟ4: 174.0766; Получено: 174.0771
- 42 015756
Подвеска-55 жЛ 0 А 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-άό, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 12.62 (с, 1Н), 7.42 (д, 7= 8.2, 0.9Н), 7.07 (видимый с, 0.1Н), 5.80-5.72 (м, 1Н), 5.10 (д, 7 = 17.1, 1Н), 5.04 (д, 7 =10.4, 1Н), 4.01-3.96 (м, 1Н), 3.53 (с, ЗН), 2.47-2.42 (м, 1Н), 2.35-2.29 (м, 1Н).
Подвеска-56 А, !, 0 Ч =...... - 1 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 12.75 (с, 1Н), 7.38 (д, 7= 8.3, 0.9Н), 6.96 (видимый с, 0.1Н), 4.20-4.16 (м, 1Н), 3.60-3.55 (м, 2Н), 3.54 (с, ЗН), 3.24 (с, ЗН).
Подвеска-57 ,θγΑ 0 5 !Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 12.50 (с, 1Н), 8.02 (д, 7 = 7.7, 0.08Н), 7.40 (д, 7 = 7.9, 0.76Н), 7.19 (д, 7 = 8.2, 0.07Н), 7.07 (д, 7 = 6.7, 0.09Н), 4.21-4.12 (м, 0.08Н), 4.06-3.97 (м, 0.07Н), 3.96-3.80 (м, 0.85Н), 3.53 (с, ЗН), 1.69-1.51 (м, 2Н), 1.391.26 (м, 2Н), 0.85 (т, 7 = 7.4, ЗН). ЬС (Условие 2): = 1.39 ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο7Η]4ΝΟ4: 176.09; Получено: 176.06.
Подвеска-58 Н Л ί /°ΥΝ Аонх о Ανη2 ' 0 Ή ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, 5 = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 12.63 (уширенный, 1Н), 7.35 (с,1Н), 7.31 (д, 7= 8.2, 1Н), 6.92 (с, 1Н), 4.33-4.29 (м, 1Н), 3.54 (с, ЗН), 2.54 (дд, 7 = 15.5, 5.4, 1Н), 2.43 (дд, 7 = 15.6, 8.0, 1Н). 1п = 0.16 минут (Условие 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СбНнМгОб: 191.07; Получено: 191.14.
Подвеска59а: (К) Подвеска59Ъ: (8) о' χ !Н ЯМР (ϋΜδΟ-άδ, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 12.49 (широкий с, 1Н), 7.40 (д, 7 = 7.3, 0.89Н), 7.04 (широкий с, 0.1 1Н), 4.003.95 (м, ЗН), 1.24 (д, 7 = 7.3, ЗН), 1.15 (т, 7 = 7.2, ЗН). НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С6Н12КО4: 162.0766; Получено: 162,0771.
Подвеска-60 ΑΧ Сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает бесцветное вязкое масло, которое кристаллизуется в твердое вещество белого цвета при выдерживании в высоком вакууме. 'Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 12.38 (широкий с, 1Н), 7.74 (с, 0.82Н), 7.48 (с, 0.18Н), 3.54/3.51 (две с, ЗН), 1.30 (м, 2Н), 0.98 (м, 2Н). НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СбНщМОд: 160.0610; Получено: 160.0604.
- 43 015756
Подвеска-61 Н 9 -ΎΝχ0 3Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 12.27 (широкий с, 1Н), 7.40 (широкий с, 1Н), 3.50 (с, ЗН), 1.32 (с, 6Н). НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СбН^ХЮд: 162.0766; Получено: 162.0765.
Подвеска-62 ί о II 1 V 0 ]Н ЯМР (ΌΜδΟ-άό, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 12.74 (широкий с, 1Н), 4.21 (д, 7 = 10.3, 0.6Н), 4.05 (д, 7 = 10.0, 0.4Н), 3.62/3.60 (два синглета, ЗН), 3.0 (с, ЗН), 2.14-2.05 (м, 1Н), 0.95 (д, 7 = 6.3, ЗН), 0.81 (д, 7 = 6.6, ЗН). ЬС/М8: Вычислено для [М-Н] СзНмкЮд: 188.09; Получено: 188.05.
Подвеска-63 н и 'Т^он [Замечание: реакции дают возможность протекать более продолжительное время, чем то, что отмечено в общей методике.] !Н ЯМР (ϋΜδΟ-άβ, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 12.21 (широкий с, 1Н), 7.42 (широкий с, 1Н), 3.50 (с, ЗН), 2.02-1.85 (м, 4Н), 1.661.58 (м, 4Н). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СвНиЫОд: 188.09; Получено: 188.19.
Подвеска-64 н и /ΟΥΝ0\ он о \/ [Замечание: реакции дают возможность протекать более продолжительное время, чем то, что отмечено в общей методике.] ЯМР (ϋΜδΟ-άβ, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): 12.35 (широкий с, 1Н), 7.77 (с, 0.82Н), 7.56/7.52 (перекрытие широкий с, 0.18Н), 3.50 (с, ЗН), 2.47-2.40 (м, 2Н), 2.14-2.07 (м, 2Н), 1.93-1.82 (м, 2Н).
Подвеска-65
Метилхлорформиат (0,65 мл, 8,39 ммоль) по каплям добавляют в течение более 5 мин к охлажденной (вода со льдом) смеси №2СО3 (0,449 г, 4,23 ммоль), ХаО11 (8,2 мл 1М/Н2О, 8,2 ммоль) и (8)-3гидрокси-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (1,04 г, 7,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин и затем охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение еще 3,75 ч. Реакционную смесь промывают СН2С12 и водную фазу охлаждают на бане воды со льдом и подкисляют концентрированной НС1 до значения рН в области 1-2. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток помещают в смесь 2:1 МеОН/СН2С12 (15 мл), фильтруют и фильтрат отгоняют на роторе, что дает Подвеску-65 в виде полувязкой пены белого цвета (1,236 г).
1Н ЯМР (ПМ8О-б6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 6,94 (д, I = 8,5, 0,9 Н), 6,53 (широкий с, 0,1Н), 3,89 (д, I = 8,8, 1Н), 2,94 (с, 3Н), 1,15 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н).
Подвеску-66 и 67 получают из соответствующих коммерчески доступных исходных продуктов путем применения методики, описанной для синтеза Подвески-65.
Подвеска-66
1Н ЯМР (ПМ8О-б6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 12,58 (широкий с, 1Н), 7,07 (д, I = 8,3, 0,13Н), 6,81 (д, I = 8,8, 0,67Н), 4,10-4,02 (м, 1,15Н), 3,91 (дд, I = 9,1, 3,5, 0,85Н), 3,56 (с, 3Н), 1,9 (д, I = 6,2, 3Н). [Замечание: отмечены только основные сигналы ЫН группы].
- 44 015756
Подвеска-67 н ° -ογΝΛθΗ ° Ан 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2,5 част. на млн., 400 МГц): 12,51 (широкий с, 1Н), 7,25 (д, 1 = 8,4, 0,75Н), 7,12 (широкий д, 1 = 0,4, 0,05Н), 6,86 (широкий с, 0.08Н), 3,95-3,85 (м, 2Н), 3,54 (с, 3Н), 1,08 (д, 1 = 6,3, 3Н). [Замечание: отмечены только основные сигналы NН группы]
Подвеска-68
Метилхлорформиат (0.38 мл, 4.9 ммоль) по каплям добавляют к смеси 1Ν ΝαΟΙ I (водный раствор) (9,0 мл, 9,0 ммоль), 1М \’аНС(')3 (водный раствор) (9,0 мл, 9,0 моль), Ь-аспарагиновой кислоты βбензилового эфира (1,0 г, 4,5 ммоль) и диоксана (9 мл). Реакционную смесь перемешивают при в условиях окружающей среды в течение 3 ч и затем промывают этилацетатом (50 мл, 3х). Водный слой подкисляют 12Ν раствором НС1 до значения рН, равного ~1-2, и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает Подвеску-68 в виде масла светло-желтого цвета (1,37 г; масса имеет значение выше теоретического выхода и продукт используют без дополнительной очистки).
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): δ 12,88 (широкий с, 1Н), 7,55 (д, Д = 8,5, 1Н), 7,40-
7,32 (м, 5Н), 5,13 (д, Д = 12,8, 1Н), 5,10 (д, Д = 12.9, 1Н), 4,42-4,38 (м, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 2,87 (дд, Д = 16,2, 5,5, 1Н), 2,71 (дд, 1 = 16,2, 8,3, 1Н). ГС (Условие 2): 1К = 1,90 мин; ЬС/М8; Получено: для |М I Ι|·(' ,Ι [ ΝΟ...: 282,10; Получено: 282,12.
Подвеска-69а и 69ь
Сар-69а: (К)-епапНотег
Сар-69Ь: (8)-епапИотег
NаСNВН3 (2,416 г, 36,5 ммоль) добавляют в загрузку к охлажденному (~15°С) вода (17 мл)/МеОН (10 мл) раствору аланина (1,338 г, 15,0 ммоль). Спустя несколько минут по каплям добавляют ацетальдегид (4,0 мл, 71,3 ммоль) в течение более 4 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 6 ч. Вводят дополнительное количество ацетальдегида (4,0 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч. К реакционной смеси медленно добавляют концентрированную НС1, пока значение рН не доведут до ~1,5 и полученную смесь нагревают в течение часа при температуре 40°С. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью 1)о\уе\® 50\9'Х8-100 ионообменной смолы (колонку промывают водой и соединение элюируют разбавленным ΝΙΙ.|ΟΙΙ, полученного путем смешивания 18 мл NН4ΟН и 282 мл воды), что дает Подвеску-69 (2,0 г) в виде мягкого гигроскопического твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 3,44 (кв., Д = 7,1, 1Н), 2,99-2,90 (м, 2Н), 2,89-2,80 (м, 2Н), 1,23 (д, Д = 7,1, 3Н), 1,13 (т, Д = 7,3, 6Н).
Подвески с 70 по 74х получают в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза Подвески-69, путем применения соответствующих исходных продуктов.
Подвеска70а: (В) Подвеска70Ь: (8) V о? ]Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 3.42 (кв., 7 = 7.1, 1Н), 2.68-2.60 (м, 4Н), 1.53-1.44 (м, 4Н), 1.19 (д, 7 = 7.3, ЗН), 0.85 (т, 7 =7.5, 6Н). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С9Н2ОЬЮ2: 174.15; Получено: 174.13.
- 45 015756
Подвеска71а: (К.) Подвеска711): (8) А ? ’н ЯМР (ЭМЗО-бб, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 3.18-3.14 (м, 1Н), 2.84-2.77 (м, 2Н), 2.76-2.68 (м, 2Н), 1.69-1.54 (м, 2Н), 1.05 (т, 7 = 12, 6Н), 0.91 (т, 7 = 7.3, ЗН). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СвН^ЫОг: 160.13; Получено: 160.06.
Подвеска-72 —I О 'Н ЯМР (ОМ8О-бб, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц): δ 2.77-2.66 (м, ЗН), 2.39-2.31 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 1Н), 0.98 (т,7= 7.1, 6Н), 0.91 (д, 7 = 6.5, ЗН), 0.85 (д, 7 = 6.5, ЗН). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдНадМОг·’ 174.15; Получено: 174.15.
Подвеска-73 А ° -Ион η 1 ]Н ЯМР (ϋΜδΟ-бб, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 9.5 (широкий с, 1Н), 3.77 (дд, 7= 10.8, 4.1,1Н), 3.69-3.61 (м, 2Н), 3.26 (с, ЗН), 2.992.88 (м, 4Н), 1.13 (т, 7= 12, 6Н).
Подвеска-74 V о νη2 ’Н ЯМР (ϋΜδΟ-бб, δ = 2.5 част, на млн., 500 МГц): δ 7.54 (с, 1Н), 6.89 (с, 1Н), 3.81 (т, 7 = 6.6, к,1Н), 2.82-2.71 (м, 4Н), 2.63 (дд, 7 = 15.6, 7.0, 1Н), 2.36 (дд, 7= 15.4, 6.3, 1Н), 1.09 (т, 7 = 7.2, 6Н). Бк = 0.125 минут (Условие 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]* СяН^МгОз: 189.12; Получено: 189.13.
Подвеска- 74х Ή Ϊ ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СюНггИОу 188.17; Получено: 188.21
Подвеска-75
Подвеска-75, стадия а
NаΒНзСN (1.6 г, 25.5 ммоль) добавляют к охлажденной (баня воды со льдом) смеси водно (25 мл)/метанольному (15 мл) раствору Н-0-8ог-0В/1 НС1 (2,0 г, 8,6 ммоль). По каплям добавляют ацетальдегид (1,5 мл, 12,5 ммоль) в течение более 5 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 2 ч. Реакцию осторожно гасят 12Ν раствором НС1 и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в воде и очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты (В)бензил-2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата в виде бесцветного вязкого масла (1,9 г).
1Н ЯМР (ΏΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 500 МГц): δ 9,73 (широкий с, 1Н), 7,52-7,36 (м, 5Н), 5,32 (д, I = 12,2, 1Н), 5,27 (д, I = 12,5, 1Н), 4,54-4,32 (м, 1Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 3,43-3,21 (м, 4Н), 1,23 (т, I = 7,2, 6Н). ВС/М8 (Условие 2): 1В = 1,38 мин; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С14Н2^03: 252,16; Получено: 252,19.
Подвеску-75 \а11 (0,0727 г, 1,82 ммоль, 60%) добавляют к охлажденному (вода со льдом) ТГФ (3,0 мл) раствору соли трифторуксусной кислоты (В)-бензил-2-(диэтиламино)-3-гидроксипропаноата (0,3019 г, 0,8264 ммоль), полученной выше и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Добавляют метилиодид (56 мкл, 0.90 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 18 ч, в течение которых предоставлют бани взможность нагреться в условиях окружающей среды. Реакцию гасят водой и загружают на предварительно очищенный метанолом МСХ (6 г) картридж и промывают метанолом с последующим элюированием соединения 2 N раствором NН3/метанол. Удаление летучего компонента в вакууме дает Подвеску-75, загрязненную (В)-2-(диэтиламино)-3-гидроксипропановой кислотой, в виде полутвердого вещества желтого цвета (100 мг). Продукт используют как таковой без дополнительной очистки.
Подвеска-76
- 46 015756
NаСNВН3 (1,60 г, 24,2 ммоль) добавляют в загрузку к охлажденному (~15°С) вода/МеОН (12 мл каждый) раствору (5)-4-амино-2-(трет-бутоксикарбониламино)бутановой кислоты (2,17 г, 9,94 ммоль). Спустя несколько минут по каплям добавляют ацетальдегид (2,7 мл, 48,1 ммоль) в течение более 2 мин, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 3,5 ч. Вводят дополнительное количество ацетальдегида (2,7 мл, 48,1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20,5 ч. Большую часть компонента МеОН удаляют в вакууме и оставшуюся смесь обрабатывают концентрированной НС1, пока значение рН не доведут до ~ 1,0 и затем нагревают в течение 2 ч при температуре 40°С. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток обрабатывают 4 М раствором НС1/диоксан (20 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 7,5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью Оо^ех 50^X8-100 ионообменной смолы (колонку промывают водой и соединение элюируют разбавленным ЫН4ОН, полученного из 18 мл ЫН4ОН и 282 мл воды), что дает промежуточную (8)-2-амино4-(диэтиламино)бутановую кислоту в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,73 г). К охлажденной (вода со льдом) смеси ΝηΤ'Ο; (0,243 г, 2,29 ммоль), Νη()Ι I (4,6 мл 1М/Н2О, 4,6 ммоль) и указанного выше продукта (802,4 мг) по каплям добавляют метилхлорформиат (0,36 мл, 4,65 ммоль) в течение более 11 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 55 мин и затем охлаждающую баню удаляют и перемешивание продолжают в течение еще 5,25 ч. Реакционную смесь разбавляют равным объемом воды, и промывают СН2С12 (30 мл, 2х) и водную фазу охлаждают на бане воды со льдом и подкисляют концентрированной НС1 до значения рН в области 2. Летучий компонент затем удаляют в вакууме и сырой продукт переводят в свободное основание с помощью МСХ смолы (6,0 г; колонку промывают водой и образец элюируют 2,0 М раствором ЫН3МеОН), что дает загрязненную Подвеску-16 в виде твердого вещества грязно-белого цвета (704 мг).
1Н ЯМР (МеОН-С14, δ = 3,29 част./млн., 400 МГц): δ 3,99 (дд, 1 = 7,5, 4,7, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,25-3,06 (м, 6Н), 2,18-2,09 (м, 1Н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,28 (т, 1 = 7,3, 6Н). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С10Н21Ы2О4: 233,15; Получено: 233,24.
Подвеска-77а и 77Ь
Сар-77а: епапИотег-1
Сар-77Ь: епапИотег-2
Синтез Подвески-77 проводят в соответствии с методикой, представленной для получения Подвески-1, путем использования 7-азабицикло [2.2.1] гептан на стадии 8Ν2 замещения и путем осуществления знантиомерного разделения промежуточного бензил-2-(7-азабицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-фенилацетата, используя следующее условие: промежуточное соединение (303,7 мг) растворяют в этаноле и полученный раствор впрыскивают на хиральную НРЬС колонку (СЫгасе1 ΑΏ-Η колонка, 30 х 250 мм, 5 мкм), элюируя смесью 90% СО2-10% ЕЮН при 70 мл/мин и температуре 35°С для обеспечения 124,5 мг энантиомера-1 и 133,8 мг энантиомера-2. Указанные бензиловые эфиры гидрируют в соответствии с методикой получения Подвески-1 для обеспечения Подвески-77.
1Н ЯМР (ПМ8О-Й6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 7,55 (м, 2Н), 7,38-7,30 (м, 3Н), 4,16 (с, 1Н), 3,54 (видимый широкий с, 2Н), 2,08-1,88 (м, 4Н), 1,57-1,46 (м, 4Н). ЬС (Условие 1): Е = 0,67 мин; ЬС/м8: Вычислено для [М+Н]+ С14Н18В10О2: 232,13; Получено: 232,18. НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С14Н18В10О2: 232,1338; Получено: 232,1340.
Подвеска-78
№ΕΝβΗ3 (0,5828 г, 9,27 ммоль) добавляют к смеси НС1 соли (К)-2-(этиламино)-2-фенилуксусной кислоты (промежуточное соединение в синтезе Подвески-3; 0.9923 мг, 4,60 ммоль) и (1этоксициклопропокси)триметилсилан (1,640 г, 9,40 ммоль) в МеОН (10 мл) и полугетерогенную смесь нагревают при температуре 50°С на масляной бане в течение 20 ч. Вводят дополнительное количество (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (150 мг, 0,86 ммоль) и №СЫВН3 (52 мг, 0,827 ммоль) и полу- 47 015756 ченную реакционную смесь нагревают в течение еще 3,5 ч. Ей затем дают возможность остыть до температуры окружающей среды и подкисляют до значения рН в области 2 концентрированной НС1 и полученную смесь фильтруют и фильтрат отгоняют на роторе. Полученный сырой продукт помещают в изоРг0Н (6 мл) и нагревают до эффективного растворения и нерастворимую часть отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Приблизительно 1/3 полученного сырого продукта очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты Подвески-78 в виде бесцветного вязкого масла (353 мг).
1Н ЯМР (1)М80-ск δ = 2,5 част./млн, 400 МГц; после обмена Ό20 ): δ 7,56-7,49 (м, 5Н), 5,35 (с, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,06 (видимый широкий с, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 1,26 (т, 1 = 7,3, 3Н), 0,92 (м, 1Н), 0,83-0,44 (м, 3Н). ЕС (Условие 1): 1К = 0,64 мин; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 220,13; Получено: 220,21.
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С13Н1^02: 220,1338; Получено: 220,1343.
Подвеска-79
Озон пробулькивают через охлажденный (-78°С) СН2С12 (5,0 мл) раствор Подвески-55 (369 мг, 2,13 ммоль) в течение приблизительно 50 мин, пока реакционная смесь не приобретет голубой цвет. Добавляют Ме28 (10 капель из пипетки) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 35 мин. Баню с температурой -78°С заменяют на баню с температурой -10°С и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин и затем летучий компонент удаляют в вакууме, что дает бесцветное вязкое масло.
\а1Я ЕС\ (149 мг, 2,25 ммоль) добавляют к МеОН (5,0 мл) раствору указанного выше сырого продукта и морфолина (500 мкл, 5,72 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 4 ч. Ее охлаждают до температуры воды со льдом и обрабатывают концентрированной НС1, чтобы значение рН довести до ~2,0 и затем перемешивают в течение 2,5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью комбинации из МСХ смолы (МеОН промывка; элюирование 2,0 Ν раствором ЫН3/Ме0Н) и НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает Подвеску-19, содержащую неизвестное количество морфолина.
Для того, чтобы убрать загрязняющий морфолин, указанный выше продукт растворяют в СН2С12 (1.5 мл) и обрабатывают Εΐ3Ν (0,27 мл, 1,94 ммоль), а затем уксусным ангидридом (0,10 мл, 1,06 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 18 ч. Добавляют ТГФ (1,0 мл) и Н2О (0,5 мл) и перемешивание продолжают в течение 1,5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный остаток пропускают через МСХ смолу (МеОН промывка; элюирование 2,0 Ν раствором ЫН3/Ме0Н), что дает загрязненную Подвеску-19 в виде вязкого масла коричневого цвета, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Подвески-80а и 80Ь
80С12 (6,60 мл, 90,5 ммоль) по каплям добавляют в течение более 15 мин к охлажденной (вода со льдом) смеси (8)-3-амино-4-(бензилокси)-4-оксобутановой кислоты (10,04 г, 44,98 ммоль) и МеОН (300 мл), охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 29 ч. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между Εΐ0Αο (150 мл) и насыщенным раствором №НС03. Водную фазу экстрагируют Εΐ0Αο (150 мл, 2х) и объединенную органическую фазу сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает (8)-1-бензил-4-метил-2-аминосукцинат в виде бесцветного масла (9,706 г).
1Н ЯМР (ПМ80-Й6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,11 (с, 2Н), 3,72 (назначенный, 1 = 6,6, 1Н), 3,55 (с, 3Н), 2,68 (дд, 1 = 15,9, 6.3, 1Н), 2,58 (дд, 1 = 15,9, 6,8, 1Н), 1,96 (с, 2Н). ЕС (Условие 1): 1К = 0,90 мин; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С12Н16NО4: 238,11; Получено: 238,22.
РЬ^03)2 (6,06 г, 18,3 ммоль) добавляют в течение более 1 мин к СН2С12 (80 мл) раствору (8)-1бензил-4-метил-2-аминосукцината (4,50 г, 19,0 ммоль), 9-бром-9-фенил-9Н-флуорена (6,44 г, 20,0 ммоль) и Εΐ3Ν (3,0 мл, 21,5 ммоль) и полученную гетерогенную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 48 ч. Смесь фильтруют и фильтрат обрабатывают Мд804, фильтруют вновь и конечный фильтрат концентрируют. Полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью Бю1:аде системы (350 г силикагель, СН2С12 элюирование), что дает (8)-1-бензил-4-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9
- 48 015756 иламино)сукцинат в виде очень вязкого бесцветного масла (7,93 г).
1Н ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 7,82 (м, 2Н), 7,39-7,13 (м, 16Н), 4,71 (д, 1 = 12,4, 1Н), 4,51 (д, 1 = 12,6, 1Н), 3,78 (д, 1 = 9,1, ΝΗ), 3,50 (с, 3Н), 2,99 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 2Н, частично перекрыт растворителем). ЬС (Условие 1): ΐΚ = 2,16 мин; ЬС/Μδ: Вычислено для [М+Н]+ С31Н28Ы04: 478.20; Получено: 478,19.
ЫНМБ§ (9.2 мл 1,0 М/ТГФ, 9,2 ммоль) по каплям добавляют в течение более 10 мин к охлажденному (-78°С) ТГФ (50 мл) раствору (8)-1-бензил-4-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината (3.907 г, 8.18 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение -1ч. К смеси по каплям добавляют Ме1 (0,57 мл, 9,2 ммоль) в течение более 8 мин и перемешивание продолжают в течение 16,5 ч, в течение которых охлаждающей бани дают возможность нагреться до комнатной температуры. После гашения насыщенным раствором ΝΗ4ί.Ί (5 мл) большую часть органического компонента удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 (100 мл) и водой (40 мл). Органический слой сушат (Мд§04), фильтруют и концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью Вю1аде системы (350 г силикагель; 25% ЕЮАс/гексан), что дает 3,65 г 28/38 и 28/3 Κ диастереомерных смесей 1бензил-4-метил-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцинат в соотношении -1.0:0,65 (1 Н ЯМР). Стереохимию основного изомера не определяют в данной ситуации и полученную смесь представляют на следующую стадию без разделения. Частичные Ή ЯМР данные (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): основной диастереомер, δ 4,39 (д, 1 = 12,3, 1Н СН2), 3,33 (с, 3Н, перекрыт сигналом Н20), 3,50 (д, 1 = 10,9, ΝΚ), 1,13 (д, 1 = 7,1, 3Н); второстепенный диастереомер, δ 4,27 (д, 1 = 12,3, 1Н СН2), 3,76 (д, 1 = 10,9, ЫН), 3,64 (с, 3Н), 0,77 (д, 1 = 7,0, 3Н). ЬС (Условие 1): ΐΚ = 2,19 мин; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С32Н30Ы04: 492.22; Получено: 492.15.
Гидрид диизобутилалюминия (20,57 мл 1,0 М в гексане, 20,57 ммоль) по каплям добавляют в течение более 10 мин к охлажденному (-78°С) ТГФ (120 мл) раствору (28)-1-бензил-4-метил-3-метил-2-(9фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината (3.37 г, 6.86 ммоль), полученному выше, и полученную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 20 ч. Реакционную смесь удаляют из охлаждающей бани и повторно выливают в -1М раствор Н3РО4/Н2О (250 мл) с перемешиванием и полученную смесь экстрагируют эфиром (100 мл, 2х). Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученную силикагельную фракцию сырого продукта подвергают хроматографии (25% ЕЮАс/гексан; гравиметрическое элюирование), что дает 1,1 г (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата, загрязненного бензиловым спиртом, в виде бесцветного вязкого масла и (28,3К)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Нфлуорен-9-иламино)бутаноата, содержащего (28,3Κ) стереоизомер в виде примеси. Затем образец повторно очищают с помощью хроматографии на колонке в аналогичных условиях, что дает 750 мг очищенного продукта в виде пены белого цвета [Замечание: (28,38) изомер элюируют перед (28,3Κ) изомером в указанных выше условиях]. (28,38) изомер: Ή ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): 7,81 (м, 2Н), 7,39-7,08 (м, 16Н), 4,67 (д, 1 = 12,3, 1Н), 4,43 (д, 1 = 12,4, 1Н), 4,21 (назначенный, 1 = 5,2, ОН), 3,22 (д, 1 = 10,1, ПН), 3,17 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), -2,5 (м, 1Н, перекрыт сигналом растворителя), 1,58 (м, 1Н), 0,88 (д, 1 = 6,8, 3Н). ЬС (Условие 1): ΐΚ = 2,00 мин; 1.СД18: Вычислено для [М+Н]+ С31Н30Ы03: 464,45; Получено: 464,22. (28,3Κ) изомер: Ή ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): 7,81 (д, 1 = 7,5, 2Н), 7,39-7,10 (м, 16Н), 4,63 (д, 1 = 12,1, 1Н), 4,50 (назначенный, 1 = 4,9, 1Н), 4,32 (д, 1 = 12,1, 1Н), 3,593,53 (м, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 2,44 (дд, 1 = 9,0, 8,3, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 0,57 (д, 1 = 6,8, 3Н). ЬС (Условие 1): ίΚ = 1,92 мин; ^С/Μ8: Вычислено для [М+Н]+ С31Н30Ы03: 464,45; Получено: 464,52.
Относительные стереохимические соотношения БГВАЬ - продукты восстановления осуществляют, основываясь на Ν0Ε исследованиях, проводимых на лактоновом производном, получаемым из каждого изомера путем применения следующей методики: ^^ΗΜ^8 (50 мкл 1,0 М/ТГФ, 0,05 ммоль) добавляют к охлажденному (вода со льдом) ТГФ (2,0 мл) раствору (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Нфлуорен-9-иламино)бутаноата (62,7 мг, 0,135 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при той же температуре в течение -2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 (30 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором Ν^Ο (1 мл). Органический слой сушат (Μ§804), фильтруют и концентрируют в вакууме и полученный сырой продукт подвергают очистке с помощью Вю1;ще системы (40 г силикагель; 10-15% ЕЮАс/гексан), что дает (38,48)-4-метил-3-(9фенил-9Н-флуорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-он в виде бесцветной твердой пленки (28.1 мг). (28,3К)-Бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат превращают подобно (38,4К)-4-метил-3-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)дигидрофуран-2(3Н)-ону. (38,48)-Лактоновый изомер: Ή ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 7,83 (д, 1 = 7,5, 2Н), 7,46-7,17 (м, 11Н), 4,14 (видимый т, 1 = 8,3, 1Н), 3,60 (д, 1 = 5,8, ΝΠ), 3,45 (видимый т, 1 = 9,2, 1Н), 2,47 (м, 1Н, частично перекрыт сигналом растворителя), 2,16 (м, 1Н), 0,27 (д, 1 = 6,6, 3Н). ЬС (Условие 1): ΐΚ = 1,98 мин; ^С/Μ8: Вычислено для [Μ+Nа]+С24Η21NNа02: 378,15; Получено: 378,42 (38,4К)-Лактоновый изомер: 1Н ЯМР (ΌΜ80-ά6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 7,89 (д, 1 = 7,6, 1Н), 7,85 (д, 1 = 7,3, 1Н), 7,46-7,20 (м, 11Н), 3,95 (дд, 1 = 9,1, 4,8, 1Н), 3,76 (д, 1 = 8,8, 1Н), 2,96 (д, 1 = 3,0, ΝΠ), 2,92 (дд, 1 = 6,8, 3, ЫСН), 1,55 (м, 1Н), 0,97 (д, 1 = 7,0, 3Н). ЬС (Условие 1): ΐΚ = 2,03 мин; ^С/Μ8: Вычислено для |Μ+Να|' С24Η21NNа02: 378,15; Получено: 378,49.
- 49 015756
ТВЭМ8-С1 (48 мг, 0,312 ммоль), а затем имидазол (28,8 мг, 0,423 ммоль) добавляют к СН2С12 (3 мл) раствору (28,38)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата (119,5 мг, 0,258 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 14,25 ч. Затем реакционную смесь разбавляют СН2С12 (30 мл), промывают водой (15 мл) и органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью Βίοкаде системы (40 г силикагель; 5% ЕкОАс/гексан), что дает (28,38)-бензил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат, загрязненный ΤΒΌΜ8 основными примесями, в виде бесцветного вязкого масла (124,4 мг). (28,3К)-Бензил-4-гидрокси-3-метил2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат превращают подобно (28,3К)-бензил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноату.
Изомер (28,38)-силилового эфира: 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 7,82 (д, 1 = 4,1, 1Н), 7,80 (д, 1 = 4,0, 1Н), 7,38-7,07 (м, 16Н), 4,70 (д, 1 = 12,4, 1Н), 4,42 (д, 1 = 12,3, 1Н), 3,28-3,19 (м, 3Н), 2,56 (дд, 1 = 10,1, 5,5, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 0,90 (д, 1 = 6,8, 3Н), 0,70 (с, 9Н), 0,13 (с, 3Н), 0,16 (с, 3Н). ЬС (Условие 1, где время выполнения продлено до 4 мин): кК = 3,26 мин; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С37Н4^О38к 578,31; Получено: 578,40. Изомер (28,3К)-силилового эфира: 1Н ЯМР (ЭМ8О-б6. δ = 2,5 част. на млн., 400 МГц), 7,82 (д, 1 = 3,0, 1Н), 7,80 (д, 1 = 3,1, 1Н), 7,39-7,10 (м, 16Н), 4,66 (д, 1 = 12А, 1Н), 4,39 (д, 1 = 12,4, 1Н), 3,61 (дд, 1 = 9,9, 5,6, 1Н), 3,45 (д, 1 = 9,5, 1Н), 3,41 (дд, 1 = 10, 6,2, 1Н), 2,55 (дд, 1 = 9,5, 7,3, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 0,77 (с, 9Н), 0,61 (д, 1 = 7,1, 3Н), 0,06 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н).
Водород из баллона подводят к смеси (28,38)-бензил-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноата (836 мг, 1,447 ммоль) и 10% Рб/С (213 мг) в ЕкОАс (16 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ~21 ч, после чего баллон с Н2 при необходимости повторно подключают. Реакционную смесь разбавляют СН2С12 и фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит-545®) и плотный слой промывают ЕкОАс (200 мл), ЕкОАс/МеОН (смесь 1:1, 200 мл) и МеОН (750 мл). Объединенную органическую фазу концентрируют и полученную силикагельную фракцию из полученного сырого продукта подвергают флеш-хроматографии (смесь 8:2:1 ЕкОАс/изо-РгОН/Н2О), что дает (28,38)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту в виде пушистого твердого вещества белого цвета (325 мг). (28,3К)-Бензил-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутаноат аналогичным образом превращают в (28,3К)-2-амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту.
Изомер (28,38)-аминокислоты: 1Н ЯМР (Метанол-б4, δ = 3,29 част./млн, 400 МГц), 3,76 (дд, 1 = 10,5, 5,2, 1Н), 3,73 (д, 1 = 3,0, 1НК), 3.67 (дд, 1 = 10,5, 7,0, 1Н), 2,37 (м, 1Н), 0,97 (д, 7 = 7,0, 3Н), 0,92 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н). ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СПН2(^О381: 248,17; Получено: 248,44. Изомер (28,3К)аминокислоты: 1Н ЯМР (Метанол-б4, δ = 3,29 част. на млн., 400 МГц), 3,76-3,75 (м, 2Н), 3,60 (д, 1 = 4,1, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,06 (д, 1 = 7,3, 3Н), 0,91 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н). Вычислено для [М+Н]+СПН2(^О381: 248.17; Получено: 248,44.
Воду (1 мл) и №ЮН (0,18 мл 1,0 М раствор/Н2О, 0,18 ммоль) добавляют к смеси (28,38)-2-амино-4(трет-бутилдиметилсилилокси)-З-метилбутановой кислоты (41,9 мг, 0,169 ммоль) и №-ьСО3 (11,9 мг, 0,112 ммоль) и обрабатывают ультразвуком в течение приблизительно 1 мин до эффективного растворения реагентов. Затем смесь охлаждают на бане воды со льдом, добавляют метилхлорформиат (0,02 мл, 0,259 ммоль) в течение более 30 с и энергичное перемешивание продолжают при той же температуре в течение 40 мин и затем при температуре окружающей среды в течение 2,7 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (5 мл), охлаждают на бане воды со льдом и обрабатывают по каплям 1,0 Ν водным раствором НС1 (~0,23 мл). Смесь затем разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют СН2С12 (15 мл, 2х). Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает Подвеску-80а в виде твердого вещества грязно-белого цвета. (28,3К)-2-Амино-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3метилбутановую кислоту аналогичным образом превращают в Подвеску-80Ь. Подвеска-80а: 1Н ЯМР (1)\18О-б... δ = 2,5 част./млн, 400 МГц), 12,57 (широкий с, 1Н), 7,64 (д, 1 = 8,3, 0,3Н), 7,19 (д, 1 = 8,8, 0,7Н), 4,44 (дд, 1 = 8,1, 4,6, 0,3Н), 4,23 (дд, 1 = 8,7, 4,4, 0,7Н), 3,56/3,53 (два синглета, ЗН), 3,48-3,40 (м, 2Н), 2,22-2,10 (м, 1Н), 0,85 (с, 9Н), 0,84 (д, 0,9Н, перекрыт сигналом трет-Ви), 0,79 (д, 1 = 7,2, 1Н), 0,02/0,01/0,00 (три синглетных перекрытия, 6Н). ЬС/М8: Вычислено для |М+№-1|' СВН3^№-1О38|: 328,16; Получено: 328,46. Подвеска-80Ь: 1Н ЯМР (СЭС13, δ = 7,24 част./млн 400 МГц), 6,00 (широкий д, 1 = 6,8, 1Н), 4,36 (дд, 1 = 7,1, 3,1, 1Н), 3,87 (дд, 1 = 10,5, 3,0, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,58 (дд, 1 = 10,6, 4,8, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 1,03 (д, 1 = 7,1, 3Н), 0,90 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н). ЬС/М8: Вычислено для [М+№]+ С13Н27К№О581: 328,16; Получено: 328,53. Сырые продукты используют без дополнительной очистки.
Подвеска-81 ' 0 Ϊ о^А°н О
Получают в соответствии с методикой, описанной у Еа1Ь ек а1. 8у пкЬеОс Соттцшсакюпз 1993, 23, 2839.
Подвески с 82 по 85 синтезируют из соответствующих исходных продуктов в соответствии с мето- 50 015756 дикой, описанной для получения Подвески-51. Образцы демонстрируют аналогичные спектральные характеристики как их энантиомеры (то есть Подвеска-4, Подвеска-13, Подвеска-51 и Подвеска-52, соответственно)
Подвеска-82
Подвеска-83
О
Подвеска-84
О 1 Подвеска-85
Подвеска-86
МеО2СНИ .о
К смеси О-метил-Ь-треонина (3,0 г, 22,55 ммоль), ΝαΟ4 (0,902 г, 22,55 ммоль) в Н2О (15 мл) добавляют по каплям С1СΟ2Μе (1,74 мл, 22,55 ммоль) при температуре 0°С. Смеси дают возможность перемешиваться в течение 12 ч и подкисляют до значения рН, равного 1, используя 1Ν раствор НС1. Водную
зы концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло (4,18 г, 97%), которое достаточно чистое для применения в последующих стадиях '11 ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4,19 (с, 1Н), 3,92-3,97 (м, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 1,17 (д, 1 = 7,7 Гц, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С7Η13NΟ5: 191; Получено: 190 (М-Н)-.
Подвеска-87
МеО2СНИ г
МеО ОН
К смеси Ь-гомосерина (2,0 г, 9,79 ммоль), Nа2СΟ3 (2,08 г, 19,59 ммоль) в Н2О (15 мл) добавляют по каплям С1СΟ2Μе (0,76 мл, 9,79 ммоль) при температуре 0°С. Смеси дают возможность перемешиваться в течение 48 ч и подкисляют до значения рН, равного 1, используя 1Ν раствор НС1. Водную фазу экстрагируют ЕЮАс и (2х250 мл) и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, что дает бесцветное твердое вещество (0,719 г, 28%), которое достаточно чистое для применения в последующих стадиях Ίΐ ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 4,23 (дд, 1 = 4,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,43-3,49 (м, 2Н), 2,08-2,14 (м, 1Н), 1,82-1,89 (м, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для С7Η13NΟ5: 191; Получено: 192(М+Н)+.
Подвеска-88
ОН
Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 3-бромпиридина (1,8 мл, 18,7 ммоль), К2СО3 (2,45 г, 17,7 ммоль) и Си1 (169 мг, 0,887 ммоль) в ^Μ8Ο (10 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О (приблизительно 150 мл) и промывают ЕЮАс (х2). Органические слои экстрагируют небольшим количеством Н2О и объединенные водные фазы подкисляют до значения рН, приблизительно равного 2 с помощью 6Ν раствора НС1. Объем уменьшают до приблизительно одной трети и добавляют 20 г катионообменной смолы (81га1а). Суспензии дают возможность отстояться в течение 20 мин и загружают на плотный слой катионообменной смолы (81га1а) (приблизительно 25 г). Плотный слой промывают Н2О (200 мл), МеОН (200 мл) и затем N113 (3 М в МеОН, 2X200 мл). Подходящие фракции концентрируют в вакууме и остаток (приблизительно 1,1 г) растворяют в Н2О, замораживают и лиофилизуют. Указанное в заголовке соединение получают в виде пены (1,02 г, 62%). Ή ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ 8,00 (с, широкий, 1Н), 7,68-7,71 (м, 1Н), 7,01 (с, широ кий, 1Н), 6,88 (д, 1 = 7,5 Гц, 1Н), 5,75 (с, широкий, 1Н), 3,54 (с, 1Н), 2,04-2,06 (м, 1Н), 0,95 (д, 1 = 6,0 Гц, 3Н), 0,91 (д, 1 = 6,6 Гц, 3Н). 1.СМ8: Вычислено для ^0Πι4Ν2Ο2: 194; Получено: 195 (М+Н)+.
Подвеска-89 \ ОН
Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 5-бромпиримидина (4,03 г, 17,0 ммоль), Κ2СΟ3 (2,40 г, 17,4 ммоль) и Си1 (179 мг, 0,94 ммоль) в ^Μ8Ο (10 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в Н2О (приблизительно 150 мл) и промывают ЕЮАс (х2). Органические слои экстрагируют небольшим количеством Н2О и объединенные водные фазы подкисляют до значения рН, приблизительно равного 2 с помощью 6Ν раствора НС1. Объем
- 51 015756 уменьшают до приблизительно одной трети и добавляют 20 г катионообменной смолы (81га1а). Суспензии дают возможность отстояться в течение 20 мин и загружают на плотный слой катионообменной смолы (81га1а) (приблизительно 25 г). Плотный слой промывают Н2О (200 мл), МеОН (200 мл) и затем ΝΗ3 (3М в МеОН, 2х200 мл). Подходящие фракции концентрируют в вакууме и остаток (приблизительно 1,1 г) растворяют в Н2О, замораживают и лиофилизуют. Указанное в заголовке соединение получают в виде пены (1,02 г, 62%). 1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) показывает, что смесь содержит валин и чистота не может быть оценена. Продукт используют как таковой в последующей реакции. 1.СМ8: Вычислено для С9Н13И3О2: 195; Получено: 196 (М+Н)+.
Подвеска-90
СО2Н
1е2
Подвеску-90 получают в соответствии со способом, представленным для получения Подвески-1. Сырой продукт используют как таковой в последующих стадиях. 1.СМ8: Вычислено для СцН^Ог:193; Получено: 192 (М-Н)-.
Следующие Подвески получают в соответствии со способом, описанным для получения Подвески-51:
Подвеска Структура ЬСМЗ
Подвеска- 91 ЫНСО2Ме ¢7 ЬСМЗ: Вычислено для СпНхзЫОд: 223; Получено: 222 (М-Н)’.
Подвеска- 92 ΝΗΟΟ2Μβ 1^уЛ^со2н ЬСМЗ: Вычислено для СпНпИОд: 223; Получено: 222 (М-Н)’.
Подвеска- 93 ¥? ην·Λοη α ЬСМЗ: Вычислено для СюН12Ы2О4.· 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска- 94 0 </ΝγΎ^οΗ кг ΗΝ Η Υ 0 ЬСМЗ: Вычислено для СзНпМзСД: 213; Получено: 214 (М+Н)+.
- 52 015756
Подвеска- 95 -------о--------- А 0 ΝΗ 0 ЬСМ8: Вычислено для СЛзНпЫОд: 251; Получено: 250 (М-Н)’.
Подвеска- 96 О X О ΝΗ О ЬСМ8: Вычислено для 012Ηΐ5Ν04: 237; Получено: 236 (М-Н)’.
Подвеска- 97 / =3 : : I ; : О 1 о=/ Д-О о ί / . ЬСМ8: Вычислено для СдН^ХЮд: 201; Получено: 200 (М-Н)-.
Подвеска- 98 4Ο^ΝΗ О сУ ЬСМ8: Вычислено для СдН^ЕЮд: 201; Получено: 202 (М+Н)+.
Подвеска- 99 О ХсЛмН 4 со2н ХН ЯМР (400 МГц, ϋϋ3Οϋ) δ 3.88 - 3.94 (м, ΙΗ), 3.60, 3.61 (с, ЗН), 2.80 (м, 1Н), 2.20 (м 1Н), 1.82-1.94 (м, ЗН), 1.45-1.71 (м, 2Н).
Подвеска- 99а О ^Ο^ΝΗ /А м 'со2н ХН ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 3.88 - 3.94 (м, 1Н), 3.60, 3.61 (с, ЗН), 2.80 (м, 1Н), 2.20 (м 1Н), 1.82-1.94 (м, ЗН), 1.45-1.71 (м, 2Н).
Подвеска- 100 0 'О'Ун О ДАН и ЬСМЗ: Вычислено для α2Ηΐ4ΝΟ4Ρ: 255; Получено: 256 (М+Н)+.
- 53 015756
Подвеска- 101 0 А Ό ΝΗ АтЮгН А/* ЬСМ8: Вычислено для СпНпМСЦ: 223; Получено: 222 (М-Н)\
Подвеска- 102 0 А^СОгН Ζό'Ζ ЬСМ8: Вычислено для СцН1з?Ю4: 223; Получено: 222 (М-Н)’
Подвеска- 103 о лАн <^СО2Н Υ'Ν А ЬСМ8: Вычислено для СщНпМгОд: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска- 104 ΗΝ—< >-со?н о=< V/ о / ’Н ЯМР (400 МГц, СЭзСЮ) δ 3.60 (с, ЗН), 3.50-3.53 (м, 1Н), 2.66-2.69 и 2.44 -2.49(м, 1Н), 1.91-2.01 (м,2Н), 1.62-1.74 (м, 4Н), 1.51-1.62 (м, 2Н).
Подвеска- 105 ΗΝ/ У-СО2Н о=( АА О / !Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 3.60 (с, ЗН), 3.33-3.35 (м, 1Н, частично затененный растворителем), 2.37 - 2.41 и 2.16-2.23 (м, 1Н), 1.94 -2.01 (м, 4Н), 1.43-1.53 (м, 2Н), 1.17-1.29 (м, 2Н).
Подвеска- 106 ^—СО2Н 2Н ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) 5 3.16 (кв.,3 = 7.3 Гц, 4Н), 2.382.41 (м, 1Н), 2.28 -2.31 (м, 2Н), 1.79-1.89 (м, 2Н), 1.74 (видимый, ддд, 3 = 3.5, 12.5, 15.9 Гц, 2Н), 1.46 (видимый дт. 3 = 4.0, 12.9 Гц, 2Н), 1.26 (т, 3 = 7.3 Гц, 6Н).
Подвеска- 107 0 0 ЬСМ8: Вычислено для СвНюИгСЦЗ: 230; Получено: 231 (М+Н)+.
- 54 015756
Подвеска- 108 о V ΗΝ Ο^ У ЬСМ8: Вычислено для С^НрЫзОд: 303; Получено: 304 (М+Н)+.
Подвеска- 109 О юффн гл ЬСМ8: Вычислено для СюН^ИгОд: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска- 110 0 ΧΟ^ΝΗ А^СОгН N ЬСМ8: Вычислено для СюН^МгОд: 224; Получено: 225 (М+Н)+.
Подвеска- 111 О ''сг'ын ++;Ο2Η ф V МвО' 'он ЬСМ8: Вычислено для α2Ηι6ΝΟ8Ρ: 333; Получено: 334 (М+Н)+.
Подвеска- 112 О II ''с/Ан <^СО2Н У/--£1Н ЬСМ8: Вычислено для СЛзЩдЛгОд: 262; Получено: 263 (М+Н)+.
Подвеска- 113 О ΧΟ^ΝΗ Асо2н ф ОВп ЬСМ8: Вычислено для (ΖΉΗΐθΝΟί: 329; Получено: 330 (М+Н)+.
Подвеска- 114 ,СО2Ме СО2Н ’Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 4.82- 4.84 (м, 1Н), 4.00 -4.05(м, 2Н), 3.77 (с, ЗН), 2.56 (с, широкий, 2Н)
Подвеска- 115 ΝΗΩΟ2Μβ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) 8 5.13 (с, широкий, 1Н), 4.13 (с, широкий, 1Н), 3.69 (с, ЗН), 2.61 (д, 7 =5.0 Гц, 2Н), 1.28 (д, 7 = 9.1 Гц, ЗН).
Подвеска- 116 ; 1 ΝΗ0Ο2Μθ ]ы ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5.10 (д, 7 = 8.6 Гц, 1Н), 3.74-3.83 (м, 1Н), 3.69 (с, ЗН), 2.54-2.61 (м, 2Н), 1.88 (§ер1, 7 = 7.0 Гц, 1Н), 0.95 (д, 7 =7.0 Гц, 6Н).
- 55 015756
Подвески 117-123
Для получения Подвесок 117-123 Вос аминокислоты являются коммерчески доступные и с них снимают защиту путем обработки 25% ТГА СН2С12. После завершения реакции, как оценивают с помощью ГСМ8, растворители удаляют в вакууме и соответствующую соль трифторуксусной кислоты аминокислоты карбамоилируют метилхлорформиатом в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-51. __________________________________________________________
Подвеска Структура ЬСМ8
Подвеска О х. А θΆ О ЬСМ8: Вычислено
-117 для σΐ2Ηΐ5ΝΟ48: 237; Получено: 238 (М+Н)+.
Л А
он
ΓΪΙ
Подвеска о X О ΝΗ О ЬСМ8: Вычислено
-118 для СюН13МО48 : 243; Получено: 244 (М+Н)+.
АА0Н
Аз
\=/
Подвеска О А О ΝΗ О ЬСМ8: Вычислено
-119 для ΟιοΗι3ΝΘ48: 243;
А А Получено: 244
он (М+Н)+.
\ /5
Подвеска О А О ΝΗ О ЬСМ8: Вычислено
-120 Г для ΟιοΗΐ3Ν048: 243; Получено: 244 (М+Н)+.
АХ
и
Подвеска О А ί *Н ЯМР (400 МГц,
-121 СОС13) δ 4.06-4.16 (м,
^А^Со2н 1 1Н), 3.63 (с, ЗН), 3.43 (с, 1Н), 2.82 и 2.66 (с, широкий, 1Н), 1.86 2.10 (м, ЗН), 1.64 1.76 (м, 2Н), 1.44 1.53(м, 1Н).
Подвеска -122 о А™ Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 5.28 и 5.12
/А.лСОоН (с, широкий, 1Н), 3.66
(с, ЗН), 2.64-2.74 (м, 1Н), 1.86 -2.12 (м, ЗН), 1.67-1.74 (м, 2Н), 1.39-1.54 (м, 1Н).
Подвеска О ® Ачу- / ЬСМ8: Вычислено
-123 у °>=О для С27Н2бМ2Об: 474;
0= >ΝΗ Получено: 475
< он (М+Н)+.
Получение Подвески-124. (48,5К)-5-Метил-2-оксооксазолидин-4-карбоновая кислота
- 56 015756
подвеска-124
Гидрохлорид трет-бутилового эфира Ь-треонина карбамоилируют в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-51. Сырую реакционную смесь подкисляют 1Ν раствором НС1 до значения рН, равного ~1, и полученную смесь экстрагируют ЕЮАс (2х50 мл). Объединенные органические фазы концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло, которое застывает при стоянии. Водный слой концентрируют в вакууме и полученный продукт и неорганические соли растирают в порошок с ЕЮАсСН2С12-МеОН (1:1:0.1) и затем органическую фазу концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло, которое является требуемым продуктом, что определяют с помощью ЬСМ8. Обе порции объединяют, что дает 0.52 г твердого вещества. ’Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 4,60 (м, 1Н), 4,04 (д, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 1,49 (д, 1 = 6,3 Гц, 3Н). ЬСМ8: Вычислено для С5Η7NΟ4: 145; Получено: 146 (М+Н)+.
Получение Подвески-125. (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-(диметиламино)бутановая кислота.
подвеска-125
Подвеску-125 получают в соответствии с методикой, описанной для получения Подвески-1. Сырой продукт используют как таковой в последующей реакции. ЬСМ8: Вычислено для СцН22^О4: 246; Получено: 247 (М+Н)+.
Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропановой кислоты (Подвеска-126).
<7-25
С1СО2Ме, №НСО3
ТНЕ / Н2О / 0°С
подвеска-126
Данная методика является модифицированной методикой, которую используют для получения Подвески-51. К суспензии (8)-2-амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)пропановой кислоты (0,80 г, 4,70 ммоль) в ТГФ (10 мл) и Н2О (10 мл) при температуре 0°С добавляют ΝπΙ 1СО3 (0,88 г, 10,5 ммоль). Полученную смесь обрабатывают С1СО2Ме (0,40 мл, 5,20 ммоль) и полученной смеси дают возможность перемешиваться при температуре 0°С. После перемешивания в течение приблизительно 2 ч ЬСМ8 показывает отсутствие оставшегося исходного продукта. Реакционную смесь подкисляют до значения рН, равного 2, с помощью 6 Ν раствора НС1.
Растворители удаляют в вакууме и остаток суспендируют в 20 мл 20% МеОН в СН2О2. Смесь фильтруют и концентрируют, что дает пену светло-желтого цвета (1.21 г). ЬСМ8 и ’Н ЯМР показывает наличие в смеси в соотношении 9:1 метилового эфира и требуемого продукта. Указанный продукт помещают в ТГФ (10 мл) и Н2О (10 мл), охлаждают до температуры 0°С и добавляют МОН (249,1 мг, 10,4 ммоль). После перемешивания приблизительно в течение часа ЬСМ8 показывает отсутствие оставшегося эфира. Поэтому смесь подкисляют 6Ν раствором НС1 и растворители удаляют в вакууме. ЬСМ8 и ’Н ЯМР подтверждают отсутствие эфира. Указанное в заголовке соединение получают в виде его НС1 соли, загрязненной неорганическими солями (1,91 г, >100%). Соединение используют как таковое в последующих стадиях без дополнительной очистки.
’Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 8,84, (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,52 (дд, 1 = 5,0, 9,1 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,35 (дд, 1 = 4,5, 15,6 Гц, 1Н, частично затененный растворителем), 3,12 (дд, 1 = 9,0, 15,6 Гц, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для СрН^Ог: 392; Получено: 393 (М+Н)+.
Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (Подвеска-127).
Подвеску-127 получают в соответствии со способом для Подвески-126, представленного выше, исходя из (8)-2-амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (1,11 г, 6,56 ммоль), NаΗСΟ3 (1,21 г, 14,4 ммоль) и С1СО2Ме (0,56 мл, 7,28 ммоль). Указанное в заголовке соединение получают в виде
- 57 015756 его НС1 соли (1,79 г, >100%), загрязненной неорганическими солями. ЬСМ8 и 1Н ЯМР показывает присутствие приблизительно 5% метилового эфира. Сырую смесь используют как таковую без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, СБ30Б) δ 8,90 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 4,48 (дд, Д = 5,0, 8,6 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,62 (с, 3Н), 3,35 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для СП1115\02: 392; Получено: 393 (М+Н)+.
Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты (Подвеска-128).
Стадия 1. Получение (8)-бензил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (с_|-27Ь).
ΒοοΗΝ СО2Вп с}-27Ь
К раствору соединения с)-27а (1,01 г, 4,74 ммоль), ^ΜΑР (58 мг, 0,475 ммоль) и 1Рг2КЕ1 (1,7 мл, 9,8 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при температуре 0 °С добавляют СЬ7-С1 (0.68 мл, 4.83 ммоль). Раствору дают возможность перемешиваться в течение 4 ч при температуре 0°С, промывают (1Ν раствор КН804, рассол), сушат (\а280.|), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью флешхроматографии на колонке (ТЕС 6:1 гекс:ЕЮЛс), что дает указанное в заголовке соединение (1,30 г, 91%) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,35 (с, 5Н), 5,35 (д, широкий, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 5,23 (д, Д = 12,2 Гц, 1Н), 5,17 (д, Д = 12,2 Гц, 1Н), 4,48-4,53 (м, 1Н), 2,68-2,81 (м, 2Н), 2,00 (т, Д = 2,5 Гц, 1Н), 1,44 (с, 9Н). ЬСМ8: Вычислено для С17Н2А04: 303; Получено: 304 (М+Н)+.
Стадия 2. Получение (8)-бензил-3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (с_|-28).
К смеси (8)-бензил-2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (0.50 г, 1.65 ммоль), аскорбата натрия (0,036 г, 0,18 ммоль), Си804-5Н20 (0,022 г, 0,09 ммоль) и \а\; (0,13 г, 2,1 ммоль) в смеси ДМФАН20 (5 мл, 4:1) при комнатной температуре добавляют ΒηΒγ (0,24 мл, 2,02 ммоль) и полученную смесь нагревают до температуры 65°С. Через 5 ч ЕСМ8 показывает невысокое превращение. Вводят дополнительную порцию \а\3 (100 мг) и нагревание продолжают в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают в ΕΐОΑс и Н20 и встряхивают. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 3х ΕΐОΑс и объединенные органические фазы промывают (Н2О х3, рассол), сушат (\а280.|), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (БюШде, 40+М 0-5% МеОН в СН2С12; ТЕС 3% МеОН в СН2С12), что дает масло светло-желтого цвета, которое застывает при стоянии (748.3 мг, 104%). Данные ЯМР согласуются с требуемым продуктом, но предполагается присутствие ДМФА. Продукт используют как таковой без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, БМ80-й6) δ 7,84 (с, 1Н), 7,27-7,32 (м, 10Н), 5,54 (с, 2Н), 5,07 (с, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 3,16 (дд, I = 1,0, 5,3 Гц, 1Н), 3,06 (дд, I = 5,3, 14,7 Гц), 2,96 (дд, I = 9,1, 14,7 Гц, 1Н), 1,31 (с, 9Н). ЬСМ8: Вычислено для С24Н2А404: 436; Получено: 437 (М+Н)+.
- 58 015756
Стадия 2. Получение амино)пропаноата (с]-29).
(8)-бензил-3-( 1 -бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбонил-
с/-29
К раствору (8)-бензил-3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (0,52 г, 1,15 ммоль) в СН2С12 добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл). Смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло, которое застывает при стоянии. Указанный продукт растворяют в смеси ТГФ-Н2О и охлаждают до температуры 0°С. Добавляют твердый Ха11СО3 (0,25 г, 3,00 ммоль), а затем С1СО2Ме (0,25 мл, 3,25 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч смесь подкисляют до значения рН, равного ~2, с помощью 6Ν раствора НС1 и затем выливают в Н2О-Е1ОЛс. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют 2х Е1ОЛс. Объединенную органические слои промывают (Н2О, рассол), сушат (\а38О3), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает бесцветное масло (505,8 мг, 111%, ЯМР предполагает присутствие неидентифицированной примеси), которое застывает при стоянии с подключенным насосом. Продукт используют как таковой без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ 7,87 (с, 1Н), 7,70 (д, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,27-7,32 (м, 10Н), 5,54 (с, 2Н), 5,10 (д, I = 12,7 Гц, 1Н), 5,06 (д, I = 12,7 Гц, 1Н), 4,32-4,37 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,09 (дд, I = 5,6, 14,7 Гц, 1Н), 2,98 (дд, I = 9,6, 14,7 Гц, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для ОщН^^Оу 394; Получено: 395 (М+Н)+.
Стадия 3 а. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты (Подвеска-128).
Подвеска-128 (8)-Бензил-3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноат (502 мг, 1,11 ммоль) гидрируют в присутствии Ρά-С (82 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 12 ч. Смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. (8)-2-(Метоксикарбониламино)3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановую кислоту получают в виде бесцветной смолы (266 мг, 111%), которая загрязнена приблизительно 10% метиловым эфиром. Продукт используют как таковой без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-а6) δ 12,78 (с, широкий, 1Н), 7,59 (9с, 1Н), 7,50 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 4,194,24 (м, 1Н), 3,49 (с, 3Н), 3,12 (дд, I = 4,8 Гц, 14,9 Гц, 1Н), 2,96 (дд, I = 9,9, 15,0 Гц, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для СуНщ^Оу 214; Получено: 215 (М+Н)+.
Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (Подвеска-129).
Аа
2) С1СО2Ме МеО2СН1\1'Х(2О2Н МаНСО3/ТНР-Н2О сар_129
А
ΗΝν
ΝСЬнНМ о сн3см/50°с С7’30 д-31
1^> 1) Н2 Ρά-С / МеОН
Стадия
1. Получение (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (с]-31) .О
ΟβζΗΝΉΟ2Η д-31
Суспензию (8)-бензил-2-оксооксетан-3-илкарбамата (0,67 г, 3,03 ммоль) и пиразола (0,22 г, 3,29 ммоль) в СΗ3СN (12 мл) нагревают при температуре 50°С в течение 24 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры в течение ночи и твердое вещество фильтруют, что дает (8)-2(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановую кислоту (330,1 мг). Фильтрат концентрируют в вакууме и затем растирают в порошок с небольшим количеством СΗ3СN (приблизительно 4 мл), что дает вторую порцию (43,5 мг). Общий выход 370,4 мг (44%). темп. плав. 165,5-168°С. темп. плавл. из уровня техники 168,5-169,5 Уебегаз е! а1. I. Ат. СЕет. 8ос. 1985,707,7105.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,51 (д, I = 2,0, 1Н), 7,48 (с, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (м, 5Н), 6,23 м, 1Н), 5,05 (д, 12,7 Н, 1Н), 5,03 (д, I = 12,7 Гц, 1Н), 4,59 -4,66 (м, 2Н), 4,42-4,49 (м, 1Н). ЬСМ8: Вычислено для СмН^^Оу 289; Получено: 290 (М+Н)+.
- 59 015756
Стадия 2. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (Подвеска-129)
МеО2СНЫ СО2Н подвеска-129 (8)-2-(Бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (0,20 г, 0,70 ммоль) гидрируют в присутствии Рй-С (45 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 2 ч. Продукт является нерастворимым в МеОН, Поэтому полученную смесь разбавляют 5 мл Н2О и несколькими каплями 6Ν раствора НС1.
Гомогенный раствор фильтруют через диатомит (Целит®) и МеОН удаляют в вакууме. Оставшийся раствор замораживают и лиофилизуют, что дает пену желтого цвета (188,9 мг). Указанный продукт суспендируют в смесь ТГФ-Н2О (1:1, 10 мл) и затем охлаждают до температуры 0°С. К холодной смеси осторожно (выделение СО2) добавляют ИаНСО3 (146,0 мг, 1,74 ммоль). После прекращения выделения газа (приблизительно через 15 мин) по каплям добавляют С1СО2Ме (0,06 мл, 0,78 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться в течение 2 ч и подкисляют до значения рН, равного ~2 с помощью 6Ν раствора НС1 и выливают в ЕЮАс. Слои разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (х5). Объединеншые органические слои промывают (рассол), сушат (Иа28О4 фильтруют и концентрируют, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (117,8 мг, 79%).
Ή ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ 13,04 (с, 1Н), 7,63 (д, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,48 (д, I = 8,1 Гц, 1Н), 7,44 (д, I = 1,5 Гц, 1Н), 6,19 (видимый т, I = 2,0 Гц, 1Н), 4,47 (дд, I = 3,0, 12,9 Гц, 1Н), 4,29-4,41 (м, 2Н), 3,48 (с, 3Н). БСМ8: Вычислено для С8НцИ3О4: 213; Получено: 214 (М+Н)+.
Подвеска-130. Ν-ацетил -(К)-фенилглицин
ΑοΗΝ СО2Н подвеска-130
Подвеску-130 получают путем ацилирования коммерчески доступного (К)-фенилглицина в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной в: Са1ше§, М.; Оаипь, I.; Заседает, К.; Уегйисс1, I. Тейайейгоп, 1987, 43(10), 2285.
Примеры
Настоящее изобретение будет описано в связи с некоторыми воплощениями, которые не предназначены для ограничения его области. Напротив, настоящее изобретение охватывает все альтернативы, модификации и эквиваленты, которые могут быть включены в границы формулы изобретения. Таким образом, нижеследующие примеры, которые включают определенные воплощения, иллюстрируют одно из применений настоящего изобретения, это подразумевает, что примеры предназначены для иллюстрации определенных воплощений и представлены, чтобы обеспечить то, что, как полагают, является самым полезным и легко понятым, благодаря описанию методик и концептуальных аспектов в указанных примерах.
Процентное содержание раствора выражают как зависимость веса к объему и пропорцию раствора выражают как зависимость объема к объему, за исключением иным образом установленного. Спектр ядерного магнитного резонанса (ЯМР) наблюдают или на Вгикег 300, 400 или 500 МГц спектрометре; химические сдвиги (5) наблюдают в частях на миллион. Флеш-хроматографию проводят на силикагеле (8Ю2) в соответствии с методикой флеш-хроматографии по Штилле (I. Огд. Сйеш. 1978, 43, 2923).
Определение чистоты и данных масс-спектра с низким разрешением проводят на 81итас1/и ГС системе, связанной с ^а1ег§ М1сгота§8 /С) М8 системой. Следует подчеркнуть, что времена задержки могут незначительно изменяться в зависимости от устройств. ГС условия, применяемые для определения времени задержки (1К) являются следующими:
Условие 1.
Колонка = Рйепотепех-Еипа 3.0 х 50 мм 810
Исходный % В = 0
- 60 015756
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1 % трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1 % трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О
Условие 2.
Колонка = Рйепотепех-Ьипа 4.6X50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 5 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1 % трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О
Условие 3.
Колонка = НРЬС ХТЕККА С18 3.0 х 50тт 87
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Время окончания = 4 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1 % трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О
Способ А: ИСМ8 - Х1егга М8 С-18 3,0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 30,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
Способ В: НРЬС - Х-Тегга С-18 4,6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0,1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0,1% трифторуксусная кислота
Способ С: НРЬС - УМС С-18 4,6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0,2% Н3РО4, В = 90% метанол 10% вода 0,2% Π^Ο^
Способ Ό: НРЬС - РЕепошепех С-18 4,6 х 150 мм, от 0 до 100% В в течение более 10,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0,2% Н3РО4, В = 90% метанол 10% вода 0,2% ΗзΡΟ4
Способ Е: ЬСМ8 - Оет1ш С-18 4,6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
Способ Г: ЕСМ8-Еипа С-18 3,0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 7,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
Пример 1. (1 Г, 1 'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил ))бис(\,\-диметил -2-оксо-1 -фенилэтанамин)
- 61 015756
Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (18 мл, 103,3 ммоль) по каплям добавляют в течение более 15 мин к гетерогенной смеси Ν-Вос-! .-пролина (7,139 г, 33,17 ммоль), НАТи (13.324 г, 35.04 ммоль), НС1 соли 2-амино-1-(4бромфенил)этанона (8,127 г, 32,44 ммоль) и ДМФА (105 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 55 мин. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и полученный остаток распределяют между этилацетатом (300 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывают водой (200 мл) и рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Силикагельную фракцию, полученную из остатка, подвергают флеш-хроматографии (силикагель; 50-60% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения кетоамида 1а в виде твердого вещества белого цвета (12,8 г).
1Н ЯМР (ПМ8О-а6, δ = 2,5 част./млн, 400 МГц): δ 8,25-8,14 (м, 1Н), 7,92 (широкий д, I = 8,0, 2Н), 7,75 (широкий д, I = 8,6, 2Н), 4,61 (дд, I = 18,3, 5,7, 1Н), 4,53 (дд, I = 18,1, 5,6, 1Н), 4,22-4,12 (м, 1Н), 3,433,35 (м, 1Н), 3,30-3,23 (м, 1Н), 2,18-2,20 (м, 1Н), 1,90-1,70 (м, 3Н), 1,40-1,34 (две видимый широкий с, 9Н). ЬС (Условие 1): 1К = 1,70 мин; ЬС/М8: Вычислено для |МЖа|' С18Н23В1^2№О4: 433,07; Получено: 433,09.
Аналогичные соединения, такие как промежуточные соединения с 1-1а по 1-5а могут быть получены путем введения надлежащим образом замещенных аминокислоты и арилбромидного изомера.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ част./млн 1,35-1,40 (две широких с, 9Н), 2.27-2.42 (м, 1Н), 2.73-2.95 (м, 1Н), 3.62-3.89 (м, 2Н), 4.36-4.50 (м, 1Н), 4.51-4.60 (м, 1Н), 4.62-4.73 (м, 1Н), 7.75 (д, I = 8.24 Гц, 2Н), 7.92 (д, I = 7.63 Гц, 2Н), 8.31-8.49 (м, 1Н). НРЬС ХТЕККА С-18 4.6 х 30 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0,2% Н3РО4, 1К = 1,59 мин 99% индекс гомогенности. ЬСМ8: Вычислено для С18Н21ВгЕ2^О4: 446.06; Получено: 445.43 (М-Н)-.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ част./млн (8.25 1Н, с), 7.91 (2Н, д, I = 8.24 Гц), 7.75 (2Н, д, I = 8.24 Гц), 4.98 (1Н, с), 4.59-4.63 (1Н, м), 4.46-4.52 (1Н, м), 4.23 (1Н, м), 3.37 (1Н, с), 3.23-3.28 (1Н, м), 2.06 (1Н, м), 1.88 (1Н, с), 1.38 (3Н, с), 1.33 (6Н, с). ЬСМ8 -Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0,1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота мобильная фаза, 1К = 3,34 мин, Вычислено для С18Н23В^2О5 427.30; Получено: 428,08 (М+Н)+.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ част./млн 8.30 (1Н, с) 7.93-7.96 (2Н, м) 7.76 (2Н д, I = 8.24 Гц) 5,13 (1Н, с) 4.66-4.71 (1Н, м) 4.52-4.55 (1Н, м) 4.17 (1Н, м) 3.51 (1Н, с) 3.16-3.19 (1Н, м) 2.36 (1Н, м) 1.78 (1Н, с) 1.40 (с, 3Н), 1.34 (с, 6Н). ЬСМ8 -Рйепотепех С-18 3,0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4,0 мин
- 62 015756 градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0,1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0,1% трифторуксусная кислота, 1В = 3,69 мин. Вычислено для С1Н23В^205 427.30; Получено: 428,16 (М+Н)+.
Вг
1-4а 1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ80-ά6) δ част./млн 1.29-1.47 (м, 9Н), 1.67-1.90 (м, 3Н), 2.00-2.20 (м, 1Н), 3.233.30 (м, 1Н), 3.34-3.44 (м, 1Н), 4.16 (дд, 1Н), 4.57 (кв., 2Н), 7.51 (т, 1= 7.78 Гц, 1Н), 7.86 (дд, 1 = 7.93, 1.22
ЬСМ8 условия: РЬепотепех ΡΕΝΛ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. 1В = 1.93 мин; ЬВМ8: Вычислено для С19Н18Вг^04 418.05; Получено: 419.07 (М+Н)+.
Пример 1. Стадия Ъ
Смесь кетоамида 1а (12.8 г, 31.12 ммоль) и КН40ЛС (12.0 г, 155.7 ммоль) в ксилоле (155 мл) нагревают в герметичной колбе при температуре 140°С в течение 2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между этилацетатом и водой, после чего добавляют насыщенный раствор \а11С03 так, чтобы сделать значение рН водной фазы немного основной после встряхивания двухфазной системы. Слои разделяют и водный слой экстрагируют дополнительно этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат (М§804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан для обеспечения двух порций имидазола 1Ъ в виде плотного твердого вещества светло-желтого цвета, весящего 5,85 г. Маточный раствор концентрируют в вакууме и подвергают флеш-хроматографии (силикагель; 30% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения еще 2.23 г имидазола 1Ъ.
1Н ЯМР (ОМ80-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.17/11.92/11.86 (м, 1Н), 7.72-7.46/7.28 (м, 5Н), 4.86-4.70 (м, 1Н), 3.52 (видимый широкий с, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.30-1.75 (м, 4Н), 1.40/1.15 (видимый широкий с, 9Н). РС (Условие 1): 1В = 1,71 мин; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С18Н23ВгИ302: 392.10; Получено: 391.96; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ С18Н23ВгН302: 392.0974; Получено: 392.0959
Оптическую чистоту двух образцов соединений по примеру 1Ъ определяют, используя хиральные НРЬС условия, отмеченные ниже (ее > 99% для объединенной порции; ее = 96.7% для образца из флешхроматографии):
Колонка: СЫга1рак АО, 10 мкм, 4.6 х 50 мм
Растворитель: 2% этанол/гептан (изократический)
Скорость потока: 1 мл/минуту
Длина волны: или 220 или 254 нм
Относительное 1в: 2.83 минуты (7?), 5.34 минуты (5)
Аналогичные соединения, такие как промежуточные соединения с 1-1Ъ по 1-4Ъ могут быть получены путем введения соответствующего кетоамида.
- 63 015756
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-а6) δ част./млн 1.17/1.40 (две широких с, 9Н), 2.50-2.74 (м, 1 = 25.64 Гц, 1Н), 2.84-3.07 (м, 1Н), 3.88 (д, 1= 10.07 Гц, 2Н), 5.03 (с, 1Н), 7.50 (д, 1= 8.55 Гц, 2Н), 7.60 (с, 1Н), 7.70 (д, 1= 8.55 Гц, 2Н), 12.10 (с, 1Н). НРЬС ХТЕККА С-18 4.6 х 30 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1К = 1.59 мин 99% индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для С18Н20ВгЕ2К3О2: 428.27; Получено: 428.02 (М)+.
ОН
н Д. /=\ Ν-γ^ Л 'Ν
Е,”АШ Вос
]-2Ъ
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-А) δ част./млн 11.89-11.99 (1Н, м), 7.68 (2Н, д, 1 = 8.54 Гц), 7.52-7.59 (1Н, м), 7.48 (2Н, д, 1 = 8.54 Гц), 4.80 (1Н, м), 4.33 (1Н, с), 3.51-3.60 (1Н, м), 3.34 (1Н, д, 7= 10.99 Гц), 2.14 (1Н, с), 1.97-2.05 (1Н, м), 1.37 (зН, с), 1.10 (6Н, с); ЬСМ8-Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, (1К = 3.23 мин). Вычислено для
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-й6) δ част./млн 12.06-12.24 (1Н, м), 7.58-7.69 (5Н, м), 4.84-4.95 (1Н, м), 4.34 (1Н, с), 3.61 (1Н, с), 3.34-3.40 (1Н, м), 2.52 (1Н, с), 1.92-2.20 (1Н, м), 1.43 (3Н, с), 1.22 (6Н, с); ЬСМ8 Ркепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, (1К = 3,41 мин). Вычислено для С18Н22ВгН3О3 408.30; Получено: 409.15 (М+Н)+.
1-4Ь 1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-А) δ част./млн 0.98-1.51 (м, 9Н), 1.82-2.12 (м, 3Н), 2.31-2.48 (м, 1Н), 3.303.51 (м, 1Н), 3.52-3.66 (м, 1Н), 4.88-5.16 (м, 1Н), 7.47 (т, 1 = 7.93 Гц, 1Н), 7.61 (д, 1 = 7.93 Гц, 1Н), 7.81 (д, 1= 7.93 Гц, 1Н), 8.04 (с, 1Н), 8.12 (д, 1= 28.38 Гц, 1Н), 14.65 (с, 1Н). 1.С/М8 (М+Н)+= 391.96/393.96.
Дополнительные имидазольные аналоги получают, следуя методикам, аналогичным методикам, описанным выше.
РС условия:
Условие 1: Ркепотепех ΡΠΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Ркепотепех ΡΠΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 64 015756
Пример Структура Данные
1-5Ъ ’Ό. ΗΝ-Э о = 1.70 минут (Условие 2, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С19Н18ВгМ3О2 399.05; Получено: 400.08 (М+Н)+.
1-6Ъ А- Х'А о ΐκ = 1-64 минуты (Условие 2, 98%); ЬКМ8: Вычислено для Οΐ7Η22Ν3Ο2 379.09; Получено: 380.06 (М+Н)+.
1-7Ь 1к = 2.28 минут (95%); ЬКМ8: Вычислено для 02οΗ2]ΒγΝ302 414.08; Получено: 414.08 (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для С20Н21ВгП3О2 414.0817; Получено: 414.0798 (М+Н)+.
Пример 1. Стадия с
1с
Рй(РД3Р)4 (469 мг, 0.406 ммоль) добавляют в трубку высокого давления, содержащую смесь бромида 1Ь (4.008 г, 10.22 ммоль), бис(пинаколато)дибора (5,422 г, 21,35 ммоль), ацетата калия (2,573 г, 26,21 ммоль) и 1,4-диоксана (80 мл). Реакционную трубку продувают азотом, закрывают и нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 16,5 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой продукт осторожно распределяют между СН2С12 (150 мл) и водной средой (50 мл воды + 10 мл насыщенного раствора NаНСΟ3). Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат ^дЗОД фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (образец загружают с элюирующим растворителем; 20-35% смесь этилацетат/СН2С12 для обеспечения бороната 1с, загрязненного пинаколом, в виде плотного твердого вещества грязно-белого цвета; относительное мольное соотношение из соединения по примеру 1с к пинаколу приблизительно 10:1 (2Н ЯМР). Образец весит 3.925 г после ~2,5 дней выдерживания в высо ком вакууме.
'|| ЯМР (ΌΜ^^, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): 12.22-11.94/11.87 (м, 1Н), 7.79-7.50/ 7.34-7.27 (м, 5Н), 4.86-4.70 (м, 1Н), 3.52 (видимый широкий с, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.27-1.77 (м, 4Н), 1.45-1.10 (м, 21Н). ЬС (Условие 1): 1К = 1.64 мин; ЬС/Μδ: Вычислено для [М+Н]+ С24Н35В^О4: 440.27. Получено: 440.23.
Аналогичные соединения, такие как промежуточные соединения с 1-1 с по 1-4с могут быть получены путем введения соответствующего арилбромида.
' Н ЯМР (500 МГц, ΌΜ^-ά^ δ част./млн
1.16 (с, 8Н), 1.29 (с, 13Н), 2.51-2.72 (м, 1Н), 2.84-3.03 (м, 1Н), 3.79-4.00 (м, 2Н), 4.88-5.21 (м, 1Н), 7.62 (д, I = 7.93 Гц, 2Н), 7.67 (с, 1Н), 7.76 (д, 1= 7.93 Гц, 2Н), 12.11-12.40 (две широких с, 1Н). ПРЕС ΘΕΜINI С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 0.1% КН4ОАс, В = 5% вода, 95% ацетонитрил, 0.1% ЫНдОАС, 1к = 1.62 мин, 99% индекс гомогенности. Ρ4Μ3: Вычислено для С34Н32ВР2^О4: 475.34. Получено: 474.78 (М-Н)-.
'И ЯМР (500 МГц, ΌΜ^-ά^ δ част./млн 11.97 (1Н, м), 7.62-7.75 (5Н, м), 5.05 (1Н д, I = 3.36 Гц),
- 65 015756
4.82 (м, 1Н), 4.35 (м, 1Н), 3.58 (1Н, м), 2.389 (1Н, с), 2.17 (1 Н, м), 1.38 (3Н, с), 1.30 (12Н, с), 1.1 (6Н, с); ΕΟΜ8 - Рбепошепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, ίΚ = 3,63 мин, вычислено для С24Н34ВХ305 455.30. Получено: 456.31 (М+Н) .
1-Зс 1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ80-ά6) δ част./млн 12.05-12.24 (1Н, м), 7.61-7.73 (5Н, м), 4.83-5.01 (1Н, м),
4.33 (1Н, с), 3.54-3.63 (1Н, м), 3.39-3.80 (1Н, м), 2.38-2.49 (1Н, м), 1.98-2.01 (1Н, м), 1.42 (3Н, с), 1.34 (12Н, с), 1.21 (6Н, с); Ε0Μ8 - Рбепошепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, ίΚ = 3,64 мин. Вычислено для С24Н34ВХ305 455.30, Получено: 456.30 (М+Н)+. ..........
0 О-Вч н 0
0=\ Ν-
“V _Ν 'Вос
. 1-4с 1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ80-ά6) δ част./млн 1.02-1.54 (м, 21Н), 1.75-2.07 (м, 3Н), 2.09-2.33 (м, 1Н), 3.32-3.44 (м, 1Н), 3.55 (с, 1Н), 4.69-4.94 (м, 1Н), 7.33 (т, 1 = 7.32 Гц, 1Н), 7.41-7.57 (м, 2Н), 7.84 (д, 1 = 7.32 Гц, 1Н), 8.08 (с, 1Н), 11.62-12.07 (м, 1Н). ЬС/Μδ (М+н)+ = 440.32.
Дополнительные бороновые эфиры:
Условия по примерам с 1-5с по 1-10с
1.С418 условия:
Условие 1: Рбепошепех ΙΑ/ΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рбепошепех ΙΑ/ΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 66 015756
1-5с -0 71 чу 1к = 1.84 минуты (Условие 2); ЬСМ8: Вычислено для СгуНзгВЫзОд 473; Получено: 474 (М+Н)+.
1-6с Γ/Ν ΗΝ0 о 1к = 1-84 минуты (Условие 2); ЬСМ8: Вычислено для С22Нз2ВМ3О4 413; Получено: 414 (М+Н)+.
1-7с А А . : > 1к = 1.85 минут (Условие 2); ЬКМ8: Вычислено для С25Нз1ВМзО4448; Получено: 448 (М+Н)+.
1-8с ίκ = 2.49 (76%, бороновый эфир) и 1.81 (21.4%, бороновая кислота); ЬСМ8: Вычислено для С2зН35МзО4В 428.27; Получено: 428.27 (М+Н)+; НК.М8: Вычислено для С2зНз5МзО4В 428.2721; Получено: 428.2716 (М+Н)+.
1 -9 с Л? ' Ά; 1к = 2.54 (74.2%, бороновый эфир) и 1.93 (25.8%, бороновая кислота); ЬКМ8: Вычислено для СгбНззЫзОдВ 462.26; Получено: 462.25 (М+Н)+; НК.М8: Вычислено для С26Н33М3О4В 462.2564; Получено: 462.2570 (М+Н)+.
1-10с А 9 · · у Аул 1к =1.91 (64.5%, бороновый эфир) и 1.02 (33.8 %, бороновая кислота); ЬКМ8: Вычислено для С26Нз2М4Оз10В 458.26; Получено: 458.28 (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для С26Нз2П4О3 10В 458.2604; Получено: 458.2617 (М+Н)+.
Пример 1. Стадия ά ди-трет-бутил-(28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилат)
Рд(РД3Р)4 (59.9 мг, 0.0518 ммоль) добавляют к смеси бромида 1Ь (576.1 мг, 1.469 ммоль), бороната 1с (621.8 мг, 1.415 ммоль), №НСО3 (400.4 мг, 4.766 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (12 мл) и воды (4 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 5.75 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между 20% смесью метанол/ СНС13 (60 мл) и водой (30 мл) и водную фазу экстрагируют 20% смесью метанол/СНС13 (30 мл). Объединенную органическую фазу промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученную силикагельную фракцию из полученного сырого продукта подвергают флешхроматографии (этилацетат) для обеспечения димера 1ά, загрязненного Р113РО, в виде твердого вещества грязно-белого цвета (563 мг).
’Н ЯМР (ПМ8О-06, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.21-12-16/11.95-11.78 (м, 2Н), 7.85-7.48/ 7.32
- 67 015756
7.25 (м, 10Н), 4.90-4.71 (м, 2Н), 3.60-3.32 (м, 4Н), 2.30-1.79 (м, 8Н), 1.46-1.10 (м, 18Н). ЬС (Условие 1Ь): ΐκ = 1.77 мин; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ДбН^ВНзОу 625.35; Получено: 625.48.
Дополнительные симметричные аналоги могут быть получены аналогичным образом.
1-1ά
Соединение по примеру 1-16 получают, используя промежуточные соединения по примерам 1-2с и
1-2Ь.
1Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ част./млн 11.94-12.22 (2Н, м) 7.53-7.82 (10Н, м) 4.82-4.92 (2Н, м) 4.34-4.43 (2Н, м) 3.55-3.64 (2Н, м) 3.36 (2Н, д, I = 11.29 Гц) 2.12-2.22 (2Н, м) 2.02-2.11 (2Н, м) 1.40 (6Н, с) 1.14 (12Н, с); ЬСМ8 - Рйепошепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мина время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, ΐΚ = 3.32 мин; вычислено для 656.79; получено: 657.40 (М+Н)+. Номинальный/ЬКМ8 - (М-Н)- -657.42, (М-Н)- -655.28.
Соединение по примеру 1-26 получают, используя промежуточные соединения по примерам 1-3Ь и 1-3с.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ част./млн 12.00-12.20 (2Н, м) 7.56-7.76 (10Н, м) 4.90 (1Н, с) 4.82 (1Н, с) 4.25-4.34 (2Н, м) 3.56 (2Н, с) 3.34-3.47 (2Н, м) 1.97-2.13 (4Н, м) 1.39 (9Н, м) 1.20 (9Н, с); ЬСМ8 - Рйепошепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота; ΐΚ = 3.35 мин, вычислено для 656.79; получено: 657.30 (М+Н)+.
1-2И-1 трет-бутил-(28)-2-(4-(3'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-3бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат
Соединение по примеру 1-26-1 получают, используя промежуточные соединения по примерам 1-4с и 1-4Ь.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-66) δ част./млн 1.09-1.51 (м, 18Н), 1.84-2.15 (м, 6Н), 2.34-2.50 (м, 2Н), 3.35-3.52 (м, 2Н), 3.54-3.67 (м, 2Н), 5.08 (д, I = 5.49 Гц, 2Н), 7.68 (т, 1= 7.78 Гц, 2Н), 7.78-7.92 (м, 4н), 8.11-8.30 (м, 4Н), 14.81 (с, 2Н). ЬС/М8 (М+Н)+= 625.48.
1-2ά-2
Диол 1-16 (0.15 г, 0.23 ммоль) добавляют в виде твердого вещества к раствору бис(2метоксиэтил)аминосульфотрифторида (0.1 мл, 0.51 ммоль) в 1.0 мл СН2С12 охлаждают до температуры -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение 2 ч и затем нагревают до комнатной температуры и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь вылива
- 68 015756 ют в насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают, пока не завершится выделение пузырьков. Слои разделяют и водный слой экстрагируют один раз СН2С12. Объединенную органику промывают рассолом, сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют, что дает масло желтого цвета. Масло растирают в порошок с СН2С12 и пентаном для обеспечения требуемого продукта в виде твердого вещества рыжего цвета (0.092 г, 61%).
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ80-й6) δ част./млн 11.76-11.94 (2Н, м), 7.77-7.85 (4 Н, м), 7.66-7.72 (4 Н, м), 7.60-7.66 (2 Н, м, 1 = 11.60 Гц), 5.39 (1 Н, с), 5.28 (1 Н, с), 5.03 (2 Н, с), 3.66 - 3.79 (4 Н, м), 2.61-2.70 (2 Н, м), 2.28-2.38 (2 Н, м), 1.42 (10 Н, с), 1.24 (8 Н, с). ЬСМ8 - Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, (1К = 3.58 мин), вычислено для С36Н42Г2Я04 660.70; получено: 661.68 (М+Н)+.
Получают из соединений по примерам 1-1Ь и 1-1 с в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1й из соединений по примерам 1Ь и 1 с.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ80-Й6) δ част./млн 1.18-1.40 (две широкий. с, 18Н), 2.53-2.75 (м, 1 = 25.94 Гц, 2Н), 2.86-3.06 (м, 2Н), 3.78-4.02 (м, 4Н), 5.04 (широкий с, 2Н), 7.17-8.24 (м, 10Н), 12.07/12.37 (две широкий, с, 2Н); НРЬС ΧΤΕ^^Α С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% Н3Р04, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3Р04, 1К = 1.31 мин 99% индекс гомогенности. ЬСМ8: Вычислено для ^^4^4^04: 696.73; получено: 967.64 (М+Н)+.
Дисимметричные соединения, такие как промежуточные соединения по примерам 1-3й и 1-4й могут быть получены аналогичным способом. Например, реакция из соединения по примеру 1-1 с с соединением 1Ь в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной выше для получения соединения по примеру 1й, обеспечивает соединение по примеру 1-3й. Подобным образом, реакция из соединения по примеру 1-4с соединением по примеру 1Ь в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной выше для получения соединения по примеру 1й, обеспечивает соединение по примеру 1-4й.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ80-й6) δ част./млн 1.40-1.18 (две широких с, 18Н), 1.90-2.02 (м, 2Н), 2.02-2.12 (м, 1Н), 2.28-2.46 (м, 2Н), 2.68-2.87 (м, 1Н), 3.35-3.49 (м, 1Н), 3.53-3.62 (м, 1Н), 3.82-4.10 (м, 2Н), 4.92-
5.11 (м, 1Н), 5.28 (с, 1Н), 7.79-8.00 (м, 8Н), 8.03-8.25 (м, 2Н), 13.77-15.16 (м, 2Н); НРЬС ,ХТЕ1ПХ\ С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100%) В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90%> вода, 10%> метанол, 0.2%> Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1К = 1.22 мин, 99% индекс гомогенности. ЬСМ8: Вычислено для С36Н42р2Пб04: 660.75; получено: 661.98 (М+Н)+.
Соединение по примеру 1-4й получают из соединений по примерам 1-4с и 1Ь в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1й из соединений по примерам 1Ь и 1 с.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ80-йб) δ част./млн 0.99-1.60 (м, 18Н) 1.75-2.11 (м, 1 = 73.24 Гц, 6Н) 2.12- 2.32 (м, 2Н) 3.32-3.41 (м, 2Н) 3.56 (с, 2Н) 4.63-5.02 (м, 2Н) 6.98-8.28 (м, 10Н) 11.67-12.33 (м, 2Н); ЕС условия:
- 69 015756
РНепошепех Йипа 3.0 х 5.0 мм 810, Растворитель А - 0,1% трифторуксусная кислота в 10% МеОН/90%Н2О, Растворитель В - 0.1% трифторуксусная кислота в 90% МеОН/10% Н^, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, время окончания = 3 мин, скорость потока = 4 мл/мин, длина волны = 220 нм, ЬС/М8 (М+Н)+ = 625.32, ΐκ =1.438 мин.
Дополнительные бифенильные аналоги получают подобным образом. ЙС условия по примерам с 156 по 1-76.
Условие 1: РНепошепех ЬЦ№А С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РНепошепех ЬЦ№А С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.______________________________
Пример Наименование соединения Структура Данные параметров
1-5ά ди-трет-бутил- (4,4'- Уч1 ·Ν Λ’ О °^О Ικ = 1.64 минуты (>95%); Условие
бифенилдиилбис( н Т А 2;
1 Н-имидазо л-5,2- 1 -Ν * ЬСМ8: Вычислено для
диил(18)-1,1- Получают из соединений по СздНдзИбОд
этандиил))бис(ме Примерам 1-8с и 1-6Ь 601.35; Получено:
тилкарбамат) 601.48 (М+Н)+; ЬКМ8:
Вычислено ДЛЯ
СздНддКбСЦ 600.34;
Получено: (М+Н)+. 601.32
1-6ά трещ-бутил-(28)- Ν 1К = 1.63 минуты
2-(5- .V : . N4, (>95%); Условие 2;
(4--(2-((18)-1- с ЬСМ8: Вычислено для
{(трет- IX СзбЫ^бОд 613.34;
бутоксикарбонил) 1 Получено: 613.56
(метил)амино)эти Получают (М+Н)+; ЬКМ8:
л)- 1Н-имидазол- из соединении по Вычислено ДЛЯ
5-ил)-4- Примерам 1-8си 1Ъ СзбНкцдМбСЦ 612.34;
бифенилил)-1Н- Получено: 613.33
имидазол-2-ил)-1пирролидинкарбо (М+Н)+.
ксилат
1-7ά бензил-(28)-2-(5- 1к = 1.65 минут
(4'-(2-((18)-1- Уч! Ок (>95%); Условие 2;
((трет- -зкА0 н X 1 1 °^° ЬСМ8: Вычислено для
бутоксикарбонил) / ° и ' Η . I · ζΝ> СзвН^бСЦ 647.33;
(метил)амино)эти ΧΉΟ Получено: 647.44
л)-1Н-имидазол- (М+Н)+; ЬКМ8:
5-ил)-4- Получают из соединений по Вычислено Для
бифенилил)-1Н- Примерам 1-6Ь и 1-5с σ38Η42Ν§04 646.33;
имидазол-2-ил)-1 - Получено: 647.34
пирролидинкарбо (М+Н)+.
ксилат
Пример 1. Стадия е
5,5 '-(4,4 '-бифенилдиил)бис(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол)
Смесь карбамата 16 (560 мг) и 25% ТГА/СН2С12 (9,0 мл) перемешивают в условиях окружающей среды в течение 3.2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и получают продукт в виде свободного
- 70 015756 основания, используя МСХ колонку (промывка метанолом; элюирование 2.0 М раствором ХН3/метанол) для обеспечения пирролидина 1е в виде тусклого твердого вещества желтого цвета (340 мг).
1Н ЯМР фМ8О-а6, δ = 2.5 част. на млн., 400 МГц): δ 11.83 (широкий с, 2Н), 7.80 (д, I = 8А, 4Н), 7.66 (д, I = 8.3, 4Н), 7.46 (широкий с, 2Н), 4.16 (видимый т, I = 7.2, 2Н), 2.99-2.69 (м, 6Н), 2.09-2.00 (м, 2Н), 1.94-1.66 (м, 6Н). ЬС (Условие 1): = 1.27 мин; > 98% индекс гомогенности;
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С26Н29Х6: 425.25; получено: 425.25; НКМ8: вычислено для [М+Н]+С26Н29Х6: 425.2454; получено: 425.2448
Дополнительное аналоги, такие аналогичным образом.
как соединения по примерам с 1-1 е по 1-4е могут быть получены
примеру
1-1 а (3К,3'К,58,5'8)-трет-2-бутил-5,5'-(5,5'-(бифенил-4,4'К раствору соединения по диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата) в 3 мл диоксана добавляют 0.8 мл 4.0М раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество рыжего цвета сушат в вакууме, что дает соединение по примеру 1-1е (3К,3'К,58,5'8)-5,5'-(5,5'-(бифенил-4,4'диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))дипирролидин-3-олтетрагидрохлорид (0.55 г, 100% выход). Используют без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (500 МГц, :ОМ8О-а6) δ част. на млн. 10.33 (с, 2Н), 9.85 (с, 2Н), 8.09 (с, 2Н), 8.01 (д, I = 8.24 Гц, 4Н), 7.88 (д, I = 8.24 Гц, 4Н), 5.14 (м, 2Н), 4.62 (м, 2Н), 3.61 (м, 2Н), 3.23 (д, I = 11.29 Гц, 2Н), 2.64 (м, 2Н), 2.44 (дд, 1= 13.43, 6.71 Гц, 2Н); ЬСМ8 -Ша1ег8-8ип£1ге С-18 4.6 х 50 тт, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, = 1.35 мин; вычислено для 456.30; получено: 457.25 (М+Н)+; номинальный/ЬКМ8 - (М+Н)+ 457.35.
Соединение по примеру 1-2е получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения из соединения по примеру 1-1 е.
1Н ЯМР (500 МГц, :ОМ8О-а6) δ част./млн 10.32 (1Н, с) 8.01 (2Н, с) 7.97 (4Н, д, I = 8.24 Гц) 7.86 (4Н, д, I = 8.24 Гц) 5.01-5.10 (2Н, м) 4.52-4.60 (2Н, м) 3.36-3.45 (2Н, м) 3.25 (2Н, с) 2.60-2.68 (2Н, м) 2.40-2.48 (2Н, м); ЬСМ8 - Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0,1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, = 2.10 мин, вычислено для 456.30; получено: 457.22 (М+Н)+
2-((28)-2-пирролидинил)-4-(3'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-3-бифенилил)-1 Н- имидазол
Соединение по примеру 1-2е-1 получают из соединения по примеру 1-2а-1 аналогичным образом, представленные для получения соединения по примеру 1-1 е.
1Н ЯМР (500 МГц, :ОМ8О-а6) δ част./млн 1.74-2.44 (м, 12Н), 4.83 (с, 2Н), 7.37-7.72 (м, 4Н), 7.74-8.03 (м, 4Н), 8.10 (с, 2Н), 9.14 (с, 2Н), 9.81 (с, 2Н). ЬС/М8(М+Н)+= 425.30.
- 71 015756
1-2е-2
К раствору соединения по примеру 1-26-2 (0.084 г, 0.13 ммоль) в 1 мл диоксана добавляют 0.5 мл 4.0М раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество рыжего цвета сушат в вакууме, что дает соединение по примеру 1-2е-2 (0.077 г, 100% выход). Соединение используют без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ част./млн 8.00 (2Н, с), 7.97 (4Н, д, I = 8.55 Гц), 7.85 (4Н, д, I = 8.24 Гц), 5.63 (1Н, с), 5.52 (1Н, с), 5.09 - 5.17 (2Н, м), 3.67-3.74 (2Н, м), 3.63- 3.67 (2Н, м), 3.07-3.14 (1Н, м), 2.89-2.96 (1Н, м), 2.81-2.87 (2Н, м); ЬСМ8 - Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, (кК = 2.22 мин). Вычислено для С26Н26РА6 460.53; получено: 461.37 (М+Н)+.
1-2е-3
Получают из соединения по примеру 1-2б-3 в соответствии с методикой, аналогичной методике получения из соединения по примеру 1-1е из соединения по примеру 1-1б.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част./млн 2.97-3.13 (м, 4Н), 3.64-3.91 (м, 4Н), 5.16 (д, 1 = 6.41 Гц, 2Н), 7.84 (д, I = 7.93 Гц, 4Н), 7.96 (д, .1 = 7.93 Гц, 4Н), 8.00 (с, 2Н); НРЬС ХТЕККА С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, кК = 1.66 мин 92% индекс гомогенности. ЬСМ8: Вычислено для С26Н24?4Ш 496.50; получено: 495.53 (М-Н)-.
Аналогичные дисимметричные соединения, такие как промежуточные соединения по примерам 13е и 1-4е могут быть получены аналогичным способом.
у
н ^ιΑ- н Ху / |Г Н
II / II 11
О н 1-Зе
1Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-66) δ част./млн 1.87-2.09 (м, 1Н), 2.13-2.26 (м, 1Н), 2.37-2.47 (м, 2Н), 2.92-
3.12 (м, 2Н), 3.37 (с, 1Н), 3.40-3.49 (м, 1Н), 3.67-3.91 (м, 2Н), 4.96-5.05 (м, 1Н), 5.14 (т, I = 8.70 Гц, 1Н), 7.86 (т, I = 9.00 Гц, 4Н), 7.93-8.03 (м, 5Н), 8.10 (с, 1Н), 10.26/9.75 (две широких с, 2Н); НРЬС ХТЕККА С18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10%> метанол, 0.2%> Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, кК = 0,8622 мин, 99% индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для С26Н26РА6: 460.52; Получено: 461.45 (М+Н)+.
Соединение по примеру 1-4е получают из соединения по примеру 1-4б в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной для получения соединения по примеру 1-1 е из соединения по примеру 1-1б.
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част./млн 1.90-2.13 (м, 2Н) 2.12-2.31 (м, 2Н) 2.36-2.60 (м, 4Н) 3.29-3.55 (м, 4Н) 5.00 (с, 2Н) 7.35-8.50 (м, 10 Н) 9.76 (с, 2Н) 10.12-10.45 (м, 2 Н). I С условия: РЬепотепех Ьипа 3.0 х 5.0 мм 810; Растворитель А - 0.1% трифторуксусная кислота в 10% МеОН/90%Н2О; Растворитель В - 0.1% триф
- 72 015756 торуксусная кислота в 90% МеОН/10% Н2О, от 0 до 100% В в течение более 2 мин; время окончания = 3 мин, скорость потока = 4 мл/мин; Длина волны = 220 нм, ЬС/М8 (М+Н)+ = 425.28.
1В = 0.942 мин
Дополнительные аналоги получают подобным образом:
Пример Наименование соединения Структура Данные
1-5е Ν Н Н \ | XX И 1в = 1.37 минут; ЬСМ8: Вычислено для С25Н28Ы6 412; Получено: 413 (М+Н)+.
Получают из Примеру 1-6(1 соединения по
1-6е τή : н : н : Т ; 1 ХА XX 1 <ν° Ут 1в = 1.43 минуты; ЬСМ8: Вычислено для СззНз5ЫбО2 547; Получено: 547 (М+Н)+.
Получают из Примеру 1-7(1 соединения по
1-7е Ν ηίΉ И С” /Т ΐΒ = 1.12 минуты; ЬКМ8: В ычислено для ϋ24Η28Ν6 400.24; Получено: 401.22 (М+Н)+.
Получают из Примеру 1-56 соединения по
ЕС Условия по примерам с 1-5е по 1-7е: РЬепотепех ΕϋΝΆ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Альтернативный синтез соединения по примеру 1. Стадия е
5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол)
3-х горлую круглодонную колбу объемом 1 л, оборудованную вводом для азота, поверхностной мешалкой и термоэлементом, загружают 20 г (83.9 ммоль, 1 экв.) 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)диэтанона, 200 мл СН2С12 и 8.7 мл (27.1 г, 169.3 ммоль, 2.02 экв.) брома. Смеси дают возможность перемешиваться в атомосфере азота в течение приблизительно 20 ч в условиях окружающей среды. Полученную суспензию загружают 200 мл СН2С12 и концентрируют до приблизительно 150 мл через вакуумную отгонку. Суспензию затем подвергают обмену растворителей на ТГФ для получения объема 200 мл через вакуумную отгонку. Суспензию охлаждают до температуры 20-25°С в течение более часа и дают возможность перемешиваться при температуре 20-25°С в течение еще часа. Кристаллические твердые вещества грязнобелого цвета фильтруют и промывают 150 мл СН2С12. Продукт сушат в вакууме при температуре 60°С для обеспечения 27.4 г (69.2 ммоль, 82%) требуемого продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.95-7.85 (м, 4Н), 7.60-7.50 (м, 4Н), 4.26 (с, 4Н);
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 191.0, 145.1, 133.8, 129.9, 127.9, 30.8; 1В (КВг, см-1) 3007, 2950, 1691,
- 73 015756
1599, 1199; Вычислено для С16Н12Вг2О2: С, 48.52; Н, 3.05; Вг, 40.34. Получено: С, 48.53; Н, 3.03; Вг, 40.53. НКМ8 вычислено для С16Н13Вг2О2 (М + Н; ОС1+): 394.9282. Получено: 394.9292. тем. плавл. 224-226°С.
Пример А-1е-2
о Вос
Закрытую чехлом колбу объемом 500 мл, оборудованную вводом для азота, термоэлементом и поверхностной мешалкой, загружают 20 г (50.5 ммоль, 1 экв.) соединения по примеру А-1е-1, 22.8 г (105.9 моль, 2.10 экв.) 1-(трет-бутоксикарбонил)-Ь-пролин и 200 мл ацетонитрил. Суспензию охлаждают до температуры 20°С с последующим введением 18.2 мл (13.5 г, 104.4 ммоль, 2.07 экв.) ΏΙΡΕΑ. Суспензию нагревают до температуры % водным раствором 25°С и дают возможность перемешиваться в течение 3 ч. Полученный прозрачный, органический раствор промывают 3 х 100 мл 13 вес.% водным раствором ИаС1. Концентрированный ацетонитрильный раствор подвергают обменному растворению в толуоле (целевой объем = 215 мл) с помощью вакуумной отгонки, пока он не станет меньше чем 0,5 об.% ацето нитрила.
В указанный выше раствор толуола по примеру А-1е-2 загружают 78 г (1.011 моль, 20 экв.) ацетат аммония и нагревают до температуры 95-100°С. Смеси дают возможность перемешиваться при температуре 95-100°С в течение 15 ч. После завершения реакции смесь охлаждают до температуры 70-80°С и загружают 7 мл уксусной кислоты, 40 мл н-бутанола и 80 мл 5 об.% водного раствора уксусной кислоты. Полученный двухфазный раствор разделяют, пока температура поддерживается > 50°С. В концентрированную органическую фазу загружают 80 мл 5 об.% водного раствора уксусной кислоты, 30 мл уксусной кислоты и 20 мл н-бутанола, пока температура поддерживается > 50°С. Полученный трехфазный раствор разделяют, пока температура поддерживается > 50°С и концентрированную органическую фазу промывают дополнительно 80 мл 5 об.% водным раствором уксусной кислоты. Концентрированную органическую фазу затем подвергают обменному растворению в толуоле для получения объема 215 мл с помощью вакуумной отгонки. Пока температура поддерживается > 60 °С, загружают 64 мл МеОН. Полученную суспензию нагревают до температуры 70-75°С и выдерживают в течение часа. Суспензию охлаждают до температуры 20-25°С в течение более часа и выдерживают при той же температуре в течение еще часа. Суспензию фильтруют и лепешку промывают 200 мл смесью 10:3 толуол:МеОН. Продукт сушат в вакууме при температуре 70°С, получая 19.8 г (31.7 ммоль, 63%) требуемого продукта:
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-йб) δ 13.00-11.00 (с, 2Н), 7.90-7.75 (м, 4Н), 7.75-7.60 (м, 4Н), 7.60-7.30 (с, 2Н), 4.92-4.72 (м, 2Н), 3.65-3.49 (м, 2Н), 3.49-3.28 (м, 2Н), 2.39-2.1 (м, 2Н), 2.10-1.87 (м, 6н), 1.60-1.33 (с, 8н), 1.33-1.07 (с, 10Н);
13С ЯМР (100 МГц, ПМ8О-йб) δ 154.1, 153.8, 137.5, 126.6, 125.0, 78.9, 78.5, 55.6, 55.0, 47.0, 46.7, 33.7, 32.2, 28.5, 28.2, 24.2, 23.5; 1К (кВг, см-1) 2975, 2876, 1663, 1407, 1156, 1125; НКМ8 вычислено для С36Н45И6О4 (М + Н; Ε8Ι+): 625.3502. Получено: 625.3502. темп.плавл. 190-195°С (разложение).
В реактор объемом 250 мл, оборудованный вводом для азота и поверхностной мешалкой, загружают 25.0 г соединения по примеру А-1е-3 (40.01 ммоль, 1 экв.), а затем 250 мл метанола и 32.85 мл (400.1 ммоль, 10 экв.) 6М водного раствора гидрохлорида. Температуру повышают до 50°С и встряхивают при температуре 50°С в течение 5 ч. Полученную суспензию охлаждают до температуры 20-25°С и выдержи
- 74 015756 вают при встряхивании в течение приблизительно 18 ч. Фильтрование суспензии дает твердое вещество, которое промывают последовательно 100 мл 90% смесью метанол/вода (об/об) и 2х100 мл метанола. Влажную лепешку сушат в вакуумной печи при температуре 50°С в течение ночи, что дает 18.12 г (31.8 ммоль, 79.4%) требуемого продукта.
Перекристаллизация соединения по примеру А-1е-4
В реактор объемом 250 мл, оборудованный вводом для азота и поверхностной мешалкой, загружают 17.8 г сырого соединения по примеру А-1е-4, а затем 72 мл метанола. Полученную суспензию встряхивают при температуре 50°С в течение 4 ч, охлаждают до температуры 20-25°С и выдерживают при встряхивании при температуре 20-25°С в течение часа. Фильтрование суспензии дает кристаллическое твердое вещество, которое промывают 60 мл метанола. Полученную влажную лепешку сушат в вакуумной печи при температуре 50°С в течение 4 дней, чтобы получить на выходе 14.7 г (25.7 ммоль, 82.6%) требуемого продукта:
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 10.5-10.25 (широкий, 2Н), 10.1-9.75 (широкий, 2Н), 8.19 (с, 2Н), 7.05 (д, 1 = 8.4, 4Н), 7.92 (д, 1= 8.5, 4Н), 5.06 (м, 2Н), 3.5-3.35 (м, 4Н), 2.6-2.3 (м, 4Н), 2.25-2.15 (м, 2Н), 2.181.96 (м, 2Н); 13С ЯМР (100 МГц, ПМ8О-бб) δ 156.6, 142.5, 139.3, 128.1, 127.5, 126.1, 116.9, 53.2, 45.8, 29.8, 24.3; 1К(КВг, см1) 3429, 2627, 1636, 1567, 1493, 1428, 1028. Вычислено для С26Н32ЯС14: С, 54.75; Н, 5.65; С1, 24.86; Установленный для 1.9% воды: С, 53.71; Н, 5.76; Ν, 14.46; С1, 24.39. Получено: С, 53.74; Н, 5.72; Ν, 14.50; С1, 24.49; КЕ = 1.9. темп. плавл. 240°С (разложение)
Пример 1. (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(А№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин) НАТи (44.6 мг, 0.117 ммоль) добавляют к смеси пирролидина 1е (22.9 мг, 0.054 ммоль), диизопропилэтиламина (45 мкл, 0.259 ммоль) и подвески-1 (28.1 мг, 0.13 ммоль) в ДМФА (1.5 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают сначала с помощью МСХ (промывка метанолом; элюирование 2.0 М раствором NΗ3/метанол) и затем с помощью системы НРЕС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты соединения по примеру 1 в виде пены грязно-белого цвета (44.1 мг).
1Н ЯМР (ОМ8О-б6, δ= 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 10.25 (широкий с, 2Н), 8.20-7.10 (м, 20Н), 5.79-
5.12 (м, 4Н), 4.05-2.98 (м, 4Н), 2.98-2.62 (м, 6Н), 2.50-1.70 (м, 14Н), [Замечание: сигнал ХН группы имидазола слишком широкий, чтобы определить точное значение химического сдвига]; ЕС (Условие 1): 1К = 1.40 мин; > 98% индекс гомогенности; ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 747.41; получено:
747.58
Примеры со 2 по 24-4ά
Соединения по примерам со 2 по 24-4к получают в виде соли трифторуксусной кислоты путем замещения соответствующей кислоты для подвески-1, исходя из способа, аналогичного способу, представленному для получения соединения по примеру 1. Подвески в нижеследующей таблице без номера являются коммерчески доступными.
- 75 015756
Пример Наименование соединения О г к (ЬС-Условие); % индекс гомогенности; М8 данные
2 (1К,1’К)-2,2’-(4,4'- бифенилдиилбис( 1Нимидазо л- 5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(2оксо-1 -фенилэтанол) О но 1.55 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η41Ν6Ο4: 693.32; Получено: 693.46; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н41ШО4: 693.3189; Получено: 693.3182
3 (28,2'8)-1,Г-(4,4'- бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1- пирролидиндиил))бис( 1 оксо-2-фенил-2-пропанол) < он 1.77 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н45МбО4: 721.35; Получено: 721.52; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н45МбО4: 721.3502; Получено: 721.3515
4 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил((1К)-2оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бискарбамат О VО Подвеска-4 1.64 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο46Η47Ν8Ο6: 807.36; Получено: 807.58
5 (18,1’8)-2,2-(4,4бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(К М-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин) РКт% окончание Подвески-1 1.33 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4бН51Н8О2: 747.41; Получено: 747.64; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С4бН51М8О2: 747.4135; Получено: 747.4103
- 76 015756
6 5,5-(4,4- бифенилдиил)бис(2-((28)1-бензоил-2пирролидинил)- 1Нимидазол) Λ 1.65 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ4οΗ37Ν602: 633.30; Получено: 633.51
7 5,5'-(4,4'- бифенилдиил)бис(2-((28)- 1 ~(фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол) - Д; 1.71 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 02Η4!Ν6Ο2: 661.33; Получено: 661.53; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ42Η4ΐΝ6Ο2: 661.3291; Получено: 661.3300
8 5,5'-(4,4'- бифенилдиил)бис(2-((28)1-((2К.)-2-метокси-24>енилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол) 1.63 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н45МбО4: 721.35; Получено: 721.59; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο44Η45Ν6Ο4: 721.3502; Получено: 721.3536
9 (2К,2'К)-1,1'-(4,4'бифенилдиилбис( 1Ними дазо л- 5,2- диил(28 )2,1пирролидиндиил))бис( 1 оксо-3 -фенил-2-пропанол) о ОН 1.71 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο44Η45Ν6Ο4: 721.35; Получено: 721.58; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ44Η45Ν604: 721.3502; Получено: 721.3497
10 5,5-(4,4- бифенилдиил)бис(2-((28)1-пропионил-2пирролидинил)-1Нимидазол) А 1.47 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С32Нз7КбО2: 537.30; Получено: 537.40; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С32Нз7КбО2: 537.2978; Получено: 537.2952
И 5,5-(4,4'- бифенилдиил)бис(2-((28 )- 1- (циклопропилкарбонил)2-пирролидинил)-1Нимидазол) 1.48 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С34Нз7МбО2: 561.30; Получено: 561.44
- 77 015756
12 5,5’-(4,4'- бифенилдиил)бис(2-((28)- 1 -(циклопропилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол) 1.57 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο36Η4ΐΝ6Ο2: 589.33; Получено: 589.48; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С36Н41Н6О2: 589.3291; Получено: 589.3268
13 5,5’-(4,4’- бифенилдиил)бис(2-((28)- 1-((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- ΙΗимидазол) сЛ 1.44 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СзбНлШф: 621.32; Получено: 621.52; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο36Η4ΐΝ6θ4: 621.3189; ΓΤητΓί7ΈΤΡ*τχη· АЭ1 А А ινυ,ν. А / А
14 2,2-(4,4- бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(1Х, И-диметил-2оксоэтанамин) 1 ° 1.27 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο34Η43Ν8Ο2: 595.35; Получено: 595.54; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ σ34Η43Ν8Ο2: 595.3509; Получено: 595.3503
15 (2К,2'К)-1,Г-(4,4'бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирро лидиндиил))бис( 1 оксо-2-пропанол) он 1.36 минут (Условие 1); >98%; ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ32Η37Ν6Ο4: 569.29; Получено: 569.44; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз2Н37НбО4: 569.2876; . Получено: 569.2872
16 (2К,2'К)-1,1'-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1- . пирролидиндиил))бис(3 метил- 1-оксо-2-бутанол) 1 0 он 1.51 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз6Н45НбО4: 625.35; Получено: 625.50; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С36Н45НбО4: 625.3502; Получено: 625.3517
17 5,5'-(4,4'- бифенилдиил)бис(2-((28)1-((2К.)-2-фенил-2-(1пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол) о О Подвеска-5 1.13 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 05οΗ55Ν802: 799.45; Получено: 799.67
- 78 015756
18 4,4-(4,4бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1- пирролидиндиил((1К)-2оксо-1-фенил-2,1этандиил)))диморфолин --—?г—— Ρ|1βγ 0 Подвеска-6 1.11 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ50Η55Ν8Ο4: 831.44; Получено: 831.71
19 5,5’-(4,4’- бифенилдиил)бис(2-((28)1-(((38)-3-фтор-1пирролидинил)(фенил)аце тил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол) о 1 ϋ А Диастереомер -1 Подвеска9а 1.17 минут (Условие 1); 97%; ЬС/М8; Получено: для [М+Н]+ ϋ5οΗ53Ρ2Ν802: 835.43; Получено: 835.51; НК.М8; Получено: для [М+Н]+ С5оН5зР2П802: 835.4260; Получено: 835.4261
20 5,5’-(4,4’- бифенилдиил)бис(2-((28)1-(((38)-3-фтор-1пирролидинил)(фенил)аце тил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол) о р,1ЧЧл 1 > А Диастереомер -2 Подвеска- 96 1.03 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8; Получено: для [М+Н]+ СзоНзэРгИвОг: 835.43; Получено: 835.51; НВ.М8; Получено: для [М+Н]+ σ5οΗ53Ρ2Ν802: 835.4260; Получено: 835.4266
ζ-χ /1П 1 О О’ ίΛ /1’ ^ααχ,α лху-^,Ζ/ _ут,т бифенилдиилбис( 1Нимидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(Ы, Ν- диэтил-2-оксо-1фенилэтанамин) 0 Подвеска-2 1 1 ИГТТТТТГ'ГТТ /ΧΖζ^ΤΤΛΤίΤΤΛ 1 \· А · А «Э ХУЦГАЛ^'АЛЭА у ν^Α/ΓΗΐν А/, >98%; ЬС/М8; Получено: для [М+Н]+ Ο50Η59Ν8Ο2: 803.48; Получено: 803.56; НК.М8; Получено: для [М+Н]+ 05οΗ59Ν802: 803.4761; Получено: 803.4728
22 (1К,ГВ)-2,2’-(4,4’бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(1Мэтил-Г4-метил-2-оксо-1 фенилэтанамин) о Подвеска-3 1.10 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8; Получено: для [М+Н]+ С48Н55М8О2: 775.45; Получено: 775.52; НВМ8; Получено: для [М+Н]+ С5оН59М802: 775.4448; Получено: 775.4456
- 79 015756
23 Ν,Ν’-(4,4’бифенилдиилбис( 1Ηимидазол-5,2-диил(28)2,1- пирролидиндиил(( 1 К.)-2оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))диформамидо м ———Ό:— ΡήΆ ΗΝχ II О 1.22 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8; Получено: для [М+Н]+ СддНцПвОд: 747.34; Получено: 747.38
24 1,Г-(4,4’- бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиилкарбонил ))дициклопропанол λα,. 1 он 1.77 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8; Получено: для [М+Н]+ СзАПбОд: 593.29; Получено: 593.16
24-1 1,1’-(4,4’бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2-диил(28)2,1- пирролидиндиил(( 1К)-2оксо-1-фенил-2,1этандиил)))дипиперидин о ρηΆ 0 Подвеска-14 Ή ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Οά6) δ 12.18(м, 0.4Н), 11.96 (м, 0.4Н), 11.79(м, 1.2Н), 7.84-7.70 (м, 4Н), 7.69-7.65 (м, 4Н), 7.53-7.50 (м, 2Н), 7.43- 7.28 (м, 4Н), 7.09-7.01 (м, 2Н), 6.87-6.85 (м, 2Н), 5.51-5.48 (м, 0.5Н), 5.014.98 (м, 1.5Н), 4.29 (м, 1.5Н), 4.16 (м, 0.5Н), 3.98 (м, 2Н), 3.65-3.49 (м, 2Н), 3.43- 3.36 (м, 2Н), 2.41-2.31 (м, 8Н), 2.14-1.82 (м, 8Н), 1.47-1.31 (м, 12Н); ЬСМ8; Получено: для СбгНбзМвОг: 826; Получено: 827 (М+Н)+.
24-2 1,1’-(4,4’бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирро лидиндиил(( 1 К)-2оксо-1 -фенил-2,1этандиил)))бис(4-метил-4пиперидинол) 0 А Подвеска-15 Ή ЯМР (400 МГц, ϋΜ8ΟсЦ) δ 12.02 (широкий с, 1Н), 11.82 (широкий с, 1Н), 7.907.79 (м, 4Н), 7.79-7.65 (м, 5Н), 7.55 (широкий с, 2Н), 7.45 (д, 7 = 7.6 Гц, 2Н), 7.397.25 (м, ЗН), 7.34 (д, 7 = 7.6 Гц, 2Н), 7.04 (т, 7 =7.6 Гц, 2Н), 6.85 (д, 7 =8.1 Гц, 2Н), 5.15-4.96 (м, 2Н), 4.31-3.96 (м, 6Н), 2.35-2.20 (м, 2Н), 2.05-1.94 (м, 4Н), 1.94-1.81 (м, 4Н), 1.50-1.35 (м, 9Н), 1.35-1.20 (м, 5Н), 1.09 (с, 2Н), 1.05 (с, 4Н); ЬСМЗ; Получено: для СбдИбгИвОд: 886; Получено: 887 (М+Н)+.
- 80 015756
24-3 диметил-(4,4’бифенилдиилбис( ΙΗимидазол- 5,2-диил (28 )- 2,1пирролидиндиил(( 1 К)-1 (2-хлорфенил)-2-оксо-2,1 этандиил)))бискарбамат ЫНСО2Мё С1 V/0 (Г \ ЬСМ8; Получено: для С4бН44С12Н8О6: 874; Получено: 875 (М+Н)+.
24-4а Ν’,Ν”’-(4,4’- бифенилдиилбис(1Нимидазол- 4,2-диил(28 )-2,1пирролидиндиил(( 1К)-2оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бис( 1,1диметилмочевина) 0 ΝΗ °=< Ν—. / : : Подвеска-47 Ή ЯМР (500 М Гц, ΏΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 1.89-2.00 (м, 2 = 17.09, 7.02 Гц, 4Н), 2.062.13 (м, 7 = 14.95, 3.97 Гц, ЗН), 2.24-2.33 (м, 7 = 8.70, 6.56 Гц, 2Н), 2.792.84 (м, 12Н), 3.29 (кв., 2Н), 3.95-4.03 (м, ЗН), 5.26 (дд, 7 = 8.55, 2.14 Гц, ЗН), 5.52 (д, 7 = 5.80 Гц, ЗН), 6.72 (д, 7 = 6.10 Гц, ЗН), 7.02-7.07 (м, 1Н), 7.29-7.36 (м, ЗН), 7.39(т, 7 = 7.17 Гц, 4Н), 7.46 (д, 7 = 7.02 Гц, ЗН), 7.92 (с, 8Н), 8.12(с, 2Н); НРЬС ХТЕККА С-18 4.6 X
30 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, ΐκ = 2.13 минуты, 96%> индекс гомогенности; ЬСМ8; Получено: для СдвИзз^оСЦ: 832.42; Получено: 833.43 (М+Н)+; НКМ8; Получено: для СдвНзаЫюСЦ 833.4251; Получено: 833.4267 (М+Н)+.
- 81 015756
24-4Ь Ν’,Ν”’-(4,4’- бифенилдиилбис(1Нимидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил((1К)-2оксо-1- фенил-2,1этандиил)))бис(1 метилмочевина) \ η ΗΝ-®' ΖΝΗ Подвеска-45 1к = 4.45 минут (Сепмш С-18 4.6х50тт, от 0 до 100% В в течение более 10.0 минут градиент, 1 минута время удержания, А = 5%> ацетонитрил, 95%> вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония); ЬСМ8; Получено: для СдбНдвШСЦ 804.95; Получено: 805.41 (М+Н)+; НК.М8; Получено: для С4бН49М1о04 805.3938; Получено: 805.3929 (М+Н)+.
24-4с Ν’,Ν”’-(4,4’бифенилдиилбис( 1Нимидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1К)-2оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))бис(1 этилмочевина) \ / ° ΗΝ-^° ^ΝΗ Подвеска-46 = 4.20 минут (Сгеппш С-18 4.6х50тш, от 0 до 100% В в течение более 10.0 минут градиент, 1 минута время удержания, А = 5%> ацетонитрил, 95%> вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95%
ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония); ЬСМЗ: Вычислено для КЖ^гЫщСи 833.00; Получено: 833.48 (М+Н)+.
- 82 015756
24-4ά Ν’,Ν’”-(4,4’бифенилдиилбис( 1Ηимидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1 К)-2оксо-1фенил-2,1этандиил)))бис(1 циклопентилмочевина) С. / ° ΗΝ-γθ ΝΗ σ Подвеска-48 = 4.92 минуты (Стейны С-18 4.6 х 50тт, от 0 до 100% В в течение более 10.0 минут градиент, 1 минута время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5%> вода, 10 мм ацетат аммония); ЬСМ8; Получено: для С^НбоЛкА 912.49; Получено: 913.68 (М+Н)+; НКМ8; Получено: для СздНб^юОд 913.4877; Получено: 913.4899 (М+Н)+.
24-4е 2,2’-(4,4’- бифенилдиилбис( 1Нимидазс>л-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(Мбензил-Ν -метил-2оксоэтанамин) А ъ Подвеска-49 Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 1.97-2.43 (м, 8Н), 2.64-2.91 (м, 6Н), 3.453.63 (м, 2Н), 3.62-3.76 (м, 2Н), 4.14 (дд, 4Н), 4.22-4.45 (м, 4Н), 5.29 (с, 2Н), 7.28-7.65 (м, ЮН), 7.90 (с, 8Н), 8.06 (с, 2Н), 14.62 (с, 2Н); НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%о В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В =
10% вода, 90% метанол, 0.2%о фосфорная кислота. = 3.06 минут; ЬСМ8; Получено: для: С4бН5оМ802 746.96; Получено: 747.41 (М+Н)+.
- 83 015756
24-41 (28,2’8)-1,Г-(4,4’бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(Кбензил-ЕЬметил-1 -оксо-2пропанамин) -Г Ме оН, Ме О 1к = 2.95 минут (99%); НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В =10% вода, 90% метанол, 0.2%> фосфорная кислота; ЬСМЗ; Получено: для: СЛдЛзОг 775.02; Получено: 775.45 (М+Н)+.
24-4§ 1,Г-(4,4’бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2-диил(28)- 1 А1пирролидиндиил))бис(БГбензил-ГУЗ -диметил-1 оксо-2-бутанамин) 0 Ν—λ ме )—. О Подвеска-50 1к = 3.86 минут (100%); НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение иолес то Минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В =10% вода, 90% метанол, 0.2%> фосфорная кислота; ЬСМ8; Получено: для: С52Н62М8О2 831.13; Получено: 831.51 (М+Н)+.
24-411 1,1’-(4,4’- бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил (28 )2,1 -пирролидиндиил(2оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))ди(4пиперидинол) А У_/ 0 ОН Подвеска-8 ίκ = 2.86 минут (100%); НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В =10% вода, 90%
метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8; Получено: для: С52Н58М8О4 859.09; Получено: 859.45 (М+Н)+.
- 84 015756
Пример Наименование соединения Структура Данные
24-5 1,Г-(4,4'бифенилдиилби с(1Н-имидазол5,2- диил((28,48)-4фтор-2,1пирролидиндии л)((1К)-2-оксо1-фенил-2,1этандиил)))дипи перидии . \ из соединения по Примеру 12е-2 и Подвески-1 Сетпн С-18 4.6 х 50тт, от 0 до 100% В в течение более 10.0 минут градиент, 1 минута время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония. (1К = 4.163 минуты); Номинальный/ЬК М8; Получено ДЛЯ С4бН48р2^О2 782.93; Получено: 783.40 (М+Н)+; Точный/НКМ8; Получено для С4бН49р2Ы8О2 783.3946; 783.3934 (М+Н)+.
- 85 015756
24-6 (1К,ГК)-2,2’(4,4'бифенилдиилби с(1Н-имидазол5,2диил ((28,48)-4фтор-2,1пирролидиндии л)))бис(Ы,ЫДИЭТИЛ-2-ОКСО1фенилэтанамин )
Примеры с 24-5 по 24-18
из соединения по Примеру 12е-2 и Подвески-2 бепйш С-18 4.6 х 50шт, от 0 до 100% В в течение более 10.0 минут градиент, 1 минута время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония. (1к = 3.76 минут);
ЬСМЗ: Вычислено для Ο50Η56Ρ2Ν8Ο2 839.04;
Получено: 839.49 (М+Н)+; НК.М8: Вычислено для
С5оН57р2Ы802 839.4572; Получено: 839.4590 (М+Н)+.
24-7 (1К,1’К)-2,2’(4,4'бифенилдиилби с(1Н-имидазол5,2диил((28,48)-4фтор-2,1пирролидиндии η)))6ηο(Ν,Νдиметил2-оксо-1фенилэтанамин)
из соединения по Примеру 12е-2 и Подвески-14 ацетат, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония. 1к = 3.99 минут;
ЬСМЗ: Вычислено для Ο52Η56Ρ2Ν8Ο2 863.06; Получено: 863.47 (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для с52н57р2м802 863.4572; Получено: 863.4553 (М+Н)+.
24-8
Ы ’-(4,4’бифенилдиилби г/1 рГ-имИТТЯЧПП4,2диил((28)-4,4дифтор-2,1пирролидиндии л)((1К)-2-оксо1-фенил-2,1этандиил)))дипи перидии
из соединения по Примеру 12е-3 и Подвески-14
1к = 1-64 минуты, способ В; ЬСМЗ: Вычислено яля
С52Н54Р4П8О6: 898ДЗ; Получено: 899.46 (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для
С52Н55р4П8О6 899.4384; Получено: 899.4380 (М+Н)+.
- 86 015756
24-9 диметил-(4,4'бифенилдиилби с(1Н-имидазол4,2-диил((28)4,4-дифтор-2,1пирролидиндии л)((1В)-2-оксо1-фенил-2,1этандиил)))биск арбамат
из соединения по Примеру 12е-3 и Подвески-4
1к = 2.62 минуты, способ С; ЬСМ8: Вычислено для С4бН42р4М8О6: 878.88; Получено: 879.81 (М+Н)+; НВМ8: Вычислено для
СдбНдзРдМзОб 879.33242; Получено: 879.3273 (М+Н)+.
24-10
1- ((1В)-2-((28)-
2- (4-(4’-(2-((28)4,4-дифтор-1((2В)-2-фенил2-(1пиперидинил)ац етил)-2пирролидинил)1 Н-имидазол-4ил)-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)пипе ридин
из соединения по Примеру 1Зе и Подвески-14.
ΐκ = 1.54 минуты, способ В; ЬСМЗ: Вычислено для
СбгНббРгМвОб: 862.45; Получено: 863.46 (М+Н)+; НВМ8: Вычислено для
С52Н57р2М8Об 863.4573: Получено: 863.4572 (М+Н/.
24-11 диметил-(4,4'бифенилдиилби с(1Н-имидазол5,2диил((28,4В)-4гидрокси-2,1пирролидиндии л)((1В)-2-оксо1-фенил-2,1этандиил)))бика рбамат
% /° из соединения по Примеру 11е и Подвески-А.
= 8.54 минуты,
способ А; ЬСМ8:
Вычислено ДЛЯ
С4бН46К8О8 838.93;
Получено: 839.41
(М+Н)+; НВМ8:
Вычислено ДЛЯ
С4бН47Ы8О8 839.9300;
Получено: 839.3527
(М+Н)+.
24-12 (ЗВ, 58,3'В,5'8)5,5-(4,4'бифенилдиилби с(1Н-имидазол5,2-диил))бис(1((2В)-2гидрокси-2фенилацетил)-3пирролидинол)
из соединения по Примеру 11е и миндальной кислоты
1К = 6.92 минуты ,
способ А; ЬСМЗ:
Вычислено для
(ΖΥΗ-ιοΝβΟβ 724.81;
Получено: 725.43
(М+Н)+; НВМ8:
Вычислено ДЛЯ
С42Н41ЫбОб 725.3087;
Получено: 725.3088
(М+Н)+.
- 87 015756
24-13 N,N-(4,4'- . НО . :: ... он -Λ Ικ = 3.80 минут,
биф енилдиилби д К \\ -АУР Способ С; ЬСМ8:
с( 1 Н-имидазол- -'УХ· Νπ/' \_/ ΗΝ4 : ~~у // Ο^ΝΗ Вычислено ДЛЯ
5,2- ΗΝ \ - · η χΝΗ СдбНдвНюОб 836.95;
диил((28,4В)-4- Получают из соединения по Получено: 837.52
гидрокси-2,1- Примеру 1 - 1е и Подвески-45 (М+Н)+; НВМ8:
пирролидиндии Вычислено ДЛЯ
л)((1В)-2-оксо- 046Η49Νιο06 837.3836;
1-фенил-2,1- Получено: 837.3809
этандиил)))бис( 3- метилмочевина) (М+Н)+.
24-14 N',N'-(4,4’- . . . но ' он . А 1к = 4.39 минут,
бифенилдиилби ХП н /=\ ПП Способ С; ЬКМ8:
с(1Н-имидазол- ΗΝ υ Λ-Ν /X 0>'Н Вычислено Для
5,2- ΗΝ4 У :: ^ζΝΗ СдвНзгИдоОб 865.003;
диил((28,4К)-4- Получено: 865.56
гидрокси-2,1 пирролидиндии получают из соединения по Примеру 1 - 1е и Подвески-46 (М+Н)+; Вычислено НВ.М8: ДЛЯ
л)((1К)-2-оксо- СдзИбзИщОб 865.4149;
1-фенил-2,1- Получено: 865.4139
этандиил)))бис( 1- этилмочевина) (М+Н)+.
24-15 N',N'-(4,4'- н<5 ...... ОН и ~ 1в = 4.88 минут,
бифенилдиилби νΤ Η <! Л Ν-4-Ν ΖΤ-» ν\ / Τ \—й \ “О- АрР Способ В; ЬВМ8:
с(1 Н-имидазол- УХ Η А о—ΝΜ Вычислено ДЛЯ
5,2- . Γ [уШк'хх; А χίη СбдНбоПюОб 944.13;
диил((28,4В.)-4- Получено: 945.65
гидрокси-2,1- Получают из соединения по (М+Н)+; НВМ8:
пирролидиндии Примеру 1-1е и Подвески-48 Вычислено ДЛЯ
л)((1К)-2-оксо- С54Нб1П1оОб 945.4775;
1-фенил-2,1- Получено: 945.4769
этандиил)))бис( 1циклопентилмо чевина) (М+Н)+.
- 88 015756
24-16 (38,58,3'8,5'8)- 5,5-(4,4'бифенилдиилби с(1Н-имидазол- 5,2диил))бис(1- ((2Ю-2(диметиламино) -2фенилацетил)-3 пирролидинол) : но : :. : - - он . 0 0 Получают из соединения по Примеру 1-2е и Подвески-1 1к = 3.66 Способ ϋ; Вычислено СдбНбоМзСД Получено: (М+Н)+; Вычислено СдбНб^вОд Получено: (М+Н)+. минут, ЬКМ8: ДЛЯ 778.39 779.39 НВ.М8: Для 779.4033; 779.4021
24-17 диметил-(4,4'- яАкмяАР 1к = 5.75 минут,
бифенилдиилби Способ С; ЬКМ8:
с(1Н-имидазол- ну0 °ДН °\ /° Вычислено Для
5,2- СдбИдбИзОз 838.93;
диил ((28,48)-4- Получают из соединения по Получено: 839.44
гидрокси-2,1- Примеру 1-2е и Подвески-А (М+Н)+; НК.М8:
пирролидиндии Вычислено ДЛЯ
л)((1К)-2-оксо- СдбНдуПзОз 839.3517
1-фенил-2,1- Получено: 839.3519
этандиил)))биск арбамат (М+Н)+.
24-18 (38,58,3'8,5'8)- 5,5-(4,4'- πσ : : 55РГ Л) ν-9-Ν 0Λ 1к = 4.41 Способ ϋ; минут, ЬК.М8:
___
υηψ νχικυ хД гиги х ν η Πν: . . : 7 νπ Л-Г ХЭХ 1ХХ V й х νχι V» ,цихл
с( 1Н-имидазол- из соединения по Примеру 1- С42Н4оМбОб 724.81;
5,2- 2е и миндальной кислоты Получено: 725.13
диил))бис(1((2К)-2гидрокси-2фенилацетил)-3 пирролидинол) (М+Н)+.
24-18-1 диметил-(4,4'- оХ ΐκ = 1.55 мин ‘; ЬКМ8:
бифенилдиилби Вычислено ДЛЯ
с(1Н-имидазол- С44Н4бПзОб 782.35;
5,2- Получено: 783.37
диил(18)-1,1- ··-····· ···::····: : 1 /ζΝ О <-> ц ..... +70 (М+Н)+; НВМ8:
этандиил(метил Вычислено для
имино)((1К)-2- 783.3619
оксо-1-фенил- из соединения по Примеру 1- Получено: 783.3630
2,1этандиил)))биск арбамат 7е и Подвески-4 (М+Н)+.
- 89 015756
24-18-2 (2Κ.,2'Κ)-Ν,Ν'- ίβ = 1.16 мин \ ЬКМ8:
(4,4'- ΟΛ-Ή+__ Вычислено для
бифенилдиилби о Ν 1ΓΛ С44Н50Б18О2 722.41;
с(1Н-имидазол- Получено: 723.41
5,2- (Μ+Η)+; НКМ8:
диил( 18)-1,1- Вычислено для
этандиил))бис(2 723.4135
- из соединения по Примеру 1- Получено: /А Л . Т Т\+ 723.4152
7е и Подвески-1 (μνιτιτ./ .
-Ν-Μσπιπ-2фенил ацетамид)
24-18-3 (2Κ,2'Κ)-Ν,Ν’- О ίκ = 1.28 мин \ ЬКМ8:
(4,4'- Вычислено Для
бифенилдиилби П-уОг Γ5θΗ58Ν8θ2 802.47;
с(1Н-имидазол- ' + : ' ' Получено: 803.50
5,2диил(18)-1,1- / ++ : : : / < + + 1 (М+Н)+; Вычислено НК.М8: ДЛЯ
этандиил))бис( С5оН59М802 803.4761
18Г-метил-2- Получено: 803.4778
фенил- из соединения по Примеру 1- (М+Н)+.
2-(1пиперидинил)ац етамид) 7е и Подвески-14
24-18-4 метил-((1К)-2- 1к = 1.53 мин \ ЬКМ8:
((28)-2-(5-(4'-(2- θ' Λ · νΆ \_/-Ν ° #~\ 11 ΕΛ—к Вычислено ДЛЯ
((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбо Λϊ цДУО-С СП 1 С45Н4бМ80б Получено: 794.35; 795.39
нил)амино)-2- (М+Н)+; НКМ8:
фенил ацетил)(м Получают из соединения по Вычислено ДЛЯ
етил)амино)эти Примеру 1-5е и Подвески-4 (ΛβΚρΝβθό 795.3619
л)-1Н- Получено: 795.3616
имидазол-5ил)-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карб (М+Н)+.
амат
- 90 015756
24-18-5 (2К)-2- (диметиламино) -Ν-((18)-1-(5-(4'- (2-((28)-1-((2К.)- о 1к = 1-21 мин1; ЬКМЗ:
Вычислено €45Η5θΝ8θ2 Получено: ДЛЯ 734.41; 735.46
2- (М+Н)+; НК.М8:
(диметиламино) Γ/Ν η V Вычислено Для
-2- С45Н51К8О2
фенилацетил)-2- 735.4135 Получено:
пирролидинил)- X/ 735.4136 (М+Н)+.
Ш-имид азол-5- Получают из соединения по
ил)-4- Примеру 1-5е и Подвески-1
биф енилил)-ΙΗимид азол-2ил)этил)-Ыметил-2фенилацетамид
24-18-6 (2В)-ЕГ-метил-2- 1к = 1.30 мин ЬКМ8:
фенил-М-((18)- о Вычислено Для
1-(5-(4-(2-((28)- 1-((2К)-2- фенил-2- О\ 1-УС и ) 0 ~ η Ν-' ν/==\_^Ν XГ / νΧν /ГЧ С51Н58И8О2 Получено: (М+Н)+; 814.47; 815.48 НВМ8:
(1- Вычислено ДЛЯ
пиперидинил)ац Получают из соединения по Ο51Η59Ν8Ο2 815.4761
етил)-2- Примеру 1-5е и Подвески-14 Получено: 815.4744
пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)этил)-2-(1пиперидинил)ац етамид (М+Н)+.
ГС Условия для соединений по примерам с 24-18-1 по 24-18-6: РЪепотепех Ι.Ι’ΝΑ С-18 4.6 х 50 тт, от 0 до 100% В, в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Примеры с 24-19 по 24-20
Соединения по примерам 24-19 и 24-20 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из соединения по примеру 1-2е-1 и соответствующей кислоты, исходя из способа, аналогичного способу, представленному для получения соединения по примеру 1.
- 91 015756
Пример Наименование соединения о Данные
24-19 метил-(( 1)-2-((25)-2-(4(3'-(2-((25)-1-((2;)-2((метоксикарбонил)амин о)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-3бифенилил)-1Яимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат 0 ρκΆ Η^γ°4. О ска-4 ]Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 1.82-1.97 (м, 2Н), 1.97-2.17 (м, 4Н), 2.182.37 (м, 2Н), 3.18 (д, 7 = 9.77 Гц, 2Н), 3.44-3.58 (м, 6Н), 3.79-4.04 (м, 2Н), 5.09-5.46 (м, 2Н), 5.45-5.84 (м, 2Н), 6.977.49 (м, ЮН), 7.61-7.74 (м, 4Н), 7.75-7.93 (м, 4Н), 8.10-8.32 (м, 4Н), 14.48 (видимый широкий с, 2Н); ίχ = 1.34 минуты; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ΟφόΗφγΝδΟβ: 807.36; Получено: 807.40
24-20 (1^)-2-((28)-2-(4-(3 ’-(2((25)-1-((2)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол5-ил)-3-бифенилил)-1Яимидазол-2-ил)-1 пирролидинилУТУДдиметил-2-оксо-1 фенилэтанамин РНЛ /'К Подвеска-1 'Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 1.71-2.32 (м, 8Н), 3.33-3.68 (м, 2Н), 3.894.16 (м, 7 = 2.75 Гц, 2Н), 4.96 (видимый широкий с, 12Н), 5.26 (с, 2Н), 5.45 (с, 2Н), 7.03-7.78 (м, 12Н), 7.84 (с, 4Н), 8.078.43 (м, 4Н), 9.90-10.87 (м, 2Н); =1.10 минут; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4бН51Ы8О2: 747.41; Получено: 747.45
ЬС условия для соединений по примерам 24-19 и 24-20:
Колонка = РИепотепех-Ьипа З.Ох 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О
Примеры с 24-21 по 24-22
Соединения по примерам 24-21 и 24-22 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из соеди
- 92 015756 нения по примеру 1-4е и соответствующей карбоновой кислоты, исходя из способа, аналогичный способу, представленному для получения соединения по примеру 1.
Пример Наименование соединения о А* Данные
24-21 метил-((17?)-2-((27?)-2- (4-(3’-(2-((25)-1-((21?)2- ((метоксикарбонил)а мино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Яимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ό ρ,,Ύ V О Подвеска-4 'Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 1.73-2.37 (м, 8Н), 3.13 (с, 2Н), 3.36-4.29 (м, 8Н), 5.26 (с, 2Н), 5.53 (с, 2Н), 6.99-8.61 (м, 22Н), 14.51 (с, 2Н); 1к = 1-33 минуты; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο46Η47Ν8Ο6: 807.36; Получено: 807.58
24-22 (17?)-2-((27?)-2-(4-(3’(2-((25)-1-((27?)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1/7имидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Яимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-Я,Ядиметил-2-оксо-1 фенилэтанамин о Ύν Подвеска-1 Ή ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 1.84-2.32 (м, 8Н), 2.923.10 (м, 2Н), 3.92-4.08 (м, 2Н), 4.43 (видимый широкий с, 12Н), 5.165.37 (м, 2Н), 5.39-5.58 (м, 2Н), 7.16-8.24 (м, 20Н), 9.60-10.46 (м, 2Н); 1к = 1.08 минут; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο46Η5ιΝ8Ο2: 747.41; Получено: 747.45
ЬС условия для соединений по примерам 24-21 и 24-22:
Колонка = РЬепотепех-Ьипа 3.0 х 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О Растворитель В = 0.1% трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О Пример 24-23
МеО
ОМе
Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат. В колбу объемом 50 мл, оборудованную мешалкой, последовательно загружают 2,5 мл ацетонитрила, 0,344 г (2,25 ммоль, 2,5 экв.) гидроксибензотриазолгидрата, 0,374 г (2,13 ммоль, 2,4 экв.) Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валина, 0,400 г (2,09 ммоль, 2,4 экв.) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида и еще 2,5 мл ацетонитрила. Полученный раствор встряхивают при температуре 20°С в течение часа и загружают 0.501 г (0.88 ммоль, 1 экв.) соединения по примеру А-1е-4. Суспензию охлаждают до температуры приблизительно 0°С и добавляют 0.45 г (3.48 ммоль, 4 экв.) диизопропилэтиламина в течение более 30 мин, пока температура поддерживается ниже 10°С. Раствор медленно нагревают до температуры 15°С в течение более 3 ч и выдерживают при температуре 15°С в течение 16 ч. Температуру повышают до 20°С и полученную смесь перемешивают в течение 3.25 ч. В полученный раствор загружают 3.3 г 13 вес.% водного раствора ЫаС1 и нагревают до температуры 50°С в течение часа. После охлаждения до температуры 20°С 2,5 мл добавляют изопропил ацетат. Концентрированную органическую фазу промывают 2 х 6.9 г 0.5 N раствором ЫаОН, содержащим 13 вес.% ЫаС1, а затем 3.3 г
- 93 015756 вес.% водным раствором №С1. Затем смесь подвергают обменному растворению в изопропил ацетате с помощью вакуумной отгонки для получения объема 10 мл. Полученный мутный раствор охлаждают до температуры 20°С и фильтруют через 0.45 мкм фильтр. Затем прозрачный раствор подвергают обменному растворению в этаноле с помощью вакуумной отгонки с целевым объемом 3 мл. Добавляют 1,67 мл (2,02 ммоль, 2,3 экв.) 1,21 М НС1 в этаноле. Затем смесь перемешивают при температуре 25°С в течение 15 ч. Полученную суспензию фильтруют и влажную лепешку промывают 2.5 мл смесью 2:1 ацетон:этанол. Твердые вещества сушат в вакуумной печи при температуре 50°С, что дает 0,550 г (0,68 ммоль, 77 %) требуемого продукта.
Перекристаллизация соединения по примеру 24-23
Раствор соединения по примеру 24-23, полученного выше, получают путем растворения 0,520 г указанного выше продукта в 3,65 мл метанола. Затем раствор загружают 0,078 г неактивированным углем 3 типа марки Сипо /е1а и дают возможность перемешиваться в течение 0,25 ч. Затем смесь фильтруют и промывают 6 мл метанола. Раствор, обогащенный продуктом концентрируют до 2.6 мл с помощью вакуумной отгонки. Добавляют 7,8 мл ацетона и дают возможность перемешиваться при температуре 25°С в течение 15 ч. Твердые вещества фильтруют, промывают 2.5 мл смесью 2:1 ацетон:этанол и сушат в вакуумной печи при температуре 70°С, что дает 0.406 г (57.0%) требуемого продукта в виде кристаллов белого цвета:
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-66, 80 °С): 8.02 (д, I = 8.34 Гц, 4 Н), 7.97 (с, 2 Н), 7.86 (д, I = 8.34 Гц, 4 Н), 6.75 (с, 2 Н), 5.27 (т, I = 6.44 Гц, 2 Н), 4.17 (т, I = 6.95 Гц, 2 Н), 3.97 - 4.11 (м, 2 Н), 3.74 - 3.90 (м, 2 н), 3.57 (с, 6 Н), 2.32- 2.46 (м, 2 Н), 2.09 - 2.31 (м, 6 Н), 1.91- 2.07 (м, 2 Н), 0.88 (д, I = 6.57 Гц, 6 Н), 0.79 (д, I = 6.32 Гц, 6 Н);
13С ЯМР (75 МГц, ^Μ8Ο-4): δ 170.9, 156.9, 149.3, 139.1, 131.7, 127.1, 126.5, 125.9, 115.0, 57.9, 52.8, 51.5, 47.2,31.1,28.9,24.9, 19.6, 17.7; 1Г (чистый, см-1): 3385, 2971, 2873, 2669, 1731, 1650. Вычислено для С40Н52НАС12: С, 59.18; Н, 6.45; Ν, 13.80; С1, 8.73; Получено: С, 59.98; Н, 6.80; Ν, 13.68; С1, 8.77. темп. плавл. 267°С (разложение). Характерные положения дифракционных пиков (градусы 2Θ ± 0.1) @ комн. темп., полученные на высококачественном образце, определенные с помощью дифрактометра (СиКа) с вращающимся капилляром с 2Θ калиброванием с другим подходящим стандартом ΝΙ8Τ, являются следующими: 10.3, 12.4, 12.8, 13.3, 13.6, 15.5, 20.3, 21.2, 22.4, 22.7, 23.7.
Пример 25. ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2-
Стадия а: ди-трет-бутил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1Г)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамат и соединение по примеру 25
Стадия Ъ:
НАТи (96.2 мг, 0.253 ммоль) добавляют к смеси пирролидина 1е (52.6 мг, 0.124 ммоль), диизопропилэтиламина (100 мкл, 0.57 ммоль) и Вос-^-Ρйд-ΟΗ (69 мг, 0.275 ммоль) в ДМФА (3.0 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 25 мин и затем разбавляют метанолом и очищают с помощью системы НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота). НРЬС элюент нейтрализуют избытком 2.0 МЖН3 в СН3ОН и летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток осторожно распределяют между СН2С12 и насыщенным раствором NаΗСΟ3. Водную фазу экстрагируют дополнительньм количеством СН2С12 (2х). Объединенную органическую фазу сушат (Мц8С)|), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения 25а в виде пленки полутвердого масла (78.8 мг). ГС (Условие 1): 1Г= 1.99 мин; >98% индекс гомогенности. ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^: 891.46; Получено: 891.55. Карбамат 25 превращают в амин 25Ъ в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру 1, стадия е. ЬС (Условие 1): 1Г = 1.44 мин; 97% индекс гомогенности. ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н43НА: 691.35; получено: 691.32
Пример 25. ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))диацетамид
Уксусный ангидрид (20 мкл,0.21 ммоль) добавляют к ДМФА (1.5 мл) раствору амина 25Ъ (29 мг, 0.042 ммоль) и триэтиламина (30 мкл, 0.22 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч.
- 94 015756
Затем реакционную смесь обрабатывают смесью ЫН3/метанол (1 мл 2 М) и полученную смесь перемешивают в течение еще 1,5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью системы НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты соединения по примеру 25 в виде пены белого цвета (28.1 мг). ЬС (Условие 1): 1К = 1.61 мин; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С46Н47^О4: 775.37; получено: 775.40; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^Од: 775.3720; получено: 775.3723.
Примеры с 25-1 по 25-5
Соединения по примерам с 25-1 по 25-5 получают из соединения по примеру 25Ъ и подходящей карбоновой кислоты, используя обычные условия образования амида, аналогичные тем, которые представлены для получения соединения по примеру 1 из соединения по примеру 1, стадия е. Соединения по примерам с 25-6 по 25-8 получают из соединения по примеру 25Ъ и подходящиего карбамоилхлорида или изоцианата.
Номер Наименование
Пр. соединения
25-1 (2Κ,2'Κ)-Ν,Ν'-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиил(( 1К)-
2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))дитетрагидр о-2-фуранкарбоксамид
/у? (ЬС-Услов.); % индекс гомогенности; данные
1К = 5.68 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМЗ: Вычислено для: СзгНбдМвОб: 887.06; Получено: 887.58 (М+Н)+
- 95 015756
25-2 N,N'-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиил(( 1В)2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бис( 1 метил-1 Н-имидазол-5карбоксамид) 1к = 3.54 минуты; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СбгНбоМхгОд: 907.06., Получено: 907.42 (М+Н)+
25-3 (28,2'8)-Ν,Ν’-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил (28 )2,1пирролидиндиил(( 1К)2-оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))бис( 1 метил-2пирролидинкарбоксами д) СА N * : \ = 3.1 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СбдНбоЬПоОд 913.14; Получено: 913.54 (М+Н)+
25-4 N,N'-(4,4'- бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2-диил(28)2,1ттыпппттт/гтттдиттыытг^ /1Р А ν·,χχχ+*'χχχχ'ζ+χχχχ·'χ\\ ·*· 2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бис(2-(3пиридинил)ацетамид) /=^Ν = 3.37 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СббНбгЫюОд 929.10 Получено: 929.42 (М+Н)+
25-5 N,N'-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиил(( 1К)2-оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))бис(2(диметиламино)ацетам ид) (непредпочтительное наименование) Ά ΐκ = 7.07 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СбоНббМюОд 861.07 Получено: 859.69 (М+Н)+
- 96 015756
25-6
Ν,Ν’-(4,4'бифенилдиилбис( 1Ηимидазол-5,2-диил(28)2,1пирро лидиндиил(( 1 К.) 2-оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))ди(4морфолинкарбоксамид)
•ΛΛΛΖ ’н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-бб) δ част, на млн. 1.86-2.18 (м, 6Н), 2.232.39 (м, 2Н), 3.20-3.40 (м, 8Н), 3.403.61 (м, 8Н), 3.90-4.19 (м, 4Н), 5.27 (дд, 7 = 8.09, 3.51 Гц, 2Н), 5.37-5.63 (м, 2Н), 6.92-7.11 (м, ЗН), 7.30-7.45 (м, 5Н), 7.44-7.56 (м, 4Н), 7.83-8.04 (м, 8Н), 8.15 (с, 2Н), 14.29 (с, 2Н); НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, ΐκ = 6.01 минут; ЬСМ8: Вычислено для: С52Н5бЫ1оОб 917.09; Получено: 917.72 (М+Н)+
25-7
25-8
N,N'-(4,4'бифени лдии лбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1пирро лидиндиил ((1К.)2-оксо-1 -фенил-2,1этандиил)))бис(4метил-1пиперазинкарбоксамид )_____________________________________
Ιν,Ν-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиил((1К)2-оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))бис(3-(3пиридинил)мочевина)
*/ννν
ΐκ = 3.74 минуты; НРЬС Х1еп*а 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: С-^Н^^СЕ 943.17; Получено: 943.84 (М+Н)+ ]Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ част, на млн. 1.79-2.17 (м, 6Н), 2.29 (д, 7 = 9.77 Гц, 2Н), 3.06-3.39 (м, 2Н), 3.72-4.14 (м, 2Н), 5.27 (дд, 7 = 8.24, 2.75 Гц, 2Н), 5.66 (д, 7 = 7.02 Гц, 2Н), 7.26-7.65 (м, 12Н), 7.828.11 (м, 12Н), 8.17 (с, 2Н), 8.23-8.45 (м, 2Н), 8.61-8.97 (м, 2Н), 9.38 (с, 2Н), 14.51 (с, 2Н); НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота, 1к = 4.05 минут; ЬСМЗ: Вычислено для: С54Н5оИ1204 931.08; Получено:
931.78 (М+Н)+.
Пример 26. Μетил-((1Κ)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2Κ)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил) карбонил)-2-метилпропил) карбамат
Пример 26. Стадия а (2Κ,2'Κ)-1,1 '-(4,4 '-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиж))бис(3-метил-1 оксо-2-бутанамин)
- 97 015756
Диамин 26 получают, исходя из пирролидина 1е и ВОС-Э-Уа1-ОН в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза диамина 25Ь.
Пример 26. Метил-((1К)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
Метилхлорформиат (18 мкл, 0.23 ммоль) добавляют к ТГФ (1.5 мл) раствору диамина 26а (30 мг, 0.048 ммоль) и триэтиламина (30 мкл, 0.22 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 3 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток обрабатывают смесью NНз/метанол (2 мл 2 М) и полученную смесь перемешивают при в условиях окружающей среды в течение 15 мин. Все летучие компоненты удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью препаративной ПРЕС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты соединения по примеру 26 в виде твердого вещества белого цвета (13.6 мг). ЕС (Условие 2): ΐΕ = 2.00 мину; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оа 739.39; получено: 739.67; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оа 739.3932; получено: 739.3966.
Пример 27. N-((1Κ)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2Κ)-2-ацетамидо-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)ацетамид
Диамин 26а превращают в соединение по примеру 27 (соль трифторуксусной кислоты) в соответствии со способом, представленным при получении соединения по примеру 25. ЕС (Условие2): ΐΕ = 1,93 мин; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оа 707.40; получено: 707.59; НКМ8: Вычислено для [М+нЧС^Н^^Оа 707.4033; получено: 707.4054.
Пример 28. Метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамат
Пример 28. Стадия а
28а
НАТи (19,868 г, 52,25 ммоль) добавляют к гетерогенной смеси Я-СЬ/Ж-пролина (12,436 г, 49,89 ммоль) и НС1 соли 2-амино-1-(4-бромфенил)этанона (12,157 г, 48,53 ммоль) в ДМФА (156 мл). Смесь опускают на баню воды со льдом и затем сразу к ней по каплям добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (27 мл, 155 ммоль) в течение более 13 мин. После завершения введения основания, охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в течение еще 50 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме; к полученному сырому твердому веществу добавляют воду (125 мл) и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно часа. Твердое вещество грязно-белого цвета фильтруют и промывают обильно водой и сушат в вакууме для обеспечения кетоамида 28а в виде твердого вещества белого цвета (20.68 г).
Ή ЯМР (ПМ8О-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 8.30 (м, 1Н), 7.91 (м, 2Н), 7.75 (д, 7= 8.5, 2Н), 7.387.25 (м, 5Н), 5.11-5.03 (м, 2Н), 4.57-4.48 (м, 2Н), 4.33-4.26 (м, 1Н), 3.53-3.36 (м, 2н), 2.23-2.05 (м, 1Н), 1.94-1.78 (м, 3Н); ЕС (Условие 1): = 1.65 мин; 98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С21Н22ВгК2О4: 445.08; получено: 445.31.
- 98 015756
Пример 28. Стадия Ь
28Ь
Кетоамид 28а (10.723 г, 24.08 ммоль) превращают в соединение по примеру 28, стадия Ь в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза карбамата 1Ь, за исключением того, что сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (образец загружают с элюирующим растворителем; 50% смесь этилацетат/гексан). Бромид 28Ь извлекают в виде пены грязно-белого цвета (7.622 г).
1Н ЯМР (ОМ8О-д6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): 58 12.23/12.04/11.97 (м, 1Н), 7.73-6.96 (м, 10Н), 5.11-4.85 (м, 3Н), 3.61 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 2.33-184(м, 4Н). ЬС (Условие 1): 1К = 1,42 мин; >95% индекс гомогенности; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^Вг^Оу 426.08; Получено: 426.31; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С21Н21ВгХ3О2: 426.0817; получено: 426.0829. Оптическую чистоту 28Ь оценивают, используя следующие хиральные НРЬС способы и наблюдают 99% ее.
Колонка: СЫга1рак Αϋ, 10 мкм, 4.6 х 50 мм
Растворитель: 20% этанол/гептан (изократический)
Скорость потока: 1 мл/минуту
Длина волны: 254 нм
Относительное 1к: 1.82 минуты (К), 5.23 минуты (5)
Пример 28. Стадия с бензил-трет-бутил-(28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2диил))ди(1 -пирролидинкарбоксилат)
Вос
Рд(Рй3Р)4 (711.4 мг, 0.616 ммоль) добавляют к смеси боронатного эфира 1с (7.582 г, ~17 ммоль), бромида 28Ь (7.62 г, 17.87 ммоль), \а11СО3 (4.779 г, 56.89 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (144 мл) и воды (48 мл). Реакционную смесь продувают Ν2 и нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 15.5 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН2С12 и водой и водный слой экстрагируют СН2С12. Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт подвергают флеш-хроматографии (образец загружают в виде силикагельной фракции; этилацетат используют в виде элюента) для обеспечения бифенила 28с в виде пены грязно-белого цвета, содержащей Р113РО в виде примеси (7.5 г). 1Н ЯМР (ОМ8О-д6, 8 = 2.5 част. на млн., 400 МГц): δ 12.24-12.19 (м, 0.36Н), 12.00-11.82 (м, 1.64Н), 7.85-6.98 (15Н), 5.12-4.74 (4Н), 3.68-3.34(4Н), 2.34-1.79 (8Н), 1.41/1.17 (два широких с, 9Н); ЬС (Условие 1): 1К = 1.41 мин; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СздН^НзОу 659.34; получено: 659.52; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СздНд^Од: 659.3346; получено: 659.3374.
Пример 28. Стадия ά трет-Бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинкарбоксилат
К2СО3 (187.8 мг, 1.36 ммоль) добавляют к смеси катализатора (10% Рд/С; 205.3 мг), карбамата 28с (1.018 г, ~1.5 ммоль), метанола (20 мл) и 3 каплям воды из пипетки. Присоединяют Н2 из баллона и полученную смесь перемешивают в течение 6 ч. Затем дополнительно вводят катализатор (10% Рд/С, 100.8 мг) и К2СО3 (101.8 мг, 0.738 ммоль) и перемешивание продолжают в течение 3,5 ч. В течение процесса гидрирования Н2 из баллона меняют с тройным интервлом. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит 521) и фильтрат удаляют в вакууме. Полученный сырой продукт подвергают флеш-хроматографии, используя короткую колонку (образец загружают в виде силикагельной фракции; 0-20% смесь метанол/СН2С12 используют в виде элюента) для обеспечения соединения по примеру 28, стадия ά в виде пены светло-желтого цвета (605.6 мг).
1Н ЯМР (ОМ8О-д6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.18/11.89/11.82 (три широких с, 2Н), 7.83-7.29
- 99 015756
3.02-2.96 (м, 1Н), 2.91-2.84(м, 1Н), 2.30-1.69(м, 8Н), 1.41/1.16 (две широких с, 9Н).
Замечание: сигнал NΗ группы пирролидина перекрывается сигналами в области 3.6-3.2 част. на млн.; ЬС (Условие 1): 1Г = 1.21 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С31Η37N6Ο2: 525.30; Получено: 525.40.
Пример 28. Стадия е-£
Пример 28. Стадия е трет-Бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат
Пример 28. стадия £
Метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)этил)карбамат
РИ ,ΝΗ
Стадия е:
НАТи (316,6 мг, 0,833 ммоль) добавляют к ДМФА (7,0 мл) раствору пирролидина 286 (427 мг, 0,813 ммоль), Подвески-4 (111,6 мг, 0,849 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,32 мл, 1,84 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 (50 мл) и водной средой (20 мл Н2О + 1 мл насыщенного раствора \аНС()3|. Водную фазу повторно экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат ^^Ο^, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное масло желтого цвета очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; этилацетат) для обеспечения соединения по примеру 28, стадия е в виде пены желтого цвета (336 мг). £С (Условие 1): 1Г = 1.68 мин; 91% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Η46N7Ο5: 716.35; получено: 716.53.
Стадия £:
Карбамат 28е превращают в амин 28£ путем применения методики, представленной при превращении соединения по примеру 1, стадия 6 в соединение по примеру 1, стадия е. ЬС (Условие 1): 1Г = 1,49 мин; >98% индекс гомогенности. ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο^^ΝιΟ^ 616.30; Получено: 616.37; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С36Η38N7Ο3: 616.3036; получено: 616.3046.
Пример 28. Метил-((1Г)-2-оксо-1-фенил-2-{(28)-2-(5-{4'-(2-((28)-1-(фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамат
Амин 28£ превращают в соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру 28 путем применения последней стадии синтеза соединения по примеру 1.
1Н ЯМР (^Μ8Ο-66, δ8 = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 8.21-7.03 (м, 21Н), 5.78-5.14 (3Н), 3.98-3.13 (м, 9Н; включает сигнал для ОСН3 при 3.54 & 3.53), 2.45-1.72 (м, 8Н). ЬС (Условие 1): 1Г = 1.66 мин >98% индекс гомогенности; £С'М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Η44N7Ο4: 734.35; получено: 734.48; НГМ8: Вычислено для [М+Н]+ С44Η44N7Ο4: 734.3455; 734.3455.
Примеры с 28-1 по 28-4
Соединения по примерам с 28-1 по 28-4 (Г группы показаны в таблице ниже) получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 28 через связующее промежуточное соединение 286.
Пример 28-1. (1Г)-Ν, Ν-ди\1е'тил-2-оксо-1 -фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)- 1-((2Г)-2-фенил-2-( 1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамин
Присоединяют подвеску-1, Вос карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и присоединяют Подвеску-14.
- 100 015756
Пример 28-2. 1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидин
Присоединяют тетрагидрофуранкарбоновую кислоту, Βοс карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и присоединяют Подвеску-14.
Пример 28-3. Метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)этил)карбамат
Присоединяют Подвеску-40, Βοс карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и присоединяют Подвеску-14.
Пример 28-4. (1К)-1-(2-хлорфенил)-Н№диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамин
Присоединяют Подвеску-39, Βοс карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и присоединяют Подвеску-14.
Пример 28-5. (1К)-1-(2-фторфенил)-Н№диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2(1 -пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамин
Присоединяют Подвеску-38, Βοс карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и присоединяют Подвеску-14.__________________________________________________
Пример Наименование соединения К Данные
28-1 (1К)-М,М-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'(2-((28)- 1-((2К)-2-фенил- 2- ( 1 -пиперидинил) ацетил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этанамин О РЬА ж ЬСМ8: Вычислено для ϋ49Η54Ν8Ο2: 786; Получено: 787 (М+Н)+.
28-2 1 -((1К.)-2-оксо-1 -фенил-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К.)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил) этил)пиперидин 04 ° > ЬСМ8: Вычислено для СддНде^Оз: 723; Получено: 724 (М+Н)+.
- 101 015756
28-3 метил-((1К)-1-(2хлорфенил)-2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат ΗΝΤ°\ о
ЬСМЗ:
Вычислено для С49Н51С1М8О4: 850; Получено: 851 (М+Н)+.
28-4 (1 К)-1 -(2-хлорфенил)1Ч,Е1-диметил-2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1шшеридинил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол5-ил)-4-бифенилил)~ 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этанамин
ЬСМЗ:
Вычислено для
С49Н5зС1Ы8О2:
820; Получено: 821 (М+Н)+.
28-5 (1В)-1 -(2-фторфенил)Ы,П-диметил-2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол5-ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этанамин
ЬСМЗ:
Вычислено для
СддЬЕзРАСЬ:
804; Получено: 805 (М+Н)+.
Пример 29. Метил-(( 1 К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)- 1-((4-метил-1-пиперазинил)карбонил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
Смесь 4-метилпиперазин-1-карбонилхлорид/НС1 (11,6 мг, 0,58 ммоль) добавляют к смеси соединения по примеру 28, стадия £ (30 мг, 0,049 ммоль), триэтиламина (15 мкл, 0,11 ммоль) и ТГФ (1,0 мл) и полученную смесь перемешивают при в условиях окружающей среды в течение часа. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты соединения по примеру 29 в виде пены светло-желтого цвета (29,3 мг). ЬС (Условие 2): 1к = 1,82 мин, >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н4^904: 742.38; получено: 742.49.
Пример 30. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-глицил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат
Пример 30. Стадия а
Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№(трет-бутоксикарбонил)глицил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил) карбамат
- 102 015756
Карбамат 30 получают из пирролидина 28£ и Вос-глицина, исходя из методики, аналогичной методике, представленной для получения соединения по примеру 25 из соединения по примеру 1, стадия е. £С (Условие 2): 1К = 2,12 мин, >98% индекс гомогенности; £С'М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^О^ 773.38; Получено: 773.46
Пример 30. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-глицил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамат
Карбамат 30 превращают в соединение по примеру 30 в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру 1, стадия е из соединения по примеру 1, стадия ά. ЬС (Условие 2): 1К = 1,81 мин >98% индекс гомогенности; ФС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Нд^Оу 673.33; получено: 673.43 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оу 673.3251; получено: 673.3262
Пример 30-1. Метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамат
Соединение по примеру 30-1 получают в три стадии из соединения по примеру 28, стадия ά.
Стадия 1: Присоединяют Подвеску-2, используя методику, описанную для синтеза соединения по примеру 28, стадия е из соединения по примеру 28, стадия ά.
Стадия 2: Гидролиз Вос карбамата, используя методику, описанную для синтеза соединения по примеру 28, стадия £ из соединения по примеру 28, стадия е.
Стадия 3: Присоединяют Подвеску-52, используя методику, описанную для синтеза соединения по примеру 28, стадия е из соединения по примеру 28, стадия ά. 1К = 1,70 мин (Условие 1Ь); >95% индекс гомогенности. ФС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оу 743.40; получено, 743.50. НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Οβ^Ν^: 743.4033; получено, 743.4053
Замещение подходящго хлорангидрида кислоты или карбоновой кислоты в примере 29 или 30, следующие соединения (пример с 31 по 84-87) получают в виде соли трифторуксусной кислоты.
Примеры с 31 по 84-88
Ехатр1е
стадия а: Подвеска соответствует подвеске-4 как в описано в Примере 28 стадия Ь: Методика, аналогичная методике превращении соединения по Примеру 1, стадия 6 в соединение по Примеру 1, стадия е стадия с: Как в последней стадии Примера 1, используя 1.1 экв. подходящей карбоновой кислоты и НАТО
Пример Наименование соединения О А Время задержки(ЬСУсловие); индекс гомогенности М8 данные
- 103 015756
31 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4’- (2-((28)-1 -ацетил-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат О 1.54 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз8Н40Ы7О4: 658.31; Получено: 658.42; НКМ8: Вычислено для
[М+Н]+ 658.3142; 658.3135 Сз8Н4оЫ704: Получено:
32 метил-(( 1 К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28 )-1 -пропионил-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат О -А 1.57 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СздН^РЬОд: 672.33; Получено: 672.46; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ СздН^Од: 672.3298; Получено: 672.3299
33 метил-((1к)-2-((28)-2-(5(4'- (2-((28)-1(циклопропилкарбонил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат о 1.59 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4оН42Ы704: 684.33; Получено: 684.44; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н42Ы7О4: 684.3298; Получено: 684.3324
34 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((25)-1(циклопропилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 1.61 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 04οΗ42Ν704: 698.35; Получено: 698.48; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С4оН42М704: 698.3455; Получено: 698.3489
35 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-((2К)-2гидроксипропаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат О Υν но 1.54 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СзэН^Оз: 688.33; Получено: 688.47
- 104 015756
36 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил- 2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1- ((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол- 2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат о 1.59 минут (Условие 1); >98%; ЬС/МБ: Вычислено для [М+Н]+ 714.34; Получено: 714.49; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н44М7О5: 714.3404; Получено: 714.3430
37 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- (4'(2-((28)- 1-(Ν,Νдиметилглицил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-ΙΗимид азол- 2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 1 0 1.48 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н45П8О4: 701.36; Получено: 701.49; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ40Η45Ν8Ο4: 701.3564; Получено: 701.3553
38 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((28)-2- (тшме.тиламиттсй-2фенил ацетил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Ме О мЛд, пи ΓΊΙ Подвеска-1 1.20 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ α46Η49Ν8Ο4: 777.39'; Получено: 777.61; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ СдеНЛОд: 777.3877; Получено: 777.3909
39 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(4морфолинилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат 0 Дд 1.79 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СйНЛОз: 743.37; Получено: 743.49; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н47П8О5: 743.3669; Получено 743.3672
- 105 015756 метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2- .
((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат
1.92 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н4зМ8О6:
731.33; Получено: 731.42; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ4οΗ43Ν806:
731.3306; Получено:
731.3333
метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Νацетилглицил)-2пирролидинил)-1Нимидазо л-5 -ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
Р -(П СХ/К/ХХУХХ/ХЖХ^Х ууААКу (4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К.)-2гидрокси-2-фенилацетил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирро лидинил )-2оксо-1фенилэтил)карбамат
О
1.86 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ4οΗ43Ν805: 715.34; Получено: 715.49; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ СЛзИйОз:
715.3356; Получено:
715.3369
ΑίτίτίΛΓτ (Л7сксаше Ί\·
А.А/^У 1УАЖАААД А у 4Ζ**ΧΚΖ АЯХХЧ/ ΑΖ у , >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4бН49М8О4:
777.39; Получено: 777.56
1.96 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ САНтСА 750.34; Получено: 750.51; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СЖЬД:
750.3404; Получено 750.3437 метил-((1В)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((1-метил-4пиперидинил)карбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-ими дазо л2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
1.78 минут (Условие 2); >98%; ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ43Η49Ν8Ο4:
741.39; Получено: 741.55; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ <243Η49Ν8Ο4:
741.3877; Получено:
741.3893
- 106 015756
45 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4-(2((28)-1 -(тетрагидро-2Нпиран-4-илкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат еР 1.87 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н4бМ7О5: 728.36; Получено: 728.52; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ42Η46Ν7θ5: 728.3560; Получено: 728.3587
46 метил-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(2- пиридинилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат 1.80 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН43М8О4: 735.34; Получено: 735.51; ΗΚΜ8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН4зМ8О4: 735.3407; Получено: 735.3416
47 метил-(( 1В)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(3пиридинилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат ΟΛ 1.76 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН4зМ8О4: 735.34; Получено: 735.52
48 метил-(( 1В)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-(4- пиридинилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1гшрролидинил)этил)карба мат О X 1.77 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН4зМ8О4: 735.34; Получено: 735.50; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ43Η43Ν804: 735.3407; Получено: 735.3405
- 107 015756
49 метил-((1К)-2-((28 )-2-(5(4'-(2-((28)-1-((1 -метил1Н-имидазол-5ил)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 ф енилэтил)карбамат А I N 1.77 минут (Сопб. 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο41Η42Ν9Ο4: 724.34; Получено: 724.51; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ α4]Η42Ν9θ4: 724.3360; Получено: 724.3380
50 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1(диметилкарбамоил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат О 1 ' 1.91 минут (Сопб. 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο39Η43Ν8Ο4: 687.34; Получено: 687.49; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Сз9Н4зМ8О4: 687.3407; Получено: 687.3414
51 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(1-метил-Опропил)-2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1- фенилэтил)карбамат сА Подвеска-10 1.79 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η47Ν8Ο4: 727.37; Получено: 727.34; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ 042Η47Ν8Ο4: 727.3720; Получено 727.3719
52 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(1-метил-Ьпропил)-2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирро лидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат \ ° % энантиомер Подвески-10 1.77 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8; Вычислено для [М+Н]+ С42Н47М8О4: 727.37; Получено: 727.33; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η47Ν8Ο4: 727.3720; Получено: 727.3738
53 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-(14-ацетилО-аланил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ύ о о 1 1.92 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 041Η45Ν805: 729.35; Получено: 729.33; НКМ8; Вычислено для [М+НГ СдЛзГФА: 729.3513; Получено; 729.3530
- 108 015756 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(К-ацетил-Ьаланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат_____ метил-((1К.)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1(метоксиацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат н ° /А метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28 )-1-((2В)-2гидроксибутаноил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
ОН
1.87 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ε4ΐΗ45Ν8Ο5:
729.35; Получено: 729.33
1.89 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СзэНдг^Оз: 688.32; Получено: 688.28; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Сз^г^Оз:
688.3247; Получено:
688.3231
1.91 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ (24οΗ44Ν7θ5: 702.34; Получено: 702.30; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ4οΗ44Ν7θ5;
702.3404; Получено:
702.3393 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- О (4'-(2-((28)-1-((4-метил-1пиперазинил)ацетил)-2- * пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирроли динил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
1.80 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ43Η5οΝ904: 756.40; Получено: 756.36; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ СдзНзо^Си:
756.3986; Получено:
756.3965 метил-(( 1В)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(1пирролидинилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат
1.82 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 042Η47Ν804:
727.37; Получено: 727.33; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н47М8О4:
727.3720; Получено:
727.3696
- 109 015756
59 метил-(( 1В.)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)- 1-((28)-тетрагидро2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат 1.94 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 714.34; Получено: 714.24
60 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((1гидроксициклопропил)кар бонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат 1.93 минуты (Сстб. 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдоНдгХЬОз: 700.32; Получено: 700.23; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ ε4οΗ42Ν705: 700.3247; Получено: 700.3265
61 метил-((1В)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(1Нимидазол-5-илацетил)-2пирролидинил)- ΙΗ- имид азол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат /Г-ΝΗ О 1.84 минуты (Сопб. 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СщНдгЛдОд: 724.34; Получено: 724.21; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ СдАгМдОд: 724.3360; Получено: 724.3365
62 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((1-метил1Н-имидазол-4ил)ацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат /=Ν О 'V 1.85 минут (Сопб. 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н44М9О4: 738.35; Получено: 738.22; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н44М9О4: 738.3516; Получено: 738.3539
63 метил-((1В)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(1Нимидазол-2-илкарбонил)2-пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат н 2 и ζ 1.95 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ €4οΗ4ΐΝ904: 710.32; Получено: 710.17
- 110 015756
64 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((4гидрокси-1пиперидинил)(фенил)ацет ил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат V он Подвеска-8 Простой диастереомер 1.92 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο49Η53Ν8Ο5: 833.41; Получено: 833.32; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С49Н5зМ8О5: 833.4139; Получено: 833.4163
65 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -(1 Н-тетразол-5илацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат Ν-Ν О н * 1.92 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ΟΛοΝΑ: 726.33; Получено: 726.22; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ 039Η4οΝη04: 726.3265; Получено: 726.3290
67 метил-(( 1В.)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(2- пиридинилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат ¢0 2.03 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н41М8О4: 721.33; Получено: 721.31; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н41Ы8О4: 721.3251; Получено: 721.3247
68 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(3- пиридинилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат о 1.91 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η41Ν8Ο4: 721.33; Получено: 721.31; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ ΟαΑιΝΑ: 721.3251; Получено: 721.3226
- 111 015756
69 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1- ИЗОНИКОТИНОИЛ-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 0 1.89 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ (242Η4ιΝ8Ο4: 721.33; Получено: 721.29; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ42Η4]Ν8Ο4: 721.3251; Получено: 721.3251
ιΓί?
70 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- \ 0 0 1.84 минуты (Условие 2);
(4'-(2-((28)-1-((4К)-4- >98%; ЬС/М8: Вычислено
фтор-1 -метил-Ь-пропил)- для [М+Н]+ Ο42Η46ΡΝ8Ο4:
2-пирролидинил)- 1Н- Е 745.36; Получено: 745.27;
имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Подвеска-11 НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ42Η46ΡΝ8Ο4: 745.3626; Получено: 745.3658
71 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- 1.97 минут (Условие 2);
(4-(2-((28)-1-(1,3-оксазол- >98%; ЬС/М8: Вычислено
2-илкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат для [М+Н] ’ С4оНз91Ч8С)5: 711.30; Получено: 711.27
72 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- О 1.95 минут (Условие 2);
(4'-(2-((28 )-1-(1,3-оксазол- N0 >98%; ЬС/М8: Вычислено
5-илкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенили л)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат для [М+Н]+ С4оНз9М805: 711.30; Получено: 711.27; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С4оНз9М805: 711.3043; Получено 711.3078
73 метил-((1В)-2-((28)-2-(5- О 1.92 минуты (Условие 2);
(4-(2-((28)-1- >98%; ЬС/М8: Вычислено
((диметиламино)(оксо)аце тил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилид)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат для [М+Н]+ 04οΗ43Ν805: 715.34; Получено: 715.40
- 112 015756
74 метил-(( 1В)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)- 1-(тетрагидро-3 фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат 0 1.91 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 041Η44Ν705: 714.34; Получено: 714.39; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н441Ч7О5: 714.3404; Получено: 714.3433
75 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирро ли динил )-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат Η 0 χ-ΟγΝΥγ 0 Ξ Подвеска-12 1.94 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдЛзАОб: 745.35; Получено: 745.34; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СУШАСЬ: 745.3462; Получено: 745.3486
76 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Ν,Νдиметил-Ь-аланил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 1 ° 1.80 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СцН^СЦ 715.37; Получено: 715.35; НКМ8: Вычислено для [м+н]+ σ4]Η47Ν8ο4 715.3720; Получено: 715.3737
77 метил-(28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-ими дазол2-ил)-1пирролидинкарбоксилат -Λ ο=\ ο / 1.97 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н4оА05: 674.31; Получено: 674.66; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н4оЫ705: 674.3091; Получено: 674.3110
78 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(4морфолинилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат ο гА/ 1.95 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ (34,Η45Ν8Ο5: 729.35; Получено: 729.40; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο41Η45Ν8Ο5: 729.3513; Получено: 729.3502
- 113 015756
79 метил-((1К)-2-((28 )-2-(5(4'-(2-((28)-1-((48)-4-фтор- Ь-пропил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Η Ϊ <т+ Е 1.80 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ4ΐΗ44ΡΝ8Ο4: 731.84; Получено: 731.26
80 метил-ί (1 К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -Ь-пролил-2пирро ли динил )-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат 1,84 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н45М8О4: 713.36; Получено: 713.36; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н45М8О4; 713.3564; Получено: 713.3563
81 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(4,4-дифторЬ-пропил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат .к Е 1.88 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н4зР2Н8О4: 749.34; Получено: 749.31; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο4ιΗ43Ρ2Ν8Ο4: 749.3375; Получено: 749.3390
82 метил-((1Ю-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)- 1-((4К)-4фтор-Ь-пропил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат /Л Е 1.83 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н44РМ8О4: 731.35; Получено: 731.37; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ4ιΗ44ΡΝ8Ο4: 731.3470; Получено: 731.3502
83 метил-((1В.)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-((18,38,58)2-азабицикло[3.1.0]гекс-3илкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Η Т? < υΝ м А— 1.82 минуты (Условие 2); >98%; ПС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η45Ν8Ο4: 725.36; Получено: 725.39; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н45Н8О4: 725.3564; Получено: 725.3574
- 114 015756 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-Ь-аланил-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
84-1 метил-(( 1В)-2-оксо-1 фенил2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1((2К.)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат
84-2 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((28)-2-(2фторфенил)-2гидроксипропаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
Подвеска-14
1.82 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο39Η43Ν8Ο4:
687.34; Получено: 687.32; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С39Н4зМ8О4:
687.3407; Получено 687.3435
Ή ЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 7.90-7.85 (м, 9Н), 7.817.79 (м, 1Н), 7.63-7.57 (м, 5Н), 7.45-7.32 (м, 6Н), 5.51 (с, 1Н), 5.45 (с, 1Н), 5.335.29 (м, 2Н), 4.06-4.01 (м,2Н), 3.63 (д, 7 = 4.04 Гц, ЗН), 3.59-3.50 (м, 2Н), 3.193.12 (м, 1Н), 3.07-3.01 (м, 1Н), 2.93-2.76 (м, 2Н), 2.572.51 (м, 1Н), 2.40-2.31 (м, 2Н), 2.22-2.06 (м, 4Н), 2.001.90 (м, ЗН), 1.84-1.64 (м, 4Н), 1.52-1.43 (м, 2Н);
ЬСМ8: Вычислено для €49Η52Ν8θ4: 816; Получено: 817(М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОзОО) δ 7.89-7.85 (м, 8Н), 7.817.73(2Н), 7.67-7.65 (м, 1Н), 7.45-7.26 (м, 7Н), 7.13-7.08 (м, 1Н), 6.94-6.89 (м, 0.5Н), 6.72-6.67 (0.5Н), 6.09-6.07 (м, 0.4Н), 5.51 (с, 1Н), 5.325.25 (м, 1.6Н), 4.08-3.95 (м, 2Н), 3.85-3.79 (1Н), 3.643.63 (м, ЗН), 3.56-3.49 (1Н), 3.09-3.03 (м, 1Н), 2.59-2.50 (м, 1Н), 2.42-2.33 (м, 2Н), 2.21-2.00 (м, 6Н), 1.82-1.74 (м, 1Н), 1.66 (д, 7 = 4.55 Гц, ЗН); ГСМ8: Вычислено для С45Н4бЖО3: 781;
Получено: 782 (М+Н)+.
- 115 015756
84-3 метил-((1К)-2-оксо-2- ((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1-(5- оксо-О-пропил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 фенилэтил)карбамат Λ о ЬСМ8: Вычислено для α4ιΗ42Ν8Ο5: 726; Получено: 727 (М+Н)+.
84-4 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(4гидрокси-4-метил-1 пиперидинил)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат он νΓ'3 Подвеска-15 ЬСМ8: Вычислено для 05οΗ54Ν805: 846; Получено: 847 (М+Н)+.
84-5 /ирет-бутил-(4В)-4-(((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((2К)-2((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)1,3-тиазолидин-3карбоксилат ч 0 Вос ЬСМ8: Вычислено для С45Н5оМ80б8: 830; Получено: 831 (М+Н)+.
84-6 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((1-((тиретбутоксикарбонил)амино)ц иклопентил)карбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат ВосНЫ ЬСМ8: Вычислено для С47Н54РП8О6: 826; получено: 827 (М+Н)+.
84-7 метил-((1К)-2-((28 )-2-(5(4-(2-((28)-1-(Ν- бензоилглицил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Р\ Н Г'М О Хо ЬСМ8: Вычислено для С45Н44РП8О5: 776; Получено: 777 (М+Н)+.
- 116 015756
84-8 метил-((1В)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(4-(4-метил- 1 -пиперазинил)бензоил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил )-2оксо-1фенилэтил)карбамат ΜθΝ 'в®7 ЬСМ8: Вычислено для СдзНбтЫдОд: 817; Получено: 818 (М+Н)+.
84-9 метил-(( 1 К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)- 1-((5-фенил-2тиенил)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат РИ ЬСМ8: Вычислено для СдтНдз^ОдЗ: 801; Получено: 802 (М+Н)+.
84-10 метил-(( 1 К)-2-оксо-1 фенил-2-((28 )-2-(5-(4-(2((28)-1-((4- фенил-1,2,3 -тиадиазол-5ил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат РИ ..... 44 Ν-δ ° ЬСМ8: Вычислено для 045Η4ΐΝ9048: 803; Получено: 804 (М+Н)+.
84-11 метил-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28 )-2-(5-(4-(2((28)-1-((2-фенил-1,3тиазол-4-ил)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат 8 1-7 Ό /—ιν РИ ЬСМ8: Вычислено для 046Η42Ν8Ο4δ: 802; Получено: 803 (М+Н)+.
- 117 015756
84-12 «тре/77-бутил-4-(((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)4-метил-1пиперидинкарбоксилат ЬСМ8: Вычислено для СдяН^ЫвОб: 840; Получено: 841 (М+Н)+.
84-13 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(4(диметиламино)бутаноил) -2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ЬСМ8: Вычислено для С42Н48М8О4: 728; Получено: 729 (М+Н)+.
84-14 метил-((1К.)-2-((28)-2-(5- (4-(2-((28)-1-((3- гидроксифенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)2-оксо-1- фенилэтил)карбамат он ЬСМ8: Вычислено для СддНдзПуОб: 749; Получено: 750 (М+Н)+.
84-15 метил-((1В.)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-(Ν,Νдиметил-бета-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат А Ν' / ЬСМ8: Вычислено для ϋ4ΐΗ46Ν8θ4: 714; Получено: 715 (М+Н)+.
- 118 015756
84-16 метил-((1К.)-2-((28 )-2-(5(4-(2-((28)-1-(4(гидроксиметил)бензоил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат *?/νν НОЧААО ЬСМ8: Вычислено для С44Н4зМ7О5: 749; Получено: 750 (М+Н)+.
84-17 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(((ЗК)-1бензил-3пирролидинил)карбонил)2-пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат рн Ό4ο ЬСМ8: Вычислено для 048Η5οΝ8Θ4: 802; Получено: 803 (М+Н)+.
84-18 трет-бутил-(28)-2-(2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2Ю-2- ((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)-2оксоэтил)-1пирролидинкарбоксилат р Ν-Вос ЬСМ8: Вычислено для С47Н54148Об: 826; Получено: 827 (М+Н)+.
84-19 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((5-метил- 1 Н-пиразол-3 -ил)ацетил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат “νυν ηνΑ ЬСМ8: Вычислено для ΟβΙ+ΰΝρίΉ: 737; Получено: 738 (М+Н)+.
- 119 015756
84-20 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(((38)-7гидрокси-1,2,3,4тетрагидро-3изохинолинил)карбонил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 'У'*'
НО-УДфЧ
X— ΝΗ
ЬСМ8: Вычислено для СдбИдбИвСХ 790; Получено: 791 (М+Н)+.
84-21
84-22
84-23 трет-бутил-(2К.)-2-(((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1НТТ X ЯТТ ТТО Г» ζ~\ тт ττττλ /1 у—г бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -пиперидинкарбоксилат метил-(( 1В)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((5-фенил-4изоксазолил)карбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат___________________ метил-((1К.)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(((1К,38)-3((третбутоксикарбонил)амино)ц иклопентил)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат °
Вос
ЬСМ8: Вычислено для
С47Н54Ы8Об: 826; Получено: 827 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
СдбАгЫзОз: 786; Получено: 787 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для €47Η54Ν8Ο6: 826; Получено: 827 (М+Н)+.
- 120 015756
84-24
84-25
84-26
84-27
84-28 метил-(( 1 К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-(3-(1пиперидинил)пропаноил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 ГГТ71ИЛЛ ТТТТ ТТТТТТТТ ТгАгчгтТТ ΤτλτΛΟΤΛ^Ο ипрршшДшшд )о ιζυι утхссркэст мат___________________ метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(2бензоилбензоил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((2метоксифенокси )ацетил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
7ирет-бутил-3-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -азетидинкарбоксилат метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(((38)-1бензил-3пирролидинил)карбонил)2-пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазо л2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
ЬСМ8: Вычислено для ϋ44Η5οΝ8θ4: 754; Получено: 755 (М+Н)+.
-—Рп
Вос-Ч/А)
РЕ
ЬСМ8: Вычислено для €5οΗ45Ν7θ5: 823; Получено: 824 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для 045Η45Ν706: 779; Получено: 780 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для ϋ45Η5οΝ8θ6: 798; Получено: 799 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для ϋ48Η5οΝ8θ4: 802; Получено: 803 (М+Н)+.
- 121 015756
84-29 метил-(( 1 К.)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(3-(1пирролидинил)бензоил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 ΤΤΤΧ-ίΑ-ίΛ/Λ ТТТТ ТТТТТТТТ тт\гч»т>тг гт\тт 1шрриш1Дшшд /хксурма. мат 0 ЬСМ8: Вычислено для С47Н48Н8О4: 788; Получено: 789 (М+Н)+.
84-30 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)- 1-(2-((третбутоксикарбонил)амино)б ензоил)-2-пирролидинил)1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ........ ЫНВос ЬСМ8: Вычислено для (Ζ48Η5οΝ8θ6: 834; Получено: 835 (М+Н)+.
84-31 тпретп-бутил-(ЗВ.)-3-(((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил)амино )-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазо л2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -пиперидинкарбоксилат Т Мрлг ' 'Ν-Λ ° Вос ЬСМ8: Вычислено для ϋ47Η54Ν80β: 826; Получено: 827 (М+Н)+.
84-32 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((1(трифторметил)циклопроп ил)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат 0 ЬСМ8: Вычислено для С41Н4оРзК704: 751; Получено: 752 (М+Н)+.
- 122 015756
84-33 метил-((1В.)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(4(диметиламино)бензоил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирро лидинил)- 2оксо-1фенилэтил)карбамат •'νυν / ЬСМ8: Вычислено для Ο45Η46Ν8Ο4: 762; Получено: 763 (М+Н)+.
84-34 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28 )-1-(3бензоилбензоил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирро лидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат А РИ ЬСМ8: Вычислено для СзоНдз^Оз: 823; Получено: 824 (М+Н)+.
84-35 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((цис-4((третбутоксикарбонил)амино)ц иклогексил)карбонил)-2пирроли динил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат гач ΒοοΗΝ'\® 0 ЬСМ8: Вычислено для С48Н5бМ80б: 840; Получено: 841 (М+Н)+.
84-36 т/?ет-бутил-4-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2В)-2((метоксикарбонил)амино) -2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -пиперидинкарбоксилат .ГУ-Ч. ЬСМ8: Вычислено для С47Н54М80б: 826; Получено: 827 (М+Н)*. 7
- 123 015756
84-37 метил-((1К)-2-((28 )-2-(5(4'-(2-((28)-1-((цис-4((третбутоксикарбонил)амино)ц иклогексил)карбонил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Τ' ΒοόΗΝ’^\_-/ Ό ЬСМЗ: Вычислено для СдвНзбМзОб: 840; Получено: 841 (М+Н)+.
84-38 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1(дифенилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карбамат - “ννν ~ рм р/ 0 ЬСМЗ: Вычислено для С50Н47М7О4: 809; Получено; 810 (М+Н)+.
84-39 метил-((1К)-2-оксо-2- ((28)-2-(5-(4’-(2-((28)-1-(4оксопентанои л)- 2пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирро лидинил)-1 фенилэтил)карбамат “Μ/ν (и Х=о ЬСМЗ: Вычислено для С41Н4з147О5: 713; Получено: 714 (М+Н)+.
84-40 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-(2фторбензоил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 04° Р ЬСМЗ: Вычислено для СдзНдоРБЬОд: 737; Получено: 738 (М+Н)+.
84-41 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- (4’-(2-((28)-1-(2бифенилилкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Рб ЬСМЗ: Вычислено для С49Н45Н7О4: 795; Получено: 796 (М+Н)+.
- 124 015756
метил-((1К)-2-((28)(4'-(2-((28)-1-(2бензилбензоил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карбамат метил-((1К)-2-((28)-2 (4'-(2-((28)-1-((2Е)-3(диметиламино)фенил)-2пропеноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирро лидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат метил-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5-(4'((28)-1 -(1,3 -тиазол-4илкарбонил)-2пирролидинил)- 1НΤΤΆ/ΓΤΛ 7ТЯ 9П ГТ- Ττλ_Ζ1_ бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат
84-46 изопропил-5метилциклогексил)окси)а цетил)-2-пирролидинил)1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат_____ метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1((диметиламино)(2тиенил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
ЬСМ8: Вычислено для €5οΗ47Ν7θ4: 809; Получено: 810(М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
С47Н48М8О4: 788; Получено: 789 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для σ4οΗ38Ν8048: 726;
Получено: 727 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
048Η57Ν7θ5: 811; Получено: 812(М+Н)+.
ЬСМ8; Вычислено для σ44Η46Ν8Ο48 : 782;
Получено: 782 (М+Н)+.
- 125 015756
84-47 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1((диметиламино)(3 тиенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-Г фенилэтил)карбамат О А_/ / 4 ΝΜβ2 ‘'ИА/· Подвеска-33 ЬСМ8: Вычислено Получено: 782 (М+Н)+. для 782;
84-48 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1((диметиламино)(2-метил1,3 -тиазол-4-ил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 0з У ММе2 Подвеска-31 ЬСМ8: Вычислено ϋ44Η47Ν9θ4δ: Получено: 798 (М+Н)+. для 797;
84-49 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- (4'-(2-((28)-1-(1,2- бензизоксазол-3- Ад ЬСМ8: Вычислено для €47447^()5: 817; Получено: 818 (М+Н)+.
ил(д1шс111ламино)ацетил) -2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карбамат д, ''«г Подвеска-34
84-50 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(1бензотиофен-3ил(диметиламино)ацетил) -2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Д+ Ад А 4 ΝΜθ2 Подвеска-35 ЬСМ8: Вычислено €48Η48Ν8Ο48: Получено: 833 (М+Н)+. Для 832;
- 126 015756 метил-((1К)-2-((28)(4-(2-((28)-1((диметиламино)( 1 нафтилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
((диметиламино)(3 хинолинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ((диметиламиноХ2-метил1,3-бензотиазол-5тхт7 ττλΟ _
ХАЛ уЫАЦЧ/ АХАЛ” пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карбамат метил-((1К)-2-((28)(4'-(2-((28)-1((диметиламино)(3(трифторметил)фенил)аце тил)-2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)2-оксо-1- \ фенилэтил)карбамат
ЬСМ8: Вычислено для
СбоНбоКзОд: 826; Получено: 827 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
СдуНддМдОд: 827; Получено: 828 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
СдзНддМдОдЗ: 847;
Получено: 848 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для СдтИдуРзИзОд: 844;
Получено: 845 (М+Н)+.
- 127 015756 метил-((1К)-2-((28)(4-(2-((28)-1((диметиламино)(2(трифторметил)фенил)аце тил)-2-пирролидинил)- 1Нимидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
хлорфенил)(диметиламин о)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат хлорфенил)(диметиламин о)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат метил-((1К)-2-((28)-2(4'-(2-((28)-1-((4хлорфенилХдиметиламин о)ацетил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- Ш-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат
ЬСМ8: Вычислено для σ47Η47Ρ3Ν8Ο4:844;
Получено: 845 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
С4бН47С1М8О4:810;
Получено: 811 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
С4бН47С1М8О4:810;
Получено: 811 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для
С4бН47С1КГ8О4:810;
Получено: 811 (М+Н)+.
- 128 015756
84-59 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1((диметиламино)(2фторфенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карбамат ЛХ ММе2 Подвеска-26 ЬСМ8: Вычислено для С4бН47РН8О4: 794; Получено: 795 (М+Н)+.
84-60 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1- ((диметиламино)(3 фторфенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4^тт/клтттттттттг) 1 Т-Г тплттппплп илфсппллл у- л а А_х1±¥лхлДсиэ м л~ 2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Ох/ /4 ΝΜθ2 Подвеска-21 ЬСМ8: Вычислено для σ46Η47ΡΝ8Ο4: 794; Получено: 795 (М+Н)+.
84-61 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1- ((диметиламино)(2пиридинил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Ох/ ΝΜθ2 Подвеска-20 ЬСМ8: Вычислено для Ο45Η47Ν9Ο4: 777; Получено: 778 (М+Н)+.
84-62 метил-((1К)-2-((28)-2-(4(4-(2-((28)-1- ((диметиламино)(3пиридинил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат θ 0х_< -ц/ ЫМё2 Подвеска-19 ЬСМ8: Вычислено для С45Н47М9О4: 777; Получено: 778 (М+Н)+.
- 129 015756
84-63 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((4метоксифенил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ОМе ЬСМ8: Вычислено для СдзНдбЫуОз: 763; Получено: 764 (М+Н)+.
84-64 метил-((1К)-2-((28 )-2-(5(4’-(2-((28)-1-((3метоксифенил)ацетил)-2пирро ли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат йАх_-ОМе Ох/ ЬСМ8: Вычислено для С45Н45М7О5: 763; Получено: 764 (М+Н)+.
84-65 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- (4'-(2-((28)-1-((2метоксифенил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карбамат а Οχ__) ОМе ЬСМ8: Вычислено для СдзИдЖуО.,: 763; Получено: 764 (М+Н)+.
84-66 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28 )-1-((2хлорфенил)ацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ЬСМ8: Вычислено для СддНдгСЖОд: 767; Получено: 768 (М+Н)+.
- 130 015756
84-67 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((3хлорфенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат СУС1 ЬСМ8: Вычислено для СддНдгСШуОд: 767; Получено: 768 (М+Н)+.
84-68 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((4хлорфенил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат С1 ό Ох/ ЬСМ8: Вычислено для СддНдгСП^СЦ: 767; Получено: 768 (М+Н)+.
84-69 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((2метилфенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-ΙΗимид азол-2-ил)- 1 пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карбамат А ЬСМ8: Вычислено для С45Н45М7О4.· 747; Получено: 748 (М+Н)+.
84-70 метил-((1В)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((4метилфенил)ацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат р. ЬСМ8: Вычислено для Ο45Η45Ν7Ο4: 747; Получено: 748 (М+Н)+.
- 131 015756
84-71 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((3метилфенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Ох/ ЬСМ8: Вычислено для 747; Получено: 748 (М+Н)+.
84-72 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Р N1 о. / А ЬСМ8: Вычислено для СдгИдгИзОдЗ: 754; Получено: 755 (М+Н)+.
84-73 метил-(( 1 К.)-2-оксо-1фенил-2-((28 )-2-(5-(4-(2((28)-1-(3-тиенилацетил)2-пирролидинил)·1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат О Ох/ *ννν· ЬСМ8: Вычислено для σ42Η4ΐΝ7Ο48: 739; Получено: 740 (М+Н)+.
84-74 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((3-метил-5изоксазолил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1- гК а и тл п сугтт тт тт я η К а л я я *т /==Ν Со Ох/ ЬСМ8: Вычислено для СдгИдгИзОб: 738; Получено: 739 (М+Н)+.
84-75 метил-((1К)-2-((28 )-2-(5(4-(2-((28)-1- (циклогексил ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Ά ЬСМ8: Вычислено для С44Н49Ы7О4: 739; Получено: 740 (М+Н)+.
- 132 015756
84-76 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1- ((2К)-2-фенилпропаноил)- 2-пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат / НМе ЬСМ8: Вычислено для СдбНдбАОд: 747; Получено: 748 (М+Н)+.
84-77 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((1фенилциклопропил)карбо нил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карба мат 0x22 ЬСМ8: Вычислено для СдбНдбМуОд: 759; Получено: 760 (М+Н)+.
84-78 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- (4’-(2-((28)-1-((1-(4хлорфенил)циклопропил)к арбонил)-2- пирро лидинил)-1Нимиггячпп-5-итт!-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)-2оксо-1- фенилэтил)карбамат С1 ЬСМ8: Вычислено для СдбНддС^Од: 793; Получено: 794 (М+Н)+.
84-79 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-(2-(4хлорфенил)-2метилпропаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат С1 ό о. / УГ ЬСМ8: Вычислено для СдбЩбСЖСЦ: 795; Получено: 796 (М+Н)+.
84-80 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- (4’-(2-((28)-1-((2К)-2метокси-2-фенилацетил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1- фенилэтил)карбамат /ΌΜβ ‘Мл, ЬСМ8: Вычислено для СдбНдзАОб: 763; Получено: 764 (М+Н)+.
- 133 015756
84-81 метил-(( 1 К.)-2-оксо -1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-3,3,3трифтор-2-метокси-2фенилпропаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат ΟΑομθ ЧСЕ3 ЬСМ8: Вычислено для СдбНддРзМуОб^З!; Получено: 832 (М+Н)+.
84-82 (1К.)-2-((28 )-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амино) -2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтилацетат О ЬСМ8: Вычислено для СдбНдбМуОб: 791; Получено: 792 (М+Н)+.
84-83 (18)-2-((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амино) -2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтилацетат Ок / < °ч ЬСМ8: Вычислено для С4бН45М7Об: 791; Получено: 792 (М+Н)+.
84-84 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((2-(4морфолинилметил)фенил) ацетил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил )-2оксо-1фенилэтил)карбамат а У 0 о Подвеска-41 ЬСМ8: Вычислено для ϋ49Η52Ν8Ο5: 832; Получено: 833 (М+Н)+.
- 134 015756
84-85 метил-((1К.)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2-(1пиперидинилметил)фенил )ацетил)-2- пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1- пирролидинил)этил)карба мат °\7/ Подвеска-42 ЬСМЗ: Вычислено для С5оН54Н804: 830; Получено: 831 (М+Н)+.
84-86 метил-(( 1К)-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2-(1пирролидинилметил)фени л)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол- 2-ил)-1пирролидинил)этил)карба мат к Г ф Подвеска-43 ЬСМ8: Вычислено для ϋ49Η52Ν8Ο4: 816; Получено: 816 (М+Н)+.
84-87 метил-((1К)-2-((28)-2-(5- (4'-(2-((28)-1-((2((диметиламино)метил)фе нил)ацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат Подвеска-44 ЬСМ8: Вычислено для ϋ47Η5οΝ804: 790; Получено: 791 (М+Н)+.
1) εΐβρ а
2) 2ίβρ Ь
3) δΐβρ с
Примеры 85-94
Ехатр1е 286 стадия а: Подвеска соответствует подвеске-1 как в описано в Примере 28 стадия Ь: Методика, аналогичная методике превращении соединения по Примеру 1, стадия б в соединение по Примеру 1, стадия е стадия с: Как в последней стадии Примера 1, используя 1.1 экв. подходящей карбоновой кислоты и НАТО
- 135 015756
Пример Наименование соединения О V/ Время задержкиДСУсловие); индекс гомогенности М8 данные
85 (1К)-М,Н-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(3- пиридинилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин 1.64 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдзНдбРЕОг: 705.37; Получено: 705.43; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С43Н45Н8О2: 705.3665; Получено: 705.3675
86 (1В)-И,М-диметил-2-оксо- 1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)4-бифенилил)-ΙΗимидазол-2-ил)- 1 пирролидинил)этанамин 1.73 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СУНУСЬ: 684.37; Получено: 684.44; НК.М8: Вычислено для Получено для [М+Н]+ С41Н4бМ7О3: 684.3662; Получено: 684.3671
87 (1К)Ж,К-диметил-2-оксо- 1 -фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этанамин V 1.12 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СпНЛОз: 684.37; Получено: 684.68; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ σ4ιΗ46Ν7Ο3: 684.3662; Получено: 684.3692
88 (1В)-Ы,Н-диметил-2-((28)2-(5-(4-(2-((28)-1-((1метил-1 Н-имидазо л-4ил)ацетил)-2- пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтанамин /=Ν О -А—% 1.66 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 042Η46Ν9Ο2: 708.38; Получено: 708.36
- 136 015756
89 (1Κ)-Ν,Ν-ΛΗΜετππ-2-((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2Κ)-2(4-морфолинил)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтанамин А? Подвеска-6 1.70 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдоВД^Од: 701.36; Получено: 701.34; ЖМ8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н45М8О4: 701.3564; Получено: 701.3576
90 (1К)-М,М-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин П? О Подвеска-5 773.43; Получено: 773.42; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ48Η53Ν6Ο2: 773.4291; Получено: 773.4309
91 метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)- 1-((2К)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1 Н-имидазо л-5-и л)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат \ о ΖΙ 0 1.66 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н46П9О2: 708.38; Получено: 708.36; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η46Ν9Ο2: 708.3744; Получено: 708.3770
92 метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4’(2-((28)- 1-((2К)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2-оксоэтил)карбамат Н ? /ОуМ^Ду О = Подвеска-12 1.73 минуты (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ε4ιΗ47Ν8Ο4: 715.37; Получено: 715.41; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ €4ιΗ47Ν8Ο4: 715.3720; Получено: 715.3729
93 (1К)-ВД-диметил-2-((28)- 2-(5-(4-(2-((28)-1-(4морфолинилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтанамин О гр/ 1.76 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н47Ы8О3: 699.38; Получено: 699.45; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ €41Η47Ν8Ο3: 699.3771; Получено 699.3803
- 137 015756
94 (1К)-Р[,РГ-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(1- пирролидинилкарбонил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин А О 1.86 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 04ίΗ47Ν802: 683.38; Получено: 683.46; ΗΚ.Μ8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н47М8О2: 683.3822; Получено: 683.3835
94-1 (28)-1-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2- пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2(2-фторфенил)-1 -оксо-2пропанол < он σλΧ/1 ЛЙ ЯМР (400 МГц, ϋϋ3Οϋ) δ 7.90-7.84 (м, 9Н), 7.79-7.73 (м, 2Н), 7.67-7.65 (м, 1Н), 7.637.52 (м, 5Н), 7.39-7.36 (м, 1Н), 7.30-7.26 (м, 1Н), 7.13-7.08 (м, 1Н), 6.936.88 (м, 0.5Н), 6.72-6.67 (м, 0.5Н), 5.51 (с, 0.2Н), 5.46 (с, 0.8Н), 5.33-5.30 (м, 1Н), 5.28-5.24 (м, 1Н), 4.05-3.94 (м, 2Н), 3.843.73 (м, 1Н), 3.69-3.55 (м, 1Н), 3.21-3.04 (м, 2Н), 2.79 (широкий с, 6Н), 2.39-2.33 (м, 2Н), 2.211.93 (м, 5Н), 1.65 (д, У = 4.55 Гц, ЗН).; ЬСМ8: Вычислено для С45Н4бРМ7Оз: 751; Получено: 752 (М+Н)+.
94-2 (5К)-5-(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)2-пирролидинон о ЬСМ8: Вычислено для С41Н44М8О3: 696; Получено: 697 (М+Н)+.
- 138 015756
94-3 1- ((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол- 2- ил)-1 -пирролидинил)-2- Γ\ΊΖΓ»Γ\_1 -/ΚίΛΤΤΤΤΤΤΓΧ’Τ'ΤΤΤτΥ Λ νίννν/- 1Ш1) г- метил-4-пиперидинол ОН --Д'3 Подвеска-15 ЬСМЗ: Вычислено для СзоНзе^Оз: 816; Получено: 817 (М+Н)+.
94-4 т/?ет-бутил-(4К)-4-(((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2Κ)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Ηимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1,3-тиазо лидин-3карбоксилат Вос ЬСМЗ: Вычислено для СдзНзгМвОдЗ: 800; Получено: 801 (М+Н)+.
94-5 ?ирет-бутил-(1-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)ци клопентил)карбамат Ή ВосНЫ ЬСМЗ: Вычислено для С47Н5бРМ8О4: 796; Получено: 797 (М+Н)+.
94-6 Ν-(2-((28)-2-(5-(4’-(2-((28)1 -((2К.)-2-(диметиламино)2-фенилацетил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5 -ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксоэтил)бензамид руп О Хо ЬСМЗ: Вычислено для С^Н^вОз: 746; Получено: 747 (М+Н)+.
94-7 (1К)-Н,К-диметал-2-((28)2-(5-(4-(2-((28)-1-(4-(4метил-1- пиперазинил)бензоил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1-фенилэтанамин м ЬСМЗ: Вычислено для СдвНззЖЬ: 787; Получено: 788 (М+Н)+.
- 139 015756
94-8 (1Β)-Ν,Ν-ΛΗΜετππ-2-οκοο- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((5-фенил-2тиенил)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин РК ЬСМ8: Вычислено для СдуНдз^ОзЗ: 771; Получено: 772 (М+Н)+.
94-9 (1К)-М,М-диметил-2-((28)2-(5-(4’-(2-((28)-1-(4-(4морфолинил)бензоил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтанамин Г—~\ ЕСМ8: Вычислено для С47Н50М8О3: 774; Получено: 775 (М+Н)+.
94-10 (1К)-М,М-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4’-(2- ((28)-1-((4-фенил-1 ,2,3- тиадиазол-5-ил)карбонил)- 2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этанамин РН / Τ' Ν X-Ζ 1 г) Ν-8 0 ЬСМ8: Вычислено для €45Η43Ν9Ο28: 773; Получено: 774 (М+Н)+.
94-11 (1Ю-М,М-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4’-(2((28)- 1-((2-фенил-1,3тиазол-4-ил)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин Ρίι ЬСМ8: Вычислено для СдбНдАзСЕЗ: 772; Получено: 773 (М+Н)+.
94-12 /ирв7и-бутил-4-(((28)-2-(5(4’-(2-((28)- 1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил) карбонил)-4-метил-1пиперидинкарбоксилат Восч νΆ. ίΑ ЬСМЗ: Вычислено для С48Н58М8О4: 810; Получено: 811 (М+Н)+.
- 140 015756
94-13 3-(2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)- 1 -((2В.)-2-(диметиламино)- 2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксоэтил)фенол А он ЬСМ8: Вычислено для СдДадад: 719; Получено: 720 (М+Н)+.
94-14 3-((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1- ((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ν,Ν-диметил-З-оксо-!пропанамин д N / ЬСМ8: Вычислено для С41Н48М8О2: 684; Получено: 685 (М+Н)+.
94-15 (4-(((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)фе нил)метанол но\_Х^уХо ЬСМ8: Вычислено для СддН^Оз: 719; Получено: 720 (М+Н)+.
94-16 (1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1- (1Н-индол-3 -илкарбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ν,Ν- диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин ΗΝ·χΧ V/ ° ЬСМЗ: Вычислено для СдзН^О,: 728; Получено: 729 (М+Н)+.
94-17 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(((ЗВ)-1-бензил-3пирролидинил)карбонил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)М,М-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин РИ Ο'Λ ЬСМ8: Вычислено для С48Н52Ы8О2: 772; Получено: 773 (М+Н)+.
- 141 015756
94-18 трети-бутил-(28)-2-(2-((28)- 2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К.)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксоэтил)-!пирролидинкарбоксилат Мл, Г Ν-Вос ЬСМ8: Вычислено для Ο47Η56Ν8Ο4: 796; Получено: 797 (М+Н)+.
94-19 (1В)-П,11-диметил-2-((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1-((5метил-1 Н-пиразол-3 ил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -гшрролидинил)-2оксо-1-фенилэтанамин “Ип, /ό νΑ ΗΝν ЬСМ8: Вычислено для С42Н45М9О2: 707; Получено: 708 (М+Н)+.
94-20 /ире7и-бутил-(2В)-2-(((28)2-(5-(4-(2-((28)-1 -((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -пиперидинкарбоксилат αΧ Вос ЬСМ8: Вычислено для Ο47Η56Ν8Ο4: 796; Получено: 797 (М+Н)+.
94-21 /ирет-бутил-(( 18 ,ЗК.)-3 (((28)-2-(5-(4’-(2-((28)-1((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)ци клопентил)карбамат ΒοοΗΝ ЬСМ8: Вычислено для Ο47Η56Ν8Ο4: 796; Получено: 797 (М+Н)+.
94-22 (1К)-Н,Ы-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4’-(2- ((28)-1-(3-(1пиперидинил)пропаноил)- 2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этанамин А о ЬСМ8: Вычислено для Ο^Ν^: 724; Получено: 725 (М+Н)+.
- 142 015756
94-23 (2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 - ((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1- пирролидинил)карбонил)фе нил)(фенил)метанон Рп ЕСМ8: Вычислено для СзоН^Оз: 793; Получено: 794 (М+Н)+.
94-24 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2- метоксифенокси)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазо л2-ил)-1 -пирролидинил)Ы,Ы-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин с Уч МеО'\ч___=у ЬСМ8: Вычислено для С45Н47П7О4: 749; Получено: 750 (М+Н)+.
94-25 трет-бутил-3-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -азетидинкарбоксилат ЬСМ8: Вычислено для С45Н52Ы8О4: 768; Получено: 769 (М+Н)+.
94-26 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(((38)-1-бензил-3пирролидинил)карбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ы,М-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин Ρή « АН ЬСМ8: Вычислено для Ο48Η52Ν8Ο2: 772; Получено: 773 (М+Н)+.
94-27 (1К.)-Ы,Ы-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(3-(1- пирролидинил)бензоил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин О ЬСМ8: Вычислено для С47Н5оЫ802: 758; Получено: 759 (М+Н)+.
- 143 015756
94-28 тдрет-бутил-(2-(((28)-2-(5- (4'-(2-((28)-1-((2К)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)фе нил)карбамат ЫНВос ЬСМ8: Вычислено для Ο48Η52Ν8Ο4: 804; Получено: 805 (М+Н)+.
94-29 треш-бутил-(ЗК)-3-(((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -пиперидинкарбоксилат •уъ- Вос ЬСМ8: Вычислено для С47Н56П8О4.· 796; Получено: 797 (М+Н)+.
94-30 (1Κ)-Ν,Ν-ΛΗΜετΗπ-2-οκοο- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((1- (трифторметил)циклопропи л)карбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазбл- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин Р3С ЬСМ8: Вычислено для 04ΐΗ42Ε3Ν702: 721; Получено: 722 (М+Н)+.
94-31 4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол- 2-ил)-1пирролидинил)карбонил)- Ν,Ν - диметиланилин / ЬСМ8: Вычислено для С45Н48М8О2: 732; получено; ш (ινιν-π) .
94-32 (3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 - ((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1- пирролидинил)карбонил)фе нил)(фенил)метанон : . :.: + . оГ “ РИ ЬСМ8: Вычислено для С50Н47М7О3; 793; Получено: 794 (М+Н)+.
- 144 015756
94-33 /ире?п-бутил-(цис-4-(((28)2-(5-(41 -(2-((28)-1 -((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)ци клогексил)карбамат Ил, ВосН1М'\__7 о ЬСМ8: Вычислено для Ο48Η58Ν8Ο4: 810; Получено: 811 (М+Н)+.
94-34 трет-бутил-4-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)1 -пиперидинкарбоксилат ЬСМ8: Вычислено для σ47Η56Ν8Ο4: 796; Получено: 797 (М+Н)+.
94-36 (1В)-2-((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1 -(дифенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)?ЬН-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин рГ 0 ЬСМ8: Вычислено для С5оН49М702: 779; Получено: 780 (М+Н)+.
94-37 5-((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1- ((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-5оксо-2-пентанон \=О ЬСМ8: Вычислено для С41Н45М70з: 683; Получено: 684 (М+Н)+.
94-38 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -(2-фторбензоил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ν,Ν - диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин сА г ЬСМ8: Вычислено для ϋ43Η42ΡΝ7Ο2: 707; Получено: 708 (М+Н)+.
- 145 015756
94-39
94-40 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(2бифенилилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)КК[-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)- 1-(2-бензилбензоил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)К,Ы-диметил-2-оксо-1фенилэтанамин
РЬ
ЬСМ8: Вычислено для
СдоВД^Ог: 765;
Получено: 766 (М+Н)+.
ЕСМ8: Вычислено для 05οΗ49Ν7θ2: 779;
Получено: 780 (М+Н)+.
94-41
4-((1Е)-3-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)-3оксо-1 -пропен-1 -ιυι)-Ν,Νдиметиланилин
ЬСМ8: Вычислено для С47Н50М8О2: 758;
Получено: 759 (М+Н)+.
94-42
94-43 (1Β.)-Ν,Ν-ΛΗΜετΗπ-2-οκοο-
1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(1,3-тиазол-4илкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- ΙΗ-имидазол-
2- ил)-1пирролидинил)этанамин (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((((1К,28,5К)-2изопропил-5метилциклогексил)окси)аце тил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)ЕГ,И-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин
ЬСМ8: Вычислено для 04οΗ4οΝ8028: 696;
Получено: 697 (М+Н)+.
ЕСМ8: Вычислено для
С48Н59М7О3: 781;
Получено: 782 (М+Н)+.
- 146 015756
94-44 1 -(6-хлор-З -пиридинил)-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Р[,Ы-диметил-2оксоэтанамин / --Νχ/ Τ'3 С1 Подвеска-21 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С45Н48С1М9О2: 781; Получено: 782 (М+Н)+.
94-45 2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1((2К)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)М,П-диметил-2-оксо-1-(3пиридинил)этанамин / А Подвеска-19 ЬСМ8: Вычислено для С45Н49М9О2: 747; Получено: 748 (М+Н)+.
94-46 2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1- ((2К.)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- ΊΗ- имид азол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил )-1 -пирроли динил)1\,Г4-диметил-2-оксо-1-(2пиридинил)этанамин / “'ζμν --Νκ/ /Ό №=Х Подвеска-20 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο45Η49Ν9Ο2: 747; Получено: 748 (М+Н)+.
94-47 (1В)-Ы,Ы-диметил-2-оксо- 1 -фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -(2-тиенилацетил)-2пирроли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этанамин “уч, У ЬСМ8: Вычислено для в течение 709; Получено: 710 (М+Н)+.
94-48 (1В)-К,Ь1-диметил-2-оксо- 1- фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -(3 -тиенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)этанамин У' X ЬСМ8: Вычислено для σ42Η43Ν7Ο28: 709; Получено: 710 (М+Н)+.
- 147 015756
94-49 (1К)-К,Г4-диметил-2-((28)- 2- (5-(4'-(2-((28)-1-(1- нафтилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)- 1 -пирро ли динил)-2-оксо-1фенилэтанамин ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ θ48Η47Ν7θ2·. 753; Получено: 754 (М+Н)+.
94-50 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(1Н-имидазол-5илацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил) -1 Н-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)Н,]Ч-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин 1 ΝΗ ИУ ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ ϋ4ΐΗ43Ν9θ2.· 693; Получено: 694 (М+Н)+.
94-51 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2фторфенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол- 5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)М,17-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин А ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο44Η44ΡΝ7Ο2: 721; Получено: 722 (М+Н)+.
94-52 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((3фторфенил)ацетил)-2пирро ли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ы,М-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ σ44Η44ΡΝ7θ2: 721; Получено: 722 (М+Н)+.
94-53 (1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((4фторфенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ν,Ν-димети л-2-оксо-1 фенилэтанамин Λ А ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ €44Η44ΡΝ7Ο2: 721; Получено: 722 (М+Н)+.
- 148 015756
94-54 (1К)-2-((28 )-2-(5-(4'-(2((28)-1 -(1 -бензотиофен-3илацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ν,Ν - диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин •'ръ- УД'-'З ЬСМ8: Вычислено для СдбНдбМуОгЗ: 759; Получено: 760 (М+Н)+.
94-55 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2- ((28)- 1 -(1,2-бензизοκсазοл3-илацеτил)-2- пирроли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Т4,М-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин ЬСМ8: Вычислено для СдбНддМйОз: 744; Получено: 745 (М+Н)+.
94-56 (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(1Н-индол-3илацетил)-2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)М,14-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамин А н ЬСМ8: Вычислено для С4бН4бМ8О2: 742; Получено: 743 (М+Н)+.
Ехатр1е 23с1
стадия а: Подвеска соответствует подвеске-5 как в описано в Примере 28 стадия Ъ: Методика, аналогичная методике превращении соединения по Примеру 1, стадия ά в соединение по Примеру 1, стадия е стадия с: Как в последней стадии Примера 1, используя 1.1 экв. подходящей карбоновой кислоты и НАТи
- 149 015756
Пример Наименование соединения О Ху Время задержки(ЬСУсловие); индекс гомогенности М8 данные
95 2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1- 1.16 минут (Условие
пирролидинил)ацетил)-2- 1); >98%; ЬС/М8:
пирролидинил)-5-(4'-(2- Вычислено для [М+Н]+
((28)- 1-((28)-тетрагидро-2- СдзЩв^Оз: 710.38;
фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)4-бифенилил)- 1Н-имидазол Получено: 710.60
96 4-(( 1К)-2-оксо-1 -фенил-2- 1.82 минуты (Условие
((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1- А 1); >98%; ЬС/М8:
((2К)-2-фенил-2-(1- Вычислено для [М+Н]+
пирролидинил)ацетил)-2- С50Н55М8Оз: 815.44;
пирро лидинил)-1Н- Получено: 815.45;
имидазол-5-ил)-4- Подвеска- 6 НКМ8: Вычислено для
бифенилил)-1 Н-имидазол-2- [М+Н]+ 05οΗ55Ν8θ3:
ил)-1- 815.4397; Получено:
пирролидинил)этил)морфол ин 815.4395
97 1 -(2-оксо-1 -фенил-2-((28)-2- 1.79 минут (Условие
(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2- - А 2); >98%; ЬС/М8:
фенил-2-(1- Вычислено для [М+Н]+
пирролидинил)ацетил)-2- С51Н57М80з: 829.46;
пирролидинил)- 1Н- М Получено: 829.43;
имидазол-5-ил)-4- т . ли НКМ8: Вычислено для
бифенилил)- 1Н-имидазол-2- .4/1.1 Простой диастереомер Подвеска-8 [М+Н]+ 051Η57Ν8Ο3:
ил)-1 -пирролидинил)этил)-4пиперидинол 829.4554; Получено: 829.4585
98 1-метил-4-(2-оксо-1-фенил- А ? 1.84 минуты (Условие
2-((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1- м 2); >98%; ЬС/М8:
((2К)-2-фенил-2-(1- Вычислено для [М+Н]+
пирролидинил)ацетил)-2- Г Ί 05ΐΗ58Ν902: 828.47;
пирролидинил)-1Н- м Получено: 828.45;
имидазол- 5-ил)-4- г НВ.М8: Вычислено для
бифенилил)- 1Н-имидазол-2- Простой [М+Н]+ 05ΐΗ58Ν9Ο2:
ил)-1- диастереомер 828.4713; Получено:
пирролидинил)этил)пипераз Подвеска-17 с 828.4722
ин
- 150 015756
99 (1Κ)-Ν,Ν- диэтил-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -((2К)-2-фенил-2-(1 пирролидинил)ацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)4-бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этанамин γΑι 0 чАА/ ό Подвеска-2 1.86 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С5оН57М802: 801.46; Получено: 801.44; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ50Η57Ν8Ο2: 801.4604; Получено: 801.4595
100 метил-(( 1К)-2-оксо-1 -фенил- 2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)- Ш-имидазол-2ил)-1пирролидинил)этил)карбама т О МдА/ ΗΝγΟ V Подвеска-4 1.93 минуты (Условие 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο48Η5ΐΝ8Ο4: 803.40; Получено: 803.47; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο48Η5ιΝ8Ο4: 803.4033; Получено: 803.4058
101 метил-(( 18)-1 -метил-2-оксо- 2-((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1- пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-1- пирролидинил)этил)карбама т Н V о - Подвеска-12 1.80 минут (Условие 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ адЬдЖи: 741.39; Получено: 741.33; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο43Η49Ν8Ο4: 741.3877; Получено: 741.3900
102 метил-(2-оксо-2-((28)-2-(5- (4-(2-((28)-1-((2К.)-2-фенил2-(1- пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)этил)карбама т Н ? О 1.80 минут (Условие 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ε42Η47Ν8Ο4: 727.37; Получено: 727.24; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ 042Η47Ν804: 727.3720; Получено: 727.3743
103 (28)-М,КЕдиметил-1 -оксо-1 - ((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1- ((2К)-2-фенил-2-(1пирролидинил)ацетил)-2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-1 -пирролидинил)-2пропанамин 1 0 /Ау Подвеска-13 1.69 минут (Условие 2); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С43Н51М8О2: 711.41; Получено: 711.37; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С43Н5Ж8О2: 711.4135; Получено: 711.4154
- 151 015756
Примеры с 103-1 по 103-12
Ехатр1е 28с1
стадия а: Подвеска соответствует (К)-2-тетрагидрофуранкарбоновой кислоте как в описано в Примере 28 стадия Ь: Методика, аналогичная методике превращении соединения по Примеру 1, стадия ά в соединение по Примеру 1, стадия е стадия с: Как в последней стадии Примера 1, используя 1.1 экв. подходящей карбоновой кислоты и нлти
103-1
-(2-оксо-1 -фенил-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)этил)4фенилпиперидин
Диастереомер 1
Подвеска-17ά ίκ = 4.80 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная. кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СбоНззИуОз 800.03 Получено: 800.49 (М+Н)+
- 152 015756
103-2 1 -(2-оксо-1 -фенил-2-((2 8)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)- Ш-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)этил)4- фенилпиперидин РН Диастереомер 2 Подвеска-17д ίκ = 4.59 минут; НРЬС Хкегга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СзоНззБЬОз 800.03 Получено: 800.48 (М+Н)+
103-3 1- метил-4-(2-оксо- 1-фенил- 2- ((28)-2-(5-(4’-(2-((28)-1((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1- пирролидинил)этил)пипераз ин РН Диастереомер 1 Подвеска-17с = 3.36; НРЬС ХГегга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А =90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СддНзо^Оз 738.94 Получено: 739.49 (М+Н)+
103-4 1 -метил-4-(2-оксо-1 -фенил2-((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-Ш-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)пипераз ин РН Диастереомер 2 Подвеска-17с = 3.47 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: СддНзо^Оз 738.94 Получено: 739.51 (М+Н)+
- 153 015756
103-5 бензил-4-(2-оксо-1-фенил-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)этил)1- пиперазинкарбоксилат ---------0------------- о М МуА, . . . рь Диастереомер 1 Подвеска-17а = 5.00 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: С51Н54К8О5 859.05 Получено: 859.51 (М+Н)+
103-6 бензил-4-(2-оксо-1 -фенил-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)этил)1- пиперазинкарбоксилат у·- о у : . РЬ : . Диастереомер 2 Подвеска-17а 1к = 5.10 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: Ο51Η54Ν8Ο5 859.05 Получено: 859.49 (М+Н)+
103-7 1 -(2-оксо-1 -фенил-2-((28)-2(5-(4’-(2-((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)этил)пипераз ин ηνΧ о АуДу Рй получают путем гидрогенолиза соединения по Примеру 103-5 1к = 3.61 минут; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота; ЬСМ8: Вычислено для: 043Η48Ν803 724.91 Получено: 725.47 (М+Н)+
- 154 015756
103-8 4-(2-оксо-1-фенил-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)этил)2- пиперазинон ΗΝ^ о Ρή Подвеска-17Ъ 1К = 3.97; НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А =90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, ν.Ζ/ /и ψννψυρικχζι кислота; ЬСМ8: Вычислено для: Ο43Η46Ν8Ο4 738.90 Получено: 739.56 (М+Н)+
103-9 1-метил-3-((1К.)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(4-(4'-(2((28)- 1-((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2- Рр 0 ΗΝ~^ НРЬС ХТЕВК.А С- 18 4.6 х 30 мм, от 0 до 100% В в течение более 4 минут 1 минуты
пирролидинил)- ΙΗимид азол-4-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)этил)мочевин а используют Подвеску-45 время удержания, А =90% вода, 10% метанол, 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1к =1.81 минут 96%> ин леке гомогенности. · ЬСМ8: Вычислено для С41Н44М8О4: 712.84; Получено: 713.37 (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для С41Н45Н8О4 713.3564; Получено: 713.3564 (М+Н)+.
- 155 015756
103-10 1 -этил-3 -((1К)-2-оксо-1 - Х0 НРЬС ХТЕЕКА С-
фенил-2-((28)-2-(4-(4'-(2- 18 4.6 х 30 мм, от 0 до
((28)- 1-((2К)-тетрагидро-2- (У1о 100% В в течение более
фуранилкарбонил)-2- ΗΝ-^υ 2 минут, 1 минута время
пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4- ΗΝ-д удержания, А =90% вода, 10% метанол,
бифенилил)- 1Н-имид азол-2- используют 0.2% Н3РО4, В = 10%
ил)-1пирролидинил)этил)мочевин а Подвеску-46 вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1К =1.88 минут 95 % индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для α42Η46Ν8Ο4: 726.87; Получено: 727.71 (М+Н)+; НК.М8: Вычислено для 042Η47Ν8Ο4 727.3720; Получено: 727.3695 (М+Н)+.
103-11 1-циклопентил-3-((1К.)-2- НРЬС ХТЕЕКА С-
оксо-1 -фенил-2-((28)-2-(4- 18 4.6 х 30 мм, от 0 до
(4’-(2-((28)-1-((2К)- 100% В в течение более
тетрагидро-2- ΗΝ-/' 2 минут, 1 минута время
фуранилкарбонил)-2- пирро лидинил)-1Н- удержания, А =90% вода, 10% метанол,
имидазол-4-ил)-4- используют 0.2% Н3РО4, В = 10%
бифенилил)- Ш-имид азол-2ил)-1пирролидинил)этил)мочевин а Подвеску-48 вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1К = 2.11 минут 96 %о индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для С45Н5оП804: 766.93; Получено: 767.45 (М+Н)+; НК.М8: Вычислено для С45Н51М8О4 767.4033; Получено: 767.4032 (М+Н)+.
103-12 1, 1-диметил-3-(( 1К)-2-оксо- </ννν \ ч V /А НРЬС ХТЕЕКА С-
1 -фенил-2-((28)-2-(4-(4'-(2- 18 4.6 х 30 мм, от 0 до
((28)-1-((2Н)-тетрагидро-2- СГКо 100% В в течение более
фуранилкарбонил)-2- ΗΝ-^ 2 минут, 1 минута время
пирролидинил)-1Н- ΖΝ- удержания, А =90%
имидазол-4-ил)-4- используют вода, 10% метанол,
бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)этил)мочевин а Подвеску-47 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1К =1.87 минут 97%о индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для α42Η46Ν8Ο4: 726.87; Получено: 727.38 (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для ¢42^7^04 727.3720; Получено: 727.3723 (М+Н)+.
- 156 015756
Ехатр1е 286
1) з(ер а
2) з1ер Ь
3) зТер с
Примеры 104-107
стадия а: Подвеска соответствует (§)-2-тетрагидрофуранкарбоновой кислоте как в описано в Примере 28 стадия Ь: Методика, аналогичная методике превращении соединения по Примеру 1, стадия б в соединение по Пример 1, стадия е стадия с: Как в последней стадии Примера 1, используя 1.1 экв. подходящей карбоновой кислоты и нлти
Пример Наименование соединения О Время задержки(ЬСУсловие); индекс гомогенности М3 данные
104 1 -метил-4-(2-оксо-1 -фенил-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)пиперази н N > О +¼ РЬ Простой диастереомер Подвеска-17с 1.12 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 739.41; Получено: 739.63; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ 044Η51Ν8Ο3: 739.4084; Получено: 739.4054
105 4- (( 1К)-2-оксо-1 -фенил-2- ((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1-((28)тетрагидро-2- фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол- 5- ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол- 2-ил)-1пирролидинил)этил)морфолин о РЬ Подвеска-6 1.13 минуты (У с л овие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ САИД: 726.38; Получено: 726.63; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН48П7О4: 726.3768; Получено: 726.3803
106 (1Κ)-Ν,Ν-диэтил-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)- 1 -((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол- 5 -ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этанамин Υ о ΡΙΊ . Подвеска-2 1.12 минуты (Условие 1); 97%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдзНзоИуОз: 712.40; Получено: 712.45; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН5оП7Оз: 712.3975; Получено: 712.3998
107 (1К)-М-этил-М-метил-2-оксо1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидини л)- 1Н-имидазо л5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамин РЬ Подвеска-3 1.10 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдгН^Оз: 698.38; Получено: 698.45; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СдЛ^Оз: 698.3819; 698.3823
- 157 015756
Примеры с 107-1 по 107-30
Ехатр1е 286
стадия а: Подвеска соответствуетоответствует подвески-14 как в описано в Примере 28 стадия Ь: Методика, аналогичная методике превращении соединения по Примеру 1, стадия ά в соединение по Примеру 1, стадия е стадия с: Как в последней стадии Примера 1, используя 1.1 экв. подходящей карбоновой кислоты и НАТЦ___________________________________________________________
Пример номер Наименование соединения Структура Данные
Пример 107-1 (18)-2-оксо-1фенил-2-((28)2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2фенил- 2-(1пиперидинил)а цетил)-2пирролидинил) -1Н-имидазол5-ил)-4бифенилил)1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил) этилацетат !Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.63-7.85 (м, 8Н), 7.487.54 (м, 2Н), 7.26- 7.46 (м, 7Н), 6.94-7.17 (м, ЗН), 6.22 и 6.18 (с, 1Н, ротамеры, 1:1), 5.99 и 5.68 (с, 1Н, ротамеры, 1:1), 5.61 и 5.54 (д, 7 =7.8 Гц, 1Н, ротамеры, 1:1), 5.20-5.23 и 5.10-5.13 (м, 1Н, ротамеры, 1:1), 4.46 и 4.43 (с, 1Н, ротамеры, 1:1), 3.97-4.06 (м, 1Н), 3.893.93 и 3.78- 3.84 (м, 1Н, ротамеры, 1:1), 3.63- 3.72 и 3.46- 3.60 (м, 1Н, ротамеры, 1:1), 3.23-3.32 (м, 2Н), 2.41-2.59 (м, 4Н), 2.13-2.26 (м, 2Н), 2.11 и 2.10 (с, ЗН, ротамеры, 1:1), 2.05-2.09 (м, 2Н), 1.97-1.98 (м, 1Н), 1.82-1.90 (м, 1Н), 1.58 (широкий с, 4Н), 1.45 (широкий с, 2Н); ЬСМ8: Вычислено для СдрНя^Од: 801; Получено: 802 (М+Н)+.
- 158 015756
Пример 107-2 4-метил-1- ((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5- (4'-(2-((28)-1((2К)-2-фенил- 2-(1- пиперидинил)ацети л)-2- пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил )-4-пиперидинол о ( ЬСМ8: Вычислено для СззНеоЛвОз: 856; Получено: 857 (М+Н)+.
Пример 107-3 1- ((1К)-2-((28)- 2- (5-(442-((28)-1(2- фторбензоил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери ДИН ЬСМ8: Вычислено для σ46Η56ΡΝ702: 747; Получено: 748 (М+Н)+.
Пример 107-4 Ы,ЬГ-диметил-4(((28)-2-(5-(442((28)-1-((2К)- 2- фенил-2-(1пиперидинил)ацети л)-2- пирро лид инил) -1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)кар бонил)анилин ЬСМ8: Вычислено для С48Н52М8О2: 772; Получено: 773 (М+Н)+.
Пример 107-5 5-оксо-5-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)2-фенил-2-(1пиперидинил)ацети л)-2- пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2пентанон ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С^Ндэ^Оз: 723; Получено: 724 (М+Н)+.
- 159 015756
Пример 107-6 1-((18.)-2-((28)2-(5-(4-(2-((28)-1(дифенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери ДИН рь О ЬСМ8: Вычислено для С5зН5зМ7О2: 819; Получено: 820 (М+Н)+.
Пример 107-7 1-(3-оксо-3-((28)-2- (5-(4-(2-((28)- . 1-((28)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацети л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)про пил)пиперидин о о ЬСМ8: Вычислено для С47Н56К8О2: 764; Получено: 765 (М+Н)+.
Пример 107-8 1-((18)-2-((28)- 2-(5-(4'-(2-((28)-1((2метоксифенокси)ац етил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери дин о ЬСМ8: Вычислено для С48Н51М7О4: 789; Получено: 790 (М+Н)+.
- 160 015756
Пример 107-9 трет-бутил-4(((28)-2-(5-(4(2-((28)- 1-((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацети л)-2- пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4- бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)кар бонил)-1пиперидинкарбокс илат ЬСМ8: Вычислено для ϋ5οΗ6οΝ8θ4: 836; Получено: 837 (М+Н)+.
Пример 107-10 4-(4-(((28)-2-(5(4-(2-((28)-1((2К)-2-фенил- 2-(1пиперидинил)ацети л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)кар бонил)фенил)морф ОЛИН ί у 00+^/9000)00^/^/^ ЬСМ8: Вычислено для С5оН54Г18Оз: 814; Получено: 815 (М+Н)+.
Пример 107-11 1-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1(1,3-тиазол-4илкарбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Ними дазол-2-ил)-1 пирролидинил)эти л)пиперидин ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С4зН44М8О28: 736; Получено: 737(М+Н)+.
Пример 107-12 трет-бутил-3 (((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацети л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4- / СП 0) Г} вое-ОА 0Η0Η0Λ1 ЬСМ8: Вычислено для С48Н5бК8О4: 808; Получено: 809 (М+Н)+.
- 161 015756
бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)кар бонил)-1азетидинкарбоксил ат
Пример 107-13 /ире/и-бутил-(цис- 4- (((28)-2-(5-(4- (2-((28)- 1-((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)кар бонил)циклогекси л)карбамат О ЬСМ8: Вычислено для С51Нб2М8О4.· 850; Получено: 851 (М+Н)+.
Пример 107-14 трет-бутил-4метил-4-(((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)кар бонил)-1пиперидинкарбокс илат ВоСу \ 1 · Ц · |-| Г / ЬСМ8: Вычислено для С51Нб2Ы8О4: 850; Получено: 851 (М+Н)+.
- 162 015756
Пример 107-15 1-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1- ((1 -(трифторметил) циклопропил)карб онил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)эти л)пиперидин г-,с ЬСМ8: Вычислено для СддИдбРзИтОг: 761; Получено: 762 (М+Н)+.
Пример 107-16 1- ((1К)-2-((28)- 2- (5-(4'-(2-((28)-1((5-метил-1Нпиразол-3ил)ацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери дин '4 А ину ЬСМ8: Вычислено для 747; Получено: 748 (М+Н)+.
Пример 107-17 1- ((1К.)-2-((28)- 2- (5-(4'-(2-((28)-1(((ЗК)-1 -бензил-3пирролидинил)кар бонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери ДИН ρΐ /=ч /=\ νΌ'ν ЬСМ8: Вычислено для 05ΐΗ56Ν8θ2: 812; Получено: 813 (М+Н)+.
- 163 015756
Пример 107-18 1- ((1К)-2-((28)- 2- (5-(4'-(2-((28)-1(((38)-1-бензил-3пирролидинил)кар бонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери ДИН ри \ Η Н Г / А\ ЬСМ8: Вычислено для ϋ5ΐΗ56Ν8θ2: 812; Получено: 813 (М+Н)+.
Пример 107-19 1-((1К)-2-((28)-2(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-метокси-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери дин ААо-оА/Р Ж1 дао ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο48Η51Ν7Ο3: 773; Получено: 774 (М+Н)+.
Пример 107-20 1-((18.)-2-((28)-2(5-(4-(2-((28)-1((28)-2- метокси2-фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери ДИН ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ ϋ48Η51Ν7Ο3: 773; Получено: 774 (М+Н)+.
- 164 015756
Пример 107-21 (1В.)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2(1- пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4- . бифенилил)-ΙΗимидазол-2-ил)- 1 пирролидинил)эти лацетат ЬСМ8: Вычислено для 049Η5ΐΝ7θ4θ1; Получено: 802 (М+Н)+.
Пример 107-22 1-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2(5-(4-(2-((28)-1((1фенилциклопропи л)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)эти л)пиперидин ЬСМ8: Вычислено для С49Н51М7О2: 769; Получено: 770 (М+Н)+.
Пример 107-23 Ν,Ν-диметил-1-(2(2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)эти л)фенил)метанами н ЬСМ8: Вычислено для С5оН5бМ802: 800; Получено: 801 (М+Н)+.
- 165 015756
Пример
107-24
1- ((1К)-2-((28)-
2- (5-(41 -(2-((28)-1((З-метил-5изоксазолил)ацети л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери дин
ЬСМ8: Вычислено для
С.45Н481Ч8О3: 748;
Получено: 749 (М+Н)+.
Пример
107-25
Пример
107-26
1- ((1К)-2-((28)-
2- (5-(4’-(2-((28)-1- ((2-метил-1,3тиазол-4ил)ацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери дин____________
4-(2-(2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)эти л)бензил)морфоли н .
ЬСМ8: Вычислено
Для
Ο45Η48Ν8Ο28 : 764;
Получено: 765 (М+Н)+.
ЬСМ8: Вычислено для С52Н58Ы8Оз: 842;
Получено: 843 (М+Н)+.
- 166 015756
фторфенил)ацетил ((28)-1-ацетилΟ4ιΗ45ΡΝ7Ο
Получено:
(М+НГ.
Пример
С45Н47^7О2 тиенил ацетил)Получено:
(М+Н) .
пирролидинил) )пиперидин бифенилил)1Н-имидазолиирролидинилмет ил)фенил)ацетил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5бифенилил)1Н-имидазолирролидинил)1Н-имидазолпирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил )1Н-имидазол-2ЬСМ8:
Вычислено
ЕСМ8:
Вычислено имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)эти
л)пиперидин пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)пипери
ЕСМ8: Вычислено для С47Н48р^7О2: 800:
Получено: 801 (М+НГ.
пирролидинил)
-2-0КС0-1фенилэтил)пип еридин
ЕСМ8: Вычислено
Получено: 827 (М+НГ.
пирролидинил)
-1Н-имидазолдля Ο52Η58Ν8Ο2: 826;
бифенилил)-1Н- 167 015756
Примеры с 107-31 по 107-34
Соединения по примерам с 107-31 по 107-34 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 28. Подвеску-38 присоединяют к промежуточному соединению по примеру 28, стадия ά, Вос карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и связывают подходящей карбоновой кислотой.__________________________________________
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример (1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2- ο ЬСМ8:
107-31 ((28)-1-((2К)-2- у..:/./ Вычислено
(диметил амино)-2-(2- А< а ?—\ / 4 £ ДЛЯ
фторфенил)ацетил)-2- СдбНддРМ^Ог'.
пирро лидинил)-1Н- 764;
имидазол-5-ил)-4- Получено: 765
бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-М,Мдиметил-2-оксо-1 фенилэтанамин (М+Н)+.
Пример (1В.)-1 -(2-фторфенил)- ЬСМ8:
107-32 2-((28)-2-(5-(4-(2-((28)- Ζ Ο Вычислено
1 -((2В)-2-метокси-2- Р N ДЛЯ
фенил ацетил)-2- νΛ'Ί м=/ V о н : н . / ОМе С45Н4бРМ70з:
пирролидинил)- 1Н- 751;
имидазол-5-ил)-4- Получено: 752
бифенилил)-ΙΗимидазол-2-ил)- 1 11ИррОЛИДИНИл)-Г4,1Чдиметил-2- (М+Н)+.
оксоэтаиамин
Пример (1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2- ЬСМ8:
107-33 ((28)-1-((2В)-2- / : р к _ ..: ... Вычислено
(диметиламино)-2-(2- \ Ν-\. ΛΑ /=\ д л-\ гЧ\ лХ· я V ру Η . Η Ί ОАС для С46Н46РМ7
фторфенил)ацетил)-2- О4: 779;
пирролидинил)- 1Н- Получено: 780
имидазол5-ил)-4-бифенилил)1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо1 -фенилэтилацетат (М+Н)+.
Пример (1В)-1 -(2-фторфенил)- ЬСМ8:
107-34 ЬГ,14-диметил-2-оксо-2- ίΛ Вычислено
((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1- ((1- ЖУЖМ «Λ (А Η : Η Ον// ДЛЯ С4бН4бРМ7 О2:
фенилциклопропил)кар 747;
бонил)-2- Получено: 748
пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этанами н (М+Н)+.
- 168 015756
Примеры 107-35 по 107-38
Соединения по примерам с 107-35 по 107-38 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 28. Подвеску-39 присоединяют к промежуточному соединению по примеру 28, стадия ά, Вос карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и связывают подходящей карбоновой кислотой.
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример 107-35 (1К)-1 -(2-хлорфенил)2-((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)Ν,Ν-диметил-2оксоэтанамин ЬСМ8: Вычислено для СдбНадСШзОг: 780; Получено: 781 (М+Н)+.
Пример 107-36 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(2хлорфенил)-2(диметиламино)ацетил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-Г фсНИЛЭТИЛ)Ка.рбаМЗТ •А О С|. V уР М--Х /=\ д ЬСМ8: Вычислено для ГЛ ТТ /Ί1ΧΤ ГЛ . Ο1Λ. νζ46Γ147 кЛГЧ охи, Получено: 811 (М+Н)+.
Пример 107-37 (1К)-1 -(2-хлорфенил)-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-2-метокси-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4- 1Π у* имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-14,Т4диметил-2-оксоэтанамин - С? ЬСМЗ: Вычислено для СдбНЦбСЛ^Оз: 767; Получено: 768 (М+Н)+.
Пример 107-38 (1К.)-1 -(2-хлорфенил)М\Ы-диметил-2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К.)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро ли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этанамин ЬСМЗ: Вычислено для С41Н44С1М70з: 717; Получено: 718 (М+Н)+.
- 169 015756
Примеры с 107-39 по 107-43
Соединения по примерам с 107-39 по 107-44 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 28. Подвеску-40 присоединяют к промежуточному соединению по примеру 28, стадия й, Вос карбамат удаляют с помощью трифторуксусной кислоты или НС1 и связывают подходящей карбоновой кислотой.
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример 107-39 метил-((1К.)-1-(2хлорфенил)-2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирроли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)кар бамат *Н ЯМР (400 МГц, созсю) δ 7.58-7.77 (м, 8Н), 7.42- 7.55 (м, 2Н), 7.19-7.39 (м, 4Н), 5.94 и 5.89 (с, 1Н, ротамеры, 1:1), 5.80 и 5.61 (с, 1Н, ротамеры, 1:1), 5.43-5.47 и 5.355.38 (м, 1Н, ротамеры, 1:1), 5.20-5.24 (м, 1Н), 5.15-5.18 (м, 1Н), 4.67-4.70 и 4.39-4.42 (м, 1Н, ротамеры, 1:1), 3.92-3.98 (м, 1Н), 3.85-3.90 (м, 1Н), 3.69-3.84 (м, 2Н), 3.64 и 3.63 (с, 3 Н, ротамеры, 1:1),3.533.59 (м, 1Н), 2.35-2.46 (м, 1Н), 2.21-2.29 (м, 2Н), 2.06-2.17 (м, ЗН), 1.84-2.01 (м, 4Н), 1.66-1.76 и 1.41-1.47 (м, 1Н, ротамеры, 1:1); ЬСМ8: Вычислено для С41Н42С1К7О5: 747; Получено: 748 (М+Н)+.
- 170 015756
Пример 107-40 метил-((1В)-1-(2хлорфенил)-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат А ЬСМ8: Вычислено для С4бН47С1Н8О4: 810; Получено: 811 (М+Н)+.
Пример 107-41 метил-((1К)-2-((28)-2(5-(4-(2-((28)-1-((2К)-2(2-хлорфенил)-2((метоксикарбонил)ами но)ацетил)-2- пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо1- фенилэтил)карбамат !: '.уу : А'А:А® О МеО2СНК ] : 5 ' \=4 . А' ·: ЬСМ8: Вычислено для С4бН45С1Ы8Об: 840; Получено: 841 (М+Н)+.
Пример 107-42 метил-((1К)-1-(2хлорфенил)-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(4-гидрокси-4-метил-1 пиперидинил)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат ГУ ΜοΟίΟΗΝ ... Х-зК ЬСМ8: Вычислено для С5оН5зС1М805: 880; Получено: 881 (М+Н)+.
Пример 107-43 метил-((1Я)-1-(2хлорфенил)-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2метокси-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат у)··/’ ч'уг? °ук 0 0%^ ЬСМ8: Вычислено для (ΑίΗνιϋΙΝγΟ^: 797; Получено: 798 (М+Н)+.
Пример
107-44 метил-((1К)-1-(2хлорфенил)-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(2-хлорфенил)-2(диметиламино)ацетил) -2-пирролидинил)- ΙΗимид азол5-ил)-4-бифенилил)1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат
ЬСМ8: Вычислено
ДЛЯ
844;
Получено: 845 (М+Н)+.
- 171 015756
Пример 108. Метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(этилкарбамоил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамат
Этилизоцианат (5 мкл, 0,063 ммоль) добавляют к метанольному (1,0 мл) раствору соединения по примеру 28, стадия £ (30 мг, 0,049 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 1,8 ч. Остаток обрабатывают смесью 2.0 М ЯН3/метанол (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение еще 30 мин и все летучие компоненты удаляют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью ПРЕС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты соединения по примеру 108 в виде пены светло-желтого цвета (16,7 мг) ЬС: 1,95 мин (Условие 2); >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С39Н43Ы8О4: 687.34; получено: 687.53; НвМз: Вычислено для [М+Н]+ С39Н43Ы8О4: 687.3407; получено: 687.3417.
Пример 109. Дибензил-(28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилат)
Пример 109. Стадия а
Бензил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2ил)-1 -пирролидинкарбоксилат
Вос-снятие защиты с соединения по примеру 28, стадия с, используя методику, представленную для синтеза пирролидина 1е из карбамата 16, обеспечивает соединение по примеру 109, стадия а. ΐΒ = 1,92 мин (Условие 2); > 98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для С34Н35Ы6О2: 559.28; получено: 559.44
Пример 109. Дибензил-(28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1-пирролидинкарбоксилат)
Бензилхлорформиат (10,5 мкл, 0,0736 ммоль) добавляют к ТГФ (2,0 мл) раствору соединения по примеру 109, стадия а (37,1 мг, 0,664 ммоль) и триэтиламина (15 мкл, 0,107 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 6 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток обрабатывают смесью 2Ν ИН3/метанол (2 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ПРЕС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соли трифторуксусной кислоты соединения по примеру 109 в виде пены грязно-белого цвета (37,9 мг). ЕС (Условие 2): ΐΒ = 2,25 мин; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н41Н5О4: 693.32; получено: 693.59; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н4МО4: 693.3189; получено: 693.3220.
Пример 110. (2В)-^((1В)-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)тетрагидро-2-фуранкарбоксамид
- 172 015756
Пример 110. Стадия а (1К)-2-Оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)этанамин
Амин 110 синтезируют, исходя из соединения по примеру 28, стадия ά и (8)-тетрагидрофуран-2карбоновой кислоты путем последовательно применения методик, представленных при получении соединения по примеру 28, стадия £ (из соединения по примеру 28, стадия ά) и 25Ь (из соединения по примеру 1, стадия е). ГС (Условие 1): 1К = 1,13 мин; >98% индекс гомогенности; ФС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^Оу 656.34; получено: 656.49; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^Оу 656.3349; получено: 656.3377.
Пример 110. (2В)-К-((1В)-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)тетрагидро-2-фуранкарбоксамид
Соединение по примеру 110 (соль трифторуксусной кислоты) получают из соединения по примеру 110, стадия а и (8)-тетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты, используя условия, представленные для синтеза соединения по примеру 1 из амина 1е. ГС (Условие 1): 1к = 1,28 мин; >98% индекс гомогенности; ФС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СцНд^Оу 754.37; получено: 754.60; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СддΗд8N7Ο5: 754.3717; получено: 754.3690.
Пример 111. К-((1В)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4-морфолинкарбоксамид
Соединение по примеру 111 (соль трифторуксусной кислоты) получают из амина 110а и морфолин4-карбонилхлорида, используя методику, представленную для синтеза соединения по примеру 29 из амина 28£ ГС (Условие 1): 1К = 1,28 мин; >98% индекс гомогенности; ФС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оу 769.38; получено: 769.60.
Используя аналогичные методики, описанные для получения соединения по примеру 111, следующие соединения (Примеры 112-120) синтезируют в виде солей трифторуксусной кислоты.
- 173 015756
Примеры 112-117
К
Пример Наименование соединения О А/ Время задержки (ЬСУсловие); индекс гомогенности М8 данные
112 (28)-Ν-((1Β)-2-οκεο-1фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -((28)-тетрагидро2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)тетра гидро-2фуранкарбоксамид Ж 1.28 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 644Η48Ν7Ο5: 754.37; Получено: 754.59; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ СдфНЛОз: 754.3717; Получено: 754.3731
- 174 015756
ИЗ 1-метил-1Ч-((1К.)-2-оксо- 1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)-Ьпролинамид % 1.14 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н51П8О4: 767.40; Получено: 767.68; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ 044Η5ιΝ8Ο4: 767.4033; Получено: 767.4035
114 1 -метил-Ы-(( 1К)-2-оксо- 1-фенил-2-((28)-2-(5-(4,(2-((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол- 5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)-4пиперидинкарбоксамид 0 1.12 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С46Н5зМ8О4: 781.42; Получено: 781.67; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С46Н53М8О4: 781.4190; Получено: 781.4195
115 Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- ΙΗимидазол- 2-ил)-1 пирролидинил)этил)тетра гидро-2Н-пиран-4карбоксамид г-мД А 1.24 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 045Η5οΝ705: 768.39; Получено: 768.66; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ 045Η5οΝ705: 768.3873; Получено: 768.3897
116 (4К)-4-фтор-1 -метил-Ν((1В.)-2-оксо-1 -фенил-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-ΙΗимид азо л-2-ил)- 1 пирролидинил)этил)-Ьпролинамид д Е Подвеска-И 1.16 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ45Η50ΡΝ8Ο4: 785.39; Получено: 785.63; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ45Η50ΡΝ8Ο4: 785.3939; Получено: 785.3940
117 4-метил-14-((1К.)-2-оксо- 1-фенил-2-((28)-2-(5-(4’(2-((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2πιτηηη πιτππττπιτΊ-114- -----у --имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)-1 пиперазинкарбоксамид -А °=к О \ 1.15 минут (Условие 1); 97.6%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 045Η52Ν9Ο4: 782.41; Получено: 782.64; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н52К9О4: 782.4142; Получено: 782.4161
- 175 015756
Примеры с 118 по 120-9
Соединения по примерам с 118 по 120-9 получают, как представлено при получении соединения по примеру 110, стадия а, заменяя (К)-тетрагидрофурил карбоновой кислоты и подходящую карбоновую кислоту, хлорангидридом карбоновой кислоты, карбамоилхлоридом или изоцианатом.
Пример Наименование соединения ---о----- А Время задержки(ЬСУсловие); гомогенности индекс; М8 данные
118 Ы-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5-(4'- (2-((28)-1-((28.)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)ац етамид О А 1.89 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н44^О4: 698.35; Получено: 698.25; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ ^ιΗ44Ν7θ4: 698.3455; Получено: 698.3474
- 176 015756
119 (28)-Ν-((18)-2-οκοο-1фенил-2-((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пипполилинилЪтил^те трагидро-2фуранкарбоксамид да- 1.99 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СддИдвИуОб: 754.37; Получено: 754.28; НИМЗ: Вычислено для [М+Н]+ С44Н48Н7О5: 754.3717; Получено: 754.3705
120 Ν-((18)-2-οκεο-1- . фенил-2-((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4^тт/КлтттттттхттМ 1 Т-Т ш имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)-4морфолинкарбоксамид о=< о 2.00 минут (Условие 2); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ44Η49Ν8θ5: 769.38; Получено: 769.32
120-5 1- метил-Ы-((18)-2оксо-1 -фенил-2-((28)- 2- (5-(4-(2-((28)-1((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)1Н-имидазол-5карбоксамид 1к =4.02 (97%); НРЬС ХТЕ8КА С-18 4.6 х 30 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 минут 1 минута время удержания, А = 90%> вода, 10% метанол, 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1к = 1.87 минут 97% индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для: ¢44^5^04 763.91; Получено: 764.52 (М+Н)+
120-6 1- метил-Ы-((18)-2оксо- 1-фенил-2-((28)- 2- (5-(4-(2-((28)-1((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)Ь-пролинамид ( к 1К = 3.68 (99%); НРЬС ХТЕ88А С-18 4.6 х 30 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 минут 1 минута время удержания, А = 90%> вода, 10% метанол, 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, 1к = 1-87 минут 97% индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для: ¢45^0^()4 766.95; Получено: 767.47 (М+Н)+
- 177 015756
120-7 Ν-((1Κ)-2-οκοο-1фенил-2-((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((2Κ)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)2-(3пиридинил)ацетамид 7, 0 ΐκ = 3.81 (99%); НРЬС ХТЕЕКА С-18 4.6 х 30 мм,от 0 до 100% В в течение более 2 минут 1 минута время удержания, А = 90%> вода, 10% метанол, 0.2% Н3РО4, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% Н3РО4, к = 1-87 минут 97% индекс гомогенности; ЬСМ8: Вычислено для: ¢46^^04 774.93; Получено: 775.47 (М+Н)+
120-8 Ν2,Νζ-ΛΗΜετκπ-Ν((1К)-2-оксо-1 -фенил2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро лидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4^ттЛчахтъттттлттЛ- 1 Т4_ Ч/ХХ\£/ \/ХЛХХ^ХХА^Х у АН имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)гл ицинамид % !Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο-ά6) δ част, на млн. 1.71-2.44 (м, 12Н), 2.65-2.89 (м, 6Н), 3.04-3.21 (м, 7 = 8.55 Гц, 1Н), 3.46-3.68 (м, 1Н), 3.64-4.07 (м, 6Н), 4.64 (дд, 7 = 8.09, 5.34 Гц, 1Н), 5.09-5.30 (м, 2Н), 5.66-5.86 (м, 1Н), 7.32-7.49 (м, 4Н), 7.82-8.22 (м, ЮН), 9.15П ОО /1, 1 т Ω 40 /а Ш\ 1 /1 АО ννι5 ζ.υο хах/, (с, 2Н); НРЬС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, = 3.61 минут; ЬСМ8: Вычислено для: СбгНббМюОб 740.91; Получено: 741.48 (М+Н)+. .
120-9 1-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28 )-2-(5-(4(2-((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Н- Ан 6 ’Н ЯМР (500 МГц, ϋΜδΟ-άβ) δ част, на млн. 1.64-2.40 (м, 12Н), 3.11-3.27 (м, 1Н), 3.51-3.65 (м, 1Н), 3.80 (дд, 7 = 18.46, 6.87 Гц, ЗН), 3.96-4.11(м, 1Н), 4.64 (дд,
имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)3-(3пиридинил)мочевина 7 = 7.78, 5.34 Гц, 1Н), 5.13-5.23 (м, 1Н), 5.21-5.35 (м, 1Н), 5.66(д, 7 = 7.02 Гц, 1Н), 7.297.57 (м, 7Н), 7.82-8.07 (м, ЮН), 8.14 (с, 1Н), 8.22 (д, 7 = 4.58 Гц, 1Н), 8.68 (с, 1Н), 9.32 (с, 1Н), 14.46 (с, 2Н); НРЬС Х1етга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 минут, 1 минута время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2%> фосфорная кислота, 1к = 3.83 минуты; ЬСМ8: Вычислено для: ¢45^5^04775.92; Получено: 776.53 (М+Н)+.
- 178 015756
Пример 121. (1К, 1'К)-2,2'-((2,2'-диметил-4,4'-бифенилдиип)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(Л,Л-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин)
Пример 121. Стадия а-Ь
РйС12(РГ3Р)2 (257 мг, 0,367 ммоль) добавляют к диоксановому (45 мл) раствору 1-бром-4-иод-2метилбензола (3,01 г, 10,13 ммоль) и три-п-бутил(1-этоксивинил)олову (3.826 г, 10.59 ммоль) и нагревают при температуре 80°С в течение ~17 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (15 мл), охлаждают до температуры ~0°С (лед/вода) и затем к загрузке добавляют ΝΒ8 (1,839 г, 10,3 ммоль) в течение более 7 мин. Через приблизительно 25 мин перемешивания летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (М§804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью гравиметрической хроматографии (силикагель; 4% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения бромида 121а в виде коричневато-желтого цвета твердого вещества (2.699 г); образец является загрязненным и содержит среди других примесей производные станнана. 1Н ЯМР (СЭС13, δ = 7.24, 400 МГц): 7.83 (с, 1Н), 7.63 (с, 2Н), 4.30 (с, 2Н), 2.46 (с,3Н).
СН3СN (15 мл) раствор из соединения по примеру 121а (2.69 г, < 9 .21 ммоль) по каплям добавляют в течение более 3 мин к СН3СN (30 мл) раствору (З)-Вос-пролина (2,215 г, 10,3 ммоль) и триэтиламина (1,40 мл, 10,04 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и СН2С12 и органическую фазу сушат (М§804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флешхроматографии (силикагель; 15-20% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения из соединения по примеру 121Ь в виде бесцветного вязкого масла (2.74 г).
1Н ЯМР (ΏΜ80-ά6, δ = 2.50, 400 МГц): δ 7.98 (м, 1Н), 7.78 (д, 1 = 8.3, 1Н), 7.72-7.69 (м, 1Н), 5.615.41 (м, 2Н), 4.35-4.30 (м, 1Н), 3.41-3.30 (м, 2Н), 2.43 (с, 3н), 2.33-2.08 (м, 2Н), 1.93-1.83 (м, 2Н), 1.40/1.36 (с, 9Н); ГС (Условие 1): 1К = 1.91 мин; <95% индекс гомогенности; 1.С/М8: Вычислено для [Μ+Να]+ С19Н24Β^NNа05 448.07; получено: 448.10.
Дополнительные кето-эфиры могут быть получены аналогичным образом.
ГС условия:
Условие 1: РГепошепех ΓϋΝΆ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РГепошепех ΓϋΝΆ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. ________
Пример Структура Данные
121Ъ-1 ΒΎΛ £ | Λ о · о ΐκ = 2.15 минут (Условие 2, 98%); ЬКМ8: Вычислено для Γι7Η22ΝΟ5 399.07; Получено: 400.10 (М+Н)+.
1к = 2.78 минут (Условие 1, >90%);
ЬКМ8: Вычислено для 02οΗ2037ΒγΝ05 435.05 Получено: 458.02 (Μ+Νη)+.
- 179 015756
Пример 121, стадия с
Смесь кетоэфира 121Ъ (1,445 г, 3,39 ммоль) и NΗ4ΟАС (2,93 г, 38,0 ммоль) в ксилоле (18 мл) нагревают при микроволновом облучении при температуре 140°С в течение 80 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточно насыщенный раствор для нейтрализации водной среды. Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (МАС)|), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 40% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения имидазола 121с в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.087 г).
1Н ЯМР ^δΟ-^, δ = 2,50, 400 МГц): 12.15/11.91/11.84 (широкий с, 1Н), 7.72-7.24 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.52 (м, 1Н), 3.38-3.32 (м, 1Н), 2.35 (с, 3Н), 2.28-1.77 (м, 4Н), 1.40/1.14 (с, 9Н); ЬС (Условие 1): 1Г = 1,91 мин; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^В^^ 405,96; получено: 406.11.
Пример 121, стадия 6
Р6С126рр£СН2С12 (50.1 мг, 0.061 ммоль) добавляют в трубку высокого давления, содержащую смесь бромида 121с (538,3 мг, 1,325 ммоль), бис(пинаколато)дибора (666,6 мг, 2,625 ммоль), ацетата калия (365,8 мг, 3,727 ммоль) и ДМФА (10 мл). Реакционную смесь продувают Ν2 и нагревают при температуре 80°С в течение 24,5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточное количество насыщенного раствора ЖН^^ чтобы сделать рН водной среды нейтральным. Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат ^^δΟ^, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью Вю1аде системы (силикагель, 40-50% смесь этилацетат/гексан) для обеспечения бороната 1216 в виде пены белого цвета (580 мг). В соответствии с 1Н ЯМР образец содержит остаточный пинакол в смеси продукт/пинакол, соотношение равно ~3.
1Н ЯМР ^δΟ-ό* δ = 2.50, 400 МГц): δ 12.16/11.91/11.83 (широкий с, 1Н), 7.63-7.25 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.39-3.32 (м, 1Н), 2.48/2.47 (с, 3Н), 2.28-1.78 (м, 4Н), 1.40/1.14/1.12 (широкий с, 9Н),
1.30 (с, 12Н); ЬС (Условие 1): 1Г = 1.62 мин; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С25Η37ВN3Ο4 454.29; получено: 454.15.
Пример 121, стадия е и
Пример 121, стадия £
121ΐ: Е? = Н
Карбамат 121 е получают из бромида 121с и бороната 1216 в соответствии с методикой получения димера 16; ЬС (Условие 1): 1Г = 1,43 мин; ЬС/М8: Вычислено для ^+^^^4^^4 653.38; получено: 653.65.
Снятие защиты с карбамата 121 е в соответствии с методикой получения пирролидина 1 е, обеспечивает соединение 121£ в виде пены грязно-белого цвета.
1Н ЯМР (^Μ8Ο-66, δ = 2.50, 400 МГц): 11.79 (широкий с, 2Н), 7.66 (с, 2Н), 7.57 (д, I = 7.8, 2Н), 7.41 (широкий с, 2Н), 7.02 (д, I = 7.8, 2Н), 4.15 (видимый т, I = 7.2, 2Н), 3.00-2.94 (м, 2Н), 2.88-2.82 (м, 2Н),
2.09-2.01 (м, 2Н), 2.04 (с, 6Н), 1.93-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.66 (м, 4Н).
Замечание: несмотря на то, что широкие сигналы, соответствующие NΗ группе пирролидина, показаны в области 2.8-3.2 част. на млн, область значений их химического сдвига не может быть определена.
ЕС (Условие 1): 1Г =1.03 мин; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С28Н33^ 453.28; получено: 453.53.
- 180 015756
Пример 121. (1К,1'К)-2,2'-((2,2'-диметил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(^^-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин)
Соединение по примеру 121 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из соединения по примеру 1211’ в соответствии с методиками получения соединений по примерам с 1 по 1е; ЬС (Условие 1): 1к = 1.14 мин; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С48Н55М8О2 775.45; 775.75; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С48Н55^О2 775.4448; Получено: 775.4473.
Пример 122. Диметил-((2,2'-диметил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат
Соединение по примеру 122 (соль трифторуксусной кислоты) получают из пирролидина 1211’ и Подвески-4, исходя из методики, аналогичной методики, представленной для получения соединения по примеру 1 из пирролидина 1е. ЬС (Условие 1): 1К = 1.35 мин; >98% индекс гомогенности; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С48Н5^8О6 835.3932; получено: 835.3954.
Примеры 123-125
Соединения по примерам 123-125 получают, исходя из бороната 1с и бромида 121с, исходя из методик, описанных в примере 1, стадия б, примере 1, стадия е и на стадии, описывающей конечное получение соединения по примеру 1._____________________________________________________
Пример Наименование соединения О ΐκ (ЬС-Условие); % индекс гомогенности; М8 данные
123 (1К,ГК)-2,2'-((2- метил-4,4'бифенилдиил)бис(1Нимидазол-5,2диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис (МД-диметил-2-оксо- 1 -фенилэтанамин) : О ж ’ Подвеска-1 1.12 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н53М8О2: 761.43; Получено: 761.49; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н5зМ8О2: 761.4291; Получено: 761.4311
- 181 015756
124
125 диметил-((2-метил4,4'бифенилдиил)бис( 1Нимидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1 К.) -2-оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))бискарбам ат (1К,1’Е)-2,24(> метил-4,4'бифенилдиил)бис( 1Нимидазол-5,2диил(28 )-2,1пирролидиндиил))бис (2-оксо-1фенилэтанол)
1.34 минуты (Условие 1); >98%; ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47ад48О6.· 821.38; Получено: 821.45; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н49Н8О6: 821.3775;
Получено: 821.3785
1.23 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН4зЫ6О4: 707.34; Получено: 707.38; ΗΚ.Μ8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН4зМ6О4: 707.3346;
Получено: 707.3356
Примеры 126-128
Соединения по примерам 126-128 получают, исходя из бромида 28Ь и бороната 1216, исходя из методик, описанных в примере 28, начиная со стадии с.
Пример Наименование ) соединения : о А/ ίκ (ЬС-Условие); % гомогенности индекс; М8 данные
126 метил-((1К)-2-((28)2-(5-(41 -(2-((28)-1((2К)-2- (диметилам ино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н имидазол-5-ил)-2метил-4-бифенилил)·1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат О .ж Подвеска-1 1.22 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н51Н8О4: 791.40; Получено: 791.70; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο47Η51Ν8Ο4: 791.4033; Получено: 791.4061
- 182 015756
127 метил-((1К.)-2-((28)-2(5-(2'-метил-4'-(2- ((28)-1-(3пиридинилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат ° 1.19 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Γ44Η45Ν8Ο4: 749.36; Получено: 749.62; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο44Η45Ν8Ο4: 749.3564; Подучено: 749.3592
128 метил-((Ш)-2-((28)-2(5-(2'-метил-4'-(2((28)-1-((28)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирро ли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбамат 1.27 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н4бМ7О5: 728.36; Получено: 728.59; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ42Η46Ν7Ο5: 728.3560; Получено: 728.3593
Пример 129. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,2'-диметил-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил)карбамат
Пример 129, стадия а
НАТи (104.3 мг, 0.274 ммоль) добавляют к смеси из соединения по примеру 121Е, Подвески-4 (58,8 мг, 0,281 ммоль) и диизопропилэтиламина (110 мкл, 0,631 ммоль) в ДМФА (6,0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота) и в виде свободного основания с помощью МСХ колонки (промывка метанолом; 2.0 М ИН3/метанол) для обеспечения из соединения по примеру 129а (89.9 мг). ЕС (Условие 1): 1К = 1.22 мин; 95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н42И7О3 644.34; получено: 644.55.
Пример 129. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2,2'-диметил-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил)карбамат
Соединение по примеру 129 (соль трифторуксусной кислоты) получают из соединения по примеру 129а с помощью способа, используемого для превращения соединения, начиная с примера 1, стадия е по пример 1. ЕС (Условие 1): 1К = 1.27 мин; 97% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С48Н53И8О4 805.42; получено: 805.61.
- 183 015756
Пример 130. (1К,1'К)-2,2'-((2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидшдиил))бис(Н^диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин)
Глиоксаль (2.0 мл 40% в воду) по каплям добавляют в течение более 11 мин к метанольному раствору ПН4ОН (32 мл) и (8)-Вос-пролиналю (8.564 г, 42.98 ммоль) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 19 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель, этилацетат), с последующим перекристаллизацией (этилацетат, комнатная температура) для обеспечения имидазола 130а в виде пушистого твердого вещества белого цвета (4.43 г).
1Н ЯМР (ПМ8О-д6, δ = 2.50, 400 МГц): 11.68/11.59 (широкий с, 1Н), 6.94 (с, 1Н), 6.76 (с, 1Н), 4.76 (м, 1Н), 3.48 (м, 1Н), 3.35-3.29 (м, 1Н), 2.23-1.73 (м, 4Н), 1.39-1.15 (с, 9Н). ЬС (Условие 1): ΐκ = 0.87 мин; >95% индексгомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С12Н20П3О2 238.16; получено: 238.22.
Имидазол 130а имеет ее 98.9%, когда анализируют в хиральных НРЬС условиях, отмеченных ниже. Колонка: СЫга1рак ΆΌ, 10 мкм, 4.6 х 50 мм Растворитель: 1.7% этанол/гептан (изократический) Скорость потока: 1 мл/мин Длина волны: или 220 или 256 нм Относительное ΐκ: 3.25 мин (К), 5.78 мин (8) Пример 130, стадия Ь
130Ь
Ν-Бромсукцинимид (838,4 мг, 4,71 ммоль) добавляют в цикл в течение более 15 мин к охлажденному (лед/вода) СН2С12 (20 мл) раствору имидазола 130а (1,0689 г, 4,504 ммоль) и полученную смесь перемешивают при той же температуре в течение 75 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью системы ПРЕС с обращенной фазой (Н2О/метанол/трифторуксусная кислота), чтобы отделить бромид 130Ь от его дибром-аналога и неизрасходованного исходного продукта. НРЕС элюент нейтрализуют избытком смеси NΗ3/метанол и летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН2С12 и водой и водный слой экстрагируют водой. Объединенную органическую фазу сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения из соединения по примеру 130Ь в виде твердого вещества белого цвета (374 мг).
1Н ЯМР (ПМ8О-д6, δ = 2,50, 400 МГц): 12.12 (широкий с, 1Н), 7.10 (м, 1Н), 4.70 (м, 1Н), 3.31 (м, 1Н; перекрыт водой сигналом), 2.25-1.73 (м, 4Н), 1.39/1.17 (с, 3.8Н + 5.2Н). ЕС (Условие 1): ΐκ = 1.10 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С12Н19Вг^О2 316.07; получено: 316.10.
Пример 130, стадия с
Рд(Рй3Р)4 (78,5 мг, 0,0679 ммоль) добавляют к смеси бромида 130Ь (545 мг, 1,724 ммоль), 2-(4-хлор-
3-(трифторметил)фенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (542.8 мг, 1.771 ммоль) (коммерчески доступный), №НСО3 (477 мг, 5,678 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (12,5 мл) и воды (4,2 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 27 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН2С12 и водой и органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью Вю1аде системы (силикагель, 40-50% смесь этилацетат/гексан), а затем с помощью НРЕС с обращенной фазой (вода/ метанол/трифторуксусная кислота). НРРС элюент обрабатывают избытком смеси NΗ3/метанол и концентрируют. Остаток распределяют между водой и СН2С12 и органический слой сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме для обеспечения из соединения по примеру 130с в виде пены белого цвета (317,4 мг).
- 184 015756 1Н ЯМР (ΌΜ8Θ-ά6, δ = 2.50, 400 МГц): 12.36/12.09/12.03 (широкий с, 1Н), 8.15 (д, I = 1.8, 0.93Н), 8.09 (широкий с, 0.07Н), 8.01 (дд, 1= 8.3/1.3, 0.93Н), 7.93 (м, 0.07Н), 7.74 (м, 1Н), 7.66 (д, I = 8.3, 0.93Н), 7.46 (м, 0.07Н), 4.80 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.30-1.77 (м, 4 ч), 1.40/1.15 (с, 3.8Н+5.2Н). ЬС (Условие 1): ΐκ = 1.52 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+С19Н22С1Р3Х3О2 416.14; получено: 416.17.
Пример 130, стадия б-е
Н
130ά: К = Вос 130е: К = Н
Рб[Р(трет-Ви)3]2 (48 мг, 0.094 ммоль) добавляют к смеси хлорида 130с (245 мг, 0.589 ммоль), бороната 1с (277.1 мг, 0.631 ммоль), КР (106.7 мг, 1.836 ммоль) в ДМФА (6 мл) и нагревают при температуре 110°С в течение ~30 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 (50 мл), водой (20 мл) и насыщенным раствором №НСО3 (1 мл). Водный слой экстрагируют СН2С12 (2х) и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью ВкШще системы (силикагель, этилацетат) для обеспечения карбамата 130б в виде пены грязно-белого цвета (297 мг). ЬС (Условие 1): ΐκ = 1,44 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С37Н44Р3Х6О4 693.34; получено: 693.34.
Снятие защиты с соединения по примеру 130б, которую проводят в соответствии с методикой получения пирролидин 1е, обеспечивает соединение 130е в виде пены светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (ЭМ8О-б6, δ = 2.50, 400 МГц): 11.88 (широкий с, 2Н), 8.16 (д, I = 1.5, 1Н), 8.02 (д, I = 7.8, 1Н), 7.78 (д, I =8.1, 2Н), 7.66 (широкий с, 1Н), 7.48 (широкий с, 1Н), 7.37 (д, I = 8.1, 1Н), 7.28 (д, I = 8.3, 2Н), 4.18 (м, 2Н), 2.99-2.93 (м, 2Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.11-2.01 (м, 2Н), 1-94-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.67 (м, 4Н).
Замечание: несмотря на то, что широкие сигналы соответствующие XII группе пирролидина, показаны в области 2.8-3.2 част./млн, область значений их химического сдвига не может быть определена. ЬС (Условие 1): ΐκ =1.12 мин; >95% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С27Н28Р3Х6 493.23; получено: 493.14.
Пример 130. (1К,1'К)-2,2 '-((2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(Х,Х-диметил-2-оксо-1 -фенипэтанамин)
Соединение по примеру 130 (соль трифторуксусной кислоты) получают из соединения по примеру 130е и Подвески-1 в соответствии с методикой получения соединения по примеру 1 из пирролидина 1е. ЬС (Условие 1): ΐκ = 1.17 мин; >98% индекс гомогенности; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н50Р3Х8О2 815.40; получено: 815.44; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н50Р3Х8О2 815.4009; получено: 815.4013.
Пример 131. 5,5'-(2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пирролидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол)
Соединение по примеру 131 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из соединения по примеру 130е и Подвески-5 в соответствии с методикой получения соединения по примеру 130.
ЬС (Условие 1): ΐκ = 1.19 мин; >98% индекс гомогенности ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С51Н54Р3Х8О2 867.43; получено: 867.51 НРМ8: Вычислено для [М+Н]+ С51Н54Р3Х8О2 867.4322; получено: 867.4315
- 185 015756
Примеры с 131.1-1 по 131.1-2 =хатр!е 1-6е
1) з1ер а
2) 81ер Ь
3) 81ерс
стадия а: Связывание подвсски-4 с НАТО как в описано в Примере 28 стадия е стадия Ь: Удаление СЬг группы с помощью Н2, Рс1/С стадия с: Присоединение соответствующей подвески
Соединения по примерам с 131.1-1 по 131.1-2 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 28 через связующее промежуточное Соединение по примерам 1-6е после присоединения Подвески-4.
Пример 131.1-1. Метил-((1К)-2-((( 18)-1-(5 -(4'-(2-((28)- 1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)этил)(метил)амино)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
Подвеску-1 присоединяют после удаления СВ/ карбамата из соединения по примеру 1-6е с помощью Рв/С/Н2.
ЬСМ8 условия: РЬепошепех ϋΠΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. ΐκ = 1.42 мин ЬКМ8: Вычислено для С45Н49N8Ο4765.39; получено: 765.38 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С^Н^^Од 765.3877; получено: 765.3905 (М+Н)+.
Пример 131.1-2. Метил-(( 1К)-2-(метил(( 18)-1 -(5-(4'-(2-((28)-1 -((2К)-2-фенил-2-( 1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифеиилил)-1Н-имидазол-2-л)этил)амино)-2-
Подвеску-14 присоединяют после удаления СВ/ карбамата из соединения по примеру 1-6е с Р6/С/Н2.
ЬСМ8 условия: РЬепошепех ϋΠΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. ΐκ = 1.45 мин (>95 %) ЬКМ8: Вычислено для Ο^Η^Ν^ 805.42; получено: 805.41 (М+Н)+. НКм8: Вычислено для Ο^Η^Ν^ 805.4190 получено: 805.4214 (М+Н)+.
Пример 131.2. (2Κ)-2-(Диметиламино)-N-метил-2-фенил-N-((18)-1-(5-(4'-(2-((28)-1-((2Κ)-2-фенил-2(1 -пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)этил) ацетамид
Соединение по примеру 131.2 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 131.1-1 и соединения по примеру 131.1-2 через связующее промежуточное соединение по примеру 1-6е после присоединения подвески-1. Подвеску-14 присоединяют после удаления СВ/ карбамата с Р6/С/Н2. ЬСМ8 условия: РЬепошепех ΙΛ.1ΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота,
В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска. ΐκ = 1.28 мин
ПКМ8: Вычислено для С^Н^^Ог 775.44; получено: 775.45 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С/^Η^Ν^
- 186 015756
775.4448; получено: 775.4460 (М+Н)+.
Пример 132. (18)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)- 1-((28)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролиджил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-^№ диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин
Пример 132, стадия а-Ъ
О Вос >Ь
СН2С12 (10 мл) раствор Вг2 (7.63 г, 47.74 ммоль) добавляют по каплям в течение более 5 мин к охлажденному (лед/вода) СН2С12 (105 мл) раствору 1-(6-бромпиридин-3-ил)этанона (9,496 г, 47,47 ммоль) и 48% НВг (0,4 мл). Охлаждающую баню удаляют 40 мин спустя и перемешивание продолжают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 66 ч. Лепешку твердого вещества, которая образуется, фильтруют, промывают СН2С12 и сушат в вакууме, что дает загрязненное соединение 132а в виде твердого вещества грязно-белого цвета (15.94 г).
Вос-Ь-пролин (9,70 г, 45,06 ммоль) добавляют одной порцией к гетерогенной смеси сырого соединения по примеру 132а (15,4 г) и СН3СN (150 мл) и затем сразу по каплям добавляют Εΐ3Ν (13,0 мл, 93,2 ммоль) в течение более 6 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 50 мин, летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой. СН2С12 слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме и полученный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; образец загружают с элюирующим растворителем; 25% ЕЮАс/гексан), что дает соединение 132Ъ в виде очень вязкого масла желтого цвета (11.44 г). 1Н ЯМР (ΌΜ8Ο, δ = 2.5 част./млн; 400 МГц): 8.95 (м, 1Н), 8.25-8.21 (м, 1Н), 7.88 (д, Д = 8.3, 1Н), 5.65-5.46 (м, 2Н), 4.36-4.31 (м, 1Н), 3.41-3.29 (м, 2Н), 2.36-2.22 (м, 1Н), 2.14-2.07 (м, 1Н), 1.93-1.83 (м, 2Ы), 1.40 & 1.36 (две с, 9Н). ЬС (Условие 1): ΐκ = 2.01 мин; >90% индекс гомогенности ЬС/М8: Вычислено для [Μ+Να]+ СпН-ДаША-ОЕ: 435.05; получено: 435.15 Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С17Н22ВгАО5: 413.0712; получено: 413.0717
Пример 132, стадия с
Смесь кетоэфира 132Ъ (1.318 г, 3.19 ммоль) и NН4ΟАс (2.729 г, 35.4 ммоль) в ксилоле (18 мл) нагревают при микроволновом облучении при температуре 140°С в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточное количество насыщенного раствора ЖНСО3 для нейтрализации водной среды. Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью Вю£а§е системы (силикагель; 50% ЕЮАс/гексан), что дает имидазол 132с в виде пены грязно-белого цвета (1.025 г).
1Н ЯМР (ОМ8О, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): 12.33/12.09/12.02 (широкий м, 1Н), 8.74 (д, 1 = 2.3, 0.93Н), 8.70 (видимый широкий с, 0.07Н), 8.03/7.98 (дд для первого пика, 3 = 8.3, 1Н), 7.69/7.67 (широкий м, 1Н), 7.58/7.43 (д для первого пика, 3 = 8.3, 1Н), 4.80 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.36 (м, 1Н), 2.33-2.11 (м, 1Н), 2.04-1.79 (м, 3Н), 1.39/1.15 (видимый широкий с, 3.9Н+5.1Н).
ЬС (Условие 1): ΐ8 = 1,52 мин; >98% индекс гомогенности ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С17Н22В^О4О2: 393.09; получено: 393.19 Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С17НВгН|О2: 393.0926; получено: 393.0909.
Пример 132, стадия й-е
132е:К = Н
Рй(РЪ3Р)4 (115,1 мг, 0,10 ммоль) добавляют к смеси бромида 132с (992 мг, 2.52 ммоль), бороната 1с (1.207 г, 2.747 ммоль), Να1ΙΓ(')3 (698.8 мг, 8.318 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (18 мл) и воде (4 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 90°С в течение 37 ч и
- 187 015756 дают возможность остыть до температуры окружающей среды. Суспензию, которая образуется, фильтруют и промывают водой, а затем 1,2-диметоксиэтаном и сушат в вакууме. Силикагельную фракцию получают из сырого твердого вещества и подвергают флеш-хроматографии (силикагель; ЕЮАс), что дает карбамат 1326 в виде твердого вещества белого цвета, который немного желтеет при стоянии в условиях окружающей среды (1,124 г). 1Н ЯМР показывает, что образец содержит оставшийся МеОН в продукт/МеОН мольное соотношение 1.3. ЕС (Условие 1): ΐΓ = 1,71 мин; >98% индекс гомогенности ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С35Η44N7Ο4: 626.35; получено: 626.64 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С35Η44N7Ο4: 626.3455; 626.3479.
Карбамат 1326 (217 мг) обрабатывают 25% смесью ТГА/СН2С12 (3.6 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 6 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и получают продукт в виде свободного основания с помощью МСХ колонки (МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором NΗ3/ΜеΟΗ), что дает соединение 132е в виде тусклой пены желтого цвета, которая постепенно застывает при стоянии (150.5 мг; масса имеет значение выше теоретического выхода).
1Н ЯМР (^Μ8Ο, δ = 2.5 част. на млн.; 400 МГц): 11.89 (очень широкий, 2Н), 9.01 (д, I = 1.8, 1Н), 8.13 (дд, I = 8.3, 2.2, 1Н), 8.07 (д, I = 8.6, 2Н), 7.92 (д, I = 8.3, 1Н), 7.83 (д, I = 8.5, 2Н), 7.61 (широкий с, 1Н), 7.50 (широкий с, 1Н), 4.18 (м, 2Н), 3.00-2.93 (м, 2Н), 2.90-2.82 (м, 2Н), 2.11-2.02 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.83-1.67 (м, 4Н). [Замечание: заменяемые водороды пирролидина не наблюдают]
ЬС (Условие 1): ΐΓ = 1.21 мин; >98% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С25Н2^7: 426.24; получено: 426.40
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С25Н2^7: 426.2406; получено: 426.2425
Пример 132. (1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-(фенилацетил)-2пирролидииил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридииил)-1Н-имидазол-2-ил)-Гпирролидинил)-ЫАдиметил-2-оксо-1 -феиилэтаиамии
НАТи (41.4 мг, 0.109 ммоль) добавляют к смеси пирролидина 132е (23,1 мг, 0,054 ммоль), (изо-
перемешивают при температуре окружающей среды в течение часа. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают сначала с помощью МСХ (МеОН промывка; 2.0 М ЫН3/МеОН элюирование) и затем с помощью НРЬС с обращенной фазой (НЮ/МеОН/трнфторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру 132 в виде пены желтого цвета (39.2 мг).
ЬС (Условие 1): ΐΓ = 1.37 мин; >98% индекс гомогенности
ЬС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С45Η50N9Ο2: 748.41; получено: 748.53
НГМЗ: Вычислено для [М+Н]+ С45Η50N9Ο2: 748.4087; получено: 748.4090
Соединения по примерам 133-135 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из соединения по примеру 132е путем использования способа, аналогичному способу получения соединения по примеру 132 и подходящиих реагентов.
Примеры 133-135
К
- 188 015756
Пример Наименование соединения —о-- Лу 1к(ЬС- Условие); % индекс гомогенности; М8 данные
133 (1К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2((28)- 1-((2К)-2-гидрокси2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)фенил)-3 пиридиния)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил )-2-оксо-1 фенилэтанол о но 1.49 минуты (Условие 1); >98% БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н4оМ704: 694.31; Получено: 694.42 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ 04!Η4οΝ704: 694.3142, Получено: 694.3164
134 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(6-(4-(2-((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил)амин о)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)фенил)-3пиридинил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат о О Подвеска-4 1.60 минуты (Условие 1); >98% БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдэНдеПдОб: 808.36; Получено: 808.51 НИМ8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н4бМ9О6: 808.3571; Получено: 808.3576
135 5-(2-((28)-1-((2К)-2метокси-2-фенилацетил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-2-(4-(2((28)-1-((2К)-2метокси-2-фенилацетил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5ил)фенил)пиридин о К' 1.60 минуты (Условие 1); >98% БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 722.35; Получено: 722.40 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С43Н44^О4: 722.3455; Получено: 722.3464
Пример 136. (1 К)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1 -((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)^№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин
Пример 136, стадия а и Ь
РдС12(РИ3Р)2 (257 мг, 0.367 ммоль) добавляют к диоксановому (45 мл) раствору 1-бром-4-иод-2метилбензола (3.01 г, 10.13 ммоль) и три-п-бутил(1-этоксивинил)олову (3.826 г, 10.59 ммоль) и нагревают при температуре 80°С в течение ~17 ч. Реакционную смесь обрабатывают водой (15 мл), охлаждают до температуры ~0°С (лед/вода) и затем добавляют в цикл NВ8 (1.839 г, 10.3 ммоль) в течение более 7 мин. Приблизительно через 25 мин перемешивания летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью гравиметрической хроматографии (силикагель; 4% ЕЮЛс/гексан), чтобы получить бромид 136а в виде твердого вещества коричневато-желтого цвета (2.699 г); образец является загрязненным и содержит среди других примесей производные станнана.
2Н ЯМР (СЭС1з, δ = 7.24, 400 МГц): 7.83 (с, 1Н), 7.63 (с, 2Н), 4.30 (с, 2Н), 2.46 (с, 3Н).
^ΥΝ (15 мл) раствор из соединения по примеру 136а (2.69 г, < 9.21 ммоль) по каплям добавляют в течение более 3 мин к ^ΥΝ (30 мл) раствору (8)-Вос-пролина (2.215 г, 10.3 ммоль) и Εΐ3Ν (1.40 мл, 10.04 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в ва
- 189 015756 кууме и остаток распределяют между водой и СН2С12 и органическую фазу сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 15-20% ЕЮЛс/гексан), что дает соединение 136Ь в виде бесцветного вязкого масла (2.74 г).
1Н ЯМР (ЭМ80-й6, δ = 2.50, 400 МГц): 7.98 (м, 1Н), 7.78 (д, I = 8.3, 1Н), 7.72-7.69 (м, 1Н), 5.61-5.41 (м, 2Н), 4.35-4.30 (м, 1Н), 3.41-3.30 (м, 2Н), 2.43 (с, 3Н), 2.33-2.08 (м, 2Н), 1.93-1.83 (м, 2Н), 1.40/1.36 (с, 9Н).
ГС (Условие 1): ΐκ = 1,91 мин; <95% индекс гомогенности
БС/М8: Вычислено для |\Г\а|' С19Н24В^№05.448.07; получено: 448.10
Пример 136, стадия с
Смесь кетоэфира 136Ь (1.445 г, 3.39 ммоль) и NН40Αс (2.93 г, 38.0 ммоль) в ксилоле (18 мл) нагревают при микроволновом облучении при температуре 140°С в течение 80 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточное количество насыщенного раствора №НС03 для нейтрализации водной среды. Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (М§804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флеш хроматографии (силикагель, 40% ЕЮЛс/гексан), что дает имидазол 136с в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1.087 г).
1Н ЯМР (ЭМ80-й6, δ = 2.50, 400 МГц): 12.15/11.91/11.84 (широкий с, 1Н), 7.72-7.24 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.52 (м, 1Н), 3.38-3.32 (м, 1Н), 2.35 (с, 3Н), 2.28-1.77 (м, 4Н), 1.40/1.14 (с, 9Н).
ГС (Условие 1): ΐκ = 1.91 мин; >98% индекс гомогенности
БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С19Н25В^302 405.96; получено: 406.11
Пример 136, стадия й
РйС12йрр£.СН2С12 (50.1 мг, 0.061 ммоль) добавляют в трубку высокого давления, содержащую смесь бромида 136с (538.3 мг, 1.325 ммоль), бис(пинаколато)дибора (666.6 мг, 2.625 ммоль), КОАс (365.8 мг, 3.727 ммоль) и ДМФА (10 мл). Реакционную смесь продувают Ν2 и нагревают при температуре 80°С в течение 24.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточное количество насыщенного раствора №НС03 чтобы сделать рН водной среды нейтральным. Водную фазу экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают с помощью Вю1аде системы (силикагель, 40-50% ЕЮЛс/гексан), что дает боронат 136й в виде пены белого цвета (580 мг). В соответствии с 1Н ЯМР образец содержит оставшийся пинакол в соотношении продукт/пинакол ~3.
1Н ЯМР (ЭМ80-й6, δ = 2.50, 400 МГц): 12.16/11.91/11.83 (широкий с, 1Н), 7.63-7.25 (м, 4Н), 4.78 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.39-3.32 (м, 1Н), 2.48/2.47 (с, 3Н), 2.28-1.78 (м, 4Н), 1.40/1.14/1.12 (широкий с, 9Н),
1.30 (с, 12Н).
ГС (Условие 1): ΐκ = 1.62 мин
БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С25Н37В^04 454.29; получено: 454.15
Пример 136, стадия е-£
136ΐ:Κ = Η
Биарил 136е получают из бромида 132с и бороната 136й в соответствии с условиями связывания, представленными для получения биарил 132й.
ГС (Условие 1а): Ц = 1.32 мин; >90% индекс гомогенности
БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С36Н45Ну04 640.36; получено: 640.66
Снятие защиты с биарила 136е осуществляют в соответствии с методикой получения пирролидина 132е, что дает соединение 136£ в виде пены светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (ЭМ80-й6, δ = 2.50, 400 МГц): 11.88 (широкий с, 2Н), 9.02 (д, I = I, 1Н), 8.12 (дд, I = 8.4,
- 190 015756
2.3, 1Н), 7.67 (с, 1Н), 7.64-7.62 (м, 2Н), 7.50 (д, I = 8.3, 1Н), 7.46 (широкий с, 1Н), 7.40 (д, I = 7.8, 1Н), 4.21- 4.14 (м, 2Н), 3.00-2.93 (м, 2Н), 2.90-2.82 (м, 2Н), 2.40 (с, 3Н), 2.11-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.66 (м, 4Н). [Замечание: сигнал КН группы пирролидина обнаруживается в области 3.22-2.80 и является слишком широким, чтобы определить точное значение химического сдвига]
ЬС (Условие 1): ΐκ = 0.84 мин
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С26Н30К7 440.26; получено: 440.50
Пример 136. (1Е)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2Е)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)К,К-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин
Соединение по примеру 136 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из соединения по примеру 136Ь в соответствии с методикой получения соединения по примеру 132 из соединения по примеру 132е. 1.05 мин (Условие 1); >98%
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С46Н52К9О2: 762.42, получено: 762.77
НЕМ8: Вычислено для [М+Н]+ С46Н52К9О2: 762.4244; получено: 762.4243
Пример 138. Метил-((1Е)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2Е)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-2-метилфенил)-3-пиридинил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат
Соединение по примеру 138 получают подобным образом из пирролидина 136Г и Подвески-4. 1.60 минут (Условие 1); >98%
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С46Н48К9О6: 822.37; получено: 822.74
НЕМ8: Вычислено для [М+Н]+ С46Н48К9О6: 822.3728; получено: 822.3760
Пример 139. К-((1Е)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2Е)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)ацетамид
НАТи (99.8 мг, 0.262 ммоль) добавляют к смеси из соединения по примеру 132е (54.1 мг, 0.127 ммоль), (Е)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилуксусной кислоты (98.5 мг, 0.392 ммоль) и изоΡγ2ΕϊΝ (100 мкл,0.574 моль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 70 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), где НРЬС элюент обрабатывают избытком 2.0 N КНз/МеОН перед удалением летучего компонента в вакууме. Полученный продукт распределяют между СН2С12 и водой и водную фазу экстрагируют СН2С12 (2х). Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Карбамат 139 получают в виде пленки из пены белого цвета (82.3 мг).
ЬС (Условие 1): ΐκ = 1.97 мин; >95% индекс гомогенности.
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С51Н58К9О6: 892.45; получено: 892.72
- 191 015756
Пример 139Ъ, стадия Ъ
С карбамата 139а снимают защиту с образованием амина 139Ъ, исходя из методики, описанной для получения пирролидина 132е из соединения по примеру 1326. ЕС (Условие 1): ΐκ = 1.37 мин; >95% индекс гомогенности ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оу 692.35; Получено: 692.32
Пример 139. N-((1Κ)-2-((28)-2-(5-(6-(4-(2-((28)-1-((2Κ)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-3-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)ацетамид
Уксусный ангидрид (20 мкл, 0.212 ммоль) добавляют к ДМФА (1.5 мл) раствору соединения 139Ъ (31,2 мг, 0,045 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение часа. К реакционной смеси добавляют Ν^/МеОН (1.0 мл 2Ν) и перемешивание продолжают в течение 100 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью НЕЕС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру 139 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (24.1 мг).
ЕС (Условие 1): ΐκ = 1.53 мин; >98% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Од 776.37; получено: 776.38
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Од 776.3673; получено: 776.3680
Пример 140. Метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат
Пример 140, стадия а
140а
ΗΑΤυ (19.868 г, 52.25 ммоль) добавляют к гетерогенной смеси ^СЪ/^-пролина (12.436 г, 49.89 ммоль) и НС1 соли 2-амино-1-(4-бромфенил) этанона (12.157 г, 48.53 ммоль) в ДМФА (156 мл). Смесь опускают на баню воды со льдом и затем сразу по каплям к ней добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (27 мл, 155 ммоль) в течение более 13 мин. После завершения добавления основания охлаждающую баню удаляют и полученную реакционную смесь перемешивают в течение еще 50 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме; к полученному сырому твердому веществу добавляют воду (125 мл) и полученную смесь перемешивают в течение приблизительно часа. Твердое вещество грязно-белого цвета фильтруют и промывают обильно водой и сушат в вакууме, что дает кетоамид 140а в виде твердого вещества белого цвета (20.68 г).
1Н ЯМР (БМ8О-66, δ= 2.5 част./млн, 400 МГц): 8.30 (м, 1Н), 7.91 (м, 2Н), 7.75 (д, I = 8.5, 2Н), 7.387.25 (м, 5Н), 5.11-5.03 (м, 2Н), 4.57-4.48 (м, 2Н), 4.33-4.26 (м, 1Н), 3.53-3.36 (м, 2Н), 2.23-2.05 (м, 1Н), 1.94-1.78 (м, 3Н).
ЕС (Условие 1): = 1.65 мин; 98% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^Вг^Од 445.08; получено: 445.31
Пример 140, стадия Ъ
140Ь СЬг
Кетоамид 140а (10.723 г, 24.08 ммоль) превращают в соединение 140Ъ в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза карбамата 132с, за исключением того, что сырой продукт
- 192 015756 очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 50% ЕЮАс/гексан). Бромид 140Ь извлекают в виде пены грязно-белого цвета (7.622 г).
1Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, δ 2.5 част./млн, 400 МГц): 12.23/12.04/11.97 (м, 1Н), 7.73-6.96 (м, 10Н), 5.11-4.85 (м, 3Н), 3.61 (м, 1Н), 3.45 (м, 1Н), 2.33-184(м, 4Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 1.42 мин; >95% индекс гомогенности
БС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С21Н21ВгЫ3О2: 426.08; получено: 426.31
НКМЗ: Вычислено для [М+Н]+ С21Н21ВгЫ3О2: 426.0817; получено: 426.0829
Оптическую чистоту соединения по примеру 140Ь оценивают, используя следующие хиральные НРБС способы и наблюдают ее 99%.
Колонка: СЫга1рак АО, 10 мкм, 4.6 х 50 мм
Растворитель: 20% этанол/гептан (изократический)
Скорость потока: 1 мл/мин
Длина волны: 254 нм
Относительное ΐκ: 1.82 мин (К), 5.23 мин (8)
Пример 140, стадия с
Рб(РЬ3Р)4 (208 мг, 0.180 ммоль) добавляют в трубку высокого давления, содержащую смесь бромида 140Ь (1.80 г, 4.22 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,146 г, 8,45 ммоль), КОАс (1,8 г, 11,0 ммоль) и 1,4диоксана (34 мл). Реакционную трубку продувают азотом, закрывают и нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение 23 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между СН2С12 (70 мл) и водной средой (22 мл воды + 5 мл насыщенного раствора ЫаНСО3). Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Маслянистый остаток кристаллизуют из смеси ЕЮАс/гексан, что дает две порции бороната 140с в виде твердого вещества желтого цвета (1.52 г). Маточный раствор упаривают в вакууме и полученный продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 20-35% ЕЮАс/СН2С12), что дает дополнительное количество из соединения по примеру 140с в виде твердого вещества грязнобелого цвета, содержащего оставшийся пинаколом (772 мг).
БС (Условие 1): Ц =1.95 мин
БС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С27Н33ВЫ3О4: 474.26; получено: 474.31
Пример 140, стадия б-е
140е- н = н
Арилбромид 132с связывают с боронатом 140с, что дает соединение 140б, исходя из методики, аналагочной методике, представленной для синтеза биарила 132б. Образец содержит дезбром модификации 132с в виде примеси. Переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
БС (Условие 1): Ц = 1.72 мин; -85% индекс гомогенности
БС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С38Н42Ы7О4: 660.33; получено: 660.30
Смесь 10% Рб/С (226 мг), биарила 140б (1.25 г) и МеОН (15 мл) перемешивают в атмосфере водорода из баллона в течение -160 ч, где подачу водорода возобновляют периодически при необходимости. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит®) и фильтрат упаривают в вакууме, что дает сырое соединение 140е в виде пены желтовато-коричневого цвета (911 мг). Переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
БС (Условие 1): Ц =1.53 мин
БС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С30Н36Ы7О2: 526.29; получено: 526.23
Пример 140, стадия Г-д
140д: Н = Н
Пирролидин 140д получают из соединения по примеру
140е и Подвески-4, через промежуточное образование карбамата 140Г, путем последовательного применения методик образования амида и Вос- 193 015756 снятия защиты, используемых при синтезе соединения по примеру 132.
ЬС (Условие 1): 1И = 1.09 мин; -94% индекс гомогенности
ЬС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^Л: 617.30; получено: 617.38
Пример 140. Метил-(( 1 К)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1 -((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру 140 синтезируют из пирролидина 140д и Подвески-1, исходя из методики, аналогичной методики, представленной для получения соединения по примеру 132 из промежуточного из соединения по примеру 132е. 1.15 мин (Условие 1); >98% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^: 778.38; получено: 778.48
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н40^С4: 778.3829; получено: 778.3849
Соль трифторуксусной кислоты примеров 141-143 синтезируют из промежуточного из соединения по примеру 140д и подходящих реагентов аналогичным образом.
Примеры 141-143 ох
Пример Наименование соединения о А/ НС-Условие); % индекс гомогенности; М8 данные
141 метил-((1К)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5-(4- (5-(2-((28)-1-((2К)тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2пиридинил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)кар бамат А 1.15 минуты (Условие 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 715.34; Получено: 715.44 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СюШзЫзОз: 715.3356; Получено: 715.3381
142 метил-((1К)-2-((28)-2(5-(4-(5-(2-((28)-1-((1метил-4- пиперидинил)карбони л) -2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2пиридинил)фенил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо1 -фенилэтил)карбамат О 1.07 минуты (Условие 1); >98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н48М9О4: 742.38; Получено: 742.48 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η48Ν9Ο4: 742.3829; Получено: 742.3859
143 метил-((1Е)-2-оксо-1фенил-2-((28)-2-(5-(4(5-(2-((28)-1-(3пиридинилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2пиридинил)фенил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)кар бамат А § 1.09 минуты (Условие 1);>98% ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ42Η42Ν9Ο4: 736.34; Получено: 736.44 НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н4^9О4: 736.3360; 736.3344
- 194 015756
Пример 144. Метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4-(5-(2-((28)-1-(4-морфолинилкарбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-2-пиридинил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат
ДМФА (1.5 мл) раствор морфолин-4-карбонилхлорида (8.5 мг, 0.057 ммоль) добавляют к смеси изоΡγ2Ε1Ν (20 мкл, 0.115 ммоль) и соединения по примеру 140д (27.3 мг, 0.044 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 100 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью ИРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру 144 в виде пены желтого цвета (34.6 мг). 1.17 мин (Условие 1); >98%
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н4А9О5: 730.35; получено: 730.42
Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н4А9О5: 730.3465; получено: 730.3477
Пример 145. Диметил-(2,2'-6ипиридин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидинил((18)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамат о
Пример 145, стадия а-Ъ
145Ь:К = Н
Рй(Рй3Р)4 (9.6 мг, 0.008 ммоль) и Ь1С1 (28 мг, 0.67 ммоль) добавляют к смеси арилбромида 132с (98.7 мг, 0.251 ммоль) и гексаметилдиолова (51.6 мг, 0.158 ммоль) и нагревают при температуре 80°С в течение ~3 дней. Летучий компонент удаляют в вакууме и полученный сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 0-10% МеОН/ЕЮАс), а затем с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота). НРЬС элюент нейтрализуют избытком 2.0 N раствора NИ3ΜеΟИ и летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН2С12 и водой и водную фазу промывают СН2С12 (2х). Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает карбамат 145 в виде масляной пленки (8.7 мг).
ГС (Условие 1): = 1.68 минут; >98% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С34Н4А8О4: 627.34; получено: 627.47
Карбамат 145а превращают в пирролидин 145Ъ в соответствии с методикой получения из соединения по примеру 132е из соединения по примеру 132й.
1Н ЯМР (БМ8О, δ = 2.5 част. на млн.; 400 МГц): 12.02 (широкий сигналом, 2Н), 9.04 (д, I = 1.6, 2Н),
8.34 (д, I = 8.3, 2Н), 8.20 (дд, I = 8.3, 2.3, 2Н), 7.67 (широкий с, 1Н), 4.21 (м, 2Н), 3.00-2.85 (м, 4Н), 2.122.04 (м, 2Н), 1.95-1.68 (м, 6Н). [Замечание: сигнал NИ группы пирролидина не наблюдают].
ГС (Условие 1): = 1.17 мин; >98% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С24Н2А8: 427.24; получено: 427.13
Пример 145. Диметил-(2,2'-бипиридин-5,5'-диилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил((18)-2-оксо-1-фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат
Соединение по примеру 145 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из соединения по примеру 145Ъ в соответствии с методикой получения соединения по примеру 132 из соединения по примеру 132е.
ГС (Условие 1): = 1.63 мин; 98% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н4А10О6: 809.35; получено: 809.40
- 195 015756
Пример 146. (1В)-2-((28)-2-(5-(5-(4-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-№,№ диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин
н-ВиЬ1 (12.0 мл 2.5М/гексан, 30 ммоль) по каплям добавляют в течение более 15 мин к охлажденному (-78°С) толуольному (300 мл) полураствору 2,5-дибромпиридина (6.040 г, 25.5 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2,5 ч. К загрузке добавляют трет-бутил-2-(метокси(метил)амино)-2оксоэтилкарбамат (2,809 г, 12.87 ммоль) в течение более 7 мин и перемешивание продолжают в течение 1,5 ч при температуре -78°С. Баню с температурой -78°С заменяют на баню с температурой -60°С, которой дают возможность нагреться до температуры -15°С в течение более 2,5 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором ΝΙΙ.ιίΊ (20 мл) и полученной смеси дают возможность нагреться до температуры окружаюшей среды и органический слой отделяют и упаривают в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 15% ЕЮЛс/гексан), что дает полутвердое вещество красновато-коричневого цвета, которое промывают гексаном, чтобы удалить цветной остаток. Пиридин 146 извлекают в виде окрашенного, в красный цвет твердого вещества (842 мг).
1Н ЯМР (БМ80, δ = 2.5 част. на млн.; 400 МГц): 8.89 (д, I = 2.3, 1Н), 8.30 (дд, I = 8.4, 2.4, 1Н), 7.90 (д, I = 8.3, 1н), 7.03 (широкий т, I = 5.7; 0.88Н), 6.63 (видимый широкий с, 0.12н), 4.55 (д, I = 5.8, 2Н), 1.40/1.28 (две видимый с, 7.83Н + 1.17Н).
ЕС (Условие 1): = 2.00 мин; >95% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+№]+ С12Н15В1На^03: 337.02; получено: 337.13
Пример 146, стадия Ь
146Ь
48% НВг (1.0 мл) по каплям добавляют к диоксановому (5.0 мл) раствору карбамата 146а (840 мг, 2.66 ммоль) в течение более 3 мин и полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17,5 ч. Осадок фильтруют и промывают диоксаном и сушат в вакууме, что дает аминовую НВг соль 146Ь в виде твердого вещества грязно-белого цвета (672.4 мг; точный молевый эквивалент НВг соли не определяют).
1Н ЯМР (0М80, δ = 2.5 част. на млн.; 400 МГц): 8.95 (д, I = 2.3, 1 Н), 8.37 (дд, I = 8.4, 2.3, 1Н), 8.2 (широкий с, 3Н), 8.00 (д, I = 8.3, 1Н), 4.61 (с, 2Н).
ЕС (Условие 1): Ц = 0.53 мин
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С7Н8В1Н20: 214.98; получено: 215.00
Пример 146, стадия с
146с изо-Рг2ЕШ (2.3 мл, 13.2 ммоль) по каплям добавляют в течение более 15 мин к гетерогенной смеси амина 146Ь (1.365 г), (З)-Вос-пролина (0.957 г, 4.44 ммоль) и НАТи (1.70 г, 4.47 ммоль) в ДМФА (13.5 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение часа. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между ЕЮАс (40 мл) и водной средой (20 мл воды + 1 мл насыщенного раствора NаНСΟ3). Водный слой промывают ЕЮАс (20 мл) и объединенную органическую фазу сушат (М§804), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 40-50% ЕЮАс/гексан), что дает кетоамид 146с в виде тусклой пены желтого цвета (1.465 г).
1Н ЯМР (0М80, δ = 2.5 част. на млн.; 400 МГц): 8.90 (д, I = 2.3, 1Н), 8.30 (дд, 1= 8.5, 2.4, 1Н), 8.018.07 (м, 1Н), 7.90 (д, 1= 8.3, 1Н), 4.6 (м, 1Н), 4.64 (дд, 1= 19.1, 5.5, 1Н); 4.19 (м, 1Н), 3.39 (м, 1Н), 3.32-3.26 (м, 1Н), 2.20-2.01 (м, 1Н), 1.95-1.70 (м, 3Н), 1.40/1.35 (две видимый с, 9Н).
ЕС (Условие 1): Ц =1.91 мин
ЬС/М8: Вычислено для [М+№]+ С17Н22ВгН3Ма04: 434.07; получено: 433.96.
- 196 015756
Пример 146, стадия б
Смесь кетоамида 146с (782,2 мг, 1,897 ммоль) и ИН4ОАс (800 мг, 10,4 ммоль) в ксилоле нагревают при микроволновом облучении (140°С) в течение 90 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток осторожно распределяют между СН2С12 и водой, куда добавляют достаточное количество насыщенного раствора ИаНСО3 для его нейтрализации. Водную фазу экстрагируют СН2С12 (2х) и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 50% СН2С12/Е1ОАс), что дает имидазол 146б в виде твердого вещества грязно-белого цвета (552.8 мг).
1Н ЯМР (ПМ8О, δ = 2.5 част. на млн.; 400 МГц): 12.49/12.39/12.15/12.06 (широкий с, 1Н), 8.62 (видимый широкий с, 0.2Н), 8.56 (д, I = 2, 0.8Н), 8.02 (широкий д, 1= 8.5, 0.2Н), 7.97 (широкий д, I = 7.8, 0.8Н), 7.77 (д, 1 = 8.6, 0.8Н), 7.72 (д, 1 = 8.6, 0.2Н), 7.61-7.49 (м, 1Н), 4.93-4.72 (м, 1Н), 3.53 (м, 1Н), 3.413.32 (м, 1Н), 2.33-1.77 (м, 4Н), 1.39/1.14 (видимый широкий с, 3.7Н+5.3Н).
ЕС (Условие 1): 1К = 1.67 мин; >95% индекс гомогенности
ЬС/М8: Вычислено для [М+Иа]+ С17Н21ВгИ4ИаО2: 415.08; получено: 415.12
Пример 146, стадия е
ΙΝ ι
Вос
146е (Κι = Η, К2 = 8ЕМ) или (Κι = 8ЕМ, К2 = Н)
ИаН (60%; 11.6 мг, 0.29 ммоль) добавляют одной порцией к гетерогенной смеси имидазола 146б (80 мг, 0.203 ммоль) и ДМФА (1.5 мл) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 30 мин. По каплям добавляют 8ЕМ-С1 (40 мкл, 0,226 ммоль) в течение более 2 мин к указанной выше реакционной смеси и перемешивание продолжают в течение 14 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой и СН2С12. Водный слой экстрагируют СН2С12 и объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью флеш-хроматографии (силикагель; 20% ЕЮАс/гексан), что дает соединение 146е в виде бесцветного вязкого масла (87.5 мг). Точную региохимию из соединения по примеру 146е не определяют.
1Н ЯМР (СБСЬ, δ = 7.4 част. на млн.; 400 МГц): 8.53 (д, 1 = 2.2, 1Н), 7.90-7.72 (м, 2Н), 7.52 (с, 1Н), 5.87 (м, 0.46Н), 5.41 (м, 0.54Н), 5.16 (д, 1= 10.8, 1Н), 5.03-4.85 (м, 1Н), 3.76-3.42 (м, 4Н), 2.54-1.84 (м, 4Н), 1.38/1.19 (широкий с, 4.3Н + 4.7Н), 0.97-0.81 (м, 2н), -0.03 (с, 9н).
ЕС (Условие 1): 1К = 2.1 мин
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С23Н36ВгИ4О381: 523.17; получено: 523.24
- 197 015756
Пример 146, стадия £
146Т: = Н, К2 = 8ЕМ) ог = 8ЕМ, К2 = Н)
Рб(РЬ3Р)4 (24,4 мг, 0,021 ммоль) добавляют к смеси имидазола 146е (280 мг, 0,535 ммоль), соединения по примеру 1с (241.5 мг, 0.55 ммоль) и КНСО3 (148,6 мг, 1,769 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (4.8 мл) и воде (1,6 мл). Реакционную смесь продувают азотом, нагревают на масляной бане при температуре 80°С в течение ~24 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме. Остаток распределяют между СН2С12 и водой и органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырой продукт очищают с помощью Вкйаде системы (силикагель; 75-100% ЕЮАс/гексан), а затем с помощью НРЕС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота). НРЕС элюент нейтрализуют 2М раствором КН3МеОН и упаривают в вакууме и остаток распределяют между водой и СН2С12. Органический слой сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает соединение 146£ в виде пены белого цвета (162 мг).
ЕС (Условие 1): ΐκ = 2.1 мин
ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н58К7О581: 756.43; получено: 756.55
Пример 146, стадия д
Карбамат 146£ (208 мг, 0.275 ммоль) обрабатывают смесью 25% ТРА/СН2С12 (4,0 мл) и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток вначале выделяют в виде свободного основания с помощью МСХ (МеОН промывка; 2,0 М КН3МеОН элюирование) и затем очищают с помощью НРЕС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота) и полученный продукт вновь выделяют в виде свободного основания (МСХ), что дает пирролидин 146д в виде в виде масляной пленки (53.7 мг).
1Н ЯМР (ОМ8О, δ = 2.5 част./млн; 400 МГц): 1.88 (видимый широкий с, 2Н), 8.83 (д, I = 2.1, 1Н), 8.07 (дд, I = 8.3/2.3, 1Н, 7.87 (д, I =8.5, 1Н), 7.84 (д, I = 8.3, 2Н), 7.71 (д, I = 8.3, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.50 (широкий с, 1Н), 4.18 (м, 2Н), 3.00-2.94 (м, 2Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.11-2.02 (м, 2Н), 1.95-1.86 (м, 2Н), 1.831.67 (м, 4Н).
ЕС (Условие 1): ΐκ = 0.95 мин; >98% индекс гомогенности
ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С25Н28К7: 426.24; получено: 426.27
Пример 146. (1Е)-2-((28)-2-(5-(5-(4-(2-((28)-1-((2Е)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Х,Кдиметил-2-оксо-1-фенилэтанамин
Соединение по примеру 146 (соль трифторуксусной кислоты) синтезируют из пирролидина 146д в соответствии с методикой получения соединения по примеру 132 из промежуточного из соединения по примеру 132е.
ЕС (Условие 1): ΐκ = 1.42 мин; 96,5% индекс гомогенности
ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н50К9О2: 748.41; получено: 748.57
НЕМ8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н50К9О2: 748.4087; получено: 748.4100
Пример 147. Метил-((1Е)-2-((28)-2-(5-(5-(4-(2-((28)-1-((2Е)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)фенил)-2-пиридинил)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат
Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру 147 получают подобным образом из промежуточного из соединения по примеру 146д, путем использования Подвески-4.
- 198 015756
РС (Условие 1): ΐΒ = 1.66 мин; 95% индекс гомогенности,
ЬС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С45Н46^О6: 808.36; получено: 808.55
Пример 148. (1В, В')-2,2 '-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(4В)-1, изотиазолидин-4,3диил))бисП№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин)
Пример 148, стадия а
Раствор брома (1.3 мл, 25.0 ммоль) в 15 мл ледяной уксусной кислоты по каплям добавляют к раствору 4-4'-диацетилбифенила (3,0 г, 12,5 ммоль) в 40 мл уксусной кислоты при температуре 50°С. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Высаженный продукт отфильтровывают и повторно кристаллизуют из хлороформа, что дает 1,1'-(бифенил-4,4'диил)бис(2-бромэтанон) (3.84 г, 77.5%) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-ϋ) δ част. на млн. 8.09 (4Н, д, I = 7.93 Гц) 7.75 (4Н, д, I = 8.24 Гц) 4.47 (4Н, с)
Номинальный/ЬВМЗ - Вычислено для 369.07 получено; (М+Н)+- 397.33, (М-Н)- - 395.14
Пример 148, стадия Ь
.2НС1
Диформиламид натрия (3.66 г, 38.5 ммоль) добавляют к суспензии 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2бромэтанона) (6,1 г, 15,4 ммоль) в 85 мл ацетонитрила. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 300 мл 5% НС1 в этаноле и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3.5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и помещают в холодильник на час. Высаженное твердое вещество собирают, промывают 200 мл смеси 1:1 этанол/эфир, а затем 200 мл пентанона и сушат в вакууме, что дает дигидрохлорид 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2-аминоэтанон) (4.85 г, 92%). Переносят на следующую стадию без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-66) δ част. на млн. 8.47-8.55 (4Н, м) 8.11-8.17 (4Н, м) 8.00 (4Н, д, I = 8.42 Гц) 4.59-4.67 (4Н, м).
ЬСМЗ - РЬепошепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0,1% трифторуксусная кислота, 1В = 0.44 мин, вычислено для С16Н16^О2 268.31; получено; 269.09 (М+Н)+.
Пример 148, стадия с
К перемешиваемому раствору 1,1'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2-аминоэтанон) дигидрохлорида (0.7 г, 2.1 ммоль), №(трет-бутоксикарбонил)-Ь-тиопролина (0.96 г, 4.2 ммоль) и НАТи (1.68 т, 4.4 ммоль) в 14 мл ДМФА добавляют диизопропилэтиламина (1.5 мл, 8.4 ммоль) по каплям в течение более 5 мин. Полученное прозрачного желтого цвета раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (14 ч) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между смесью 20% метанол/хлороформ и водой. Водную фазу промывают один раз смесью 20% метанол/хлороформ. Объединенную органику промывают рассолом, сушат (М§ЗО4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Хроматографируют на силикагеле с помощью градиента элюирования 10-50% смесью этилацетат/СН2С12, что дает (48,4'8)-трет-бутил-4,4'-(2,2'-(бифенил-4,4'-диил)бис(2-оксоэтан-2,1диил))бис(азанедиил)бис(оксометилен)дитиазолидин-3-карбоксилат (0.39 г, 27%) в виде пены оранжевого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, I )МЗО-сР) δ част. на млн. 8.38 (2Н, с) 8.12 (4Н, д, 7 = 8.56 Гц) 7.94 (4Н, д, I = 8.56
- 199 015756
Гц) 4.60-4.68 (4Н, м) 4.33-4.38 (2Н, м) 3.58-3.68 (2Н, м) 3.38 (2Н, с) 3.08-3.18 (2Н, м) 1.40 (18Н, с)
ЬСМ8 - ^а!ег-8иийге С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, 1К = 3.69 мин, вычислено для С34Н42Х4О882 698.85; получено; 699.12 (М+Н)+.
Пример 148, стадия 6
(48,4'8)-трет-Бутил-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))дитиазолидин-3-карбоксилат (0.39 г, 0.56 ммоль) и ацетат аммония (0.43 г, 5.6 ммоль) суспендируют в 8 мл о-ксилола в реакционном сосуде для микроволнового облучения. Смесь нагревают в обычных условиях микроволнового облучения при температуре 140°С в течение 70 мин и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 30 мл смеси 20% метанол/хлороформ и промывают 10% ХаНСО3 (водный раствор). Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Сырой продукт хроматографируют на силикагеле с помощью градиента элюирования 1-6% смесью метанол/СН2С12, что дает (48,4'8)-трет-бутил-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2диил))дитиазолидин-3-карбоксилат (0,15 г, 41%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ част./млн. 12.02 (2Н, с) 7.70-7.88 (10Н, м) 5.28-5.37 (2Н, м) 4.68 (2Н, д, 1 = 9.16 Гц) 4.47-4.55 (2Н, м) 3.46 (2Н, с) 3.23 (2Н, с) 1.26-1.43 (18Н, м)
ЬСМ8 - Йипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3,0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, 1К = 1.96 мин, вычислено для С34Н4Ж6О482 660.85; получено; 661.30 (М+Н)+, 659.34 (М-Н)-
Пример 148, стадия е
.4НС1
К раствору (48,4'8)-трет-бутил-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))дитиазолидин-3-карбоксилата в 1 мл диоксана добавляют 0.3 мл 4.0М раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество рыжего цвета сушат в вакууме, что дает тетрагидрохлорид 4,4'бис(2-((8)-тиазолидин-4-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенила (0.12 г, 100%) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ част./млн. 8.09 (2Н, с) 8.01 (4Н, д, 1 = 8.55 Гц) 7.90 (4Н, д, 1 = 8.55 Гц) 5.08 (2Н, т, 1 = 6.10 Гц) 4.38 (2Н, д, 1 = 9.16 Гц) 4.23 (2Н, д, 1 = 9.46 Гц) 3.48-3.54 (2Н, м,) 3.35- 3.41 (2Н, м)
ЙСМ8 - Йипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, 1К =1.70 мин, вычислено для С24Н2Ж682 460.62; получено; 461.16 (М+Н)+, 459.31 (М-Н)-
Пример 148. (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(4К)-1, изотиазолидин-4,3диил')')бис(\,\-диметил-2-оксо-1-фенил)танамин')
К перемешиваемому раствору тетрагидрохлорида (4,4'-бис(2-((8)-тиазолидин-4-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенила (0.028 г, 0.046 ммоль), (К)-2-(диметиламино)-2-фенилуксусной кислоты (Подвеска-1, 0.017 г, 0.0.10 ммоль) и ΗΑΤυ (0.039 г, 0.10 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют диизопропилэтиламин (0.05 мл, 0.28 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЙС с обращенной фазой для обеспечения (2К,2'К)-1,1'-((48,4'8)-4,4'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол5,2-диил))бис(тиазолидин-4,3-диил))бис(2-(диметиламино)-2-фенилэтанон), соли трифторуксусной кислоты (0.012 г, 21%).
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ част./млн 7.59-7.91 (20Н, м) 5.62 (2Н, дд, 1 = 6.56, 2.59 Гц) 4.99 (2Н, д, 1 = 8.85 Гц) 4.82/4.35 (2Н, с) 4.22 (2Н, с) 3.42 (2Н, с) 3.25 (2Н, с) 2.35-2.61 (12Н, м)
ЙСМ8 - Йипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 7.0 мин градиент, 1 мин время удер
- 200 015756 жания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония мобильная фаза 1К = 3.128 мин.
Номинальный/ЬКМ8 - Получено для С44Н46К80282 783.03; получено: 783.28 (М+Н)+ Точный/НКМ8 - Получено для С^тК^Зз 783.3263; 783.3246 (М+Н)+
Соединения по примерам 149 и 150 получают аналогичным образом, как представлено для получения соединения по примеру 148._______________
Пример Наименование соединения Структура. Данные
Пример 149 диметил-(4,4'бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2диил(4К)-1,3тиазолидин-4,3диил(( 1В)-2-оксо-1 фенил-2,1этандиил)))бискарбам ат ЧЪт-о-о-ШР Г1''у=О . ' ....... ЭйУЫИ А у° из соединения по Примеру 148е и Подвески-4 18 3.0 х 50шт, от 0 до 100% В в течение более 7.0 минут градиент, 1 минута время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония) ЕКМ8: Вычислено для €44Η42Ν8Ο652 842.99 Получено: 843.25 (М+Н)+ НК.М8: Вычислено для С44Н.г№Об82 843.2747 Получено: 843.2724 (М+Н)+
Пример 150 (4К,4'К)-4,4’-(4,4’бифенилдии лбис( 1Нимидазол-5,2диил))бис(3 - ((2К.)тетрагидро-2фуранилкарбонил)1,3-тиазолидин) из соединения по Примеру 148е и тетрагидрофуранкарбоново й кислоты = 4.32 минуты (НРЬС - Х-ТеггаС-18 4.6х 50тт, от 0 до 100% В в течение более 10.0 минут градиент, 1 минута время удержания, А =10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота) ЬКМ5: Вычислено для С34Н3бМбО482 656.83 Получено: 657.32 (М+Н)+
Пример 151. (1 К, 1 'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(( 1-метил-1 Н-имидазол-4,2-диил)(28)-2,1 пирролидиндиил))бис(К,К-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин)
Ме
Ме
Пример 151, стадия а
Ме
Ме
К перемешиваемому раствору соединения по примеру 1ά, (28,2'8)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(бифенил4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-4,2-диил))дипирролидин-1-карбоксилата (100 мг, 0.16 ммоль) и иодметана (40 мкл, 0.16 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляют гидрид натрия (40%) (21.2 мг, 0.352 ммоль). Через 5 ч при температуре окружающей среды смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой реакционный продукт 151а, (28,2'8)-трет-бутил2,2'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1 -метил-1 Н-имидазол-4,2
- 201 015756 диил))дипирролидин-1-карбоксилат (- 90 мг) переносят на следующую стадию без дополнительной очистки (чистота - 85%)
БСМЗ: Вычислено для: С38Н48Л6О4 652.83; получено: 653.51 (М+Н)+. Следует признать, что многократное метилирование изомеров являются возможными в этой реакции и отсутствие опыта, чтобы определить указанные действия.
Соединение 151а, (2З,2'З)-трет-бутил-2,2'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1-метил-1Н-имидазол-4,2диил))дипирролидин-1-карбоксилат (100 мг, 0.153 ммоль) обрабатывают 4М раствором НС1/диоксан (20 мл). Через 3 ч при температуре окружающей среды, смесь концентрируют при пониженном давлении. Сырой реакционный продукт продукт, 4,4'-бис(1-метил-2-((з)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4ил)бифенил (-110 мг, НС1 соли) переносят на следующую стадию без дополнительной очистки (чистота - 85%)
БСМЗ: Вычислено для: С28Н32Л6 452.59; получено: 453.38 (М+Н)+.
Присутствуют многочисленные имидазольные изомеры и их не отделяют.
Пример 151.
НАТи (58.9 мг, 0.150 ммоль) добавляют к смеси из соединения по примеру 151Ь, 4,4'-бис(1-метил2-((З)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-ил)бифенила (45.0 мг, 0.075 ммоль), (изо-Рг)2Е1Л (78 мкл, 0.451 ммоль), Подвески-1 и (К)-2-(диметиламино)-2-фенилуксусной кислоты (0.026 мг 0.150 ммоль) в ДМФА (1.0 мл). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды пока связывание не закончится, как определяют с помощью БС/МЗ анализа. Очистку осуществляют с помощью препаративной ПРЕС с обращенной фазой (^а1ег8-Зипйге 30 х 100 мм З5, определение при 220 нм, скорость потока 30 мл/минуту, от 0 до 90% В в течение более 14 мин; А = 90% вода, 10% АСЛ, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90 % АСЛ, 0.1% трифторуксусная кислота) для обеспечения двух изомеров 151, (2К,2'К)-1,1'-((2З,2'З)-2,2'-(4,4'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1-метил-1Н-имидазол-4,2-диил))бис(пирролидин2,1-диил))бис(2-(диметиламино)-2-фенилэтанон), соли трифторуксусной кислоты.
Изомер 1. (1 К, 1 'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(( 1-метил-1Н-имидазол-4,2-диил)(2З)-2,1пирролидиндиил))бис(Л,Л-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин) (8 мг, 8.6%) в виде бесцветного воска.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-б6) δ част. на млн. 1.84-2.25 (м, 8Н) 2.32-2.90 (м, 12Н) 3.67-3.92 (м, 8Н) 4.07 (с, 2Н) 5.23 (с, 2Н) 5.51 (с, 2Н) 7.51-7.91 (м, 20Н) ПРЕС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота, 1К = 2.74 мин, 98%.
БСМЗ: Вычислено для: С48Н54Л8О2 775.02; получено: 775.50 (М+Н)+.
Изомер 2. (1 К, 1 'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(( 1-метил-1Н-имидазол-4,2-диил)(2З)-2,1пирролидиндиил))бис(Л,Л-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамин) (10.2 мг, 11%) в виде бесцветного воска.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-б6) δ част. на млн. 1.83-2.26 (м, 8 Н) 2.30-2.92 (м, 12 Н) 3.68-3.94 (м, 8 Н) 4.06 (с, 2 Н) 5.25 (д, 1 = 2.14 Гц, 2 Н) 5.50 (с, 2 Н) 7.52-7.91 (м, 20 Н).
ПРЕС Х1егга 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.2% фосфорная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.2% фосфорная кислота, 1К= 2.75 мин 90%.
БСМЗ: Вычислено для: С48Н54Л8О2 775.02; получено: 775.52 (М+Н)+.
- 202 015756
Пример 152а-1 стадия а.
2-Хлор-5-( 1 -этоксивинил)пиримидин
К раствору 5-бром-2-хлорниримидина (12.5 г, 64.62 ммоль) в сухом ДМФА (175 мл) в атмосфере Ν2 добавляют трибутил-(1-этоксивинил)олово (21.8 мл, 64.62 ммоль) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий (II) (2.27 г, 3.23 ммоль). Смесь нагревают при температуре 100°С в течение 3 ч, перед тем как ей дать возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем смесь разбавляют эфиром (200 мл) и обрабатывают водным раствором КР (55 г фторида калия в 33 мл воды). Двухфазную смесь энергично перемешивают в течение часа при комнатной температуре перед фильтрацией через диатомит (Целит®). Фильтрат промывают насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 и рассолом до высушивания (№28О4). Исходную водную фазу экстрагируют эфиром (2х) и органическую фазу обрабатывают как указано выше. Повторение с 13.5 г 5-бром-2-хлорпиримидина и объединенная очистка с помощью Вю1а§е™ флеш-хроматографии на силикагеле (градиент элюирования на 65М колонке, используя от 3% этилацетата в гексане до 25% этилацетат в гексане с 3.0 л) дает указанное в заголовке соединение в виде кристаллического твердого вещества белого цвета (18.2 г, 73%).
1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜδΟ-дб) δ 8.97 (с, 2Н), 5.08 (д, I = 3.7 Гц, 1Н), 4.56 (д, I = 3.4 Гц, 1Н), 3.94 (кв., I = 7.0 Гц, 2Н), 1.35 (т, I = 7.0 Гц, 3Н). ЬСМ8 Рйепошепех ΓΌΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, = 2.53 мин, 98.8% индекс гомогенности.
ЬСМ8: Вычислено для С8НщСШ2О 185.05; получено: 185.04 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С8НщСШ2О 185.0482; получено: 185.0490 (М+Н)+.
Указанный способ используют для получения соединения по примерам 152а-2 & 152а-3.
ЬС условия:
Условие 1: Рйепошепех ΓΌΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рйепошепех ΓΌΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Пример 152а-2 из дихлорпиридазина = 2.24 минуты 96.4%, Условие 1 ЬКМЗ: Вычислено для С8Н10СПЧ2О 185.05; Получено: 185.06 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С8Н1оСШ20 185.0482; Получено: 185.0476 (М+Н)+. ,
Пример 152а-3 'χΑ/ из дибромпиразина 1к = 2.82 минуты (52.7%, неотделимый с 2,5дибромпиразином (1к =1.99 минут 43.2%)); Условие 1 ГК.М8: Вычислено для Ο8Ηι0ΒγΝ2Ο 229.00; Получено: 228.93 (М+Н)+.
Примеры с 152ά-1 по 152ά-6
Пример 152Ъ-1, стадия Ъ.
(8)-трет-Бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат или (8)2-[5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
ΝΒ8 (16.1 г, 90.7 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору 2-хлор-5-(1этоксивинил)пиримидина (152а-1, 18.2 г, 98.6 ммоль) в ТГФ (267 мл) и Н2О (88 мл) при температуре 0°С
- 203 015756 в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают в течение часа при температуре 0°С перед ее разбавлением дополнительно Н2О и экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором №1НСО3 и рассолом до высушивания (Να28ϋ4). фильтрования и упаривания растворителя. ЬСМ8 Рйепошепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм. от 0 до 100% В в течение более 3 мин. 1 мин время удержания. А = 90% вода. 10% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. В = 10% вода. 90% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. = 1-52 мин (несимметричный пик).
ЬСМ8: Вычислено для С6Н14ВгСШ2О 235.92; получено: 236.85 (М+Н)+.
Пример 152с-1. стадия с.
Половину сырого остатка (2-бром-1-(2-хлорпиримидин-5-ил)этанона. ~14.5 г) растворяют в безводном ацетонитриле (150 мл) и обрабатывают непосредственно Ν-Вос-Ь-пролином (9.76 г. 45.35 ммоль) и диизопропилэтиламином (7.9 мл. 45.35 ммоль). После завершения перемешивания в течение 3 ч. растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют в этилацетате и воде. Органическую фазу промывают 0.1Ν раствором соляной кислоты. насыщенным раствором NаΗСО3 и рассолом до высушивания (№28О4). фильтрования и концентрации. ЬСМ8 Рйепошепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм. от 0 до 100% В в течение более 3 мин. 1 мин время удержания. А = 90% вода. 10% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. В = 10% вода. 90% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. 1К = 2.66 мин.
Указанный способ используют для получения соединений по примерам с 152с по 152с-6.
ЬС условия: Условие 1: Рйепошепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм. от 0 до 100% В в течение более 3 мин. 1 мин время удержания. А = 90% вода. 10% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. В = 10% вода. 90% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. 220 нм. 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рйепошепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм. от 0 до 100% В в течение более 2 мин. 1 мин время удержания. А = 90% вода. 10% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. В = 10% вода. 90% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. 220 нм. 5 мкл объем впрыска.
- 204 015756
Пример 152с-2 Х'Х 0 'Г о * о 1к = 1.81 минут (Условие 2, -95 %) ЬКМ8: Вычислено для С15Н19ВгП4О2 386.05 Получено: 387.07 (М+Н)+.
Пример 152с-3 вгхх ί «Υ о о ΐκ = 1.84 минуты (Условие 2, 94%) ЬЕМ8: Вычислено для СцНщВгЬфСф 386.05; Получено: 387.07 (М+Н)+.
Пример 152с-3а V ° V N О X ΐκ = 2.65 минут; Условие 1 ЬСМЗ: Вычислено для СщНгоСШзОз 369.11 Получено: 391.89 (Μ+Νβ)+.
Пример 152с-4 ' в ··· V Β'ΎΧ ϊ V ΐκ = 1.94 минуты, (Условие 2) ЬСМ8: Вычислено для С1бН21ВгМ3О5 414.07 Получено: 414.11 (М+Н)+.
Пример 152с-5 \Д СК ,Ν. Чх А Ύ Ί 8 У Ак/ ΐκ = 2.22 минуты; Условие 1 ЬСМ5: Вычислено для С14Н18С1К3О5 343.09 Получено: неопределено.
Пример 152с-6 А О °%-0 О · 1к = 2.41 минут Условие 1 ЬСМ8: Вычислено для Γι4Ηι8ΒτΝ3θ5 389.04 Получено: 412.03 (Μ+Νη)+.
Пример 152ά-1, стадия ά.
Указанный остаток ((8)-1-трет-бутил-2-(2-(2-хлорпиримидин-5-ил)-2-оксоэтил) пирролидин-1,2дикарбоксилата) помещают в ксилол (200 мл) и обрабатывают ХН4ОАс (17.5 г, 0.23 моль). Смесь нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч в толстостенной, с завинчивающейся пробкой колбе перед ее охлаждением до температуры окружающей среды и фильтруют с подсосом. Фильтрат затем концентрируют, распределяют в этилацетате и насыщенном растворе ХаНСО3 и промывают рассолом до высушивания (Ха38О|), фильтрования и концентрации. Исходный осадок распределяют в водном растворе ХаНСО3 и этилацетате и обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин перед фильтрованием с подсосом. Фильтрат промывают рассолом, сушат над (Ха28О4), фильтруют и концентрируют досуха. Очистка объединенных остатков с помощью Вю1аде™ флеш-хроматографии на силикагеле (65М колонка, предварительная калибровака с помощью 2% В для 900 мл, а затем градиент элюирования от 2% В до 2% В для 450 мл, а затем от 2% В до 40% В для 3000 мл, где В = метанол и А = дихлорметан) дает указанное в заголовке соединение (7.0 г, 44% выход, 2 стадии, чистая фракция) в виде желтого цвета оранжевого цвета пену. Смешанные фракции подвергают вторичной Вю1аде™ хроматографии на силикагеле (40М колонка, предварительная калибровака с помощью 1% В для 600 мл, а затем градиент элюирования от 1% В до 1% В для 150 мл, а затем от 1% В с 10% В для 1500 мл, где В = МеОН и А = СН2С12.) дает дополнительное количество указанного в заголовке соединения (2.8 г, 18%) в виде пены коричневато-оранжевого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-66) δ 12.24-12.16 (м, 1Н), 9.05 (с, 2Н), 7.84-7.73 (м, 1Н), 4.90-4.73 (м, 1Н), 3.59-3.46 (м, 1Н), 3.41-3.31 (м, 1Н), 2.32-2.12 (м, 1Н), 2.03-1.77 (м, 3Н), 1.39 и 1.15 (2с, 9Н).
ЬСМ8 РИепошепех 14.’ХА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время
- 205 015756 удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 1К = 1.92 мин, 94.7% индекс гомогенности.
ЬКМ8: Вычислено для С16Н21С1И5О2 350.14; получено: 350.23 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С16Н21С1И5О2 350.1384; получено: 350.1398 (М+Н)+.
Указанный способ используют для получения соединений по примерам с 1526-2 по 1526-6.
ЬС условия:
Условие 1: Рйепотепех ЬЦИА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%> В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рйепотепех ЬЦИА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Пример 1526-2 ......С из соединения по Примеру 152сЗа 1к = 1.92 минуты (86.5%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для С1бН21С1Ш)2 350.14; Получено: 350.23 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С16Н21С1М5О2 350.1384; Получено: 350.1393 (М+Н)+.
Пример 1526-3 Р+|:АА::+:· из соединения по Примеру 152с- 4 1к = 1.90 минуты (>95%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для С16Н21ВгП5О2 394.09; Получено: 393.82 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для С16Н21ВгП5О2 394.0879; Получено: 394.0884 (М+Н)+.
Пример 1526-4 + / + + + + + + /ΗίΕ^ + ++ + + + + + + + 9 + + + / + + : + + :'^»:+^ + ^ 4 Αό + + + + ++ + + + + + + +/:0+ + + + + + + + из соединения по Примеру 152с- 3 1к = 1-45 минут (Условие 2, 100%) ЬКМ8: Вычислено для С]5Н19ВгМ4О2 366.07 Получено: 367.07 (М+Н)+.
Пример 1526-5 :++егВВ+++Ж+-+ из соединения по Примеру 152с- 6 ίκ = 1.88 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для €ι4Ηι8ΒγΝ5Ο2 367.06; Получено: 368.10 (М+Н)+.
Пример 1526-6 +:/7+7++++/+ + + 4/::+9+ .......- '—Ν * из соединения по Примеру 152с- 5 1к = 1.66 минут (85%); Условие 1 ЕКМ8: Вычислено для С14Н18С1Н5О2 323.11; Получено: 324.15 (М+Н)+.
Пример 152е-1, стадия е.
Пример 152е-1. (8)-трет-Бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1-{(2-(триметилсилил)этокси)метил)1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат
- 206 015756
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0.23 г, 5.72 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору (Зртрет-бутил^-СА-хлорпиримидин^-илрИ-имидазол^-ил^ирролидин-1-карбоксилата (152й-1,2.0 г, 5.72 ммоль) в сухом ДМФА (45 мл) при температуре окружающей среды в атмосфере Ν2. Смесь перемешивают в течение 5 мин перед добавлением 8ЕМ хлорида (1.01 мл, 5.72 ммоль) с увеличением приблизительно равным 0.1 мл. Смесь перемешивают в течение 3 ч перед гашением насыщенным раствором Ν^Ο и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором \а11СО3 и рассолом, сушат над (\а38О3), фильтруют и концентрируют. Исходную водную фазу экстрагируют более двух раз и объединенный остаток очищают с помощью Вю1а§е™ флеш-хроматографии (40М колонка, 50 мл/мин, предварительная калибровака с помощью 5% В для 750 мл, с последующей стадией градиентного элюирования от 5% В до 5% В для 150 мл, 5% В от 75% В для 1500 мл, затем от 75% В до 100% В для 750 мл, где растворитель В представляет собой этилацетат и полученный растворитель представляет собой гексан). Концентрация элюанта дает указанное в заголовке соединение в виде пены бледно-желтого цвета (2.35 г, 85%).
1Н ЯМР (500 МГц, ИМ8О-й6) δ 9.04 (с, 2Н), 7.93-7.95 (м, 1Н), 5.70-5.31 (3м, 2Н), 5.02-4.91 (м, 1Н), 3.59-3.49 (м, 3Н), 3.45-3.35 (м, 1Н), 2.30-2.08 (м, 2Н), 1.99-1.83 (м, 2Н), 1.36 и 1.12 (2с, 9Н), 0.93-0.82 (м, 2Н), -0.02 (с, 9Н).
ЬСМ8 РЬепошепех ΕϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 2 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 18 = 2.38 мин 95% индекс гомогенности.
ЬКМ8: Вычислено для С^^С^ОзЗ; 480.22; получено: 480.23 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для Ο^Ν^δ; 480.2198; получено: 480.2194 (М+Н)+.
Указанный способ используют для получения соединений с 152е-2 по 152е-4
ЬС условия:
Условие 1: РЬепошепех ШЫА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РЬепошепех ШЫА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 207 015756
Пример 152е-2 ...............Г...... / Ό+ ............ из соединения по Примеру 1524-2 1к = 2.34 минуты (85.7%); Условие 1 ЬСМ8: Вычислено для СггНззСШзОзЗт 480.22; Получено: 480.22 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для С22Нз5СЖОз81 480.2198 Получено: 480.2198 (М+Н)+.
Пример 152е-3 + + ..-^ /:: / + + + /:/ + +. ' ' ' из соединения по Примеру 1524-3 1« = 3.18 минут (>95%); Условие 1 ЬСМ8: Вычислено для С22Н35 37ВгН5Оз81 526.17; Получено: 525.99 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С22Н35 37ВгК5Оз81 526.1692; Получено: 526.1674 (М+Н)+.
Пример 152е-4 '/у/- о из соединения по Примеру 1524-4 ίκ = 2.14 минуты (Условие 2, 96%) ЬКМ8; Получено: для С21Н3зВгХ4Оз81 496.15 Получено: 497.13 (М+Н)+.
Примеры 152Е-1 по 152Е-2
Пример 152£-1. (8)-1 -(2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)- 1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)-2(пиридин-3-ил)этанон
Холодный (0°С) 4Ν раствор НС1 в диоксане вводят через шприц к (8)-трет-бутил-2-(5-(2хлорпиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилату (152й-1, 0.50 г, 1.43 ммоль) в грушевидную колбу объемом 100 мл, а затем добавляют МеОН (1.0 мл). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч перед ее концентрированием досуха и помещают в высокий вакуум на час. Выделяют промежуточный тригидрохлорид (8)-2-хлор-5-(2-(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5ил)пиримидина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (с оттенком оранжевого цвета), которое используют без дополнительной очистки.
НАТи (0.60 г, 1.57 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору промежуточного тригидрохлорида (8)-2-хлор-5-(2-(пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)пиримидина (0.46 г, 1.43 ммоль, теоретическое количество), 2-(пиридин-3-ил)уксусной кислоты (0.25 г, 1.43 ммоль) и Э1ЕА (1.0 мл, 5.72 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, перед ДМФА удаляют в вакууме. Остаток помещают в СН2С12 и подвергают Вю1аде™ флеш-хроматографии на силикагеле (40М колонка, предварительная калибровака с помощью 0% В для 600 мл, с последующей стадией градиентного элюирования от 0% В до 0% В для 150 мл, а затем от 0% В до 15% В для 1500 мл, а затем от 15% В до 25% В для 999 мл, где В = МеОН и А = СН2С12). Выделяют указанное в заголовке соединение (0.131 г, 25%, 2 стадии) в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ80-й6) δ 9.10-9.08 (2с, 2Н), 8.72-8.55 (серия м, 2Н), 8.21-8.20 и 8.11-8.10 (2м, 1Н), 8.00 и 7.93 (2с, 1Н), 7.84-7.77 (серия м, 1Н), 5.43-5.41 и 5.17-5.15 (2м, 1Н), 4.02-3.94 (3м, 2Н), 3.903.58 (3м, 2Н), 2.37-2.26 (м, 1Н), 2.16-1.85 (2м, 3Н).
ЬСКМ8 РГепошепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 1К = 0.92 мин, 95,1 % индекс гомогенности.
- 208 015756
ЬКМ8: Вычислено для С18Н18С1Л6О 369.12; получено: 369.11 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С18Н18С1Л6О 369.1231; получено: 369.1246 (М+Н)+. Пример 152Г-2 .
ЬСМ8 условия: Рйепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Пример 1521-2
Вг
получают из соединения по Примеру 1Ъ с помощью методики, аналогичной методике, описанной для получения соединения по Примеру 1521-1 из соединения по Примеру 152(1-1
1к = 1.56 минуты (>95%)
ЬК.М8: Вычислено для СгоНгоВгИдО 413.08; Получено: 412.99 (М+Н)+.
Примеры с 152д-1 по 152д-16
Пример 152д-1 из соединений по примерам 1с и 152е-1. (8)-2-[5-(2-{4-[2-((8)-1-третБутоксикарбонил-пирролидин-2~ил)-3Н-имидазол-4-ил]-фенил}-пиримидин-5-ил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
Рд(Рй3)4 (0.12 г, 0.103 ммоль) добавляют одной порцией к перемешиваемой суспензии (8)-третбутил-2-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (1с, 1.00 г, 2.27 ммоль), (8)-трет-бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1-((2(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (152с-1, 0.99 г, 2.06 ммоль) и ЛаНСО3 (0.87 г, 10.3 ммоль) в растворе ΌΜΕ (20 мл) и Н2О (6 мл) при комнатной температуре в атмосфере Л2. Сосуд герметизируют и помещают на предварительно нагретую (80°С) масляную баню и полученную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 16 ч перед дополнительным введением катализатора (0.12 г). После нагревания смеси в течение еще 12 ч при температуре 80°С смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором ЛаНСО3 и рассолом до высушивания над безводным сульфатом натрия и концентрации растворителя. Очистка остатка с помощью Вю1аде™ флеш-хроматографии на силикагеле, используя 40М колонку (предварительная калибрована с помощью 40% В, с последующей стадией градиентного элюирования от 40% В до 40% В для 150 мл, от 40% В до 100% В для 1500 мл, от 100% В до 100% В для 1000 мл, где В = этилацетат и А = гексан), дает указанное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета (1.533 г, 98%). Небольшое количество пены желтого цвета затем очищают для исследования с помощью рНРЬС (Рйепотепех ОЕМ1Л1, 30 х 100 мм, 810, от 10 до 100% В в течение более 13 мин, 3 мин время удержания, 40 мл/мин, А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМ ЛН4ОАс, В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 10 мМ ЛН4ОАс), чтобы получить на выходе 95% чистоты указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ВМ8О-06) δ 12.30-11.88 (3м, 1Н), 9.17-9.16 (м, 2Н), 8.43-8.31 (м, 2Н), 7.99-7.35 (серия м, 4Н), 5.72-5.30 (3м, 2Н), 5.03-4.76 (2м, 2Н), 3.64-3.50 (м, 4Н), 3.48-3.31 (м, 2Н), 2.36-2.07 (м, 2Н), 2.05-1.80 (м, 4Н), 1.46-1.08 (2м, 18Н), 0.95-0.84 (м, 2Н), -0.01 (с, 9Н).
НРЬС Рйепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1 % трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 1к = 2.91 мин 95% индекс гомогенности.
ЬКМ8: Вычислено для С40Н57Л8О581 757.42;
Получено: 757.42 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С40Н57Л8О581 757.4221; получено: 757.4191 (М+Н)+.
Указанную методику используют для получения соединений по примерам с 152д-2 по 152д-17: ЬС условия:
Условие 1: Рйепотепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%> В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рйепотепех ЬиЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 209 015756
Пример 152§-2 Г η °Ί V Получают из соединений по Примерам 1с и 152е-2 1к = 2.81 минут (79%); Условие 1 ЕКМ8: Вычислено для α4οΗ57Ν8058ΐ 757.42; Получено: 758.05 (М+Н)+. НГ1М8: Вычислено для €40Η57Ν8θ58ϊ 757.4221; Получено: 757.4196 (М+Н)+.
Пример 152§-3 / 1^Α::11Ν:<>νίί?^Α ΑΙίΑχ : + + ПХг* /к> /.+ ^3 Получают из соединений по Примерам 1с и 152е-3 1в = 2.89 минут (>95%); Условие 1 ЬГ<М8: Вычислено для С4оН57]У80581 757.42; Получено: 757.35 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для €4οΗ57Ν8058ϊ 757.4221; Получено: 757.4191 (М+Н)+.
Пример 152§-4 πΑ^ηι>ιιι>>>α^/>/ι++ 1А4Ж/1+В++Й η-χιΜΙνΑΟ*- х .......X, Ш1??: Получают из соединений по Примерам 1-6с и 152е-2 А = 2.87 минут (97%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для С38Н55М8О581 731.41; Получено: 731.26 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Π38Η55Ν8Ο58ϊ 731.4065; Получено: 731.4070 (М+Н)+.
Пример 152§-5 : + + + + + + + //А: : //::::-:/А А А А А \ : ::' · |чШ · /::/ + .::/ +: + + + + :--&/:/::/::::/: +:А::4ЙЭ:/+3::+)+::Й + :иА°:+Н//кА^%++/у:^^^: + Получают из соединений по Примерам 1-6с и 152е-1 1к - 2.94 минуты (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для α38Η55Ν8Ο58ΐ 731.41; Получено: 731.26 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для €38Η55Ν8Ο58ΐ 731.4065; Получено: 731.4046 (М+Н)+.
Пример 152§-6 :::/:····3··::··:···:· :: А+, N : +::1++:^+/+^1:+)/^ : ₽: -/Μ : АуА 0 Получают из соединений по Примерам 1-6с и 152е-4 1к = 1.99 минут (Условие 2, 96%) ЬКМ8: Вычислено для Π37Η53Ν7Ο28ΐ 703.39; Получено: 704.34 (М+Н)+.
- 210 015756
Пример 152§-7 0% саа 49~С V 'Λ 0А : ·' ' .....' О' ' Получают из соединений по Примерам 1с и 152е-4 ΐκ = 1.99 минут (Условие 2, 96%) 1ЛМ8: Вычислено для α39Η55Ν7θ58ί 729.40 Получено: 730.42 (М+Н)+.
Пример 152§-8 -Ν+ + 005<Х + + + ' + + ++ '· + + '>0^-: V ' Η ' ψ: +П:·. .. . . 88888 + 8^8- . 00 0у.·. оу Получают из соединений по Примерам 1-5с и 152Й-1 Гц = 2.15 минут (>95%); Условие 1 18К.М8: Вычислено для Сз7Н41М8О4 661.33; Получено: 661.39 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для Сз7Н41148О4 661.3251; Получено: 661.3268 (М+Н)+.
Пример 152§-9 +:Й8+/й0В9++++++++++Ш ί;08+/:00^+^+/0/: : / / / /: / / 8; и // + ΊΙ 8 + [ 8 -н;: ·. : ι 8 :0Ί0... · '8:·:;8Ν05^0<Ζ’.Νχ..Ν^::8 9 4444 444Α 9 + 4 4 4 88 Ξ 48^^0^09 Получают из соединений по Примерам 1с и 1521-1 1к = 1.71 минут (>95%); Условие 1 ЬК.М8: Вычислено для СзбЩоИдОз 646.76; Получено: 646.47 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СзбНадИдОз не осуществляют Получено: не осуществляют (М+Н)+.
Пример 152§- 10 :Ж0/ь+8=г:.....ф >/жГ| 0О0, Получают из соединения по Примеру 152ά-1 и 1-10с ίκ = 1.71 минут (>95%); Условие 1 ПК.М8: Вычислено для СзбН^дОз 646.33; Получено: 646.37 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СзбНод^Оз 646.3254; Получено: 646.3240 (М+Н)+.
Пример 152§- 11 _ - / +.-.ΚΝ· '· ^00^0-- . + + + :.. + + /40 /90.....Η: Т 8811 88..................... : + :\+:::::::::::::::: 8 8 + : 8 8 ++118 8:8 8: + 8Н ::::: 8 А 8 8 8 8: А+.// + /Ащж Получают из соединений по Примерам 1-6с и 152е-4 1к = 2.12 минуты (>93.9%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СззН42К7О4 600.33; Получено: 600.11 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СззН42К7О4 600.3298; Получено: 600.3312 (М+Н)+.
- 211 015756
Получают из соединений
Примерам 1-6си 152е-3
Условие 1
ЬкМ8: Вычислено
НкМ8:
Вычислено
Пример 152§- 12 < Ν-^ .. . .· у Анз Получают из соединений по Примерам 1с и 1524-5 1к = 2.13 минуты (97.3%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для Сз2Н41Ы8О4 601.33; Получено: 601.36 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для 032Η4ιΝ8Ο4 601.3251; Получено: 601.3253 (М+Н)+.
Пример 152§- 13 |··αμ А Аул Получают из соединений по Примерам 1с и 1524-6 1к = 2.11 минут (98.5%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С32Н41П8О4 601.33; Получено: 601.36 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для σ32Η4ΐΝ8Ο4 601.3251; Получено: 601.3253 (М+Н)+.
Пример 152§- 14 -Ν Ν-ΚΑ· 0— Η Τ + X н ογο Получают из соединений по Примерам 1-8с и 1524-1 1к = 2.18 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С33Н4зМ8О4 615.34; Получено: 615.38 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для С3зН4зП8О4 615.3407; Получено: 615.3433 (М+Н)+.
Пример 152§- 15 0 й τΊ1 г </ ° ΟγΟ Получают из соединений по Примерам 1с и 1524-1 ίκ = 2.20 минут (97.7%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СззНздИзОд 635.31; Получено: 635.36 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для ϋ35Η39Ν8θ4 635.3094; Получено: 635.3119 (М+Н)+.
Пример 152§- 16 х и τΠι г А1:! ЭД1®· Получают из соединений по Примерам 1-9с и 1524-1 1к = 2.26 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С3бН41М8О4 649.33; Получено: 649.39 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СзбН^ЫзСЬ 649.3251; Получено: 649.3276 (М+Н)+.
СзяНздИяСКЗ]
Получено: 731.40 (М+Н) .
Сз8Н54М8О581
Получено: 731.4045 (М+Н)+.
- 212 015756
Примеры 152Н-1-152Н-7
Соединение по примеру 152Н-1 из соединения по примеру 152д-1. 5-((8)-2-Пирролидин-2-ил-3Нимидазол-4-ил)-2-[4-((8)-2-пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)-фенил]-пиримидин
Трифторуксусную кислоту (8 мл) добавляют одной порцией к перемешиваемому раствору (8)-2-[5(2-{4-[2-((8)-1-трет-бутоксикарбонил-пирролидин-2-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-фенил}-пиримидин-5-ил)-1(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1 -карбоновой кислоты третбутилового эфира (1.50 г, 1.98 ммоль) в сухом СН2С12 (30 мл) при комнатной температуре. Колбу герметизируют и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч перед удаляением растворителя(ей) в вакууме. Остаток помещают в метанол, фильтруют через РУЭЕ шприцевой фильтр (13 тт х 0.45 мкм), распределяют в 8 рНРЬС пробирки и хроматографируют с помощью НРЬС (градиент элюирования от 10% В до 100% В в течение более 13 мин на РНепотепех С18 колонке, 30х 100 мм, 10мкм, где А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота). После концентрирования выбранных контрольных трубок с помощью скоростного вакуумного упаривания, продукт растворяют в метаноле и нейтрализуют путем пропукания раствора через иСТ ί,’ΗΟΑΧ 110М75 анионобменный картридж. Выделяют указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желто-горчичного цвета (306.7 мг, 36% выход) при концентрировании элюанта.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-6б) μ 12.50-11.80 (широкий м, 2Н), 9.18 (с, 2Н), 8.36 (д, 1 = 8.5 Гц, 2Н), 7.89 (д, 1 = 8.2 Гц, 2Н), 7.77 (с, 1Н), 7.61 (с, 1Н), 4.34-4.24 (м, 2Н), 3.09-2.89 (м, 4Н), 2.18-2.07 (м, 2Н), 2.02-1.89 (м, 2Н), 1.88-1.72 (м, 4Н).
ЬСМ8 РНепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, = 1.33 мин, >95% индекс гомогенности.
ЬКМ8: Вычислено для С24Н2Я8 427.24; получено: 427.01 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С24Н27Х8 427.2359; получено: 427.2363 (М+Н)+.
Аналогичные условия используют для получения соединений по примерам с 15211-2 по 152П-14. ЬС условия:
Условие 1: РНепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РНепотепех ΕυΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 213 015756
Пример 152Й-2
Получают из соединения по Примеру 152§-3
1к = 1.36 минуты (98%); Условие 1
БКМ8: Вычислено для СгдНгуМв 427.24; Получено: 427.48 (М+Н)+.
НК.М8: Вычислено ДЛЯ С24Н27Л8 ч-х / пилу чспи.
427.2339 (М+Н)+.
Пример 15211-3
Получают из соединения по Примеру 152ё-4
1ц = 1.17 минуты (>95%); Условие 1
ЕКМ8: Вычислено для С22Н25Л8 401.22; Получено: 401.16 (М+Н)+.
НВ.М8: Вычислено для С22Н25Л8
401.2202; Получено: 401.2193 (М+Н)+.
- 214 015756
Пример 15211-4 ίκ = 1.28 минут (89.3%); Условие 1 ЕВМ8: Вычислено для С22Н25У8 401.22; Получено: 401.16 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для Ο22Η25Ν8 401.2202; Получено: 401.2201 (М+Н)+.
Η2Ν · Ν.:: Получают 152§-5 .................. ..................... из соединения по Примеру
Пример 15211-5 й ΝСИ 1 ‘ 1к = 0.93 минуты; Условие 2 ЬВМ8: Вычислено
Ап + ; для С2зН25Ы7 399;
Получено:
Ν-~^ 400 (М+Н)+.
Получают 152§-7 из соединения по Примеру
Пример 15211-6 Η2Ν Ν- 1к = 0.81 минут;
Условие 2
ШМ8: Вычислено
для С2Ш23П7 373;
т> Получено: 374
Ν-ξ Α-νη2 (М+Н)+.
Получают 152§-6 из соединения по Примеру
Пример 152Й-7 Η2Ν ,Ν УЧ' 1 1к = 1.14 минуты (>95%); Условие 1
N ...... . ............. 1|:......-1 ................ .........·......;· Т ΌΆ/ГС. Г»ТТТТТТЛг-гЛ,-г~ ι^τκινιο. иычнслспи
Ν-/ У-ΝΗ < Л для С2зН2бГ47 400.23; Получено: 400.14 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено
Получают из соединения по Примеру для С2зН2бГ47
152§-77 400.2250; Получено: 400.2234 (М+Н)+.
- 215 015756
Пример 15211-8 33333:η2ν зз.' ν^Α^1А -/-44%%2%74 зз ίκ = 1.29 минуты (>95%); Условие 1
асссс и а·::::::::::::·:::::::··: А^З ЕКМ8: Вычислено
АА ; ··· · з-.η ЗН ..... :·:. -Ν : МД' + Ас “-Ν в-- для СггНгбЫв 401.22; Получено: 401.21
Получают из соединения по Примеру (М+Н)+.
152§-12 НК.М8: Вычислено для СггНгбМв 401.2202; Получено: 401.2204 (М+Н)+.
Пример 15211-9 : -а 33).................... 1к = 1.29 минут
(97.6%); Условие 1 ЕКМ8: Вычислено
а::.::::':::::::::::::. Ν:::: ЗЗшЗцС Π х 3 3 н: 3 31 .00 для Ο22Η25Ν8 401.22; Получено: 401.21
Получают из соединения по Примеру (М+Н)+.
152§-13 НВ.М8: Вычислено ДЛЯ Сг2Н25Ы8 401.2202; Получено: 401.2220 (М+Н)+.
Пример 152Ь- ...............И....... ΐκ = 1.26 минут
10 (86.4%); Условие 1
33033030330:44¾^ СА;: ЬКМ8: Вычислено
Ν д А ас ^Ν. ::::3 ДЛЯ в течение С24Н27Н8
Получают из соединения по Примеру 427.24; Получено:
152§-2 427.48 (М+Н)+. НЕ.М8: Вычислено
Для в течение СгдНг?^ 427.2359; Получено: 427.2339 (М+Н)+.
Пример 15211- 1к = 1.26 минуты
11 3333с-—<3 333Ν0<333 33 3 3 ...... (>95%); Условие 1
Г У 0 О'Д+ О ЬКМ8: Вычислено
.........-.13: :::::1-1: .....:1:. ааа Л 0зоАА*з:зз0 для Сз1Н32М9О
ААз ззА КС...... 546.27; Получено: 546.28 (М+Н)<
Получают из соединения по Примеру НВМ8: Вычислено
152§-9 для СзЗНзгИдО
546.2730 Получено: 546.2739 (М+Н)+.
- 216 015756
Пример 15211- 12 ^4=, А Получают из соединения по Примеру 152§-10 = 1.39 минуты (95%); Условие 1 ЕКМ8: Вычислено для СзЧзгЧО 546.27; Получено: 546.32 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для СззНзЧЬО 546.2730; Получено: 546.2719 (М+Н)+.
Пример 152й- 13 й 5 5 ^4/4+:+..+ + ...........еТЖ Получают из соединения по Примет™ 152&-14 ~ ~ 1« = 1.42 минуты; Условие 1 ЕВМ8: Вычислено для ЧзНгбЧ 414.24; Получено: 415.27 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СгзНзбМз 415.2359; Получено: 415.2371 (М+Н)+.
Пример 15211- 14 ....... + .......... -И® 777747 7-;ч 777 + + 777 + ::7 + 7 7:7: ί : 'ζΝΗ2 7: + 7:7777.7:77: + : + -777·::7777::777:+^:Ν;:77*+7: 7:7 Получают из соединения по Примеру 152ё-17 = 1.30 минут; Условие 1 ЕКМ8: Вычислено для С22Н241Ч8 400.21; Получено: 401.24 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для в течение (322Η24Ν8 401.2202; Получено; 401.2198 (М+Н)+.
Пример с 1521-1 по 1521-3
Соединение по примеру 1521-1 из соединения по примеру 152д-8. (8)-2-(5-{2-[4-((8)-2-пирролидин2-ил-3Н-имидазол-4-ил)-фенил]-пиримидин-5-ил }-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1-карбоновой ислоты трет-бутиловый эфир
Раствор (8)-2-[5-(2-(4-[2-((8)-1-бензилоксикарбонил-пирролидин-2-ил)-3Н-имидазол-4-ил]-фенил}пиримидин-5-ил)-1Н-имидазол-2-ил]-пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (317.1 мг, 0.48 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляют к перемешиваемой суспензии 10% палладия на угле (60 мг) и К2СО3 (70 мг) в растворе МеОН (5 мл) и Н2О (0.1 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Колбу загружают и вакуумируют трижды Н2 и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при атмосферном давлении. Затем дополнительно вводят катализатор (20 мг) и полученную реакционную смесь перемешивают еще в течение 3 ч перед ее фильтрованием с подсосом через диатомит (Целит®) и концентрируют. Остаток разбавляют МеОН, фильтруют через РМОЕ шприцевой фильтр (13 тт х 0.45 мкм), распределяют в 4 рНРЬС пробирки и хроматографируют (градиент элюирования от 20% В до 100% В в течение более 10 мин на РЬепотепех-Оет1ш С18 колонке (30 х 100 мм, 10 мкм) где А = 95% вода, 5% ацетонитрил, 10 мМЧН4ОАс, В = 10% вода, 90% ацетонитрил, 10 ММ\Н|ОЛС).
После концентрирования выбранных контрольных трубок с помощью скоростного вакуумного упаривания, указанное в заголовке соединение выделяют в виде твердого вещества желтого цвета (142.5 мг, 56% выход).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-46) δ 12.35-12.09 (широкий м, 1Н), 9.17 (с, 2Н), 8.35 (д, 1= 8.3 Гц, 2Н), 7.87 (д, 1= 8.3 Гц, 2Н), 7.80-7.72 (м, 1Н), 7.56 (с, 1Н), 4.92-4.77 (м, 1Н), 4.21-4.13 (м, 1Н), 3.61-3.05 (2м,
- 217 015756
4Н), 3.02-2.80 (2м, 2Н), 2.37-1.67 (серия м, 6Н), 1.41 и 1.17 (2с, 9Н).
ЬСМ8 РБепошепех Ι.ΕΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, ΐκ = 1.77 мин >95 % индекс гомогенности.
БЯКМ8: Вычислено для С29Н35^О25 27.29; получено: 527.34 (М+Н)+.
НЯКМ8: Вычислено для С29Н35^О2527.2883; получено: 527.2874 (М+Н)+.
Указанную методику используют для получения соединений по примерам с 1521-2 по 1521-3.
ЬС условия:
Условие 1: РБепошепех Ι.ΕΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%> В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РБепошепех Ι,ΕΝΑ С-18 4.6 > 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Пример 1521-2 Я: Я::'::' Я 3 А 3 3 : 3Ν 3 : 3 3 : 3 Я 3 Я ; Я Я. Я' 3 :: 3 ' Я; 3'3 3 3'3 3' 3 3 : Я Я ' ' УЧ 1 Л .......: ................Акт...:. чАа °·ν ο 7........я:........... Получают из соединения по Примеру 152§-15 1к = 1.70 минут (95.7%); Условие 1 ЕЯК.М8: Вычислено для Ο27Η33Ν8Ο2501.27; Получено: 501.35 (М+И)+. . ΙΊΚΜ8: Вычислено для Ο27Η33Ν8Ο2501.2726 Получено: 501.2709 (М+Н)+.
Пример 152.1-3 й ГДП г : яз .яяя^Шаяя Получают из соединения по Примеру 152§-16 / = 1-77 минуты (>95%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для С28Н35Ш)2515.29; Получено: 515.37 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено для С28Н35К8О2515.2883 Получено: 515.2869 (М+Н)+.
Примеры с 152,)-1 по 152.)-28
Соединения по примерам 152_ί выделяют в виде солей трифторуксусной кислоты или АсОН, полученных, используя методику превращения соединений по примерам с 148е в 148.
ЬС условия:
Условие 1: РБепошепех Ι,ΕΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РБепошепех Ι,ΕΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 218 015756
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример 152)-1 (18.)-2-((28)-2-(5- (2-(4-(2-((28)-1- Гд Ж 1к = 1-61 минут; (>95%); Условие 1
((28)-2- Ь8М8: Вычислено
(диметил амино)-2- для
фенил ацетил)-2- ..... С44Н49№()02
пирролидинил)- Получают из соединения по 749.40 Получено:
1Н-имидазол-5- Примеру 15211-1 и Подвески- 749.32 (М+Н)+
ил)фенил)-5- 1. Н8М8: Вычислено
пиримидинил)- 1Н- Для
имидазол-2-ил)-1 - θ44Η49Ν10Ο2 749.4040
пирролидинил)- Получено: 749.4042
14,Т4-диметил-2оксо-1фенилэтанамин (М+Н)+
Пример метил-(( 18)-2- ίκ = 1-99 минут
152)-2 ((28)-2-(5-(2-(4-(2- (>95%); Условие 1
((28)-1-((28.)-2- :-С <Д> Ά -Ж АЖ: Ь8М8: Вычислено
((метоксикарбони л)амино)-2- А ν ДЛЯ 044Η45Νιο06 809.35
фенилацетил)-2- Получают из Получено: 809.17
пирролидинил)- соединения по (М+Н)+
1Н-имид азол-5- Примеру 152п-1 и Подвески- НКМ5: Вычислено
ил)фенил)-5- 4 ДЛЯ
пиримидинил)-1Н- С44Н45М10О6 809.3524
имидячол-2-итт)-1 - ΓΊη пучено· 800 3505
пирролидинил )-2оксо-1фенилэтил)карбам ат (М+Н)+
Пример 152)-3 метил-(( 18)-2оксо-1-фенил-2- Iе-/-9 1к = 1.65 минут (92.3%); Условие 1
((28)-2-(5-(4-(5-(2- :. : : Н · · ' 1< Ζ°Д У : Ь8М8: Вычислено
((28)-1-(3- 0 Д) 7 7 : для
пиридинилацетил) С41Н41ПюО2 737.33
-2-пирролидинил)- Получают из соединения по Получено: 737.49
1Н-имидазол-5- Примеру 15211-11 и (М+Н)+
ил)-2- Подвески-4 НК.М8: Вычислено
пиримидинил)фен ДЛЯ
ил)-1 Н-имидазол- 04ιΗ4ΐΝιοθ4 737.3312
2-ил)-1- Получено: 737.3342
пирролидинил)эти л)карбамат (М+Н)+
- 219 015756
Пример 152)-4 метил-((1К)-2оксо-1-фенил-2((28)-2-(5-(2-(4-(2((28)-1-(3пиридинилацетил) -2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)эти л)карбамат ОЧрф О °П : ФАО Получают из соединения по Примеру 15211-12 и Подвески-4 1к = 1.64 минуты (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ С41Н41Л1о04 737.33 Получено: 737.75 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено ДЛЯ С41Н41ЫюО4 737.3312 Получено: 737.3284 (М+Н)+
Пример 152)-5 5-(2-((28)- 1-((2К)2-фенил-2-(1пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2-(4-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2(1пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1 Н-имидазол-4ил)фенил)пиримид ина АА О А) А'0 ” 'О'у Получают из соединения по Примеру 15211-1 и Подвески14 1к = 1.70 минут (>95%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено ДЛЯ 829.47 Получено: 829.39 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено ДЛЯ ΟδίΑγΝκΑ 829.4666 Получено: 829.4658 (М+Н)+
Пример 152)-6 (2К)-Л-метил-2фенил-Л-((18)-1(4-(4-(5-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2(1пиперидинил)ацет ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фен ил)-1 Н-имидазол2-ил)этил)-2-(1пиперидинил)ацет амид ШЯдА Получают из соединения по Примеру 15211-13 и Подвески-14 = 1.66 минут (>95%); Условие 1 ПВ.М8: Вычислено ДЛЯ ад^ИцА 817.47 Получено: 817.44 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено ДЛЯ σ49Η57Νιοθ2 817.4666 Получено: 817.4673 (М+Н)+
- 220 015756
Пример (1К)-2-((28)-2-(5- = 1.60 минут
152)-7 (5-(4-(2-((28)-1- ' у О (>95%); Условие 1
((2К)-2- ЬЯМЗ: Вычислено
(диметиламино)-2- Для
фенилацетил)-2- А N σ4ιΗ49Νι0θ2 749.40
пирролидинил)- Получают из соединения по Получено: 749.31
1Н-имидазол-5- Ппимепу 1526-2 и Подвески- (М+Н)+
ил)фенил)-2- 7 НКМ8: Вычислено
пиразинил)-1Н- для
имидазол-2-ил)-1 - СиНЛоСЬ 749.4040
пирролидинил)- Получено: 749.4031
Ν,Ν-ΛΗΜετΜ-2оксо-1фенилэтанамин (М+Н)+
Пример метил-((1К)-2- Получают из соединения по 1к = 2.01 минут
152)-8 ((28)-2-(5-(5-(4-(2- Примеру 15211-2 и Подвески- (>95%); Условие 1
((28)-1-((2К)-2- 4 ЬК.М8: Вычислено
((метоксикарбони Для
л)амино)-2- ε^Η^ΝιοΟβ 809.35
фенилацетил)-2- Получено: 809.24
пирролидинил)- (М+Н)+
1Н-имидазол-5- НКМ8: Вычислено
ил)фенил)-2- Для
пиразинил)-1Н- С^ЩбМюОб 809.3523
имидазол-2-ил)-1 - Получено: 809.3493
пирролидинил)-2оксо- 1- фенилэтил)карбам ат (М+Н)+
Пример (1К)-2-((28)-2-(5- 1к = 1.76 минут
152)-9 (6-(4-(2-((28)-1- ОлХ : О (>95%); Условие 1
((2К)- \ У Н : Т Ί1 -О ПК.М8: Вычислено
2-(диметиламино)- Для
2-фенилацетил)-2- С^Н^ШОг 749.40
пирролидинил)- Получают из соединения по Получено: не
Ш-имид азол-5- Примеру 15211-10 и наблюд. (М+Н)+
ил)фенил)-3- ПодвескиЛ НКМ8: Вычислено
пиридазинил)- 1Н- Для
имидазол-2-ил)-1 - 749.4040
пирролидинил)- Получено: 749.4056
М,14-диметил-2оксо-1фенилэтанамин (М+Н)+
- 221 015756
Пример метил-((1К)-2- .:+ 7+-^++::+ Ικ = 2.17 минут
152Ϊ-10 ((28)-2-(5-(6-(4-(2- : ° (Α + + . ‘чХХ/ (>95%); Условие 1
((28)-1-((2К)-2- ЬКМ8: Вычислено
((метоксикарбони ДЛЯ
л)амино)-2- получают из соединения по ΟζπΗ^ΝιοΟβ 809.35
фенилацетил)-2- примеру Подвески-4 ιοζη-ιυ и Получено: 809.59
пирролидинил)- (М+Н)+
1Н-имидазол-5- НКМ8: Вычислено
ил)фенил)-3- Для
пиридазинил)-1Н- Ο^ΝιοΟδ 809.3524
имидазол-2-ил)-1 - Получено: 809.3499
пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам ат (М+Н)+
Пример (2К)-2- 1к = 1.56 минут
152)-11 (диметиламино)- Α++Θ+: (>95%); Условие 1
N-((18)-1-(5-(4-(5- \ До н ц Л Υ4! + °Ή*νζ ΝΗ +' ^-Ν : + : >. · +: ЬКМ8: Вычислено
(2-((28)-1-((2К)-2- ζΝγ° АА для СдзНдв^Ог
(диметиламино)-2- /-^=++++++ 722.39 Получено:
фенилацетил)-2- Получают из соединения по 722.89
пирролидинил)- Примеру 15211-7 и Подвески- (М+Н)+
1Н-имидазол-5- 1 НКМ8: Вычислено
ил)-2- для
пиридинил)фенил)
-1 Н-имидазол-2- 722.3931 Получено:
ил)этил)-2фенил ацетамид 722.3930 (М+Н)+
Пример 152у12 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(6-(4-(2- 0 ο 1к = 1.95 минут (>95%); Условие 1
((18)-1-(((2К.)-2- ЬКМ8: Вычислено
((метоксикарбони ° О г ; : ДЛЯ
л)амино)-2- Получают из соединения по СдзНи^Об 782.34
фенилацетил)амин Примеру 15211-7 и Подвески- Получено: 782.93
о)этил)-1Н- 4 (М+Н)+
имидазол-5- НКМ8: Вычислено
ил)фенил)-3- ДЛЯ
пиридиния)-1Н- СдзНддМэОб
ими дазол-2-ил)-1 - 782.3415 Получено:
пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам 782.3398 (М+Н)+
ат
- 222 015756
Пример (2К)-2- ίκ = 1.55 минут
152Ϊ-13 (диметиламино)- Г ' О (>95%); Условие 1
Ν-((18)-1-(5-(4-(6- N \ А Н ’ ЬКМ8: Вычислено
(2-((28)- 1-((2К)-2- /д Ν η η : Α кА ?: ζνη Для
(диметиламино)-2- . N > СдгНдуЫюОг 723.39
фенил ацетил)-2- Получают из соединения по Получено: 723.88
пирролидинил)- Примеру 15211-3 и Подвески- (М+Н)+
1Н-имидазол-5- 1 НК.М8: Вычислено
ил)-3- Для
пиридазинил)фени 723.3883
л)-1Н-имидазол-2- Получено: 723.3903
ил)этил)-2фенилацетамид (М+Н)+
Пример метил-((1К)-2- ίκ = 1-95 минут
152)-14 ((28)-2-(5-(6-(4-(2- АлА (>95%); Условие 1
((18)-1-(((2К)-2- : о2Ха(/ ЬКМ8: Вычислено
((метоксикарбони ΝΗ ' Для
л)амино)-2- С42Н4зМ1006 783.34
фенилацетил)амин Получают из соединения по Получено: 783.95
о)этил)-1Н- Примеру 15211-3 и Подвески- (М+Н)+
имидазол-5- 4 НК.М8: Вычислено
ил)фенил)-3- для
пиридазинил)- 1Н- СдзЩзШОб 783.3367
имидазол-2-ил)-1 - Получено: 783.3337
пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам (М+Н)+
ат
Пример метил-((1К)-2- ίκ = 1.97 минут
152Ϊ-15 ((28)-2-(5-(2-(4-(2- «А’·: Ж ° А 0 (>95%); Условие 1
((18)-1-(((28.)-2- ((метоксикарбони X Η λ Н..... Ι3Κ.Μ8: Вычислено ДЛЯ
л)амино)-2- Получают из соединения по СдгИдэШОб 783.34
фенил ацетил)амин Примеру 15211-4 и Подвески- Получено: 783.97
о)этил)-1Н- 4 (М+Н)+
имидазол-5- НКМ8: Вычислено
ил)фенил)-5- для
пиримидинил)-1Н- СдгНдзМюОб 783.3367
имидазол-2-ил)-1 - Получено: 783.3357
пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам (М+Н)+
ат
- 223 015756
Пример (28)-2- = 1.61 минут
152Ϊ-16 (диметил амино)- |ίΛ (>95%); Условие 1
Ν-((18)-1-(5-(2-(4- N Ν-^Χ. \ к0 Н 3 Ь8М8: Вычислено
(2-((28)-1-((28)-2- ζ % т ДЛЯ
(диметиламино)-2- о I -Ν > . С42Н47МюО2 723.39
фенилацетил)-2- Получено: 723.52
пирролидинил)- 1Н-имидазол-5- получают из соединения по Примеру 15211-9 и Подвески- (М+Н)+ Н8М8: Вычислено
ил)фенил)-5- 1 ДЛЯ
пиримидинил)-1Н- С42Н47М10О2 723.3883
имидазол-2- Получено: 723.3893
ил)этил)-2фенил ацетамид (М+Н)+
Пример метил-((18)-2- 1к = 1.99 минут
152)-17 ((28)-2-(5-(4-(5-(2- И (95.6%); Условие 1
((15)-1-(((28)-2- ((метоксикарбони с 3 °γίΛΖ й Ίηη ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ
л)амино)-2- : ° \ Λ м С42Н43М10О6 783.34
фенилацетил)амин Получают из соединения по Получено: 783.44
о)этил)-1Н- Поимеоу 15211-9 и Подвески- (М+Н)+
имидазол-5- 4 Н8М8: Вычислено
ил)-2- Для
пиримидинил)фен σ42Η43Νιο06 783.3367
ил)- Получено: 783.3328
1Н-имидазол-2ил)-1- пипполи линил)-2- ’ Г—> * Ζ оксо-1фенилэтил)карбам ат (М+Н)+
Пример (28)-2- ..... ' N :Ν:+Χ ч \ К 1к = 1.60 минут
152Ϊ-18 (диметиламино)- и т (>95%); Условие 1
Ν-((18)-1-(5-(5-(4- /Ю° • Н: \ Ь8М8: Вычислено
(2-((28)-1-((28)-2- о _- N......ΝΗ -ГЫ для
(диметиламино)-2- Получают С42Н47М10О2 723.39
фенилацетил)-2- из соединения по Получено: 723.47
пирролидинил)- Примеру 15211-8 и Подвески- (М+Н)+
1Н-имидазол-5- 1 Н8М8: Вычислено
ил)фенил)-2- Для
пиразинил)-1Н- СиНЛОг 723.3883
имидазол-2- Получено: 723.3861
ил)этил)-2фенил ацетамид (М+Н)+
- 224 015756
Пример 152Ϊ-19 метил-((1К.)-2((28)-2-(5-(4-(5-(2((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)амин о)этил)-ΙΗимид азол-5-ил)-2пиразинил)фенил) -1 Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам ат Получают из соединения по Примеру 15211-8 и Подвески4 1к = 1.97 минут (94.7%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ СдгЩзИюОб 783.34 Получено: 783.69 (М+Н)+ НВМ8: Вычислено для σ42Η43Νι0Ο6 783.3367 Получено: 783.3345 (М+Н)+
Пример 152)-20 (2К)-2- (диметиламино)Ν-((18)-1-(5-(4-(5- (2-((28)-1-((2К)-2- (диметиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- ил)-2- пиримидинил)фен ил)- 1Н-имидазол2-ил)этил)-Х1метил-2фенил ацетамид г.Ж,. О Получают из соединения по Примеру 15211-13 и ПодвескиЛ 1к = 1.54 минуты (>95%); Условие 1 ЕК.М8: Вычислено для 043Η49Νιο02 737.40 Получено: 737.54 (М+Н)+ НК.М8: Вычислено для €43Η49Νιο02 737.4040 Получено: 7374066 (М+Н)+
Пример 1521-21 (((2К)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)(мет ил)амино)этил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам ат Получают из соединения по Примеру 15211-13 и Подвески-4 ΐκ = 2.00 минут (>95%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено для 043Η45Νιο06 797.35 Получено: 797.38 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено для 043Η45Νιο06 797.3524 Получено: 797.3528 (М+Н)+
- 225 015756
Пример 152Ϊ-22 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(5-(2((18)-1-(((2К)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)амин о)этил)-1Нимидазол-5ил)-2пиридинил)фенил) -1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам ат + 7 Т О' 7':А/' 7 : + ^777:: + νΆ„ : ..... : σγ., Μ ζ° Получают из соединения по Примеру 15211-5 кПодвески4 1к - 1.46 минут (Условие 2, 98%) ЬКМЗ: Вычислено для Сдз^зИдОб 781.33; Получено: 782.34 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СдзНЦдМдОб 782.3415 Получено: 782.3417 (М+Н)+
Пример 152Ϊ-23 метил-((1К)-2(((18)-1-(5-(6-(4(2-((18)-1-(((2К.)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)амин о)этил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-3пиридинил)-1Нимидазол-2ил)этил)амино)-2оксо-1фенилэтил)карбам ат : 7 : : N^1^ 7 7 Получают из соединения по Примеру 15211-6 и Подвески- 4 ΐκ = 1.44 минуты Условие 2,90%) ЬКМ8: Вычислено для Ο41Η41Ν9Ο6 755.32; Получено: 756.35 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для 04ιΗ42Ν906 756.3258 Получено: 756.3239 (М+Н)+.
Пример 152)-24 (2К)-2(диметиламино)Ν-((18)-1-(5-(6-(4(2-((18)-1-(((2К.)-2(диметиламино)-2фенилацетил)амин о)этил)-1Нимидазол-5ил)фенил)-3пиридинил)- 1Нимидазол-2ил)этил)-2фенилацетамид θΑ-χ-ζι • 'Ап Получают из соединения по Примеру 15211-6 и Подвески1 1к = 1.18 минут (Условие 2, 91%) ЬКМ8: Вычислено для Ο4ιΗ45Ν9Ο2 695.37; Получено: 696.37 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Ο41Η46Ν9Ο2 696.3774 Получено: 696.3806 (М+Н)+.
- 226 015756
Пример 152/25 • ΆΥ + Получают из соединения по Примеру 1521-3 и Подвески4 ίκ = 2.08 минут (95.8 %); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для Сз8Н44М9О5 706.35; Получено: 706.53 (М+Н)+. НКМЯ8: Вычислено для 706.3465; Получено: 706.3492 (М+Н)+.
Пример 152Ϊ-26 ААч, °ус ; Ш<ЯЙ Л>ЙЯ Получают из соединения по Примеру 152Ϊ-2 и Подвески4 ΐκ = 2.04 минуты (96.4 %); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для Сз7Н42^О5 692.33; Получено: 692.49 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Сз7Н42М9О5 692.3309; Получено: 692.3322 (М+Н)+.
Пример 152/27 Получают из соединения по Примеру 152Ϊ-1 и Подвески4 1к = 2.04 минуты (>95 %); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для Сз9Н44]У9С)5 718.35; Получено: 718.49 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для СздНмЯМдОб 718.3465; Получено: 718.3483 (М+Н)+.
Пример 152)-28 метил-((1В)-2((28)-2-(5-(5-(4-(2((18)-1-(((28.)-2((метоксикарбони л)амино)-2фенилацетил)амин о)этил)- ΙΗимид азол-5ил)фенил)-2пиразинил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карбам ат
Получают из соединения по Примеру 152Н-14 и Подвески-4:
1к = 2.00 минут (>95%); Условие 1
ЬКМ8:
Вычислено для ϋ42Η43Ν1ο06
783.34
Получено:
783.96 (М+Н)+
НКМ8:
Вычислено для
С4гН4зМ1оОб
783.3367 Получено:
783.3375 (М+Н)+
- 227 015756
Примеры с ’52к-’ по 152к Соединение по примеру 152к-1 из соединения по примеру ’52_]-27. {(К)-2-Оксо-’-фенил-2-[(8)-2-(5-{4-[5-((8)-2-пирролидин-2-ил-3Н-имидазол-4-ил)пиримидин-2ил]фенил}-’Н-имидазол-2-ил)пирролидин-’-ил]этил}карбаминовой кислоты метиловый эфир
Холодный (0°С) 4Ν раствор НС1 в диоксане (4 мл) добавляют через шприц к (8)-2-{5-[2-(4-{2-[(8)-1 -((К)-2-метоксикарбониламино-2-фенилацетил)пирролидин-2-ил]-3Н-имидазол-4-ил}фенил)пиримидин5-ил]-1Н-имидазол-2-ил}пирролидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловому эфиру (104.6 мг. 0.146 ммоль) в грушевидную колбу объемом 100 мл. а затем добавляют МеОН (0.5 мл). Гомогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. после чего наблюдают выпадение осадка. После перемешивания еще в течение 1.75 ч суспензию разбавляют эфиром и гексаном. Фильтрование с подсосом небольшой порции суспензии дает на выходе указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета. которое используют для идентификации. Калиброванную суспензию концентрируют досуха и помещают в высокий вакуум на 16 ч. Выделяют оставшееся указанное в заголовке соединение также в виде твердого вещества желтого цвета (137.7 мг. 123%). которое используют без дополнительной очистки.
’Н ЯМР (500 МГц. ΌΜ8ϋ-46) δ 15.20 и 14.66 (2м. 1Н). 10.29 (широкий с. 0.7Н). 9.38-9.36 (м. 2Н). 8.55-8.00 (серия м. 4Н). 7.42-7.28 (2м. 3Н). 5.53-4.00 (серия м. 7Н). 3.99-3.13 (серия м. 4Н). 3.57 и 3.52 (2с. 3Н). 2.50-1.84 (серия м.8Н).
ЬСМ8 Рйепотепех ΚυΝΑ С-’8 4.6 х 50 мм. от 0 до ’00% В в течение более 3 мин. ’ мин время удержания. А = 90% вода. ’0% метанол. 0.’% трифторуксусная кислота. В = ’0% вода. 90% метанол. 0.’% трифторуксусная кислота. 1^ = 1.79 мин >95 % индекс гомогенности.
ЬКМ8: Вычислено для С341 136\9О3 6’8.29; получено: 6’8.42 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С341 136\9О3 6’8.292’; получено: 6’8.2958 (М+Н)+.
Указанную методику используют для получения соединений по примерам с ’52к-2 по ’52к-3.
ЬС условия:
Условие ’: Ркепотепех ΚϋΝΑ С-’8 4.6 х 50 мм. от 0 до ’00%> В в течение более 3 мин. ’ мин время удержания. А = 90% вода. 10% метанол. 0.1% трифторуксусная кислота. В = 10% вода. 90% метанол. 0.’% трифторуксусная кислота. 220 нм. 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рйепотепех ΚυΝΑ С-’8 4.6 х 50 мм. от 0 до ’00% В в течение более 2 мин. ’ мин время удержания. А = 90% вода. ’0% метанол. 0.’% трифторуксусная кислота. В = ’0% вода. 90% метанол. 0.’% трифторуксусная кислота. 220 нм. 5 мкл объем впрыска.
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример 152к-2 -00° θ'ί'7 . » ;Ж3 Получают из соединения по Примеру 152)-26 = 1.74 минуты (>95 %); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СзгНздИдОз 592.28; Получено: 592.41 (М+Н)+. НВМ8: Вычислено ДЛЯ Получено для СзгНздПдОз 592.2785; Получено: 592.2775 (М+Н)+.
- 228 015756
Пример
152к-3
Получают из соединения по
Примеру 152/25 ίκ = 1.79 минут (>95 %); Условие 1
ЬКМ8: Вычислено для СззНзбИдОз 606.29; Получено: 606.43 (М+Н)+.
НК.М8: Вычислено
ДЛЯ
СззНзбМ9Оз606.2941 ; Получено:
606.2925 (М+Н)+.
Примеры с 1521-1 по 1521
Соединения по примерам 1521-1 через соединение 1521-3 выделяют в виде соли трифторуксусной кислоты или АсОН, полученных, используя методику, аналогичной методике превращения соединений по примеру 148е в 148.
ЬС условия:
Условие 1: РЪепошепех ΕϋΝΆ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РЪепошепех ΕϋΝΆ С-18 4.6 х50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример 1521-1 метил-((1К)-2(метил(( 18)-1-(4-(4(5-(2-((28)-1-((2К)-2фенил-2-(1пиперидинил)ацетил )-2-пирролидинил)Ш-имидазол-5-ил)2- пиримидинил)фенил )- 1Н-имидазол-2ил)этил)амино)-2оксо- 1- фенилэтил)карбамат А Получают из соединения по Примеру 152к-3 и Подвески14 1К = 1-87 минут (>95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СдбНз^юОд 807.41 Получено: 807.57 (М+Н)+ НК.М8: Вычислено для С4бН51П10О4 807.4095 Получено: 807.4128 (М+Н)+
Пример 1521-2 метил-((1К)-2-оксо- 1- фенил-2-(((18)-1(4-(4-(5-(2-((28)-1((2В.)-2-фенил-2-( 1 пиперидинил)ацетил )-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)- 2пиримидинил)фенил )- 1Н-имидазол-2ил)этил)амино)этил) карбамат Получают из соединения по Примеру 152к-2 и Подвески14 ΐκ = 1.83 минуты (>95%); Условие 1 Ι3Κ.Μ8: Вычислено для С45Н49П1о04 793.39 Получено: 793.52 (М+Н)+ НВ.М8: Вычислено для ϋ45Η49Νιο04 793.3938 Получено: 793.3934 (М+Н)+
- 229 015756
Пример
1521-3 метил-((1К)-2-оксо-
1- фенил-2-((28)-2-(4(4-(5-(2-((28)-1((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил )-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-
2- . пиримидинил)фенил )- 1Н-имидазол-2-ил)1пирролидинил)этил) карбамат
Получают из соединения по Примеру 152к-1 и Подвески14 = 1.87 минут (>95%); Условие
ЬКМ8: Вычислено
ДЛЯ θ47Η5ΐΝιοθ4
819.41 Получено:
819.50 (М+Н)+
НКМ8: Вычислено
ДЛЯ
ЦуВДД
819.4095 Получено:
819.4127 (М+Н)+
Соединение по примеру 153 а-1 из соединения по примеру 153 а-4.
Соединение по примеру 153а-1 получают из соединения по примеру 152е-1. (8)-2-[5-{5'-[2-((8)-1трет-бутоксикарбонилпирролидин-2-ил)-3-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-3Н-имидазол-4-ил][2,2'] бипиримидинил-5-ил }- 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-ил]пирролидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир
К перемешиваемому раствору (8)-трет-бутил-2-(5-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (1,0 г, 2,08 ммоль) и дихлорбис(бензонитрил) палладия (40 мг, 0.104 ммоль) в сухом ДМФА (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона добавляют чистый тетракис(диметиламино)этилен (1,0 мл, 4,16 ммоль). Смесь нагревают до температуры 60°С в течение 15 ч перед ее разбавлением этилацетатом и фильтруют с подсосом через диатомит (Целит®). Фильтрат промывают насыщенным раствором №11СО3 и рассолом до высушивания над №38О.| и упаривания растворителя. Очистка остатка с помощью Вю1аде™ флешхроматографии на силикагеле (стадия градиент элюирования от 15% В до 15% В для 150 мл, от 15% В до 75% В для 1500 мл, от 75% В до 100% В для 1000 мл, от 100% В до 100% В для 1000 мл, где В = этилацетат и А = гексан, а затем повторный градиент элюирования от 10% В до 100% В для 700 мл, где В = метанол и А = этилацетат), получая указанное в заголовке соединение в виде вязкого масла коричневого цвета (487.8 мг, 26% выход).
1Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-06) δ 9.27 (с, 4Н), 8.09-8.06 (м, 2Н), 5.73-5.66 и 5.50-5.44 (2м, 2Н), 5.064.93 (м, 2Н), 3.60-3.39 (2м, 8Н), 2.32-2.08 (3м, 4Н), 2.00-1.85 (м, 4Н), 1.37 и 1.14 (2с, 18Н), 0.95-0.84 (м, 4Н), -0.01 (с, 18Н).
ЬСМ8 РГепотепех ΓϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, 1К = 3.37 мин, >95% индекс гомогенности.
ЬКМ8: Вычислено для С44Н69^0О6812 889.49; получено: 889.57 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С44Н69^0О6812 889.4940; получено: 889.4920 (М+Н)+.
Указанную методику используют для получения соединений по примерам с 153а-2 по 153а-4.
ЕС условия:
Условие 1: РГепотепех ΓϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100%> В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: РГепотепех ΓϋΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 230 015756
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример 153а-2 0Ао % Получают из соединения по Примеру 152е-2 1в = 3.37 минут (89.6%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для СддНбэЛюОб^йг 889.49; Получено: 889.56 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СддНбэЛщОбЗхг 889.494; Получено: 889.4951 (М+Н)+.
Пример 153а-3 0-41 ί / С у Агу А “/8' Ν Получают из соединения по Примеру 152е-3 1к = 3.37 минут (95%); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено для С44Нб9ЛюОб812 ЙЙО АО· ГТгчттхлсгаххгч· V» -✓ · ~Г у Т1Ч/Л.Л\_/. 889.51 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ С44Нб9Л1оОб812 889.4940; Получено: 889,4915 (М+Н)+.
Пример 153а-4 -У-°. .... А : 7·: ' / : 0 ''. ··': : ·' О γ Получают из соединения по Примеру 152е-4 1к = 2.3 минуты (Условие 2) ЬКМ8: Вычислено для СдгНббАЗхг 834; Получено: 835 (М+Н)+.
Пример 153Ь-1-153Ь-3.
Реакции гидролиза проводят как указано выше в примере 152й.
ГС условия:
Условие 1: Рйепошепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0,1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рйепошепех ШЛА С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 231 015756
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример 1к = 1-18 минут (>95%);
153Ь-1 гАП Условие 1
С.-»' Ν' 00+ν А *| : ЬКМ8: Вычислено для
022Η25Νιο 429.23;
.· : : Τ\ν . 0 Ν-? ·..· -0- ::0:+ Ζ^ΝΗ V Получено: 429.01
(М+Н)+. НР.М8: Вычислено для
Получают из 022Η25Νιο 429.2264;
соединения по Примеру Получено: 429.2259
153а-1 (М+Н)+.
Пример ΐκ = 1.26 минут (>95%);
153Ь-2 Условие 1
н Н I II ЬК.М8: Вычислено для
0 0/ ' '0 - 0Ν<0 ' йд : + 00 Ο4ιΗ4ΐΝι0Ο2 737.33 Пп пучено· 737.49
Получают из (М+Н)+
соединения по Примеру НВ.М8: Вычислено для
153а-2 СДНцЛюОд 737.3312 Получено: 737.3342 (М+Н)+
Пример ΐκ = 1.40 минут (>95%);
153Ь-3 ^1:0^00^000// Условие 1
й й' ЬВМ8: Вычислено для
//0::// К ζΐ ,Ν 1 <222Η25Νιο 429.23;
Получено: 429.20 (М+Н)+.
Получают из НВ.М8: Вычислено для
соединения по Примеру С22Н25М10; 429.2264;
153а-3 Получено: 429.2254 (М+Н)+
Пример 153Ь-4 - Η,Ν ,Ν-η 4 1 : ΗΝ~ί· у~мнг Получают из соединения по Примеру 153а-4 = 0.85 минут (Условие 1) ЬСМ8: Вычислено для 02οΗ22Ν8374; Получено: 375 (М+Н)+.
Примеры 153с-1 по 153с-7
Соединения по примерам 153 с-1 по 153 с-7 выделяют в виде солей трифторуксусной кислоты или АсОН, используя методику превращения соединений по примеру 148е в 148.
ЬС условия:
Условие 1: Рйепотеиех Ι.0ΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
Условие 2: Рйепотеиех Ι.ΟΝΑ С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 2 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 220 нм, 5 мкл объем впрыска.
- 232 015756
Пример Наименование соединения Структура Данные
Пример (1К,1’К)-2,2-(3,3- νθ: О ΐκ = 1.55 минуты
153с-1 бипиридазин-6,6’- (>95%); Условие 1
диилбис(1Н- ЬКМЗ: Вычислено
имидазол- •о ·. ;Ύό ' ДЛЯ Ο42Η47Ν12Ο2
5,2-диил(28)-2,1- 751.39 Получено:
пирролидиндиил))б Получают из соединения 751.64
ис(М,ХГ-диметил-2оксо-1фенилэтанамин) по Примеру 1536-2 и Подвески-1 (М+Н)+ НК.М8: Вычислено ДЛЯ С42Н47М12О2 751.3945 Получено: 751.3936 (М+Н)+
Пример 153с-2 диметил-(3,3'бипиридазин-6,6'диилбис(1Нимидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1 В)-2-оксо-1 -фенил2,1этандиил)))бискарб амат Получают из соединения по Примеру 1536-2 и Подвески-4 1д = 1.95 минуты (>95%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено ДЛЯ С42Н4зМ120б 811.34 Получено: 811.22 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено ДЛЯ С42Н4з6112Об 811.3429 Получено: 811.3406 (М+Н)+
Пример 153с-3 (1К,ГК)-2,2'-(2,2'бипиримидина-5,5 диилбис(1Нимидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))б ис(Н,М-диметил-2оксо-1фенилэтанамин) А >А° Η °γχ +О-х ЖЖ Получают из соединения по Примеру 1536-1 и Подвески-1 1к = 1-51 минут (>90%*); Условие 1 ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ ϋ42Η47Νΐ2θ2 751.39 Получено: 751.21 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено ДЛЯ Ο42Η47Ν12Ο2 751.3945 Получено: 751.3921 (М+Н)+
Пример 153с-4 диметил-(2,2'бипирими дина- 5,5'диилбис(1Нимидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1 В)-2-оксо-1 -фенил- 2,1этандиил)))бискарб амат Получают из соединения по Примеру 1536-1 и Подвески-4 1к = 1.88 минуты (>95%); Условие 1 ЕК.М8: Вычислено для Ο42Η43Ν12Ο6 811.34 Получено: 811.10 (М+Н)+ НКМБ: Вычислено для С42Н4зМ12О6 811.3429 Получено: 811.3401 (М+Н)+
Пример 153с-5 (1К,ГК)-2,2'-(2,2'бипиразин-5,5'диилбис(1Нимидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил))б ис(М,Ы-диметил-2оксо-1фенилэтанамин) Получают из соединения по Примеру 1536-3 и Подвески-1 1к = 1.61 минуты (>95%); Условие 1 ЬК.М8: Вычислено для 042Η47Ν1202 751.39 Получено: 751.30 (М+Н)+ НКМ8: Вычислено ДЛЯ С42Н47М12О2 751.3945 Получено: 751.3943 (М+Н)+
Пример 153с-6 диметил-(2,2'бипиразин-5,5'диилбис(1Нимидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 1 Получают из соединения по Примеру 1536-3 и Подвески-4 1к = 2.00 минут (>95%); Условие 1 ЬВМ8: Вычислено Для С42Н4зМ12О6 811.34 Получено: 811.23
- 233 015756
К.)-2-оксо-1 -фенил2,1этандиил)))бискарб амат (М+Н)+ НК.М8: Вычислено ДЛЯ С42Н4зЫ12Об 811.3429 Получено: 811.3407 (М+Н)+
Пример 153с-7 диметил-(2,2'бипиридин-5,5'диилбис(1Нимидазол-5,2диил( 18)-1,1этандиилимино(( 1 К)-2-оксо-1-фенил2,1этандиил)))бискарб амат Получают из соединения по Примеру 153Ь-4 и Подвески-4 ίκ = 1.42 минуты (Условие 2, 94%) ЕК.М8: Вычислено для С4оН4оМюОб 756.31; Получено: 757.34 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СюЬГиЫюОб 757.3211 Получено: 757.3180 (М+Н)+.
Часть Ь8
ЬС Условия:
Условие 1:
Растворитель А: 10%метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Рйепошепех-Еипа 3.0 х 5.0 мм 810;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания Условие 2: Растворитель А: 10%метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Рйепошепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания
Условие 3:
Растворитель А: 5% ацетонитрил/95% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Растворитель В: 95% ацетонитрил/5% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Колонка: Рйепошепех 10и С18 4.6 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 4 минт с 1 мин временем удержания Условие 4:
Растворитель А: 5% ацетонитрил/95% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Растворитель В: 95% ацетонитрил/5% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Колонка: Ьипа 4.6 х 50 мм 810;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 3 мин с 1 мин временем удержания Условие 5:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Рйепошепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 3 мин с 1 мин временем удержания Условие 6:
Растворитель А: 5% ацетонитрил/95% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Растворитель В: 95% ацетонитрил/5% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Колонка: Рйепошепех-Еипа 3.0 х 50 мм 810;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 8 мин с 2 мин временем удержания Условие 7:
Растворитель А: 10%метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Рйепошепех-Еипа 3.0 х 5.0 мм 810;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 3 мин с 1 мин временем удержания
- 234 015756
Условие 8:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.2% Н3РО4;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.2% Н3Р04;
Колонка: УМС 0П8-А 4.6 х 50 мм 85;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания Условие 9:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.2% Н3РО4;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.2% Н3Р04;
Колонка: УМС 0П8-А 4.6 х 50 мм 85;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 2.5 мл/мин; от 0% В до 50% В в течение более 8 мин с 3 мин временем удержания
Условие 10:
ХЬпбде С18, 150 х 4.6 мм ЬЭ. 8-3.5 мкм;
Мобильная фаза А: 95% Вода-5% Ацетонитрил с 10 мМ ацетат аммония (рН=5);
Мобильная фаза В: 95% Ацетонитрил-5% Вода с 10 мМ ацетат аммония (рН=5); Изократический 30% В в течение 20 мин; Скорость потока: 1 мл/мин; УФ-определение: 220 нм
Условие 11:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Рйепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 30% В до 100% В в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания Условие 12:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Рйепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 20% В до 100% В в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания Условие 13:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.2% Н3Р04;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.2% Н3Р04;
Колонка: УМС 0П8-А 4.6 х 50 мм 85;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 2.5 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 8 мин с 3 мин временем удержания
Часть Ь8
Препаративные НРЬС
Условия:
Условие 1:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Рйепотепех-Ьипа 30 х 100 мм 810;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 30 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 10 мин с 2 мин временем удержания
Условие 2:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Х1егга Ргер М8 С18 30 х 50 мм 5и;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 30 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 8 мин с 3 мин временем удержания Условие 3:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Х1егга Ргер М8 С18 30 х 50 мм 5и;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 25 мл/мин; от 10% В до 100% В в течение более 8 мин с 2 мин временем удержания
- 235 015756
Условие 4:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: Х1егга 19 х 100 мм 85;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 20 мл/мин; 3 от 0% В до 100% В в течение более 5 мин с 3 мин временем удержания
Условие 5:
Растворитель А: 10% метанол/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% смеси метанол/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: РНепотепех-Ьипа 30 х 100 мм 810;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 30 мл/мин; от 10% В до 100% В в течение более 8 мин с 2 мин временем удержания
Условие 6:
Растворитель А: 10% ацетонитрил/90% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% ацетонитрил/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: РИепотепех-Ьипа 21 х 100 мм 810;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 25 мл/мин; от 0% В до 60% В в течение более 10 мин с 5 мин временем удержания
Экспериментальная часть
Соединение Ь82. (18,1'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(1-циклогексил-2-оксоэтанол)
ш1егте<На1е = промежуточное соединение
Стадия а:
К соединению 16 (1.4 г; 2.24 ммоль) добавляют 30 мл 4Ν раствора НС1 в диоксане. Через 3 ч добавляют 60 мл эфира и осадок фильтруют и сушат в высоком вакууме, обеспечивая 1,02 г (80%) промежуточного соединения Ь81 в виде порошка бледно-желтого цвета.
Ή ЯМР (ЭМ8О-66, δ = 2.5 част./млн, 500 МГц): δ 10.41 (с, 2Н), 9.98 (с, 2Н), 8.22 (с, 2Н), 8.06 (д, 1 = 8.54 Гц, 4Н), 7.92 (д, 1 = 8.55 Гц, 4Н), 5.07 (с, 2Н), 3.43-3.54 (м, 2Н), 3.33-3.43 (м, 2Н), 2.43-2.59 (м, 4Н), 2.16-2.28 (м, 2Н), 1.94-2.09 (м, 2Н).
ЬС (Условие 1): = 1,28 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С26Н2Ж6: 425.24; получено: 425.56.
Стадия Ъ:
К промежуточному соединению Ь81 (200 мг; 0.35 ммоль) в 2 мл ДМФА добавляют ΏΕΕΕΑ (0.30 мл; 1,75 ммоль), (8)-2-циклогексил-2-гидроксиуксусную кислоту (61 мг; 0,39 ммоль), а затем ΗΑΤυ (147 мг; 0.38 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 18 ч реакционную смесь разделяют на две порции и очищают через препаративную НРЬС (Условие 1). Фракции, содержащие требуемый продукт, объединяют и пропускают через МСХ картридж (Оа818; 6д; прогоняют метанол через две длины). Картридж промывают метанолом на две длины колонки и продукт элюируют смесью аммиак/метанол. Концентрация обеспечивает 65 мг промежуточного соединения Ь82 (26%) в виде бесцветного порошка.
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-66) δ част./млн 0.87-1.30 (м, 12Н) 1.38-1.53 (м, 1= 24.72, 11.90 Гц, 4Н) 1.54-1.75 (м, 8Н) 1.95-2.21 (м, 6Н) 3.72-3.86 (м, 6Н) 5.13 (т, 1 = 6.56 Гц, 2Н) 7.87 (д, 1 = 7.93 Гц, 4Н) 7.96 (д, 1 = 6.41 Гц, 4Н) 8.13 (с, 2Н) (группа ΝΗ имидазола и неучтенные гидроксильные протоны). ЬС (Условие 2): 1к = 3.07 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н5Ж6О4: 705.9; получено: 705.6.
Следующие аналоги получают идентичным получению образом промежуточного соединения Ь82 из промежуточного соединения Й81, применяя подходящую карбоновую кислоту.
- 236 015756
Номер Наименование Структура Аналитические
Пр. соединения данные
Ь83 (28,2'8)-1,Г-(4,4’бифенилдиилбис (1Н-имидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил ))бис(4-метил-1оксо-2пентанол) ЬС/М8: 2.02 минуты (Условие 1); Вычислено для [М+Н]+ С38Н48П6О4: 653.4; Получено: 653.2.
Ь84 (28,2'8)-1,1'-(4,4'бифенилдиилбис (1Н-имидазол5,2-диил(28)-2Дпирролидиндиил ))бис(3-метил-1оксо-2бутанол) ЬС/М8: 1.99 минут (Условие 3); Вычислено для [М+Н]+ СзбБСиПбСЦ: 625.3; Получено: 625.3.
Е816 3-бутен-1ил(( 18)-1-(((28)2-(5-(4-(2-((28)- 1- ((28)-2-(((3бутен-1илокси)карбонил )амино)-3метилбутаноил)- 2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)к арбонил)-2метилпропил)кар бамат из промежуточного соединения Ь81 и (8)-2-((бут3-епилокси)карбониламино)3-метилбутановой кислоты, которую получают из Ьвалина и бутенилхлорформиата аналогичным получению Подвески-51 *Н ЯМР (500 МГц, СНзОО) δ част, на млн. 0.81-1.10 (м, 12Н) 1.90-2.15 (м, 4Н) 2.15-2.51 (м, 8Н) 3.823.96 (м, 2Н) 3.97-4.05 (м, 2Н) 4.05-4.19 (м, 4Н) 4.25 (д, 7 = 7.02 Гц, 2Н) 4.62 (с, 2Н) 5.00-5.17 (м, 4Н) 5.20(т, } = 5.65 Гц, 2Н) 5.79-5.93 (м, 2Н) 7.20-7.47 (м, 2Н) 7.597.90 (м, 8Н)
Пример Ь86. (28,2'8)-1,1'-(4,4'-бнфеиилднилбнс(1Н-нмидазол-5,2-днил(28)-2,1-пнрролидниднил))бнс(N-метил-1-оксо-2-пропаиамни)
Стадия а:
К промежуточному соединению Ь81 (64 мг; 0.11 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют (8)-2-(третбутокснкарбоиил(метил)амнио)пропаиовую кислоту (48 мг; 0.24 ммоль), основание Ханига (0.12 мл; 0.67 ммоль) и НАТи (90 мг; 0,24 ммоль). Через 3 ч реакционную смесь очищают через препаративную НРЬС (Условие 2). Фракции, содержащие промежуточное соединение Ь85, объединяют и концентрируют, обеспечивая промежуточное соединение Ь85 в виде бесцветного порошка (43 мг; 48%) после высушивания в высоком вакууме.
ЬС (Условие 4): = 2.12 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ 795.4; получено: 795.5.
- 237 015756
Стадия Ь:
Промежуточному соединению Б85 дают возможность перемешиваться в 2 мл НС1/Диоксан (4Ν) в течение 18 ч, в течение которых добавляют 10 мл эфира и полученный осадок фильтруют и сушат в высоком вакууме, обеспечивая промежуточное соединение Ь86 (45 мг; 155%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, БМ8О-б6) δ част./млн 2.00-2.11 (м, 2Н) 2.12-2.27 (м, 4Н) 2.38-2.47 (м, 2Н) 2.39-2.48 (м, 2Н) 2.58 (т, б = 5.19 Гц, 2Н) 3.78-3.85 (м, 2Н) 3.91-4.02 (м, 2Н) 4.21-4.32 (м, 2Н) 5.26 (т, б =7.17 Гц, 2Н) 7.93 (д, б = 7.32 Гц, 4Н) 8.02 (д, б = 7.94 Гц, 4Н) 8.12-8.21 (м, 2Н) 8.69-8.81 (м, 2Н) 9.09-9.17 (м, 2Н); Ν-Ме протоны не определены с помощью БМ8О пика с 2 другими неподсчитанными протонами.
ЕС (Условие 5): ΐΒ =1.71 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С34Н42^О2: 595.3; получено: 595.6.
Пример Ь811. (48,4'8)-4,4'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонил))бис(1,3 -оксазинан-2-он)
Стадия а:
К промежуточному соединению Ь81 (65 мг; 0,11 ммоль) в 1 мл ДМФА добавляют НАТИ (91 мг; 0,24 ммоль), (8)-2-оксо-1,3-оксазинан-4-карбоновую кислоту (промежуточное соединение Б810; 35 мг; 0,24 ммоль), а затем БбРЕА (0,12 мл; 0,68 ммоль. Через 3 ч реакционную смесь дважды очищают через препаративную НРЬС (Условие 3). Подходящие фракции объединяют и концентрируют в высоком вакууме, обеспечивая 8 мг (10%) бис соль трифторуксусной кислоты Б811 в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СН3ОЭ) δ част./млн.
1Н ЯМР (500 МГц, СН3ОЭ) δ част./млн 1.99-2.43 (м, 10Н) 2.48-2.66 (м, 1.98 Гц, 2Н) 3.82-3.95 (м, 4Н) 4.17-4.40 (м, 4Н) 4.57 (т, б = 5.80 Гц, 2Н) 5.23-5.41 (м, 2Н) 7.73-7.97 (м, 10Н); имидазол и карбамат ΝΠ группы протоны являются неподсчитанными.
ЬС (Условие 6): ΐΒ = 2.28 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+С34Н42^О2: 679.3; получено: 679.4.
Стадия Ь:
Проводят в соответствии с методикой, аналогичной методике, указанной у Ба1бМп еБ а1, ТеБгаЬебгоп 1988, 44, 637
Стадия с:
Проводят в соответствии с методикой, аналогичной методике, указанной у 8ака1Баш апб Ойбипебипе, б. Ат. Сйет. 8ое. 1990, 772,1150 для превращения соединения 1 в 5. Очистка через БюБаде систему (40М картридж; 1:1 эфир/этилацетат), а затем препаративную НРБС (Условие 4) обеспечивает 77 мг (8%) промежуточного соединения Б89 в виде вязкого масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ част./млн 2.02-2.21 (м, 1Н) 2.23-2.41 (м, 1Н) 4.11-4.38 (м, 3Н) 5.11-5.31 (м, 2Н) 6.15 (с, 1Н) 7.27-7.46 (м, 5Н).
ЕС (Условие 7): БВ = 1.24 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С34Н42^О2: 236.1; получено: 236.4.
Стадия б:
Промежуточное соединение Б89 гидрируют при давлении 1 атм. Н2 в 3 мл метанола с 10 мг Рб/С (10%) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит®) и концентрируют для обеспечения промежуточного соединения Б810 (40 мг; 83%) в виде бесцветного порошка.
1Н ЯМР (500 МГц, СН3ОБ) δ част./млн 2.08-2.18 (м, 1Н) 2.26-2.38 (м, 1Н) 4.19 (т, б = 5.95 Гц, 1Н) 4.25-4.40 (м, 2Н).
- 238 015756
Пример Ь814. Метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамат
Стадия а:
К соединению 28 (1,5 г; 2.86 ммоль) в 25 мл ДМФА добавляют последовательно Подвеску-2 (697 мг; 2,86 ммоль), НАТИ (1,2 г; 3,14 ммоль) и основание Ханига (1,5 мл; 8,57 ммоль). Через 3 ч раствор концентрируют до 10 мл и распределяют между хлороформом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме до масла янтарного цвета, которое подвергают хроматография на силикагеле (Вюкаде система; загружают на 40 образцов с дихлорметаном; элюируют на 40М картридже смесью от 0 до 12% дихлорметан/метанол более 1200 мл). Фракции, содержащие промежуточное соединение Ь812, объединяют и концентрируют для обеспечения продукта, который содержит оставшийся ДМФА. Указанный продукт повторно расстворяют в дихлорметане и промывают водой (3 х50 мл) и затем рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до 761 мг порошка, который повторно очищают через хроматографию на силикагеле (Вюкаде система; загружают на 40 образцов с дихлорметаном; элюируют на 40М картридже смесью от 0 до 80% 4:1 хлороформ : метанол/этилацетат более 1500 мл) для обеспечения промежуточного соединения Ь812 (501 мг; 25%) в виде бесцветного порошка. ЬС (Условие 8): ΐκ = 1.24 мин.
Стадия Ь:
К промежуточному соединению Ь812 (490 мг; 0,69 ммоль) добавляют 6 мл смеси НС1/диоксан, а затем 25 мл дихлорметана. Через 24 ч добавляют 75 мл эфира, реакционную смесь фильтруют и осадок сушат в вакууме, обеспечивая промежуточное соединение Ь813 4НС1 (434 мг; квант) в виде твердого вещества рыжего цвета.
Ή ЯМР (300 МГц, СН;00) δ част./млн 1.16-1.29 (м, 3Н) 1.37 (т, 1 = 6.95 Гц, 3Н) 1.89-2.06 (м, 6.95 Гц, 1Н) 2.12-2.51 (м, 5Н) 2.52-2.85 (м, 4Н) 3.02-3.24 (м, 2Н) 3.42-3.55 (м, 7.32 Гц, 1Н) 3.58-3.71 (м, 2Н) 4.26-4.41 (м, 1Н) 5.18-5.37 (м, 2Н) 5.65 (с, 1Н) 7.57-7.66 (м, 3Н) 7.67-7.75 (м, 1Н) 7.86-8.04 (м, 10Н) 8.14 (с, 1Н).
ЬС (Условие 8): ΐκ = 1.92 мин.
Стадия с:
К промежуточному соединению Ь813 4НС1 (75 мг; 0.099 ммоль) в 0,7 мл ДМФА добавляют последовательно промежуточное соединение Ь816 (26 мг; 0.118 ммоль), НАТИ (45 мг; 0.118 ммоль) и основание Ханига (0,10 мл; 0,591 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®), плотный слой промывают 0.3 мл метанола и полученный фильтрат очищают через препаративную НРЬС (Условие 5) в два отдельных впрыска. Фракции, содержащие требуемый продукт, пропускают через МСХ картридж (0а§18; 1 г; прогоняют метанол через две длины). Картридж промывают метанолом на две длины колонки и продукт элюируют смесью аммиак/метанол. Концентрация обеспечивает 36 мг Ь814 в виде бесцветного порошка, диастереомерная чистота которого оценивается равной 82% (наиболее вероятна эпимерная при стереогенном атоме углерода в промежуточном соединении по примеру 16). Повторно подвергают препаративной НРЬС очистке (2х), обеспечивая промежуточное соединение Ь814 (13 мг; 16%) в виде бесцветного твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СН.ЮО) δ част./млн 0.99 (кв., 1 = 6.92 Гц, 6Н) 1.25-1.72 (м, 5Н) 1.80-2.42 (м, 10Н) 2.47-2.61 (м, 3Н) 2.66-2.78 (м, 2Н) 3.35-3.43 (м, 2Н) 3.65-3.71 (м, 3Н) 3.89-4.01 (м, 4Н) 4.01-4.10 (м, 1н) 4.32 (д, 1 = 8.24 Гц, 1Н) 5.11-5.22 (м, 1Н) 6.95-7.17 (м, 3Н) 7.30-7.44 (м, 3Н) 7.53 (д, 1 = 7.02 Гц, 1Н) 7.627.89 (м, 8Н).
ЬС (Условие 9): ΐκ = 5.31 мин.
Стадия ά:
Промежуточное соединение Ь816 получают аналогичным образом в соответствии с методикой, описанной для синтеза Подвески-51, заменяя (8)-2-амино-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)уксусную кислоту (доступную от Азкакесй) на Ь-Валин.
Ή ЯМР (300 МГц, ΏΜ80-ά6) δ част./млн 1.15-1.63 (м, 5Н) 1.75-2.03 (м, 1Н) 3.54 (с, 3Н) 3.76-3.98 (м, 4Н) 7.45 (д, 1= 8.42 Гц, 1Н); один протон заслонен пиком воды.
- 239 015756
Пример БЗ20. Метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Л-метилглицил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат
Стадия а & Ь:
Промежуточное соединение БЗ18 получают аналогичным образом в соответствии с методикой, описанной для синтеза промежуточного соединения ЬЗ13, заменяя Подвеску-51 на Подвеску-2.
Стадия с:
К промежуточному соединению БЗ18 (100 мг; 0.14 ммоль) в 1.4 мл ДМФА добавляют последовательно Ν-Вос Саркозин (30 мг; 0.16 ммоль), основание Ханига (0.13 мл; 0.72 ммоль) и НАТИ (60 мг; 0,16 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь распределяют в дихлорметане, промывают ЛаНСО3 (водный раствор), рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения сырого промежуточного соединения ЬЗ19, которое используют непосредственно на следующей стадии.
ЬС (Условие 5): ΐκ = 2.42 мин;
МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С4ХН52Л8О6: 753.4; получено: 753.9.
Стадия б:
Сырое промежуточное соединение БЗ19 растворяют в 0.5 мл метанола и 5 мл 4Ν НС1/диоксан. После перемешивания в течение часа реакционную смесь концентрируют и очищают через препаративную НРЬС (Условие 6) и фракции, содержащие требуемый продукт пропускают через МСХ картридж (Оа§18; 1 г; прогоняют метанол через две длины). Картридж промывают метанолом на две длины колонки и продукт элюируют смесью аммиак/метанол. Концентрация обеспечивает промежуточное соединение ЬЗ20 (32 мг; 34%).
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМЗО-б6) δ част. на млн. 0.74-0.98 (м, 6Н) 1.79-2.24 (м, 9Н) 2.29-2.38 (м, 2Н) 3.19-3.51 (м, 8Н) 3.50-3.56 (м, 3Н) 3.59-3.71 (м, 1Н) 3.81 (с, 1Н) 3.97-4.17 (м, 1Н) 5.01-5.16 (м, 2Н) 7.30 (д, I = 7.93 Гц, 1Н) 7.51 (с, 1Н) 7.59-7.74 (м, 4Н) 7.79 (д, I = 7.63 Гц, 4Н) 11.78 (с, 1Н).
ЬС (Условие 5): ΐκ = 2.00 мин;
МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С36Н44Л8О4: 653.4; получено: 653.7.
Следующие аналоги получают идентичным получению образом промежуточного соединения ЬЗ20 из БЗ18, заменяя соответствующую карбоновую кислоту на Ν-Вос Саркозин
- 240 015756
Номер Пр. Наименование соединения Структура А политические данные
Ь821 метил-((18)-1- (((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Νэтилглицил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бибенилилЫ Н- А - · — ζ - -- имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)-2метилпропил)карбамат XI0· А ЬС/М8: 2.34 минуты (Условие 2); Вычислено для [М+Н]+ С37Н4бМ8О4: 667.4; Получено: 667.7.
Ь822 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4’-(2- ((28)-1-(Νбензилглицил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)-2- метилпропил)карбамат АА А7/·· ЬС/М8: 2.34 минуты (Условие 5); Вычислено для [М+Н]+ С42Н48М8О4: 729.4; Получено: 729.8.
Ь823 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-изоб утилглицил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)-2метилпропил)карбамат А 7 о СН,./.0 ' : ... . : . . · . ^ 4. 40 4 ·.·· .00·' . '.'κοΆα ЬС/М8: 2.07 минут (Условие 5); Вычислено для [М+Н]+ 039Η5οΝ804: 695.4; Получено: 695.8.
Ь824 метил-(( 18)-1 -(((28)-2(5-(4’-(2-((28)-1-(Νвтор.-бутилглицил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)-2метилпропил)карбамат :^'О 7. ;44:0444 .:0-4-440::4^4:-/4 лОаВШВжВч )/0О74/44 4+44 4 44/0 ЬС/М8: 2.03 минуты (Условие 5); Вычислено для [М+Н]+ 039Η5οΝ804: 695.4; Получено: 695.9.
Ь825 метил-((18)-1- ЬС/М8: 1.97 минут
(((28)-2-(5-(4'-(2- ' 4 4 0 ' ' (Условие 5);
((28)-1-(Ν- - ' Χ0 ' ' . : . СИ, Вычислено для
изопропилглицил)-2- [М+Н]+ С38Н48К8О4:
пирролидинил)-1Н- 681.4; Получено:
имидазол-5-ил)-4- бифенилил)-1Н- имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)-2метилпропил)карбамат 681.7.
- 24’ 015756
Пример Ь826. Μетил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(N,N-диизопропилглицил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
Стадия а:
Соединение Е826 получают аналогичным получению промежуточного соединения 1,819, применяя 2-(диизопропиламино)уксусную кислоту в виде агента связывания карбоновой кислоты.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ80-й6) δ част./млн 0.74-1.04 (м, 18Н) 1.74-2.21 (м, 13Н) 2.86-3.09 (м, 3Н) 3.54 (с, 3Н) 3.71-3.89 (м, 3Н) 4.06 (т, 1= 8.55 Гц, 1Н) 4.98-5.13 (м, 2Н) 5.56 (д, 7= 8.55 Гц, 1Н) 7.21-7.34 (м, 1Н) 7.42-7.54 (м, 1Н) 7.61-7.87 (м, 8Н).
ЕС (Условие 5): ΐκ = 1.98 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^НЮд: 723.4; получено: 723.4.
Пример Е827. Диастереомер 1
Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(3-оксетанил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил) карбамат
Пример Е827. Диастереомер 2
Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(3-оксетанил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил) карбамат
1П1егтес11а1е 1-828
Стадия а:
Соединение Е827 получают аналогичным получению промежуточного соединения 1.819, применяя 2-(метоксикарбониламино)-2-(оксетан-3-ил)уксусную кислоту (промежуточное соединение 1.829) в виде карбоновой кислоты связывания партнера. Два диастереоизомера Е827 разделяют через препаративную ПРЕС (ХЬпйде С18, 100 х 19 мм ЬЭ. 8-5МКМ;
Мобильная фаза А: 95% Вода-5% Ацетонитрил с 10 мМ ацетата аммония (рН=5);
Мобильная фаза В: 95%Ацетонитрил-5% Вода с 10 мМ ацетата аммония (рН=5);
Изократический 30% В в течение 7 мин;
Скорость потока: 25 мл/мин;
УФ-определение: 220 нм;
Количество образца: ~5 мг/каждый впрыск, 300 мкл раствор образца в метаноле (~17 мг/мл)).
Диастереомер 1:
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80-йб) δ част./млн 0.80-0.96 (м, 6Н) 1.91-2.06 (м, 6Н) 2.09-2.21 (м, 3Н) 3.54 (с, 3Н) 3.59 (с, 3Н) 3.77-3.83 (м, 2Н) 3.87 (т, I = 7.63 Гц, 1Н) 4.06 (т, I = 8.24 Гц, 1Н) 4.31 (т, I = 6.41 Гц, 1Н) 4.43 (т, I = 6.10 Гц, 1Н) 4.49 (т, I = 7.17 Гц, 1Н) 4.51-4.57 (м, 1Н) 4.80 (т, I = 8.55 Гц, 1Н) 5.00-5.05 (м, 1Н) 5.06-5.11 (м, 1Н) 7.30 (д, 1= 8.55 Гц, 1Н) 7.50 (с, 1Н) 7.58-7.89 (м, 8Н) 11.77 (с, 2Н).
ЕС (Условие 10): ΐκ = 7.14 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ СдоНд^^: 753.4; получено: 753.9.
Диастереомер 2:
1Н ЯМР (500 МГц, ЭМ80-йб) δ част./млн 0.79-0.98 (м, 6Н) 1.91-2.06 (м, 4Н) 2.07-2.23 (м, 4Н) 3.513.69 (м, 8Н) 3.74-3.90 (м, 2Н) 4.06 (т, I = 7.48 Гц, 1Н) 4.20-4.33 (м, 1Н) 4.36-4.49 (м, 2Н) 4.55 (с, 2Н) 4.71
- 242 015756 (с, 1Н) 4.97-5.05 (м, 1Н) 5.08 (с, 1Н) 5.53 (с, 1Н) 7.30 (д, 1 = 7.93 Гц, 1Н) 7.51 (с, 1Н) 7.58-7.91 (м, 8Н) 11.53 (с, 1Н) 11.78 (с, 1Н).
ЬС (Условие 10): ΐκ = 8.79 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н48^О7: 753.4; получено: 753.9.
Стадия Ъ:
Раствор метил-2-(бензилоксикарбониламино)-2-(оксетан-3-илиден)ацетата (промежуточное соединение Ь828; Источник: МоМез е! а1., 11 Рагтасо, 2001, 56, 609 апб АиИзсЬ1к е! а1., Лид. Скеш. 1п!. Εά. Епд1, 2006, 45, 7736; 200 мг, 0.721 ммоль) в этилацетате (7 мл) и СН2С12 (4,00 мл) дегазируют путем пробулькивания азота в течение 10 мин. Затем добавляют диметилдикарбонат (0,116 мл, 1,082 ммоль) и Рб/С (20 мг, 0,019 ммоль), реакционную смесь продувают водородом из баллона и дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют. Остаток очищают через Вю1аде систему (загружают с дихлорметаном на 25 образцов; элюент на 258 колонке с дихлорметаном для 3СУ, затем от 0 до 5% смесь метанол/дихлорметан около 250 мл, затем удержание при 5% смеси метанол/дихлорметан около 250 мл; 9 мл фракции). Фракции, содержащие требуемый продукт, концентрируют для обеспечения 167 мг метил-2(метоксикарбониламино)-2-(оксетан-3-ил)ацетата в виде бесцветного масла, которое застывает при стоянии.
1Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-О) δ част./млн 3.29-3.40 (м, 1Н) 3.70 (с, 3Н) 3.74 (с, 3Н) 4.55 (т, 1 = 6.41 Гц, 1Н) 4.58-4.68 (м, 2Н) 4.67-4.78 (м, 2Н) 5.31 (широкий с, 1Н).
М8: Вычислено для [М+Н]+ С8Н^О5: 204.1; получено: 204.0.
К метил-2-(метоксикарбониламино)-2-(оксетан-3-ил)ацетату (50 мг, 0.246 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (0.5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (10.33 мг, 0.246 ммоль). Полученному раствору дают возможность перемешиваться в течение ночи при температуре окружающей среды, затем концентрируют досуха для обеспечения промежуточного соединения Ь829 в виде бесцветного порошка.
1Н ЯМР (500 МГц, СН3ОО) δ част./млн 3.38-3.50 (м, 1Н) 3.67 (с, 3Н) 4.28 (д, 1 = 7.63 Гц, 1Н) 4.574.79 (м, 4Н).
Пример Ь8 36. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1 пирролидинил )карбонил)-2-метилпропил)карбамат
Стадия а:
К (8)-1-(((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)-2-метилпирролидин-2-карбоновой кислоте (промежуточное соединение Ь830; 1,5 г; 4,3 ммоль) в 50 мл ДМФА добавляют последовательно гидрохлорид 2амино-1-(4-бромфенил)этанона (1.2 г; 4.7 ммоль), НОДТ (290 мг; 2.1 ммоль), основание Ханига (0.7 мл; 4.3 ммоль) и ЕОС1 (1.2 г; 6.4 ммоль). Через час реакционную смесь выливают в 150 мл воды и дают возможность перемешиваться в течение 15 мин перед фильтрованием полученного осадка, который растворяют в дихлорметане и сушат над сульфатом магния. Дихлорметановую смесь фильтруют и применяют на 40 образцов в Вю1аде системе. Хроматография на 40М колонке (от 25 до 60% смесь этилацетат/гексан около 1200 мл) обеспечивает (8)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-2-(2-(4-бромфенил)-2-оксоэтилкарбамоил)-2метилпирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение Ь831; 2.4 г; квант) в виде пены желтого цвета.
ЬС (Условие 11): ΐκ = 3.75 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С29Н27В1Ч2О4: 547.1; получено: 547.0.
Стадия Ъ:
Смесь ацетата аммония (844 мг; 10.97 ммоль) и (8)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-2-(2-(4-бромфенил)-2оксоэтилкарбамоил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилата (промежуточное соединение Ь831; 1.00 г; 1.83 ммоль) нагревают до температуры 140°С в 25 мл ксилола в течение 2,5 ч, в течение которых реакционную смесь концентрируют и загружают с дихлорметан на 40 образцов в Вю1аде системуе. Очистка через Вю1аде систему (от 5 до 60% смесь этилацетат/гексан выше 1000 мл с 400 мл время выдержки) обеспе- 243 015756 чивает (8)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-2-(5-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1карбоксилат (промежуточное соединение Ь832; 469 мг; 49%) в виде жидкости янтарного цвета.
ЬС (Условие 12): 1К = 3.09 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С;<Н;6,Вг\3О2: 528.1; получено: 528.5.
Стадия с:
К (8)-(9Н-флуорен-9-ил)метил-2-(5-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилату (промежуточное соединение Ь832; 329 мг; 0,62 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляют 1.5 мл пиперидина. Реакционную смесь концентрируют через ток азота в течение ночи. Полученный остаток промывают гексаном и пропускают через МСХ картридж (Оа818; 6 г; прогоняют метанол через две длины). Картридж промывают метанолом на две длины колонки и продукт элюируют смесью аммиак/метанол. Концентрация обеспечивает 193 мг (8)-5-(4-бромфенил)-2-(2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазола, который растворяют в 6 мл дихлорметана и объединяют с ди-трет-бутилдикарбонатом (413 мг; 1.89 ммоль), ΌΜΑΓ (15 мг; 0.13 ммоль) и ΤΕΑ (0.17 мл; 1.30 ммоль). Через 48 ч реакционную смесь концентрируют и очищают через хроматографию на Вю1аде системе, обеспечивая (8)-трет-бутил-5-(4-бромфенил)-2-(1(трет-бутоксикарбонил)-2-метилпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-1 -карбоксилат (промежуточное соединение Ь833; 150 мг; 48%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
ЬС (Условие 5): 1К = 3.75 мин;
Μ8: Вычислено для [М+Н]+ С3.1Н33ВгХ3О.1: 506.2; получено: 506.4
Стадия б:
(8)-трет-Бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метилпирролидин-1-карбоксилат (промежуточное соединение Ь834) получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1б, применяя промежуточное соединение Ь833 вместо соединения 1Ь.
1Н ЯМР (300 МГц, 1)\18О-с1..; 100°С) δ част./млн 1.18-1.29 (м, 9Н) 1.29-1.40 (м, 9Н) 1.75-1.82 (м, 3Н)
I. 81-2.39 (м, 8Н) 3.35-3.75 (м, 4Н) 4.81-4.92 (м, 1Н) 7.36-7.45 (м, 1Н) 757-7.74 (м, 5Н) 7.76-7.89 (м, 4Н)
II. 29-11.63 (м, 2Н).
ЬС (Условие 5): 1К = 2.49 мин;
Μ8: Вычислено для [М+Н]+ С37Н46Н6О4: 639.4; получено: 639.9.
Стадия е:
2-((8)-2-Метилпирролидин-2-ил)-5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)1Н-имидазол (промежуточное соединение Ь835) получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения 1е, применяя промежуточное соединение Ь834 вместо соединения 1б.
1Н ЯМР (500 МГц, ЬМ8О-б6) δ част./млн 1.76-1.83 (м, 3Н) 1.92-2.23 (м, 6Н) 3.31-3.49 (м, 4Н) 4.884.97 (м, 1Н) 7.76-7.88 (м, 5Н) 7.90-8.04 (м, 5Н) 9.72-9.82 (м, 1Н) 10.04-10.16 (м, 1Н); имидазольные и группы протоны пирролидина неучтены.
ЬС (Условие 5): 1К = 1.79 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С27Н30^: 439.2; получено: 439.5.
Стадия ί:
Соединение Ь836 получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1, применяя промежуточное соединение Ь835 вместо соединения 1е и Подвеску-51 вместо Подвески-1.
1Н ЯМР (500 МГц, 1)\18О-с1..) δ част./млн 0.72-0.97 (м, 12Н) 1.77 (с, 3Н) 1.86-2.08 (м, 8Н) 2.09-2.19 (м, 2Н) 2.25-2.39 (м, 2Н) 3.49-3.59 (м, 6Н) 3.81 (д, 1 = 6.71 Гц, 4Н) 4.06 (кв., 1 = 7.83 Гц, 2Н) 5.08 (дд, 1 = 7.02, 3.05 Гц, 1Н) 7.12 (д, 1 = 8.85 Гц, 1Н) 1.21-134 (м, 1Н) 7.46-7.55 (м, 1Н) 7.59-7.73 (м, 4Н) 1.15-1.86 (м, 3Н) 11.66 (с, 1Н) 11.77 (с, 1Н).
ЬС (Условие 5): 1К = 2.25 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н52Н8О6: 753.4; получено: 754.0.
- 244 015756
Пример БЗ 37. Метил-((1З,2К)-2-метокси-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Л-(метоксикарбонил)-Ометил-Б-треонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат
Соединение БЗ37 получают аналогичным получению промежуточного соединения БЗ36 из промежуточного соединения БЗ30, используя Подвеску-86 вместо Подвески-51.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМЗО-б6) δ част. на млн. 0.99-1.17 (м, 6Н) 1.76 (с, 3Н) 1.87-2.09 (м, 4Н) 2.10-2.23 (м, 2Н) 2.34-2.38 (м, 2Н) 2.56-2.60 (м, 1Н) 2.63 (д, I = 1.83 Гц, 1Н) 3.17 (с, 3Н) 3.19 (с, 3Н) 3.37-3.51 (м, 2Н) 3.54 (с, 6Н) 3.75-3.96 (м, 4Н) 4.13-4.36 (м, 2Н) 5.07 (дд, 1= 7.48, 3.20 Гц, 1Н) 7.20 (д, 1= 8.54 Гц, 1Н) 7.24-7.34 (м, 1Н) 7.50 (дд, I = 7.17, 1.98 Гц, 1Н) 7.59-7.73 (м, 4Н) 7.76-7.86 (м, 3Н) 11.65 (с, 1Н) 11.77 (с, 1Н).
БС (Условие 13): 1К = 4.30 мин;
МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С41Н52Л8О8: 785.4; получено: 785.4.
Часть Р БС
Условия для определения времени задержки
Условие 1
Колонка: РЬепошепех-Бипа 4.6 х 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 4 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Условие 2
Колонка: У/а1ег8-8ипйге 4.6 х 50 мм 85
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Условие 3
Колонка: Рйепотепех 10и 3.0 х 50 мм
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
- 245 015756
Условие 4
Колонка: РНепотепех-йипа 3.0 х 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Условие 5
Условие 6
Условие 7
Колонка: РНепотепех-йипа 4.6 х 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Колонка: ХЬпбде С18 4.6 х 50 мм 85
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = Н2О : ΑΟΝ 95% : 5% 10 мм Ацетат аммония
Растворитель В = Н2О : ΑΟΝ 5% : 95% 10 мм Ацетат аммония
Колонка: РНепотепех С18 10и 4.6 X 30 мм
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Условие 8
Колонка: РНепотепех Йипа С18 10и 4.6 X 30 мм
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Скорость потока = 5 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
- 246 015756
Условие 9
Колонка: РИепотепех С18 10и 4.6 X 30 мм
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 10 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = Н2О : АСИ 95% : 5% 10 мм Ацетат аммония
Растворитель В = Н2О : АСЫ 5% : 95% 10 мм Ацетат аммония
Условие 10
Условие 11
Колонка: РЬепотепех 10и 3.0 х 50 мм
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = 10% метанол - 90% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Растворитель В = 90% метанол -10% Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота
Колонка: Х1егга4.6Х30мм85
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Скорость потока = 5 мл/минуту
Длина волны = 220
Растворитель А = Н2О : ΑСN 95% : 5% 10 мм Ацетат аммония
Растворитель В = Н2О : АСИ 5% : 95% 10 мм Ацетат аммония
- 247 015756
Соединение Г1 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1а со следующей модификацией: (28,5В)-1-(трет-бутоксикарбонил)-5фенилпирролидин-2-карбоновую кислоту используют вместо Ν-Бое-Е-пролина.
Соединение Г2 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1Ь.
Соединение Г3 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1б.
- 248 015756
Соединение Р4 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1е.
Соединения Р5, Р6 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1 из соединения Р4.
Соединения Р7, Р8 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза Соединения Р5 со следующей модификацией:
(28)-1-(трет-бутоксикарбонил)октагидро-1Н-индол-2-карбоновую кислоту используют вместо (28,5К)- 1-(трет-бутоксикарбонил)-5-фенилпирролидин-2-карбоновой кислоты.
Пример номер
Наименование соединения
Время задержкщЬСУсловие); индекс гомогенности
МВ данные (диметиламино )-2фенилацетил)октагидро((2о,5л)-1-((2/с)-2((метоксикарбонил )амино)2-фенилацетил)-5-фенил-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Я-имидазол2-ил) -1 -пирролидинил )-2оксо-1 - фенилэтил)карбамат минуты (Условие 3, 98%); ЬКМ8:
Вычислено
Сб^НзоНаОб
Получено: 883.45 (М+НГ.
имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Я-имидазол2-· ил)-1 -пирролидинил )Ν, Ν- диметил-2-оксо-1 минуты (Условие 3, 98%); ЬКМ8:
Вычислено для
СбоНбб^йО?
800.45; Получено: 801.51 (М+Н) .
Вычислено
С24Н27Вг№04
Получено: 487.26 (М+Н)+.
σ24Η27ΒτΝ2θ4
Получено: 468.26 (М+Н) .
1к = 3.838 минут (Условие
ЬКМ8:
А = 3.175 минут (Условие
ЬКМ8:
501.40 (М+НГ.
минуты
Условие 3, 98%); ПкМЗ:
Вычислено
Ο52Η54Ν8Ο2
822.44;
Получено: 823.5 (М+Н)+.
фенилэтанамин
ΐκ = 2.965 минут (Условие 1, 93%); 1ЛМ8: Вычислено , для С42Н48146О4 700.37; Получено: 701.49 (М+Н)+.
= 2.083 минуты (Условие 1, 98%); ЕК.М8: Вычислено для в течение СзаНзгИб 500.27;
Получено:
- 249 015756
Р8 метил ге/-(12?)-2-((25)-2-(4(4’-(2-((25)-1-((27?)-2((метоксикарбонил)амино)2-фенилацетил)октагидро- 1 Я-ин до л-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Я-имидазол2-ил)- 1-пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил)карбамат 1в = 1.513 минуты (Условие 3, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С50Н56М8О2 860.40; Получено: 861.42 (М+Н)+.
Р12
Соединения Г9, Г10 и Г11 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза Подвески-3, первой половины методики, используя ацетальдегид, пропиональдегид и бутираль дегид соответственно.
Соединение Г12 (Вос)2О (2.295 г, 10.20 ммоль) добавляют к смеси соединения Г9 (1.0 г, 4.636 ммоль), основания Ханига (1.78 мл, 10.20 ммоль) в СН2С12 (12 мл) и полученную смесь перемешивают в течение более ночи. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью системы ПРЕС с обращенной фазой (ЕЬО/метанол/трифторуксусная кислота) для обеспечения соединения Г12 в виде прозрачного воска (0.993 г).
ЕС (Условие 3): БВ = 1.663 мин; >95% индекс гомогенности;
ЬС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С15Н2^О4: 279.33; получено: |М-№|' 302.30
Соединение Г13 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1 из соединения по примеру 1е и соединения Г12.
Соединение Г14 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 132е.
Соединения Г15, Г16 и Е17 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения Г14.
- 250 015756
Пример номер Наименование соединения Время задержки(ЬС~ Условие); индекс гомогенности М8 данные
Р9 1к = 0.580 минут (Условие 1, 94%); ЬКМ8: Вычислено для СюНхзМОг 179.09; Получено: 180.26 (М+Н)+.
РЮ = 0.563 минуты (Условие 3, 94%); ЬВМ8: Вычислено для ΟπΗ]5ΝΟ2 193.11; Получено: 194.26 (М+Н)+.
Р11 ίκ = 1.023 минуты (Условие 3, 94%); ЬКМ8: Вычислено для С12Н17РЮ2 207.13; Получено: 208.31 (М+Н)+.
Р12 1к = 1.663 минуты (Условие 3, 95%); ЬКМ8: Вычислено для Ο]5Η2ιΝΟ4 279.15; Получено: 302.30 (Να+Η)+.
Р13 ίκ = 2.595 минут (Условие 4, 94%); ЬК.М8: Вычислено для С56Н6бП8О6 946.51; Получено: 947.64 (М+Н)+.
Р14 (17?)-Я-этил-2-((28)-2-(4-(4’(2-((25)-1-((27?)-2- (этиламино)-2фенилацетил)-2- пирролидинил)- 1Яимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Я-имидазол-2ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтанамин = 1.55 минут (Условие 5, 90%); ЬКМ8: Вычислено для θ46Η50Ν8Ο2 746.41; Получено: 747.72 (М+Н)+.
Р15 (1Л)-Я-метил-2-((25)-2-(4(4'-(2-((25)-1-((27?)-2- (метиламино)-2фенилацетил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Я-имидазол-2ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтанамин 1к = 1.50 минут (Условие 5, 94%); ЬВ.М8: Вычислено для С44Н4бМ8О2 718.37; Получено: 719.69 (М+Н)+.
Р16 Я-(( 1/?)-2-оксо-1 -фенил-2((25)-2-(4-(41 -(2-((25)-1((27?)-2-фенил-2(пропиламино)ацетил)-2пирролидинил)- 1Яимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Я-имидазол-2ил)-1 -пирролидинил)этил)1-пропанамин 1к = 1.63 минуты (Условие 5, 90%); ШМ8: Вычислено для Ο48Η54Ν8Ο2 774.43; Получено: 775.76(М+Н)+.
Р17 Я-((12?)-2-((25)-2-(4-(4'-(2- ((25)-1-((27?)-2(бутиламино)-2фенилацетил)-2- пирролидинил)- 1Яимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Я-имидазол-2ил)-1 -пирролидинил)-2оксо-1 -фенилэтил)-1бутанамин = 1.81 минут (Условие 5, 85%); ЬВ.М8: Вычислено для 05οΗ58Ν802 802.47; Получено: 803.79 (М+Н)+.
- 251 015756
Соединения Р18 и Р23 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1 со следующей модификацией: \-Вос-Е-а.чанин и Ν-Вос-Ь-валин используют вместо Ν-Вос-Ь-пролина соответственно.
Соединение Р22 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1 из соединения Р19.
Соединение Р19, Р24 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 132е.
Соединение Р25. Этил-((18)-1-(((28)-2-(4'(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((этоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил) карбонил)-2-метилпропил)карбамат
К раствору соединения Р24 (0,06 г, 0,074 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляют основание Ханига (0,105 мл, 0,593 ммоль) и этил карбонохлоридат (0,016 мл, 0,163 ммоль), затем перемешивают его при комнатной температуре. Два часа спустя проверяют его с помощью ЕСМ8. Имеются три основных пика, которые показывают наличие требуемого соединения, трех-связанное и четырех-связанное соединение. Реакцию останавливают и концентрируют реакционную смесь при пониженном давлении, что дает масло светло-коричневого цвета, которое обрабатывают 10 мл 2М раствора XI13 в метаноле в течение 20 мин, затем концентрируют его вновь до получения твердого вещества желтого цвета, затем очищают с помощью препаративной ЕС для обеспечения соединения Р25 в виде соли трифторуксусной кислоты белого цвета (57.6 мг). ЕС (Условие 6): = 1.932 мин, ЕСМ8: Вычислено для [М+Н]+ С^Нз^Ю,,: 766,42; получено: 767,55.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ80-й6) δ част. на млн. 0.69-0.94 (м, 12Н) 1.16 (т, I = 7.02 Гц, 6Н) 1.90-2.26 (м, 8Н) 2.40 (д, Д = 4.88 Гц, 2Н) 3.73-3.92 (м, 4Н) 3.94-4.08 (м, 4Н) 4.12 (т, Д = 7.78 Гц, 2Н) 5.15 (т, Д = 7.02 Гц, 2н) 7.26 (д, 7 = 8.54 Гц, 2Н) 7.85-7.93 (м, 4н) 7.93-8.01 (м, 4Н) 8.13 (с, 2Н) 14.68 (с, 2Н)
Соединения Р20, Р21 и Р26 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1.
- 252 015756
Пример номер
Р18
Наименование соединения
Время задержкиДСУсловие); индекс гомогенности М8 данные = 2.257 минут (Условие 5, 96%); ЬКМБ: Вычислено для С42Н54М8О6 766.42; Получено: 767.88 (М+Н)+.
Р19 = 1.462 минуты (Условие 5, 95%); ЬКМ8: Вычислено для Сз2Н38М8О2566.31; Получено: 567.79 (М+Н)+.
Р20 пропил-((18)- 1-метил-2оксо-2- ((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-(Ν(пропоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил)карбам ат 1к = 1.338 минут (Условие 3, 89%); ЙК.М8: Вычислено для 04οΗ5οΝ806 738.39; Получено: 739.95 (М+Н)+.
Р21 бутил-((18)-2-((28)-2-(4-(4'- (2-((28)-1-(Ν(бутоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2-оксоэтил)карбамат 1к = 1.447 минут (Условие 3, 96%); ЙК.М8: Вычислено для С42Н54Н8Об 766.93; Получено: 768.02 (М+Н)+.
Р22 (28)-2-гидрокси-К-((18)-2((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ν((28)-2-гидрокси-3-м этилбутаноил)-Ь-аланил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2-оксоэтил)-3метилбутанамид = 1.703 минуты (Условие 4, 98%); ЙВ.М8: Вычислено для 042Η54Ν80 766.93; Получено: 768.02 (М+Н)+.
Р23 1к = 2.881 минут (Условие 7, 93%); ЬКМЗ: Вычислено для С4бНб2Ы8О6 822.48; Получено: 823.95 (М+Н)+.
Р24 = 1.743 минуты (Условие 7, 98%); 1ЛМ8: Вычислено для С3бН4бМ8О2 622.37; Получено: 624.07 (М+Н)+.
Р25 этил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'(2-((28)-1-((28)-2((этоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазо л2-ил)-1пирролидинил)карбонил)2-метилпропил)карбамат = 1-932 минуты (Условие 6, 97%); ЬКМ8: Вычислено для ϋ42Η54Ν806 766.42; Получено: 767.55 (М+Н)+.
- 253 015756
- 254 015756
Пример номер Наименование соединения Время задержкиНСУсловие); индекс гомогенности М8 данные
Р27 (28)-1 -((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1 ((28)-2-гидроксипропаноил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -оксо-2пропанол 1к = 1.03 минуты (Условие 3, 98%); ЬК.М8: Вычислено для Сз2НзбИбО4 568.28; Получено: 569.76 (М+Н)+.
Р28 трещ-бутил-((18)-1-(((28)-2(5-(4-(2-((28)-1-((28)-2((трет- бутоксикарбонил)(метил)амин о)-4-метилпентаноил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазо л4-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил )карбонил)-3метилбутил)метилкарбамат 1к = 1.847 минут (Условие 3, 95%); ЬВМЗ: Вычислено ДЛЯ С5оН70М806 878.54; Получено: 879.53 (М+Н)+.
Р29 т/?т-бутил-(( 18)-1 -(((28)-2(5-(4-(2-((28)-1-((28)-2Дтретбутоксикарбонил)(метил)амин о)-3-метилпентаноил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол4-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилбутил)метилкарбамат 1к = 2.202 минуты (Условие 8, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С5оН7оМ8Об 878.54; Получено: 879.57 (М+Н)+.
Р30 щ/?ети-бутил-(( 18)-1 -(((28)-2(5-(4-(2-((28)-1-((28)-2Стретбутоксикарбонил)(метил)амин о)-3-метилбутаноил)-2пирро ли дини л)-1 Н-имидазо л4-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилпроиил)метилкарбамат 1к = 1.743 минуты (Условие 8, 96%); ЬКМ8: Вычислено для Ο48Η66Ν8Ο6 850.51; Получено: 851.52 (М+Н)+.
- 255 015756
Р31 тя/?еот-бутил-((18,28)-1-(((28)2-(4-(4'-(2-((28)-1 -(Р-(третбутоксикарбонил)-Т4-метил-Ьаллоизолейцил)-2пирро лидинил)-1 Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил) карбонил)-2метилбутил)метилкарбамат 1к = 1.82 минуты (Условие 8, 98%); ШМ8: Вычислено для Ο50Η70Ν8Ο6 878.54; Получено: 879.54 (М+Н)+.
Р32 (28)-Ы,4-диметил-1-((28)-2-(4(4'-(2-((28)-1-((28)-4-метил-2(метиламино)пентаноил)-2пирро лидинил)- 1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -оксо-2пентанамин 1к = 3.715 минут (Условие 9, 98%); ЬКМ8: Вычислено для α4οΗ54Ν802 678.44; Получено: 679.46 (М+Н)+.
РЗЗ (28)-Ы,3-диметил-1-((28)-2-(4(4'-(2-((28)-1 -((28)-3-метил-2(метиламино)пентаноил)- 2пирролидинил)- 1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1-оксо-2пентанамин = 3.058 минут (Условие 9, 99%); ЬКМ8: Вычислено для С36Н4бМ8О2 678.44; Получено: 679.61 (М+Н)+.
Р34 (28)-М. 3 -диметил-1 -((28)-2-(4(4'-(2-((28)-1-((28)-3-метил-2(метиламино)бутаноил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -оксо-2бутанамин 1с = 3.206 минут (Условие 9, 99%); Ь8М8: Вычислено для 038Η5οΝ802 650.41; Получено: 651.41 (М+Н)+.
Р35 (28,38)-Ν,3 -диметил-1-((28)-2- (4-(4-(2-((28)-1-((28,38)-3метил-2- (метиламино)пентаноил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1-ОКСО-2пентанамин ίκ. = 3.43 минуты (Условие 9, 98%); ЬКМ8: Вычислено для 04οΗ54Ν802 678.44; Получено; 679.44 (М+Н)+.
Соединения Р27-31 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1.
Соединения Р32-Р35 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1 е.
- 256 015756
Соединение Р36 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза Подвески-52.
Соединения Р37, Р38 и Р39 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1 из соединения Р36 и Ь816 соответственно.
Пример номер Соединение Время задержкиНСУсловие); индекс гомогенности М8 данные
Р36 = 1.55 минут (Условие 10); СКМ8: Вычислено для СюН^Ог 189.1; Получено: 190.13 (М+Н)+. 1Н ЯМР (500 МГц, ϋΜ8Ο4б) δ част, на млн. 0.71-1.00 (м, 6Н) 1.16-1.41 (м, ЗН) 1.75-2.09 (м, 1Н) 3.39-3.64 (м, ЗН) 7.13 (с, 1Н) 12.27 (с, 1Н)
Р37 метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2- ((28)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)- 2,3 -диметилбутаноил)-2- пирроли динил)- 1к = 2.572 минуты (Условие 4, 98%); ЬКМЗ: Вычислено для СдгНбдИйОб 766.42;
- 257 015756
1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- Ш-имидазол-2-ил)1 -пирролидинил)карбонил)-1,2диметилпропил)карбамат Получено: 767.48 (М+Н)+.
Р38 метил-((18)-2-((28)-2-(4-(4'-(2- ((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)амино)2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)- 1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)карбамат = 2.128 минут (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для СддНадТЧяОЗ 822.41; Получено: 823.45 (М+Н)+.
Р39 метил-(2-((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1(((метоксикарбонил)амино)(тетр агидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)карбамат ΐκ = 2.162 минуты (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С44Н54П8О8 822.42; Получено: 823.49 (М+Н)+.
Р40
Е41
Соединение Р41 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для единения по примеру 1.
Соединение Р42 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для единения по примеру 1е.
синтеза синтеза сосо-
Соединение Р42 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для
Пример номер Наименование соединения Время задержки!ЬСУсловие); индекс гомогенности М$ данные
Р40 1к = 2.72 минуты (Условие 10); ЬКМ8: Вычислено для 814.42; Получено: 815.98 (М+Н)+.
Р41 метил-(( 18 )-2-((28 )-2-(4-(4'(2-((28)- 1-((2К)-2(этиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)- 1-пирролидинил)-1метил-2-оксоэтил)карбамат = 2.048 минут (Условие 10, 95%); ЬКМЗ: Вычислено для С41Н4б^О4 714.36; Получено: 715.84 (М+Н)+.
синтеза со- 258 015756 единения по примеру 28£, применяя Подвеску-2 вместо Подвески-4.
Соединение Р43 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 2 из соединения Р42._______________________________________
Пример номер Наименование соединения Время задержки(ЬСУсловие); индекс гомогенности М3 данные
Р42 ίκ = 2.0 минут (Условие 10, 95%); ЬКМ8: Вычислено для Сз8Н4з0О 613.35; Получено: 614.40 (М+Н)+.
Р43 метил-((18)-1-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)- 1,2- диметилпропил)карбамат = 2.308 минут (Условие 10, 98%); ЕкМЗ: Вычислено для С5оН7о0О6 784.44; Получено: 785.49 (М+Н)+.
Соединение Р44 получают, следуя методике, указанной в нижеследующей статье со следующей модификацией: глицин используют вместо лейцина.
Представлен простой способ для получения Ν-моно- и Ν,Ν-ди-алкилированных α-аминокислот в Уип1ао 8опд е! а1., Тейайебгоп Ьей. 41, Ос1оЪег 2000, Радея 8225-8230.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-бб) δ част./млн 1.37-1.62 (м, 2Н) 1.86 (дд, I = 12.36,1.98 Гц, 2Н) 3.01-3.12 (м, 1Н) 3.15 (с, 2Н) 3.25 (т, I = 11.75 Гц, 2Н) 3.86 (дд, I = 11.44, 4.12 Гц, 2Н) 7.67-8.48 (м, 1Н).
Соединение Р45.
2-(Тетрагидро-2Н-пиран-4-иламино)уксусную кислоту (0,2 г, 1,256 ммоль) Р44 растворяют в ДМФА (22,5 мл) и Εΐ3Ν (2,5 мл, 17,94 ммоль). Через 5 мин добавляют Вос2О (0.583 мл, 2.51 ммоль) и реакционный раствор нагревают до температуры 60°С в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, обеспечивая масло светло-желтого цвета, к которому добавляют 20 мл НС1/Н2О, затем доводят значение рН равным 3 при температуре 0°С и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом 3 х 20 мл, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют досуха. Добавляют эфир и полученную смесь обрабатывают ультразвуком и фильтруют, обеспечивая твердое вещество белого цвета как соединение Р45 2-(трет-бутоксикарбонил(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)амино)уксусную кислоту (0.14 г, 0.540 ммоль, 43,0% выход).
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-бб) δ част./млн 1.27-1.44 (м, 9Н) 1.43-1.69 (м, 4Н) 3.19-3.39 (м, 2Н) 3.74 (с, 2Н) 3.79-3.92 (м, 2Н) 3.97-4.16 (м, 1Н) 12.46 (с, 1Н).
Соединение Р46 получают, следуя представленной ниже ссылочной методике со следующей модификацией: (8)-трет-бутил-2-амино-3-метилбутаноат используют вместо (8)-метил-2-(((9Н-флуорен-9ил)метокси)карбониламино)-3-метилбутаноата. НапяПоасЫш Кпо1кег, е! а1. 8уп1ей 1997; 925-928.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ част./млн 0.77-0.97 (м, 6Н) 1.32-1.45 (м, 9Н) 1.45-1.56 (м, 2Н) 1.741.91 (м, 2Н) 1.94-2.11 (м, 1Н) 3.36-3.53 (м, 2Н) 3.76 (дд, 1= 8.09, 6.26 Гц, 1Н) 3.77-3.90 (м, 2Н) 4.69 (дд, I = 9.00, 4.73 Гц, 1Н) 7.35 (д, I = 8.24 Гц, 1Н)
Соединение Р47.
К соединению Р46 (8)-трет-бутил-3-метил-2-((тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)карбониламино)бутаноата (0,21 г, 0,697 ммоль) добавляют НС1 в диоксане (15 мл, 60,0 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атомосфере азота в течение три часов. Реакцию осуществляют и концентрируют при пониженном давлении для обеспечения соединения Р47 (8)-3-метил-2((тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)карбониламино)бутановой кислоты (0.1694 г, 0.691 ммоль, 100% выход) в виде прозрачного воска.
- 259 015756
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-йб) δ част./млн 0.88 (т, 1 = 6.71 Гц, 6Н) 1.41-1.60 (м, 2Н) 1.85 (д, 1= 12.21 Гц, 2Н) 1.97-2.08 (м, 1Н) 3.41 (т, 7= 10.68 Гц, 1Н) 3.45-3.52 (м, 1Н) 3.64-3.74 (м, 1Н) 3.77-3.89 (м, 2Н) 4.63-4.72 (м, 1Н) 7.32 (д, 1= 8.55 Гц, 1Н) 12.52 (с, 1Н)
Е48
Соединения Р48-58 за исключением соединения Р51 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1 из соединения Ь818.
Соединение Р51 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1е из соединения Р50.
- 260 015756
Пример номер Наименование соединения Время задержкиДСУсловие); индекс гомогенности М8 данные
Р48 метил-(( 18)-2-метил-1 -(((28)-2(4-(4'-(2-((28)-1-(К-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-4ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил )карбамат ΐκ. = 2.103 минуты (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для ε4ιΗ52Ν8Ο5 736.41; Получено: 737.07 (М+Н)+.
Р49 метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2(4-(4'-(2-((28)-1 -(Х1-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-4ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил )карбамат 1к = 2.117 минут (Условие 7, 98%); ЕК.М8: Вычислено для С4зН56К8О5 764.44; Получено: 765.75 (М+Н)+.
Р50 = 2.547 минут (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С45Н58М8О7 822.44; Получено: 823.17 (М+Н)+.
Р51 метил-(( 18)-2-метил-1-(((28)-2(4-(4'-(2-((28)-1 -(ХГ-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)глицил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-4ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил )карбамат 1к = 2.138 минут (Условие 7, 96%); ЕКМ8: Вычислено для С4оН5о14805 722.39; Получено: 723.63 (М+Н)+.
Р52 метил-(( 18)-2-метил-1-(((28)-2(4-(4'-(2-((28)-1 -(14-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-О-валил)-2пирро лидинил)-1 Н-имидазол-4ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1- ПИрр0ЛИДИНИЛ)1<арб0НИя)Пр0ПИЛ )карбамат ίκ = 2.083 минуты (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С43Н5бМ8О5 764.44; Получено: 765.78 (М+Н)+.
Р53 метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2(4-(4'-(2-((28)-1-(М-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)-О-аланил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-4ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил )карбамат 1к = 0.963 минуты (Условие 11, 95%); ЬКМ8: Вычислено для Ο43Η54Ν8Ο7 736.41; Получено: 737.54 (М+Н)+.
- 261 015756
Р54 (ЗЗ)-тетрагидро-З-фуранил ((18)- 1- (((28)-2-(4-(4-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1 Н-имид азо л-4ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат 1к = 2.378 минут (Условие 7, 95%); ЬКМ8: Вычислено для СдзНбдЬЬА 794.41; Получено: 795.94 (М+Н)+.
Р55 тетрагидро-2Н-пиран-4-ил ((18)- 1- (((28)-2-(4-(4-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-4ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол- 2- ил)-1пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат = 2.447 минут (Условие 7, 99%); ЬВМ8: Вычислено для С44Н56М8О7 808.43; Получено: 809.42 (М+Н)+.
Р56 (ЗК)-тетрагидро-З-фуранил ((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)2-пирролидинил)- 1Н-имидазол4-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат 1к = 2.398 минут (Условие 7, 96%); ЬКМ8: Вычислено для Ο43Η54Ν8Ο7 794.41; Получено: 795.36 (М+Н)+.
Р57 метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2- ((28)-1-((2К)-2- ((метоксикарбонил)амино)2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2- пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1- пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат 1к = 2.272 минуты (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С42Н52Л8О7 780.40; Получено: 781.34 (М+Н)+.
Р58 метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2((28)-1-((28)-2- ((метоксикарбонил)амино)-2(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)- 1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат 1н = 2.225 минут (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для σ42Η52Ν8Ο7 780.40; Получено: 781.27 (М+Н)+.
- 262 015756
нмсо
Соединение 159.
Соединение 159 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 26а со следующей модификацией: Вос-Ь-вал-ОН используют вместо Вос-Э-валОН.
Соединения с 160 по 162 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 29 из соединения 159.
Соединения 163 и 164 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза Подвески-45. _______________
Пример номер Наименование соединения Время задержки(ЬСУсловие); гомогенности индекс М8 данные
159 ίκ = 1.743 минуты (Условие 7, 98%); ЬКМ8: Вычислено для СзбЯЛОг 622.37; Получено: 624.07 (М+Н)+.
- 263 015756
Р60 N-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1- ((28)-2-ацетамидо-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)ацетамид Бк = 2.047 минут (Условие
10, 98%); Вычислено С40Н50П8О4 Получено: 707.77 (М+Н)+. ЬКМ8: ДЛЯ 706.44;
Р61 №((18)-2-метил-1-(((28)-2-(4-(4'-(2((28)- 1-((28)-3-метил-2- (пропиониламино)бутаноил)-2пирро лидинил)-1 Н-имидазо л-4ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-1- пирролидинил)карбонил)пропил)п ропанамид Бк = 2.215 минут (Условие 10 98%); ЬКМ8: Вычислено для С42Н54П8О4 734.43; Получено: 735.87(М+Н)+.
Р62 2-метокси-ГЧ-(( 18)-1 -(((28)-2-(4-(4'- (2-((28)-1-((28)-2- ((метоксиацетил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)ацетамид Бк = 2.232 минуты (Условие 10, 99%); ЬКМ8: Вычислено для Ο42Η54Ν8Ο6 766.93; Получено: 768.05 (М+Н)+.
Р63 1 -метил-3-((18)-2-метил-1 -(((28)-2(4-(4-(2-((28)-1-(Ν- (метилкарбамоил)-Ь-валил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-4ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-1- пирролидинил)карбонил)пропил)м очевина Бк = 2.082 минуты (Условие 10, 95%); ЬКМ8: Вычислено для С4оН52Н1о04 736.42; Получено: 737.86 (М+Н)+.
Р64 1 -этил-3-(( 18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2((28)-1-((28)-2- ((этилкарбамоил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)- 1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)мочевина Бк = 1.617 минут (Условие 12, 93%); ЬВМ8: Вычислено для С42Н56П10О4 764.45; Получено: 765.57 (М+Н)+.
- 264 015756
Е69
Соединение Р65.
К раствору соединения Р59 (0.06 г, 0.074 ммоль в ДМФА (1 мл ) добавляют диметилсульфамоилхлорид (0,016 мл, 0,148 ммоль) и основание Ханига (0,078 мл, 0,445 ммоль), затем его перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, что дает масло светло-коричневого цвета, которое очищают с помощью препаративной НРЬС, обеспечивая Соединение Р65 №((8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-^Ч-диметилсульфамоиламино)-3-метилбутаноил)пирролидин2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2ил)пропан-2-сульфонамид (19,0 мг, 0,018 ммоль, 24,08% выход)
Ή ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част. на млн. 0.65-1.03 (м, 12Н) 1.87-2.08 (м, 4Н) 2.06-2.27 (м, 4Н) 2.37-2.46 (м, 2Н) 2.56-2.69 (м, 12Н) 3.66-3.92 (м, 6Н) 5.14 (т, I = 7.63 Гц, 2Н) 7.49 (д, I = 9.16 Гц, 2Н) 7.89 (д, I = 8.24 Гц, 4Н) 7.96 (с, 4Н) 8.14 (с, 2Н) 14.72 (с, 2Н) = 2.047 мин (Условие 10, 98%).
ЬКМ8: Вычислено для С40Н5Ч8О4 706.38; Получено: 707.77 (М+Н)+.
1Ь Рге! (ЕС50, иМ) = 0.21
Соединения Р66-Р69 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения Р65 из соединения Р59.
- 265 015756
Пример номер Наименование соединения Время задержки(ЬСУсловие); гомогенности индекс М8 данные
Р66 Ν-((18)-2-ΜβΤΗΛ-1-(((28)-2-(4-(4'-(2((28)-1-((28)-3-метил-2- ((метилсульфонил)амино)бутаноил)-2пирро лидинил)-1 Н-имидазо л-4-ил)-4бифенилил)- Ш-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)мета нсульфонамид ίκ = 2.02 минуты (Условие 10, 98%); ЬКМ8: Вычислено для С38Н5оМ80682 778.38; Получено: 779.60 (М+Н)+.
Р67 Ν-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1((28)-2-((этилсульфонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)этансульфонамид ίκ = 2.172 минуты (Условие 10 98%); ЬКМ8: Вычислено для С40Н54М8О682 807.04; Получено: 808.42 (М+Н)+.
Р68 Ν-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1((28)-2- ((циклопропилсульфонил)амино)-3метилбутаноил)-2-рупх>Нбту1)-1Нимидазол-4-ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1- пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)циклопропансульфонам ид 1к = 2.217 минут (Условие 10, 93%); РК.М8: Вычислено для σ42Η54Ν8Ο6δ2 831.06; Получено: 832.49 (М+Н)+.
Р69 ЬЦ(18)-1-метил-2-((28)-2-(5-(4’-(2- ((28)-1(М-(метилсульфонил)-Ь-аланил)-2пирро лидинил)-1 Н-имидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксоэтил)метансульфонамид 1к = 1.983 минуты (Условие 10, 95%); ЕКМ8: Вычислено для С34Н42М8О682 722.27; Получено: 723.68 (М+Н)+.
Соединение Р70 получают, следуя методике, представленной в Аппа Не1шз е! δί., 1. Ат. Сйет. 8ос. 1992 114(15) рр 6227-6238.
Соединение Р71 получают аналогичным образом, следуя методике, используемой для синтеза соединения по примеру 1.
1Н ЯМР (500 МГц, ^Μ8Ο-ά6) δ част./млн 0.69-0.95 (м, 12Н) 1.92 (с, 12Н) 1.97-2.27 (м, 8Н) 2.40 (с, 2Н) 3.55 (с, 6Н) 3.73-3.97 (м, 4Н) 4.12 (т, 1 = 7.78 Гц, 2Н) 5.14 (т, 1 = 7.02 Гц, 2Н) 7.34 (д, 1 = 8.24 Гц, 2н) 7.49-7.70 (м, 4Н) 8.04 (с, 2Н) 14.59 (с, 2Н) ίΕ = 2.523 мин (Условие 7, 96%);
ЬКМ8: Вычислено для С44Η58N8Ο6 794.45; получено: 795.48 (М+Н)+.
- 266 015756
Часть с). Синтез на основе карбаматных замещений
Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с)-2)
К раствору (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с)-1) (1.00 г, 1.91 ммоль), ΐΡτ2ΝΕί (1.60 мл, 9.19 ммоль) и ΝΖ-валина (0.62 г, 2.47 ммоль) в ДМФА (10 мл) добавляют НАТи (0.92 г, 2.42 ммоль). Раствору дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение часа и затем его выливают в воду со льдом (приблизительно 250 мл) и дают возможность отстояться в течение 20 мин. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем сушат в вакууме в течение ночи, что дает бесцветное твердое вещество (1.78 г), которое используют как таковое на следующей стадии. ВСМ8: Вычислено для С44Н51АО5: 757; получено: 758 (М+Н)+. Смесь указанного продукта (1.70 г) и 10% Рй-С (0.37 г) в МеОН (100 мл) гидрируют (из баллона под давлением) в течение 12 ч. Затем смесь фильтруют и полученный растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вкладе система/ 0-10% МеОН-СН2С12), что дает указанное в заголовке соединение в виде пены светло-желтого цвета (0.90 г, 76%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 12.18 (с, 0.35Н), 11.73 (с, 0.65Н), 11.89 (с, 0.65Н), 11.82 (с, 0.35Н), 7.77-7.81 (м, 3Н), 7.57-7.71 (м, 5Н), 7.50-7.52 (м, 2Н), 5.17 (дд, Д = 3.6, 6.5 Гц, 0.3Н), 5.08 (дд, Д = 3.6, 6.5 Гц, 0.7Н), 4.84 (м, 0.3Н), 4.76 (м, 0.7Н), 3.67-3.69 (м, 1Н), 3.50-3.62 (м, 1Н), 3.34-3.47 (м, 2Н), 2.22-2.28 (м, 2Н), 2.10-2.17 (м, 2Н), 1.74-2.05 (м, 6Н), 1.40 (с, 4Н), 1.15 (с, 5Н), 0.85-0.91 (м, 4Н), 0.79 (д, Д = 6.5 Гц, 2Н).
ЬСМ8: Вычислено для С36Н45АО3: 623; получено: 624 (М+Н)+.
Получение (8)-трет-Бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-(К)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с)-3)
(8)-трет-Бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат (с_|-3) получают, используя аналогичный способ, применяемый для получения соединения с_|-2, что дает бесцветную пену (1,15 г, 76%).
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й6) δ 12.17 (с, 0.35Н), 12.04 (с, 0.65Н), 11.89 (с, 0.65Н), 11.81 (с, 0.35Н), 7.78-7.83 (м, 3Н), 7.60-7.71 (м, 5Н), 7.43-7.52 (м, 2Н), 5.22-5.25 (м, 0.4Н), 5.05-5.07 (м, 0.6Н), 4.831.86 (м, 0.5Н), 4.72-4.78 (м, 0.5Н), 3.78-3.84 (м, 1Н), 3.49-3.64 (м, 2Н), 3.35-3.43 (м, 2Н), 2.19 -2.32 (м, 1Н), 2.042.17 (м, 3Н), 1.95-2.04 (м, 2Н), 1.76-1.90 (м, 3Н), 1.40 (с, 4Н), 1.15 (с, 5Н), 0.85-0.91 (м, 4Н), 0.67 (д, Д = 6.5 Гц, 1Н), 0.35 (д, Д = 6.5 Гц, 1Н).
ЬСМ8: Вычислено для С36Н45АО3: 623; получено: 624 (М+Н)+.
- 267 015756
Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-3-метил-2-(пиримидин-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с]-4)
Смесь (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с]-2) (0.45 г, 0,72 ммоль), 2бромпиримидина (0,37 г, 2,34 ммоль) и ίΕι+ΝΕί (0,20 мл, 1,18 ммоль) в смеси толуол-БМ8О (4:1, 5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение ночи. Летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЕС (УМС Раск С-18, 30х100 мм/МеС^Н2О-трифторуксусная кислота). Указанное в заголовке соединение (0,56 г, 74%), как его соль трифторуксусной кислоты, получают в виде желто-оранжевого цвета стекловидного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 14.56 (широкий с, 2Н), 8.28 (д, I = 5.0 Гц, 1Н), 8.12-8.20 (м, 2Н), 7.94-7.97 (м, 3Н), 7.83-7.91 (м, 5Н), 7.06 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), 6.62 (видимый т, I = 5.0 Гц, 1Н), 4.99-5.10 (м, 2Н), 4.50 (видимый т, I = 7.7 Гц, 1Н), 4.07 - 4.12 (м, 2Н), 3.83-3.87 (м, 1Н), 3.56 - 3.62 (м, 1Н), 3.40 - 3.47 (м, 2Н), 2.36 - 2.41 (м, 1Н), 1.94 - 2.22 (м, 6Н), 1.40 (с, 4н), 1.17 (с, 5Н), 0.88 (видимый т, I = 6.5 Гц, 6Н).
ЬСМ8: Вычислено для С40Н47^О3: 701; Получено: 702 (М+Н)+.
Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-3-метил-2-(пиримидин-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -карбоксилата (с]-5)
Соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения получают, следуя способу, используемому для получения соединения с|-4, что дает твердое вещество светло-желтого цвета (0,375 г, 59%).
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ 14.67 (широкий с, 2Н), 8.30 (д, I = 4.3 Гц, 1Н), 8.04-8.19 (м, 2Н), 7.84 - 7.96 (м, 8Н), 6.88 (д, I = 8.6 Гц, 1Н), 6.61 (видимый т, I = 4.5 Гц, 1Н), 5.17 (дд, I = 4.4, 8.0 Гц, 1Н), 5.00 5.07 (м, 1Н), 4.67 (дд, 1= 7.3, 8.1 Гц, 1Н), 3.91- 3.96 (м, 1Н), 3.70-3.75 (м, 1Н), 3.56 - 3.62 (м, 1Н), 3.42-3.45 (м, 1Н), 2.39 - 2.43 (м, 2Н), 2.04 - 2.16 (м, 5Н), 1.94 -1.97 (м, 2Н), 1.40 (с, 4Н), 1.17 (с, 5Н), 0.95 (д, I = 6.6 Гц, 2.5Н), 0.91 (д, I = 6.6 Гц, 2.5Н), 0.86 (д, 1= 6.6 Гц, 0.5Н), 0.81 (д, 7 = 6.6 Гц, 0.5Н).
ЬСМ8: Вычислено для С40Н47^О3: 701; получено: 702 (М+Н)+.
- 268 015756
Получение гидроиодида 1-метил-2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазола
8Ме
ΜβΝ^Ν.ΗΙ
У срЗа
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с К181ег, I.; АззеГ, О.; Бои, Н. Ι.-Μ.; Ме!/цег, I. Те1гаЕедгоп 1976, 32, 1395. Таким образом, раствор Ν-метилэтилендиамина (10,8 г, 146 ммоль) в ЕЮН-Н2О (1:1, 90 мл) повторно нагревают до температуры 60°С и по каплям добавляют С82 (9,0 мл, 150 ммоль). Полученную смесь нагревают при температуре 60°С в течение 3 ч и затем медленно добавляют концентрированную НС1 (4.7 мл). Температуру повышают до 90°С и перемешивание продолжают в течение 6 ч. Затем охлажденную смесь выдерживают при температуре -20°С, ее фильтруют и полученное твердое вещество сушат в вакууме, что дает 1-метилимидазолидин-2-тион (8,43 г, 50%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 5.15 (с, широкий, 1Н), 3.67-3.70 (м, 2Н), 3.53-3.58 (м, 2Н), 3.11 (с, 3Н).
К суспензии 1-метилимидазолидин-2-тиона (5.17 г, 44.5 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют Ме1 (2.9 мл, 46.6 ммоль). Раствору дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч и полученное твердое вещество быстро фильтруют и затем сушат в вакууме, что дает гидроиодид 1метил-2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (8.79 г, 77%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.83 (с, широкий, 1Н), 3.99-4.12 (м, 4Н), 3.10 (с, 3Н), 2.99 (с, 3Н).
Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-3-метил-2-(1-метил-4-5-дигидроимидазол-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (д-6)
Смесь (8)-трет-бутил-2-(5-(4(2-((8)-1-((8)-21110-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-пирролидин-1 -карбоксилата (с]-2) (0.280 г, 0.448 ммоль) и гидроиодида 1-метил-2-(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (д-3а) (0.121 г, 0.468 ммоль) в СН3СХ (5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 12 ч. Дополнительно вводят 0.030 г гидроиодида 1-метил-2(метилтио)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (д-3а) и нагревание продолжают в течение еще 12 ч. Сырую реакционную смесь непосредственно очищают с помощью препаративной НРЬС (кипа С-18/МеСК-Н20трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (0.089 г) в виде твердого вещества светло-желтого цвета, которое используют как таковое в последующих стадиях.
ЬСМ8: Вычислено для С40Н51К903: 705; получено: 706 (М+Н)+.
Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-3-метил-2-(1-метил-4-5-дигидроимидазол-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилата (д-7)
Указанное в заголовке соединение получают из соединения с]-3 в соответствии со способом, аналогичным способу, представленному для синтеза д-6, за исключением того, что реакционную смесь вначале очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС-Раск 25Х250шш/МеСК-Н20-КН40Ас) и затем повторно очищают с помощью препаративной НРЬС (кипа фенил-гексил НМеСК-Н2О-КН40Ас). Это дает требуемый продукт (0.005 г) в виде пены, который используют как таковой в последующих стадиях.
ЬСМ8: Вычислено для С40Н51К903: 705; получено: 706 (М+Н)+.
- 269 015756
Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-3-метил-2-(3,4-дигидроимидазол-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (с]-8)
с|-8
Смесь (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((5;-1-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0-2) (0.298 г, 0.480 ммоль), 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-сульфоновой кислоты (Ая!аТесй) (0,090 г, 0,60 ммоль) и ϊΡγ2ΝΕϊ (0,083 мл, 0,48 ммоль) в Е!ОН (4 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Охлажденную смесь упаривают досуха и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа 5и С 18/МеСК-Н2Отрифторуксусная кислота, х2), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (0.390 г, 73%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 14.66 (широкий с, 2Н), 8.51 (широкий с, 1Н), 8.20 (д, 1 = 10.1 Гц, 2Н), 8.10 (широкий с, 1Н), 7.82-7.91 (м, 7Н), 7.30 (широкий с, 1Н), 5.12 (т, 1 = 1А Гц, 1Н), 4.97-5.05 (м, 2Н), 4.37 (дд, 1 = А3, 10.1 Гц, 2Н), 3.82-3.86 (м, 2Н), 3.73-3.77 (м, 2Н), 3.59 (с, 4Н), 3.39-3.48 (м, 2Н), 2.152.25 (м, 2Н), 1.93- 2.07 (м, 5Н), 1.40 (с, 4Н), 1.17 (с, 5Н), 0.93 (д, 1 = 6.6 Гц, 3Н), 0.69 (широкий с, 3Н).
ЬСМ8: Вычислено для С39Н49К9О3: 691; получено: 692 (М+Н)+.
Получение (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((К)-3-метил-2-(3,4-дигидроимидазол-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилата (0-9)
Указанное в заголовке соединение получают из соединения с_|-3 в соответствии со способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения с)-8, что дает соль трифторуксусной кислоты (0.199 г, 57%) в виде стекловидного вещества желтого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ 14.58 (широкий с, 4Н), 8.23 (д, 1 = 9.6 Гц, 1Н), 8.11 (с, 1Н), 7.87-7.89 (м, 6Н), 7.25 (широкий с, 1Н), 5.17-5.20 (м, 1Н), 4.96-5.04 (м, 1Н), 4.37 (дд, 1 = 5.5, 9.6 Гц, 1н), 3.91-3.95 (м, 2Н), 3.37-3.46 (м, частично неопределенный Н2О, 4Н), 2.39-2.42 (м, частично затененный растворителем, 2Н), 2.01-2.09 (м, 4Н), 1.94-1.98 (м, 2Н), 1.40 (с, 3Н), 1.17 (с, 6Н), 0.95 (д, 1 = 6.5 Гц, 2.5Н), 0.85 (д, 1 = 6.5 Гц, 2.5Н), 0.66 (д, 1 = 7.0 Гц, 0.5Н), 0.54 (д, 1 = 6.5 Гц, 0.5Н).
ЬСМ8: Вычислено для С39Н49К9О3: 691; получено: 692 (М+Н)+.
- 270 015756
Получение (8)-3-метил-2-(пиримидин-2-иламино)-Г((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-Шимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)бутан-1 -она (с|-10а).
Ν—\
Стадия 1. Раствор соли трифторуксусной кислоты (8)-трет-бутил-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-3-метил-2(пиримидин-2-иламино)бутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2ил)пирролидин-1-карбоксилата (с]-4) (0.208 г, 0.199 ммоль) в смеси СН2С12 (4 мл) и трифторуксусной кислоты (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Затем растворители удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа 5и С18/МеС№Н2Отрифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты указанного в заголовке соединения (0.391 г) в виде смолы оранжевого цвета.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-йб) δ 14.53 (широкий с, 3Н), 9.52-9.57 (м, 2Н), 8.98-9.04 (м, 2Н), 8.28 (д, I = 4.6 Гц, 2Н), 8.13 (широкий с, 1Н), 7.79-7.91 (м, 7н), 7.07 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), 6.62 (видимый т, I = 4.8 Гц, 1Н), 5.07 (т, I = ΙΑ Гц, 1Н), 4.72-4.78 (м, 2Н), 4.48-4.51 (м, 1Н), 4.08-4.12 (м, 2Н), 3.28-3.36 (м, 2Н), 2.37 - 2.42 (м, 2Н), 1.97- 2.22 (м, 6Н), 0.88 (видимый т, I = 4.5 Гц, 6н).
ЬСМ8: Вычислено для С^Н^^О: 601; получено: 602 (М+Н)+.
Подобным образом получают следующие соединения по примерам в соответствии с типичным способом, указанным выше
Пример Структура ЬСМ8
с]-10а (из соединен ия сцЗ) Г> : ·: · ' : = ' . : : : ’ .л,-: __ / :0 . νη 0/ А/ ЬСМ8: Вычислено для С35Н39М9О: 601; Получено: 602 (М+Н)+.
сДЮЬ (из соединен ия С]-2) Ν=< о ΝΗ ЬСМ8: Вычислено для СззНдз^О: 605; Получено: 606 (М+Н)+.
с]-10с (из соединен ия д-3) ; : 0 ' ' Λ^ΝΜβ ' ΝΑ ,, н Ц'4 ΖΑ ΛΑ УГ ЬСМ8: Вычислено для ϋ35Η43Ν9Ο: 605; Получено: 606 (М+Н)+.
с) -10ά (из соединен ия д-2) 0/ '0' 00- 0'. ' <ΆΗ + = :· = : : ++ = = = ·+ = Ά = ч ГАУУУП УС р~~ ЬСМ8: Вычислено для 034Η4]Ν90: 591; Получено: 592 (М+Н)+.
- 271 015756
Получение суЮе (из соединен ия ч-З)
БСМ8:
Вычислено для
СздНЛО: 591;
Получено: 592 (М+Н)+.
метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Л-2-пиримидинил-Ь-валил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат (сд-11)
сф11
Метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Л-2-пиримидинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат
Стадия 2. К раствору соли трифторуксусной кислоты (З)-3-метил-2-(пиримидин-2-иламино)-1-((З)2-(5-(4'-(2-((З)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)бутан-1-она (сд-10) (0.208 г, 0.197 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляют ίΡτ2ΝΕΐ (0,20 мл, 1,15 ммоль), (З)2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановую кислоту (0,049 г, 0,28 ммоль) и НАТи (0,105 г, 0,276 ммоль). Раствор перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, разбавляют МеОН (2 мл) и очищают непосредственно с помощью препаративной НРЬС (Ьипа 5и 018/МеСЛ-Н2О-ЛН4ОАС). Указанный продукт повторно очищают с помощью флеш-хроматографии (З1О2/2-10% МеОН-СН2С12), что дает твердое вещество, которое лиофилизуют из СН3СЛ-Н2О, что дает указанное в заголовке соединение (48.6 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМЗО-б6) δ 11,78 (широкий с, 1Н), 8,28 (д, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 7,76-7,79 (м, 4Н), 7.66 -7.69 (м, 4Н), 7.48-7.51 (м, 2Н), 7.29 (д, 1 = 8.6 Гц, 1Н), 6.93 (д, 1 = 8.1 Гц, 1Н), 6.60 (видимый т, 1 = 4.5 Гц, 1Н), 5.03-5.09 (м, 2Н), 4.48 (т. 7=8.1 Гц, 1Н), 3.99-4.08 (м, 2н), 3.78-3.85 (м, 2Н) 3.53 (с, 3Н), 2.12-2.21 (м, 4Н), 1.87-2.05 (м, 7Н), 0.83- 0.97 (м, 12Н).
ЬСМЗ: Вычислено для С42Н50Л10О4:758; получено: 759 (М+Н)+.
Подобным образом получают следующие соединения по примерам в соответствии с типичным способом, указанным выше;
- 272 015756
Пример Наименование Структура ЬСМЗ соединения
сцИа (из соединения ср 10 и Подвески52) метил-(( 18)-1 метил-2-оксо-2- ((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(14-2пиримидинил-Ьвалил)-2- пирролидинил)- 1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил )карбамат О ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ СэдНдбЕЕоОд: 730; Получено: 731 (М+Н)+.
с]-11Ь (из соединения с]-10 и Подвески4) метил-((1К)-2оксо-1-фенил-2((28)-2-(5-(4-(2((28)- 1-(Ν-2пиримидинил-Ьвалил)-2- пирро лидинил)-1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил )карбамат Г4 -~\ / \ /> \ ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ С45Н48Ы1о04: 792; Получено: 793 (М+Н)+.
ср 11с (из соединения срЮ и Подвески2) Ν-((18)-1(((28)-2-(5-(4(2-((28)-1 -((2К)-2(диэтиламино)2-фенилацетил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карб онил)-2метилпропил)2пиримидинамин А :+ + / )/4: ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ 047Η54Νιοθ2: 790; Получено: 791 (М+Н)+.
- 273 015756
Ч-Πά (из соединения с]-10Ъ и Подвески51') метил-((18)-2метил-1-(((28)2-(5-(4’-(2((28)-1-(0(1- метил-4,5дигидро-1Нимидазол-2-ил)-Ьвалил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)карб онил)пропил)карба мат /////+//+/:-)////////)/О: МеО2СНЧ^о ЬСМ8: Вычислено Для С42Н540ОО4: 762; Получено: 763 (М+Н)+.
οΐ-Пе (из соединения с]-1Ос1 и Подвески- 51) метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4(2-((28)-1-(0 (4,5-дигидро- 1 Н-имидазо л-2-ил)Ь-валил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карб онил)-2метилпропил)карба мат + <2/ ΜβΟ2ΟΗΝ - : . . + . ΝΗ ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С41Н520оО4: 748; Получено: 749 (М+Н)+.
4-ш (из соединения (0-100 и Подвески52) метил-((18)-2- ((28)-2-(5-(4- (2-((28)-1-(0 (4,5-дигидро- 1 Н-имидазо л-2-ил)Ь-валил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С39Н480ОО4: 720; Получено: 721 (М+Н)+.
- 274 015756
ςΐ-ιι§ (из соединения с)-10ά и Подвески2) Ν-((18)-1(((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карб онил)-2метилпропил)4,5-дигидро-1Нимидазол-2-амин : дун ЬСМ8: Вычислено для СдбНббМщОг: 780; Получено: 781 (М+Н)+.
сфИЪ (из соединения οφΙΟά и Подвески- 4) метил-((18)-2оксо-1-фенил-2((28)-2-(5-(4'-(2- ((28)-1-(Ν-2пиримидинил-ϋвалил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-ΙΗимид азол-2-ил)-1пирролидинил)этил )карбама т ™ : хд :ΜΪΓ: ·:Μ6Ο2ΟΗΝΊ . . ......:Е::: ЕЕ : : : η .ΝΗ ЬСМЗ: Вычислено Для СддНбоМщОд: 782; Получено: 783 (М+Н)+.
η-11ϊ (из соединения С]-10а и Подвески- 51) метил-((1 Заметил-1-(((28)2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν-2пиримидинил-ϋвалил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пйрролидинил)карб онил)пропил)карба мат Μεό20ΗΝχ^ρ: : у ° ”^Н ЬСМ8: Вычислено для СдгИзоИшОд: 758; Получено: 759 (М+Н)+.
- 275 015756
Ч-П) (из соединения с)-10а и Подвески- 52) метил-(( 18)-1 метил-2-оксо-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)- 1-(Ν-2пиримидинил-ϋвалил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этил )карбамат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдоЕЦбЫюОд: 730; Получено: 731 (М+Н)+.
с)-11к (из соединения су 10а и Подвески2) Ν-((1Κ)-1(((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карб онил)-2метилпропил)2пиримидинамин Э о _ „ Я ЬСМ8: Вычислено Для 047Η54Νιο02: 790; Получено: 791 (М+Н)+.
4-111 (из соединения суЮа и Подвески4) ()()))+((()^(^ + 1():4^(Р44:+(9+:)Ш(: / \ / \ у- ° +ЧН ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдзШЛСЦ: 792; Получено: 793 (М+Н)+.
- 276 015756
су 11т (из соединения суЮс и Подвески- 51) метил-((18)-2метил-1-(((28)2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν-(1- метил-4,5дигидро-1Нимидазол-2-ил)-Овалил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5- ил)-4- бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1- пирролидинил)карб онил)пропил)карба мат /^ЫМё :17:.7 А - А : + :7::+ 7 . . :7: : 77:.. 7: ' МеО2СНМ Λ ···__·. : η ΝΗ. -Ч П-О-О-П Н- ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдгНбдМщОд: 762; Получено: 763 (М+Н)+.
с)-11п (из соединения суЮе и Подвески- 51) метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4’(2-((28)-1-(Ν(4,5-дигидро- 1 Н-имидазол-2-ил)О-валил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карб онил)-2метилпропил)карба мат Υ'ΝΗ . . Ν=( МеО2СНЫ . θ 0 ΝΗ О н н г) ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СЛгЫюОу 748; Получено: 749 (М+Н)+.
су Ио (из соединения с]-10е и Подвески546) метил-(( 18)-1 циклопропил-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν-(4,5дигидро-1Нимидазол-2ил)-О-валил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат /'-мн Ν=( : МеО2СНЫ - _ ΝΗ 4/ дчачоатМ- ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ θ4ΐΗ5οΝιοθ4: 746; Получено: 747 (М+Н)+.
су Ир (из соединения суЮе и Подвески2)
Ν-((1Κ)-1(((28)-2-(5-(4-(2-((28)- 1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карб онил)-2метилпропил)4,5-дигидро-1Нимидазолеамин
ЬСМ8:
Вычислено для
СдбНзбМюОг’.
780;
Получено:
781 (М+Н)+.
- 277 015756
Пример-с)-13
2) Η2/Ρά-0 ..МеОН 0
Получение метил-(8)-’-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-’-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-’Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-’Н-имидазол-2-ил)пирролидин-’-ил)-3-метил-’-оксобутан-2-илкарбамата (с)-’3)
С)-13
К раствору метил-(8)-3-метил-’-оксо-’-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-’Н-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)бутан-2-илкарбамата (ср 12) (1.16 г. 1.99 ммоль). Ζ-ναΙ-ОН (0.712 г. 2.83 ммоль) и 1Рг2ИЕ1 (0.70 мл. 5.42 ммоль) в ДМФА (40 мл) добавляют порциями НΑΤυ (1.10 г. 2.89 ммоль). Смеси дают возможность перемешиваться при комнатной температуре в течение часа и затем выливают в воду со льдом (400 мл) и дают возможность отстояться в течение 20 мин. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают холодной водой и дают возможность высохнуть на воздухе в течение ночи. что дает Ζ-защищенное промежуточное соединение.
ЬСМ8: Вычислено для С46Н54М8О6: 814; получено: 815 (М+Н)+.
Полученное твердое вещество растворяют в МеОН (80 мл). добавляют 10% Рд-С (1.0 г) и полученную смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении в течение 3 ч. Затем смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью флешхроматографии (81О2/ 5-20% МеОН-СН2С12). что дает указанное в заголовке соединение (1.05 г. 77%) в виде бесцветной пены.
’Н ЯМР (400 МГц. ПМ8О-06) δ 11.75 (с. ’Н). 7.75-7.79 (м. 3Н). 7.61-7.67 (м. 5Н). 7.49 (с. ’Н). 7.267.28 (м. ’Н). 5.05-5.09 (м. 2Н). 4.03-4.09 (м. 2Н). 3.77-3.80 (м. ’Н). 3.66-3.70 (м. ’Н). 3.52 (с. 3н). 3.403.47 (м. 2Н). 2.21-2.26 (м. ’Н). 2.10-2.17 (м. 3Н). 1.81-2.02 (м. 6Н). 0.77-0.92 (м. 12Н).
ЬСм8: Вычислено для С38Н4!8№8О4: 680; получено: 68’ (М+Н)+.
Получение метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1 -((8)-2-(^/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1 -оксобутан-2-илкарбамата (с) -14)
Смесь метил-(8)-’-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-’-((8)-2-амино-3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-’Нимидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (ср’3) (0.329 г. 0.527 ммоль) и дифенилцианокарбонимидата (0.128 г. 0.537 ммоль) в 1РгОН (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученное твердое вещество фильтруют и сушат на воздухе. что дает указанное в заголовке соединение (0.187 г. 43%) в виде твердого вещества кремового цвета. Указанный продукт используют как таковой на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЬСМ8: Вычислено для С46Н52^0О5: 824; получено: 825 (М+Н)+.
Получение метил-(( 18)-’ -(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -(№(5-амино-1 -метил-’Н- 1.2.4-триазол-3-ил)-Ь- 278 015756 валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата (с|-15, К=Н) η2ν нХ
ΜθΟ2ΟΗΝ о >ΝΗ
ЛЛ/А- νΛ
II
о Н с)-15а Н 1 )
Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-((2/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (с)-14) (0,074 г, 0,090 ммоль) и гидразингидрата (0,05 мл, 0,88 ммоль) в 1РгОН (2 мл) нагревают при температуре 75°С в течение 7 ч. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ПРЕС (Еипа 5и С 18/МеСМ1 ЕО-ΝΙ13ОЛС), что дает пену, которую лиофилизуют из С1 Ε(’Ν-Ι ЕО, что дает указанное в заголовке соединение (0.032 г, 46%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ 12.17 (с, 1Н), 11.75 (м, 2Н), 10.66-10.84 (м, 2Н), 7.76-7.79 (м, 3Н), 7.62-7.74 (м, 4Н), 7.49-7.51 (м, 1Н), 7.24-7.29 (м, 2Н), 5.28-5.32 (м, 1Н), 5.05-5.08 (м, 2Н), 4.04-4.09 (м,
3Н), 3.87-3.94 (м, 2Н), 3.72-3.81 (м, 2Н), 3.53 (с, 3н), 2.09-2.17 (м, 2н), 1.90-2.02 (м, 6н), 0.81-0.99 (м,
12Н).
ЬСМ8: Вычислено для СдоН^^О/ 762; получено: 763 (М+Н)+.
Получение метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-(5-амино-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-иламино)3-метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (с]-15Ъ, К= Ме)
Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-((2/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (с]-14) (0,105 г, 0,128 ммоль) и Ν-метилгидразина (0,010 мл, 0,188 ммоль) в 1РгОН (2 мл) нагревают при температуре 75°С в течение 3 ч. Добавляют вторую порцию Ν-метилгидразина (0,010 мл, 0,188 ммоль) и нагревание продолжают в течение 7 ч. Летучие вещества затем удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ПРЕС (Еипа 5и С 18/МеСМ1 ЕОNН4ΟΑс), что дает пену, которую затем очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2/0-20% МеОНСН2С12). Полученный продукт лиофилизуют из С1 ΕΕΝ-112О, что дает указанное в заголовке соединение (0.029 г, 29%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-0б) δ 13.79 (с, 0.4Н), 12.19 (с, 1Н), 11.76 (м, 1.6Н), 7.77-7.85 (м, 4Н), 7.627.71 (м, 4Н), 7.49-7.51 (м, 1Н), 7.24-7.29 (м, 1Н), 6.31 (д, I = 9.1 Гц, 0.5Н), 6.09 (д, I = 9.1 Гц, 1.5Н), 5.87 (с, 1Н), 5.34-5.36 (м, 1Н), 5.04-5.08 (м, 2Н), 4.89 (с, 1Н), 4.75 (с, 2Н), 3.53 (с, 3Н), 2.10-2.17 (с, 3Н), 1.94-2.02 (м, 6Н), 0.81-0.98 (м, 12Н).
ЬСМ8: Вычислено для С^Н^^Од: 776; получено: 777 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С41Н52^2О4: 776.4234; получено: 777.4305 (М+Н)+.
Пример с)-15с. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№(4,5-дигидро-1, 3-тиазол-2-ил)-Е-валил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
Соединение по примеру с)-15с получают путем конденсации промежуточного соединения с_|-13 с 2(метилтио)-4,5-дигидротиазол (АИпсЬ), используя условия, аналогичные тем, которые представлены при получении промежуточного соединения с/4.
ЬСМ8: Вычислено для С41Н5^9О48: 765; получено: 766 (М+Н)+.
Пример с)-150. Метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-^-4-пиримидинил-Е-валил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат
- 279 015756
Соединение по примеру 0]-15ά получают путем конденсации промежуточного соединения с)-13 с 4,6-дихлорпиримидином (Ак1пс11), используя условия, аналогичные тем, которые представлены при получении промежуточного соединения с|-4 и последующего гидрирования 10% 1А1-С.
ЬСМ8: Вычислено для С42Н50Х10О4: 758; получено: 759 (М+Н)+.
Получение метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Х-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Е-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-
Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-((2/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)- 1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (с)-14) (0,120 г, 0,205 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,0213 г, 0,307 ммоль) в 1РгОН (5 мл) нагревают при температуре 75°С в течение 3 ч. Добавляют вторую порции гидрохлорида гидроксиламина (0,0213 г, 0,307 ммоль) и нагревание продолжают в течение 7 ч. Летучие вещества затем удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (кипа 5и С 18/МеСХ-Н2О-ХН4ОАс), что дает пену, которую затем очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2/5% МеОН-СН2С12). Полученный бесцветный воск лиофилизуют из СН3СХ-Н2О, что дает указанное в заголовке соединение (0,0344 г, 22%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-66) δ 12.18-12.22 (м, 1Н), 11.80 (с, 1Н), 11.75 (с, 1Н), 8.03-8.06 (м, 1Н), 7.77 (видимый д, Д = 8.1 Гц, 2Н), 7.62-7.73 (м, 4Н), 7.50 (дд, Д = 2.0, 5.5 Гц, 1Н), 7.24-7.29 (м, 2Н), 5.69 (с, 1Н), 5.06-5.11 (м, 2Н), 4.14 (т, 7 = 8.6 Гц, 1Н), 4.06 (неразрешенные дд, Д = 8.0, 8.6 Гц, 1Н), 3.78-3.90 (м, 3Н), 3.53 (с, 3Н), 3.01 (широкий с, 2Н), 2.10-2.19 (м, 3Н), 1.90-2.04 (м, 5Н), 0.81-0.96 (м, 12Н).
ЬСМ8: Вычислено для С40Н49Х11О5: 763; получено: 764 (М+Н)+.
Получение метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Х-(циано(диметил)карбамимидоил)-Е-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-
Раствор метил-(8)-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-1-((8)-2-((2/Е)-(цианоимино)(фенокси)метиламино)-3метилбутаноил)пирролидин-2-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4-ил)- 1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1ил)-3-метил-1-оксобутан-2-илкарбамата (с)-14) (0,115 г, 0,198 ммоль) и гидрохлорида гидроксиламина (0,0257 г, 0,315 ммоль) в 1РгОН (5 мл) нагревают при температуре 90°С в течение 12 ч. Добавляют вторую порции гидрохлорида гидроксиламина (0,0257 г, 0,315 ммоль) и нагревание продолжают в течение 48 ч. Летучие вещества затем удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС
- 280 015756 (Ьипа 5и С 18/ΜеСN-Н2Ο-NН4ΟΑс) и затем повторно очищают с помощью флеш-хроматографии (81О2/5% МеОН-СН2С12). Полученный бесцветный воск лиофилизуют из ΟΊΙ3Ο’Ν-112О, что дает указанное в заголовке соединение (0.0318 г, 21%) в виде бесцветного твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-06) δ 12.22 (м, 0.6Н), 11.81 (с, 1Н), 11.75 (с, 1Н), 12.17-12.22 (м, 0.5Н), 11.99-12.04 (м, 0.5Н), 11.75-11.81 (м, 1Н), 7.76-7.79 (м, 3Н), 7.62-7.73 (м, 5Н), 7.50 (т, I = 2.0 Гц, 1Н), 7.237.29 (м, 1Н), 6.64 (д, I = 8.1 Гц, 1Н), 5.06-5.08 (м, 2Н), 4.47 (т, I = 8.1 Гц, 2Н), 4.06 (неразрешенные дд, I = 8.0, 8.6 Гц, 1Н), 3.84-3.90 (м, 2Н), 3.76-3.82 (м, 3Н), 3.53 (с, 3Н), 3.00 (с, 6Н), 2.11- 2.20 (м, 3Н), 1.90-2.04 (м, 5Н), 0.97 (д, I = 6.5 Гц, 3Н), 0.89-0.91 (м, 6Н), 0.84 (д, I = 6.5 Гц, 3Н).
ЬСМ8: Вычислено для С42Н5^пО4: 775; получено: 776 (М+Н)+
Получение метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -(№3-пиридинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата (с/20)
К раствору метил-(8)-3-метил-1-оксо-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)бутан-2-илкарбамата (с/13) (0.060 г, 0.103 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляют 1РгАЕ1 (0.18 мл, 1.02 ммоль), (8)-3-метил-2-(пиридин-3-иламино)бутановую кислоту (Подвеска-88) (0,040 г, 0,206 ммоль) и НΑТυ (0,078 г, 0,205 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем ее непосредственно очищают с помощью препаративной НРЬС (Ьипа 5и С 18/ΜеСN-Н2Ο-NН4ΟΑс). Полученное твердое вещество повторно очищают с помощью флеш-хроматографии (8^Ο2Α)-10% МеОН-СН2С12) и полученный продукт лиофилизуют из ΟΊΙ3Ο’Ν-112О, что дает указанное в заголовке соединение (0,044 г, 56%) в виде твердого вещества..
1Н ЯМР (400 МГц, :ОМ8О-06) δ 12.19 (с, 1Н), 11.76 (с, 1н), 8.07 (д, I = 2.6 Гц, 1Н), 7.62-7.85 (м, 8Н), 7.49-7.51 (м, 2Н), 7.24-7.29 (м, 1Н), 6.99-7.06 (м, 2Н), 6.46-6.49 (м, 0.5Н), 5.97-5.99 (м, 0.5Н), 5.71 (д, I = 9.0 Гц, 1Н), 5.55 (д, I = 10.6 Гц, 1Н), 5.22-5.44 (м, 1Н), 5.03-5.09 (м, 2Н), 4.04-4.13 (м, 2Н), 3.78-3.90 (м, 3Н), 3.66-3.71 (м, 1Н), 3.53 (с, 3Н), 2.03-2.19 (м, 2Н), 1.84-2.01 (м, 4н), 0.81-1.01 (м, 12Н).
ЬСМ8: Вычислено для С43Н5^9О4: 757; получено: 758 (М+Н)+.
Подобным образом получают следующие соединения по примерам в соответствии с типичным способом, указанным выше.
- 281 015756
Пример Наименование соединения Структура ЬСМ8
4-20 а (из соединен ия су22 и Подвески -88) метил-((18)-1метил-2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2((28)- 1-(Ν-3пиридинил-Ьвалил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)- 1пирролидинил)эт ил)карбамат μθο2οην · : . νη Αζ° ν-λ ΑΛ АД /л 1ΜΗ/Η1 ту- ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο4ιΗ47Ν9Ο4; 729; Получено: 730 (М+Н)+.
4~20Ь (из соединен ия 4-23 и Подвески -88) метил-(( 18,2В)2-метокси-1(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν-3пиридинил-Ьвалил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)к арбонил)пропил) карбамат ΜβΟ20ΗΝ· . .. . · .. . ΝΗ ' у-Х /Г-Ν АД Μθυ-^ζ \ и у—\ ί—ь //—\ ιι / у- н ..... ' ЬСМ8: Вычислено Для С4зН51П9О5: 773; Получено: 774 (М+Н)+.
с]-20с (из соединен ия С)-24 и Подвески -88) Ν-(( 18)-1-(((28)2-(5-(4-(2-((28)1-((2В)-2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)- 1- пирролидинил)к арбонил)-2метилпропил)-3пиридинамин Я А А/3 Ν-Л ЛЛ /ф А-А я? <Я н н Ху ЬСМ8: Вычислено для Ο48Η55Ν9Ο2: 789; Получено: 790 (М+Н)+.
- 282 015756
С]-20с1 (из соединен метил-1-(((28)-2ия с)-12 и Подвески
-88) метил-((18)-2(5-(4'-(2-((28)-1(Ν-5пиримидинил-Ьвалил)-2пирролидинил)1 Т-Г-ТЯЛЛ'ТЯТТ'ЭЭГЪТТ-^хи. '
ЬСМЗ:
Вычислено для
С42Н5оЛ1о04:
758;
Получено:
759 (М+Н)+.
ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1 пирролидинил)к арбонил)пропил) карбамат
Получение метил-(8)-3-метил-1-оксо-1-((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)бутан-2-илкарбамата (с|-22)
Синтезируют из промежуточного соединения-28й и Подвески-51, как в описано в примере 28е, с последующим Вос удалением с помощью смеси ТРА/СН2С12 и образования свободного основания с помощью МСХ смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ 7.79-7.82 (м, 3Н), 7.65-7.75 (м, 5Н), 7.48 (с, 1Н), 7.32 (с, 1Н), 5.19 (дд, 1 = 5.5, 5.7 Гц, 1Н), 4.75 (т,7 = 7.8 Гц, 1Н), 4.25 (д, 1 = 7.3 Гц, 1Н), 3.88-4.04 (м, 2Н), 3.67 (с, 3Н), 3.35-3.51 (м, 3Н), 2.43-2.51 (м, 1Н), 2.02-2.38 (м, 7Н), 0.97 (д, 1 = 6.5 Гц, 3н), 0.92 (д, 7 = 6.9 Гц, 3Н).
ЬСМ8: Вычислено для С33Н39Л7О3: 581; получено: 582 (М+Н)+.
Получение метил-(8)- 1-оксо-1 -((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)бифенил-4ил)-1 Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)пропан-2-илкарбамата (с]-22).
Синтезируют из промежуточного соединения-28й и Подвески-52, как в описано в примере 28е, с последующим Вос удалением с помощью смеси ТРА/СН2С12 и образования свободного основания с помощью МСХ смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ 7.68-7.79 (м, 4Н), 7.59-7.65 (м, 4Н), 7.44 (д, 1 = 6.6 Гц, 1Н), 7.37 (с, 0.3Н), 7.27 (с, 0.7Н), 5.18 (дд, 1 = 4.0, 7.6 Гц, 1н), 4.74 (т, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 4.46 (дд, 1 = 6.8,13.9 Гц, 1Н), 3.84 (неразрешенные дд, 1 = 6.1, 6.5 Гц, 1Н), 3.62 (с, 3Н), 3.54 (с, 1Н), 3.32-3.46 (м, 3Н), 2.40-2.46 (м, 1Н), 2.26 2.39 (м, 2Н), 2.14-2.24 (м, 2Н), 2.01-2.12 (м, 2н), 0.32 (д, 1 = 7.1 Гц, 3Н).
ЬСМ8: Вычислено для С31Н35Л7О3: 553; получено: 554 (М+Н)+.
Получение метил-(28,3К)-3-метокси-1 -оксо-1 -((8)-2-(5-(4'-(2-((8)-пирролидин-2-ил)- 1Н-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1-ил)бутан-2-илкарбамата (с]-23).
Синтезируют из промежуточного соединения-28й и Подвески-86, как в описано в примере 28е, с последующим Вос удалением с помощью смеси ТРА/СН2С12 и образования свободного основания с помощью МСХ смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-й4) δ 7.72 (м, 4Н), 7.64-7.69 (м, 4Н), 7.48 (д, 1 = 4.1 Гц, 1Н), 7.38 (с, 0.3Н), 7.33 (с, 0.7Н), 5.51-5.54 (м, 0.2Н), 5.22 (дд, 1 = 4.9, 7.6 Гц, 0.8Н), 4.76 (т, 1 = 8.0 Гц, 1н), 4.48 (д, 1 = 5.1 Гц, 0.8Н), 4.35-4.36 (м, 0.2Н), 3.90-3.99 (м, 1Н), 3.68 (с, 3Н), 3.54 (с, 1Н), 3.35-3.48 (м, 4Н), 3.29 (с, 3Н), 2.422.50 (м, 1Н), 2.30-2.37 (м, 2Н), 2.19-2.26 (м, 2Н), 2.05-2.15 (м, 2Н), 1.19 (д, 1 = 6.1 Гц, 3Н).
ЬСМ8: Вычислено для С33Н39Л7О4: 597; получено: 598 (М+Н)+.
- 283 015756
Получение (В)-2-(диэтиламино)-2-фенил-1-((3)-2-(5-(4'-(2-((3)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенил-4-ил)- 1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1 -ил)этанона (ф-24).
Синтезируют из промежуточного соединения-28б и Подвески-2, как в описано в примере 28е, с последующим Вос удалением с помощью смеси ТРА/СНзСбг и образования свободного основания с помощью МСХ смолы.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОН-бд) δ 7.59-7.82 (м, 10Н), 7.36-7.51 (м, 4Н), 7.01-7.15 (м, 1Н), 5.09-5.13 (м, 2Н), 4.77 (т, I = 8.5 Гц, 1Н), 4.03-4.05 (м, 1Н), 3.67-3.93 (м, 1Н), 3.35-3.47 (м, 2Н), 3.18-3.23 (м, 1Н), 2.913.07 (м, 2Н), 2.70-2.84 (м, 2Н), 2.34-2.60 (м, 2Н), 1.97-2.24 (м, 5Н), 1.07-1.17 (м, 6Н).
ЬСМЗ: Вычислено для С381 ХАА): 613; получено: 614 (М+Н)+.
Следующие соединения получают в соответствии с методикой, изложенной для получения соединения по примеру 28, начиная с примера 28б. Подвески, представленные в таблице в порядке, в котором их вводят в пример 28б. Там, где номер подвески не указан, соответствующая карбоновая кислота является коммерчески доступной.
- 284 015756
Приме Ρ Наименование соединения Структура ССМ8 Подвеска
4-32 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1Н-1,2,3триазол-4илметил)этил)кар бамат . ................. иНсбгМе О/н : й-νη !+: +' \ · ЬСМ8: Вычислено для 809; Получено: 810(М+Н)+. 2/128
4-33 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(14(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-ΙΗимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1-(1Н-1,2,3триазол-4илметил)этил)кар бамат ' /Ц . .· . : . . ·: Ν-ΝΗ . МвОгСНК!·..^0 :: ;: + . ' ' ' + +- . +. .-: '. ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СзвНдзЫпОб: 749; Получено: 750 (М+Н)+. 52/128
4-34 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3-(1Н1,2,3-триазол-4ил)пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар 2: 2 :.· : + ·'+ Т ' Н· \^·ΝγΑ. - ; . : 9 Ν-ΝΗ νθΟίΟΗΝ.,^Αο . : '·· ЬСМ8: Вычислено для СЛуМпОб: 777;------------------------- Получено: 777 (М+Н)+. 51/128
- 285 015756
бамат
4-35 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28,38)-3метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1Н-1,2,3триазол-4илметил)этил)кар бамат -' —” : ’ - Ί ' ’г. : . · .....^N^002^0 7 аХХ Ун- МеОгСНЫ.../**©· : : 4' 4 4 . / /'ОМе - 4 - -14 ; 4 4 4.0 / // ЬСМ8: Вычислено | для ΟΛγΝιιΟγ: 793; Получено: 794 (М+Н)+. 86/128
д-36 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-ΙΗими дазол-2-ил)- 1 пирролидинил)-2оксо-1-(1Нпиразол-1илметил)этил)кар бамат 400040¾ ·:4^44:4:·/44;·4:·:··4444::: ЬСМ8: ί Вычислено 1 Для СдбНбгМюОд: 808; . Получено: 809 (М+Н)+. 1 1 1 2/129
- 286 015756
οΐ-37 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1Нпиразол- 1илметил)этил)кар бамат ::: ' .: Я Я . : :' .: А^НСОгМе Μο02αΐΝ...^κΌ . : : :::: Я: ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ 039Η44Νιο 06: 748; Получено: 749 (М+Н)+. 52/129
4-38 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3-(1Нпиразол-1ил)пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат ЯЯЯЯ/ /++ . : : Н : ° Μ6Ο2ΟΗΝ'Λ^° . ЬСМ8: Вычислено для σ4οΗ47Ν1ι07: 776; Получено: 777 (М+Н)+. 51/129
0)-39 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-О-метил-Ьтреонил)-2- //-+ :+,+/^^4-^^-Я + :ЯЯ:Я ' N 'Н:Н' Я Я .' .. · ' ' .Я ' . МеО2СНЧ..,/а?О : : : Я Я Я::: ; ЯЯ' Я . Я Я :Я Я ::: ./':,ОМе Я ·' Я:::' Я' Я:: + · : : Я..:: : Я :':' Я. '::' ЬСМ8: Вычислено Для 04ιΗ48Νιο07: 792; Получено: 793 (М+Н)+......... 86/129
- 287 015756
пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1Нпиразол-1илметил)этил)кар бамат
4-40 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 ((1-метил-1Нимидазол-4ил)метил)-2оксоэтил)карбама т V ΗΝΗΟΟ2Μβ V : . '“ΝΜβ .. · .: ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдтНбдЫюОд: 822; Получено: 823 (М+Н)+. 2/127
су41 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(14(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)-1 ((1-метил-1Нимидазол-4ил)метил)-2оксоэтил)карбама т . . ·. : ’ КНСО2Ме “Ν Ή Η . : : ·. .. ... . . . .. . '—ΝΜβ :::.:/::.. :. :: / ' . /: ЬСМ8: Вычислено для СдоНдбМюОб: 762; Получено: 763 (М+Н)+. 52/127
- 288 015756
с)-42 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3-(1метил-Шимидазол-4ил)пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат . г:.:. : /.к:.;.:.... , Шбф2Ме 1 04НСО,Ме :< : . .. V «~ΝΜβ / :::: : : . / : . / ЬСМ8: Вычислено Для СдгНбоЫюОб: 790; Получено: 791 (М+Н)+. 51/127
4-43 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28, ЗК)-3метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 ((1-метил-ΙΗимид азол-4ил)метил)-2оксоэтил)карбама т : ~' ... : мНССЬМе СУ/УСкА Τ0ΝΗΟΟ2Μβ :: ..::::. / : / к .:; :. :.;: /7 :: / :/./ ::: “ Е1Ме : : .:/ ::::/ : / :::.: ::: / ЕСМ8: Вычислено ДЛЯ 042Η5οΝιο07: 806; Получено: 806 (М+Н)+. 86/127
- 289 015756
ф-44 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирро лидинил)-1 ((1 -метил- 1Нимидазол-5ил)метил)-2оксоэтил)карбама т у ΝΗΟΟ,Μβ А ЬСМ8: Вычислено для ϋ47Η54Νιο04: 822; Получено: 823 (М+Н)+. 2/126
4-45 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)-1 ((1 -метил- 1Нимидазол-5ил)метил)-2оксоэтил)карбама т 4:4: .:::4:::-444 /Т) .': ΝηΟΰ^Μθ ЧШюАТ: ·· ; 1?^НСОгМе 4 44 4 4 4 6 4 4 Ч 4 4 Ч ί :--4::4 ^0^444+/44-/44//4-/ ЬСМ8: Вычислено Для СэдНдбЬЕоОб: 762; Получено: 763 (М+Н)+. 52/126
IV/ мстил- (((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3-(1метил-1Н- имидазол-5- : /А У^МНСОгМе 4: - + + + 4 .! :: -444 0 ΜβΝ—\ ::· . и:...:.::...:;·... .. ЕСМ8: Вычислено для СдгНбоЫюОв: 790; Получено: 791 51/126
- 290 015756
ил)пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат
с]-47 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28, ЗК)-3метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 ((1 -метил- 1Нимидазол-5ил)метил)-2оксоэтил)карбама т '~~Т“ ЬпСС,Мо V Н>НСО2Ме : ' . · · ' :: // +:/ МеЫ—у:: : : .' '' -· : ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ θ42Η5θΝιοθ7: 806; Получено: 807 (М+Н)+. 86/126
с)-48 метил-((18)-1метил-2-оксо-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(((28)-4оксо-2азетидинил)карбо нил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенипитт)-1 Н- А* гх 1 ί ίίί χ(°~ ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ Ο35Η38Ν8Ο5: 650; Получено: 651 (М+Н)+. 52/-
имидазол-2-ил)-1пирролидинил)эт ил)карбамат
- 291 015756
с]-49 метил-(28)-2(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-1азетидинкарбокси лат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Сз7Н42^Об: 694; Получено: 695 (М+Н)+. 52/114
су 50 метил-(28)-2(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-1азетидинкарбокси лат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ 754; Получено: 755 (М+Н)+. 2/114
су 51 метил-((18)-3((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-3 оксопропил)карба мат V с> / ЬСМ8: Вычислено Для Ο44Η52Ν8Ο4: 756; Получено: 757 (М+Н)+. 2/115
- 292 015756
д-52 метил-((1К)-3((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 изопропил-3оксопропил)карба мат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдбИзбИвО^ 784; Получено: 785 (М+Н)+. 2/116
д-53 метил-((18)-1бензил-3-((28)-2(5-(4’-(2-((28)-1((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-3оксопропил)карба мат ++: °Т° + + : ++++ ++++:+ + = + : + + ' : /+' 0 Ш+ ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С5оН5б14804: 833; Получено: 834 (М+Н)+. 2/96
д-54 фенил ацетил)-2пирролидйнил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-3оксо-1-(2тиенилметил)про пил)карбамат ЬСМ8: Вычислено для Ο48Η54Ν8Ο4δ: 838; Получено: 839 (М+Н)+. 2/119
- 293 015756
су-55 метил-((1К)-3((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((2102(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-3 оксо-1-(3тиенилметил)про пил)карбамат 0^0 ЬСМ8: Вычислено Для С48Н540О48 838; Получено: 839 (М+Н)+. 2/120
су-56 метил-((18)-3((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-3 оксо-1-(2тиенилметил)про пил)карбамат ' + °Ύ° ++ + +: + +: О ЬСМ8: Вычислено для Ο48040Ο48 838; Получено: 839 (М+Н)+. 2/118
4-57 метил-(( 18 ,30-3 (((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((20-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)циклопен тил)карбамат +®νη +. : + +: + + + · ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ 04604004 782; Получено: 783 (М+Н)+. 2/99а
- 294 015756
εΐ-58 метил-((1К)-1бензил-3-((28)-2(5-(4-(2-((28)-1«2Ю-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5тятт\_А_ бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-3 оксопропил)карба мат ЬСМ8: Вычислено для СбоНббЛвОд 832; Получено: 833 (М+Н)+. 2/117
4-59 метил-((1К.)-3((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 (2- фторбензил)3оксопропил)карба мат у ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С5оН55Л804Р 850; Получено: 851 (М+Н)+. 2/100
4-60 метил-((1К, 38)-3(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонйл)циклопён тил)карбамат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С4бН54Л8О4 782; Получено: 783 (М+Н)+. 2/99
- 295 015756
С]-61 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(((18.,38)3((метоксикарбони л)амино)циклопе нтил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат 4 ) · ) //4: ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ С41Н50М8Об 750; Получено: 751 (М+Н)+. 52/99а
ср62 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(((18, 38)3- ((метоксикарбони л)амино)циклопе нтил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат :))/)чс4м АЖ +/ ))))///^4 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С41Н50М8О6 750; Получено: 751 (М+Н)+. 52/99
0)-63 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(((18,38)3((метоксикарбони л)амино)циклопе нтил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карба мат / 4' ЬСМЗ: Вычислено для С44Н48М8Об 784; Получено: 785 (М+Н)+. 4/99а
- 296 015756
С]-64 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(((18,38)3- ((метоксикарбони л)амино)циклопе нтил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карба мат хх /х : х-X : ' / : 7 : · Ад- ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο44Η48Ν8Ο6 784; Получено: 785 (М+Н)+. 4/99
су-65 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3-(2пиридинил)пропа ноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил )ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат / ^Дгхххххх х: х х' хх /х Ч ЬСМЗ: Вычислено для С4зН49М9Об 787; Получено: 788 (М+Н)+. 51/93
с)-66 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(2пиридинилметил) этил)карбамат ххх Д»гх: : μ х /гД- . хх:7-:хС,а>; χχχχχχ.7χχ“'ίχ ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ ϋ4ΐΗ45Ν9θ6 759; Получено: 760 (М+Н)+. 52/93
<4-67 метил-((18)-2- ((28)-2-(5-(4'-(2- ((28)-1-((28,38)-3- ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ θ43Η49Ν9θ7 86/93
- 297 015756
метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(2пиридинилметил) этил)карбамат 803; Получено: 804 (М+Н)+.
д-68 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-ΙΗимид азол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1-(2пиридинилметил) этил)карбамат ЬСМ8: Вычислено для СдвНзэИдОд 819; Получено: 820 (М+Н)+. 2/93
д-69 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4-(2- ((28)-1-((цис-4((метоксикарбони л)амино)циклогек сил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат ЬСМ8: Вычислено для Ο42Η52Ν8Ο6 764; Получено: 765 (М+Н)+. 51/104
- 298 015756
4-70 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((транс-4((метоксикарбони л)амино)циклогек сил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат с? ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С42Н52Ы8Об 764; Получено: 765 (М+Н)+. 51/105
4-71 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4-(2//ПСЧ 1 л (диэтиламино)цик логексил)карбони л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат : V ///-< ζ :.. . ЬСМ8: Вычислено для Ο44Η58Ν8Θ4 762; Получено: 763 (М+Н)+. 51/106
4-72 метил-((18,2К)-1(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((цис-4(диэтиламино)цик логексил)карбони л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метоксипропил) карбамат ЬСМ8: Вычислено для Ο44Η58Ν8Ο5 778; Получено: 779 (М+Н)+. 86/106
- 299 015756
с)-73 цис-4-(((28)-2-(5(4--(2-((28)-1((2К)-2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка ρ6οπππ)-Ν,Νдиэтилциклогекса намин :4+(++++4(Г у +((((+=/% ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдэНбгМяОг 794; Получено: 795 (М+Н)4 2/106
4-74 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((цис-4(диэтиламино)цик логексил)карбони л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбама т : ^ = : . 4 =: = :-/ .. : ЬСМ8: Вычислено для С42Н54148О4 734; Получено: 735 (М+Н)+. 52/106
с)-75 метил-((18)-1-((1- бензил-1Н- ™7<=-=+ : ' й :'+ ζ ЬСМ8: Вычислено Для 86/108
имидазол-4ил)метил)-2-((28)2-(5-(4-(2-((28)-1((28,ЗК.)-3-етокси2- ((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т θ48Η54Νιοθ7 882; Получено: 883 (М+Н)+.
- 300 015756
4-76 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-3-(1бензил-1Нимидазол-4-йл)-2((метоксикарбони л)амино)пропано ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат В А -у -3/а/)· //Жх~2УУ0 ж ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ 048Η54Νιο06 866; Получено: 867 (М+Н)+. 51/108
4-77 метил-((18)-2- ((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-3-(1бензил-ΙΗ- имид азол-4-ил)-2((метоксикарбони л)амино)пропано ил)- ........ : : '' / . 0 ЬСМ8: Вычислено для С4бН5оМ1оОб 838; Получено: 839 (М+Н)+. 52/108
2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбама т
- 301 015756
с)-78 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28, ЗК)-3метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1 Н-имидазо л-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1-(1,3 тиазол-4илметил)этил)кар бамат Д/ + О оУ С#· БСМ8: Вычислено для 809; Получено: 810(М+Н)+. 86/107
4-79 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3-(1,3тиазол-4ил)пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат - '··— —!——~~ Д0'' : · .· : 0 ЬСМЗ: Вычислено для Ο4ιΗ47Ν9Ο68 793; Получено: 794 (М+Н)+. 51/107
- 302 015756
4-80 метил-((18 )-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28.)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1,3 тиазол-4илметил)этил)кар бамат 7 Ά . <МХ. ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ 825; Получено: 826 (М+Н)+, 2/107
4-81 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1,3тиазол-4илметил)этил)кар бамат 77 'Α°Ζζ ·7 ТУ у. Нл /У ,ΝΗ ; /У ЬСМБ: Вычислено для С39Н4зЛ9Об8 765; Получено: 766 (М+Н)+. 51/107
4-82 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((28,38)-3метокси-2((метоксикарбони л) амино)бутаноил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(3пиридинилметил) этил)карбамат 77077 00+° о- А 77 0Ж 7/077 7ШЗДР :7Г<7 7/7?70/ ЬСМ8: Вычислено для С4зН49Л9О7 803; Получено: 86/109
- 303 015756
4-83 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4/2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3метилбутаноил)2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1-(3пиридинилметил) этил)карбамат Ή Ζ°/Η ЬСМ8: Вычислено Для С43Н49П9Об 787; Получено: 788 (М+Н)+. 51/109
4-84 метил-((18)-2( П Л'_Г). V * V1- ((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(3пиридинилметил) этил)карбамат ЬСМ8: Вычислено для С48Н5зМ9О4 819; Получено: 820 (М+Н)+. 2/109
4-85 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(3пиридинилметил) этил)карбамат До' „ -Г) О й А* ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С41Н45М90б 759; Получено: 760 (М+Н)+. 52/109
- 304 015756
д-86 метил-((1К, 38)-3(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-3метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)циклопен тил)карбамат ' а а : а . Ϊ / η ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ ϋ42Η5οΝ8θ7 766; Получено: 767 (М+Н)+. 86/99
д-87 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28,38)-3метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(4пиридинилметил) этил) карбамат + аЯ + аОкС+;/ а/. ЯЯ+ ЯЯ/СЛ ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Γ43Η49Ν9Ο7 803; Получено: 804 (М+Н)+. 86/110
д-88 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3метилбутаноил)2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1-(4пиридинилметил) этил)карбамат я Я Αζ : ' А> Я: Р а /<“ : :. а . : . а. · а а ' а а о а ЬСМ8: Вычислено Для Ο43Η49Ν9Ο6 787; Получено; 788 (М+Н)+. 51/110
- 305 015756
οΐ-89 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(4пиридинилметил) этил)карбамат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο48Η53Ν9Ο4 819; Получено: 820 (М+Н)+. 2/110
с]-90 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(4пиридинилметил) этил)карбамат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο41Η45Ν9Ο6 759; Получено: 760 (М+Н)+. 52/110
4-91 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(0(гидрокси(метокс и)фосфорил)-М(метоксикарбонил )-Ь-тирозил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат + '.' . 000.Ά.' : : Д 'СД < СО СА · + :0+ +/4+-: ++ : < + 7 :0-+ ЬСМ8: Вычислено Для 045Η53Ν8ΟιοΡ 896; Получено: 897 (М+Н)+. 51/111
- 306 015756
су92 метил-((18,2В.)-1 (((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(0(гидрокси(метокс и)фосфорил)-Ы(метоксикарбонил )-Ь-тирозил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метоксипропил)ка рбамат · : 'уу у . ' . - А /°ч ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο45Η53Ν8ΟιιΡ 912; Получено: 913 (М+Н)+. 86/111
οΐ-93 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(((18,2В)2((метоксикарбони л)амино)циклогек сил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат · ·· .......... 1 + > 4 4 Ρν ЬСМ8: Вычислено для Ο42Η52Ν8Ο6 764; Получено: 765 (М+Н)+. 98/51
ςΐ-94 метил-(( 1В,28)-2(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка рбонил)циклогекс ил)карбамат 44А74Ч + +44Ч4'· .... . . . ны’ ' 4( + + + ///::44 4< 444/4-4% ЬСМЗ: Вычислено для Ο47Η56Ν8Ο4 796; Получено: 797 (М+Н)+. 98/2
- 307 015756
4-95 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4+(2((28)-1-(((18,28)2- ((метоксикарбони л)амино)циклогек сил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карба мат -------—------ у.·· у + :+ +(. Ао : ' ' · ' : +: : ' . ' . : 0 . ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдзНзоИвОб 798; Получено: 799 (М+Н)+. 98/4
4-96 метил-((18,28)-2(((28)-2-(5-(4+(2((28)-1-(14(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-ΙΗимидазол-2-ил)- 1 пирролидинил)ка рбонил)циклогекс ил)карбамат ,ЧЛ,н · + - ++'6' + ) ЬСМ8: Вычислено для С4оН48Н806 736; Получено: 737 (М+Н)+. 98/51
4-97 метил-((18,28)-2(((28)-2-(5-(4+(2((28)-1-((цис-4(диэтиламино)цик логексил)карбони л)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка рбонил)циклогекс йл)карбамат ппШж + : ::: + +·':· + ·'' .+ ' :: _Ао : : : : . .· . + : : . 0 V-, ЬСМ8: Вычислено для С4бНбоМ804 788; Получено: 789 (М+Н)+. 98/106
- 308 015756
д-98 метил-((1К, 28)-2(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2ацетамидо-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)циклогекс ил)карбамат . . . . - £-0 ; 0 \ ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ θ45Η5θΝ8θ5 782; Получено: 783 (М+Н)+. 98/130
д-99 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-3(Ш-индол-З-ил)2- ((метоксикарбони л)амино )пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат + 7:7;:' + 7+4+ + 7/ + :.:7-7: + + :+ + : ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СббНбЖэОб 825; Получено: 826 (М+Н)+. 51/112
д-100 метил-((18)-1(Ш-индол-Зилметил)-2-((28)2-(5-(4-(2-((28)-1((28,ЗК)-3метокси-2((метоксикарбони л)амино)бутаноил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- ил)-4эифенилил)-1Намидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2жсоэтил) <арбамат :<РД47 + / :+ 7 / : 7в<1/у7о+ : :+ + А+. + + : + + +71 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдбВДдО? 841; Получено: 842 (М+Н)+. 86/112
- 309 015756
9-101 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(442((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-ΙΗимид азол-2-ил)-1пирро лидинил)-1 (Ш-индол-Зилметил)-2оксоэтил)карбама т 4° <+. ЬСМЗ: Вычислено для Ο51Η55Ν9Ο4 857; Получено: 858 (М+Н)+. 2/112
9-102 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-3(1 Н-индол-3 -ил)2- ((метоксикарбони л)амино )пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбама т А ™ζ (А8 ~ х' о /Ч 0 ЬСМЗ: Вычислено для С44Н47М90б /у/; Получено: 798 (М+Н)+. 52/112
9-103 метил-((18)-1-(4(аминометил)бенз ил)-2-((28)-2-(5(442-((28)-1((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3метилбутаноил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т о А С °Ч ЬСМЗ: Вычислено для С45Н5зМ9Об 815; Получено: 816(М+Н)+. смотри текст
- 310 015756
4-104 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -(О-бензилΝ- (метоксикарбонил )-Ь-тирозил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат А= ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С51Н560О7 892; Получено: 893 (М+Н)+. 51/113
4-105 метил-((18,2К)-1(<(28)-2-(5-(4’-(2((28)- 1-(О-бензилΝ- (метоксикарбонил )-Ь-тирозил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метоксипропил) карбамат 0/ „/ + +.+ +++: + А А' ( ) · /А ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С51Н560О8 908; Получено: 909 (М+Н)+. 86/113
4-106 метил-((18)-1-(4(бензилокси)бенз ил)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1((20-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т ЬСМ8: Вычислено для С5бНбО0О5 924; Получено: 925 (М+Н)+. 2/113
- 311 015756
д-107 метил-((18)-1-(4(бензилокси)бенз ил)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т ЬСМ8: Вычислено для С49Н52М8О7 864; Получено: 865 (М+Н)+. 52/113
д-108 метил-((1К, 28)-2(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка рбонил)циклопен тил) карбамат . оК ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СздНдбИкОб 722; Получено: 723 (М+Н)+. 122/52
д-109 метил-(( 18,28)-2(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка рбонил)циклопен тил)карбамат //О// · 7.-Л·/ /'// ΑχΧο-Αχχ· ч ' ' ' : ’ ·' ' ' ' Ао ' 4' ' ° V ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο46Η54Ν8Ο4 782; 1 1 ГЧ ТТХ ТТТОТТЛЧ · лил) льни. 783 (М+Н)+. 122/2
- 3’2 015756
4-1 ю метил-((1К.)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(((18,28.)2- ((метоксикарбони л)амино)циклопе нтил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карба мат ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СддНдйМзОб 784; Получено: 785 (М+Н)+. 122/4
4-111 метил-((18)-1-(4гидроксибензил)2-((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3метилбутаноил)2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т ЙСМ8: Вычислено ДЛЯ θ44Η5θΝ8θ7 802; Получено: 803 (М+Н)+. смотри текст
4-112 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-((28)-2-. (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 (4гидроксибензил)2оксоэтил)карбама т . ЬСМ8: Вычислено Для С49Н54Г48О5 834; Получено: 835 (М+Н)+. смотри текст
- 313 015756
4-ИЗ метил-((18)-1-(4гидроксибензил)2-((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т ' / ' г Ή ' ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдгНЛСЬ 774; Получено: 775 (М+Н)+. смотри текст
4-114 метил-((18)-1-(4(ацетамидометил) бензил)-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3метилбутаноил)- 2- пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т 3 : А33·33 : / .//// /)(^/-/: ;= ; ( = / . “X.) ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ ϋ47Η55Ν9θ7 857; Получено: 585 (М+Н)+. смотри текст
4-115 метил-((18)-1-(4(((этилкарбамоил) амино)метил)бенз ил)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3метилбутаноил)2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбама т /А/А.//::/ :' ': // <у/· :/.:: /: //; 1 А /::7.:/у: / : 7; 7°0/: ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ 048Η58Νιοθ7 886; Получено: 887 (М+Н)+. смотри текст
- 314 015756
4-116 метил-((18,28)-2(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2=ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)циклопен тил)карбамат х? о 8Х> рффСМАи лр А БСМ8: Вычислено ДЛЯ СдбИбдИйОд 782; Получено: 783 (М+Н)+. 121/2
с)-117 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(((18,28)- 2((метоксикарбони л)амино)циклопе нтил)карбонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксо-1фенилэтил)карба мат -Λ' /Л ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СддН^М^Об 784; Получено: 785 (М+Н)+. 121/4
с)-И8 метил-((18,28)-2(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)циклопен тил)карбамат и? ЬСМ8: Вычислено для σ39Η46Ν806 722; Получено: 723 (М+Н)+. 121/52
- 315 015756
су119 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбонил )-О-метил-Ьгомосерил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар бамат ' “Др у % : + /-С ЬСМ8: Вычислено для С4оН5(№С>7 754; Получено: 755 (М+Н)+. 51/87
су 120 метил-((18)-3метокси-1-(((28)2-(5-(4-(2-((28)-1(Ν(метоксикарбонил )-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 тттл1лг\г\ тттх тттлхгтл ттАтгя рбонил)пропил)ка рбамат + / нн-% + + + + ДДУ д . ДР ' ' : 0 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С38Н4бМ8О7 726; Получено: 727 (М+Н)+. 52/87
с)-121 метил-(( 18,2К)-2метокси-1-(((28)2-(5-(4-(2-((28)-1(Ν- (метоксикарбонил )-О-метил-Ьгомосерил)-2пирролидинил)1Н- имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)ка рбонил)пропил)ка рбамат ДД^ = ·. ’ ' ’ ' ” А? ЬСМ8: Вычислено Для 04οΗ5οΝ808 770; Получено: 771 (М+Н)+. 86/87
- 316 015756
(((28) ((28)(метоксикарбонил )-О-метил-Ьгомосерил)-2пирролидинил)1 Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)ка рбонил)циклопен тил)карбамат
ЬСМ8:
Вычислено Для
С41Н5оК807 766;
Получено:
767 (М+Н)+.
Примеры с с^-111 по ср113. Для примеров с с]-111 по с]-113 соединения по примерам с ср105 по ср 107 гидрируют в условиях, аналогичных тем, которые используют в примере 28, стадия б (за исключением того, что К2СО3 не применяют).
Получение соединений по примерам ср103, ср114 и ср115.
Промежуточное соединение ср124 получают путем связывания промежуточного соединения с|-12 и Подвески-122, как представлено в примере 28, стадия е.
ЬСМ8: Вычислено для С60Н63^О8 1037; получено: 520 (1/2М+Н)+. Это соответствует двойной зарядке молекулярного иона.
Пример ср103.
Промежуточное соединение ср 124 (83,0 мг, 0,08 ммоль) растворяют в ДМФА (5 мл) и добавляют пиперидин (1 мл) при комнатной температуре. Через 2 ч летучие вещества удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС-Раск С-18, 30 х100 мм, СН3О№Н2О-трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты амина (87,0 мг, 94%).
ЬСМ8: Вычислено для С45Н53^О6 815; получено: 816 (М+Н)+.
Примеры с ср114 00 с]-115 о
о
Ехатр1е 0(-114, Н = Ас
Ехатр!е 0/115, В = ΟΟΝΗΕί
Продукт из соединения по примеру ср 103 ацилируют или уксусным ангидридом, или этилизоцианатом, как показано на схеме, в условиях, аналогичных тем, которые представлены в примере 25. Пример ср114, ЬСМ8: Вычислено для С47Н55^О7 857; получено: 858 (М+Н)+. Пример 0^-115, ЬСМ8: Вычислено
- 317 015756 для С48Н58^0О7 886; получено: 887 (М+Н)+.
Следующие соединения по примерам получают из промежуточного соединения по примеру 1, используя методику, аналогичную той, которая представлена для получения соединения по примеру 1. Присоединная подвеска показана в таблице, и когда номер подвески отсутствует, соответствующая карбоновая кислота является коммерчески доступной.
Пример Наименование соединения Структура Подвес ЬСМ8 ка
д-125 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил )амино)-3-(1Н1,2,3-триазол-4ил)пропаноил)-2пирролидинил)1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1Н-1,2,3триазол-4илметил)этил)карб амат < ИНСРгМ· Ά ЛМНСО2Ме : 5 • N : Н ..... . ·. . .: .· .. . 128 ЬСМ8: Вычислено для Ο40Η44Νΐ4θ6.· 816; Получено: 817(М+Н)+.
д-126 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 28 )-4-оксо-4,2- бутандиил)))биска рбамат АМР·/'++//</ +=)/. = '/ 7/7) МеО2СНЫ'' + 0 4:: '. · у 0 0 0 /;·· 0 0 0 . 0 0 0 0 0 115 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С38Н46М8О6 710; Получено: 711 (М+Н)+.
д-127 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 38 )-4-тэтил1-1- оксо-1,3пентандиил)))биск арбамат ^у-^НСО2Мв /-//Л 7:'0077= МеО2СНЫ 4\ ..... 116 ЬСМЗ: Вычислено для 042Η54Ν806 766; Получено: 777 (М+Н)+.
- 318 015756
4-128 метил-((18)-3((28)-2-(5-(4+(2(1-((38)-3((метоксикарбонил )амино)-3фенилпропаноил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-3 оксо-1фенилпропил)карб амат 92 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ <248Η50Ν8Ο6 834; Получено: 835 (М+Н)+.
с)-129 метил-((18)-3- ((28)-2-(5-(4+(2-(1((38)-3((метоксикарбонил )амино)-3фенилпропаноил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-3 оксо-1фенилпропил)карб амат Η νΝΝΖΧζΝΗ0°2Μθ МеО2СНЫ^1^ 7 : 7: 91 ЬСМ8: Вычислено для С48Н5оМ806 834; Получено: 835 (М+Н)+.
4-130 метил-((18)-2- ((28)-2-(5-(4+(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил )амино)-3-(2пиридинил)пропан оил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н- имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(2пиридинилметил)э тил)карбамат ....... ЫНСОгМе 93 ЕСМ8: Вычислено ДЛЯ С4бН48Ы1оОб 836; Получено: 837 (М+Н)+.
- 319 015756
с/131 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-3-(1Нимидазол-4-ил)-2((метоксикарбонил )амино )пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1 Н-ими дазол-2ил)-1пирролидинил)-1(1Н-имидазол-4илметил)-2оксоэтил)карбамат -: /—Д ΝΗΟΟ2Μβ ί ,ΝΗΟΟ2Μβ . , Я ·' Ν=^ % . . · ; + + 94 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СдгНдбАгОб 814; Получено: 815 (М+Н)+.
с/132 (68,6'8)-6,6-(4,4бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонил))дидигидро -2,4(1Н,ЗН)пиримидинадион ААаэч/Л'0 А/яя а ака С У. : О аЯ. ' : ' ·. ЬСМ8: Вычислено для СзбНзбМюОб 704; Получено: 705 (М+Н)+.
с/133 (48,58,4'8,5'8)- 4,4-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имид азол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонил))бис(5метил-1,3оксазолидин-2он) ~~ а ФА Ю/АОА ”Ί л АА° Vй: О . · А Я Я ' · . 124 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Сз7Н4оН805 676; Получено: 677 (М+Н)+.
с/134 Ν-(3-((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-(3ацетамидопропано ил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1 Н-имид азол-2ил)-1пирролидинил)-3оксопропил)ацетам ид : : : аа. а а..... : н ΑοΗΝ . : : а а. а а. а., а а :: а а . ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ СзвНхгИвОд 650; Получено: 651 (М+Н)+.
- 320 015756
4-135 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( ЗВ. )-1-оксо-5- фенил- 1,3пентандиил)))биск арбамат \ Р’Х Η Λ ' ..... 95 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С52Н58М80б 890; Получено: 890 (М+Н)+.
4-136 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 2В)-4-оксо-1-(2тиенил)-4,2бутандиил)))биска рбамат · -: .. ζ л А 4- 119 ЬСМ8: Вычислено для СдбНзоМзОбЗг 874; Получено: 875 (М+Н)+.
4-137 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 2В)-4-оксо-1-(3тиенил)-4,2бутандиил)))биска рбамат ' X* . . . 1 120 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ ϋ46Η50Ν8Ο682 874; Получено: 875 (М+Н)+.
4-138 диметил-(4,4'бифенилдиилбис(1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 28)-4-оксо-1-(2тиенил)-4,2бутандиил)))биска рбамат ; у: // -/у / - //-++/ / ;.:/ : :.. :' / : А, ' з' ^:// /+ /.// / у у . /.//.:./'.. 118 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С4бН5оМ8Об82 874; Получено: 875 (М+Н)+.
4-139 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имид азол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонил( 1В,2К)-2,1 циклогександиил)) бискарбамат 97 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С44Н54Ы80б
- 321 015756
4-140 ди-трет-бутил(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имид азол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 28)-4- (лиметиламино)-1 оксо-1,2бутандиил)))биска рбамат ХоЧ о „ „ АО н О 125 ЬСМ8: Вычислено для С48Н68ЛюО6 880; Получено: 881 (М+Н)+.
4-141 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонил(1К,28)-2,1циклогександиил)) бискарбамат ---------- ----- .. ..... и : у О-У.·.·' ' ' : : 98 ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ С44Н54Л8О6 790; Получено: 791 (М+Н)+.
4-142 (38,3’8)-4,4'-(4,4’бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил)) бис Ν~1~,Ν~1~диметил-4-оксо1,3-бутандиамин) к ''Ху /У смотри текст ЬСМ8: Вычислено Для С38Н52Л10О2 680; Получено: 681 (М+Н)+.
4-143 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имид азол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 2К.)-4-оксо-1фенил-4,2бутандиил))) бискарбамат X . °γΝ'γ<: . : · . · . · 117 ЬСМ8: Вычислено для С5оН54М8Об 862; Получено:
4-144 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонил(1К,38)-3,1циклопентандиил)) бискарбамат Ч~ 99 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ 042Η5οΝ806 762; Получено: 763 (М+Н)+.
- 322 015756
4-145 метил-((1В.)-1бензил-2-((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1((20-2((метоксикарбонил )амино)-3фенилпропаноил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат V7 С/ 101 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С48Н5О0О6 834; Получено: 835 (М+Н)+.
4-146 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил(( 28 )-4(диметиламино)-1 оксо-1,2бутандиил)))биска рбамат ''/Г—~ ~~~ ' ' ++ % +: ·' Ν·— ·.: + ✓ : смотри текст ПСМ8: Вычислено для 042Η56Νιοθ6 796; Получено: 797 (М+Н)+.
4-147 (2020-1,1-(4,4- бифенилдиилбис( 1 Н-имид азол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиил)) бис(Ы,0диметил- 1оксо-З-фенил-2пропанамин) 90 ЬСМ8: Вычислено для С48Н540О2 774; Получено: 775 (М+Н)+.
4-148 метил-((18)-1бензил-2-((28)-2(5-(4-(2-((28)-1((28)-2((метоксикарбонил )амино)-3фенилпропаноил)2-пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат 102 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ С48Н5о0Об 834; Получено: 835 (М+Н)+.
- 323 015756
д-149 диметил-(4,4’бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонил(1В,38)-3,1циклопентандиил)) бискарбамат Ж. А ........ + - Α//: 7 / · А 99а ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο42Η50Ν8Ο6 806; Получено: 807 (М+Н)+.
д-150 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонилцис-4,1циклогександиил)) бискарбамат 01 й 00-у+л.А 104 ЬСМ8: Вычислено для Ο44Η54Ν8Ο6 790; Получено: 791 (М+Н)+.
д-151 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонилтранс-4,1 циклогександиил)) бискарбамат Ох й Жав 105 Т . т>__________ ьыую : оычислсни ДЛЯ С^Нз^Об 790; Получено: 791 (М+Н)+.
д-152 ({цис)-4,4’-(4,4'бифенилдиилбис( 1 Н-имид азол-5,2диил(28 )-2,1пирролидиндиилка рбонил))бис(ЬЩдиэтилциклогексан амин) 01 8 106 ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ Ο48Η66Ν8Ο2 766; Получено: 777 (М+Н)+.
- 324 015756
9-153 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил )амино)-3-(1,3тиазол-4ил)пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксо-1-(1,3 -тиазол4илметил)этил)карб амат 1 · 0 ·' - — —— , нЛ»; и η сутч туо-нОнЫ : х-М-Л 4=7 4 />-( ...... О 107 ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ С42Н44ЫюОб82 848; Получено: 849 (М+Н)+.
9-154 метил-((18)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((28)-3-(1бензил-ΙΗ- имид азол-4-ил)-2((метоксикарбонил )амино )пропаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)-1 ((1-бензил-1Нимидазол-4ил)метил)-2оксоэтил)карбамат :№= /X 108 ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ С5бН58М120б 994; Получено: 995 (М+Н)+.
9-155 диметил-(4,4’бифенилдиилбис( 1 Н-имидазол-5,2диил(28)-2,1пирролидиндиилка рбонил( 18,28 )-2,1 циклопентандиил)) бискарбамат 4° ....... . \А · · ΗΝ* ’ 121 ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ 042Η5οΝ806 762; Получено: 763 (М+Н)+.
- 325 015756 д-156 метил-((15)-3метокси-1-(((28)2-(5-(4'-(2-((28)-1(Ν(метоксикарбонил) -О-метил-Ьгомосерил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)кар бонил)пропил)карб амат
ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ
0/κ)Η5οΝ808 770;
Получено:
771 (М+Н)+.
Соединение по примеру д-142 получают из продукта, полученного в примере д-140 путем обработки 40% раствором трифторуксусной кислоты в СН2С12. Смеси дают возможность перемешиваться в течение 3 часов при комнатной температуре и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью препаративной НРЬС (УМС-Раск, С18 30 х 100 мм, СН3СХ-Н2О-трифторуксусная кислота).
Пример д-156
Соединение по примеру д-156 получают путем карбамоилирования соединения, полученного в примере д-142 в соответствии со способом, представленным для получения Подвески-51.
Часть .1(3
Способ А: ЬСМ8 - ХБегга МЗ С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 30.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
Способ В: НРРС - Х-Тегга С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота.
Способ С: НРРС - УМС С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.2% Н3РО4, В = 90% метанол 10% вода 0.2% 113РО3.
Способ Ό: НРРС - Рйепотепех С-18 4.6 х 150 мм, от 0 до 100% В в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.2% Н3РО4, В = 90% метанол 10% вода 0.2% Н3РО4.
Способ Е: ЬСМ8 - Оетш1 С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 10.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
Способ Е: ЬСМЗ-Еипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 7.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
Способ О: НРРС - Рйепотепех Оетт1 С-18 4.6 х 150 мм, 10 Бо 80% В в течение более 35 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
Способ Н: НРРС - Рйепотепех Оетт1 С-18 4.6 х 150 мм, 10 Бо 80% В в течение более 25 мин градиент, 1 минута время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммонияСпособ I: НРРС -^аБегз-Х-Впбде С-18 4.6 х 150 мм, 10 Бо 70% В в течение более 30 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония.
- 326 015756
Стадия а:
(38,3'8,58,5'8)-трет-Бутил-5,5'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат) (1.40 г, 2.13 ммоль) добавляют в виде твердого вещества к раствору бис(2метоксиэтил)аминосульфотрифторида (0.87 мл, 4.69 ммоль) в 14.0 мл СН2С12, охлажденному до температуры -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение двух часов и затем нагревают до комнатной температуры и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают, пока не завершится выделение пузырьков. Слои разделяют и водный слой промывают один раз СН2С12. Объединенную органику промывают рассолом, сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, что дает масло желтого цвета. Масло растирают в порошок с СН2С12 и пентаном, чтобы получить на выходе (3К,3'К,58,5'8)-трет-бутил-5,5'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(3фторпирролидин-1-карбоксилат) 10-1 в виде твердого вещества рыжего цвета (0.98 г, 71%).
Ή ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ част./млн 12.10 (2Н, м) 7.60-7.82 (8Н, м) 7.35 (2Н, м) 5.45 (1Н, с)
5.35 (1Н, с) 4.85-4.90 (2Н, м) 3.69-3.79 (4Н, м) 2.53-2.61 (2Н, м) 2.28-2.37 (2Н, м) 1.40 (8Н, с) 1.12 (10Н, с).
ЬСМ8 - Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, (ΐκ = 3.04 мин). Вычислено для С36Н42Р2Х6О4 660.70; получено: 661.68 (М+Н)+.
Стадия Ь:
К раствору (3К,3'К,58,5'8)-трет-бутил-5,5'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2диил))бис(3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата) (0.098 г, 1.48 ммоль) в 4 мл диоксана добавляют 2.0 мл 4.0М раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество рыжего цвета сушат в вакууме, что дает 4,4'-бис(2-((28,48)-4-фторпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)бифенил тетрагидрохлорид Ю-2 (0.89 г, 100% выход). Дальнейшая очистка отсутствует.
Ή ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ част./млн 9.05 (2Н, с), 8.18 (2Н, с), 8.00-8.09 (4Н, м) 7.89 (4Н, д, I = 7.63 Гц) 5.71 (1Н, с) 5.61 (1Н, с) 5.24-5.33 (2Н, м) 3.92 (2Н, д, I = 10.68 Гц) 3.63-3.71 (2Н, м) 2.79-2.89 (2Н, м)
ЬСМ8 - Рйепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота, (ΐκ = 2.12 мин).
Вычислено для С26Н26Р2К6 460.53; получено: 461.37 (М+Н)+
Стадия с:
К перемешиваемому раствору 4,4'-бис(2-((28,4К)-4-фторпирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5ил)бифенилтетрагидрохлорида (0.060 г, 0.10 ммоль), (8)-2-(метоксикарбониламино)пропановой кислоты (0.03 1 г, 0.21 ммоль) и НАТи (0.081 г, 0.21 ммоль) в 3 мл ДМФА добавляют диизопропилэтиламин (0.11 мл, 0.61 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 ч) и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают с помощью препаративной НРЬС с обращенной фазой и затем путем пропукания его через ^а£егз МСХ экстрагированный картридж для обеспечения диметил-(28,2'8)-1,1'-((3К,3'К,58,5'8)-5,5'-(5,5'-(бифенил-4,4'-диил)бис(1Н-имидазол-5,2диил))бис(3-фторпирролидин-5,1-диил))бис(1-оксопропан-2,1-диил)дикарбамата Ю-3, свободное основание (0.0097 г, 7.5%).
Ή ЯМР (500 М Гц, ПМ8О-б6) δ част./млн 11.91 (2Н, м), 7.76-7.84 (3Н, м), 7.64-7.84 (5Н, м), 7.487.58 (2Н, м), 5.55 (1Н, с), 5.11 (1Н, с), 4.29-4.38 (2Н, м), 4.13 (2Н, д, 1 = 12.51 Гц), 3.89-3.98 (2Н, м), 3.53 (6Н, с), 2.54-2.64 4Н, м), 1.21 (6Н, с)
ЬСМ8 - Ьипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 7.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, (ίΚ=2.40 мин).
Номинальный/ШМ8 - Получено для С3бН40Р2К8Об 718.30; получено: 719.24(М+Н)+
Точный/НКМ8 - Получено для С36Н4|р2И8Об 719.3117; получено: 719.3114(М+Н)+
- 327 015756
Структура Наименование соединения Данные
10-3 метил-((18)-2((28,48)-4-фтор-2-(5(4’-(2-((28,48)-4φτορ-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат = 13.60 минут, Способ I Ь8М8: Вычислено для 036Η4οΡ2Ν806 718.30 Получено: 719.24 (М+Н)+ Н8М8: Вычислено для Ο36Η4ΐΡ2Ν8Ο6 719.3117; Получено: 719.3114 (М+Н)+
10-4 нд. До ОяД °Х ·: 7° Из соединения по Примеру 1-1е и ПодвескиЛ2 метил-((18)-2((28,48)-4-гидрокси2-(5-(4'-(2-((28,48)-4гидрокси-1-(М(метоксикарбонил)-Ьаланйл)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат 1к = 9.27 минут, Способ Н ЬКМ8: Вычислено для Ο36Η42Ν8Ο8 714.77 Получено: 715.33 (М+Н)+ Н8М8: Вычислено для Сз6Н4зМ8О8 715.3204 Получено: 715.3186 (М+Н)+
- 328 015756
ισ-5 но ' . . \ /> Из соединения по Примеру 1- 1е и Подвески-51 метил-((18)-1(((28,48)4-гидрокси-2-(5-(4'(2-((28,48)-4гидрокси-1 - ((28 )-2((метоксикарбонил)а мино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)карбон ил)-2метилпропил)карбама т ίκ = 15.08 минут, Способ 6 Ь8М8: Вычислено для С40Н50М8О8 770.88 Получено: 771.76 (М+Н)+ Н8М8: Вычислено для С40Н51М8О8 771.3830 Получено: 771.3798 (М+Н)+
Ю-6 но ; он : А/ХдагугудаА Л 0ЧО «дадалдагда /л : °=( °\ /° Из соединения по Примеру 1-1е и Подвески-54Ъ диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2д ии л ((28,48)-4гидрокси-2,1пирролидиндиил)(( 18 )-1 -циклопропил-2оксо-2,1 -этандиил))) бискарбамат 1к = 13.67 минут, Способ С Ь8М8: Вычислено для СЛИвО» 766.85 ГГ__________ ПАП АС получено; / О 1 .о л (М+Н)+ Н8М8: Вычислено для С40Н47М8О8 767.3517 Получено: 767.3483 (М+Н)+
ГО-7 : но . . рн Ч<у>дао-й9Р Из соединения по Примеру 1-2е и Подвески-2 (38,58,3'8,5'8)-5,5'- (4,4’бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2диил))бис( 1 -((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-3пирролидинол) 1к = 15.88 миуты, способ Н Ь8М8: Вычислено для ΰ50Η58Ν8Ο4 834.45 Получено: 835.38(М+Н)+ Н8М8: Вычислено для С5оН59КГ804 835.4659 Получено: 835.4627(М+Н)+
ГО-8 НО · ОН ‘уо .......: : су X . . .· ... . /> Из соединения по Примеру 1-2е и Подвески-52 метил-(( 18)-2((28,48)-4-гидрокси2-(5-(4'-(2((28,48)-4-гидрокси1-(Ν(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирро лидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат = 9.99 минут, Способ Н Ь8М8: Вычислено для С3бН42148О8 714.77 Получено: 715.71 (М+Н)+ Н8М8: Вычислено для СзбЩзЬШ 715.3204 Получено: 715.3188 (М+Н)+
- 329 015756
ГО-9 метил-((18)-1- = 14.12 минуты,
НО :/ · · . · рн (((28,48 )-4-гидрокси- способ Н
2-(5-(4-(2- ((28,48)-4-гидрокси- ЬКМЗ: Вычислено для ΰ40Η50Ν8Ο8 770.88
Г /° . 1-((28)-2- Получено: 771.74
((метоксикарбонил)а (М+Н)+
Из соединения по Примеру мино)-3- НКМ8: Вычислено для
1-2е и Подвески-51 метилбутаноил)-2- С40Н51М8О8 771.3830
пирролидинил)- 1Н- Получено: 771.3799
имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбон ил)-2метилпропил)карбама т (М+Н)'
ГО-10 метил-((18)-1- ίκ = 17.66 минут,
/ Г · .. . ' (((28,48)-4-фтор-2-(5- (4'-(2-((28,48)-4-фтор- 1-((28)-2- Способ I ЬКМ8: Вычислено для С4оН48Р2И806 774.86
X ((метоксикарбонил)а Получено: 775.49
Из соединения по Примеру мино)-3- (М+Н)+
1-2е и Подвески-51 метилбутаноил)-2- НКМ8: Вычислено для
пирролидинил)-1Н- С4оН49р2И8Об 775.3743
имидазол-5-ил)-4- Получено: 775.3717
бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбон ил)-2метилпропил)карбама т (М+Н)+
ГО-12 метил-(( 18)-1- 1к = 9.69 минут, Способ
. Д· ·· · · А (((28,4К)-4-фтор-2-(5- I
\ /“V /““Ч / 05--О (4-(2-((28,4Е)-4- ЬВМ8: Вычислено для
/ У-Ύ ν-у х=/ Ч Жо фтор-1-((28)-2- ^2η52ρ2ν8ο6 802.92
> X : ; ((метоксикарбонил)а Получено: 803.42
Из (81-2- мино)-4- (М+Н)+
(метоксикапбониламино)- метилпентаноил)-2- НВМ8: Вычислено для
4- пирролидинил)-1Н- С42Н5зР2188Об 803.4056
метилпентановой кислоты имидазол-5-ил)-4- Получено: 803.4018
и соединения ГО-2 бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбон ил)-3метилбутил)карбамат (М+Н)+
- 330 015756
10-13 метил-((18)-2- = 13.60 минут,
р* : -- · ' Д ' : Г . ((28,48)-4-фтор-2-(5- Способ I
(4-(2-((28,48)-4-фтор- 1-(Ν- ЬВМЗ: Вычислено для 036Η4οΡ2Ν806 718.30
Γ° 0^ Р (метоксикарбонил)-Ь- Получено: 719.45
: ^33Ί ; · : ' 3 ; / аланил)-2- (М+Н)+
Из соединения по Примеру пирролидинил)- НВМ8: Вычислено для
1-2е и Подвески-52 1Н-имидазол-5-ил)-4- Ο36Η4ΐΡ2Ν8Ο6 719.3117;
бифенилил)-1Н- Получено: 719.3090
имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат (М+Н)+
10-14 метил-((18)-2- 1К = 15.13 минуты,
Е ((28,48)-2-(5-(4’-(2- способ I
\ 1 н „ ύ ((28,48)-1-((2К)-2- ЬСМ8: Вычислено для
ЧД 7 ιΓΎ-ДЛД 4·^ ΚΙ-«.·Ζ \—Ζ' б θ ^-7 ДА-н Д~( (диэтиламино)-2- 043Η48Ρ2Ν8Ο4 778.91
о=^ )> фенилацетил)-4-фтор- Получено: 779.79
2-пирроли динил)-1Н- (М+Н)+
Из соединения 10-25 и имидазол-5-ил)-4-
Подвески-52 бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-4фтор-1пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат
10-15 метил-((18)-1- 1К = 17.51 минут,
Е : ₽ (((28,48)- Способ I
2-(5-(4'-(2-((28,48)-1- ((2К)-2- ЬСМ8: Вычислено для С45Н52Р2И8О4 806.96
/РД/ г (диэтил амино)-2- Получено: 807.50
Из соединения 10-25 и фенилацетил)-4-фтор- (М+Н)+
Подвески-51 2- пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-4фтор-1пирролидинил)карбон ил)-2метилпропил)карбама т
- 331 015756
Ю-16 метил-((18)-1- 1К =16.51 минут,
: Р ч (((28,4К)-4-фтор-2-(5- Способ I
/ γΝν/Λ_/=\- (4’-(2-((28,4К)-4- БВ.М8: Вычислено для
К У α-ν ογ фтор-1-((28)-2- 04οΗ48Ρ2Ν806 774.86
γ=° X θ’Ν /° ((метоксикарбонил)а Получено: 775.39
Из соединения Ю-2 и мино)-3- (М+Н)+
Подвески-51 метилбутаноил)-2- НКМ8: Вычислено для
пирролидинил)-1Н- С40Ы49В2М8О6 775.3743
имидазол-5-ил)-4- Получено: 775.3740
бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбон ил)-2метилпропил)карбама т (М+Н)1
Ю-17 (1К,1’К)-2,2'-(4,4'- 1К = 8.13 минуты,
: ..... 1¾ ·' : ...... : · ' • . : р:. : : и бифенилдиилбис( 1Н- способ I
\ 1 н ф У/Ж имидазол-5,2- диил((28,4К.)-4-фтор- БСМ8: Вычислено для С50Н56Р2И8О2 839.04
2,1- Получено: 839.46
Из соединения Ю-2 и пирролидиндиил)))би (М+Н)+
Подвески-2 ο(Ν,Ν-ηη3τηπ-2-οκοο- НВ.М8: Вычислено для
1 -фенилэтанамин) С5оН57р2И802 839.4572
Получено: (М+Н)+ 839.4543
Синтез соединения Ю-18 проводят, как в описано в примере 28 стадия а, используя гидроксипролин вместо пролина.
Ю-18 1Н ЯМР (500 МГц, ОМЗО-бб) δ част. на млн. 7.89 (2Н, т, I = 8.39 Гц) 7.74 (2Н, т, I = 8.24 Гц) 7.287.37 (5Н, м) 5.01-5.08 (3Н, м) 4.27-4.57 (4Н, м) 3.44-3.53 (1Н, м) 3.37 (1Н, д, I = 10.99 Гц) 2.12 (1Н, д, I = 1; 1.60 Гц) 1.93 (1Н, дд, I = 12.05 Гц, 6.56 Гц)
БСМЗ - РЬепотепех С-18 3.0 х 50 тт, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол 10% вода 0.1% трифторуксусная кислота мобильная фаза, ΐκ = 3.62 мин.
Вычислено для С21Н21ВгЛ2О5 461.32; получено: 462.64 (М+Н)+.
Синтез соединения Ю-19 из соединения Ю-18 проводят, как в описано в примере 28 стадия Ъ.
ОН
Ю-19
БСМЗ - Бипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, ΐκ = 1.88 мин.
Вычислено для С21Н2ОВЛ3О3 441.07; получено: 442.22 (М+Н)+.
- 332 015756
Р
1С-20 (2З,4В)-Бензил-2-(5-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (1.5 г, 3.4 ммоль) добавляют в виде твердого вещества к раствору бис(2-метоксиэтил) аминосульфотрифторида (0.98 мл, 5.1 ммоль) в 15 мл СН2С12 охлаждают до температуры -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение двух часов и затем нагревают до комнатной температуры и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают, пока не завершится выделение пузырьков. Слои разделяют и водный слой промывают один раз СН2С12. Объединенную органику промывают рассолом, сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют, что дает масло желтого цвета. Масло растирают в порошок с СН2С12 и пентаном, чтобы получить на выходе (2З,4З)-бензил-2-(5-(4-бромфенил)-1Н-имидазол-2-ил)-4фторпирролидин-1-карбоксилат 1О-20 в виде твердого вещества желтого цвета (0.96 г, 62%).
1Н ЯМР (500 МГц, ПМЗО-б6) δ част./млн 7.70 (2Н, д, 1 = 7.02 Гц) 7.48-7.55 (3Н, м) 7.41-7.35 (3Н, м) 7.19-7.11 (2Н, м) 5.15-5.02 (3Н, м) 3.84-3.78 (2Н, м) 3.33 (2Н, с) 2.53-2.61 (1Н, м) 2.33-2.42 (1Н, м)
БСМЗ - Бипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм аце-
(2З,4В)-трет-Бутил-4-гидрокси-2-(5-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)фенил)-1Нимидазол-2-ил)пирролидин-1-карбоксилат, 1-2с (1.5 г, 3.3 ммоль) добавляют в виде твердого вещества к раствору бис(2-метоксиэтил) аминосульфотрифторида (0,91 мл, 5,0 ммоль) в 15 мл СН2С12, охлажденному до температуры -78°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре -78°С в течение двух часов и затем нагревают до комнатной температуры и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната натрия и полученную смесь перемешивают, пока не завершится выделение пузырьков. Слои разделяют и водный слой промывают один раз СН2С12. Объединенную органику промывают рассолом, сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют, что дает масло коричневого цвета. Масло хроматографируют на силикагеле со смесью 5% МеОН/СН2С12, чтобы получить на выходе 4-(2-((23,43)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-фторпирролидин-2-ил)-1Нимидазол-5-ил)фенилбороновую кислоту в виде твердого вещества рыжего цвета (0,46 г, 37%).
БСМЗ - Бипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, БВ = 1.46 мин.
Вычислено для С18Н23В1Р1Х3О4 375.18; получено: 376.12 (М+Н)+.
Соединение 1О-22 синтезируют из соединения 1О-20 и соединения 1О-21, как представлено в примере 28, стадия с.
.ГС-22
БСМЗ - Бипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, БВ = 2.27 мин.
Вычислено для С39Н40Р2Х6О4 694.31; получено: 695.35 (М+Н)+
Соединение 1О-23 синтезируют из соединения 1О-22, как представлено в примере 28, стадия б.
- 333 015756
10-23
ЬСМ8 - РБепотепех С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100%> В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 10% метанол 90% вода 0.1% трифторуксусная кислота, В = 90% метанол, 10% вода, 0.1% трифторуксусная кислота мобильная фаза, 1К = 2.62 мин.
Вычислено для С31Н34Р2)ЮО2560.27; получено: 561.52 (М+Н)+.
Соединение 10-24 синтезируют из соединения 10-22 и подвески-2, как в описано в примере 28, стадия е.
10-24
ЬСМ8 - Ьипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, 1К = 2.30 мин.
Вычислено для С41Н45Р2)Ю7О3 721.36; получено: 722.42 (М+Н)+
Соединение 10-25 синтезируют из соединения 10-24 через реакцию с метанольным НС1, как представлено в примере Ь814, стадия Ь.
X . 4.0НС1
10-25
ЬСМ8 - Ьипа С-18 3.0 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 4.0 мин градиент, 1 мин время удержания, А = 5% ацетонитрил, 95% вода, 10 мм ацетат аммония, В = 95% ацетонитрил, 5% вода, 10 мм ацетат аммония, 1К = 1.98 мин.
Вычислено для С3бН37Г2^О1 621.30; получено: 622.48 (М+Н)+
Часть ОЕ
ЕС Условия:
Условие 1:
Растворитель А: 5% ацетонитрил/95% вода/0 ммоль ацетат аммония;
Растворитель В: 95% ацетонитрил/5% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Колонка: РБепотепех 0ЕМ1Х1 5и С18 4.6 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 3 мин с 1 мин временем удержания.
Условие 2:
Растворитель А: 5% ацетонитрил / 95% вода / 10 ммоль ацетат аммония;
Растворитель В: 95% ацетонитрил / 5% вода / 10 ммоль ацетат аммония;
Колонка: РЬепотепех 0ЕМ1Х1 5и С18 4.6 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 2 мин с 1 мин временем удержания
Условие 3:
Растворитель А: 5% ацетонитрил/95% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Растворитель В: 95% ацетонитрил/5% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Колонка: РЬепотепех 0Е\И\1 5и С18 4.6 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания
Условие 4:
Растворитель А: 10% МеОН/90% вода /0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% МеОН / 10% вода / 0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: РРепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм;
- 334 015756
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 4 мин с 1 мин временем удержания Условие 5:
Растворитель А: 5% ацетонитрил/ 95% вода/10 ммоль ацетат аммония;
Растворитель В: 95% ацетонитрил / 5% вода / 10 ммоль ацетат аммония;
Колонка: РЕепотепех СЕМГИ! 5и С18 4.6 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ; Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 9 мин с 1 мин временем удержания
Условие 6:
Растворитель А: 10% МеОН/ 0% вода /0.2% Н3РО4;
Растворитель В: 90% МеОН/10% вода 20.2% Н3Р04;
Колонка: РЕепотепех 5и С-18 4.6 х 50 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 1.5 мл/мин; от 0 до 100% В в течение более 14 мин с 3 мин временем удержания Условие 7:
Растворитель А: 10% МеОН/90% вода/ 0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% МеОН/10% вода/0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: РЕепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 тт;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 3 мин с 1 мин временем удержания Условие 8:
Растворитель А: 10% МеОН / 90% вода / 0.1% трифторуксусная кислота;
Растворитель В: 90% МеОН / 10% вода /0.1% трифторуксусная кислота;
Колонка: РЕепотепех 10и С18 3.0 х 5.0 мм;
Длина волны: 220 нМ;
Скорость потока: 4 мл/мин; от 0% В до 100% В в течение более 2 мин с 1 мин временем удержания Экспериментальные Подвески:
Стадия а:
Диметилкарбамоилхлорид (0.92 мл, 10 ммоль) медленно добавляют к раствору гидрохлорида (8)бензил-2-амино-3-метилбутаноата (2.44 г; 10 ммоль) и основания Ханига (3.67 мл, 21 ммоль) в ТГФ (50 мл). Полученную суспензию белого цвета перемешивают при комнатной температуре в течение ночи (16 часов) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают рассолом, сушат (Мд804), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло желтого цвета очищают с помощью флеш хроматографии, элюируя смесью этилацетат: гексан (1:1). Собранные фракции концентрируют в вакууме, обеспечивая 2.35 г (85%) промежуточной Подвески 0Ь-1 в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ80-й6) δ част./млн 0.84 (д, 1 = 6.95 Гц, 3Н) 0.89 (д, 1 = 6.59 Гц, 3Н) 1.98-2.15 (м, 1Н) 2.80 (с, 6Н) 5.01-5.09 (м, 1 = 12.44 Гц, 1Н) 5.13 (д, 1 = 12.44 Гц, 1Н) 6.22 (д, 1 = 8.05 Гц, 1Н) 7.267.42 (м, 5Н).
ЬС (Условие 1): ΐκ = 1.76 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ ^6Π22Ν203: 279.17; получено: 279.03.
Стадия Ь:
К промежуточной Подвеске 0Ь-1 (2.35 г; 8.45 ммоль) в 50 мл МеОН добавляют Рй/С (10%;200 мг) и полученную суспензию черного цвета продувают Ν2 (3х) и помещают под давление 1 атм, создаваемое Н2. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и фильтруют через микроволоконный фильтр, чтобы удалить катализатор. Затем полученный прозрачный раствор концентрируют при пониженном давлении, чтобы получить 1.43 г (89%) подвески 0Ь-2 в виде пены белого цвета, которую используют без дополнительной очистки.
ΉЯМР (500 МГц, ЭМ80-й6) δ част./млн 0.87 (д, 1 = 4.27 Гц, 3Н) 0.88 (д, 1 = 3.97 Гц, 3Н) 1.93-2.11 (м, 1Н) 2.80 (с, 6Н) 3.90 (дд, 1 = 8.39, 6.87 Гц, 1Н) 5.93 (д, 1 = 8.54 Гц, 1Н) 12.36 (с, 1Н)).
ЬС (Условие 1): ΐκ = 0.33 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С8Н17N203: 1898.12; получено: 189.04.
- 335 015756
Подвеску ОЬ-3 получают из гидрохлорида (8)-бензил-2-аминопропаноата в соответствии со способом, представленным для получения Подвески ОЬ-2.
1Н ЯМР (500 МГц, ΏΜ8Ο-ά6) δ част./млн 1.27 (д, 1 = 7.32 Гц, 3Н) 2.80 (с, 6Н) 4.06 (ςΐ, 1Н) 6.36 (д, 1 = 7.32 Гц, 1Н) 12.27 (с, 1Н).
ЬС (Условие 1): ΐκ = 0.15 мин;
Μ8: Вычислено для [М+Н]+ С6Н13Ы2О3: 161.09; получено: 161.00.
Подвеску ОЬ-4 получают из гидрохлорида (8)-трет-бутил-2-амино-3-метилбутаноата и 2фторэтилхлорформиата в соответствии со способом, представленным для получения Подвески-47.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-д6) δ част./млн 0.87 (т, 1 = 6.71 Гц, 6Н) 1.97-2.10 (м, 1Н) 3.83 (дд, 1 = 8.39, 5.95 Гц, 1Н) 4.14-4.18 (м, 1Н) 4.20-4.25 (м, 1Н) 4.50-4.54 (м, 1Н) 4.59-4.65 (м, 1Н) 7.51 (д, 1 = 8.54 Гц, 1Н) 12.54 (с, 1Н)
Подвеску ОЬ-5 получают из (8)-диэтилаланина и метилхлорформиата в соответствии со способом, представленным для получения Подвески-51.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-д6) δ част./млн 0.72-0.89 (м, 6Н) 1.15-1.38 (м, 4Н) 1.54-1.66 (м, 1Н) 3.463.63 (м, 3Н) 4.09 (дд, 1 = 8.85, 5.19 Гц, 1Н) 7.24 (д, 1 = 8.85 Гц, 1Н) 12.55 (с, 1Н).
ЬС (Условие 2): ΐκ = 0.66 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С9Н18КО4:204.12; получено: 204.02.
Новые Примеры
Следующие аналоги получают из соединения по примеру 1е в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1 и применения подходящей Подвески.
- 336 015756
Номер Пр. Наименование соединения Структура Аналитические данные
ОЬ-1 3-((18)-1-(((28)-2-(4(4'(2-((28)-1-((28)-2((диметилкарбамоил) амино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбон ил)-2метилпропил)-1,1диметилмочевина : '-г/ ·· 7 ΗΝ- °О \ СП И 47 °Пн :0 + 7 + = + + + = + +7 + = '7 + 0- = Из соединения по Примеру 1 е и Подвески ОЬ-2 БС/М8: 2.16 минуты (Условие 3); Вычислено для [М+Н]+ 042Η57Νιο04: 765.45; Получено: 765.47.
ОЬ-2 3-((18)-2-((28)-2-(4(4’-(2-((28)-1-(Ν(диметилкарбамоил)- Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2-оксоэтил)1,1 - диметилмочевина Ά ' ' '' А н О Д Н 0ΝΗ : ++ 7 : /- Из соединения по Примеру 1 е и Подвески ОЬ-3 БС/М8: 1.86 минут (Условие 3); Вычислено для [М+Н]+ θ38Η49Νιοθ4: 709.39; Получено: 709.43.
ОЬ-3 2-фторэтил-(( 18)-1(((28)-2-(4-(4’-(2((28)-1-((28)-2-(((2фторэтокси)карбонил )амино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбон ил)-2-метилпропил) карбамат У н О . . . . . . . .. . : . . Из соединения по Примеру 1 е и Подвески ОЬ-4 БС/М8: 2.83 минуты (Условие 4); Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η53Ρ2Ν8Ο6: 803.40; Получено: 803.47.
- 337 015756
ОБ-4 метил-(( 18)-2-этил-1 (((28)-2-(4-(4’-(2((28)-1-((28)-3-этил-2((метоксикарбонил)а мино)пентаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбон ил)бутил)карбамат +':' к/. > Из соединения по Примеру беи Подвески ОБ-5 БС/М8: 2.64 минуты (Условие 3); Вычислено для [М+Н]+ Ο44Η59Ν8Ο6: 795.45; Получено: 795.48.
ОБ-5 1,1-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимид азол-4,2диил(28)-2,1пирролидиндиил((28) -3 -метил-1 -оксо-1,2бутандиил)))дитетраг идро-2(1Н)пиримидинон Ζ^ΝΗ+ · • н _ и Г) \ Ία λ ' ΗΝ—/ Из соединения по Примеру 1е и (8)-3метил-2- кл- оксотетрагидропиримид ин-1 (2Н)-ил)бутановой кислоты БС/М8: 2.95 минут (Условие 4); Вычислено для [М+Н]+ 044Η57Νιοθ6: 789.46; Получено: 789.52.
ОБ-6 метил-(( 18)-1 -(((28)2-(4-(4’-(2-((28)-1((28)-2((метоксикарбонил)а мино)-4метилпентаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол2-ил)-1пирролидинил)карбон ил)-3метилбутил)карбамат : 5=0 + : : =-\ : яВхюзди X / £ н . + + . + ° ΝΗ : х. ' : / /х. ' : / : ' :: о— Из соединения по Примеру 1е и (8)-2(метоксикарбонил амино) -4-метилпентановой кислоты, которую получают из Бизолейцина и метилхлорформиата в в соответствии с методикой, аналогичной методике получению Подвески-51 БС/М8: 2.95 минут (Условие 3); Вычислено для [М+Н]+ С42Н5зМ8О6: 767.42; Получено: 767.43.
1-2е-3 ОЬ-7
Пример ОЬ-7
Метил-(( 1З)- 1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-4,4-дифтор-1 -((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1П-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-4,4-дифтор-1 -пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат соединение по примеру ОБ-7 получают из соединения по примеру 1-2е-3 в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1, используя Подвеску-51 с остальной частью молекулы.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМЗО-б6) δ част. на млн. 0.80 (дд, б= 6.41, 2.44 Гц, 12Н) 1.87-1.98 (м, 2Н) 2.792.91 (м, 2Н) 3.01-3.13 (м, 2Н) 3.54 (с, 6Н) 3.98 (т, б = 7.93 Гц, 2Н) 4.22-4.37 (м, 2Н) 4.52 (т, б = 14.19 Гц, 2Н) 5.31 (т, б= 8.39 Гц, 2Н) 7.50 (д, б = 7.93 Гц, 2Н) 7.82-7.87 (м, 4Н) 7.88-7.97 (м, 6Н) 8.08 (с, 2Н).
БС (Условие 6): 7.64 мин;
МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С40П47Б4N8О6: 811.35; получено: 811.46.
НВМЗ: Вычислено для(М+Н)+ С40П47Б4N8О6 811.3549; получено: 811.3553.
Следующие аналоги получают из соединения по примеру 1-2е-3 в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1 и применения подходящей Подвески.
- 338 015756
Номер
Пр.
Наименование соединения
Аналитические данные
ОЬ-8 (18,1’8)-2,2'(4,4'бифенилдиилбис (1Н-имидазол4,2-диил((28)4,4-дифтор-2,1пирролидиндиил )))6πο(Ν,Νдиметил-2оксо-1фенилэтанамин)
Структура
Из соединения по
Примеру 1-2е-3 и
Подвески-1
ЬС/МЗ: 3.98 минут (Условие 5); Вычислено для [М+Н]+ С4бН47р4П8О2: 819.37; Получено 819.78.
ОЬ-9 (18,Г8)-2,2'(4,4'бифенилдиилбис (1Н-имидазол4,2-диил((28)4,4-дифтор-2,1пирролидиндиил )))6ηο(Ν,Νдиэтил-2оксо-1фенилэтанамин)
Из соединения по
Примеру 1-2е-3 и Подвески-2
ЬС/М8: 4.58 минут (Условие 5);
Вычислено для Получено для [М+Н]+ 05οΗ55Ρ4Ν802: 875.449; Получено 875.90.
ОЬ-Ю метил-(( 18,28)1-(((28)-2-(4-(4(2-((28)-4,4дифтор-1-(Е1(метоксикарбони л)-О-метил-Ьтреонил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-4ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)4,4-дифтор-1пирролидинил)к арбонил)-2метоксипропил)к арбамат
Из соединения по
Примеру 1-2е-3 и
Подвески-86
ЬС/МЗ: 2.18 минут (Условие 7); Вычислено для [М+Н]+ 04οΗ47Ρ4Ν808: 843.84; Получено 844.04.
ОЬ-11 метил-((18)-2((28)-2-(4-(4-(2((28)-4,4дифтор-1-(14(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-4ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)4,4-дифтор-1пирролидинил)1-метил-2оксоэтил) карбамат
Из соединения по
Примеру 1-2е-3 и Подвески-52
ИС/М8: 2.04 минуты (Условие 7);
Вычислено для Получено для [М+Н]+
СзбНз9р4Ы8Об:
755.29; Получено
755.78.
Следующие аналоги получают из соединения по примеру 1-3 е в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1 и применения подходящей Подвески.
- 339 015756
Номер Наименование
Пр. соединения
Аналитические данные
ОЬ-12 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(4-(4’-(2((28)-4,4-дифтор1-((28)-2((метоксикарбони л)амино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)1 Н-имидазо л-4ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)кар бонил)-2метилпропил)карб амат
Структура
Из соединения по Примеру
1-Зе и Подвески-51
ЬС/МЗ: 2.33
минуты (Условие 3);
Вычислено ДЛЯ
[М+Н]+ С4()Н49р20О2:
775.37; Получено: 775.37.
ОЬ-13 гас-(10-2-((28)-2(4-(4'-(2-((28)-1((20-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-4,4дифтор-2пирролидинил)1Н-имидазол-4ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)Ы,14-диэтил-2оксо-1фенилэтанамин
Из соединения по Примеру
1-Зе и Подвески-2
ИС/М8: 3.93
минуты (Условие 5);
Вычислено ДЛЯ
[М+Н]+ С5оН57р20О2:
839.40; Получено: 839.93.
Пример ОЬ-19. Метил-((18)-1-(((2К,38)-3-гидрокси-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
Стадия а:
Промежуточное соединение ОЬ-15 получают аналогичным образом в виде промежуточного соединения по примеру 1а, где Ν-Вос-Е-пролин замещен на К-Вос-транс-3-гидрокси-Е-пролина.
2Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-06) δ част./млн 1.34/1.4) (2 широкий. с, 9Н) 1.65-1.77 (м, 1Н) 1.83-1.95 (м, 1Н) 3.33-3.42 (м, 1Н) 3.43-3.51 (м, 1Н) 3.96-4.07 (м, 1Н) 4.16 (с, 1Н) 4.44-4.65 (м, 2Н) 5.22-5.28 (м, 1Н) 7.74 (д, I = 8.54 Гц, 2Н) 7.86-7.94 (м, 2Н) 8.15-8.32 (м, 1Н).
ЬС (Условие 4): 0 = 3.33 мин;
М8: Вычислено для [2М+Ха]+С36Н46Вг2Х4ХаО10: 877.57; получено: 877.11.
Стадия Ъ: Промежуточное соединение ОЬ-16 получают из промежуточного соединения ОЬ-15 аналогичным образом в виде промежуточного соединения по примеру 1Ъ.
2Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ част./млн 1.16/1.39 (2 широкий, с., 9Н) 1.71-1.81 (м, 7= 6.10 Гц, 1Н) 2.01-2.17 (м, 1Н) 3.37-3.50 (м, 1Н) 3.50-3.62 (м, 1Н) 4.15 (с, 1Н) 4.49-4.70 (м, 1Н) 5.36 (дд, I = 6.71, 3.66 Гц, 1Н) 7.44-7.62 (м, 3Н) 7.68 (д, 7 = 7.02 Гц, 2Н) 11.96/11.99/12.26/12.30 (м, 1Н).
ЬС (Условие 8): 0 = 1.87 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С18Н23ВгК3О3: 408.08; получено: 408.09.
Стадия с:
Промежуточное соединение ОЬ-17 получают путем связывания промежуточного соединения ОЬ-16 с соединением по примеру 1с в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 16.
2Н ЯМР (500 МГц, ЭМ8О-б6) δ част./млн 1.09-1.49 (м, 18Н) 1.71-2.04 (м, 4Н) 2.06-2.28 (м, 2Н) 3.33
- 340 015756
3.40 (м, 1Н) 3.41-3.65 (м, 3Н) 4.18 (с, 1Н) 4.52-4.69 (м, 1Н) 4.70-4.88 (м, 1Н) 5.38 (с, 1Н) 6.64-7.35 (м, 1Н) 7.39-7.96 (м, 9Н) 11.71-12.0/12.10 -12.36 (м, 2Н).
ВС (Условие 2): 1К = 1.36 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+С36Н45Н5О5: 641.77; получено: 641.39.
Стадия б:
Промежуточное соединение ОВ-18 получают путем снятия защиты с промежуточного соединения ОВ-17 с помощью НС1 в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1-1е.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-б6) δ част./млн 1.92-2.07 (м, 2Н) 2.14-2.25 (м, 1Н) 2.35-2.44 (м, 1Н) 3.15 (с, 4Н) 3.32-3.41 (м, I = 7.02, 7.02, 7.02 Гц, 1Н) 3.41-3.51 (м, I = 7.32 Гц, 2Н) 3.54-3.66 (м, 1Н) 4.68 (д, I = 4.27 Гц, 1Н) 4.78-4.89 (м, I = 4.88 Гц, 1Н) 5.04 (с, 1Н) 6.89/7.73 (2б, I = 8.70 Гц, 1Н) 7.89 (дд, I = 8.24, 4.58 Гц, 4Н) 7.96-8.07 (м, 4Н) 8.15 (д, I = 23.19 Гц, 2Н) 9.62-10.12 (м, 2Н) 10.21-10.74 (м, 2Н).
ВС (Условие 8): 1К = 1.30 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С261 В9\6О: 441.24; получено: 441.18.
Стадия е:
Соединение по примеру ОВ-19 получают путем связывания промежуточного соединения ОВ-18 с Подвеской-51 в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1.
1Н ЯМР (500 МГц, ОМ8О-бб) δ част./млн 0.78 (д, I = 6.41 Гц, 6Н) 0.83 (д, I = 6.71 Гц, 6Н) 1.92-2.12 (м, 5Н) 2.12-2.21 (м, 1Н) 2.31 (дд, I = 12.21, 5.80 Гц, 1Н) 2.35-2.43 (м, 1Н) 3.54 (д, I = 4.27 Гц, 6Н) 3.783.89 (м, 3Н) 3.91-4.02 (м, 1Н) 4.07-4.19 (м, 2Н) 4.36-4.50 (м, 1Н) 4.81 (д, I = 3.66 Гц, 1Н) 5.13 (т, 1= 7.17 Гц, 1Н) 5.79 (с, 1Н) 7.34 (дд, I = 11.29, 8.85 Гц, 2Н) 7.83-7.90 (м, 4Н) 7.90-8.01 (м, 4Н) 8.12 (с, 2Н) [Замечание: пик для ΝΉ группы имидазола слишком широкий, чтобы определить точное значение химического сдвига]).
ВС (Условие 4): 1К = 2.76 мин;
М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н5^8О7: 755.39; получено: 755.38.
НКМ8: Вычислено для (М+Н)+С40Н5^8О7 755.3881; получено: 755.3873.
Следующий аналог получают из промежуточного соединения ОВ-18 в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения по примеру 1 и применяя Подвеску-52.
Номер Пр. Наименование соединения Структура Аналитические данные
ОЬ-20 метил-((18)-2-((28)- 2- (4-(4'-(2-((2К,38)- 3- гидрокси-1 -(Ν(метоксикарбонил)Ь-аланил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-4-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат Из соединения ОЬ-18 и Подвески-52 ЬС/М8: 2.32 минуты (Условие 4); Вычислено для [М+Н]+ СзбН43М8О7: 699.78; Получено: 699.32.
Следующий аналог получают в соответствии с методикой, аналогичной методике получения соединения ОЬ-19, но используя Ν-Вос-цис-3-гидрокси-В-пропип в виде исходного продукта.
Номер Пр. Наименование соединения Структура Аналитические данные
ОЬ-21 метил-((18)-1-(((2К)- ЬС/М8: 2.74
3-гидрокси-2-(4-(4'- минуты
(2-((28)-1-((28)-2- ' О...н V 'он 'о (Условие 4);
((метоксикарбонил)а Вычислено для
мино)-3- Из Ν-Вос-цис-З- [М+Н]+
метилбутаноил)-2- гидрокси-Ь-пролина и ПВЮ........ 04οΗ5ιΝ807:
пирролидинил)-1Н- нииа^ски-л 755.39;
имидазол-4-ил)-4- Получено
бифенилил)-1Нимидазол- 2-ил)-1пирролидинил)карбон ил)-2- метилпропил)карбама т 755.34.
- 341 015756
Номер Пр. Наименование соединения Гетероциклы с новыми Подвесками Аналитические данные (Условие: 3 минуты градиент, 4 минуты период времени; Условие 2: 2 минуты градиент, 3 минуты период времени)
ϋ71 трет-бутйл(28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинкарб оксилат Ж н Ν 0 У О Получают из соединения по Примеру 152Ϊ-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-2, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 = 1.82 минуты, (97.7%), (Условие 1) Ь8М8: Вычислено для С^Ибо^Оз 716.40; Получено: 716.44 (М+Н)+. Н8М8: Вычислено ДЛЯ СдАзоИдОз 716.4037; Получено: 716.4056 (М+Н)+.
- 342 015756
Ώ72 (ΙΚ)-Ν,ΝДИЭТИЛ2-оксо-1-фенил2-((28)-2-(5-(4(5-(2-((28)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фе нил)-ΙΗимид азол-2-ил)1пирролидинил)эт анамин ή к Ν Получают из соединения по Примеру Ό71 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1. 1к = 1.56 минут (95.3%, имеет зЬоиШег), (Условие 1) ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ Ο36Η42Ν9Ο 616.35; Получено: 616.37 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СзбИдгИдО 616.3512; Получено: 616.3540 (М+Н)+.
ϋ73 метил-((18)-2- ((28)-2-(5-(4-(5(2-((28)-1-(Ν- °гУ° 'ΝΗ ° 1к = 1.52 минуты, (96.2%), (Условие 1)
(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2- пиримидинил)фе нил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)1-метил-2оксоэтил)карбам ат Получают из соединения по Примеру 15211-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52 используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 ЦК.М8: Вычислено для 034Η4ΐΝιο06 685.32; Получено: 685.21 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено для 034Η4ΐΝιο06 685.3211; Получено: 685.3196 (М+Н)+.
ϋ74 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2((метоксикарбон ил)амино)-3метилбутаноил)2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)к арбонил)-2метилпропил)кар бамат 1/:(//1,/ Получают из соединения по Примеру 15211-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 ΐκ = 2.09 минут (95%), (Условие 1) ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ С38Н49Ы1о06 741.38; Получено: 741.26 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ 038Η49Νιοθ6 741.3837; Получено: 741.3824 (М+Н)+.
- 343 015756
ϋ75 метил-(( 18)-1 циклопропил-2((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2-циклопропил2((метоксикарбон ил)амино)ацетил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2оксоэтил)карбам ат Получают из соединения по Примеру 15211-1 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-ЗАН, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 1к = 1.98 минут (95%), (Условие 1) Ь8М8: Вычислено для СззН^юОб 737.35; Получено: 737.22 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СзвНдэМюОб 737.3524; Получено: 737.3555 (М+Н)+.
ϋ76 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)к арбонил)-2метилпропил)кар бамат Получают из соединения по Примеру ϋ72 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 1к = 1.69 минут (95%), (Условие 1) ЕВМ8: Вычислено для 043Η53Νιοθ4 773.43; Получено: 773.30 (М+Н)+. НЕМ8: Вычислено для С4зН5з1Ч1о04 773.4251; Получено: 773.4280 (М+Н)+.
ϋ77 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(2-(4(2-((28)-1-((28)2-(диэтиламино)2-фенилацетил)2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)1-метил-2оксоэтил)карбам ат Получают из соединения по Примеру ϋ72 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 1к = 1.81 минут (97.5%), (Условие 1) Ь8М8: Вычислено для 04ιΗ49Νιο04 745.39; Получено: 745.27 (М+Н)+. Н8М8: Вычислено для 04]Η49Νιο04 745.3938; Получено: 745.3939 (М+Н)+.
- 344 015756
Часть I
Номер Пр. Наименование соединения Структура Аналитические данные
1.1а 1к = 1.7 минут (Условие 2); ЬСМ8: С10Н9ВгО3
Получают из 4- Получено: 257
бромацетофенона и диметилкарбоната из Вюогц.Меб.Сйет.ЬеН (М+Н)+.
(2001)11,641
1.1Ь II ? = 1-9 минут
(Условие 2);
<АВГ ЕСМ8: СцНпВгОз
Получают из 4- Получено: 271
бромацетофенона и диэтилкарбоната из Вюогц.Меб.СЬет.ЬеП (М+Н)+.
(2001)11,641.
1.1с : : · - - о . о 1к = 2.1 минут
Са 0 ΥΊ (Условие 2);
ЬСМ8: СцНпВгОз
Получают из 4бромацетофенона и дибензилкарбонат из В юогй.Меб.СЬет.Ьей Получено: 332 (М+Н)+.
(2001)11,641.
Л о о 1к = 2.2 миуты,
° (Условие 2);
Т Вг ЬСМ8:
Вос~.мАу (22θΗ24ΒτΝ07 Получено: 470
Получают из соединения по Примеру 1,1а (вместо соединения по Примеру 1.1Ь) и пролина, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 12. (М+Н)+.
12 о о ; : 1к = 2.2 миуты,
(Условие 2);
V 'ААз, ЬСМ8:
Вос А / Получают из соединения по <Ζ21Η26ΒγΝΟ7 Получено: 484 (М+Н)+.
Примеру 1.1Ь и пролина, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 12.
13 0 0 . = 2.3 миуты,
(Условие 2);
УХ °γ° АВг ЬСМ8:
‘УЗ к2бН28ВгМО7 Получено: 546
Получают из соединения по Примеру 1.1с (вместо соединения по Примеру 1.1Ь) и пролина, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 12. (М+Н)+.
- 345 015756
14 >ν ί ' Ν' |Жо Получают из соединения по Примеру 1.1 и (вместо соединения по Примеру 1.2), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 12. 1к = 1.84 минуты, (100%) (Условие 2); ЬВМ8: Вычислено для 02οΗ24ΒγΝ304; 450.10; Получено: 450.13 и 452.13 (М+Н)+.
15 ЧУ0 £ 1 Ν' ν-Α^ο (Ηίλ мА Получают из соединения по Примеру 12, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 15. ίκ = 1.93 минуты, (99%) (Условие 2); представлено в Примере 15.
16 1 Ν' А° с мхх ОВг Получают из соединения по Примеру 13 (вместо соединения по Примеру 11), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 15. 1к = 2.1 минут (93%) (Условие 2); ЬВМ8: Вычислено ДЛЯ Π26Η29ΒγΝ3Ο4 526.13; Получено: 526.16 и 528.16 (М+Н)+.
17 >°уо < ' 4 нАо СнХО Овг Получают из соединения по Примеру 15, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 17. 1к = 1.7 минут (100%) (Условие 2); представлено в Примере 17.
- 346 015756
18 метил-2-((28)-1(третбутоксикарбонил Ггу 1к = 1.70 минут (95%) (Условие 2); ЬКМ8: Вычислено
)-2- ..... ДЛЯ Ο38Η47Ν6Ο6
пирролидинил)- 5-(4-(2-((28)-1- (трет- XX 683.36; Получено: 683.42 (М+Н)+.
бутоксикарбонил Получают из соединения по
)-2- Примеру 14 (вместо
пирролидинил)- соединения по Примеру
1Н-имидазол-5- 152е-1) и соединения по
ил)-4- Примеру 1с, используя
бифенилил)-1Н- экспериментальные
имидазол-4- условия, представленные в
карбоксилат Примере 152§-1.
19 этил-2-((28)-1- 1к = 1.78 минут
(трет- у — (97.5%) (Условие
бутоксикарбонил 2);
)-2- ЬКМ8: Вычислено
пирролидинил)- ДЛЯ СздНдэКбОб
5-(4-(2-((28)-1- 697.37; Получено:
(третбутоксикарбонил )-2- Ό· Получают из соединения по 697.38 (М+Н)+.
пирролидинил)- Примеру 15 (вместо
1 Н-имид азол-5- соединения по Примеру
ил)-4- 152е-1) и соединения по
бифенилил)-1Н- Примеру 1с, используя
имидазол-4- экспериментальные
карбоксилат условия, представленные в Примере 152§-1.
ПО бензил-2-((28)-1- (трет- 0°уо : ХХ : / N 0° //11 ίκ = 1.88 миуты,(85%)
бутоксикарбонил Г >—\ А ν'^41Γί (Условие 2);
)-2- ЬКМ8: Вычислено
пирролидинил)- ДЛЯ СддНбАбОб
5-(4-(2-((28)-1- 759.39; Получено:
(трет- 759.48 (М+Н)+.
бутоксикарбонил Получают из соединения по
)-2- Примеру 16 (вместо
пирролидинил)- соединения по Примеру
1Н-имидазол-5- 152е-1) и соединения по
ил)-4- Примеру 1с, используя
бифенилил)-1Н- экспериментальные
имидазол-4- условия, представленные
карбоксилат в Примере 152§-1.
- 347 015756
111 /иретя-бутил- У_О г, ТУ А гОт0 ΐκ = 1.65 минут
(28)-2- (90%) (Условие 2);
(5-(4'-(2-((28)-1- СМ Ар. ЬКМЗ: Вычислено
(трет- для СзйНдй^Сф
бутоксикарбонил )-2пирролидинил)- · / / С ф+АХ 682.37; Получено: 682.42 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- Получают из соединения по
ил)-4- Примеру 17 (вместо
бифенилил)-4- соединения по Примеру
(метилкарбамоил 152е-1) и соединения по
)- 1Н-имидазол-2- Примеру 1с, используя
ил)-1- экспериментальные
пирролидинкарб условия, представленные в
оксилат Примере 152§-1.
111. Хг. А = 1.60 минут
(Условие 2);
ЬСМ8: σ37Η46Ν7θ5
Получено: 668
(М+Н)+.
Получают из соединения по Примеру 19, используя экспериментальные условия, представленные в Примере Л1.
112 ох ίκ = 1.25 миуты,
й «Ж сМА (97%) (Условие 2); ЬСМБ: Ο>8Η3ΐΝ6Ο2
Получено: 483
(М+Н)+.
V
Получают из соединения по Примеру 18 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя
экспериментальные
условия, представленные в Примере 152к-1.
- 348 015756
ИЗ ΐκ = 1.34 минуты, (Условие
й 2); ЬСМ8: СгдИззИеОг Получено: 497 (М+Н)+.
УΝΗ Получают из соединения по Примеру 19 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.
Л 4 °со й А° = 1.51 минут (90%) (Условие 2); ЬСМ8: С34Н35МбО2 Получено: 559(М+Н)+.
С”
Получают из соединения по Примеру ПО (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.
Л5 ... .. :·. й А° Г Ν—У Д-ΝΗ ΐκ = 1.32 миуты,(99%) (Условие 2); ЬСМ8: С28Н32Л7О Получено: 482 (М+Н)+.
V Получают из соединения по Примеру Л1 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.
- 349 015756
И5. N ...... N 1 у 1 ΐκ = 1.07 минут (98%) (Условие 2); ЬСМ8: ε27Η3οΝ70
Получено: 468
· ' (М+Н)+.
. ΝΗ Получают из соединения по Примеру Л1.а (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.
Л6 метил-2-((28)-1- ίκ = 1.62 минуты,
((28)-2- (99.5%) (Условие
((метоксикарбон 2);
ил)амино)-2- “ Му/ . Ь8М8: Вычислено
фенил ацегил)-2- ___ ТТ ΝΤ П для ^48X149^^8^8
пирролидинил)- 865.37; Получено:
5-(4-(2-((28)-1- +С 0 865.34 (М+Н)+.
((28)-2- Получают из соединения по Н8М8: Вычислено
((метоксикарбон ДЛЯ 048^149^08
ил)амино)-2- Примеру Л 2 (вместо 865.3673;
фенилацетил)-2- соединения по Примеру Получено:
пирролидинил)- 148е) и Подвески-4, 865.3715 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- используя
ил)-4- экспериментальные
бифенилил)-1Н- условия, представленные
имидазол-4карбоксилат в Примере 148.
Л7 метил-2-((28)-1- Г/ 1к = 1-37 минут
((28)-2- ч.....Е э > (92%) (Условие 2);
(диметиламино)- Ь8М8: Вычислено
2-фенилацетил)- ДЛЯ С48Н5зЛ8О4
2- 804.42; Получено:
пирролидинил)- :: 805.51 (М+Н)+.
5-(4-(2-((28)-1- Н8М8: Вычислено
((28)-2- ν 0 ДЛЯ Ο48Η53Ν8Ο4
(диметиламино)- Получают из соединения по 805.4190;
2-фенилацетил)- 2- Примеру Л 2 (вместо соединения по Примеру Получено: 805.4211 (М+Н)+.
пирролидинил)- 148е) и Подвески-1,
1Н-имидазол-5- используя
ил)-4бифенилил)-ΙΗимид азол-4карбоксилат экспериментальные условия, представленные в Примере 148.
- 350 015756
Л8 метил-2-((28)-1- О 1к = 1.46 минут
((2К.)-2-фенил-2- (1- г νΆο/ Г- \_7/ 1 (94%) (Условие 2); ЬК.М8: Вычислено
пиперидинил)ац ' Ν ιΓΧ для Ο54Η61Ν8Ο6
етил)-2- 885.48; Получено:
пирролидинил)- д 885.48 (М+Н)+.
5-(4-(2-((28)-1- НВ.М8: Вычислено
((2В)-2-фенил-2- ДЛЯ Ο54Η61Ν8Ο6
(1- Получают из соединения по 885.4816;
пиперидинил)ац Примеру Л 2 (вместо Получено:
етил)-2- соединения по Примеру 885.4852 (М+Н)+.
пирролидинил)- 148е) и ПодвескиЛ4,
1 Н-имидазо л-5- используя
ил)-4- экспериментальные
бифенилил)-1Н- условия, представленные
имидазол-4карбоксилат в Примере 148.
Л9 этил-2-((28)-1- + . ·. 1к = 1.68 минут
((2К)-2- ок г = = (99%) (Условие 2);
((метоксикарбон ЬВМ8: Вычислено
ил)амино)-2- для ϋ49Η5ΐΝ8Ο8
фенилацетил)-2-
пирролидинил)- Получают из соединения по 879.38; Получено:
5-(4-(2-((28)-1- Примеру ЛЗ (вместо 879.37 (М+Н)+.
((2К)-2- соединения по Примеру НВМ8: Вычислено
((метоксикарбон 148е) и Подвески-4, ДЛЯ Ο49Η51Ν8Ο8
ил)амино)-2- используя 879.3830;
фенил ацетил)-2- экспериментальные Получено:
пирролидинил)- условия, представленные 879.3814 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-4карбоксилат в Примере 148.
- 351 015756
120 этил-2-((28)-1- 1к = 1-45 минут
((2Ю-2- О ) (89%) (Условие 2);
(диметил амино)- 7=*° X ЬКМ8: Вычислено
2-фенил ацетил)- СУОХ для
2- 818.44; Получено:
пирролидинил)- 818.40 (М+Н)+.
5-(4-(2-((28)-1- ^4' ν к НКМ8: Вычислено
((2К)-2- + -'/А ДЛЯ ¢49455^6)4
(диметил амино)- 819.4346;
2-фенил ацетил)- Получают из соединения по Получено:
2- Примеру 113 (вместо 819.4340 (М+Н)+.
пирролидинил)- соединения по Примеру
1Н-имид азол-5- 148е) и Подвески-1,
ил)-4- используя
бифенилил)-1Н- экспериментальные
имидазол-4- условия, представленные
карбоксилат в Примере 148.
121 бензил-2-((28)-1- А ίκ = 1.80 минут
((2В)-2- жж (92%) (Условие 2);
((метоксикарбон ЬКМ8: Вычислено
ил)амино)-2- ДЛЯ С54Н5зЫ8и8
фенилацетил)-2- 941.40; Получено:
пирролидинил)- : - ' :/// ) д' ХАА 941.39 (М+Н)+.
5-(4'-(2-((28)-1- О β НКМ8: Вычислено
((2К)-2- ДЛЯ С54Н5зЫ8О8
((метоксикарбон Получают из соединения по 941.3986;
ил)амино)-2- Примеру 114 (вместо Получено:
фенилацетил)-2- соединения по Примеру 941.4033 (М+Н)+.
пирролидинил)- 148е) и Подвески-4,
Ш-имид азол-5- используя
ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-4карбоксилат экспериментальные условия, представленные в Примере 148.
122 бензил-2-((28)-1- 1к = 1.56 минут
((2К)-2- (диметиламино)- 1 Ν' (96%) (Условие 2); ЬВМ8: Вычислено
2-фенилацетил)- жж ДЛЯ Ο54Η57Ν8Ο4
2- 881.45; Получено:
пирролидинил)- .. .....: , 881.46 (М+Н)+.
5-(4'-(2-((28)-1- + 4¾ НКМ8:
((2К)-2- Вычислено для
(диметиламино)- С54Н57М8О4
2-фенилацетил)- Получают из соединения по 881.4503;
2- Примеру 114 (вместо Получено:
пирролидинил)- соединения по Примеру 881.4536 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- 148е) и Подвески-1,
ил)-4- используя
бифенилил)-1Н- экспериментальные
имидазол-4- условия, представленные
карбоксилат в Примере 148.
- 352 015756
123 бензил-2-((28)-1((2К)-2-фенил-2- (1- пиперидинил)ац = 1.63 минуты, (96%) (Условие 2); ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ 06(065004
етил)-2- Хи 961.51; Получено:
пирролидинил)- А У О 961.54 (М+Н)+.
5-(4-(2-((28)-1- Ж НКМ8:
((2К)-2-фенил-2- - ХДн Вычислено для
(1- Получают из соединения по СбоН650О4
пиперидинил)ац 961.5129;
етил)-2- Примеру 114 (вместо Получено:
пирролидинил)- соединения по Примеру 961.5164 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- 148е) и Подвески-УА,
ил)-4- используя
бифенилил)-1Н- экспериментальные
имидазол-4- условия, представленные
карбоксилат в Примере 148.
124 бензил-2-((28)-1- 1к = 1.64 минуты,
(Ν- (94%) (Условие 2);
(метоксикарбони ЬКМЗ: Вычислено
л)-Ь-аланил)-2- ДЛЯ Ο^Η^ΝδΟδ
пирролидинил)- да : Уда 817.37; Получено:
5-(4'-(2-((28)-1- 817.38 (М+Н)+.
(Ν- Получают из соединения по Примеру Л 4 (вместо НКМ8:
(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2- Вычислено для Ο44Η49Ν8Ο8
пирролидинил)- ΙΗ-имид азол-5- соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, 817.3673; Получено:
ил)-4- используя 817.3675 (М+Н)+.
бифенилил)-1Н- экспериментальные
имидазол-4карбоксилат условия, представленные в Примере 148.
- 353 015756
125 метил-((10-2((28)-2-(5-(4-(2- 1к = 1.58 минут (99.6%) (Условие
((28)-1-((20-2- 2);
((метоксикарбон / С0Д0 : + ( ЬКМ8: Вычислено
ил)амино)-2- ДЛЯ С480О0О7
фенилацетил)-2- А/ 864.38; Получено:
пирролидинил)- 864.47 (М+Н)+.
1Н-имид азол-5- НК.М8: Вычислено
ил)-4- Получают из соединения по ДЛЯ С480О0О7
бифенилил)-4- Примеру Л 5 (вместо 864.3833;
(метилкарбамоил )-1Н-имидазол-2- соединения по Примеру 148е) и Подвески-4, Получено: 864.3849 (М+Н)+.
ил)-1- используя
пирролидинил)- экспериментальные
2-оксо-1- условия, представленные
фенилэтил)карба в Примере 148.
мат
126 2-((28)-1-((20-2- О 1к = 1.31 минут
(диметил амино)- \·Α η ζ (93.2%) (Условие
2-фенилацетил)- /7~~д 0 2);
2- Ν ЬВ.М8: Вычислено
пирролидинил)- Муч. ДЛЯ С48040Оз
5-(4'-(2-((28)-1- 804.44; Получено:
((20-2- Лк 804.51 (М+Н)+.
(диметил амино)- О НВ.М8: Вычислено
2- Получают из соединения по Примеру Л 5 (вместо ДЛЯ С48040О3
фенил ацетил)-2пирролидинил)- 804.4350; Получено:
1Н-имидазол-5- ил)-4- соединения по Примеру 148е) и Подвески-1, 804.4369 (М+Н)+.
бифенилил)-1Ч- используя
метил-1Н- экспериментальные
имидазол-4карбоксамид условия, представленные в Примере 148.
- 354 015756
127 18-метил-2-((28)- 1- ((28)-2-фенил- 2- (1пиперидинил)ац етил)-2пирролидинил)5-(4-(2-((28)-1((28)-2-фенил-2(1- пиперидинил)ац етил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-4карбоксамид А'Уо аЬ Получают из соединения по Примеру 115 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-1А, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1.39 минут (95.4%)(Условие 2); Ь8М8: Вычислено для СбдИбгИдОз 884.50; Получено: 884.52 (М+Н)+. Н8М8: Вычислено для СздНбгХОз 884.4976; Получено: 884.4973 (М+Н)+.
128 метил-((18)-2- А х 0'1 ΐκ = 1-34 минуты,
((28)-2-(5-(4-(2- (89.3%) (Условие
((28)-1-(Ν- 2);
(метоксикарбони Ь8М8: Вычислено
л)-Ь-аланил)-2- ДЛЯ СзвНдбИдОу
пирролидинил)- 740.35; Получено:
4- 740.31 (М+Н)+.
(метилкарбамоил Получают из соединения по Н8М8: Вычислено
)- 1Н-имидазол-5- Примеру 115 (вместо ДЛЯ Сз8Н4бП9О7
ил)- соединения по Примеру 740.3520;
4-бифенилил)- 148е) и Подвески-52, Получено:
1Н-имидазол-2- используя 740.3497 (М+Н)+.
ил)-1- экспериментальные
пирролидинил)- условия, представленные
1-метил-2оксоэтил)карбам ат в Примере 148.
129 метил-(( 18.)-2- о : ; ..+ / /+/+/+ ./ + /;' .. = 1.55 минут
((28)-2-(4- =++//< /: /:+7/ (96.4%) (Условие
карбамоил-5-(4’- 2);
(2-((28)-1-((28)- / + / :/ + / 7 Ахч./ ' / /)//+7 Ь8М8: Вычислено
2- : : / + 7 ++-^^ / +/: ДЛЯ ϋ47Η48Ν907
((метоксикарбон :40 704- 740.35; Получено:
ил)амино)-2- : + 4 + 7 740.31 (М+Н)+.
фенилацетил)-2- Получают из соединения по Примеру 115. (вместо соединения по Примеру
- 355 015756
пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. НК.М8: Вычислено ДЛЯ С47Н48М9О7 740.3520; Получено: 740.3497 (М+Н)+.
130 2-((28)-1-((2К)-2- О 1к = 1.52 минуты,
((метоксикарбон АЖ+)х//+· //у 9+)+:) (92.8%)(Условие
ил)амино)-2- /'УШ'· р ' = / - = 2);
фенилацетил)-2- + )+ = 7 /7)^/^4/4.+ + )^=7-- Ι3Κ.Μ8: Вычислено
пирролидинил)- + + 'Я ДЛЯ С47Н47М8О8
5-(4-(2-((28)-1- 851.35; Получено:
((2К)-2- ° ό 851.37 (М+Н)+.
((метоксикарбон Получают из соединения по Примеру 21 (вместо НК.М8: Вычислено
ил)амино)-2фенилацетил)-2- ДЛЯ С47Н47М8О8 851.3517;
пирролидинил)- Ш-имид азол-5- соединения по Примеру 28с), используя Получено: 851.3553 (М+Н)+.
ил)-4- экспериментальные
бифенилил)-1Нимидазол-4карбоновая условия, представленные в Примере 28 Стадия 6.
кислота
131 2-((28)-1-((2К.)-2- + + + Ζ4) : / + + -/ + = :+ /+ / + = = : ' / 1к = 1.36 минут
фенил-2-(1- (96.5%) (Условие
пиперидинил)ац θ. ..... : о г «Λ 2);
етил)-2- ί ν ψΉ ЬКМ8: Вычислено
пирролидинил)- для С53Н59М8О4
5-(4'-(2-((28)-1- 871.47; Получено:
((2К.)-2-фенил-2- 871.47 (М+Н)+.
(1- НКМ8: Вычислено
пиперидинил)ац Получают из соединения по ДЛЯ С5зН59М8О4
етил)-2- Примеру 23 (вместо 871.4659;
пирролидинил)- соединения по Примеру Получено:
1Н-имидазол-5- 28с), используя 871.4692 (М+Н)+.
ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-4карбоновая экспериментальные условия, представленные в Примере 28 Стадия 6.
кислота
- 356 015756
132 ί βγύ^ι ρί 1К = 1.96 миуты,(96%) (Условие 2);
АХАЯ ЬКМ8: Вычислено
11 о для СпНпВгРзМгО
323.00; Получено:
| 323.05 и 325.05 (М+Н)+.
Получают из 4- *Н ЯМР (500 М Гц,
бромбензальдегида в ϋΜ8Ο-ά6) δ 7.58
соответствии с (д, 7 = 8.4 Гц, 2Н),
методикой, представленной 7.21 (д, 7 = 8.4 Гц,
в 1.0г§.С11ет. (1988), 53, 2Н), 3.06 (с, 6Н).
129.
132. У < X // II 1к = 2.19 миуты,(96%)
ΟΛΑ (Условие 2);
У А представлено в
Получают из соединения по Примере 132.
Примеру 132, используя
экспериментальные условия, представленные в
Примере 132.
132.В ΐκ = 2.3 минуты, (73%) (Условие 2);
ЬСМ8:
II СгбНздВГзУОд
Получают из соединения по Получено: 508 (М+Н)+.
Примеру 132. (вместо
соединения по Примеру
1Ь), используя
экспериментальные
условия, представленные в Примере 1 стадия с.
133 трети-бутил- Αν к ΐκ = 2.7 минут
(28)-2- аа (95%) (Условие 2);
(5-(4-(2-((28)-1- ГКМ8: Вычислено
(трет- о для Сз7Н44ГзМбО4
бутоксикарбонил )-2- 693.34; Получено: 693.33 (М+Н)+.
пирролидинил)- НВМ8: Вычислено
1Н-имидазол-5- ил)-4бифенилил)-4(трифторметил)- получают из соединения по Примеру 132. (вместо соединения по Примеру 152е-1) и соединения по Примеру 1с, используя ДЛЯ С37Н44ЕзМбО4 693.3376; Получено: 693.3370 (М+Н)+.
- 357 015756
1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинкарб оксилат экспериментальные условия, представленные в Примере 152§-1.
133. тирети-бутил- 1 Ν' 1к = 1.97 минут
(28)-2- (97%) (Условие 2);
(5-(4'-(2-((18)-1- ЬКМ8: Вычислено
((трет- ДЛЯ С3бН44РзЫ6О4
бутоксикарбонил и. X 681.34; Получено:
)(метил)амино)эт 681.31 (М+Н)+.
ил)-1Н- НК.М8: Вычислено
имидазол-5-ил)- Получают из соединения по для СзбН44РзМ6О4
4-бифенилил)-4- Примеру 132. (вместо 681.3376;
(трифторметил)- соединения по Примеру Получено:
1Н-имид азол-2- 152е-1) и 1-8с, используя 681.3383 (М+Н)+.
ил)-1- экспериментальные
пирролидинкарб условия, представленные
оксилат в Примере 152§-1.
134 /ирети-бутил- .••'ОЧЖ/··· 1к = 2.0 минут
(28)-2- (95%) (Условие 2);
(5-(4-(2-((28)-1- ЕК.М8: Вычислено
((бензилокси)кар для С4оН42РзНб04
бонил)-2- 727.32; Получено:
пирролидинил)- 727.19 (М+Н)+.
ΙΗ-имид азол-5- : . . НКМ8: Вычислено
ил)-4- Получают из соединения по ДЛЯ С4оН42РзН604
бифенилил)-4- Примеру 132. (вместо 727.3220;
(трифторметил)- соединения по Примеру Получено:
1Н-имидазол-2- 152е-1) и 1-5с, используя 727.3251 (М+Н)+.
экспериментальные
пирролидинкарб условия, представленные
оксилат в Примере 152§-1.
134. трети-бутил- А°у° V 1к = 1.97 минут
(28)-2- N «-Ζ Р О+Х/, (93%) (Условие 2);
(5-(4-(5-(2-((28)- ЬВМ8: Вычислено
1-(трет- ДЛЯ Сз5Н42РзН8О4
бутоксикарбонил 695.33; Получено:
)-2- ///+ ЖА/Ж· 695.28 (М+Н)+.
пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фе нил)-4- Получают из соединения по Примеру 132,Ь (вместо соединения по Примеру 152е-1) и 1526-1, используя
(трифторметил)- экспериментальные
1Н-имидазол-2- ил)-1пирролидинкарб условия, представленные в Примере 152§-1.
оксилат
- 358 015756
135 ρ ρ Ν Ν— Скд! 1я = 1.46 минут (92%) (Условие 2); ЬСМЗ: С27Н28РзМбО
Получено: (М+Н)+. 493
Получают из соединения по Примеру 133 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Пример 152к-1.
135. р.р и гуЛ ЬСМЗ: С2бН28Р3Мб Получено: 481 (М+Н)+.
ΗΝ—^ Ч-ΝΗ * V
Получают из соединения по Примеру 333. (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.
136 Тг Получают из соединения по Примеру 134 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Пример 152к-1. ЬСМЗ: Сз5Н34рзМбО2 Получено: (М+Н)+. 626
- 359 015756
636. р Р Ν Ν—ίί Р а ъ = 1.45 минут (Условие 2); БСМ8: С25Н26РзМ8 Получено: 495 (М+Н)+.
Получают из соединения по Примеру 634. (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1.
637 метил-((1В)-2- О ίκ = 1.9 минут
((28)-2-(5-(4’-(2- ЙП А + +' + · / ' 1 · (95%) (Условие 2);
((28)-1-((2К)-2- ЬКМ8: Вычислено
((метоксикарбон для СдзНдбРзРБОд
ил)амино)-2- νη 875.35; Получено:
фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- Ж 875.35 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено ДЛЯ С47Н4бРзП8О4
ил)-4- Получают из соединения по 875.3492;
бифенилил)-4- Примеру 635 (вместо Получено:
(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат соединения по Примеру 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 875.3504 (М+Н)+.
638 метил-(( 18)-2- ντ· + ΐκ = 1.7 минут
((28)-2-(5-(4-(2- (95.5%) (Условие
((28)-1-(Ν- (метоксикарбони САА 2); ЬК.М8: Вычислено
л)-Ь-аланил)-2- + 7 А/ « „ ДЛЯ С37Н42Рз^О6
пирролидинил)- 4- 3Д:-+А.;.'+ / . 751.32; Получено: 751.32 (М+Н)+.
(трифторметил)- Получают из соединения по НкМ8: Вычислено
1Н-имидазол-5- Примеру 635 (вместо ДЛЯ Ο37Η42Ρ3Ν8Ο6
ил)-4- соединения по Примеру 751.3179;
бифенилил)-1Н- 148е) и Подвески-52, Получено:
имидазол-2-ил)- 1- пирролидинил)1-метил-2оксоэтил)карбам ат используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 751.3163 (М+Н)+.
- 360 015756
139 метил-((18)-1- (((28)-2-(5-(442- ^4. и : 1к = 1.9 минут (96%) (Условие 2);
((28)-1-((28)-2- СМДЧ ; Ь8М8: Вычислено
((метоксикарбон / : АгЖ · / для С41Н5оРзМ8Об
ил)амино)-3- 807.38; Получено:
метилбутаноил)- 807.33 (М+Н)+.
2- Получают из соединения по Н8М8: Вычислено
пирролидинил)- для С41Н5оРзМ806
1Н-имидазол-5- Примеру 135 (вместо 807.3805;
ил)-4- соединения по Примеру Получено:
бифенилил)-4- 148е) и Подвески-51, 807.3773 (М+Н)+.
(трифторметил)- используя
1Н-имидазол-2- экспериментальные
ил)-Г условия, представленные
пирролидинил)к арбонил)-2метилпропил)кар бамат в Примере 148.
140 (18)-2-((28)-2-(5- О ΐκ = 1.6 минут
(442-((28)-1- (95%) (Условие 2);
((28)-2- Ь8М8: Вычислено
(диэтиламино)-2- для С51Н58РзМ8О2
фенилацетил)-2- 871.46; Получено:
пирролидинил)- 871.48 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- Н8М8: Вычислено
ил)-4- Получают из соединения по для С51Н58Рз148О2
бифенилил)-4- 871.4635;
(трифторметил)- Примеру 135 (вместо Получено:
1Н-имидазол-2- соединения по Примеру 871.4647 (М+Н)+.
ил)-1- 148е) и Подвески-2,
пирролидинил)- используя
М,М-диэтил-2- экспериментальные
оксо-Г условия, представленные
фенилэтанамин в Примере 148.
- 361 015756
141 метил-(( 18)-1 - циклопропил-2- ((28)-2-(5-(4-(2- 4.0 ν 1к = 1.8 минут (96.9%) (Условие 2);
((28)-1-((28)-2- А: : /7 ЬКМЗ: Вычислено
циклопропил-2- < / 77- ' 7 - ДЛЯ С41Н4бРзН8Об
((метоксикарбон 803.35; Получено:
ил)амино)ацетил 803.35 (М+Н)+.
)-2- НК.М8: Вычислено
пирролидинил)- Получают из соединения по для С41Н4бРзМ8Об
1и „-г, с ш-импдозил-л- 11 римеру____.135_____(вместо ола алии.
ил)-4- соединения по Примеру Получено:
бифенилил)-4- 148е) и Подвески-54Ь, 803.3507 (М+Н)+.
(трифторметил)- используя
1Н-имидазол-2- экспериментальные
ил)-1- условия, представленные
пирролидинил)- 2- оксоэтил)карбам ат в Примере 148.
142 метил-((18,2К)- б-' / . у.·· . А: . : Нт· 2. 0 О ' ·· : ..... ΐκ = 1-8 минут
2-метокси-1- / . / '· ' ' (92%) (Условие 2);
(((28)-2-(5-(4'-(2- ГшХх' X'· 7 ЬК.М8: Вычислено
((28)-1- ; Ν ΧΧγ 7 - · для С41Н5оРзМ808
(Ν- 839.37; Получено:
(метоксикарбони 7'5) 7.70/χ 839.30 (М+Н)+.
л)-О-метил-Ь- /—7 ί -777- 7 7 Х-7' 7°/ -·7 НКМ8: Вычислено
треонил)-2- Получают из соединения по для С41Н50РзК8О8
пирролидинил)- Примеру 135 (вместо 839.37О4;
4- соединения по Примеру Получено:
(трифторметил)- 148е) и Подвески-86, 839.3677 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- используя
ил)-4- экспериментальные
бифенилил)-1Н- условия, представленные
имидазол-2-ил)- 1пирролидинил)к арбонил)пропил) карбамат в Примере 148.
- 362 015756
142. метил-((18)-2- -X -/ -+Х+-77- . : 1к = 1.69 минут
((28)-2-(5-(4'-(2- (100%)(Условие
((18)-1-((Ν- САДр. 2);
(метоксикарбони ЬК.М8: Вычислено
л)-Ь- //+' для СзбИдгРэИзОб
аланил)(метил)а 739.32; Получено:
мино)этил)-1Н- 739.31 (М+Н)+.
имидазол-5-ил)- Получают из соединения по НВ.М8: Вычислено
4-бифенилил)-4- Примеру 135. (вместо ДЛЯ С3бН42РзН8О6
(трифторметил)- соединения по Примеру 739.3179;
1Н-имидазол-2- 148е) и Подвески-52, Получено:
ил)-1- используя 739.3195 (М+Н)+.
пирролидинил)- экспериментальные
1-метил-2- условия, представленные
оксоэтил)карбам ат в Примере 148.
143 бензил-(28)-2-(5- х-Хд р 1к = 1.9 минут
(н Ч2,-Ц4,О)-1-Л1Ч- (уодо) (у слиьие
(метоксикарбони 7Х/СМЖ+7 77 +<+ ЬКМ8: Вычислено
л)-Ь-аланил)-2- для СдоНиРз^Сф
пирролидинил)- ..... 756.31; Получено:
4- 756.19 (М+Н)+.
(трифторметил)- О НВ.М8: Вычислено
1Н-имидазол-5- Получают из соединения по ДЛЯ СдоВЬцРз^Оэ
ил)-4- Примеру 136 (вместо 756.3121;
бифенилил)-1Н- соединения по Примеру Получено:
имидазол-2-ил)- 148е) и Подвески-52, 756.3127 (М+Н)+.
1- используя
пирролидинкарб экспериментальные
оксилат условия, представленные в Примере 148.
144 ЬСМ8: СзгНзбРзМуОз
-к - Получено:
622(М+Н)+.
С : Ж:
Получают из соединения по Примеру 143 (вместо соединения по Примеру 152§-8), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152Ϊ-1.
- 363 015756
145 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4+(2((28)-1-((28)-2- Ж к 9 1к = 1.7 минут (93%) (Условие 2); ЬЕМ8: Вычислено
(диэтиламино)-2- ДЛЯ θ44Η50Ρ3Ν8θ4
фенил ацетил)-2- Аг 811.39; Получено:
пирролидинил)- 811.34 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- Н8М8: Вычислено
ил)-4- Получают из соединения по ДЛЯ С44Н50РзН8О4
бифенилил)-4- Примеру 144 (вместо 811.3907;
(трифторметил)- соединения по Примеру Получено:
1Н-имид азол-2- 148е) и Подвески-2, 811.3913 (М+Н)+.
ил)-1- используя
пирролидинил)- экспериментальные
1-метил-2- условия, представленные
оксоэтил)карбам ат в Примере 148.
146 метил-(( 18)-2- Λ/О- 9+ +-7- .:. ίκ = 1.82 минуты,
((28)-2-(5-(4-(5- - 6 97:+ (98%) (Условие 2);
(2-((28)-1-((28)- + :(9)9:, + ' + Ь8М8: Вычислено
2- Л ,. ДЛЯ С45Н44РзМ1оОб
((метоксикарбон 9 . 7 ; 7,ц^9>.70 ++: 877.34; Получено:
ил)амино)-2- + / + , 877.29 (М+Н)+.
фенил ацетил)-2- : 0 Н8М8: Вычислено
пирролидинил)- Получают из соединения по ДЛЯ θ45Η44Ρ3Ν10θ6
1Н-имидазол-5- 877.3397;
ил)-2- Примеру 134. (в Получено:
пиримидинил)фе χηνιννχν νυ νΑζιχινχιηΛ ιιν 877.3403 (М+Н) 7
нил )-4- Примеру 148е) и Подвески-
(трифторметил)- 4, используя
1Н-имидазол-2- экспериментальные
ил)-1- условия, представленные
пирролидинил)- 2-оксо-1фенилэтил)карба в Примере 148
мат
- 364 015756
147 (1К)-2-((28)-2-(5- О 1к = 1.58 минут
(4-(5-(2-((28)-1- о г° у. (97%) (Условие 2);
((2К)-2- ХМХ ЬКМ8: Вычислено
(диэтиламино)-2- для СдэНббРзМщОг
фенил ацетил)-2- АДуч / хх 873.44; Получено:
пирролидинил)- 873.40 (М+Н)+.
ΙΗ-имид азол-5- ΗΚ.Μ8: Вычислено
ил)-2- для СдэНббРзМюОз
пиримидинил)фе Получают из соединения по 873.4540;
нил)-4- Примеру 134. (вместо Получено:
(трифторметил)1Н-имидазол-2- ил)-1- пирролидинил)М,М-диэтил-2оксо-1фенилэтанамин соединения по Примеру 148е) и Подвески-2, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 873.4536 (М+Н)+.
148 метил-((18)-1- = 1.85 минут
/-» /е· /л «ЛА :. г г (уууо) (условие ζ),
Мр : ' ' ' '
(2-((28)-1-((28)- ЕКМ8: Вычислено
2- для Сз9Н48рзМ1оОб
((метоксикарбон Хдд 809.37; Получено:
ил)амино)-3метилбутаноил)- 809.37 (М+Н)+. НВ.М8: Вычислено
2- Получают из соединения по для СздНдйРзМюОб
пирролидинил)- Примеру 134. (в 809.3710;
4- вместо соединения по Получено:
(трифторметил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидинил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)к арбонил)-2метилпропил)кар бамат Примеру 148е) и Подвески51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 809.3683 (М+Н)+.
- 365 015756
149 метил-(( 18)-1 циклопропил-2- 1к = 1.75 минут (100%)(Условие
((28)-2-(5-(4-(5- 2);
(2-((28)-1-((28)- Ь8М8: Вычислено
2-циклопропил- ДЛЯ Ο39Η44Ρ3Νι0Ο6
2- 40 44/4 805.34; Получено:
((метоксикарбон 805.34 (М+Н)+.
ил)амино)ацетил Получают из соединения по Н8М8: Вычислено
)-2- Примеру 134. (вместо для СзэНиВзПюОб
пирролидинил)- соединения по Примеру 805.3397;
1Н-имидазол-5- 148е) и Подвески-8Ак, Получено:
ил)-2- используя 805.3384 (М+Н)+.
пиримидинил)фе экспериментальные
нил)-4- условия, представленные
(трифторметил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)о в Примере 148
оксоэтил)карбам ат
150 метил-(( 18)-2- ((25)-2-(5-(4-(5- •' дада : · + - ίκ = 1.61 минут (94%) (Условие 2);
(2-((28)-1-(14- Ь8М8: Вычислено
(метоксикарбони //++./+ для СззНдоРзМюОб
л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)- //Уда 753.31; Получено: 753.31 (М+Н)+.
1Н-имид азол-5- НКМ8: Вычислено
ил)-2- Получают из соединения по для СззЩоРзИюОб
пиримидинил)фе Примеру 134. (вместо 753.3084;
нил)-4- соединения по Примеру Получено:
(трифторметил)- 148е) и Подвески-52, 753.3099 (М+Н)+.
Ш-имид азол-2- используя
ил)-1- экспериментальные
пирролидинил)- условия, представленные
1-метил-2оксоэтил)карбам аг в Примере 148
151 (28)-1-((28)-2-(5- 1к = 1-41 минут
(4-(5-(2-((28)-1- (92%) (Условие 2);
((28)-2- (диэтиламино)пр 44449/)//0(^+/(4/4 ЬКМ8: Вычислено ДЛЯ 039Η52Ρ3Νιοθ2
опаноил)-2пирролидинил)- 749.42; Получено:
1Н- Получают из соединения по Примеру 134. (
имидазол-5-ил)- вместо соединения по 749.37 (М+Н)+.
2- Примеру 148е) и Подвески- Н8М8: Вычислено
пиримидинил)фе 100 используя ДЛЯ Сз9Н52Рз0оО2
нил )-4- экспериментальные 749.4227;
(трифторметил)- условия, представленные Получено:
1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)Ν,Ν-диэтил-!оксо-2- в Примере 148 749.4223 (М+Н)+.
пропанамин
- 366 015756
Условие 1:
ЬСМ8 условия: Рйепотепех-Ьипа 4.6 х 50 мм 810, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 4 мин Время окончания, 4 мл/мин, 220 нм, А: 10% МеОН-90%Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота; В: 90% МеОН-10%Н2О-0.1% трифторуксусная кислота
Условие 2:
ЬСМ8 условия: Рйепотепех-Ьипа 4.6 х 50 мм 810, от 0 до 100%>В в течение более 2 мин 3 мин Время окончания, 4 мл/мин, 220 нм, А: 10% МеОН-90%Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота; В: 90% МеОН-10%Н2О-0.1% трифторуксусная кислота
Пример 12.
(28)-2-( 1-(4-Бромфенил)-3-этокси-1,3-диоксопропан-2-ил) 1 -трет-бутил пирролидин-1,2дикарбоксилат
Этил-3-(4-бромфенил)-3-оксопропаноат (15 г, 55 ммоль) растворяют в СН2С12 (600 мл) и добавляют свежеперекристаллизованный ΝΒ8 (9.8 г, 55 ммоль), после чего полученный раствор перемешивают в течение 18 ч. Реакционную смесь промывают раствором КаНСО3, рассолом и сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют, что дает остаток, который не очищают. Этил-2-бром-3-(4-бромфенил)-3оксопропаноат (16.5 г, 48 ммоль) и Ν-Вос-Е-пролин (10 г, 48 ммоль) помещают в ацетонитрил (450 мл), добавляют основание Ханига (16 мл, 95 ммоль) и полученный раствор перемешивают в течение 18 ч. Растворитель удаляют с помощью упаривания на роторе и остаток помещают в этилацетат, промывают 0.1Ν раствором НС1 и рассолом.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ 7.95 (д, 1= 8.4 Гц, 2Н), 7.79 (д, 1= 8.4 Гц, 2Н), 6.68-6.65 (м, 1Н), 4.39-
4.30 (м, 1Н), 4.21-4.12 (м, 2Н), 2.27-2.21 (м, 1Н), 2.0-1.95 (м, 1Н), 1.90-1.76 (м, 2Н), 1.39 (с, 2Н), 1.31 (с, 9Н), 1.11 (т, 1 = 7.3 Гц, 3Н).
ЬКМ8: Вычислено для С21Н26ВгКО7 484.09; получено: 410.08 (М+Н)+.
Пример 15. (8)-этил-5-(4-бромфенил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-
4-карбоксилат
В автоклав объемом 1 л загружают (28)-2-(1-(4-бромфенил)-3-этокси-1,3-диоксопропан-2-ил) 1трет-бутилпирролидин-1,2-дикарбоксилат 12 (7 г, 35 ммоль) и 11 г ХН4ОЛС в 125 мл ксилола и реакци онную смесь нагревают при температуре 140°С в течение 3.5 ч. После охлаждения, раствор распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой концентрируют и полученный остаток наносят на В1о1аде 40т силикагельный картридж и элюируют с помощью 20-100% градиента смеси этилацетат/гексан, что дает 3 г (45%).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 12.75 (широкий. с, 7.82), (широкий, с, 2Н), 7.50 (д, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 4.964.92 (м, 1Н), 4.23 (кв., 1 = 6.6 Гц, 2Н), 3.68-3.50 (м, 1Н), 3.40-3.32 (м, 1Н), 2.19-2.15 (м, 1Н), 1.99-1.89 (м, 3Н), 1.48/1.13 (с, 9Н), 1.23 (т, 1 = 7.3 Гц, 3Н).
ЬКМ8: Вычислено для С21Н26ВгК3О4 464.12; получено: 464.15 и 466.15 (М+Н)+.
Пример 17. (8)-трет-бутил-2-(5-(4-бромфенил)-4-(метилкарбамоил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин1-карбоксилат
л (8)-Этил-5-(4-бромфенил)-2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-4-карбоксилат (1 г, 2.1 ммоль) растворяют в 2М растворе метиламина в МеОН (35 мл) и нагревают в автоклаве при температуре 70°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток наносят на Вкйаде 25т силикагельный картридж и элюируют с помощью 10-100% градиента смеси этилацетат/гексан, что дает 556 мг (57%).
1Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О0) δ 12.5 (широкий.с, 1Н), 7.86-7.82 (м, 1Н), 7.77 (д, 1 = 8.4 Гц, 2Н), 7.61
- 367 015756 (д, 1 = 8.7 Гц, 2Н), 4.83-4.70 (м, 1Н), 3.69-3.52 (широкий.с, 1Н), 3.42-3.32 (м, 1Н), 2.71 (д, 4.8 Гц, 3Н), 2.301.78 (м, 4Н), 1.19-1.14 (м, 9Н).
ШМ8: Вычислено для С20Н26ВгК4О3 449.12; получено: 449.15 и 451.14 (М+Н)+.
Пример Л1.а.
Соединение по примеру 19 (Ь1 г, 1.58 ммоль) помещают в этанол (60 мл), добавляют 28% концентрированный раствор гидроксида аммония (10 мл) и реакционную смесь нагревают в автоклаве при температуре 75°С в течение 48 ч. Растворитель удаляют с помощью упаривания на роторе и остаток помещают в этилацетат и промывают водой, рассолом. Концентрация и применение 25 М Вю1аде картриджа при градиенте элюирования 10-100% смеси этилацетат/СН2С12, дает соединение по примеру Л1.а 90 мг (8.5%) с регенерацией исходного продукта по примеру 19 696 мг (63%).
Пример 132. (8)-трет-бутил-2-(5-(4-бромфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат
3-(4-Бромфенил)-3-(2,2-диметилгидразоно)-1,1,1-трифторпропан-2-он (2.0 г, 6.2 ммоль) суспенди руют в 5Ν раствор серной кислоты (60 мл) и нагревают при температуре 45°С в течение 6 ч. Температуру повышают до 85°С в течение 2 ч и при охлаждении образуется осадок. Указанный продукт, который выделяют фильтрацией, дает 1-(4-бромфенил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-дион 1.6 г (92%) в виде твердого вещества желтого цвета. Дион (1.6 г, 5.7 ммоль) помещают в метанол (30 мл), добавляют Ν-Цретбутоксикарбонил)-Ь-пролиналь (1 г, 5.0 ммоль), а затем добавляют 28% раствор гидроксида аммония (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, выливают на дихлорметан (200 мл), промывают водой и сушат Мд8О4. Фильтрование, концентрация и применение 40 М Вю1аде картриджа, градиент элюирования 5% -30% смеси этилацетат/гексан, дает соединение по примеру 132. 1.3 г (50%).
'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с1„) δ 12.88 (широкий.с, 1Н), 7.72 (д, I = 8.4 Гц, 2Н), 7.39 (д, I = 8.0 Гц, 2Н), 4.84-4.70 (м, 1Н), 3.57-3.49 (м, 1Н), 3.39-3.29 (м, 1Н), 2.31-2.20 (м, 1Н), 1.98-1.78 (м, 3Н), 1.39/1.13 (м, 9Н).
Ь8М8: Вычислено для С19Н20ВгТ3^О2 458.07; получено: 458.06 и 460.06 (М-Н)-.
Н8М8: Вычислено для С19Н22ВгТ3^О2 460.0847; получено: 460.0866 и 462.0840 (М+Н)+.
- 368 015756
Часть О
Пр. номер Наименование соединения Структура **Данные
ϋΐ г · уЧ /° Вг—С ''Вг Получают из 1-(4бром-2фторфенил)этанона (Уепбог: МагеЬакоп 50043), используя условия броминирования, представленные в Примере ϋ5. ΐκ = 2.65 минут (86.7%) ЬСМЗ: Вычислено для С8Н15ВгРО 296.88; Получено: 296.91 (М+Н)+.
Ό2 -¼. Р Получают из 1-(4хлор-2,5бфторфенил)этанона (Уепбог: Оаку/ооб ргосккГз, 001626), используя условия броминирования, представленные в Примере Ό5. ΐκ = 2.66 минут (80%) ЬСМЗ: Вычислено для С8Н4ВгС1РО 270.92; Получено: Νϋ (М+Н)+.
ϋ3 Же о— Получают из 2-бром-1(5-бром-2метоксифенил)этанона (АпбегзИ е1 а1., ЗупЙ1. Сотт. 2000, 30 (12), 2091-98), используя условия броминирования, представленные в Примере Ώ5. ΐκ = 2.57 минут (95%) ЬСМЗ: Вычислено для С9Н9ВгО2 228.99; Получено: 229.00 (М+Н)+.
- 369 015756
ϋ4 — Получают из соединения по Примеру ϋ1 и СВг-Ь-пролина (вместо Вос-Ь-пролина) используя экспериментальные условия, представленные Βϋ5. 1к = 2.38 минут (95.0%) ЙКМ8: Вычислено для С19Н2О79ВгРМ3О2 444.07; Получено: 444.04 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для СЛдИго^ВгРЕЕОг 444.0721; Получено: 444.0736 (М+Н)+
ϋ5 η Вг Ч/Чн У=° р 4 Эксперементальные условия представлены в Примере Ό5 1к = 2.27 миуты, (95%) ЬКМ8: Вычислено для С18Н22ВгРЫ3О2 410.09 и 412.08; Получено: 410.08 и 412.08 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Π8Η22 79ΒγΡΝ3Ο2 410.0879; Получено: 410.0893 (М+Н)+.
ϋ6 в, О ΟΆ )=° 0 Получают из соединения по Примеру Ώ3 (вместо соединения по Примеру ϋΐ), используя экспериментальные условия, представленные в Примере Ώ5. 1к = 2.26 минут (95%) ЬКМ8: Вычислено для С19Н25ВгМзО3 422.11 и 424.11; Получено: 422.10 и 424.10 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для Οι9Η2579ΒγΝ3Ο3 422.1079; Получено: 422.1089 (М+Н)+.
- 370 015756
ϋ7 С1-0УА/|н )=о -( о р Р' Получают из соединения по Примеру Ό2 (вместо соединения по Примеру ϋΐ), используя экспериментальные условия, представленные в прилагаемом эксперименте. = 2.28 минут (95%) ЬКМ8: Вычислено для С18Н21С1Р2М3О2 384.13; Получено: 384.13 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено для С18Н21С1Р2М3О2 384.1290; Получено: 384.1301 (М+Н)+.
ϋ8 = 2.62 минуты, (50%) и 1.95 минут (~50%о, бороновая кислота)
Получаюи из соединения по Примеру ϋ5 (вместо соединения по Примеру 1Ь), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 1, Стадия с. ЕК.М8: Вычислено для С24Нз4ВРМзО4 458.26; Получено: 458.23 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для С24Нз4ВРМзО4 458.2626; Получено: 458.2610 (М+НГ-
ϋ9 трет-бутил(28)-2-(4(4'-(2-((28)-1(третбутоксикарбонил )-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4метокси-3бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинкарб оксилат XV а |Сх0н Получают из соединения по Примеру ϋ6 (вместо соединения по Примеру 152е-1) и соединения по Примеру 1с, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152§-1. ΐκ = 2.28 минут (95%) ЬКМ8: Вычислено для С37Н47ПбО5 655.36; Получено: 655.37 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для σ37Η47Ν605 655.3608; Получено: 655.3627 (М+Н)+.
- 371 015756
ϋΙΟ ди-тирет-бутил- Λ 1к = 2.21 минут
(28,2’8)-2,2+((3- \ °^Ν~3 (99.2%)
φτορ-4,4'- АСА! ЬСМ8: Вычислено для
бифенилдиил)би А° 436Η44ΡΝ6Ο4 643.34;
с(1Н-имидазол- X Получено: 643.51
4,2-диил))ди(1- Получают из соединения (М+Н)+.
пирролидинкарб по Примеру ϋ5 НКМ8: Вычислено
оксилат) (вместо соединения по Примеру 152е-1) и соединения по Примеру 1с, используя экспериментальные условия, представленные в Пример 152§-1. ДЛЯ Ο36Η44ΡΝ6Ο4 643.3403; Получено: 643.3390 (М+Н)+.
ϋΐΐ «фехи-бутил- Ύ 1к = 2.24 минуты,
(28)-2-(4- „ о=< (95%)
(4+/2-628)-1- . ж А\ /+а >=° р к ΕΒ.Μ8: Вычислено лля
(трет- С3бН4зР2М6О4 661.33;
бутоксикарбонил )-2- Получено: 661.35 (М+Н)+.
пирролидинил)- Получают из соединения НКМ8: Вычислено
Ш-имид азол-5- по Примеру ϋ7 Для
ил)-2,5- (вместо соединения по С3бН4зР2МбО4
дифтор-4- Примеру 152е-1) и 661.3314; Получено:
бифенилил)-1Н- соединения по Примеру 661.3336
имид азол-2-ил)1пирролидинкарб оксилат 1с используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152§-1. (М+Н)+.
ϋ12 ди-птрет-бутил- Ж Ч........+++Ж о 1к = 2.20 миуты, (95%)
(28,2'8)-2,2+ :ЧЧЧ: /04-.6^ ’ °^Ν ЬКМ8: Вычислено для
((3,3'-дифтор- С3бН4зР2М6О4 661.33;
4,4'- : : Ч^О :. ;: : : : Р Получено: 661.22
бифенилдиил)би к· <./'·<· (М+Н)+.
с(1Н-имидазол- Получают из соединения НВ.М8: Вычислено
5,2-диил))ди(1- по Примеру Ό5 ДЛЯ
пирролидинкарб (вместо соединения по С3бН4зР2МбО4
оксилат) Примеру 152е-1), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 153а-1. 661.3314; Получено: 661.3307 (М+Н)+-
- 372 015756
ϋ13 трет-бутил- . · А А = 2.27 миуты, (95%)
(28)-2-(5- р 0=\ ЬКМ8: Вычислено для
(2-(4-(2-((28)-1- С34Н42Р0О4 645.33;
(трет- Получено: 645.34
бутоксикарбонил о 0 (М+Н)+.
)-2- НВ.М8: Вычислено
пирролидинил)- 1Н-имидазол-4- Получают из соединения по Примеру ϋ 8 для Сз4Н42р0О4
ил)-3фторфенил)-5- (вместо соединения Примеру 1с) и 152Ь-1 по 645.3313; Получено: 645.3323
пиримидину 1)- используя (М+Н)+.
1Н-имидазол-2- экспериментальные
ил)-1- условия,
пирролидинкарб оксилат представленные в Пример 152§-1.
ϋ14 трет-бутил- + 8 . 8 : Ον 1к = 2.26 миуты, (95%)
(28)-2-(4-(4'-(2- ЬКМ8: Вычислено для
((28)-1- >=° С39Н42рЫбО4 677.33;
((бензилокси)кар Получено: 677.33
бонил)-2- А : (М+Н)+.
пирролидинил)- Получают из соединения НК.М8: Вычислено
1Н-имидазол-5- по Примеру ϋ5 для Ο39Η42ΡΝ6Ο4
ил)-3-фтор-4- (вместо соединения по 677.3252; Получено:
бифенилил)-1Н- Примеру 152е-1) и 677.3278
имидазол-2-ил)- 1- соединения по Примеру 1-5с, используя (М+Н)+.
пирролидинкарб экспериментальные
оксилат условия,
представленные Примере 152§-1. в
ϋ15 трет-бутил- СЪо 1к = 2.36 миуты,
(28)-2-(4- \ н°5- (97.3%)
(4-(2-((28)-1- Ι3Κ.Μ8: Вычислено для
((бензилокси)кар = у=он 8 8 р8 .: 8 039Η4ΐΡ2Ν604 695.32;
бонил У Получено: 695.33
)-2- Получают из соединения (М+Н)+.
пирролидинил)- по Примеру ϋ 8 НКМ8: Вычислено
1Н-имидазол-5- (вместо соединения по ДЛЯ
ил)-3,3'- Примеру 1с) и Сз9Н41Р2МбО4
дифтор-4- соединения по Примеру 695.3157; Получено:
бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1- Ό4, используя экспериментальные 695.3151 (М+Н)+.
условия,
пирролидинкарб представленные в
оксилат Примере 152§-1.
- 373 015756
ϋ16 /ире/я-бутил- (28)-2-(5- ΐκ = 2.16 минут (91.0%)
(3-φτορ-4'-(2- Ь8М8: Вычислено для
((28)-1-((28.)-2- (24ιΗ45ΡΝ7θ5
((метоксикарбон ил)амино)-2- 7=° . к 734.35; Получено: 734.36
фенилацетил)-2- Получают из соединения (М+Н)+.
пирролидинил)- по Примеру ϋ21 НКМ8: Вычислено
1 Н-имидазо л-5- (вместо соединения по ДЛЯ
ил)-4- Примеру 148е) и Ο41Η45ΡΝ7Ο5
бифенилил)-1Н- Подвески-4, используя 734.3466; Получено:
имидазол-2-ил)- экспериментальные 734.3474
1- условия, (М+Н)+.
пирролидинкарб представленные в
оксилат Примере 148.
Э17 трет-бутил- : ... О ΐκ = 1.95 минут (95%)
(28)-2-(5-(4-(2- . ::: . ; . ':' . : . ' ’ . . . — ЬКМ8: Вычислено для
((28)-1-((28.)-2- >о Λ / О..... . . . · .. С4зН51РМ7О3
(диэтиламино)-2- 732.40; Получено:
фенил ацетил)-2- 732.44
пирролидинил)- (М+Н)+.
ΙΗ-имид азол-5- Получают из соединения НВ.М8: Вычислено
ил)-3-фтор-4- по Примеру 021 (вместо для С4зН51РМ70з
бифенилил)-1Н- соединения по Примеру 732.4037; Получено:
имидазол-2-ил)- 148е) и 732.4065
1- Подвески-2, используя (М+Н)+.
пирролидинкарб экспериментальные
оксилат условия,
представленные в Примере 148.
ϋ18 трет-бутил- Ч..Н ΐκ = 2.14 минуты,
(28)-2-(5- р 0 N (95%)
(3-фтор-4'-(2- ЬКМ8: Вычислено для
((28)-1-(Ν- Сз8Н47РН7О5 700.36;
(метоксикарбони к ; / Получено: 700.37
л)-Ь-валил)-2- Получают из соединения (М+Н)+.
пирролидинил)- по Примеру ϋ21 (вместо НВМ8: Вычислено
Ш-имид азол-5- соединения по Примеру ДЛЯ
ил)-4- 148е) и Подвески-1, ϋ38Η47ΡΝ705
бифенилил)- 1Н- используя 700.3623; Получено:
имидазол-2-ил)- экспериментальные 700.3596
1- условия, (М+Н)+.
пирролидинкарб представленные в
оксилат Примере 148.
- 374 015756
Ώ19 итре/и-бутил(28)-2-(5-(3,3дифтор-4'-(2((28)-1-((28.)-2((метоксикарбон ил)амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинкарб оксилат
Получают из соединения по Примеру Ό22 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148.
= 2.23 минуты, (95%)
ЕК.М8: Вычислено для С41Н44р2М7О5 752.34; Получено: 752.35 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для
С41Н44р2^О5
752.3372; Получено: 752.3385 (М+Н)+.
Э20 ϋ21 трет-бутил(28)-2-(5-(3,3дифтор-4'-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-валил)-2пирролидинид)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинкарб оксилат________ трет-бутил(28)-2-(5-(32пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинкарб оксилаттриацета т ·
Получают из соединения по Примеру 022 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148.
Ιβ = 2.16 минут (90%) ЬКМ8: Вычислено для СзйВДШОз 718.35; Получено: 718.36 (М+Н)+.
НК.М8: Вычислено
ДЛЯ
СздНдбРгЧОз
718.3528; Получено: 718.3505 (М+Н)+.
Получают из соединения по Примеру Ό14 (вместо соединения по Примеру 152§-8), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 1521-1.
= 1.94 миуты, (95%) ЬКМ8: Вычислено для 70· л -•-□и* * ’и ·“·' ι
Получено: 543.30. НКМ8: Вычислено
ДЛЯ
Сз1НзбРМ6О2 543.2884; Получено: 543.2872 (М+Н)+.
- 375 015756
Ό22 трет-бутил- = 2.14 минуты,
(28)-2-(5-(3,3+ С/» 9? (=< к Г (95%)
дифтор-4+(2- О . ПКМ8: Вычислено для
((28)-2- ь 5 + % : .· + + С31Нз5р2Н6О25б1.28;
пирролидинил)- Получают из соединения Получено: 561.29
1Н-имидазол-5- по Примеру Ό15 (М+Н)+.
ил)-4- (вместо соединения по ΗΚ.Μ8: Вычислено
бифенилил)-1Н- Примеру 152§-8), для
имидазол-2-ил)- используя Сз1Н35р2МбО2
1- экспериментальные 561.2790; Получено:
пирролидинкарб условия, 561.2766
оксилат представленные в Пример 152М. (М+Н)+.
Ό23 метил-((1К)-2- '...+ 8 о=Гн 1к = 1 -90 минут (94%)
((28)-2-(5-(3+ ЬКМЗ: Вычислено для
фтор-4+(2- Сз6Н37РК7Оз
((28)-2- θ Ί*. 634.29; Получено:
пирролидинил)- Получают из соединения по Примеру ϋ16 (вместо 634.29
1Н-имидазол-5- ил)-4- (М+Н)+. НКМ8: Вычислено
бифенилил)-1Н- соединения по Примеру ДЛЯ
имидазол-2-ил)- 152]-27), используя С3бНз7рН70з
1- экспериментальные 634.2942; Получено:
пирролидинил)- условия, 634.2948
2-оксо-1- представленные в (М+Н)+.
фенилэтил)карба Примере 152к-1.
мат
Ό24 метил-((18)-1- ΐκ = 1.89 минут (95%)
(((28)-2-(5-(3+ Р 0=^ ΙΉΜ8: Вычислено для
фтор-4+(2-((28)- СззНзэР^ОзбОО.31;
2- Получено: 600.32
пирролидинил)1Н-имидазол-5- получают из соединения по Примеру ϋ18 (вместо (М+Н)+. НК.М8: Вычислено
ил)-4- бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1- соединения по Примеру 152ф27), используя экспериментальные условия, для С3зНз9рМ7О3 600.3098; Получено: 600.3121
пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил) карбаматат представленные в Примере 152к-1. (М+Н)+.
- 376 015756
ϋ25 ( 1Κ)-Ν,Ν-λη3ίήπ- 2-((28)-2-(5-(3- ίκ = 1-72 миуты, (90%) ЬКМ8: Вычислено для
φτορ-4'-(2-((28)- СзвНдзР^О 632.35;
2- Получено: 632.36
пирролидинил)- Получают из соединения (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- НКМ8: Вычислено
ил )-4- по Примеру ϋ17 (вместо ДЛЯ
бифенилил)-1 Η- соединения по Примеру СзЛРад
имидазол-2-ил)- 152)-27), используя 632.3513; Получено:
1- экспериментальные 632.3527
пирролидинил)- условия, (М+Н)+.
2-оксо-1- представленные в
фенилэтанамин Примере 152к-1.
Ό26 метил-((18)-1- ίκ = 1.96 миуты, (95%)
(((28)-2-(5-(3,3’- 7 \__/ \/ ЬКМ8: Вычислено для
дифтор-4'-(2- ΗΝΙ<·(· : У г СззН38Г2П7Оз618.30;
((28)-2- Получено: 618.31
пирролидинил)- Получают из соединения (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- НВ.М8: Вычислено
ил)-4- по Примеру Э20 (вместо ДЛЯ
бифенилил)-1Н- соединения по Примеру СззНз8Р2Ы7Оз
имидазол-2-ил)- 152)-27), используя 618.3004; Получено:
1- экспериментальные 618.3024
пирролидинил)ка условия, (М+Н)+.
рбонил)-2- представленные в
метилпропил)кар баматат Примере 152к-1.
Ώ27 метил-((1К)-2- Ν-л Ул «X? ίκ = 1.63 минуты,
((28)-2-(5-(3,3'- (уУОЧАсС (95%)
дифтор-4'- 0-° ' ΗΝ*< : . ’ · + ' .· но ЬК.М8: Вычислено для
(2-((28)-2- СзбНзбР2М7Оз652.28;
пирролидинил)- Получают из соединения Получено: 652.29
1Н-имидазол-5- ил)-4- по Примеру ϋ19 (вместо (М+Н) . НК.М8: Вычислено
бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)- соединения по Примеру 152)-27), используя ДЛЯ СзбНзбР2М7Оз
1- эксн еримен ι альные условия, представленные в Примере 152к-1. 652.2848; Получено:
пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил) карбамат 652.2858 (М+Н)+.
- 377 015756
ϋ28 5,5'-(4-метокси- = 1.53 минуты,
3,4'- (98.2%)
бифенилдиил)би ЬК.М8: Вычислено для
с(2-((28)-2- Αν С27Н3МО 455.26;
пирролидинил)- Получено: 455.26
1Н-имидазол) Получают из соединения (М+Н)+.
по Примеру Ό9 (вместо НКМ8: Вычислено
соединения по Примеру ДЛЯ
152/27), используя экспериментальные условия, представленные Примере 152к- 1. в С27Н31МбО 455.2559; 455.2576 (М+Н)+. Получено:
ϋ29 5,5'-(3-фтор-4,4'- \ Η ΗΝ-·, = 1.55 минут (95%)
бифенилдиил)би ЬКМЗ: Вычислено для
с(2-((28)-2- Α-νη н <226Η2.ΙΡΝ6
пирролидинил)- Получают из соединен ИЯ 443.24; Получено:
1Н-имидазол) по Примеру 10 (вместо 443.24
тетраацетат соединения по Примеру (М+Н)+.
152/27), используя НКМ8: Вычислено
экспериментальные ДЛЯ
условия, СгбНгЛНМб
представленные Примере 152к-1. в 443.2359; 443.2371 (М+Н)+. Получено:
ϋ30 а N ^3 1« = 1.72 минуты,
4-νη н ( Ν (77.5%)
ЬКМ8: Вычислено для
Получают из соединения ο26η27β2ν6 461.23;
по Примеру Ώ12 (вместо Получено: 461.25
соединения по Примеру (М+Н)+.
152)-27), используя НКМ8: Вычислено
экспериментальные ДЛЯ
условия, С2бН27Р2М6
представленные в 461.2265; Получено:
Примере 152к-1. 461.2272 (М+Н)+.
- 378 015756
Ώ31 5,5'-(2,5-дифтор4,4'бифенилдиил)би с(2-((28)-2пирролидинил)1Н-имидазол) Получают из соединения по Примеру Ы1 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1. ίκ. = 1.67 миуты, (95%) ЬКМЗ: Вычислено для ε26Η27Ρ2Ν6 461.23; Получено: 461.23 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ Ο26Η27Ρ2Ν6 461.2265; Получено: 461.2287 (М+Н)+.
ϋ32 2-(3-фтор-4-(2((28)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5-(2- ((28)-2- пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)пиримидин У Получают из соединения по Примеру Ώ13 (вместо соединения по Примеру 152)-27), используя экспериментальные условия, представленные в Примере 152к-1. ίκ. = 1.63 минуты, (95%) ЬКМЗ: Вычислено для ϋ24Η26ΡΝ8 445.23; Получено: 445.23 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Ο24Η26ΡΝ8 445.2264; Получено: 445.2268 (М+Н)+.
ϋ33 (1К,1’К)-2,2'-((4- метокси-3,4бифенилдиил)би с(1Н-имидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил ))6ηο(Ν,Νдиметил-2-оксо1фенилэтанамин) Получают из соединения по Примеру Э28 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-1, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1.71 минут (95%) ЬКМЗ: Вычислено для С47Н5зМ8О3 777.42; Получено: 777.41 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для 047Η53Ν803 777.4241; Получено: 777.4254 (М+Н)+.
ϋ34 диметил-((4метокси-3,4'бифенилдиил)би с(1Н-имидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил ((1К)-2-оксо-1фенил-2,1этандиил)))биска рбамат Получают из соединения по Примеру ϋ28 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 2.09 минут (95%) ЬКМЗ: Вычислено для σ47Η49Ν807 837.37; Получено: 837.34 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для Ο47Η49Ν8Ο7 837.3724; Получено: 837.3690 (М+Н)+.
- 379 015756
ϋ35 метил-(( 18)-1 (((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2Κ)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3-фтор-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар баматат Получают из соединения по Примеру ϋ25 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. ίβ· = 1.85 минут (97.2%) ЬКМ8: Вычислено для С45Н54ВМ8О4 789.43; Получено: 789.43 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для Ο45Η54ΡΝ8Ο4 789.4252; Получено: 789.4225 (М+Н)+.
ϋ36 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3-фтор-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)1-метил-2оксоэтил)карбам ат < - А/Хд О Получают из соединения по Примеру Э25 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. ΐκ = 1.76 минут (97.9%) ЬКМЗ: Вычислено для С4зН5оРК804 761.39; Получено: 761.26 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для 043Η5οΡΝ804 761.3939; Получено; 761.3967 (М+Н)+.
ϋ37 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролипинип)1Н-имидазол-5ил)-3-фтор-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат Получают из соединения по Примеру ϋ25 (вместо соединения по примеру 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. = 1.90 минут (98.6%) ЬК.М8: Вычислено для Ο48Η52ΡΝ8Ο4 823.41; Получено: 823.42 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено ДЛЯ Ο48Η52ΡΝ8Ο4 823.4096; Получено: 823.4102 (М+Н)+.
- 380 015756
ϋ38 метил-((1К.)-2((28 )-2-(5-(3 φτορ-4'-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат - V. : ν Жш·; Получают из соединения по Примеру И23 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1.89 минут (98.2%) ЬКМ8: Вычислено для 047Η49Ν8Ο7 763.34; Получено: 763.32 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для С41Н44РП8О6 763.3368; Получено: 763.3358 (М+Н)+.
Ό39 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Нимидазол-5-ил)3'-фтор-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат Получают из соединения по Примеру ϋ23 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-2, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. = 1-88 минут (98.7%) ЬВМ8: Вычислено для С48Н52РК8О4 823.41; Получено: 823.39 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для С48Н52РЫ8О4 823.4096; Получено: 823.4127 (М+Н)+.
Ώ41 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(3'фтор-4'-(2-((28)1-(Ν(метоксикарбони л)-Б-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар баматат 0 ' ЖДД? Получают из соединения по Примеру ϋ24 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1в = 1-82 минуты, (95.0%) ЬВМЗ: Вычислено для С38Н4бРМ8Об 729.35; Получено: 729.29 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для С38Н4бРП8О6 729.3524; Получено: 729.3523 (М+Н)+.
- 381 015756
ϋ42 метил-((18,28)- 1-(((28)-2-(5-(3- ............ г8· ίβ = 1.91 минут (94.0%)
φτορ-4'-(2-((28)- ...... X / Χ Ν 8 ЖжД Ь8М8: Вычислено для
1-(Ν- Получают из соединения σ40Η5οΡΝ807 773.38;
(метоксикарбони по Примеру ϋ24 Получено: 773.31
л)-Ь-валил)-2- (вместо соединения по (М+Н)+.
пирролидинил)- Примеру 148е) и Н8М8: Вычислено
ΙΗ-имид азол-5- Подвески-86, используя для <24οΗ5οΡΝ8θ7
ил)-4- экспериментальные 773.3786; Получено:
бифенилил)- 1Н- условия, 773.3759
имидазол-2-ил)- представленные в (М+Н)+.
1- пирролидинил)ка рбонил)-2метоксипропил)к арбамат Примере 148.
ϋ43 метил-(( 18)-1- 8 8 6ΜΎ 8 = 1.72 минуты,
(((28)-2-(5-(4'-(2- . X ы 1. . · = θΎ’Ί %--> ''х (97.6%)
((28)-1-(Ν,Ν- . : А Анн Аν Ь8М8: Вычислено для
диэтил-ϋ- X '.· X / Ο40Η52ΡΝ8Ο4 727.41;
аланил)-2- Получают из соединения Получено: 727.35
пирролидинил)- по Примеру ϋ24 (М+Н)+.
1Н-имидазол-5- (вместо соединения по Н8М8: Вычислено
ил)-3'-фтор-4- Примеру 148е) и ДЛЯ
бифенилил)- Подвески-69Ь, используя С4оН52РРГ804
1Н-имид азол-2- экспериментальные 727.4096; Получено:
ил)-1- условия, 727.4091
пирролидинил)ка представленные в (М+Н)+.
рбонил)-2метилпропил)кар баматат Примере 148.
Ό44 метил-(( 18)-1- ίκ 1.83 минуты,
(((28)-2-(5-(4-(2- (96.9%)
((28)-1-((28)-2- χ·°Ύ· £ 0 х ° х'' ЦАч-ν» д ν Й8М8: Вычислено для
(диэтиламино)-2- , : I. С45Н54РК8О4 789.43;
фенил ацетил)-2пирролидинил)- Получают из соединения по Примеру ϋ24 Получено: 789.36 (М+Н)+.
ΙΗ-имид азол-5- (вместо соединения по Н8М8: Вычислено
ил)-3'-фтор-4- Примеру 148е) и Для
бифенилил)- Подвески-2, используя С45Н54РМ8О4
1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар баматат экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 789.4252; Получено: 789.4225 (М+Н)+.
- 382 015756
Ό45 метил-((18)-2- ((28)-2-(5-(3 Ογ1,0ο. 1к = 1-69 (97.7%) минут
φτορ-4'-(2- ЬКМ8: Вычислено для
((28)-1-(Ν- Получают из соединения СзбН42рМ80б 701.32;
(метоксикарбони по Примеру Ό29 (вместо Получено: 701.30
л)-Ь-аланил)-2- соединения по Примеру (М+Н)+.
пирролидинил)- 148е) и Подвески-52, НкМ8: Вычислено
1Н-имид азол-5- используя ДЛЯ
ил)-4бифенилил)- 1Н- экспериментальные условия, СзбШгВЫйиб 701.3222; Получено:
имидазол-/-ил)- 1- представленные в /и1.э2ы
Примере 148. (М+Н)+.
пирролидинил)1-метил-2оксоэтил)карбам ат
Ό46 диметил-((3- 7//00/7/7 /'/ -0 ΐκ — 2.05 минут
фтор-4,4'- -г--- />о_ ;. θ!0ζо,. (99.9%)
бифенилдиил)би ШК.М8: Вычислено для
с(1Н-имидазол- С4бН4бР1Х80б 825.35;
5,2-диил(28)-2,1- Получают из соединения Получено: 825.35
пирролидиндиил по Примеру Э29 (вместо (М+Н)+.
((1К)-2-оксо-1- соединения по Примеру НВ.М8: Вычислено
фенил-2,1- 148е) и Подвески-4, для
этандиил)))биска используя С4бН4бРК80б
рбамат экспериментальные 825.3524; Получено:
условия, 825.3522
представленные в Примере 148. (М+Н)+.
ϋ47 (1К,ГК)-2,2'-((3- : γ СЧ//0 О = 1-72 минуты,
фтор-4,4'- (99.5%)
бифенилдиил)би 4//:; ;/4Х ЬКМ8: Вычислено для
с(1Н-имидазол- Получают из соединения по Примеру ϋ29 05οΗ58ΡΝ802 821.47;
5,2-диил(28)-2,1- пирролидиндиил Получено: (М+Н)+. 821.44
))6πο(Ν ,Ν- (вместо соединения по НКМ8: Вычислено
ДИЭТИЛ-2-ОКСО-1- Примеру 148е) и Для
фенилэтанамин) Подвески-2, используя σ5οΗ58ΡΝ8θ2
экспериментальные 821.4667; Получено:
условия, 821.4636
представленные в Примере 148. (М+Н)+.
- 383 015756
ϋ48 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)- 1-(Ν,Νдиэтил-ϋаланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3'-фтор-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат ..... -6 /МА Получают из соединения по Примеру ϋ23 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-69Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. ΐκ = 1.76 миуты, (99.7%) ЦВ.М8: Вычислено для СдзНзоЖОд 761.39; Получено: 761.27 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С4зН5оРМ804 761.3939; Получено: 761.3952 (М+Н)+.
ϋ49 метил-((18)-1циклопропил-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3-фтор-4бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2оксоэтил)карбам ат Получают из соединения по Примеру ϋ25 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-54Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1.92 минуты, (98.7%) ЬКМЗ: Вычислено для С45Н52РМ8О4 787.41; Получено: 787.36 (М+Н)+. НН.М8: Вычислено для σ45Η52ΡΝ8ο4 787.4096; Получено: 787.4074 (М+Н)+.
ϋ50 метил-((18)-1циклопропил-2((28)-2-(5-(3фтор-4'-(2- ((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-валил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- ил)-4- бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)- 1- пирролидинил)- 2оксоэтил)карбам ат Получают из соединения по Примеру Ό24 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-54Ь, используя экспериментальные условия, представленные в Примере148. 1к = 1.94 минуты, (99.0%) ЬКМЗ: Вычислено для σ4οΗ48Ρ2Ν80? 755.37; Получено: 755.32 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ С4оН48РМ8Об 755.3681; Получено: 755.3670 (М+Н)+.
- 384 015756
ϋ51 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4-(2((28)-1-(Ν,Νдиэтил-ϋаланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3'-фтор-4бифенилил)1 Н-имид азол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат Получают из соединения по Примеру ϋ23 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-69Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1-92 минуты, (98.3%) ЬКМ8: Вычислено для 043Η5οΡΝ804 761.39; Получено: 761.35 (М+Н)+. Н8МЯ8: Вычислено Для С4зН5оРЯМ804 761.3939; Получено: 761.3956 (М+Н)+.
Э52 метил-(( 18)-2((28)2-(5-(2', 5'дифтор-4'(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)1-метил-2оксоэтил)карбам ат я . °а Я мЛай а Получают из соединения по Примеру ϋ31 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1-69 минут (99.2%) ЬК-МЯЗ: Вычислено для СзбН41Р2П8О6 719.31; Получено: 719.29 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ СзбНЯ41Р2Я№8Об 719.3117; Получено: 719.3109 (М+Н)+.
ϋ53 диметил-((2,5дифтор-4,4'бифенилдиил)би с( 1 Н-ими дазо л5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил ((1К)-2-оксо-1фенил-2,1этандиил)))биска рбамат Получают из соединения по Примеру ϋ31 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148 10889Р8Р. = 2.08 минут (100.0%) ЯЬКМЗ: Вычислено для С4бН48Р2ЯМ8Об 843.34; Получено: 843.34 (М+Н)+. ЯНКЯМ8: Вычислено ДЛЯ С4бН45р2М8Об 843.3430; Получено: 843,3458 (М+Н)+.
- 385 015756
ϋ54 (101’0-2,2'((2,5-дифтор-4,4'бифенилдиил)би с(1Н-имидазол5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил ))бис(00 диэтил-2-оксо-1 фенилэтанамин) Получают из соединения ΐκ = 1.76 минут (99.8%) ЬКМ8: Вычислено для С5оН57Р20О2 839.46; Получено: 839.43 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С5оН57Р20О2 839.4573; Получено: 839.4585 (М+Н)+.
по Примеру ϋ31 (вместо соединения Примеру 148е) Подвески-2, исполь: экспериментальные условия, представленные в Примере 148. по и ?уя
ϋ55 метил-(( 18)-1- ΐκ = 1-93 минуты,
циклопропил-2- (98.5%)
((28)-2-(5-(3,3'- /Уф 8:: : + / ; ; + / / : ЬВМ8: Вычислено для
дифтор-4'- : /° 88 : 8;: ' 8 8 : ·: С4ОН47Р20О6 773.36;
//> 1 /\т Получают из соединения ТТ__________ О 1 получено; //э.э1
(метоксикарбони по Примеру ϋ26 (М+Н)+.
л)-Ь-валил)-2- (вместо соединения по НВМ8: Вычислено
пирролидинил)- Примеру 148е) и Для
1Н-имидазол-5- Подвески-54Ь, используя С4оН47Р20Об
ил)-4- экспериментальные 773.3567; Получено:
бифенилил)-1Н- условия, 773.3587
имидазол-2-ил)- представленные в (М+Н)+.
1- пирролидинил)'7- Примере 148.
оксоэтил)карбам ат
ϋ56 метил-((18,20- ΐκ = 2.00 минут
1-(((28)-2-(5- (98.0%)
(3,3'-ди фтор-4'- ЬКМ8: Вычислено для
(2-((28)-1-(0 . ₽ Ч V-/ С4О09Р20О7 791.37;
(метоксикарбони Получают из соединения Получено: 791.32
л)-Ь-валил)-2- по Примеру ϋ26 (М+Н)+.
пирролидинил)- (вместо соединения по НКМ8: Вычислено
1Н-имидазол-5- Примеру 148е) и для
ил)-4- Подвески-86, используя υ4οΗ49Β2Ν8θ7
бифенилил)-1Н- экспериментальные 791.3692; Получено:
имидазол-2-ил)- условия, 791.3682
1- представленные в (М+Н)+.
пирролидинил)ка рбонил)-2метоксипропил)к арбамат Примере 148.
- 386 015756
ϋ57 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(3,3дифтор-4'-(2((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар баматат Т ί Получают из соединения по Примеру Э26 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. ΐκ = 1.86 минут (95.6%) БК.М8: Вычислено для <Ζ38Η45Ρ2Ν8Ο6 747.34; Получено: 747.30 (М+Н)+. ΗΚ.Μ8: Вычислено ДЛЯ С38Н45Р2М8О6 747.3430; Получено: 747.3425 (М+Н)+.
ϋ58 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(3,3’дифтор-4'-(2//^П\ 1 /Л ((метоксикарбон ил)амино)-3метилбутаноил)- 2- пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)- 1- пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар баматат л : : яе-Ах-» Получают из соединения по Примеру Ό26 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. ΐκ = 2.02 минуты, (96.3%) ПК.М8: Вычислено для /Ί ТТ П ХТ ппс оп. и,40П49Г21^8^6 / /^.3 /, Получено: 775.31 (М+Н)+. НК.М8: Вычислено ДЛЯ С4оН49р2П8Об 775.3743; Получено: 775.37.34 (М+Н)+.
ϋ59 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(Ν,Νдиэтил-ϋаланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3,3'-дифтор4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил) карбамат : ......' X* я1 Получают из соединения по Примеру 026 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-69Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1.78 минут (98.2%) ЬКМ8: Вычислено для Ο40Η5ιΡ2Ν8Ο4 745.40; Получено: 745.34 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ σ40Η51ρ2Ν8ο4 745.4001; Получено: 745.4008 (М+Н)+.
- 387 015756
ϋόΟ метил-((18)-1(((28)-2-(5-(3,3'дифтор-4'-(2((28)-1-((28)-2((метоксикарбон ил)амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар баматат Получают из соединения по Примеру ϋ26 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. = 2.08 минут (99.1%) Ь8М8: Вычислено для С4зН47р20О6 809.36; Получено: 809.29 (М+Н)+. Н8М8: Вычислено ДЛЯ С4зН47р20Об 809.3587; Получено: 809.3568 (М+Н)+.
ΤΛΑ1 νυι ινινιι·υΐ“\Α ю ((28)-2-(5-(3,3’дифтор-4'(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)1- метил-2оксоэтил)карбам ат °48Ά ν Α ; ‘АС Получают из соединения по Примеру 030 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. — 1 *7 1 ЧЖТТХГТ'ТТ ιχ — а. / л ινιη^ 1ш, (94.3%) Ь8М8: Вычислено для С36Н41Р20Об 719.31; Получено: 719.19 (М+Н)+. Н8М8: Вычислено для СзбН41Р20Об 719.3117; Получено: 719.3115 ' (М+Н)+.
Ό62 метил-((18)-2((28)-2-(5-(3,3’дифтор-4'(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н- / γ АС Получают из соединения по Примеру ϋ27 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, используя экспериментальные условия, представленные в ίκ = 1.94 минуты, (98.3%) Ь8М8: Вычислено для С41Н43Р20О6 781.33; Получено: 781.26 (М+Н)+.
- 388 015756
имидазол-5-ил)4-бифенилил)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-ОКСО-1фенилэтил)карба мат Примере 148. НКМ8: Вычислено ДЛЯ С^НдзРгМвОб 781.3274; Получено: 781.3264 (М+Н)+.
ϋ63 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4+(2((28)-1-(Ν,Νдиэтил-ϋаланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3,3+ дифтор-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат „XX , Получают из соединения по Примеру ϋ27 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-69Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1-44 минуты, (99.0%) ЬВ.М8: Вычислено для СдЗНдэРгИЮд 779.38; Получено: 779.32 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено ДЛЯ С43Н49р2Ы8О4 779.3845; Получено: 779.3842 (М+Н)+.
Ό64 метил-((1К)-2((28)-2-(5-(4+(2((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-3,3+ дифтор-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат хХХ Получают из соединения по Примеру ϋ27 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-2, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. ΐκ = 1.94 минуты, (95.3%) ЬКМ8: Вычислено для σ48Η51Ρ2Ν8Ο4 841.40; Получено: 841.33 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для С48Н51Р2Н8О4 841.4001; Получено: 841.3991 (М+Н)+.
- 389 015756
ϋ65 метил-((18,2К)- 1- (((28)-2-(5- (3,3'-дифтор-4- (2-((28)-1-((2Κ)- 2((метоксикарбон ил)амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5- ил)-4- бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)- 1- пирролидинил)ка рбонил)-2метоксипропил)к арбамат бис(трифторацет ат) Получают из соединения по Примеру 027 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-86, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 2.00 минут (96.2%) ЬКМ8: Вычислено для СдзИдтРгИзСЦ 825.35; Получено: 825.28 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено Для С4зН47р2П8О7 825.3536; Получено: 825.3527 (М+Н)+.
ϋ66 метил-((18)-1циклопропил-2((28)-2-(5-(3,3'дифтор-4'(2-((28)-1-((2К)2((метоксикарбон ил)амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)1пирролидинил)2оксоэтил)карбам ат /° ^ : ; Получают из соединения по Примеру ϋ27 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески- 54Ъ, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 2.01 минут (99.5%) ЬКМ8: Вычислено для Ο43Η45Ρ2Ν8Ο6 807.34; Получено: 807.29 (М+Н)+. НКМ8: Вычислено для С4зН45Р2П8О6 807.3430; Получено: 807.3409 (М+Н)+.
ϋ67 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(2фтор-4-(5(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбони л)-Ь-аланил)-2пирролидинил)1Н- 7 : ' . ' · ' .....: Получают из соединения по Примеру Ώ32 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-52, / = 1.58 минут (91.1%) ЬКМ8: Вычислено для Сз4Н4оРП1оОб 703.31; Получено: 703.27 (М+Н)+.
- 390 015756
имидазол-5-ил)- 2- пиримидинил)фе нил)-1Нимидазол-2-ил)1- пирролидинил)- 1-метил-2оксоэтил)карбам ат используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. Н8М8: Вычислено для σ34Η4οΕΝιο06 703.3116; Получено: 703.3101 (М+Н)+.
ϋ68 метил-((18)-1(((28)-2-(5-(2фтор-4-(5-(2((28)-1-((28)- 2((метоксикарбон ил)амино)-3метилбутаноил)- 2- пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)-2пиримидинил)фе нил)- ΙΗимид азол-2-ил)- 1- пирролидинил)ка рбонил)-2метилпропил)кар баматат ,7го м'+ ::7/7777++ + + + 7- + 7: 7 + 7' 77: 777 7 + Получают из соединения по Примеру Ό32 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-51, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 1.95 минут (99.3%) Ь8М8: Вычислено для Ο38Η48ΡΝ10Ο6 759.37; Получено: 759.30 (М+Н)+. Н8М8: Вычислено ДЛЯ 038Η48ΡΝιοθ6 759.3742; Получено: 759.3715 (М+Н)+.
Ό69 метил-(( 18)-2((28)-2-(5-(2-(3фтор-4(2-((28)-1-((28)2((метоксикарбон ил)амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5ил)фенил)-5пиримидину1)1Н-имидазол-2ил)-1пирролидинил)2-оксо-1фенилэтил)карба мат тЙ +^9 ++ь Получают из соединения по Примеру Ώ32 (вместо соединения по Примеру 148е) и Подвески-4, используя экспериментальные условия, представленные в Примере 148. 1к = 2.05 минут (99.3%) ЬКМ8: Вычислено для С44Н44р141оОб 827.34; Получено: 827.27 (М+Н)+. Н8М8: Вычислено ДЛЯ С44Н44рМюОб 827.3429; Получено: 827.3407 (М+Н)+.
- 391 015756
Ό70 метил-(( 18,28)- \ П о 1к = 1.79 минут
1-(((28)-2-(5-(2- АШЖЖ (93.0%)
фтор-4-(5-(2- Ь8М8: Вычислено для
((28)-1-(Ν- САО ' σ38Η48ΡΝι0Ο8 791.36;
(метоксикарбони Получают из соединения Получено: 791.31
л)-О-метил-Ь- по Примеру Ώ32 (М+Н)+.
треонил)-2- (вместо соединения по Н8М8: Вычислено
пирролидинил)- Примеру 148е) и ДЛЯ
1Н-имидазол-5- Подвески- С38Н48РМ]о08
ил)-2- 2,6, используя 791.3641; Получено:
пиримидинил)фе экспериментальные 791.3636
нил)-1Нимидазол-2-ил)1- пирролидинил)ка рбонил)-2метоксипропил)к арбамат условия, представленные в Примере 148. (М+Н)+.
**ЬСМ8 условия: РБепотепех-Ьипа 4.6 х 50 мм 810, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 4 мин время окончания, 4 мл/мин, 220 нм, А: 10% МеОН-90%Н2О - 0.1% трифторуксусная кислота; В: 90% МеОН-10%Н2О-0.1% трифторуксусная кислота
Пример Ό5. (8)-трет-бутил-2-(5-(4-бром-2-фторфенил)-1Н-имидазол-2-ил)пирролидин-1карбоксилат
Бром (0.54 мл, 10.6 ммоль) по каплям добавляют к холодному (0°С) раствору 4-бром-2фторацетофенона (2.30 г, 10.6 ммоль) в диоксане (80 мл) и тетрагидрофуране (80 мл). Смесь перемешивают в течение часа при температуре 0°С и нагревают до комнатной температуры в течение 15 ч. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором \аНСО3, 5% раствором тиосульфата натрия и рассолом до высушивания (\а28О4). 2-Бром-1-(4-бром-2-фторфенил)этанон (Ό1) выделяют в виде бесцветной пленки, которая застывает при дальнейшем концентрировании в высоком вакууме. Указанное твердое вещество растворяют в безводном ацетонитриле (50 мл) и обрабатывают \-Вос-Ь-пролином (2.28 г, 10.6 ммоль) и диизопропилэтиламином (1.85 мл, 10.6 ммоль). После завершения перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют в этилацетате и воде. Органическую фазу промывают 0.1\ раствором соляной кислоты, насыщенным раствором \аНСО3 и рассолом до высушивания (\а28О4), фильтрования и концентрации. Указанный остаток помещают в ксилол (50 мл) и обрабатывают до получения твердого \Н4ОАс (4.1 г, 53.0 ммоль). Смесь нагревают при температуре 140°С в течение 2 ч в толстостенной, с завинчивающейся пробкой колбе перед ее охлаждением до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором \аНСО3 и рассолом до высушивания (\а28О4) и концентрирования. Очистка остатка с помощью Вю1аде™ флеш-хроматографии на силикагеле (65М колонка, предварительная калибровака с помощью 16% В для 1800 мл, а затем градиент элюирования от 16% В до 16% В для 450 мл, от 16% В до 50% В для 2199 мл и наконец от 50% В до 100% В для 2199 мл) дает указанное в заголовке соединение (Ό5) (3.61 г, 83%) в виде масла коричневато/коричневого цвета. Небольшую порцию (40 мг) указанного в заголовке соединения затем очищают с помощью препаративной НРЬС (от 20% В до 100% В в течение более 14 мин, где В представляет собой 10 мМ \Н4ОАс в смеси 10:90 Н2О/АС\ и 10 мМ \Н4ОАс в смеси 95:5 Н2О/СА\, используя РБепотепех-0ет1ш 30 х 100 мм 810 колонку, протекая при скорости 40 мл/мин), что дает чистое указанное в заголовке соединение (31.8 мг) в виде твердого вещества белого цвета.
1Н ЯМР (500 МГц, ПМ8О-б6) δ 12.13-11.95 (м, 1Н), 7.94 (широкий с, 1Н), 7.54 (д, I = 10.7 Гц, 1Н), 7.42 (д, I = 7.9 Гц, 1Н), 7.36-7.34 (м, 1Н), 4.86-4.77 (2м, 1Н), 3.54 (м, 1Н), 3.38-3.32 (м, 1Н), 2.28-2.14 (2м, 1Н), 2.05-1.78 (2м, 3н), 1.39 и 1.14 (2с, 9Н).
НРЬС РБепотепех РР\А С-18 4.6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение более 3 мин, 1 мин время удержания, А = 90% вода, 10% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, В = 10% вода, 90% метанол, 0.1% трифторуксусная кислота, 1К = 2.27 минут 95% индекс гомогенности.
ЬКМ8: Вычислено для С18Н22ВгР\3О2 410.09 и 412.09;
Получено: 410.08 и 412.08 (М+Н)+.
НКМ8: Вычислено для С18Н22ВгР\3О2 410.0879; получено: 410.0893 (М+Н)+.
- 392 015756
Примеры М1-М27
УО К-0 να н Р ЛХ/Ч/А Др
и н
Соединения по примерам М1-М27 получают из соединения по примеру 1, стадия е и соответствующей кислоты, исходя из способа, представленного для примера 1. Продукты получают в виде соли трифторуксусной кислоты, за исключением отмеченного иным образом. ЬС Условия являются следующими:
Условие 1
Колонка = Рйепотепех-Ьипа 3.0 х 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О
Условие 2
Колонка = Рйепотепех-Ьипа 4.6X50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 2 минуты
Время окончания = 3 минуты
Скорость потока = 5 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О
Условие 3
Колонка = НРЬС ХТЕККА С18 3.0 х 50тт 87
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Время окончания = 4 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Длина волны = 220 нм
Растворитель А = 0.1% трифторуксусная кислота в 10% смеси метанол/90%Н2О
Растворитель В = 0.1% трифторуксусная кислота в 90% смеси метанол/10% Н2О
Условие М1
Колонка: Ьипа 4.6Х 50 мм 810
Исходный % В = 0
Конечный % В = 100
Градиент времени = 3 минуты
Время окончания = 4 минуты
Скорость потока = 4 мл/минуту
Растворитель А: =95% Н2О: 5% СНзСЫ, 10 мм Ацетат аммония
Растворитель В: = 5% Н2О : 95% СНзСГТ; 10 мм Ацетат аммония
- 393 015756
Пример Наименование соединения о -¾ (Источник) ΐκ (ЬС-Условие); % индекс гомогенности; М8 данные; !Н ЯМР данные
ΜΙ 7,7-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1 -пирролидиндиил(2оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бис(7 азабицикло[2.2.1]гептан) О N (Подвеска-77а) 1.04 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 054Η59Ν8Ο2: 851.48; Получено 851.55; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ ε54Η59Ν8Ο2: 851.4761; Получено 851.4780
М2 7,7-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2-диил(25)2,1 -пирролидиндиил (2оксо-1 -фенил-2,1 этандиил)))бис(7азабицикло[2.2.1]гептан) О 1 5 N (Подвеска-77Ъ) 1.13 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С54Н59М8О2: 851.48; Получено: 851.57; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С54Н59М8О2: 851.4761; Получено: 851.4792
М3 N,N'-(4,4- бифенилдиилбис( 1Нимид азол-5,2- диил(28)2,1- пирролидиндиил(( 18)-2оксо- 1 -фенил-2,1этандиил)))бис(14этилциклопропанамин) О (Подвеска-78) 1.13 минуты (Условие 1); >95%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С52Н59Ы8О2: 827.48; Получено: 827.69; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο52Η59Ν8Ο2: 827.4761; Получено: 827.4782
М4 этил-((18)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(Ν(этоксикарбонил)-Оаланил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -метил2-оксоэтил)карбамат н ? τ'-γΆ О 1 (Подвеска-59а) 1.20 минуты (Условие 1); >97%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СззНЛОб: 711.36; Получено: 711.46; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ σ38Η47Ν8Ο6: 711.3619; Получено: 711.3638
- 394 015756
М5 этил-(( 18)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Ν(этоксикарбонил)-Ьаланил)-2- пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -метил2-оксоэтил)карбамат н ? О = (Подвеска-59Ъ) 1.16 минуты (Условие 1); 97%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 038Η47Ν8Ο6: 711.36; Получено: 711.48; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н47М8О6: 711.3619; Получено: 711.3621
Мб диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиилкарбони л-1,1- циклопропандиил))биска рбамат Н Я о (Подвеска-60) 1.12 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο,8Η43Ν8Ο6: 707.33; Получено: 707.45; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ (238Η43Ν8Ο6: 707.3306; Получено: 707.3309
М7 метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-(2((метоксикарбонил)амин о)-2-метилпропаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1,1диметил-2оксоэтил)карбамат хА О 7 4 (Подвеска-61) 1.21 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н47М8О6: 711.36; Получено: 711.53; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н47М8О6: 711.3619; Получено: 711.3652
М8 (28,28)-1,1-(4,4- бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(Г4, N-диметил-1 -оксо-2пропанамин) (Подвеска-83) 0.91 минуты (Условие 1); >80%; ЬС/М8: Вычислено ДЛЯ [М+Н]+ СзбНЛОг: 623.38; Получено: 623.46; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СзбНЛОг: 623.3822; Получено: 623.3819
М9 (2К,28)-1, Г-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)2Д- < пирролидиндиил))бис(Ы ,Ν-диэтил-1 -оксо-2пропанамин) X 0 Додвеска-69а) 1.00 минуты (Условие 1); >95%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο40Η55Ν8θ2: 623.38; Получено: 679.67; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ40Η55Ν8Ο2: 679.4448; Получено: 679.4432
- 395 015756
мю (2К,2'К)-1,Г-(4,4бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2-диил (28 )2,1- пирролидиндиил))бис(М ,Ν-диэтил-З -метил-1 оксо-2-бутанамин) (Подвеска-12) 1.03 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СддНбзМзОг: 735.51; Получено: 735.76; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С44Нбз0О2: 735.5074; Получено: 735.5060
М11 метил-(( 18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)(мет ил)амино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)-2- метилпропил) метилкарбамат 1 0 0 Ух (Подвеска-62) 1.46 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42050О2: 767.42; Получено 767.38; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С42050О2: 767.4245; Получено: 767.4252
М12 диметил-(4,4'бифенилдиилбис(1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиил((1 8)-2оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бискарбамат н § О РН (Подвеска-82) 1.32 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4б070Об: 807.36; Получено: 807.32; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο4607Ν8Ο6: 807.3619; Получено: 807.3651
М13 N,N'-(4,4'- бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил((2К)- 1-оксо-1,2пропандиил)))бие(0 пропил- 1-пропанамин) (Подвеска-70а) 1.09 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 6003002: 735.51; Получено: 735.46; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С440з0О2: 735.5074; Получено: 735.5063
М14 метил-(( 18 )-2-гидрокси1-(((28)-2-(5-(4-(2-((28)- 1- ((28)-3-гидрокси-2((метоксикарбонил)ами но)-3-метилбутаноил)- 2- пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)-2метилпропил)карбамат Н ? -°υν-Α· 0 Дон (Подвеска-65) 1.13 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4о010О8: 771.38; Получено: 771.21 ’
- 396 015756
М15 метил- ((18,28.)-2гидрокси-1-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1- ((28,38)-3 -гидрокси-2((метоксикарбонил)ами но)бутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2- ил)-1пирролидинил)карбони л)пропил)карбамат Н ? 0 ^'ΌΗ (Подвеска-66) 1.10 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ Ο38Η47Ν8Ο8: 743.35; Получено: 743.23; !Н ЯМР (ϋΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част, на млн., 400 МГц), - 14.5 (широкий с, 4Н), 8.15 (с, 2Н), 7.97 (д, 7 =8.5, 4Н), 7.89 (д, 7 = 8.4, 4Н), 7.10/7.05 (две перекрытие д, 7 = 8.0, 8.4, 1.82Н), 6.57 (видимый широкий с, 0.18Н), 5.78 (широкий д, 7 = 7.9, 0.18Н), 5.16 (м, 1.82Н), 4.27 (дд, 7 = 8.0, 5.3, 1.82Н), 4.10 (м, 0.18Н), 3.96-3.81 (м, 6Н), 3.55 (с, 5.46Н), 3.37 (с, 0.54Н), 2.41 (м, 2Н), 2.17-2.00 (м, 6Н), 1.10 Г — £. Ъ А СЛШ 1 С\Л Тгт 7 —. ^д, — м.^д, а — 6.3, 5.46Н).
М16 метил-((18,28)-2гидрокси-1-(((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-((28,38)-3гидрокси-2((метоксикарбонил)ами но)бутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбони л)пропил)карбамат Н 9 ° ν*0Η (Подвеска-67) 1.11 минуты (Условие 1); >98%; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз8Н47ЬГ8О8: 743.35; Получено: 743.23
М17 метил-((18)-2-((28)-2-(5(4’-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -метил2-оксоэтил)карбамат н и II Ξ О = (Подвеска-52) 1.64 минуты (Условие 2); 99%; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С3бН4зМ8О6: 683.33; Получено: 683.30; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз6Н4зМ8О6: 683.3306; Получено: 683.3305.
- 397 015756
М18 метил-((1К)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Оаланил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -метил2-оксоэтил)карбамат Η ίί Аг? О 1 (Подвеска-85) 1.70 минуты (Условие 2); 97%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СзбИдзЫзОб: 683.33; Получено: 683.32; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СзбНдзМзОб: 683.3306; Получено: 683.3318.
М19 (28,2’8)-1,Г-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)- 2,1- пирролидиндиил))бис(М ,Ν-диметил-1 -оксо-2пропанамин) 1 0 (Подвеска-13) 1.43 минуты (Условие 2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο36Η47Ν8Ο2 : 623.38; Получено: 623.43; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ СзбН47П8О2: 623.3822; Получено: 623.3837.
М20 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиил((2К)-1 оксо-1,2бутандиил)))бискарбама т н 9 О Ч (Подвеска-5 За) 1.82 минуты (Условие2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз8Н47М8Об: 711.36; Получено: 711.35; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н47М8Об: 711.3619; Получено: 711.3649.
М21 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)2,1пирролидиндиил((28)-1 оксо-1,2бутандиил)))бискарбама т θ Ч (Подвеска-5 ЗЬ) 1.81 минуты (У ел овие2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз8Н47М8О6: 711.36; Получено: 711.35; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ σ38Η47Ν8Ο6: 711.3619; Получено: 711.3643.
М22 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28 )2,1- пирролидиндиил(( 1К)-1 циклопропил-2-оксо2,1этандиил)))бискарбамат Н ? 0 Λ (Подвеска-54а) 1.83 минуты (Условие 2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4оН47148Об: 735.36; Получено: 735.44; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ 04οΗ47Ν8θ6: 735.3619; Получено: 735.3614.
- 398 015756
этандиил)))бискарбамат ((метоксикарбонил)ами диметилпропил)карбама пирролидин диил ((48)- 5диил)))бискарбамат (метоксикарбонил)-О2.11 минуты (Условие 2);
>99%; ЬС/М8: Вычислено для пирролидиндиил ((18)-1циклопропил-2-оксодиметилбутаноил)-2пирролидйнил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил диметил-(4,4бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28)диметил-(4,4бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(28 )пирролидинил)карбонил )бутил)карбамат пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)- ΙΗимид азол-2-ил)-1пирролидинил)-1 (метоксиметил)-2оксоэтил)карбамат ((метоксикарбонил)ами но)пентаноил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- ΙΗимид азол-21.98 минуты (Условие 2); 98%;
ЬС/М8:
М+Н
Получено:
1.81 минуты (Условие 2):
>99%; ЬС/М8: Вычислено для
М+Н]
СдоЬЬпИяОб: 735.36; Получено:
735.43; НкМ8: Вычислено для [М+НГ σ4οΗ47Ν806: 735.3619;
Получено: 735.3651.
С42Н55Ь18Об: 767.42; Получено:
767.58; НКМ8: Вычислено для ϋ42Η55Ν8Ο6:
Получено: 767.4230.
1.91 минуты (Условие 2); 98%;
БС/М8:
М+Н
Получено:
Вычислено
ΑηΗ/πΝκΟβ:
Получено: 735.3630.
1.72 минуты (Условие 2); 97%;
ЕС/М8:
М+Н
Получено:
Вычислено □38Η47Ν8Ο8:
Получено: 743.3489.
Ε40Η5ιΝ8Ο6:
Получено: 739.3904.
Вычислено
СзяНпЬЕОв: 743.35;
НК.М8:
М+Н
Вычислено ϋ4οΗ47Ν8θ6: 735.36;
НКМ8:
М+Н
Вычислено ϋ4οΗ5ιΝ806: 739.39;
НкМ8:
М+Н
Пример М28. Метил-((18)-1-(((2К)-2-(5-(4'-(2-((2К)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидиноил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил) карбонил)-2-метилпропил) карбамат
Пример М28, стадия а
Бромид М28 получают из Ό-Пролина в соответствии с методикой, представленной для его энантиомера 28Ь.
- 399 015756
Боронатный эфир М28Ь получают из бромида М28а в соответствии с методикой, представленной для промежуточного соединения по примеру 1с. ЬС: ΐκ = 1.57 мин (Условие 1);
БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С27Н33ВК3О4: 474.26; получено: 474.24.
Пример М28, стадия с
Пример М28, стадия Ь
Бифенил М28с получают из бромида М28а и бороната М28Ь в соответствии с методикой, представленной для промежуточного соединения по примеру 16.
ЬС: ΐκ = 1.43 мин (Условие 1);
БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н41К6О4: 693.32; получено: 693.38.
Пример М28, стадия 6
Пирролидин М286 получают из карбамата М28е в соответствии с методикой, представленной для промежуточного соединения по примеру 286.
1Н ЯМР (БМ8О-б6, δ = 2.5 част. на млн., 400 МГц): δ 11.83 (широкий с, 2Н), 7.80 (д, I = 8.3, 4Н), 7.66 (д, I = 8.3, 4Н), 7.46 (широкий с, 2Н), 4.16 (видимый т, I = 12, 2Н), 3,00-2.94 (м, 2Н), 2.88-2.82 (м, 2Н), 2.10-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.66 (м, 4Н). [Замечание: в области между 3.2-2.6 част. на млн. имеется широкий сигнал в виде линии, который предположительно является КН группой пирролидина]. ЬС: ΐκ = 1.02 мин.
(Условие 1); БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С26Н29К6: 425.25; получено: 425.27.
Пример М28. Соединение по примеру М28 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из промежуточного соединения по примеру М286 и Подвески-51 в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру 1.
ЬС: ΐκ = 1.33 мин (Условие 1); 96% индекс гомогенности;
БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н51К8О6: 739.32; получено: 739.43;
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н51К8О6: 739.3932; получено: 739.3907.
Пример М28-1
Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М28-1 получают в виде смеси трех стереоизомеров из промежуточного соединения примера М286 и рацемической версии Подвески-51 в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру 1. Три пика с ΐκ 21.74 мин, 22.62 мин и 23.40 мин и демонстрируют точный молекулярный вес, наблюдаемый, когда образец анализируют при следующих условиях:
Ααμιίΐν ПРЕС с М1сгоша88 ΖΕ) М8 (электроспрейный датчик) и ^аЖд 2996 ΡΌΆ определением. (УФ определение @ 315 нм)
Колонка: Лсс]ш!у ЕРЕС; ВЕН С18; 1.7 мкм; 100 х 2.1 мм ΙΌ; (при температуре приблизительно 3°С)
Мобильная фаза А: вода, 25 мМ ацетат аммония при рН = 5
Мобильная фаза В: ацетонитрил
Скорость потока: 0.50 мл/мин 10-50% В 0-35.0 мин 50-98% В 35.0-45.0 мин
Удержание 98% В 45.0-48.0 мин 98% В-100% В 48.0-48.5 мин
Удержание 100% В 48.5-50.0 мин
- 400 015756
Пример М28-2.
Метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2К)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат
О
Пример М28-2, стадия а
Карбамат М28-2 получают из боронатного эфира М28Ь и бромида 28Ь в соответствии с методикой, представленной для промежуточного соединения по Примеру 16.
2Н ЯМР (ΏΜ3Ο-ά6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.25/12.01/11.93 (три широких с, 2Н), 7.86-6.98 (м, 20Н), 5.13-4.88 (м, 6Н), 3.63 (м, 2Н), 3.47 (м, 2Н), 2.35-1.84 (М, 8Н).
ЬС: ΐκ = 1.46 мин (Условие 1);
ЬС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С42Н41Ы6О4: 693.32; получено: 693.34.
Пример М28-2, стадия Ь
Пирролидин М28-2Ь получают из карбамата М28-2а в соответствии с методикой, представленной для промежуточного соединения по примеру 286.
2Н ЯМР (ΏΜ8Ο-ά6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 11.84 (широкий с, 2Н), 7.80 (д, 7 = 8.3, 4Н), 7.66 (д, I = 8.3, 4Н), 7.46 (широкий с, 2Н), 4.87 (м, 0.05Н), 4.16 (видимый т, I = 7.2, 1.95Н), 3.00-2.94 (м, 2Н), 2.88-2.82 (м, 2Н), 2.10-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.82-1.66 (м, 4Н). [Замечание: в области между 3.22.6 част. на млн. имеется широкий основно-линейный сигналом, который предположительно является ΝΗ группой пирролидина].
ГС: ΐκ = 0.96 мин (Условие 1);
ЬС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ ^6Η29Ν6: 425.25; получено: 425.28.
Пример М28-2.
Соединение по примеру М28-2 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из промежуточного соединения по примеру М28-2Ь и Подвески-51 в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру 1.
ЬС: ΐκ = 1.96 мин (Условие 2); 98% индекс гомогенности;
ЬС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С40Н51^О6 739.39; получено: 739.47.
Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М28-3 получают в виде смеси четырех стереоизомеров из промежуточного соединения примера М28-2Ь и рацемической версии Подвески-51 в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру 1. Три пика с 21.28 мин 22.19 мин и 23.01 мин и демонстрируют точный молекулярный вес, наблюдаемый, когда образец анализируют при следующих ЬС/МЗ условиях, представленных для примера М28-1.
Пример М29. Диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1-пирролидиндиил((1К)1-циклопропил-2-оксо-2,1-этандиил)))бискарбамат
- 401 015756
Соединение по примеру М29 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из промежуточного соединения М286 и Подвески-54а в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру 1.
ЬС: = 1.21 мин (Условие 1); >98% индекс гомогенности;
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н4А8О6: 735.36; получено: 735.42;
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н4А8О6: 735.3619; получено: 735.3598.
Примеры М30-М62
Соединения по примерам М30-М62 получают в виде соли трифторуксусной кислоты из соединения по примеру СТ24 и соответствующей подвески, исходя из способа, аналогичного способу, представленному для получения соединения по примеру
- 402 015756
Пример Наименование соединения о Лу (Источник) ДЬС- Условие); % индекс гомогенности; МВ данные
МЗО этил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-1 -пирролидинил)-1метил-2-оксоэтил)карбамат Н у* 'χχΎΝτ>· о 1 (Подвеска-59а) 1.13 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СддНбзЫвОд: 757.42; Получено: 757.50; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ СддНззМзОд: 757.4190; Получено: 757.4181
М31 этил-((18)-2-((28)-2-(5-(4-(2- ((28)-1-((2В)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 метил-2-оксоэтил)карбамат Η ϋ О Ξ (Подвеска-59Ъ) 1.07 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СддНззЕ^Од 757.42; Получено: 757.55; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ 044Η53Ν804: 757.4190; Получено: 757.4225
М32 (58)-5-(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((2К)-2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2пирролидинон 1.02 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН49М8Оз: 725.39; Получено: 725.48; ΗΒ.Μ8: Вычислено для [М+Н]+ 043Η49Ν8Ο3: 725.3928; Получено: 725.3926
мзз метил-(1-(((28 )-2-(5-(4-(2((28)-1-((2К)-2- (диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирроли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)цик лопропил)карбамат н и ύΛ О (Подвеска-60) 1.12 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο44Η5ΐΝ8Ο4: 755.40; Получено: 755.61; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ €44Η5ΐΝ8Ο4: 755.4033; Получено: 755.4066
- 403 015756
М34 метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1-((28)-2(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирроли динил)-1Нимидазол- 5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)1,1-диметил-2оксоэтил)карбамат
(Подвеска-6Г)
1.16 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+
С44Н5зМ8О4: 757.42;
Получено: 757.63; Н8М8:
Вычислено для [М+Н]+ С44Н8зМ8О4: 757.4190;
Получено: 757.4164
М35 (28)-1-((28)-2-(5-(4-(2-((28)1 -((28)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2ил)- ПпирролидинилрЬЩдиэтил- 1 -оксо-2-пропанамин
(Подвеска-69а)
1.06 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено
для [М+Н]+
С45Н57Н8О2·. 741.46;
Получено: 741.64; Н8М8:
Вычислено ДЛЯ [М+Н]+
ε45Η57Ν8Ο2: 741.4604;
Получено: 741.4597
М36 (28)-1 -((28)-2-(5-(4-(2-((28)1-((28)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)Ν,Ν-диэтил- 1-оксо-2пропанамин
(Подвеска-69Ъ)
1.04 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+
С45Н57М8О2: 741.46;
Получено: 741.63; Н8М8:
Вычислено для [М+Н]+ Ο45Η57Ν8Ο2:
741.4604; Получено: 741.4581
М37 (18)-Ν,Ν-ΛΗ3ΤΗΗ-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)- 1-(и-оксазол-2илкарбонил)-2-пирролидинил)- 1 Н-ими дазо л-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтанамин 1.11 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н45М8О3: 709.36; Получено: 709.51; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н45М8О2: 709.3615; Получено: 709.3615
М3 8 (18)-М,1М-диэтил-2-оксо-1 фенил-2-((28)-2-(5-(4-(2-((28)- 1 -(3 -пиридинилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)этанамин О II 1.09 минуты (Условие 1); >98%; ЕС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ε44Η47Ν802.· 719.38; Получено: 719.51; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο44Η47Ν8Ο2: 719.3822; Получено: 719.3829
- 404 015756
М39 (28)-1-((25)-2-(5-(4+(2-((28)-1 - ((28)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -оксо-2пропанол О ΗΟγ\/ 1.09 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СиГадф/Оз: 686.38; Получено: 686.58; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ СдЛ^Оз: 686.3819; Получено: 686.3843
М40 (28)-1-((28)-2-(5-(4+(2-((28)-1- ((28)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 - пирролидинил)-1 -оксо-2пропанол О Η0γ9 1.09 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο4ιΗ48Ν7θ3: 686.38; Получено: 686.57; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н48М7О3: 686.3819; Получено: 686.3832
М41 метил-(1-(((28)-2-(5-(4+(2-((28)- 1-((28)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2- пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- ΙΗимидазол-2-ил)- 1 пирролидинил)карбонил)цикло бутил)карбамат н ? '+9 (Подвеска-64) 1.19 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н5зМ8О4: 769.42; Получено: 769.66; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н5з148О4: 769.419; Получено: 769.4155
М42 метил-(1-(((28)-2-(5-(4+(2-((28)1-((28)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2- пирролидинил)-1 Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)цикло пентил )карбамат Н ? +9 (Подвеска-63) 1.25 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ46Η55Ν8Ο4: 783.43; Получено: 783.69; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο46Η55Ν8Ο4: 783.4346; Получено: 783.4357
М43 N-((18)-2-((28)-2-(5-(4+(2-((28)- 1 -((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 - пирролидинил)-1 -метил-2оксоэтил)-14-пропил-1 пропанамин 9 о (Подвеска-70Ь) 1.10 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н611Ч8О2: 769.49; Получено: 769.69; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н61М8О2: 769.4917; Получено: 769.4925
- 405 015756
М44 (48)-4-(((28)-2-(5-(4+(2-((28)-1- ((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)- Ш-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-1,3оксазолидин-2-он Η Ϊ ο=<Ά О (Подвеска-8 Г) 1.08 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η47Ν8Ο4: 727.37; Получено: 727.56; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н47М8О4: 727.3720; Получено: 727.3740
М45 (2К)-1 -((28)-2-(5-(4+(2-((28)-1 - ((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2- пирроли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)- Ν,Ν-диэтил-З -метил- 1-оксо-2бутанамин А О А (Подвеска-12) 1.08 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н61М8О2: 769.49; Получено: 769.73; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н61М8О2: 769.4917; Получено; 769.4898
М46 Ν-((1Κ)-2-((28)-2-(5-(4+(2-((28)- 1 -((2В)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -метил-2оксоэтил)-К-пропил-1 пропанамин Αχ (Подвеска-70а) 1.12 минуты (Условие); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н61Ы8О2: 769.49; Получено: 769.45; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С47Нб1М8О2: 769.4917; Получено: 769.4915
М47 метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4+(2- ((28)-1 -((2К)-2-(диэтиламино)2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5 -ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат ΟγήΗ /О (Подвеска-4) 1.85 минуты (Условие2); 97%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο48Η53Ν8Ο4: 805.42; Получено: 805.4; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+: С48Н5зМ8О4 805.4190; Получено: 805.4196.
М48 (1Κ)-Ν,Ν-Λη3Τηπ-2-((28)-2-(5(4+(2-((28)-1 -((2К)-2-(4морфолинил)-2-фенилацетил)2-пирро лидинил)-1 Н-имидазо л5 -ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтанамин ΟΛ (Подвеска-6) 1.69 минут (Условие 2); 98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 05οΗ57Ν803: 817.45; Получено: 817.48; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С5оН57Н8Оз: 817.4554; Получено: 817.4589.
- 406 015756
М49 метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4’-(2- ((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Н- имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 -метил-2оксоэтил)карбамат Н ? /ΟγΝΑζ О = (Подвеска-52) 1.67 минут (Условие 2); 92%; ЙС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ43Η5ΐΝ8Ο4·. 743.40; Получено: 743.42; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН5]М8О4: 743.4033; Получено: 743.4053.
М50 метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)- 1 -((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат Н 9 О 1.63 минуты (Условие 2); 99%; ЙС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ42Η4§Ν8Ο4: 729.39; Получено: 729.39; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η4§Ν8Ο4: 729.3877; Получено: 729.3888.
М51 (1К)-Ы,М-диэтил-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(4морфолинилкарбонил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтанамин А А 1.67 минут (Условие2); 99%; ЙС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С43Н51М8О3: 727.41; Получено: 727.40; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο43Η5ιΝ8Ο3: 727.4084; Получено 727.4117.
М52 (18)-2-((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1((28)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)1 -пирролидинил)-М,1\Г-диметил2-оксо-1-фенилэтанамин Ж (Подвеска-1) 1.65 минут (Условие 2); 92%; ЬС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ <248Η55Ν8Ο2: 775.44; Получено: 775.48; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С48Н55Ы8О2: 775.4448; Получено: 775.4433.
М53 метил-((18.)-2-((28 )-2-(5-(4-(2((28)- 1-((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол-2-ил)1 -пирролидинил)-1 -метил-2оксоэтил)карбамат н ? /°γΝγΥ О * (Подвеска-85) 1.68 минут (Условие2); 98%; ЙС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ43Η5ιΝ8Ο4: 743.40; Получено: 743.42; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο43Η5ιΝ8Ο4: 743.4033; Получено: 743.4055.
- 407 015756
М54 метил-((1К)-1 -(((28)-2-(5-(4’-(2((28)-1 -((2В)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- Ш-имидазол-2-ил)1пирролидинил)карбонил)пропил )карбамат н ь (Подвеска-5 За) 1.78 минут; (Условие 2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СддИззЫзОд: 757.42; Получено: 757.42; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ СддНззМвОд: 757.4190; Получено: 757.4216. '
М55 метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2((28)- 1-((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4- бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)1_ пирролидинил)карбонил)пропил )карбамат о Ч (Подвеска-53Ь) 1.74 минуты (Условие 2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 044Η53Ν804: 757.42; Получено: 757.41; ΗΚ.Μ8: Вычислено для ГМ-иЫ1+ 757.4190; Получено: 757.4212.
М56 метил-((1К)- 1-циклопропил-2((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2(диэтиламино)-2-фенилацетил)2-пирролидинил)- 1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат Н 9 ζΥμ ° Λ (Подвеска-54а) 1.74 минуты (Условие 2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н5зМ8О4: 769.42; Получено: 769.52; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο45Η53Ν8Ο4: 769.4190; Получено: 769.4188.
М57 метил-(( 18)-1 -циклопропил-2((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1 -((2К)-2(диэтиламино)-2-фенилацетил)2-пирро лидинил)- 1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат Н 9 0 Δ (Подвеска-54Ъ) 1.72 минуты (Условие 2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ45Η53Ν8Ο4: 769.42; Получено: 769.53; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н5зМ8О4: 769.4190; Получено: 769.4218.
М58 метил-((18)-1 -(((28)-2-(5-(4'-(2((28)-1 -((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)1 -пирро ли динил )карбонил)-2метилпропил)карбамат Н 9 /О о (Подвеска-51} 1.76 минут (Условие 2); >99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н55М8О4: 771.43; Получено: 771.54; ΗΚΜ8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н53М8О4: 771.4346; Получено: 771.4379.
- 408 015756
М59 метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2- ((28)- 1-((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4- бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1 -пирролидинил )карбонил)-2,2диметилпропил)карбамат Н ° /О ° 1.92 минуты (Условие 2); 99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο46Η57Ν8Ο6: 785.45; Получено: 785.63; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н570О4: 785.4503; Получено: 785.4515.
М60 метил-(( 18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2- о 1.81 минут (Условие2); 99%;
((28)-1 -((2К.)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)- М1 Мд ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н530О4: 769.42;
1Н-имидазол-5-ил)-4- О X Получено: 769.55; НК.М8:
бифенилил)- 1Н-имидазол-2-ил)- II Вычислено для
1 -пирролидинил)карбонил)-3 - (Подвеска-55} [М+Н]+ С45Н5з0О4:
бутен-1 -ил)карбамат 769.4190; Получено: 769.4157.
М61 метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2- .. о 1.73 минуты (Условие 2);
((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2- Мд 99%; ЬС/М8: Вычислено
фенилацетил)-2-пирролидинил)- Υ для [М+Н]+ (0053005:
1Н-имидазол-5-ил)-4- О Ό 1 773.41; Получено: 773.55;
бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- НКМ8: Вычислено для
1 -пирролидинил)-1 - {Подвеска- 56) [М+Н]+ С44Н5з0О5:
(метоксиметил)-2- 773.4139; Получено:
оксоэтил)карбамат 773.4107.
М62 метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2- . О 1.73 минуты (Условие 2);
((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2- ДХ Д/ 99%; ЬС/М8: Вычислено
фенилацетил)-2-пирролидинил)- П - * для [М+Н]+ С45Н550О4:
1Н-имидазол-5-ил)-4- О 771.43; Получено: 771.56
бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)- 1- ϊ [Подвеска- 57) (М+Н)+; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н550О4:
пирролидинил)карбонил)бутил) 771.4346; Получено:
карбамат 771.4315.
Примеры М63-М66
Соединения по Примерам М63-М66х получают из соединения по примеру 28, стадия £ и соответствующей кислоты, исходя из способа, представленного для примера 28. Продукты получают в виде соли трифторуксусной кислоты, за исключением отмеченного иным образом.
- 409 015756
Пример Наименование соединения
М63 метил-((1К.)-2-((28 )-2-(5-(4-(2((28)- НВД-диэтил-Оаланил)-2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
М64 метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4’-(2- ((28)-1 -(Ν,Ν-дипропил-Оаланил)-2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)- 1 Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамат
М65 метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4’-(2- ((28)-1-(1Н-имидазол-5илкарбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазо л-2ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамат
о А (Источник) ύ? (ЬС- Условие); % индекс гомогенности; М8 данные
О АА 1 · (Подвеска-69а) 1.17 минут (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для Получено для [М+Н]+ €43Η5ΐΝ8Ο4: 743.40; Получено 743.41; НВ.М8: Вычислено для Получено для [М+Н]+ (243Η5ΐΝ8Ο4: 743.4033; Получено 743.4017
Я (Подвеска-70а) [М+Н]+ С45Н55М8О4: 771.43; Получено 771.39; НКМ8: Вычислено для Получено для [М+Н]+ (245Η55Ν8Ο4: 771.4346; Получено 771.4361
X А 1.15 минут (Условие 1); >90%; ЬС/М8: Вычислено для Получено для [М+Н]+ ϋ4οΗ4οΝ9θ4: 710.32; Получено 710.31; НКМ8: Вычислено для Получено для [М+Н]+ С4оН4оМ904: 710.3203; Получено 710.3180
- 410 015756
Мбба & Мбба: метил-((1К)-2-((28)-2-(5- Н 9 Выделяют две
МббЬ (4/2-((28)-1-(4- 0 > фракции,
(диэтиламино)-2- улучшенныес
((метоксикарбонил)амино)бута ΕίχΝ'ΕΙ помощью одного из
ноил)-2-пирролидинил)-1Н- двух
имидазол-5-ил)-4-бифенилил)- 1 Н-имидаз о л-2-и л)-1 - (Подвеска-76) соединений, демоне трирующих очень
пирролидинил)-2-оксо-1 - сходные
фенилэтил)карбамат спектральные данные Мбба: 1.19 минут (Условие 1); 97%; ЬС/М8: Вычислено для Получено для [М+Н]+ С4бН5бМ90б: 830.44; Получено 830.39 М66Ь: 1.21 минут (Условие 1); >97%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4бН5бМ90б: 830.44;
Получено 830.39;
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С4бН5бК9Об: 830.4354; Получено 830.4316
Мббх метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4/2- О 1.80
(АсОН) ((28)-1-((2К)-2- минут
(диэтиламино)бутаноил)-2- (Условие2);
пирролидинил)- 1Н-имидазол- (98%);
5-ил)-4-бифенилил)- 1Н- ЬС/М8:
имидазол-2-ил)-1- Вычислено для
пирролидинил)-2-оксо-1 - [М+Н]+
фенилэтил)карбамат С44Н5зМ8О4 757.42; Получено 757.48; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С44Н5зМ8О4: 757.4190; Получено 757.4156
- 411 015756
Примеры М67-М91
Соединения по Примерам М67-М91у получают из соединения по Примеру 28, стадия ά и соответствующей кислоты, исходя из способа, представленного для Примера 28. Конечные продукты получают в виде соли трифторуксусной кислоты, за исключением отмеченного иным образом.______
Пример ΐκ (ЬС-Условие); % индекс гомогенности;
М8 данные
Наименование соединения
М67а &
М67Ъ
М67а: метил-(( 18)-1(((28)-2-(5-(4’-(2-((28)-1(4-(диэтиламино)-2((метоксикарбонил)амин о)бутаноил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат
Выделяют две фракции, улучшенные с помощью одного из двух соединений, демонстрирующих очень сходные спектральные данные
М67а:
1.16 минуты (Условие 1); >98%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН58М9Об: 796.45; Получено: 796.40 М67Ь:
1.17 минуты (Условие 1); >96%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4зН58К9Об: 796.45; Получено: 796.40; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ 796.4510;
796.4537
Вычислено
СдзНзвИдОв:
Получено:
((метоксикарбонил)амин о)-3 -метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил )-3-(4морфолинил)пропил)кар бамат
1.10 минуты (Условие 1); >96%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ СдзНзбИдСЦ: 810.43; Получено: 810.44; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ 810.4303;
810.4333
Вычислено
СдзНзбМдО?:
Получено:
- 412 015756
М69 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(Ν,Νдиэтил-Ь-аланил)-2пирролидинил)- 1 Н-ими дазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил )-2-метилпропил) карбамат О η η (Подвеска-69Ь) 1.72 минуты (Условие 2); 98%; ЬС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ ϋ4οΗ53Ν804: 709.42; Получено: 709.56; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ 04οΗ53Ν804: 709.4190; Получено: 709.4219.
М70 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4’-(2-((28)-1-(Ν,Νдиэтил-О-аланил)-2пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2-метилпропил) карбамат V (Подвеска-69а) 1.75 минуты (Условие 2); 99%; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο40Η53Ν8Ο4: 709.42; Получено: 709.55; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ θ4οΗ53Ν8θ4: 709.4190: Получено: 709.4184.
М71 метил-((18)-2-((28 )-2-(5(4'-(2-((25)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ьвалил)-2пирроли динил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-1 (метоксиметил)-2оксоэтил)карбамат Н ц 0 ч 1.81 минуты (Условие 2); 97%; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С39Н49М8О7: 741.37; Получено: 741.48; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ39Η49Ν8Ο7: 741.3724; Получено: 741.3738.
41+ Ϊ: 1 V (Подвеска-56)
М72 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)ами но)-3,3диметилбутаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат Н 0 0 2.07 минут (Условие 2); 97%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο4ιΗ53Ν8Ο6: 753.41; Получено: 753.53; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ 04ιΗ53Ν8Ο6: 753.4088; Получено: 753.4111.
- 413 015756
М73 метил-(2-((28)-2-(5-(4'(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)ами но)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат χΟγ О н и 1.80 минут (Условие 2); 97 % ;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С37Н451/О6: 697.35; Получено: 697.32; НК.М8: Вычислено для
[М+Н]+ 697.3462; 697.3443. Сз7Н45М8Об: Получено:
М74 метил-((18)-1-(((28)-2- м О 1.90 минут (Условие 2);
(5-(4-(2-((28)-1-((28)-2- 4% 98%;ЬС/М8: Вычислено
((метоксикарбонил)ами Π ϊ для [М+Н]+ Сз9Н49М80б:
но)бутаноил)-2- и 725.37; Получено: 725.36;
пирролидинил)-1Н- (Подвеска-53Ъ) ΗΚ.Μ8: Вычислено для
имидазол-5-ил)-4- [М+Н]+ Сз9Н49Ы80б:
бифенилил)-1Н- 725.3775; Получено:
имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2-метилпропил) карбамат 725.3742.
М75 метил-((18)-1-(((28)-2- и 0 1.96 минут (Условие 2);
(5-(4/2-((28)-1-((28)-2- ХА___ и/и 98%;ЬС/М8: Вычислено
((метоксикарбонил)ами для [М+Н]+ С4оН51Ы8Об:
но)-3-метилбутаттоил)-2- О А 739.39: Получено: 739.37:
пирролидинил)-1Н- 1 НВМ8: Вычислено для
имидазол-5-ил)-4- (Подвеска-57) [М+Н]+ θ4οΗ5]Ν8θ6:
бифенилил)-1Н- 739.3932; Получено:
имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил ) бутил )карбамат 739.3953.
М76 метил-((18)-1-(((28)-2- и О 1.91 минуты (Условие 2);
(5-(4/2-((28)-1-((28)-2- Мд 98%;ЬС/М8: Вычислено
((метоксикарбонил)ами ' Υ для [М+Н]+ С4оН49Ы8Об:
но)-3-метилбутаноил)-2- О 737.38; Получено: 737.38;
пирролидинил)-1Н- II НКМ8: Вычислено для
имидазол-5-ил)-4- (Подвеска-55) СдоНддЬ/Об: 737.3775;
бифенилил)-1Н- Получено: 737.3744.
имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-3-бутен- 1-ил)карбамат
- 414 015756
М77 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2циклопропил-2((метоксикарбонил)ами но)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2-метилпропил) карбамат н и 0 А (Подвеска-54Ъ) 1.90 минуты (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено ДЛЯ [М+Н]+ СдоИддИзОб 737.38; Получено: 737.34; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ СдоИддИзОб 737.3775; Получено: 737.3764.
М78 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4’-(2-((28)-1-((28)-2(этил(метил)амино)-2фенилацетил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат X (Подвеска-3) 1.82 минуты (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С^ИбзИзСЦ 757.42; Получено: 757.42; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ σ44Η53Ν8Ο4 757.4190; Получено: 757.4188.
М79 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(Ν,Νдиэтил-О-валил)-2пирролидинил)- ΙΗимид азол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2-метилпропил) карбамат г/ (Подвеска-12) 1.78 минуты (Условие 2); 94%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ42Η57Ν8Ο4 737.45; Получено: 737.45; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ42Η57Ν8Ο4 737.4503; Получено: 737.4488.
М80 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)ами но)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)- 1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат /О (Подвеска-4) 2.05 минут (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено ДЛЯ [М+Н]+ СдзИддХОб 773.37; Получено: 773.40; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ СдзНдэ^Об 773.375; Получено: 773.3759.
- 415 015756
М81 метил-(( 18)-2-метил-1 (((28)-2-(5-(4+(2-((28)-1(3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )пропил )карбамат 2.05 минут (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено ДЛЯ [М+Н]+ Сз8Н48И7О4 666.38; Получено: 666.37; НВ.М8: Вычислено для [м+н]+ с38Н48Х7О4 666.3768; Получено: 666.3785.
М82 метил-(( 18)-2-метил-1 (((28)-2-(5-(4+(2-((28)-1((4-метил-1пиперазинил)карбонил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )пропил)карбамат /О 1.75 минут (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено ДЛЯ [М+Н]+ 039Η5θΝ9θ4 708.40; Получено: 708.38; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С39Н5оМ904 708.3986; Получено: 708.3974.
М83 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4+(2-((28)-1-(Ν,Νдипропил-0-аланил)-2пипполилинил)-1 Иимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат Λ у/ 1 (Подвеска-70а) 1.81 минут (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ , α42Η57Ν804 737.45; Получено 737.47; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н57М8О4 737.4503; Получено: 737.4480.
М84 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4+(2-((28)-1-(Ν,Νдипропил-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат 9 о Ал (Подвеска-70Ъ) 1.78 минуты (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н57М8О4 737.45; Получено: 737.47; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н57М8О4 737.4503; Получено: 737.4491.
- 416 015756
М85 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4-(2-((28)-1-((20-2(диэтиламино)бутаноил) -2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат
О
(Подвеска-71 а)
1.76 минуты (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 0ι050Ο4
723.43; Получено: 723.47; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ 0ι050Ο4
723.4346; Получено:
723.4335.
М86 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2(диэтиламино)бутаноил) -2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат
(Подвеска-71Ъ)
1.73 минуты (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 0ι050Ο4
723.43; Получено: 723.47; НВ.М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н550О4
723.4346; Получено:
723.4343.
М87
М88 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(1Нимидазол-4илкарбонил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат метил-(( 18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(Ν,Νдиэтил-О-метил-Ьсерил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат
1.67 минуты (Условие 2); 99%; ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+
07020О4 676.34;
Получено: 676.45; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С37020О4 676.3360;
Получено: 676.3344.
А о ч
I (Подвеска-73)
1.67 минуты (Условие 2); 97%; ЬСМЗ: Вычислено ДЛЯ [М+Н]+ 0105005
739.43; Получено: 739.54; НВМ8: Вычислено для [М+Н]+ 01050О5
739.4295; Получено:
739.4327.
- 417 015756
М89 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(Ν2,Ν2диэтил-О-аспарагинил)2-пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат О 0 А (Подвеска-74) 1.76 минуты (Условие 2); 97%; ЬСМ8: Вычислено ДЛЯ [М+Н]+ С41Н54М9О5 752.42; Получено: 752.43; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ (241Η54Ν9Ο5 752.4248; Получено: 752.4263.
М90 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)ами но)-3 -метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат ' н 1? ° Ά (Подвеска-84) 2.00 минут (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 04οΗ5ΐΝ8θ6 739.39; Получено: 739.46; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ ϋ40Η51Ν8Ο6 739.3932; Получено: 739.3901.
М91 метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(Ν,Νдиэтил-О-метил-ϋ- §егу 1 )-2-пирро лидинил)1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат О I (Подвеска-75) 1.73 минуты (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Η55Ν8Ο5 739.43; Получено: 739.39; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο4ιΗ55Ν8Ο5 739.4295; Получено: 739.4277.
М91х метил-((18)-1-(((28)-2(5-(4'-(2-((28)-1-(Ν,Νдиэтил-3 -метил-ϋвалил)-2- пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-2метилпропил)карбамат 1.78 минут (Условие 2); (97%); ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]т С4зН59Ы8О4 751.47; Получено: 751.50; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο43Η59Ν8Ο4: 751.4659; Получено: 751.4648.
М91у метил-((18)-3-амино-1(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1((28)-2((метоксикарбонил)ами но)-3-метилбутаноил)-2пирро лидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазо л-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил )-3оксопропил)карбамат (непредпочтительное наименование) /ογΝΗ
О (Подвеска-58)
1.92 минуты (Условие 2); (>97%); ЬС/М8:
Вычислено для [М+Н]+ С39Н48Ы9О7 754.37;
Получено: 754.42; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С39Н48П9О7: 754.3677;
Получено: 754.3676.
Примеры М92-М103 соединения по примерам М92-М103 получают из соединения по примеру 28, стадия (I и соответствующей кислоты, исходя из способа, представленного для примера 28. Конечные продукты получают в виде соли трифторуксусной кислоты, за исключением отмеченного иным образом.
- 418 015756
Пример Наименование соединения К (Источник) Аналитические данные
М92 метил-(( 18)-1 -метил-2- ((28)-2-(5-(4-(2-((28)-1(1,3-оксазол-2- илкарбонил)-2пирроли динил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имид азол2-ил)-1 -пирролидинил)-2оксоэтил)карбамат О 0-Ν 1.70 минуты (Условие 2); 95%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο35Η37Ν8Ο5 649.29; Получено: 649.41; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ σ35Η37Ν8Ο5 649.2887; Получено: 649.2867
М93 метил-((18)-1- циклопропил-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирро лидинил)-2оксоэтил)карбамат >5γΝ.0 ° А (Подвеска-54Ъ) 1.76 минуты (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н45М8Об 709.35; Получено: 709.50; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο38Η45Ν8Ο6 709.3462; Получено: 709.3478
М94 метил-((18)-1-(((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)амино) пропаноил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1пирролидинил)карбонил)б утил)карбамат Н ? 0 ξί (Подвеска-57) 1,84 минуты (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ 08Η47Ν8Ο6 711.36; Получено: 711.54; НКМ8: Вычислено для [?Л+П]+С38Н47Ат8Об 711.3619; Получено: 711.3590.
М95 метил-((18)-1-(((28)-2-(5- (4'-(2-((28)-1-(Ν- (метоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4- бифенилил)- 1Н-имидазол- 2-ил)-1- пирролидинил)карбонил)2,2- . диметилпропил)карбамат ..... н Т 0 хфХ 1.91 минуты (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С39Н49^Об 725.37; Получено: 725.54; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ ο39η49ν8ο6 725.3775; Получено: 725.3809.
М96 метил-((18)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1 -(Ν,Ν-диэтилО-аланил)-2пирролидинил)- 1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат 4 (Подвеска-69а) 1.61 минуты (Условие 2); 99%;ЕС/М8; Вычислено для [М+Н]+ С38Н49М8О4 681.39; Получено: 681.54; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н49М8О4 681.3877; Получено: 681.3867.
- 419 015756
М97 метил-((18)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(7- азабицикло [2.2.1]гепт-7ил(фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1 Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2-оксоэтил) карбамат {Подвеска-77Ъ) 1.72 минуты (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н510О4 767.40; Получено: 767.59; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С45Н510О4 767.4033; Получено: 767.4067.
М98 метил-((18)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-((28)-2гидрокси-2-фенилацетил)2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат ОН 1.80 минуты (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Сз9Н420О5 688.32; Получено: 688.48; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ 03902005 688.3247; Получено: 688.3263.
М99 метил-((18)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-((28)-2(этил(метил)амино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат (Подвеска-3} 1.70 минуты (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н490О4 729.39; Получено: 729.56; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н490О4 729.3877; Получено: 729.3887.
М10О метил-((18)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(Ν(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 (метоксиметил)-2оксоэтил)карбамат Н 0 0 Ч 1 (Подвеска-56) 1.75 минуты (Условие 2); 99%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С37050О7 713.34; Получено: 713.34; Н8М8: Вычислено для [М+Н]+ С37Щ50О7 713.3411; Получено: 713.3386.
М101 метил-((18)-2-((28)-2-(5(4'-(2-((28)-1-(Ν,Ν-λη3ΤηπП-валил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат X г МуА) (Подвеска-12) 1.66 минут (Условие 2); 94%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4ОН5з0О4 709.42; Получено: 709.42; Н8М8: Вычислено для [М+НГОДН530О4 709.4190; Получено: 709.4166.
- 420 015756
М102 метил-(( 18)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(Ν,Νдипропил-Б-аланил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)- Ш-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат 0 (Подвеска-70с1) 1.71 минуты (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4оН53М804 709.42; Получено: 709.48; ПКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н5зМ8О4 709.4190; Получено: 709.4191.
М103 метил-((18)-2-((28)-2-(5(4-(2-((28)-1-(Ν,Νдипропил-Ь-аланил)-2пирро лидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1 -пирролидинил)-1 метил-2оксоэтил)карбамат / о (Подвеска-70Ъ) 1.66 минут (Условие 2); 98%;ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С4оН531\804 709.42; Получено: 709.42; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+С4оН53М804 709.4190; Получено: 709.4198.
Пример М104. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-гидрокси-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
Пирролидин М 104 получают из промежуточного соединения по примеру 286 и Подвески-51 в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза пирролидина 28£.
Пример М104.
НАТИ (96.3 мг, 0.253 ммоль) добавляют к ДМФА (5.0 мл) раствору пирролидина М104а (150 мг, 0.217 ммоль), (8)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-гидрокси-3-метилбутановой кислоте (65.8 мг, 0.282 ммоль) и изо-РпЕШ (180 мкл, 1.03 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 35 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/трифторуксусная кислота) и фракции концентрируют в вакууме. Полученный остаток обрабатывают 25% ТЕА/СН2С12 (6.0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 3.25 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток превращается в свободное основание (МСХ; МеОН промывка; 2.0 М ПН3МеОН элюирование), что дает соединение по примеру М104 в виде пены грязно-белого цвета (107 мг).
ЬС (Условие 2): ΐκ = 1.03 мин; >95% индекс гомогенности;
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н49П8О5 = 697.38; получено: 697.28.
Пример М105. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-3-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
Метилхлорформиат (20 мкл, 0.258 ммоль) добавляют к ТГФ (2.0 мл) раствору соединения по примеру М104 (82.9 мг, 0.119 ммоль) и изо-Рг2ГШ (50 мкл, 0.287 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 65 мин. Затем смесь обрабатывают 2.0 М ПН3/МеОН (3 мл), перемешивают в течение 2.75 ч и летучий компонент удаляют в вакууме. Полученный остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной
- 421 015756 фазой (МеОН/Н2О/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М105 в виде пены белого цвета (64.1 мг).
РС (Условие 2): 1К = 1.17 мин; >98% индекс гомогенности;
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40НМ\8О7 = 755.39; получено: 755.25.
Пример М106. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28,3К)-4-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)1-|1ирролиди11ил)карбо11ил)-2-\-1етил1
НАТи (69 мг, 0.181 ммоль) добавляют к ДМФА (3.0 мл) раствору пирролидина М104а (101 мг, 0.173 ммоль), Подвески-80Ь (55.9 мг, -0.183 ммоль) и изо-Рг2Е1\ (90 мкл, 0.515 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 70 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/ТРА) до восстановления основного сигнала. Собранной фракции дают возможность отстояться в условиях окружающей среды в течение нескольких часов и затем летучий компонент удаляют в вакууме, в течение которых осуществляют общее десилилирование связанного продукта. Полученный продукт подвергают НРЬС очистке с обращенной фазой (АС\/Н2О/\Н4ОАС), что дает соединение по примеру М106 в виде пены грязно-белого цвета (32.2 мг).
РС (Условие 2): 1К =1.19 мин; >95% индекс гомогенности;
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40Н51\8О7= 755.39; получено: 755.85.
Пример М107. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28,38)-4-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидипил)карбопил)-2-метилпропил)карбамат
Соединение по примеру М107 получают из пирролидина М104а и Подвески-80а в соответствии с методикой, аналогичной методике, описанной для синтеза соединения по примеру М106.
РС (Условие 2): 1К = 1.20 мин; -95% индекс гомогенности;
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С40НМ\8О7= 755.39; получено: 755.78.
Пример М108. Метил-(( 18)-2-метил-1 -(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -^-валил-2-пирролидипил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифепилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидипил)карбопил)пропил)карбамат
НАТИ (70.1 мг, 0.184 ммоль) добавляют к ДМФА (3.0 мл) раствору пирролидина М104а (100.7 мг, 0.173 ммоль), (Ь)-Вос-Валину (49.6 мг, 0.228 ммоль) и изо-Рг2Е1\ (70 мкл, 0.40 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 65 мин. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью Вю1а§е системы (60-100% ЕЮАс/гексан), что дает 116.6 мг связанного продукта.
Указанный выше продукт (112 мг) обрабатывают 25% ТРА/СН2С12 (2 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью комбинации из МСХ смолы (МеОН промывка; 2.0 М \Н3МеОН элюирование) и НРЬС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота) для получения соли трифторуксусной кислоты соединения по примеру М108 в виде пены белого цвета (98.5 мг).
РС (Условие 2): 1К = 1.14 мин; >98% индекс гомогенности;
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С38Н49\8О4= 681.39; получено: 681.36.
НКМ8 Получено для [М+Н]+С38Н49\8О4: 681.3877; получено: 681.3865.
Пример М109 (К = Вп) & М110 (К = Ме)
М109: бепзил-(38)-3-((метоксикарбопил)амипо)-4-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(\-{метоксикарбопил)- 422 015756 валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-4оксобутаноат
М110: метил-(38)-3-((метоксикарбонил)амино)-4-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ьвалил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-4оксобутаноат
В
НАТи (109 мг, 0.287 ммоль) добавляют к ДМФА (1.5 мл) раствору пирролидина М104а (151 мг, 0.260 ммоль), Подвески-68 (109 мг, 387 ммоль) и изо-Рг2Е1Ы (100 мкл, 0.574 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 3 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и сырой продукт очищают с помощью комбинации из МСХ смолы (МеОН промывка; 2.0 М N113/МеО11 элюирование) и НРЕС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М109 (88.0 мг) и соединение по примеру М110 (90.2 мг).
Пример М109.
ЕС (Условие 2): ΐκ = 2.16; 97% индекс гомогенности;
ЦС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С46Н53^О8: 845.40; получено: 845.51.
НРМ3 Получено для [М+Н]+ С46Н53^О8: 845.3986; Получено: 845.3983.
Пример М110.
ЕС (Условие 2): ΐκ = 1.92; 97% индекс гомогенности;
ЦС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С40Н49^О4: 769.47; получено: 769.46.
НРМ3 Получено для [М+Н]+ С40Н49^О4: 769.3673; получено: 769.3682.
Пример М111. (33)-3-((метоксикарбонил)амино)-4-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ж(метоксикарбонил)-Евалил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-4оксобутановая кислота
Смесь соедиения по примеру М109 (69.7 мг, 0.082 ммоль) и 10% Р6/С (10 мг) в метаноле (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Н2 из баллона в течение 1.5 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме и полученный продукт очищают с помощью ПРЕС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М111 в виде пены грязно-белого цвета (54.0 мг).
ЕС (Условие 2): ΐκ = 1.18; 99% индекс гомогенности;
ЦС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С39Н47^О8: 755.35; получено: 755.32.
НРМ3 Получено для [М+Н]+ Ε^τΝΑ: 755.3517; получено: 755.3525.
Пример М112. Метил-((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23)-2-((метоксикарбонил)амино)-4-(4метил-1 -пиперазинил)-4-оксобутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5 -ил)-4-бифенилил)-1 Н-мидазол2-ил)- 1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
НАТИ (30.6 мг, 0.080 ммоль) добавляют к ДМФА (1.5 мл) раствору соединения по примеру М111 (55.3 мг, 0.0733 ммоль), Ν-метилпиперазину (11.0 мг, 0.11 ммоль) и изо-Р^2ΕΐN (25 мкл, 0.14 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях при температуре окружающей среды в течение 1.5 ч. Все летучие компоненты удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью комбинации из МСХ смолы и ПРЕС с обращенной фазой (Н2О/МеОН/трифторуксусная кислота), что дает соль трифто
- 423 015756 руксусной кислоты соединения по примеру М112 в виде пены грязно-белого цвета (51.4 мг).
ЬС (Условие 2): ΐκ = 1.75; 91% индекс гомогенности;
БС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С44Н57П10О7: 837.44; получено: 837.59.
НКМЗ Получено для [М+Н]+ С44Н57П10О7: 837.4412; получено: 837.4453.
Пример М113. Метил-((1З)-3-(диметиламино)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-3-оксопропил)карбамат
Соединение по примеру М118 получают из соединения по примеру М111 и Ме2Ы-НС1 в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру М112.
БС (Условие 2): ΐκ = 1.89; 99% индекс гомогенности.
БС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С41Н52П9О7: 782.40; получено: 782.47.
НКМЗ Получено для [М+Н]+ С41Н52П9О7: 782.3990; получено: 782.4008.
Пример М114. 4,4'-бис(2-((2З)-1-(П-(метоксикарбонип)-Б-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-2-бифенилкарбоновая кислота
Пример М114, стадия а
ДМФА (20 мл) добавляют к смеси КНСО3 (1.84 г, 18.4 ммоль) и 2-бром-5-иодбензойной кислоты (4.99 г, 15.3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 15 мин. По каплям добавляют бензилбромид (2.4 мл, 20.2 ммоль) в течение более 5 мин и перемешивание продолжают в условиях окружающей среды в течение ~20 ч. Большую часть летучего компонента удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 50 мл) и водой (50 мл) и органический слой промывают водой (50 мл), сушат (МдЗО4), фильтруют и концентрируют. Полученный сырой продукт очищают с помощью флешхроматография (7% смесь БЮЛс/гексан), что дает эфир М114 в виде бесцветного вискозного масла (6.01 г).
1Н ЯМР (БМЗО-а6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 8.07 (д, I = 2.0, 1Н), 7.81 (дд, I = 8.4, 2.1, 1Н), 7.53 (д, I = 8.4, 1Н), 7.48 (м, 2Н), 7.43-7.34 п, 3Н), 5.34 (с, 2Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 2.1 мин;
БС/Мз: Вычислено для |М-№|' С14Н10ВгГЛаО2: 438.88; получено 438.83.
Пример 114, стадия Ь-ά
Эфир М114а превращают в эфир М1146 путем применения методики третьей стадии, используемой при синтезе бромида 121 с из 1-бром-4-иод-2-метилбензола.
М1144: 1Н ЯМР (ЭМЗО-сБ, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.04/11.97 (широкий с, 1Н), 8.12 (д, I = 2.0, 0.92Н), 7.99 (видимый широкий с, 0.08Н), 7.81 (дд, I = З3, 2.0, 0.92Н), 7.74-7.62 (м, 2.08Н), 7.50 (видимый широкий д, I = 7.0, 2Н), 7.44-7.35 (м, 3Н), 5.38 (с, 2Н), 4.79 (м, 1Н), 3.52 (видимый широкий с, 1Н),
3.36 (м, 1Н), 2.24-1.79 (м, 4Н), 1.39/5.11 (два с, 9Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 1.66 мин;
БС/Мз: Вычислено для [М+Н]+ С26Н29ВгП3О4: 526.13; получено 526.16.
- 424 015756
Пример 114, стадия е
Эфир М114е получают из бромида М114б и бороната 1с в соответствии с методикой получения димера 1б.
1Н ЯМР (ЭМЗО-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.18/12.00/11.91/11.83 (£оиг широкий с, 2Н), 8.117.03 (м, 14Н), 5.10 (с, 2Н), 4.85-4.78 (м, 2Н), 3.55 (видимый широкий с, 2Н), 3.37 (м, 2Н), 2.29-1.80 (м, 8Н), 1.41/1.16 (два с, 18Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 1.54 мин;
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С44Н51Н5О6: 759.39; получено 759.63.
Пример 114, стадия £
Смесь бензилового эфира М114е (1.005 г, 1.325 ммоль) и 10% Рб/С (236 мг) в МеОН (20 мл) перемешивают в атмосфере Н2 из баллона в течение 5 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают смесью 1:1 МеОН и СН2С12, фильтруют через плотный слой из диатомита (Целит®-521) и фильтрат упаривают на роторе, что дает кислоту М114£ (840 мг), загрязненную Р113РО, которую переносят из стадии связывания по Сузуки.
1Н ЯМР (ЭМЗО-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.17/11.98/11.89/11.81 (четыре видимых широких с, 2Н), 8.04-7.31 (м, 9Н), 4.85-4.78 (м, 2Н), 3.55 (видимый широкий с, 2Н), -3.37 (м, 2Н, перекрытие водным сигналом) 2.27-1.84 (м, 8Н), 1.41/1.16 (два с, 18Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 1.37 мин;
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С37Н45Н5О6: 669.34; получено 669.53.
Пример 114, стадия д
4Ν раствор НС1/диоксан (8.0 мл) и СН2С12 (2.0 мл) последовательно добавляют к карбамату М114£ (417 мг, 0.623 ммоль), смесь энергично перемешивают в течение 5.5 ч и затем летучий компонент удаляют в вакууме, что дает соль НС1 (4х) пирролидина М114д (487 мг), загрязненную Р113РО примесями.
1Н ЯМР (ЭМЗО-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц) после 1)3О замены: δ 8.23 (д, 1 = 1.7, 1Н), 8.09-8.04 (м, 3Н), 7.92 (д, 1 = 8.3, 2Н), 7.53 (д, 1 = 8.1, 1Н), 7.48 (д, 1 = 8.3, 2Н), 5.00 (видимый широкий т, 1 = 8.3, 1Н), 4.90 (видимый широкий т, 1 = 8.4, 1Н), 3.6-3.3 (м, 4Н), 2.5-1.99 (м, 8Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 0.92 мин;
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С27Н29Н5О2: 469.24; получено 469.31.
Пример 114.
НАТи (79.9 мг, 0.21 ммоль) добавляют к ДМФА (3.0 мл) раствору пирролидина М114д.4НС1 (80 мг, 0.13 ммоль), Подвески-51 (92.4 мг, 0.527 ммоль) и изо-Ρ^2ΕΐN (160 мкл, 0.919 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 2 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью комбинации из МСХ (МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором Ν^/МеОН) и НРБС с обращенной фазой (СН3СN/Н2Ο/ NН4ΟАс), что дает соль уксусной кислоты соединения по примеру М114.
БС (Условие 1): ΐκ = 1.20 мин; >98 показатель гомогенности.
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ ОиН5^8О8: 783.38; получено 783.34.
НКМЗ Вычислено для [М+Н]+ ОиН5^8О8: 783.3830; получено 783.3793.
Примеры М115-М116
Соединения по примерам М115-М116 получают, исходя из способа, аналогичного способу, представленному для получения соединения по примеру М114 и путем замещения подходящей кислоты для Подвески-51. Продукты выделяют в виде или соли уксусной кислоты, или соли трифторуксусной кислоты в зависимости от природы подвижной фазы стадии очистки НРБС.
- 425 015756
Пример Наименование соединения О (Источник) ΐκ (ЬС-Условие); % . индекс гомогенности; М.8 данные
М115 (АсОН) 4,4'-бис(2-((28)-1((2К)-2ЦИКЛОПрОПИЛ-2((метоксикарбонил)а мино)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2бифенилкарбоновая кислота Н и О Д (Подвеска-54а) 1.17 минуты (Условие 1); >98%; ЙС/М8: Вычислено для [М+Н]+ σ4ιΗ47Ν8Ο8: 779.35; Получено: 779.33; НК.М8: Вычислено для [М+Н]+ С4]Н47Щ)8: 779.3517; Получено: 779.3498
М116 (2.ТРА) 4,4'-бис(2-((28)-1((28)-2циклопропил-2- ((метоксикарбонил )а мино)ацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2бифенилкарбоновая кислота Н н* АА'А’’1 (Подвеска-54Ъ) 1.13 минуты (Условие 1); >98%; ЙС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н4Ж8О8: 779.35; Получено: 779.33; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο41Η47Ν8Ο8: 779.3517; Получено: 779.3551
М117 (2.ТРА) 4,4'-бис(2-((28)-1- ((2К)-2((метоксикарбонил)а мино)-2фенилацетил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2бифенилкарбоновая кислота н μ -ούνύ4 О ΡίΊ (Подвеска-4) 1.29 минуты (Условие 1); >98%; ЙС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С47Н47Г48О8: 851.35; Получено: 851.33; НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ Ο47Η47Ν8Ο8; 851.3517; Получено 851.3480
Пример М118. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(2'-карбамоил-4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ип)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-
Εΐ3Ν (300 мкл, 2.15 ммоль) добавляют к смеси кислоты М114Р (198.3 мг, 0.297 ммоль), 4ΘΒΐ (94.2 мг, 0.697 ммоль), ΕΌϋί (0.66 ммоль), КН4С1 (101 мг, 1.89 ммоль) в ДМФА (8.0 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 17 ч в условиях окружающей среды. Реакционную смесь фильтруют через 0.45 мкм фильтр, летучий компонент удаляют в вакууме и остаток распределяют между СН2С12 и водой. Органический слой концентрируют и полученный сырой продукт очищают с помощью НРБС с обращенной фазой (МеОН/Н2О/трифторуксусная кислота).
Указанный выше продукт обрабатывают смесью 25% трифторуксусная кислота/СН2С12 (4.0 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2.5 ч в условиях окружающей среды. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток превращается в свободное основание (МСХ; МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором КН3МеОН), что дает амид М118а (67.2 мг).
1Н ЯМР (ОМ8О-66, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 11.83 (широкий с, 2Н), 7.81-7.80 (м, 2Н), 7.73 (д, I = 8.3, 2Н), 7.65 (широкий с, 1Н), 7.52 (широкий с, 1Н), 7.44 (широкий с, 1Н), 7.41 (д, I = 8.3, 2Н), 7.36 (д, I = 8.3, 1Н), 7.31 (широкий с, 1Н), 4.16 (видимый т, I = 12, 2Н), 3.00-2.94 (м, 2Н), 2.88-2.82 (м, 2Н), 2.102.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.83-1.66 (м, 4Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 0.89 мин; >95% показатель гомогенности.
- 426 015756
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С27Н30\7О: 468.25; получено 468.24.
Пример 118.
Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М118 получают из промежуточного соединения примера М118а и Подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для примера 1.
ЕС (Условие 1): ΐκ = 1.16 мин; 97% показатель гомогенности.
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н52\9О7: 782.40; получено 782.40.
НКМ8: Вычислено для [М+Н]+ С41Н52\9О7: 782.3990; Получено 782.3979.
Пример М119. Метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(2-(гидроксиметил)-4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
Пример 119, стадия а
О1ВАЬ-Н (8.0 мл 1.0 М/СН2С12, 8.0 ммоль) по каплям добавляют к охлажденному водой со льдом раствору СН2С12 (20 мл) бензилового эфира М114е (1.216 г, 1.60 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение часа и затем еще добавляют О1ВАЬ-Н (0.5 мл 1.0 М/СН2С12, 0.5 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ~2.5 ч. Реакцию гасят избытком насыщенного раствора \Н4С1 и полученную смесь разбавляют водой и экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенную органическую фазу сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают с помощью ВЮаде системы (100 г силикагель; 2-6% МеОН/ЕЮАс), что дает спирт М119 в виде пены грязнобелого цвета (610 мг).
1Н ЯМР (ПМ8О-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 12.23 (широкий с, 0.19 Н), 12.17 (широкий с, 0.19Н), 11.89 (широкий с, 0.81Н), 11.82 (широкий с, 0.81Н), 7.97 (с, 0.81Н), 7.84 (с, 0.19Н), 7.78 (д, 1= 8.1, 1.62Н), 7.69-7.20 (м, 6.38Н), 5.21-5.15 (м, 1Н), 4.86-4.78 (м, 2Н), 4.49-4.45 (м, 2н), -3.54 (м, 2Н), 3.40-3.34 (м, 2Н), 2.30-1.80 (м, 8Н), 1.41/1.17 (два с, 18Н).
ЕС (Условие 1): ΐκ = 1.36 мин.
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С37Н47\6О5: 655.36; получено 655.34.
Пример 119, стадия Ь
Смесь 25% трифторуксусная кислота/СН2С12 (3.0 мл) добавляют к карбамату М119а (105 мг, 0.160 ммоль) и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 4.5 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток превращается в свободное основание (МСХ; МеОН промывка; элюирование 2.0М раствором \Н3/МеОН), что дает пирролидин М119Ь, загрязненный его трифторацетилированным производным, неизвестной региохимии. Образец растворяют в МеОН (1.5 мл) и обрабатывают 1.0М \аОН/Н2О (300 мкл, 0.3 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 2.75 ч. Затем ее непосредственно представляют к МСХ очистки (МеОН промывка; элюирование 2.0 М раствором \Н3МеОН), что дает М119Ь в виде твердой пленки белого цвета (63.8 мг).
1Н ЯМР (ПМ8О-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 11.82 (широкий с, 2Н), 7.96 (с, 1Н), 7.77 (д, I = 8.0, 2Н), 7.66 (д, I = 8.0, 1Н), 7.46 (широкий с, 1Н), 7.42 (широкий с, 1Н), 7.36 (д, I = 8.0, 2Н), 7.21 (д, I = 8.0, 1н), 5.16 (видимый широкий с, 1Н), 4.46 (с, 2Н), 4.16 (видимый т, I = 7.1, 2н), 3.00-2.82 (два м, 4Н; имеется широкий основной линейный сигнал в этой области из \Н группы пирролидина, который не включен в интегрирование), 2.10-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.83-1.67 (м, 4Н).
ЕС (Условие 1): ΐκ = 0.78 мин.
ЬС/М8: Вычислено для [М+Н]+ О^О: 455.26; получено 455.27.
Пример 119.
Соединение по примеру 119 получают из соединения М119Ь и Подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для получения соединения по примеру 1, за исключением того, что НРЬС с обращенной фазой с АС\/Н2О/\Н4ОАС растворительной системой применяют для стадии очистки.
- 427 015756
БС (Условие 1): ΐκ = 1.15 мин; 98% показатель гомогенности.
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С41Н53Ы8О7: 769.40; получено 769.40.
НКМЗ: Вычислено для [М+Н]+ С41Н53Ы8О7: 769.4037; получено 769.4023.
Пример М120. Метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(2-((диметиламино)метил)-4'-(2-((2З)-1-((2З)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат
СН2С12 (6.0 мл) добавляют к смеси спирта М119а (501 мг, 0.765 ммоль), ТРАР (29.1, 0.083 ммоль) и Ν-оксида 4-метилморфолина (135.8 мг, 1.159 ммоль) и полученную гетерогенную смесь энергично перемешивают в условиях окружающей среды в течение 14.5 ч. Дополнительно вводят ТРАР (11.0 мг, 0.031 ммоль) и 4-метилморфолин N оксид (39 мг, 0.33 ммоль) и перемешивание продолжают в течение еще 24 ч. Смесь фильтруют через диатомит (Целит®), фильтрат упаривают на роторе и полученный сырой продукт очищают с помощью Вю1а§е системы (2% МеОН/ЕЮЛс), что дает альдегид М120а в виде вязкого масла желтого цвета (195.6 мг).
БС (Условие 1): ΐΕ = 1.37 мин.
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С^Н^^Оу 653.35; получено 653.40.
Пример М120, стадия Ь
Ναί’ΝΒΙΙ: (33 мг, 0.50 ммоль) добавляют одной порцией к раствору МеОН (3.0 мл) альдегида М120а (195.6 мг, 0.30 ммоль) и Ме^Н (200 мкл 40% раствор в Н2О) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч. Летучий компонент удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью флеш-хроматографии (образец загружают в виде силикагельной фракции; 3-15% МеОН/СН2С12), что дает амин М120Ь в виде пены грязно-белого цвета (120 мг).
БС (Условие 1): ΐκ = 1.32 мин.
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С39Н52^О4: 682.41; получено 682.42.
Пример М120, стадия с
Карбамат М120Ь превращают в соединение М120с путем применения методики, описанной для получения соединения по примеру 1 е из соединения по примеру 1ά.
2Н ЯМР (БМЗО-Υ, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 11.82 (широкий с, 2Н), 7.87 (с, 1Н), 7.77 (д, I = 8.0, 2Н), 7.65 (д, I = 7.8, 1Н), 7.45/7.43 (перекрытие два широких с, 2Н), 7.37 (д, I = 7.8, 2Н), 7.21 (д, I = 7.8, 1Н), 4.87 (м, 0.1Н), 4.17 (м, 1.90Н), ~3.3 (сигнал Ме2ЖН2 перекрыт водой), 3.01-2.94 (м, 2Н), 2.89-2.83 (м, 2Н), 2.10 (с, 6Н), 2.10-2.01 (м, 2Н), 1.94-1.85 (м, 2Н), 1.81-1.67 (м, 4Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 0.79 мин.
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С29Н3^7: 482.30; получено 482.35.
Пример М120. Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М120 получают из пирролидина М120с и Подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для получения соединения по примеру 1.
БС (Условие 1): ΐκ = 1.06 мин; 96% показатель гомогенности.
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С43Н58№>О6: 796.45; получено 796.48.
НКМЗ: Вычислено для [М+Н]+ С43Н58НА>: 796.4510; получено 796.4515.
- 428 015756
Пример М121. Диметил-((2-((диметипамино)метил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2диил(23)-2,1 -пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамат
о7
нгХ0 н о
рА в- /Ж /=\ ЛА \_/ у // Αν оХ
Ж Н N— Ов< мн
/ /°
Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М121 получают из соединения М120с и Подвески-4 в соответствии с методикой, описанной для примера 1.
ЕС (Условие 1): = 1.15 мин; >98% показатель гомогенности.
ЬС/М3: Вычислено для [М+Н]+ С49Н54АО6: 796.45; получено 864.46.
НКМ3: Вычислено для [М+Н]+ С49Н5А9О6: 864.4197; получено 864.4222.
Пример М122. Метил-((13)-1-(((13,33,53)-3-(5-(4'-(2-((13,33,53)-2-((23)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)- 1Н-
Диизопропилэтиламин (1.81 мл, 10.4 ммоль) медленно добавляют к раствору ацетонитрила (20 мл) (13,33,53)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (2.36 г, 10.4 ммоль) и (2-(4'-(2-бромацетил)бифенил-4-ил)-2-оксоэтил)бромония (2.0 г, 5.05 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 16 ч. Растворитель упаривают и остаток распределяют между этилацетатом и водой (1:1, 40 мл каждое). Органический слой промывают насыщенным раствором NаНСО3 (2x10 мл), рассолом, сушат (№23О4) фильтруют и концентрируют в вакууме, что дает кетоэфир М122а (3.58 г) в виде вязкого масла желтого цвета, которое застывает при хранении в холодильнике.
Ή ЯМР (ОМ3О-Ф,, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 8.20 (м, 4Н), 7.97 (д, I = 8.5, 4Н), 5.71-5.48 (м, 4Н), 4.69 (м, 2Н), 3.44 (м, 2Н), 3.3 (м, 2Н), 2.76-2.67 (м, 2 Н), 2.27 (м, 2Н), 1.60 (м, 2Н), 1.44/1.38 (два с, 18Н), 0.78 (м, 2Н), 0.70 (м, 2Н).
ЬС (Условие 1): = 1.70 мин;
ЬС/М3: молекулярный ион не выбран.
Пример М122, стадия Ь
Ацетат аммония (2.89 г, 37.5 ммоль) добавляют к раствору толуола (20 мл) кетоэфира М122а (2.58 г, 3.75 ммоль) и полученную смесь нагревают при температуре 120°С в течение 4.5 ч, при азеотроной отгонке воды, которая образуется из системы Дина-Старка. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и летучий компонент удаляют в вакууме. К твердому веществу добавляют насыщенный раствор NаНСО3 (10 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и твердое вещество фильтруют, сушат в вакууме и направляют на очистку с помощью Вю1а§е системы (28-100% смесь
ЕЮАс/гексан), что дает имидазол М122Ь в виде твердого вещества светло-желтого цвета (0.6 г).
ЕС (Условие 1): = 1.52 мин;
- 429 015756
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С3811.|5\6О.|: 649.35; получено 649.78. Пример М122, стадия с
4Ν Раствор НС1 в диоксане (5 мл) добавляют к охлажденному водой со льдом раствору диоксана (16 мл) карбамата М122Ъ (0.8 г, 1.2 ммоль), баню воды со льдом удаляют и полученную смесь перемешивают в условиях окружающей среды в течение 4 ч. Большие части твердого вещества, которые образуются в течение реакции разрушают шпателем. Удаление летучего компонента в вакууме дает пирролидин М122с (4 НС1) в виде твердого вещества желтого цвета (0.73 г).
1Н ЯМР (ОМЗО-б6, δ = 2.5 част./млн, 400 МГц): δ 7.90 (д, I = 8.3, 4Н), 7.84 (широкий с, 2Н), 7.79 (д, I = 8.3, 4Н), 5.24 (м, 2Н), 3.38 (м, 2Н), 2.71 (м, 2Н), -2.50 (2Н, перекрыт сигналом растворителя), 1.93 (м, 2Н), 1.38 (м, 2Н), 0.96 (м, 2Н).
БС (Условие 1): ΐκ = 1.03 мин;
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С28Н29Нз: 449.25; получено 449.59.
Пример М122.
Соль трифторуксусной кислоты соединения по примеру М122 получают из соединения М122с и Подвески-51 в соответствии с методикой, описанной для примера 1.
БС (Условие 1): ΐκ = 1.34 мин;
БС/МЗ: Вычислено для [М+Н]+ С42Н5^8О6: 763.39; получено 763.73.
Примеры М123-М130 соединения по примерам М123-М130 получают в соответствии с методикой, представленной для получения соединения по примеру М122. Соединения по примерам М123-М129 получают в виде соли трифторуксусной кислоты, где соединение по примеру М130 получают в виде свободного основания.
к
Пример Наименование соединения У (Источник) 1% (ЬС-Условие); % индекс гомогенности; М8 данные
М123 метил-((1К)-1-(((18,38,58)-3(5-(4-(2-((18,38,58)-2-((28.)2- ((метоксикарбонил)амино)-3 метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-2азабицикло [3.1.0]гекс-2ил)карбонил)-2метилпропил)карбамат ϋ' нЛ° я (Подвеска84) 1.372 минуты (Условие 1); >98%; БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ Ο42Η5ιΝ8Ο6: 763.39; Получено: 763.73
М124 диметил-(4,4'бифенилдиилбис( 1Нимидазол-5,2-диил(18,38,58)- 2- азабицикло[3.1.0]гексан-3,2диил(( 18)-2-оксо-1 - фенил2,1этандиил)))бискарбамат У нЛ° Лу° рь > (Подвеска-4) 2.28 минут (Условие М1); >98%; БС/М8: Вычислено для [м+нГ сдад: 831.36; Получено: 831.36
- 430 015756
М125 метил-(( 18)-2-гидрокси-1 - 0х 1.76 минут (Условие
(((18,38,58)-3-(5-(4-(2- М1); >98%; ЬС/М8:
((18,38,58)-2-((28)-3- ΗΝ 9 '__.0 Вычислено для
гидрокси-2- [М+Н]+ Ο42Η51Ν8Ο8:
((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2ил)-2- азабицикло [3.1.0]гекс-2ил)карбонил)-2метилпропил)карбамат ноА А (Подвеска- 65) 795.38; Получено: 795.37
М126 диметил-(4,4'- о7 1.25 минут (Условие
бифенилдиилбис( 1Н- 1); >98%; ЬС/М8:
имидазол-5,2-диил (18,38,58)- 0 Вычислено для
2- а [М+Н]+ ΟιοΗ^ΝίΑ:
азабицикло[3.1,0]гексан-3,2- 735.36; Получено:
диил((28)-1 -оксо-1,2бутандиил)))бискарбамат (Подвеска- 53Ь) 735.68
М127 диметил-(4,4'- 7 1.27 минут (Условие
бифенилдиилбис( 1Н- Хо 1); >98%; ЬС/М8:
имидазол-5,2-диил(18,38,58)- ΗΝ ί с Г) Вычислено для
2-азабицикло[3.1.0]гексан- Ж [М+Н]+ ϋ42Η47Ν8Ο6:
3,2-диил((18)-1- 759.36; Получено:
циклопропил-2-оксо-2,1 этандиил)))бискарбамат (Подвеска- 54Ь) 759.72
М128 метил-((18)-1-(((18,38,58)-3- о7 2.48 минут (Условие
(5-(4-(2-((18,38,58)-2-((28)-2- нА° - М1); >98%; ЬС/М8:
((метоксикарбонил)амино)- Вычислено для
3,3 - диметилбутаноил)-2- [М+Н]+ С44Н55П8О6:
азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)- 1 Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-ΙΗимид азол-2-ил)-2азабицикло [3.1.0]гекс-2ил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамат 791.42; Получено: 791.41
М129 метил-(2-(( 18,38,58)-3-(5-(4'- о7 1.10 минут (Условие
(2-((18,38,58)-2- Λ=ό ΗΝ ч 1); >98%; ЬС/М8:
(((метоксикарбонил)амино)а цетил)-2- Вычислено для [М+Н]+ СзбН39П8О6:
азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)- 1Н-имидазол-2ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс2-ил)-2-оксоэтил)карбамат У 679.74; Получено: 679.77
М130 метил-((18)-2-((18,38,58)-3- οζ 1.16 минут (Условие
(5-(4'-(2-((18,38,58)-2-(Ν- Ао ΗΝ Д с ΓΊ 1); >98%; ЬС/М8:
(метоксикарбонил)-Ь- Вычислено для
аланил)-2- [М+Н]+ СзвЩз^Об:
азабицикло [3.1.0]гекс-3-ил)- 707.33; Получено:
1Н-имидазол-5-ил)-4- . бифенилил)-1 Н-имидазол-2ил)-2-азабицикло [3.1.0]гекс2-ил)-1-метил-2оксоэтил)карбамат (Подвеска- 52) 707.69
Пример М131. Метил-((18)-1-(((1Κ,3Κ,5Κ)-3-(5~(Д'-(2-((1Κ,3Κ,5Κ)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н- 431 015756 имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил) карбамат
Соединение по примеру М131 получают в соответствии с методикой, представленной для его диастереомера по примеру М122, исходя из (1К,38,5К)-2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан3-карбоновой кислоты, которую, в свою очередь, синтезируют путем применения способа из уровня техники (Напе881ап е! а1., А1ще\\·. Сйеш., Ιπΐ. Εά. Епд1. 1997, 3<5, 1881-1884).
ЕС (Условие I): ΐκ = 1.273 мин;
БС/М8: Вычислено для [М+Н]+ С42Н5(^8О6: 763.39; получено: 763.94.
Биологическая активность
Исследование НСУ репликона проведено в настоящем изобретении и было приготовлено, проведено и подтверждено, как это описано в заявке РСТ/И82006/022197 и в О'Воу1е е! а1. Апйш1егоЪ Ареп18 СйешоШег. 2005 Арг; 49(4): 1346-53.
Клетки НСУ 1Ъ-377-неорепликона используют для тестирования описываемой серии соединений также как и клетки, резистентные к соединению А вследствие мутации У2065Н в Ν85Α (описано в заявке РСТ/И82006/022197). Протестированные соединения, как было определено, обладают более чем в 10 раз меньшей ингибиторной активностью на клетки, резистентные к соединению А, по сравнению с клетками дикого типа, что указывает на сходный механизм действия между двумя сериями соединений. Таким образом, соединения настоящего изобретения могут эффективно ингибировать функцию белка НСУ N85 А и, как полагают, эффективны в комбинациях, как ранее описано в заявке РСТ/И82006/022197 и патента с общей собственностью ^0/04014852. Более того, соединения настоящего изобретения могут быть эффективны в отношении генотипа НСУ 1Ъ. Также необходимо понимать, что соединения настоящего изобретения могут ингибировать многочисленные генотипы НСУ. В табл. 2 показаны уровни ЕС50 репрезентативных соединений настоящего изобретения против генотипа 1Ъ НСУ. В одном воплощении соединения настоящего изобретения активны против генотипов 1а, 1Ъ, 2а, 2Ъ, 3а, 4а и 5а. Значения ЕС50 против НСУ 1Ъ имеют следующие диапазоны: А = 1-10 мкМ; В = 100-999 нМ; С = 1-99 нМ; и Ό = 10-999 пМ.
Соединения настоящего изобретения могут ингибировать НСУ посредством механизмов наряду с или другими нежели ингибирование Ν85Α. В одном воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют репликон НСУ и в другом воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют Ν85Α.
- 432 015756
Пример Диапа зон
1 ϋ
24-4е С
24-41 В
24-4§ А
25-1 ϋ
25-2 ϋ
25-3 ϋ
25-4 ϋ
25-5 ϋ
25-6 С
25-7 С
25-8 ϋ
24-411 ϋ
120-9 ϋ
120 ϋ
120-5 С
120-6 С
120-7 ϋ
120-8 С
103-3 ϋ
103-4 ϋ
103-1 ϋ
Таблица 2
Пример Диапа зон
152)-3 ϋ
152)-20 С
152)-17 ϋ
1521-18 ϋ
1521-3 ϋ
1521-5 ϋ
1521-6 ϋ
1521-2 ϋ
1521-1 ϋ
152)-24 Ο
1521-23 ϋ
153с-7 С
1521-22 ϋ
24-18-2 ϋ
24-18-1 ϋ
24-18-4 ϋ
24-18-5 ϋ
24-18-6 Ο
24-18-3 ϋ
1521-21 ϋ
1521-3 ϋ
131.1-2 ϋ
Пример Диапаз он
24-1 ϋ
24-2 Ό
24-3 ϋ
28-1 ϋ
28-2 ϋ
28-3 ϋ
28-4 ϋ
28-5 ϋ
84-1 ϋ
84-2 ϋ
84-3 ϋ
84-4 ϋ
84-7 С
84-10 С
84-12 ϋ
84-14 С
84-15 С
84-17 ϋ
84-18 С
84-19 С
84-20 С
84-24 ϋ
- 433 015756
103-2
103-5 ϋ
103-6 С
103-8 О
103-7 ϋ
151 изомер 1 С
151 изомер 2 В
152)-9 С
1521-10 С
152)-1 С
1521-2 ϋ
153с-5 С
153с-6 С
153с-2 С
153с-1 С
152)-7 С
152)-8 ϋ
153с-3 А
153с-4 А
152)-11 ϋ
152)-12 ϋ
1526-15 ϋ
1526-28 ϋ
152Ϊ-13 С
152)-14 С
152)-19 ϋ
152)-16 ϋ
84-61 ϋ
84-62 ϋ
84-63 ϋ
84-64 ϋ
84-65 С-ϋ
84-66 С-ϋ
84-67 ϋ
84-68 С
84-69 ϋ
84-70 С
84-71 С
84-72 С
84-73 С
84-74 ϋ
84-75 С
84-76 ϋ
84-77 ϋ
84-78 ϋ
84-79 ϋ
84-80 ϋ
84-81 ϋ
84-82 ϋ
131.1-1 ϋ
24-4а ϋ
120-1 ϋ
120-2 ϋ
120-3 ϋ
120-4 ϋ
24-10 ϋ
24-9 ϋ
24-8 ϋ
24-11 С
24-12 С
11 С
24-16 ϋ
24-18 ί)
24-17 ϋ
24-15 С
24-13 В
24-14 С
24-46 С
24-4с Ώ
24-46 ϋ
148 С
149 ϋ
150 С
24-5 ϋ
24-6 ϋ
24-7 ϋ
94-44 ϋ
94-45 ϋ
94-46 ϋ
94-47 ϋ
94-48 ϋ
94-49 ϋ
94-50 ϋ
94-57 ϋ
94-52 ϋ
94-53 ϋ
94-54 ϋ
94-55 ϋ
94-56 ϋ
107-1 ϋ
107-2 ϋ
107-3 ϋ
107-4 ϋ
107-5 ϋ
107-6 ϋ
107-7 ϋ
107-8 ϋ
107-9 ϋ
84-26 ϋ
84-27 ϋ
84-28 ϋ
84-32 ϋ
84-33 ϋ
84-34 С
84-35 ϋ
84-36 ϋ
84-38 ϋ
84-39 ϋ
84-40 ϋ
84-44 ϋ
84-46 ϋ
84-47 Ό
84-48 ϋ
84-49 ϋ
84-50 ϋ
84-57 ϋ
84-52 ϋ
84-53 ϋ
84-54 ϋ
84-55 ϋ
84-56 ϋ
84-57. ϋ
84-58 ϋ
84-59 ϋ
84-60 ϋ
107-38 ϋ
107-39 ϋ
107-40 ϋ
107-41 ϋ
107-42 ϋ
107-43 ϋ
107-44 ϋ
2 ϋ
3 ϋ
4 ϋ
5 С
6 С
7 ϋ
8 ϋ
24-23 ϋ
9 С
10 С
11 С
12 С
13 С
14 в
15 С
- 434 015756
84-83 ϋ
84-84 ϋ
84-85 ϋ
84-86 ϋ
84-87 ϋ
94-1 ϋ
94-2 С
94-3 ϋ
94-6 С-ϋ
Ω/ί Ω ΓΛ
У 17
94-10 ϋ
94-12 С
94-13 ϋ
94-17 ϋ
94-19 ϋ
94-20 С
94-24 ϋ
94-25 ϋ
94-26 ϋ
94-27 С
94-30 ϋ
94-32 С
94-33 С
94-34 С
94-36 ϋ
94-37 С
94-38 ϋ
94-42 ϋ
44 ϋ
45 ϋ
46 ϋ
47 ϋ
48 ϋ
49 ϋ
50 в
51 ϋ
52 ϋ
53 ϋ
54 ϋ
55 ϋ
56 ϋ
57 Ώ
58 ϋ
59 ϋ
60 ϋ
61 ϋ
62 ϋ
63 ϋ
64 ϋ
107-10 ϋ
107-11 ϋ
107-12 ϋ
107-13 ϋ
107-14 ϋ
107-15 ϋ
107-16 ϋ
107-17 ϋ
107-18 ϋ
1 Ω*7 1 Ω ΤΛ
±ν/'17 17
107-20 ϋ
107-21 ϋ
107-22 ϋ
107-23 ϋ
107-24 ϋ
107-25 ϋ
107-26 ϋ
107-27 ϋ
107-28 ϋ
107-29 ϋ
107-30 ϋ
107-31 ϋ
107-32 ϋ
107-33 ϋ
107-34 ϋ
107-35 ϋ
107-36 ϋ
107-37 ϋ
78 ϋ
79 ϋ
80 ϋ
81 ϋ
82 ϋ
83 Ώ
84 ϋ
85 ϋ
86 ϋ
87 ϋ
88 ϋ
89 ϋ
90 ϋ
91 ϋ
92 ϋ
93 ϋ
94 ϋ
95 ϋ
96 ϋ
97 ϋ
98 ϋ
16 С
17 ϋ
18 ϋ
19 ϋ
20 С
21 ϋ
22 ϋ
23 ϋ
24 С
ОС
±7
26 С
27 С
28 С
29 ϋ
30 С
31 ϋ
32 С
33 ϋ
34 ϋ
35 ϋ
36 ϋ
37 ϋ
38 ϋ
39 ϋ
40 ϋ
41 ϋ
42 ϋ
43 ϋ
112 ϋ
113 ϋ
114 Ώ
115 ϋ
116 ϋ
117 ϋ
118 ϋ
119 ϋ
120 ϋ
121 ϋ
122 ϋ
123 ϋ
124 ϋ
125 ϋ
126 0
127 ϋ
128 ϋ
129 ϋ
130 ϋ
131 ϋ
132 ϋ
- 435 015756
65 С
67 Ο
68 ϋ
69 ϋ
70 С
71 ϋ
72 С
73 ϋ
74 ο
75 ϋ
76 ϋ
77 ϋ
99 ϋ
100 ϋ
101 ϋ
102 Ό
103 ϋ
104 ϋ
105 ϋ
106 ϋ
107 ϋ
108 ϋ
109 С
110 ϋ
111 ϋ
133 С
134 ϋ
135 ϋ
136 ϋ
138 ϋ
139 ϋ
140 ϋ
141 ϋ
142 С
143 ϋ
144 ϋ
145 ϋ
146 ϋ
147 ϋ
1282 С
1283 С
Ь84 С
12816 С
1286 В
12811 А
Ь814 ϋ
Ь820 ϋ
12821 ϋ
12822 ϋ
12823 ϋ
12824 ϋ
Ь825 ϋ
Ь826 ϋ
Р41 ϋ
Р43 ϋ
Р48 ϋ
Р49 С
Р51 ϋ
Р52 ϋ
Р53 ϋ
Р54 ϋ
Р55 ϋ
Р56 ϋ
Р57 ϋ
Р58 ϋ
Р60 ϋ
Р61 С
Р62 С
Р63 ϋ
12827 Димер 1 ϋ
12827 Димер 2 ϋ
12836 ϋ
12837 ϋ
Ρ5 ϋ
Ρ6 ϋ
Ρ7 ϋ
Ρ8 ϋ
Ρ14 ϋ
Ρ15 ϋ
Ρ16 ϋ
Ρ17 ϋ
Ρ20 В
Ρ21 В
4-76 ϋ
4-77 ϋ
ςΐ-78 ϋ
4-79 ο
4-80 ϋ
4-81 ϋ
с)-82 ϋ
с)-83 ϋ
4-84 ϋ
«η οο ϋ
4-86 ϋ
4-87 ϋ
4-88 ϋ
4-89 ϋ
4-90 ϋ
4-91 ϋ
Ρ22 В
Ρ25 ϋ
Ρ26 С
Ρ27 с
Ρ28 с
Ρ29 с
Ρ30 с
Ρ32 в
Ρ33 в
Ρ34 с
Ρ35 в
Ρ37 в
Ρ38 ϋ
Ρ39 ϋ
Диастереом еры
су44 ϋ
ςΐ-40 ϋ
с]-46 ϋ
4-42 ϋ
с]-36 ϋ
4-37 ϋ
,ο 00 ϋ
4-39 ϋ
4-32 ϋ
4-зз ϋ
4-34 ϋ
4-35 С
су136 ϋ
4-137 С
4-138 Α
4-139 С
- 436 015756
Ρ64 С
Ρ65 в
Ρ66 с
Ρ67 с
Ρ69 в
Ρ70 в
Ρ71 ϋ
4-48 в
4-49 с
4-50 ϋ
4-51 ϋ
4-52 ϋ
91-53 ϋ
4-54 ϋ
4-55 ϋ
4-56 ϋ
4-57 ϋ
4-58 ϋ
4-59 ϋ
4-60 ϋ
4-61 ϋ
4-62 ϋ
4-63 ϋ
4-64 ϋ
91-65 ϋ
4-66 ϋ
4-67 ϋ
4-68 ϋ
91-69 ϋ
4-70 ϋ
4-71 ϋ
4-72 ϋ
4-73 ϋ
4-74 С
4-75 ϋ
4-20 ϋ
с]-15а ϋ
с]-15а ϋ
4-156 ϋ
9ί-11η С
9Ϊ-11Ο С
4-11ρ ϋ
4-11т С
4-11а ϋ
4-ΙΙΐ ϋ
с/ΙΙΐ ϋ
4-11к ϋ
4-Ие Α
4-1И С
4-92 С
4-93 ϋ
4-94 ϋ
4-95 ϋ
4-96 ϋ
4-97 ϋ
91-98 ϋ
91-99 ϋ
4-100 ϋ
4-101 ϋ
4-102 ϋ
4-ЮЗ ϋ
4-104 ϋ
4-105 ϋ
4-106 ϋ
4-107 Ο
4-108 ϋ
4-109 ϋ
4-110 ϋ
4-111 ϋ
4-112 ϋ
4-ИЗ ϋ
4-114 ϋ
4-115 ϋ
4-116 ϋ
4-117 ϋ
4-118 ϋ
93-119 ϋ
4-120 ϋ
91-121 ϋ
4-122 ϋ
4-45 ϋ
91-41 ϋ
4-47 С
4-43 ϋ
ОЬ-5 ϋ
ОЬ-6 ϋ
ОЬ-7 ϋ
ОЬ-8 ϋ
ОЬ-9 ϋ
ОЬ-10 ϋ
ОЬ-11 ϋ
01,-12 ϋ
ОЬ-13 ϋ
ОЬ-19 ϋ
ОЬ-20 С
ОЬ-21 ϋ
ϋ73 ϋ
ϋ74 Ώ
4-140 В
4-141 Α
4-142 Α
4-143 Α
4-144 ϋ
4-145 С
4-146 В
4-147 С
4-148 С
4-149 С
4-150 С
4-151 С
4-152 С
4-153 ϋ
4-154 ϋ
с]-155 С
с]-156 ϋ
4-126 ϋ
4-127 С
4-128 ϋ
4-129 ϋ
4-130 ϋ
4-131 С
4-132 в
4-133 С
4-134 С
4-135 С
4-125 С
с]-15с ϋ
4-20с ϋ
с]-20Ь ϋ
4-20а ϋ
4-17 ϋ
4-16 ϋ
4-206 ϋ
ϋ37 ϋ
ϋ38 ϋ
ϋ39 ϋ
Э40 ϋ
ϋ41 ϋ
ϋ42 ϋ
ϋ43 ϋ
ϋ44 ϋ
ϋ45 ϋ
ϋ46 ϋ
ϋ47 ϋ
ϋ48 ϋ
ϋ49 ϋ
Ό50 Ό
- 437 015756
Α11§ С Л75 Л Л51 Л
ςΐ-ΙΙά ϋ Л76 Л Л52 Л
д-ИЬ Л Л77 Л Л53 Л
д-11 Л 116 Л Л54 Л
д-11а Л 117 Л Л55 Л
д-11с Л Л8 Л Л56 Л
16-3 Л Л9 Л Л57 Л
ГО-4 С 121 η η<ο ΤΛ
ГО-5 Л 123 Л Л61 Л
ГО-6 С 125 Л Л63 Л
ГО-7 Л 127 Л Л65 Л
ГО-8 Л 129 Л Л67 Л
130 С Л68 Л
ГО-9 Л 131 Л Л69 Л
137 Л Л70 Л
ГО-10 С
138 Л ΜΙ >Α
139 Л М2 С
ГО-12 Л
140 Л М3 С
141 Л Μ4 В
ГО-13 С
142 Л Μ5 А
142. Л Μ6 А
ГО-14 Л
145 Л Μ7 >Α
146 Л Μ8 А
ГО-15 Л
147 Л Μ9 В
148 Л Μ1Ο >А
ГО-16 Л
149 Л Μίΐ С
150 Л Μ12 С
ГО-17 Л
151 С Μ13 В
ЛЗЗ Л Μ14 в
ОЬ-1 Л
Л34 Л Μ15 в
ОЬ-2 □
Л35 Л Μ16 А
ОЬ-3 С
Л36 Л Μ17 в
ОЬ-4 Л
М18 , 458 ] 493 С
М19 : >Α 459 494 с
М21 ( ~Ί 1 460 'Ί 495 Ί
М22 ΐ 1 461 Ί ' 496 в
М23 ( 4 1 462 ( Ί 1 497
М24 ( Ή 1 463 ( Ί 1 498
- 438 015756
М64 С
М65 С
Мбба В
М66Ь В
Мббх с
М67а в
М67Ь в
М68 в
М69 в
М70 с
М71 с
М72 с
М73 в
М74 с
М75 с
М76 с
М77 с
М78 с
М79 с
М80 с
М81 в
М82 с
М83 с
М84 с
М85 с
М86 с
М87 с
М88 с
М89 с
М90 А
М91 с
М91х с
М91у в
М92 А
М99 С
М100 с
М101 в
М102 с
М103 в
М1 04 в
М105 с
М106 с
М107 с
М108 с
М109 с
М110 с
МИ А
М112 с
МПЗ с
М114 >А
М115 >А
М116 >А
М117 >А
М118 >А
М119 В
М120 В
М121 В
М122 С
М123 А
М124 С
М125 С
М126 С
М127 с
М128 с
М129 А
М130 С
Среднему специалисту будет очевидно, что настоящее изобретение не ограничено вышеприведенными иллюстративными примерами и что оно может быть воплощено в других частных формах без выхода за пределы его существенных признаков. Поэтому желательно, чтобы примеры рассматривались во всех аспектах как иллюстративные, а не ограничительные, ссылки делаются скорее на прилагаемую формулу, нежели на вышеперечисленные примеры, и все изменения, которые подпадают под значение и рамки эквивалентности пунктов формулы изобретения, таким образом, предназначены для включения в них.
Соединения настоящего изобретения могут ингибировать НСУ посредством механизмов наряду с или другими нежели ингибирование Ν85Α. В одном воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют репликон НСУ и в другом воплощении соединения настоящего изобретения ингибируют Ν85Α. Соединения настоящего изобретения могут ингибировать многочисленные генотипы НСУ.

Claims (46)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где т и η независимо имеют значения 0, 1 или 2;
    ц и § независимо имеют значения 0, 1, 2, 3 или 4;
    и и ν независимо имеют значения 0, 1, 2 или 3;
    X выбран из О, 8, 8(0), 8О2, СН2, СНВ5 и С(В5)2;
    при условии, что когда η равен 0, X выбран из СН2, СНВ5 и С(В5)2; Υ выбран из О, 8, 8(0), 8О2, СН2, СНВ6 и С(В%;
    - 439 015756 при условии, что когда т равен 0, Υ выбран из СН2, СНК6 и С(К6)2;
    каждый К1 и К2 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила,
    С1-6алкила, С6-10арилС1-6алкоксикарбонила, карбокси, формила, галогена, галогенС1-6алкила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -ΝΗ'Ή1’. ^К''КЬ)С1-6алкила и (УКаКЬ)карбонила;
    каждый К3 и К4 независимо выбран из водорода и К9-С(О)- и К9-С(3)-;
    каждый К5 и К6 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкила, С6-10арила, галогена, галогенС1-балкила, гидрокси и -№К.аКЬ, где алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом углерода, где содержащее от трех до шести членов кольцо необязательно замещено одной или двумя С1-6 алкильными группами;
    каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкила, С6-10арил С1-6алкоксикарбонила, карбокси, галогенС1-6алкила, (ЫКаКЬ)карбонила и триС1-балкилсилилС1-балкокси С1-6алкила; и каждый К9 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкила, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, С6-10арила, С6-10арилС2-6алкенила, С6-10арилС1-6алкокси, С6-10арилС1-6алкила, С6-10арилоксиС1-6алкила, С3-7циклоалкила, (С3-7циклоалкил) С2-6алкенила, (С3-7циклоалкил)С1-6алкила, С3-7циклоалкилоксиС1-6алкила, галогенС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС2-6алкенил, гетероциклилС1-6алкокси, гетероциклилС1-6алкил, гетероциклилоксиС1-6алкил, гидроксиС1-6алкила, -ΝΕΈ4, (МК‘К6)С2-6алкенила, (ЫКсК0)С1-6алкила и (ЫИсК4)карбонила, при этом гетероциклил относится к 4-7-членному кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где 4-членное кольцо не имеет двойных связей, 5членное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и 6-7-членное кольцо имеет от нуля до трех двойных связей, и которое может быть конденсированным с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где т и η каждый имеет значение 1.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где т и η каждый независимо имеет значение 0, 1 или 2; и каждый К1 и К2 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкила, С6-10арилС1-6алкоксикарбонила, карбокси, формила, галогена, галогенС1-6алкила, гидроксиалкила, (ЫИаКЬ)С1-6алкила и (ЫКаКЬ)карбонила.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где и и ν каждый независимо имеет значение 0 или 1; и когда присутствуют, К1 и/или К2 представляют собой галоген.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где галоген представляет собой фтор.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где по крайней мере один из X и Υ представляет собой 3.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где X и Υ каждый представляет собой 3.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где X выбран из СНК5 и С(К5)2; и Υ выбран из СН2, СНК6 и С(К6)2.
  9. 9. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К7 и К8 независимо выбраны из водорода, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкила, С6-10арилС1-6алкоксикарбонила, карбокси, галогенС1-6алкила и (УКаКЬ) карбонила.
  10. 10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К7 и К8 представляет собой водород.
  11. 11. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где с.| и 5 независимо имеют значения 0, 1 или 2; и каждый К5 и К6 независимо выбран из С1-6алкила, С6-10арила, галогена и гидрокси, где алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом, где содержащее от трех до шести членов кольцо необязательно замещено одной или двумя С1-6алкильными группами.
  12. 12. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    с.| и 5 независимо имеют значения 0 или 1; и когда присутствуют, К5 и/или К6 представляют собой галоген.
  13. 13. Соединение по п.12 или его фармацевтически приемлемая соль, где галоген представляет собой фтор.
  14. 14. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где по крайней мере один из К3 и К4 представляет собой водород.
  15. 15. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К3 и К4 представляет собой К9-С(О)-.
  16. 16. Соединение по п.15 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К9 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, С6-10арила,
    - 440 015756
    С6-10арилС2-6алкенила, С6-10арилС1-6алкокси, С6-10арилС1-6алкила, С6-10арилоксиС1-6алкила, С3-7циклоалкила, (С3-7циклоалкил)С1-6алкила, С3-7циклоалкилоксиС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -ΝΙΓΊΓ1, ^КсКа)С2-6алкенила, (ИКК^С^алкила и ^КсКа)карбонила.
  17. 17. Соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где ц и 8 независимо имеют значения 0, 1 или 2;
    и и ν независимо имеют значения 0, 1 или 2;
    X выбран из З, СН2, СНК5 и С(К5)2;
    Υ выбран из З, СН2, СНК6 и С(К6)2;
    каждый К1 и К2 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкила, С6-10арилС1-6алкоксикарбонила, карбокси, формила, галогена, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, ^КаКЬ)С1-6алкила и ^КаКЬ)карбонила;
    каждый К3 и К4 независимо выбран из водорода и К9-С(О)-;
    каждый К5 и К6 независимо выбран из С1-6алкила, С6-10арила, галогена и гидрокси, где алкил может необязательно образовывать конденсированное, содержащее от трех до шести членов кольцо со смежным атомом, где содержащее от трех до шести членов кольцо необязательно замещено одной или двумя С1-6алкильными группами;
    каждый К7 и К8 независимо выбран из водорода, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкила, С6-10арилС1-6алкоксикарбонила, карбокси, галогенС1-6алкила и ^КаКЬ)карбонила; и каждый К9 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, С6-10арила, С6-10арилС2-6алкенила, С6-10арилС1-6алкокси, С6-10арилС1-6алкила, С6-10арилоксиС1-6алкила, С3-7циклоалкила, (С3-7циклоалкил)С1-6алкила, С3-7циклоалкилоксиС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -МГ'1<а, ^КсКа)С2-6алкенила, ^КсКа)С1-6алкила и ^КсКа)карбонила, при этом гетероциклил относится к 4-7-членному кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где 4-членное кольцо не имеет двойных связей, 5членное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и 6-7-членное кольцо имеет от нуля до трех двойных связей, и которое может быть конденсированным с 4-6-членным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом.
  18. 18. Соединение формулы (III) или его фармацевтически приемлемая соль, где ц и 8 независимо имеют значения 0, 1 или 2;
    и и ν независимо имеют значения 0 или 1;
    X выбран из СН2, СНК5 и С(К5)2;
    Υ выбран из СН2, СНК6 и С(К6)2;
    когда присутствуют, К1 и/или К2 представляют собой галоген, где галоген представляет собой фтор; каждый К3 и К4 представляет собой К9-С(О)-;
    когда присутствуют, К5 и/или К6 представляют собой галоген, где галоген представляет собой фтор; каждый К9 независимо выбран из С1-6алкокси, С1-6алкоксиС1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила, С1-6алкоксикарбонилС1-6алкила, С1-6алкила, С1-6алкилкарбонилС1-6алкила, С6-10арила, С6-10арилС2-6алкенила, С6-10арилС1-6алкокси, С6-10арилС1-6алкила, С6-10арилоксиС1-6алкила, С3-7циклоалкила, (С3-7циклоалкил) С2-6алкенила, (С3-7циклоалкил)С1-6алкила, С3-7циклоалкилоксиС1-6алкила, галогенС1-6алкила, гетероциклила, гетероциклилС2-6алкенила, гетероциклилС1-6алкокси, гетероциклилС1-6алкила, гетероциклилоксиС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -М<сКа, ^КсКа)С2-6алкенила, ^КсКа)С1-6алкила и ^КсКа)карбонила, при этом гетероциклил относится к 4-7-членному кольцу, содержащему от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; где 4-членное кольцо не имеет двойных связей, 5членное кольцо имеет от нуля до двух двойных связей и 6-7-членное кольцо имеет от нуля до трех двойных связей, и которое может быть конденсированным с 4-6-членным ароматическим или неароматиче
    - 441 015756 ским карбоциклическим кольцом.
  19. 19. Соединение, выбранное из ди-трет-бутил-(2З,2'З)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилата);
    трет-бутил-(2З)-2-(4-(3'-(2-((2З)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-3бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-2-пирролидинил)-1Н-имидазола);
    2-((2З)-2-пирролидинил)-4-(3'-(2-((2З)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-бифенилил)-1Нимидазола;
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1 Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(К,Ыдиметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(2-оксо-1фенилэтанола);
    (2З,2'З)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(1-оксо-2фенил-2-пропанола);
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (1З,1'З)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(Ы,Мдиметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-бензоил-2-пирролидинил)-1Н-имидазола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-(фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-((2В)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазола);
    (2В,2'В)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(1-оксо-3фенил-2-пропанола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-пропионил-2-пирролидинил)-1Н-имидазола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-(циклопропилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-(циклопропилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-((2В)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазола);
    2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(К,Ы-диметил-2оксоэтанамина);
    (2В,2'В)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(1-оксо-2пропанола);
    (2В,2'В)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(3-метил-1оксо-2-бутанола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2-пирролидинил)1 Н-имидазола);
    4,4'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))диморфолина;
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-(((3З)-3-фтор-1-пирролидинил)(фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазола);
    5,5'-(4,4'-бифенилдиил)бис(2-((2З)-1-(((3З)-3-фтор-1-пирролидинил)(фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазола);
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(К,Ыдиэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил))бис(К-этил-Ыметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    Ы,М'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))диформамида;
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1пирролидиндиилкарбонил))дициклопропанола;
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))дипиперидина;
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бис(4-метил-4-пиперидинола);
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-1-(2хлорфенил)-2-оксо-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    Ы',М'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(1,1-диметилмочевины);
    Ы',М'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(1-метилмочевины);
    - 442 015756 №,№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2,1-этандиил)))бис(1 -этилмочевины);
    №,№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(1 -циклопентилмочевины);
    2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(№бензил-№метил2-оксоэтанамина);
    (28,2'8)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(№бензилΝ-метилЦ -оксо-2-пропанамина);
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(№бензил-^3диметил-1 -оксо-2-бутанамина);
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил(2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))ди(4-пиперидинола);
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,48)-4-фтор-2,1-пирролидиндиил)((1В)-2-оксо-
    1- фенил-2,1-этандиил)))дипиперидина;
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,48)-4-фтор-2,1пирролидиндиил)))бис(^№диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,48)-4-фтор-2,1пирролидиндиил)))бис(^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-4,2-диил((28)-4,4-дифтор-2,1-пирролидиндиил)((1В)-2оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))дипиперидина;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-4,2-диил((28)-4,4-дифтор-2,1-пирролидиндиил)((1В)-
    2- оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    1-((1В)-2-((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)пиперидина;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,4В)-4-гидрокси-2,1пирролидиндиил)((1В)-2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (3В,58,3'В,5'8)-5,5'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(1-((2В)-2-гидрокси-2фенилацетил)-3 -пирролидинола);
    ^№'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,4В)-4-гидрокси-2,1-пирролидиндиил)((1Н)2-оксо-1-фенил-2,1 -этандиил)))бис(3 -метилмочевины);
    №,№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,4В)-4-гидрокси-2,1-пирролидиндиил)((1В)2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бис(1-этилмочевины);
    №,№''-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,4В)-4-гидрокси-2,1-пирролидиндиил)((1В)2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бис(1-циклопентилмочевины);
    (38,58,3'8,5'8)-5,5'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(1-((2В)-2-(диметиламино)-2фенилацетил)-3-пирролидинола);
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,48)-4-гидрокси-2,1пирролидиндиил)((1В)-2-оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    (38,58,3'8,5'8)-5,5'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(1-((2В)-2-гидрокси-2фенилацетил)-3 -пирролидинола);
    ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))диацетамида;
    ди-трет-бутил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (2В,2'В)-^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил)))дитетрагидро-2-фуранкарбоксамида;
    ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(1-метил-1Н-имидазол-5-карбоксамида);
    (28,2'8)-^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил)))бис(1-метил-2-пирролидинкарбоксамида);
    ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(2-(3-пиридинил)ацетамида);
    ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(2-(диметиламино)ацетамида);
    ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))ди(4-морфолинкарбоксамида);
    ^№-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(4-метил-1-пиперазинкарбоксамида);
    ^№'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1-фенил-
    2.1- этандиил)))бис(3-(3-пиридинил)мочевины);
    метил-((1В)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2- 443 015756 пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    (2К,2'К)-1,1 '-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил))бис(3-метил-1 оксо -2 -бутанамина);
    М-((1К)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-ацетамидо-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)ацетамида;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    бензил-трет-бутил-(28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилата);
    трет-бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    (1К)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((2§)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1 -((2К)-2-фенил-2-( 1 пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидина;
    метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)карбамата;
    (1К)-1-(2-хлорфенил)-Ы,М-диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1 -((2К)-2-фенил-2-( 1 пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    (1К)-1-(2-фторфенил)-Ы,М-диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    (1К)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1 -((2К)-2-фенил-2-( 1 пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидина;
    метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)карбамата;
    (1К)-1-(2-хлорфенил)-Ы,М-диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    (1К)-1-(2-фторфенил)-Ы,М-диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-((2К)-2-фенил-2-(1пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((4-метил-1-пиперазинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1Я)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-глицил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(трет-бутоксикарбонил)глицил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-ацетил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -пропионил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(циклопропилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1Я)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(циклопропилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-гидроксипропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    - 444 015756 метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2§)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-(К,Ы-диметилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-((28)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-морфолинилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-
    4- бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-ацетилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1-метил-4-пиперидинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((2§)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-пиридинилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-пиридинилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-пиридинилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1-метил-1Н-имидазол-5-ил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(диметилкарбамоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2§)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-(1-метил-О-пропил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-(1-метил-Ь-пропил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-(К-ацетил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-(К-ацетил-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(метоксиацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-гидроксибутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((4-метил-1-пиперазинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1-пирролидинилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2§)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1-гидроксициклопропил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1Н-имидазол-5-илацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1Н-имидазол-2-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-
    5- ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((4-гидрокси-1-пиперидинил)(фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1Н-тетразол-5-илацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    - 445 015756 метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-пиридинилкарбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-пиридинилкарбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-изоникотиноил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((4К)-4-фтор-1-метил-Ь-пропил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1,3-оксазол-2-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1,3-оксазол-5-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((диметиламино)(оксо)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -(тетрагидро-3 -фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К,К-диметил-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-морфолинилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((48)-4-фтор-Ь-пропил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-Ь-пропил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4,4-дифтор-Ь-пропил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((4К)-4-фтор-Ь-пропил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((18,38,58)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-илкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-Ь-аланил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((2К)-2-фенил-2-( 1-пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-(2-фторфенил)-2-гидроксипропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(5-оксо-О-пропил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидинил)-2-фенилацетил)-
    2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    трет-бутил-(4К)-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1,3тиазолидин-3 -карбоксилата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1-((трет-бутоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-бензоилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-(4-метил-1-пиперазинил)бензоил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((5-фенил-2-тиенил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил)-2- 446 015756 пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    трет-бутил-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-4метил-1 -пиперидинкарбоксилата;
    метил-((1Я)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-(диметиламино)бутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((3-гидроксифенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2§)-2-(5-(4'-(2-((2§)-1-(К,Ы-диметил-бета-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-(гидроксиметил)бензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((3К)-1-бензил-3-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    трет-бутил-(28)-2-(2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)-1пирролидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -(((3 8)-7-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидро-3 изохинолинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    трет-бутил-(2К)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1пиперидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((5-фенил-4-изоксазолил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((1К,38)-3 -((третбутоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-(1-пиперидинил)пропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-бензоилбензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2-метоксифенокси)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; трет-бутил-3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1азетидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((38)-1-бензил-3-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -(3-(1-пирролидинил)бензоил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензоил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; трет-бутил-(3К)-3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1пиперидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((1 -(трифторметил)циклопропил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-(диметиламино)бензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-бензоилбензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((цис-4-((третбутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    трет-бутил-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1пиперидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((цис-4-((третбутоксикарбонил)амино)циклогексил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н- 447 015756 имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(дифенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(4-оксопентаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(2-фторбензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(2-бифенилилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(2-бензилбензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2Е)-3-(4-(диметиламино)фенил)-2-пропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1,3-тиазол-4-илкарбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((((1К,2З,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)ацетил)-
    2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(2-тиенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(3-тиенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1,2-бензизоксазол-3-ил(диметиламино)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1 -(1-бензотиофен-3 -ил(диметиламино)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(1-нафтил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Ннмидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(3-хинолинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(2-метил-1,3-бензотиазол-5-ил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(3-(трифторметил)фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(2-(трифторметил)фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2-хлорфенил)(диметиламино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((3-хлорфенил)(диметиламино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((4-хлорфенил)(диметиламино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(2-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(3-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(2-пиридинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((диметиламино)(3-пиридинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((4-метоксифенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((3-метоксифенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5- 448 015756 ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2-метоксифенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2-хлорфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((3-хлорфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((4-хлорфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2-метилфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((4-метилфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((3-метилфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(3-тиенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((3-метил-5-изоксазолил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(циклогексилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-фенилпропаноил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1 -((1 -фенилциклопропил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((1-(4-хлорфенил)циклопропил)карбонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(2-(4-хлорфенил)-2-метилпропаноил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1 -((23)-3,3,3-трифтор-2-метокси-2фенилпропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)карбамата;
    (1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтилацетата; (13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтилацетата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2-(4-морфолинилметил)фенил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата; метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1 -((2-( 1 -пиперидинилметил)фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2-(1-пирролидинилметил)фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата; метил-((1К)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2-((диметиламино)метил)фенил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    (1К)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1 -(3-пиридинилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина; (1К)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина; (1К)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина; (1К)-Ы,М-диметил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((1-метил-1Н-имидазол-4-ил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина; (1К)-Ы,М-диметил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-(4-морфолинил)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтанамина;
    (1К)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1 -((2К)-2-фенил-2-( 1 пирролидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    - 449 015756 метил-(2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(4-морфолинилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1-пирролидинилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    (2З)-1-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-(2-фторфенил)-1-оксо-2пропанола;
    (5В)-5-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинона;
    1-((1В)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)-4-метил-4пиперидинола;
    трет-бутил-(4В)-4-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1,3тиазолидин-3-карбоксилата;
    трет-бутил-(1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    Ы-(2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)бензамида;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(4-(4-метил-1-пиперазинил)бензоил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((5-фенил-2-тиенил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(4-(4-морфолинил)бензоил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((4-фенил-1,2,3-тиадиазол-5ил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    трет-бутил-4-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-4-метил-1пиперидинкарбоксилата;
    3-(2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)фенола;
    3-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-М,М-диметил-3-оксо-1-пропанамина;
    (4-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)фенил)метанола;
    (1В)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1Н-индол-3-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ы,М-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    (1В)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(((3В)-1-бензил-3-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-Ы,М-диметил-2-оксо-1 фенилэтанамина;
    трет-бутил-(2З)-2-(2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)-1 пирролидинкарбоксилата;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    трет-бутил-(2В)-2-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1пиперидинкарбоксилата;
    трет-бутил-((1З,3В)-3-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    (1В)-Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1 -(3-(1-пиперидинил)пропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    - 450 015756 (2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)фенил)(фенил)метанона;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2-метоксифенокси)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    трет-бутил-3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1 азетидинкарбоксилата;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((38)-1-бензил-3-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1фенилэтанамина;
    (1К)-К,К-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-(1-пирролидинил)бензоил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    трет-бутил-(2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)фенил)карбамата;
    трет-бутил-(3К)-3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1пиперидинкарбоксилата;
    (1К)-К,К-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1(трифторметил)циклопропил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    4- (((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-
    5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-К,К-диметиланилина;
    (3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)фенил)(фенил)метанона;
    трет-бутил-(цис-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклогексил)карбамата;
    трет-бутил-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1 пиперидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(цис-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклогексил)карбамата;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(дифенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    5- ((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-5-оксо-2-пентанона;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-фторбензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-бифенилилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-бензилбензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    4-((1Е)-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-3 -оксо-1 -пропен-1-ил)-К,Кдиметиланилина;
    (1К)-Х,К-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1,3-тиазол-4-илкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((((1К,28,5К)-2-изопропил-5-метилциклогексил)окси)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2оксо-1-фенилэтанамина;
    1- (6-хлор-3-пиридинил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2оксоэтанамина;
    2- ((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Х,К-диметил-2-оксо-1-(3-пиридинил)этанамина;
    2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,К-диметил-2-оксо-1-(2-пиридинил)этанамина;
    (1К)-К,К-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-тиенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)этанамина;
    (1К)-К,К-диметил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-тиенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    - 451 015756 (1К)-^№диметил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1-нафтилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1Н-имидазол-5-илацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ж№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ж№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((3-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ж№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    (1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((4-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ж№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    (1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1-бензотиофен-3-илацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ж№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1,2-бензизоксазол-3-илацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ж№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    (1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1Н-индол-3-илацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ж№диметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    2-((2З)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазола;
    4-((1Н)-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)морфолина;
    1-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4пиперидинола;
    1-метил-4-(2-оксо-1 -фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1 -((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперазина;
    (1К.)-№№диэтил-2-оксо-1 -фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1 -((2К)-2-фенил-2-(1пирролидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-1-метил-2-оксо-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-(2-оксо-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    (2З)-Н№диметил-1-оксо-1-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-пропанамина;
    1-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4фенилпиперидина;
    1-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4фенилпиперидина;
    1-метил-4-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперазина;
    1-метил-4-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперазина;
    бензил-4-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-1пиперазинкарбоксилата;
    бензил-4-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-1пиперазинкарбоксилата;
    1-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперазина;
    4-(2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-2пиперазинона;
    1-метил-3-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)мочевины;
    1-этил-3-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)мочевины;
    1-циклопентил-3-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2
    - 452 015756 фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)мочевины;
    1,1-диметил-3-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)мочевины;
    1-метил-4-(2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперазина;
    4-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)морфолина;
    (1К)-\,\-диэтил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    (1К)-\-этил-\-метил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    (18)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этилацетата;
    4- метил-1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4пиперидинола;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-фторбензоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    \,\-диметил-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)анилина;
    5- оксо-5-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-пентанона;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(дифенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    1-(3-оксо-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)пропил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2-метоксифенокси)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    трет-бутил-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1 пиперидинкарбоксилата;
    4-(4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)фенил)морфолина;
    1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1,3-тиазол-4-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидина;
    трет-бутил-3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1 азетидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(цис-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклогексил)карбамата;
    трет-бутил-4-метил-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1пиперидинкарбоксилата;
    1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1-(трифторметил)циклопропил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((5-метил-1Н-пиразол-3-ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((3К)-1-бензил-3-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((38)-1-бензил-3-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    (1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этилацетата;
    1-((1К)-2-оксо-1 -фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(( 1 -фенилциклопропил)карбонил)-2
    - 453 015756 пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидина;
    К№диметил-1-(2-(2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)фенил)метанамина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((3-метил-5-изоксазолил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2-метил-1,3-тиазол-4-ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)пиперидина;
    4-(2-(2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)бензил)морфолина; 1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2-(1-пирролидинилметил)фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)пиперидина;
    1-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-ацетил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)пиперидина;
    1-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-тиенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)пиперидина; (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К№диметил-2-оксо-1фенилэтанамина;
    (1К)-1-(2-фторфенил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К№диметил-2-оксоэтанамина; (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтилацетата;
    (1К)-1-(2-фторфенил)-К^диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((1фенилциклопропил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    (1К)-1-(2-хлорфенил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К№диметил-2оксоэтанамина;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(2-хлорфенил)-2-(диметиламино)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамата;
    (1К)-1-(2-хлорфенил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-метокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К№диметил-2-оксоэтанамина;
    (1К)-1-(2-хлорфенил)-К№диметил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этанамина;
    метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(2-хлорфенил)-2-((метоксикарбонил)амино)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((2К)-2-(4-гидрокси-4-метил-1 пиперидинил)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-метокси-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-1-(2-хлорфенил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(2-хлорфенил)-2(диметиламино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(этилкарбамоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата; дибензил-(28,2'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилата); бензил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2
    - 454 015756 ил)-1 -пирролидинкарбоксилата;
    (2К)-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)тетрагидро2-фуранкарбоксамида;
    (1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    (2К)-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)тетрагидро2-фуранкарбоксамида;
    Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4морфолинкарбоксамида;
    (28)-Ы-((1К)-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)тетрагидро2-фуранкарбоксамида;
    1-метил-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-Ьпролинамида;
    1-метил-Ы-((1К)-2-оксо-1 -фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4пиперидинкарбоксамида;
    Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)тетрагидро2Н-пиран-4-карбоксамида;
    (4к)-4-фтор-1-метил-Ы-((1К)-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)-Ь-пролинамида;
    4-метил-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-1пиперазинкарбоксамида;
    Ы-((1К)-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)ацетамида;
    (2К)-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)тетрагидро2-фуранкарбоксамида;
    Ы-((1К)-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-4морфолинкарбоксамида;
    1-метил-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-1Нимидазол-5-карбоксамида;
    1-метил-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-Ьпролинамида;
    Ы-((1К)-2-оксо-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-2-(3пиридинил)ацетамида;
    М2,М2-диметил-Ы-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)этил)глицинамида;
    1-((1К)-2-оксофенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-3-(3пиридинил)мочевины;
    (1К,1'К)-2,2'-((2,2'-диметил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    диметил-((2,2'-диметил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1Я)2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (1К,1'К)-2,2'-((2-метил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(Ы,М-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    диметил-((2-метил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (1К,1'К)-2,2'-((2-метил-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1
    - 455 015756 пирролидиндиил))бис(2-оксо-1-фенилэтанола);
    метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-2'-метил-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(2'-метил-4'-(2-((28)-1-(3-пиридинилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(2'-метил-4'-(2-((28)-1-((28)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-2,2'-диметил-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    (1В,1'В)-2,2'-((2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    (1В,1'В)-2,2'-((2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    5,5'-(2-(трифторметил)-4,4'-бифенилдиил)бис(2-((28)-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пирролидинил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазола);
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(4В)-1,3-тиазолидин-4,3-диил))бис(^№ диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(4В)-1,3-тиазолидин-4,3-диил((1В)-2-оксо-1фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    (4В,4'В)-4,4'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(3-((2В)-тетрагидро-2фуранилкарбонил)-1,3-тиазолидина);
    (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис((1-метил-1Н-имидазол-4,2-диил)(28)-2,1пирролидиндиил))бис(^№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    (18,1'8)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил))бис(1 циклогексил-2-оксоэтанола);
    (28,2'8)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(4-метил-1оксо-2-пентанола);
    (28,2'8)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(3-метил-1оксо-2-бутанола);
    3-бутен-1-ил(( 18)-1 -(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((28)-2-(((3-бутен-1-илокси)карбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№метилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    (28,2'8)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(№метил-1оксо-2-пропанамина);
    (48,4'8)-4,4'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиилкарбонил))бис(1,3-оксазинан-2-он);
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)этил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№этилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№бензилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№изобутилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№втор-бутилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-
    4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№изопропилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-^,№диизопропилглицил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(3-оксетанил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(3-оксетанил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    - 456 015756 метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З,2К)-2-метокси-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-Щ-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-метил-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2К)-2-(5-(4'-(2-((2З,5К)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-5фенил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-
    1- фенилэтил)карбамата;
    ге1-(1К)-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2Я)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)октагидро-1Н-индол-2ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-%№диметил-2-оксо-1 фенилэтанамина;
    метил ге1-((1К)-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)октагидро-1Н-индол-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    (1Я)-№этил-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2Я)-2-(этиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-№метил-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-(метиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтанамина;
    №((1Я)-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2Я)-фенил-2-(пропиламино)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)-1пропанамина;
    №(1Я)-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-(бутиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)-1-бутанамина;
    этил-((1З)-1 -(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((этоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    пропил-((1З)-1-метил-2-оксо-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-Щ-(пропоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    бутил-((1З)-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-Щ-(бутоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    (2З)-2-гидрокси-№((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-Щ-((2З)-2-гидрокси-3-метилбутаноил)-Ь-аланил)-
    2- пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)-3-метилбутанамида;
    этил-((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((этоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    изопропил((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((изопропоксикарбонил)амино)-3метилбуталоил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (2З)-1-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-гидроксипропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-оксо-2-пропанола;
    трет-бутил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-4метилпентаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-3-метилбутил)метилкарбамата;
    трет-бутил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3метилпентаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилбутил)метилкарбамата;
    трет-бутил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)метилкарбамата;
    трет-бутил-((1З,2К)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-Щ-(трет-метоксикарбонил)-№метил-Ьаллоизолейцил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилбутил)метилкарбамата;
    (2З)-%4-диметил-1-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-4-метил-2-(метиламино)пентаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-оксо-2пентанамина;
    (2З)-%3-диметил-1-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-3-метил-2-(метиламино)пентаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-оксо-2пентанамина;
    (2З)-%3-диметил-1-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-3-метил-2-(метиламино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-оксо-2
    - 457 015756 бутанамина;
    (2З,3К)Я3-диметил-1-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З,3К)-3-метил-2-(метиламино)пентаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-оксо-2пентанамина;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-2,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1,2диметилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамата;
    метил-(2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(((метоксикарбонил)амино)(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-(этиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1,2диметилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)глицил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-О-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-О-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    (3З)-тетрагидро-3-фуранил ((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    тетрагидро-2Н-пиран-4-ил((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    (3К)-тетрагидро-3-фуранил((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    Х((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-ацетамидо-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)ацетамида;
    Х((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-3-метил-2-(пропиониламино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)пропанамида;
    2-метокси-Х((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксиацетил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)ацетамида;
    1-метил-3-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-(Х(метилкарбамоил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)мочевины;
    1-этил-3-((1З)-1-(((2З)-2-(4-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((этилкарбамоил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)мочевины;
    - 458 015756
    К-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-3-метил-2-((метилсульфонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)метансульфонамида;
    К-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((этилсульфонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)этансульфонамида;
    К-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((циклопропилсульфонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)циклопропансульфонамида;
    К-((18)-1-метил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(метилсульфонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)метансульфонамида;
    метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-2-пиримидинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-1-метил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-2-пиримидинил-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-2-пиримидинил-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    К-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)-2пиримидинамина;
    метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(1-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-Ьвалил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    К-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)-4,5дигидро-1Н-имидазол-2-амина;
    метил-((1К)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-2-пиримидинил-О-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-2-пиримидинил-О-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-1-метил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-2-пиримидинил-О-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    К-((1К)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)-2пиримидинамина;
    метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(1-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-Овалил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-О-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-О-валил)-
    2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    К-((1К)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)-4,5дигидро-1Н-имидазол-2-амина;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(5-амино-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-ил)-Ь-валил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-4-пиримидинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(5-амино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-Ь-валил)-2- 459 015756 пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(К-(циано(диметил)карбамимидоил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((13)-2-метил-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(К-3-пиридинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((13)-1-метил-2-оксо-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ы-3-пиридинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((13,2К)-2-метокси-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(М-3-пиридинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    Ы-((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)-3пиридинамина;
    метил-((13)-2-метил-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(У-5-пиримидинил-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(1Н-1,2,3-триазол-4илметил)этил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(1Н-1,2,3-триазол-4илметил)этил)карбамата;
    метил-((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23,3К)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(1Н1,2,3-триазол-4-илметил)этил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(1Н-пиразол-1 илметил)этил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(1Н-пиразол-1 илметил)этил)карбамата;
    метил-((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(1Н-пиразол-1ил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(1Н-пиразол-1 илметил)этил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -((1 -метил-1Н-имидазол-4ил)метил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1 -((1 -метил-1Н-имидазол-4ил)метил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-
    4- ил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23,3К)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-((1-метил-1Нимидазол-4-ил)метил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1 -((1 -метил-1Н-имидазол-5ил)метил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1 -((1-метил-1Н-имидазол-5ил)метил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((13)-1-(((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(1-метил-1Н-имидазол-
    5- ил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((13)-2-((23)-2-(5-(4'-(2-((23)-1-((23,3К)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2
    - 460 015756 пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-((1-метил-1Нимидазол-5-ил)метил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-метил-2-оксо-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((28)-4-оксо-2-азетидинил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-(28)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(\-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1-азетидинкарбоксилата;
    метил-(28)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-1-азетидинкарбоксилата;
    метил-((18)-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1 -метил-3 -оксопропил)карбамата;
    метил-((1К)-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилл)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)-1-изопропил-3 -оксопропил)карбамата;
    метил-((18)-1-бензил-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-3оксопропил)карбамата;
    метил-((1К)-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-3 -оксо-1 -(2тиенилметил)пропил)карбамата;
    метил-((1К)-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-3 -оксо-1 -(3тиенилметил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-3 -оксо-1 -(2тиенилметил)пропил)карбамата;
    метил-((18,3К)-3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((1К)-1-бензил-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-3оксопропил)карбамата;
    метил-((1К)-3-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-(2-фторбензил)-3оксопропил)карбамата;
    метил-((1К,38)-3-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((1К,38)-3((метоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((18,3К)-3((метоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -(((1К,38)-3 ((метоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((18,3К)-3-(метоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(2пиридинил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(\-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(2пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28,3К)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутапоил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(2пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(2пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((цис-4-((метоксикарбонил)амино)циклогексил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2- 461 015756 метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((транс-4-((метоксикарбонил)амино)циклогексил)карбонил)-
    2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((цис-4-(диэтиламино)циклогексил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З,2В)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((цис-4-(диэтиламино)циклогексил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метоксипропил)карбамата;
    цис-4-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-Ы,Мдиэтилциклогексанамина;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((цис-4-(диэтиламино)циклогексил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-((1 -бензил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З,3В)-3 -метокси-2((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2((метоксикарбонил)амино)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-
    2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1 З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1 -((2З)-3 -(1 -бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2((метоксикарбонил)амино)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З,3В)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(1,3тиазол-4-илметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(1,3-тиазол-4ил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -(1,3-тиазол-4илметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -(1,3-тиазол-4илметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З,3В)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(3пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(3пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -(3пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(3пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1В,3З)-3-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З,3В)-3-метокси-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(4пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-(4пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(4пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н- 462 015756 имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -(4пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(О-(гидрокси(метокси)фосфорил)-Ы-(метоксикарбонил)-Ьтирозил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18,2К)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(О-(гидрокси(метокси)фосфорил)-Ы-(метоксикарбонил)Ь-тирозил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метоксипропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((18,2К)-2-(метоксикарбонил)амино)циклогексил)карбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1К,28)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклогексил)карбамата; метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((18,2К)-2-(метоксикарбонил)амино)циклогексил)карбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К,28)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклогексил)карбамата;
    метил-((1К,28)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((цис-4-(диэтиламино)циклогексил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклогексил)карбамата;
    метил-((1К,28)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-ацетамидо-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклогексил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-3-(1Н-индол-3-ил)-2((метоксикарбонил)амино)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28,3К)-3-метокси-2((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -(1Н-индол-3 -илметил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1 -((28)-3 -(1Н-индол-3 -ил)-2((метоксикарбонил)амино)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-
    2- ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(4-(аминометил)бензил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-
    3- метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(О-бензил-Ы-(метоксикарбонил)-Ь-тирозил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18,2К)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(О-бензил-Ы-(метоксикарбонил)-Ь-тирозил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метоксипропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(4-(бензилокси)бензил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(4-(бензилокси)бензил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К,2К)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((1К,2К)-2-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(((1К,2К)-2((метоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1 Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(4-гидроксибензил)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н- 463 015756 имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-(4-гидроксибензил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(4-гидроксибензил)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(4-(ацетамидометил)бензил)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(4-(((этилкарбамоил)амино)метил)бензил)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З,2З)-2-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(((1З,2З)-2-(метоксикарбонил)амино)циклопентил)карбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1З,2З)-2-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-3-метокси-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5 -ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1З,2К)-2-метокси-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(№(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1З,2З)-2-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(№(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4ил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)2-оксо-1-(1Н-1,2,3-триазол-4-илметил)этил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((2З)-4-оксо-4,2бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((3К)-4-метил-1оксо-1,3-пентандиил)))бискарбамата;
    метил-((1К)-3 -((2З)-2-(5-(4'-(2-( 1-((3К)-3 -((метоксикарбонил)амино)-3-фенилпропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-3-оксо-1 фенилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-3-((2З)-2-(5-(4'-(2-(1-((3З)-3-((метоксикарбонил)амино)-3-фенилпропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-3-оксо-1 фенилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(2пиридинил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-(2-пиридинилметил)этил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-3-(1Н-имидазол-4-ил)-2((метоксикарбонил)амино)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-1-(1Н-имидазол-4-илметил)-2-оксоэтил)карбамата;
    (6З,6'З)-6,6'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1пирролидиндиилкарбонил))дидигидро-2,4(1Н,3Н)-пиримидинадион;
    (4З,5К,4'З,5'К)-4,4'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1пирролидиндиилкарбонил))бис(5-метил-1,3-оксазолидин-2-он);
    №(3-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(3-ацетамидопропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-3-оксопропил)ацетамида;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((3К)-1-оксо-5фенил-1,3-пентандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((2К)-4-оксо-1-(2тиенил)-4,2-бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((2К)-4-оксо-1-(3тиенил)-4,2-бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((2З)-4-оксо-1-(2тиенил)-4,2-бутандиил)))бискарбамата;
    - 464 015756 диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонил(1Я,2К)-
    2,1-циклогександиил))бискарбамата;
    ди-трет-бутил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((28)-4(диметиламино)- 1-оксо-1,2-бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонил(1Я,28)-
    2.1- циклогександиил))бискарбамата;
    (38,3'8)-4,4'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(М~1~,М~1~диметил-4-оксо-1,3-бутандиамина);
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((2К)-4-оксо-1фенил-4,2-бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонил(1Я,38)-
    3.1- циклопентандиил))бискарбамата;
    метил-((1К)-1-бензил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-3фенилпропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((28)-4(диметиламино)-1-оксо-1,2-бутандиил)))бискарбамата;
    (2К,2'К)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(К,Ыдиметил-1 -оксо-3 -фенил-2-пропанамина);
    метил-((18)-1-бензил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3фенилпропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонил(1Я,38)-
    3,1-циклопентандиил))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонилцис-4,1циклогександиил))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонилтранс-4,1циклогександиил))бискарбамата;
    ((цис)-4,4'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиилкарбонил))бис(Ы,М-диэтилциклогексанамина);
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-(1,3-тиазол-4ил)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)2-оксо-1-(1,3-тиазол-4-илметил)этил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-3-(1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)-2((метоксикарбонил)амино)пропаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол2-ил)-1-пирролидинил)-1-((1-бензил-1Н-имидазол-4-ил)метил)-2-оксоэтил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонил(18,28)-2,1циклопентандиил))бискарбамата;
    метил-((18)-3-метокси-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28,4К)-4-фтор-2-(5-(4'-(2-((28,4К)-4-фтор-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28,4К)-4-гидрокси-2-(5-(4'-(2-((28,4К)-4-гидрокси-1-(К-(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28,4К)-4-гидрокси-2-(5-(4'-(2-((28,4К)-4-гидрокси-1-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,4К)-4-гидрокси-2,1пирролидиндиил)(( 18)-1 -циклопропил-2-оксо-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (38,58,3'8,5'8)-5,5'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил))бис(1-((2К)-2-(диэтиламино)-2фенилацетил)-3-пирролидинола);
    метил-((18)-2-((28,48)-4-гидрокси-2-(5-(4'-(2-((28,48)-4-гидрокси-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ьаланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28,48)-4-гидрокси-2-(5-(4'-(2-((28,48)-4-гидрокси-1-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28,48)-4-фтор-2-(5-(4'-(2-((28,48)-4-фтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1
    - 465 015756 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28,4К)-4-фтор-2-(5-(4'-(2-((28,4К)-4-фтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-4метилпентаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-3-метилбутил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28,48)-4-фтор-2-(5-(4'-(2-((28,48)-4-фтор-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28,48)-2-(5-(4'-(2-((28,48)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-4-фтор-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4-фтор-1-пирролидинил)-1-метил2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28,48)-2-(5-(4'-(2-((28,48)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-4-фтор-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4-фтор-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28,4К)-4-фтор-2-(5-(4'-(2-((28,4К)-4-фтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил((28,4К)-4-фтор-2,1пирролидиндиил)))бис(М,М-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    3-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((диметилкарбамоил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)-1,1 -диметилмочевины;
    3-((18)-2-((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(диметилкарбамоил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-
    4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)-1,1-диметилмочевины;
    2-фторэтил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-(((2-фторэтокси)карбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-этил-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-3-этил-2-((метоксикарбонил)амино)пентаноил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)бутил)карбамата;
    1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((28)-3-метил-1-оксо-1,2бутандиил)))дитетрагидро-2(1Н)-пиримидинона;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-4-метилпентаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-3метилбутил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4,4-дифтор-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-4,2-диил((28)-4,4-дифтор-2,1пирролидиндиил)))бис(М,М-диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-4,2-диил((28)-4,4-дифтор-2,1пирролидиндиил)))бис(М,М-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    метил-((18,2К)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4,4-дифтор-1пирролидинил)карбонил)-2-метоксипропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4,4-дифтор-1-пирролидинил)-1метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    гас-(1К)-2-((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-4,4-дифтор-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-К,М-диэтил-2оксо-1-фенилэтанамина;
    метил-((18)-1-(((2К,38)-3-гидрокси-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(4-(4'-(2-((2К,38)-3-гидрокси-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((2К)-3-гидрокси-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    - 466 015756 метил-2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата;
    этил-2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата;
    бензил-2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-4-(метилкарбамоил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    метил-2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата;
    метил-2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоксилата;
    метил-2-((28)-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоксилата;
    этил-2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1 Н-имидазол-4-карбоксилата;
    этил-2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоксилата;
    бензил-2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-
    1- ((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-4-карбоксилата;
    бензил-2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоксилата;
    бензил-2-((28)-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоксилата;
    бензил-2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-(№ (метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоксилата;
    метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-4-(метилкарбамоил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-№метил-1Нимидазол-4-карбоксамида;
    №метил-2-((28)-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-
    2- фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоксамида;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-4(метилкарбамоил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1В)-2-((28)-2-(4-карбамоил-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    2-((28)-1-((2В)-2-фенил-2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-фенил2-(1-пиперидинил)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((бензилокси)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1
    - 467 015756 пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенил)-4-(трифторэтил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-/№диэтил-2-оксо-1фенилэтанамина;
    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-циклопропил-2((метоксикарбонил)амино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((18,2К)-2-метокси-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    бензил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-4(трифторметил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    трет-бутил-(28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4метокси-3 -бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    ди-трет-бутил-(28,2'8)-2,2'-((3-фтор-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-4,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилата);
    трет-бутил-(28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-(трет-бутоксикарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)2,5-дифтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    ди-трет-бутил-(28,2'8)-2,2'-((3,3'-дифтор-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил))ди(1пирролидинкарбоксилата);
    трет-бутил-(28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((бензилокси)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-3фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(4-(4'-(2-((28)-1-((бензилокси)карбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)3,3'-дифтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(3-фтор-4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-3-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(3-фтор-4'-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(3-фтор-4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилат триацетата;
    трет-бутил-(28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинкарбоксилата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(3'-фтор-4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(3'-фтор-4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    (1К)-^№диэтил-2-((28)-2-(5-(3'-фтор-4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    5,5'-(4-метокси-3,4'-бифенилдиил)бис(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазола);
    5,5'-(3-фтор-4,4'-бифенилдиил)бис(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол)тетраацетата;
    5,5'-(2,5-дифтор-4,4'-бифенилдиил)бис(2-((28)-2-пирролидинил)-1Н-имидазола); (1К,1'К)-2,2'-((4-метокси-3,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(/№диметил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    - 468 015756 диметил-((4-метокси-3,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1Я)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-3-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-3-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-3-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(3'-фтор-4'-(2-((28)-1-(К-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-3'-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(3'-фтор-4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(3'-фтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18,2К)-1-(((28)-2-(5-(3-фтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метоксипропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К,Ы-диэтил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)3'-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-3'-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(3'-фтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    диметил-((3-фтор-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1Я)-2оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (1К,1'К)-2,2'-((3-фтор-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(Ы,М-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К,Ы-диэтил-П-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)3'-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-3-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(3-фтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К,Ы-диэтил-П-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)3'-фтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(2',5'-дифтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    диметил-((2,5-дифтор-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1Я)2-оксо-1-фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (1К,1'К)-2,2'-((2,5-дифтор-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис(Ы,М-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);
    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18,2К)-1-(((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-(К-(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метоксипропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    - 469 015756 метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К,Ы-диэтил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)3,3'-дифтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1 -((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-(К-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К,Ы-диэтил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)3,3'-дифтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-3,3'-дифтор-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((18,2К)-1-(((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метоксипропил)карбамат бис(трифторацетат);
    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(3,3'-дифтор-4'-(2-((28)-1-((2К)-2((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Нимидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    7,7'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил(2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бис(7-азабицикло [2.2.1] гептана);
    7,7'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил(2-оксо-1-фенил-2,1этандиил)))бис(7-азабицикло [2.2.1] гептана);
    Ы,М'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1-фенил2,1-этандиил)))бис(Ы-этилциклопропанамина);
    этил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(этоксикарбонил)-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    этил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(этоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-
    5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиилкарбонил-1,1циклопропандиил))бискарбамата;
    метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(2-((метоксикарбонил)амино)-2-метилпропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1,1-диметил-2оксоэтил)карбамата;
    (2К,2'К)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(К,Ыдиметил-1-оксо-2-пропанамина);
    (2К,2'К)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(К,Ыдиэтил-1-оксо-2-пропанамина);
    (2К,2'К)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(Ы,Мдиэтил-3 -метил-1-оксо-2-бутанамина);
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)(метил)амино)-3-метилбутаноил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)метилкарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((18)-2-оксо-1фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    Ы,М'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((2К)-1-оксо-1,2пропандиил)))бис(Ы-пропил-1 -пропанамина);
    метил-((18)-2-гидрокси-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-3-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18,2К)-2-гидрокси-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28,3К)-3-гидрокси-2((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18,28)-2-гидрокси-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28,38)-3-гидрокси-2((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    - 470 015756 метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К-(метоксикарбонил)-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    (28,2'8)-1,1'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(Ы,Мдиметил-1 -оксо-2-пропанамина);
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((2К)-1-оксо-1,2бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил((28)-1 -оксо-1,2бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил((1К)-1 циклопропил-2-оксо-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил((18)-1циклопропил-2-оксо-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((48)-5-оксо-1пентен-5,4-диил)))бискарбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-серил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-(метоксиметил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)пентаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)бутил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((2К)-2-(5-(4'-(2-((2К)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((2К)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2К)-2,1 -пирролидиндиил((1К)-1циклопропил-2-оксо-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    этил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    этил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    (58)-5-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-пирролидинона;
    метил-(1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклопропил)карбамата;
    метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1,1 -диметил-2-оксоэтил)карбамата;
    (2К)-1-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Ы,М-диэтил-1-оксо-2-пропанамина;
    (28)-1-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-Ы,М-диэтил-1-оксо-2-пропанамина;
    (1К)-Ы,М-диэтил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1,3-оксазол-2-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-Ы,М-диэтил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(3-пиридинилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    (2К)-1-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-оксо-2-пропанола;
    (28)-1-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1 -оксо-2-пропанола;
    метил-(1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклобутил)карбамата;
    метил-(1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)циклопентил)карбамата;
    Ы-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -метил-2-оксоэтил)-Ы-пропил-1пропанамина;
    - 471 015756 (48)-4-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-1,3-оксазолидин-2-он;
    (2К)-1-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Х,М-диэтил-3-метил-1-оксо-2бутанамина;
    Ы-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1 -метил-2-оксоэтил)-Ы-пропил-1пропанамина;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    (1К)-Ы,М-диэтил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(4-морфолинил)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтанамина;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-(2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    (1К)-Ы,М-диэтил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-морфолинилкарбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтанамина;
    (1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-Х,М-диметил-2-оксо-1фенилэтанамина;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1К)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1К)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-циклопропил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)карбонил)-3-бутен-1-ил)карбамата;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -(метоксиметил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)бутил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(N,N-диэтил-^-алапил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-
    4- бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(К,М-дипропил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(1Н-имидазол-5-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-
    5- ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-(диэтиламино)-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1фенилэтил)карбамата;
    метил-((1К)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)бутапоил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-2-оксо-1 -фенилэтил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(4-(диэтиламино)-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-3-(4
    - 472 015756 морфолинил)пропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдиэтил-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдиэтил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Х(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-(метоксиметил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-(2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)бутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)бутил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-3бутен-1-ил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-циклопропил-2-((метоксикарбонил)амино)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-(этил(метил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдиэтил-О-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-
    4- бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-
    5- ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1 З)-2-метил-1 -(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1 -((4-метил-1 -пиперазинил)карбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдипропил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдипропил-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-2-(диэтиламино)бутаноил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-(диэтиламино)бутаноил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1Н-имидазол-4-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдиэтил-О-метил-Ь-серил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Я,Я-диэтил-О-аспарагинил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2К)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдиэтил-О-метил-О-серил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(ХХдиэтил-3-метил-О-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-3-амино-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1
    - 473 015756 пирролидинил)карбонил)-3-оксопропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-метил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(1,3-оксазол-2-илкарбонил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-циклопропил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)пропаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)бутил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Н,М-диэтил-О-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил(фенил)ацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-гидрокси-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2В)-2-(этил(метил)амино)-2-фенилацетил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-(метоксиметил)-2оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Н,М-диэтил-О-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(М,М-дипропил-Э-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Н,М-дипропил-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(3-гидрокси-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата; метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-3-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З,3В)-4-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З,3З)-4-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-2-метил-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-Ь-валил-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    бензил-(3З)-3-((метоксикарбонил)амино)-4-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-4оксобутаноата;
    метил-(3З)-3-((метоксикарбонил)амино)-4-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-4оксобутаноата;
    (3З)-3-((метоксикарбонил)амино)-4-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-4-оксобутановой кислоты;
    метил-((1 З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-4-(4-метил-1 пиперазинил)-4-оксобутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-3-(диметиламино)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-3-оксопропил)карбамата;
    4,4'-бис(2-((2З)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-валил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-2бифенилкарбоновой кислоты;
    4,4'-бис(2-((2З)-1-((2В)-2-циклопропил-2-((метоксикарбонил)амино)ацетил)-2-пирролидинил)-1Н
    - 474 015756 имидазол-5-ил)-2-бифенилкарбоновой кислоты;
    4,4'-бис(2-((2З)-1 -((2З)-2-циклопропил-2-((метоксикарбонил)амино)ацетил)-2-пирролидинил)-1 Нимидазол-5-ил)-2-бифенилкарбоновой кислоты;
    4,4'-бис(2-((2З)-1-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-2-бифенилкарбоновой кислоты;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(2'-карбамоил-4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(2-(гидроксиметил)-4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(2-((диметиламино)метил)-4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1 Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)- 1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    диметил-((2-((диметиламино)метил)-4,4'-бифенилдиил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    метил-((1З)-1-(((1З,3З,5З)-3-(5-(4'-(2-((1З,3З,5з)-2-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1К)-1-(((1З,3З,5З)-3-(5-(4'-(2-((1З,3З,5З)-2-((2К)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(1З,3З,5З)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,2диил((1К)-2-оксо-1 -фенил-2,1 -этандиил)))бискарбамата;
    метил-((1З)-2-гидрокси-1-(((1З,3З,5З)-3-(5-(4'-(2-((1З,3З,5З)-2-((2З)-3-гидрокси-2((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(1З,3З,5З)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,2диил((2З)-1-оксо-1,2-бутандиил)))бискарбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(1З,3З,5З)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3,2диил((1З)-1-циклопропил-2-оксо-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    метил-((1З)-1-(((1З,3З,5З)-3-(5-(4'-(2-((1З,3З,5З)-2-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3диметилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил )-2,2-диметилпропил)карбамата;
    метил-(2-((1З,3З,5З)-3-(5-(4'-(2-((1З,3З,5З)-2-(((метоксикарбонил)амино)ацетил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-2-оксоэтил)карбамата;
    метил-((1 З)-2-((1З,3З,5З)-3-(5-(4'-(2-((1З,3З,5З)-2-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата; и метил-((1З)-1-(((1К,3К,5К)-3-(5-(4'-(2-((1К,3К,5К)-2-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    или фармацевтически приемлемой соли указанных соединений.
  20. 20. Соединение, выбранное из
    - 475 015756
    - 476 015756
    - 477 015756
    - 478 015756
    - 479 015756
    - 480 015756
    - 481 015756
    - 482 015756
    - 483 015756
    - 484 015756
    - 485 015756
    - 486 015756 или его фармацевтически приемлемой соли.
  21. 21. Соединение, выбранное из метил-((18)-1 -(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)- 1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)- 1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)- 1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;
    (1К,1'К)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(Х,Хдиметил-2-оксо-1 -фенилэтанамина);
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2К)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1 Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -метил-2-оксоэтил)карбамата;
    - 487 015756 метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4,4-дифтор-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((18)-1-(((1В,3В,5В)-3-(5-(4'-(2-((1В,3В,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;
    метил-((1В)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамата;
    метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№2-пиримидинил-О-валил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;
    метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамата;
    диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил((1В)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил)))бискарбамата;
    (1В)-^№диметил-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина;
    метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата и метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамата или их фармацевтически приемлемой соли.
  22. 22. Фармацевтически приемлемая соль соединения по п.21, где соль представляет собой дигидрохлорид.
  23. 23. Соединение, которое представляет собой метил-((18)-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2- пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  24. 24. Соединение, которое представляет собой (1В,1'В)-2,2'-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис^,№ диметил-2-оксо-1-фенилэтанамин) или его фармацевтически приемлемую соль.
  25. 25. Соединение, которое представляет собой метил-((18)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-(диэтиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-1Н- имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -метил-2-оксоэтил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  26. 26. Соединение, которое представляет собой метил-((18)-1-(((28)-2-(4-(4'-(2-((28)-4,4-дифтор-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3- метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-4,4-дифтор-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  27. 27. Соединение, которое представляет собой метил-((18)-1-(((1В,3В,5В)-3 -(5-(4'-(2-((1В,3В,5В)-2-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-2азабицикло[3.1.0]гекс-2-ил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  28. 28. Соединение, которое представляет собой метил-((1В)-2-оксо-1-фенил-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-2- пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  29. 29. Соединение, которое представляет собой метил-((18)-2-метил-1-(((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-(№2-пиримидинил-О-валил)-2-пирролидинил)-1Н- имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  30. 30. Соединение, которое представляет собой метил-((1В)-2-((28)-2-(5-(4'-(2-((28)-1-((2В)-2-(диметиламино)-2-фенилацетил)-2-пирролидинил)-
    1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-2-оксо-1-фенилэтил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  31. 31. Соединение, которое представляет собой
    - 488 015756 диметил-(4,4'-бифенилдиилбис(1Н-имидазол-5,2-диил(2З)-2,1-пирролидиндиил((1К)-2-оксо-1фенил-2,1-этандиил)))бискарбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  32. 32. Соединение, которое представляет собой (1К)-^№диметил-2-оксо-1-фенил-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2К)-тетрагидро-2-фуранилкарбонил)-
    2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)этанамина или его фармацевтически приемлемую соль.
  33. 33. Соединение, которое представляет собой метил-((1З)-2-((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-(№(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н- имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  34. 34. Соединение, которое представляет собой метил-((1З)-1-(((2З)-2-(5-(4'-(2-((2З)-1-((2З)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)-2- пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-4-бифенилил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамат или его фармацевтически приемлемую соль.
  35. 35. Композиция для лечения вирусного гепатита С, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
  36. 36. Композиция по п.35, дополнительно содержащая одно или два соединения, имеющих противоНСУ активность.
  37. 37. Композиция по п.36, где по крайней мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
  38. 38. Композиция по п.37, где интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
  39. 39. Композиция по п.36, где по крайней мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое улучшает развитие реакции хелперных Т-клеток 1-го типа, интерферирующего РНК, антисмыслового РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.
  40. 40. Композиция по п.36, где по крайней мере одно из дополнительных соединений, эффективно ингибирующих функцию мишени, выбрано из НСУ металлопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ хеликазы, НСУ Ж4В белка, НСУ входа, НСУ сборки, НСУ выхода, НСУ Ж5Л белка и [МРЭН для лечения НСУ инфекции.
  41. 41. Способ лечения НСУ инфекции у пациента, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  42. 42. Способ по п.41, включающий введение одного или двух дополнительных соединений, имеющих противо-НСУ активность перед, после или одновременно с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
  43. 43. Способ по п.42, отличающийся тем, что по крайней мере одно из дополнительных соединений представляет собой интерферон или рибавирин.
  44. 44. Способ по п.43, отличающийся тем, что интерферон выбран из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
  45. 45. Способ по п.42, отличающийся тем, что по крайней мере одно из дополнительных соединений выбрано из интерлейкина 2, интерлейкина 6, интерлейкина 12, соединения, которое улучшает развитие реакции хелперных Т-клеток 1-го типа, интерферирующего РНК, антисмыслового РНК, имиквимода, рибавирина, ингибитора инозин 5'-монофосфат дегидрогеназы, амантадина и римантадина.
  46. 46. Способ по п.42, отличающийся тем, что по крайней мере одно из дополнительных соединений, эффективно ингибирующих функцию мишени, выбрано из НСУ металлопротеазы, НСУ сериновой протеазы, НСУ полимеразы, НСУ хеликазы, НСУ Ж4В белка, НСУ входа, НСУ сборки, НСУ выхода, НСУ Ж5Л белка и ШРОН для лечения НСУ инфекции.
EA200900298A 2006-08-11 2007-08-09 Ингибиторы вируса гепатита с EA015756B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83699606P 2006-08-11 2006-08-11
US11/835,462 US8329159B2 (en) 2006-08-11 2007-08-08 Hepatitis C virus inhibitors
PCT/US2007/075544 WO2008021927A2 (en) 2006-08-11 2007-08-09 Hepatitis c virus inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900298A1 EA200900298A1 (ru) 2009-10-30
EA015756B1 true EA015756B1 (ru) 2011-12-30

Family

ID=38812845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900298A EA015756B1 (ru) 2006-08-11 2007-08-09 Ингибиторы вируса гепатита с

Country Status (32)

Country Link
US (7) US8329159B2 (ru)
EP (5) EP2385048A1 (ru)
JP (3) JP5235882B2 (ru)
KR (2) KR101450352B1 (ru)
CN (1) CN104447707B (ru)
AR (1) AR063684A1 (ru)
AU (1) AU2007286222B2 (ru)
BR (1) BRPI0716483B8 (ru)
CA (1) CA2660520C (ru)
CL (1) CL2007002327A1 (ru)
CO (1) CO6150171A2 (ru)
CY (4) CY1115594T1 (ru)
DK (3) DK2049522T3 (ru)
EA (1) EA015756B1 (ru)
ES (3) ES2476592T3 (ru)
HK (2) HK1126486A1 (ru)
HR (3) HRP20140737T1 (ru)
HU (2) HUE029145T2 (ru)
IL (1) IL196813A (ru)
LT (2) LT3042901T (ru)
LU (1) LU92635I2 (ru)
MX (1) MX2009001426A (ru)
NL (1) NL300713I1 (ru)
NO (2) NO340543B1 (ru)
NZ (1) NZ574805A (ru)
PE (1) PE20080542A1 (ru)
PL (3) PL3042901T3 (ru)
PT (2) PT3042901T (ru)
SI (3) SI2049522T1 (ru)
TW (1) TWI432426B (ru)
WO (1) WO2008021927A2 (ru)
ZA (1) ZA200900962B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621734C1 (ru) * 2011-12-28 2017-06-07 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
RU2671194C2 (ru) * 2014-06-06 2018-10-30 Аб Фарма Лтд. Ингибирующие hcv химические соединения, их фармацевтические композиции и применения

Families Citing this family (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602005022936D1 (de) 2004-12-20 2010-09-23 Genentech Inc Pyrrolidine als inhibitoren von iap
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20080193411A1 (en) * 2006-11-21 2008-08-14 Genelabs Technologies, Inc. Anti-viral Compounds
WO2008134679A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Genentech, Inc. Inhibitors of iap
ATE548044T1 (de) 2007-05-04 2012-03-15 Vertex Pharma Kombinationstherapie zur behandlung von hiv- infektionen
US7741347B2 (en) 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ITMI20071012A1 (it) * 2007-05-18 2008-11-19 St Microelectronics Srl Dispositivo di memoria migliorato a veloce programmazione
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
RU2486181C2 (ru) * 2007-07-05 2013-06-27 Эррэй Биофарма Инк. Пиримидилциклопентаны как ингибиторы акт-протеинкиназ
US7728027B2 (en) * 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) * 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
WO2009049238A1 (en) 2007-10-11 2009-04-16 The Regents Of The University Of California Compositions and methods of inhibiting n-acylethanolamine-hydrolyzing acid amidase
CA2715400A1 (en) 2008-02-12 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic derivatives as hepatitis c virus inhibitors
DK2250163T3 (da) * 2008-02-12 2012-07-16 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C-virusinhibitorer
EP2242752B1 (en) * 2008-02-13 2012-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8147818B2 (en) 2008-02-13 2012-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102171209A (zh) 2008-08-02 2011-08-31 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
US7906655B2 (en) 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010042834A1 (en) * 2008-10-09 2010-04-15 Anadys Pharmaceuticals, Inc. A method of inhibiting hepatitis c virus by combination of a 5,6-dihydro-1h-pyridin-2-one and one or more additional antiviral compounds
PT2373172E (pt) * 2008-12-03 2013-10-21 Presidio Pharmaceuticals Inc Inibidores de ns5a de hcv
BRPI0922364A2 (pt) 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
MX2011006333A (es) 2008-12-23 2011-06-27 Abbott Lab Compuestos antivirales.
JP2012513409A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アボット・ラボラトリーズ 抗ウイルス化合物
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8242156B2 (en) 2009-02-17 2012-08-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8420686B2 (en) 2009-02-17 2013-04-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole antivirals
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8188132B2 (en) 2009-02-17 2012-05-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
US8637561B2 (en) 2009-02-17 2014-01-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked diimidazole derivatives
WO2010096777A1 (en) * 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
WO2010094977A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Arrow Therapeutics Limited Novel biphenyl compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
SG10201400235PA (en) 2009-02-27 2014-07-30 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8673954B2 (en) 2009-02-27 2014-03-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8426458B2 (en) 2009-02-27 2013-04-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C Virus inhibitors
US10752611B2 (en) 2009-02-27 2020-08-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US9765087B2 (en) 2009-02-27 2017-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
US8507522B2 (en) 2009-03-06 2013-08-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2010111673A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
US9150554B2 (en) * 2009-03-27 2015-10-06 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Fused ring inhibitors of hepatitis C
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) * 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG175144A1 (en) * 2009-04-15 2011-11-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
EP2421855A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Tibotec Pharmaceuticals Diaryl ethers
EP2430015B1 (en) * 2009-05-12 2015-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds useful for the treatment of viral diseases
AU2014203349B2 (en) * 2009-05-13 2014-11-27 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
DK2430014T3 (en) 2009-05-13 2015-11-30 Gilead Pharmasset Llc Anti-viral compounds
AU2013202666B2 (en) * 2009-05-13 2015-07-16 Gilead Pharmasset Llc Antiviral compounds
CA2763140A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three linked aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2010138790A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-02 Schering Corporation Antiviral compounds composed of three aligned aryl moieties to treat diseases such as hepatitis c
US8138215B2 (en) * 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102333772B (zh) * 2009-06-11 2013-12-11 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
AU2012203474B2 (en) * 2009-06-11 2014-09-18 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-Viral Compounds
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8221737B2 (en) 2009-06-16 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8609648B2 (en) 2009-07-02 2013-12-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
IN2012DN00999A (ru) 2009-07-16 2015-04-10 Vertex Pharma
WO2011015657A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis c virus inhibitors
WO2011015658A1 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives as hepatitis c virus inhibitors
CA2772484A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Tibotec Pharmaceuticals Bis-benzimidazole derivatives
US8344155B2 (en) * 2009-09-04 2013-01-01 Glaxosmith Kline Llc Chemical compounds
EP2475254A4 (en) * 2009-09-11 2013-05-22 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8822700B2 (en) * 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2475256A4 (en) 2009-09-11 2013-06-05 Enanta Pharm Inc HEPATITIS C-VIRUS HEMMER
US8703938B2 (en) * 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8927709B2 (en) * 2009-09-11 2015-01-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8759332B2 (en) * 2009-09-11 2014-06-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8815928B2 (en) 2009-09-11 2014-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
UA108211C2 (ru) 2009-11-04 2015-04-10 Янссен Рід Айрленд Бензимидазолимидазольные производные
US20110269956A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AU2010324871A1 (en) 2009-11-25 2012-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic compounds and derivatives thereof useful for the treatment of viral diseases
US20110137633A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Abbott Laboratories Anti-viral compounds and methods of identifying the same
CA2781140C (en) 2009-12-04 2017-10-24 National Health Research Institutes Proline derivatives for use to treat hepatitis c infection
US8653070B2 (en) * 2009-12-14 2014-02-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MX2012007076A (es) 2009-12-18 2012-07-20 Boehringer Ingelheim Int Terapia combinada de hcv.
WO2011075607A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
MX2012006877A (es) 2009-12-18 2012-08-31 Idenix Pharmaceuticals Inc Inhibidores de virus de hepatitis c de arileno o heteroarileno 5, 5 - fusionado.
WO2011087740A1 (en) 2009-12-22 2011-07-21 Schering Corporation Fused tricyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2011079327A1 (en) * 2009-12-24 2011-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
BR112012018529A2 (pt) 2010-01-25 2016-08-09 Enanta Pharm Inc inibidores do vírus de hepatite c, sua composição farmacêutica e seu uso, e método para inibição da replicação de um vírus contendo rna
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
EP2528926A4 (en) * 2010-01-28 2013-06-19 Boehringer Ingelheim Int HEPATITIS C INHIBITOR COMPOUNDS
US8623814B2 (en) 2010-02-23 2014-01-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
US8178531B2 (en) 2010-02-23 2012-05-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral agents
MX2012010252A (es) 2010-03-04 2013-02-01 Enanta Pharm Inc Agentes farmaceuticos en combinacion como inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c (hcv).
EP2545060B1 (en) 2010-03-09 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tricyclic silyl compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EP2550268A1 (en) * 2010-03-24 2013-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
AU2011232348A1 (en) * 2010-03-24 2012-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections
JP2013522375A (ja) 2010-03-24 2013-06-13 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フラビウイルス感染を処置または予防するためのアナログ
UY33312A (es) 2010-03-31 2011-10-31 Pharmasset Inc Fosforamidato de nucleosido de purina
US9127021B2 (en) 2010-04-09 2015-09-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US9125904B1 (en) 2010-05-11 2015-09-08 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Biphenyl imidazoles and related compounds useful for treating HCV infections
US20110312996A1 (en) * 2010-05-17 2011-12-22 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
US8877707B2 (en) * 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2012006060A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP2585447A2 (en) 2010-06-28 2013-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2012009394A2 (en) * 2010-07-16 2012-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Methods to identify combinations of ns5a targeting compounds that act synergistically to inhibit hepatitis c virus replication
AU2011286276A1 (en) 2010-07-26 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biphenylene compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
CN103180310B (zh) 2010-07-26 2015-11-25 爱尔兰詹森科学公司 作为hcv抑制剂的杂二环衍生物
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US20120195857A1 (en) 2010-08-12 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
AR082619A1 (es) 2010-08-13 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores del virus de la hepatitis c
MX2013001869A (es) 2010-08-17 2013-06-28 Vertex Pharma Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones virales por flaviviridae.
EP2616461A4 (en) * 2010-08-26 2014-03-26 Rfs Pharma Llc POWERFUL AND SELECTIVE INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
US8822520B2 (en) 2010-09-22 2014-09-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic HCV inhibitors
CN103249730A (zh) * 2010-09-24 2013-08-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
CA2812779A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
US8999967B2 (en) 2010-09-29 2015-04-07 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic fused ring inhibitors of hepatitis C
WO2012048235A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Novartis Ag Vitamin e formulations of sulfamide ns3 inhibitors
AU2014203655B2 (en) * 2010-10-13 2016-07-07 Abbvie Ireland Unlimited Company Anti-viral compounds
PT2692346E (pt) * 2010-10-13 2016-03-22 Abbvie Bahamas Ltd Um derivado de 1-fenil-2,5-dibenzimidazol-5-il-pirrolidina antiviral
WO2012048421A1 (en) * 2010-10-14 2012-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor compounds
US20130302282A1 (en) 2010-10-26 2013-11-14 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of Hepatitis C Virus
ES2548286T3 (es) 2010-11-04 2015-10-15 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Nuevos inhibidores del virus de la hepatitis C
KR101835474B1 (ko) * 2010-11-17 2018-03-08 길리애드 파마셋 엘엘씨 항바이러스 화합물
US8841275B2 (en) 2010-11-30 2014-09-23 Gilead Pharmasset Llc 2′-spiro-nucleosides and derivatives thereof useful for treating hepatitis C virus and dengue virus infections
RU2452735C1 (ru) 2010-11-30 2012-06-10 Александр Васильевич Иващенко Замещенные азолы, противовирусный активный компонент, фармацевтическая композиция, способ получения и применения
EP2651920A4 (en) * 2010-12-15 2014-12-17 Abbvie Inc ANTI-VIRAL COMPOUNDS
WO2012083061A2 (en) * 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2012087976A2 (en) * 2010-12-21 2012-06-28 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
WO2012087833A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Hepatitis c inhibitors and uses thereof
US8552047B2 (en) * 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2012123298A1 (en) 2011-03-11 2012-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
US8835456B1 (en) 2011-03-18 2014-09-16 Achillion Pharmaceuticals, Inc. NS5A inhibitors useful for treating HCV
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP5669984B2 (ja) 2011-05-18 2015-02-18 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−６−カルボン酸およびその誘導体の製造方法
PT2714036T (pt) 2011-05-27 2016-09-29 Achillion Pharmaceuticals Inc Alifanos, ciclofanos, heterafanos, heterofanos, heteroheterafanos e metalocenos substituídos úteis no tratamento de infeções hcv
WO2012175581A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antiviral compounds
WO2013016501A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of thiophene compounds
WO2013016499A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for preparation of thiophene compounds
EA201490254A1 (ru) * 2011-08-24 2014-07-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Комбинированное лечение гепатита с
WO2013030750A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Lupin Limited Antiviral compounds
US20140378416A1 (en) 2011-09-14 2014-12-25 Michael P. Dwyer Silyl-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
SI2709613T2 (sl) 2011-09-16 2020-12-31 Gilead Pharmasset LLC c/o Gilead Sciences, Inc. Postopki za zdravljenje HCV
GB201116559D0 (en) * 2011-09-26 2011-11-09 Univ Leuven Kath Novel viral replication inhibitors
US9180193B2 (en) 2011-10-10 2015-11-10 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CA2811250C (en) 2011-10-21 2015-08-11 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
GB2506086A (en) 2011-10-21 2014-03-19 Abbvie Inc Methods for treating HCV comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon
KR20140091036A (ko) * 2011-11-03 2014-07-18 세라밴스 인코포레이티드 단편 [2-[4-(바이페닐-4-일)-1h-이미다조-2-일]피롤리딘-1-카르보닐메틸]아민을 포함하는 간상 c형 간염 바이러스 억제제
SI2907816T1 (sl) 2011-11-16 2018-10-30 Gilead Pharmasset Llc Kondenzirani imidazolilimidazoli kot protivirusni sestavki
ES2625518T3 (es) 2011-11-22 2017-07-19 The Regents Of The University Of California Beta-lactonas disustituidas como inhibidores de amidasa de ácido N-aciletanolamina (NAAA)
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
WO2013087743A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of hcv ns5a
US9708357B2 (en) 2011-12-20 2017-07-18 Riboscience, LLC 4′-azido, 3′-fluoro substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
JP5982007B2 (ja) 2011-12-20 2016-08-31 リボサイエンス・エルエルシー Ｈｃｖｒｎａ複製の阻害薬としての２’，４’−ジフルオロ−２’−メチル置換されたヌクレオシド誘導体
EP2797913B1 (en) 2011-12-28 2016-08-17 Janssen Sciences Ireland UC Quinazolinone derivatives as hcv inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) * 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
IN2014MN01547A (ru) 2012-02-10 2015-05-08 Lupin Ltd
RU2014137052A (ru) 2012-02-24 2016-04-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Противовирусные соединения
EP2827876A4 (en) 2012-03-22 2015-10-28 Alios Biopharma Inc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS WITH A THIONUCLEOTIDE ANALOG
ES2624846T3 (es) 2012-04-25 2017-07-17 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Compuestos de piperazina-piperidina como inhibidores del virus de la hepatitis C
CA2869908C (en) 2012-04-25 2018-02-20 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Hepatitis c virus inhibitors
WO2013165796A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 Theravance, Inc. Crystalline form of a pyridyl-piperazinyl hepatitis c virus inhibitor
US20130309196A1 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20140010783A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antiviral compounds
JP6196678B2 (ja) * 2012-10-24 2017-09-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP6096324B2 (ja) 2013-01-23 2017-03-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス性トリアゾール誘導体
SG11201506021XA (en) 2013-01-31 2015-08-28 Gilead Pharmasset Llc Combination formulation of two antiviral compounds
RU2507201C1 (ru) 2013-02-07 2014-02-20 Александр Васильевич Иващенко Алкил [(s)-1-((s)-2-{5-[4-(4-{2-[(s)-1-((s)-2-метоксикарбониламино-3-метил-бутирил)-пирролидин-2-ил]-3н-имидазол-4-ил}-бута-1,3-диинил)-фенил]-1н-имидазол-2-ил}-пирролидин-1-карбонил)-2-метил-пропил]-карбамат нафталин-1,5-дисульфонат, фармацевтическая композиция, лекарственное средство, способ лечения вирусных заболеваний
TW201526899A (zh) 2013-02-28 2015-07-16 Alios Biopharma Inc 醫藥組成物
KR20150114566A (ko) 2013-03-05 2015-10-12 에프. 호프만-라 로슈 아게 항바이러스 화합물
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014175699A1 (ko) 2013-04-26 2014-10-30 서울대학교 산학협력단 벤지딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 c형 간염 바이러스에 의한 간질환 치료용 약학적 조성물.
US20180200280A1 (en) 2013-05-16 2018-07-19 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-Methyl Substituted Nucleoside Derivatives as Inhibitors of HCV RNA Replication
AU2014265293B2 (en) 2013-05-16 2019-07-18 Riboscience Llc 4'-Fluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives
SG11201509427RA (en) 2013-05-16 2015-12-30 Riboscience Llc 4'-azido, 3'-deoxy-3'-fluoro substituted nucleoside derivatives
WO2015026454A1 (en) * 2013-07-17 2015-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis c virus
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
JP6333372B2 (ja) * 2013-07-09 2018-05-30 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤の組み合わせ
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
MX2016002185A (es) 2013-08-27 2016-06-06 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales.
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP3080104A1 (en) 2013-12-11 2016-10-19 Bristol-Myers Squibb Company 4,4'-biphenyldiyl-bis-(1 h-imidazolyl) derivatives as hepatitis hcv inhibitors
WO2015089810A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused tetracyclic heterocyclic compounds and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
CA2943874A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 X-Rx, Inc. Substituted spirocyclic inhibitors of autotaxin
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
WO2016005861A1 (en) 2014-07-08 2016-01-14 I.M.A. Industria Macchine Automatiche S.P.A. Unit and method for filling containing elements of single-use capsules for extraction or infusion beverages.
WO2016075588A1 (en) * 2014-11-11 2016-05-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable amorphous daclatasvir dihydrochloride
WO2016089814A1 (en) 2014-12-02 2016-06-09 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated analogues of daclatasvir
CN105753944B (zh) * 2014-12-19 2019-10-01 正大天晴药业集团股份有限公司 达卡他韦及其衍生物的制备中间体
WO2016102979A1 (en) 2014-12-26 2016-06-30 Cipla Limited Polymorphic forms of methyl((1s)-1-(((2s)-2-(5-(4'-(2-((2s)-1-((2s)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1h-imidazol-5-yl)-4-biphenylyl)-1h-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl) carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate and salts thereof
CN106188015B (zh) * 2015-05-06 2019-10-18 广东东阳光药业有限公司 一种制备达卡他韦的方法
WO2016178250A1 (en) 2015-05-07 2016-11-10 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of daclatasvir
CZ2015366A3 (cs) 2015-05-29 2016-12-07 Zentiva, K.S. Pevné formy Daclatasviru
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2017076358A1 (zh) * 2015-11-06 2017-05-11 苏州晶云药物科技有限公司 咪唑基联苯基化合物盐的新晶型及其制备方法
GB2552919A (en) * 2015-11-18 2018-02-21 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Stable amorphous form of daclatasvir
CN106083829B (zh) * 2016-01-12 2019-01-22 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种丙型肝炎病毒抑制剂、药物组合物及其应用
WO2017172476A1 (en) * 2016-03-28 2017-10-05 The University Of Toledo Potent inhibitors of aspartate n-acetyl-transferase for the treatment of canavan disease
IL285702B (en) 2016-04-07 2022-09-01 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Heterocyclic amides are useful as protein modulators
US11192914B2 (en) 2016-04-28 2021-12-07 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
US20190256498A1 (en) 2016-07-08 2019-08-22 Lupin Limited Crystalline forms of daclatasvir dihydrochloride
US20190337932A1 (en) * 2016-07-18 2019-11-07 Gienmark Pharmaceuticals Limited Process for preparation of daclatasvir and salts
CN108069941A (zh) * 2016-11-15 2018-05-25 广东东阳光药业有限公司 一种制备达卡他韦的方法
RU2650610C1 (ru) 2017-02-28 2018-04-16 Васильевич Иващенко Александр Противовирусная композиция и способ ее применения
US10392370B2 (en) * 2017-03-13 2019-08-27 Optimus Drugs Pvt Ltd Process for the preparation of Daclatasvir dihydrochloride and its intermediates
US10766912B2 (en) 2017-03-22 2020-09-08 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Silicon-containing compound for resistance to hepatitis C virus infection
CN109305962B (zh) * 2017-07-28 2022-01-18 扬子江药业集团有限公司 一种盐酸达拉他韦的精制方法
EP3684374A4 (en) 2017-09-21 2021-06-16 Riboscience LLC 4'-FLUORO-2'-METHYL SUBSTITUTE NUCLEOSIDE DERIVATIVES USED AS HCV RNA REPLICATION INHIBITORS
EP3891508A1 (en) 2018-12-04 2021-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Methods of analysis using in-sample calibration curve by multiple isotopologue reaction monitoring
WO2020219808A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Beta Pharma, Inc. Dicarbamate inhibitors of ns5a for treatment of hepatitis c virus infections and related diseases
EP4341266A1 (en) 2021-05-21 2024-03-27 Gilead Sciences, Inc. Pentacyclic derivatives as zika virus inhibitors
WO2024059005A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Jnana Therapeutics Inc. Treating pku with correctors of mammalian slc6a19 function

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005264A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
WO2006133326A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0679153A4 (en) 1993-01-14 1996-05-15 Magainin Pharma FINALLY MODIFIED AMINO ACIDS AND PEPTIDES.
US5654451B1 (en) 1993-01-14 2000-02-22 Magainin Pharma Amino acids and peptides having modified c-terminals and modified n-terminals
JP2001505585A (ja) * 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
US7244721B2 (en) * 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
HUP0302964A3 (en) * 2000-09-22 2004-06-28 Bayer Cropscience Ag Delta 1-pyrrolines, intermediates, preparation thereof and their use as pesticides
EP1525183A1 (en) 2002-07-01 2005-04-27 Pharmacia & Upjohn Company LLC Inhibitors of hcv ns5b polymerase
US7183302B2 (en) 2002-08-12 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Iminothiazolidinones as inhibitors of HCV replication
DE10243939A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-01 Bayer Cropscience Ag Pyrroline
US7220745B2 (en) * 2003-05-15 2007-05-22 Rigel Pharmaceuticals Heterocyclic compounds useful to treat HCV
US20050119318A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-02 Hudyma Thomas W. Inhibitors of HCV replication
GB0326168D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
US7514434B2 (en) * 2004-02-23 2009-04-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds having an oxadiazole moiety and hydro isomers thereof
AU2005238270A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Arrow Therapeutics Limited Morpholinylanilinoquinazo- line derivatives for use as antiviral agents
ATE432926T1 (de) * 2004-07-26 2009-06-15 Lilly Co Eli Oxazolderivate als histamin-h3-rezeptor- wirkstoffe, deren herstellung und therapeutische verwendung
WO2006022442A1 (ja) 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US7894996B2 (en) 2005-02-28 2011-02-22 The Rockefeller University Structure of the hepatitis C NS5A protein
SI1940786T1 (sl) 2005-09-16 2010-11-30 Arrow Therapeutics Ltd Bifenilni derivati in njihova uporaba pri zdravljenju hepatitisa C
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
EP1971611B1 (en) 2005-12-21 2012-10-10 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
SG133452A1 (en) 2005-12-30 2007-07-30 Novartis Ag Peptide deformylase inhibitors for treatment of mycobacterial and other parasitic diseases
CA2635916A1 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Arrow Therapeutics Limited Triazoloanilinopyrimidine derivatives for use as antiviral agents
WO2007082554A1 (en) 2006-01-23 2007-07-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti Spa Modulators of hcv replication
WO2007138242A1 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
US8303944B2 (en) 2006-08-11 2012-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7759495B2 (en) * 2006-08-11 2010-07-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7745636B2 (en) * 2006-08-11 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) * 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741347B2 (en) * 2007-05-17 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8629171B2 (en) * 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US8181098B2 (en) * 2008-06-11 2012-05-15 Freescale Semiconductor, Inc. Error correcting Viterbi decoder
TWI476190B (zh) * 2009-03-30 2015-03-11 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
US8138215B2 (en) * 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US8377980B2 (en) * 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
US8552047B2 (en) * 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004005264A2 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Axxima Pharmaceuticals Ag Imidazole compounds for the treatment of hepatitis c virus infections
WO2006133326A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hcv replication

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SCHUBERT, HERMANN ET AL.: "Diimidazole. III. Synthese von aromatisch ??berbr??ckten 4(5),4'(5')-Diimidazolen", JOURNAL FUER PRAKTISCHE CHEMIE (LEIPZIG), 22(3-4), 140-52 CODEN: JPCEAO; ISSN: 0021-8383, 1963, pages 140-152, XP002473762, page 151, paragraph 5 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2621734C1 (ru) * 2011-12-28 2017-06-07 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
RU2671194C2 (ru) * 2014-06-06 2018-10-30 Аб Фарма Лтд. Ингибирующие hcv химические соединения, их фармацевтические композиции и применения

Also Published As

Publication number Publication date
SI3042901T1 (en) 2018-06-29
NO20090447L (no) 2009-03-02
US8642025B2 (en) 2014-02-04
CA2660520C (en) 2015-01-13
US10047056B2 (en) 2018-08-14
JP2013151535A (ja) 2013-08-08
US20130034520A1 (en) 2013-02-07
US20170320833A1 (en) 2017-11-09
JP2015172064A (ja) 2015-10-01
NZ574805A (en) 2011-09-30
KR101450352B1 (ko) 2014-10-15
EP2049522A2 (en) 2009-04-22
DK2049522T3 (da) 2014-07-07
PT3042901T (pt) 2018-03-19
SI2784075T1 (sl) 2016-05-31
AU2007286222B2 (en) 2012-06-28
DK2784075T3 (en) 2016-07-04
CY1119988T1 (el) 2018-12-12
US8900566B2 (en) 2014-12-02
JP5769749B2 (ja) 2015-08-26
US20140050695A1 (en) 2014-02-20
HUE029145T2 (hu) 2017-02-28
CY2015004I2 (el) 2016-08-31
NO2017036I1 (no) 2017-07-28
HK1201535A1 (zh) 2015-09-04
AU2007286222A1 (en) 2008-02-21
WO2008021927A3 (en) 2008-05-29
ES2662590T3 (es) 2018-04-09
NO340543B1 (no) 2017-05-08
US8329159B2 (en) 2012-12-11
LU92635I2 (fr) 2015-11-03
PL3042901T3 (pl) 2018-07-31
EP3321263A3 (en) 2018-07-04
MX2009001426A (es) 2009-02-17
NL300713I2 (ru) 2015-12-29
HUE037802T2 (hu) 2018-09-28
CL2007002327A1 (es) 2008-05-16
EP2385048A1 (en) 2011-11-09
US9227961B2 (en) 2016-01-05
HRP20160410T8 (hr) 2019-04-19
HRP20140737T1 (hr) 2014-09-12
US20080050336A1 (en) 2008-02-28
EP2784075B1 (en) 2016-03-23
LT3042901T (lt) 2018-03-12
BRPI0716483B8 (pt) 2021-05-25
ES2573523T3 (es) 2016-06-08
BRPI0716483A2 (pt) 2016-06-07
CO6150171A2 (es) 2010-04-20
BRPI0716483B1 (pt) 2018-10-09
NL300713I1 (ru) 2015-12-29
ZA200900962B (en) 2010-02-24
JP2010500413A (ja) 2010-01-07
KR20140066768A (ko) 2014-06-02
SI2049522T1 (sl) 2014-12-31
CA2660520A1 (en) 2008-02-21
DK3042901T3 (en) 2018-04-30
US20160067223A1 (en) 2016-03-10
HRP20160410T1 (hr) 2016-06-17
CY1117641T1 (el) 2017-04-26
EP3042901B1 (en) 2018-01-24
IL196813A (en) 2013-04-30
EP3321263A2 (en) 2018-05-16
US9421192B2 (en) 2016-08-23
WO2008021927A2 (en) 2008-02-21
EP2049522B1 (en) 2014-05-14
HRP20180496T1 (hr) 2018-05-04
CY1115594T1 (el) 2016-08-31
EP2784075A1 (en) 2014-10-01
EP3042901A1 (en) 2016-07-13
ES2476592T3 (es) 2014-07-15
KR20090040909A (ko) 2009-04-27
PE20080542A1 (es) 2008-05-16
KR101475189B1 (ko) 2014-12-22
US20150011754A1 (en) 2015-01-08
US20160311778A1 (en) 2016-10-27
HK1126486A1 (en) 2009-09-04
EA200900298A1 (ru) 2009-10-30
US9758487B2 (en) 2017-09-12
PL2049522T3 (pl) 2014-10-31
IL196813A0 (en) 2009-11-18
TW200813029A (en) 2008-03-16
PT2049522E (pt) 2014-08-29
CN104447707B (zh) 2017-04-12
PL2784075T3 (pl) 2016-09-30
CY2015004I1 (el) 2016-08-31
TWI432426B (zh) 2014-04-01
LTC2049522I2 (lt) 2016-12-27
JP5235882B2 (ja) 2013-07-10
CN104447707A (zh) 2015-03-25
AR063684A1 (es) 2009-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015756B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
AU2008350334B2 (en) Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis C virus inhibitors
EA017348B1 (ru) Ингибиторы вируса гепатита с
US8846023B2 (en) Hepatitis C virus inhibitors
JP5314053B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20100158862A1 (en) Hepatitis C Virus Inhibitors
TW200934486A (en) Hepatitis C virus inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
ND4A Extension of term of a eurasian patent
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
QB4A Registration of a licence in a contracting state