JP2019521190A - 二メシル酸パルボシクリブの固体形態 - Google Patents
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Abstract
Description
a)プロトン性極性溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合物を含む溶媒系中に本開示の二メシル酸パルボシクリブ又は二メシル酸パルボシクリブの固体形態を用意する工程であって、好ましくは、溶媒系は水及びアセトンを含み、任意で溶解するまで攪拌する、工程
b)塩基、好ましくはNaOHを添加してpHを約8から約14の値に調整する工程であって、好ましくは、pHは約12の値に調整される、工程
c)任意で形成された固体を分離する工程、並びに
d)任意で洗浄及び/又は任意で乾燥してパルボシクリブを得る工程
を含む、方法を提供する。
a)1種又は複数の極性溶媒を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)及びメタンスルホン酸を用意する工程であって、好ましくは、溶媒系は水を含み、約25℃からおおよそ溶媒系の還流温度の温度まで反応混合物を加熱する、工程であるか、
又は約25℃からおおよそ溶媒系の還流温度の温度まで反応混合物を加熱した後に、溶媒系中の化合物IIへメタンスルホン酸を添加してもよい、工程
b)工程a)の温度より低いが約0℃以上の温度まで反応混合物を冷却する工程、
c)任意でろ過する工程、
d)適切な貧溶媒を添加して懸濁液を与える工程、
e)約25℃から約(-15)℃の温度まで懸濁液を冷却する工程、
f)ろ過し、任意で工程d)で使用された貧溶媒で洗浄し、二メシル酸パルボシクリブを単離する工程、及び
g)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、方法に関する。
a)1種又は複数の極性溶媒を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)及びメタンスルホン酸を用意する工程であって、好ましくは、溶媒系は水を含み、約25℃からおおよそ溶媒系の還流温度の温度まで反応混合物を加熱する、工程であるか、
又は1種若しくは複数の極性溶媒を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)及びメタンスルホン酸を用意する工程であって、好ましくは、溶媒系は水を含み、約25℃からおおよそ溶媒の還流温度の温度まで反応混合物を加熱し、メタンスルホン酸を添加する、工程、
b)任意で工程aの温度より低いが約0℃以上の温度まで反応混合物を冷却する工程、
c)任意でろ過する工程、
d)約25℃からおおよそ還流温度の温度、好ましくは約50℃の温度で適切な貧溶媒を添加する工程、
e)任意で還流温度まで加熱する工程、
f)約25℃から約(-15)℃の温度まで反応混合物を冷却する工程、
g)二メシル酸パルボシクリブ固体を分離し、任意で工程d)で使用された貧溶媒で洗浄する工程、及び
h)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、方法に関する。
a)アセトン中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)を用意し、約0℃からおおよそ還流温度、好ましくは約50℃の温度まで加熱する工程
b)メタンスルホン酸水溶液を添加する工程、
c)約40℃からおおよそ還流温度、好ましくは約50℃の温度に懸濁液を保持し、濁った溶液を与える工程、
d)約0℃から約50℃、好ましくは約25℃の温度まで反応混合物を冷却する工程、
e)アセトンを添加し、攪拌する工程、
f)ろ過し、任意でアセトンで洗浄し、二メシル酸パルボシクリブを単離する工程、及び
g)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、方法に関する。
a)水を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)を用意し、約80℃の温度まで反応混合物を加熱する工程、
b)メタンスルホン酸を添加する工程、
c)任意で工程aの温度より低いが約0℃以上、好ましくは約50℃の温度まで反応混合物を冷却する工程、
d)任意でろ過する工程、
e)約25℃からおおよそ還流温度、好ましくは約50℃の温度でアセトンを添加する工程、
f)任意で還流温度まで加熱して溶液を得る工程、
g)約25℃から約(-15)℃、より好ましくは約0℃から約(-10)℃の温度まで反応混合物を冷却する工程、
h)二メシル酸パルボシクリブ固体を分離し、任意でアセトンで洗浄する工程、及び
i)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、方法に関する。
A)プロトン性極性溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒又はその混合物を含む溶媒系中に二メシル酸パルボシクリブを用意する工程であって、好ましくは、溶媒系は水及びアセトンを含み、任意で溶解するまで攪拌する、工程、
B)塩基、好ましくはNaOHを添加してpHを約8から約14、好ましくは約12に調整する工程、
C)形成されたパルボシクリブ固体を分離し、任意で洗浄する工程、及び
D)任意で乾燥する工程
を含む。
乳鉢と乳棒で粉末化した後の試料を、シリコンプレートホルダー上に直接塗布する。Cu照射源=1.54184Å(オングストローム)、X'Celerator(2.022°2θ)検出器を備えるPhilips社製X'Pert PRO X線粉末回折計を用いてX線粉末回折パターンを測定した。
測定パラメータ
走査範囲 3〜40度(2シータ)
走査モード 連続
ステップ幅 0.0167度
1ステップ当たりの時間 37秒
1H(400MHz)NMRスペクトルをBruker社製Avance AV 400NMR分光装置に記録した。D2O及びDMSOを溶媒として使用した。ppm単位の化学シフト(δ)は、内部標準としてTMSを参照する。
Mettler Toledo社製DL53装置で分別電位差滴定を実施した。
材料:
滴定剤:0.1N水酸化ナトリウム(NaOH)
プローブ:DG111
溶媒:水/テトラヒドロフラン 60:40(v/v)
正確に秤量した約400mgの二メシル酸パルボシクリブを、60mLの溶媒に溶解させ、完全に溶解するまで超音波処理した。
算出:
VB=ブランクの滴定で使用された0.1N NaOHのmL、
F=0.1N NaOHのファクター、
96.10=メタンスルホン酸の分子量、
W=mg単位の試料質量。
カラム及び充填:L-1、C-18、150×4.6mm×3.0μm
緩衝液:約15mMのリン酸2水素カリウム、85%オルトリン酸溶液でpHを2.1±0.1に調整
溶離液A:緩衝液、溶離液B:ACN
流速:1.5mL/分、検出器:290nm
グラジエント、時間:%溶離液B、(0-10、16-40、23-65、30-65、32-10)
パルボシクリブの保持時間ピーク:約6.7分
ZnSe結晶を用いてATR法を使用し、KBrビームスプリッタ及びDTGS KBr検出器を備えるNicolet380分光装置にIRスペクトルを記録した。
測定パラメータ:
分光範囲:4000〜400cm-1
分解能:4.0cm-1
走査回数:128
サンプルゲイン:8
Bruker社製Avance III HD500WB/US NMR分光装置(Karlsruch、ドイツ、2013年)を使用し、マジック角回転(MAS:magic angle spinning)周波数ωr/2π=11kHzで13C CP/MAS NMRスペクトルを125MHzで測定した。全ての事例において、微粉末化された試料を4mmZrO2ロータに入れ、標準の「cpmas」パルスプログラムを使用した。データ収集において、ハイパワー双極子デカップリングSPINAL64を適用した。フリップ-パルス長は、4.8μsであった。印加された磁場B1(1H)のニューテーション周波数は、ω1/2π=89.3kHzであった。交差分極における磁場B1(13C)及び磁場B1(1H)のニューテーション周波数は、ω1/2π=62.5kHzであった。交差分極接触時間は、2msであった。13Cスケールは、グリシンを外部標準(176.03ppm-低磁場カルボニルシグナル)として校正した。測定された各試料に関する実験の詳細(繰り返し遅延(repetition delay)、D1、走査回数、NSといった重要なパラメータ)を表3に記載する。
Micromeritics社製VacPrep061脱ガス装置と共にMicromeritics社製TriStar II Plus3030比表面積分析器を使用し、BET窒素吸着に基づくSSA測定を実施した。
設定:
ソフトウェアバージョン:TriStar II Plus v2.03用Microactive
吸着質:窒素
試料管:ガラスフィラーロッドを備えた1/2インチ丸底セル
試料質量*:おおよそ全%セル
試料調製:VacPrep061、窒素流
脱気条件:真空下、25℃、16時間
等温ジャケット:使用
等温収集点:P/Po0.05〜0.30の範囲内でBET11点
等温データ分析範囲:P/Po0.05〜0.20の範囲内でBET7点
漏れ試験:120秒
フリースペース:測定
排気時間:1時間
脱ガス試験時間:180秒
平衡化間隔:10秒
平衡化タイムアウト:600秒
計算及び記録:比表面積は、3重測定からBET7点を使用しP/Po0.05〜0.20の範囲で記録された。
tert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)の調製
n-ブタノール(28L)中にtert-ブチル4-(6-(6-(1-ブトキシビニル)-8-シクロペンチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-7-オキソピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)ピリジン-3-イル)-ピペラジン-1-カルボキシラート(5.6kg)を懸濁させ、n-ブチルビニルエーテル(6.72kg)及びDIPEA(N,N-ジイソプロピルエチルアミン)(2.18L)を添加し、続いてn-ブタノール(5.6L)中の酢酸パラジウム(43g)及びDPEPhos(ビス[2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル)(206g)のn-ブタノール(5.6L)懸濁液を添加した。混合物を80℃で加熱した。
二メシル酸パルボシクリブ形態Eの調製
水(34ml、2v/w)、アセトン(50ml、3v/w)及びメタンスルホン酸(5.5ml)の混合物を、500mlの反応容器に添加し、65℃で加熱した。化合物II(17g、純度99.67A%、不純物A1含有量0.12A%)を、90分間かけて少量ずつ添加した。最終的な懸濁液を25℃に冷却し、この温度で16時間保持し、次いで加熱して固体物質が完全に溶解するまで2時間還流した。還流させたままで、アセトン(272ml、16v/w)を20分間かけて添加した。最終的な懸濁液を30分間還流させたまま保ち、次いで15分間で25℃に冷却し、この温度を16時間保持した。
メシル酸塩分別電位差滴定:29.9%(理論上30.0%)
NMR:DMSO;1H、400MHz
2.43、2.49、2.52、3.38、3.54、7.82、8.16、9.14ppm
二メシル酸パルボシクリブ形態Fの調製
A.手順1
10Lの反応容器に、化合物II(200g、純度99.59A%、不純物A1含有量0.09A%)を入れ、続いて水(800ml、4v/w)及びメタンスルホン酸(95.5g)を入れた。濁った溶液が得られるまで、懸濁液を80℃で3時間加熱した。混合物を50℃まで冷却してろ過し、次いでアセトン(4000ml、20v/w)を添加した。最終的な懸濁液を-3℃まで10℃/時の速度で冷却した。
NMR:D2O;1H、400MHz
2.28、2.39、2.71、3.39、3.45、7.37、8.00、8.90ppm
1000mlの反応容器内で、化合物II(31g、純度99.12A%、不純物A1含有量0.26A%)をアセトン(93ml、3v/w)に懸濁させ、50℃で加熱した。水(62ml、化合物IIに対し2v/w)中のメタンスルホン酸(10ml、3当量)溶液を40分間かけて添加した。懸濁液を、溶解するまで16時間50℃に保ち、次いで25℃まで冷却した。アセトン(550ml、17.7v/w)を、25℃に保ちながら約30分間かけて添加し、最終的な懸濁液を25℃で1時間攪拌した。
反応容器に、化合物II(4.58kg)を入れ、続いて水(18.3L)を入れた。80℃に加熱しながら混合物を攪拌した。目的の温度に達した時点で、メタンスルホン酸(2.19kg)を、発泡を制御するため(120分間かけて)徐々に添加した。添加終了時に、80℃で1時間混合物を攪拌し、次いで得られた濁った溶液をろ過し、ライン及びカートリッジを水(2.5L)で洗浄した。約50℃の温度を保ちながら(45分間で)アセトン(109L)を添加した。添加後、透明な溶液を与えるよう反応混合物を5分間攪拌し、次いで約35℃まで冷却した。得られた懸濁液を2時間攪拌し、次いで約5時間かけて10±5℃まで冷却した。二メシル酸パルボシクリブ懸濁液を-5℃で8時間攪拌し、次いでろ過し、アセトンで洗浄した。真空下25〜30℃の炉で乾燥させて二メシル酸パルボシクリブの黄色固体を得た(3.51kg、純度100%)。XRPDによって生成物を分析し、形態Fが得られたことが示された。
二メシル酸パルボシクリブ形態Gの調製
250mlの反応器内で、水(86ml、9.6v/w)及びアセトン(42ml、4.7v/w)中に化合物II(9g)を25℃で懸濁させ、水(9ml)とアセトン(18ml)の混合物中に溶解したメタンスルホン酸(7.16g、5当量)を添加し、混合物を50℃で5時間加熱して濁った溶液を得た。
パルボシクリブの調製
25℃で水(468ml)及びアセトン(292ml)中に二メシル酸パルボシクリブ(30g、実施例3、手順1に従って得られた)を懸濁させ、溶解するまで攪拌した。二メシル酸パルボシクリブ溶液を25℃に保ちながら、pH=11まで10%水酸化ナトリウム水溶液を添加し、パルボシクリブを調製した。
パルボシクリブの調製
水(40L)及びアセトン(23L)中に二メシル酸パルボシクリブ(3.51kg)を懸濁させた。溶解するまで懸濁液を28℃で攪拌した。pH=12まで、水酸化ナトリウム水溶液(10%w/w)を85分間かけて添加し、パルボシクリブを沈殿させた。懸濁液を20分間攪拌し、次いでろ過し、水及びアセトンで洗浄した。真空下45℃の炉で乾燥させて標記の化合物を得た(2.13kg、収率92%、純度100.0%、SSA4.9m2/g)。XRPDによって生成物を分析し、形態Aが得られたことが示された。
Claims (50)
- (A)形態Eと称される二メシル酸パルボシクリブの結晶形態であって、
(i)9.2、10.0、16.4、18.2及び21.9度(2シータ)±0.2度(2シータ)にピークを有するX線粉末回折パターン、
(ii)9.2、10.0、16.4、18.2及び21.9度(2シータ)±0.2度(2シータ)にピークを有し、かつ6.0、10.9、12.7、15.0及び15.6度(2シータ)±0.2度(2シータ)から選択される1、2、3、4又は5つの任意の追加ピークも有するX線粉末回折パターン、
(iii)実質的に図1に示されるX線粉末回折パターン、
(iv)3385、1697、1607、1529、1332、913、857及び768cm-1±4cm-1に吸収を有するFT-IRスペクトル、
(v)実質的に図5に示されるFT-IRスペクトル、
(vi)144.5、143.2、131.5、123.5及び119.2ppm±0.2ppmにピークを有する固体13C NMRスペクトル、
(vii)144.5、143.2、131.5、123.5及び119.2ppm±0.2ppmにおける前記特性ピークと110.5ppm±1ppmにおける基準ピークの間の化学シフト差分絶対値が34.0、32.7、21.0、13.0及び8.7ppm±0.1ppmである固体13C NMRスペクトル、又は
(viii)実質的に図7に示されるか若しくは実質的に図8に示される固体13C NMRスペクトル
の1つ又は複数から選択されるデータによって特徴づけられる、結晶形態、或いは
(B)形態Fと称される二メシル酸パルボシクリブの結晶形態であって、
(i)6.7、7.4、9.4、11.0及び18.8度(2シータ)±0.2度(2シータ)にピークを有するX線粉末回折パターン、
(ii)6.7、7.4、9.4、11.0及び18.8度(2シータ)±0.2度(2シータ)にピークを有し、かつ8.0、8.7、13.5、16.7及び17.8度(2シータ)±0.2度(2シータ)から選択される1、2、3、4又は5つの任意の追加ピークも有するX線粉末回折パターン、
(iii)実質的に図3に示されるX線粉末回折パターン、
(iv)1701、1655、1619、1583、1541、1210、1041及び924cm-1±4cm-1に吸収を有するFT-IRスペクトル、
(v)実質的に図6に示されるFT-IRスペクトル、
(vi)161.6、141.9、141.1、138.7及び133.0ppm±0.2ppmにピークを有する固体13C NMRスペクトル、
(vii)161.6、141.9、141.1、138.7及び133.0ppm±0.2ppmにおける前記特性ピークと110.0ppm±1ppmにおける基準ピークの間の化学シフト差分絶対値が51.6、31.9、31.1、28.7及び23.0ppm±0.1ppmである固体13C NMRスペクトル、又は
(viii)実質的に図9に示されるか若しくは実質的に図10に示される固体13C NMRスペクトル
の1つ又は複数から選択されるデータによって特徴づけられる、結晶形態、或いは
(C)形態Gと称される二メシル酸パルボシクリブの結晶形態であって、
(i)6.3、7.2、8.6、9.3、14.6、16.4、17.7及び18.8度(2シータ)±0.2度(2シータ)にピークを有するX線粉末回折パターン、又は
(ii)実質的に図4に示されるX線粉末回折パターン
の1つ又は複数から選択されるデータによって特徴づけられる、結晶形態
から選択される、二メシル酸パルボシクリブの固体形態。 - (A)の結晶形態Eの選択肢(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)であり、前記結晶形態が単離されるか、又は前記結晶形態があらゆる他の固体形態を実質的に含まない、請求項1に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- (B)の結晶形態Fの選択肢(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)又は(viii)であり、前記結晶形態が単離されるか、又は前記結晶形態があらゆる他の固体形態を実質的に含まない、請求項1に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- (C)の結晶形態Gの選択肢(i)又は(ii)であり、前記結晶形態が単離されるか、又は前記結晶形態があらゆる他の固体形態を実質的に含まない、請求項1に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- HPLCで測定した際に面積百分率約0.2%以下、好ましくは面積百分率0.1%以下、より好ましくは面積百分率約0.08%以下、特に面積百分率0.04%以下の不純物A又はメシル酸塩若しくは二メシル酸塩としての不純物Aを含有するか、或いは≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%又は≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%又は≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%又は≦0.05wt%)の不純物A又はメシル酸塩若しくは二メシル酸塩としての不純物Aを含有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- 総不純物含有量は、HPLCで測定した際に面積百分率0.4%以下、好ましくは面積百分率0.3%以下、より好ましくは面積百分率0.2%以下、特に面積百分率0.1%以下であるか、又は≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%)の総不純物を含有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- パルボシクリブ及び/又はその塩の調製における、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態の使用。
- パルボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物の調製における、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態の使用。
- 前記パルボシクリブ若しくはその塩、又は前記医薬組成物が、HPLCで測定した際に面積百分率約0.2%以下、好ましくは面積百分率0.1%以下、より好ましくは面積百分率約0.08%以下、特に面積百分率0.04%以下の不純物A又は不純物Aの塩を含有するか、或いは前記パルボシクリブ若しくはその塩、又は前記医薬組成物は、≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%又は≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%又は≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%又は≦0.05wt%)の不純物A又は不純物Aの塩を含有する、請求項7又は8に記載の使用。
- 前記パルボシクリブ若しくはその塩が、HPLCで測定した際に面積百分率約0.4%以下、好ましくは面積百分率0.3%以下、より好ましくは面積百分率0.2%以下、特に面積百分率0.1%以下の総不純物を含有するか、又は前記パルボシクリブ若しくはその塩は、≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%)の総不純物を含有する、請求項7又は9に記載の使用。
- パルボシクリブ又はその塩の調製に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- パルボシクリブ又はその塩を含む医薬組成物を調製するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- パルボシクリブ若しくはその塩、又は医薬組成物の調製における使用のための、請求項11又は12に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態であって、前記パルボシクリブ若しくはその塩、又は前記医薬組成物が、HPLCで測定した際に面積百分率約0.2%以下、好ましくは面積百分率0.1%以下、より好ましくは面積百分率約0.08%以下、特に面積百分率0.04%以下の不純物A又は不純物Aの塩を含有するか、或いは前記パルボシクリブ若しくはその塩が、≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%又は≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%又は≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%又は≦0.05wt%)の不純物A又は不純物Aの塩を含有する、二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- パルボシクリブ又はその塩の調製における使用のための、請求項11又は13に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態であって、前記パルボシクリブ又はその塩は、HPLCで測定した際に面積百分率約0.4%以下、好ましくは面積百分率0.3%以下、より好ましくは面積百分率0.2%以下、特に面積百分率0.1%以下の総不純物を含有するか、又は≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%)の総不純物を含有する、二メシル酸パルボシクリブの固体形態。
- パルボシクリブの調製方法であって、
a)請求項1から6のいずれか一項に記載の複数の結晶形態又は1つの結晶形態を用意する工程、
b)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程、
c)形成されたパルボシクリブ固体を分離する工程、及び
d)任意で洗浄及び/又は乾燥する工程
を含む、方法。 - 工程a)が、プロトン性極性溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒、又はそれらの混合物中に請求項1から6のいずれか一項に記載の複数の結晶形態又は1つの結晶形態を用意する工程を含む、請求項15に記載の方法。
- 工程a)における前記複数の結晶形態又は1つの結晶形態が、水及びケトン(好ましくはC3〜C8ケトン)、好ましくは水及びアセトン中に存在する、請求項16に記載の方法。
- 工程b)が、塩基、好ましくは無機塩基、より好ましくはアルカリ金属水酸化物を添加する工程を含み、最も好ましくは、前記塩基はNaOHである、請求項15から17のいずれか一項に記載の方法。
- a)プロトン性極性溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒又はそれらの混合物を含む溶媒系中に、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの複数の結晶形態又は1つの結晶形態を用意する工程であって、好ましくは、前記溶媒系は水及びケトン(好ましくはC3〜C8ケトン)、好ましくは水及びアセトンを含み、任意で溶解するまで攪拌する、工程、
b)塩基、好ましくはNaOHを、場合により水溶液の形態で添加してpHを約8から約14、好ましくは約12に調整する工程、
c)形成されたパルボシクリブ固体を分離し、任意で洗浄する工程、及び
d)任意で乾燥させてパルボシクリブを得る工程
を含む、請求項15から18のいずれか一項に記載の方法。 - パルボシクリブの調製方法であって、
(a)tert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)を、メタンスルホン酸と反応させ、二メシル酸パルボシクリブを形成する工程、及び
(b)前記二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、方法。 - a)1種又は複数の極性溶媒を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)及びメタンスルホン酸を用意する工程であって、好ましくは、前記溶媒系が水を含み、約25℃からおおよそ前記溶媒系の還流温度の温度まで反応混合物を加熱する、工程、又は
1種又は複数の極性溶媒を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)を用意する工程であって、好ましくは、前記溶媒系が水を含み、約25℃からおおよそ前記溶媒系の還流温度の温度まで反応混合物を加熱し、メタンスルホン酸を添加する、工程、
b)工程a)の温度よりも低いが約0℃以上の温度まで前記反応混合物を冷却する工程、
c)任意でろ過する工程、
d)適切な貧溶媒を添加して懸濁液を与える工程、
e)約25℃から約(-15)℃の温度まで前記懸濁液を冷却する工程、
f)ろ過し、任意で工程d)で使用された前記貧溶媒で洗浄し、二メシル酸パルボシクリブを単離する工程、及び
g)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、パルボシクリブの調製のための請求項20に記載の方法。 - a)1種又は複数の極性溶媒を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)及びメタンスルホン酸を用意する工程であって、好ましくは、前記溶媒系が水を含み、約25℃からおおよそ前記溶媒系の還流温度の温度まで反応混合物を加熱する、工程、又は
1種又は複数の極性溶媒を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)を用意する工程であって、好ましくは、前記溶媒系が水を含み、約25℃からおおよそ前記溶媒系の還流温度の温度まで反応混合物を加熱し、メタンスルホン酸を添加する、工程、
b)任意で工程a)の温度よりも低いが約0℃以上の温度まで前記反応混合物を冷却する工程、
c)任意でろ過する工程、
d)約25℃からおおよそ前記溶媒系の還流温度の温度、好ましくは約50℃の温度で適切な貧溶媒を添加する工程、
e)任意で還流温度まで加熱する工程、
f)約25℃から約(-15)℃の温度まで前記反応混合物を冷却する工程、
g)二メシル酸パルボシクリブ固体を分離し、任意で工程d)で使用された前記貧溶媒で洗浄する工程、及び
h)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、パルボシクリブの調製のための請求項20に記載の方法。 - 工程a)における前記反応混合物は、約40℃から約95℃、約50〜90℃、約70から約90℃、又は約80℃の温度まで加熱される、請求項21又は22に記載の方法。
- 工程a)における前記溶媒系が、本質的に水から構成され、好ましくは、前記溶媒系が、90%以上、好ましくは95%以上、又はより好ましくは98%以上の水を含有する、請求項21から23のいずれか一項に記載の方法。
- 工程c)が、工程b)の前に実施される、請求項21、23及び24のいずれか一項に記載の方法。
- 工程d)が、工程c)の前に実施される、請求項22から24のいずれか一項に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、ケトン(好ましくはC3〜C8ケトン)、エステル(好ましくはC3〜C8エステル)及びアルコール(好ましくはC1〜C6アルコール)からなる群から選択される、請求項21から26のいずれか一項に記載の方法。
- 添加される貧溶媒の量が、貧溶媒の溶媒に対する比が少なくとも約2:1(v/v)、好ましくは少なくとも約3:1(v/v)、より好ましくは少なくとも約4:1(v/v)であるか、又は貧溶媒の溶媒に対する比が約2:1から約25:1、約2:1から約20:1、約3:1から約25:1、約3:1から約20:1、約3:1から約15:1、約4:1から約25:1、約4:1から約20:1、約4:1から約15:1、若しくは約4:1である溶媒混合物をもたらす量である、請求項21から27のいずれか一項に記載の方法。
- 前記貧溶媒が、ケトン(好ましくはC3〜C8ケトン)、好ましくはアセトンである、請求項21から28のいずれか一項に記載の方法。
- a)水を含む溶媒系中にtert-ブチル4-[6-[[6-(1-ブトキシエテニル)-8-シクロペンチル-5-メチル-7-オキソ-7,8-ジヒドロ-ピリド[2,3-d]ピリミジン-2-イル]アミノ]-ピリジン-3-イル]-ピペラジン-1-カルボキシラート(化合物II)を用意し、約80℃の温度まで反応混合物を加熱する工程、
b)メタンスルホン酸を添加する工程、
c)任意で工程a)の温度よりも低いが約0℃以上、好ましくは約50℃の温度まで前記反応混合物を冷却する工程、
d)任意でろ過する工程、
e)約25℃からおおよそ前記溶媒系の還流温度の温度、好ましくは約50℃の温度でアセトンを添加する工程、
f)任意で還流温度まで加熱し、溶液を得る工程、
g)約25℃から約(-15)℃、より好ましくは約0℃から約(-10)℃の温度まで前記反応混合物を冷却する工程、
h)二メシル酸パルボシクリブ固体を分離し、任意でアセトンで洗浄する工程、及び
i)二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程
を含む、パルボシクリブの調製のための請求項20に記載の方法。 - 工程a)における前記溶媒系が、本質的に水から構成され、好ましくは、前記溶媒系が、90%以上、好ましくは95%以上、又はより好ましくは98%以上の水を含有する、請求項21から30のいずれか一項に記載の方法。
- 工程e)における前記反応混合物中の溶媒が、本質的にアセトン及び水から構成され、アセトンの水に対する比が、水約1体積当たりのアセトンが少なくとも約4体積である、請求項30又は31に記載の方法。
- 工程g)において、前記反応混合物が、約(-5)℃の温度まで冷却される、請求項30から32のいずれか一項に記載の方法。
- 二メシル酸パルボシクリブをパルボシクリブへ変換する工程が、以下の工程:
A)プロトン性極性溶媒若しくは非プロトン性極性溶媒又はその混合物を含む溶媒系中に二メシル酸パルボシクリブを用意する工程であって、好ましくは、前記溶媒系は水及びアセトンを含み、任意で溶解するまで攪拌する、工程、
B)塩基、好ましくはNaOHを、場合により水溶液の形態で添加してpHを約8から約14、好ましくは約12に調整する工程、
C)形成されたパルボシクリブ固体を分離し、任意で洗浄する工程、及び
D)任意で乾燥する工程
を含む、請求項20から33のいずれか一項に記載の方法。 - 前記パルボシクリブが、HPLCで測定した際に面積百分率0.2%以下、好ましくは面積百分率0.1%以下、より好ましくは面積百分率0.08%以下、特に面積百分率0.04%以下の不純物A若しくは不純物Aの塩を含有するか、又は不純物Aの含有量が、≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、0.1wt%若しくは0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%)である、請求項15から34のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パルボシクリブが、HPLCで測定した際に面積百分率約0.4%以下、好ましくは面積百分率0.3%以下、より好ましくは面積百分率約0.2%以下、特に面積百分率0.1%以下の総不純物を含有するか、又は前記パルボシクリブが、≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%)の総不純物を含有する、請求項15から35のいずれか一項に記載の方法。
- 前記パルボシクリブを少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と合わせ、医薬組成物を形成する工程を更に含む、請求項15から36のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項15から36のいずれか一項に記載の方法によって生成されるパルボシクリブであって、不純物Aの含有量が、HPLCで測定して面積百分率0.2%以下、好ましくは面積百分率0.1%以下、より好ましくは面積百分率0.08%以下、特に面積百分率0.04%以下であるか、又は不純物Aの含有量が、≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、0.1wt%若しくは0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%)である、パルボシクリブ、或いは前記パルボシクリブが、HPLCで測定して面積百分率約0.4%以下、好ましくは面積百分率0.3%以下、より好ましくは面積百分率約0.2%以下、特に面積百分率0.1%以下の総不純物を含有するか、又は前記パルボシクリブが、≦1wt%、≦0.8wt%、≦0.5wt%、≦0.25wt%、≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%(好ましくは≦0.2wt%、≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%、より好ましくは≦0.1wt%若しくは≦0.05wt%)の総不純物を含有する、パルボシクリブ。
- 請求項38に記載のパルボシクリブを含む医薬組成物。
- 請求項39に記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項38に記載のパルボシクリブを、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせる工程を含む、方法。
- 治療法に使用するための、請求項38に記載のパルボシクリブ又は請求項39に記載の医薬組成物。
- がんの治療に使用するための、請求項38に記載のパルボシクリブ又は請求項39に記載の医薬組成物。
- がんの治療用医薬の調製における請求項38に記載のパルボシクリブの使用。
- がんの治療方法であって、請求項39に記載の医薬組成物を治療上有効な量投与する工程を含む、方法。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態を含む医薬組成物。
- 請求項45に記載の医薬組成物の調製方法であって、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの固体形態を、少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせる工程を含む、方法。
- 治療法に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの結晶形態又は請求項45に記載の医薬組成物。
- がんの治療に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの結晶形態又は請求項45に記載の医薬組成物。
- がんの治療用医薬の調製における、請求項1から6のいずれか一項に記載の二メシル酸パルボシクリブの結晶形態の使用。
- がんの治療方法であって、請求項45に記載の医薬組成物を治療上有効な量、投与する工程を含む、方法。
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