CZ2017390A3

CZ2017390A3 - Pevné formy apremilastu a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CZ2017390A3
Application number: CZ2017-390A
Authority: CZ
Inventors: Luděk Ridvan; Hana Tožičková; Michal Šimek; Lukáš Krejčík; Markéta Řezanková; Jaroslava Svobodová
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2017-07-03
Filing date: 2017-07-03
Publication date: 2018-07-11

Abstract

Řešení se týká kokrystalu apremilastu s karboxylovou kyselinou nebo amidem, přičemž molární poměr apremilastu a kokrystalu je s výhodou 2:1. Dalším řešením je způsob přípravy kokrystalu apremilastu a také farmaceutická kompozice, obsahující kokrystal apremilastu a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný z řady laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná, stearát hořečnatý.

Description

Vynález se týká nových pevných forem apremilastu vzorce I, (S)-2-[l-(3-ethoxy-4- methoxyfenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindolin-1,3-dionu,

(I) konkrétně kokrystalů s karboxylovými kyselinami a jejich deriváty, způsobu jejich přípravy a použití do lékové formy.

Dosavadní stav techniky

Apremilast je nový inhibitor fosfodiesterázy PDE-4, tedy zástupce lékové skupiny, jež se prozatím snažila prosadit především v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. Apremilast způsobuje potlačení protizánětlivých cytokinů a chemokinů (TNF-α, IL-23, CXCL9 či CXCL10).

Poprvé byl apremilast v opticky čisté formě popsán v patentové přihlášce W02003080049 pomocí *Η, ¹³C NMR a chirálního HPLC. Experimentem provedeným podle příkladu uvedeného v této přihlášce byl získán apremilast forma B. Tato forma je pomocí RTG práškové difrakce a termických metod popsána v následující patentové přihlášce W02009120167, která popisuje formy A až G a amorfní formu. Formy A, B a F jsou zde popsány jako čisté polymorfní formy apremilastu, formy C, D, E a G jako solváty apremilastu (Forma C - toluen, Forma D dichlormethan, Forma E - acetonitril, Forma G - ethylacetát). Při reprodukci formy C byla • · • · · · • * • · · ·

získána forma, která svým RTG práškovým záznamem souhlasí se záznamem formy C z patentové přihlášky W02009120167, ale termickými metodami a 'H NMR měřením byl zjištěn obsah toluenu 0,5 molární ekvivalent. Podle našich závěrů se tudíž jedná o toluenový hemisolvát apremilastu, tj. molární poměr apremilasttoluen je 2:1.

Forma D je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako dichlormeťhanový solvát, který obsahuje 2,5 molámích ekvivalentů dichlormethanu na jeden mol apremilastu. Při reprodukci formy D byla získána forma, která svým RTG práškovým záznamem opět souhlasí se záznamem formy D z patentové přihlášky W02009120167, ale termickými metodami a *Η NMR měřením byl zjištěn obsah dichlormethanu 1 molární ekvivalent. Podle našich závěrů se tudíž jedná o dichlormethanový solvát apremilastu v molámím poměru 1:1.

Forma E je v patentové přihlášce W02009120167 prezentována jako acetonitrilový solvát a forma G jako ethylacetátový solvát. Oba tyto solváty jsou v patentové přihlášce charakterizovány pomocí RTG práškového záznamu a záznamů termických metod. V patentové přihlášce CZ20150277 je popsán další solvát s molámím poměrem apremilast:tetrahydrofuran 2:1 (hemisolvát).

Solváty účinných látek jsou definovány jako krystalické látky obsahující v krystalové struktuře molekuly rozpouštědla v určitém molámím poměru (např. 1:1, 1:2, 2:1). Další možnou krystalickou formou účinné látky jsou kokrystaly, tj. látky obsahující v krystalové struktuře molekuly další pevné látky (tzv. koformer) v určitém molámím poměru (např. 1:1, 1:2, 2:1). Výhodou kokrystalů oproti solvátům je jejich relativně vyšší fyzikální stabilita, protože při mechanickém či tepelném namáhání nemůže docházet k odpaření pevného koformeru. Další výhodou při přípravě kokrystalů účinných látek je širší možnost volby různých funkčních skupin u koformerů (např. kyselých nebo bazických), což může mít za následek nejen zvýšení stability daného kokrystalů, ale také zvýšení rozpustnosti ve vodě a tedy i biodostupnosti dané účinné látky.

Vzhledem ktomu, že apremilast vykazuje polymorfii a sní spojené obtíže při přípravě a skladování jednotlivých polymorfu a také vzhledem k faktu, že solváty často vykazují fyzikální nestabilitu, je zjevná potřeba nových stabilních krystalických forem apremilastu s výhodnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi (např. stabilita a rozpustnost).

• · · · • · · · · * • · · · • · · · · · * • · · · · • · · · · ·

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou kokrystaly apremilastu s karboxylovými kyselinami nebo jejich deriváty (amidy), které se vyznačují zejména vysokou stabilitou, dobrou rozpustností a snadným způsobem přípravy. Navíc tyto kokrystaly vynikají i vysokou krystalinitou a lze je tedy s výhodou využít pro přípravu vysoce čistého apremilastu.

Přehled obrázků

Obr. 1: XRPD záznam kokrystalu apremilastu s kyselinou benzoovou

Obr. 2: XRPD záznam kokrystalu apremilastu s kyselinou nikotinovou

Obr. 3: XRPD záznam kokrystalu apremilastu s nikotinamidem

Obr. 4: XRPD záznam solvátu apremilastu s anisolem

Obr. 5: DSC záznam kokrystalu apremilastu s kyselinou benzoovou

Obr. 6: DSC záznam kokrystalu apremilastu s nikotinamidem

Obr. 7: DSC záznam kokrystalu apremilastu s anisolem

Podrobný popis vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou kokrystaly apremilastu s karboxylovými kyselinami nebo jejich amidy, které se vyznačují zejména vysokou stabilitou, dobrou rozpustností ve vodě a snadným způsobem přípravy. Navíc tyto kokrystaly vynikají i vysokou krystalinitou a lze je tedy s výhodou využít pro přípravu vysoce čistého apremilastu.

Vhodnou karboxylovou kyselinou je např. kyselina benzoová, nikotinová nebo isonikotinová popř. jejich amidy, tj. benzamid, nikotinamid nebo isonikotinamid. Vhodnou dikarboxylovou kyselinou je např. kyselina šťavelová, jantarová nebo fumarová popř. jejich amidy.

Obsah koformeru může být v molámím poměru apremilastrkoformer zhruba 4:1 až 1:1, s výhodou 2:1.

U hydrofobních, ve vodě špatně rozpustných účinných látek se běžně využívá možnosti převedení na více rozpustnou sůl. Molekula apremilastu však neobsahuje bazickou nebo kyselou skupinu a nemůže tedy tvořit soli. Zde popsané kokrystaly s koformery obsahující kyselou (např.

COOH) nebo bazickou (např. dusík v pyridinovém kruhu) skupinu však vykazují vyšší smáčivost a také rychlost rozpouštění ve vodě.

• · · ·

Charakteristický RTG práškový záznam kokrystalu apremilastu s kyselinou benzoovou je uveden na obrázku 1. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7,37; 11,23; 13,84; 17,64; 22,32; 26,19 ± 0,2 °2-theta. Kokrystal apremilastu s kyselinou benzoovou dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 15,14; 20,12; 24,65 ± 0,2 °2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1: Difrakční píky kokrystalu apremilastu s kyselinou benzoovou

Poloha [°2Th.]	Mezirovinná vzdálenost [A] [A]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,37	11,98	100,00
9,55	9,25	27,57
11,23	7,87	77,98
13,84	6,40	21,06
15,14	5,85	25,67
17,64	5,02	51,47
20,12	4,41	16,48
21,27	4,17	18,72
22,32	3,98	32,59
23,35	3,81	14,98
24,65	3,61	29,92
25,25	3,52	19,00
26,19	3,40	78,87
27,39	3,25	25,33
28,87	3,09	20,61

Charakteristický RTG práškový záznam kokrystalu apremilastu s kyselinou nikotinovou je uveden na obrázku 2. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7,37; 14,74; 16,28; 22,34; 26,21 ± 0,2 °2-theta. Kokrystal apremilastu s kyselinou nikotinovou dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 9,56; 11,21; 25,30 ± 0,2 °2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 1.

• · « ·

J * · 9

Tabulka 2: Difrakční píky kokrystalu apremilastu s kyselinou nikotinovou

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,37	11,98	100,00
9,56	9,24	29,56
11,21	7,89	68,00
14,74	6,01	23,43
15,16	5,84	24,56
16,28	5,44	48,99
17,65	5,02	47,31
21,31	4,17	22,76
22,34	3,98	30,95
23,34	3,81	23,31
24,66	3,61	29,03
25,30	3,52	30,85
26,21	3,40	76,47
27,31	3,26	21,68
28,87	3,09	22,80

Charakteristický RTG práškový záznam kokrystalu apremilastu s nikotinamidem je uveden na obrázku 3. Charakteristické difrakce s použitím záření CuKa jsou 7,57; 11,41; 16,49; 22,53; 25,50 ± 0,2 °2-theta. Kokrystal apremilastu s nikotinamidem dále vykazuje tyto charakteristické reflexe 9,76; 12,11; 14,05; 24,90 ± 0,2 °2-theta. Difrakční píky s relativní intenzitou vyšší než 15% jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3: Difrakční píky kokrystalu apremilastu s nikotinamidem

Poloha [°2Th.J	Mezirovinná vzdálenost [Á] [Á]=0,lnm	Rel. intenzita [%]
7,57	11,67	100,00
9,76	9,06	36,57
11,41	7,75	98,98
12,11	7,30	38,56
14,05	6,30	23,22
15,37	5,76	43,47
16,49	5,37	76,15
17,84	4,97	74,42
19,42	4,57	29,34
20,33	4,36	27,84
21,51	4,13	38,15
22,53	3,94	51,96
24,90	3,57	58,00

25,50	3,49	60,68
29,07	3,07	35,61

Příprava kokrystalu apremilastu obecně zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze apremilastu a koformeru ve vhodném rozpouštědle, b/ míchání roztoku nebo suspenze při teplotě 0 °C až bod varu zvoleného rozpouštědla, c/ filtrace suspenze při teplotě -10 °C až 30 °C, d/ vysušení produktu.

nebo a/ smíchání apremilastu a koformeru ve vhodném molámím poměru (2:1 až 1:2), b/ mechanické míchání nebo mletí s přídavkem 0 až 20 % vhodného rozpouštědla, c/ vysušení produktu.

Rozpouštění nebo dispergování apremilastu ve vhodném rozpouštědle může probíhat v rozmezí od 0 °C po teplotu varu rozpouštědla. Následně je směs obvykle ochlazena na teplotu 0 °C až 30 °C, s výhodou na rozmezí 10 °C až 25 °C a nechána krystalovat. Jako vhodné rozpouštědlo lze použít alkoholy (např. methanol, ethanol, 2-propanol), ketony (např. aceton, butanon), estery (např. ethylacetát), vodu nebo jejich vzájemné směsi. Kokrystal může být izolován buď přímo filtrací, nebo může následovat zahuštění směsi, případně odpaření rozpouštědel. Převedení apremilastu na kokrystal lze s výhodou využívat pro zvýšení chemické čistoty účinné látky.

Uvedené kokrystaly apremilastu podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické směsi mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza, mannitol), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza, polyvinylpyrrolidon), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy, škrob), lubrikantů (např. magnézium stearát, makrogol), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují zlepšení postupu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Příklady provedení

Forma B apremilastu byla připravena podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce

W02009120167 podle příkladu 5.12.1. Chemická čistota takto připraveného apremilastu byla

99,12% (HPLC). Solvát apremilastu s tetrahydrofuranem byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W2016169533, příklad 2. Amorfní apremilast byl připraven rychlým odpařením jeho roztoku v dichlormethanu na rotační vakuové odparce.

Příklad 1

Příprava kokrystalu apremilastu s kyselinou benzoovou

Solvát apremilastu s tetrahydrofuranem (1 g) a kyselina benzoová (0,13 g) byly míchány v ethanolu (5 ml) při teplotě 25 °C po dobu 12 hodin. Suspenze byla odsáta a produkt sušen 6 hodin ve vakuové sušárně při 40°C. Bylo získáno 0,84 g produktu o chemické čistotě 99,47 % (HPLC). Pomocí ^rH NMR (500 MHz, dmso-í/6) byl stanoven molámí poměr apremilast:kyselina benzoová 2:1. Teplota tání: 167 °C (DSC, onset).

Příklad 2

Příprava kokrystalu apremilastu s kyselinou nikotinovou

Amorfní apremilast (1 g), kyselina nikotinová (0,13 g) a ethanol (0,1 ml) byly intenzivně míchány v kulovém mlýnu (Retsch MM200) po dobu 20 minut. Bylo získáno 1,1 g produktu o chemické čistotě 99,09 % (HPLC). Pomocí *H NMR (500 MHz, dmso-tZó) byl stanoven molámí poměr apremilast:kyselina nikotinová 2:1.

Příklad 3

Příprava kokrystalu apremilastu s nikotinamidem

Amorfní apremilast (1 g), kyselina nikotinová (0,13 g) a ethanol (0,1 ml) byly intenzivně míchány v kulovém mlýnu (Retsch MM200) po dobu 20 minut. Bylo získáno 1,0 g produktu o chemické čistotě 99,10 % (HPLC). Pomocí *H NMR (500 MHz, dmso-dó) byl stanoven molámí poměr apremilastmikotinamid 2:1. Teplota tání: 146 °C (DSC, onset).

Příklad 4

Příprava solvátu apremilastu s anisolem

Amorfní apremilast (1 g) byl rozpuštěn za tepla v anisolu (5 ml). Po pozvolném ochlazení na laboratorní teplotu byly vyloučené krystaly odsáty a vysušeny při 40 °C. Bylo získáno 1,1 g • · ···· ·· ···· • · · · · · ···· «·· · · ·· ·· ·· · ···· produktu o chemické čistotě 99,45 % (HPLC). Pomocí *H NMR (500 MHz, dmso-ďó) byl stanoven molámí poměr apremilast:anisol 2:1. Teplota tání: 162 °C (DSC, onset).

Příklad 5

Příprava kokrystalu apremilastu s kyselinou benzoovou

Suspenze amorfního apremilastu (1 g) a kyseliny benzoové (0,3 g) v ethanolu (3 ml) byly intenzivně míchány při laboratorní teplotě na magnetickém míchadle po dobu 16 hodin. Suspenze byla zfíltrována a krystaly vysušeny při 40 °C. Bylo získáno 1,05 g produktu o chemické čistotě 99,59 % (HPLC). Pomocí 'H NMR (500 MHz, dmso-íZó) byl stanoven molámí poměr apremilast:kyselina benzoová 2:1. Teplota tání: 167 °C (DSC, onset).

Příklad 6

Porovnání rychlostí rozpouštění různých forem API

V tabulce 1 jsou shrnuty rychlosti rozpouštění různých forem apremilastu při pH 2 (lOmM HC1). Z hodnot je patrné, že povaha koformeru ovlivňuje rozpouštění účinné látky. Kokrystal s mírně bazickým koformerem (nikotinamidem) se rozpouští při nízkém pH rychleji než apremilast Forma B. Naopak, kokrystal s mírně kyselým koformerem (kyselina benzoová) se rozpouští při nízkém pH pomaleji. Solvát sanisolem vykazuje výrazně vyšší rychlost rozpouštění než apremilast Forma B.

Tab. 1 Porovnání rychlostí rozpouštění různých forem API

Pevná forma účinné látky	Rychlost rozpouštění apremilastu 2 (pg/min/cm )
Apremilast Form B	190
Apremilast/kyselina benzoová (2:1)	120
Apremilast/nikotinamid (2:1)	240
Apremilast/anisol (2:1)	1000

« · • ·

4.

Příklad 7

Farmaceutická kompozice produktu (jádra tablety)

Substance	Množství - jádro /mg/
Apremilast kokrystal	33
Laktóza monohydrát	170,0
Mikrokrystalická celulóza	60
Kroskarmelóza sodná	40
Stearát hořečnatý	2,7

Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: apremilast kokrystal s nikotinamidem, laktóza, mikrokrystalická celulóza a kroskarmelóza sodná. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearát hořečnatý a směs byla homogenizována další 3 minuty při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tableto vačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 305 mg.

Seznam analytických metod

Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 2Θ, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka A⁰. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Spektra nukleární magnetické rezonance (NMR) byla naměřena na přístroji Bruker Avance 500. ’H spektra byla měřena při frekvenci 500,13 MHz, ¹³C při frekvenci 125,8 MHz. Vzorek byl měřen v deuterováném rozpouštědle uvedeném u konkrétní analýzy, standardně při 25 °C (pokud není u konkrétní analýzy uvedeno jinak). Chemický posun δ je vyjádřen jako ppm, interakční konstanty J jsou uvedeny v Hz. Spektra byla standardně referencována na zbytkový signál rozpouštědla.

Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku (40 pL) byla mezi 2-4 mg a rychlost ohřevu 10°C/min. Teplotní program, který byl použit je složen zl stabilizační minuty na teplotě 20 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂ o průtoku 20 ml/min.

Rychlost rozpouštění (tzv. pravá disoluce) byla stanovena pomocí přístroje Sirius inForm. Z výše jmenovaných forem apremilastu byly zhotoveny disky o specifickém povrchu 0,5 cm , u kterých byla stanovena rychlost rozpouštění jednotlivých forem ve 40 ml 10 mM HC1 pH 2 s přídavkem povrchově aktivní látky (0,4 % laurylsíranu sodného) při 37°C za stálého míchání 100 RPM. Experimenty byly provedeny za podmínek nediskriminujících rozpustnost apremilastu, splňujících definici pravé disoluce. Množství rozpuštěné látky bylo stanoveno na základě automatického in šitu měření absorbance v čase. Hodnoty rychlosti rozpouštění jsou shrnuty v tabulce Tab. 1.

Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC):

Přistroj'	Waters Acquity UPLC, PDA detekce
Příprava vzorku:	6,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 10,0 ml 100% acetonitrilu
Kolona:	- rozměr: 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm - stacionární fáze: Acquity UPLC BEH Fenyl, 1,7 pm částice - teplota kolony: 30 °C.
Mobilní fáze:	A: 10 mM (NH₄)₂HPO₄ o pH 6,8 B\ acetonitril

Gradientová eluce:

V Cas (min)	Průtok (ml/min)	% A	%B
0	0,3	85	15
15	0,3	40	60
17	0,3	20	80
19	0,3	20	80
20	0,3	85	15
22	0,3	85	15

Detekce:

spekrofotometr 230 nm ·· ··♦· ·· ···· · ·»·· • · · ··· · · • · · · · · · · · · ······· · · • · · · ·· · ··· ·

Nástřik: 1,0 μΐ

Teplota vzorku: 15 °C

Koncentrace vzorku: 0,6 mg/ml

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kokrystal apremilastu s koformerem vybraným z řady karboxylových kyselin nebo amidů.
2. Kokrystal apremilastu podle nároku 1, kde je koformer kyselina benzoová, kyselina nikotinová nebo nikotinamid.
3. Kokrystal apremilastu s kyselinou benzoovou podle nároku 1 až 2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření. 7,37; 11,23; 13,84; 17,64; 22,32;

26,19 ±0,2 °2-theta.
4. Kokrystal apremilastu s kyselinou nikotinovou podle nároku 1 až 2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření 7,37; 14,74;

16,28; 22,34; 26,21 ± 0,2 °2-theta.
5. Kokrystal apremilastu s nikotinamidem podle nároku 1 až 2, vykazující charakteristické reflexe v RTG práškovém záznamu s použitím CuKa záření 7,57; 11,41; 16,49; 22,53; 25,50 ± 0,2 °2-theta.
6. Kokrystal apremilastu podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že molámí poměr apremilastu a koformeru je v rozmezí 4:1 a 1:2.
7. Způsob přípravy kokrystalu apremilastu podle nároku 1 až 6, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:

a/ rozpuštění a/nebo disperze apremilastu a koformeru ve vhodném rozpouštědle, b/ míchání roztoku nebo suspenze při teplotě 0 °C až bod varu zvoleného rozpouštědla, c/ filtrace suspenze při teplotě -10 °C až 30 °C, d/ vysušení produktu nebo a/ smíchání apremilastu a koformeru ve vhodném molámím poměru (2:1 až 1:2), b/ mechanické míchání nebo mletí s přídavkem 0 až 20 % vhodného rozpouštědla, c/ vysušení produktu
8. Použití kokrystalu apremilastu podle nároků 1 až 6 pro přípravu apremilastu o chemické čistotě vyšší než 99,80 % s použitím HPLC.
9. Farmaceutická kompozice vyznačující se tím, že obsahuje kokrystal apremilastu podle nároku

1 až 6 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný excipient vybraný z řady laktóza, mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná, stearát hořečnatý.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 až 10, vyznačující se tím, že kompozice je ve formě tablet.