CZ201682A3 - Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití - Google Patents
Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ201682A3 CZ201682A3 CZ2016-82A CZ201682A CZ201682A3 CZ 201682 A3 CZ201682 A3 CZ 201682A3 CZ 201682 A CZ201682 A CZ 201682A CZ 201682 A3 CZ201682 A3 CZ 201682A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- common
- olaparib
- acetone
- propanol
- solvate
- Prior art date
Links
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 title claims abstract description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 83
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- ZXMPSTMIJQZYLV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2-dihydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)N=CC2=C1 ZXMPSTMIJQZYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 6
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940100352 lynparza Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N methoxyfenozide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NN(C(=O)C=2C=C(C)C=C(C)C=2)C(C)(C)C)=C1C QCAWEPFNJXQPAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000721 toxic potential Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká solvatovaných krystalických forem olaparibu vzorce I, chemickým názvem 4-[3-[4-cyklopropylkarbonyl)piperazin-4-yl]karbonyl)-4-fluorofenyl]methyl(2H)ftalazin-1-onu, způsobu jejich přípravy a použití pro výrobu lékové formy. Použitým rozpouštědlem je aceton, 2-propanol, methylethylketon nebo lze použít směs uvedených rozpouštědel. Dále se řešení týká způsobu přípravy solvátu olaparibu.
Description
Dosavadní stav techniky
Olaparib, ve formě přípravku Lynparza®, je používán k léčbě některých typů rakoviny (např. vaječníků a vejcovodu). Syntéza olaparibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02004080976. Polymorfní forma A, která je použita v přípravku Lynparza, byla charakterizována v patentové přihlášce W02008047082. V patentové přihlášce W02009050469 pak byla popsána krystalická forma L.
V dokumentu Evropské lékové agentury z 23.10.2014 (EMA/CHMP/789139/2014) je zmíněno, že olaparib je látka s nízkou rozpustností a permeabilitou (biodostupností), a patří tedy v tzv. Biofarmaceutickém klasifikačním systému do skupiny 4. Olaparib vykazuje polymorfii, tj. krystaluje v různých modifikacích, které se mohou zásadně lišit svými fýzikálně-chemickými vlastnostmi. Krystalová modifikace olaparibu používaná v lékové formě může při výrobě a skladování přecházet na jinou, méně rozpustnou formu, což může mít za následek sníženou biodostupnost této účinné látky.
Je tedy zřejmé, že pro vývoj stabilní lékové formy jsou potřebné nové formy olaparibu s dobrou rozpustností a biodostupností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou solvatované krystalické formy olaparibu. Rozpouštědla použitá pro přípravu solvátu patří podle doporučení Evropské lékové agentury (EMA/CHMP/ICH/82260/2006) mezi “Rozpouštědla s nízkým toxickým potenciálem“, jejichž bezpečná denní dávka může být až 50 mg nebo i vyšší (odstavec 4.3., Tab. 3).
Předmětem vynálezu jsou solvatované krystalické formy olaparibu, kdy je jako solvát tvořící rozpouštědlo použit aceton, 2-propanol, methylethylketon nebo směs těchto rozpouštědel. Molámí poměr olaparibirozpouštědlo v krystalické formě se může pohybovat v rozmezí 1:0,05 až 1:2, s výhodou 1:0,1 až 1:0,6. V případě, že solvát olaparibu obsahuje dvě různá rozpouštědla, molámí poměr obou rozpouštědel navzájem, tj. rozpouštědlo I : rozpouštědlu II, může být v rozmezí 4:1 až 1:4.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy solvatováných krystalických forem olaparibu, při kterém se olaparib rozpustí v acetonu, 2-propanolu, methylethylketonu nebo ve směsi těchto rozpouštědel za tepla a vzniklý roztok se pak ochladí a/nebo se částečně rozpouštědlo odpaří. S výhodou se připraví nasycený roztok při bodu varu daného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, který se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C. Při přípravě forem krystalizací z rozpouštědla dochází také k významnému navýšení chemické čistoty.
Dalším předmětem vynálezu je použití solvatováných krystalických forem olaparibu pro přípravu farmaceutické kompozice.
Solvatované formy olaparibu podle předloženého vynálezu jsou stabilní při teplotách do 100 °C. Při vyšších teplotách dochází kdesolvataci za vzniku formy A. Tyto formy jsou výhodné zejména z hlediska relativně vysoké rozpustnosti ve vodě.
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu jsou solvatované krystalické formy olaparibu, kdy je jako solvát tvořící rozpouštědlo použit aceton, 2-propanol, methylethylketon nebo směs těchto rozpouštědel. Molámí poměr olaparib: rozpouštědlo v krystalické formě se může pohybovat v rozmezí 1:0,05 až 1:2, s výhodou 1:0,1 až 1:0,6. V případě, že solvát olaparibu obsahuje dvě různá rozpouštědla, molámí poměr obou rozpouštědel navzájem, tj. může být v rozmezí 4:1 až 1:4.
Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7,2; 10,2; 15,3 a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 11,9; 18,9 a 27,1 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 1. Molámí poměr olaparib:aceton byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,5. Stabilita formy olaparib.aceton byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad zhruba 120 °C.
Tab. 1: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.aceton
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 7,16 | 12,337 | 39,9 |
| 10,17 | 8,687 | 100,0 |
| 11,93 | 7,412 | 15,0 |
| 12,84 | 6,892 | 9,0 |
| 13,61 | 6,501 | 12,9 |
| 14,17 | 6,243 | 6,3 |
| 14,45 | 6,123 | 8,5 |
| 14,65 | 6,041 | 10,5 |
| 15,28 | 5,794 | 86,4 |
| 16,01 | 5,530 | 8,7 |
| 17,32 | 5,115 | 16,7 |
| 18,94 | 4,682 | 27,7 |
| 19,70 | 4,502 | 19,9 |
| 20,47 | 4,336 | 11,3 |
| 21,24 | 4,180 | 93,4 |
| 21,89 | 4,057 | 25,4 |
| 23,06 | 3,854 | 17,4 |
| 24,96 | 3,565 | 15,6 |
| 25,20 | 3,532 | 15,5 |
| 26,40 | 3,369 | 4,4 |
| 27,12 | 3,286 | 29,4 |
| 27,64 | 3,225 | 7,6 |
| 28,32 | 3,149 | 6,9 |
| 28,95 | 3,082 | 6,4 |
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 30,21 | 2,956 | 5,6 |
| 31,17 | 2,868 | 3,4 |
| 31,76 | 2,816 | 4,6 |
| 32,47 | 2,755 | 3,6 |
| 33,06 | 2,708 | 4,8 |
| 34,14 | 2,624 | 2,6 |
| 34,78 | 2,578 | 5,6 |
| 38,16 | 2,356 | 5,0 |
Solvatovaná krystalická forma olaparib.2-propanol je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 2. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,4; 15,4 a 21,4 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.2-propanol dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,3; 17,4; 19,1 a 27,3 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 2. Molární poměr olaparib:2propanol byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,5. Stabilita formy olaparib:2-propanol byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.
Tab. 2: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.2-propanol
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 7,30 | 12,106 | 23,0 |
| 10,37 | 8,522 | 82,0 |
| 12,05 | 7,337 | 15,6 |
| 13,03 | 6,789 | 9,3 |
| 13,79 | 6,415 | 14,8 |
| 14,57 | 6,076 | 9,4 |
| 15,39 | 5,754 | 100,0 |
| 16,20 | 5,466 | 8,8 |
| 17,39 | 5,096 | 29,1 |
| 19,08 | 4,647 | 29,8 |
| 19,90 | 4,458 | 23,7 |
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 20,53 | 4,324 | 8,3 |
| 20,94 | 4,239 | 9,4 |
| 21,41 | 4,146 | 79,9 |
| 21,63 | 4,104 | 38,5 |
| 22,04 | 4,030 | 28,2 |
| 23,30 | 3,815 | 19,5 |
| 25,11 | 3,544 | 12,6 |
| 25,41 | 3,502 | 14,7 |
| 26,51 | 3,359 | 5,5 |
| 27,27 | 3,268 | 22,0 |
| 27,96 | 3,189 | 8,4 |
| 28,29 | 3,153 | 5,9 |
| 29,00 | 3,077 | 7,2 |
| 30,48 | 2,930 | 6,4 |
| 31,09 | 2,875 | 3,3 |
| 31,96 | 2,798 | 4,1 |
| 33,29 | 2,690 | 4,2 |
| 34,98 | 2,563 | 6,3 |
| 38,22 | 2,353 | 4,5 |
Solvatovaná krystalická forma olaparib.methylethylketon je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 3. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,4; 15,5 a 21 ,3 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.methylethylketon dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,3; 12,2; 18,9; 25,1 a 27,2 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 3. Molámí poměr olaparib:methylethylketon byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,5. Stabilita formy olaparib.methylethylketon byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.
Tab. 3: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.methylethylketon
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 7,31 | 12,090 | 16,6 |
| 10,42 | 8,480 | 85,2 |
| 12,11 | 7,300 | 12,9 |
| 12,91 | 6,851 | 7,6 |
| 13,80 | 6,414 | 9,7 |
| 14,78 | 5,989 | 7,1 |
| 15,46 | 5,726 | 89,0 |
| 16,12 | 5,494 | 9,1 |
| 17,44 | 5,081 | 19,5 |
| 18,93 | 4,684 | 27,6 |
| 19,82 | 4,477 | 19,7 |
| 20,77 | 4,273 | 15,3 |
| 21,28 | 4,172 | 100,0 |
| 21,74 | 4,086 | 13,2 |
| 22,07 | 4,024 | 33,6 |
| 23,10 | 3,847 | 15,6 |
| 23,35 | 3,807 | 12,7 |
| 25,09 | 3,546 | 27,6 |
| 26,58 | 3,351 | 9,0 |
| 27,23 | 3,273 | 36,5 |
| 27,64 | 3,224 | 7,1 |
| 28,45 | 3,135 | 6,5 |
| 29,07 | 3,069 | 4,4 |
| 30,40 | 2,938 | 7,1 |
| 32,04 | 2,791 | 4,2 |
| 32,71 | 2,735 | 2,9 |
| 33,40 | 2,680 | 3,2 |
| 34,16 | 2,623 | 3,2 |
| 35,04 | 2,559 | 5,4 |
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 38,27 | 2,350 | 4,3 |
Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.methylethylketon je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 4. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,2; 15,3 a 21,1 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.methylethylketon dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,1; 11,9; 18,8; 24,9 a 27,5 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 4. Molámí poměr olaparib:aceton:methylethylketon byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,14:0,32. Stabilita formy olaparib.aceton.methylethylketon byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.
Tab. 4: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.aceton.methylethylketon
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 7,10 | 12,446 | 25,8 |
| 10,18 | 8,678 | 100,0 |
| 11,92 | 7,417 | 14,4 |
| 12,76 | 6,932 | 6,9 |
| 13,60 | 6,505 | 10,3 |
| 14,58 | 6,069 | 5,2 |
| 15,26 | 5,803 | 64,2 |
| 15,95 | 5,552 | 8,1 |
| 17,26 | 5,133 | 17,5 |
| 18,77 | 4,724 | 21,0 |
| 19,21 | 4,617 | 7,2 |
| 19,62 | 4,522 | 15,8 |
| 20,08 | 4,419 | 4,9 |
| 20,56 | 4,317 | 9,9 |
| 21,12 | 4,203 | 73,1 |
| 21,54 | 4,122 | 10,4 |
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 21,90 | 4,056 | 24,4 |
| 22,95 | 3,873 | 16,2 |
| 24,89 | 3,574 | 19,6 |
| 26,40 | 3,373 | 7,8 |
| 27,01 | 3,299 | 29,9 |
| 27,52 | 3,238 | 6,6 |
| 28,28 | 3,154 | 5,3 |
| 28,91 | 3,086 | 4,7 |
| 30,19 | 2,958 | 6,8 |
| 31,83 | 2,810 | 3,8 |
| 33,08 | 2,706 | 4,9 |
| 34,83 | 2,574 | 4,6 |
| 38,00 | 2,364 | 5,2 |
Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.2-propanol je charakterizována práškovým RTG záznamem uvedeným na obrázku 5. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 10,2; 15,2 a 21,2 ± 0,2° 2-theta. Solvatovaná krystalická forma olaparib.aceton.2-propanol dále vykazuje tyto charakteristické reflexe: 7,1; 11,9; 18,9; 24,9 a 27,0 ± 0,2° 2-theta. Difrakční píky společně s jejich relativní intenzitou jsou uvedeny v tabulce 5. Molámí poměr olaparib:aceton:2propanol byl stanoven pomocí 1H NMR na zhruba 1:0,21:0,24. Stabilita formy olaparib.aceton.2-propanol byla změřena pomocí diferenční skenovací kalorimetrie (DSC). K desolvataci dochází při teplotě nad 120 °C.
Tab. 5: RTG charakteristické difrakční píky odpovídající krystalické formě olaparib.aceton.2 propanol
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 7,09 | 12,453 | 36,7 |
| 10,19 | 8,675 | 100,0 |
| 11,90 | 7,430 | 19,6 |
| 12,83 | 6,896 | 10,1 |
| Poloha [°2Th.] | Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm | Rel. intenzita [%] |
| 13,57 | 6,520 | 15,0 |
| 14,17 | 6,244 | 6,0 |
| 14,54 | 6,086 | 8,0 |
| 15,21 | 5,819 | 89,8 |
| 16,02 | 5,529 | 10,6 |
| 17,22 | 5,145 | 25,8 |
| 18,88 | 4,696 | 32,9 |
| 19,69 | 4,506 | 25,8 |
| 20,46 | 4,338 | 13,1 |
| 21,20 | 4,188 | 94,3 |
| 21,85 | 4,065 | 32,7 |
| 23,10 | 3,852 | 15,2 |
| 24,89 | 3,574 | 14,5 |
| 25,20 | 3,531 | 15,4 |
| 26,36 | 3,378 | 7,1 |
| 27,05 | 3,294 | 31,1 |
| 27,73 | 3,215 | 10,3 |
| 28,19 | 3,163 | 6,2 |
| 28,48 | 3,131 | 4,9 |
| 28,89 | 3,088 | 8,3 |
| 30,30 | 2,947 | 9,3 |
| 31,76 | 2,815 | 4,7 |
| 32,40 | 2,761 | 3,6 |
| 33,09 | 2,705 | 4,7 |
| 34,78 | 2,577 | 6,1 |
| 38,14 | 2,357 | 4,2 |
Solvatované krystalické formy podle předloženého vynálezu jsou výhodné zejména z hlediska relativně vysoké rozpustnosti ve vodě (Obr. 11). Rychlost rozpouštění nových krystalických forem, stejně jako koncentrace olaparibu dosažená po 10 minutách, je několikanásobně vyšší v porovnání s nesolvatovanou Formou A.
Solvatované krystalické formy olaparibu podle předloženého vynálezu lze získat krystalizací zodpovídajícího rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, tj. ochlazením, popř. zahuštěním (částečným odpařením) roztoku. S výhodou se připraví nasycený roztok při bodu varu daného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, který se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C.
Přehled obrázků
Obr. 1: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton
Obr. 2: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.2-propanol
Obr. 3: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.methylethylketon
Obr. 4: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.methylethylketon
Obr. 5: RTG záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.2-propanol
Obr. 6: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton
Obr. 7: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.2-propanol
Obr. 8: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.methylethylketon
Obr. 9: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.methylethylketon
Obr. 10: DSC záznam solvatované krystalické formy olaparib.aceton.2-propanol
Obr. 11: Porovnání rozpustnosti různých krystalických forem olaparibu
Příklady provedení
Olaparib forma A byl připraven podle postupu uvedeném ve W02008047082, Příklad 1.
Příklad 1 Solvát olaparib.aceton
Olaparib (50 mg) byl rozpuštěn v acetonu (5 ml) za refluxu. Roztok byl pozvolna odpařen do sucha. Odparek byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Molámí poměr olaparib:aceton (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,5. XRPD: viz Obr. 1.
Příklad 2 Solvát olaparib.2-propanol
Olaparib (50 mg) byl rozpuštěn v 2-propanolu (2 ml) za refluxu. Roztok byl pozvolna odpařen do sucha. Odparek byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Molámí poměr olaparib:2-propanol (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,5. XRPD: viz Obr. 2.
Příklad 3
Solvát olaparib.methylethylketon
Olaparib (50 mg) byl rozpuštěn v methylethylketonu (3 ml) za refluxu. Roztok byl pozvolna odpařen do sucha. Odparek byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Molámí poměr olaparib.methylethylketon (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,5. XRPD: viz Obr. 3.
Příklad 4
Solvát olaparib.aceton
Olaparib (1 g) byl refluxován v acetonu (50 ml) 2 h. Část acetonu (cca 30 ml) byla oddestilována a roztok byl pozvolna ochlazen na 25 °C. Směs byla zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,78 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:aceton (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,45.
Příklad 5
Solvát olaparib.2-propanol
Olaparib (1 g) byl refluxován v 2-propanolu (20 ml) 1 h. Po ochlazení na 25 °C byla směs zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,95 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:2-propanol (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,55.
Příklad 6
Solvát olaparib.methylethylketon
Olaparib (1 g) byl refluxován v methylethylketonu (40 ml) za refluxu. Část 2-propanolu (cca 20 ml) byla oddestilována a roztok byl pozvolna ochlazen na 25 °C. Směs byla zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,89 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:methylethylketon (stanoveno pomocí 1H NMR): 1:0,47.
Příklad 7
Směsný solvát olaparib.aceton.2-propanol
Olaparib (1 g) byl refluxován ve směsi aceton/2-propanol (1:1, 20 ml) 1 h. Po ochlazení na 25 °C byla směs zfiltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,91 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:aceton:2-propanol (stanoveno pomocí 1HNMR): 1:0,21:0,24.
Příklad 8 Směsný solvát olaparib.aceton.methylethylketon
Olaparib (1 g) byl refluxován ve směsi aceton/methylethylketon (1:1, 20 ml) 1 h. Po ochlazení na 25 °C byla směs zfíltrována a produkt byl sušen za sníženého tlaku (200 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. Získáno bylo 0,91 g krystalické látky. Molámí poměr olaparib:aceton:methylethylketon (stanoveno pomocí 1HNMR): 1:0,14:0,32.
Seznam analytických metod
Měřící parametry RTG: Difřaktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 A), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2-40° 20, velikost kroku: 0,02° 20. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla mezi 3-4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Záznamy nukleární magnetické rezonance (NMR) byly naměřeny na přístroji Bruker Avance III 500 MHz se sondou prodigy. 10 mg vzorku bylo rozpuštěno v 0,6 ml deuterovaného dimethylsulfoxidu (DMSO-d6) a měřeno za pokojové teploty s počtem skenů NS = 4. Spektra byla zpracována v programu Bruker Top Spin 3.2.
Disoluce (rychlost rozpouštění) byly naměřeny na přístroji na disolučním přístroji Sotax AT-7. Disoluce byla provedena v 150 ml roztoku o pH 2,0 (lOmM HC1), při konstantní rychlosti míchání 125 RPM. Vzorky byly odebrány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného olaparibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik 200 při vlnové délce 263 nm s použitím 5 mm kyvet.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Olaparib ve formě solvátu vzorce I s acetonem, 2-propanolem, methylethylketonem nebo směsného solvátu s různým poměrem těchto rozpouštědel.
- 2. Olaparib ve formě solvátu podle nároku 1, přičemž molámí poměr olaparibrozpouštědlo je v rozmezí 1:0,05 až 1:2, s výhodou 1:0,1 až 1:0,6.
- 3. Olaparib ve formě solvátu podle nároku 1, přičemž směsný solvát obsahuje dvě různá rozpouštědla a molámí poměr rozpouštědla I: rozpouštědlo lije v rozmezí 4:1 až 1:4.
- 4. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je aceton.
- 5. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je 2-propanol.
- 6. Olaparib ve formě solvátu podle nároku 1 a 2, přičemž rozpouštědlem je methylethylketon.
- 7. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 3, přičemž rozpouštědly jsou aceton a methylethylketon.
- 8. Olaparib ve formě solvátu podle nároků 1 a 3, přičemž rozpouštědly jsou aceton a 2propanol.
- 9. Způsob přípravy olaparibu ve formě solvátu charakterizovaného v nárocích 1 až 8 vyznačující se tím, že se olaparib rozpustí v acetonu, 2-propanolu, methylethylketonu nebo ve směsi rozpouštědel, kterou tvoří aceton a methylethylketon nebo aceton a 2propanol, při teplotě varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel a vzniklý roztok se ochladí a/nebo se částečně rozpouštědlo odpaří.
- 10. Způsob přípravy solvátu olaparibu podle nároku 9 vyznačující se tím, že vzniklý roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až 30 °C.
- 11. Použití solvátu olaparibu podle nároků 1 až 8 pro přípravu farmaceutické kompozice.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-82A CZ201682A3 (cs) | 2016-02-15 | 2016-02-15 | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití |
| PCT/CZ2017/000006 WO2017140283A1 (en) | 2016-02-15 | 2017-02-07 | Crystalline olaparib solvates with acetone, 2-propanol and/or methyl ethyl ketone |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-82A CZ201682A3 (cs) | 2016-02-15 | 2016-02-15 | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ201682A3 true CZ201682A3 (cs) | 2017-08-23 |
Family
ID=58347008
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-82A CZ201682A3 (cs) | 2016-02-15 | 2016-02-15 | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ201682A3 (cs) |
| WO (1) | WO2017140283A1 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3031777A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-07-31 | Apotex Inc. | Crystalline form of olaparib |
| EP4143182B1 (en) | 2020-04-28 | 2024-12-11 | Rhizen Pharmaceuticals AG | Novel compounds useful as poly(adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors |
| CN114249695A (zh) * | 2020-09-21 | 2022-03-29 | 齐鲁制药有限公司 | 一种奥拉帕利的新晶型、制备方法及用途 |
| WO2022090938A1 (en) | 2020-10-31 | 2022-05-05 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Phthalazinone derivatives useful as parp inhibitors |
| US20240199582A1 (en) | 2021-04-08 | 2024-06-20 | Rhizen Pharmaceuticals Ag | Inhibitors of poly(adp-ribose) polymerase |
| CN113636979B (zh) * | 2021-08-12 | 2023-06-13 | 天津理工大学 | 一种奥拉帕尼与富马酸共晶晶型α及其制备方法与应用 |
| KR102645122B1 (ko) * | 2021-08-25 | 2024-03-07 | 주식회사 보령 | 올라파립의 제조방법 |
| CN116554108B (zh) * | 2023-05-10 | 2025-08-26 | 江苏海洋大学 | 含有奥拉帕尼的共无定形物及其制备方法和药物组合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1633724B1 (en) | 2003-03-12 | 2011-05-04 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| UY30639A1 (es) | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| RU2487868C2 (ru) | 2007-10-17 | 2013-07-20 | Кудос Фармасеутикалс Лимитед | 4-[3-(4-циклопропанкарбонил-пиперазин-1-карбонил)-4-фтор-бензил]-2н-фталазин-1-он |
-
2016
- 2016-02-15 CZ CZ2016-82A patent/CZ201682A3/cs unknown
-
2017
- 2017-02-07 WO PCT/CZ2017/000006 patent/WO2017140283A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2017140283A1 (en) | 2017-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ201682A3 (cs) | Solvatované krystalické formy olaparibu, jejich příprava a použití | |
| CZ2015504A3 (cs) | Krystalické formy obeticholové kyseliny | |
| CZ201584A3 (cs) | Sůl Ibrutinib sulfátu | |
| WO2016127963A1 (en) | Solid forms of palbociclib salts | |
| CZ2016548A3 (cs) | Pevné formy eluxadolinu | |
| US12202834B2 (en) | Solid state forms of oclacitinib maleate | |
| CZ2016705A3 (cs) | Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava | |
| US10098859B2 (en) | Cocrystals of p-coumaric acid | |
| WO2017186197A1 (en) | Salts of lenvatinib | |
| US10004726B2 (en) | Polymorphs of cocrystals of P-coumaric acid:nicotinamide | |
| CZ2016816A3 (cs) | Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy | |
| US20220289680A1 (en) | Methods for making dimeric naphthalimides and solid state forms of the same | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| CZ31155U1 (cs) | Kokrystal krystalové formy baricitinibu a koformeru | |
| CZ2015442A3 (cs) | Ibrutinib hemisulfát | |
| US9981988B2 (en) | Polymorphic forms and co-crystals of a c-Met inhibitor | |
| CZ2016222A3 (cs) | Pevné formy solí obeticholové kyseliny | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
| CZ2016275A3 (cs) | Krystalická forma Enzalutamidu | |
| CZ2016667A3 (cs) | Krystalické formy solithromycinu, jejich příprava a použití | |
| CZ2019357A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru | |
| CZ2019443A3 (cs) | Krystalické formy siponimodu | |
| CZ2015641A3 (cs) | Soli ceritinibu | |
| CZ31058U1 (cs) | Pevné formy verubecestatu a jeho farmaceutické kompozice |