CZ2015366A3 - Pevné formy Daclatasviru - Google Patents

Pevné formy Daclatasviru Download PDF

Info

Publication number
CZ2015366A3
CZ2015366A3 CZ2015-366A CZ2015366A CZ2015366A3 CZ 2015366 A3 CZ2015366 A3 CZ 2015366A3 CZ 2015366 A CZ2015366 A CZ 2015366A CZ 2015366 A3 CZ2015366 A3 CZ 2015366A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
daclatasvir
salt
acid
common
ray powder
Prior art date
Application number
CZ2015-366A
Other languages
English (en)
Inventor
Pavel Žvátora
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Marcela Tkadlecová
Jakub Heřt
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-366A priority Critical patent/CZ2015366A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000058 priority patent/WO2016192691A1/en
Publication of CZ2015366A3 publication Critical patent/CZ2015366A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká solí methyl [(2S)-1{(2S)-2-[4-(4´-{2-[(2S)-1-{2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-pyrolidinyl]-1H-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-1H-imidazol-2-yl]-1-pyrrolidinyl}-3-methyl-1-oxo-2-butanyl]karbamátu-daclatasviru vzorce I, v tuhém skupenství s kyselinou vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, 2-naftalensulfonové, toluensulfonové, methansulfonové, benzensulfonové, maleinové a fumarové. Dalším řešením je způsob přípravy solí daclatasviru s kyselinami.

Description

Pevné formy Daclatasviru
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných formy Methyl [(25)-1 -{(25)-2-[4-(4’-{2-[(25)-l-{(25)-2[(methoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl}-2-pyrolidinyl] -1 H-imidazol-4-yl}-4bifenylyl)-1 H-imidazol-2-yl] -1 -pyrrolidinyl} -3-methyl-1 -oxo-2-butanyl]karbamátu vzorec I,
Dosavadní stav techniky
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(25)-l-{(25)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methylbutanoyl} -2-pyrolidinyl] -1 H-imidazol-4-yl} -4-bifenylyl)-1 H-imidazol-2-yl]-1 -pyrrolidinyl}-3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamát, který je známý jako daclatasvir (CAS no. 1009119-64-5) patří do skupiny antivirotik vhodných pro léčbu hepatitidy typu C. Dihydrochlorid daclatasviru byl pod obchodním názvem Daklinza schválen organizací European Medicines Agency (EMA) pro hepatitidy typu C.
Příprava této molekuly a její izolace v krystalické formě jako daclatasvir dihydrochlorid byla popsána v patentových přihláškách WO 2008/021927 a WO 2009/020828.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy daclatasviru ve formě farmaceuticky akceptovatelných solí s anorganickými a organickými kyselinami a způsoby jejich přípravy. Tyto soli jsou připraveny reakcí daclatasviru v bazické formě (vzorec I) s vybranými kyselinami ve vhodném rozpouštědle nebo směsích rozpouštědel.
Připravené nové pevné formy má vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti pro použití ve farmacii a formulaci nových lékových forem.
Popis obrázků
Obrázek 1. RTG práškový záznam volné báze daclatasviru připravené (podle příkladu 1)
Obrázek 2. DSC záznam volné báze daclatasviru připravené (podle příkladu 1)
Obrázek 3. RTG práškový záznam amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu (podle přikladu
2)
Obrázek 4. DSC záznam amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu (podle příkladu 2)
Obrázek 5. RTG práškový záznam amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu (podle přikladu
3)
Obrázek 6. DSC záznam amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu (podle příkladu 3)
Obrázek 7. RTG práškový záznam daclatasvir dihydrobromidu (podle příkladu 4)
Obrázek 8. DSC záznam daclatasvir dihydrobromidu (podle příkladu 4)
Obrázek 9. RTG práškový záznam daclatasvir disíranu (podle příkladu 5)
Obrázek 10. DSC záznam daclatasvir disíranu (podle příkladu 5)
Obrázek 11. RTG práškový záznam daclatasvir naftalensulfonát (podle příkladu 6)
Obrázek 12. DSC záznam daclatasvir naftalensulfonát (podle příkladu 6)
Obrázek 13. NMR spektrum daclatasvir naftalensulfonát (podle příkladu 6)
Obrázek 14. RTG práškový záznam daclatasvir tosylátu (podle příkladu 7)
Obrázek 15. DSC záznam amorfní formy daclatasvir tosylátu (podle příkladu 7)
Obrázek 16. 'H NMR spektrum daclatasvir tosylátu (podle příkladu 7)
Obrázek 17. RTG práškový záznam daclatasvir mesylátu (podle příkladu 8)
Obrázek 18. DSC záznam amorfní formy daclatasvir mesylátu (podle příkladu 8)
Obrázek 19. ‘H NMR spektrum daclatasvir mesylátu (podle příkladu 8)
Obrázek 20. RTG práškový záznam daclatasvir besylátu (podle příkladu 9)
Obrázek 21. DSC záznam amorfní formy daclatasvir besylátu (podle přikladu 9)
Obrázek 22. !H NMR spektrum daclatasvir besylátu (podle příkladu 9)
Obrázek 23. RTG práškový záznam daclatasvir maleátu (podle příkladu 10)
Obrázek 24. DSC záznam amorfní formy daclatasvir maleátu (podle příkladu 10)
Obrázek 25. ‘H NMR spektrum daclatasvir maleátu (podle příkladu 10)
Obrázek 26. RTG práškový záznam daclatasvir maleátu (podle příkladu 11)
Obrázek 27. DSC záznam amorfní formy daclatasvir maleátu (podle příkladu 11)
Obrázek 28. NMR spektrum daclatasvir maleátu (podle příkladu 11)
Obrázek 29. RTG práškový záznam daclatasvir fumarát (1:1) (podle příkladu 12)
Obrázek 30. DSC záznam amorfní formy daclatasvir fumarát (1:1) (podle přikladu 12)
Obrázek 31. ’H NMR spektrum daclatasvir fumarát (1:1) (podle příkladu 12)
Obrázek 32. RTG práškový záznam daclatasvir fumarát (1:2) (podle příkladu 13) Obrázek 33. DSC záznam amorfní formy daclatasvir fumarát (1:2) (podle příkladu 13) Obrázek 34. *H NMR spektrum daclatasvir fumarát (1:2) (podle příkladu 13)
Podrobný popis vynálezu
Soli farmaceuticky aktivních látek mají obecně vyšší rozpustnost a biodostupnost než její odpovídající bazické formy.
Přestože je příprava soli reakcí kyseliny a báze způsobem známým, je vždy problémem získat uvedené soli v tuhém skupenství a v čistotě odpovídající nárokům pro jejich farmaceutické použití. Biologická dostupnost velmi závisí na tom, zda je získán produkt krystalický nebo amorfní. Amorfní produkt bývá rychleji rozpustný, často jej nelze získat v odpovídající kvalitě a bývá také nestabilní. Naproti tomu krystalický produkt je ve srovnání s amorfní formou často stabilní se snadněji získatelnou čistotou a pomaleji se rozpouští. Řešením mohou být směsi amorfní a krystalické tuhé fáze.
Tento vynález poskytuje soli daclatasviru v tuhé fází v amorfních podobách, v krystalické formě, nebo ve směsi amorfu a krystalu.
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy daclatasviru s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinou sírovou, maleinovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, toluensulfonovou kyselinou, naftalensulfonovou kyselinou a methansulfonovou kyselinouvou kyselinou v různém molámím poměru. V řešení jsou upřednostňovány molární poměry 2:1, 1:1 a 1:2.
Nové pevné formy daclatasviru s těmito kyselinami mohou být připraveny v odpovídajících poměrech a výtěžcích s vysokou chemickou čistotou v krystalické forme, amorfní forme, nebo ve směsi amorfu a krystalu.
Tyto nové pevné formy mohou být jak bezvodé a nebo nesolvatované, tak ve forme hydrátů/solvátů příslušných rozpouštědel.
Připravené nové pevné formy daclatasviru mohou mít různé vnitřní uspořádám (polymorfismus) s odlišnými fyzikálněchemickými vlastnostmi v závislosti na podmínkách jejich přípravy. Z tohoto důvodu se vynález vztahuje k jednotlivým krystalům nebo jejich směsím v libovolném poměru.
Tyto nové pevné formy jsou vhodné k přípravě daclatasviru o vysoké chemické čistotě.
Příprava nových pevných forem daclatasviru (vzorec (I)), je provedena reakcí volné baze s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, kyselinou sírovou, maleinovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, toluensulfonovou kyselinou, naftalensulfonovou kyselinou nebo methansulfonovou kyselinouvou kyselinou. Reakce je provedena ve vhodném rozpouštědle, kterým mohou být ketony, estery, étery, amidy, nitrily nebo organické kyseliny, alkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, chlorované uhlovodíky, voda nebo jejich směsi. Preferovány jsou alifatické CrC4 alkoholy, estery nebo jejich směsi. Nej používanějšími rozpouštědly jsou ethylacetát, methanol, ethanol, voda nebo jejich směsi.
Výsledný produkt je precipitován nebo krystalizován typicky při teplotách v rozmezí - 30 C do bodu varu rozpouštědla.
V řešení je upřednostňována amorfní forma daclatasvir dihydrochlondu, která ma pro svoji amorfní povahu vyšší rozpustnost a biodostupnost, než odpovídající krystalická forma. Připravené amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu vykazují vysokou teplotu skelného přechodu a jsou tak dostatečně stabilní pro použití v lékové formě. Bylo zjištěno, že pn skladování amorfního daclatasvir dihydrochlridu při teplotě 80 °C a relativní vlhkosti vzduchu 75 % po dobu nejméně tří dnů nedochází ke změnám v chemické čistotě a ani ke změně amorfní povahy vzorku.
Z připravených krystalických forem jsou upřednostňovány daclatasvir maleát a daclatasvir fumarát. Tyto krystalické formy dclatasviru lze připravit a izolovat s vysokou chemickou čistotou.
Připravené nové pevné formy daclatasviru mohou být použity jako alternativa krystalické formy daclatasvir dihydrochloridu pro kompozici nového léčivého přípravku.
Krystalický daclatasvir dihydrochlorid byl přípraven podle postupu uvedeného v patentu (WO 2009/020828). Volná báze daclatasviru byla připravena neutralizací daclatasvir dihydrochlorid roztokem hydroxidu sodného podle postupu uvedeného v příkladu 1.
RTG práškový záznam volné báze daclatasviru (připraveného podle příkladu 1) je uveden na obrázku 1.
DSC záznam volné báze daclatasviru (připraveného podle příkladu 1) je uveden na obrázku 2. Podle tohoto příkladu je teplota skelného přechodu volné báze daclatasviru 121 C.
RTG práškový záznam amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu (připraveného podle příkladu 2) je uveden na obrázku 3.
DSC záznam daclatasvir dihydrochloridu (připraveného podle příkladu 2) je uveden na obrázku 4. Podle tohoto příkladu je teplota skelného přechodu daclatasvir dihydrochloridu
191 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu (připraveného podle příkladu 3) je uveden na obrázku 5.
DSC záznam daclatasvir dihydrochloridu (připraveného podle příkladu 3) je uveden na obrázku 6. Podle tohoto příkladu je teplota skelného přechodu daclatasvir dihydrochloridu 187 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy daclatasvir dihydrobromidu (připraveného podle příkladu 4) je uveden na obrázku 7.
DSC záznam daclatasvir dihydrobromidu (připraveného podle příkladu 4) je uveden na obrázku 8. Podle tohoto příkladu je teplota skelného přechodu daclatasvir dihydrobromidu 183 °C.
RTG práškový záznam amorfní formy daclatasvir disíranu (připraveného podle příkladu 5) je uveden na obrázku 9.
DSC záznam daclatasvir disíranu (připraveného podle příkladu 5) je uveden na obrázku 10. Podle tohoto příkladu je teplota skelného přechodu daclatasvir disíranu 176 °C.
Krystalická forma daclatasvir naftalensulfonátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky daclatasvir tosylátu podle tohoto vynálezu jsou: 5,0; 6,3; 10,2; 13,7; 18,6 a 21,0 ± 0,2 0 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 11.
Tabulka 1
Pos. [°2Th.] d[A] Rel. Int. [%]
5,03 17,563 90,1
5,86 15,072 67,7
6,25 14,125 64,2
8,23 10,732 15,1
9,06 9,748 11,3
10,18 8,686 28,4
10,49 Π 8,429 26,8
12,64 6,998 10,6
13,30 6,652 40,7
13,66 6,477 52,7
14,05 6,300 27,3
14,61 6,058 38,0
14,99 5,904 33,6
15,40 5,748 21,9
18,58 4,771 35,3
19,31 4,594 28,2
19,86 4,468 22,4
20,99 4,229 100,0
21,92 4,052 17,0
22,67 3,918 18,6
23,18 3,835 10,4
23,87 3,725 11,7
25,63 3,473 17,2
26,77 3,328 13,1
27,94 3,191 10,8
Teplota tání daclatasvir naftalensulfonátu (1:1) (obrázek 12) je v tomto případě 97 °C a
223 °C (DSC).
Na obrázku 13 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného daclatasvir naftalensulfonátu (připraveného podle příkladu 6).
Krystalická forma daclatasvir tosylátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky daclatasvir tosylátu podle tohoto vynálezu jsou: 5,0; 6,3; 10,2; 13,7; 18,6 a 21,0 ± 0,2 0 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 14.
Tabulka 2
Pos. [°2Th.] d[A] Rel. Int. [%]
5,03 17,563 90,1
5,86 15,072 67,7
6,25 14,125 64,2
8,23 10,732 15,1
9,06 9,748 11,3
10,18 8,686 28,4
10,49 8,429 26,8
12,64 6,998 10,6
13,30 6,652 40,7
13,66 6,477 52,7
14,05 6,300 27,3
14,61 6,058 38,0
14,99 5,904 33,6
15,40 5,748 21,9
18,58 4,771 35,3
19,31 4,594 28,2
19,86 4,468 22,4
20,99 4,229 100,0
21,92 4,052 17,0
22,67 3,918 18,6
23,18 3,835 10,4
23,87 3,725 11,7
25,63 3,473 17,2
26,77 3,328 13,1
27,94 3,191 10,8
Teplota tání daclatasvir tosylátu (1:1) (obrázek 15) je v tomto případě 122 °C a 234 °C (DSC).
Na obrázku 16 je uveden příklad Ή NMR spektra připraveného daclatasvir tosylátu (připraveného podle příkladu 7).
RTG práškový záznam daclatasvir mesylátu (připraveného podle příkladu 8) je uveden na obrázku 17.
DSC záznam daclatasvir mesylátu (připraveného podle příkladu 8) je uveden na obrázku 18. Podle tohoto příkladu je teplota skelného přechodu daclatasvir mesylátu 103 C.
Na obrázku 19 je uveden příklad lH NMR spektra připraveného daclatasvir mesylátu (připraveného podle příkladu 8).
RTG práškový záznam daclatasvir besylátu (připraveného podle příkladu 9) je uveden na obrázku 20.
DSC záznam daclatasvir besylátu (připraveného podle přikladu 9) je uveden na obrázku 21. Podle tohoto příkladu je teplou skelného přechodu daclatasvir besylátu 108 °C.
Na obrázku 22 je uveden přiklad Ή NMR spektra připraveného daclatasvir besylátu (připraveného podle příkladu 9).
Krystalická forma daclatasvir maleátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difřakční píky daclatasvir maleátu podle tohoto vynálezu jsou: 9,1; 15 8; 17,9; 21,5; 24,7 a 26,3 ± 0,2 0 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 23.
Tabulka 3
Pos. [°2Th.] d[A] Rel. Int. [%]
4,21 20,985 5,2
8,37 10,553 31,8
9,13 9,679 100,0
12,92 6,848 15,4
13,49 6,558 9,1
14,25 6,211 26,0
15,81 5,601 43,3
16,91 5,241 13,7
17,94 4,941 34,5
18,71 4,739 23,7
19,29 4,599 | 7,5
20,10 4,414 8,8
20,99 4,230 6,2
21,53 4,124 34,6
23,12 3,844 18,2
24,65 3,608 25,6
26,32 3,383 12,4
28,08 3,175 5,1
29,50 3,025 2,2
30,64 2,915 1,9
32,22 2,776 2,3
33,39 2,681 2,0
Teplota tání daclatasvir maleátu (1:1) (obrázek 24) je v tomto případě 165 °C (DSC).
Na obrázku 25 je uveden přiklad Ή NMR spektra připraveného daclatasvir maleátu (připraveného podle příkladu 10).
• · · · · · ·· · · ·
Krystalická forma daclatasvir maleátu (1:2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 procento. Charakteristické difrakční píky daclatasvir maleátu podle tohoto vynálezu jsou: 9,0; 15 6; 17,8; 21,4; 23,0 a 24,5 ± 0,2 ° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 26.
Tabulka 4
Pos. [°2Th.] d[A] Rel. Int. [%]
4,H 21,469 18,0
8,31 10,629 35,3
9,02 9,795 100,0
12,61 7,013 19,5
13,20 6,700 11,5
13,98 6,331 25,2
15,57 5,687 56,4
16,74 5,293 20,8
17,77 4,987 40,0
18,62 4,761 26,3
19,94 4,450 9,7
21,38 4,153 41,1
22,20 3,999 7,9
22,54 3,941 12,3
22,97 3,869 34,8
24,55 3,623 32,7
26,30 3,388 16,4
28,05 3,179 7,2
29,59 3,016 2,8
30,47 2,932 2,1
Teplota tání daclatasvir maleátu (1:2) (obrázek 27) je v tomto případě 166 °C (DSC).
Na obrázku 28 je uveden příklad Ή NMR spektra připraveného daclatasvir maleátu (připraveného podle příkladu 11).
Krystalická forma daclatasvir fumarátu (1:1) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 ···· ·· ·· ·«· procento. Charakteristické difrakční píky daclatasvir fumarátu podle tohoto vynálezu jsou: 8 1' 11 7· 15,1; 20,3; 22,7 a 24,4 ± 0,2 ° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku
29.
Tabulka 5
Pos. [°2Th.] d[A] Rel. Int. [%]
7,44 11,874 15,4
8,15 10,845 100,0
9,99 8,845 9,3
11,13 7,944 42,2
11,71 7,552 69,2
12,95 6,832 18,1
14,63 6,049 11,8
15,12 5,854 44,0
15,37 5,760 35,6
16,88 5,249 22,2
18,42 4,813 9,8
18,73 4,733 10,7
19,93 4,451 64,1
20,29 4,374 77,8
21,33 4,163 11,7
21,88 4,059 7,3
22,65 3,922 26,5
23,91 3,719 14,7
24,41 3,644 24,3
25,24 3,526 9,0
26,32 3,383 19,2
27,07 3,291 18,9
28,34 3,146 4,6
29,61 3,014 7,6
Teplota tání daclatasvir fumarátu (1:1) (obrázek 30) je v tomto případě 112 °C a 179 °C (DSC).
Na obrázku 31 je uveden příklad *H NMR spektra připraveného daclatasvir fumarátu (připraveného podle příkladu 12).
Krystalická forma daclatasvir fumarátu (1:2) je charakterizována reflexemi uvedenými v Tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyssi nez 1 procento. Charakteristické difrakční píky daclatasvir fumarátu podle tohoto vynálezu jsou: 6,6; 8,2; 13,0; 15,4 a 20,5 ± 0,2 0 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 32.
Tabulka 6
Pos. [°2Th.] d[A] Rel. Int. [%]
6,60 13,378 31,4
7,56 11,680 19,5
8,23 10,730 76,6
10,02 8,823 7,5
11,31 7,814 7,4
11,82 7,484 25,4
12,48 7,089 54,6
13,00 6,804 87,6
14,16 6,250 20,5
15,41 5,747 100,0
20,52 4,325 65,8
23,40 3,798 17,0
24,59 3,617 9,5
25,37 3,508 5,6
26,47 3,365 17,0
27,22 3,274 9,6
28,72 3,106 14,4
Teplota tání daclatasvir fumarátu (1:1) (obrázek 33) je v tomto případě 154 °C a 200 °C (DSC).
Na obrázku 34 je uveden příklad Ή NMR spektra připraveného daclatasvir fumarátu (připraveného podle příkladu 13).
• · · · · · ·· · ··
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, ktere ilustruji přípravu nových pevných forem daclatasviru podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Experimentální část
RTG prášková difrakce
Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, merený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorkuje 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka.
Infračervená spektroskopie
ATR (Ge - single reflection) infračervená spektra práškových vzorků byla změřena infračerveným spektrometrem (Nicolet Nexus, Thermo, USA) vybaveným DTGS detektorem KBr, v rozsahu měření 600-4000 cm'1 a se spektrálním rozlišením 4,0 cm'1. Data byla získána při počtu akumulací spektra 64. Ke zpracování spekter byl použit software OMNIC 6.2.
Diferenční skenovací kalorimetrie (DSC)
Záznamy nových pevných forem daclatasviru byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 45 mg a rychlost ohřevu 5 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0°C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (Amplituda = 0,8 °C a Perioda = 60s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
‘HNMR
Pro strukturní charakterizaci byla použita Ή NMR spektroskopie při 250 MHz od firmy Bruker Avance 250. Jako rozpouštědlo byl použit deuterovaný D6-dimethylsulfoxid a merem probíhala při teplotě 303 K. Jako vnitřní reference s 0,00 ppm byl použit tnmethylsilan (TMS).
Příklady
Příklad 1
Příprava volné báze daclatasviru
Krystalický daclatasvir dihydrochlorid byl přípraven podle postupu uvedeného v patentu (WO 2009/020828). Volná báze daclatasviru byla připravena suspendováním 500 mg daclatasvir dihydrochloridu (n = 6,45-10-4 mol) ve 30 ml ethylacetátu. Ktéto suspenzi bylo přidáno 2,3 ml vodného roztoku NaOH (n - 1,29-W3 mol), který byl připraven rozpuštěním 180 mg NaOH v 8 ml vody. Vzniklý roztok byl důkladně protřepán. Vrstva organického rozpouštědla byla oddělena od vodné fáze, promyta 8 ml vody. Po opětovném odstranění vodné fáze bylo k organickému roztoku přidáno 50 mg bezvodého síranu sodného, roztok byl zfiltrován a odpařen na rotační vakuové odparce. Dále byla oddělena neutralizací daclatasvir dihydrochlorid roztokem hydroxidu sodného s následnou izolací produktu v roztoku ethylacetátu. Po odpaření organického rozpouštědla byla získána volná baze daclatasviru. Výtěžek 432,3 mg (95 %). HPLC čistota 98 %. Teplota skelného přechodu 121 °C (DSC).
RTG práškový záznam na obr. 1.
Příklad 2
Příprava amorfní formy amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu precipitaci
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdmyl}3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 300 mg (4,06-10-4 mol) byl rozpuštěn ve 10 ml izopropylalkoholu. K tomuto roztoku bylo pndano 242 μΐ (8,53-10-4 mol) bezvodé kyseliny chlorovodíkové v izopropylalkoholu (16,3 %). Směs byla ponechána 30 min. míchat při laboratorní teplotě. Poté bylo k tomuto roztoku přidáno 9 ml tercbutymethylletheru a vzniklá suspenze byla ponechána míchat 2 hod. za pokojové teploty. Vyloučený pevný podíl byl odfiltrován Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. Výtěžek 277 mg (85 %). HPLC čistota 98,3 %. RTG práškový záznam na obr. 3. Teplota skelného přechodu podle
DSC 191 °C.
Příklad 3
Příprava amorfní formy amorfní formy daclatasvir dihydrochloridu odpaření rozpouštědla
Krystalický daclatasvir dihydrochlorid připravený podle příkladu 1 v množství 300 mg byl rozpuštěn v 1,5 ml methanolu při 40 °C. Vzniklý roztok byl zfiltrován a odpařen na vakuové odparce při teplotě 45 °C a tlaku 2 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. HPLC čistota 98,0 %. RTG práškový záznam na obrázku 5. Teplota skelného přechodu podle DSC 187 C.
Příklad 4
Příprava daclatasvir dihydrobromidu
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdinyl}3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 103,3 mg (1,40 -10-4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 30,6 μΐ (2,71-10-4 mol) kyseliny bromovodíkové (48 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota
95,4 %. RTG práškový záznam na obrázku 70brázek 6. Teplota skelného přechodu podle
DSC 183 °C.
Příklad 5
Příprava daclatasvir disíranu
Methyl[(2S)-l-{(2iS)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-rnethyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdinyl}3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 102,6 mg (1,39 -10-4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 15,0 μΐ (2,54-1 O’4 mol) kyseliny sírové (96 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota 97,6 %. RTG práškový záznam na obrázku 9. Teplota skelného přechodu podle DSC 176 °C.
Příklad 6
Příprava daclatasvir naftalensulfonát
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2>S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl} -2-pyrolidinyl]-1 H-imidazol-4-yl} -4-bifenylyl)-1 H-imidazol-2-yl]-1 -pyrrohdinyl} 3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 98,39 mg (1,33 • 10'4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 39,91 mg (l,42-10‘4 mol) 2-naftalensulfonové kyseliny (70 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota
96,3 %. RTG práškový záznam na obrázku 11. Teplota bodu tání podle DSC
Tmpi = 97 °C a Tmpi = 223 °C.
Příklad 7
Příprava daclatasvir tosylát
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2<S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdinyl}3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 125,1 mg (1,69 10'4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 30,33 mg (1,74-104 mol) toluensulfonové kyseliny (99 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota 98 %. RTG práškový záznam na obrázku 14. Teplota bodu tání podle DSC Tmpi - 122 Ca
Tmp2 = 234 °C.
Příklad 8
Příprava daclatasvir mesylátu
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrolidinyl}3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 98,39 mg (1,33 -10'4mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 13,79 mg (1,74-10-4 mol) methansulfonové kyseliny (99 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota
97,3 %. RTG práškový záznam na obrázku 17. Teplota skelného přechodu podle DSC 103 °C.
Příklad 9
Příprava daclatasvir besylátu
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdinyl}3-methyl-1-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 101,3 mg (1,37 • ΙΟ’4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 21,32 mg (1,74-10-4 mol) benzensulfonové kyseliny (99 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota
97,7 %. RTG práškový záznam na obrázku 20. Teplota skelného přechodu podle DSC 108 °C.
Příklad 10
Příprava daclatasvir maleátu (1:1)
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl} -2-pyrolidinyl]-1 H-imidazol-4-yl} -4-bifenylyl)-1 H-imidazol-2-yl]-1 -pyrrohdmyl} 3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 98,45 mg (1,33 -ΙΟ'4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. Ktomuto roztoku bylo přidáno 15,64 mg (1,33-10-4 mol) maleinové kyseliny (99 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota 98,9 %. RTG práškový záznam na obrázku 23. Teplota bodu tání podle DSC 165 C.
Příklad 11
Příprava daclatasvir maleátu (1:2)
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdinyl}3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 103,6 mg (1,40 • 10'4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 32,9 mg (2,81-10-4 mol) maleinové kyseliny (99 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota
98,8 %. RTG práškový záznam na obrázku 26. Teplota bodu tání podle DSC 166 C.
Příklad 12
Příprava daclatasvir fumarátu (1:1)
Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdinyl}3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 104,3 mg (1,41 .ΙΟ4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 21,32 mg (1,41-10-4 mol) filmařové kyseliny (99 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplotě. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota 98,5 %. RTG práškový záznam na obrázku 29. Teplota bodu tání podle DSC Tmpi = 112 °C a Tmp2 =
179 °C.
Příklad 13
Příprava daclatasvir fumarátu (1:2)
Methyl[(2S)-l-{(2iS)-2-[4-(4’-{2-[(2S)-l-{(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3-methyl-butanoyl}-2-pyrolidinyl]-lH-imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrohdinyl}
3-methyl-l-oxo-2-butanyl]karbamátu (volné báze daclatasviru) v množství 99,8 mg (1,35 -10 4 mol) byl rozpuštěn ve 4 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 31,67 mg (2,70-10'4 mol) fumarové kyseliny (99 %). Směs byla ponechána 2 hod. míchat při laboratorní teplote. Poté byl roztok ponechán volně odpařit za pokojové teploty. HPLC čistota 98,3 %. RTG práškový záznam na obrázku 32. Teplota bodu tání podle DSC TmP1 = 154 °C a Tmp2 =
200 °C.

Claims (32)

  1. Patentové nároky
    1. Soli daclatasviru v tuhém skupenství s kyselinou vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, 2-naftalensulfonové, toluensulfonové, methansulfonové, benzensulfonové, maleinové a fumarové.
  2. 2. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s kyselinou chlorovodíkovou v tuhém skupenství, která vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló.
  3. 3. Sůl daclatasviru podle nároku 2 s kyselinou chlorovodíkovou v tuhém skupenství podle nároku 1 vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu Tg > 180
  4. 4. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s kyselinou bromovodíkovou v tuhém skupenství.
  5. 5. Sůl daclatasviru s kyselinou s kyselinou bromovodíkovou podle nároku 4, která vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló.
  6. 6.
    Sůl daclatasviru podle nároku 4 s kyselinou bromovodíkovou θ podle nároku 4 vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu Tg > 180 °C.
  7. 7. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s kyselinou sírovou v tuhém skupenství.
  8. 8. Sůl daclatasviru s kyselinou sírovou podle nároku 7, která vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló.
  9. 9. Sůl daclatasviru s kyselinou sírovou podle nároku 7 vyznačující se tím, ze vykazuje teplotu skelného přechodu Tg > 170 °C.
  10. 10. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s 2-naftalensulfonovou kyselinou v tuhém skupenství.
  11. 11. Sůl daclatasviru s 2-naftalensulfonovou kyselinou podle nároku 10, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 4,5; 10,5; 13,7; 15,1; 18,9 a 21,6 ± 0,2 ° 2-theta.
  12. 12. Sůl daclatasviru s 2-naftalensulfonovou kyselinou podle nároku 10 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík při teplotě 97 °C a pík při teplote 223 °C.
  13. 13. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s toluensulfonovou kyselinou v tuhém skupenství.
  14. 14. Sůl daclatasviru s toluensulfonovou kyselinou podle nároku 13, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 5,0; 6,3; 10,2; 13,7; 18,6 a 21.0 ± 0,2 ° 2-theta.
  15. 15. Sůl daclatasviru s toluensulfonovou kyselinou podle nároku 13 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík při teplotě 122 °C a pík při teplotě 234 C.
  16. 16. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s methansulfonovou kyselinou v tuhém skupenství.
  17. 17. Sůl daclatasviru s methansulfonovou kyselinou podle nároku 16, která vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló.
  18. 18. Sůl daclatasviru s methansulfonovou kyselinou podle nároku 16 vyznačující se tím, ze vykazuje teplotu skelného přechodu Tg > 100 °C.
  19. 19. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s benzensulfonovou kyselinou v tuhém skupenství.
  20. 20. Sůl daclatasviru s benzensulfonovou kyselinou podle nároku 19, která vykazuje v RTG práškovém záznamu charakteristické amorfní haló.
  21. 21. Sůl daclatasviru s benzensulfonovou kyselinou podle nároku 19 vyznačující se tím, ze vykazuje teplotu skelného přechodu Tg >106 C.
  22. 22. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s maleinovou kyselinou v tuhém skupenství.
  23. 23. Sůl daclatasviru s jedním molámím ekvivalentem maleinovou kyseliny podle nároku
    22, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 9,1; 15,8; 17,9; 21,5; 24,7 a 26,3 ± 0,2 0 2-theta.
  24. 24. Sůl daclatasviru s jedním molámím ekvivalentem maleinovou kyseliny podle nároku 22 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík při teplotě 165 C.
  25. 25. Sůl daclatasviru se dvěma molámími ekvivalenty maleinovou kyseliny podle nároku
    22, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 9,0; 15,6; 17,8; 21,4; 23,0 a 24,5 + 0,2 0 2-theta
  26. 26. Sůl daclatasviru se dvěma molámími ekvivalenty maleinovou kyseliny podle nároku 22 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu při teplotě 166 °C.
  27. 27. Sůl daclatasviru podle nároku 1 s fumarovou kyselinou v tuhém skupenství.
  28. 28. Sůl daclatasviru s jedním molámím ekvivalentem fumarové kyseliny podle nároku 27, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 8,1; 11,7; 15,1; 20,3; 22,7 a 24,4 ± 0,2 0 2-theta.
  29. 29. Sůl daclatasviru s jedním molámím ekvivalentem fumarové kyseliny podle nároku 27 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík při teplotě 112 °C a pik pn teplotě 179 °C.
  30. 30. Sůl s daclatasviru se dvěma molámími ekvivalenty fumarové kyseliny podle nároku 27, která vykazuje charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu: 6,6; 8,2; 13,0;
    15,4 a 20,5 ± 0,2 ° 2-theta.
  31. 31. Sůl daclatasviru se dvěma molámími ekvivalenty fumarové kyseliny podle nároku 27 v krystalické formě, která vykazuje v DSC záznamu pík při teplote 154 °C a pik pn teplotě 200 °C.
  32. 32. Způsob přípravy pevných forem solí daclatasviru uvedených v nárocích 2, 4, 7,10,13,
    16, 19, 22, 27 vyznačující se tím, že je smíchán Methyl[(2S)-l-{(2S)-2-[4-(4 -{2[(25)-1 - {(2S)-2-[(methoxykarbonyl)amino]-3 - methylbutanoyl} -2-pyrolidinyl] -1H- imidazol-4-yl}-4-bifenylyl)-lH-imidazol-2-yl]-l-pyrrolidinyl}-3-methyl-l-oxo-2butanyl]karbamátu - daclatasvir s kyselinou vybranou ze skupiny sestávající z kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, 2-naftalensulfonove, toluensulfonové, methansulfonové, benzensulfonové, maleinové a fumarové a s rozpouštědlem.
CZ2015-366A 2015-05-29 2015-05-29 Pevné formy Daclatasviru CZ2015366A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-366A CZ2015366A3 (cs) 2015-05-29 2015-05-29 Pevné formy Daclatasviru
PCT/CZ2016/000058 WO2016192691A1 (en) 2015-05-29 2016-05-26 Solid forms of daclatasvir

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-366A CZ2015366A3 (cs) 2015-05-29 2015-05-29 Pevné formy Daclatasviru

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2015366A3 true CZ2015366A3 (cs) 2016-12-07

Family

ID=56119259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-366A CZ2015366A3 (cs) 2015-05-29 2015-05-29 Pevné formy Daclatasviru

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ2015366A3 (cs)
WO (1) WO2016192691A1 (cs)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7728027B2 (en) * 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
CN106279122A (zh) * 2014-01-21 2017-01-04 杭州普晒医药科技有限公司 一种化合物的盐及晶型或无定型物、其制备方法、含有它们的药物组合物和用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016192691A1 (en) 2016-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013332205B2 (en) Solid forms of Nilotinib hydrochloride
WO2017008773A1 (en) Crystalline forms of obeticholic acid
EP3022209B1 (en) Dolutegravir potassium salt
CA2928287A1 (en) Solid form of axitinib
EP3256474A1 (en) Ibrutinib sulphate salt
WO2016127963A1 (en) Solid forms of palbociclib salts
WO2018046028A1 (en) Solid forms of eluxadoline
CZ2014708A3 (cs) Soli Bedaquilinu
CZ2015366A3 (cs) Pevné formy Daclatasviru
US11203585B2 (en) Crystalline forms of lenalidomide
US10016423B2 (en) Solid forms of nilotinib hydrochloride
WO2017016529A1 (en) Solid forms of ceritinib free base
WO2011027324A1 (en) Polymorphic forms of atazanavir sulfate
CZ2015442A3 (cs) Ibrutinib hemisulfát
CZ201769A3 (cs) Pevné formy venetoclaxu
CZ2016240A3 (cs) Soli lenvatinibu
JP2016535045A (ja) （２Ｒ）−４−オキソ−４−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタン−２−アミンとＬ−酒石酸との塩の安定な多形
US12098136B2 (en) Crystalline forms of lenalidomide
CZ2015277A3 (cs) Pevná forma apremilastu a způsob její přípravy
CZ2015834A3 (cs) Pevná forma dapagliflozinu
CN108718526B (zh) 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法
CZ2015641A3 (cs) Soli ceritinibu
WO2016127962A1 (en) An amorphous solid form of suvorexant with sulphuric acid
CZ2015391A3 (cs) Sůl bedaquilinu s kyselinou citronovou
EP3372592A1 (en) Solid forms of lesinurad amine salts