CZ31058U1 - Pevné formy verubecestatu a jeho farmaceutické kompozice - Google Patents

Description

Technické řešení se týká pevných forem solí verubecestatu vzorce I, chemickým názvem (jV-[3- [(57?)-3 -amino-2,5 -dimethyl-1,1 -dioxo-67T-1,2,4-thiadiazin-5 -yl] -4-fluorofenyl] -5 -fluoropyridin-2-karboxamidu,

a farmaceutické kompozice obsahující sůl verubecestatu.

Dosavadní stav techniky

Verubecestat, inhibitor beta-sekretázy 1 (BACE1), je látka testovaná pro léčbu Alzheimerovy choroby.

Poprvé byl verubecestat zmíněn v patentové přihlášce WO 2011 044 181 (sloučenina 25). V patentových přihláškách WO 2016 025 364 a WO 2016 053 767 byly popsány krystalické formy verubecestatu báze (bezvodá Forma 1, hemihydrát a monohydrát) a soli verubecestatu s kyselinou 77-toluensulfonovou (Forma 1, Forma 2 a hydrát).

Vzhledem ktomu, že je známé jen omezené množství pevných forem verubecestatu, je zjevná potřeba nových stabilních krystalických forem s výhodnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi (např. stabilita a rozpustnost).

Podstata technického řešení

Předmětem tohoto technického řešení jsou soli verubecestatu s anorganickými a organickými kyselinami, které se vyznačují zejména vysokou stabilitou, dobrou rozpustností a snadným způsobem přípravy. Navíc tyto soli vynikají i vysokou krystalinitou a lze je tedy s výhodou využít pro přípravu vysoce čistého verubecestatu.

Předmětem technického řešení je sůl verubecestatu s kyselinou, přičemž kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina L-jablečná, kyselina L-vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová a kyselina mravenčí. Molámí poměr verubecestatu a kyseliny může být s výhodou v rozmezí 2:1 až 1:2.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 1A soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,8; 8,9; 10,1; 15,5 a 21,3 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 1B soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,0; 10,9; 14,9 a 23,2 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 2A soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,9; 16,5; 20,6; 27,7 a 29,9 ± 0,2° 2-theta.

-1 CZ 31058 Ul

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 2B soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,0; 17,0; 20,8; 22,5 a 26,1 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 2C soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,3; 8,7; 14,6; 20,2 a 24,4 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 2D soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 16,7; 20,9; 23,6; 25,1 a 28,0 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 3A soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,4; 14,1; 17,8; 20,1; 22,9 a 25,6 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 3B soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,7; 11,5; 15,9; 20,3 a 24,0 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 3C soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,9; 10,4; 14,5; 17,5; 22,8 a 25,3 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 3D soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 11,8; 15,5; 18,6; 24,1 a 27,1 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 3E soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,5; 12,1; 13,8; 17,6; 19,9 a 26,4 ±0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 4A soli verubecestatu s kyselinou sírovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 12,7; 20,0; 20,8 a 29,6 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 4B soli verubecestatu s kyselinou sírovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 12,5; 15,3; 17,4; 20,3; 23,7 a 26,2 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 4C soli verubecestatu s kyselinou sírovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,3; 12,4; 13,9; 17,5; 21,0 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 5A soli verubecestatu s kyselinou octovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,8; 14,0; 20,5; 22,9 a 24,6 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 5B soli verubecestatu s kyselinou octovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,5; 14,1; 18,5; 19,8; 23,2 a 25,7 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 5C soli verubecestatu s kyselinou octovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,7; 14,1; 16,8; 21,5 a 25,1 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 6A soli verubecestatu s kyselinou fumarovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,2; 13,0; 16,3; 18,1 a 24,2 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 6B soli verubecestatu s kyselinou fumarovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření

CuKa: 7,7; 13,1; 18,8 a 24,5 ± 0,2° 2-theta.

-2CZ 31058 Ul

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 6C soli verubecestatu s kyselinou íumarovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření

CuKa: 7,6; 12,8; 16,1; 19,5 a 24,3 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 6D soli verubecestatu s kyselinou íumarovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 11,8; 13,4; 16,1; 19,5 a 23,7 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 7A soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,2; 12,4; 16,3; 19,7 a 24,0 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 7B soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,3; 10,4; 15,1; 18,4 a 24,2 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 7C soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 4,3; 6,7; 13,1; 18,6 a 24,7 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 7D soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,0; 12,3; 14,7; 18,8 a 24,8 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 7E soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,7; 15,3; 16,9; 21,0; 23,3 a 26,8 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 8A soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 2,1; 11,4; 12,7; 17,6; 20,2 a 25,4 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 8B soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,3; 13,6; 17,5; 20,8; 25,0 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 8C soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,5; 11,1; 17,7; 23,1; 26,2 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 8D soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 9,7; 13,0; 17,5; 20,4 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 8E soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,7; 12,4; 16,2; 19,6; 23,7 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 8F soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 10,1; 12,3; 16,3; 17,6; 25,8 ±0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 9A soli verubecestatu s kyselinou citrónovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,4; 7,0; 9,2; 14,0; 18,4; 24,5 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 9B soli verubecestatu s kyselinou citrónovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,5; 5,8; 12,2; 13,3; 17,7; 25,8 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 9C soli verubecestatu s kyselinou citrónovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření

CuKa: 6,7; 7,1; 18,2; 20,9; 27,7 ± 0,2° 2-theta.

-3CZ 31058 Ul

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 9D soli verubecestatu s kyselinou citrónovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření

CuKa: 5,8; 6,7; 14,1; 17,6; 24,5; 28,5 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 9E soli verubecestatu s kyselinou citrónovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 3,6; 4,9; 12,2; 17,6; 25,5 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 9F soli verubecestatu s kyselinou citrónovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,7; 6,6; 13,3; 18,5; 24,2 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 10A soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,4; 14,0; 17,7; 25,1 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 10B soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 13,9; 17,1; 19,0; 25,3 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešeníje krystalická Forma 10C soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,8; 15,5; 20,2; 21,2; 28,9 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešeníje krystalická Forma 10D soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,0; 7,4; 13,9; 17,8; 26,4 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 10E soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 6,9; 7,4; 12,3; 15,4; 18,8; 24,5 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 10F soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,3; 9,6; 15,7; 18,7; 21,7; 27,6 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická forma soli verubecestatu s kyselinou benzensulfonovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,0; 14,7; 16,0; 18,7; 22,9 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešeníje krystalická Forma 12A soli verubecestatu s kyselinou benzoovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 5,1; 10,6; 15,9; 19,1; 21,2; 28,7 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická Forma 12B soli verubecestatu s kyselinou benzoovou vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 7,1; 11,4; 14,1; 19,8; 24,4; 29,1 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je krystalická forma soli verubecestatu s kyselinou mravenčí vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím záření CuKa: 8,3; 13,4; 16,1; 18,4; 23,1 ± 0,2° 2-theta.

Dalším předmětem technického řešení je farmaceutická kompozice obsahující sůl verubecestatu s kyselinou podle předloženého technického řešení a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient. Molámí poměr verubecestatu a kyseliny může být s výhodou v rozmezí 2:1 až 1:2. Ve výhodném provedení může být alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný z řady laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý.

Objasnění výkresů

Obr. 1: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou Forma 1A

Obr. 2: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou Forma 1B

-4CZ 31058 Ul

Obr. 3: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2A Obr. 4: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2B Obr. 5: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2C Obr. 6: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2D Obr. 7: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3 A Obr. 8: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3B Obr. 9: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3C Obr. 10: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3D Obr. 11: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3E Obr. 12: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4A Obr. 13: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4B Obr. 14: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4C Obr. 15: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5A Obr. 16: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5B Obr. 17: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5C Obr. 18: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou filmařovou Forma 6A Obr. 19: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou filmařovou Forma 6B Obr. 20: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou filmařovou Forma 6C Obr. 21: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou filmařovou Forma 6D Obr. 22: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7A Obr. 23: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7B Obr. 24: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7C Obr. 25: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7D Obr. 26: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7E Obr. 27: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8A Obr. 28: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8B Obr. 29: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8C Obr. 30: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8D Obr. 31: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8E Obr. 32: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8F Obr. 33: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9A Obr. 34: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9B Obr. 35: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9C Obr. 36: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9D Obr. 37: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9E Obr. 38: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9F Obr. 39: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10A

-5CZ 31058 Ul

Obr. 40: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou metbansulfonovou Forma 10B Obr. 41: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou metbansulfonovou Forma 10C Obr. 42: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10D Obr. 43: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10E

Obr. 44: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10F Obr. 45: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou benzensulfonovou Obr. 46: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou benzoovou Forma 12A Obr. 47: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou benzoovou Forma 12B Obr. 48: XRPD záznam soli verubecestatu s kyselinou mravenčí ío Podrobný popis technického řešení

Předmětem tohoto technického řešení jsou soli verubecestatu s anorganickými a organickými kyselinami, které se vyznačují zejména vysokou chemickou a fyzikální stabilitou, dobrou rozpustností ve vodě a snadným způsobem přípravy. Navíc tyto soli vynikají i vysokou krystalinitou a lze je tedy s výhodou využít pro přípravu verubecestatu s vysokou chemickou čistotou.

Vhodnou kyselinou pro tvorbu krystalické soli s verubecestatem je např. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, sírová, octová, fumarová, L-jablečná, L-vinná, citrónová, methansulfonová, benzensulfonová, benzoová či mravenčí.

Krystalická Forma 1A soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 1. Tabulka 1 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 1A soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,8; 8,9; 10,1; 15,5 a 21,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 1. Tabulka 1: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou Forma 1A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,84	15,116	56,8
6,75	13,093	12,8
8,94	9,879	94,3
10,15	8,709	100,0
12,26	7,212	5,4
12,54	7,053	15,8
13,56	6,525	8,0
14,42	6,138	17,7
14,78	5,989	41,5
15,53	5,700	76,5
15,98	5,541	34,9
16,63	5,325	24,7
17,50	5,064	8,7
18,56	4,778	17,3

-6CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
20,42	4,347	17,4
21,34	4,161	41,7
22,31	3,982	7,3
22,88	3,885	14,1
23,68	3,754	17,4
25,03	3,555	7,6
26,48	3,363	13,8
27,77	3,210	14,8
28,39	3,141	11,4
28,99	3,078	8,9
30,19	2,958	8,8
31,44	2,843	3,9

Krystalická Forma 1B soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 2. Tabulka 2 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 1B soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 4,0;

10,9; 14,9 a 23,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 2.

Tabulka 2: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou Forma 1B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
4,00	22,086	23,5
7,44	11,869	7,2
10,87	8,130	28,6
14,91	5,937	100,0
15,94	5,555	51,2
16,74	5,290	24,1
17,61	5,033	22,0
18,48	4,798	17,3
21,41	4,147	18,5
23,24	3,825	50,8
25,59	3,478	18,9
27,23	3,273	13,0
28,79	3,098	12,5
30,20	2,957	14,7
31,88	2,805	6,6

-7CZ 31058 Ul

Krystalická Forma 2A soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 3. Tabulka 3 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické Formy 2A soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 8,2;

13,9; 16,5; 20,6; 27,7 a 29,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 3.

Tabulka 3: DifrakČní píky soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
8,22	10,745	27,0
13,23	6,688	7,0
13,87	6,381	45,4
15,99	5,538	72,4
16,46	5,381	84,0
16,95	5,225	36,7
18,45	4,805	35,7
20,59	4,309	50,0
21,15	4,197	24,5
21,46	4,138	28,3
21,80	4,073	7,1
23,34	3,808	42,2
24,79	3,589	38,7
26,50	3,361	13,7
26,92	3,309	28,4
27,70	3,218	100,0
28,82	3,096	17,6
29,87	2,989	74,4
31,46	2,842	23,8
32,23	2,775	16,8
33,29	2,689	17,1
34,73	2,581	6,4
35,43	2,532	5,2
36,68	2,448	4,5
37,35	2,406	5,7

Krystalická Forma 2B soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 4. Tabulka 4 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické Formy 2B soli verubecestatu s kyselilo nou bromovodíkovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 13,0;

17,0; 20,8; 22,5 a 26,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 4.

-8CZ 31058 Ul

Tabulka 4: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,55	11,700	12,5
9,84	8,979	15,1
13,02	6,794	29,3
14,47	6,115	18,4
15,43	5,739	10,9
15,84	5,591	31,3
17,03	5,203	100,0
17,78	4,984	42,9
19,06	4,653	16,0
19,44	4,562	19,8
20,45	4,339	17,7
20,85	4,258	54,6
21,28	4,172	25,3
22,02	4,033	51,4
22,44	3,960	71,7
23,05	3,856	13,3
23,98	3,707	44,8
24,30	3,660	19,7
26,07	3,415	40,7
26,48	3,363	23,4
28,26	3,155	32,6
28,86	3,091	16,3
29,19	3,057	13,3
30,31	2,947	33,0
31,67	2,823	16,6
33,15	2,700	27,8
34,29	2,613	5,8
34,98	2,563	10,5
39,57	2,275	13,8

Krystalická Forma 2C soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 5. Tabulka 5 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 2C soli verubecestatu s kyseli5 nou bromovodíkovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,3;

8,7; 14,6; 20,2 a 24,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 5.

-9CZ 31058 Ul

Tabulka 5: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,1 nm	Rel. intenzita [%]
3,45	25,566	14,9
4,32	20,450	41,3
5,26	16,775	100,0
8,11	10,895	10,4
8,67	10,192	23,2
10,41	8,492	7,7
12,45	7,103	5,2
13,15	6,728	4,1
14,56	6,079	67,6
16,07	5,510	43,4
17,45	5,078	28,9
18,17	4,879	18,4
18,66	4,751	10,8
20,21	4,391	25,6
21,18	4,192	26,9
21,88	4,059	22,2
22,48	3,952	14,9
24,43	3,641	16,7
24,98	3,561	10,4
25,41	3,502	11,4
26,52	3,358	12,7
27,01	3,299	10,5
28,10	3,173	15,2
28,73	3,105	9,6
30,50	2,929	6,4
31,25	2,860	10,1
32,26	2,773	11,3

Krystalická Forma 2D soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 6. Tabulka 6 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 2D soli verubecestatu s kyseli5 nou bromovodíkovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 16,7;

20,9; 23,6; 25,1 a 28,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 6.

-10CZ 31058 Ul

Tabulka 6: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
8,23	10,737	6,6
13,93	6,353	7,8
16,29	5,436	19,2
16,73	5,295	24,0
17,23	5,143	13,6
18,70	4,740	16,1
20,88	4,251	33,1
21,47	4,136	20,3
21,75	4,082	18,5
23,63	3,762	30,0
25,07	3,549	30,3
26,89	3,313	19,3
27,26	3,269	31,2
28,04	3,180	100,0
29,14	3,062	14,4
30,21	2,956	76,8
31,80	2,812	25,7
32,58	2,746	19,9
33,67	2,660	24,7
35,07	2,556	8,3
37,74	2,382	10,2

Krystalická Forma 3A soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 7. Tabulka 7 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 3A soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 12,4; 14,1;

17,8; 20,1; 22,9 a 25,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 7.

Tabulka 7: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
3,73	23,676	10,1
4,49	19,646	7,8
5,85	15,096	3,1
6,67	13,241	4,7
7,34	12,028	6,0

-11 CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,1 nm	Rel. intenzita [%]
10,64	8,310	6,1
11,69	7,564	8,4
12,38	7,142	52,7
13,20	6,703	15,1
14,09	6,283	61,9
14,79	5,983	18,1
16,82	5,265	12,0
17,79	4,982	100,0
20,14	4,406	24,6
21,20	4,188	18,5
22,90	3,880	17,1
25,10	3,545	15,5
25,55	3,483	24,8
26,49	3,362	19,2
27,00	3,299	19,6
29,01	3,075	11,0

Krystalická Forma 3B soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 8. Tabulka 8 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 3B soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 4,7; 11,5; 15,9;

20,3 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 8.

Tabulka 8: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
4,71	18,741	100,0
6,44	13,723	11,4
6,68	13,220	18,7
7,48	11,814	25,4
10,58	8,357	9,2
11,01	8,033	24,3
11,52	7,679	37,5
12,47	7,095	22,1
13,61	6,501	12,7
14,58	6,071	12,2
15,02	5,896	42,9

-12CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
15,92	5,562	59,1
16,46	5,380	25,3
17,00	5,212	35,4
18,14	4,885	11,7
18,45	4,805	11,0
19,66	4,513	28,5
20,26	4,380	48,1
21,60	4,110	25,5
22,34	3,976	27,5
23,14	3,840	15,0
23,97	3,710	36,1
24,42	3,641	27,3
25,21	3,529	13,4
26,17	3,403	19,2
27,02	3,297	22,5
28,34	3,147	9,2
29,06	3,070	9,9
32,10	2,786	7,0

Krystalická Forma 3C soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 9. Tabulka 9 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 3C soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,9; 10,4; 14,5;

17,5; 22,8 a 25,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 9.

Tabulka 9: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,91	14,948	22,8
10,45	8,460	22,2
11,40	7,759	7,4
11,68	7,573	10,6
13,89	6,371	11,1
14,18	6,239	20,8
14,52	6,096	34,5
16,66	5,316	16,6
17,07	5,190	33,3

-13CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
17,50	5,065	100,0
17,95	4,937	31,7
18,35	4,830	17,9
18,73	4,735	31,4
19,56	4,536	14,9
19,80	4,481	16,3
20,56	4,316	14,8
20,88	4,252	11,6
21,55	4,121	5,4
21,83	4,069	17,5
22,16	4,009	17,8
22,81	3,895	25,4
23,16	3,838	21,9
23,34	3,808	19,8
24,00	3,705	16,6
24,74	3,596	19,8
25,28	3,520	23,7
27,80	3,207	8,5
28,99	3,078	5,2

Krystalická Forma 3D soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 10. Tabulka 10 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 3D soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,7; 11,8; 15,5;

18,6; 24,1 a 27,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 10.

Tabulka 10: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,73	15,42	60,82
7,52	11,74	7,46
9,20	9,61	5,29
9,78	9,04	26,94
10,51	8,41	20,40
11,77	7,51	70,46
12,25	7,22	22,52
13,18	6,71	13,62

-14CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
14,35	6,17	66,85
15,20	5,82	28,70
15,47	5,72	100,00
16,05	5,52	22,83
16,22	5,46	21,06
16,71	5,30	58,70
17,21	5,15	34,70
17,48	5,07	20,42
17,78	4,99	15,07
18,16	4,88	24,40
18,60	4,77	49,94
18,92	4,69	15,14
19,23	4,61	13,34
19,68	4,51	12,08
20,38	4,35	47,00
20,72	4,28	29,66
21,57	4,12	26,66
22,21	4,00	24,10
22,89	3,88	27,36
23,55	3,77	11,57
24,06	3,70	57,14
24,73	3,60	39,31
25,02	3,56	43,91
25,66	3,47	19,35
27,08	3,29	31,49
27,68	3,22	9,71
28,13	3,17	9,29
29,22	3,05	13,95
29,72	3,00	6,96
30,28	2,95	8,67
31,18	2,87	6,53
32,41	2,76	7,92
32,83	2,73	6,59
33,91	2,64	6,35

- 15CZ 31058 Ul

Krystalická Forma 3E soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 11. Tabulka 11 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 3E soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 3,5; 12,1; 13,8;

17,6; 19,9 a 26,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 11.

Tabulka 11: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3E

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
3,52	25,115	74,9
4,34	20,332	22,7
5,59	15,793	10,6
7,10	12,447	6,2
10,39	8,508	13,9
11,25	7,856	10,0
12,07	7,324	71,9
13,07	6,766	13,0
13,84	6,394	83,4
14,25	6,209	16,8
14,70	6,021	6,2
16,49	5,372	9,3
16,85	5,256	9,5
17,56	5,048	100,0
18,40	4,819	10,1
19,52	4,544	8,3
19,89	4,461	31,4
20,04	4,427	30,9
20,91	4,246	18,6
22,07	4,024	4,1
22,67	3,919	10,5
24,41	3,644	5,6
25,18	3,534	7,9
25,51	3,489	10,5
26,41	3,372	19,2
26,87	3,315	8,4
28,78	3,099	4,3
30,08	2,968	2,4
31,37	2,849	4,1

-16CZ 31058 Ul

Krystalická Forma 4A soli verubecestatu s kyselinou sírovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 12. Tabulka 12 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické Formy 4A soli verubecestatu s kyselinou sírovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,1; 12,7; 20,0; 20,8 a 29,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 12.

Tabulka 12: DifrakČní píky soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,12	12,400	100,0
11,40	7,757	9,6
12,68	6,975	27,2
13,93	6,350	16,0
14,96	5,917	15,5
15,29	5,789	12,6
15,82	5,598	20,3
16,24	5,454	27,9
16,53	5,359	25,9
16,99	5,214	28,0
17,70	5,008	22,1
18,52	4,787	13,8
18,87	4,699	14,7
19,58	4,530	34,3
19,95	4,446	63,7
20,84	4,259	79,4
21,26	4,175	19,5
21,75	4,083	35,3
23,35	3,806	16,2
23,60	3,766	25,7
24,21	3,673	13,9
25,27	3,522	21,6
25,99	3,426	11,6
26,61	3,347	14,4
27,16	3,281	7,2
28,29	3,152	8,5
28,80	3,097	5,8
29,56	3,020	39,3
30,02	2,974	5,6

- 17CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
30,41	2,937	10,1
31,56	2,832	12,2
32,33	2,767	11,7

Krystalická Forma 4B soli verubecestatu s kyselinou sírovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 13. Tabulka 13 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 4B soli verubecestatu s kyselinou sírovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 12,5; 15,3; 17,4; 20,3; 23,7 a 26,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 13.

Tabulka 13: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,31	12,085	15,7
8,07	10,942	22,6
10,01	8,833	22,0
11,80	7,491	14,4
12,49	7,084	40,3
12,81	6,906	16,4
13,49	6,561	34,3
13,91	6,362	12,2
14,12	6,268	16,8
14,33	6,176	21,0
14,63	6,051	10,2
14,90	5,942	18,3
15,34	5,773	44,0
15,75	5,622	18,4
16,98	5,218	83,2
17,41	5,091	100,0
18,54	4,782	35,4
19,43	4,564	26,8
20,09	4,416	89,8
20,30	4,372	97,8
20,88	4,251	59,5
21,16	4,196	84,8
21,57	4,116	25,8
21,95	4,046	51,2

-18CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
23,03	3,859	16,1
23,69	3,753	77,9
24,10	3,689	35,2
24,82	3,585	25,2
26,23	3,395	50,5
27,16	3,281	24,0
28,01	3,183	26,6
28,34	3,147	18,5
29,04	3,072	12,6
29,91	2,985	25,0

Krystalická Forma 4C soli verubecestatu s kyselinou sírovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 14. Tabulka 14 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické Formy 4C soli verubecestatu s kyselinou sírovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 4,3; 12,4; 13,9; 17,5; 21,0 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 14.

Tabulka 14: Difřakční píky soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
3,60	24,561	32,5
4,30	20,544	40,2
5,76	15,333	12,0
7,21	12,249	15,0
10,42	8,487	5,8
11,21	7,886	6,8
11,51	7,681	14,3
12,36	7,158	52,6
12,59	7,024	36,5
13,06	6,776	17,8
13,88	6,375	48,5
14,56	6,079	21,5
16,32	5,428	5,9
16,74	5,293	12,8
17,53	5,055	100,0
17,94	4,939	10,3
18,30	4,844	13,1

- 19CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
18,90	4,692	8,6
19,38	4,577	17,2
19,84	4,471	19,2
20,97	4,233	23,3
22,29	3,986	24,4
22,76	3,905	22,5
24,77	3,591	15,0
25,12	3,542	11,0
25,44	3,498	19,1
26,26	3,391	16,1
27,00	3,300	15,0
28,94	3,083	9,5

Krystalická Forma 5A soli verubecestatu s kyselinou octovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 15. Tabulka 15 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 5A soli verubecestatu s kyselinou octovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 6,8; 14,0; 20,5; 22,9 a 24,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 15.

Tabulka 15: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
Pos. [°20]	d[Á]	Rel. Int. [%]
6,22	14,189	15,2
6,77	13,051	100,0
7,47	11,826	20,1
8,70	10,155	10,7
11,18	7,907	5,6
12,11	7,302	2,9
12,43	7,115	3,4
13,98	6,328	22,2
15,38	5,755	7,5
16,01	5,533	7,8
16,53	5,358	4,5
16,91	5,240	7,8
17,51	5,060	2,8
18,05	4,909	3,6

-20CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
18,53	4,786	5,5
19,40	4,572	5,7
19,90	4,458	14,9
20,45	4,339	20,7
21,63	4,106	3,4
22,11	4,017	7,5
22,89	3,883	11,7
24,63	3,612	9,1
25,97	3,428	3,2
27,98	3,186	3,3
28,67	3,111	5,8
29,43	3,032	2,0
30,72	2,908	1,8
34,11	2,627	1,8

Krystalická Forma 5B soli verubecestatu s kyselinou octovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 16. Tabulka 16 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 5B soli verubecestatu s kyselinou octovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,5; 14,1; 18,5; 19,8;

23,2 a 25,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 16.

Tabulka 16: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
6,14	14,381	17,7
6,89	12,828	27,1
7,47	11,818	100,0
9,20	9,607	3,7
12,34	7,167	9,3
14,07	6,288	29,6
15,18	5,834	6,6
16,70	5,303	7,6
18,06	4,908	9,7
18,53	4,785	11,3
19,81	4,477	7,7
20,75	4,276	4,0
21,60	4,111	2,7

-21 CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
21,97	4,043	2,1
22,66	3,921	2,7
23,18	3,834	3,4
24,28	3,663	2,5
24,96	3,565	3,2
25,71	3,463	3,7
26,70	3,337	2,1
27,97	3,187	2,3
29,41	3,034	2,8
31,32	2,854	2,3

Krystalická Forma 5C soli verubecestatu s kyselinou octovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 17. Tabulka 17 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 5C soli verubecestatu s kyselinou octovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 10,7; 14,1; 16,8; 21,5 a 25,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 17.

Tabulka 17: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
9,24	9,57	13,17
10,72	8,24	24,76
11,81	7,48	15,85
14,13	6,26	62,75
14,83	5,97	42,96
15,92	5,56	8,49
16,84	5,26	28,79
17,65	5,02	21,67
18,90	4,69	6,98
19,71	4,50	23,97
20,89	4,25	15,53
21,50	4,13	100
21,86	4,06	23,25
22,52	3,95	11,54
22,95	3,87	25,4
23,89	3,72	16,7
25,06	3,55	30,81

-22CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
25,45	3,50	23,76
25,95	3,43	14,55
27,21	3,28	17,82
28,66	3,11	9,85
29,74	3,00	7,99
30,86	2,89	13,36
33,18	2,70	4,26
34,47	2,60	6,2
36,03	2,49	6,94
36,64	2,45	7,09

Krystalická Forma 6A soli verubecestatu s kyselinou filmařovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 18. Tabulka 18 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 6A soli verubecestatu s kyselinou filmařovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 10,2; 13,0; 16,3;

18,1a 24,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 18.

Tabulka 18: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou filmařovou Forma 6A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,51	16,015	7,4
9,10	9,707	8,6
10,15	8,710	100,0
10,64	8,305	18,6
12,98	6,815	28,2
13,80	6,411	11,3
14,37	6,161	8,3
14,92	5,934	20,2
16,28	5,441	53,1
16,84	5,259	10,0
17,66	5,018	9,8
18,13	4,890	84,3
18,95	4,679	12,3
19,49	4,552	12,7
19,91	4,457	15,9
20,34	4,363	8,6
20,82	4,263	5,5

-23CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
21,21	4,185	6,4
21,55	4,120	7,3
23,04	3,856	29,9
23,73	3,747	9,6
24,22	3,671	35,3
24,75	3,594	16,5
25,56	3,482	7,4
26,52	3,358	28,2
27,25	3,270	8,4
28,17	3,165	5,1
29,21	3,055	8,4
35,75	2,509	5,4

Krystalická Forma 6B soli verubecestatu s kyselinou íumarovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 19. Tabulka 19 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 6B soli verubecestatu s kyselinou íumarovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,7; 13,1; 18,8 a 24,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 19.

Tabulka 19: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou íumarovou Forma 6B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,74	11,415	100,0
9,95	8,886	8,4
12,33	7,175	25,2
13,07	6,769	50,9
14,50	6,103	21,0
15,62	5,667	22,1
17,54	5,052	27,7
18,82	4,711	50,7
19,56	4,534	39,6
20,26	4,380	41,0
21,84	4,067	16,4
22,66	3,921	14,5
23,24	3,824	20,3
24,49	3,632	58,3
27,23	3,272	16,0

-24CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
28,97	3,079	7,4
31,16	2,868	4,8

Krystalická Forma 6C soli verubecestatu s kyselinou íumarovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 20. Tabulka 20 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 6C soli verubecestatu s kyselinou filmařovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,6; 12,8; 16,1;

19,5 a 24,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 20.

Tabulka 20: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou filmařovou Forma 6C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,61	11,601	55,8
11,84	7,472	60,2
12,80	6,912	63,1
13,25	6,677	51,5
16,06	5,514	86,7
17,71	5,004	15,4
19,47	4,555	100,0
20,44	4,341	41,5
22,35	3,975	20,7
23,86	3,726	41,5
24,34	3,654	50,8
26,98	3,302	21,0
31,47	2,840	10,5
32,48	2,755	7,4

Krystalická Forma 6D soli verubecestatu s kyselinou íumarovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 21. Tabulka 21 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 6D soli verubecestatu s kyselinou ío íumarovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,7; 11,8; 13,4;

16,1; 19,5 a 23,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 21.

Tabulka 21: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou filmařovou Forma 6D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,66	11,53	61,7
11,80	7,49	62,0
12,76	6,93	46,7
13,39	6,61	58,7

-25CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
15,44	5,73	28,7
16,08	5,51	99,7
17,96	4,94	12,4
19,48	4,55	100,0
20,50	4,33	46,1
22,39	3,97	18,3
23,69	3,75	32,2
25,06	3,55	11,9
25,61	3,48	19,6
26,98	3,30	13,8
28,10	3,17	7,0
29,65	3,01	5,3
31,54	2,83	11,1
32,54	2,75	7,8

Krystalická Forma 7A soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 22. Tabulka 22 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 7A soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,2; 12,4; 16,3;

19,7 a 24,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 22.

Tabulka 22: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
6,36	13,890	40,4
7,17	12,316	76,7
7,81	11,318	30,4
12,35	7,159	100,0
13,13	6,738	23,8
13,57	6,518	15,3
13,91	6,359	12,1
14,64	6,046	21,7
15,68	5,646	31,8
16,31	5,432	55,8
18,05	4,911	29,1
19,68	4,508	75,9
20,77	4,274	10,2

-26CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
21,50	4,130	14,0
22,91	3,878	18,2
23,55	3,775	29,4
23,97	3,709	41,1
24,44	3,639	33,5
24,86	3,579	36,3
25,42	3,501	27,0
26,84	3,319	25,7
29,53	3,023	5,1
35,44	2,530	7,9
36,19	2,480	8,3

Krystalická Forma 7B soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 23. Tabulka 23 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 7B soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,3; 10,4; 15,1;

18,4 a 24,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 23.

Tabulka 23: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
4,86	18,176	11,2
6,34	13,931	37,4
7,32	12,067	100,0
8,67	10,191	25,7
9,59	9,219	18,9
10,40	8,496	61,2
12,46	7,096	40,4
13,16	6,725	34,4
14,43	6,133	26,1
15,13	5,850	42,0
16,15	5,483	25,7
17,25	5,136	54,2
18,38	4,823	67,6
19,27	4,601	37,8
19,87	4,464	27,4
21,28	4,173	28,0

-27CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
22,29	3,986	12,2
23,14	3,841	13,6
24,23	3,670	43,4
25,68	3,466	34,3
27,46	3,245	9,0
29,58	3,017	17,9
30,89	2,893	6,7
31,64	2,825	4,8
32,66	2,740	7,1
34,93	2,567	4,6
35,59	2,520	8,9
36,29	2,473	5,5

Krystalická Forma 7C soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 24. Tabulka 24 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 7C soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 4,3; 6,7; 13,1;

18,6a 24,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 24.

Tabulka 24: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
3,25	27,162	23,4
4,29	20,601	100,0
5,79	15,254	50,4
6,68	13,215	91,9
8,59	10,280	24,2
10,24	8,634	25,7
11,71	7,553	21,2
12,24	7,226	54,9
13,01	6,801	83,7
14,42	6,136	47,5
14,91	5,937	48,1
17,32	5,117	81,6
17,87	4,961	44,4
18,56	4,778	76,1
19,56	4,534	30,0

-28CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
21,94	4,047	30,4
23,41	3,798	22,7
23,97	3,709	65,5
24,70	3,601	56,9
26,69	3,338	38,3
31,09	2,875	11,8

Krystalická Forma 7D soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 25. Tabulka 25 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 7D soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,0; 12,3; 14,7;

18,8 a 24,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 25.

Tabulka 25: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
4,41	20,011	16,6
5,08	17,392	22,8
5,69	15,507	19,5
6,99	12,632	100,0
8,67	10,186	20,1
10,36	8,535	34,5
11,88	7,441	27,2
12,31	7,187	53,6
12,60	7,020	36,4
13,08	6,763	25,9
13,47	6,566	23,2
14,75	6,001	40,6
15,37	5,759	17,8
16,58	5,344	14,9
17,18	5,157	39,6
18,17	4,878	37,9
18,76	4,727	71,7
19,08	4,648	45,3
20,67	4,294	23,0
21,15	4,198	16,5
23,68	3,755	36,8

-29CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
24,21	3,673	37,8
24,80	3,587	51,9
25,30	3,518	29,6
25,73	3,460	13,8
26,95	3,306	14,7
29,90	2,986	7,8
31,22	2,863	7,5

Krystalická Forma 7E soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 26. Tabulka 26 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 7E soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 6,7; 15,3; 16,9;

21,0; 23,3 a 26,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 26.

Tabulka 26: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7E

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,61	15,729	25,3
6,04	14,630	13,9
6,67	13,247	81,1
8,26	10,693	51,5
11,26	7,851	34,3
12,15	7,276	33,4
13,35	6,625	57,9
13,88	6,373	17,1
14,71	6,015	30,5
15,33	5,776	100,0
15,81	5,600	23,6
16,92	5,235	93,7
18,02	4,919	29,5
18,49	4,796	51,4
19,13	4,635	62,6
20,27	4,378	38,7
20,98	4,231	72,0
22,07	4,024	68,1
23,27	3,819	64,3
24,31	3,658	36,2

-30CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
24,90	3,573	49,4
25,73	3,459	39,8
26,78	3,326	60,5
28,25	3,156	26,5
29,26	3,050	22,9
30,92	2,889	9,1
31,60	2,829	14,0
32,55	2,749	11,0
33,66	2,661	27,7
34,47	2,600	8,2
35,14	2,552	9,4
37,17	2,417	7,8
38,86	2,316	10,3

Krystalická Forma 8A soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 27. Tabulka 27 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 8A soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 2,1; 11,4; 12,7;

17,6; 20,2 a 25,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 27.

Tabulka 27: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
2,10	42,108	100,0
6,44	13,724	53,9
6,67	13,248	24,3
11,03	8,013	26,8
11,40	7,759	23,3
12,66	6,989	27,6
17,64	5,025	43,1
19,62	4,521	27,2
20,19	4,396	41,0
23,69	3,752	22,9
24,20	3,674	13,1
25,35	3,511	28,2
26,14	3,407	17,4

Krystalická Forma 8B soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 28. Tabulka 28 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší

-31 CZ 31058 Ul než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 8B soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,3; 13,6; 17,5; 20,8; 25,0 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 28.

Tabulka 28: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,33	16,567	100,0
6,84	12,919	35,4
13,62	6,496	82,3
14,39	6,149	71,8
15,80	5,606	35,3
16,62	5,329	41,9
17,47	5,072	60,6
17,75	4,994	51,8
18,62	4,761	75,7
19,37	4,580	36,8
20,78	4,270	39,4
21,22	4,184	34,3
22,68	3,918	45,4
25,02	3,556	47,7
25,71	3,462	35,1
26,37	3,377	29,6

Krystalická Forma 8C soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 29. Tabulka 29 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 8C soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 6,5; 11,1; 17,7; 23,1; 26,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 29.

ío Tabulka 29: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
6,46	13,665	100,0
7,19	12,288	34,8
7,81	11,310	38,9
11,09	7,970	41,0
11,47	7,705	31,8
12,77	6,925	28,7
15,59	5,680	27,0
17,12	5,175	46,1

-32CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
17,65	5,021	50,0
18,15	4,884	49,3
19,53	4,542	35,0
20,19	4,395	38,3
23,14	3,841	50,0
23,83	3,731	31,6
26,22	3,396	41,0

Krystalická Forma 8D soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 30. Tabulka 30 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 8D soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 9,7; 13,0; 17,5;

20,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 30.

Tabulka 30: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
9,70	9,115	89,2
11,39	7,765	20,0
12,18	7,259	18,0
13,03	6,790	54,0
13,43	6,590	30,6
14,99	5,903	24,3
17,51	5,060	100,0
18,39	4,820	21,4
18,80	4,717	22,2
20,35	4,361	67,6
22,48	3,951	46,2
23,77	3,740	24,6

Krystalická Forma 8E soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 31. Tabulka 31 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 8E soli verubecestatu s kyselinou ío L-vinnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,7; 12,4; 16,2;

19,6; 23,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 31.

Tabulka 31: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8E

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,73	11,433	77,3

-33CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
11,83	7,478	26,0
12,38	7,144	83,0
13,91	6,362	35,2
14,63	6,052	33,9
15,56	5,690	40,1
16,17	5,478	94,1
17,81	4,977	33,2
19,61	4,524	100,0
22,81	3,896	48,6
23,73	3,746	82,2
24,49	3,632	36,4
26,94	3,306	22,2

Krystalická Forma 8F soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 32. Tabulka 32 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 8F soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 10,1; 12,3; 16,3;

17,6; 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 32.

Tabulka 32: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8F

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
10,09	8,757	50,3
12,29	7,197	58,0
15,93	5,559	67,4
16,29	5,436	74,2
17,18	5,158	50,8
17,61	5,033	100,0
18,54	4,783	50,8
20,50	4,328	47,2
21,26	4,175	48,1
23,70	3,752	37,8
25,48	3,493	44,1
25,84	3,445	52,2
32,43	2,759	33,2

Krystalická Forma 9A soli verubecestatu s kyselinou citrónovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 33. Tabulka 33 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 9A soli verubecestatu s kyselinou

-34CZ 31058 Ul citrónovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,4; 7,0; 9,2; 14,0; 18,4; 24,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 33.

Tabulka 33: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,1 nm	Rel. intenzita [%]
5,35	16,491	27,4
6,96	12,698	100,0
9,23	9,569	31,8
10,62	8,323	36,4
14,04	6,303	48,5
16,49	5,373	23,8
17,36	5,105	42,1
18,40	4,819	68,9
19,56	4,534	25,9
21,70	4,092	39,4
22,92	3,877	31,8
24,53	3,627	20,3

Krystalická Forma 9B soli verubecestatu s kyselinou citrónovou je charakterizována reflexemi 5 uvedenými v tabulce 34. Tabulka 34 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 9B soli verubecestatu s kyselinou citrónovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 3,5; 5,8; 12,2;

13,3; 17,7; 25,8 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 34.

Tabulka 34: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
3,47	25,444	19,0
5,49	16,083	30,4
5,83	15,154	93,2
6,99	12,633	15,0
12,21	7,240	34,3
13,33	6,635	49,2
14,02	6,312	31,0
15,89	5,572	39,4
17,66	5,018	100,0
19,60	4,527	39,4
21,53	4,125	19,9
24,58	3,619	38,2
25,77	3,455	29,6

-35CZ 31058 Ul

Krystalická Forma 9C soli verubecestatu s kyselinou citrónovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 35. Tabulka 35 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické Formy 9C soli verubecestatu s kyselinou citrónovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 6,7; 7,1; 18,2;

20,9; 27,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 35.

Tabulka 35: DifrakČní píky soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
6,69	13,201	100,0
7,08	12,472	40,5
10,64	8,305	17,7
14,03	6,309	21,5
14,78	5,988	14,6
15,50	5,714	13,4
17,40	5,094	42,4
17,50	5,063	17,6
18,23	4,863	50,7
19,60	4,526	14,0
20,93	4,240	38,1
21,72	4,088	20,1
22,48	3,951	16,6
22,94	3,874	19,6
27,66	3,222	16,4

Krystalická Forma 9D soli verubecestatu s kyselinou citrónovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 36. Tabulka 36 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakČní píky krystalické Formy 9D soli verubecestatu s kyselinou ío citrónovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,8; 6,7; 14,1;

17,6; 24,5; 28,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 36.

Tabulka 36: DifrakČní píky soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,82	15,181	54,9
6,36	13,876	37,5
6,71	13,154	87,8
12,22	7,236	34,7
13,15	6,727	37,6
13,37	6,617	41,5
14,14	6,257	50,1
15,19	5,828	27,8

-36CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
15,93	5,558	39,5
17,64	5,025	100,0
18,23	4,862	56,6
23,75	3,744	26,1
24,54	3,624	52,0
25,70	3,464	28,7
28,54	3,126	17,4

Krystalická Forma 9E soli verubecestatu s kyselinou citrónovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 37. Tabulka 37 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 9E soli verubecestatu s kyselinou citrónovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 3,6; 4,9; 12,2;

17,6; 25,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 37.

Tabulka 37: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9E

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
3,63	24,346	50,4
4,04	21,863	63,4
4,92	17,943	67,0
6,39	13,820	60,9
6,66	13,257	51,4
7,16	12,331	54,0
12,24	7,228	51,8
13,26	6,673	57,2
14,13	6,262	89,3
15,25	5,804	39,8
16,21	5,464	34,5
17,59	5,039	100,0
23,76	3,741	37,9
24,78	3,590	62,3
25,53	3,487	30,3

Krystalická Forma 9F soli verubecestatu s kyselinou citrónovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 38. Tabulka 38 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 9F soli verubecestatu s kyselinou io citrónovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,7; 6,6; 13,3;

18,5; 24,2 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 38.

-37CZ 31058 Ul

Tabulka 38: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9F

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,70	15,484	100,0
6,56	13,465	45,2
9,15	9,654	29,8
11,39	7,765	18,9
13,26	6,670	58,0
14,75	6,003	50,5
17,45	5,078	70,2
18,47	4,799	46,3
19,82	4,477	45,6
20,73	4,282	30,4
23,01	3,862	38,4
24,22	3,672	42,8
24,92	3,571	30,8
26,85	3,318	20,3

Krystalická Forma 10A soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 39. Tabulka 39 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 10A soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,4; 14,0; 17,7; 25,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 39. Tabulka 39: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
6,72	13,139	35,5
7,36	11,990	100,0
11,36	7,786	32,9
12,64	6,998	26,4
14,01	6,315	74,0
17,18	5,156	49,1
17,72	5,001	56,3
20,32	4,366	63,9
22,69	3,915	37,0
23,19	3,832	23,1
25,14	3,540	67,3

Krystalická Forma 10B soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 40. Tabulka 40 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní inten-38CZ 31058 Ul žity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické Formy 10B soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 13,9; 17,1; 19,0; 25,3 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 40. Tabulka 40: Difřakční píky soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
10,56	8,377	22,6
11,36	7,788	47,2
11,98	7,390	29,3
13,86	6,388	68,1
15,69	5,647	27,9
16,41	5,401	36,6
17,07	5,195	49,5
18,35	4,835	47,6
18,58	4,774	49,4
18,85	4,705	27,8
19,01	4,669	100,0
19,85	4,474	53,2
20,40	4,354	20,6
20,99	4,232	40,4
21,22	4,188	35,2
25,25	3,528	11,4

Krystalická Forma 10C soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 41. Tabulka 41 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difřakční píky krystalické Formy 10C soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 6,8; 15,5; 20,2; 21,2; 28,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 41.

ío Tabulka 41: Difřakční píky soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10C

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,1 nm	Rel. intenzita [%]
6,84	12,922	100,0
13,12	6,748	27,3
15,51	5,712	64,3
16,85	5,263	34,3
17,04	5,203	23,7
18,10	4,902	22,6
18,99	4,673	43,6
20,19	4,399	98,9

-39CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
20,87	4,256	22,5
21,23	4,185	40,4
22,87	3,888	39,7
23,52	3,782	21,5
24,58	3,621	23,9
28,85	3,094	39,6

Krystalická Forma 10D soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 42. Tabulka 42 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 10D soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 6,0; 7,4; 13,9; 17,8; 26,4 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 42. Tabulka 42: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10D

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,96	14,837	7,6
6,94	12,729	7,6
7,41	11,926	100,0
13,61	6,508	18,1
13,94	6,353	16,9
16,45	5,388	10,0
17,81	4,980	14,9
18,21	4,871	7,8
19,28	4,604	11,3
20,34	4,366	5,7
25,48	3,495	5,8
26,40	3,376	6,4

Krystalická Forma 10E soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 43. Tabulka 43 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 10E soli verubecestatu ío s kyselinou methansulfonovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 6,9; 7,4; 12,3; 15,4; 18,8; 24,5 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku

43.

Tabulka 43: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10E

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
6,76	13,063	46,0
6,89	12,819	100,0

-40CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,39	11,959	44,8
12,32	7,181	28,2
13,73	6,446	13,5
14,01	6,318	13,8
15,42	5,740	17,0
16,91	5,240	13,6
17,78	4,985	11,0
18,81	4,715	15,3
19,92	4,455	14,5
21,72	4,088	12,0
22,70	3,914	14,0
24,47	3,636	9,9

Krystalická Forma 10F soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 44. Tabulka 44 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 10F soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,3; 9,6; 15,7; 18,7; 21,7; 27,6 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 44.

Tabulka 44: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10F

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,30	12,099	17,4
9,60	9,203	31,3
14,54	6,086	50,3
15,68	5,648	100,0
16,68	5,312	54,2
18,72	4,736	68,9
19,15	4,630	66,1
21,72	4,088	73,6
22,08	4,023	33,7
23,71	3,750	51,2
25,95	3,431	39,6
26,28	3,388	33,0
27,63	3,226	80,1
28,84	3,093	37,5

-41 CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
29,77	2,999	33,8

Krystalická forma soli verubecestatu s kyselinou benzensulfonovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 45. Tabulka 45 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy soli verubecestatu s kyselinou benzensulfonovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,0;

14,7; 16,0; 18,7; 22,9 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 45.

Tabulka 45: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou benzensulfonovou

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,04	12,552	100,0
14,23	6,219	41,3
14,73	6,007	57,7
15,31	5,783	27,1
15,70	5,639	24,6
15,96	5,548	36,4
17,44	5,080	34,7
17,80	4,980	43,5
18,31	4,843	15,6
18,74	4,730	87,9
20,44	4,340	41,8
22,13	4,014	31,5
22,89	3,882	40,8
25,08	3,548	27,1

Krystalická Forma 12A soli verubecestatu s kyselinou benzoovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 46. Tabulka 46 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 12A soli verubecestatu s kyselinou ío benzoovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 5,1; 10,6; 15,9;

19,1; 21,2; 28,7 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 46.

Tabulka 46: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou benzoovou Forma 12A

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
5,10	17,306	100,0
10,62	8,322	29,9
11,68	7,572	20,5
14,48	6,110	13,5
15,46	5,728	20,3

-42CZ 31058 Ul

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
15,85	5,586	40,1
16,16	5,482	30,7
16,55	5,352	16,6
19,09	4,646	38,7
20,52	4,325	26,6
21,17	4,194	36,1
24,32	3,658	12,1
25,26	3,523	12,3
27,94	3,191	13,1
28,49	3,130	12,3
28,70	3,108	15,6

Krystalická Forma 12B soli verubecestatu s kyselinou benzoovou je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 47. Tabulka 47 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické Formy 12B soli verubecestatu s kyselinou benzoovou podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 7,1; 11,4; 14,1;

19,8; 24,4; 29,1 ± 0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 47.

Tabulka 47: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou benzoovou Forma 12B

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,11	12,426	100,0
11,35	7,793	19,5
13,09	6,756	42,5
14,09	6,282	44,7
15,78	5,611	11,3
16,40	5,402	10,5
16,67	5,313	13,9
17,86	4,961	11,3
18,76	4,727	11,4
19,77	4,488	22,9
20,13	4,407	14,5
22,60	3,930	33,1
24,39	3,647	28,4
25,40	3,504	16,7
26,71	3,335	16,5
29,09	3,067	10,3

-43 CZ 31058 Ul

Krystalická forma soli verubecestatu s kyselinou mravenčí je charakterizována reflexemi uvedenými v tabulce 48. Tabulka 48 zahrnuje reflexe, jejichž hodnota relativní intenzity je vyšší než 1 %. Charakteristické difrakční píky krystalické formy soli verubecestatu s kyselinou mravenčí podle předloženého technického řešení s použitím záření CuKa jsou: 8,3; 13,4; 16,1; 18,4; 23,1 ±0,2° 2-theta. RTG práškový záznam je uveden na obrázku 48.

Tabulka 48: Difrakční píky soli verubecestatu s kyselinou mravenčí

Poloha [°2Tb.]	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,l nm	Rel. intenzita [%]
7,24	12,203	28,9
8,26	10,695	41,9
11,60	7,623	35,2
12,33	7,171	35,5
13,43	6,585	39,6
14,03	6,306	32,3
15,47	5,722	53,3
16,07	5,510	76,6
16,60	5,337	33,1
17,32	5,114	35,3
18,36	4,827	81,1
23,07	3,852	100,0
23,86	3,727	26,2
24,24	3,668	35,4
25,19	3,533	32,1

Příprava solí verubecestatu podle předloženého technického řešení zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze verubecestatu a příslušné kyseliny ve vhodném rozpouštědle, b/ míchání roztoku nebo suspenze při teplotě v rozmezí 0 °C až bod varu zvoleného ío rozpouštědla, c/ filtrace suspenze při teplotě v rozmezí -10 °C až 30 °C, d/ vysušení produktu;

nebo a/ smíchání verubecestatu a příslušné kyseliny ve vhodném molámím poměru (2:1 až 1:2), b/ mechanické míchání nebo mletí s přídavkem 0 až 50 % vhodného rozpouštědla, c/ vysušení produktu.

Rozpouštění nebo dispergování verubecestatu ve vhodném rozpouštědle může probíhat v rozmezí od 0 °C po teplotu varu rozpouštědla. Následně je směs obvykle ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 10 °C až 25 °C a nechána krystalovat. Jako vhodné rozpouštědlo lze použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 2-propanol), ketony (např. aceton, butanon), estery (např. ethylacetát), vodu nebo jejich vzájemné směsi. Sůl může být izolována buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel. Převedení verubecestatu báze na sůl lze s výhodou využívat pro zvýšení chemické čistoty účinné látky.

-44CZ 31058 Ul

Příprava soli verubecestatu může také probíhat přímo při formulačním procesu, s výhodou přímo při vlhké granulaci. Do homogenizátoru se předloží verubecestat spolu s kyselinou (čistou nebo ve formě roztoku) a při vlhké granulaci dochází k tvorbě soli.

Soli verubecestatu podle předloženého technického řešení můžou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. stearát hořečnatý), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky, např. polyvinylakoholem nebo polyethylenglykolem.

Technické řešení je blíže objasněno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu pevných forem verubecestatu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah technického řešení v žádném ohledu neomezují.

Příklady uskutečnění technického řešení

Verubecestat byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce WO 2016 025 364, tj. krystalizací ze směsi ethylacetát/«-heptan. Chemická čistota takto připraveného verubecestatu byla 98,2 % (HPLC).

Příklad 1

Příprava soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou Forma 1A

Verubecestat (1 g) a 35% kyselina chlorovodíková (0,47 ml) byly míchány v acetonu (4 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,75 g verubecestatu hydrochloridu Formy 1A o chemické čistotě 99,17 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 1.

Příklad 2

Příprava soli verubecestatu s kyselinou chlorovodíkovou Forma 1B

Verubecestat hydrochlorid Forma 1A (0,5 g) byl míchán 30 min v ethylacetátu (1 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,24 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 2.

Příklad 3

Příprava soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2A

Verubecestat (1 g) a 48% kyselina bromovodíková (0,28 ml) byly míchány v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,88 g verubecestatu hydrobromidu Formy 2A o chemické čistotě 99,08 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 3.

Příklad 4

Příprava soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2B

Verubecestat hydrobromid Forma 2A (0,5 g) byl míchán 30 min v methanolu (0,6 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,31 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 4.

Příklad 5

Příprava soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2C

Verubecestat hydrobromid Forma 2A (0,5 g) byl míchán 30 min v ethylacetátu (0,6 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně

-45CZ 31058 Ul při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,33 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 5.

Příklad 6

Příprava soli verubecestatu s kyselinou bromovodíkovou Forma 2D

Verubecestat hydrobromíd Forma 2A (0,5 g) byl míchán 30 min v butanonu (0,8 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,33 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 6.

Příklad 7

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3A

Verubecestat (1 g) a 85% kyselina fosforečná (0,17 ml) byly míchány vmethanolu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,98 g verubecestatu fosfátu Formy 3A o chemické čistotě 99,01 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 7.

Příklad 8

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3B

Verubecestat fosfát Forma 3A (0,5 g) byl míchán 30 min v acetonu (0,8 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,42 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 8. Příklad 9

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3C

Verubecestat fosfát Forma 3A (0,5 g) byl míchán 30 min v ethylacetátu (0,8 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,36 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 9.

Příklad 10

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3D

Verubecestat fosfát Forma 3A (0,5 g) byl míchán 60 min v acetonu (1 ml) za reťluxu. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,19 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 10. Příklad 11

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fosforečnou Forma 3F

Verubecestat fosfát Forma 3A (0,5 g) byl míchán 30 min ve směsi ethanol:voda 1:1 (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,22 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 11.

Příklad 12

Příprava soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4A

Verubecestat (1 g) a 96% kyselina sírová (0,14 ml) byly míchány v tetrahydrofuranu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,78 g verubecestatu sulfátu Formy 4A o chemické čistotě 98,67 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 12.

-46CZ 31058 Ul

Příklad 13

Příprava soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4B

Verubecestat sulfát Forma 4A (0,5 g) byl míchán 30 min v ethylacetátu (0,8 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,51 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 13.

Příklad 14

Příprava soli verubecestatu s kyselinou sírovou Forma 4C

Verubecestat sulfát Forma 4A (0,5 g) byl míchán 30 min ve směsi ethanohvoda 1:1 (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,29 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 14.

Příklad 15

Příprava soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5A

Verubecestat (1 g) a kyselina octová (0,14 ml) byly míchány v tetrahydrofuranu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,83 g verubecestatu acetátu Formy 5A o chemické čistotě 99,21 % (HPLC). ’H NMR (500 MHz, dmso-t/6): poměr verubecestat:kyselina octová je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 15.

Příklad 16

Příprava soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5B

Verubecestat acetát Forma 5A (0,5 g) byl míchán 30 min v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,40 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 16.

Příklad 17

Příprava soli verubecestatu s kyselinou octovou Forma 5C

Verubecestat acetát Forma 5A (0,5 g) byl míchán 30 minut ve směsi ethanohvoda 1:1 (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,33 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 17.

Příklad 18

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fumarovou Forma 6A

Verubecestat (1 g) a kyselina íumarová (0,28 g) byly míchány v methanolu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,92 g verubecestatu fumarátu Formy 6A o chemické čistotě 99,27 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-t/6): poměr verubecestat:kyselina íumarová je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 18.

Příklad 19

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fumarovou Forma 6B

Verubecestat fumarát Forma 6A (0,5 g) byl míchán 30 min v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C.

Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,44 % (HPLC). XRPD odpovídá

Obr. 19.

-47CZ 31058 Ul

Příklad 20

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fumarovou Forma 6C

Verubecestat fumarát Forma 6A (0,5 g) byl míchán 30 min v ethylacetátu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,31 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 20.

Příklad 21

Příprava soli verubecestatu s kyselinou fumarovou Forma 6D

Verubecestat fumarát Forma 6A (0,5 g) byl míchán 30 min v butanonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,29 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 21.

Příklad 22

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7A

Verubecestat (1 g) a kyselina L-jablečná (0,33 g) byly míchány v ethylacetátu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,81 g verubecestatu L-jablečnanu Formy 7A o chemické čistotě 99,07 % (HPLC). 'H NMR (500 MHz, dmso-dó): poměr verubecestať.kyselina L-jablečná je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 22.

Příklad 23

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7B

Verubecestat L-jablečnan Forma 7A (0,5 g) byl míchán 30 min v tetrahydrofuranu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,19 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 23.

Příklad 24

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7C

Verubecestat L-jablečnan Forma 7A (0,5 g) byl míchán 30 min v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,36 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 24.

Příklad 25

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7D

Verubecestat L-jablečnan Forma 7A (0,5 g) byl míchán 30 min v butanonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,23 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 25.

Příklad 26

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-jablečnou Forma 7E

Verubecestat L-jablečnan Forma 7A (0,5 g) byl míchán 30 minut ve směsi ethanohvoda 1:1 (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,27 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 26.

-48CZ 31058 Ul

Příklad 27

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8A

Verubecestat (1 g) a kyselina L-vinná (0,37 g) byly míchány v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,73 g verubecestatu L-vinanu Formy 8A o chemické čistotě 98,82 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-ůřó): poměr verubecestat:kyselina L-vinná je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 27.

Příklad 28

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8B

Verubecestat L-vinan Forma 8A (0,5 g) byl míchán 30 min v methanolu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,07 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 28.

Příklad 29

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8C

Verubecestat L-vinan Forma 8A (0,5 g) byl míchán 30 min v ethylacetátu (0,6 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,31 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 29.

Příklad 30

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8D

Verubecestat L-vinan Forma 8A (0,5 g) byl míchán 30 min v tetrahydrofuranu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,28 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 30.

Příklad.31

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8E

Verubecestat L-vinan Forma 8A (0,5 g) byl refluxován 60 min v acetonu (0,8 ml). Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,13 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 31.

Příklad 32

Příprava soli verubecestatu s kyselinou L-vinnou Forma 8E

Verubecestat L-vinan Forma 8A (0,5 g) byl míchán 30 min v butanonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,10 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 32.

Příklad 33

Příprava soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9A

Verubecestat (1 g) a kyselina citrónová (0,47 g) byly míchány v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,95 g verubecestatu citrátu Formy 9A o chemické čistotě 99,34 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-dó): poměr verubecestat:kyselina citrónová je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 33.

-49CZ 31058 Ul

Příklad 34

Příprava soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9B

Verubecestat citrát Forma 9A (0,5 g) byl míchán 30 min v methanolu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,40 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 34.

Příklad 35

Příprava soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9C

Verubecestat citrát Forma 9A (0,5 g) byl míchán 30 min v tetrahydrofuranu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,38 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 35.

Příklad 36

Příprava soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9D

Verubecestat citrát Forma 9A (0,5 g) byl refluxován 60 min v acetonu (0,8 ml). Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,36 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 36.

Příklad 37

Příprava soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9E

Verubecestat citrát Forma 9A (0,5 g) byl míchán 30 min v butanonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,46 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 37.

Příklad 38

Příprava soli verubecestatu s kyselinou citrónovou Forma 9F

Verubecestat citrát Forma 9A (0,5 g) byl míchán 30 min ve směsi ethanokvoda 1:1 (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,40 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 38.

Příklad 39

Příprava soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10A

Verubecestat (1 g) a kyselina metbansulfonová (0,24 g) byly míchány v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,69 g verubecestatu mesylátu Formy 10A o chemické čistotě 98,93 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-é/6): poměr verubecestat:kyselina methansulfonová je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 39.

Příklad 40

Příprava soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10B

Verubecestat mesylát Forma 10A (0,5 g) byl míchán 30 min v methanolu (0,5 ml) při teplotě °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,02 % (HPLC). XRPD odpovídá

Obr. 40.

-50CZ 31058 Ul

Příklad 41

Příprava soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10C

Verubecestat mesylát Forma 10A (0,5 g) byl míchán 30 min v tetrabydrofuranu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,13 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 41.

Příklad 42

Příprava soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10D

Verubecestat mesylát Forma 10A (0,5 g) byl refluxován 60 min v acetonu (0,8 ml). Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,21 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 42. Příklad 43

Příprava soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10E

Verubecestat mesylát Forma 10A (0,5 g) byl míchán 30 min v butanonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,11 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 43.

Příklad 44

Příprava soli verubecestatu s kyselinou methansulfonovou Forma 10F

Verubecestat mesylát Forma 10A (0,5 g) byl míchán 30 min ve směsi ethanohvoda 1:1 (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,05 % (HPLC). XRPD odpovídá Obr. 44.

Příklad 45

Příprava soli verubecestatu s kyselinou benzensulfonovou

Verubecestat (1 g) a kyselina benzensulfonová (0,39 g) byly míchány v ethylacetátu (0,5 ml) pri teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně pri teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,84 g verubecestatu besylátu o chemické čistotě 99,27 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-t/6): poměr verubecestat:kyselina benzensulfonová je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 45.

Příklad 46

Příprava soli verubecestatu s kyselinou benzoovou Forma 12A

Verubecestat (1 g) a kyselina benzoová (0,30 g) byly míchány v acetonu (0,5 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklá směs byla ochlazena na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně pri teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,86 g verubecestatu benzoátu Formy 12A o chemické čistotě 99,13 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-č/ó): poměr verubecestat:kyselina benzoová je přibližně 1:1. XRPD odpovídá Obr. 46.

Příklad 47

Příprava soli verubecestatu s kyselinou benzoovou Forma 12B

Verubecestat benzoát Forma 12A (0,5 g) byl míchán 30 min v methanolu (0,5 ml) při teplotě °C. Poté byla směs ochlazena na 20 °C, produkt byl odsát a sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,4 g produktu o chemické čistotě 99,22 % (HPLC). XRPD odpovídá

Obr. 47.

-51 CZ 31058 Ul

Příklad 48

Příprava soli verubecestatu s kyselinou mravenčí

Verubecestat (0,15 g) byl rozpuštěn v kyselině mravenčí (0,2 ml) při teplotě 50 °C. Vzniklý roztok byl ochlazen na 20 °C, vyloučená látka byla odsáta a produkt sušen 6 h ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C. Bylo získáno 0,1 g produktu o chemické čistotě 99,14 % (HPLC). *H NMR (500 MHz, dmso-č/ó): poměr verubecestat:HCOOH je přibližně 1:1,9. XRPD odpovídá Obr. 48. Příklad 49

Farmaceutická kompozice produktu - jádra

Substance	Množství - iádro /mg/
Verubecestat ve formě soli	10 až 300
Laktóza monohydrát	20 až 200
Mikrokrystalická celulóza	20 až 60
Kroskarmelóza sodná	10 až 40
Stearát hořečnatý	1 až 10

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: verubecestat ve formě soli, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za min. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za min. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 80 až 600 mg.

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difřaktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka ¹á°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Bruker Avance 500. *H spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, ¹³C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterovaném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.

Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC):

Přístroj'. Příprava vzorku: Kolona:

Mobilní fáze:

Waters Acquity UPLC, PDA detekce

6,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 10,0 ml 100% acetonitrilu

- rozměr: 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm

- stacionární fáze: Acquity UPLC BEH Fenyl, 1,7 pm částice

- teplota kolony: 30 °C.

A: 10 mM (NH^HPCh o pH 6,8

B: acetonitril

-52CZ 31058 Ul

Gradientová eluce:

V Cas (min)	Průtok (ml/min)	%A	%B
0	0,3	85	15
15	0,3	40	60
17	0,3	20	80
19	0,3	20	80
20	0,3	85	15
22	0,3	85	15

Detekce:

Nástřik.

Teplota vzorku'.

spekrofotometr 230 mn 1,0 μΐ 15 °C

Koncentrace vzorku: 0,6 mg/ml

Claims (3)

1. Sůl verubecestatu s kyselinou, přičemž kyselina je vybrána ze skupiny, kterou tvoří kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina fumarová, kyselina L-jablečná, kyselina L-vinná, kyselina citrónová, kyselina ío methansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová a kyselina mravenčí.

2. Sůl verubecestatu s kyselinou podle nároku 1, přičemž molámí poměr verubecestatu a kyseliny je v rozmezí 2:1 až 1:2.

3. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sůl verubecestatu s kyselinou definovanou v nárocích 1 nebo 2 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient.

15 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient je vybraný zlaktózy, mikrokrystalické celulózy, kroskarmelózy sodné a stearátu hořečnatého.