TWI432426B - Ｃ型肝炎病毒抑制劑 - Google Patents

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Description

C型肝炎病毒抑制劑
本揭示內容一般而言係針對抗病毒化合物，且更特別是針對可抑制被C型肝炎病毒(HCV)編碼之NS5A蛋白質功能之化合物，包含此種化合物之組合物，及抑制NS5A蛋白質功能之方法。
HCV為一種主要人類病原，感染全世界經估計1億7千萬人－約略為被人類免疫不全病毒類型1感染數目之五倍。實質部份之此等經HCV感染之個體係發展嚴重進行性肝病，包括肝硬化與肝細胞癌。
目前，最有效之HCV療法係採用α－干擾素與三唑核苷之組合，在40%病患中導致持續功效。近代臨床結果証實，經PEG化之α－干擾素係優於未改質之α－干擾素，作為單一療法。但是，即使是使用涉及經PEG化α－干擾素與三唑核苷組合之實驗治療服用法，實質部份之病患在病毒負載上並未具有持續降低。因此，對於發展有效治療劑以治療HCV感染有清楚且重要之需求。
HCV為正股鏈RNA病毒。以所推論胺基酸順序之比較及在5'－未轉譯區域中之廣泛類似性為基礎，HCV已在黃病毒科中被分類為個別種屬。黃病毒科之所有成員已包封病毒粒子，其含有經由單一、不間斷、開放譯讀骨架之轉譯，而使所有已知病毒專一蛋白質進行編碼之正股鏈RNA基因組。
相當可觀之異質性係被發現於整個HCV基因組中之核苷酸及經編碼之胺基酸順序內。至少六種主要基因型已被特徵鑒定，且超過50種亞型已被描述。HCV之主要基因型在其全世界之分佈上有差異，且HCV基因異質性之臨床重要性仍然難以捉摸，而不管基因型對發病原理與療法上之可能作用已作過許多研究。
單股HCV RNA基因組為大約9500個核苷酸長度，且具有使約3000個胺基酸之單一大的多蛋白編碼之單一開放譯讀骨架(ORF)。在受感染細胞中，此多蛋白係在多個位置處被細胞與病毒蛋白酶分裂，以產生結構性與非結構性(NS)蛋白質。在HCV之情況中，成熟非結構性蛋白質(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A及NS5B)之產生係藉由兩種病毒蛋白酶達成。咸認第一種係為金屬蛋白酶，且在NS2－NS3接合處分裂；第二種為被包含在NS3之N－末端區域內之絲胺酸蛋白酶(於本文中亦稱為NS3蛋白酶)，且媒介NS3下游之所有後續分裂，在NS3－NS4A分裂位置以順式，而對其餘NS4A－NS4B、NS4B－NS5A、NS5A－NS5B位置以反式。NS4A蛋白質顯示充當多重功能，充作NS3蛋白酶之輔因子，且可能幫助NS3及其他病毒複製酶成份之細胞膜定位。NS3蛋白質與NS4A之複合物形成，對於處理事件似乎是必須的，以提昇所有位置上之蛋白分解效率。NS3蛋白質亦顯示核苷三磷酸酶與RNA解螺旋酶活性。NS5B(於本文中亦稱為HCV聚合酶)為RNA依賴性RNA聚合酶，其係涉及HCV之複製。
可用於治療HCV感染病患之化合物係為所需要，其係選擇性地抑制HCV病毒複製。特定言之，係需要有效抑制NS5A蛋白質功能之化合物。HCV NS5A蛋白質係例如被描述於Tan,S.－L.,Katzel,M.G.Virology 2001,284,1－12；與Park,K.－J.；Choi,S.－H,J.Biological Chemistry 2003中。
於第一方面，本揭示內容係提供式(I)化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中m與n係獨立為0,1或2；q與s係獨立為0,1,2,3或4；u與v係獨立為0,1,2或3；X係選自O、S、S(O)、SO2 、CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；其條件是，當n為0時，X係選自CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；Y係選自O、S、S(O)、SO2 、CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；其條件是，當m為0時，Y係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；各R1 與R2 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥烷基、－NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；R3 與R4 各獨立選自氫、R9 －C(O)－及R9 －C(S)－；各R5 與R6 係獨立選自烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基及－NRa Rb ，其中烷基可視情況與相鄰碳原子形成經稠合之三－至六員環，其中該三－至六員環係視情況被一或兩個烷基取代；R7 與R8 係各獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、鹵烷基、(NRa Rb )羰基及三烷基矽烷基烷氧烷基；且各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥烷基、－NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基。
在第一方面之第一項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中m與n各為1。
在第一方面之第二項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中u與v各獨立為0,1或2；且各R1 與R2 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基。
在第一方面之第三項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中u與v各獨立為0或1；且當存在時，R1 及/或R2 為鹵基。
在第一方面之第四項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中u與v各獨立為0或1；且當存在時，R1 及/或R2 為鹵基，其中鹵基為氟基。
在第一方面之第五項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中X與Y之至少一個為S。
在第一方面之第六項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中X與Y各為S。
在第一方面之第七項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中X係選自CHR5 與C(R5 )2 ；且Y係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 。
在第一方面之第八項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R7 與R8 係獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、鹵烷基及(NRa Rb )羰基。
在第一方面之第九項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R7 與R8 各為氫。
在第一方面之第十項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中q與s係獨立為0,1或2；且各R5 與R6 係獨立選自烷基、芳基、鹵基及羥基，其中烷基可視情況與相鄰碳原子形成經稠合之三－至六員環，其中該三－至六員環係視情況被一或兩個烷基取代。
在第一方面之第十一項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中q與s係獨立為0或1；且當存在時，R5 及/或R6 各為鹵基。
在第一方面之第十二項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中q與s係獨立為0或1；且當存在時，R5 及/或R6 各為鹵基，其中鹵基為氟基。
在第一方面之第十三項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R3 與R4 之至少一個為氫。
在第一方面之第十四項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中R3 與R4 各為R9 －C(O)－。
在第一方面之第十五項具體實施例中，本揭示內容係提供式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽，其中各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、－NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基。
於第二方面，本揭示內容係提供式(II)化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中q與s係獨立為0,1或2；u與v係獨立為0,1或2；X係選自S、CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；Y係選自S、CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；各R1 與R2 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；R3 與R4 係各獨立選自氫與R9 －C(O)－；各R5 與R6 係獨立選自烷基、芳基、鹵基及羥基，其中烷基可視情況與相鄰碳原子形成經稠合之三－至六員環，其中該三－至六員環係視情況被一或兩個烷基取代；R7 與R8 係各獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、鹵烷基及(NRa Rb )羰基；且各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、－NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基。
於第三方面，本揭示內容係提供式(III)化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中q與s係獨立為0,1或2；u與v係獨立為0或1；X係選自CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；Y係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；當存在時，R1 及/或R2 為鹵基，其中鹵基為氟基；R3 與R4 各為R9 －C(O)－；當存在時，R5 及/或R6 為鹵基，其中鹵基為氟基；且各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥烷基、－NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基。
於第四方面，本揭示內容係提供選自以下之化合物((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(1R,1'R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)；((1S)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二乙胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－1－甲基－2－酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)－1－(((2S)－2－(4－(4'－(2－((2S)－4,4－二氟－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－4－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－4,4－二氟－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)－1－(((1R,3R,5R)－3－(5－(4'－(2－((1R,3R,5R)－2－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－氮雙環并[3.1.0]己－3－基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－2－氮雙環并[3.1.0]己－2－基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－四氫－2－呋喃基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)－2－甲基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－2－嘧啶基－D－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(1R)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－四氫－2－呋喃基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙胺；((1S)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(甲氧羰基)－L－丙胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－1－甲基－2－酮基乙基)胺基甲酸甲酯；及((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3,3－二甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2,2－二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
在第五方面之第一項具體實施例中，藥學上可接受之鹽為二鹽酸鹽。
在第六方面，本揭示內容係提供一種包含式(I)化合物或其藥學上可接受鹽及藥學上可接受載劑之組合物。
在第六方面之第一項具體實施例中，組合物進一步包含一或兩種具有抗－HCV活性之其他化合物。在第二項具體實施例中，至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。在第三項具體實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2A及類淋巴胚細胞干擾素τ。
在第六方面之第四項具體實施例中，組合物進一步包含一或兩種具有抗－HCV活性之其他化合物，其中至少一種其他化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'－單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。
在第六方面之第五項具體實施例中，組合物進一步包含一或兩種具有抗－HCV活性之其他化合物，其中至少一種其他化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。
在第七方面，本揭示內容係提供一種在病患中治療HCV感染之方法，其包括對該病患投予治療上有效量之式(I)化合物，或其藥學上可接受之鹽。
在第七方面之第一項具體實施例中，此方法進一步包括在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之後或同時投予一或兩種具有抗－HCV活性之其他化合物。於第二項具體實施例中，至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。於第三項具體實施例中，干擾素係選自干擾素α2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2A及類淋巴胚細胞干擾素τ。
於第四項具體實施例中，此方法進一步包括在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之後或同時投予一或兩種具有抗－HCV活性之其他化合物，其中至少一種其他化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'－單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。
於第五項具體實施例中，此方法進一步包括在式(I)化合物或其藥學上可接受鹽之前、之後或同時投予一或兩種具有抗－HCV活性之其他化合物，其中至少一種其他化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。
本揭示內容之其他具體實施例可包括兩種或多種本文中所揭示具體實施例及/或方面之適當組合。
本揭示內容之又其他具體實施例與方面係根據下文所提供之說明而明瞭。
本揭示內容之化合物亦以互變異構物存在；因此，本揭示內容亦涵蓋所有互變異構形式。
於本文中，本揭示內容之說明應與化學鍵結之定律與原理一致地解釋。於一些情況中，可能必須移除氫原子，以順應任何特定位置上之取代基。例如，在下文所示之結構中 R8 可連接至咪唑環中之任一個碳原子，或者，R8 可代替氮環上之氫原子，以形成N－取代之咪唑。
應明瞭的是，被本揭示內容所涵蓋之化合物係為對於作為藥劑使用為適當安定者。
所意欲的是任何取代基或變數(例如R1 、R2 、R5 、R6 等)在一個分子中之特定位置處之定義，係與其在該分子中別處之定義無關。例如，當u為2時，兩個R1 基團之每一個可為相同或不同。
所有在本專利說明書中引述之專利、專利申請案及文獻參考資料，均以其全文併於本文供參考。在不一致之情況中，本揭示內容，包括定義，將佔優勢。
當於本專利說明書中使用時，下列術語具有所指示之意義：於本文中使用之單數形式"一個"、"一種"及"該"係包括複數指稱，除非內文清楚地另有指述。
除非另有述及，否則本揭示內容之所有芳基、環烷基及雜環基可如其個別定義之每一個中所述經取代。例如，芳烷基之芳基部份可如"芳基"術語之定義中所述經取代。
於本文中使用之"烯基"一詞，係指二至六個碳原子之直鏈或分枝鏈基團，含有至少一個碳－碳雙鍵。
於本文中使用之"烯氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之烯基。
於本文中使用之"烯氧基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之烯氧基。
於本文中使用之"烷氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之烷基。
於本文中使用之"烷氧烷基"一詞，係指被一、二或三個烷氧基取代之烷基。
於本文中使用之"烷氧烷基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之烷氧烷基。
於本文中使用之"烷氧羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之烷氧基。
於本文中使用之"烷氧羰基烷基"一詞，係指被一、二或三個烷氧羰基取代之烷基。
於本文中使用之"烷基"一詞，係指衍生自含有一至六個碳原子之直鏈或分枝鏈飽和烴之基團。於本揭示內容之化合物中，當m及/或n為1或2時；X及/或Y個別為CHR5 及/或CHR6 ，且R5 及/或R6 為烷基，各烷基可視情況與相鄰碳原子形成經稠合之三－至六員環，以提供下文所示結構之一： 其中z為1,2,3或4，w為0,1或2，且R50 為烷基。當w為2時，兩個R50 烷基可為相同或不同。
於本文中使用之"烷羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之烷基。
於本文中使用之"烷羰基烷基"一詞，係指被一、二或三個烷羰基取代之烷基。
於本文中使用之"烷羰基氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之烷羰基。
於本文中使用之"烷硫基"一詞，係指經過硫原子連接至母分子部份基團之烷基。
於本文中使用之"烷基磺醯基"一詞，係指經過磺醯基連接至母分子部份基團之烷基。
於本文中使用之"芳基"一詞，係指苯基或雙環狀稠合環系統，其中此等環之一或兩個為苯基。雙環狀稠合環系統包含經稠合至四－至六員芳族或非芳族碳環之苯基。本揭示內容之芳基可經過此基團中之任何可取代碳原子連接至母分子部份基團。芳基之代表性實例包括但不限於氫茚基、茚基、萘基、苯基及四氫萘基。本揭示內容之芳基係視情況被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、第二個芳基、芳基烷氧基、芳烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥烷基、硝基、－NRx Ry 、(NRx Ry )烷基、酮基及－P(O)OR2 ，其中各R係獨立選自氫與烷基；且其中芳烷基與雜環基烷基之烷基部份係為未經取代，且其中第二個芳基、芳烷基之芳基部份、芳基羰基之芳基部份、雜環基及雜環基烷基與雜環基羰基之雜環基部份係進一步視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基。
於本文中使用之"芳烯基"一詞，係指被一、二或三個芳基取代之烯基。
於本文中使用之"芳基烷氧基"一詞，係指經過烷氧基連接至母分子部份基團之芳基。
於本文中使用之"芳基烷氧烷基"一詞，係指被一、二或三個芳基烷氧基取代之烷基。
於本文中使用之"芳基烷氧烷基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之芳基烷氧烷基。
於本文中使用之"芳基烷氧羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之芳基烷氧基。
於本文中使用之"芳烷基"一詞，係指被一、二或三個芳基取代之烷基。芳烷基之烷基部份係進一步視情況被一或兩個其他基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷羰基氧基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基及－NRc Rd ，其中雜環基係進一步視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧羰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及－NRx Ry 。
於本文中使用之"芳烷基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之芳烷基。
於本文中使用之"芳基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之芳基。
於本文中使用之"芳氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之芳基。
於本文中使用之"芳氧基烷基"一詞，係指被一、二或三個芳氧基取代之烷基。
於本文中使用之"芳氧基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之芳氧基。
於本文中使用之"芳基磺醯基"一詞，係指經過磺醯基連接至母分子部份基團之芳基。
於本文中使用之"Cap"與"端基"術語，係指被放置在末端含氮環之氮原子上之基團，該環意即化合物1e之四氫吡咯環。應明瞭的是，"Cap"或"端基"可指用以將基團附加至末端含氮環或至最後產物中之片段之試劑，意即"Cap－51"或"在LS－19中所發現之Cap－51片段"。
於本文中使用之"羰基"一詞，係指－C(O)－。
於本文中使用之"羧基"一詞，係指－CO2 H。
於本文中使用之"氰基"一詞，係指－CN。
於本文中使用之"環烷基"一詞，係指飽和單環狀烴環系統，具有三至七個碳原子與零個雜原子。環烷基之代表性實例包括但不限於環丙基、環戊基及環己基。本揭示內容之環烷基係視情況被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、芳基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、雜環基、羥基、羥烷基、硝基及－NRx Ry ，其中芳基與雜環基係進一步視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及硝基。
於本文中使用之"(環烷基)烯基"一詞，係指被一、二或三個環烷基取代之烯基。
於本文中使用之"(環烷基)烷基"一詞，係指被一、二或三個環烷基取代之烷基。(環烷基)烷基之烷基部份係進一步視情況被一或兩個獨立選自羥基與－NRc Rd 之基團取代。
於本文中使用之"環烷基氧基""一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之環烷基。
於本文中使用之"環烷基氧基烷基"一詞，係指被一、二或三個環烷基氧基取代之烷基。
於本文中使用之"環烷基磺醯基"一詞，係指經過磺醯基連接至母分子部份基團之環烷基。
於本文中使用之"甲醯基"一詞，係指－CHO。
於本文中使用之"鹵基"與"鹵素"術語，係指F、Cl、Br或I。
於本文中使用之"鹵烷氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之鹵烷基。
於本文中使用之"鹵烷氧基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之鹵烷氧基。
於本文中使用之"鹵烷基"一詞，係指被一、二、三或四個鹵原子取代之烷基。
於本文中使用之"雜環基"一詞，係指四－、五－、六－或七－員環，含有一、二、三或四個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。四－員環具有零個雙鍵，五－員環具有零至兩個雙鍵，而六－與七－員環具有零至三個雙鍵。"雜環基"一詞亦包括雙環狀基團，其中雜環基環係被稠合至另一個單環狀雜環基，或四－至六員芳族或非芳族碳環；以及經橋接之雙環狀基團，譬如7－氮雙環并[2.2.1]庚－7－基、2－氮雙環并[2.2.2]辛－2－基及2－氮雙環并[2.2.2]辛－3－基。本揭示內容之雜環基可經過此基團中之任何碳原子或氮原子連接至母分子部份基團。雜環基之實例包括但不限於苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異噻唑基、異唑基、嗎福啉基、唑基、六氫吡基、六氫吡啶基、吡唑基、吡啶基、四氫吡咯基、吡咯并吡啶基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、硫代嗎福啉基、7－氮雙環并[2.2.1]庚－7－基、2－氮雙環并[2.2.2]辛－2－基及2－氮雙環并[2.2.2]辛－3－基。本揭示內容之雜環基係視情況被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、芳基、芳烷基、芳基羰基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、第二個雜環基、雜環基烷基、雜環基羰基、羥基、羥烷基、硝基、－NRx Ry 、(NRx Ry )烷基及酮基，其中芳烷基與雜環基烷基之烷基部份為未經取代，且其中芳基、芳烷基之芳基部份、芳基羰基之芳基部份、第二個雜環基及雜環基烷基與雜環基羰基之雜環基部份係進一步視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基。
於本文中使用之"雜環基烯基"一詞，係指被一、二或三個雜環基取代之烯基。
於本文中使用之"雜環基烷氧基"一詞，係指經過烷氧基連接至母分子部份基團之雜環基。
於本文中使用之"雜環基烷氧羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之雜環基烷氧基。
於本文中使用之"雜環基烷基"一詞，係指被一、二或三個雜環基取代之烷基。雜環基烷基之烷基部份係進一步視情況被一或兩個其他基團取代，取代基獨立選自烷氧基、烷羰基氧基、芳基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及－NRc Rd ，其中芳基係進一步視情況被一或兩個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧基、未經取代之芳基烷氧羰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基、羥基及－NRx Ry 。
於本文中使用之"雜環基烷羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之雜環基烷基。
於本文中使用之"雜環基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之雜環基。
於本文中使用之"雜環基氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之雜環基。
於本文中使用之"雜環基氧基烷基"一詞，係指被一、二或三個雜環基氧基取代之烷基。
於本文中使用之"雜環基氧基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之雜環基氧基。
於本文中使用之"羥基"一詞，係指－OH。
於本文中使用之"羥烷基"一詞，係指被一、二或三個羥基取代之烷基。
於本文中使用之"羥烷基羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之羥烷基。
於本文中使用之"硝基"一詞，係指－NO2 。
於本文中使用之"－NRa Rb "一詞，係指兩個基團Ra 與Rb ，其係經過氮原子連接至母分子部份基團。Ra 與Rb 係獨立選自氫、烯基及烷基。
於本文中使用之"(NRa Rb )烷基"一詞，係指被一、二或三個－NRa Rb 基團取代之烷基。
於本文中使用之"(NRa Rb )羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之－NRa Rb 基團。
於本文中使用之"－NRc Rd "一詞，係指兩個基團Rc 與Rd ，其係經過氮原子連接至母分子部份基團。Rc 與Rd 係獨立選自氫、烯氧基羰基、烷氧烷基羰基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧羰基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧羰基、雜環基烷基、雜環基烷羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥烷基羰基、(NRe Rf )烷基、(NRe Rf )烷羰基、(NRe Rf )羰基、(NRe Rf )磺醯基、－C(NCN)OR'及－C(NCN)NRx Ry ，其中R'係選自烷基與未經取代之苯基，且其中芳烷基、芳烷基羰基、雜環基烷基及雜環基烷羰基之烷基部份係進一步視情況被一個－NRe Rf 基團取代；且其中芳基，芳基烷氧羰基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基及芳基磺醯基之芳基部份，雜環基，及雜環基烷氧羰基、雜環基烷基、雜環基烷羰基、雜環基羰基及雜環基氧基羰基之雜環基部份，係進一步視情況被一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基。
於本文中使用之"(NRc Rd )烯基"一詞，係指被一、二或三個－NRc Rd 基團取代之烯基。
於本文中使用之"(NRc Rd )烷基"一詞，係指被一、二或三個－NRc Rd 基團取代之烷基。(NRc Rd )烷基之烷基部份係進一步視情況被一或兩個其他基團取代，取代基選自烷氧基、烷氧烷基羰基、烷氧羰基、烷硫基、芳基烷氧烷基羰基、羧基、雜環基、雜環基羰基、羥基及(NRe Rf )羰基；其中雜環基係進一步視情況被一、二、三、四或五個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基。
於本文中使用之"(NRc Rd )羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之－NRc Rd 基團。
於本文中使用之"－NRe Rf "一詞，係指兩個基團Re 與Rf ，其係經過氮原子連接至母分子部份基團。Re 與Rf 係獨立選自氫、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳烷基、未經取代之環烷基、未經取代之(環烷基)烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基烷基、(NRx Ry )烷基及(NRx Ry )羰基。
於本文中使用之"(NRe Rf )烷基"一詞，係指被一、二或三個－NRe Rf 基團取代之烷基。
於本文中使用之"(NRe Rf )烷羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之(NRe Rf )烷基。
於本文中使用之"(NRe Rf )羰基"一詞，係指經過羰基連接至母分子部份基團之－NRe Rf 基團。
於本文中使用之"(NRe Rf )磺醯基"一詞，係指經過磺醯基連接至母分子部份基團之－NRe Rf 基團。
於本文中使用之"－NRx Ry "一詞，係指兩個基團Rx 與Ry ，其係經過氮原子連接至母分子部份基團。Rx 與Ry 係獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、烷羰基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧羰基、未經取代之芳烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基及(NRx’ Ry’ )羰基，其中Rx’ 與Ry’ 係獨立選自氫與烷基。
於本文中使用之"(NRx Ry )烷基"一詞，係指被一、二或三個－NRx Ry 基團取代之烷基。
於本文中使用之"酮基"一詞，係指＝O。
於本文中使用之"磺醯基"一詞，係指－SO2 －。
於本文中使用之"三烷基矽烷基"一詞，係指－SiR3 ，其中R為烷基。R基團可為相同或不同。
於本文中使用之"三烷基矽烷基烷基"一詞，係指被一、二或三個三烷基矽烷基取代之烷基。
於本文中使用之"三烷基矽烷基烷氧基"一詞，係指經過氧原子連接至母分子部份基團之三烷基矽烷基烷基。
於本文中使用之"三烷基矽烷基烷氧烷基"一詞，係指被一、二或三個三烷基矽烷基烷氧基取代之烷基。
不對稱中心係存在於本揭示內容之化合物中。此等中心係藉由符號"R"或"S"指稱，依環繞對掌性碳原子之取代基組態而定。應明瞭的是，揭示內容係涵蓋所有立體化學異構形式，或其混合物，其具有抑制NS5A之能力。化合物之個別立體異構物可以合成方式製自含有對掌中心之市購可得起始物質，或藉由製備對掌異構性產物之混合物，接著分離，譬如轉化成非對映異構物之混合物，接著為分離或再結晶作用、層析技術，或對掌異構物在對掌性層析管柱上之直接分離。特定立體化學之起始化合物，係為無論是市購可得，或可藉此項技藝中已知之技術製成與解析。
本揭示內容之某些化合物亦可以可分離之不同安定構形形式存在。由於環繞不對稱單鍵之限制旋轉，例如由於位阻現象或環應變，所致之扭轉不對稱性，可允許不同構形異構物之分離。本揭示內容包括此等化合物之各構形異構物及其混合物。
"本揭示內容之化合物"一詞，及相當措辭，係意欲包括式(I)化合物，及其藥學上可接受之對掌異構物、非對映異構物及鹽。同樣地，對中間物之指稱，係意欲包括其鹽，在本文如此允許之處。
本揭示內容之化合物可以藥學上可接受之鹽存在。於本文中使用之"藥學上可接受之鹽"一詞，表示本揭示內容之化合物之鹽或兩性離子形式，其係為水或油溶性或可分散性，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與病患之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比，且對於其所意欲之用途為有效。此等鹽可於化合物之最後單離與純化期間，或個別地經由使適當氮原子與適當酸反應而製成。代表性酸加成鹽包括醋酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、酸性硫酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽；二葡萄糖酸鹽、二氫溴酸鹽、二鹽酸鹽、二氫碘酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2－羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、1,3,5－三甲苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、次苯基磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2－萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3－苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、三甲基醋酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、重碳酸鹽、對－甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。可被採用以形成藥學上可接受加成鹽之酸類，其實例包括無機酸類，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，與有機酸類，譬如草酸、順丁烯二酸、琥珀酸及檸檬酸。
鹼性加成鹽可在化合物之最後單離與純化期間製成，其方式是使羧基與適當鹼，譬如金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，或與氨或有機一級、二級或三級胺反應。藥學上可接受鹽之陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒性四級胺陽離子，譬如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N－二甲苯胺、N－甲基六氫吡啶、N－甲基嗎福啉、二環己基胺、普魯卡因、二苄胺、N,N－二苄基苯乙胺及N,N'－二苄基乙二胺。其他可用於形成鹼加成鹽之代表性有機胺類，包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶及六氫吡。
當可用於療法上時，治療上有效量之式(I)化合物，以及其藥學上可接受之鹽，可以原始化學品投予，活性成份可以醫藥組合物呈現。因此，揭示內容進一步提供醫藥組合物，其包含治療上有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，及一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。於本文中使用之"治療上有效量"一詞，係指各活性成份之總量，其係足以顯示有意義之病患利益，例如降低病毒負載。當應用至單獨投予之個別活性成份時，此術語係指單獨之成份。當應用至組合時，此術語係指會造成治療效果之活性成份之合併量，無論是合併、連續或同時投藥。式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽均如上述。載劑、稀釋劑或賦形劑必須是可接受的，其意義是可與此配方之其他成份相容，且不會有害於其接受者。根據本揭示內容之另一方面，亦提供一種製備醫藥配方之方法，其包括將式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽與一或多種藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑混合。於本文中使用之"藥學上可接受"一詞，係指此等化合物、物質、組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫學判斷之範圍內，適用於與病患之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，伴隨著合理利益/風險比，且對於其所意欲之用途為有效。
醫藥配方可以單位劑型呈現，每單位劑量含有預定量之活性成份。在每天每千克體重約0.01與約250毫克("毫克/公斤")間之劑量程度，較佳係在每天約0.05與約100毫克/公斤體重間之本揭示內容之化合物，典型上係在單一療法中，用於預防與治療HCV所媒介之疾病。典型上，此揭示內容之醫藥組合物係每天投予約1至約5次，或者，以連續灌注。此種投藥可作為慢性或急性療法使用。可與載劑物質合併以產生單一劑型之活性成份量，係依被治療之症狀、症狀之嚴重性、投藥時間、投藥途徑、所採用化合物之排泄速率、治療延續時間，及病患之年齡、性別、體重及狀態而改變。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之如前文列舉之日服劑量或亞劑量或其適當分率者。治療可以實質上低於化合物之最適宜劑量之小劑量引發。然後，藉由小增量，增加此劑量，直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。一般而言，最期望在將一般性地提供抗病毒有效結果而不會造成任何傷害或有害副作用之濃度含量下，投予該化合物。
當此揭示內容之組合物包含本揭示內容之化合物與一或多種其他治療或預防劑之組合時，化合物與另一種藥劑兩者通常係在單一治療服用法中正常投予劑量之約10至150%間之劑量程度下存在，而更佳係在約10與80%之間。
醫藥配方可適合藉任何適當途徑投藥，例如藉由口腔(包括面頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括面頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、皮內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶內、靜脈內或皮內注射或灌注)途徑。此種配方可藉製藥學技藝上已知之任何方法製成，例如經由使活性成份與載劑或賦形劑產生結合。口服投藥或藉由注射投藥係為較佳。
適合口服投藥之醫藥配方，可呈現為不連續單位，譬如膠囊或片劑；粉末或顆粒；在水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫物或起泡奶油；或油在水中型液體乳化液或水在油中型乳化液。
例如，對於呈片劑或膠囊形式之口服投藥而言，可將活性藥物成份與口服、無毒性藥學上可接受之惰性載劑併用，譬如乙醇、甘油、水等。粉末係經由將化合物粉碎成適當微細大小，並與經類似方式粉碎之醫藥載劑混合而製成，該載劑譬如可食用之碳水化合物，例如澱粉或甘露醇。矯味、防腐、分散及著色劑，亦可存在。
膠囊係經由製備如前述之粉末混合物，並裝填已形成之明膠外殼而製成。助流劑與潤滑劑，譬如膠態二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固態聚乙二醇，可在裝填作業之前被添加至粉末混合物中。亦可添加崩解或促溶劑，譬如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉，以在膠囊被攝食時改良藥劑之利用性。
再者，當想要或必要時，適當黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑亦可被摻入混合物中。適當黏合劑包括澱粉，明膠，天然糖類，譬如葡萄糖或β－乳糖，玉米增甜劑，天然與合成膠質，譬如阿拉伯膠、西黃蓍樹膠或海藻酸鈉，羧甲基纖維素、聚乙二醇等。在此等劑型中使用之潤滑劑，包括油酸鈉、氯化鈉等。崩解劑係包括但不限於澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨土、三仙膠(xanthan gum)等。片劑係以例如下述方式調配而成，製備粉末混合物，粒化或結塊，添加潤滑劑與崩解劑，並壓製成片劑。粉末混合物係以下述方式製成，將適當地經粉碎之化合物與如上述之稀釋劑或基料混合，且視情況使用黏合劑，譬如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烯基四氫吡咯酮，溶解阻滯劑，譬如石蠟，吸收加速劑，譬如四級鹽及/或吸收劑，譬如膨土、高嶺土或磷酸二鈣。粉末混合物可經造粒，其方式是以黏合劑，譬如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠黏液，或纖維素或聚合物質之溶液濕化，並強制經過篩網。作為粒化之一種替代方式，可使粉末混合物流動經過片劑機，且其結果是不完全形成之結塊被破碎成顆粒。此等顆粒可藉由添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦油而被潤滑，以防止黏附至形成片劑之孔模。然後，將已潤滑之混合物壓縮成片劑。亦可將本揭示內容之化合物與自由流動惰性載劑合併，並直接壓縮成片劑，而未進行經過粒化或結塊步驟。可提供透明或不透明保護塗層，包括蟲膠之密封塗層、糖或聚合物質之塗層及蠟之拋光塗層。可將染料添加至此等塗層中，以區別不同單位劑量。
口服流體，譬如溶液、糖漿及酏劑，可以劑量單位形式製成，以致特定量係含有預定量之化合物。糖漿可經由使化合物溶解於適當矯味水溶液中而製成，而酏劑係經由利用無毒性媒劑而製成。增溶劑與乳化劑，譬如乙氧基化異硬脂基醇類與聚氧化乙烯花楸醇醚類，防腐劑，矯味添加劑，譬如薄荷油或天然增甜劑或糖精或其他人造增甜劑等，亦可添加。
在適當情況下，供口服投藥用之劑量單位配方可經微包膠。亦可製成此配方以延長或持續釋出，例如經由將微粒子物質塗覆或包埋在聚合體、蠟或其類似物中。
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽亦可以微脂粒傳輸系統形式投藥，譬如小單層狀泡囊、大單層狀泡囊及多層狀泡囊。微脂粒可製自多種磷脂類，譬如膽固醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼。
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，亦可利用單株抗體，作為化合物分子所結合之個別載體，進行傳輸。化合物亦可與作為可成為標的藥物載體之可溶性聚合體結合。此種聚合體可包括聚乙烯基四氫吡咯酮、哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥基乙基天門冬胺醯胺酚或被棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯聚離胺酸。再者，此等化合物可結合至可用於達成藥物受控釋出之生物可降解聚合體種類，例如聚乳酸、聚ε－己內酯、聚羥丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之經交聯或兩性嵌段共聚物。
適合經皮投藥之醫藥配方可以意欲保持與接受者之表皮密切接觸歷經長期時間之不連續貼藥呈現。例如，活性成份可藉由離子電滲療法，自貼藥傳輸，如一般性地描述於醫藥研究 1986,3(6),318中者。
適合局部投藥之醫藥配方，可被調配成軟膏、乳膏、懸浮液、洗劑、粉末、溶液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油類。
適合直腸投藥之醫藥配方可以栓劑或以灌腸劑呈現。
適合鼻投藥之醫藥配方，其中載劑為固體，係包括具有粒子大小例如在20至500微米範圍內之一份粉末，其係以其中服用鼻粉之方式投予，意即從被保持接近鼻子之粉末容器，藉由快速吸入經過鼻通路。其中載劑為液體，以鼻噴霧劑或鼻滴劑投藥之適當配方，包括活性成份之水性或油溶液。
適合藉吸入投藥之醫藥配方包括微細粒子粉劑或霧劑，其可利用各種類型之經計量之劑量加壓氣溶膠、霧化罐或吹藥器產生。
適合陰道投藥之醫藥配方可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧配方呈現。
適合非經腸投藥之醫藥配方包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得配方與所意欲接受者之血液等滲之溶質；及水性與非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑與增稠劑。此等配方可被呈現於單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿瓶與小玻瓶，且可被儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，在即將使用之前，只需要添加無菌液體載劑例如注射用水即可。臨時注射溶液與懸浮液可製自無菌粉末、顆粒及片劑。
應明瞭的是，除了特別於上文提及之成份以外，配方可包含其他習用於此項技藝中藥劑，關於討論中之配方類型，例如，適於口服投藥者可包含矯味劑。
"病患"一詞包括人類及其他哺乳動物兩者。
"治療"一詞係指：(i)預防疾病、病症或症狀發生在可能易罹患該疾病、病症及/或症狀，但尚未被診斷為具有該疾病之病患中；(ii)抑制疾病、病症或症狀，意即遏制其發展；及(iii)減輕該疾病、病症或症狀，意即造成該疾病、病症及/或症狀之退化。
本揭示內容之化合物亦可與環孢素例如環孢素A一起投藥。環孢素A已在臨床試驗中被証實為具有活性以抵抗HCV(Hepatology 2003,38 ,1282；Biochem.Biophys.Res.Commun., 2004,313 ,42；J.Gastroenterol. 2003,38 ,567)。
下表1列出可與此揭示內容之化合物一起投予之化合物之一些說明例。揭示內容之化合物可在組合療法中與其他抗－HCV活性化合物一起投藥，無論是共同地或個別地，或藉由將化合物合併成為組合物。
本揭示內容之化合物亦可作為實驗室試劑使用。化合物可有助於提供研究工具，供設計病毒複製檢測、動物檢測系統及結構生物學研究之有效確認，以進一步提昇HCV疾病機制之瞭解。再者，本揭示內容之化合物可用於建立或測定其他抗病毒化合物之結合位置，例如，藉由競爭性抑制。
本揭示內容之化合物亦可用以治療或預防物料之病毒污染，因此降低與此種物料接觸之實驗室或醫療人員或病患之病毒感染危險，該物料例如血液、組織、手術儀器與衣物、實驗室儀器與衣物及血液收集或輸血裝置與物料。
本揭示內容係意欲涵蓋當藉由合成方法或藉由代謝過程製成時，具有式(I)之化合物，該代謝過程包括發生在人類或動物身體(活體內)或於活體外發生之過程中者。
於本申請案中，包括特別是在下文說明性圖式與實例中所使用之縮寫，係為熟諳此藝者所習知。所使用之一些縮寫如下：HATU表示六氟磷酸O－(7－氮苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基；Boc或BOC表示第三－丁氧羰基；NBS表示N－溴基琥珀醯亞胺；tBu或t－Bu表示第三－丁基；SEM表示－(三甲基矽烷基)乙氧基甲基；DMSO表示二甲亞碸；MeOH表示甲醇；TFA表示三氟醋酸；RT表示室溫或滯留時間(內文將指述)；tR 表示滯留時間；EDCI表示1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽；DMAP表示4－二甲胺基吡啶；THF表示四氫呋喃；DBU表示1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯；t－Bu；DEA表示二乙胺；HMDS表示六甲基二矽氮化物；DMF表示N,N－二甲基甲醯胺；Bzl表示苄基；EtOH表示乙醇；iPrOH或i－PrOH表示異丙醇；Me2 S表示硫化二甲烷；Et3 N或TEA表示三乙胺；Ph表示苯基；OAc表示醋酸根；EtOAc表示醋酸乙酯；dppf表示1,1'－雙(二苯基膦基)二環戊二烯鐵；iPr2 EtN或DIPEA表示二異丙基乙胺；Cbz表示苄氧羰基；n－BuLi表示正－丁基鋰；ACN表示乙腈；h或hr表示小時；m或min表示分鐘；s表示秒；LiHMDS表示六甲基二矽氮化鋰；DIBAL表示氫化二異丁基鋁；TBDMSCl表示氯化第三－丁基二甲基矽烷；Me表示甲基；ca表示約；OAc表示醋酸根；iPr表示異丙基；Et表示乙基；Bn表示苄基；及HOAT表示1－羥基－7－氮苯并三唑。
本揭示內容之化合物與方法將伴隨著下述合成圖式而更為明瞭，其係說明本揭示內容之化合物可藉其製成之方法。起始物質可得自商業來源，或藉由一般熟諳此藝者所已知經良好建立之文獻方法製備。一般熟諳此藝者將立即明瞭的是，上文所定義之化合物可在下文所示之合成中，藉由適當反應物與作用劑之取代，合成而得。熟諳此藝者亦將立即明瞭的是，選擇性保護與去除保護步驟，以及步驟本身之順序，可以不同順序進行，依變數之性質而定，以成功地完成下文合成。變數均如上文定義，除非下文另有指明。
圖式1：對稱或不對稱聯苯類
芳基鹵化物1與二羥基硼烷酯2可使用標準Suzuki－Miayura偶合條件(Angew Chem.Int.Ed.Engl 2001,40,4544)偶合，以產生聯芳基3 。應注意的是，可使用2 之二羥基硼烷類似物取代酯。當R12 與R13 為不同時，可達成四氫吡咯部份基團之單－去除保護。當R12 ＝苄基且R13 ＝第三－丁基時，處理至氫解條件係產生4 。例如，可使用Pd/C觸媒，於鹼譬如碳酸鉀存在下。4 之醯化作用可在標準醯化條件下達成。關於此，可使用偶合試劑，譬如HATU，且併用胺鹼，譬如Hunig氏鹼。或者，4 可與異氰酸酯或氯化胺甲醯反應，以提供式5 化合物，其中R9 為胺。5 之進一步去除保護可經由以強酸譬如HCl或三氟醋酸處理而達成。類似用以使4 轉化成5 之標準條件，可用以自6 製成7 。於另一項具體實施例中，在R12 ＝R13 ＝t－Bu之情況下，直接轉化成8 可藉由3 以強酸譬如HCl或三氟醋酸處理而達成。8 之轉化成7係以用以自4 製備5 或自6 製備7 之方法之類似方式達成。但是，在此情況中，於7 中之端基係為相同。
圖式2：不對稱性地封端之聯苯類
6 (得自圖式1)之轉化成10 可使用標準醯胺偶合條件進行，譬如HATU，與胺鹼，譬如Hunig氏鹼。去除保護可以強酸，譬如HCl或三氟醋酸達成，獲得11 。化合物11 可接著被轉化成12 、13 或14 ，個別使用氯化醯、異氰酸酯或氯化胺甲醯或氯甲酸酯。
圖式3：對稱性端基精巧地製成之聯苯類
化合物15 (15 ＝7 (圖式1)，其中各R9 為－CH(NHBoc)R18 )可經由以強酸譬如HCl或三氟醋酸之處理，被轉化成16 。化合物17 、18 及19 可自16 ，藉由個別以適當氯甲酸酯、異氰酸酯或氯化胺甲醯或氯化醯處理16 而製成。
圖式4：對稱性聯苯類
對稱聯苯類似物(式7 化合物，其中分子之兩半為相等)可自溴基酮20 開始而合成。經由以親核劑譬如疊氮化物、鄰苯二甲醯亞胺或較佳為鈉二甲醯基胺置換之胺化作用(Yinglin與Hongwen,Synthesis 1990,122)，接著為去除保護，係獲得21 。於標準胺化條件下之縮合，譬如HATU與Hunig氏鹼，使用經適當保護之胺基酸，係提供22 。在熱或微波條件下，與醋酸銨一起加熱，會造成3 之形成，其可以強酸，譬如HCl或三氟醋酸(R12 ＝R13 ＝t－Bu)，或以氫氣與過渡金屬觸媒，譬如Pd/C(R12 ＝R13 ＝苄基)，藉由氫解作用去除保護。醯化作用可以羧酸(R9 CO2 H)，以類似21 轉化成22 之方式達成。脲形成可經由以適當異氰酸酯(R9 ＝R24 R25 N；R25 ＝H)或氯化胺甲醯(R9 ＝R24 R25 N；R25 不為氫)處理而達成。
圖式5：起始物質25與2
圖式5係描述製備圖式1－4中所描繪之合成順序所需要之一些起始物質。關鍵中間物25 (類似圖式1中之1 )係經由與醋酸銨，在熱或微波條件下一起加熱，製自酮基－醯胺24 或酮基－酯27 。酮基－醯胺24 可經由與適當環狀或非環狀胺基酸，在標準醯胺形成條件下縮合，製自23 。溴化物26 可導致23 ，其方式是以親核劑譬如疊氮化物、鄰苯二甲醯亞胺或鈉二甲醯基胺處理(Synthesis 1990,122)，接著為去除保護。溴化物26 亦可經由與適當環狀或非環狀N－保護之胺基酸，於鹼譬如碳酸鉀或碳酸氫鈉存在下反應，而被轉化成27 。28 以溴離子之來源溴化，譬如溴、NBS或CBr4 ，會造成26 之形成。溴化物25 可經由以雙－品吶可基二硼，於鈀催化作用下，根據有機化學期刊 1995,60 ,7508中所述之方法或其變型處理，而被轉化成二羥基硼烷酯2 。
圖式6：起始物質31a
於另一項具體實施例中，起始物質，譬如31a (類似圖式5中之25 與圖式1中之1 )，可經由使溴基咪唑衍生物31 ，在Suzuki型偶合條件下，與可無論是藉由標準操作法(參閱，例如Organic Letters 2006,8 ,305及其中引述之參考資料)製備或購自市售供應商之多種氯取代之芳基二羥基硼烷反應而製成。溴基咪唑31 可經由使咪唑30 以溴離子之來源譬如溴、CBr4 或N－溴基琥珀醯亞胺溴化而獲得。咪唑30 可製自N－保護之胺基酸類，其係經由與乙二醛，在氫氧化銨之甲醇性溶液中反應而被適當地取代。
圖式7：雜芳基類
於本揭示內容之又另一項具體實施例中，芳基鹵化物32 可在Suzuki－Miyaura鈀催化條件下偶合，以形成雜芳基衍生物34 。化合物34 可被精巧地製成35 ，其方式是處理至氫解條件，使用氫與過渡金屬觸媒，譬如鈀/碳(R13 ＝苄基)。35 之醯化作用可以適當氯化醯(R9 COCl)，於鹼存在下，譬如三乙胺，以經適當取代之羧酸(R9 CO2 H)，於標準偶合試劑存在下，譬如HATU，或以異氰酸酯(R27 NCO，其中R9 ＝R27 R28 N－；R28 ＝H)或氯化胺甲醯(R27 R28 NCOCl，其中R9 ＝R27 R28 N－)達成。化合物37 可經由以強酸譬如HCl或三氟醋酸處理，製自36 (R12 ＝t－Bu)。在37 中之所形成胺之醯化作用而得38 ，可如35 之轉化成36 達成。在R12 ＝R13 之情況中，34 可直接被轉變成39 ，其方式是以強酸處理，譬如HCl或三氟醋酸(R12 ＝R13 ＝t－Bu)，或藉由採用氫解條件，使用氫與過渡金屬觸媒，譬如鈀/碳(R12 ＝R13 ＝苄基)。39 之醯化作用可以類似關於35 轉變成36 所述之方式達成。
圖式8
雜芳基氯化物29 可經由以鈀之來源，譬如二氯雙(苯甲腈)鈀，於肆(二甲胺基)乙烯存在下，在高溫下處理，而被轉化成對稱類似物40 。於40 中所發現之SEM醚與Boc胺基甲酸酯類之移除可於單步驟中，經由以強酸譬如HCl或三氟醋酸處理而達成，提供41 。轉化成42 可以用以使圖式7中之38 轉化成39 之條件之類似方式達成。
圖式9：對稱端基取代之雜芳基類
化合物43 (類似42 ，其中R23 ＝－CH(NHBoc)R24 )可經由類似圖式3中所述之操作法，被精巧地製成45 、46 及47 。在R20 ＝烷氧基甲基(意即；SEM)之情況中，移除可使用強酸，譬如HCl或三氟醋酸，同時伴隨著Boc胺基甲酸酯之移除(參閱；43 至44 )而達成。
圖式10：起始物質29
雜芳基溴化物54 可與乙烯基錫烷，譬如三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫，於鈀之來源譬如二氯雙(三苯膦)鈀(II)存在下反應，以提供55 ，其可接著經由以溴離子之來源，譬如N－溴基琥珀醯亞胺、CBr4 或溴處理，被轉變成溴基酮51 。或者，酮基取代之雜芳基溴化物53可經由以溴離子之來源，譬如溴、CBr4 或N－溴基琥珀醯亞胺處理，直接被轉化成51 。溴化物51 可經由添加疊氮化鈉、鄰苯二甲醯亞胺鉀或鈉二甲醯基胺(Synthesis 1990 122)，接著為去除保護，而被轉化成胺基酮48 。然後，可使胺基酮48 與經適當取代之胺基酸，在標準醯胺形成條件(意即；偶合試劑，譬如HATU，於弱鹼存在下，譬如Hunig氏鹼)下偶合，以提供49 。化合物49 可接著進一步經由與醋酸銨，在熱或微波條件下反應，被轉變成咪唑50 。或者，51 可直接與經適當取代之胺基酸，於鹼譬如碳酸氫鈉或碳酸鉀存在下反應，提供52 ，其可接著與醋酸銨，於熱或微波條件下反應，以提供50 。咪唑50 可以烷氧基甲基保護，其方式是在首先以強鹼譬如氫化鈉去質子化之後，以適當烷氧基鹵化甲烷，譬如2－(三甲基矽烷基)乙氧基氯化甲烷處理。
圖式11：經取代之苯基甘胺酸衍生物
經取代之苯基甘胺酸衍生物可藉由下文所示之多種方法製備。苯基甘胺酸第三－丁酯可以還原方式使用適當醛，與還原劑，譬如氰基硼氫化鈉，在酸性媒質中烷基化(途徑A)。第三－丁酯之水解作用可以強酸達成，譬如HCl或三氟醋酸。或者，苯基甘胺酸可以烷基鹵化物，譬如碘化乙烷，與鹼譬如碳酸氫鈉或碳酸鉀，進行烷基化(途徑B)。途徑C係說明如途徑A中之苯基甘胺酸之還原性烷基化作用，接著為以替代醛，譬如甲醛，於還原劑與酸存在下之第二個還原性烷基化作用。途徑D係說明經取代之苯基甘胺酸經由相應苯乙醇酸類似物之合成。二級醇之轉化成充分脫離基可以氯化對－甲苯磺醯達成。甲苯磺酸酯基團以適當胺之置換，接著為苄基酯之還原性移除，可提供經取代之苯基甘胺酸衍生物。在途徑E中，經外消旋取代之苯基甘胺酸衍生物係藉由以對掌異構上純對掌性輔助劑之酯化作用解析，該輔助劑譬如但不限於(＋)－1－苯基乙醇、(－)－1－苯基乙醇、Evan氏唑啶酮或對掌異構上純泛醯內酯。非對映異構物之分離係經由層析(矽膠、HPLC、結晶化作用等)，接著移除對掌性輔助劑而達成，提供對掌異構上純苯基甘胺酸衍生物。途徑H係說明與途徑E交叉之合成順序，其中前文所提及之對掌性輔助劑係在胺添加之前被安裝。或者，芳基醋酸之酯可以溴離子之來源溴化，譬如溴、N－溴基琥珀醯亞胺或CBr4 。所形成之溴化苄可於三級胺鹼譬如三乙胺或Hunig氏鹼存在下，被多種單－或二－取代之胺類置換。甲酯經由以氫氧化鋰在低溫下，或6N HCl在高溫下處理之水解作用，係提供經取代之苯基甘胺酸衍生物。另一種方法係顯示於途徑G中。甘胺酸類似物可以多種芳基鹵化物，於鈀(0)之來源譬如鈀雙(三丁基膦)，與鹼譬如磷酸鉀存在下衍化。然後，所形成之酯可經由以鹼或酸處理而被水解。應明瞭的是，製備苯基甘胺酸衍生物之其他習知方法係存在於此項技藝中，且可經修改以提供此描述中所要之化合物。亦應明瞭的是，最後苯基甘胺酸衍生物可經由預備HPLC，被純化至對掌異構物純度大於98%ee。
圖式12：醯基化胺基酸衍生物
於本揭示內容之另一項具體實施例中，醯基化苯基甘胺酸衍生物可按下文所示製備。苯基甘胺酸衍生物，其中羧酸係被保護成容易移除之酯，可以氯化醯，於鹼譬如三乙胺存在下醯基化，以提供其相應之醯胺類(途徑A)。途徑B係說明起始苯基甘胺酸衍生物以適當氯甲酸酯之醯化作用，而途徑C係顯示與適當異氰酸酯或氯化胺甲醯之反應。於途徑A－C中所示之三種中間物之每一種可藉由熟諳此藝者已知之方法去除保護(意即；第三－丁酯以強鹼譬如HCl或三氟醋酸之處理)。
圖式13
胺基取代之苯基醋酸可經由氯基甲基苯基醋酸以過量胺之處理而製成。
 化合物分析條件
純度評估與低解析質量分析係在與Waters Micromass ZQ MS系統結合之Shimadzu LC系統上進行。應注意的是，滯留時間可在機器之間稍微改變。於測定滯留時間(RT)上所採用之LC條件為：條件1 管柱＝Phenomenex－Luna 3.0 X 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中條件2 管柱＝Phenomenex－Luna 4.6 X 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝5毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中條件3 管柱＝HPLC XTERRA C18 3.0 x 50毫米S7開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘停止時間＝4分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中條件M1 管柱：Luna 4.6 X 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘停止時間＝4分鐘流率＝4毫升/分鐘溶劑A：＝95% H2 O：5% CH3 CN，10 mM醋酸銨溶劑B：＝5% H2 O：95% CH3 CN；10 mM醋酸銨
一般端基之合成
將10% Pd/C(2.0克)在甲醇(10毫升)中之懸浮液添加至(R)－2－苯基甘胺酸(10克，66.2毫莫耳)、甲醛(33毫升，37重量%，在水中)、1N HCl(30毫升)及甲醇(30毫升)之混合物中，並曝露至H2 (60 psi)，歷經3小時。使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，並在真空中濃縮濾液。使所形成之粗製物質自異丙醇再結晶，以提供Cap －1之HCl鹽，為白色針狀物(4.0克)。旋光：－117.1°[c＝9.95毫克/毫升，在H2 O中；λ＝589毫微米].1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,500 MHz)：δ 7.43－7.34(m,5H),4.14(s,1H),2.43(s,6H)；LC(條件1)：RT＝0.25；LC/MS：對[M＋H]＋ C10 H14 NO2 之分析計算值180.10；實測值180.17；HRMS：對[M＋H]＋ C10 H14 NO2 之分析計算值180.1025；實測值180.1017.
於數分鐘內，將NaBH3 CN(6.22克，94毫莫耳)分次添加至(R)－2－苯基甘胺酸(6.02克，39.8毫莫耳)與MeOH(100毫升)之已冷卻(冰/水)之混合物中，並攪拌5分鐘。逐滴添加乙醛(10毫升)，歷經10分鐘，並在相同之冷卻溫度下攪拌持續45分鐘，並於環境溫度下~6.5小時。使反應混合物以冰水浴回復冷卻，以水(3毫升)處理，然後，以逐滴添加之濃HCl使反應淬滅，歷經~45分鐘，直到混合物之pH值為~1.5－2.0止。移除冷卻浴，並持續攪拌，同時添加濃HCl以保持混合物之pH值約1.5－2.0。將反應混合物攪拌過夜’過濾以移除白色懸浮液，及在真空中濃縮濾液。使粗製物質自乙醇再結晶,以提供Cap －2之HCl鹽，為發亮白色固體，在兩份收取產物(收取產物－1：4.16克；收取產物－2：2.19克)中。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：10.44(1.00,br s,1H),7.66(m,2H),7.51(m,3H),5.30(s,1H),3.15(br m,2H),2.98(br m,2H),1.20(表觀寬廣s,6H).收取產物－1：[α]25 －102.21°(c＝0.357,H2 O)；收取產物－2：[α]25 －99.7°(c＝0.357,H2 O).LC(條件1)：RT＝0.43分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H18 NO2 之分析計算值：208.13；實測值208.26
將乙醛(5.0毫升，89.1毫莫耳)與10% Pd/C(720毫克)在甲醇/H2 O(4毫升/1毫升)中之懸浮液，相繼添加至(R)－2－苯基甘胺酸(3.096克，20.48毫莫耳)、1N HCl(30毫升)及甲醇(40毫升)之已冷卻(~15℃)混合物中。移除冷卻浴，並將反應混合物在H2 之氣瓶下攪拌17小時。添加另外之乙醛(10毫升，178.2毫莫耳)，並在H2 大氣下持續攪拌24小時[註：在整個反應中，H2 之供應係按需要補充]。使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，並在真空中濃縮濾液。使所形成之粗製物質自異丙醇再結晶，以提供(R)－2－(乙胺基)－2－苯基醋酸之HCl鹽，為發亮白色固體(2.846克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 14.15(br s,1H),9.55(br s,2H),7.55－7.48(m,5H),2.88(br m,1H),2.73(br m,1H),1.20(表觀t,J＝7.2,3H).LC(條件1)：RT＝0.39分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C10 H14 NO2 之分析計算值：180.10；實測值180.18.
將10% Pd/C(536毫克)在甲醇/H2 O(3毫升/1毫升)中之懸浮液添加至(R)－2－(乙胺基)－2－苯基醋酸/HCl(1.492克，6.918毫莫耳)、甲醛(20毫升，37重量%，在水中)、1N HCl(20毫升)及甲醇(23毫升)之混合物中。將反應混合物在H2 之氣瓶下攪拌~72小時，其中H2 供應係按需要補充。使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，並在真空中濃縮濾液。使所形成之粗製物質自異丙醇(50毫升)再結晶，以提供Cap －3之HCl鹽，為白色固體(985毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ10.48(br s,1H),7.59－7.51(m,5H),5.26(s,1H),3.08(表觀寬廣s,2H),2.65(br s,3H),1.24(br m,3H).LC(條件1)：RT＝0.39分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C11 H16 NO2 之分析計算值：194.12；實測值194.18；HRMS：對[M＋H]＋ C11 H16 NO2 之分析計算值：194.1180；實測值194.1181.
將ClCO2 Me(3.2毫升，41.4毫莫耳)逐滴添加至(R)－2－胺基－2－苯基醋酸第三－丁酯/HCl(9.877克，40.52毫莫耳)與二異丙基乙胺(14.2毫升，81.52毫莫耳)之已冷卻(冰/水)之THF(410毫升)半溶液中，歷經6分鐘，並於同樣溫度下攪拌5.5小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物於水(100毫升)與醋酸乙酯(200毫升)之間作分液處理。將有機層以1N HCl(25毫升)與飽和NaHCO3 溶液(30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之無色油自己烷研製，過濾，並以己烷(100毫升)洗滌，以提供(R)－2－(甲氧羰基胺基)－2－苯基醋酸第三－丁酯，為白色固體(7.7克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：7.98(d,J＝8.0,1H),7.37－7.29(m,5H),5.09(d,J＝8,1H),3.56(s,3H),1.33(s,9H).LC(條件1)：RT＝1.53分鐘；~90%均一性指數；LC/MS：對[M＋Na]＋ C14 H19 NNaO4 之分析計算值：288.12；實測值288.15.
將TFA(16毫升)逐滴添加至上文產物之已冷卻(冰/水)CH2 Cl2 (160毫升)溶液中，歷經7分鐘，並移除冰浴，及將反應混合物攪拌20小時。由於去除保護仍然未完成，故添加另外之TFA(1.0毫升)，並持續再攪拌2小時。於真空中移除揮發性成份，且將所形成之油殘留物以乙醚(15毫升)與己烷(12毫升)處理，以提供沉澱物。過濾沉澱物，並以乙醚/己烷(~1：3比例；30毫升)洗滌，及在真空中乾燥，以提供Cap －4，為絨毛狀白色固體(5.57克)。旋光：－176.9°[c＝3.7毫克/毫升，在H2 O中；λ＝589毫微米].1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.84(br s,1H),7.96(d,J＝8.3,1H),7.41－7.29(m,5H),5.14(d,J＝8.3,1H),3.55(s,3H).LC(條件1)：RT＝1.01分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C10 H12 NO4 之分析計算值210.08；實測值210.17；HRMS：對[M＋H]＋ C10 H12 NO4 之分析計算值210.0766；實測值210.0756.
將(R)－2－苯基甘胺酸(1.0克，6.62毫莫耳)、1,4－二溴基丁烷(1.57克，7.27毫莫耳)及Na2 CO3 (2.10克，19.8毫莫耳)在乙醇(40毫升)中之混合物，於100℃下加熱21小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，並過濾，及在真空中濃縮濾液。使殘留物溶於乙醇中，並以1N HCl酸化至pH 3－4，及在真空中移除揮發性成份。將所形成之粗製物質藉由逆相HPLC純化(水/甲醇/TFA)，以提供Cap －5之TFA鹽，為半黏稠白色泡沫物(1.0克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)δ 10.68(br s,1H),7.51(m,5H),5.23(s,1H),3.34(表觀寬廣s,2H),3.05(表觀寬廣s,2H),1.95(表觀寬廣s,4H)；RT＝0.30分鐘(條件1)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H16 NO2 之分析計算值：206.12；實測值206.25.
Cap －6之TFA鹽係自(R)－2－苯基甘胺酸與1－溴基－2－(2－溴基乙氧基)乙烷，利用Cap－5之製備方法合成。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)δ 12.20(br s,1H),7.50(m,5H),4.92(s,1H),3.78(表觀寬廣s,4H),3.08(表觀寬廣s,2H),2.81(表觀寬廣s,2H)；RT＝0.32分鐘(條件1)；>98%；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H16 NO3 之分析計算值：222.11；實測值222.20；HRMS：對[M＋H]＋ C12 H16 NO3 之分析計算值：222.1130；實測值222.1121.
將氯化對－甲苯磺醯(8.65克，45.4毫莫耳)之CH2 Cl2 (200毫升)溶液逐滴添加至(S)－2－羥基－2－苯基醋酸苄酯(10.0克，41.3毫莫耳)、三乙胺(5.75毫升，41.3毫莫耳)及4－二甲胺基吡啶(0.504克，4.13毫莫耳)之已冷卻(－5℃)CH2 Cl2 (200毫升)溶液中，同時使溫度保持在－5℃與0℃之間。將反應物在0℃下攪拌9小時，然後於冷凍庫(－25℃)中儲存14小時。使其解凍至環境溫度，並以水(200毫升)、1N HCl(100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供2－苯基－2－(甲苯磺醯基氧基)醋酸苄酯，為黏稠油，其係於靜置時固化(16.5克)。產物之對掌完整性並未查核，並將產物使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)δ 7.78(d,J＝8.6,2H),7.43－7.29(m,10H),7.20(m,2H),6.12(s,1H),5.16(d,J＝12.5,1H),5.10(d,J＝12.5,1H),2.39(s,3H).RT＝3.00(條件3)；>90%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C22 H20 NaO5 S之分析計算值：419.09；實測值419.04.
將2－苯基－2－(甲苯磺醯基氧基)醋酸苄酯(6.0克，15.1毫莫耳)、1－甲基六氫吡(3.36毫升，30.3毫莫耳)及N,N－二異丙基乙胺(13.2毫升，75.8毫莫耳)之THF(75毫升)溶液在65℃下加熱7小時。使反應物冷卻至環境溫度，並於真空中移除揮發性成份。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，且將有機層以水與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠，醋酸乙酯)，以提供2－(4－甲基六氫吡－1－基)－2－苯基醋酸苄酯，為帶橘褐色黏稠油(4.56克)。對掌性HPLC分析(Chiralcel OD－H)顯示試樣為呈38.2對58.7比例之對掌異構物之混合物。對掌異構物之分離係按下述達成：使產物溶於120毫升乙醇/庚烷(1：1)中，並注射(5毫升/注射)於對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ，5公分內徑x 50公分L，20微米)上，在75毫升/分鐘下以85：15庚烷/乙醇溶離，及在220毫微米下監測。將對掌異構物－1(1.474克)與對掌異構物－2(2.2149克)取回，為黏稠油。1 H NMR(CDCl3 δ＝7.26,500 MHz)7.44－7.40(m,2H),7.33－7.24(m,6H),7.21－7.16(m,2H),5.13(d,J＝12.5,1H),5.08(d,J＝12.5,1H),4.02(s,1H),2.65－2.38(表觀寬廣s,8H),2.25(s,3H).RT＝2.10(條件3)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C20 H25 N2 O2 之分析計算值：325.19；實測值325.20.
將2－(4－甲基六氫吡－1－基)－2－苯基醋酸苄酯(1.0克，3.1毫莫耳)之任一種對掌異構物之甲醇(10毫升)溶液添加至10% Pd/C(120毫克)在甲醇(5.0毫升)中之懸浮液內。將反應混合物在小心監測下曝露至氫氣瓶，歷經<50分鐘。在反應完成後，立即將觸媒經過矽藻土(Celite)過濾，並於真空中濃縮濾液，以提供Cap －7，被苯基醋酸污染，為黃褐色泡沫物(867.6毫克；質量係高於理論產量)。將產物使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)δ 7.44－7.37(m,2H),7.37－7.24(m,3H),3.92(s,1H),2.63－2.48(表觀bs,2H),2.48－2.32(m,6H),2.19(s,3H)；RT＝0.31(條件2)；>90%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C13 H19 N2 O2 之分析計算值：235.14；實測值235.15；HRMS：對[M＋H]＋ C13 H19 N2 O2 之分析計算值：235.1447；實測值235.1440.
Cap －8與Cap －9之合成係根據Cap －7之合成進行，利用適當胺類供SN2 置換步驟用(意即4－羥基六氫吡啶對於Cap －8，與(S)－3－氟基四氫吡咯對於Cap －9)，及經修正之條件，以分離個別立體異構中間物，如下文所述。
中間物2－(4－羥基六氫吡啶－1－基)－2－苯基醋酸苄酯之對掌異構物分離，係藉由採用下述條件達成：使化合物(500毫克)溶於乙醇/庚烷(5毫升/45毫升)中。將所形成之溶液注射(5毫升/注射)於對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ，2公分內徑x 25公分L，10微米)上，在10毫升/分鐘下，以80：20庚烷/乙醇溶離，於220毫微米下監測，以提供186.3毫克對掌異構物－1與209.1毫克對掌異構物－2，為淡黃色黏稠油類。使此等苄酯根據Cap －7之製備進行氫解，以提供Cap －8：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)7.40(d,J＝7,2H),7.28－7.20(m,3H),3.78(s,1H),3.46(m,1H),2.93(m,1H),2.62(m,1H)，2.20(m,2H),1.70(m,2H),1.42(m,2H).RT＝0.28(條件2)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C13 H18 NO3 之分析計算值：236.13；實測值236.07；HRMS：對[M＋H]＋ C13 H18 NO3 之計算值：236.1287；實測值236.1283.
中間物2－((S)－3－氟基四氫吡咯－1－基)－2－苯基醋酸苄酯之非對映異構物分離係藉由採用下述條件達成：將酯(220毫克)在10巴壓力、70毫升/分鐘流率及溫度為35℃下，於對掌性HPLC管柱(Chiracel OJ－H，0.46公分內徑x 25公分L，5微米)上分離，以具有0.1% TFA之95% CO2 /5%甲醇溶離。使關於個別立體異構物之HPLC溶離液濃縮，並使殘留物溶於CH2 Cl2 (20毫升)中，及以水性媒質(10毫升水＋1毫升飽和NaHCO3 溶液)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供92.5毫克溶離份－1與59.6毫克溶離份－2。使此等苄酯類根據Cap －7之製備進行氫解，以製成Cap 9a與9b。Cap －9a(非對映異構物－1；試樣為TFA鹽，由於在逆相HPLC上，使用H2 O/甲醇/TFA溶劑純化所造成)：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,400 MHz)7.55－7.48(m,5H),5.38(m之d,J＝53.7,1H),5.09(br s,1H),3.84－2.82(br m,4H),2.31－2.09(m,2H).RT＝0.42(條件1)；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H15 FNO2 之分析計算值：224.11；實測值224.14；Cap －9b(非對映異構物－2)：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,400 MHz)7.43－7.21(m,5H),5.19(m之d,J＝55.9,1H),3.97(s,1H),2.95－2.43(m,4H),2.19－1.78(m,2H).RT＝0.44(條件1)；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H15 FNO2 之分析計算值：224.11；實測值224.14.
於D－脯胺酸(2.0克，17毫莫耳)與甲醛(2.0毫升，37重量%，在H2 O中)在甲醇(15毫升)中之溶液內，添加10% Pd/C(500毫克)在甲醇(5毫升)中之懸浮液。將混合物在氫氣瓶下攪拌23小時。使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，並在真空中濃縮，以提供Cap －10，為灰白色固體(2.15克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)3.42(m,1H),3.37(dd,J＝9.4,6.1,1H),2.85－2.78(m,1H),2.66(s,3H),2.21－2.13(m,1H),1.93－1.84(m,2H),1.75－1.66(m,1H).RT＝0.28(條件2)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C6 H12 NO2 之分析計算值：130.09；實測值129.96.
將(2S,4R)－4－氟基四氫吡咯－2－羧酸(0.50克，3.8毫莫耳)、甲醛(0.5毫升，37重量%，在H2 O中)、12 N HCl(0.25毫升)及10% Pd/C(50毫克)在甲醇(20毫升)中之混合物，於氫氣瓶下攪拌19小時。使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，並在真空中濃縮濾液。使殘留物自異丙醇再結晶，以提供Cap －11之HCl鹽，為白色固體(337.7毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)5.39(dm,J＝53.7,1H),4.30(m,1H),3.90(ddd,J＝31.5,13.5,4.5,1H),3.33(dd,J＝25.6,13.4,1H),2.85(s,3H),2.60－2.51(m,1H),2.39－2.26(m,1H).RT＝0.28(條件2)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C6 H11 FNO2 之分析計算值：148.08；實測值148.06.
使L－丙胺酸(2.0克，22.5毫莫耳)溶於10%碳酸鈉水溶液(50毫升)中，並將氯甲酸甲酯(4.0毫升)之THF(50毫升)溶液添加至其中。將反應混合物在環境條件下攪拌4.5小時，並於真空中濃縮。使所形成之白色固體溶於水中，並以1N HCl酸化至pH~2－3。將所形成之溶液以醋酸乙酯(3 x 100毫升)萃取，並使合併之有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供無色油(2.58克)。使500毫克此物質藉由逆相HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，以提供150毫克Cap －12，為無色油。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)7.44(d,J＝7.3,0.8H),7.10(br s,0.2H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J＝7.3,3H).
將L－丙胺酸(2.5克，28毫莫耳)、甲醛(8.4克，37重量%)、1N HCl(30毫升)及10% Pd/C(500毫克)在甲醇(30毫升)中之混合物，於氫大氣(50 psi)下攪拌5小時。使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，並在真空中濃縮濾液，以提供Cap －13之HCl鹽，為油狀物，其係於靜置時，在真空下固化(4.4克；質量係高於理論產量)。使用產物無需進一步純化。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5,500 MHz)δ 12.1(br s,1H),4.06(q,J＝7.4,1H),2.76(s,6H),1.46(d,J＝7.3,3H).
步驟1：將(R)－(－)－D苯基甘胺酸第三－丁酯(3.00克，12.3毫莫耳)、NaBH3 CN(0.773克，12.3毫莫耳)、KOH(0.690克，12.3毫莫耳)及醋酸(0.352毫升，6.15毫莫耳)之混合物，於0℃下，在甲醇中攪拌。於此混合物中逐滴添加戊二醛(2.23毫升，12.3毫莫耳)，歷經5分鐘。當使反應混合物溫熱至環境溫度時，將其攪拌，並在相同溫度下持續攪拌16小時。接著移除溶劑，並使殘留物以10% NaOH水溶液與醋酸乙酯進行分液處理。分離有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮至乾涸，以提供透明油。將此物質藉由逆相預備HPLC純化(Primesphere C－18，30 x 100毫米；CH3 CN－H2 O－0.1% TFA)，以提供中間物酯(2.70克，56%)，為透明油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.53－7.44(m,3H),7.40－7.37(m,2H),3.87(d,J＝10.9 Hz,1H),3.59(d,J＝10.9 Hz,1H),2.99(t,J＝11.2 Hz,1H),2.59(t,J＝11.4 Hz,1H),2.07－2.02(m,2H),1.82(d,J＝1.82 Hz,3H),1.40(s,9H).LC/MS：對C17 H25 NO2 之分析計算值：275；實測值：276(M＋H)＋ .
步驟2：於中間物酯(1.12克，2.88毫莫耳)在二氯甲烷(10毫升)中之經攪拌溶液內，添加TFA(3毫升)。將反應混合物在環境溫度下攪拌4小時，然後，使其濃縮至乾涸，而得淡黃色油。將此油使用逆相預備HPLC純化(Primesphere C－18，30 x 100毫米；CH3 CN－H2 O－0.1% TFA)。將適當溶離份合併，並於真空中濃縮至乾涸。接著，使殘留物溶於最少量之甲醇中，並施加至MCXLP萃取藥筒(2 x 6克)。將藥筒以甲醇(40毫升)沖洗，然後，使用甲醇中之2M氨(50毫升)溶離所要之化合物。將含產物之溶離份合併，並濃縮，及使殘留物溶於水中。凍乾此溶液，以提供標題化合物(0.492克，78%)，為淡黃色固體。1 HNMR(DMSO－d6 )δ 7.50(s,5H),5.13(s,1H),3.09(br s,2H),2.92－2.89(m,2H),1.74(m,4H),1.48(br s,2H).LC/MS：對C13 H17 NO2 之分析計算值：219；實測值：220(M＋H)＋ .
步驟1；(S)－2－溴基－2－苯基醋酸1－苯基乙酯：於α－溴苯基醋酸(10.75克，0.050莫耳)、(S)－(－)－1－苯基乙醇(7.94克，0.065莫耳)及DMAP(0.61克，5.0毫莫耳)在無水二氯甲烷(100毫升)中之混合物內，立即添加全部固體EDCI(12.46克，0.065莫耳)。將所形成之溶液於室溫及Ar下攪拌18小時，然後，將其以醋酸乙酯稀釋，洗滌(H2 O x 2，鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得淡黃色油。此油之急驟式層析(SiO2 /己烷－醋酸乙酯，4：1)以提供標題化合物(11.64克，73%)，為白色固體。1 HNMR(400M Hz,CDCl3 )δ 7.53－7.17(m,10H),5.95(q,J＝6.6 Hz,0.5H),5.94(q,J＝6.6 Hz,0.5H),5.41(s,0.5H),5.39(s,0.5H),1.58(d,J＝6.6 Hz,1.5H),1.51(d,J＝6.6 Hz,1.5H).
步驟2；(S)－(R)－2－(4－羥基－4－甲基六氫吡啶－1－基)－2－苯基醋酸1－苯基乙酯：於(S)－2－溴基－2－苯基醋酸1－苯基乙酯(0.464克，1.45毫莫耳)在THF(8毫升)中之溶液內，添加三乙胺(0.61毫升，4.35毫莫耳)，接著為碘化四丁基銨(0.215克，0.58毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後，添加4－甲基－4－羥基六氫吡啶(0.251克，2.18毫莫耳)在THF(2毫升)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，接著，將其在55－60℃(油浴溫度)下加熱4小時。然後，將已冷卻之反應混合物以醋酸乙酯(30毫升)稀釋，洗滌(H2 O x 2，鹽水)，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(0－60%醋酸乙酯－己烷)，首先提供標題化合物之(S,R)－異構物(0.306克，60%)，為白色固體，然後為其相應之(S,S)－異構物(0.120克，23%)，亦為白色固體。(S,R)－異構物：1 HNMR(CD3 OD)δ 7.51－7.45(m,2H),7.41－7.25(m,8H),5.85(q,J＝6.6 Hz,1H),4.05(s,1H),2.56－2.45(m,2H),2.41－2.29(m,2H),1.71－1.49(m,4H),1.38(d,J＝6.6 Hz,3H),1.18(s,3H).LCMS：對C22 H27 NO3 之分析計算值：353；實測值：354(M＋H)＋ .(S,S)－異構物：1 H NMR(CD3 OD)δ 7.41－7.30(m,5H),7.20－7.14(m,3H),7.06－7.00(m,2H),5.85(q,J＝6.6 Hz,1H),4.06(s,1H),2.70－2.60(m,1H),2.51(dt,J＝6.6,3.3 Hz,1H),2.44－2.31(m,2H),1.75－1.65(m,1H),1.65－1.54(m,3H),1.50(d,J＝6.8 Hz,3H),1.20(s,3H).LCMS：對C22 H27 NO3 之分析計算值：353；實測值：354(M＋H)＋ .
步驟3；(R)－2－(4－羥基－4－甲基六氫吡啶－1－基)－2－苯基醋酸：於(S)－(R)－2－(4－羥基－4－甲基六氫吡啶－1－基)－2－苯基醋酸1－苯基乙酯(0.185克，0.52毫莫耳)在二氯甲烷(3毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(1毫升)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。隨後於真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉逆相預備HPLC純化(Primesphere C－18，20 x 100毫米；CH3 CN－H2 O－0.1% TFA)，而得標題化合物(為TFA鹽)，為淡帶藍色固體(0.128克，98%)。LCMS：對C14 H19 NO3 之分析計算值：249；實測值：250(M＋H)＋ .
步驟1；(S)－2－(2－氟苯基)醋酸1－苯基乙酯：將2－氟苯基醋酸(5.45克，35.4毫莫耳)、(S)－1－苯基乙醇(5.62克，46.0毫莫耳)、EDCI(8.82克，46.0毫莫耳)及DMAP(0.561克，4.60毫莫耳)在CH2 Cl2 (100毫升)中之混合物於室溫下攪拌12小時。然後，使溶劑濃縮，並使殘留物以H2 O－醋酸乙酯進行分液處理。分離液相，並將水層以醋酸乙酯逆萃取(2x)。將合併之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0－20%醋酸乙酯－己烷)，以提供標題化合物，為無色油(8.38克，92%)。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.32－7.23(m,7H),7.10－7.04(m,2),5.85(q,J＝6.5 Hz,1H),3.71(s,2H),1.48(d,J＝6.5 Hz,3H).
步驟2；(R)－2－(2－氟苯基)－2－(六氫吡啶－1－基)醋酸((S)－1－苯基乙基)酯：於2－(2－氟苯基)醋酸(S)－1－苯基乙酯(5.00克，19.4毫莫耳)在THF(1200毫升)中之溶液內，於0℃下添加DBU(6.19克，40.7毫莫耳)，並使溶液溫熱至室溫，同時攪拌30分鐘。然後，使溶液冷卻至－78℃，並添加CBr4 (13.5克，40.7毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液，及使混合物溫熱至－10℃，且於此溫度下攪拌2小時。以飽和水溶液NH4 Cl使反應混合物淬滅，並分離液層。將水層以醋酸乙酯逆萃取(2x)，並將合併之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。於殘留物中添加六氫吡啶(5.73毫升，58.1毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌24小時。接著，在真空中濃縮揮發性物質，且使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0－30%乙醚－己烷)，以提供非對映異構物之純混合物(2：1比例，藉1 HNMR)，為黃色油(2.07克，31%)，伴隨著未反應之起始物質(2.53克，51%)。非對映異構混合物之進一步層析(Biotage/0－10%乙醚－ 甲苯)，提供標題化合物，為無色油(0.737克，11%)。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.52(ddd,J＝9.4,7.6,1.8 Hz,1H),7.33－7.40(m,1),7.23－7.23(m,4H),7.02－7.23(m,4H),5.86(q,J＝6.6 Hz,1H),4.45(s,1H),2.39－2.45(m,4H),1.52－1.58(m,4H),1.40－1.42(m,1H),1.38(d,J＝6.6 Hz,3H).LCMS：對C21 H24 FNO2 之分析計算值：341；實測值：342(M＋H)＋ .
步驟3；(R)－2－(2－氟苯基)－2－(六氫吡啶－1－基)醋酸：使(R)－2－(2－氟苯基)－2－(六氫吡啶－1－基)醋酸((S)－1－苯基乙基)酯(0.737克，2.16毫莫耳)與20% Pd(OH)2 /C(0.070克)在乙醇(30毫升)中之混合物，於室溫及大氣壓力(H2 氣瓶)下氫化2小時。然後，將溶液以Ar滌氣，經過矽藻土(Celite)過濾，並在真空中濃縮。此係以提供標題化合物，為無色固體(0.503克，98%)。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.65(ddd,J＝9.1,7.6,1.5 Hz,1H),7.47－7.53(m,1H),7.21－7.30(m,2H),3.07－3.13(m,4H),1.84(br s,4H),1.62(br s,2H).LCMS：對C13 H16 FNO2 之分析計算值：237；實測值：238(M＋H)＋ .
步驟1；(R)－2－(4－羥基－4－苯基六氫吡啶－1－基)－2－苯基醋酸(S)－1－苯基乙酯：於2－溴基－2－苯基醋酸(S)－1－苯基乙酯(1.50克，4.70毫莫耳)在THF(25毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1.31毫升，9.42毫莫耳)，接著為碘化四丁基銨(0.347克，0.94毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘，然後，添加4－苯基－4－羥基六氫吡啶(1.00克，5.64毫莫耳)在THF(5毫升)中之溶液。將混合物攪拌16小時，接著，將其以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，洗滌(H2 O x 2，鹽水)，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物於矽膠管柱上純化(0－60%醋酸乙酯－己烷)，以提供非對映異構物之大約2：1混合物，當藉1 HNMR判斷時。此等異構物之分離係使用超臨界流體層析進行(Chiralcel OJ－H，30 x 250毫米；在CO2 中之20%乙醇，於35℃下)，首先獲得標題化合物之(R)－異構物(0.534克，27%)，為黃色油，然後為其相應之(S)－異構物(0.271克，14%)，亦為黃色油。(S,R)－異構物：1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.55－7.47(m,4H),7.44－7.25(m,10H),7.25－7.17(m,1H),5.88(q,J＝6.6 Hz,1H),4.12(s,1H),2.82－2.72(m,1H),2.64(dt,J＝11.1,2.5 Hz,1H),2.58－2.52(m,1H),2.40(dt,J＝11.1,2.5 Hz,1H),2.20(dt,J＝12.1,4.6 Hz,1H),2.10(dt,J＝12.1,4.6 Hz,1H),1.72－1.57(m,2H),1.53(d,J＝6.5 Hz,3H).LCMS：對C27 H29 NO3 之分析計算值：415；實測值：416(M＋H)＋ ；(S,S)－異構物：1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.55－7.48(m,2H),7.45－7.39(m,2H),7.38－7.30(m,5H),7.25－7.13(m,4H),7.08－7.00(m,2H),5.88(q,J＝6.6 Hz,1H),4.12(s,1H),2.95－2.85(m,1H),2.68(dt,J＝11.1,2.5 Hz,1H),2.57－2.52(m,1H),2.42(dt,J＝11.1,2.5 Hz,1H),2.25(dt,J＝12.1,4.6 Hz,1H),2.12(dt,J＝12.1,4.6 Hz,1H),1.73(dd,J＝13.6,3.0 Hz,1H),1.64(dd,J＝13.6,3.0 Hz,1H),1.40(d,J＝6.6 Hz,3H).LCMS：對C27 H29 NO3 之分析計算值：415；實測值：416(M＋H)＋ .
下列酯類係以類似方式採用合成Cap －17中之步驟1製成。
關於測定中間物17b－17d之滯留時間之對掌性SFC條件條件1 管柱：Chiralpak AD－H管柱，4.6 X 250毫米，5微米溶劑：90% CO2－10%甲醇，具有0.1% DEA溫度：35℃壓力：150巴流率：2.0毫升/分鐘UV監測@ 220毫微米注射：1.0毫克/3毫升甲醇條件2 管柱：Chiralcel OD－H管柱，4.6 X 250毫米，5微米溶劑：90% CO2－10%甲醇，具有0.1% DEA溫度：35℃壓力：150巴流率：2.0毫升/分鐘UV監測@ 220毫微米注射：1.0毫克/毫升甲醇
Cap－17，步驟2 ；(R)－2－(4－羥基－4－苯基六氫吡啶－1－基)－2－苯基醋酸：於(R)－2－(4－羥基－4－苯基六氫吡啶－1－基)－2－苯基醋酸(S)－1－苯基乙酯(0.350克，0.84毫莫耳)在二氯甲烷(5毫升)中之溶液內，添加三氟醋酸(1毫升)，並將混合物於室溫下攪拌2小時。接著，於真空中移除揮發性物質，且使殘留物藉逆相預備HPLC純化(Primesphere C－18，20 x 100毫米；CH3 CN－H2 O－0.1% TFA)，而得標題化合物(為TFA鹽)，為白色固體(0.230克，88%)。LCMS：對C19 H21 NO3 之分析計算值：311；實測值：312(M＋H)＋ .
下列羧酸類係以類似方式製成：
關於測定Cap 17a－17d之滯留時間之LCMS條件條件1 管柱：Phenomenex－Luna 4.6 X 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝4分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA條件2 管柱：Waters－Sunfire 4.6 X 50毫米S5開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA條件3 管柱：Phenomenex 10 μ3.0 X 50毫米開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
步驟1；(R,S)－2－(4－吡啶基)－2－溴基醋酸乙酯：於4－吡啶基醋酸乙酯(1.00克，6.05毫莫耳)在無水THF(150毫升)中之溶液內，於0℃及氬氣下添加DBU(0.99毫升，6.66毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘，然後，使其冷卻至－78℃。於此混合物中添加CBr4 (2.21克，6.66毫莫耳)，並在－78℃下持續攪拌2小時。接著，以飽和水溶液NH4 Cl使反應混合物淬滅，並分離液相。將有機相洗滌(鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之黃色油藉急驟式層析立即純化(SiO2 /己烷－醋酸乙酯，1：1)，以提供標題化合物(1.40克，95%)，為稍微不安定黃色油。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.62(dd,J＝4.6,1.8 Hz,2H),7.45(dd,J＝4.6,1.8 Hz,2H),5.24(s,1H),4.21－4.29(m,2H),1.28(t,J＝7.1 Hz,3H).LCMS：對C9 H10 BrNO2 之分析計算值：242,244；實測值：243,245(M＋H)＋ .
步驟2；(R,S)－2－(4－吡啶基)－2－(N,N－二甲胺基)醋酸乙酯：於(R,S)－2－(4－吡啶基)－2－溴基醋酸乙酯(1.40克，8.48毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，於室溫下添加二甲胺(2M，在THF中，8.5毫升，17.0毫莫耳)。於反應完成後(當藉TLC判斷時)，在真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉急驟式層析純化(Biotage，40＋M SiO2 管柱；50%－100%醋酸乙酯－己烷)，以提供標題化合物(0.539克，31%)，為淡黃色油。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.58(d,J＝6.0 Hz,2H),7.36(d,J＝6.0 Hz,2H),4.17(m,2H),3.92(s,1H),2.27(s,6H),1.22(t,J＝7.0Hz).LCMS：對C11 H16 N2 O2 之分析計算值：208；實測值：209(M＋H)＋ .
步驟3；(R,S)－2－(4－吡啶基)－2－(N,N－二甲胺基)醋酸：在室溫下，於(R,S)－2－(4－吡啶基)－2－(N,N－二甲胺基)醋酸乙酯(0.200克，0.960毫莫耳)在THF－甲醇－H2 O之混合物(1：1：1，6毫升)中之溶液內，添加粉末狀LiOH(0.120克，4.99毫莫耳)。將溶液攪拌3小時，然後，使用1N HCl使其酸化至pH 6。以醋酸乙酯洗滌水相，接著，使其凍乾，而得標題化合物之二鹽酸鹽，為黃色固體(含有LiCl)。將產物以本身使用於後續步驟中。1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 8.49(d,J＝5.7 Hz,2H),7.34(d,J＝5.7 Hz,2H),3.56(s,1H),2.21(s,6H).
下列實例係以類似方式使用實例4中所述之方法製成；
步驟1；(R,S)－2－(喹啉－3－基)－2－(N,N－二甲胺基)－醋酸乙酯：將N,N－二甲胺基醋酸乙酯(0.462克，3.54毫莫耳)、K3 PO4 (1.90克，8.95毫莫耳)、Pd(t－Bu3 P)2 (0.090克，0.176毫莫耳)及甲苯(10毫升)之混合物以Ar氣泡之氣流脫氣15分鐘。然後，將反應混合物在100℃下加熱12小時，接著使其冷卻至室溫，並倒入H2 O中。將混合物以醋酸乙酯萃取(2x)，並將合併之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物首先藉逆相預備HPLC(Primesphere C－18，30 x 100毫米；CH3 CN－H2 O－5 mM NH4 OAc)，然後藉急驟式層析(SiO2 /己烷－醋酸乙酯1：1)純化，以提供標題化合物(0.128克，17%)，為橘色油。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 8.90(d,J＝2.0 Hz,1H),8.32(d,J＝2.0 Hz,1H),8.03－8.01(m,2H),7.77(ddd,J＝8.3,6.8,1.5 Hz,1H),7.62(ddd,J＝8.3,6.8,1.5 Hz,1H),4.35(s,1H),4.13(m,2H),2.22(s,6H),1.15(t,J＝7.0 Hz,3H).LCMS：對C15 H18 N2 O2 之分析計算值：258；實測值：259(M＋H)＋ .
步驟2；(R,S)－2－(喹啉－3－基)－2－(N,N－二甲胺基)醋酸：將(R,S)－2－(喹啉－3－基)－2－(N,N－二甲胺基)醋酸乙酯(0.122克，0.472毫莫耳)與6M HCl(3毫升)之混合物在100℃下加熱12小時。於真空中移除溶劑，以提供標題化合物之二鹽酸鹽(0.169克，>100%)，為淡黃色泡沫物。將未純化之物質使用於後續步驟中，無需進一步純化。LCMS：對C13 H14 N2 O2 之分析計算值：230；實測值：231(M＋H)＋ .
步驟1；(R)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)醋酸((S)－1－苯基乙基)酯與(S)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)醋酸((S)－1－苯基乙基)酯：於(RS)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)醋酸(2.60克，13.19毫莫耳)、DMAP(0.209克，1.71毫莫耳)及(S)－1－苯基乙醇(2.09克，17.15毫莫耳)在CH2 Cl2 (40毫升)中之混合物內，添加EDCI(3.29克，17.15毫莫耳)，並將混合物在室溫下攪拌12小時。然後，於真空中移除溶劑，並使殘留物以醋酸乙酯－H2 O進行分液處理。分離液層，將水層以醋酸乙酯逆萃取(2x)，並將合併之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0－50%乙醚－己烷)。接著，將所形成之純非對映異構混合物藉逆相預備HPLC分離(Primesphere C－18，30 x 100毫米；CH3 CN－H2 O－0.1% TFA)，首先以提供(R)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)醋酸(S)－1－苯乙酯(0.501克，13%)，然後為(S)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)－醋酸(S)－1－苯乙酯(0.727克，18%)，皆為其TFA鹽。(S,R)－異構物：1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.65－7.70(m,1H),7.55－7.60(ddd,J＝9.4,8.1,1.5 Hz,1H),7.36－7.41(m,2H),7.28－7.34(m,5H),6.04(q,J＝6.5 Hz,1H),5.60(s,1H),2.84(s,6H),1.43(d,J＝6.5 Hz,3H).LCMS：對C18 H20 FNO2 之分析計算值：301；實測值：302(M＋H)＋ ；(S,S)－異構物：1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.58－7.63(m,1H),7.18－7.31(m,6H),7.00(dd,J＝8.5,1.5 Hz,2H),6.02(q,J＝6.5 Hz,1H),5.60(s,1H),2.88(s,6H),1.54(d,J＝6.5 Hz,3H).LCMS：對C18 H20 FNO2 之分析計算值：301；實測值：302(M＋H)＋ .
步驟2；(R)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)醋酸：使(R)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)醋酸((S)－1－苯基乙基)酯TFA鹽(1.25克，3.01毫莫耳)與20% Pd(OH)2 /C(0.125克)在乙醇(30毫升)中之混合物，於室溫及大氣壓力(H2 氣瓶)下氫化4小時。然後，將溶液以Ar滌氣，經過矽藻土(Celite)過濾，及在真空中濃縮。此以提供標題化合物，為無色固體(0.503克，98%)。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.53－7.63(m,2H),7.33－7.38(m,2H),5.36(s,1H),2.86(s ,6H).LCMS：對C10 H12 FNO2 之分析計算值：197；實測值：198(M＋H)＋ .
S－異構物可以類似方式得自(S)－2－(二甲胺基)－2－(2－氟苯基)醋酸((S)－1－苯基乙基)酯TFA鹽。
使(R)－(2－氯苯基)甘胺酸(0.300克，1.62毫莫耳)、甲醛(35%水溶液，0.80毫升，3.23毫莫耳)及20% Pd(OH)2 /C(0.050克)之混合物，在室溫及大氣壓力(H2 氣瓶)下氫化4小時。然後，將溶液以Ar滌氣，經過矽藻土(Celite)過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相預備HPLC純化(Primesphere C－18，30 x 100毫米；CH3 CN－H2 O－0.1% TFA)，而得標題化合物(R)－2－(二甲胺基)－2－(2－氯苯基)醋酸之TFA鹽，為無色油(0.290克，55%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.59－7.65(m,2H),7.45－7.53(m,2H),5.40(s,1H),2.87(s,6H).LCMS：對C10 H12 ClNO2 之分析計算值：213,215；實測值：214,216(M＋H)＋ .
於(R)－(2－氯苯基)甘胺酸(1.00克，5.38毫莫耳)與NaOH(0.862克，21.6毫莫耳)在H2 O(5.5毫升)中冰冷溶液之內，逐滴添加氯甲酸甲酯(1.00毫升，13.5毫莫耳)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後，使其藉由添加濃HCl(2.5毫升)酸化。將混合物以醋酸乙酯萃取(2x)，並將合併之有機相洗滌(H2 O、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合物(R)－2－(甲氧羰基胺基)－2－(2－氯苯基)醋酸，為黃橘色泡沫物(1.31克，96%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.39－7.43(m,2H),7.29－7.31(m,2H),5.69(s,1H),3.65(s,3H).LCMS：對C10 H10 ClNO4 之分析計算值：243,245；實測值：244,246(M＋H)＋ .
於2－(2－(氯基甲基)苯基)醋酸(2.00克，10.8毫莫耳)在THF(20毫升)中之懸浮液內，添加嗎福啉(1.89克，21.7毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌3小時。然後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，並以H2 O萃取(2x)。使水相凍乾，並將殘留物藉矽膠層析純化(Biotage/0－10%甲醇－CH2 Cl2 )，而得標題化合物2－(2－(嗎福啉基甲基)苯基)醋酸，為無色固體(2.22克，87%)。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.37－7.44(m,3H),7.29－7.33(m,1H),4.24(s,2H),3.83(br s,4H),3.68(s,2H),3.14(br s,4H).LCMS：對C13 H17 NO3 之分析計算值：235；實測值：236(M＋H)＋ .
下列實例係以類似方式使用關於Cap－41所述之方法製成：
將HMDS(1.85毫升，8.77毫莫耳)添加至(R)－2－胺基－2－苯基醋酸對－甲苯磺酸鹽(2.83克，8.77毫莫耳)在CH2 Cl2 (10毫升)中之懸浮液內，並將混合物於室溫下攪拌30分鐘。以一份添加異氰酸甲酯(0.5克，8.77毫莫耳)，持續攪拌30分鐘。藉由添加H2 O(5毫升)使反應淬滅，並過濾所形成之沉澱物，以H2 O與正－己烷洗滌，及在真空下乾燥。將(R)－2－(3－甲基脲基)－2－苯基醋酸(1.5克；82%)回收，為白色固體，並將其使用無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 2.54(d,J＝4.88 Hz,3H)5.17(d,J＝7.93 Hz,1H)5.95(q,J＝4.48 Hz,1H)6.66(d,J＝7.93 Hz,1H)7.26－7.38(m,5H)12.67(s,1H).LCMS：對C10 H12 N2 O3 之分析計算值208.08實測值209.121(M＋H)＋ ；HPLC Phenomenex C－183.0 x 46毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝1.38分鐘，90%均一性指數。
所要之產物係根據關於Cap－45所述之方法製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.96(t,J＝7.17 Hz,3H)2.94－3.05(m,2H)5.17(d,J＝7.93 Hz,1H)6.05(t,J＝5.19 Hz,1H)6.60(d,J＝7.63 Hz,1H)7.26－7.38(m,5H)12.68(s,1H).LCMS：對C11 H14 N2 O3 之分析計算值222.10實測值209.121(M＋H)＋ .
HPLC XTERRA C－18 3.0 x 506毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝0.87分鐘，90%均一性指數。
步驟1；(R)－2－(3,3－二甲基脲基)－2－苯基醋酸第三－丁酯：於醋酸(R)－第三－丁基－2－胺基－2－苯酯(1.0克，4.10毫莫耳)與Hunig氏鹼(1.79毫升，10.25毫莫耳)在DMF(40毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加氯化二甲基胺甲醯(0.38毫升，4.18毫莫耳)，歷經10分鐘。在室溫下攪拌3小時後，使反應物在減壓下濃縮，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機層以H2 O、1N HCl水溶液及鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。以提供(R)－2－(3,3－二甲基脲基)－2－苯基醋酸第三－丁酯，為白色固體(0.86克；75%)，並使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.33(s,9H)2.82(s,6H)5.17(d,J＝7.63 Hz,1H)6.55(d,J＝7.32 Hz,1H)7.24－7.41(m,5H).LCMS：對C15 H22 N2 O3 之分析計算值278.16實測值279.23(M＋H)＋ ；HPLC Phenomenex Luna C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝2.26分鐘，97%均一性指數。
步驟2；(R)－2－(3,3－二甲基脲基)－2－苯基醋酸：於((R)－2－(3,3－二甲基脲基)－2－苯基醋酸第三－丁酯(0.86克，3.10毫莫耳)在CH2 Cl2 (250毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加TFA(15毫升)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌3小時。然後，使所要之化合物自具有EtOAC：己烷(5：20)之混合物之溶液沉澱析出，過濾，並在減壓下乾燥。將(R)－2－(3,3－二甲基脲基)－2－苯基醋酸單離，為白色固體(0.59克，86%)，並使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 2.82(s,6H)5.22(d,J＝7.32 Hz,1H)6.58(d,J＝7.32 Hz,1H)7.28(t,J＝7.17 Hz,1H)7.33(t,J＝7.32 Hz,2H)7.38－7.43(m,2H)12.65(s,1H).LCMS：對C11 H14 N2 O3 之分析計算值：222.24；實測值：223.21(M＋H)＋ .HPLC XTERRA C－183.0 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝0.75分鐘，93%均一性指數。
步驟1；(R)－2－(3－環戊基脲基)－2－苯基醋酸第三－丁酯：於(R)－2－胺基－2－苯基醋酸鹽酸鹽(1.0克，4.10毫莫耳)與Hunig氏鹼(1.0毫升，6.15毫莫耳)在DMF(15毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加異氰酸環戊酯(0.46毫升，4.10毫莫耳)，並歷經10分鐘。在室溫下攪拌3小時後，使反應物於減壓下濃縮，並使所形成之殘留物溶於醋酸乙酯中。將有機層以H2 O與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。以提供(R)－2－(3－環戊基脲基)－2－苯基醋酸第三－丁酯，為不透明油(1.32克；100%)，並使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,CD3 Cl－d)δ ppm 1.50－1.57(m,2H)1.58－1.66(m,2H)1.87－1.97(m,2H)3.89－3.98(m,1H)5.37(s,1H)7.26－7.38(m,5H).LCMS：對C18 H26 N2 O3 之分析計算值318.19實測值319.21(M＋H)＋ ；HPLC XTERRA C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝2.82分鐘，96%均一性指數。
步驟2；(R)－2－(3－環戊基脲基)－2－苯基醋酸：於(R)－2－(3－環戊基脲基)－2－苯基醋酸第三－丁酯(1.31克，4.10毫莫耳)在CH2 Cl2 (25毫升)中之經攪拌溶液內，逐滴添加TFA(4毫升)與三乙基矽烷(1.64毫升；10.3毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌6小時。在減壓下移除揮發性成份，且使粗產物在醋酸乙酯/戊烷中再結晶，而產生(R)－2－(3－環戊基脲基)－2－苯基醋酸，為白色固體(0.69克，64%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.17－1.35(m,2H)1.42－1.52(m,2H)1.53－1.64(m,2H)1.67－1.80(m,2H)3.75－3.89(m,1H)5.17(d,J＝7.93 Hz,1H)6.12(d,J＝7.32 Hz,1H)6.48(d,J＝7.93 Hz,1H)7.24－7.40(m,5H)12.73(s,1H).LCMS：對C14 H18 N2 O3 之分析計算值：262.31；實測值：263.15(M＋H)＋ .HPLC XTERRA C－183.0 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝1.24分鐘，100%均一性指數。
於2－(苄胺基)醋酸(2.0克，12.1毫莫耳)在甲酸(91毫升)中之經攪拌溶液內，添加甲醛(6.94毫升，93.2毫莫耳)。於70℃下五小時後，使反應混合物在減壓下濃縮至20毫升，且白色固體沉澱。於過濾後，收集母液，並進一步在減壓下濃縮，以提供粗產物。藉逆相預備HPLC純化(Xterra 30 X 100毫米，在220毫微米下偵測，流率35毫升/分鐘，0至35% B，歷經8分鐘；A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA)，以提供標題化合物2－(苄基(甲基)－胺基)醋酸，為其TFA鹽(723毫克，33%)，為無色蠟。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 2.75(s,3H)4.04(s,2H)4.34(s,2H)7.29－7.68(m,5H).LCMS：對C10 H13 NO2 之分析計算值：179.22；實測值：180.20(M＋H)＋ .
於3－甲基－2－(甲胺基)丁酸(0.50克，3.81毫莫耳)在水(30毫升)中之經攪拌溶液內，添加K2 CO3 (2.63克，19.1毫莫耳)與氯化苄(1.32克，11.4毫莫耳)。將反應混合物在環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物以醋酸乙酯(30毫升x 2)萃取，並於減壓下濃縮水層，以提供粗產物，使其藉逆相預備HPLC純化(Xterra 30 x 100毫米，在220毫微米下偵測，流率40毫升/分鐘，20至80% B，歷經6分鐘；A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA)，以提供2－(苄基(甲基)胺基)－3－甲基丁酸，TFA鹽(126毫克，19%)，為無色蠟。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.98(d,3H)1.07(d,3H)2.33－2.48(m,1H)2.54－2.78(m,3H)3.69(s,1H)4.24(s,2H)7.29－7.65(m,5H).LCMS：對C13 H19 NO2 之分析計算值：221.30；實測值：222.28(M＋H)＋ .
將Na2 CO3 (1.83克，17.2毫莫耳)添加至L－纈胺酸(3.9克，33.29毫莫耳)之NaOH(33毫升，1M/H2 O，33毫莫耳)溶液中，並使所形成之溶液以冰水浴冷卻。逐滴添加氯甲酸甲酯(2.8毫升，36.1毫莫耳)，歷經15分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境溫度攪拌3.25小時。將反應混合物以醚(50毫升，3x)洗滌，並使水相以冰水浴冷卻，及使用濃HCl酸化至1－2之pH區域，且以CH2 Cl2 (50毫升，3x)萃取。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得Cap －51，為白色固體(6克)。關於優勢旋轉異構物之1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,500 MHz)：12.54(s,1H),7.33(d,J＝8.6,1H),3.84(dd,J＝8.4,6.0,1H),3.54(s,3H),2.03(m,1H),0.87(m,6H).HRMS：對[M＋H]＋ C7 H14 NO4 之分析計算值：176.0923；實測值176.0922
Cap －52係根據關於合成Cap －51所述之程序自L－丙胺酸合成。為達特徵鑒定之目的，使一部份粗製物質藉由逆相HPLC純化(H2 O/MeOH/TFA)，而得Cap －52，為無色黏稠油。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,500 MHz)：12.49(br s,1H),7.43(d,J＝7.3,0.88H),7.09(表觀寬廣s,0.12H),3.97(m,1H),3.53(s,3H),1.25(d,J＝7.3,3H).
Cap －53至－64係根據關於合成Cap －51所述之程序製自適當起始物質，若具有時，則伴隨著所指出之修正。
於5分鐘內，將氯甲酸甲酯(0.65毫升，8.39毫莫耳)逐滴添加至Na2 CO3 (0.449克，4.23毫莫耳)、NaOH(8.2毫升，1M/H2 O，8.2毫莫耳)及(S)－3－羥基－2－(甲氧羰基胺基)－3－甲基丁酸(1.04克，7.81毫莫耳)之已冷卻(冰水)混合物中。將反應混合物攪拌45分鐘，然後移除冷卻浴，並持續再攪拌3.75小時。將反應混合物以CH2 Cl2 洗滌，並使水相以冰水浴冷卻，及以濃HCl酸化至pH區域為1－2。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物溶於MeOH/CH2 Cl2 (15毫升)之2：1混合物中，及過濾，且使濾液旋轉蒸發，而得Cap －65，為白色半黏稠泡沫物(1.236克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 6.94(d,J＝8.5,0.9H),6.53(br s,0.1H),3.89(d,J＝8.8,1H),2.94(s,3H),1.15(s,3H),1.13(s,3H).
Cap －66與－67係藉由採用關於合成Cap －65所述之程序，製自適當市購可得之起始物質。
1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.58(brs,1H),7.07(d,J＝8.3,0.13H),6.81(d,J＝8.8,0.67H),4.10－4.02(m,1.15H),3.91(dd,J＝9.1,3.5,0.85H),3.56(s,3H),1.09(d,J＝6.2,3H).[註：僅指出NH之優勢信號]
1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：12.51(br s,1H),7.25(d,J＝8.4,0.75H),7.12(br d,J＝0.4,0.05H),6.86(br s,0.08H),3.95－3.85(m,2H),3.54(s,3H),1.08(d,J＝6.3,3H).[註：僅指出NH之優勢信號]
將氯甲酸甲酯(0.38毫升，4.9毫莫耳)逐滴添加至1N NaOH(水溶液)(9.0毫升，9.0毫莫耳)、1M NaHCO3 (水溶液)(9.0毫升，9.0莫耳)、L－天門冬胺酸β－苄酯(1.0克，4.5毫莫耳)及二氧陸圜(9毫升)之混合物中。將反應混合物在環境條件下攪拌3小時，然後以醋酸乙酯(50毫升，3x)洗滌。使水層以12N HCl酸化至pH~1－2，並以醋酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得Cap －68，為淡黃色油(1.37克；質量係高於理論產量，並將產物使用無需進一步純化)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,500 MHz)：δ 12.88(br s,1H),7.55(d,J＝8.5,1H),7.40－7.32(m,5H),5.13(d,J＝12.8,1H),5.10(d,J＝12.9,1H),4.42－4.38(m,1H),3.55(s,3H),2.87(dd,J＝16.2,5.5,1H),2.71(dd,J＝16.2,8.3,1H).LC(條件2)：RT＝1.90分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C13 H16 NO6 之分析計算值：282.10；實測值282.12.
將NaCNBH3 (2.416克，36.5毫莫耳)以批次添加至丙胺酸(1.338克，15.0毫莫耳)之急冷(~15℃)水(17毫升)/MeOH(10毫升)溶液中。數分鐘後，逐滴添加乙醛(4.0毫升，71.3毫莫耳)，歷經4分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌6小時。添加另外之乙醛(4.0毫升)，並將反應物攪拌2小時。將濃HCl慢慢添加至反應混合物中，直到pH值達到~1.5為止，及將所形成之混合物在40℃下加熱1小時。於真空中移除大部份揮發性成份，並使殘留物以Dowex50WX8－100離子交換樹脂純化(將管柱以水洗滌，並使化合物以稀NH4 OH溶離，藉由混合18毫升NH4 OH與282毫升水製成)，而得Cap －69(2.0克)，為灰白色柔軟吸濕性固體。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 3.44(q,J＝7.1,1H),2.99－2.90(m,2H),2.89－2.80(m,2H),1.23(d,J＝7.1,3H),1.13(t,J＝7.3,6H).
Cap －70至－74係根據關於合成Cap －69所述之程序，藉由採用適當起始物質製成。
Cap－75步驟a 將NaBH3 CN(1.6克，25.5毫莫耳)添加至H－D－Ser－OBzl HCl(2.0克，8.6毫莫耳)之已冷卻(冰/水浴)水(25毫升)/甲醇(15毫升)溶液中。逐滴添加乙醛(1.5毫升，12.5毫莫耳)，歷經5分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌2小時。以12N HCl小心地使反應淬滅，及在真空中濃縮。使殘留物溶於水中，並以逆相HPLC純化(MeOH/H2 O/TFA)，而得(R)－2－(二乙胺基)－3－羥基丙酸苄酯之TFA鹽，為無色黏稠油(1.9克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,500 MHz)：δ 9.73(br s,1H),7.52－7.36(m,5H),5.32(d,J＝12.2,1H),5.27(d,J＝12.5,1H),4.54－4.32(m,1H),4.05－3.97(m,2H),3.43－3.21(m,4H),1.23(t,J＝7.2,6H).LC/MS(條件2)：RT＝1.38分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C14 H22 NO3之分析計算值：252.16；實測值252.19.
Cap－75 將NaH(0.0727克，1.82毫莫耳，60%)添加至上文所製成TFA鹽(R)－2－(二乙胺基)－3－羥基丙酸苄酯(0.3019克，0.8264毫莫耳)之已冷卻(冰水)THF(3.0毫升)溶液中，並將混合物攪拌15分鐘。添加碘化甲烷(56微升，0.90毫莫耳)，並持續攪拌18小時，同時使浴液解凍至環境條件。以水使反應淬滅’並裝填至MeOH預調理之MCX(6克)藥筒上，及以甲醇洗滌，接著使化合物以2N NH3 /甲醇溶離。在真空中移除揮發性成份，而得被(R)－2－(二乙胺基)－3－羥基丙酸污染之Cap－75，為黃色半固體(100毫克)。產物係以本身使用，無需進一步純化。
將NaCNBH3 (1.60克，24.2毫莫耳)以批次添加至(S)－4－胺基－2－(第三－丁氧羧基胺基)丁酸(2.17克，9.94毫莫耳)之急冷(~15℃)水/MeOH(各12毫升)溶液中。數分鐘後，逐滴添加乙醛(2.7毫升，48.1毫莫耳)，歷經2分鐘，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌3.5小時。添加另外之乙醛(2.7毫升，48.1毫莫耳)，並將反應物攪拌20.5小時。於真空中移除大部份MeOH成份，且將其餘混合物以濃HCl處理，直到其pH達到~1.0為止，然後在40℃下加熱2小時。於真空中移除揮發性成份，並將殘留物以4M HCl/二氧陸圜(20毫升)處理，及在環境條件下攪拌7.5小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物以Dowex50WX8－100離子交換樹脂純化(將管柱以水洗滌，並使化合物以稀NH4 OH溶離，製自18毫升NH4 OH與282毫升水)，而得中間物(S)－2－胺基－4－(二乙胺基)丁酸，為灰白色固體(1.73克)。
於11分鐘內，將氯甲酸甲酯(0.36毫升，4.65毫莫耳)逐滴添加至Na2 CO3 (0.243克，2.29毫莫耳)、NaOH(4.6毫升，1M/H2 O，4.6毫莫耳)及上文產物(802.4毫克)之已冷卻(冰水)混合物中。將反應混合物攪拌55分鐘，然後移除冷卻浴，並持續再攪拌5.25小時。將反應混合物以等體積水稀釋，並以CH2 Cl2 (30毫升，2x)洗滌，及使水相以冰水浴冷卻，且使用濃HCl酸化至pH區域為2。接著，於真空中移除揮發性成份，並使粗製物質以MCX樹脂(6.0克；以水洗滌管柱，並使試樣以2.0M NH3 /MeOH溶離)自由鹼化，而得不純Cap －76，為灰白色固體(704毫克)。1 H NMR(MeOH－d4 ,δ＝3.29 ppm,400 MHz)：δ 3.99(dd,J＝7.5,4.7,1H),3.62(s,3H),3.25－3.06(m,6H),2.18－2.09(m,1H),2.04－1.96(m,1H),1.28(t,J＝7.3,6H).LC/MS：對[M＋H]＋ C10 H21 N2 O4 之分析計算值：233.15；實測值233.24.
Cap －77之合成係根據關於Cap －7所述之程序，利用7－氮雙環并[2.2.1]庚烷供SN2 置換步驟用，且藉由達成中間物2－(7－氮雙環并[2.2.1]庚－7－基)－2－苯基醋酸苄酯之對掌異構物分離，使用下述條件進行：使中間物(303.7毫克)溶於乙醇中，並將所形成之溶液注射於對掌性HPLC管柱(Chiracel AD－H管柱，30 x 250毫米，5微米)上，在70毫升/分鐘及35℃之溫度下，以90% CO2 －10% EtOH溶離，以提供124.5毫克對掌異構物－1與133.8毫克對掌異構物－2。此等苄酯類係根據Cap －7之製備進行氫解，以提供Cap －77：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 7.55(m,2H),7.38－7.30(m,3H),4.16(s,1H),3.54(表觀寬廣s,2H),2.08－1.88(m,4H),1.57－1.46(m,4H).LC(條件1)：RT＝0.67分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C14 H18 BrNO2 之分析計算值：232.13；實測值232.18.HRMS：對[M＋H]＋ C14 H18 BrNO2 之分析計算值：232.1338；實測值232.1340.
將NaCNBH3 (0.5828克，9.27毫莫耳)添加至(R)－2－(乙胺基)－2－苯基醋酸(在合成Cap －3中之中間物；0.9923毫克，4.60毫莫耳)與(1－乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(1.640克，9.40毫莫耳)之HCl鹽在MeOH(10毫升)中之混合物內，並將半不均勻混合物在50℃下，以油浴加熱20小時。添加更多(1－乙氧基環丙氧基)三甲基矽烷(150毫克，0.86毫莫耳)與NaCNBH3 (52毫克，0.827毫莫耳)，並將反應混合物再加熱3.5小時。然後，使其冷卻至環境溫度，並以濃HCl酸化至~pH區域為2，及過濾混合物，且使濾液旋轉蒸發。使所形成之粗製物質溶於i－PrOH(6毫升)中，並加熱以達成溶解，及濾出未經溶解之部份，且在真空中濃縮濾液。使約1/3所形成之粗製物質以逆相HPLC純化(H2 O/MeOH/TFA)，而得Cap －78之TFA鹽，為無色黏稠油(353毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz；於D2 O交換後)：δ 7.56－7.49(m,5H),5.35(s,1H),3.35(m,1H),3.06(表觀寬廣s,1H),2.66(m,1H),1.26(t,J＝7.3,3H),0.92(m,1H),0.83－0.44(m,3H).LC(條件1)：RT＝0.64分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C13 H18 NO2 之分析計算值：220.13；實測值220.21.HRMS：對[M＋H]＋ C13 H18 NO2 之分析計算值：220.1338；實測值220.1343.
使臭氧起泡經過已冷卻(－78℃)之CH2 Cl2 (5.0毫升)溶液Cap －55(369毫克，2.13毫莫耳)，歷經約50分鐘，直到反應混合物達到淺藍色為止。添加Me2 S(吸量管10滴)，並將反應混合物攪拌35分鐘。以－10℃浴液置換－78℃浴液，並持續再攪拌30分鐘，然後於真空中移除揮發性成份，而得無色黏稠油。
將NaBH3 CN(149毫克，2.25毫莫耳)添加至上述粗製物質與嗎福啉(500微升，5.72毫莫耳)之MeOH(5.0毫升)溶液中，並將混合物在環境條件下攪拌4小時。使其冷卻至冰水溫度，並以濃HCl處理，以使其pH來到~2.0，然後攪拌2.5小時。於真空中移除揮發性成份，並將殘留物以MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0 N NH3 /MeOH溶離)與逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)之組合純化，而得含有未知量嗎福啉之Cap －79。
為消耗嗎福啉污染物，使上述物質溶於CH2 Cl2 (1.5毫升)中，並以Et3 N(0.27毫升，1.94毫莫耳)處理，接著以醋酸酐(0.10毫升，1.06毫莫耳)，並於環境條件下攪拌18小時。添加THF(1.0毫升)與H2 O(0.5毫升)，並持續攪拌1.5小時。於真空中移除揮發性成份，並使所形成之殘留物通過MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0 N NH3 /MeOH溶離)，而得不純Cap －79，為褐色黏稠油，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。
於15分鐘內，將SOCl2 (6.60毫升，90.5毫莫耳)逐滴添加至(S)－3－胺基－4－(苄氧基)－4－酮基丁酸(10.04克，44.98毫莫耳)與MeOH(300毫升)之已冷卻(冰水)混合物中，移除冷卻浴，並將反應混合物在環境條件下攪拌29小時。於真空中移除大部份揮發性成份，且使殘留物於EtOAc(150毫升)與飽和NaHCO3 溶液之間小心地作分液處理。以EtOAc(150毫升，2x)萃取水相，及使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得(S)－2－胺基琥珀酸1－苄基4－甲酯，為無色油(9.706克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 7.40－7.32(m,5H),5.11(s,2H),3.72(表觀t,J＝6.6,1H),3.55(s,3H),2.68(dd,J＝15.9,6.3,1H),2.58(dd,J＝15.9,6.8,1H),1.96(s,2H).LC(條件1)：RT＝0.90分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H16 NO4 之分析計算值：238.11；實測值238.22.
於1分鐘內，將Pb(NO3 )2 (6.06克，18.3毫莫耳)添加至(S)－2－胺基琥珀酸1－苄基4－甲酯(4.50克，19.0毫莫耳)、9－溴基－9－苯基－9H－茀(6.44克，20.0毫莫耳)及Et3 N(3.0毫升，21.5毫莫耳)之CH2 Cl2 (80毫升)溶液中，並將不均勻混合物在環境條件下攪拌48小時。過濾混合物，且將濾液以MgSO4 處理，及再一次過濾，並使最後濾液濃縮。使所形成之粗製物質接受Biotage純化(350克矽膠，CH2 Cl2 溶離)，而得(S)－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)琥珀酸1－苄基4－甲酯，為高度黏稠無色油(7.93克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 7.82(m,2H),7.39－7.13(m,16H),4.71(d,J＝12.4,1H),4.51(d,J＝12.6,1H),3.78(d,J＝9.1,NH),3.50(s,3H),2.99(m,1H),2.50－2.41(m,2H,與溶劑部份重疊).LC(條件1)：RT＝2.16分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C31 H28 NO4 之分析計算值：478.20；實測值478.19.
於10分鐘內，將LiHMDS(9.2毫升1.0M/THF，9.2毫莫耳)逐滴添加至(S)－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)琥珀酸1－苄基4－甲酯(3.907克，8.18毫莫耳)之已冷卻(－78℃)THF(50毫升)溶液中，並攪拌~1小時。在8分鐘內，將MeI(0.57毫升，9.2毫莫耳)逐滴添加至混合物中，並持續攪拌16.5小時，同時使冷卻浴解凍至室溫。以飽和NH4 Cl溶液(5毫升)使反應淬滅後，於真空中移除大部份有機成份，並使殘留物於CH2 Cl2 (100毫升)與水(40毫升)之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，且使所形成之粗製物質以Biotage(350克矽膠；25% EtOAc/己烷)純化，而得3.65克3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)琥珀酸1－苄基4－甲酯之2S/3S與2S/3R非對映異構混合物，~1.0：0.65比例(1 H NMR)。此時，優勢異構物之立體化學並未測定，並使混合物接受下一步驟，而無需分離。部份1 H NMR數據(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：主要非對映異構物δ 4.39(d,J＝12.3,CH2 之1H),3.33(s,3H,與H2 O信號重疊),3.50(d,J＝10.9,NH),1.13(d,J＝7.1,3H)；較少非對映異構物δ 4.27(d,J＝12.3,1HofCH2 ),3.76(d,J＝10.9,NH),3.64(s,3H),0.77(d,J＝7.0,3H).LC(條件1)：RT＝2.19分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C32 H30 NO4 之分析計算值：492.22；實測值492.15.
在10分鐘內，將氫化二異丁基鋁(20.57毫升，1.0M，在己烷中，20.57毫莫耳)逐滴添加至上述製備之(2S)－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)琥珀酸1－苄基4－甲酯(3.37克，6.86毫莫耳)之已冷卻(－78℃)THF(120毫升)溶液中，並於－78℃下攪拌20小時。將反應混合物自冷卻浴移離，且迅速倒入~1M H3 PO4 /H2 O(250毫升)中，並攪拌，且以醚(100毫升，2x)萃取混合物。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。製備粗製物質之矽膠網目物質，並接受層析(25% EtOAc/己烷；重力溶離)，而得被苄醇污染之1.1克(2S,3S)－4－羥基－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯，為無色黏稠油，與含有(2S,3R)立體異構物之(2S,3R)－4－羥基－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯，為不純物。使後述試樣再接受相同管柱層析純化條件，而得750毫克純化物質，為白色泡沫物。[註：(2S,3S)異構物係於上述條件下，在(2S,3R)異構物之前溶離]。(2S,3S)異構物：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：7.81(m,2H),7.39－7.08(m,16H),4.67(d,J＝12.3,1H),4.43(d,J＝12.4,1H),4.21(表觀t,J＝5.2,OH),3.22(d,J＝10.1,NH),3.17(m,1H),3.08(m,1H),~2.5(m,1H,與溶劑信號重疊),1.58(m,1H),0.88(d,J＝6.8,3H).LC(條件1)：RT＝2.00分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C31 H30 NO3 之分析計算值：464.45；實測值464.22.(2S,3R)異構物：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：7.81(d,J＝7.5,2H),7.39－7.10(m,16H),4.63(d,J＝12.1,1H),4.50(表觀t,J＝4.9,1H),4.32(d,J＝12.1,1H),3.59－3.53(m,2H),3.23(m,1H),2.44(dd,J＝9.0,8.3,1H),1.70(m,1H),0.57(d,J＝6.8,3H).LC(條件1)：RT＝1.92分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C31 H30 NO3 之分析計算值：464.45；實測值464.52.
DIBAL－還原產物之相對立體化學指定，係以NOE研究為基礎施行，在藉由採用下列擬案製自各異構物之內酯衍生物上進行：將LiHMDS(50微升1.0M/THF，0.05毫莫耳)添加至(2S,3S)－4－羥基－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯(62.7毫克，0.135毫莫耳)之已冷卻(冰水)THF(2.0毫升)溶液中，並將反應混合物在類似溫度下攪拌~2小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物在CH2 Cl2 (30毫升)、水(20毫升)及飽和水溶液NH4 Cl溶液(1毫升)之間進行分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及於真空中濃縮，並使所形成之粗製物質接受Biotage純化(40克矽膠；10－15% EtOAc/己烷)，而得(3S,4S)－4－甲基－3－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)二氫呋喃－2(3H)－酮，為固體之無色薄膜(28.1毫克)。(2S,3R)－4－羥基－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯係以類似方式精巧地製成(3S,4R)－4－甲基－3－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)二氫呋喃－2(3H)－酮。(3S,4S)－內酯異構物：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz),7.83(d,J＝7.5,2H),7.46－7.17(m,11H),4.14(表觀t,J＝8.3,1H),3.60(d,J＝5.8,NH),3.45(表觀t,J＝9.2,1H),~2.47(m,1H,與溶劑信號部份重疊),2.16(m,1H),0.27(d,J＝6.6,3H).LC(條件1)：RT＝1.98分鐘；LC/MS：對[M＋Na]＋ C24 H21 NNaO2 之分析計算值：378.15；實測值378.42.(3S,4R)－內酯異構物：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz),7.89(d,J＝7.6,1H),7.85(d,J＝7.3,1H),7.46－7.20(m,11H),3.95(dd,J＝9.1,4.8,1H),3.76(d,J＝8.8,1H),2.96(d,J＝3.0,NH),2.92(dd,J＝6.8,3,NCH),1.55(m,1H),0.97(d,J＝7.0,3H).LC(條件1)：RT＝2.03分鐘；LC/MS：對[M＋Na]＋ C24 H21 NNaO2 之分析計算值：378.15；實測值378.49.
將TBDMS－Cl(48毫克，0.312毫莫耳)，接著為咪唑(28.8毫克，0.423毫莫耳)添加至(2S,3S)－4－羥基－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯(119.5毫克，0.258毫莫耳)之CH2 Cl2 (3毫升)溶液中，並將混合物於環境條件下攪拌14.25小時。然後，將反應混合物以CH2 Cl2 (30毫升)稀釋，並以水(15毫升)洗滌，及使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，且在真空中濃縮。使所形成之粗製物質以Biotage(40克矽膠；5% EtOAc/己烷)純化，而得(2S,3S)－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯，被TBDMS為基礎之不純物污染，為無色黏稠油(124.4毫克)。(2S,3R)－4－羥基－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯係以類似方式精巧地製成(2S,3R)－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯。(2S,3S)－矽烷基醚異構物：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz),7.82(d,J＝4.1,1H),7.80(d,J＝4.0,1H),7.38－7.07(m,16H),4.70(d,J＝12.4,1H),4.42(d,J＝12.3,1H),3.28－3.19(m,3H),2.56(dd,J＝10.1,5.5,1H),1.61(m,1H),0.90(d,J＝6.8,3H),0.70(s,9H),－0.13(s,3H),－0.16(s,3H).LC(條件1，其中操作時間係延長至4分鐘)：RT＝3.26分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C37 H44 NO3 Si之分析計算值：578.31；實測值578.40.(2S,3R)－矽烷基醚異構物：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz),7.82(d,J＝3.0,1H),7.80(d,J＝3.1,1H),7.39－7.10(m,16H),4.66(d,J＝12.4,1H),4.39(d,J＝12.4,1H),3.61(dd,J＝9.9,5.6,1H),3.45(d,J＝9.5,1H),3.41(dd,J＝10,6.2,1H),2.55(dd,J＝9.5,7.3,1H),1.74(m,1H),0.77(s,9H),0.61(d,J＝7.1,3H),－0.06(s,3H),－0.08(s,3H).
將氫氣瓶連接至(2S,3S)－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯(836毫克，1.447毫莫耳)與10% Pd/C(213毫克)在EtOAc(16毫升)中之混合物，並將混合物於室溫下攪拌~21小時，其中氣瓶係按需要以H2 再充填。將反應混合物以CH2 Cl2 稀釋，且經過矽藻土墊(Celite－545)過濾，並以EtOAc(200毫升)、EtOAc/MeOH(1：1混合物，200毫升)及MeOH(750毫升)洗滌墊片。濃縮合併之有機相，且矽膠網目物質係製自所形成之粗製物質，並接受急驟式層析(EtOAc/i－PrOH/H2 O之8：2：1混合物)，而得(2S,3S)－2－胺基－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基丁酸，為白色絨毛狀固體(325毫克)。(2S,3R)－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基－2－(9－苯基－9H－茀－9－基胺基)丁酸苄酯係以類似方式精巧地製成(2S,3R)－2－胺基－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基丁酸。(2S,3S)－胺基酸異構物：1 H NMR(甲醇－d4 ,δ＝3.29 ppm,400 MHz),3.76(dd,J＝10.5,5.2,1H),3.73(d,J＝3.0,1H),3.67(dd,J＝10.5,7.0,1H),2.37(m,1H),0.97(d,J＝7.0,3H),0.92(s,9H),0.10(s,6H).LC/MS：對[M＋H]＋ C11 H26 NO3 Si之分析計算值：248.17；實測值248.44.(2S,3R)－胺基酸異構物：1 H NMR(甲醇－d4 ,δ＝3.29 ppm,400 MHz),3.76－3.75(m,2H),3.60(d,J＝4.1,1H),2.16(m,1H),1.06(d,J＝7.3,3H),0.91(s,9H),0.09(s,6H).對[M＋H]＋ C11 H26 NO3 Si之分析計算值：248.17；實測值248.44.
將水(1毫升)與NaOH(0.18毫升1.0M/H2 O，0.18毫莫耳)添加至(2S,3S)－2－胺基－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基丁酸(41.9毫克，0.169毫莫耳)與Na2 CO3 (11.9毫克，0.112毫莫耳)之混合物中，並音振約1分鐘，以達成反應物之溶解。然後，使混合物以冰水浴冷卻，添加氯甲酸甲酯(0.02毫升，0.259毫莫耳)，歷經30秒，並在類似溫度下持續激烈攪拌40分鐘，接著於環境溫度下2.7小時。將反應混合物以水(5毫升)稀釋，以冰水浴冷卻，及以1.0N HCl水溶液(~0.23毫升)逐滴處理。將混合物以水(10毫升)進一步稀釋，並以CH2 Cl2 (15毫升，2x)萃取。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得Cap－80a，為灰白色固體。(2S,3R)－2－胺基－4－(第三－丁基二甲基矽烷基氧基)－3－甲基丁酸係以類似方式精巧地製成Cap－80b。Cap－80a：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz),12.57(br s,1H),7.64(d,J＝8.3,0.3H),7.19(d,J＝8.8,0.7H),4.44(dd,J＝8.1,4.6,0.3H),4.23(dd,J＝8.7,4.4,0.7H),3.56/3.53(兩個單峰,3H),3.48－3.40(m,2H),2.22－2.10(m,1H),0.85(s,9H),~0.84(d,0.9H,與t－Bu信號重疊),0.79(d,J＝7,2.1H),0.02/0.01/0.00(三個重疊單峰,6H).LC/MS：對[M＋Na]＋ C13 H27 NNaO5 Si之分析計算值：328.16；實測值328.46.Cap－80b：1 H NMR (CDCl3 ,δ＝7.24 ppm,400 MHz),6.00(br d,J＝6.8,1H),4.36(dd,J＝7.1,3.1,1H),3.87(dd,J＝10.5,3.0,1H),3.67(s,3H),3.58(dd,J＝10.6,4.8,1H),2.35(m,1H),1.03(d,J＝7.1,3H),0.90(s,9H),0.08(s,6H).LC/MS：對[M＋Na]＋ C13 H27 NNaO5 Si之分析計算值：328.16；實測值328.53.利用粗產物，無需進一步純化。
根據藉由Falb等人,合成通信期刊(Synthetic Communications) 1993,23 ,2839所述之擬案製成。
Cap－82至Cap－85 Cap －82至Cap －85係根據關於Cap －51所述之程序自適當起始物質合成。試樣顯示如其對掌異構物(意即個別Cap －4、Cap －13、Cap －51及Cap －52)類似光譜分佈形態
於O－甲基－L－蘇胺酸(3.0克，22.55毫莫耳)、NaOH(0.902克，22.55毫莫耳)在H2 O(15毫升)中之混合物內，在0℃下，逐滴添加ClCO2 Me(1.74毫升，22.55毫莫耳)。將混合物攪拌12小時，並使用1N HCl酸化至pH 1。以EtOAc(2 x 250毫升)與CH2 Cl2 中之10% MeOH(250毫升)萃取水相，並使合併之有機相在真空中濃縮，而得無色油(4.18克，97%)，其係具有足夠純度供使用於後續步驟中。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.19(s,1H),3.92－3.97(m,1H),3.66(s,3H),1.17(d,J＝7.7 Hz,3H).LCMS：對C7 H13 NO5 之分析計算值：191；實測值：190(M－H)－ .
於L－高絲胺酸(2.0克，9.79毫莫耳)、Na2 CO3 (2.08克，19.59毫莫耳)在H2 O(15毫升)中之混合物內，在0℃下，逐滴添加ClCO2 Me(0.76毫升，9.79毫莫耳)。將混合物攪拌48小時，並使用1N HCl酸化至pH 1。以EtOAc(2 x 250毫升)萃取水相，並使合併之有機相於真空中濃縮，而得無色固體(0.719克，28%)，其係具有足夠純度供使用於後續步驟中。1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )δ 4.23(dd,J＝4.5,9.1 Hz,1H),3.66(s,3H),3.43－3.49(m,2H),2.08－2.14(m,1H),1.82－1.89(m,1H).LCMS：對C7 H13 NO5 之分析計算值：191；實測值：192(M＋H)＋ .
將L－纈胺酸(1.0克，8.54毫莫耳)、3－溴基吡啶(1.8毫升，18.7毫莫耳)、K2 CO3 (2.45克，17.7毫莫耳)及CuI(169毫克，0.887毫莫耳)在DMSO(10毫升)中之混合物於100℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入H2 O(約150毫升)中，並以EtOAc洗滌(x2)。將有機層以少量H2 O萃取，且使合併之水相以6N HCl酸化至約pH 2。體積係降至約三分之一，及添加20克陽離子交換樹脂(Strata)。使漿液靜置20分鐘，並裝填至陽離子交換樹脂(Strata)之墊片(約25克)上。將墊片以H2 O(200毫升)、MeOH(200毫升)，然後以NH3 (3M，在MeOH中，2 x 200毫升)洗滌。在真空中濃縮適當溶離份，並使殘留物(約1.1克)溶於H2 O中，冷凍，及凍乾。獲得標題化合物，為泡沫物(1.02克，62%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 8.00(s,br,1H),7.68－7.71(m,1H),7.01(s,br,1H),6.88(d,J＝7.5 Hz,1H),5.75(s,br,1H),3.54(s,1H),2.04－2.06(m,1H),0.95(d,J＝6.0 Hz,3H),0.91(d,J＝6.6 Hz,3H).LCMS：對C10 H14 N2 O2 之分析計算值：194；實測值：195(M＋H)＋ .
將L－纈胺酸(1.0克，8.54毫莫耳)、5－溴基嘧啶(4.03克，17.0毫莫耳)、K2 CO3 (2.40克，17.4毫莫耳)及CuI(179毫克，0.94毫莫耳)在DMSO(10毫升)中之混合物於100℃下加熱12小時。使反應混合物冷卻至室溫，倒入H2 O(約150毫升)中，並以EtOAc洗滌(x2)。將有機層以少量H2 O萃取，且使合併之水相以6N HCl酸化至約pH 2。體積係降至約三分之一，及添加20克陽離子交換樹脂(Strata)。使漿液靜置20分鐘，並裝填至陽離子交換樹脂(Strata)之墊片(約25克)上。將墊片以H2 O(200毫升)、MeOH(200毫升)，然後以NH3 (3M，在MeOH中，2 x 200毫升)洗滌。在真空中濃縮適當餾份，並使殘留物(約1.1克)溶於H2 O中，冷凍，及凍乾。獲得標題化合物，為泡沫物(1.02克，62%)。1 H NMR(400 MHz,CD3 OD)顯示混合物包含纈胺酸，且純度不能估計。將此物質以本身使用於後續反應中。LCMS：對C9 H13 N3 O2 之分析計算值：195；實測值：196(M＋H)＋ .
Cap －90係根據關於製備Cap －1所述之方法製成。將粗製物質以本身使用於後續步驟中。LCMS：對C11 H15 NO2 之分析計算值：193；實測值：192(M－H)－ .
下列端基係根據實例51之方法製成：
Cap－117至Cap－123 關於端基Cap －117至Cap －123之製備，Boc胺基酸為市購可得，且係經由以CH2 Cl2 中之25% TFA處理而去除保護，當藉LCMS判斷完成反應後，在真空中移除溶劑，及根據關於Cap －51之程序，使胺基酸之相應TFA鹽以氯甲酸甲酯進行胺甲醯基化。
Cap －124.(4S,5R)－5－甲基－2－酮基唑啶－4－羧酸之製備
根據關於Cap －51之程序，使L－蘇胺酸第三－丁酯之鹽酸鹽胺甲醯基化。使粗製反應混合物以1N HCl酸化至pH~1，並以EtOAc(2 x 50毫升)萃取混合物。在真空中濃縮合併之有機相，而得無色物，其係在靜置時固化。於真空中濃縮水層，且將所形成之產物與無機鹽之混合物以EtOAc－CH2 Cl2 －MeOH(1：1：0.1)研製，然後在真空中濃縮有機相，而得無色油，藉LCMS顯示其係為所要之產物。合併兩者之收取產物，而得0.52克固體。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 4.60(m,1H),4.04(d,J＝5.0 Hz,1H),1.49(d,J＝6.3 Hz,3H).LCMS：對C5 H7 NO4 之分析計算值：145；實測值：146(M＋H)＋ .
Cap －125.(S)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－4－(二甲胺基)丁酸之製備
Cap －125係根據關於製備Cap －1之程序製成。將此粗產物以本身使用於後續反應中。LCMS：對C11 H22 N2 O4 之分析計算值：246；實測值：247(M＋H)＋ .
(S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－(1－甲基－1H－咪唑－2－基)丙酸(Cap －126)之製備
此程序為用以製備Cap －51之修正。於(S)－2－胺基－3－(1－甲基－1H－咪唑－2－基)丙酸(0.80克，4.70毫莫耳)在THF(10毫升)與H2 O(10毫升)中之懸浮液內，在0℃下，添加NaHCO3 (0.88克，10.5毫莫耳)。將所形成之混合物以ClCO2 Me(0.40毫升，5.20毫莫耳)處理，並將混合物在0℃下攪拌。在攪拌約2小時後，LCMS未顯示起始物質殘留。使反應物以6N HCl酸化至pH 2。
在真空中移除溶劑，並使殘留物懸浮於20毫升CH2 Cl2 中之20% MeOH內。過濾混合物，及濃縮，而得淡黃色泡沫物(1.21克)。LCMS與1 H NMR顯示此物質係為甲酯與所要產物之9：1混合物。使此物質溶於THF(10毫升)與H2 O(10毫升)中，冷卻至0℃，並添加LiOH(249.1毫克，10.4毫莫耳)。於攪拌約1小時後，LCMS未顯示酯殘留。因此，使混合物以6N HCl酸化，並在真空中移除溶劑。LCMS與1 H NMR確認該酯不存在。獲得標題化合物，為其被無機鹽污染之HCl鹽(1.91克，>100%)。將化合物以本身使用於後續步驟中，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.84,(s,1H),7.35(s,1H),4.52(dd,J＝5.0,9.1 Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(dd,J＝4.5,15.6 Hz,1H,被溶劑部份遮蔽),3.12(dd,J＝9.0,15.6 Hz,1H).LCMS：對C17 H15 NO2 之分析計算值：392；實測值：393(M＋H)＋ .
(S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－(1－甲基－1H－咪唑－4－基)丙酸(Cap－127)之製備
Cap －127係根據上述關於Cap －126之方法，自(S)－2－胺基－3－(1－甲基－1H－咪唑－4－基)丙酸(1.11克，6.56毫莫耳)、NaHCO3 (1.21克，14.4毫莫耳)及ClCO2 Me(0.56毫升，7.28毫莫耳)開始而製成。獲得標題化合物，為其被無機鹽污染之HCl鹽(1.79克，>100%)。LCMS與1 H NMR顯示約5%甲酯存在。將粗製混合物以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 8.90(s,1H),7.35(s,1H),4.48(dd,J＝5.0,8.6 Hz,1H),3.89(s,3H),3.62(s,3H),3.35(m,1H),3.08(m,1H).LCMS：對C17 H15 NO2 之分析計算值：392；實測值：393(M＋H)＋ .
(S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－(1H－1,2,3－三唑－4－基)丙酸(Cap －128)之製備
步驟1. (S)－2－(第三－丁氧羰基胺基)戊－4－炔酸苄酯(cj－27b)之製備
於cj－27a(1.01克，4.74毫莫耳)、DMAP(58毫克，0.475毫莫耳)及iPr2 NEt(1.7毫升，9.8毫莫耳)在CH2 Cl2 (100毫升)中之溶液內，在0℃下添加Cbz－Cl(0.68毫升，4.83毫莫耳)。將溶液於0℃下攪拌4小時，洗滌(1N KHSO4 、鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。將殘留物藉急驟式管柱層析純化(TLC 6：1己烷：EtOAc)，而得標題化合物(1.30克，91%)，為無色油。1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.35(s,5H),5.35(d,br,J＝8.1 Hz,1H),5.23(d,J＝12.2 Hz,1H),5.17(d,J＝12.2 Hz,1H),4.48－4.53(m,1H),2.68－2.81(m,2H),2.00(t,J＝2.5 Hz,1H),1.44(s,9H).LCMS：對C17 H21 NO4 之分析計算值：303；實測值：304(M＋H)＋ .
步驟2. (S)－3－(1－苄基－1H－1,2,3－三唑－4－基)－2－(第三－丁氧羰基胺基)丙酸苄酯(cj－28)之製備
於(S)－2－(第三－丁氧羰基胺基)戊－4－炔酸苄酯(0.50克，1.65毫莫耳)、抗壞血酸鈉(0.036克，0.18毫莫耳)、CuSO4 －5H2 O(0.022克，0.09毫莫耳)及NaN3 (0.13克，2.1毫莫耳)在DMF－H2 O(5毫升，4：1)中之混合物內，於室溫下添加BnBr(0.24毫升，2.02毫莫耳)，並使混合物溫熱至65℃。5小時後，LCMS顯示低轉化率。添加另一份NaN3 (100毫克)，並持續加熱12小時。將反應物倒入EtOAc與H2 O中，並振盪。分離液層，且以EtOAc萃取3x水層，及將合併之有機相(H2 O x 3，鹽水)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使殘留物藉由急驟純化(Biotage，40＋M 0－5% MeOH，在CH2 Cl2 中；TLC 3% MeOH，在CH2 Cl2 中)，而得淡黃色油，其係在靜置時固化(748.3毫克，104%)。NMR係與所要之產物一致，但指出DMF存在。將此物質以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 7.84(s,1H),7.27－7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.07(s,2H),4.25(m,1H),3.16(dd,J＝1.0,5.3 Hz,1H),3.06(dd,J＝5.3,14.7 Hz),2.96(dd,J＝9.1,14.7 Hz,1H),1.31(s,9H).LCMS：對C24 H28 N4 O4 之分析計算值：436；實測值：437(M＋H)＋ .
步驟2. (S)－3－(1－苄基－1H－1,2,3－三唑－4－基)－2－(甲氧羰基胺基)丙酸苄酯(cj－29)之製備
於(S)－3－(1－苄基－1H－1,2,3－三唑－4－基)－2－(第三－丁氧羰基胺基)丙酸苄酯(0.52克，1.15毫莫耳)在CH2 Cl2 中之溶液內，添加TFA(4毫升)。將混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物於真空中濃縮，而得無色油，其係在靜置時固化。使此物質溶於THF－H2 O中，並冷卻至0℃。添加固體NaHCO3 (0.25克，3.00毫莫耳)，接著為ClCO2 Me(0.25毫升，3.25毫莫耳)。在攪拌1.5小時後，使混合物以6N HCl酸化至pH~2，然後倒入H2 O－EtOAc中。分離液層，並以EtOAc萃取2x水相。將合併之有機層(H2 O、鹽水)洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及於真空中濃縮，而得無色油(505.8毫克，111%，NMR指出未經確認之不純物存在)，其係在泵上靜置時固化，將此物質以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 7.87(s,1H),7.70(d,J＝8.1 Hz,1H),7.27－7.32(m,10H),5.54(s,2H),5.10(d,J＝12.7 Hz,1H),5.06(d,J＝12.7 Hz,1H),4.32－4.37(m,1H),3.49(s,3H),3.09(dd,J＝5.6,14.7 Hz,1H),2.98(dd,J＝9.6,14.7 Hz,1H).LCMS：對C21 H22 N4 O4 之分析計算值：394；實測值：395(M＋H)＋ .
步驟3. (S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－(1H－1,2,3－三唑－4－基)丙酸(Cap －128)之製備
使(S)－3－(1－苄基－1H－1,2,3－三唑－4－基)－2－(甲氧羰基胺基)丙酸苄酯(502毫克，1.11毫莫耳)於Pd－C(82毫克)存在下，在MeOH(5毫升)中，於大氣壓力下氫化12小時。使混合物經過矽藻土(Celite)過濾，及在真空中濃縮。獲得(S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－(1H－1,2,3－三唑－4－基)丙酸，為無色膠質(266毫克，111%)，其係被約10%甲酯污染。將此物質以本身使用，無需進一步純化。1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.78(s,br,1H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝8.0 Hz,1H),4.19－4.24(m,1H),3.49(s,3H),3.12(dd,J＝4.8 Hz,14.9 Hz,1H),2.96(dd,J＝9.9,15.0 Hz,1H).LCMS：對C7 H10 N4 O4 之分析計算值：214；實測值：215(M＋H)＋ .
(S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－(1H－吡唑－1－基)丙酸(Cap －129)之製備
步驟1. (S)－2－(苄氧羰基胺基)－3－(1H－吡唑－1－基)丙酸(cj－31)之製備
將(S)－2－酮基環氧丙烷－3－基胺基甲酸苄酯(0.67克，3.03毫莫耳)與吡唑(0.22克，3.29毫莫耳)在CH3 CN(12毫升)中之懸浮液，於50℃下加熱24小時。使混合物冷卻至室溫過夜，並過濾固體，而得(S)－2－(苄氧羰基胺基)－3－(1H－吡唑－1－基)丙酸(330.1毫克)。在真空中濃縮濾液，然後以少量CH3 CN(約4毫升)研製，而得第二份收取產物(43.5毫克)。總產量370.4毫克(44%)。熔點165.5－168℃。文獻熔點168.5－169.5 Vederas等人J.Am.Chem.Soc. 1985,107 ,7105.1 HNMR(400 MHz,CD3 OD)δ 7.51(d,J＝2.0,1H),7.48(s,J＝1.5 Hz,1H),7.24－7.34(m,5H),6.23(m,1H),5.05(d,12.7H,1H),5.03(d,J＝12.7 Hz,1H),4.59－4.66(m,2H),4.42－4.49(m,1H).LCMS：對C14 H15 N3 O4 之分析計算值：289；實測值：290(M＋H)＋ .
步驟2. (S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－(1H－吡唑－1－基)丙酸(Cap －129)之製備
使(S)－2－(苄氧羰基胺基)－3－(1H－吡唑－1－基)丙酸(0.20克，0.70毫莫耳)於Pd－C(45毫克)存在下，在MeOH(5毫升)中，於大氣壓力下氫化2小時。產物顯示不溶於MeOH中，因此，將反應混合物以5毫升H2 O與數滴6N HCl稀釋。使均勻溶液經過矽藻土(Celite)過濾，並於真空中移除MeOH。使其餘溶液冷凍，並凍乾，而得黃色泡沫物(188.9毫克)。使此物質懸浮於THF－H2 O(1：1，10毫升)中，然後冷卻至0℃。於冷混合物中，小心(釋出CO2 )添加NaHCO3 (146.0毫克，1.74毫莫耳)。於氣體釋出已停止(約15分鐘)後，逐滴添加ClCO2 Me(0.06毫升，0.78毫莫耳)。將混合物攪拌2小時，並以6N HCl酸化至pH~2，且倒入EtOAc中。分離液層，及以EtOAc萃取(x5)水相。將合併之有機層洗滌(鹽水)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得標題化合物，為無色固體(117.8毫克，79%)。1 HNMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.04(s,1H),7.63(d,J＝2.6 Hz,1H),7.48(d,J＝8.1 Hz,1H),7.44(d,J＝1.5 Hz,1H),6.19(表觀t,J＝2.0 Hz,1H),4.47(dd,J＝3.0,12.9 Hz,1H),4.29－4.41(m,2H),3.48(s,3H).LCMS：對C8 H11 N3 O4 之分析計算值：213；實測值：214(M＋H)＋ .
Cap －130. N－乙醯基－(R)－苯基甘胺酸
Cap －130係經由市購可得(R)－苯基甘胺酸之醯化作用，以類似示於：Calmes,M.；Daunis,J.；Jacquier,R.；Verducci,J.Tetrahedron ,1987,43 (10),2285之程序製成。
實例
本揭示內容現在將伴隨著某些具體實施例描述，此等實施例並非意欲限制其範圍。反之，本揭示內容涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在請求項之範圍內。因此，下述實例，其包括特殊具體實施例，係說明本揭示內容之一項實施，應明瞭的是，實例係為達說明某些具體實施例之目的，且被提出以提供咸認係為最有用且易於瞭解其程序與概念方面之說明者。
溶液百分比係表示重量對體積關係，而溶液比例係表示體積對體積關係，除非另有述及。核磁共振(NMR)光譜係被記錄於Bruker 300、400或500 MHz光譜儀之任一個上；化學位移(δ)係以每百萬份之份數報告。急驟式層析係於矽膠(SiO2 )上，根據Still氏急驟式層析技術進行(J.Org.Chem. 1978 ,43 ,2923)。
純度評估與低解析質量分析係在與Waters Micromass ZQ MS系統結合之Shimadzu LC系統上進行。應注意的是，滯留時間可在機器之間稍微地改變。於測定滯留時間(RT)上所採用之LC條件為：條件1 管柱＝Phenomenex－Luna 3.0 x 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/% H2 O中條件2 管柱＝Phenomenex－Luna 4.6 x 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝5毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/% H2 O中條件3 管柱＝HPLC XTERRA C18 3.0 x 50毫米S7開始% B＝0最後% B＝ 100梯度液時間＝3分鐘停止時間＝4分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/% H2 O中
方法A：LCMS－Xterra MS C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經30.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
方法B：HPLC－X－Terra C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA。
方法C：HPLC－YMC C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.2% H3 PO4 ，B＝90%甲醇，10%水，0.2% H3 PO4 。
方法D：HPLC－Phenomenex C－18 4.6 x 150毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.2% H3 PO4 ，B＝90%甲醇，10%水，0.2% H3 PO4 。
方法E：LCMS－Gemini C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
方法F：LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經7.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
實例1(1R,1'R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
實例1 步驟a
於15分鐘內，將N,N－二異丙基乙胺(18毫升，103.3毫莫耳)逐滴添加至N－Boc－L－脯胺酸(7.139克，33.17毫莫耳)、HATU(13.324克，35.04毫莫耳)、2－胺基－1－(4－溴苯基)乙酮之HCl鹽(8.127克，32.44毫莫耳)及DMF(105毫升)之不均勻混合物中，並在環境條件下攪拌55分鐘。於真空中移除大部份揮發性成份，且使所形成之殘留物於醋酸乙酯(300毫升)與水(200毫升)之間作分液處理。將有機層以水(200毫升)與鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。矽膠網目物質係製自殘留物，並接受急驟式層析(矽膠；50－60%醋酸乙酯/己烷)，以提供酮醯胺1a，為白色固體(12.8克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 8.25－8.14(m,1H),7.92(brd,J＝8.0,2H),7.75(br d,J＝8.6,2H),4.61(dd,J＝18.3,5.7,1H),4.53(dd,J＝18.1,5.6,1H),4.22－4.12(m,1H),3.43－3.35(m,1H),3.30－3.23(m,1H),2.18－2.20(m,1H),1.90－1.70(m,3H),1.40/1.34(兩個表觀寬廣s,9H).LC(條件1)：RT＝1.70分鐘；LC/MS：對[M＋Na]＋ C18 H23 BrN2 NaO4 之分析計算值：433.07；實測值433.09.
類似化合物，譬如中間物1－1a至1－5a，可藉由摻入經適當取代之胺基酸與芳基溴化物異構物而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.35/1.40(兩個寬廣s,9H),2.27－2.42(m,1H),2.73－2.95(m,1H),3.62－3.89(m,2H),4.36－4.50(m,1H),4.51－4.60(m,1H),4.62－4.73(m,1H),7.75(d,J＝8.24 Hz,2H),7.92(d,J＝7.63 Hz,2H),8.31－8.49(m,1H).HPLC XTERRA C－18 4.6 x 30毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝1.59分鐘，99%均一性指數.LCMS：對C18 H21 BrF2 N2 O4 之分析計算值：446.06；實測值：445.43(M－H)－ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm(8.25 1H,s),7.91(2H,d,J＝8.24 Hz),7.75(2H,d,J＝8.24 Hz),4.98(1H,s),4.59－4.63(1H,m),4.46－4.52(1H,m),4.23(1H,m),3.37(1H,s),3.23－3.28(1H,m),2.06(1H,m),1.88(1H,s),1.38(3H,s),1.33(6H,s).LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1%TFA流動相，RT＝3.34分鐘，對C18 H23 BrN2 O5 之分析計算值427.30；實測值428.08(M＋H)＋ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.30(1H,s)7.93－7.96(2H,m)7.76(2H,d,J＝8.24 Hz)5.13(1H,s)4.66－4.71(1H,m)4.52－4.55(1H,m)4.17(1H,m)3.51(1H,s)3.16－3.19(1H,m)2.36(1H,m)1.78(1H,s)1.40(s,3H),1.34(s,6H).LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，RT＝3.69分鐘，對C18 H23 BrN2 O5 之分析計算值427.30；實測值428.16(M＋H)＋ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.29－1.47(m,9H),1.67－1.90(m,3H),2.00－2.20(m,1H),3.23－3.30(m,1H),3.34－3.44(m,1H),4.16(dd,1H),4.57(q,2H),7.51(t,J＝7.78 Hz,1H),7.86(dd,J＝7.93,1.22 Hz,1H),7.98(d,J＝7.63 Hz,1H),8.11(s,1H),8.15－8.29(m,1H).LC/MS(M＋Na)＋ ＝433.12/435.12.
LCMS條件：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積.RT＝1.93分鐘；LRMS：對C19 H18 BrN2 O4 之分析計算值418.05；實測值：419.07(M＋H)＋ .
實例1 步驟b
將酮醯胺1a(12.8克，31.12毫莫耳)與NH4 OAc(12.0克，155.7毫莫耳)在二甲苯(155毫升)中之混合物，於密封管中，在140℃下加熱2小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物在醋酸乙酯與水之間小心地進行分液處理，於其中添加足夠之飽和NaHCO3 溶液，以在振盪兩相系統後，造成水相之pH值稍微鹼性。分離液層，並以另外之醋酸乙酯萃取水層。將合併之有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之物質自醋酸乙酯/己烷再結晶，以提供咪唑1b之兩份收取產物，為淡黃色稠密固體，重量5.85克。使母液在真空中濃縮，並接受急驟式層析(矽膠；30%醋酸乙酯/己烷)，提供另外2.23克之咪唑1b。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 12.17/11.92/11.86(m,1H),7.72－7.46/7.28(m,5H),4.86－4.70(m,1H),3.52(表觀寬廣s,1H),3.36(m,1H),2.30－1.75(m,4H),1.40/1.15(表觀寬廣s,9H).LC(條件1)：RT＝1.71分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C18 H23 BrN3 O2 之分析計算值：392.10；實測值391.96；HRMS：對[M＋H]＋ C18 H23 BrN3 O2 之分析計算值：392.0974；實測值392.0959
兩份1b試樣之光學純度係使用下文指出之對掌性HPLC條件評估(關於合併收取產物之ee>99%；關於得自急驟式層析之試樣之ee＝96.7%)：管柱：Chiralpak AD，10微米，4.6 x 50毫米溶劑：2%乙醇/庚烷(恒定組成)流率：1毫升/分鐘波長：無論是220或254毫微米相對滯留時間：2.83分鐘(R)，5.34分鐘(S)
類似化合物，譬如中間物1－1b至1－4b，可藉由摻入適當酮醯胺而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.17/1.40(兩個寬廣s,9H),2.50－2.74(m,J＝25.64 Hz,1H),2.84－3.07(m,1H),3.88(d,J＝10.07 Hz,2H),5.03(s,1H),7.50(d,J＝8.55 Hz,2H),7.60(s,1H),7.70(d,J＝8.55 Hz,2H),12.10(s,1H).HPLC XTERRA C－18 4.6 x 30毫米，0至100%B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝1.59分鐘，99%均一性指數；LCMS：對C18 H20 BrF2 N3 O2 之分析計算值：428.27；實測值：428.02(M)＋ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 11.89－11.99(1H,m),7.68(2H,d,J＝8.54 Hz),7.52－7.59(1H,m),7.48(2H,d,J＝8.54 Hz),4.80(1H,m),4.33(1H,s),3.51－3.60(1H,m),3.34(1H,d,J＝10.99 Hz),2.14(1H,s),1.97－2.05(1H,m),1.37(3H,s),1.10(6H,s)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，(RT＝3.23分鐘)，對C18 H22 BrN3 O3 之分析計算值408.30；實測值409.12(M＋H)＋ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 12.06－12.24(1H,m),7.58－7.69(5H,m),4.84－4.95(1H,m),4.34(1H,s),3.61(1H,s),3.34－3.40(1H,m),2.52(1H,s),1.92－2.20(1H,m),1.43(3H,s),1.22(6H,s)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，(RT＝3.41分鐘)，對C18 H22 BrN3 O3 之分析計算值408.30；實測值409.15(M＋H)＋ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.98－1.51(m,9H),1.82－2.12(m,3H),2.31－2.48(m,1H),3.30－3.51(m,1H),3.52－3.66(m,1H),4.88－5.16(m,1H),7.47(t,J＝7.93 Hz,1H),7.61(d,J＝7.93 Hz,1H),7.81(d,J＝7.93 Hz,1H),8.04(s,1H),8.12(d,J＝28.38 Hz,1H),14.65(s,1H).LC/MS(M＋H)＋ ＝391.96/393.96.
其他咪唑類似物係按照類似上述之程序製成。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1%TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例1 步驟c
將Pd(Ph3 P)4 (469毫克，0.406毫莫耳)添加至含有溴化物1b(4.008克，10.22毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(5.422克，21.35毫莫耳)、醋酸鉀(2.573克，26.21毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(80毫升)之混合物之耐壓管中。將反應燒瓶以氮滌氣，加蓋，並於80℃下以油浴加熱16.5小時。過濾反應混合物，及在真空中濃縮濾液。使粗製物質於CH2 Cl2 (150毫升)與含水媒質(50毫升水＋10毫升飽和NaHCO3 溶液)之間小心地進行分液處理。以CH2 Cl2 萃取水層，並使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之物質以急驟式層析純化(試樣係伴隨著溶離溶劑裝填；20－35%醋酸乙酯/CH2 Cl2 )，提供被品吶可污染之二羥基硼烷酯1c，為灰白色稠密固體；1c對品吶可之相對莫耳比為約10：1(1 H NMR)。曝露於高真空~2.5天後，試樣重為3.925克。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：12.22/11.94/11.87(m,1H),7.79－7.50/7.34－7.27(m,5H),4.86－4.70(m,1H),3.52(表觀寬廣s,1H),3.36(m,1H),2.27－1.77(m,4H),1.45－1.10(m,21H).LC(條件1)：RT＝1.64分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C24 H35 BN3 O4 之分析計算值：440.27；實測值440.23.
類似化合物，譬如中間物1－1c至1－4c，可藉由摻入適當芳基溴化物而製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.16(s,8H),1.29(s,13H),2.51－2.72(m,1H),2.84－3.03(m,1H),3.79－4.00(m,2H),4.88－5.21(m,1H),7.62(d,J＝7.93 Hz,2H),7.67(s,1H),7.76(d,J＝7.93 Hz,2H),12.11/12.40(兩個寬廣s,1H).HPLC GEMINI C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝95%水，5%乙腈，0.1% NH4 OAc，B＝5%水，95%乙腈，0.1% NH4 OAc，RT＝1.62分鐘，99%均一性指數.LCMS：對C34 H32 BF2 N3 O4 之分析計算值：475.34；實測值：474.78(M－H)－ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 11.97(1H,m),7.62－7.75(5H,m),5.05(1H d,J＝3.36 Hz),4.82(m,1H),4.35(m,1H),3.58(1H,m),2.389(1H,s),2.17(1H,m),1.38(3H,s),1.30(12H,s),1.1(6H,s)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，RT＝3.63分鐘，對C24 H34 BN3 O5 之分析計算值455.30；實測值456.31(M＋H)＋ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 12.05－12.24(1H,m),7.61－7.73(5H,m),4.83－5.01(1H,m),4.33(1H,s),3.54－3.63(1H,m),3.39－3.80(1H,m),2.38－2.49(1H,m),1.98－2.01(1H,m),1.42(3H,s),1.34(12H,s),1.21(6H,s)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，RT＝3.64分鐘，對C24 H34 BN3 O5 之分析計算值455.30；實測值456.30(M＋H)＋ .
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.02－1.54(m,21H),1.75－2.07(m,3H),2.09－2.33(m,1H),3.32－3.44(m,1H),3.55(s,1H),4.69－4.94(m,1H),7.33(t,J＝7.32 Hz,1H),7.41－7.57(m,2H),7.84(d,J＝7.32 Hz,1H),8.08(s,1H),11.62－12.07(m,1H).LC/MS(M＋H)＋ ＝440.32.
其他二羥基硼烷酯類：關於1－5c至1－10c之條件LCMS條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例1 步驟d(2S,2'S)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基))二(1－四氫吡咯羧酸)二－第三－丁酯
將Pd(Ph3 P)4 (59.9毫克，0.0518毫莫耳)添加至溴化物1b(576.1毫克，1.469毫莫耳)、二羥基硼烷酯1c(621.8毫克，1.415毫莫耳)、NaHCO3 (400.4毫克，4.766毫莫耳)在1,2－二甲氧基乙烷(12毫升)與水(4毫升)中之混合物內。將反應混合物以氮沖洗，在80℃下以油浴加熱5.75小時，然後，於真空中移除揮發性成份。使殘留物於20%甲醇/CHCl3 (60毫升)與水(30毫升)之間作分液處理，並以20%甲醇/CHCl3 (30毫升)萃取水相。以鹽水洗滌合併之有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。矽膠網目物質係製自所形成之粗製物質，並接受急驟式層析(醋酸乙酯)，提供被Ph3 PO污染之二聚體1d，為灰白色固體(563毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.21－12－16/11.95－11.78(m,2H),7.85－7.48/7.32－7.25(m,10H),4.90－4.71(m,2H),3.60－3.32(m,4H),2.30－1.79(m,8H),1.46－1.10(m,18H).LC(條件1b)：RT＝1.77分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C36 H45 BN6 O4 之分析計算值：625.35；實測值625.48.
其他對稱性類似物可以類似方式製成。
實例1－1d係使用中間物1－2c與1－2b製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 11.94－12.22(2H,m)7.53－7.82(10H,m)4.82－4.92(2H,m)4.34－4.43(2H,m)3.55－3.64(2H,m)3.36(2H,d,J＝11.29 Hz)2.12－2.22(2H,m)2.02－2.11(2H,m)1.40(6H,s)1.14(12H,s)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，RT＝3.32分鐘，分析計算值656.79；實測值657.40(M＋H)＋ .額定/LRMS－(M＋H)＋ 657.42,(M－H)－ 655.28.
實例1－2d係使用中間物1－3b與1－3c製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 12.00－12.20(2H,m)7.56－7.76(10H,m)4.90(1H,s)4.82(1H,s)4.25－4.34(2H,m)3.56(2H,s)3.34－3.47(2H,m)1.97－2.13(4H,m)1.39(9H,m)1.20(9H,s)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA；RT＝3.35分鐘，分析計算值656.79；實測值657.30(M＋H)＋ .
(2S)－2－(4－(3'－(2－((2S)－1－(第三－丁氧羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－3－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯羧酸第三－丁酯
實例1－2d－1係使用中間物1－4c與1－4b製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.09－1.51(m,18H),1.84－2.15(m,6H),2.34－2.50(m,2H),3.35－3.52(m,2H),3.54－3.67(m,2H),5.08(d,J＝5.49 Hz,2H),7.68(t,J＝7.78 Hz,2H),7.78－7.92(m,4H),8.11－8.30(m,4H),14.81(s,2H).LC/MS(M＋H)＋ ＝625.48.
將二醇1－1d(0.15克，0.23毫莫耳)以固體添加至雙(2－甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.1毫升，0.51毫莫耳)在1.0毫升CH2 Cl2 中之已冷卻至－78℃溶液內。將反應物在－78℃下攪拌兩小時，然後溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並攪拌直到起泡停止。分離液層，且以CH2 Cl2 萃取一次水層。以鹽水洗滌合併之有機物質，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得黃色油。將此油以CH2 Cl2 與戊烷研製，提供所要之產物，為黃褐色固體(0.092克，61%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 11.76－11.94(2H,m),7.77－7.85(4H,m),7.66－7.72(4H,m),7.60－7.66(2H,m,J＝11.60 Hz),5.39(1H,s),5.28(1H,s),5.03(2H,s),3.66－3.79(4H,m),2.61－2.70(2H,m),2.28－2.38(2H,m),1.42(10H,s),1.24(8H,s).LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，(tR ＝3.58分鐘)，對C36 H42 F2 N6 O4 之分析計算值660.70；實測值661.68(M＋H)＋ .
以如同1d自1b與1c製備之方式，製自1－1b與1－1c。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.18/1.40(兩個寬廣s.,18H),2.53－2.75(m,J＝25.94 Hz,2H),2.86－3.06(m,2H),3.78－4.02(m,4H),5.04(br s,2H),7.17－8.24(m,10H),12.07/12.37(兩個寬廣s.,2H)；HPLC XTERRA C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝1.31分鐘，99%均一性指數.LCMS：對C36 H40 F4 N6 O4 之分析計算值：696.73；實測值：967.64(M＋H)＋ .
不對稱化合物，譬如中間物1－3d與1－4d，可藉由相同方法製成。例如，按上文關於製備1d所述之相同方式，1－1c與1b之反應，係提供1－3d。同樣地，按上文關於製備1d所述之相同方式，1－4c與1b之反應，係提供1－4d。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.40/1.18(兩個寬廣s,18H),1.90－2.02(m,2H),2.02－2.12(m,1H),2.28－2.46(m,2H),2.68－2.87(m,1H),3.35－3.49(m,1H),3.53－3.62(m,1H),3.82－4.10(m,2H),4.92－5.11(m,1H),5.28(s,1H),7.79－8.00(m,8H),8.03－8.25(m,2H),13.77－15.16(m,2H)；HPLC XTERRA C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝1.22分鐘，99%均一性指數.LCMS：對C36 H42 F2 N6 O4 之分析計算值：660.75；實測值：661.98(M＋H)＋ .
實例1－4d係以類似1d自1b與1c製備之方式，製自1－4c與1b。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.99－1.60(m,18H)1.75－2.11(m,J＝73.24 Hz,6H)2.12－2.32(m,2H)3.32－3.41(m,2H)3.56(s,2H)4﹑63－5.02(m,2H)6.98－8.28(m,10H)11.67－12.33(m,2H)；LC條件：Phenomenex Luna 3.0 x 5.0毫米S10，溶劑A－0.1% TFA，在10% MeOH/90% H2 O中，溶劑B－0.1% TFA，在90% MeOH/10% H2 O中，0至100% B，歷經2分鐘，停止時間＝3分鐘，流率＝4毫升/分鐘，波長＝220毫微米，LC/MS(M＋H)＋ ＝625.32.滯留時間＝1.438分鐘
其他聯苯基類似物係以類似方式製成。
關於實例1－5d至1－7d之LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNAC－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例1步驟e 5,5'－(4,4'－聯苯基二基)雙(2－((2S)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑)
將胺基甲酸酯1d(560毫克)與25% TFA/CH2 Cl2 (9.0毫升)之混合物在環境條件下攪拌3.2小時。於真空中移除揮發性成份，並將所形成之物質使用MCX管柱(甲醇洗滌；2.0M NH3 /甲醇溶離)自由鹼化，以提供四氫吡咯1e，為模糊黃色固體(340毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 11.83(br s,2H),7.80(d,J＝8.1,4H),7.66(d,J＝8.3,4H),7.46(br s,2H),4.16(表觀t,J＝7.2,2H),2.99－2.69(m,6H),2.09－2.00(m,2H),1.94－1.66(m,6H).LC(條件1)：RT＝1.27分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C26 H29 N6 之分析計算值：425.25；實測值425.25；HRMS：對[M＋H]＋ C26 H29 N6 之分析計算值：425.2454；實測值425.2448
其他類似物，譬如1－1e至1－4e，可以類似方式製成。
於1－1d(3R,3'R,5S,5'S)－5,5'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))雙(3－羥基四氫吡咯－1－羧酸)第三－丁酯在3毫升二氧陸圜中之溶液內，添加0.8毫升HCl在二氧陸圜中之4.0M溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時，及於減壓下濃縮。使所形成之黃褐色固體在真空下乾燥，而得1－1e(3R,3'R,5S,5'S)－5,5'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))二四氫吡咯－3－醇四鹽酸鹽(0.55克，100%產率)。使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 10.33(s,2H),9.85(s,2H),8.09(s,2H),8.01(d,J＝8.24 Hz,4H),7.88(d,J＝8.24 Hz,4H),5.14(m,2H),4.62(m,2H),3.61(m,2H),3.23(d,J＝11.29 Hz,2H),2.64(m,2H),2.44(dd,J＝13.43,6.71 Hz,2H)；LCMS－Waters－Sunfire C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，RT＝1.35分鐘，分析計算值456.30；實測值457.25(M＋H)＋ ；額定/LRMS－(M＋H)＋－ 457.35.
實例1－2e係以類似關於製備1－1e所述方法之方式製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 10.32(1H,s)8.01(2H,s)7.97(4H,d,J＝8.24 Hz)7.86(4H,d,J＝8.24 Hz)5.01－5.10(2H,m)4.52－4.60(2H,m)3.36－3.45(2H,m)3.25(2H,s)2.60－2.68(2H,m)2.40－2.48(2H,m)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，RT＝2.10分鐘.分析計算值456.30；實測值457.22(M＋H)＋
2－((2S)－2－四氫吡咯基)－4－(3'－(2－((2S)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－3－聯苯基)－1H－咪唑
實例1－2e－1係以關於製備1－1e所述之類似方式，製自1－2d－1。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.74－2.44(m,12H),4.83(s,2H),7.37－7.72(m,4H),7.74－8.03(m,4H),8.10(s,2H),9.14(s,2H),9.81(s,2H).LC/MS(M＋H)＋ ＝425.30.
於1－2d－2(0.084克，0.13毫莫耳)在1毫升二氧陸圜中之溶液內，添加0.5毫升HCl在二氧陸圜中之4.0M溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時，及在減壓下濃縮。使所形成之黃褐色固體在真空下乾燥，而得1－2e－2(0.077克，100%產率)。使用化合物，無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.00(2H,s),7.97(4H,d,J＝8.55 Hz),7.85(4H,d,J＝8.24 Hz),5.63(1H,s),5.52(1H,s),5.09－5.17(2H,m),3.67－3.74(2H,m),3.63－3.67(2H,m),3.07－3.14(1H,m),2.89－2.96(1H,m),2.81－2.87(2H,m)；LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，(tR ＝2.22分鐘)，對C26 H26 F2 N6 之分析計算值460.53；實測值461.37(M＋H)＋ .
以如同1－1e自1－1d製備之方式，製自1－2d－3。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 2.97－3.13(m,4H),3.64－3.91(m,4H),5.16(d,J＝6.41 Hz,2H),7.84(d,J＝7.93 Hz,4H),7.96(d,J＝7.93 Hz,4H),8.00(s,2H)；HPLC XTERRA C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝1.66分鐘，92%均一性指數.LCMS：對C26 H24 F4 N6 之分析計算值：496.50；實測值：495.53(M－H)－ .
類似不對稱化合物，譬如中間物1－3e與1－4e，可藉由相同方法製成。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.87－2.09(m,1H),2.13－2.26(m,1H),2.37－2.47(m,2H),2.92－3.12(m,2H),3.37(s,1H),3.40－3.49(m,1H),3.67－3.91(m,2H),4.96－5.05(m,1H),5.14(t,J＝8.70 Hz,1H),7.86(t,J＝9.00 Hz,4H),7.93－8.03(m,5H),8.10(s,1H),10.26/9.75(兩個寬廣s.,2H)；HPLC XTERRA C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2% H3 PO4 ，B＝10%水，90%甲醇，0.2% H3 PO4 ，RT＝0.8622分鐘，99%均一性指數；LCMS：對C26 H26 F2 N6 之分析計算值：460.52；實測值：461.45(M＋H)＋ .
實例1－4e係以類似關於1－1e自1－1d製備所述之方式，製自1－4d。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.90－2.13(m,2H)2.12－2.31(m,2H)2.36－2.60(m,4H)3.29－3.55(m,4H)5.00(s,2H)7.35－8.50(m,10H)9.76(s,2H)10.12－10.45(m,2H).LC條件：Phenomenex Luna 3.0 x 5.0毫米S10，溶劑A－0.1% TFA，在10% MeOH/90% H2 O中，溶劑B－0.1% TFA，在90% MeOH/10% H2 O中，0至100% B，歷經2分鐘，停止時間＝3分鐘，流率＝4毫升/分鐘，波長＝ 220毫微米，LC/MS(M＋H)＋ ＝425.28.滯留時間＝0.942分鐘
其他類似物係以類似方式製成：
實例1 步驟e之替代合成法5,5'－(4,4'－聯苯基二基)雙(2－((2S)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑)
實例A－1e－1
於裝有氮管線、架空攪拌器及熱電偶之1升3頸圓底燒瓶中，裝填20克(83.9毫莫耳，1當量)1,1'－(聯苯基－4,4'－二基)二乙酮、200毫升CH2 Cl2 及8.7毫升(27.1克，169.3毫莫耳，2.02當量)溴。在環境條件下，將混合物於氮氣下攪拌約20小時。於所形成之漿液中，裝填200毫升CH2 Cl2 ，並經由真空蒸餾濃縮降至約150毫升。然後，使漿液經由真空蒸餾溶劑交換成THF，達標的體積為200毫升。使漿液冷卻至20－25℃，歷經1小時，並將其在20－25℃下再攪拌一小時。過濾灰白色結晶性固體，且以150毫升CH2 Cl2 洗滌。使產物於真空及60℃下乾燥，以提供27.4克(69.2毫莫耳，82%)所要之產物：1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 7.95－7.85(m,4H),7.60－7.50(m,4H),4.26(s,4H)；13 C NMR(100 MHz,CDCl3 )δ 191.0,145.1,133.8,129.9,127.9,30.8；IR(KBr,公分－1)3007,2950,1691,1599,1199；對C16 H12 Br2 O2 之分析計算值：C,48.52；H,3.05；Br,40.34.實測值：C,48.53；H,3.03；Br,40.53.對C16 H13 Br2 O2 (M＋H；DCI＋ )之HRMS計算值：394.9282.實測值：394.9292.熔點224－226℃.
實例A－1e－2
於裝有氮管線、熱電偶及架空攪拌器之500毫升有夾套燒瓶中，裝填20克(50.5毫莫耳，1當量)實例A－1e－1、22.8克(105.9莫耳，2.10當量)1－(第三－丁氧羰基)－L－脯胺酸及200毫升乙腈。使漿液冷卻至20℃，接著添加18.2毫升(13.5克，104.4毫莫耳，2.07當量)DIPEA。使漿液溫熱至25℃，並將其攪拌3小時。將所形成之透明有機溶液以3 x 100毫升13重量% NaCl水溶液洗滌。使富含乙腈溶液藉真空蒸餾溶劑交換成甲苯(標的體積＝215毫升)，直到低於0.5體積%乙腈為止。
實例A－1e－3
於實例A－1e－2之上述甲苯溶液中，裝填78克(1.011莫耳，20當量)醋酸銨，並加熱至95－100℃。將混合物在95－100℃下攪拌15小時。於反應完成後，使混合物冷卻至70－80℃，且裝填7毫升醋酸、40毫升正－丁醇及80毫升5體積%醋酸水溶液。分離所形成之兩相溶液，同時保持溫度>50℃。於富含有機相中，裝填80毫升5體積%醋酸水溶液、30毫升醋酸及20毫升正－丁醇，同時保持溫度>50℃。分離所形成之兩相溶液，同時保持溫度>50℃，並將富含有機相以另外80毫升之5體積%醋酸水溶液洗滌。然後，使富含有機相藉真空蒸餾溶劑交換成甲苯，達標的體積為215毫升。同時保持溫度>60℃，裝填64毫升MeOH。將所形成之漿液加熱至70－75℃，且熟成1小時。使漿液冷卻至20－25℃，歷經1小時，及在該溫度下再熟成一小時。過濾漿液，並將濾餅以200毫升10：3甲苯：MeOH洗滌。使產物在真空及70℃下乾燥，而造成19.8克(31.7毫莫耳，63%)所要之產物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.00－11.00(s,2H),7.90－7.75(m,4H),7.75－7.60(m,4H),7.60－7.30(s,2H),4.92－4.72(m,2H),3.65－3.49(m,2H),3.49－3.28(m,2H),2.39－2.1(m,2H),2.10－1.87(m,6H),1.60－1.33(s,8H),1.33－1.07(s,10H)；13 C NMR(100 MHz,DMSO－d6 )δ 154.1,153.8,137.5,126.6,125.0,78.9,78.5,55.6,55.0,47.0,46.7,33.7,32.2,28.5,28.2,24.2,23.5；IR(KBr,公分－1)2975,2876,1663,1407,1156,1125；對C36 H45 N6 O4 (M＋H；ESI＋ )之HRMS計算值：625.3502.實測值：625.3502.熔點190－195℃(分解).
實例A－1e－4
於裝有氮管線與架空攪拌器之250毫升反應器中，裝填25.0克實例A－1e－3(40.01毫莫耳，1當量)，接著為250毫升甲醇與32.85毫升(400.1毫莫耳，10當量)6M氯化氫水溶液。使溫度增加至50℃，並在50℃下攪拌5小時。使所形成之漿液冷卻至20－25℃，且保持約18小時，並攪拌。過濾漿液，獲得固體，將其以100毫升90%甲醇/水(V/V)與2 x 100毫升甲醇連續洗滌。使濕濾餅在真空烘箱中，於50℃下乾燥過夜，而得18.12克(31.8毫莫耳，79.4%)所要之產物。
實例A－1e－4之再結晶作用 於裝有氮管線與架空攪拌器之250毫升反應器中，裝填17.8克粗製實例A－1e－4，接著為72毫升甲醇。將所形成之漿液在50℃下攪拌4小時，冷卻至20－25℃，及在20－25℃下保持1小時，並攪拌。過濾漿液，獲得結晶性固體，將其以60毫升甲醇洗滌。使所形成之濕濾餅在真空烘箱中，於50℃下乾燥4天，而產生14.7克(25.7毫莫耳，82.6%)所要之產物：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 10.5－10.25(br,2H),10.1－9.75(br,2H),8.19(s,2H),7.05(d,J＝8.4,4H),7.92(d,J＝8.5,4H),5.06(m,2H),3.5－3.35(m,4H),2.6－2.3(m,4H),2.25－2.15(m,2H),2.18－1.96(m,2H)；13 C NMR(100 MHz,DMSO－d6 )δ 156.6,142.5,139.3,128.1,127.5,126.1,116.9,53.2,45.8,29.8,24.3；IR(KBr,公分－1 )3429,2627,1636,1567,1493,1428,1028.對C26 H32 N6 Cl4 分析之計算值：C,54.75；H,5.65；Cl,24.86；對1.9%水作調整：C,53.71；H,5.76；N,14.46；Cl,24.39.實測值：C,53.74；H,5.72；N,14.50；Cl,24.49；KF＝1.9.熔點240℃(分解)
實例1(1R,1'R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
將HATU(44.6毫克，0.117毫莫耳)添加至四氫吡咯1e(22.9毫克，0.054毫莫耳)、二異丙基乙胺(45微升，0.259毫莫耳)及Cap －1(28.1毫克，0.13毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之混合物內，並將所形成之混合物在環境下攪拌90分鐘。於真空中移除揮發性成份，且首先使殘留物藉MCX(甲醇洗滌；2.0M NH3 /甲醇溶離)，然後藉逆相HPLC系統(H2 O/甲醇/TFA)純化，以提供實例1之TFA鹽，為灰白色泡沫物(44.1毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 10.25(br s,2H),8.20－7.10(m,20H),5.79－5.12(m,4H),4.05－2.98(m,4H),2.98－2.62(m,6H),2.50－1.70(m,14H),[註：咪唑NH之信號太寬廣以致不能指定化學位移]；LC(條件1)：RT＝1.40分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C46 H51 N8 O2 之分析計算值：747.41；實測值747.58
實例2至24－4d
實例2至24－4h係使用關於實例1所述之相同方法，經由以個別酸類取代Cap－1，以TFA鹽製成。於下表中未具有編號之端基劑係為市購可得。
實例24－5至24－18
實例24－19至24－20
實例24－19與24－20係使用關於實例1所述之相同方法，以TFA鹽製自1－2e－1與個別酸類。
關於24－19與24－20之LC條件：管柱＝Phenomenex－Luna 3.0 x 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中
實例24－21至24－22
實例24－21與24－22係使用關於實例1所述之相同方法，以TFA鹽製自1－4e與個別羧酸類。
關於24－21與24－22之LC條件：管柱＝Phenomenex－Luna 3.0 x 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中
實例24－23 ((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
於裝有攪拌棒之50毫升燒瓶中，連續裝填2.5毫升乙腈、0.344克(2.25毫莫耳，2.5當量)羥基苯并三唑水合物、0.374克(2.13毫莫耳，2.4當量)N－(甲氧羰基)－L－纈胺酸、0.400克(2.09毫莫耳，2.4當量)1－(3－二甲胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及另外之2.5毫升乙腈。將所形成之溶液於20℃下攪拌1小時，並裝填0.501克(0.88毫莫耳，1當量)實例A－1e－4。使漿液冷卻至約0℃，且添加0.45克(3.48毫莫耳，4當量)二異丙基乙胺，歷經30分鐘，同時保持溫度低於10℃。將溶液慢慢地加熱至15℃，歷經3小時，及在15℃下保持16小時。使溫度增加至20℃，並攪拌3.25小時。於所形成之溶液中，裝填3.3克13重量% NaCl水溶液，並加熱至50℃，歷經1小時。於冷卻至20℃後，添加2.5毫升醋酸異丙酯。將富含有機相以含有13重量% NaCl之2 x 6.9克0.5N NaOH溶液，接著以3.3克13重量% NaCl水溶液洗滌。然後，使混合物藉真空蒸餾溶劑交換成醋酸異丙酯，達標的體積為10毫升。使所形成之混濁溶液冷卻至20℃，並經過0.45微米濾器過濾。接著，使透明溶液藉真空蒸餾溶劑交換成乙醇，達標的體積為3毫升。添加1.67毫升(2.02毫莫耳，2.3當量)乙醇中之1.21M HCl。然後，將混合物於25℃下攪拌15小時。過濾所形成之漿液，且以2.5毫升2：1丙酮：乙醇洗滌濕濾餅。使固體在真空烘箱中，於50℃下乾燥，而得0.550克(0.68毫莫耳，77%)所要之產物。
實例24－23之再結晶作用 上文製備之實例24－23之溶液係經由使0.520克上文產物溶於3.65毫升甲醇中而製成。然後，於溶液中，裝填0.078克類型3 Cuno Zeta鬆散碳，並將其攪拌0.25小時。接著過濾混合物，且以6毫升甲醇洗滌。將富含產物之溶液藉真空蒸餾濃縮至2.6毫升。添加7.8毫升丙酮，並將其在25℃下攪拌15小時。過濾固體，以2.5毫升2：1丙酮：乙醇洗滌，及在真空中烘箱中，於70℃下乾燥，而得0.406克(57.0%)所要之產物，為白色結晶：1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 ,80℃)：8.02(d,J＝8.34 Hz,4H),7.97(s,2H),7.86(d,J＝8.34 Hz,4H),6.75(s,2H),5.27(t,J＝6.44 Hz,2H),4.17(t,J＝6.95 Hz,2H),3.97－4.11(m,2H),3.74－3.90(m,2H),3.57(s,6H),2.32－2.46(m,2H),2.09－2.31(m,6H),1.91－2.07(m,2H),0.88(d,J＝6.57 Hz,6H),0.79(d,J＝6.32 Hz,6H)；13 C NMR(75 MHz,DMSO－d6 )：δ 170.9,156.9,149.3,139.1,131.7,127﹑1,126.5,125.9,115.0,57.9,52.8,51.5,47.2,31.1,28.9,24.9,19.6,17.7；IR(不含溶劑，公分－1 )：3385,2971,2873,2669,1731,1650.對C40 H52 N8 O6 Cl2 之分析計算值：C,59.18；H,6.45；N,13.80；Cl,8.73.實測值C,59.98；H,6.80；N,13.68；Cl,8.77.熔點267℃(分解)。特徵性繞射峰位置(度2 θ±0.1)@RT，以高品質圖樣為基礎，以繞射計(CuK α)收集，使用旋轉毛細管，其中2 θ係以NIST其他適當標準物校準，如下：10.3,12.4,12.8,13.3,13.6,15.5,20.3,21.2,22.4,22.7,23.7.
實例25 N,N'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))二乙醯胺
實例25 步驟a：(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))雙胺基甲酸二－第三－丁酯與實例25 步驟b：
將HATU(96.2毫克，0.253毫莫耳)添加至四氫吡咯1e(52.6毫克，0.124毫莫耳)、二異丙基乙胺(100微升，0.57毫莫耳)及Boc－DPhg－OH(69毫克，0.275毫莫耳)在DMF(3.0毫升)中之混合物內。將反應混合物攪拌25分鐘，然後以甲醇稀釋，並藉逆相HPLC系統純化(H2 O/甲醇/TFA)。使HPLC溶離物以過量CH3 OH中之2.0M/NH3 中和，及於真空中移除揮發性成份。使殘留物於CH2 Cl2 與飽和NaHCO3 之間小心地作分液處理。以更多CH2 Cl2 萃取(2x)水相。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供25a，為半固體油之薄膜(78.8毫克)。LC(條件1)：RT＝1.99分鐘；>98%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C52 H59 N8 O6 之分析計算值：891.46；實測值891.55.
根據關於製備1e所述之程序，使胺基甲酸酯25a轉化成胺25b。LC(條件1)：RT＝1.44分鐘；97%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H43 N8 O2 之分析計算值：691.35；實測值691.32
實例25 N,N'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))二乙醯胺
將醋酸酐(20微升，0.21毫莫耳)添加至胺25b(29毫克，0.042毫莫耳)與三乙胺(30微升，0.22毫莫耳)之DMF(1.5毫升)溶液中，並攪拌2.5小時。然後，將反應混合物以NH3 /甲醇(1毫升，2M)處理，並再攪拌1.5小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物藉逆相HPLC系統純化(H2 O/甲醇/TFA)，以提供實例25之TFA鹽，為白色泡沫物(28.1毫克)。LC(條件1)：RT＝1.61分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C46 H47 N8 O4 之分析計算值：775.37；實測值775.40；HRMS：對[M＋H]＋ C46 H47 N8 O4 之分析計算值：775.3720；實測值775.3723
實例25－1至25－5
實例25－1至25－5係使用類似關於實例1自1e製備所述之標準醯胺形成條件，製自25b與適當羧酸。實例25－6至25－8係製自25b與適當氯化胺甲醯或異氰酸酯。
實例26((1R)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例26步驟a(2R,2'R)－1,1'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(3－甲基－1－酮基－2－丁胺)
二胺26a係根據關於合成二胺25b所述之程序，自四氫吡咯1e與Boc－D－Val－OH開始而製成。
實例26((1R)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(18微升，0.23毫莫耳)添加至二胺26a(30毫克，0.048毫莫耳)與三乙胺(30微升，0.22毫莫耳)之THF(1.5毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌3小時。於真空中移除揮發性成份，並將殘留物以NH3 /甲醇(2毫升，2M)處理，並在環境條件下攪拌15分鐘。於真空中移除所有揮發性成份，且使粗產物藉逆相預備之HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，以提供實例26之TFA鹽，為白色固體(13.6毫克)。LC(條件2)：RT＝2.00分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O6 之分析計算值：739.39；實測值739.67；HRMS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O6 之分析計算值：739.3932；實測值739.3966.
實例27 N－((1R)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－乙醯胺基－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)乙醯胺
根據製備實例25中所述之方法，使二胺26a轉化成實例27(TFA鹽)。LC(條件2)：RT＝1.93分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O4 之分析計算值：707.40；實測值707.59；HRMS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O4 之分析計算值：707.4033；實測值707.4054.
實例28((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯
實例28 步驟a
將HATU(19.868克，52.25毫莫耳)添加至N－Cbz－L－脯胺酸(12.436克，49.89毫莫耳)與2－胺基－1－(4－溴苯基)乙酮之HCl鹽(12.157克，48.53毫莫耳)在DMF(156毫升)中之不均勻混合物內。使混合物在冰水浴中降溫，然後，立即將N,N－二異丙基乙胺(27毫升，155毫莫耳)逐滴添加至其中，歷經13分鐘。於鹼添加完成後，移除冷卻浴，並將反應混合物再攪拌50分鐘。於真空中移除揮發性成份；將水(125毫升)添加至所形成之粗製固體中，並攪拌約1小時。過濾灰白色固體，且以大量水洗滌，及在真空中乾燥，以提供酮醯胺28a，為白色固體(20.68克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 8.30(m,1H),7.91(m,2H),7.75(d,J＝8.5,2H),7.38－7.25(m,5H),5.11－5.03(m,2H),4.57－4.48(m,2H),4.33－4.26(m,1H),3.53－3.36(m,2H),2.23－2.05(m,1H),1.94－1.78(m,3H)；LC(條件1)：RT＝1.65分鐘；98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C21 H22 BrN2 O4 之分析計算值：445.08；實測值445.31.
實例28 步驟b
根據關於合成胺基甲酸酯1b所述之程序，使酮醯胺28a(10.723克，24.08毫莫耳)轉化成28b，惟使粗製物質藉急驟式層析純化(試樣係伴隨著溶離溶劑裝填；50%醋酸乙酯/己烷)。取回溴化物28b，為灰白色泡沫物(7.622克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 12.23/12.04/11.97(m,1H),7.73－6.96(m,10H),5.11－4.85(m,3H),3.61(m,1H),3.45(m,1H),2.33－184(m,4H).LC(條件1)：RT＝1.42分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C21 H21 BrN3 O2 之分析計算值：426.08；實測值426.31；HRMS：對[M＋H]＋ C21 H21 BrN3 O2 之分析計算值：426.0817；實測值：426.0829.28b之光學純度係使用下列對掌性HPLC方法評估，且發現ee為99%。
管柱：Chiralpak AD，10微米，4.6 x 50毫米溶劑：20%乙醇/庚烷(恒定組成)流率：1毫升/分鐘波長：254毫微米相對滯留時間：1.82分鐘(R)，5.23分鐘(S)
實例28 步驟c(2S,2'S)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基))二(1－四氫吡咯羧酸)苄基第三－丁酯
將Pd(Ph3 P)4 (711.4毫克，0.616毫莫耳)添加至二羥基硼烷酯1c(7.582克，~17毫莫耳)、溴化物28b(7.62克，17.87毫莫耳)、NaHCO3 (4.779克，56.89毫莫耳)在1,2－二甲氧基乙烷(144毫升)與水(48毫升)中之混合物內。將反應混合物以N2 滌氣，並在80℃下以油浴加熱15.5小時，然後於真空中移除揮發性成份。使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，並以CH2 Cl2 萃取水層。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之物質接受急驟式層析(以矽膠網目物質裝填試樣；使用醋酸乙酯作為溶離劑)，以提供聯苯基28c，為含有Ph3 PO不純物之灰白色泡沫物(7.5克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 12.24－12.19(m,0.36H),12.00－11.82(m,1.64H),7.85－6.98(15H),5.12－4.74(4H),3.68－3.34(4H),2.34－1.79(8H),1.41/1.17(兩個寬廣s,9H)；LC(條件1)：RT＝1.41分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C39 H43 N6 O4 之分析計算值：659.34；實測值659.52；HRMS：對[M＋H]＋ C39 H43 N6 O4 之分析計算值：659.3346；實測值659.3374.
實例28 步驟d(2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯羧酸第三－丁酯
將K2 CO3 (187.8毫克，1.36毫莫耳)添加至觸媒(10% Pd/C；205.3毫克)、胺基甲酸酯28c(1.018克，~1.5毫莫耳)、甲醇(20毫升)及3滴吸量管水之混合物中。連接H2 氣瓶，並將混合物攪拌6小時。然後，添加另外之觸媒(10% Pd/C，100.8毫克)與K2 CO3 (101.8毫克，0.738毫莫耳)，並持續攪拌3.5小時。在氫化程序期間，H2 氣瓶係於間隔下改變三次。使反應混合物經過矽藻土(Celite521)之墊片過濾，及於真空中移除濾液。將所形成之粗製物質使用短管柱接受急驟式層析(以矽膠網目物質裝填試樣；使用0－20%甲醇/CH2 Cl2 作為溶離劑)，以提供28d，為淡黃色泡沫物(605.6毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 12.18/11.89/11.82(三個寬廣s,2H),7.83－7.29(m,10H),4.89－4.73(m,1H),4.19(表觀t,J＝7.2,1H),3.55(表觀寬廣s,1H),3.40－3.35(m,1H),3.02－2.96(m,1H),2.91－2.84(m,1H),2.30－1.69(m,8H),1.41/1.16(兩個寬廣s,9H).註：四氫吡咯NH之信號顯示已與3.6－3.2 ppm區域中之信號重疊；LC(條件1)：RT＝1.21分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C31 H37 N6 O2 之分析計算值：525.30；實測值525.40.
實例28 步驟e－f實例28 步驟e(2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－((甲氧羰基)胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯羧酸第三－丁酯實例28 步驟f((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯
步驟e：將HATU(316.6毫克，0.833毫莫耳)添加至四氫吡咯28d(427毫克，0.813毫莫耳)、Cap －4(177.6毫克，0.849毫莫耳)及二異丙基乙胺(0.32毫升，1.84毫莫耳)之DMF(7.0毫升)溶液中，並將反應混合物攪拌45分鐘。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物於CH2 Cl2 (50毫升)與含水媒質(20毫升H2 O＋1毫升飽和NaHCO3 溶液)之間作分液處理。以CH2 Cl2 再萃取水相，及使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之黃色油藉急驟式層析純化(矽膠；醋酸乙酯)，以提供28e，為黃色泡沫物(336毫克)。LC(條件1)：RT＝1.68分鐘；91%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C41 H46 N7 O5 之分析計算值：716.35；實測值716.53.
步驟f：胺基甲酸酯28e係經由採用1d之轉化成1e中所述之程序精巧地製成胺28f。LC(條件1)：RT＝1.49分鐘；>98%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C36 H38 N7 O3 之分析計算值：616.30；實測值616.37；HRMS：對[M＋H]＋ C36 H38 N7 O3 之分析計算值：616.3036；實測值616.3046.
實例28((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯
胺28f係經由採用實例1合成之最後步驟轉化成實例28之TFA鹽。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 8.21－7.03(m,21H),5.78－5.14(3H),3.98－3.13(m,9H；包含關於OCH3 在3.54 & 3.53下之信號),2.45－1.72(m,8H).LC(條件1)：RT＝1.66分鐘，>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C44 H44 N7 O4 之分析計算值：734.35；實測值734.48；HRMS：對[M＋H]＋ C44 H44 N7 O4 之分析計算值：734.3455；734.3455.
實例28－1至28－4
實例28－1至28－4(R基團係在下表中顯示)係以類似實例28之方式，經由中間物28d之中介而製成。
實例28－1(1R)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－苯基－2－(1－六氫吡啶基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙胺
附加Cap －1，將Boc胺基甲酸酯以TFA或HCl移除，並附加Cap －14。
實例28－2 1－((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－四氫－2－呋喃基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶
附加四氫呋喃甲酸，將Boc胺基甲酸酯以TFA或HCl移除，並附加Cap －14。
實例28－3((1R)－1－(2－氯苯基)－2－酮基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－苯基－2－(1－六氫吡啶基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯
附加Cap －40，將Boc胺基甲酸酯以TFA或HCl移除，並附加Cap －14。
實例28－4(1R)－1－(2－氯苯基)－N,N－二甲基－2－酮基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－苯基－2－(1－六氫吡啶基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙胺
附加Cap －39，將Boc胺基甲酸酯以TFA或HCl移除，並附加Cap －14。
實例28－5(1R)－1－(2－氟苯基)－N,N－二甲基－2－酮基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－苯基－2－(1－六氫吡啶基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙胺
附加Cap －38，將Boc胺基甲酸酯以TFA或HCl移除，並附加Cap －14。
實例29((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((4－甲基－1－六氫吡基)羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
將4－甲基六氫吡－1－氯化碳醯/HCl(11.6毫克，0.58毫莫耳)添加至28f(30毫克，0.049毫莫耳)、三乙胺(15微升，0.11毫莫耳)及THF(1.0毫升)之混合物中，並在環境條件下攪拌1小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物藉逆相HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，以提供實例29之TFA鹽，為淡黃色泡沫物(29.3毫克)。LC(條件2)：RT＝1.82分鐘，>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H48 N9 O4 之分析計算值：742.38；實測值742.49.
實例30((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－甘胺醯基－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
實例30 步驟a((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(第三－丁氧羰基)甘胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
胺基甲酸酯30a係利用關於25a自1e製備所述之程序，製自四氫吡咯28f與Boc－甘胺酸。LC(條件2)：RT＝2.12分鐘，>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C43 H49 N8 O6 之分析計算值：773.38；實測值773.46
實例30((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－甘胺醯基－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
根據關於1e自1d製備所述之程序，使胺基甲酸酯30a轉化成實例30。LC(條件2)：RT＝1.81分鐘，>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C38 H41 N8 O4 之分析計算值：673.33；實測值673.43HRMS：對[M＋H]＋ C38 H41 N8 O4 之分析計算值：673.3251；實測值673.3262
實例30－1((1S)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二乙胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－1－甲基－2－酮基乙基)胺基甲酸甲酯
實例30－1係以三個步驟製自實例28d。步驟一：使用描述28e自28d合成之程序附加Cap －2。步驟二：使用描述28f自28e合成之程序，水解Boc胺基甲酸酯。步驟三：使用描述28e自28d合成之程序，附加Cap－52。RT＝1.70分鐘(條件1b)；>95%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C43 H51 N8 O4 之分析計算值：743.40；實測值743.50.HRMS：對[M＋H]＋ C43 H51 N8 O4 之分析計算值：743.4033；實測值743.4053
取代適當氯化醯或羧酸至實例29或30中，下列化合物(實例31至84－87)係以TFA鹽製成。
實例31至84－87
實例85－94
實例95－103
實例103－1至103－12
實例104－107
實例107－1至107－30
實例107－31至107－34
實例107－31至107－34係以類似實例28之方式製成。將Cap－38附加至中間物28d，以TFA或HCl移除Boc胺基甲酸酯，並使適當羧酸偶合。
實例107－35至107－38
實例107－35至107－38係以類似實例28之方式製成。將Cap －39附加至中間物28d，以TFA或HCl移除Boc胺基甲酸酯，並使適當羧酸偶合。
實例107－39至107－43
實例107－39至107－44係以類似實例28之方式製成。將Cap －40附加至中間物28d，以TFA或HCl移除Boc胺基甲酸酯，並使適當羧酸偶合。
實例108((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(乙基胺甲醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
將異氰酸乙酯(5微升，0.063毫莫耳)添加至28f(30毫克，0.049毫莫耳)之甲醇(1.0毫升)溶液中，並於環境條件下攪拌1.8小時。將殘留物以2.0M NH3 /甲醇(2毫升)處理，且再攪拌30分鐘，並於真空中移除所有揮發性成份。使所形成之物質藉逆相HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，以提供實例108之TFA鹽，為淡黃色泡沫物(16.7毫克)。LC：1.95分鐘(條件2)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C39 H43 N8 O4 之分析計算值：687.34；實測值687.53；HRMS：對[M＋H]＋ C39 H43 N8 O4 之分析計算值：687.3407；實測值687.3417.
實例109(2S,2'S)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基))二(1－四氫吡咯羧酸)二苄酯
實例109 步驟a(2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯羧酸苄酯
28c之Boc－去除保護，使用關於四氫吡咯1e自胺基甲酸酯1d合成所述之程序，提供109a。RT＝1.92分鐘(條件2)；>98%均一性指數；LC/MS：C34 H35 N6 O2 分析計算值：559.28；實測值559.44
實例109(2S,2'S)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基))二(1－四氫吡咯羧酸)二苄酯
將氯甲酸苄酯(10.5微升，0.0736毫莫耳)添加至109a(37.1毫克，0.664毫莫耳)與三乙胺(15微升，0.107毫莫耳)之THF(2.0毫升)溶液中，並在環境條件下攪拌6小時。於真空中移除揮發性成份，且將殘留物以2N NH3 /甲醇(2毫升)處理，及攪拌15分鐘。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物藉逆相HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，以提供實例109之TFA鹽，為灰白色泡沫物(37.9毫克)。LC(條件2)：RT＝2.25分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H41 N6 O4 之分析計算值：693.32；實測值693.59；HRMS：對[M＋H]＋ C42 H41 N6 O4 之分析計算值：693.3189；實測值693.3220.
實例110(2R)－N－((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－四氫－2－呋喃基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)四氫－2－呋喃羧醯胺
實例110 步驟a(1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－四氫－2－呋喃基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙胺
胺110a係經由連續採用製備28f(得自28d)與25b(得自1e)中所述之程序，自28d與(S)－四氫呋喃－2－羧開始而合成。LC(條件1)：RT＝1.13分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C39 H42 N7 O3 之分析計算值：656.34；實測值656.49；HRMS：對[M＋H]＋ C39 H42 N7 O3 之分析計算值：656.3349；實測值656.3377.
實例110(2R)－N－((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－四氫－2－呋喃基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)四氫－2－呋喃羧醯胺
實例110(TFA鹽)係使用關於實例1自胺1e合成所述之條件，製自實例110a與(S)－四氫呋喃－2－羧酸。LC(條件1)：RT＝1.28分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C44 H48 N7 O5 之分析計算值：754.37；實測值754.60；HRMS：對[M＋H]＋ C44 H48 N7 O5 之分析計算值：754.3717；實測值754.3690.
實例111N－((1R)－2－酮基－1－苯基－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－四氫－2－呋喃基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)乙基)－4－嗎福啉羧醯胺
實例111(TFA鹽)係使用關於實例29自胺28f合成所述之程序，製自胺110a與嗎福啉4－氯化碳醯。LC(條件1)：RT＝1.28分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C44 H49 N8 O5 之分析計算值：769.38；實測值769.60.
使用關於製備實例111所述之類似方法，下列化合物(實例112－120)係以TFA鹽合成。
實例112－117
實例118至120－9
實例118至120－9係按實例110a之製備中所述，取代(R)－四氫呋喃基羧酸與適當羧酸、羧酸氯化物、氯化胺甲醯或異氰酸酯而製成。
實例121(1R,1'R)－2,2'－((2,2'－二甲基－4,4'－聯苯基二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
實例121 步驟a－b
將PdCl2 (Ph3 P)2 (257毫克，0.367毫莫耳)添加至1－溴基－4－碘基－2－甲苯(3.01克，10.13毫莫耳)與三－正－丁基(1－乙氧基乙烯基)錫烷(3.826克，10.59毫莫耳)之二氧陸圜(45毫升)溶液中，並在80℃下加熱~17小時。將反應混合物以水(15毫升)處理，冷卻至~0℃(冰/水)，然後，以批次添加NBS(1.839克，10.3毫莫耳)，歷經7分鐘。於攪拌約25分鐘後，在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。以CH2 Cl2 萃取水層，且使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉由重力層析純化(矽膠；4%醋酸乙酯/己烷)，以提供溴化物121a，為褐黃色固體(2.699克)；試樣為不純，且其中特別是包含錫烷－衍生之不純物。1 H NMR(CDCl3 ,δ＝7.24,400 MHz)：7.83(s,1H),7.63(s,2H),4.30(s,2H),2.46(s,3H).
於3分鐘內，將121a(2.69克，<9.21毫莫耳)之CH3 CN(15毫升)溶液逐滴添加至(S)－Boc－脯胺酸(2.215克，10.3毫莫耳)與三乙胺(1.40毫升，10.04毫莫耳)之CH3 CN(30毫升)溶液中，並攪拌90分鐘。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物於水與CH2 Cl2 之間作分液處理，及使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；15－20%醋酸乙酯/己烷)，以提供121b，為無色黏稠油(2.74克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：δ 7.98(m,1H),7.78(d,J＝8.3,1H),7.72－7.69(m,1H),5.61－5.41(m,2H),4.35－4.30(m,1H),3.41－3.30(m,2H),2.43(s,3H),2.33－2.08(m,2H),1.93－1.83(m,2H),1.40/1.36(s,9H)；LC(條件1)：RT＝1.91分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋Na]＋ C19 H24 BrNNaO5 之分析計算值448.07；實測值448.10.
其他酮基－酯類可以類似方式製成。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例121 步驟c
將酮酯121b(1.445克，3.39毫莫耳)與NH4 OAc(2.93克，38.0毫莫耳)在二甲苯(18毫升)中之混合物，在140℃下以微波加熱80分鐘。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間小心地作分液處理，於其中添加足夠之飽和NaHCO3 溶液，以中和含水媒質。以CH2 Cl2 萃取水相，且使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化(矽膠，40%醋酸乙酯/己烷)，以提供咪唑121c，為灰白色固體(1.087克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：12.15/11.91/11.84(br s,1H),7.72－7.24(m,4H),4.78(m,1H),3.52(m,1H),3.38－3.32(m,1H),2.35(s,3H),2.28－1.77(m,4H),1.40/1.14(s,9H)；LC(條件1)：RT＝1.91分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C19 H25 BrN3 O2 之分析計算值405.96；實測值406.11.
實例121 步驟d
將PdCl2 dppf．CH2 Cl2 (50.1毫克，0.061毫莫耳)添加至含有溴化物121c(538.3毫克，1.325毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(666.6毫克，2.625毫莫耳)、醋酸鉀(365.8毫克，3.727毫莫耳)及DMF(10毫升)之混合物之耐壓管中。將反應混合物以N2 沖洗，並在80℃下加熱24.5小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，於其中添加足夠之飽和NaHCO3 溶液，以使含水媒質之pH值呈中性。以CH2 Cl2 萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之物質藉Biotage系統純化(矽膠，40－50%醋酸乙酯/己烷)，以提供二羥基硼烷酯121d，為白色泡沫物(580毫克)。根據1 H NMR，試樣含有殘留品吶可，呈產物/品吶可比例為~3。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：δ 12.16/11.91/11.83(br s,1H),7.63－7.25(m,4H),4.78(m,1H),3.53(m,1H),3.39－3.32(m,1H),2.48/2.47(s,3H),2.28－1.78(m,4H),1.40/1.14/1.12(br s,9H),1.30(s,12H)；LC(條件1)：RT＝1.62分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C25 H37 BN3 O4 之分析計算值454.29；實測值454.15
實例121 步驟e與實例121 步驟f
胺基甲酸酯121e係根據二聚體1d之製備，製自溴化物121c與二羥基硼烷酯121d；LC(條件1)：RT＝1.43分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C38 H49 N6 O4 之分析計算值653.38；實測值653.65.
胺基甲酸酯121e之去除保護，根據四氫吡咯1e之製備，提供121f，為灰白色泡沫物。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：11.79(br s,2H),7.66(s,2H),7.57(d,J＝7.8,2H),7.41(br s,2H),7.02(d,J＝7.8,2H),4.15(表觀t,J＝7.2,2H),3.00－2.94(m,2H),2.88－2.82(m,2H),2.09－2.01(m,2H),2.04(s,6H),1.93－1.85(m,2H),1.82－1.66(m,4H).註：雖然相應於四氫吡咯NH之寬廣信號係顯示於2.8－3.2 ppm區域中，但關於其化學位移之實際範圍不能測得。LC(條件1)：RT＝1.03分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C28 H33 N6 之分析計算值453.28；實測值453.53
實例121(1R,1'R)－2,2'－((2,2'－二甲基－4,4'－聯苯基二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
實例121(TFA鹽)係根據實例1自1e之製備，自121f合成；LC(條件1)：RT＝1.14分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C48 H55 N8 O2 之分析計算值775.45；775.75；HRMS：對[M＋H]＋ C48 H55 N8 O2 之分析計算值775.4448；實測值775.4473
實例122((2,2'－二甲基－4,4'－聯苯基二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯
實例122(TFA鹽)係利用關於實例1自四氫吡咯1e製備所述之程序，製自四氫吡咯121f與Cap－4。LC(條件1)：RT＝1.35分鐘；>98%均一性指數；HRMS：對[M＋H]＋ C48 H51 N8 O6 之分析計算值835.3932；實測值835.3954
實例123－125
實例123－125係利用實例1步驟d、實例1步驟e及描述實例1之最後製備之步驟中所述之方法，自＝羥基硼烷酯1c與溴化物121c開始而製成。
實例126－128
實例126－128係利用實例28以步驟c開始所述之方法，自溴化物28b與二羥基硼烷酯121d開始而製成。
實例129((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2,2'－二甲基－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
實例129 步驟a
將HATU(104.3毫克，0.274毫莫耳)添加至121f Cap－4(58.8毫克，0.281毫莫耳)與二異丙基乙胺(110微升，0.631毫莫耳)在DMF(6.0毫升)中之混合物內，並攪拌90分鐘。於真空中移除揮發性成份，且使所形成之粗製物質藉逆相HPLC純化(H2 O/甲醇/TFA)，及藉MCX管柱自由鹼化(甲醇洗滌；2.0M NH3 /甲醇)，以提供129a(89.9毫克)。LC(條件1)：RT＝1.22分鐘；95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C38 H42 N7 O3 之分析計算值644.34；實測值644.55.
實例129((1R)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2,2'－二甲基－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
實例129(TFA鹽)係經由用以使實例1e轉化成實例1之方法，製自129a。LC(條件1)：RT＝1.27分鐘；97%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C48 H53 N8 O4 之分析計算值805.42；實測值805.61.
實例130(1R,1'R)－2,2'－((2－(三氟甲基)－4,4'－聯苯基二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
實例130 步驟a
於11分鐘內，將乙二醛(2.0毫升，40%，在水中)逐滴添加至NH4 OH(32毫升)與(S)－Boc－脯胺醛(8.564克，42.98毫莫耳)之甲醇溶液中，並在環境溫度下攪拌19小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物藉急驟式層析純化(矽膠，醋酸乙酯)，接著為再結晶作用(醋酸乙酯，室溫)，以提供咪唑130a，為白色絨毛狀固體(4.43克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：11.68/11.59(br s,1H),6.94(s,1H),6.76(s,1H),4.76(m,1H),3.48(m,1H),3.35－3.29(m,1H),2.23－1.73(m,4H),1.39/1.15(s,9H).LC(條件1)：RT＝0.87分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H20 N3 O2 之分析計算值238.16；實測值238.22.
咪唑130a於下列指出之對掌性HPLC條件下分析時，具有ee為98.9%。
管柱：Chiralpak AD，10微米，4.6 x 50毫米溶劑：1.7%乙醇/庚烷(恒定組成)流率：1毫升/分鐘波長：無論是220或256毫微米相對滯留時間：3.25分鐘(R),5.78分鐘(S)
實例130 步驟b
於15分鐘內，將N－溴基琥珀醯亞胺(838.4毫克，4.71毫莫耳)以批次添加至咪唑130a(1.0689克，4.504毫莫耳)之已冷卻(冰/水)CH2 Cl2 (20毫升)溶液中，並在類似溫度下攪拌75分鐘。於真空中移除揮發性成份。使粗製物質藉逆相HPLC系統純化(H2 O/甲醇/TFA)，以使溴化物130b自其二溴類似物與未經消耗之起始物質分離。使HPLC溶離物以過量NH3 /甲醇中和，及於真空中移除揮發性成份。使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，並以水萃取水層。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供130b，為白色固體(374毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：12.12(br s,1H),7.10(m,1H),4.70(m,1H),3.31(m,1H；與水信號重疊),2.25－1.73(m,4H),1.39/1.17(s,3.8H＋5.2H).LC(條件1)：RT＝1.10分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C12 H19 BrN3 O2 之分析計算值316.07；實測值316.10.
實例130 步驟c
將Pd(Ph3 P)4 (78.5毫克，0.0679毫莫耳)添加至溴化物130b(545毫克，1.724毫莫耳)、2－(4－氯基－3－(三氟甲基)苯基－4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜(542.8毫克，1.771毫莫耳)(市購可得)、NaHCO3 (477毫克，5.678毫莫耳)在1,2－二甲氧基乙烷(12.5毫升)與水(4.2毫升)中之混合物內。將反應混合物以氮滌氣，在80℃下以油浴加熱27小時，然後於真空中移除揮發性成份。使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，並使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉Biotage系統純化(矽膠，40－50%醋酸乙酯/己烷)，接著為逆相HPLC(水/甲醇/TFA)。將HPLC溶離物以過量NH3 /甲醇處理，及濃縮。使殘留物於水與CH2 Cl2 之間作分液處理，並使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，以提供130c，為白色泡沫物(317.4毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：12.36/12.09/12.03(br s,1H),8.15(d,J＝1.8,0.93H),8.09(br s,0.07H),8.01(dd,J＝8.3/1.3,0.93H),7.93(m,0.07H),7.74(m,1H),7.66(d,J＝8.3,0.93H),7.46(m,0.07H),4.80(m,1H),3.53(m,1H),3.36(m,1H),2.30－1.77(m,4H),1.40/1.15(s,3.8H＋5.2H).LC(條件1)：RT＝1.52分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C19 H22 ClF3 N3 O2 之分析計算值416.14；實測值416.17.
實例130 步驟d－e
將Pd[P(t－Bu)3 ]2 (48毫克，0.094毫莫耳)添加至氯化物130c(245毫克，0.589毫莫耳)、二羥基硼烷酯1c(277.1毫克，0.631毫莫耳)、KF(106.7毫克，1.836毫莫耳)在DMF(6毫升)中之混合物內，並於110℃下加熱~30小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物於CH2 Cl2 (50毫升)、水(20毫升)及飽和NaHCO3 (1毫升)之間作分液處理。以CH2 Cl2 萃取(2x)水層，及使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之物質藉Biotage系統純化(矽膠，醋酸乙酯)，以提供胺基甲酸酯130d，為灰白色泡沫物(297毫克)。LC(條件1)：RT＝1.44分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C37 H44 F3 N6 O4 之分析計算值693.34；實測值693.34.
130d之去除保護，其係根據四氫吡咯1e之製備進行，提供130e，為淡黃色泡沫物。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：11.88(br s,2H),8.16(d,J＝1.5,1H),8.02(d,J＝7.8,1H),7.78(d,J＝8.1,2H),7.66(br s,1H),7.48(br s,1H),7.37(d,J＝8.1,1H),7.28(d,J＝8.3,2H),4.18(m,2H),2.99－2.93(m,2H),2.89－2.83(m,2H),2.11－2.01(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.82－1.67(m,4H).註：雖然相應於四氫吡咯NH之寬廣信號係顯示於2.8－3.2 ppm區域中，但關於其化學位移之實際範圍不能測得。LC(條件1)：RT＝1.12分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C27 H28 F3 N6 之分析計算值493.23；實測值493.14.
實例130(1R,1'R)－2,2'－((2－(三氟甲基)－4,4'－聯苯基二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
實例130(TFA鹽)係根據實例1自四氫吡咯1e之製備，製自130e與Cap －1。LC(條件1)：RT＝1.17分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C47 H50 F3 N8 O2 之分析計算值815.40；實測值815.44；HRMS：對[M＋H]＋ C47 H50 F3 N8 O2 之分析計算值815.4009；實測值815.4013
實例131 5,5'－(2－(三氟甲基)－4,4'－聯苯基二基)雙(2－((2S)－1－((2R)－2－苯基－2－(1－四氫吡咯基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑)
實例131(TFA鹽)係根據實例130之製備，自130e與Cap －5合成。
LC(條件1)：RT＝1.19分鐘；>98%均一性指數LC/MS：對[M＋H]＋ C51 H54 F3 N8 O2 之分析計算值867.43；實測值867.51 HRMS：對[M＋H]＋ C51 H54 F3 N8 O2 之分析計算值867.4322；實測值867.4315
實例131.1－1至131.1－2
實例131.1－1至131.1－2係以類似實例28之方式，於附加Cap－4後，經由中間物1－6e之中介而製成。
實例131.1－1((1R)－2－(((1S)－1－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)乙基)(甲基)胺基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
將CBz胺基甲酸酯自1－6e以Pd/C/H2 移離後，附加Cap －1。
LCMS條件：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。tR ＝1.42分鐘
LRMS：對C45 H49 N8 O4 之分析計算值765.39；實測值：765.38(M＋H)＋ .
HRMS：對C45 H49 N8 O4 之分析計算值765.3877實測值：765.3905(M＋H)＋ .
實例131.1－2((1R)－2－(甲基((1S)－1－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－苯基－2－(1－六氫吡啶基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)乙基)胺基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
將CBz胺基甲酸酯自1－6e以Pd/C/H2 移離後，附加Cap －14。LCMS條件：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。tR ＝1.45分鐘(>95%)
LRMS：對C48 H52 N8 O4 之分析計算值805.42；實測值：805.41(M＋H)＋ .
HRMS：對C48 H52 N8 O4 之分析計算值805.4190實測值：805.4214(M＋H)＋ .
實例131.2(2R)－2－(二甲胺基)－N－甲基－2－苯基－N－((1S)－1－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－苯基－2－(1－六氫吡啶基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)乙基)乙醯胺
實例131.2係以類似實例131.1－1與實例131.1－2之方式，於添附Cap －1後，經由中間物1－6e之中介而製成。將CBz胺基甲酸酯以Pd/C/H2 移除後，附加Cap －14。LCMS條件：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。tR ＝1.28分鐘
LRMS：對C48 H54 N8 O2 之分析計算值775.44；實測值：775.45(M＋H)＋ .
HRMS：對C48 H54 N8 O2 之分析計算值775.4448實測值：775.4460(M＋H)＋ .
實例132(1R)－2－((2S)－2－(5－(6－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)苯基)－3－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺
實例132 步驟a－b
於5分鐘內，將Br2 (7.63克，47.74毫莫耳)之CH2 Cl2 (10毫升)溶液逐滴添加至1－(6－溴基吡啶－3－基)乙酮(9.496克，47.47毫莫耳)與48% HBr(0.4毫升)之已冷卻(冰/水)CH2 Cl2 (105毫升)溶液中。40分鐘後，移除冷卻浴，並於環境溫度下持續攪拌約66小時。過濾所形成固體之濾餅，以CH2 Cl2 洗滌，並在真空中乾燥，而得不純132a，為灰白色固體(15.94克)。
將Boc－L－脯胺酸(9.70克，45.06毫莫耳)以一批次添加至粗製132a(15.4克)與CH3 CN(150毫升)之不均勻混合物中，然後，立即逐滴添加Et3 N(13.0毫升，93.2毫莫耳)，歷經6分鐘。將反應混合物攪拌50分鐘，於真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。使CH2 Cl2 層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，並使所形成之物質藉急驟式層析純化(矽膠；試樣係伴隨著溶離溶劑裝填；25% EtOAc/己烷)，而得132b，為高度黏稠黃色油(11.44克)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：8.95(m,1H),8.25－8.21(m,1H),7.88(d,J＝8.3,1H),5.65－5.46(m,2H),4.36－4.31(m,1H),3.41－3.29(m,2H),2.36－2.22(m,1H),2.14－2.07(m,1H),1.93－1.83(m,2H),1.40 & 1.36(兩個s,9H).
LC(條件1)：RT＝2.01分鐘；>90%均一性指數
LC/MS：對[M＋Na]＋ C17 H21 NaBrN2 O5 之分析計算值：435.05；實測值435.15
HRMS：對[M＋H]＋ C17 H22 BrN2 O5 之分析計算值：413.0712；實測值413.0717
實例132 步驟c
將酮酯132b(1.318克，3.19毫莫耳)與NH4 OAc(2.729克，35.4毫莫耳)在二甲苯(18毫升)中之混合物，在140℃下以微波加熱90分鐘。在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，其中，添加足夠之飽和NaHCO3 溶液，以中和含水媒質。以CH2 Cl2 萃取水相，且使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉Biotage系統純化(矽膠；50% EtOAc/己烷)，而得咪唑132c，為灰白色泡沫物(1.025克)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：12.33/12.09/12.02(br m,1H),8.74(d,J＝2.3,0.93H),8.70(表觀寬廣s,0.07H),8.03/7.98(dd,關於第一個吸收峰,J＝8.3,1H),7.69/7.67(br m,1H),7.58/7.43(d,關於第一個吸收峰,J＝8.3,1H),4.80(m,1H),3.53(m,1H),3.36(m,1H),2.33－2.11(m,1H),2.04－1.79(m,3H),1.39/1.15(表觀寬廣s,3.9H＋5.1H).
LC(條件1)：RT＝1.52分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C17 H22 BrN4 O2 之分析計算值：393.09；實測值393.19
HRMS：對[M＋H]＋ C17 H22 BrN4 O2 之分析計算值：393.0926；實測值393.0909
實例132 步驟d－e
將Pd(Ph3 P)4 (115.1毫克，0.10毫莫耳)添加至溴化物132c(992毫克，2.52毫莫耳)、二羥基硼烷酯1c(1.207克，2.747毫莫耳)、NaHCO3 (698.8毫克，8.318毫莫耳)在1,2－二甲氧基乙烷(18毫升)與水(4毫升)中之混合物內。將反應混合物以氮沖洗，在90℃下以油浴加熱37小時，並使其冷卻至環境溫度。過濾所形成之懸浮液，且以水，接著以1,2－二甲氧基乙烷洗滌，及在真空中乾燥。矽膠網目物質係製自粗製固體，並接受急驟式層析(矽膠；EtOAc)，而得胺基甲酸酯132d，為白色固體，其係在環境條件下靜置時稍微泛黃(1.124克)。
1 H NMR顯示試樣含有殘留MeOH，呈產物/MeOH莫耳比為1.3。
LC(條件1)：RT＝1.71分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C35 H44 N7 O4 之分析計算值：626.35；實測值626.64
HRMS：對[M＋H]＋ C35 H44 N7 O4 之分析計算值：626.3455；626.3479
將胺基甲酸酯132d(217毫克)以25% TFA/CH2 Cl2 (3.6毫升)處理，並於環境條件下攪拌6小時。在真空中移除揮發性成份，且使所形成之物質藉MCX管柱自由鹼化(MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)，而得132e，為模糊黃色泡沫物，其係在靜置時逐漸固化(150.5毫克；質量係高於上述理論產量)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：11.89(極寬廣,2H),9.01(d,J＝1.8,1H),8.13(dd,J＝8.3,2.2,1H),8.07(d,J＝8.6,2H),7.92(d,J＝8.3,1H),7.83(d,J＝8.5,2H),7.61(br s,1H),7.50(br s,1H),4.18(m,2H),3.00－2.93(m,2H),2.90－2.82(m,2H),2.11－2.02(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.83－1.67(m,4H).[註：未發現可交換之四氫吡咯氫]LC(條件1)：RT＝1.21分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C25 H28 N7 之分析計算值：426.24；實測值426.40
HRMS：對[M＋H]＋ C25 H28 N7 之分析計算值：426.2406；實測值426.2425
實例132(1R)－2－((2S)－2－(5－(6－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)苯基)－3－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺
將HATU(41.4毫克，0.109毫莫耳)添加至四氫吡咯132e(23.1毫克，0.054毫莫耳)、(i－Pr)2 EtN(40微升，0.23毫莫耳)及Cap －1(25.3毫克，0.117毫莫耳)在DMF(1.5毫升)中之混合物內，並將混合物在環境下攪拌1小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物首先藉MCX純化(MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)，接著為逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)，而得實例132之TFA鹽，為黃色泡沫物(39.2毫克)。
LC(條件1)：RT＝1.37分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C45 H50 N9 O2 之分析計算值：748.41；實測值748.53
HRMS：對[M＋H]＋ C45 H50 N9 O2 之分析計算值：748.4087；實測值748.4090
實例133－135係以TFA鹽，利用如實例132製備之相同方法與適當試劑，製自132e。
實例133－135
實例136(1R)－2－((2S)－2－(5－(6－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2－甲基苯基)－3－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺
實例136 步驟a與b
將PdCl2 (Ph3 P)2 (257毫克，0.367毫莫耳)添加至1－溴基－4－碘基－2－甲苯(3.01克，10.13毫莫耳)與三－正－丁基(1－乙氧基乙烯基)錫烷(3.826克，10.59毫莫耳)之二氧陸圜(45毫升)溶液中，並在80℃下加熱~17小時。將反應混合物以水(15毫升)處理，冷卻至~0℃(冰/水)，然後以批次添加NBS(1.839克，10.3毫莫耳)，歷經7分鐘。攪拌約25分鐘，在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。以CH2 Cl2 萃取水層，且使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉由重力層析純化(矽膠；4% EtOAc/己烷)，而得溴化物136a，為褐黃色固體(2.699克)；試樣為不純，且其中特別是包含錫烷－衍生之不純物。1 H NMR(CDCl3 ,δ＝7.24,400 MHz)：7.83(s,1H),7.63(s,2H),4.30(s,2H),2.46(s,3H).
於3分鐘內，將136a(2.69克，<9.21毫莫耳)之CH3 CN(15毫升)溶液逐滴添加至(S)－Boc－脯胺酸(2.215克，10.3毫莫耳)與Et3 N(1.40毫升，10.04毫莫耳)之CH3 CN(30毫升)溶液中，並攪拌90分鐘。在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於水與CH2 Cl2 之間作分液處理，且使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；15－20% EtOAc/己烷)，而得136b，為無色黏稠油(2.74克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：7.98(m,1H),7.78(d,J＝8.3,1H),7.72－7.69(m,1H),5.61－5.41(m,2H),4.35－4.30(m,1H),3.41－3.30(m,2H),2.43(s,3H),2.33－2.08(m,2H),1.93－1.83(m,2H),1.40/1.36(s,9H).
LC(條件1)：RT＝1.91分鐘；>95%均一性指數
LC/MS：對[M＋Na]＋ C19 H24 BrNNaO5 之分析計算值448.07；實測值448.10
實例136 步驟c
將酮酯136b(1.445克，3.39毫莫耳)與NH4 OAc(2.93克，38.0毫莫耳)在二甲苯(18毫升)中之混合物，在140℃下以微波加熱80分鐘。在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間小心地作分液處理，其中，添加足夠之飽和NaHCO3 溶液，以中和含水媒質。以CH2 Cl2 萃取水相，且使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物藉急驟式層析純化(矽膠，40% EtOAc/己烷)，而得咪唑136c，為灰白色固體(1.087克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：12.15/11.91/11.84(br s,1H),7.72－7.24(m,4H),4.78(m,1H),3.52(m,1H),3.38－3.32(m,1H),2.35(s,3H),2.28－1.77(m,4H),1.40/1.14(s,9H).
LC(條件1)：RT＝1.91分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C19 H25 BrN3 O2 之分析計算值405.96；實測值406.11
實例136 步驟d
將PdCl2 dppf.CH2 Cl2 (50.1毫克，0.061毫莫耳)添加至含有溴化物136c(538.3毫克，1.325毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(666.6毫克，2.625毫莫耳)、KOAc(365.8毫克，3.727毫莫耳)及DMF(10毫升)之混合物之耐壓管中。將反應混合物以N2 沖洗，並在80℃下加熱24.5小時。在真空中移除揮發性成份，且使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，於其中添加足夠之飽和NaHCO3 溶液，以使含水媒質之pH值呈中性。以CH2 Cl2 萃取水相，並使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之物質藉Biotage系統純化(矽膠，40－50% EtOAc/己烷)，而得二羥基硼烷酯136d，為白色泡沫物(580毫克)。根據1 H NMR，試樣含有殘留品吶可，呈產物/品吶可比例為~3。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：12.16/11.91/11.83(br s,1H),7.63－7.25(m,4H),4.78(m,1H),3.53(m,1H),3.39－3.32(m,1H),2.48/2.47(s,3H),2.28－1.78(m,4H),1.40/1.14/1.12(br s,9H),1.30(s,12H).
LC(條件1)：RT＝1.62分鐘
LC/MS：對[M＋H]＋ C25 H37 BN3 O4 之分析計算值454.29；實測值454.15
實例136 步驟e－f
聯芳基136e係根據關於製備聯芳基132d所述之偶合條件，製自溴化物132c與二羥基硼烷酯136d。
LC(條件1a)：RT＝1.32分鐘；>90%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C36 H45 N7 O4 之分析計算值640.36；實測值640.66
聯芳基136e之去除保護係根據四氫吡咯132e之製備進行，而得136f，為淡黃色泡沫物。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.50,400 MHz)：11.88(br s,2H),9.02(d,J＝2,1H),8.12(dd,J＝8.4,2.3,1H),7.67(s,1H),7.64－7.62(m,2H),7.50(d,J＝8.3,1H),7.46(br s,1H),7.40(d,J＝7.8,1H),4.21－4.14(m,2H),3.00－2.93(m,2H),2.90－2.82(m,2H),2.40(s,3H),2.11－2.01(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.82－1.66(m,4H).[註：關於四氫吡咯NH之信號係顯示於區域3.22－2.80中，而太寬廣以致不能施行化學位移指定]。
LC(條件1)：RT＝0.84分鐘
LC/MS：對[M＋H]＋ C26 H30 N7 之分析計算值440.26；實測值440.50
實例136(1R)－2－((2S)－2－(5－(6－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2－甲基苯基)－3－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺
實例136(TFA鹽)係根據實例132自132e製備，自136f合成。1.05分鐘(條件1)；>98%
LC/MS：對[M＋H]＋ C46 H52 N9 O2 之分析計算值：762.42，實測值：762.77
HRMS：對[M＋H]＋ C46 H52 N9 O2 之分析計算值：762.4244；實測值762.4243
實例138((1R)－2－((2S)－2－(5－(6－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－((甲氧羰基)胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2－甲基苯基)－3－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
實例138係以類似方式，製自四氫吡咯136f與Cap －4。1.60分鐘(條件1)；>98%
LC/MS：對[M＋H]＋ C46 H48 N9 O6 之分析計算值：822.37；實測值822.74
HRMS：對[M＋H]＋ C46 H48 N9 O6 之分析計算值：822.3728；實測值822.3760
實例139 N－((1R)－2－((2S)－2－(5－(6－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－乙醯胺基－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)苯基)－3－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)乙醯胺
實例139 步驟a
將HATU(99.8毫克，0.262毫莫耳)添加至132e(54.1毫克，0.127毫莫耳)、(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－2－苯基醋酸(98.5毫克，0.392毫莫耳)及i－Pr2 EtN(100微升，0.574莫耳)之混合物中，並將反應混合物攪拌70分鐘。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物藉逆相HPLC純化(H2 O/MeOH/TFA)，其中，將HPLC溶離物以過量2.0N NH3 /MeOH處理，然後，在真空中移除揮發性成份。使所形成之物質於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，並以CH2 Cl2 萃取(2x)水相。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。獲得胺基甲酸酯139a，為泡沫物之白色薄膜(82.3毫克)。
LC(條件1)：RT＝1.97分鐘；>95%均一性指數.
LC/MS：對[M＋H]＋ C51 H58 N9 O6 之分析計算值：892.45；實測值892.72
實例139b 步驟b
使胺基甲酸酯139a利用關於四氫吡咯132e自132d製備所述之程序，去除保護成胺139b。
LC(條件1)：RT＝1.37分鐘；>95%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C41 H42 N9 O2 之分析計算值：692.35；實測值692.32
實例139 N－((1R)－2－((2S)－2－(5－(6－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－乙醯胺基－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)苯基)－3－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)乙醯胺
將醋酸酐(20微升，0.212毫莫耳)添加至139b(31.2毫克，0.045毫莫耳)之DMF(1.5毫升)溶液中，並將反應混合物攪拌1小時。將NH3 /MeOH(1.0毫升，2N)添加至反應混合物中，並持續攪拌100分鐘。於真空中移除揮發性成份，且使所形成之粗製物質藉逆相HPLC純化(H2 O/MeOH/TFA)，而得實例139之TFA鹽，為淡黃色固體(24.1毫克)。
LC(條件1)：RT＝1.53分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C45 H46 N9 O4 之分析計算值：776.37；實測值776.38
HRMS：對[M＋H]＋ C45 H46 N9 O4 之分析計算值：776.3673；實測值776.3680
實例140((1R)－2－((2S)－2－(5－(4－(5－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2－吡啶基)苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
實例140 步驟a
將HATU(19.868克，52.25毫莫耳)添加至N－Cbz－L－脯胺酸(12.436克，49.89毫莫耳)與2－胺基－1－(4－溴苯基)乙酮之HCl鹽(12.157克，48.53毫莫耳)在DMF(156毫升)中之不均勻混合物內。使混合物在冰水浴中降溫，然後，立即將N,N－二異丙基乙胺(27毫升，155毫莫耳)逐滴添加至其中，歷經13分鐘。於鹼添加完成後，移除冷卻浴，並將反應混合物再攪拌50分鐘。於真空中移除揮發性成份；將水(125毫升)添加至所形成之粗製固體中，並攪拌約1小時。過濾灰白色固體，且以大量水洗滌，及在真空中乾燥，而得酮醯胺140a，為白色固體(20.68克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：8.30(m,1H),7.91(m,2H),7.75(d,J＝8.5,2H),7.38－7.25(m,5H),5.11－5.03(m,2H),4.57－4.48(m,2H),4.33－4.26(m,1H),3.53－3.36(m,2H),2.23－2.05(m,1H),1.94－1.78(m,3H).
LC(條件1)：RT＝1.65分鐘；98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C21 H22 BrN2 O4 之分析計算值：445.08；實測值445.31
實例140 步驟b
根據關於胺基甲酸酯132c之合成所述之程序，使酮醯胺140a(10.723克，24.08毫莫耳)轉化成140b，惟使粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；50% EtOAc/己烷)。取回溴化物140b，為灰白色泡沫物(7.622克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：12.23/12.04/11.97(m,1H),7.73－6.96(m,10H),5.11－4.85(m,3H),3.61(m,1H),3.45(m,1H),2.33－184(m,4H).
LC(條件1)：RT＝1.42分鐘；>95%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C21 H21 BrN3 O2 之分析計算值：426.08；實測值426.31
HRMS：對[M＋H]＋ C21 H21 BrN3 O2 之分析計算值：426.0817；實測值：426.0829
140b之光學純度係使用下列對掌性HPLC方法評估，且發現ee為99%。
管柱：Chiralpak AD，10微米，4.6 x 50毫米溶劑：20%乙醇/庚烷(恒定組成)流率：1毫升/分鐘波長：254毫微米相對滯留時間：1.82分鐘(R)，5.23分鐘(S)
實例140 步驟c
將Pd(Ph3 P)4 (208毫克，0.180毫莫耳)添加至含有溴化物140b(1.80克，4.22毫莫耳)、雙(品吶可基)二硼(2.146克，8.45毫莫耳)、KOAc(1.8克，11.0毫莫耳)及1,4－二氧陸圜(34毫升)之混合物之耐壓管中。將反應燒瓶以氮滌氣，加蓋，並在80℃下以油浴加熱23小時。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物在CH2 Cl2 (70毫升)與含水媒質(22毫升水＋5毫升飽和NaHCO3 溶液)之間小心地進行分液處理。以CH2 Cl2 萃取水層，及使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使油狀殘留物自EtOAc/己烷結晶，而得兩份收取產物之二羥基硼烷酯140c，為黃色固體(1.52克)。在真空中蒸發母液，並使所形成之物質藉急驟式層析純化(矽膠；20－35% EtOAc/CH2 Cl2 )，而得另外之140c，為灰白色固體，含有殘留品吶可(772毫克)。
LC(條件1)：RT＝1.95分鐘
LC/MS：對[M＋H]＋ C27 H33 BN3 O4 之分析計算值：474.26；實測值474.31
實例140 步驟d－e
利用關於合成聯芳基132d所述之相同程序，使芳基溴化物132c與二羥基硼烷酯140c偶合，而得140d。試樣包含132c之脫溴基變型，為不純物。進行至下一步驟，無需進一步純化。
LC(條件1)：RT＝1.72分鐘；~85%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C38 H42 N7 O4 之分析計算值：660.33；實測值660.30
將10% Pd/C(226毫克)、聯芳基140d(1.25克)及MeOH(15毫升)之混合物，在氫氣瓶下攪拌~160小時，其中氫供應係按需要週期性地補充。使反應混合物經過矽藻土墊(Celite)過濾，並在真空中蒸發濾液，而得粗製140e，為帶黃褐色泡沫物(911毫克)。進行至下一步驟，無需進一步純化。
LC(條件1)：RT＝1.53分鐘
LC/MS：對[M＋H]＋ C30 H36 N7 O2 之分析計算值：526.29；實測值526.23
實例140 步驟f－g
四氫吡咯140g係經由胺基甲酸酯140f之中介，藉由連續採用實例132之合成中所使用之醯胺形成與Boc－去除保護擬案，製自140e與Cap －4。
LC(條件1)：RT＝1.09分鐘；~94%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C35 H37 N8 O3 之分析計算值：617.30；實測值617.38
實例140((1R)－2－((2S)－2－(5－(4－(5－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2－吡啶基)苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
實例140之TFA鹽係利用關於實例132自中間物132e製備所述之程序，自四氫吡咯140克與Cap －1合成。
1.15分鐘(條件1)；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C45 H40 N7 O4 之分析計算值：778.38；實測值778.48
HRMS：對[M＋H]＋ C45 H40 N7 O4 之分析計算值：778.3829；實測值778.3849
實例141－143之TFA鹽係以類似方式，自中間物140g與適當試劑合成。
實例141－143
實例144((1R)－2－((2S)－2－(5－(4－(5－(2－((2S)－1－(4－嗎福啉基羰基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2－吡啶基)苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
將嗎福啉－4－氯化碳醯(8.5毫克，0.057毫莫耳)之DMF(1.5毫升)溶液添加至i－Pr2 EtN(20微升，0.115毫莫耳)與140g(27.3毫克，0.044毫莫耳)之混合物中，並攪拌100分鐘。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物藉逆相HPLC純化(H2 O/MeOH/TFA)，而得實例144之TFA鹽，為黃色泡沫物(34.6毫克)。
1.17分鐘(條件1)；>98%
LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H44 N9 O5 之分析計算值：730.35；實測值730.42
HRMS：對[M＋H]＋ C40 H44 N9 O5 之分析計算值：730.3465；實測值730.3477
實例145(2,2'－聯吡啶－5,5'－二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯
實例145 步驟a－b
將Pd(Ph3 P)4 (9.6毫克，0.008毫莫耳)與LiCl(28毫克，0.67毫莫耳)添加至芳基溴化物132c(98.7毫克，0.251毫莫耳)與六甲基二錫(51.6毫克，0.158毫莫耳)之混合物中，並在80℃下加熱~3天。於真空中移除揮發性成份，且使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；0－10% MeOH/EtOAc)，接著為逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)。使HPLC溶離物以過量2.0N NH3 /MeOH中和，及在真空中移除揮發性成份。使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，並以CH2 Cl2 洗滌(2x)水相。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得胺基甲酸酯145a，為油之薄膜(8.7毫克)。
LC(條件1)：RT＝1.68分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C34 H43 N8 O4 之分析計算值：627.34；實測值627.47
胺基甲酸酯145a係根據132e自132d製備，精巧地製成四氫吡咯145b。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：12.02(br信號,2H),9.04(d,J＝1.6,2H),8.34(d,J＝8.3,2H),8.20(dd,J＝8.3,2.3,2H),7.67(br s,1H),4.21(m,2H),3.00－2.85(m,4H),2.12－2.04(m,2H),1.95－1.68(m,6H).[註：未發現四氫吡咯－NH信號].
LC(條件1)：RT＝1.17分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C24 H27 N8 之分析計算值：427.24；實測值427.13
實例145(2,2'－聯吡啶－5,5'－二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯
實例145(TFA鹽)係根據實例132自132e製備，自145b合成。
LC(條件1)：RT＝1.63分鐘；98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C44 H45 N10 O6 之分析計算值：809.35；實測值809.40
實例146(1R)－2－((2S)－2－(5－(5－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)苯基)－2－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺
實例146 步驟a
於15分鐘內，將n－BuLi(12.0毫升，2.5M/己烷，30毫莫耳)逐滴添加至2,5－二溴基吡啶(6.040克，25.5毫莫耳)之已冷卻(－78℃)甲苯(300毫升)半溶液中，並攪拌2.5小時。以批次添加2－(甲氧基(甲基)胺基)－2－酮基乙基胺基甲酸第三－丁酯(2.809克，12.87毫莫耳)，歷經7分鐘，並在－78℃下持續攪拌1.5小時。以－60℃浴液置換－78℃浴液，使其溫熱至－15℃，歷經2.5小時。以飽和NH4 Cl溶液(20毫升)使反應淬滅，並使混合物解凍至環境溫度，且分離有機層，及在真空中蒸發。使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；15% EtOAc/己烷)，而得紅褐色半固體，將其以己烷洗滌，以移除帶有顏色殘留物。取回吡啶146a，為灰分色固體(842毫克)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：8.89(d,J＝2.3,1H),8.30(dd,J＝8.4,2.4,1H),7.90(d,J＝8.3,1H),7.03(brt,J＝5.7；0.88H),6.63(表觀寬廣s,0.12H),4.55(d,J＝5.8,2H),1.40/1.28(兩個表觀s,7.83H＋1.17H).
LC(條件1)：RT＝2.00分鐘；>95%均一性指數
LC/MS：對[M＋Na]＋ C12 H15 BrNaN2 O3 之分析計算值：337.02；實測值337.13
實例146 步驟b
將48% HBr(1.0毫升)逐滴添加至胺基甲酸酯146a(840毫克，2.66毫莫耳)之二氧陸圜(5.0毫升)溶液中，歷經3分鐘，並將反應混合物在環境溫度下攪拌17.5小時。過濾沉澱物，且以二氧陸圜洗滌，及在真空中乾燥，而得胺146b之HBr鹽，為灰白色固體(672.4毫克；HBr鹽之正確莫耳當量並未測定)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：8.95(d,J＝2.3,1H),8.37(dd,J＝8.4,2.3,1H),8.2(br s,3H),8.00(d,J＝8.3,1H),4.61(s,2H).
LC(條件1)：RT＝0.53分鐘
LC/MS：對[M＋H]＋ C7 H8 BrN2 O之分析計算值：214.98；實測值215.00
實例146 步驟c
於15分鐘內，將i－Pr2 EtN(2.3毫升，13.2毫莫耳)逐滴添加至胺146b(1.365克)、(S)－Boc－脯胺酸(0.957克，4.44毫莫耳)及HATU(1.70克，4.47毫莫耳)在DMF(13.5毫升)中之不均勻混合物內，並於環境溫度下攪拌1小時。在真空中移除揮發性成份，且使殘留物於EtOAc(40毫升)與含水媒質(20毫升水＋1毫升飽和NaHCO3 溶液)之間作分液處理。以EtOAc(20毫升)洗滌水層，及使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；40－50% EtOAc/己烷)，而得酮醯胺146c，為微弱黃色泡沫物(1.465克)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：8.90(d,J＝2.3,1H),8.30(dd,J＝8.5,2.4,1H),8.01－8.07(m,lH),7.90(d,J＝8.3,1H),4.6(m,1H),4.64(dd,J＝19.1,5.5,1H)；4.19(m,1H),3.39(m,1H),3.32－3.26(m,1H),2.20－2.01(m,1H),1.95－1.70(m,3H),1.40/1.35(兩個表觀s,9H).
LC(條件1)：RT＝1.91分鐘
LC/MS：對[M＋Na]＋ C17 H22 BrN3 NaO4 之分析計算值：434.07；實測值433.96.
實例146 步驟d
將酮醯胺146c(782.2毫克，1.897毫莫耳)與NH4 OAc(800毫克，10.4毫莫耳)在二甲苯中之混合物，以微波(140℃)加熱90分鐘。在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間小心地作分液處理，其中，添加足夠之飽和NaHCO3 溶液，以使其中和。以CH2 Cl2 萃取(2x)水相，且使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。將所形成之粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；50% CH2 Cl2 /EtOAc)，而得咪唑146d，為灰白色固體(552.8毫克)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：12.49/12.39/12.15/12.06(br s,1H),8.62(表觀寬廣s,0.2H),8.56(d,J＝2,0.8H),8.02(br d,J＝8.5,0﹑2H),7.97(br d,J＝7.8,0.8H),7.77(d,J＝8.6,0.8H),7.72(d,J＝8.6,0.2H),7.61－7.49(m,1H),4.93－4.72(m,1H),3.53(m,1H),3.41－3.32(m,1H),2.33－1.77(m,4H),1.39/1.14(表觀寬廣s,3.7H＋5.3H).
LC(條件1)：RT＝1.67分鐘；>95%均一性指數
LC/MS：對[M＋Na]＋ C17 H21 BrN4 NaO2 之分析計算值：415.08；實測值415.12
實例146 步驟e
將NaH(60%；11.6毫克，0.29毫莫耳)以一批次添加至咪唑146d(80毫克，0.203毫莫耳)與DMF(1.5毫升)之不均勻混合物中，並在環境條件下攪拌30分鐘。於2分鐘內，將SEM－Cl(40微升，0.226毫莫耳)逐滴添加至上述反應混合物中，並持續攪拌14小時。在真空中移除揮發性成份，且使殘留物於水與CH2 Cl2 之間作分液處理。以CH2 Cl2 萃取水層，並使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。將粗製物質藉急驟式層析純化(矽膠；20% EtOAc/己烷)，而得146e，為無色黏稠油(87.5毫克)。146e之正確區域化學並未測定。1 H NMR(CDCl3 ,δ＝7.4 ppm；400 MHz)：8.53(d,J＝2.2,1H),7.90－7.72(m,2H),7.52(s,1H),5.87(m,0.46H),5.41(m,0.54H),5.16(d,J＝10.8,1H),5.03－4.85(m,1H),3.76－3.42(m,4H),2.54－1.84(m,4H),1.38/1.19(br s,4.3H＋4.7H),0.97－0.81(m,2H),－0.03(s,9H).
LC(條件1)：RT＝2.1分鐘
LC/MS：對[M＋H]＋ C23 H36 BrN4 O3 Si之分析計算值：523.17；實測值523.24
實例146 步驟f
將Pd(Ph3 P)4 (24.4毫克，0.021毫莫耳)添加至咪唑146e(280毫克，0.535毫莫耳)、1c(241.5毫克，0.55毫莫耳)及NaHCO3 (148.6毫克，1.769毫莫耳)在1,2－二甲氧基乙烷(4.8毫升)與水(1.6毫升)中之混合物內。將反應混合物以氮沖洗，在80℃下以油浴加熱~24小時，然後，於真空中移除揮發性成份。使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理，並使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。將粗製物質藉Biotage系統純化(矽膠；75－100% EtOAc/己烷)，接著為逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)。使HPLC溶離物以2M NH3 /MeOH中和，及在真空中蒸發，並使殘留物於水與CH2 Cl2 之間作分液處理。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得146f，為白色泡沫物(162毫克)。
LC(條件1)：RT＝2.1分鐘
LC/MS：對[M＋H]＋ C41 H58 N7 O5 Si之分析計算值：756.43；實測值756.55
實例146 步驟g
將胺基甲酸酯146f(208毫克，0.275毫莫耳)以25% TFA/CH2 Cl2 (4.0毫升)處理，並於環境溫度下攪拌10小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物首先藉MCX自由鹼化(MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)，然後藉逆相HPLC純化(H2 O/MeOH/TFA)，及使所形成之物質再一次自由鹼化(MCX)，而得四氫吡咯146g，為油之薄膜(53.7毫克)。1 H NMR(DMSO,δ＝2.5 ppm；400 MHz)：1.88(表觀寬廣s,2H),8.83(d,J＝2.1,1H),8.07(dd,J＝8.3/2.3,1H),7.87(d,J＝8.5,1H),7.84(d,J＝8.3,2H),7.71(d,J＝8.3,2H),7.55(s,1H),7.50(br s,1H),4.18(m,2H),3.00－2.94(m,2H),2.89－2.83(m,2H),2.11－2.02(m,2H),1.95－1.86(m,2H),1.83－1.67(m,4H).
LC(條件1)：RT＝0.95分鐘；>98%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C25 H28 N7 之分析計算值：426.24；實測值426.27
實例146(1R)－2－((2S)－2－(5－(5－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二甲胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)苯基)－2－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺
實例146(TFA鹽)係根據實例132自中間物132e之製備，自四氫吡咯146g合成。
LC(條件1)：RT＝1.42分鐘；96.5%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C45 H50 N9 O2 之分析計算值：748.41；實測值748.57
HRMS：對[M＋H]＋ C45 H50 N9 O2 之分析計算值：748.4087；實測值748.4100
實例147((1R)－2－((2S)－2－(5－(5－(4－(2－((2S)－1－((2R)－2－((甲氧羰基)胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)苯基)－2－吡啶基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－苯基乙基)胺基甲酸甲酯
實例147之TFA鹽係以類似方式，利用Cap－4，自中間物146g製成。
LC(條件1)：RT＝1.66分鐘；95%均一性指數
LC/MS：對[M＋H]＋ C45 H46 N9 O6 之分析計算值：808.36；實測值808.55
實例148(1R,1'R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(4R)－1,3－噻唑啶－4,3－二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
實例148 步驟a
於50℃下，將溴(1.3毫升，25.0毫莫耳)在15毫升冰醋酸中之溶液，逐滴添加至4－4'－二乙醯基聯苯(3.0克，12.5毫莫耳)在40毫升醋酸中之溶液內。於添加完成時，將混合物在室溫下攪拌過夜。濾出沉澱產物，並自氯仿再結晶，而得1,1'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(2－溴基乙酮)(3.84克，77.5%)，為白色固體。
1 H NMR(500 MHz,氯仿－D)δ ppm 8.09(4H,d,J＝7.93 Hz)7.75(4H,d,J＝8.24 Hz)4.47(4H,s).
額定/LRMS－分析計算值369.07實測值；(M＋H)＋ －397.33,(M－H)－ －395.14
實例148 步驟b
將鈉二甲醯基胺(3.66克，38.5毫莫耳)添加至1,1'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(2－溴基乙酮)(6.1克，15.4毫莫耳)在85毫升乙腈中之懸浮液內。將混合物於回流下加熱4小時，及在減壓下濃縮。使殘留物懸浮於300毫升乙醇中之5% HCl，並在回流下加熱3.5小時。使反應物冷卻至室溫，且在冷凍庫中放置1小時。收集所沉澱之固體，以200毫升1：1乙醇/醚，接著以200毫升戊烷洗滌，及於真空下乾燥，而得1,1'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(2－胺基乙酮)二鹽酸鹽(4.85克，92%)。繼續進行，無需進一步純化。
1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.47－8﹑55(4H,m)8.11－8.17(4H,m)8.00(4H,d,J＝8.42 Hz)4.59－4.67(4H,m).
LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，tR ＝0.44分鐘，對C16 H16 N2 O2 之分析計算值268.31實測值；269.09(M＋H)＋ .
實例148 步驟c
於1,1'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(2－胺基乙酮)二鹽酸鹽(0.7克，2.1毫莫耳)、N－(第三－丁氧羰基)－L－硫基脯胺酸(0.96克，4.2毫莫耳)及HATU(1.68克，4.4毫莫耳)在14毫升DMF中之經攪拌溶液內，逐滴添加二異丙基乙胺(1.5毫升，8.4毫莫耳)，歷經5分鐘。將所形成之透明黃色溶液於室溫下攪拌過夜(14小時)，及在減壓下濃縮。使殘留物於20%甲醇/氯仿與水之間作分液處理。將水相以20%甲醇/氯仿洗滌一次。以鹽水洗滌合併之有機物質，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉由以10－50%醋酸乙酯/CH2 Cl2 梯度溶離層析，而得(4S,4'S)－4,4'－(2,2'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(2－酮基乙烷－2,1－二基))雙(氮二基)雙(酮基亞甲基)二噻唑啶－3－羧酸第三－丁酯(0.39克，27%)，為橘色泡沫物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.38(2H,s)8.12(4H,d,J＝8.56 Hz)7.94(4H,d,J＝8.56 Hz)4.60－4.68(4H,m)4.33－4.38(2H,m)3.58－3.68(2H,m)3.38(2H,s)3.08－3.18(2H,m)1.40(18H,s)
LCMS－Water－Sunfire C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，tR ＝3.69分鐘，對C34 H42 N4 O8 S2 之分析計算值698.85實測值；699.12(M＋H)＋ .
實例148 步驟d
在微波反應容器中，使(4S,4'S)－4,4'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))二噻唑啶－3－羧酸第三－丁酯(0.39克，0.56毫莫耳)與醋酸銨(0.43克，5.6毫莫耳)懸浮於8毫升鄰－二甲苯中。將混合物在標準微波條件下，於140℃下加熱70分鐘，及在減壓下濃縮。使殘留物溶於30毫升20%甲醇/氯仿中，並以10% NaHCO3 (水溶液)洗滌。以鹽水洗滌有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉由以1－6%甲醇/CH2 Cl2 梯度溶離層析，而得(4S,4'S)－4,4'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))二噻唑啶－3－羧酸第三－丁酯(0.15克，41%)，為黃色固體。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 12.02(2H,s)7.70－7.88(10H,m)5.28－5.37(2H,m)4.68(2H,d,J＝9.16 Hz)4.47－4.55(2H,m)3.46(2H,s)3.23(2H,s)1.26－1.43(18H,m)
LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經3.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝1.96分鐘，對C34 H40 N6 O4 S2 之分析計算值660.85實測值；661.30(M＋H)＋ ,659.34(M－H)－
實例148 步驟e
於(4S,4'S)－4,4'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))二噻唑啶－3－羧酸第三－丁酯在1毫升二氧陸圜中之溶液內，添加0.3毫升HCl在二氧陸圜中之4.0M溶液。將反應物在室溫下攪拌3小時，並於減壓下濃縮。使所形成之黃褐色固體在真空下乾燥，而得4,4'－雙(2－((S)－塞唑啶－4－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯四鹽酸鹽(0.12克，100%)，為黃色固體。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 8.09(2H,s)8.01(4H,d,J＝8.55 Hz)7.90(4H,d,J＝8.55 Hz)5.08(2H,t,J＝6.10 Hz)4.38(2H,d,J＝9.16 Hz)4.23(2H,d,J＝9.46 Hz)3.48－3.54(2H,m)3.35－3.41(2H,m)LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝1.70分鐘，對C24 H24 N6 S2 之分析計算值460.62實測值；461.16(M＋H)＋ ,459.31(M－H)－
實例148(1R,1'R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(4R)－1,3－噻唑啶－4,3－二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
於(4,4'－雙(2－((S)－噻唑啶－4－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯四鹽酸鹽(0.028克，0.046毫莫耳)、(R)－2－(二甲胺基)－2－苯基醋酸(Cap －1，0.017克，0.0.10毫莫耳)及HATU(0.039克，0.10毫莫耳)在2毫升DMF中之經攪拌溶液內，添加二異丙基乙胺(0.05毫升，0.28毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌過夜(16小時)，及在減壓下濃縮。使粗產物藉逆相預備HPLC純化，以提供(2R,2'R)－1,1'－((4S,4'S)－4,4'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))雙(噻唑啶－4,3－二基))雙(2－(二甲胺基)－2－苯基乙酮),TFA鹽(0.012克，21%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 7.59－7.91(20H,m)5.62(2H,dd,J＝6.56,2.59 Hz)4.99(2H,d,J＝8.85 Hz)4.82/4.35(2H,s)4.22(2H,s)3.42(2H,s)3.25(2H,s)2.35－2.61(12H,m)LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經7.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨流動相，tR ＝3.128分鐘.
額定/LRMS－對C44 H46 N8 O2 S2 之計算值783.03；實測值783.28(M＋H)＋ 精確/HRMS－對C44 H47 N8 O2 S2 之計算值783.3263；783.3246(M＋H)＋
實例149與150係以關於實例148之製備所述之類似方式製成。
實例151(1R,1R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙((1－甲基－1H－咪唑－4,2－二基)(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)
實例151 步驟a
於1d(2S,2'S)－2,2'－(4,4'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－4,2－二基))二(四氫吡咯)－1－羧酸第三－丁酯(100毫克，0.16毫莫耳)與碘甲烷(40微升，0.16毫莫耳)在CH2 Cl2 (2毫升)中之經攪拌溶液內，添加氫化鈉(40%)(21.2毫克，0.352毫莫耳)。於環境溫度下五小時後，使其在減壓下濃縮。將粗製反應產物151a(2S,2'S)－2,2'－(4,4'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1－甲基－1H－咪唑－4,2－二基))二(四氫吡咯)－1－羧酸第三－丁酯(~90毫克)移至下一步驟，無需進一步純化(純度~85%)LCMS：對C38 H48 N6 O4 之分析計算值：652.83；實測值：653.51(M＋H)＋ .應明瞭的是，多重甲基化作用異構物可能在此反應物中，而並未企圖指定此等物質。
實例151 步驟b
將151a(2S,2'S)－2,2'－(4,4'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1－甲基－1H－咪唑－4,2－二基))二(四氫吡咯)－1－羧酸第三－丁酯(100毫克，0.153毫莫耳)以4M HCl/二氧陸圜(20毫升)處理。於環境溫度下三小時後，使其在減壓下濃縮。將粗製反應產物4,4'－雙(1－甲基－2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－4－基)聯苯基(~110毫克，HCl鹽)移至下一步驟，無需進一步純化(純度~85%)。LCMS：對C28 H32 N6 之分析計算值：452.59；實測值：453.38(M＋H)＋ .多重咪唑異構物係存在，且繼續進行。
實例151 將HATU(58.9毫克，0.150毫莫耳)添加至151b 4,4'－雙(1－甲基－2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－4－基)聯苯(45.0毫克，0.075毫莫耳)、(i－Pr)2 EtN(78微升，0.451毫莫耳)及Cap －1(R)－2－(二甲胺基)－2－苯基醋酸(0.026毫克0.150毫莫耳)在DMF(1.0毫升)中之混合物內。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌，直到當藉LC/MS分析測定時，完成偶合為止。純化係藉逆相預備HPLC達成(Waters－Sunfire 30 X 100毫米S5，在220毫微米下偵測，流率30毫升/分鐘，0至90% B，歷經14分鐘；A＝90%水，10% ACN，0.1% TFA，B＝10%水，90% ACN，0.1% TFA)，以提供151(2R,2'R)－1,1'－((2S,2'S)－2,2'－(4,4'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1－甲基－1H－咪唑－4,2－二基))雙(四氫吡咯－2,1－二基))雙(2－(二甲胺基)－2－苯基乙酮)TFA鹽之兩種異構物。
異構物1：(1R,1'R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙((1－甲基－1H－咪唑－4,2－二基)(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)(8毫克，8.6%)，為無色蠟。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.84－2.25(m,8H)2.32－2.90(m,12H)3.67－3.92(m,8H)4.07(s,2H)5.23(s,2H)5.51(s,2H)7.51－7.91(m,20H)
HPLC Xterra 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10分鐘，一分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2%磷酸，B＝10%水，90%甲醇，0.2%磷酸，RT＝2.74分鐘，98%.
LCMS：對C48 H54 N8 O2 之分析計算值：775.02；實測值：775.50(M＋H)＋ .
異構物2：(1R,1'R)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙((1－甲基－1H－咪唑－4,2－二基)(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N,N－二甲基－2－酮基－1－苯基乙胺)(10.2毫克，11%)，為無色蠟。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.83－2.26(m,8H)2.30－2.92(m,12H)3.68－3.94(m,8H)4.06(s,2H)5.25(d,J＝2.14 Hz,2H)5.50(s,2H)7.52－7.91(m,20H).
HPLC Xterra 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10分鐘，一分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.2%磷酸，B＝10%水，90%甲醇，0.2%磷酸，RT＝2.75分鐘，90%.
LCMS：對C48 H54 N8 O2 之分析計算值：775.02；實測值：775.52(M＋H)＋ .
實例152
實例152a－1 步驟a 2－氯基－5－(1－乙氧基乙烯基)嘧啶
於5－溴基－2－氯基嘧啶(12.5克，64.62毫莫耳)在無水DMF(175毫升)中之溶液內，在N2 下，添加三丁基(1－乙氧基乙烯基)錫(21.8毫升，64.62毫莫耳)與二氯雙(三苯膦)鈀(II)(2.27克，3.23毫莫耳)。將混合物在100℃下加熱3小時，然後，使其在室溫下攪拌16小時。接著，以醚(200毫升)稀釋混合物，並以KF水溶液(在33毫升水中之55克氟化鉀)處理。將兩相混合物在室溫下激烈攪拌1小時，然後經過矽藻土(Celite)過濾。在脫水乾燥(Na2 SO4 )之前，將濾液以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌。以醚萃取(2x)最初水相，及將有機相按上述處理。於13.5克5－溴基－2－氯基嘧啶上重複，且在矽膠上藉BiotageTM 急驟式層析合併純化(於65M管柱上，使用己烷中之3%醋酸乙酯至己烷中之25%醋酸乙酯梯度液溶離，使用3.0升)，提供標題化合物，為白色結晶性固體(18.2克，73%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 8.97(s,2H),5.08(d,J＝3.7 Hz,1H),4.56(d,J＝3.4 Hz,1H),3.94(q,J＝7.0 Hz,2H),1.35(t,J＝7.0 Hz,3H).LCMS Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝2.53分鐘，98.8%均一性指數.
LCMS：對C8 H10 ClN2 O之分析計算值185.05；實測值：185.04(M＋H)＋ .
HRMS：對C8 H10 ClN2 O之分析計算值185.0482；實測值：185.0490(M＋H)＋ .
相同方法係用於實例152a－2 & 152a－3之製備：LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFAB＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152d－1至152d－6實例152b－1 步驟b(S)－2－(5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯或(S)－2－[5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1H－咪唑－2－基]－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
於0℃及N2 下，將NBS(16.1克，90.7毫莫耳)以一份添加至2－氯基－5－(1－乙氧基乙烯基)嘧啶(152a－1，18.2克，98.6毫莫耳)在THF(267毫升)與H2 O(88毫升)之經攪拌溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後，將其以更多H2 O稀釋，並以醋酸乙酯萃取(2x)。將合併之萃液以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及蒸發溶劑。LCMS Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝1.52分鐘(不對稱吸收峰).LCMS：對C6 H14 BrClN2 O之分析計算值235.92；實測值：236.85(M＋H)＋ .
實例152c－1 步驟c 使一半粗製殘留物(2－溴基－1－(2－氯基嘧啶－5－基)乙酮，~14.5克)溶於無水乙腈(150毫升)中，並直接以N－Boc－L－脯胺酸(9.76克，45.35毫莫耳)與二異丙基乙胺(7.9毫升，45.35毫莫耳)處理。在攪拌3小時後，於真空中移除溶劑，且使殘留物於醋酸乙酯與水中進行分液處理。將有機相以0.1N鹽酸、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。LCMS Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝2.66分鐘。
使用相同方法，以製備實例152c至152c－6。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152d－1 步驟d 使此殘留物((S)－2－(2－(2－氯基嘧啶－5－基)－2－酮基乙基)四氫吡咯－1,2－二羧酸)1－第三－丁酯溶於二甲苯(200毫升)中，並以NH4 OAc(17.5克，0.23莫耳)處理。將混合物在厚壁上方螺旋燒瓶中，於140℃下加熱2小時，然後，使其冷卻至環境溫度，並抽氣過濾。接著濃縮濾液，於醋酸乙酯與飽和NaHCO3 溶液中進行分液處理，並以鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，使最初沉澱物於NaHCO3 水溶液與醋酸乙酯中進行分液處理，並音振2分鐘，然後，將其抽氣過濾。以鹽水洗滌濾液，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮至乾涸。合併之殘留物於矽膠上藉BiotageTM 急驟式層析之純化(65M管柱，以2% B預平衡，歷經900毫升，接著以2% B至2% B梯度溶離，歷經450毫升，接著為2% B至40% B，歷經3000毫升，其中B＝甲醇，而A＝二氯甲烷)，提供標題化合物(7.0克，44%產率，2個步驟，純溶離份)，為帶黃色橘色泡沫物。使混合溶離份於矽膠上接受第二次BiotageTM 層析(40M管柱，以1% B預平衡，歷經600毫升，接著以1% B至1% B梯度溶離，歷經150毫升，接著為1% B至10% B，歷經1500毫升，其中，B＝MeOH，且A＝CH2 Cl2 )，提供標題化合物(2.8克，18%)，為褐橘色泡沫物。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 12.24－12.16(m,1H),9.05(s,2H),7.84－7.73(m,1H),4.90－4.73(m,1H),3.59－3.46(m,1H),3.41－3.31(m,1H),2.32－2.12(m,1H),2.03－1.77(m,3H),1.39與1.15(2s,9H).
LCMS Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝1.92分鐘，94.7%均一性指數.
LRMS：對C16 H21 ClN5 O2 之分析計算值350.14；實測值：350.23(M＋H)＋ .
HRMS：對C16 H21 ClN5 O2 之分析計算值350.1384；實測值：350.1398(M＋H)＋ .
使用相同方法，以製備實例152d－2至152d－6。LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNAC－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152e－1 步驟e實例152e－1：(S)－2－(5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1－((2－(三甲基－矽烷基)乙氧基)甲基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
於環境溫度及N2 下，將氫化鈉(在礦油中之60%分散液，0.23克，5.72毫莫耳)以一份添加至(S)－2－(5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(152d－1，2.0克，5.72毫莫耳)在無水DMF(45毫升)中之經攪拌溶液內。將混合物攪拌5分鐘。然後，以約0.1毫升之增量添加SEM氯化物(1.01毫升，5.72毫莫耳)。將混合物攪拌3小時，然後，以飽和NH4 Cl溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯稀釋。將有機相以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將最初水相再萃取兩次，且使合併之殘留物藉BiotageTM 急驟式層析純化(40M管柱，50毫升/分鐘，以5% B預平衡，歷經750毫升，接著以5% B至5% B階層梯度溶離，歷經150毫升，5% B至75% B，歷經1500毫升，然後為75% B至100% B，歷經750毫升，其中，溶劑B為醋酸乙酯，且溶劑A為己烷)。濃縮溶離劑，獲得標題化合物，為淡黃色泡沫物(2.35克，85%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.04(s,2H),7.98－7.95(m,1H),5.70－5.31(3m,2H),5.02－4.91(m,1H),3.59－3.49(m,3H),3.45－3.35(m,1H),2.30－2.08(m,2H),1.99－1.83(m,2H),1.36與1.12(2s,9H),0.93－0.82(m,2H),－0.02(s,9H).
LCMS Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，2分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝2.38分鐘，95%均一性指數.
LRMS：對C22 H35 ClN5 O3 Si 之分析計算值480.22；實測值：480.23(M＋H)＋ .
HRMS：對C22 H35 ClN5 O3 Si 之分析計算值480.2198；實測值：480.2194(M＋H)＋ .
使用相同方法，以製備152e－2至152e－4。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152f－1至152f－2實例152f－1(S)－1－(2－(5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－2－(吡啶－3－基)乙酮
將冷(0℃)二氧陸圜中之4N HCl(5毫升)經由注射器添加至100毫升梨子形燒瓶中之(S)－2－(5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(152d－1，0.50克，1.43毫莫耳)內，接著為MeOH(1.0毫升)。將此懸浮液於室溫下攪拌4小時，然後，使其濃縮至乾涸，並在高真空下放置1小時。單離出中間物(S)－2－氯基－5－(2－(四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)嘧啶三鹽酸鹽，為淡黃色固體(具有橘色淡色)，使用之而無需進一步純化。
於環境溫度下，將HATU(0.60克，1.57毫莫耳)以一份添加至中間物(S)－2－氯基－5－(2－(四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)嘧啶三鹽酸鹽(0.46克，1.43毫莫耳，理論量)、2－(吡啶－3－基)醋酸(0.25克，1.43毫莫耳)及DIEA(1.0毫升，5.72毫莫耳)在無水DMF(10毫升)中之經攪拌溶液內。將混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中移除DMF。使殘留物溶於CH2 Cl2 中，並使其在矽膠上接受BiotageTM 急驟式層析(40M管柱，以0% B預平衡，歷經600毫升，接著以0% B至0% B階層梯度溶離，歷經150毫升，接著為0% B至15% B，歷經1500毫升，接著為15% B至25% B，歷經999毫升，其中，B＝MeOH，且A＝CH2 Cl2 )。單離出標題化合物(0.131克，25%，2個步驟)，為黃色固體。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.10－9.08(2s,2H),8.72－8.55(一系列m,2H),8.21－8.20與8.11－8.10(2m,1H),8.00與7.93(2s,1H),7.84－7.77(一系列m,1H),5.43－5.41與5.17－5.15(2m,1H),4.02－3.94(3m,2H),3.90－3.58(3m,2H),2.37－2.26(m,1H),2.16－1.85(2m,3H).
LCRMS Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝0.92分鐘，95.1%均一性指數.
LRMS：對C18 H18 ClN6 O之分析計算值369.12；實測值：369.11(M＋H)＋ .
HRMS：對C18 H18 ClN6 O之分析計算值369.1231；實測值：369.1246(M＋H)＋ .
實例152f－2 LCMS條件：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152g－1至152g－16得自1c與152e－1之實例152g－1. (S)－2－[5－(2－{4－[2－((S)－1－第三－丁氧羰基－四氫吡咯－2－基)－3H－咪唑－4－基]－苯基}－嘧啶－5－基)－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－基]－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
於室溫及N2 下，將Pd(Ph3 )4 (0.12克，0.103毫莫耳)以一份添加至(S)－2－(5－(4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)苯基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(1c，1.00克，2.27毫莫耳)、(S)－2－(5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1－((2－(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(152c－1，0.99克，2.06毫莫耳)及NaHCO3 (0.87克，10.3毫莫耳)在DME(20毫升)與H2 O(6毫升)之溶液中之經攪拌懸浮液內。密封容器，並將混合物放置在預熱(80℃)油浴中，且於80℃下攪拌16小時，然後添加另外之觸媒(0.12克)。將混合物在80℃下再加熱12小時後，使混合物冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，然後以無水硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮溶劑。殘留物於矽膠上藉BiotageTM 急驟式層析之純化，使用40M管柱(以40% B預先達成平衡，接著以40% B至40% B階層梯度溶離，歷經150毫升，40% B至100% B，歷經1500毫升，100% B至100% B，歷經1000毫升，其中，B＝醋酸乙酯，且A＝己烷)，獲得標題化合物，為黃色泡沫物(1.533克，98%)。使少量黃色泡沫物藉pHPLC進一步純化，供特徵鑒定目的(Phenomenex GEMINI，30 x 100毫米，S10,10至100% B，歷經13分鐘，3分鐘持續時間，40毫升/分鐘，A＝95%水5%乙腈，10mM NH4 OAc，B＝10%水90%乙腈，10mM NH4 OAc)，而產生95%純標題化合物，為白色固體。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 12.30－11.88(3m,1H),9.17－9.16(m,2H),8.43－8.31(m,2H),7.99－7.35(一系列m,4H),5.72－5.30(3m,2H),5.03－4.76(2m,2H),3.64－3.50(m,4H),3.48－3.31(m,2H),2.36－2.07(m,2H),2.05－1.80(m,4H),1.46－1.08(2m,18H),0.95－0.84(m,2H),－0.01(s,9H).
HPLC Phenomenex Luna C－18，4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝2.91分鐘，95%均一性指數.
LRMS：對C40 H57 N8 O5 Si之分析計算值757.42；實測值：757.42(M＋H)＋ .
HRMS：對C40 H57 N8 O5 Si之分析計算值757.4221；實測值：757.4191(M＋H)＋ .
使用相同程序，以製備實例152g－2至152g－17：LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152h－1－152h－7得自152g－1之實例152h－1. 5－((S)－2－四氫吡咯－2－基－3H－咪唑－4－基)－2－[4－((S)－2－四氫吡咯－2－基－3H－咪唑－4－基)－苯基]－嘧啶
於室溫下，將TFA(8毫升)以一份添加至(S)－2－[5－(2－{4－[2－((S)－1－第三－丁氧羰基－四氫吡咯－2－基)－3H－咪唑－4－基]－苯基}－嘧啶－5－基)－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－基]－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(1.50克，1.98毫莫耳)在無水CH2 Cl2 (30毫升)中之經攪拌溶液內。密封燒瓶，並將混合物於室溫下攪拌16小時，然後在真空中移除溶劑。使殘留物溶於甲醇中，經過PVDF注射濾器(13毫米x 0.45微米)過濾，分配至8個pHPLC小玻瓶，並藉HPLC層析(自10% B至100% B梯度溶離，歷經13分鐘，於Phenomenex C18管柱上，30 x 100毫米，10微米，其中，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA)。於所選定之試管藉由速度真空蒸發濃縮後，使產物溶於甲醇中，且經由使溶液通過UCT CHQAX 110M75陰離子交換藥筒中和。於濃縮溶離劑時，單離出標題化合物，為黃芥末色固體(306.7毫克，36%產率)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 12.50－11.80(br m,2H),9.18(s,2H),8.36(d,J＝8.5 Hz,2H),7.89(d,J＝8.2 Hz,2H),7.77(s,1H),7.61(s,1H),4.34－4.24(m,2H),3.09－2.89(m,4H),2.18－2.07(m,2H),2.02－1.89(m,2H),1.88－1.72(m,4H).
LCMS Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝1.33分鐘，>95%均一性指數.
LRMS：對C24 H27 N8 之分析計算值427.24；實測值：427.01(M＋H)＋ .
HRMS：對C24 H27 N8 之分析計算值427.2359；實測值：427.2363(M＋H)＋ .
使用相同條件，以製備實例152h－2至152h－14。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152i－1至152i－3得自152g－8之實例152i－1. (S)－2－(5－{2－[4－((S)－2－四氫吡咯－2－基－3H－咪唑－4－基)－苯基]－嘧啶－5－基}－1H－咪唑－2－基)－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
於室溫及N2 下，將(S)－2－[5－(2－{4－[2－((S)－1－苄氧羰基－四氫吡咯－2－基)－3H－咪唑－4－基]－苯基}－嘧啶－5－基)－1H－咪唑－2－基]－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(317.1毫克，0.48毫莫耳)在MeOH(1毫升)中之溶液，添加至10%鈀/碳(60毫克)與K2 CO3 (70毫克)在MeOH(5毫升)與H2 O(0.1毫升)之溶液中之經攪拌懸浮液內。將燒瓶裝填H2 ，並抽氣三次，且在大氣壓下攪拌3小時。然後添加另外之觸媒(20毫克)，及將反應混合物再攪拌3小時，接著，使其經過矽藻土(Celite)抽氣過濾，及濃縮。以MeOH稀釋殘留物，經過PVDF注射濾器(13毫米x 0.45微米)過濾，分配至4個pHPLC小玻瓶中，及層析(自20% B至100% B梯度溶離，歷經10分鐘，於Phenomenex－Gemini C18管柱(30 x 100毫米，10微米)上，其中，A＝95%水，5%乙腈，10mM NH4 OAc，B＝10%水，90%乙腈，10mM NH4 OAc)。於所選定之試管藉由速度真空蒸發濃縮後，單離出標題化合物，為黃色固體(142.5毫克，56%產率)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.35－12.09(br m,1H),9.17(s,2H),8.35(d,J＝8.3 Hz,2H),7.87(d,J＝8.3 Hz,2H),7.80－7.72(m,1H),7.56(s,1H),4.92－4.77(m,1H),4.21－4.13(m,1H),3.61－3.05(2m,4H),3.02－2.80(2m,2H),2.37－1.67(一系列m,6H),1.41與1.17(2s,9H).
LCMS Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝1.77分鐘，>95%均一性指數.
LRMS：對C29 H35 N8 O2 之分析計算值527.29；實測值：527.34(M＋H)＋ .
HRMS：對C29 H35 N8 O2 之分析計算值527.2883；實測值：527.2874(M＋H)＋ .
使用相同程序，以製備實例152i－2至152i－3。LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152j－1至152j－28 實例152j係利用使實例148e轉化成148之程序，以所製成之TFA或AcOH鹽單離。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152k－1至152k－得自152j－27之實例152k－1. {(R)－2－酮基－1－苯基－2－[(S)－2－(5－{4－[5－((S)－2－四氫吡咯－2－基－3H－咪唑－4－基)－嘧啶－2－基]－苯基}－1H－咪唑－2－基)－四氫吡咯－1－基]－乙基}－胺甲基酸甲酯
將冷(0℃)二氧陸圜中之4N HCl(4毫升)經由注射器添加至100毫升梨子形燒瓶中之(S)－2－{5－[2－(4－{2－[(S)－1－((R)－2－甲氧羰基胺基－2－苯基－乙醯基)－四氫吡咯－2－基]－3H－咪唑－4－基}－苯基)－嘧啶－5－基]－1H－咪唑－2－基}－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(104.6毫克，0.146毫莫耳)內，接著為MeOH(0.5毫升)。將均勻混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後發現沉澱物。再攪拌1.75小時後，將此懸浮液以醚與己烷稀釋。抽氣過濾此懸浮液之少部份，產生標題化合物，為黃色固體，其係用於特徵鑒定目的。使此懸浮液之其餘部份濃縮至乾涸，並在高真空下放置16小時。單離出其餘標題化合物，亦為黃色固體(137.7毫克，123%)，使用之而無需進一步純化。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 15.20與14.66(2m,1H),10,29(br s,0.7H),9.38－9.36(m,2H),8.55－8.00(一系列m,4H),7.42－7.28(2m,3H),5.53－4.00(一系列m,7H),3.99－3.13(一系列m,4H),3.57與3.52(2s,3H),2.50－1.84(一系列m,8H).
LCMS Phenomenex LUNA C－184.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝1.79分鐘，>95%均一性指數.
LRMS：對C34 H36 N9 O3 之分析計算值618.29；實測值：618.42(M＋H)＋ .
HRMS：對C34 H36 N9 O3 之分析計算值618.2921；實測值：618.2958(M＋H)＋ .
使用相同程序，以製備實例152k－2至152k－3。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例152l－1至152l－ 實例152l－1至152l－3係利用使實例148e轉化成148之相同程序，以所製成之TFA或AcOH鹽單離。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
得自153a－4之實例153a－1製自152e－1之實例153a－1. (S)－2－[5－{5'－[2－((S)－1－第三－丁氧羰基－四氫吡咯－2－基)－3－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－3H－咪唑－4－基]－[2,2']雙嘧啶基－5－基}－1－(2－三甲基矽烷基－乙氧基甲基)－1H－咪唑－2－基]－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
於(S)－2－(5－(2－氯基嘧啶－5－基)－1－((2－(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(1.0克，2.08毫莫耳)與二氯雙(苯甲腈)鈀(40毫克，0.104毫莫耳)在無水DMF(10毫升)中之經攪拌溶液內，在室溫及氬氣下，添加不含溶劑之肆(二甲胺基)乙烯(1.0毫升，4.16毫莫耳)。將混合物加熱至60℃，歷經15小時，然後，將其以醋酸乙酯稀釋，並經過矽藻土(Celite)抽氣過濾。以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌濾液，然後以Na2 SO4 脫水乾燥，及蒸發溶劑。殘留物於矽膠上藉BiotageTM 急驟式層析之純化(以15% B至15% B階層梯度溶離，歷經150毫升，15% B至75% B，歷經1500毫升，75% B至100% B，歷經1000毫升，100% B至100% B，歷經1000毫升，其中，B＝醋酸乙酯，且A＝己烷，接著以10% B至100% B第二次梯度溶離，歷經700毫升，其中，B＝甲醇，且A＝醋酸乙酯)，獲得標題化合物，為焦糖色黏稠油(487.8毫克，26%產率)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 9.27(s,4H),8.09－8.06(m,2H),5.73－5.66與5.50－5.44(2m,2H),5.06－4.93(m,2H),3.60－3.39(2m,8H),2.32－2.08(3m,4H),2.00－1.85(m,4H),1.37與1.14(2s,18H),0.95－0.84(m,4H),－0.01(s,18H).
LCMS Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝3.37分鐘，>95%均一性指數.
LRMS：對C44 H69 N10 O6 Si2 之分析計算值889.49；實測值：889.57(M＋H)＋ .
HRMS：對C44 H69 N10 O6 Si2 之分析計算值889.4940；實測值：889.4920(M＋H)＋ .
使用相同程序，以製備實例153a－2至153a－4。LC條件：條件1：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例153b－1－153b－3 水解反應係按上述關於實例152h進行。
LC條件：條件1 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex LUNA C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
實例153c－1至153c－7 實例153c－1至153c－7係利用使實例148e轉化成148之程序，以TFA或AcOH鹽單離。
LC條件：條件1 ：Phenomenex Luna C－18，4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
條件2 ：Phenomenex Luna C－18，4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經2分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，220毫微米，5微升注射體積。
段落LSLC條件： 條件1：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex－Luna 3.0 x 5.0毫米S10；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件2：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件3：溶劑A：5%乙腈/95%水/10毫莫耳醋酸銨；溶劑B：95%乙腈/5%水/10毫莫耳醋酸銨；管柱：Phenomenex 10u C18 4.6x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件4：溶劑A：5%乙腈/95%水/10毫莫耳醋酸銨；溶劑B：95%乙腈/5%水/10毫莫耳醋酸銨；管柱：Luna 4.6 x 50毫米S10；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經3分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件5：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經3分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件6：溶劑A：5%乙腈/95%水/10毫莫耳醋酸銨；溶劑B：95%乙腈/5%水/10毫莫耳醋酸銨；管柱：Phenomenex－Luna 3.0 x 50毫米S10；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經8分鐘，具有2分鐘持續時間。
條件7：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex－Luna 3.0 x 5.0毫米S10；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經3分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件8：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.2% H3 PO4 ；溶劑B：90% 甲醇/10%水/0.2% H3 PO4 ；管柱：YMC ODS－A 4.6 x 50毫米S5；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件9：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.2% H3 PO4 ；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.2% H3 PO4 ；管柱：YMC ODS－A 4.6 x 50毫米S5；波長：220毫微米；流率：2.5毫升/分鐘；0% B至50% B，歷經8分鐘，具有3分鐘持續時間。
條件10：Xbridge C18，150 x 4.6毫米內徑S－3.5微米；流動相A：95%水－5%乙腈，具有10 mM醋酸銨(pH＝5)；流動相B：95%乙腈－5%水，具有10 mM醋酸銨(pH＝5)；恒定組成30% B，歷經20分鐘；流率：1毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米。
條件11：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；30% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件12：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；20% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件13：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.2% H3 PO4 ；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.2% H3 PO4 ；管柱：YMC ODS－A 4.6 x 50毫米S5；波長：220毫微米；流率：2.5毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經8分鐘，具有3分鐘持續時間。
段落LS預備HPLC條件： 條件1：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex－Luna 30 x 100毫米S10；波長：220毫微米；流率：30毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經10分鐘，具有2分鐘持續時間。
條件2：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Xterra預備MS C18 30 x 50毫米5u；波長：220毫微米；流率：30毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經8分鐘，具有3分鐘持續時間。
條件3：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Xterra預備MS C18 30 x 50毫米5u；波長：220毫微米；流率：25毫升/分鐘；10% B至100% B，歷經8分鐘，具有2分鐘持續時間。
條件4：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Xterra 19 x 100毫米S5；波長：220毫微米；流率：20毫升/分鐘；30% B至100% B，歷經5分鐘，具有3分鐘持續時間。
條件5：溶劑A：10%甲醇/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%甲醇/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex－Luna 30 x 100毫米S10；波長：220毫微米；流率：30毫升/分鐘；10% B至100% B，歷經8分鐘，具有2分鐘持續時間。
條件6：溶劑A：10%乙腈/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90%乙腈/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex－Luna 21 x 100毫米S10；波長：220毫微米；流率：25毫升/分鐘；0% B至60% B，歷經10分鐘，具有5分鐘持續時間。
實驗：化合物LS2(1S,1'S)－2,2'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(1－環己基－2－酮基乙醇)
步驟a：於1d(1.4克；2.24毫莫耳)中，添加30毫升二氧陸圜中之4N HCl。3小時後，添加60毫升醚，並過濾沉澱物，及在高真空下乾燥，提供1.02克(80%)中間物LS1，為淡黃色粉末。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,500 MHz)：δ 10.41(s,2H),9.98(s,2H),8.22(s,2H),8.06(d,J＝8.54 Hz,4H),7.92(d,J＝8.55 Hz,4H),5.07(s,2H),3.43－3.54(m,2H),3.33－3.43(m,2H),2.43－2.59(m,4H),2.16－2.28(m,2H),1.94－2.09(m,2H).LC(條件1)：RT＝1.28分鐘；MS：對[M＋H]＋ C26 H28 N6 之分析計算值：425.24；實測值425.56.
步驟b：於2毫升DMF中之中間物LS1(200毫克；0.35毫莫耳)內，添加DIPEA(0.30毫升；1.75毫莫耳)、(S)－2－環己基－2－羥基醋酸(61毫克；0.39毫莫耳)，接著為HATU(147毫克；0.38毫莫耳)。於環境溫度下攪拌18小時後，將反應混合物分離成二部份，並經由預備HPLC純化(條件1)。匯集含有所要產物之溶離份，且通過MCX藥筒(Oasis；6克；以兩個管柱長度之甲醇預調理)。將藥筒以兩個管柱長度之甲醇洗滌，及以氨/甲醇溶離產物。濃縮，提供65毫克LS2(26%)，為無色粉末。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.87－1.30(m,12H)1.38－1.53(m,J＝24.72,11.90 Hz,4H)1.54－1.75(m,8H)1.95－2.21(m,6H)3.72－3.86(m,6H)5.13(t,J＝6.56 Hz,2H)7.87(d,J＝7.93 Hz,4H)7.96(d,J＝6.41 Hz,4H)8.13(s,2H)(未計算咪唑NH與羥基質子).LC(條件2)：RT＝3.07分鐘；MS：對[M＋H]＋ C42 H52 N6 O4 之分析計算值：705.9；實測值705.6.
下列類似物係以類似LS2製自中間物LS1之方式，採用適當羧酸製成：
實例LS6(2S,2'S)－1,1'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基))雙(N－甲基－1－酮基－2－丙胺)
步驟a：於1毫升DMF中之中間物LS1(64毫克；0.11毫莫耳)內，添加(S)－2－(第三－丁氧羰基(甲基)胺基)丙酸(48毫克；0.24毫莫耳)、Hunig氏鹼(0.12毫升；0.67毫莫耳)及HATU(90毫克；0.24毫莫耳)。3小時後，使反應物經由預備之HPLC純化(條件2)。匯集含有中間物LS5之溶離份，並濃縮，在高真空下乾燥後，提供中間物LS5，為無色粉末(43毫克；48%)。LC(條件4)：RT＝2.12分鐘；MS：對[M＋H]＋ C44 H58 N8 O6 之分析計算值：795.4；實測值795.5.
步驟b：將中間物LS5在2毫升HCl/二氧陸圜(4N)中攪拌18小時，此時添加10毫升醚，並過濾所形成之沉澱物，及在高真空下乾燥，提供LS6(45毫克；155%)，為無色固體。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 2.00－2.11(m,2H)2.12－2.27(m,4H)2.38－2.47(m,2H)2.39－2.48(m,2H)2.58(t,J＝5.19 Hz,2H)3.78－3.85(m,2H)3.91－4.02(m,2H)4.21－4.32(m,2H)5.26(t,J＝7.17 Hz,2H)7.93(d,J＝7.32 Hz,4H)8.02(d,J＝7.94 Hz,4H)8.12－8.21(m,2H)8.69－8.81(m,2H)9.09－9.17(m,2H)；N－Me質子被DMSO吸收峰遮蔽，其中2個其他質子未計算。LC(條件5)：RT＝1.71分鐘；MS：對[M＋H]＋ C34 H42 N8 O2 之分析計算值：595.3；實測值595.6.
實例LS11(4S,4'S)－4,4'－(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基羰基))雙(1,3－ －2－酮)
步驟a：於1毫升DMF中之中間物LS1(65毫克；0.11毫莫耳)內，添加HATU(91毫克；0.24毫莫耳)、(S)－2－酮基－1,3－烷－4－羧酸(中間物LS10；35毫克；0.24毫莫耳)，接著為DIPEA(0.12毫升；0.68毫莫耳)。3小時後，使反應混合物經由預備之HPLC純化兩次(條件3)。匯集適當溶離份，及在高真空下濃縮，提供8毫克(10%)雙TFA LS11，為無色油。1 H NMR(500 MHz,CH3 OD)δ ppm 1.99－2.43(m,10H)2.48－2.66(m,1.98 Hz,2H)3.82－3.95(m,4H)4.17－4.40(m,4H)4.57(t,J＝5.80 Hz,2H)5.23－5.41(m,2H)7.73－7.97(m,10H)；未計算咪唑與胺基甲酸酯NH質子.LC(條件6)：RT＝2.28分鐘；MS：對[M＋H]＋ C34 H42 N8 O2 之分析計算值：679.3；實測值679.4.
步驟b：按Baldwin等人,Tetrahedron 1988,44 ,637進行
步驟c：如Sakaitani與Ohfune,J.Am.Chem.Soc. 1990,112 ,1150中關於化合物1之轉化成5而進行。經由Biotage純化(40M藥筒；1：1醚/醋酸乙酯)，然後為預備HPLC(條件4)，提供77毫克(8%)中間物LS9，為黏稠油。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ ppm 2.02－2.21(m,1H)2.23－2.41(m,1H)4.11－4.38(m,3H)5.11－5.31(m,2H)6.15(s,1H)7.27－7.46(m,5H).LC(條件7)：RT＝1.24分鐘；MS：對[M＋H]＋ C34 H42 N8 O2 之分析計算值：236.1；實測值236.4.
步驟d：使中間物LS9於1大氣壓H2 下，在3毫升甲醇中，以10毫克Pd/C(10%)氫化18小時。使反應混合物經過矽藻土(Celite)墊片過濾，及濃縮，以提供中間物LS10(40毫克；83%)，為無色粉末。1 H NMR(500 MHz,CH3 OD)δ ppm 2.08－2.18(m,1H)2.26－2.38(m,1H)4.19(t,J＝5.95 Hz,1H)4.25－4.40(m,2H).
實例LS14((1S)－2－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－(二乙胺基)－2－苯乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－2－酮基－1－(四氫－2H－哌喃－4－基)乙基)胺基甲酸甲酯
步驟a：於25毫升DMF中之28(1.5克；2.86毫莫耳)內，相繼添加Cap －2(697毫克；2.86毫莫耳)、HATU(1.2克；3.14毫莫耳)及Hunig氏鹼(1.5毫升；8.57毫莫耳)。3小時後，使溶液濃縮至10毫升，並於氯仿與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成琥珀色油，使其接受矽膠層析(Biotage；以二氯甲烷裝填於40試樣器上；在40M藥筒上以0至12%二氯甲烷/甲醇溶離，歷經1200毫升)。匯集含有中間物LS12之溶離份，及濃縮，以提供含有殘留DMF之物質。使此物質再溶解於二氯甲烷中，並以水(3 x 50毫升)，接著以鹽水洗滌。使有機層以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮成761毫克粉末，使其經由矽膠層析再純化(Biotage；以二氯甲烷裝填於40試樣器上；在40M藥筒上以0至80% 4：1氯仿：甲醇/醋酸乙酯溶離，歷經1500毫升)，以提供中間物LS12(501毫克；25%)，為無色粉末。LC(條件8)：RT＝1.24分鐘.
步驟b：於中間物LS12(490毫克；0.69毫莫耳)中，添加6毫升HCl/二氧陸圜，接著為25毫升二氯甲烷。24小時後，添加75毫升醚，過濾反應混合物，並使沉澱物在真空下乾燥，提供中間物LS13．4HCl(434毫克；定量)，為黃褐色固體。1 H NMR(300 MHz,CH3 OD)δ ppm 1.16－1.29(m,3H)1.37(t,J＝6.95 Hz,3H)1.89－2.06(m,6.95 Hz,1H)2.12－2.51(m,5H)2.52－2.85(m,4H)3.02－3.24(m,2H)3.42－3.55(m,7.32 Hz,1H)3.58－3.71(m,2H)4.26－4.41(m,1H)5.18－5.37(m,2H)5.65(s,1H)7.57－7.66(m,3H)7.67－7.75(m,1H)7.86－8.04(m,10H)8.14(s,1H).LC(條件8)：RT＝1.92分鐘.
步驟c：於0.7毫升DMF中之中間物LS13．4HCl(75毫克；0.099毫莫耳)內，相繼添加中間物LS16(26毫克；0.118毫莫耳)、HATU(45毫克；0.118毫莫耳)及Hunig氏鹼(0.10毫升；0.591毫莫耳)。2小時後，使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，將墊片以0.3毫升甲醇洗滌，並使所形成之濾液經由預備之HPLC(條件5)，以兩次個別注射純化。使含有所要產物之溶離份通過MCX藥筒(Oasis；1克；以兩個管柱長度之甲醇預調理)。將藥筒以兩個管柱長度之甲醇洗滌，並以氨/甲醇溶離產物。濃縮，提供36毫克LS14，為無色粉末，其係被檢測具有82%非對映異構純度(最可能是在中間物16中之立體原碳上之差向立體異構性)。再接受預備之HPLC純化(2x)，提供LS14(13毫克；16%)，為無色固體。1 H NMR(500 MHz,CH3 OD)δ ppm 0.99(q,J＝6.92 Hz,6H)1.25－1.72(m,5H)1.80－2.42(m,10H)2.47－2.61(m,3H)2.66－2.78(m,2H)3.35－3.43(m,2H)3.65－3.71(m,3H)3.89－4.01(m,4H)4.01－4.10(m,1H)4.32(d,J＝8.24 Hz,1H)5.11－5.22(m,1H)6.95－7.17(m,3H)7.30－7.44(m,3H)7.53(d,J＝7.02 Hz,1H)7.62－7.89(m,8H).LC(條件9)：RT＝5.31分鐘.
步驟d：中間物LS16係以描述合成Cap －51程序之類似方式，以(S)－2－胺基－2－(四氫－2H－哌喃－4－基)醋酸(可得自Astatech)取代L－纈胺酸而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.15－1.63(m,5H)1.75－2.03(m,1H)3.54(s,3H)3.76－3.98(m,4H)7.45(d,J＝8.42 Hz,1H)；一個質子被水吸收峰遮蔽.
實例LS20((1S)－2－甲基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－甲基甘胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯
步驟a與b：中間物LS18係以描述合成中間物LS13之程序之類似方式，以Cap －51取代Cap －2而製成。
步驟c：於1.4毫升DMF中之中間物LS18(100毫克；0.14毫莫耳)內，相繼添加N－Boc肌胺酸(30毫克；0.16毫莫耳)、Hunig氏鹼(0.13毫升；0.72毫莫耳)及HATU(60毫克；0.16毫莫耳)。2小時後，使反應混合物分配至二氯甲烷中，以NaHCO3 (水溶液)、鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及濃縮成粗製中間物LS19，將其直接使用於下一步驟。LC(條件5)：RT＝2.42分鐘；MS：對[M＋H]＋ C41 H52 N8 O6 之分析計算值：753.4；實測值753.9.
步驟d：使粗製中間物LS19溶於0.5毫升甲醇與5毫升4N HCl/二氧陸圜中。在攪拌1小時後，濃縮反應物，並經由預備HPLC純化(條件6)，且使含有所要產物之溶離份通過MCX藥筒(Oasis；1克；以兩個管柱長度之甲醇預調理)。將藥筒以兩個管柱長度之甲醇洗滌，並以氨/甲醇溶離產物。濃縮，提供LS20(32毫克；34%)。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.74－0.98(m,6H)1.79－2.24(m,9H)2.29－2.38(m,2H)3.19－3.51(m,8H)3.50－3.56(m,3H)3.59－3.71(m,1H)3.81(s,1H)3.97－4.17(m,1H)5.01－5.16(m,2H)7.30(d,J＝7.93 Hz,1H)7.51(s,1H)7.59－7.74(m,4H)7.79(d,J＝7.63 Hz,4H)11.78(s,1H).LC(條件5)：RT＝2.00分鐘；MS：對[M＋H]＋ C36 H44 N8 O4 之分析計算值：653.4；實測值653.7.
下列類似物係以類似LS20製自LS18之方式，以適當羧酸取代N－Boc肌胺酸而製成：
實例LS26((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N,N－二異丙基甘胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
步驟a：化合物LS26係以類似製備中間物LS19之方式，採用2－(二異丙基胺基)醋酸作為羧酸偶合配對物而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.74－1.04(m,18H)1.74－2.21(M13H)2.86－3.09(m,3H)3.54(s,3H)3.71－3.89(m,3H)4.06(t,J＝8.55 Hz,1H)4.98－5.13(m,2H)5.56(d,J＝8.55 Hz,1H)7.21－7.34(m,1H)7.42－7.54(m,1H)7.61－7.87(m,8H).LC(條件5)：RT＝1.98分鐘；MS：對[M＋H]＋ C41 H54 N8 O4 之分析計算值：723.4；實測值723.4.
實例LS27 非對映異構物1((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2R)－2－((甲氧羰基)胺基)－2－(3－環氧丙烷基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例LS27 非對映異構物2((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－2－(3－環氧丙烷基)乙醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
步驟a：化合物LS27係以類似製備中間物LS19之方式，採用2－(甲氧羰基胺基)－2－(環氧丙烷－3－基)醋酸(中間物LS29)作為羧酸偶合配對物而製成。使LS27之兩種非對映異構物經由預備之HPLC分離(Xbridge C18，100 x 19毫米內徑S－5微米；流動相A：95%水－5%乙腈，具有10 mM醋酸銨(pH＝5)；流動相B：95%乙腈－5%水，具有10 mM醋酸銨(pH＝5)；恒定組成30% B，歷經7分鐘：流率：25毫升/分鐘；UV偵測：220毫微米；試樣量：~5毫克/各注射，300微升試樣溶液在甲醇中(~17毫克/毫升))。非對映異構物1：1 H NMR(500 MHZ ,DMSO－d6 )δ ppm 0.80－0.96(m,6H)1.91－2.06(m,6H)2.09－2.21(m,3H)3.54(s,3H)3.59(S,3H)3.77－3.83(m,2H)3.87(t,J＝7.63 Hz,1H)4.06(t,J＝8.24 Hz,1H)4.31(t,J＝6.41 Hz,1H)4.43(t,J＝6.10 Hz,1H)4.49(t,J＝7.17 Hz,1H)4.51－4.57(m,1H)4.80(t,J＝8.55 Hz,1H)5.00－5.05(m,1H)5.06－5.11(m,1H)7.30(d,J＝8.55 Hz,1H)7.50(s,1H)7.58－7.89(m,8H)11.77(s,2H).LC(條件10)：RT＝7.14分鐘；MS：對[M＋H]＋ C40 H48 N8 O7 之分析計算值：753.4；實測值753.9.非對映異構物2：1 H NMR(500 MHz,DMSO－d5 )δ ppm 0.79－0.98(m,6H)1.91－2.06(m,4H)2.07－2.23(m,4H)3.51－3.69(m,8H)3.74－3.90(m,2H)4.06(t,J＝7.48 Hz,1H)4.20－4.33(m,1H)4.36－4.49(m,2H)4.55(s,2H)4.71(s,1H)4.97－5.05(m,1H)5.08(s,1H)5.53(s,1H)7.30(d,J＝7.93 Hz,1H)7.51(s,1H)7.58－7.91(m,8H)11.53(s,1H)11.78(s,1H).LC(條件10)：RT＝8.79分鐘；MS：對[M＋H]＋ C40 H48 N8 O7 之分析計算值：753.4；實測值753.9.
步驟b：藉由使氮起泡10分鐘，將2－(苄氧羰基胺基)－2－(亞環氧丙烷－3－基)醋酸甲酯(中間物LS28；來源：Moldes等人,Il Farmaco ,2001,56,609與Wuitschik等人,Ang.Chem.Int.Ed.Engl ,2006,45 ,7736；200毫克，0.721毫莫耳)在醋酸乙酯(7毫升)與CH2 Cl2 (4.00毫升)中之溶液脫氣。然後添加二碳酸二甲酯(0.116毫升，1.082毫莫耳)與Pd/C(20毫克，0.019毫莫耳)，將反應混合物裝上氫氣瓶，並將其在環境溫度下攪拌過夜。使反應混合物經過矽藻土(Celite)過濾，及濃縮。使殘留物經由Biotage純化(以二氯甲烷裝填於25試樣器上；於25S管柱上以二氯甲烷溶離歷經3CV，接著為0至5%甲醇/二氯甲烷，歷經250毫升，然後保持在5%甲醇/二氯甲烷下，歷經250毫升；9毫升溶離份)。使含有所要產物之溶離份濃縮，以提供167毫克2－(甲氧羰基胺基)－2－(環氧丙烷－3－基)醋酸甲酯，為無色油，其係於靜置時固化。1 H NMR(500 MHz,氯仿－d)δ ppm 3.29－3.40(m,1H)3.70(s,3H)3.74(s,3H)4.55(t,J＝6.41 Hz,1H)4.58－4.68(m,2H)4.67－4.78(m,2H)5.31(br s,1H).MS：對[M＋H]＋ C8 H13 NO5 之分析計算值：204.1；實測值204.0。於THF(2毫升)與水(0.5毫升)中之2－(甲氧羰基胺基)－2－(環氧丙烷－3－基)醋酸甲酯(50毫克，0.246毫莫耳)內，添加氫氧化鋰單水合物(10.33毫克，0.246毫莫耳)。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌過夜，然後濃縮至乾涸，以提供中間物LS29，為無色粉末。1 H NMR(500 MHz,CH3 OD)δ ppm 3.38－3.50(m,1H)3.67(s,3H)4.28(d,J＝7.63 Hz,1H)4.57－4.79(m,4H).
實例LS36((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－2－甲基－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
步驟a：於50毫升DMF中之(S)－1－(((9H－茀－9－基)甲氧基)羰基)－2－甲基四氫吡咯－2－羧酸(中間物LS30；1.5克；4.3毫莫耳)內，相繼添加2－胺基－1－(4－溴苯基)乙酮鹽酸鹽(1.2克；4.7毫莫耳)、HOAT(290毫克；2.1毫莫耳)、Hunig氏鹼(0.7毫升；4.3毫莫耳)及EDCI(1.2克；6.4毫莫耳)。1小時後，將反應混合物倒入150毫升水中，並將其攪拌15分鐘，然後過濾所形成之沉澱物，使其溶於二氯甲烷中，及以硫酸鎂脫水乾燥。過濾二氯甲烷混合物，並施加至Biotage 40試樣器中。於40M管柱上層析(25至60%醋酸乙酯/己烷，歷經1200毫升)，提供(S)－2－(2－(4－溴苯基)－2－酮基乙基胺甲醯基)－2－甲基四氫吡咯－1－羧酸(9H－茀－9－基)甲酯(中間物LS31；2.4克；定量)，為黃色泡沫物。LC(條件11)：RT＝3.75分鐘；MS：對[M＋H]＋ C29 H27 BrN2 O4 之分析計算值：547.1；實測值547.0.
步驟b：將醋酸銨(844毫克；10.97毫莫耳)與(S)－2－(2－(4－溴苯基)－2－酮基乙基胺甲醯基)－2－甲基四氫吡咯－1－羧酸(9H－茀－9－基)甲酯(中間物LS31；1.00克；1.83毫莫耳)之混合物在25毫升二甲苯中加熱至140℃，歷經2.5小時，此時使反應混合物濃縮，並以二氯甲烷裝填至Biotage 40試樣器上。經由Biotage純化(5至60%醋酸乙酯/己烷，歷經1000毫升，具有400毫升持續時間)，提供(S)－2－(5－(4－溴苯基)－1H－咪唑－2－基)－2－甲基四氫吡咯－1－羧酸(9H－茀－9－基)甲酯(中間物LS32；469毫克；49%)，為琥珀色液體。LC(條件12)：RT＝3.09分鐘；MS：對[M＋H]＋ C29 H26 BrN3 O2 之分析計算值：528.1；實測值528.5.
步驟c：於3毫升DMF中之(S)－2－(5－(4－溴苯基)－1H－咪唑－2－基)－2－甲基四氫吡咯－1－羧酸(9H－茀－9－基)甲酯(中間物LS32；329毫克；0.62毫莫耳)內，添加1.5毫升六氫吡啶。使反應混合物經由氮氣流濃縮過夜。將所形成之殘留物以己烷洗滌，並通過MCX藥筒(Oasis；6克；以兩個管柱長度之甲醇預調理)。將藥筒以兩個管柱長度之甲醇洗滌，及以氨/甲醇溶離產物。濃縮，提供193毫克(S)－5－(4－溴苯基)－2－(2－甲基四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑，使其溶於6毫升二氯甲烷中，並與二碳酸二－第三－丁酯(413毫克；1.89毫莫耳)、DMAP(15毫克；0.13毫莫耳)及TEA(0.17毫升；1.30毫莫耳)合併。48小時後，使反應混合物濃縮，並在Biotage系統上經由層析純化，提供(S)－5－(4－溴苯基)－2－(1－(第三－丁氧羰基)－2－甲基四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－1－羧酸第三－丁酯(中間物LS33；150毫克；48%)，為灰白色固體。LC(條件5)：RT＝3.75分鐘；MS：對[M＋H]＋ C24 H32 BrN3 O4 之分析計算值：506.2；實測值506.4.
步驟d：(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－(第三－丁氧羰基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)－2－甲基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(中間物LS34)係以類似製備1d之方式，採用中間物LS33替代1b而製成。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 ；100℃)δ ppm 1.18－1.29(m,9H)1.29－1.40(m,9H)1.75－1.82(m,3H)1.81－2.39(m,8H)3.35－3.75(m,4H)4.81－4.92(m,1H)7.36－7.45(m,1H)7.57－7.74(m,5H)7.76－7.89(m,4H)11.29－11.63(m,2H).LC(條件5)：RT＝2.49分鐘；MS：對[M＋H]＋ C37 H46 N6 O4 之分析計算值：639.4；實測值639.9.
步驟e：2－((S)－2－甲基四氫吡咯－2－基)－5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑(中間物LS35)係以類似製備1e之方式，採用中間物LS34替代1d而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.76－1.83(m,3H)1.92－2.23(m,6H)3.31－3.49(m,4H)4.88－4.97(m,1H)7.76－7.88(m,5H)7.90－8.04(m,5H)9.72－9.82(m,1H)10.04－10.16(m,1H)；未計算咪唑與四氫吡咯NH質子.LC(條件5)：RT＝1.79分鐘；MS：對[M＋H]＋ C27 H30 N6 之分析計算值：439.2；實測值439.5.
步驟f：化合物LS36係以類似製備實例1之方式，採用中間物LS35替代1e，及Cap －51替代Cap －1而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.72－0.97(m,12H)1.77(s,3H)1.86－2.08(m,8H)2.09－2.19(m,2H)2.25－2.39(m,2H)3.49－3.59(m,6H)3.81(d,J＝6.71 Hz,4H)4.06(q,J＝7.83 Hz,2H)5.08(dd,J＝7.02,3.05 Hz,1H)7.12(d,J＝8.85 Hz,1H)7.27－7.34(m,1H)7.46－7.55(m,1H)7.59－7.73(m,4H)7.75－7.86(m,3H)11.66(s,1H)11.77(s,1H).LC(條件5)：RT＝2.25分鐘；MS：對[M＋H]＋ C41 H52 N8 O6 之分析計算值：753.4；實測值754.0.
實例LS37((1S,2R)－2－甲氧基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(甲氧羰基)－O－甲基－L－羥丁胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－2－甲基－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯
化合物LS37係以類似LS36製自中間物LS30之方式，使用Cap －86替代Cap －51而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.99－1.17(m,6H)1.76(s,3H)1.87－2.09(m,4H)2.10－2.23(m,2H)2.34－2.38(m,2H)2.56－2.60(m,1H)2.63(d,J＝1.83 Hz,1H)3.17(s,3H)3.19(s,3H)3.37－3.51(m,2H)3.54(s,6H)3.75－3.96(m,4H)4.13－4.36(m,2H)5.07(dd,J＝7.48,3.20 Hz,1H)7.20(d,J＝8.54 Hz,1H)7.24－7.34(m,1H)7.50(dd,J＝7.17,1.98 Hz,1H)7.59－7.73(m,4H)7.76－7.86(m,3H)11.65(s,1H)11.77(s,1H).LC(條件13)：RT＝4.30分鐘；MS：對[M＋H]＋ C41 H52 N8 O8 之分析計算值：785.4；實測值785.4.
段落F 關於測定滯留時間之LC條件條件1管柱：Phenomenex－Luna 4.6 x 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝4分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件2管柱：Waters－Sunfire 4.6 x 50毫米S5開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件3管柱：Phenomenex 10u 3.0 x 50毫米開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件4管柱：Phenomenex－Luna 3.0 x 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件5管柱：Phenomenex－Luna 4.6 x 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件6管柱：Xbridge C18 4.6 x 50毫米S5開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝H2 O：ACN 95%：5% 10 mM醋酸銨溶劑B＝H2 O：ACN 5%：95% 10 mM醋酸銨
條件7管柱：Phenomenex C18 10u 4.6 x 30毫米開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件8管柱：Phenomenex Luna C18 10u 4.6 x 30毫米開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘流率＝5毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件9管柱：Phenomenex C18 10u 4.6 x 30毫米開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝10分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝H2 O：ACN 95%：5% 10 mM醋酸銨溶劑B＝H2 O：ACN 5%：95% 10 mM醋酸銨
條件10管柱：Phenomenex 10u 3.0 x 50毫米開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝10%甲醇－90% H2 O－0.1% TFA溶劑B＝90%甲醇－10% H2 O－0.1% TFA
條件11管柱：Xterra 4.6 x 30毫米S5開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘流率＝5毫升/分鐘波長＝220溶劑A＝H2 O：ACN 95%：5% 10 mM醋酸銨溶劑B＝H2 O：ACN 5%：95% 10 mM醋酸銨
化合物F1係以類似用以合成1a之程序之方式製成，具有下列修正：使用(2S,5R)－1－(第三－丁氧羰基)－5－苯基四氫吡咯－2－羧酸代替N－Boc－L－脯胺酸。
化合物F2係以類似用以合成1b之程序之方式製成。
化合物F3係以類似用以合成1d之程序之方式製成。
化合物F4係以類似用以合成1e之程序之方式製成。
化合物F5、F6係以類似用以使實例1自化合物F4合成之程序之方式製成。
化合物F7、F8係以類似用以合成F5之程序之方式製成，具有下列修正：使用(2S)－1－(第三－丁氧羰基)八氫－1H－吲哚－2－羧酸代替(2S,5R)－1－(第三－丁氧羰基)－5－苯基四氫吡咯－2－羧酸。
化合物F9、F10及F11係以類似用以合成Cap －3之程序之方式，最初一半程序個別使用乙醛、丙醛及丁醛而製成。
化合物F12將(Boc)2 O(2.295克，10.20毫莫耳)添加至化合物F9(1.0克，4.636毫莫耳)、Hunig氏鹼(1.78毫升，10.20毫莫耳)在CH2 Cl2 (12毫升)中之混合物內，並將所形成之混合物攪拌過夜。於真空中移除揮發性成份，且使殘留物藉逆相HPLC系統純化(H2 O/甲醇/TFA)，以提供化合物F12，為透明蠟(0.993克)。LC(條件3)：RT＝1.663分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C15 H21 NO4 之分析計算值：279.33；實測值[M＋Na]＋ 302.30化合物F13係以類似用以使實例1自化合物1e與F12合成之程序之方式製成。
化合物F14係以類似用以合成132e之程序之方式製成。
化合物F15、F16及F17係以類似用以合成F14之程序之方式製成。
化合物F18與F23係以類似用以合成實例1之程序之方式製成，具有下列修正：個別使用N－Boc－L－丙胺酸與N－Boc－L－纈胺酸代替N－Boc－L－脯胺酸。
化合物F22係以類似用以使實例1自化合物F19合成之程序之方式製成。
化合物F19、F24係以類似用以合成132e之程序之方式製成。
化合物F25((1S)－1－(((2S)－2－(4－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((乙氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－4－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸乙酯
於F24(0.06克，0.074毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加Hunig氏鹼(0.105毫升，0.593毫莫耳)與碳氯酸乙酯(0.016毫升，0.163毫莫耳)，然後將其在室溫下攪拌。兩小時後，將其藉由LCMS查核。有三個主要吸收峰，顯示所要之化合物、三偶合及四偶合化合物。停止反應，並使其藉由減壓濃縮，獲得淡褐色油，將其以甲醇中之10毫升2M NH3 處理20分鐘，然後使其再一次濃縮成黃色固體，將其藉預備之LC純化，以提供化合物F25，為白色TFA鹽(57.6毫克)。
LC(條件6)：RT＝1.932分鐘,LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H54 N8 O6 之分析計算值：766.42；實測值767.55.
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.69－0.94(m,12H)1.16(t,J＝7.02 Hz,6H)1.90－2.26(m,8H)2.40(d,J＝4.88 Hz,2H)3.73－3.92(m,4H)3.94－4.08(m,4H)4.12(t,J＝7.78 Hz,2H)5.15(t,J＝7.02 Hz,2H)7.26(d,J＝8.54 Hz,2H)7.85－7.93(m,4H)7.93－8.01(m,4H)8.13(s,2H)14.68(s,2H)
化合物F20、F21及F26係以類似用以合成實例1之程序之方式製成。
化合物F27至F31係以類似用以合成實例1之程序之方式製成。
化合物F32至F35係以類似用以合成1e之程序之方式製成。
化合物F36係以類似用以合成Cap －52之程序之方式製成。
化合物F37、F38及F39係以類似用以使實例1個別自化合物F36與LS16合成之程序之方式製成。
化合物F41係以類似用以合成實例1之程序之方式製成。
化合物F42係以類似用以合成1e之程序之方式製成。
化合物F42係以類似用以合成實例28f之程序之方式，採用Cap －2替代Cap －4而製成。
化合物F43係以類似用以使2自化合物F42合成之程序之方式製成。
化合物F44係按照下述論文製成，具有下列修正：使用甘胺酸代替白胺酸。
關於製備N－單－與N,N－二－烷基化α－胺基酸之簡易方法Yuntao Song等人,Tetrahedron Lett. 41,2000年10月,第8225－8230頁。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.37－1.62(m,2H)1.86(dd,J＝12.36,1.98 Hz,2H)3.01－3.12(m,1H)3.15(s,2H)3.25(t,J＝11.75 Hz,2H)3.86(dd,J＝11.44,4.12 Hz,2H)7.67－8.48(m,1H).
化合物F45使2－(四氫－2H－哌喃－4－基胺基)醋酸(0.2克，1.256毫莫耳)F44溶於DMF(22.5毫升)與Et3 N(2.5毫升，17.94毫莫耳)中。5分鐘後，添加BOC2 O(0.583毫升，2.51毫莫耳)，並將反應溶液加熱至60℃，歷經1小時。藉由減壓使反應物濃縮，提供淡黃色油，於其中添加20毫升HCl/H2 O，將其在0℃下調整至PH3，並攪拌10分鐘。將反應混合物藉由醋酸乙酯3 X 20毫升萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮至乾涸。添加醚，並使混合物音振，及過濾，提供白色固體F45 2－(第三－丁氧羰基(四氫－2H－哌喃－4－基)胺基)醋酸(0.14克，0.540毫莫耳，43.0%產率)。
1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.27－1.44(m,9H)1.43－1.69(m,4H)3.19－3.39(m,2H)3.74(s,2H)3.79－3.92(m,2H)3.97－4.16(m,1H)12.46(s,1H).
化合物F46係按照下文參考之程序製成，具有下列修正：使用(S)－2－胺基－3－甲基丁酸第三－丁酯代替(S)－2－(((9H－茀－9－基)甲氧基)羰基胺基)－3－甲基丁酸甲酯。Hans－Joachim Knolker等人,Synlett 1997；925－928
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.77－0.97(m,6H)1.32－1.45(m,9H)1.45－1.56(m,2H)1.74－1.91(m,2H)1.94－2.11(m,1H)3.36－3.53(m,2H)3.76(dd,J＝8.09,6.26 Hz,1H)3.77－3.90(m,2H)4.69(dd,J＝9.00,4.73 Hz,1H)7.35(d,J＝8.24 Hz,1H)
化合物F47於化合物46(S)－3－甲基－2－((四氫－2H－哌喃－4－基氧基)羰基胺基)丁酸第三－丁酯(0.21克，0.697毫莫耳)內，添加二氧陸圜中之HCl(15毫升，60.0毫莫耳)，並將混合物於室溫及氮氣下攪拌三小時。反應已完成，及在減壓下濃縮，以提供F47(S)－3－甲基－2－((四氫－2H－哌喃－4－基氧基)羰基胺基)丁酸(0.1694克，0.691毫莫耳，100%產率)，為透明蠟。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.88(t,J＝6.71 Hz,6H)1.41－1.60(m,2H)1.85(d,J＝12.21 Hz,2H)1.97－2.08(m,1H)3.41(t,J＝10.68 Hz,1H)3.45－3.52(m,1H)3.64－3.74(m,1H)3.77－3.89(m,2H)4.63－4.72(m,1H)7.32(d,J＝8.55 Hz,1H)12.52(s,1H)
化合物F48至F58，惟F51除外，係以類似用以使實例1自LS18合成之程序之方式製成。
化合物F51係以類似用以使1e自F50合成之程序之方式製成。
化合物F59化合物F59係以類似用以合成26a之程序之方式製成，具有下列修正：使用Boc－L－val－OH代替Boc－D－val－OH。
化合物F60至F62係以類似用以使實例29自F59合成之程序之方式製成。
化合物F63與F64係以類似用以合成Cap45之程序之方式製成。
化合物F65於F59(0.06克，0.074毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加氯化二甲基胺磺醯(0.016毫升，0.148毫莫耳)與Hunig氏鹼(0.078毫升，0.445毫莫耳)，然後，將其在室溫下攪拌3小時。經由減壓移除溶劑，獲得淡褐色油，使其藉預備之HPLC純化，提供F65 N－((S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－(N,N－二甲基胺磺醯基胺基)－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基)丙烷－2－磺醯胺(19.0毫克，0.018毫莫耳，24.08%產率)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.65－1.03(m,12H)1.87－2.08(m,4H)2.06－2.27(m,4H)2.37－2.46(m,2H)2.56－2.69(m,12H)3.66－3.92(m,6H)5.14(t,J＝7.63 Hz,2H)7.49(d,J＝9.16 Hz,2H)7.89(d,J＝8.24 Hz,4H)7.96(s4H)8.14(s,2H)14.72(s,2H)
RT＝2.047分鐘(條件10，98%)；LRMS：對C40 H50 N8 O4 之分析計算值706.38；實測值：707.77(M＋H)＋ .
1b Fret(EC50，μM)＝0.21
化合物F66至F69係以類似用以使F65自化合物F59合成之程序之方式製成。
化合物F70係按照Anna Helms等人,J.Am.Chem.Soc. 1992 114(15),第6227－6238頁中所述之程序製成。
化合物F71係以類似用以合成實例1之程序之方式製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.69－0.95(m,12H)1.92(s,12H)1.97－2.27(m,8H)2.40(s,2H)3.55(s,6H)3.73－3.97(m,4H)4.12(t,J＝7.78 Hz,2H)5.14(t,J＝7.02 Hz,2H)7.34(d,J＝8.24 Hz,2H)7.49－7.70(m,4H)8.04(s,2H)14.59(s,2H)RT＝2.523分鐘(條件7，96%)；LRMS：對C44 H58 N8 O6 之分析計算值794.45；實測值：795.48(M＋H)＋ .
段落cj：胺基甲酸酯置換之合成實例cj－2與cj－3
(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－2)之製備
於(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－1)(1.00克，1.91毫莫耳)、iPr2 NEt(1.60毫升，9.19毫莫耳)及N－Z－纈胺酸(0.62克，2.47毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，添加HATU(0.92克，2.42毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌1小時，然後將其倒入冰水(約250毫升)中，及使其靜置20分鐘。過濾混合物，並以水洗滌固體，接著在真空中乾燥過夜，而得無色固體(1.78克)，將其以本身使用於下一步驟中。LCMS：對C44 H51 N7 O5 之分析計算值：757；實測值：758(M＋H)＋ .
使此物質(1.70克)與10% Pd－C(0.37克)在MeOH(100毫升)中之混合物氫化(氣瓶壓力)12小時。然後過濾混合物，並於真空中移除溶劑。使殘留物藉矽膠層析純化(Biotage系統/0－10% MeOH－CH2 Cl2 )，而得標題化合物，為淡黃色泡沫物(0.90克，76%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.18(s,0.35H),11.73(s,0.65H),11.89(s,0.65H),11.82(s,0.35H),7.77－7.81(m,3H),7.57－7.71(m,5H),7.50－7.52(m,2H),5.17(dd,J＝3.6,6.5 Hz,0.3H),5.08(dd,J＝3.6,6.5 Hz,0.7H),4.84(m,0.3H),4.76(m,0.7H),3.67－3.69(m,1H),3.50－3.62(m,1H),3.34－3.47(m,2H),2.22－2.28(m,2H),2.10－2.17(m,2H),1.74－2.05(m,6H),1.40(s,4H),1.15(s,5H),0.85－0.91(m,4H),0.79(d,J＝6.5 Hz,2H).
LCMS：對C36 H45 N7 O3 之分析計算值：623；實測值：624(M＋H)＋ .(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((R)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－3)之製備
(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((R)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－3)係利用用以製備cj－2之相同方法製成，而得無色泡沫物(1.15克，76%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.17(s,0.35H),12.04(s,0.65H),11.89(s,0.65H),11.81(s,0.35H),7.78－7.83(m,3H),7.60－7.71(m,5H),7.43－7.52(m,2H),5.22－5.25(m,0.4H),5.05－5.07(m,0.6H),4.83－4.86(m,0.5H),4.72－4.78(m,0.5H),3.78－3.84(m,1H),3.49－3.64(m,2H),3.35－3.43(m,2H),2.19－2.32(m,1H),2.04－2.17(m,3H),1.95－2.04(m,2H),1.76－1.90(m,3H),1.40(s,4H),1.15(s,5H),0.85－0.91(m,4H),0.67(d,J＝6.5 Hz,1H),0.35(d,J＝6.5 Hz,1H).
LCMS：對C36 H45 N7 O3 之分析計算值：623；實測值：624(M＋H)＋ .
實例cj－4與cj－5
(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－3－甲基－2－(嘧啶－2－基胺基)丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－4)之製備
將(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－2)(0.45克，0.72毫莫耳)、2－溴基嘧啶(0.37克，2.34毫莫耳)及iPr2 NEt(0.20毫升，1.18毫莫耳)在甲苯－DMSO(4：1，5毫升)中之混合物於90℃下加熱過夜。在真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC包裝C－18，30 X 100毫米/MeCN－H2 O－TFA)。獲得標題化合物(0.56克，74%)，為其TFA鹽，為黃橘色玻璃物質。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 14.56(br s,2H),8.28(d,J＝5.0 Hz,1H),8.12－8.20(m,2H),7.94－7.97(m,3H),7.83－7.91(m,5H),7.06(d,J＝8.1 Hz,1H),6.62(表觀t,J＝5.0 Hz,1H),4.99－5.10(m,2H),4.50(表觀t,J＝7.7 Hz,1H),4.07－4.12(m,2H),3.83－3.87(m,1H),3.56－3.62(m,1H),3.40－3.47(m,2H),2.36－2.41(m,1H),1.94－2.22(m,6H),1.40(s,4H),1.17(s,5H),0.88(表觀t,J＝6.5 Hz,6H).
LCMS：對C40 H47 N9 O3 之分析計算值：701；實測值：702(M＋H)＋ .(S)－－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((R)－3－甲基－2－(嘧啶－2－基胺基)丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－5)之製備
標題化合物之TFA鹽係按照用以製備cj－4之相同方法製成，而得淡黃色固體(0.375克，59%)。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 14.67(br s,2H),8.30(d,J＝4.3 Hz,1H),8.04－8.19(m,2H),7.84－7.96(m,8H),6.88(d,J＝8.6 Hz,1H),6.61(表觀t,J＝4.5 Hz,1H),5.17(dd,J＝4.4,8.0 Hz,1H),5.00－5.07(m,1H),4.67(dd,J＝7.3,8.1 Hz,1H),3.91－3.96(m,1H),3.70－3.75(m,1H),3.56－3.62(m,1H),3.42－3.45(m,1H),2.39－2.43(m,2H),2.04－2.16(m,5H),1.94－1.97(m,2H),1.40(s,4H),1.17(s,5H),0.95(d,J＝6.6 Hz,2.5H),0.91(d,J＝6.6 Hz,2.5H),0.86(d,J＝6.6 Hz,0.5H),0.81(d,J＝6.6 Hz,0.5H).
LCMS：對C40 H47 N9 O3 之分析計算值：701；實測值：702(M＋H)＋ .
實例cj－6與cj－7
1－甲基－2－(甲硫基)－4,5－二氫－1H－咪唑氫碘酸鹽之製備
標題化合物係根據：Kister,J.；Assef,G；Dou,H.J.－M.；Metzger,J.Tetrahedron 1976,32 ,1395製成。因此，將N－甲基乙二胺(10.8克，146毫莫耳)在EtOH－H2 O(1：1，90毫升)中之溶液預熱至60℃，並逐滴添加CS2 (9.0毫升，150毫莫耳)。將所形成之混合物在60℃下加熱3小時，然後慢慢添加濃HCl(4.7毫升)。使溫度升高至90℃，並持續攪拌6小時。在已將冷卻之混合物儲存於－20℃下之後，將其過濾，並使所形成之固體在真空中乾燥，而得1－甲基四氫咪唑－2－硫酮(8.43克，50%)，為米黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 5.15(s,br,1H),3.67－3.70(m,2H),3.53－3.58(m,2H),3.11(s,3H).
於1－甲基四氫咪唑－2－硫酮(5.17克，44.5毫莫耳)在丙酮(50毫升)中之懸浮液內，添加MeI(2.9毫升，46.6毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌4小時，並迅速過濾所形成之固體，然後在真空中乾燥，而得1－甲基－2－(甲硫基)－4,5－二氫－1H－咪唑氫碘酸鹽(8.79克，77%)，為米黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,CDCl3 )δ 9.83(s,br,1H),3.99－4.12(m,4H),3.10(s,3H),2.99(s,3H).
(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－3－甲基－2－(1－甲基－4－5－二氫咪唑－2－基胺基)丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯基－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－6)之製備
將(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)－四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－2)(0.280克，0.448毫莫耳)與1－甲基－2－(甲硫基)－4,5－二氫－1H－咪唑氫碘酸鹽(cj－3a)(0.121克，0.468毫莫耳)在CH3 CN(5毫升)中之混合物在90℃下加熱12小時。添加另外之0.030克1－甲基－2－(甲硫基)－4,5－二氫－1H－咪唑氫碘酸鹽(cj－3a)，並持續再加熱12小時。使粗製反應混合物藉預備之HPLC直接純化(Luna C－18/MeCN－H2 O－TFA)，而得標題化合物之TFA鹽(0.089克)，為淡黃色固體，將其以本身使用於後續步驟中。
LCMS：對C40 H51 N9 O3 之分析計算值：705；實測值：706(M＋H)＋ .
(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((R)－3－甲基－2－(1－甲基－4－5－二氫咪唑－2－基胺基)丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯基－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－7)之製備
標題化合物係根據關於合成cj－6所述之方法，製自cj－3，惟使反應混合物首先藉預備之HPLC純化(YMC－包裝25 X 250毫米/MeCN－H2 O－ NH4 OAc)，然後藉預備之HPLC再純化(Luna苯基－己基/MeCN－H2 O－NH4 OAc)。這獲得所要之產物(0.005克)，為泡沫物，將其以本身使用於後續步驟中。LCMS：對C40 H51 N9 O3 之分析計算值：705；實測值：706(M＋H)＋ .
實例cj－8與cj－9
(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－3－甲基－2－(3,4－二氫咪唑－2－基胺基)丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－8)之製備
將(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－2)(0.298克，0.480毫莫耳)、4,5－二氫－1H－咪唑－2－磺酸(AstaTech)(0.090克，0.60毫莫耳)及iPr2 NEt(0.083毫升，0.48毫莫耳)在EtOH(4毫升)中之混合物於100℃下加熱12小時。使已冷卻之混合物蒸發至乾涸，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－TFA，x2)而得標題化合物之TFA鹽(0.390克，73%)，為淡黃色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 14.66(br s,2H),8.51(br s,1H),8.20(d,J＝10.1 Hz,2H),8.10(br s,1H),7.82－7.91(m,7H),7.30(br s,1H),5.12(t,J＝7﹑1 Hz,1H),4.97－5.05(m,2H),4.37(dd,J＝4.3,10.1 Hz,2H),3.82－3.86(m,2H),3.73－3.77(m,2H),3.59(s,4H),3.39－3.48(m,2H),2.15－2.25(m,2H),1.93－2.07(m,5H),1.40(s,4H),1.17(s,5H),0.93(d,J＝6.6 Hz,3H),0.69(br s,3H).
LCMS：對C39 H49 N9 O3 之分析計算值：691；實測值：692(M＋H)＋ .(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((R)－3－甲基－2－(3,4－二氫咪唑－2－基胺基)丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯基－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－9)之製備
標題化合物係根據用以製備cj－8之相同方法，製自cj－3，而得TFA鹽(0.199克，57%)，為黃色玻璃物質。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 14.58(br s,4H),8.23(d,J＝9.6 Hz,1H),8.11(s,1H),7.87－7.89(m,6H),7.25(br s,1H),5.17－5.20(m,1H),4.96－5.04(m,1H),4.37(dd,J＝5.5,9.6 Hz,1H),3.91－3.95(m,2H),3.37－3.46(m,被H2 O部份遮蔽,4H),2.39－2.42(m,被溶劑部份遮蔽,2H),2.01－2.09(m,4H),1.94－1.98(m,2H),1.40(s,3H),1.17(s,6H),0.95(d,J＝6.5 Hz,2.5H),0.85(d,J＝6.5 Hz,2.5H),0.66(d,J＝7.0 Hz,0.5H),0.54(d,J＝6.5 Hz,0.5H).
LCMS：對C39 H49 N9 O3 之分析計算值：691；實測值：692(M＋H)＋ .
實例cj－11
(S)－3－甲基－2－(嘧啶－2－基胺基)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)丁－1－酮(cj－10a)之製備
步驟1：將(S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－3－甲基－2－(嘧啶－2－基胺基)丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(cj－4)之TFA鹽(0.208克，0.199毫莫耳)在混合物CH2 Cl2 (4毫升)與TFA(3毫升)中之溶液於室溫下攪拌1.5小時。然後在真空中移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－TFA)，獲得標題化合物之TFA鹽(0.391克)，為橘色膠質。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 14.53(br s,3H),9.52－9.57(m,2H),8.98－9.04(m,2H),8.28(d,J＝4.6 Hz,2H),8.13(br s,1H),7.79－7.91(m,7H),7.07(d,J＝8.1 Hz,1H),6.62(表觀t,J＝4.8 Hz,1H),5.07(t,J＝7.1 Hz,1H),4.72－4.78(m,2H),4.48－4.51(m,1H),4.08－4.12(m,2H),3.28－3.36(m,2H),2.37－2.42(m,2H),1.97－2.22(m,6H),0.88(表觀t,J＝4.5 Hz,6H).
LCMS：對C35 H39 N9 O之分析計算值：601；實測值：602(M＋H)＋ .
同樣地，下列實例係根據上述代表性方法製成；
((1S)－2－甲基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－2－嘧啶基－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯(cj－11)之製備
((1S)－2－甲基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－2－嘧啶基－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯
步驟2：於(S)－3－甲基－2－(嘧啶－2－基胺基)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)丁－1－酮(cj－10)之TFA鹽(0.208克，0.197毫莫耳)在DMF(4毫升)中之溶液內，添加iPr2 NEt(0.20毫升，1.15毫莫耳)、(S)－2－(甲氧羰基胺基)－3－甲基丁酸(0.049克，0.28毫莫耳)及HATU(0.105克，0.276毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌1.5小時，以MeOH(2毫升)稀釋，並藉預備之HPLC直接純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－NH4 OAc)。使此物質藉急驟式層析再純化(SiO2 /2－10% MeOH－CH2 Cl2 )，而得固體，使其自CH3 CN－H2 O凍乾，而得標題化合物(48.6毫克，32%)，為無色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 11.78(br s,1H),8.28(d,J＝4.5 Hz,1H),7.76－7.79(m,4H),7.66－7.69(m,4H),7.48－7.51(m,2H),7.29(d,J＝8.6 Hz,1H),6.93(d,J＝8.1 Hz,1H),6.60(表觀t,J＝4.5 Hz,1H),5.03－5.09(m,2H),4.48(t.J＝8.1 Hz,1H),3.99－4.08(m,2H),3.78－3.85(m,2H)3.53(s,3H),2.12－2.21(m,4H),1.87－2.05(m,7H),0.83－0.97(m,12H).
LCMS：對C42 H50 N10 O4 之分析計算值：758；實測值：759(M＋H)＋ .
同樣地，下列實例係根據上述代表性方法製成；
實例－cj－13
(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－13)之製備
於(S)－3－甲基－1－酮基－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－12)(1.16克，1.99毫莫耳)、Z－Val－OH(0.712克，2.83毫莫耳)及iPr2 NEt(0.70毫升，5.42毫莫耳)在DMF(40毫升)中之溶液內，分次添加HATU(1.10克，2.89毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後倒入冰水(400毫升)中，及使其靜置20分鐘。過濾混合物，並以冷水洗滌固體，及使其風乾過夜，而得Z－保護中間物。LCMS：對C46 H54 N8 O6 之分析計算值：814；實測值：815(M＋H)＋ .
使所獲得之固體溶於MeOH(80毫升)中，添加10% Pd－C(1.0克)，並使混合物在室溫及大氣壓力下氫化3小時。然後過濾混合物，及在真空中濃縮濾液。使所形成之殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 /5－20% MeOH－CH2 Cl2 )，而得標題化合物(1.05克，77%)，為無色泡沫物。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 11.75(s,1H),7.75－7.79(m,3H),7.61－7.67(m,5H),7.49(s,1H),7.26－7.28(m,1H),5.05－5.09(m,2H),4.03－4.09(m,2H),3.77－3.80(m,1H),3.66－3.70(m,1H),3.52(s,3H),3.40－3.47(m,2H),2.21－2.26(m,1H),2.10－2.17(m,3H),1.81－2.02(m,6H),0.77－0.92(m,12H).
LCMS：對C38 H48 N8 O4 之分析計算值：680；實測值：681(M＋H)＋ .
實例cj－15
(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－((Z/E)－(氰基亞胺基)(苯氧基)甲胺基)－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－14)之製備
將(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－胺基－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－13)(0.329克，0.527毫莫耳)與氰基碳亞胺酸二苯酯(0.128克，0.537毫莫耳)在iPrOH(10毫升)中之混合物於室溫下攪拌12小時。過濾所形成之固體，並風乾，而得標題化合物(0.187克，43%)，為乳黃色固體。將此物質以本身使用在下一步驟中，無需進一步純化。
LCMS：對C46 H52 N10 O5 之分析計算值：824；實測值：825(M＋H)＋ .((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(5－胺基－1－甲基－1H－1,2,4－三唑－3－基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯(cj－15a，R＝H)之製備
將(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－((Z/E)－(氰基亞胺基)(苯氧基)甲胺基)－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－14)(0.074克，0.090毫莫耳)與肼水合物(0.05毫升，0.88毫莫耳)在iPrOH(2毫升)中之溶液於75℃下加熱7小時。然後，於真空中移除溶劑，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－NH4 OAc)，而得泡沫物，使其自CH3 CN－H2 O凍乾，而得標題化合物(0.032克，46%)，為無色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.17(s,1H),11.75(m,2H),10.66－10.84(m,2H),7.76－7.79(m,3H),7.62－7.74(m,4H),7.49－7.51(m,1H),7.24－7.29(m,2H),5.28－5.32(m,1H),5.05－5.08(m,2H),4.04－4.09(m,3H),3.87－3.94(m,2H),3.72－3.81(m,2H),3.53(s,3H),2.09－2.17(m,2H),1.90－2.02(m,6H),0.81－0.99(m,12H).
LCMS：對C40 H50 N12 O4 之分析計算值：762；實測值：763(M＋H)＋ .(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－(5－胺基－1－甲基－1H－1,2,4－三唑－3－基胺基)－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－15b，R＝Me)之製備
將(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－((Z/E)－(氰基亞胺基)(苯氧基)甲胺基)－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－14)(0.105克，0.128毫莫耳)與N－甲基肼(0.010毫升，0.188毫莫耳)在iPrOH(2毫升)中之溶液於75℃下加熱3小時。添加第二份N－甲基肼(0.010毫升，0.188毫莫耳)，並持續加熱7小時。然後於真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－NH4 OAc)，而得泡沫物，使其藉急驟式層析進一步純化(SiO2 /0－20% MeOH－CH2 Cl2 )。使所形成之物質自CH3 CN－H2 O凍乾，而得標題化合物(0.029克，29%)，為無色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 13.79(s,0.4H),12.19(s,1H),11.76(m,1.6H),7.77－7.85(m,4H),7.62－7.71(m,4H),7.49－7.51(m,1H),7.24－7.29(m,1H),6.31(d,J＝9.1 Hz,0.5H),6.09(d,J＝9.1 Hz,1.5H),5.87(s,1H),5.34－5.36(m,1H),5.04－5.08(m,2H),4.89(s,1H),4.75(s,2H),3.53(s,3H),2.10－2.17(s,3H),1.94－2.02(m,6H),0.81－0.98(m,12H).
LCMS：對C41 H52 N12 O4 之分析計算值：776；實測值：777(M＋H)＋ .
HRMS：對C41 H52 N12 O4 之分析計算值：776.4234；實測值：777.4305(M＋H)＋ .
實例cj－15c((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(4,5－二氫－1,3－噻唑－2－基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例cj－15c係經由中間物cj－13與2－(甲硫基)－4,5－二氫噻唑(Aldrich)之縮合，使用類似製備中間物cj－4中之條件製成。
LCMS：對C41 H51 N9 O4 S之分析計算值：765；實測值：766(M＋H)＋ .
實例15－d((1S)－2－甲基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－4－嘧啶基－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯
實例cj－15d係經由中間物cj－13與4,6－二氯嘧啶(Aldrich)之縮合，使用類似製備中間物cj－4中之條件，接著為以10% Pd－C之氫化作用而製成。LCMS：對C42 H50 N10 O4 之分析計算值：758；實測值：759(M＋H)＋ .
實例cj－16與cj－17
((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(5－胺基－1,2,4－二唑－3－基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯(cj－16)之製備
將(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－((Z/E)－(氰基亞胺基)(苯氧基)甲胺基)－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－14)(0.120克，0.205毫莫耳)與羥胺鹽酸鹽(0.0213克，0.307毫莫耳)在iPrOH(5毫升)中之溶液於75℃下加熱3小時。添加第二份羥胺鹽酸鹽(0.0213克，0.307毫莫耳)，並持續加熱7小時。然後於真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－NH4 OAc)，而得泡沫物，使其藉急驟式層析進一步純化(SiO2 /5% MeOH－CH2 Cl2 )。使所形成之無色蠟自CH3 CN－H2 O凍乾，而得標題化合物(0.0344克，22%)，為無色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.18－12.22(m,1H),11.80(s,1H),11.75(s,1H),8.03－8.06(m,1H),7.77(表觀d,J＝8.1 Hz,2H)，7.62－7.73(m,4H),7.50(dd,J＝2.0,5.5 Hz,1H),7.24－7.29(m,2H),5.69(s,1H),5.06－5.11(m,2H),4.14(t,J＝8.6 Hz,1H),4.06(未解析之dd,J＝8.0,8.6 Hz,1H),3.78－3.90(m,3H),3.53(s,3H),3.01(br s,2H),2.10－2.19(m,3H),1.90－2.04(m,5H),0.81－0.96(m,12H).
LCMS：對C40 H49 N11 O5 之分析計算值：763；實測值：764(M＋H)＋ .
((1S)－1 －(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(氰基(二甲基)碳胺基亞胺基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯(cj－17)之製備
將(S)－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－1－((S)－2－((Z/E)－(氰基亞胺基)(苯氧基)甲胺基)－3－甲基丁醯基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)－3－甲基－1－酮基丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－14)(0.115克，0.198毫莫耳)與二甲胺鹽酸鹽(0.0257克，0.315毫莫耳)在iPrOH(5毫升)中之溶液於90℃下加熱12小時。添加第二份二甲胺鹽酸鹽(0.0257克，0.315毫莫耳)，並持續加熱48小時。然後於真空中移除揮發性物質，並使殘留物藉預備之HPLC純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－NH4 OAc)，接著藉急驟式層析再純化(SiO2 /5% MeOH－CH2 Cl2 )。使所形成之無色蠟自CH3 CN－H2 O凍乾，而得標題化合物(0.0318克，21%)，為無色固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.22(m,0.6H),11.81(s,1H),11.75(s,1H),12.17－12.22(m,0.5H),11.99－12.04(m,0.5H),11.75－11.81(m,1H),7.76－7.79(m,3H),7.62－7.73(m,5H),7.50(t,J＝2.0 Hz,1H),7.23－7.29(m,1H),6.64(d,J＝8.1 Hz,1H),5.06－5.08(m,2H)，4.47(t,J＝8.1 Hz,2H),4.06(未解析之dd,J＝8.0,8.6 Hz,1H),3.84－3.90(m,2H),3.76－3.82(m,3H),3.53(s,3H),3.00(s,6H),2.11－2.20(m,3H),1.90－2.04(m,5H),0.97(d,J＝6.5 Hz,3H),0.89－0.91(m,6H),0.84(d,J＝6.5 Hz,3H).
LCMS：對C42 H53 N11 O4 之分析計算值：775；實測值：776(M＋H)＋
實例cj－20
((1S)－2－甲基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－3－吡啶基－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯(cj－20)之製備
於(S)－3－甲基－1－酮基－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－13)(0.060克，0.103毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加iPr2 NEt(0.18毫升，1.02毫莫耳)、(S)－3－甲基－2－(吡啶－3－基胺基)丁酸(Cap－88)(0.040克，0﹑206毫莫耳)及HATU(0.078克，0.205毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後使其藉預備之HPLC直接純化(Luna 5u C18/MeCN－H2 O－NH4 OAc)。使所形成之固體藉急驟式層析再純化(SiO2 /0－10% MeOH－CH2 Cl2 )，及使所獲得之產物自CH3 CN－H2 O凍乾，而得標題化合物(0.044克，56%)，為固體。
1 H NMR(400 MHz,DMSO－d6 )δ 12.19(s,1H),11.76(s,1H),8.07(d,J＝2.6 Hz,1H),7.62－7.85(m,8H),7.49－7.51(m,2H),7.24－7.29(m,1H),6.99－7.06(m,2H),6.46－6.49(m,0.5H),5.97－5.99(m,0.5H),5.71(d,J＝9.0 Hz,1H),5.55(d,J＝10.6 Hz,1H),5.22－5.44(m,1H),5.03－5.09(m,2H),4.04－4.13(m,2H),3.78－3.90(m,3H),3.66－3.71(m,1H),3.53(s,3H),2.03－2.19(m,2H),1.84－2.01(m,4H),0.81－1.01(m,12H).
LCMS：對C43 H51 N9 O4 之分析計算值：757；實測值：758(M＋H)＋ .
同樣地，下列實例係根據上述代表性方法製成；
(S)－3－甲基－1－酮基－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－12)之製備
如實例28e，自中間物－28d與Cap－51合成，接著為以TFA/CH2 Cl2 之Boc移除，及以MCX樹脂之自由態鹼形成。
1 H NMR(400 MHz,MeOH－d4 )δ 7.79－7.82(m,3H),7.65－7.75(m,5H),7.48(s,1H),7.32(s,1H),5.19(dd,J＝5.5,5.7 Hz,1H),4.75(t,J＝7.8 Hz,1H),4.25(d,J＝7.3 Hz,1H),3.88－4.04(m,2H),3.67(s,3H),3.35－3.51(m,3H),2.43－2.51(m,1H),2.02－2.38(m,7H),0.97(d,J＝6.5 Hz,3H),0.92(d,J＝6.9 Hz,3H).
LCMS：對C33 H39 N7 O3 之分析計算值：581；實測值：582(M＋H)＋ .(S)－1－酮基－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)丙－2－基胺基甲酸甲酯(cj－22)之製備
如實例28e，自中間物－28d與Cap －52合成，接著為以TFA/CH2 Cl2 之Boc移除，及以MCX樹脂之自由態鹼形成。
1 H NMR(400 MHz,MeOH－d4 )δ 7.68－7.79(m,4H),7.59－7.65(m,4H),7.44(d,J＝6.6 Hz,1H),7.37(s,0.3H),7.27(s,0.7H),5.18(dd,J＝4.0,7.6 Hz,1H),4.74(t,J＝8.0 Hz,1H),4.46(dd,J＝6.8,13.9 Hz,1H),3.84(未解析之dd,J＝6.1,6.5 Hz,1H),3.62(s,3H),3.54(s,1H),3.32－3.46(m,3H),2.40－2.46(m,1H),2.26－2.39(m,2H),2.14－2.24(m,2H),2.01－2.12(m,2H),0.32(d,J＝7.1 Hz,3H).
LCMS：對C31 H35 N7 O3 之分析計算值：553；實測值：554(M＋H)＋ .
(2S,3R)－3－甲氧基－1－酮基－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)丁－2－基胺基甲酸甲酯(cj－23)之製備
如實例28e，自中間物－28d與Cap －86合成，接著為以TFA/CH2 Cl2 之Boc移除，及以MCX樹脂之自由態鹼形成。
1 H NMR(400 MHz,MeOH－d4 )δ 7.72(m,4H),7.64－7.69(m,4H),7.48(d,J＝4.1 Hz,1H),7.38(s,0.3H),7.33(s,0.7H),5.51－5.54(m,0.2H),5.22(dd,J＝4.9,7.6 Hz,0.8H),4.76(t,J＝8.0 Hz,1H),4.48(d,J＝5.1 Hz,0.8H),4.35－4.36(m,0.2H),3.90－3.99(m,1H),3.68(s,3H),3.54(s,1H),3.35－3.48(m,4H),3.29(s,3H),2.42－2.50(m,1H),2.30－2.37(m,2H),2.19－2.26(m,2H),2.05－2.15(m,2H),1.19(d,J＝6.1 Hz,3H).
LCMS：對C33 H39 N7 O4 之分析計算值：597；實測值：598(M＋H)＋ .
(R)－2－(二乙胺基)－2－苯基－1－((S)－2－(5－(4'－(2－((S)－四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯－4－基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－基)乙酮(cj－24)之製備
如實例28e，自中間物－28d與Cap －2合成，接著為以TFA/CH2 Cl2 之Boc移除，及以MCX樹脂之自由態鹼形成。
1 H NMR(400 MHz,MeOH－d4 )δ 7.59－7.82(m,10H),7.36－7.51(m,4H),7.01－7.15(m,1H),5.09－5.13(m,2H),4.77(t,J＝8.5 Hz,1H),4.03－4.05(m,1H),3.67－3.93(m,1H),3.35－3.47(m,2H),3.18－3.23(m,1H),2.91－3.07(m,2H),2.70－2.84(m,2H),2.34－2.60(m,2H),1.97－2.24(m,5H),1.07－1.17(m,6H).
LCMS：對C38 H43 N7 O之分析計算值：613；實測值：614(M＋H)＋ .
下列係根據實例28中之程序，以28d開始而製成。端基係依其被附加至28d之順序示於表中。在端基編號未給予之情況中，其相應之羧酸係為市購可得。
實例cj－111至cj－113關於實例cj－111至cj－113，使實例cj－105至cj－107之化合物在類似實例28步驟d中所使用之條件下氫化(惟並未採用K2 CO3 )。
實例cj－103、cj－114及cj－115之製備
中間物cj－124係按實例28步驟e中所述，經由中間物cj－12與Cap －122之偶合而製成。LCMS：對C60 H63 N9 O8 之分析計算值1037；實測值：520(1/2M＋H)＋ 。此係相應於雙荷電分子離子。
實例cj－103
使中間物cj－124(83.0毫克，0.08毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，並在室溫下添加六氫吡啶(1毫升)。2小時後，於真空中移除揮發性物質，且使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC－包裝C－18，30 X 100毫米，CH3 CN－H2 O－TFA)，而得胺之TFA鹽(87.0毫克，94%)。LCMS：對C45 H53 N9 O6 之分析計算值815；實測值：816(M＋H)＋ .
實例cj－114至cj－115
使得自實例cj－103之產物以如圖式中所示之無論是醋酸酐或異氰酸乙酯，在類似實例25中之條件下醯基化。實例cj－114，LCMS：對C47 H55 N9 O7 之分析計算值857；實測值：858(M＋H)＋ .實例cj－115，LCMS：對C48 H58 N10 O7 之分析計算值886；實測值：887(M＋H)＋ .
下列實例係使用類似實例1之程序，製自中間物1e。經附加之端基係顯示於表中，而在未給予端基編號之情況下，羧酸為市購可得。
實例cj－142
實例cj－142係經由以40% TFA在CH2 Cl2 中處理，製自實例cj－140中所獲得之產物。將混合物在室溫下攪拌3小時，然後在真空中濃縮。使殘留物藉預備之HPLC純化(YMC－包裝，C18 30 X 100毫米，CH3 CN－H2 O－TFA)。
實例cj－156
實例cj－156之化合物係根據關於Cap －51所示之方法，經由實例cj－142中所製成化合物之胺甲醯化作用而製成。
段落JG方法A：LCMS－Xterra MS C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經30.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
方法B：HPLC－X－Terra C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA。
方法C：HPLC－YMC C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.2% H3 PO4 ，B＝90%甲醇，10%水，0.2% H3 PO4 。
方法D：HPLC－Phenomenex C－18 4.6 x 150毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.2% H3 PO4 ，B＝90%甲醇，10%水，0.2% H3 PO4 。
方法E：LCMS－Gemini C－18 4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經10.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
方法F：LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經7.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
方法G：HPLC－Phenomenex Gemini C－18 4.6 x 150毫米，10至80% B，歷經35分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
方法H：HPLC－Phenomenex Gemini C－18 4.6 x 150毫米，10至80% B，歷經25分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
方法I：HPLC－Waters－X－Bridge C－18 4.6 x 150毫米，10至70% B，歷經30分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨。
步驟a：將(3S,3'S,5S,5'S)－5,5'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))雙(3－羥基四氫吡咯－1－羧酸)第三－丁酯(1.40克，2.13毫莫耳)以固體添加至雙(2－甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.87毫升，4.69毫莫耳)在14.0毫升CH2 Cl2 中之已冷卻至－78℃溶液內。將反應物於－78℃下攪拌兩小時，然後溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並攪拌直到起泡停止。分離液層，且將水層以CH2 Cl2 洗滌一次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得黃色油。將此油以CH2 Cl2 與戊烷研製，產生(3R,3'R,5S,5'S)－5,5'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))雙(3－氟基四氫吡咯－1－羧酸)第三－丁酯JG－1，為黃褐色固體(0.98克，71%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 12.10(2H,m)7.60－7.82(8H,m)7.35(2H,m)5.45(1H,s)5.35(1H,s)4.85－4.90(2H,m)3.69－3.79(4H,m)2.53－2.61(2H,m)2.28－2.37(2H,m)1.40(8H,s)1.12(10H,s)
LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，(tR ＝3.04分鐘)，對C36 H42 F2 N6 O4 之分析計算值660.70；實測值661.68(M＋H)＋
步驟b：於(3R,3'R,5S,5'S)－5,5'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))雙(3－羥基四氫吡咯－1－羧酸)第三－丁酯(0.098克，1.48毫莫耳)在4毫升二氧陸圜中之溶液內，添加HCl在二氧陸圜中之2.0毫升4.0M溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時，及於減壓下濃縮。使所形成之黃褐色固體在真空下乾燥，而得4,4'－雙(2－((2S,4S)－4－氟基四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯四鹽酸鹽JG－2(0.89克，100%產率)。未進一步純化。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 9.05(2H,s),8.18(2H,s),8.00－8.09(4H,m)7.89(4H,d,J＝7.63 Hz)5.71(1H,s)5.61(1H,s)5.24－5.33(2H,m)3.92(2H,d,J＝10.68 Hz)3.63－3.71(2H,m)2.79－2.89(2H,m)
LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA，(tR ＝2.12分鐘)，對C26 H26 F2 N6 之分析計算值460.53；實測值461.37(M＋H)＋
步驟c：於4,4'－雙(2－((2S,4R)－4－氟基四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)聯苯四鹽酸鹽(0.060克，0.10毫莫耳)、(S)－2－(甲氧羰基胺基)丙酸(0.031克，0.21毫莫耳)及HATU(0.081克，0.21毫莫耳)在3毫升DMF中之經攪拌溶液內，添加二異丙基乙胺(0.11毫升，0.61毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌過夜(16小時)，及在減壓下濃縮。使粗產物藉逆相預備之HPLC，接著經由使其通過Waters MCX萃取藥筒純化，以提供(2S,2'S)－1,1'－((3R,3'R,5S,5'S)－5,5'－(5,5'－(聯苯基－4,4'－二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基))雙(3－氟基四氫吡咯－5,1－二基))雙(1－酮基丙烷－2,1－二基)二胺基甲酸二甲酯JG－3,自由態鹼(0.0097克，7.5%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 11.91(2H,m),7.76－7.84(3H,m),7.64－7.84(5H,m),7.48－7.58(2H,m),5.55(1H,s),5.11(1H,s),4.29－4.38(2H,m),4.13(2H,d,J＝12.51 Hz),3.89－3.98(2H,m),3.53(6H,s),2.54－2.64(4H,m),1.21(6H,s)
LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經7.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，(tR ＝2.40分鐘)額定/LRMS－對C36 H40 F2 N8 O6 之計算值718.30；實測值719.24(M＋H)＋
精確/HRMS－對C36 H41 F2 N8 O6 之計算值719.3117；實測值719.3114(M＋H)＋
如實例28步驟a，使用羥脯胺酸替代脯胺酸，合成JG－18。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 7.89(2H,t,J＝8.39 Hz)7.74(2H,t,J＝8.24 Hz)7.28－7.37(5H,m)5.01－5.08(3H,m)4.27－4.57(4H,m)3.44－3.53(1H,m)3.37(1H,d,J＝10.99 Hz)2.12(1H,d,J＝11.60 Hz)1.93(1H,dd,J＝12.05 Hz,6.56 Hz)
LCMS－Phenomenex C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA流動相，tR ＝3.62分鐘，對C21 H21 Br N2 O5 之分析計算值461.32；實測值462.64(M＋H)＋ .
如實例28步驟b，自JG－18合成JG－19。
LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝1.88分鐘，對C21 H20 BN3 O3 之分析計算值441.07；實測值442.22(M＋H)＋
將(2S,4R)－2－(5－(4－溴苯基)－1H－咪唑－2－基)－4－羥基四氫吡咯－1－羧酸苄酯(1.5克，3.4毫莫耳)以固體添加至雙(2－甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.98毫升，5.1毫莫耳)在15毫升CH2 Cl2 中之已冷卻至－78℃溶液內。將反應物於－78℃下攪拌兩小時，然後溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並攪拌直到起泡停止。分離液層，且將水層以CH2 Cl2 洗滌一次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得黃色油。將此油以CH2 Cl2 與戊烷研製，而產生(2S,4S)－2－(5－(4－溴苯基)－1H－咪唑－2－基)－4－氟基四氫吡咯－1－羧酸苄酯JG－20，為黃色固體(0.96克，62%)。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 7.70(2H,d,J＝7.02 Hz)7.48－7.55(3H,m)7.41－7.35(3H,m)7.19－7.11(2H,m)5.15－5.02(3H,m)3.84－3.78(2H,m)3.33(2H,s)2.53－2.61(1H,m)2.33－2.42(1H,m)
LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝2.10分鐘，對C21 H19 Br1 F1 N3 O2 之分析計算值443.06；實測值444.05(M＋H)＋
將(2S,4R)－4－羥基－2－(5－(4－(4,4,5,5－四甲基－1,3,2－二氧硼伍圜－2－基)苯基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯1－2c(1.5克，3.3毫莫耳)以固體添加至雙(2－甲氧基乙基)胺基三氟化硫(0.91毫升，5.0毫莫耳)在15毫升CH2 Cl2 中之已冷卻至－78℃溶液內。將反應物於－78℃下攪拌兩小時，然後溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反應物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，並攪拌直到起泡停止。分離液層，且將水層以CH2 Cl2 洗滌一次。將合併之有機物質以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得褐色油。使此油於矽膠上以5% MeOH/CH2 Cl2 層析，而產生4－(2－((2S,4S)－1－(第三－丁氧羰基)－4－氟基四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－5－基)苯基二羥基硼烷，為黃褐色固體(0.46克，37%)。
LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝1.46分鐘，對C18 H23 B1 F1 N3 O4 之分析計算值375.18；實測值376.12(M＋H)＋
JG－22係按實例28步驟C中所述，自JG－20與JG－21合成。
LCMS－Luna C－183.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝2.27分鐘，對C39 H40 F2 N6 O4 之分析計算值694.31；實測值695.35(M＋H)＋
JG－23係按實例28步驟d中所述，自JG－22合成。
LCMS－Phenomenex C－183.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝10%甲醇，90%水，0.1% TFA，B＝90%甲醇，10%水，0.1% TFA流動相，tR ＝2.62分鐘，對C31 H34 F2 N6 O2 之分析計算值560.27；實測值561.52(M＋H)＋ .
JG－24係按實例28步驟e，自JG－22與Cap －2合成。
LCMS－Luna C－183：0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝2.30分鐘，對C41 H45 F2 N7 O3 之分析計算值721.36；實測值722.42(M＋H)＋
JG－25係按實例LS14步驟b中所述，經由與甲醇性HCl反應，自JG－24合成。
LCMS－Luna C－18 3.0 x 50毫米，0至100% B，歷經4.0分鐘梯度液，1分鐘持續時間，A＝5%乙腈，95%水，10 mM醋酸銨，B＝95%乙腈，5%水，10 mM醋酸銨，tR ＝1.98分鐘，對C36 H37 F2 N7 O1 之分析計算值621.30；實測值622.48(M＋H)＋
段落OL LC條件：條件1：溶劑A：5%乙腈/95%水/10毫莫耳醋酸銨；溶劑B：95%乙腈/5%水/10毫莫耳醋酸銨；管柱：Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經3分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件2：溶劑A：5%乙腈/95%水/10毫莫耳醋酸銨；溶劑B：95%乙腈/5%水/10毫莫耳醋酸銨；管柱：Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經2分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件3：溶劑A：5%乙腈/95%水/10毫莫耳醋酸銨；溶劑B：95%乙腈/5%水/10毫莫耳醋酸銨；管柱：Phenomenex GEMINI 5u C18 4.6 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件4：溶劑A：10% MeOH/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經4分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件5：溶劑A：5%乙腈/95%水/10毫莫耳醋酸銨；溶劑B：95%乙腈/5%水/10毫莫耳醋酸銨；管柱：Phenomenex GEM INI 5u C18 4.6 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經9分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件6：溶劑A：10% MeOH/90%水/0.2% H3 PO4 ；溶劑B：90% MeOH/10%水/0.2% H3 PO4 ；管柱：Phenomenex 5u C－184.6 x 50毫米；波長：220毫微米；流率：1.5毫升/分鐘；0% B至100% B，歷經14分鐘，具有3分鐘持續時間。
條件7：溶劑A：10% MeOH/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0%B至100% B，歷經3分鐘，具有1分鐘持續時間。
條件8：溶劑A：10% MeOH/90%水/0.1% TFA；溶劑B：90% MeOH/10%水/0.1% TFA；管柱：Phenomenex 10u C18 3.0 x 5.0毫米；波長：220毫微米；流率：4毫升/分鐘；0%B至100% B，歷經2分鐘，具有1分鐘持續時間。
實驗端基：
步驟a：將氯化二甲基胺甲醯(0.92毫升，10毫莫耳)慢慢添加至(S)－2－胺基－3－甲基丁酸苄酯鹽酸鹽(2.44克；10毫莫耳)與Hunig氏鹼(3.67毫升，21毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內。將所形成之白色懸浮液於室溫下攪拌過夜(16小時)，及在減壓下濃縮。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在減壓下濃縮。使所形成之黃色油藉急驟式層析純化，以醋酸乙酯：己烷(1：1)溶離。於真空下使所收集之溶離份濃縮，提供2.35克(85%)中間物Cap OL－1，為透明油。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.84(d,J＝6.95 Hz,3H)0.89(d,J＝6.59 Hz,3H)1.98－2.15(m,1H)2.80(s,6H)5.01－5.09(m,J＝12.44 Hz,1H)5.13(d,J＝12.44 Hz,1H)6.22(d,J＝8.05 Hz,1H)7.26－7.42(m,5H).LC(條件1)：RT＝1.76分鐘；MS：對[M＋H]＋ C16 H22 N2 O3 之分析計算值：279.17；實測值279.03.
步驟b：於50毫升MeOH中之中間物Cap OL－1(2.35克；8.45毫莫耳)內，添加Pd/C(10%；200毫克)，並將所形成之黑色懸浮液以N2 沖洗(3x)，且放置於1大氣壓之H2 下。將混合物在室溫下攪拌過夜，並經過微纖維濾器過濾以移除觸媒。然後，使所形成之透明溶液於減壓下濃縮，以獲得1.43克(89%)Cap OL－2，為白色泡沫物，使用之而無需進一步純化。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.87(d,J＝4.27 Hz,3H)0.88(d,J＝3.97 Hz,3H)1.93－2.11(m,1H)2.80(s,6H)3.90(dd,J＝8.39,6.87 Hz,1H)5.93(d,J＝8.54 Hz,1H)12.36(s,1H).LC(條件1)：RT＝0.33分鐘；MS：對[M＋H]＋ C8 H17 N2 O3 之分析計算值：1898.12；實測值189.04.
Cap OL－3係根據關於Cap OL－2所述之方法，製自(S)－2－胺基丙酸苄酯鹽酸鹽。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.27(d,J＝7.32 Hz,3H)2.80(s,6H)4.06(qt,1H)6.36(d,J＝7.32 Hz,1H)12.27(s,1H).LC(條件1)：RT＝0.15分鐘；MS：對[M＋H]＋ C6 H13 N2 O3 之分析計算值：161.09；實測值161.00.
Cap OL－4係根據關於Cap －47所述之方法，製自(S)－2－胺基－3－甲基丁酸第三－丁酯鹽酸鹽與2－氟基氯甲酸乙酯。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.87(t,J＝6.71 Hz,6H)1.97－2.10(m,1H)3.83(dd,J＝8.39,5.95 Hz,1H)4.14－4.18(m,1H)4.20－4.25(m,1H)4.50－4.54(m,1H)4.59－4.65(m,1H)7.51(d,J＝8.54 Hz,1H)12.54(s,1H)
Cap OL－5係根據關於Cap －51所述之方法，製自(S)－二乙基丙胺酸與氯甲酸甲酯。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.72－0.89(m,6H)1.15－1.38(m,4H)1.54－1.66(m,1H)3.46－3.63(m,3H)4.09(dd,J＝8.85,5.19 Hz,1H)7.24(d,J＝8.85 Hz,1H)12.55(s,1H).
LC(條件2)：RT＝0.66分鐘；MS：對[M＋H]＋ C9 H18 NO4 之分析
計算值：204.12；實測值204.02.
新實例：下列類似物係以類似製備實例1之方式，並採用適當Cap，製自1e。
實例OL－7((1S)－1－(((2S)－2－(4－(4'－(2－((2S)－4,4－二氟－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－4－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－4,4－二氟－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例OL－7係以類似製備實例1之方式，使用Cap －51作為偶合配對物，製自1－2e－3。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.80(dd,J＝6.41,2.44 Hz,12H)1.87－1.98(m,2H)2.79－2.91(m,2H)3.01－3.13(m,2H)3.54(s,6H)3.98(t,J＝7.93 Hz,2H)4.22－4.37(m,2H)4.52(t,J＝14.19 Hz,2H)5.31(t,J＝8.39 Hz,2H)7.50(d,J＝7.93 Hz,2H)7.82－7.87(m,4H)7.88－7.97(m,6H)8.08(s,2H).LC(條件6)：7.64分鐘；MS：對[M＋H]＋ C40 H47 F4 N8 O6 之分析計算值：811.35；實測值811.46.HRMS：對(M＋H)＋ C40 H47 F4 N8 O6 之分析計算值811.3549；實測值811.3553.
下列類似物係以類似製備實例1之方式，並採用適當Cap，製自1－2e－3。
下列類似物係以類似製備實例1之方式，並採用適當Cap，製自1－3e。
實例OL－19((1S)－1－(((2R,3S)－3－羥基－2－(4－(4'－(2－((2S)－1－－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－4－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
步驟a：中間物OL－15係以如中間物1a之類似方式製成，其中係以N－Boc－L－脯胺酸取代N－Boc－反式－3－羥基－L－脯胺酸。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.34/1.4)(2個寬廣s.,9H)1.65－1.77(m,1H)1.83－1.95(m,1H)3.33－3.42(m,1H)3.43－3.51(m,1H)3.96－4.07(m,1H)4.16(s,1H)4.44－4.65(m,2H)5.22－5.28(m,1H)7.74(d,J＝8.54 Hz,2H)7.86－7.94(m,2H)8.15－8.32(m,1H).LC(條件4)：RT＝3.33分鐘；MS：對[2M＋Na]＋ C36 H46 Br2 N4 NaO10 之分析計算值：877.57；實測值877.11.
步驟b：中間物OL－16係以如中間物1b之類似方式，製自中間物OL－15。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.16/1.39(2個寬廣s.,9H)1.71－1.81(m,J＝6.10 Hz,1H)2.01－2.17(m,1H)3.37－3.50(m,1H)3.50－3.62(m,1H)4.15(s,1H)4.49－4.70(m,1H)5.36(dd,J＝6.71,3.66 Hz,1H)7.44－7.62(m,3H)7.68(d,J＝7.02 Hz,2H)11.96/11.99/12.26/12.30(m,1H).LC(條件8)：RT＝1.87分鐘；MS：對[M＋H]＋ C18 H23 BrN3 O3 之分析計算值：408.08；實測值408.09.
步驟c：中間物OL－17係以類似製備1d之方式，經由使中間物OL－16與1c偶合而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.09－1.49(m,18H)1.71－2.04(m,4H)2.06－2.28(m,2H)3.33－3.40(m,1H)3.41－3.65(m,3H)4.18(s,1H)4.52－4.69(m,1H)4.70－4.88(m,1H)5.38(s,1H)6.64－7.35(m,1H)7.39－7.96(m,9H)11.71－12.0/12.10－12.36(m,2H).LC(條件2)：RT＝1.36分鐘；MS：對[M＋H]＋ C36 H45 N6 O5 之分析計算值：641.77；實測值641.39.
步驟d：中間物OL－18係以類似製備1－1e之方式，經由中間物OL－17以HCl之去除保護而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 1.92－2.07(m,2H)2.14－2.25(m,1H)2.35－2.44(m,1H)3.15(s,4H)3.32－3.41(m,J＝7.02,7.02,7.02 Hz,1H)3.41－3.51(m,J＝7.32 Hz,2H)3.54－3.66(m,1H)4.68(d,J＝4.27 Hz,1H)4.78－4.89(m,J＝4.88 Hz,1H)5.04(s,1H)6.89/7.73(2d,J＝8.70 Hz,1H)7.89(dd,J＝8.24,4.58 Hz,4H)7.96－8.07(m,4H)8.15(d,J＝23.19 Hz,2H)9.62－10.12(m,2H)10.21－10.74(m,2H).LC(條件8)：RT＝1.30分鐘；MS：對[M＋H]＋ C26 H29 N6 O之分析計算值：441.24；實測值441.18.
步驟e：實例OL－19係以類似製備實例1之方式，經由中間物OL－18與Cap －51之偶合而製成。1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ ppm 0.78(d,J＝6.41 Hz,6H)0.83(d,J＝6.71 Hz,6H)1.92－2.12(m,5H)2.12－2.21(m,1H)2.31(dd,J＝12.21,5.80 Hz,1H)2.35－2.43(m,1H)3.54(d,J＝4.27 Hz,6H)3.78－3.89(m,3H)3.91－4.02(m,1H)4.07－4.19(m,2H)4.36－4.50(m,1H)4.81(d,J＝3.66 Hz,1H)5.13(t,J＝7.17 Hz,1H)5.79(s,1H)7.34(dd,J＝11.29,8.85 Hz,2H)7.83－7.90(m,4H)7.90－8.01(m,4H)8.12(s,2H)[註：關於咪唑NH之信號係太寬廣以致不能指定化學位移].LC(條件4)：RT＝2.76分鐘；MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O7 之分析計算值：755.39；實測值755.38.HRMS：對(M＋H)＋ C40 H51 N8 O7 之分析計算值755.3881；實測值755.3873.
下列類似物係以類似製備實例1之方式，並採用Cap －52，製自中間物OL－18。
下列類似物係以類似製備OL－19之方式，但使用N－Boc－順式－3－羥基－L－脯胺酸作為起始物質而製成。
段落J
實例J2. 四氫吡咯－1,2－二羧酸(2S)－2－(1－(4－溴苯基)－3－乙氧基－1,3－二酮基丙－2－基)1－第三－丁酯
使3－(4－溴苯基)－3－酮基丙酸乙酯(15克，55毫莫耳)溶於CH2 Cl2 (600毫升)中，並添加剛再結晶之NBS(9.8克，55毫莫耳)，且將溶液攪拌18小時。將反應混合物以NaHCO3 溶液、鹽水洗滌，及脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮，而得殘留物，其係未經純化。使2－溴基－3－(4－溴苯基)－3－酮基丙酸乙酯(16.5克，48毫莫耳)與N－Boc－L－脯胺酸(10克，48毫莫耳)溶於乙腈(450毫升)中，並添加Hunig氏鹼(16毫升，95毫莫耳)，且將溶液攪拌18小時。藉迴轉式蒸發移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，以0.1N HCl與鹽水洗滌。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 7.95(d,J＝8.4 Hz,2H),7.79(d,J＝8.4 Hz,2H),6.68－6.65(m,1H),4.39－4.30(m,1H),4.21－4.12(m,2H),2.27－2.21(m,1H),2.0－1.95(m,1H),1.90－1.76(m,2H),1.39(s,2H),1.31(s,9H),1.11(t,J＝7.3 Hz,3H).
LRMS：對C21 H26 BrNO7 之分析計算值484.09；實測值：410.08(M＋H)＋ .
實例J5(S)－5－(4－溴苯基)－2－(1－(第三－丁氧羰基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－4－羧酸乙酯
於1升壓力瓶中，裝填125毫升二甲苯中之四氫吡咯－1,2－二羧酸(2S)－2－(1－(4－溴苯基)－3－乙氧基－1,3－二酮基丙－2－基)1－第三－丁酯J2(7克，35毫莫耳)與11克NH4 OAc，並將反應物在140℃下加熱3.5小時。於冷卻後，將溶液在醋酸乙酯與水之間分配。濃縮有機層，並將所形成之殘留物施加至Biotage 40M矽膠藥筒中，及藉由20－100%梯度液醋酸乙酯/己烷溶離，而得3克(45%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 )δ 12.75(寬廣s,7.82),(寬廣s,2H),7.50(d,J＝8.4 Hz,2H),4.96－4.92(m,1H),4.23(q,J＝6.6 Hz,2H),3.68－3.50(m,1H),3.40－3.32(m,1H),2.19－2.15(m,1H),1.99－1.89(m,3H),1.48/1.13(s,9H),1.23(t,J＝7.3 Hz,3H).LRMS：對C21 H26 BrN3 O4 之分析計算值464.12；實測值：464.15與466.15(M＋H)＋ .
實例J7(S)－2－(5－(4－溴苯基)－4－(甲基胺甲醯基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
使(S)－5－(4－溴苯基)－2－(1－(第三－丁氧羰基)四氫吡咯－2－基)－1H－咪唑－4－羧酸乙酯(1克，2.1毫莫耳)溶於MeOH中之2M甲胺(35毫升)內，並在壓力容器中，於70℃下加熱48小時。使反應混合物濃縮，並將殘留物施加至Biotage 25M矽膠藥筒中，及藉由10－100%梯度液醋酸乙酯/己烷溶離，而得556毫克(57%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 12.5(寬廣s,1H),7.86－7.82(m,1H),7.77(d,J＝8.4 Hz,2H),7.61(d,J＝8.7 Hz,2H),4.83－4.70(m,1H),3.69－3.52(寬廣s,1H),3.42－3.32(m,1H),2,71(d,4.8 Hz,3H),2.30－1.78(m,4H),1.19－1.14(m,9H).LRMS：對C20 H26 BrN4 O3 之分析計算值449.12；實測值：449.15與451.14(M＋H)＋ .
實例J11.a
使登錄行J9(1.1克，1.58毫莫耳)溶於乙醇(60毫升)中，添加28%濃氫氧化銨溶液(10毫升)，並將反應物在壓力容器中，於75℃下加熱48小時。藉迴轉式蒸發移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯中，及以水、鹽水洗滌。濃縮，且施加至25M Biotage藥筒中，以10%－100%醋酸乙酯/CH2 Cl2 梯度溶離，獲得J11.a 90毫克(8.5%)與所回收之起始物質J9 696毫克(63%)。
實例J32.a(S)－2－(5－(4－溴苯基)－4－(三氟甲基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
使3－(4－溴苯基)－3－(2,2－二甲基亞肼基)－1,1,1－三氟丙－2－酮(2.0克，6.2毫莫耳)懸浮於5N硫酸(60毫升)中，並在45℃下加熱6小時。使溫度升高至85℃，歷經2小時，且於冷卻時形成沉澱物。將此物質藉過濾分離，而得1－(4－溴苯基)－3,3,3－三氟丙烷－1,2－二酮1.6克(92%)，為黃色固體。使二酮(1.6克，5.7毫莫耳)溶於甲醇(30毫升)中，添加N－(第三－丁氧羰基)－L－脯胺醛(1克，5.0毫莫耳)，接著添加28%氫氧化銨溶液(10毫升)。將反應物在室溫下攪拌18小時，傾倒在二氯甲烷(200毫升)上，以水洗滌，並以MgSO4 脫水乾燥。過濾，濃縮，及施加至40M Biotage藥筒中，以5%－30%醋酸乙酯/己烷梯度溶離，獲得J32.a 1.3克(50%)。1 H NMR(300 MHz,DMSO－d6 )δ 12.88(寬廣s,1H),7.72(d,J＝8.4 Hz,2H),7.39(d,J＝8.0 Hz,2H),4.84－4.70(m,1H),3.57－3.49(m,1H),3.39－3.29(m,1H),2.31－2.20(m,1H),1.98－1.78(m,3H),1.39/1.13(m,9H).LRMS：對C19 H20 BrF3 N3 O2 之分析計算值458.07；實測值：458.06與460.06(M－H)－ .HRMS：對C19 H22 BrF3 N3 O2 之分析計算值460.0847；實測值：460.0866與462.0840(M＋H)＋ .
段落D
實例D5(S)－2－(5－(4－溴基－2－氟苯基)－1H－咪唑－2－基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯
將溴(0.54毫升，10.6毫莫耳)逐滴添加至4－溴基－2－氟基苯乙酮(2.30克，10.6毫莫耳)在二氧陸圜(80毫升)與四氫呋喃(80毫升)中之冷(0℃)溶液內。將混合物於0℃下攪拌1小時，並溫熱至室溫，歷經15小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以飽和NaHCO3 溶液、5%硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )。2－溴基－1－(4－溴基－2－氟苯基)乙酮(D1)係以無色薄膜單離，其係於高真空下進一步濃縮時固化。使此固體溶於無水乙腈(50毫升)中，並以N－Boc－L－脯胺酸(2.28克，10.6毫莫耳)與二異丙基乙胺(1.85毫升，10.6毫莫耳)處理。在室溫下攪拌3小時後，於真空中移除溶劑，及使殘留物在醋酸乙酯與水中進行分液處理。將有機相以0.1N鹽酸、飽和NaHCO3 溶液及鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾及濃縮。使此殘留物溶於二甲苯(50毫升)中，並處理成固體NH4 OAc(4.1克，53.0毫莫耳)。將混合物在140℃下，於厚壁上方螺絲燒瓶中加熱2小時，然後，使其冷卻至環境溫度，以醋酸乙酯稀釋，並以飽和NaHCO3 溶液與鹽水洗滌，然後脫水乾燥(Na2 SO4 )及濃縮。殘留物於矽膠上藉BiotageTM 急驟式層析之純化(65M管柱，以16%B預平衡，歷經1800毫升，接著梯度溶離，以16%B至16%B，歷經450毫升，16%B至50%B，歷經2199毫升，且最後50%B至100%B，歷經2199毫升)，獲得標題化合物(D5)(3.61克，83%)，為褐色/焦糖色油。使少部份(40毫克)標題化合物藉預備之HPLC進一步純化(20% B至100% B，歷經14分鐘，其中B為10：90 H2 O/ACN中之10 mM NH4 OAc，且A為95：5 H2 O/CAN中之10 mM NH4 OAc，使用Phenomenex－Gemini 30 x 100毫米S10管柱，在40毫升/分鐘下流動)，而得純標題化合物(31.8毫克)，為白色固體。
1 H NMR(500 MHz,DMSO－d6 )δ 12.13－11.95(m,1H),7.94(br s,1H),7.54(d,J＝10.7 Hz,1H),7.42(d,J＝7.9 Hz,1H),7.36－7.34(m,1H),4.86－4.77(2m,1H),3.54(m,1H),3.38－3.32(m,1H),2.28－2.14(2m,1H),2.05－1.78(2m,3H),1.39與1.14(2s,9H).
HPLC Phenomenex Luna C－18，4.6 x 50毫米，0至100% B，歷經3分鐘，1分鐘持續時間，A＝90%水，10%甲醇，0.1% TFA，B＝10%水，90%甲醇，0.1% TFA，RT＝2.27分鐘，95%均一性指數.
LRMS：對C18 H22 BrFN3 O2 之分析計算值410.09與412.09；實測值：410.08與412.08(M＋H)＋ .
HRMS：對C18 H22 BrFN3 O2 之分析計算值410.0879；實測值：410.0893(M＋H)＋ .
實例M1－M27
實例M1－M27係使用關於實例1所述之方法，製自1e與個別酸類。產物係以TFA鹽製成，除非另有指出。LC條件如下述：條件1 管柱＝Phenomenex－Luna 3.0 X 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中條件2 管柱＝Phenomenex－Luna 4.6 X 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝2分鐘停止時間＝3分鐘流率＝5毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中條件3 管柱＝HPLC XTERRA C18 3.0 x 50毫米S7開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘停止時間＝4分鐘流率＝4毫升/分鐘波長＝220毫微米溶劑A＝0.1% TFA，在10%甲醇/90% H2 O中溶劑B＝0.1% TFA，在90%甲醇/10% H2 O中條件M1 管柱：Luna 4.6 X 50毫米S10開始% B＝0最後% B＝100梯度液時間＝3分鐘停止時間＝4分鐘流率＝4毫升/分鐘溶劑A：＝95% H2 O：5% CH3 CN，10 mM醋酸銨溶劑B：＝5% H2 O：95% CH3 CN；10 mM醋酸銨
實例M28((1S)－1－(((2R)－2－(5－(4'－(2－((2R)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯－基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M28 步驟a
溴化物M28a係根據關於其對掌異構物28b所述之程序，製自D－脯胺酸。
實例M28 步驟b
二羥基硼烷酯M28b係根據關於中間物1c所述之程序，製自溴化物M28a。LC：RT＝1.57分鐘(條件1)；LC/MS：對[M＋H]＋ C27 H33 BN3 O4 之分析計算值：474.26；實測值474.24.
實例M28 步驟c
聯苯基M28c係根據關於中間物1d所述之程序，製自溴化物M28a與二羥基硼烷酯M28b。LC：RT＝1.43分鐘(條件1)；LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H41 N6 O4 之分析計算值：693.32；實測值693.38.
實例M28 步驟d
四氫吡咯M28d係根據關於中間物28d所述之程序，製自胺基甲酸酯M28c。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm 400 MHz)：δ 11.83(br s,2H),7.80(d,J＝8.3,4H),7.66(d,J＝8.3,4H),7.46(br s,2H),4.16(表觀t,J＝7.2,2H),3.00－2.94(m,2H),2.88－2.82(m,2H),2.10－2.01(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.82－1.66(m,4H).[註：在3.2－2.6 ppm間之區域中，有寬廣基線信號，咸認其係為四氫吡咯NH].LC：RT＝1.02分鐘(條件1)；LC/MS：對[M＋H]＋ C26 H29 N6 之分析計算值：425.25；實測值425.27.
實例M28實例M28係根據關於實例1所述之程序，以TFA鹽製自中間物M28d與Cap －51。LC：RT＝1.33分鐘(條件1)；96%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O6 之分析計算值：739.32；實測值739.43；HRMS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O6 之分析計算值：739.3932；實測值739.3907.
實例M28－1
實例M28－1之TFA鹽係根據關於實例1所述之程序，以三種立體異構物之混合物製自中間物M28d與Cap －51之外消旋變型。當在下列條件下分析試樣時，發現具有滯留時間為21.74分鐘、22.62分鐘及23.40分鐘，且顯示正確分子量之三個吸收峰：Waters Acquity HPLC，具有Micromass ZQMS(電噴霧探測物)與Waters 2996 PDA偵測(UV偵測@ 315毫微米).
管柱：Acquity UPLC；BEH C18；1.7微米；100 x 2.1毫米內徑；(在約30C下)流動相A：水，25 mM醋酸銨，在pH＝5下流動相B：乙腈流率：0.50毫升/分鐘
10－50%B 0－35.0分鐘50－98%B 35.0－45.0分鐘保持98%B 45.0－48.0分鐘98%B－100%B 48.0－48.5分鐘保持100%B 48.5－50.0分鐘
實例M28－2((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2R)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M28－2 步驟a
胺基甲酸酯M28－2a係根據關於中間物1d所述之程序，製自二羥基硼烷酯M28b與溴化物28b。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.25/12.01/11.93(三個br s,2H),7.86－6.98(m,20H),5.13－4.88(m,6H),3.63(m,2H),3.47(m,2H),2.35－1.84(m,8H).LC：RT＝1.46分鐘(條件1)；LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H41 N6 O4 之分析計算值：693.32；實測值693.34.
實例M28－2 步驟b
四氫吡咯M28－2b係根據關於中間物28d所述之程序，製自胺基甲酸酯M28－2a。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 11.84(br s,2H),7.80(d,J＝8.3,4H),7.66(d,J＝8.3,4H),7.46(br s,2H),4.87(m,0.05H),4.16(表觀t,J＝7.2,1.95H),3.00－2.94(m,2H),2.88－2.82(m,2H),2.10－2.01(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.82－1.66(m,4H).[註：在~3.1－2.6 ppm間之區域中，有寬廣基線信號，咸認其係為四氫吡咯NH].LC：RT＝0.96分鐘(條件1)；LC/MS：對[M＋H]＋ C26 H29 N6 之分析計算值：425.25；實測值425.28.
實例M28－2實例M28－2係根據關於實例1所述之程序，以TFA鹽製自中間物M28－2b與Cap－51。LC：RE＝1.96分鐘(條件2)；98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O6 之分析計算值739.39；實測值739.47.
實例M28－3
實例M28－3之TFA鹽係根據關於實例1所述之程序，以四種立體異構物之混合物製自中間物M28－2b與Cap－51之外消旋變型。當試樣係在關於實例M28－1所述之LC/MS條件下分析時，發現具有滯留時間為21.28分鐘、22.19分鐘及23.01分鐘，且顯示正確分子量之三個吸收峰。
實例M29(4,4'－聯苯基二基雙(1H－咪唑－5,2－二基(2R)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－1－環丙基－2－酮基－2,1－乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯
實例M29係根據關於實例1所述之程序，以TFA鹽製自中間物M28d與Cap －54a。LC：RT＝1.21分鐘(條件1)；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H47 N8 O6 之分析計算值：735.36；實測值735.42；HRMS：對[M＋H]＋ C40 H47 N8 O6 之分析計算值：735.3619；實測值735.3598.
實例M30－M62
實例M30－M62係使用關於實例28所述之相同方法，以TFA鹽製自CJ－24與個別端基。
實例M63－M66
實例M63－M66x係使用關於實例28所述之方法，製自28f與個別酸類。產物係以TFA鹽製成，除非另有指出。
實例M67－M91
實例M67－M91y係使用關於實例28所述之方法，製自28d與個別酸類。最後產物係以TFA鹽製成，除非另有指出。
實例M92－M103實例M92－M103係使用關於實例28所述之方法，製自28d與個別酸類。最後產物係以TFA鹽製成，除非另有指出。
實例M104((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(3－羥基－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M104 步驟a
四氫吡咯M104a係根據關於四氫吡咯28f之合成所述之程序，製自中間物28d與Cap －51。
實例M104將HATU(96.3毫克，0.253毫莫耳)添加至四氫吡咯M104a(150毫克，0.217毫莫耳)、(S)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－羥基－3－甲基丁酸(65.8毫克，0.282毫莫耳)及i－Pr2 EtN(180微升，1.03毫莫耳)之DMF(5.0毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌35分鐘。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物以逆相HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，及在真空中濃縮溶離份。將所形成之殘留物以25% TFA/CH2 Cl2 (6.0毫升)處理，並攪拌3.25小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物自由鹼化(MCX；MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)，而得實例M104，為灰白色泡沫物(107毫克)。LC(條件2)：RT＝1.03分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C38 H49 N8 O5 之分析計算值＝697.38；實測值697.28.
實例M105((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－3－羥基－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(20微升，0.258毫莫耳)添加至實例M104(82.9毫克，0.119毫莫耳)與i－Pr2 EtN(50微升，0.287毫莫耳)之THF(2.0毫升)溶液中，並攪拌65分鐘。然後，將混合物以2.0M NH3 /MeOH(3毫升)處理，攪拌2.75小時，並於真空中移除揮發性成份。使所形成之殘留物以逆相HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化，而得實例M105之TFA鹽，為白色泡沫物(64.1毫克)。LC(條件2)：RT＝1.17分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O7 之分析計算值＝755.39；實測值755.25.
實例M106((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S,3R)－4－羥基－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
毫克，0.173毫莫耳)、Cap －80b(55.9毫克，~0.183毫莫耳)及i－Pr2 EtN(90微升，0.515毫莫耳)之DMF(3.0毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌70分鐘。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物以逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)純化，以取得主要信號。使收集之溶離份在環境條件下靜置數小時，然後於真空中移除揮發性成份，此時，達成經偶合產物之完全矽烷化作用。使所形成產物接受逆相HPLC(ACN/H2 O/NH4 OAc)純化，而得實例M106，為灰白色泡沫物(32.2毫克)。LC(條件2)：RT＝1.19分鐘；>95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O7 之分析計算值＝755.39；實測值755.85.
實例M107((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S,3S)－4－羥基－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M107係根據關於實例M106之合成所述之程序，製自四氫吡咯M104a與Cap －80a。LC(條件2)：RT＝1.20分鐘；~95%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H51 N8 O7 之分析計算值＝755.39；實測值755.78.
實例M108((1S)－2－甲基－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－L－異纈草胺醯基－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯
將HATU(70.1毫克，0.184毫莫耳)添加至四氫吡咯M104a(100.7毫克，0.173毫莫耳)、(L)－Boc－纈胺酸(49.6毫克，0.228毫莫耳)及i－Pr2 EtN(70微升，0.40毫莫耳)之DMF(3.0毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌65分鐘。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物以Biotage(60－100% EtOAc/己烷)純化，而得116.6毫克經偶合產物。
將上述產物(112毫克)以25% TFA/CH2 Cl2 (2毫升)處理，並將反應混合物攪拌6小時。於真空中移除揮發性成份，並使粗製物質以MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)與逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)之組合純化，而得實例M108之TFA鹽，為白色泡沫物(98.5毫克)。LC(條件2)：RT＝1.14分鐘；>98%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C38 H49 N8 O4 之分析計算值＝681.39；實測值681.36.對[M＋H]＋ C38 H49 N8 O4 之HRMS計算值：681.3877；實測值681.3865.
實例M109(R＝Bn)& M110(R＝Me)M109：(3S)－3－((甲氧羰基)胺基)－4－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(甲氧羰基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－4－酮基丁酸苄酯M110：(3S)－3－((甲氧羰基)胺基)－4－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(甲氧羰基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－4－酮基丁酸甲酯
將HATU(109毫克，0.287毫莫耳)添加至四氫吡咯M104a(151毫克，0.260毫莫耳)、Cap －68(109毫克，387毫莫耳)及i－Pr2 EtN(100微升，0.574毫莫耳)之DMF(1.5毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌3小時。於真空中移除揮發性成份，並使粗製物質以MCX樹脂(MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)與逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)之組合純化，而得TFA鹽實例M109(88.0毫克)與實例M110(90.2毫克)。實例M109：LC(條件2)：RT＝2.16；97%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C46 H53 N8 O8 之分析計算值：845.40；實測值845.51.對[M＋H]＋ C46 H53 N8 O8 之HRMS計算值：845.3986；實測值845.3983.實例M110：LC(條件2)：RT＝1.92；97%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C40 H49 N8 O4 之分析計算值：769.47；實測值769.46.對[M＋H]＋ C40 H49 N8 O4 之HRMS計算值：769.3673；實測值769.3682.
實例M111(3S)－3－((甲氧羰基)胺基)－4－((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－(N－(甲氧羰基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)－4－酮基丁酸
將實例M109(69.7毫克，0.082毫莫耳)與10% Pd/C(10毫克)在甲醇(5毫升)中之混合物，於室溫及H2 氣瓶下攪拌1.5小時。使反應物經過矽藻土(Celite)過濾，及在真空中濃縮，並使所形成之物質以逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)純化，而得實例M111之TFA鹽，為灰白色泡沫物(54.0毫克)。LC(條件2)：RT＝1.18；99%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C39 H47 N8 O8 之分析計算值：755.35；實測值755.32.對[M＋H]＋ C39 H47 N8 O8 之HRMS計算值：755.3517；實測值755.3525.
實例M112((1S)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－4－(4－甲基－1－六氫吡 基)－4－酮基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
將HATU(30.6毫克，0.080毫莫耳)添加至實例M111(55.3毫克，0.0733毫莫耳)、N－甲基六氫吡(11.0毫克，0.11毫莫耳)及i－Pr2 EtN(25微升0.14毫莫耳)之DMF(1.5毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌1.5小時。於真空中移除所有揮發性成份，並使殘留物以MCX樹脂與逆相HPLC(H2 O/MeOH/TFA)之組合純化，而得實例M112之TFA鹽，為灰白色泡沫物(51.4毫克)。LC(條件2)：RT＝1.75；91%均一性指數；LC/MS：對[M＋H]＋ C44 H57 N10 O7 之分析計算值：837.44；實測值837.59.對[M＋H]＋ C44 H57 N10 O7 之HRMS計算值：837.4412；實測值837.4453.
實例M113((1S)－3－(二甲胺基)－1－(((2S)－2－(5－(4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－3－酮基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M118係根據關於實例M112所述之程序，製自實例M111與Me2 N.HCl。LC(條件2)：RT＝1.89；99%均一性指數。LC/MS：對[M＋H]＋ C41 H52 N9 O7 之分析計算值：782.40；實測值782.47.對[M＋H]＋ C41 H52 N9 O7 之HRMS計算值：782.3990；實測值782.4008.
實例M114 4,4'－雙(2－((2S)－1－(N－(甲氧羰基)－L－異纈草胺醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－2－聯苯基羧酸
實例M114 步驟a
將DMF(20毫升)添加至KHCO3 (1.84克，18.4毫莫耳)與2－溴基－5－碘苯甲酸(4.99克，15.3毫莫耳)之混合物中，並將所形成之混合物攪拌15分鐘。逐滴添加溴化苄(2.4毫升，20.2毫莫耳)，歷經5分鐘，並於環境條件下持續攪拌~20小時。在真空中移除大部份揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 (50毫升)與水(50毫升)之間作分液處理，且以水(50毫升)洗滌有機層，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及濃縮。使所形成之粗製物質以急驟式層析(7% EtOAc/己烷)純化，而得酯M114a，為無色黏稠油(6.01克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 8.07(d,J＝2.0,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.1,1H),7.53(d,J＝8.4,1H),7.48(m,2H),7.43－7.34(m,3H),5.34(s,2H).LC(條件1)：RT＝2.1分鐘；LC/MS：對[M＋Na]＋ C14 H10 BrINaO2 之分析計算值：438.88；實測值438.83.
實例M114 步驟b－d
酯M114a係藉由採用溴化物121c自1－溴基－4－碘基－2－甲苯之合成中所採用之三步驟擬案，精巧地製成酯M114d。M114d：1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.04/11.97(br s,1H),8.12(d,J＝2.0,0.92H),7.99(表觀寬廣s,0.08H),7.81(dd,J＝8.3,2.0,0.92H),7.74－7.62(m,2.08H),7.50(表觀寬廣d,J＝7.0,2H),7.44－7.35(m,3H),5.38(s,2H),4.79(m,1H),3.52(表觀寬廣s,1H),3.36(m,1H),2.24－1.79(m,4H),1.39/5.11(兩個s,9H).LC(條件1)：RT＝1.66分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C26 H29 BrN3 O4 之分析計算值：526.13；實測值526.16.
實例M114 步驟e
酯M114e係根據二聚體1d之製備，製自溴化物M114d與二羥基硼烷酯1c。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.18/12.00/11.91/11.83(四個寬廣s,2H),8.11－7.03(m,14H),5.10(s,2H),4.85－4.78(m,2H),3.55(表觀寬廣s,2H),3.37(m,2H),2.29－1.80(m,8H),1.41/1.16(兩個s,18H).LC(條件1)：RT＝1.54分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C44 H51 N6 O6 之分析計算值：759.39；實測值759.63.
實例M114 步驟f
將苄酯M114e(1.005克，1.325毫莫耳)與10% Pd/C(236毫克)在MeOH(20毫升)中之混合物，在H2 氣瓶下攪拌5小時。然後，將反應混合物以MeOH與CH2 Cl2 之1：1混合物處理，經過矽藻土墊(Celite－521)過濾，並使濾液旋轉蒸發，而得酸M114f(840毫克)，被Ph3 PO污染，其係為得自Suzuki偶合步驟之移轉。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.17/11.98/11.89/11.81(四個表觀寬廣s,2H),8.04－7.31(m,9H),4.85－4.78(m,2H),3.55(表觀寬廣s,2H),~3.37(m,2H,與水信號重疊)2.27－1.84(m,8H),1.41/1.16(兩個s,18H).LC(條件1)：RT＝1.37分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C37 H45 N6 O6 之分析計算值：669.34；實測值669.53.
實例M114 步驟g
將4N HCl/二氧陸圜(8.0毫升)與CH2 Cl2 (2.0毫升)相繼添加至胺基甲酸酯M114f(417毫克，0.623毫莫耳)中，將混合物激烈攪拌5.5小時，然後於真空中移除揮發性成份，而得四氫吡咯M114g之HCl(.4x)鹽(487毫克)，被Ph3 PO不純物污染。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)在D2 O交換後：δ 8.23(d,J＝1.7,1H),8.09－8.04(m,3H),7.92(d,J＝8.3,2H),7.53(d,J＝8.1,1H),7.48(d,J＝8.3,2H),5.00(表觀寬廣t,J＝8.3,1H),4.90(表觀寬廣t,J＝8.4,1H),3.6－3.3(m,4H),2.5－1.99(m,8H).LC(條件1)：RT＝0.92分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C27 H29 N6 O2 之分析計算值：469.24；實測值469.31.
實例M114將HATU(79.9毫克，0.21毫莫耳)添加至四氫吡咯M114g.4HCl(80毫克，0.13毫莫耳)、Cap －51(92.4毫克，0.527毫莫耳)及i－Pr2 EtN(160微升，0.919毫莫耳)之DMF(3.0毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌2小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物以MCX(MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)與逆相HPLC(CH3 CN/H2 O/NH4 OAc)之組合純化，而得實例M114之醋酸鹽。LC(條件1)：RT＝1.20分鐘；>98均一性指數。LC/MS：對[M＋H]＋ C41 H51 N8 O8 之分析計算值：783.38；實測值783.34.對[M＋H]＋ C41 H51 N8 O8 之HRMS計算值：783.3830；實測值783.3793.
實例M115－M116實例M115－M116係使用如關於實例M114所述之相同方法，並經由以適當酸取代Cap －51而製成。將產物以無論是醋酸或TFA鹽單離，依HPLC純化步驟之流動相性質而定。
實例M118((1S)－1－(((2S)－2－(5－(2'－胺甲醯基－4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯－基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M118 步驟a
將Et3 N(300微升，2.15毫莫耳)添加至酸M114f(198.3毫克，0.297毫莫耳)、HOBt(94.2毫克，0.697毫莫耳)、EDCI(0.66毫莫耳)、NH4 Cl(101毫克，1.89毫莫耳)在DMF(8.0毫升)中之混合物內，並於環境條件下攪拌17小時。使反應混合物經過0.45微米濾器過濾，在真空中移除揮發性成份，並使殘留物於CH2 Cl2 與水之間作分液處理。濃縮有機層，且使所形成之粗製物質以逆相HPLC(MeOH/H2 O/TFA)純化。
將上述產物以25% TFA/CH2 Cl2 (4.0毫升)處理，並將反應混合物在環境條件下攪拌2.5小時。於真空中移除揮發性成份，及使殘留物自由鹼化(MCX；MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)，而得醯胺M118a(67.2毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 11.83(br s,2H),7.81－7.80(m,2H),7.73(d,J＝8.3,2H),7.65(br s,1H),7.52(br s,1H),7.44(br s,1H),7.41(d,J＝8.3,2H),7.36(d,J＝8.3,1H),7.31(br s,1H),4.16(表觀t,J＝7.2,2H),3.00－2.94(m,2H),2.88－2.82(m,2H),2.10－2.01(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.83－1.66(m,4H).LC(條件1)：RT＝0.89分鐘；>95均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C27 H30 N7 O之分析計算值：468.25；實測值468.24.
實例M118實例M118之TFA鹽係根據關於實例1所述之程序，製自中間物M118a與Cap －51。LC(條件1)：RT＝1.16分鐘；97%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C41 H52 N9 O7 之分析計算值：782.40；實測值782.40.HRMS：對[M＋H]＋ C41 H52 N9 O7 之分析計算值：782.3990；實測值782.3979.
實例M119((1S)－1－(((2S)－2－(5－(2－(羥甲基)－4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M119 步驟a
將DIBAL－H(8.0毫升之1.0M/CH2 Cl2 ，8.0毫莫耳)逐滴添加至苄酯M114e(1.216克，1.60毫莫耳)之經冰水冷卻之CH2 Cl2 (20毫升)溶液中，並將反應混合物攪拌1小時，且添加另外之DIBAL－H(0.5毫升，1.0M/CH2 Cl2 ，0.5毫莫耳)，並持續攪拌~2.5小時。以過量飽和NH4 Cl溶液使反應淬滅，並以水稀釋混合物，且以CH2 Cl2 萃取(3x)。使合併之有機相脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之粗製物質以Biotage(100克矽膠；2－6% MeOH/EtOAc)純化，而得醇M119a，為灰白色泡沫物(610毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 12.23(br s,0.19H),12.17(br s,0.19H),11.89(br s,0.81H),11.82(br s,0.81H),7.97(s,0.81H),7.84(s,0.19H),7.78(d,J＝8.1,1.62H),7.69－7.20(m,6.38H),5.21－5.15(m,1H),4.86－4.78(m,2H),4.49－4.45(m,2H),~3.54(m,2H),3.40－3.34(m,2H),2.30－1.80(m,8H),1.41/1.17(兩個s,18H).LC(條件1)：RT＝1.36分鐘.LC/MS：對[M＋H]＋ C37 H47 N6 O5 之分析計算值：655.36；實測值655.34.
實例M119 步驟b
將25% TFA/CH2 Cl2 (3.0毫升)添加至胺基甲酸酯M119a(105毫克，0.160毫莫耳)中，並將混合物在環境條件下攪拌4.5小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物自由鹼化(MCX；MeOH洗滌；2.0M NH3/MeOH溶離)，而得四氫吡咯M119b，被其未知區域化學之三氟乙醯化衍生物污染。使試樣溶於MeOH(1.5毫升)中，並以1.0M NaOH/H2 O(300微升，0.3毫莫耳)處理，且將混合物攪拌2.75小時。然後，使其直接地接受MCX(MeOH洗滌；2.0M NH3 /MeOH溶離)純化，而得M119b，為白色固體之薄膜(63.8毫克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 11.82(br s,2H),7.96(s,1H),7.77(d,J＝8.0,2H),7.66(d,J＝8.0,1H),7.46(br s,1H),7.42(br s,1H),7.36(d,J＝8.0,2H),7.21(d,J＝8.0,1H),5.16(表觀寬廣s,1H),4.46(s,2H),4.16(表觀t,J＝7.1,2H),3.00－2.82(兩個m,4H；有寬廣基線信號在此得自四氫吡咯NH之區域中，其未被包含在積分中),2.10－2.01(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.83－1.67(m,4H).LC(條件1)：RT＝0.78分鐘.LC/MS：對[M＋H]＋ C27 H31 N6 O之分析計算值：455.26；實測值455.27.
實例M119實例M119係根據關於實例1所述之程序，製自M119b與Cap －51，惟對於純化步驟，採用具有ACN/H2 O/NH4 OAC溶劑系統之逆相HPLC。LC(條件1)：RT＝1.15分鐘；98%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C41 H53 N8 O7 之分析計算值：769.40；實測值769.40.HRMS：對[M＋H]＋ C41 H53 N8 O7 之分析計算值：769.4037；實測值769.4023.
實例M120((1S)－1－(((2S)－2－(5－(2－((二甲胺基)甲基)－4'－(2－((2S)－1－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－四氫吡咯基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－1－四氫吡咯基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M120 步驟a
將CH2 Cl2 (6.0毫升)添加至醇M119a(501毫克，0.765毫莫耳)、TPAP(29.1毫克，0.083毫莫耳)及4－甲基嗎福啉N－氧化物(135.8毫克，1.159毫莫耳)之混合物中，並將所形成之不均勻混合物在環境條件下激烈攪拌14.5小時。添加另外之TPAP(11.0毫克，0.031毫莫耳)與4－甲基嗎福啉N－氧化物(39毫克，0.33毫莫耳)，並再持續攪拌24小時。使混合物經過矽藻土(Celite)過濾，使濾液旋轉蒸發，並使所形成之粗製物質以Biotage(2% MeOH/EtOAc)純化，而得醛M120a，為黃色黏稠油(195.6毫克)。LC(條件1)：RT＝1.37分鐘.LC/MS：對[M＋H]＋ C37 H45 N6 O5 之分析計算值：653.35；實測值653.40.
實例M120 步驟b
將NaCNBH3 (33毫克，0.50毫莫耳)以一批次添加至醛M120a(195.6毫克，0.30毫莫耳)與Me2 NH(200微升，在H2 O中之40%溶液)之MeOH(3.0毫升)溶液中，並將反應混合物攪拌4小時。於真空中移除揮發性成份，並使殘留物以急驟式層析(將試樣以矽膠網目物質裝填；3－15% MeOH/CH2 Cl2 )純化，而得胺M120b，為灰白色泡沫物(120毫克)。LC(條件1)：RT＝1.32分鐘.LC/MS：對[M＋H]＋ C39 H52 N7 O4 之分析計算值：682.41；實測值682.42.
實例M120 步驟c
藉由採用關於1e自1d製備所述之擬案，使胺基甲酸酯M120b轉化成M120c。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 11.82(br s,2H),7.87(s,1H),7.77(d,J＝8.0,2H),7.65(d,J＝7.8,1H),7.45/7.43(重疊兩個寬廣s,2H),7.37(d,J＝7.8,2H),7.21(d,J＝7.8,1H),4.87(m,0.1H),4.17(m,1.90H),~3.3(Me2 NCH2 之信號與水重疊),3.01－2.94(m,2H),2.89－2.83(m,2H),2.10(s,6H),2.10－2.01(m,2H),1.94－1.85(m,2H),1.81－1.67(m,4H).LC(條件1)：RT＝0.79分鐘.LC/MS：對[M＋H]＋ C29 H36 N7 之分析計算值：482.30；實測值482.35.
實例M120實例M120之TFA鹽係根據關於實例1所述之程序，製自四氫吡咯M120c與Cap －51。LC(條件1)：RT＝1.06分鐘；96%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C43 H58 N9 O6 之分析計算值：796.45；實測值796.48.HRMS：對[M＋H]＋ C43 H58 N9 O6 之分析計算值：796.4510；實測值796.4515.
實例M121((2－((二甲胺基)甲基)－4,4'－聯苯基二基)雙(1H－咪唑－5,2－二基(2S)－2,1－四氫吡咯二基((1R)－2－酮基－1－苯基－2,1－乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯
實例M121之TFA鹽係根據關於實例1所述之程序，製自M120c與Cap －4。LC(條件1)：RT＝1.15分鐘；>98%均一性指數.LC/MS：對[M＋H]＋ C49 H54 N9 O6 之分析計算值：796.45；實測值864.46.HRMS：對[M＋H]＋ C49 H54 N9 O6 之分析計算值：864.4197；實測值864.4222.
實例M122((1S)－1－(((1S,3S,5S)－3－(5－(4'－(2－((1S,3S,5S)－2－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－氮雙環并[3.1.0]己－3－基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－2－氮雙環并[3.1.0]己－2－基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M122 步驟a
將二異丙基乙胺(1.81毫升，10.4毫莫耳)慢慢添加至(1S,3S,5S)－2－(第三－丁氧羰基)－2－氮雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸(2.36克，10.4毫莫耳)與(2－(4'－(2－溴基乙醯基)聯苯－4－基)－2－酮基乙基)溴鹽(2.0克，5.05毫莫耳)之乙腈(20毫升)溶液中，並將反應混合物在環境條件下攪拌16小時。蒸發溶劑，並使殘留物於醋酸乙酯與水(1：1，各40毫升)之間作分液處理。將有機層以飽和NaHCO3 (2 x 10毫升)、鹽水洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，而得酮酯M122a(3.58克)，為黏稠琥珀色油，其係在儲存於冷藏室中時固化。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 8.20(m,4H),7.97(d,J＝8.5,4H),5.71－5.48(m,4H),4.69(m,2H),3.44(m,2H),3.3(m,2H),2.76－2.67(m,2H),2.27(m,2H),1.60(m,2H),1.44/1.38(兩個s,18H),0.78(m,2H),0.70(m,2H).LC(條件1)：RT＝1.70分鐘；LC/MS：分子離子並未接收。
實例M122 步驟b
將醋酸銨(2.89克，37.5毫莫耳)添加至酮酯M122a(2.58克，3.75毫莫耳)之甲苯(20毫升)溶液中，並將所形成之混合物在120℃下加熱4.5小時，同時使以Dean－Stark裝置形成之水共沸。使反應混合物冷卻至室溫，並於真空中移除揮發性成份。將飽和NaHCO3 溶液(10毫升)添加至固體中，並將混合物攪拌30分鐘，且過濾固體，在真空中乾燥，及接受Biotage純化(28－100% EtOAc/己烷)，而得咪唑M122b，為淡黃色固體(0.6克)。LC(條件1)：RT＝1.52分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C38 H45 N6 O4 之分析計算值：649.35；實測值649.78.
實例M122 步驟c
將二氧陸圜中之4N HCl(5毫升)添加至胺基甲酸酯M122b(0.8克，1.2毫莫耳)之經冰水冷卻之二氧陸圜(16毫升)溶液中，移除冰水浴，並將混合物於環境條件下攪拌4小時。將反應期間形成之大固體塊狀物以刮勺破碎。在真空中移除揮發性成份，獲得四氫吡咯M122c(.4 HCl)，為黃色固體(0.73克)。1 H NMR(DMSO－d6 ,δ＝2.5 ppm,400 MHz)：δ 7.90(d,J＝8.3,4H),7.84(br s,2H),7.79(d,J＝8.3,4H),5.24(m,2H),3.38(m,2H),2.71(m,2H),~2.50(2H,與溶劑信號重疊),1.93(m,2H),1.38(m,2H),0.96(m,2H).LC(條件1)：RT＝1.03分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C28 H29 N6 之分析計算值：449.25；實測值449.59.
實例M122實例M122之TFA鹽係根據關於實例1所述之程序，製自M122c與Cap －51。LC(條件1)：RT＝1.34分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H51 N8 O6 之分析計算值：763.39；實測值763.73.
實例M123－M130實例M123－M130係根據關於實例M122所述之程序製成。實例M123－M129係以TFA鹽製成，而實例M130係以自由態鹼製成。
實例M131((1S)－1－(((1R,3R,5R)－3－(5－(4'－(2－((1R,3R,5R)－2－((2S)－2－((甲氧羰基)胺基)－3－甲基丁醯基)－2－氮雙環并[3.1.0]己－3－基)－1H－咪唑－5－基)－4－聯苯基)－1H－咪唑－2－基)－2－氮雙環并[3.1.0]己－2－基)羰基)－2－甲基丙基)胺基甲酸甲酯
實例M131係根據關於其非對映異構物實例M122所述之程序，自(1R,3S,5R)－2－(第三－丁氧羰基)－2－氮雙環并[3.1.0]己烷－3－羧酸開始而製成，接著，將其藉由採用文獻擬案合成(Hanessian等人,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl. 1997,36,1881－1884).LC(條件I)：RT＝1.273分鐘；LC/MS：對[M＋H]＋ C42 H50 N8 O6 之分析計算值：763.39；實測值763.94.
生物學活性 於本揭示內容中係利用HCV複製子檢測，並按共同持有之PCT/US2006/022197及O'Boyle等人,Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr；49(4)：1346－53中所述製備、進行及確認有效。
使用HCV 1b－377－新複製子細胞，以測試目前所述之化合物系列，以及對化合物A具抗藥性之細胞，由於NS5A中之Y2065H突變所致(描述於申請案PCT/US2006/022197中)。受測試之化合物係經測得在對化合物A具抗藥性之細胞上，相較於野生型細胞，具有超過10倍較低抑制活性，顯示在兩種化合物系列間之相關作用機制。因此，本揭示內容之化合物可有效抑制HCV NS5A蛋白質之功能，且明瞭係如先前在申請案PCT/US2006/022197與共同持有之WO/O4014852中所述之組合中一樣有效。再者，本揭示內容之化合物可有效抵抗HCV 1b基因型。亦應明瞭的是，本揭示內容之化合物可抑制HCV之多重基因型。表2顯示本揭示內容之代表性化合物抵抗HCV 1b基因型之EC50值。於一項具體實施例中，本揭示內容之化合物對於抵抗1a、1b、2a、2b、3a、4a及5a基因型具有活性。抵抗HCV 1b之EC50範圍如下：A＝1－10 μM；B＝100－999 nM；C＝1－99 nM；及D＝10－999 pM。
本揭示內容之化合物可藉由除了NS5A抑制以外之機制或不為該抑制之機制，以抑制HCV。於一項具體實施例中，本揭示內容之化合物係抑制HCV複製子，而於另一項具體實施例中，本揭示內容之化合物係抑制NS5A。
熟諳此藝者將明白的是，本揭示內容並不限於前文說明例，且其可以其他特定形式，在未偏離其基本特質下具體表現。因此所想要的是，實例應於所有方面被認為是說明性而非限制性，參考隨文所附之請求項而非前文實例，且在請求項等效性之意義與範圍內之所有變化係因此意欲被包含於其中。
本揭示內容之化合物可藉由除了NS5A抑制以外之機制，或不為NS5A抑制之機制，以抑制HCV。於一項具體實施例中，本揭示內容之化合物係抑制HCV複製子，而於另一項具體實施例中，本揭示內容之化合物係抑制NS5A。本揭示內容之化合物可抑制HCV之多重基因型。

Claims (46)

  1. 一種式(I)化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中m與n係獨立為0,1或2；q與s係獨立為0,1,2,3或4；u與v係獨立為0,1,2或3；X係選自O、S、S(O)、SO2 、CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；其條件是，當n為0時，X係選自CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；Y係選自O、S、S(O)、SO2 、CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；其條件是，當m為0時，Y係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；各R1 與R2 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥基、羥烷基、-NRa Rb 、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；R3 與R4 係各獨立選自氫與R9 -C(O)-及R9 -C(S)-；各R5 與R6 係獨立選自烷氧基、烷基、芳基、鹵基、鹵烷基、羥基及-NRa Rb ，其中該烷基可與相鄰碳原子形成經稠合之三-至六員環，其中該三-至六員環係未經取代或經一或兩個烷基取代；R7 與R8 係各獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、鹵烷基、(NRa Rb )羰基及三烷基矽烷基烷氧烷 基；且各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基；Ra 與Rb 係獨立選自氫、烯基及烷基；且Rc 與Rd 係獨立選自氫、烯氧基羰基、烷氧烷基羰基、烷氧羰基、烷基、烷羰基、烷基磺醯基、芳基、芳基烷氧羰基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基、芳基磺醯基、環烷基、環烷基磺醯基、甲醯基、鹵烷氧基羰基、雜環基、雜環基烷氧羰基、雜環基烷基、雜環基烷羰基、雜環基羰基、雜環基氧基羰基、羥烷基羰基、(NRe Rf )C1-6 烷基、(NRe Rf )C1-6 烷羰基、(NRe Rf )羰基、(NRe Rf )磺醯基、-C(NCN)OR'及-C(NCN)NRx Ry ，其中R'係選自烷基與未經取代之苯基，且其中芳烷基、芳烷基羰基、雜環基烷基及雜環基烷羰基之烷基部份係進一步未經取代或經一個-NRe Rf 基團取代；且其中芳基，芳基烷氧羰基、芳烷基、芳烷基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基及芳基磺醯基之芳基部份，雜環基，及雜環基烷氧羰基、雜環基烷基、雜環基烷羰基、雜環基羰基及雜環基氧基羰基之雜環基部份，係進一步未經取代或經一、二或三個取代基取代，取代基獨立選自烷氧基、烷基、氰基、鹵基、鹵烷氧基、鹵烷基及硝基，其 中Re 與Rf 係獨立選自氫、烷基、未經取代之芳基、未經取代之芳烷基、未經取代之環烷基、未經取代之(環烷基)烷基、未經取代之雜環基、未經取代之雜環基烷基、(NRx Ry )烷基及(NRx Ry )羰基，其中Rx 與Ry 係獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、烷羰基、未經取代之芳基、未經取代之芳基烷氧羰基、未經取代之芳烷基、未經取代之環烷基、未經取代之雜環基及(NRx’ Ry’ )羰基，其中Rx’ 與Ry’ 係獨立選自氫與烷基；其中除非另有述及，否則：每一個烷基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其含有一至六個碳原子；每一個烷氧基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其含有一至六個碳原子；每一個烯基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其含有二至六個碳原子；每一個環烷基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其含有三至七個碳原子；每一個芳基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其係苯基或雙環狀稠合環系統，其中此等環之一或兩個為苯基，雙環狀稠合環系統包含經稠合至四-至六員芳族或非芳族碳環之苯基；及每一個雜環基係作為一個獨立的基團，或作為其它基團中的部分，其係指四-、五-、六-或七-員環，含有一、二、三或四個獨立選自氮、氧及硫之雜原子。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中m與n各為1。
  3. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中u與v各獨立為0,1或2；且各R1 與R2 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基。
  4. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中u與v各獨立為0或1；且當存在時，R1 及/或R2 為鹵基。
  5. 如請求項4之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中鹵基為氟基。
  6. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X與Y之至少一個為S。
  7. 如請求項6之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X與Y各為S。
  8. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中X係選自CHR5 與C(R5 )2 ；且Y係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 。
  9. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R7 與R8 係獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、鹵烷基及(NRa Rb )羰基。
  10. 如請求項9之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R7 與R8 各為氫。
  11. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中 q與s係獨立為0,1或2；且各R5 與R6 係獨立選自烷基、芳基、鹵基及羥基，其中該烷基可與相鄰碳原子形成經稠合之三-至六員環，其中該三-至六員環係未經取代或經一或兩個烷基取代。
  12. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中q與s係獨立為0或1；且當存在時，R5 及/或R6 為鹵基。
  13. 如請求項12之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中鹵基為氟基。
  14. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 與R4 之至少一個為氫。
  15. 如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中R3 與R4 各為R9 -C(O)-。
  16. 如請求項15之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基。
  17. 一種式(II)化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中 q與s係獨立為0,1或2；u與v係獨立為0,1或2；X係選自S、CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；Y係選自S、CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；各R1 與R2 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、甲醯基、鹵基、鹵烷基、羥烷基、(NRa Rb )烷基及(NRa Rb )羰基；R3 與R4 係各獨立選自氫與R9 -C(O)-；各R5 與R6 係獨立選自烷基、芳基、鹵基及羥基，其中該烷基可與相鄰碳原子形成經稠合之三-至六員環，其中該三-至六員環係未經取代或經一或兩個烷基取代；R7 與R8 係各獨立選自氫、烷氧羰基、烷基、芳基烷氧羰基、羧基、鹵烷基及(NRa Rb )羰基；且各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、羥烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基；其中除非另有述及，否則烷氧基、烷基、芳基、烯基、環烷基、雜環基、Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係如請求項1所定義。
  18. 一種式(III)化合物 (III),或其藥學上可接受之鹽，其中q與s係獨立為0,1或2；u與v係獨立為0或1；X係選自CH2 、CHR5 及C(R5 )2 ；Y係選自CH2 、CHR6 及C(R6 )2 ；當存在時，R1 及/或R2 為鹵基，其中鹵基為氟基；R3 與R4 各為R9 -C(O)-；當存在時，R5 及/或R6 為鹵基，其中鹵基為氟基；且各R9 係獨立選自烷氧基、烷氧烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷羰基烷基、芳基、芳烯基、芳基烷氧基、芳烷基、芳氧基烷基、環烷基、(環烷基)烯基、(環烷基)烷基、環烷基氧基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烯基、雜環基烷氧基、雜環基烷基、雜環基氧基烷基、羥烷基、-NRc Rd 、(NRc Rd )烯基、(NRc Rd )烷基及(NRc Rd )羰基；其中除非另有述及，否則烷氧基、烷基、芳基、烯基、環烷基、雜環基、Ra 、Rb 、Rc 及Rd 係如請求項1所定義。
  19. 一種化合物，其係選自(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))二(1-四氫吡咯羧酸)二-第三-丁酯；(2S)-2-(4-(3'-(2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)； 2-((2S)-2-四氫吡咯基)-4-(3'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-聯苯基)-1H-咪唑；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(2-酮基-1-苯基乙醇)；(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(1-酮基-2-苯基-2-丙醇)；(1S,1'S)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-苯甲醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-(苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(1-酮基-3-苯基-2-丙醇)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-丙醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-(環丙基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-(環丙基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)； 2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基乙胺)；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(1-酮基-2-丙醇)；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(3-甲基-1-酮基-2-丁醇)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；4,4'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二嗎福啉；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-(((3S)-3-氟基-1-四氫吡咯基)(苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；5,5'-(4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-(((3S)-3-氟基-1-四氫吡咯基)(苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺)；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N-乙基-N-甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基(((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二甲醯胺；1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基))二環丙醇；1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙六氫吡啶； 1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(4-甲基-4-六氫吡啶醇)；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-1-(2-氯苯基)-2-酮基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；N',N'''-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1,1-二甲脲)；N',N'''-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-甲脲)；N',N'''-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-乙脲)；N',N'''-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-環戊基脲)；2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N-苄基-N-甲基-2-酮基乙胺)；(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N-苄基-N-甲基-1-酮基-2-丙胺)；1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N-苄基-N3-二甲基-1-酮基-2-丁胺)；1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基(2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二(4-六氫吡啶醇)；1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4S)-4-氟基-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙六氫吡 啶；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4S)-4-氟基-2,1-四氫吡咯二基)))雙(N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺)；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4S)-4-氟基-2,1-四氫吡咯二基)))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-4,2-二基((2S)-4,4-二氟-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙六氫吡啶；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-4,2-二基((2S)-4,4-二氟-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；1-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-二氟-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4R)-4-羥基-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(3R,5S,3'R,5'S)-5,5'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-3-四氫吡咯醇)；N,N"-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4R)-4-羥基-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(3-甲 脲)；N',N'''-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4R)-4-羥基-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-乙脲)；N',N'''-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4R)-4-羥基-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-環戊基脲)；(3S,5S,3'S,5'S)-5,5'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-3-四氫吡咯醇)；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4S)-4-羥基-2,1-四氫吡咯二基)((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(3S,5S,3'S,5'S)-5,5'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-3-四氫吡咯醇)；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二乙醯胺；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二-第三-丁酯；(2R,2'R)-N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二四氫-2-呋喃羧醯胺；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-甲基-1H-咪唑-5- 羧醯胺)；(2S,2,S)-N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(1-甲基-2-四氫吡咯羧醯胺)；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(2-(3-吡啶基)乙醯胺)；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(2-(二甲胺基)乙醯胺)；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))二(4-嗎福啉羧醯胺)；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(4-甲基-1-六氫吡羧醯胺)；N,N"-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(3-(3-吡啶基)脲)；((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(3-甲基-1-酮基-2-丁胺)；N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙醯胺基-3-甲基丁醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)乙醯胺；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))二(1-四氫吡咯羧酸)苄基第三-丁酯；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶；((1R)-1-(2-氯苯基)-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯； (1R)-1-(2-氯苯基)-N,N-二甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-1-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶；((1R)-1-(2-氯苯基)-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-1-(2-氯苯基)-N,N-二甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-1-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-六氫吡基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-甘胺醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(第三-丁氧羰基)甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-乙醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-丙醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(環丙基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(環丙基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二甲基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-嗎福啉基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-乙醯基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-甲基-4-六氫吡啶基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-吡啶基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-吡啶基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(二甲基胺甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-甲基-D-脯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-甲基-L-脯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-乙醯基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-乙醯基-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(甲氧基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-六氫吡基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-四氫吡咯基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-羥基環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-5-基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-2-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-羥基-1-六氫吡啶基)(苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-四唑-5-基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-吡啶基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-吡啶基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-異菸鹼醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4R)-4-氟基-1-甲基-L-脯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-唑-2-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-唑-5-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(酮基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(四氫-3-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二甲基-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-嗎福啉基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4S)-4-氟-L-脯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-L-脯胺醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4,4-二氟-L-脯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4R)-4-氟-L-脯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1S,3S,5S)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-L-丙胺醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-(2-氟苯基)-2-羥丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(5-酮基-D-脯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(4R)-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1,3-噻唑啶-3-羧酸第三-丁酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-((第三-丁氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-苯甲醯基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(4-甲基-1-六氫吡基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-苯基-2-噻吩基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑 -2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(二甲胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-羥苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二甲基-β-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(羥甲基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3R)-1-苄基-3-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3S)-7-羥基-1,2,3,4-四氫-3-異喹啉基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-苯基-4-異唑基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1r3S)-3-((第三-丁氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1-六氫吡啶基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-苯甲醯基苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-甲氧基苯氧基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-一氮四圜羧酸第三-丁酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3S)-1-苄基-3-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1-四氫吡咯基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-((第三-丁氧羰基)胺基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-(三氟甲基)環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(二甲胺基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-苯甲醯基苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((順式-4-((第三-丁氧羰基)胺 基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((順式-4-((第三-丁氧羰基)胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(二苯基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-酮基戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-氟苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-聯苯羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-苄基苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2- 酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2E)-3-(4-(二甲胺基)苯基)-2-丙烯醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(2-噻吩基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(3-噻吩基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,2-苯并異唑-3-基(二甲胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-苯并噻吩-3-基(二甲胺基)乙 醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(1-萘基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(3-喹啉基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(2-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(3-(三氟甲基)苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(2-(三氟甲基)苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-氯苯基)(二甲胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-氯苯基)(二甲胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-氯苯基)(二甲胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(2-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(3-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(2-吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((二甲胺基)(3-吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-甲氧苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-甲氧苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-甲氧苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-氯苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-氯苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-氯苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-甲基苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-甲基苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-甲基苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-噻吩基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-甲基-5-異唑基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(環己基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-苯基環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-(4-氯苯基)環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-(4-氯苯基)-2-甲基丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯； (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-醋酸苯乙酯；(1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-醋酸苯乙酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-(4-嗎福啉基甲基)苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-(1-六氫吡啶基甲基)苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-(1-四氫吡咯基甲基)苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-((二甲胺基)甲基)苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺； (1R)-N,N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-嗎福啉基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-N,N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-嗎福啉基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-四氫吡咯基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(2S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-(2-氟苯基)-1-酮基-2-丙醇； (5R)-5-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯酮；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)-4-甲基-4-六氫吡啶醇；(4R)-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1,3-噻唑啶-3-羧酸第三-丁酯；(1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸第三-丁酯；N-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)苯甲醯胺；(1R)-N,N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(4-甲基-1-六氫吡基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-苯基-2-噻吩基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(4-嗎福啉基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺； (1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-苯基-1,2,3-噻二唑-5-基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-苯基-1,3-噻唑-4-基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-4-甲基-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；3-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)酚；3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-3-酮基-1-丙胺；(4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)苯基)甲醇；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-吲哚-3-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3R)-1-苄基-3-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺； (2S)-2-(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(1R)-N,N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；((1S,3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸第三-丁酯；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1-六氫吡啶基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)苯基)(苯基)甲酮；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-甲氧基苯氧基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-一氮四圜羧酸第三-丁酯； (1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3S)-1-苄基-3-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-(1-四氫吡咯基)苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)苯基)胺基甲酸第三-丁酯；(3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-(三氟甲基)環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-N,N-二甲苯胺；(3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)苯基)(苯基)甲酮；(順式-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環己基)胺基甲酸第三-丁酯； 4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；(順式-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環己基)胺基甲酸第三-丁酯；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(二苯基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；5-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-5-酮基-2-戊酮；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-氟苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-聯苯羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-苄基苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；4-((1E)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基-1-丙烯-1-基)-N,N-二甲苯胺； (1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((((1R,2S,5R)-2-異丙基-5-甲基環己基)氧基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；1-(6-氯基-3-吡啶基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基乙胺；2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-(3-吡啶基)乙胺；2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-(2-吡啶基)乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-噻吩基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-噻吩基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-N,N-二甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-萘基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫 吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-5-基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1-苯并噻吩-3-基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,2-苯并異唑-3-基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-吲哚-3-基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H- 咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑；4-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)嗎福啉；1-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-4-六氫吡啶醇；1-甲基-4-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡；(1R)-N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；(2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；(2S)-N,N-二甲基-1-酮基-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯 苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-丙胺；1-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-4-苯基六氫吡啶；1-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-4-苯基六氫吡啶；1-甲基-4-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡；1-甲基-4-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡；4-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-1-六氫吡羧酸苄酯；4-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-1-六氫吡羧酸苄酯；1-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡；4-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-四氫吡咯基)乙基)-2-六氫吡酮；1-甲基-3-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)脲；1-乙基-3-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)脲；1-環戊基-3-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)脲；1,1-二甲基-3-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)脲；1-甲基-4-(2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡；4-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)嗎福啉；(1R)-N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-N-乙基-N-甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯 苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1S)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)醋酸乙酯；4-甲基-1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-4-六氫吡啶醇；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-氟苯甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；N,N-二甲基-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)苯胺；5-酮基-5-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-戊酮；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(二苯基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-(3-酮基-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)丙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-甲氧基苯氧基)乙醯基)-2- 四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；4-(4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)苯基)嗎福啉；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-噻唑-4-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶；3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-一氮四圜羧酸第三-丁酯；(順式-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環己基)胺基甲酸第三-丁酯；4-甲基-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-六氫吡啶羧酸第三-丁酯；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-(三氟甲基)環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)乙醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3R)-1-苄基-3-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((3S)-1-苄基-3-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-甲氧基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；(1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)醋酸乙酯；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-苯基環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶；N,N-二甲基-1-(2-(2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)苯基)甲胺；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((3-甲基-5-異唑基)乙醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-甲基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；4-(2-(2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)苄基)嗎福啉；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-(1-四氫吡咯基甲基)苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-乙醯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)六氫吡啶；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-噻吩基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)六氫吡啶；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-1-(2-氟苯基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯 乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-(2-氟苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-醋酸苯乙酯；(1R)-1-(2-氟苯基)-N,N-二甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((1-苯基環丙基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基乙胺；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(2-氯苯基)-2-(二甲胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基乙胺；(1R)-1-(2-氯苯基)-N,N-二甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；((1R)-1-(2-氯苯基)-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺 基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(2-氯苯基)-2-((甲氧羰基)胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-羥基-4-甲基-1-六氫吡啶基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-甲氧基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-(2-氯苯基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(2-氯苯基)-2-(二甲胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(乙基胺甲醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(2S,2'S)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))二(1-四氫吡咯羧酸)二苄酯；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸苄酯；(2R)-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫 -2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)四氫-2-呋喃羧醯胺；(1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(2R)-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)四氫-2-呋喃羧醯胺；N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-4-嗎福啉羧醯胺；(2S)-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)四氫-2-呋喃羧醯胺；1-甲基-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-L-脯胺醯胺；1-甲基-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-4-六氫吡啶羧醯胺；N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)四氫-2H-哌喃-4-羧醯胺；(4R)-4-氟基-1-甲基-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-L-脯胺醯胺；4-甲基-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-1-六氫吡羧醯胺；N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)乙醯胺；(2R)-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)四氫-2-呋喃羧醯胺；N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-4-嗎福啉羧醯胺；1-甲基-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-1H-咪唑-5-羧醯胺；1-甲基-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-L-脯胺醯胺；N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-2-(3-吡啶基)乙醯胺； N2 ,N2 -二甲基-N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)甘胺醯胺；1-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-3-(3-吡啶基)脲；(1R,1'R)-2,2'-((2,2'-二甲基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((2,2'-二甲基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(1R,1'R)-2,2'-((2-甲基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((2-甲基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(1R,1'R)-2,2'-((2-甲基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(2-酮基-1-苯基乙醇)；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-2'-甲基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(2'-甲基-4'-(2-((2S)-1-(3-吡啶基乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡 咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(2'-甲基-4'-(2-((2S)-1-((2S)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-2,2'-二甲基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R,1'R)-2,2'-((2-(三氟甲基)-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；(1R,1'R)-2,2'-((2-(三氟甲基)-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；5,5'-(2-(三氟甲基)-4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-四氫吡咯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(4R)-1,3-噻唑啶-4,3-二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(4R)-1,3-噻唑啶-4,3-二基(((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4R,4'R)-4,4'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(3-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-1,3-噻唑啶)；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙((1-甲基-1H-咪唑-4,2-二基)(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)； (1S,1'S)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(1-環己基-2-酮基乙醇)；(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(4-甲基-1-酮基-2-戊醇)；(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(3-甲基-1-酮基-2-丁醇)；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-(((3-丁烯-1-基氧基)羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸3-丁烯-1-基酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-甲基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N-甲基-1-酮基-2-丙胺)；(4S,4'S)-4,4'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基))雙(1,3--2-酮)；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-乙基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯； ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-苄基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-異丁基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-第二-丁基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-異丙基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二異丙基甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-(3-環氧丙烷基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-(3-環氧丙烷基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲 基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-羥丁胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2R)-2-(5-(4'-(2-((2s5R)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-5-苯基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；相對-(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)八氫-1H-吲哚-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；相對-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)八氫-1H-吲哚-2-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-N-乙基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-N-甲基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺； N-((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(丙胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)-1-丙胺；N-((1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(丁基胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)-1-丁胺；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸乙酯；((1S)-1-甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(丙氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸丙酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(丁氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸丁酯；(2S)-2-羥基-N-((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-((2S)-2-羥基-3-甲基丁醯基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)-3-甲基丁醯胺；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羧基)-2-甲基丙基)胺基甲酸乙酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((異丙氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸異丙酯；(2S)-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-羥丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-酮基-2-丙醇；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((第三-丁氧羰基)(甲基)胺基)-4-甲基戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-甲基丁基)甲基胺基甲酸第三-丁酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((第三-丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-甲基戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丁基)甲基胺基甲酸第三-丁酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((第三-丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)甲基胺基甲酸第三-丁酯；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(第三-丁氧羰基)-N-甲基-L-別異白胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丁基)甲基胺基甲酸第三-丁酯；(2S)-N,4-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-4-甲基-2-(甲胺基)戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-酮基-2-戊胺；(2S)-N,3-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-(甲胺 基)戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-酮基-2-戊胺；(2S)-N,3-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-(甲胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-酮基-2-丁胺；(2S,3R)-N,3-二甲基-1-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲基-2-(甲胺基)戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-酮基-2-戊胺；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-2,3-二甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基甲酸甲酯；(2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(((甲氧羰基)胺基)(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(四氫-2H-哌喃-4-基)甘胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(四氫-2H-哌喃-4-基)-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸(3S)-四氫-3-呋喃酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸四氫-2H-哌喃-4-基 酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸(3R)-四氫-3-呋喃酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-乙醯胺基-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)乙醯胺；N-((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-(丙醯基胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)丙醯胺；2-甲氧基-N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧基乙醯基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)乙醯胺；1-甲基-3-((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲基胺甲醯基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯 基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)脲；1-乙基-3-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙基胺甲醯基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)脲；N-((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲基-2-((甲磺醯基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)甲烷磺醯胺；N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((乙基磺醯基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)乙烷磺醯胺；N-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((環丙基磺醯基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)環丙烷磺醯胺；N-((1S)-1-甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲磺醯基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)甲烷磺醯胺；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-L-異 纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；N-((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)-2-嘧啶胺；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；N-((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺；((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯； N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)-2-嘧啶胺；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(1-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；N-((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-胺；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-胺基-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯； ((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-4-嘧啶基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(5-胺基-1,2,4-二唑-3-基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(氰基(二甲基)碳胺基亞胺基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-3-吡啶基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-3-吡啶基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-3-吡啶基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；N-((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)-3-吡啶胺；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-5-嘧啶基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1H-吡唑-1-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1H-吡唑-1-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯； ((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(1H-吡唑-1-基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-羥丁胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1H-吡唑-1-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-甲基-2-酮基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((2S)-4-酮基-2-一氮四圜基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；(2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1-一氮四圜羧酸甲酯；(2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 四氫吡咯基)羰基)-1-一氮四圜羧酸甲酯；((1S)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-3-酮基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-異丙基-3-酮基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-苄基-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基-1-(2-噻吩基甲基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基-1-(3-噻吩基甲基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基-1-(2-噻吩基甲基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,3R)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-苄基-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(2-氟基苄基)-3-酮基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R,3S)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1R,3S)-3-((甲氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1S,3R)-3-((甲氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1R,3S)-3-((甲氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1S,3R)-3-((甲氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(2-吡啶基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫 吡咯基)-2-酮基-1-(2-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(2-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(2-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((順式-4-((甲氧羰基)胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((反式-4-((甲氧羰基)胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((順式-4-(二乙胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((順式-4-(二乙胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲氧基丙基)胺基甲酸甲酯；順式-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-N,N-二乙基環己胺；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((順式-4-(二乙胺基)環己基)羰 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-((1-苄基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)胺基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)胺基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(1,3-噻唑-4-基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(3-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(3-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(3-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(3-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1R,3S)-3-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪 唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(4-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(4-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(4-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(4-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(鄰-(羥基(甲氧基)磷醯基)-N-(甲氧羰基)-L-酪胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(鄰-(羥基(甲氧基)磷醯基)-N-(甲氧羰基)-L-酪胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲氧基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1S,2R)-2-((甲氧羰基)胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環己基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1S,2R)-2-((甲氧羰基)胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環己基)胺基甲酸甲酯；((1R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((順式-4-(二乙胺基)環己基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環己基)胺基甲酸甲酯；((1R,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-乙醯胺基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環己基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1H-吲1哚-3-基)-2-((甲氧羰基)胺基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(1H-吲1哚-3-基甲基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-甲氧基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 四氫吡咯基)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-((甲氧羰基)胺基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(4-(胺基甲基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(O-苄基-N-(甲氧羰基)-L-酪胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(O-苄基-N-(甲氧羰基)-L-酪胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲氧基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(4-(苄氧基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(4-(苄氧基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R,2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1R,2R)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1R,2R)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(4-羥苄基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(4-羥苄基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(4-羥苄基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(4-(乙醯胺基甲基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(4-(((乙基胺甲醯基)胺基)甲基)苄基)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡 咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(((1S,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2S)-2-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3- (1H-1,2,3-三唑-4-基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1H-1,2,3-三唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2S)-4-酮基-4,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((3R)-4-甲基-1-酮基-1,3-戊烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；((1R)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-(1-((3R)-3-((甲氧羰基)胺基)-3-苯丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基-1-苯基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-3-((2S)-2-(5-(4'-(2-(1-((3S)-3-((甲氧羰基)胺基)-3-苯丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基-1-苯基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(2-吡啶基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(2-吡啶基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)胺基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯； (4S,5R,4'S,5'R)-4,4'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基))雙(5-甲基-1,3-四氫唑-2-酮)；N-(3-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-乙醯胺基丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-3-酮基丙基)乙醯胺；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((3R)-1-酮基-5-苯基-1,3-戊烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2R)-4-酮基-1-(2-噻吩基)-4,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2R)-4-酮基-1-(3-噻吩基)-4,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2S)-4-酮基-1-(2-噻吩基)-4,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基(1R,2R)-2,1-環己烷二基))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2S)-4-(二甲胺基)-1-酮基-1,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二-第三-丁酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基(1R,2S)-2,1-環己烷二基))雙胺基甲酸二甲酯； (4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2R)-4-酮基-1-苯基-4,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基(1R,3S)-3,1-環戊烷二基))雙胺基甲酸二甲酯；((1R)-1-苄基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-苯丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2S)-4-(二甲胺基)-1-酮基-1,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-1-酮基-3-苯基-2-丙胺)；((1S)-1-苄基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-苯丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基(1R,3S)-3,1-環戊烷二基))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基順式-4,1-環己烷二基))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基反式-4,1-環己烷二基))雙胺基甲酸二甲酯；(順式)-4,4'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四 氫吡咯二基羰基))雙(N,N-二乙基環己胺)；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-(1,3-噻唑-4-基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-(1,3-噻唑-4-基甲基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-2-((甲氧羰基)胺基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-((1-苄基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基(1S,2S)-2,1-環戊烷二基))雙胺基甲酸二甲酯；((1S)-3-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-高絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S,4R)-4-氟基-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-氟基-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S,4R)-4-羥基-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-羥基-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S,4R)-4-羥基-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-羥基-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4- 聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4R)-4-羥基-2,1-四氫吡咯二基)((1S)-1-環丙基-2-酮基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(3S,5S,3'S,5'S)-5,5'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基))雙(1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-3-四氫吡咯醇)；((1S)-2-((2S,4S)-4-羥基-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S,4S)-4-羥基-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-羥基-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S,4S)-4-氟基-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-氟基-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S,4R)-4-氟基-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-氟基-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-4-甲基戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-甲基丁基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S,4S)-4-氟基-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-4-氟基-1-(N-(甲氧羰 基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-4-氟基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟基-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S,4S)-2-(5-(4'-(2-((2S,4S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-4-氟基-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-4-氟基-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S,4R)-4-氟基-2-(5-(4'-(2-((2S,4R)-4-氟基-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基((2S,4R)-4-氟基-2,1-四氫吡咯二基)))雙(N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺)；3-((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((二甲基胺甲醯基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)-1,1-二甲脲；3-((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(二甲基胺甲醯基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)-1,1-二甲脲；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-(((2-氟基乙氧基)羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸2-氟基乙酯；((1S)-2-乙基-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-乙基-2-((甲氟羰基)胺基)戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丁基)胺基甲酸甲酯；1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-4,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2S)-3-甲基-1-酮基-1,2-丁烷二基)))二四氫-2(1H)-嘧啶酮；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-4-甲基戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-甲基丁基)胺基甲酸甲酯；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-4,2-二基((2S)-4,4-二氟-2,1-四氫吡咯二基)))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-4,2-二基((2S)-4,4-二氟-2,1-四氫吡咯二基)))雙(N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-二氟-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-羥丁胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-4,4-二氟-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲氧基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-二氟-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2- 基)-4,4-二氟-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；外消旋-(1R)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-4,4-二氟-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺；((1S)-1-(((2R,3S)-3-羥基-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(4-(4'-(2-((2R,3S)-3-羥基-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2R)-3-羥基-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯；2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-(第 三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸苄酯；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯；2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯；2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸甲酯；2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯 基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸苄酯；2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸苄酯；2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸苄酯；2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸苄酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-N-甲基-1H-咪唑-4-羧醯胺；N-甲基-2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧醯胺；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H- 咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(4-胺甲醯基-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸；2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-苯基-2-(1-六氫吡啶基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；基(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑 -2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺；((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-環丙基-2-((甲氧羰基)胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-甲氧基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-羥丁胺醯基)-2-四氫吡咯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸苄酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪 唑-5-基)-4-甲氧基-3-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S,2'S)-2,2'-((3-氟基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-4,2-二基))二(1-四氫吡咯羧酸)二-第三-丁酯；(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-(第三-丁氧羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-2,5-二氟-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S,2'S)-2,2'-((3,3'-二氟-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基))二(1-四氫吡咯羧酸)二-第三-丁酯；(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-1-((苄氧基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3,3'-二氟-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S)-2-(5-(3-氟基-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S)-2-(5-(3-氟基-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯； (2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；(2S)-2-(5-(3-氟基-4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯三醋酸鹽；(2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯羧酸第三-丁酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(3'-氟基-4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3'-氟基-4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-N,N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(3'-氟基-4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基 乙基)胺基甲酸甲酯；5,5'-(4-甲氧基-3,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；5,5'-(3-氟基-4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)四醋酸；5,5'-(2,5-二氟-4,4'-聯苯基二基)雙(2-((2S)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑)；(1R,1'R)-2,2'-((4-甲氧基-3,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((4-甲氧基-3,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基(((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(3'-氟基-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3'-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3'-氟基-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3'-氟基-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(3-氟基-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲氧基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3'-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3'-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(3'-氟基-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((3-氟基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫 吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(1R,1'R)-2,2'-((3-氟基-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3'-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(3-氟基-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3'-氟基-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(2',5'-二氟-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((2,5-二氟-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯； (1R,1'R)-2,2'-((2,5-二氟-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲氧基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3,3'-二氟-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2- 基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3,3'-二氟-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-3,3'-二氟-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-1-(((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲氧基丙基)胺基甲酸甲酯雙(三氟醋酸鹽)；((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(3,3'-二氟-4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；7,7'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基(2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(7-氮雙環并[2.2.1]庚烷)；7,7'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基(2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(7-氮雙環并[2.2.1]庚烷)； N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙(N-乙基環丙胺)；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(乙氧羰基)-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸乙酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(乙氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸乙酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基羰基-1,1-環丙烷二基))雙胺基甲酸二甲酯；(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(2-((甲氧羰基)胺基)-2-甲基丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1,1-二甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-1-酮基-2-丙胺)；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二乙基-1-酮基-2-丙胺)；(2R,2'R)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二乙基-3-甲基-1-酮基-2-丁胺)；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)(甲基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)甲基胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二 基((1S)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；N,N'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2R)-1-酮基-1,2-丙烷二基)))雙(正-丙基-1-丙胺)；((1S)-2-羥基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-羥基-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2R)-2-羥基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-3-羥基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S,2S)-2-羥基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3S)-3-羥基-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(2S,2'S)-1,1'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-1-酮基-2-丙胺)；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2R)-1-酮基-1,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((2S)-1-酮基-1,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-1-環丙基-2-酮基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯； (4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1S)-1-環丙基-2-酮基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((4S)-5-酮基-1-戊烯-5,4-二基)))雙胺基甲酸二甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)戊醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丁基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2R)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2R)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-1-環丙基-2-酮基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸乙酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸乙酯； (5S)-5-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-四氫吡咯酮；(1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環丙基)胺基甲酸甲酯；(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1,1-二甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二乙基-1-酮基-2-丙胺；(2S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二乙基-1-酮基-2-丙胺；(1R)-N,N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-唑-2-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-N,N-二乙基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-吡啶基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；(2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-酮基-2-丙醇； (2S)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-酮基-2-丙醇；(1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環丁基)胺基甲酸甲酯；(1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)環戊基)胺基甲酸甲酯；N-((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)-正-丙基-1-丙胺；(4S)-4-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-1,3-四氫唑-2-酮；(2R)-1-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二乙基-3-甲基-1-酮基-2-丁胺；N-((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)-正-丙基-1-丙胺；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； (1R)-N,N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(4-嗎福啉基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；(1R)-N,N-二乙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-嗎福啉基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙胺；(1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-丁烯-1-基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丁基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二丙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-5-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(二乙胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(4-(二乙胺基)-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-(4-嗎福啉基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丁基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-丁烯-1-基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-環丙基-2-((甲氧羰基)胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙基(甲基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1- 四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((4-甲基-1-六氫吡基)羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二丙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二丙基-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-(二乙胺基)丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1H-咪唑-4-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基) 羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-O-甲基-L-絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N2 ,N2 -二乙基-D-天門冬醯胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2R)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-O-甲基-D-絲胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-3-甲基-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-3-胺基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-酮基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-甲基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(1,3-唑-2-基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-環丙基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺 醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)丙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丁基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(7-氮雙環并[2.2.1]庚-7-基(苯基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-羥基-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(乙基(甲基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-(甲氧基甲基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二乙基-D-異纈草胺醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二丙基-D-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N,N-二丙基-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(3-羥基-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-3-羥基-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3R)-4-羥基-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S,3S)-4-羥基-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-L-異纈草胺醯基-2-四 氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；(3S)-3-((甲氧羰基)胺基)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-4-酮基丁酸苄酯；(3S)-3-((甲氧羰基)胺基)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-4-酮基丁酸甲酯；(3S)-3-((甲氧羰基)胺基)-4-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-4-酮基丁酸；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-4-(4-甲基-1-六氫吡基)-4-酮基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-3-(二甲胺基)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-3-酮基丙基)胺基甲酸甲酯；4,4'-雙(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-2-聯苯基羧酸；4,4'-雙(2-((2S)-1-((2R)-2-環丙基-2-((甲氧羰基)胺基)乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-2-聯苯基羧酸；4,4'-雙(2-((2S)-1-((2S)-2-環丙基-2-((甲氧羰基)胺基)乙醯 基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-2-聯苯基羧酸；4,4'-雙(2-((2S)-1-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-2-聯苯基羧酸；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2'-胺甲醯基-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-(羥甲基)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(5-(2-((二甲胺基)甲基)-4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((2-((二甲胺基)甲基)-4,4'-聯苯基二基)雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2R)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5- 基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(1S,3S,5S)-2-氮雙環并[3.1.0]己烷-3,2-二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；((1S)-2-羥基-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-3-羥基-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(1S,3S,5S)-2-氮雙環并[3.1.0]己烷-3,2-二基((2S)-1-酮基-1,2-丁烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(1S,3S,5S)-2-氮雙環并[3.1.0]己烷-3,2-二基((1S)-1-環丙基-2-酮基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；((1S)-1-(((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(2-((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-(((甲氧羰基)胺基)乙醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；及((1S)-2-((1S,3S,5S)-3-(5-(4'-(2-((1S,3S,5S)-2-(N-(甲氧羰基)-L-丙 胺醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  20. 一種化合物，其係選自 或其藥學上可接受之鹽。
  21. 一種化合物，其係選自((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-4,4-二氟-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯； ((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；及((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項21之化合物，其係((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪 唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項21之化合物，其係(1R,1'R)-2,2'-(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基))雙(N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基乙胺)；或其藥學上可接受之鹽。
  24. 如請求項21之化合物，其係((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二乙胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  25. 如請求項21之化合物，其係((1S)-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((2S)-4,4-二氟-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-4-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-4,4-二氟-1-四氫吡咯基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項21之化合物，其係((1S)-1-(((1R,3R,5R)-3-(5-(4'-(2-((1R,3R,5R)-2-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3-甲基丁醯基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-3-基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-2-氮雙環并[3.1.0]己-2-基)羰基)-2-甲基丙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  27. 如請求項21之化合物，其係((1R)-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  28. 如請求項21之化合物，其係((1S)-2-甲基-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2- ((2S)-1-(N-2-嘧啶基-D-異纈草胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)丙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  29. 如請求項21之化合物，其係((1R)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-2-(二甲胺基)-2-苯乙醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-2-酮基-1-苯基乙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  30. 如請求項21之化合物，其係(4,4'-聯苯基二基雙(1H-咪唑-5,2-二基(2S)-2,1-四氫吡咯二基((1R)-2-酮基-1-苯基-2,1-乙烷二基)))雙胺基甲酸二甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  31. 如請求項21之化合物，其係(1R)-N,N-二甲基-2-酮基-1-苯基-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2R)-四氫-2-呋喃基羰基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)乙胺；或其藥學上可接受之鹽。
  32. 如請求項21之化合物，其係((1S)-2-((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-(N-(甲氧羰基)-L-丙胺醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)-1-甲基-2-酮基乙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  33. 如請求項21之化合物，其係((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-2-四氫吡咯基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-四氫吡咯基)羰基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸甲酯；或其藥學上可接受之鹽。
  34. 一種如請求項21之化合物之藥學上可接受鹽，其中該鹽為二鹽酸鹽。
  35. 一種組合物，其包含如請求項1之化合物或其藥學上可接受之鹽，及藥學上可接受之載劑。
  36. 如請求項35之組合物，其進一步包含一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物。
  37. 如請求項36之組合物，其中至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。
  38. 如請求項37之組合物，其中干擾素係選自干擾素α2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2A及類淋巴胚細胞干擾素τ。
  39. 如請求項36之組合物，其中至少一種其他化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。
  40. 如請求項36之組合物，其中至少一種其他化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。
  41. 一種如請求項1之化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係在病患中治療HCV感染。
  42. 如請求項41之用途，其中藥劑係併用一或兩種具有抗-HCV活性之其他化合物，其中一或兩種其他化合物係在該藥劑之前、之後或同時投予。
  43. 如請求項42之用途，其中至少一種其他化合物為干擾素或三唑核苷。
  44. 如請求項43之用途，其中干擾素係選自干擾素α2B、經PEG化之干擾素α、同感干擾素、干擾素α2a及類淋巴胚細胞干擾素τ。
  45. 如請求項42之用途，其中至少一種其他化合物係選自間白血球活素2、間白血球活素6、間白血球活素12、會提高類型1輔助T細胞回應發展之化合物、干擾RNA、反有意義RNA、愛米奎莫得(Imiqimod)、三唑核苷、肌苷5'-單磷酸脫氫酶抑制劑、金剛胺及金剛烷乙胺。
  46. 如請求項42之用途，其中至少一種其他化合物係有效抑制標的之功能，該標的選自HCV金屬蛋白酶、HCV絲胺酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解螺旋酶、HCV NS4B蛋白質、HCV進入、HCV組裝、HCV流出、HCV NS5A蛋白質及IMPDH，以治療HCV感染。
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