KR20090052385A - 2-（피리딘-2-일아미노）-피리도［2,3-ｄ］피리미딘-7-온의합성 - Google Patents

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KR20090052385A
KR20090052385A KR1020097007146A KR20097007146A KR20090052385A KR 20090052385 A KR20090052385 A KR 20090052385A KR 1020097007146 A KR1020097007146 A KR 1020097007146A KR 20097007146 A KR20097007146 A KR 20097007146A KR 20090052385 A KR20090052385 A KR 20090052385A
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데이비드 토마스 어드만
캐틀린 마리 플레임
제이드 더글라스 넬슨
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 세포 증식성 장애를 치료하는 데 유용한 치환된 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (하기 화학식 1) 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009020887020-PCT00062
치환된 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온, CDK 억제제, 세포 증식성 장애

Description

2-（피리딘-2-일아미노）-피리도［2,3-Ｄ］피리미딘-7-온의 합성{SYNTHESIS OF 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3-D]PYRIMIDIN-7-ONES}
본 출원은 그의 내용이 전체적으로 참고로 포함된 2006년 9월 8일에 출원한 미국 가출원 제60/843,051호, 2007년 6월 5일에 출원한 동 제60/942,104호의 이점을 청구한다.
본 발명은 치환된 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 및 그의 중간체의 제조에 대한 신규 합성 경로에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (본원에서 "화학식 1"로 지칭됨)을 갖는 치환된 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제조하는 신규 방법에 관한 것이다.
Figure 112009020887020-PCT00001
식 중,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R3은 수소, OH, -NH2, 아릴, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7-헤테로시클릴이고;
R5는 -(CR7R8)mNR7- 또는 -(CR7R8)m-(N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)이고, 여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
특히, 본 발명은 하기 화합물 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 히드로클로라이드 ("화합물 1"로도 지칭됨)의 이세티오네이트 염 형태의 제조에 대한 신규 방법 및 그의 중간체에 관한 것이다.
Figure 112009020887020-PCT00002
화합물 1은 그의 개시내용이 전체적으로 포함된 미국 특허 제6,936,612호에 기재되어 있다. 상기 화합물은 단백질 키나제 억제제이고, 세포 주기 제어를 조절할 수 있는 소형 합성 분자 억제제를 나타낸다.
화합물 1의 제조 방법은 미국 특허 출원 제6,936,612호의 실시예 36으로 개시되어 있다. 화합물 1의 이세티오네이트 염 형태의 제조 방법은 WO 2005/005426호의 실시예 1-13에 개시되어 있다. 이들 방법은 화합물 1의 염 형태의 소량 합성에 관한 것으로, 상업적 규모 증가에 대해서는 고안되지 않았다. 따라서, 비용-효율적이고, 확장가능하며(scaleable), 생산적인 CDK 억제제 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 히드로클로라이드에 대한 염 형태의 제조가 매우 바람직하다.
<발명의 개요>
일 실시양태에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 실시양태와의 조합에서, 본 발명은
(a) 화학식
Figure 112009020887020-PCT00003
의 화합물을 전이 금속 촉매, 염기 및 임의로 포스핀 작용제의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie 또는 If의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112009020887020-PCT00004
(식 중,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R2는 Br 또는 I이고;
R3은 수소, OH, -NH2, 아릴, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7-헤테로시클릴이고;
R4는 -(CR7R8)m-N(PG)R7 및 -(CR7R8)m-(PG 보호된 N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)로 이루어진 군으로부터 선택되는 -R5-PG이고, 여기서 PG는 산-불안정한 아민 보호기이고;
R5 (PG가 존재하지 않는 R4)는 -(CR7R8)mNR7- 또는 -(CR7R8)m-(N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)이고, 여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)
Figure 112009020887020-PCT00005
Figure 112009020887020-PCT00006
; 및
(b1) PG를 제거하여 화학식 Ie 또는 If의 화합물의 R5를 탈보호하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 (본원에서 "화학식 1"로 지칭됨)을 갖는 치환된 2-(피리딘-2-일아미노)-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112009020887020-PCT00007
식 중,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C3-C7 시클 로알킬이고;
R3은 수소, OH, -NH2, 아릴, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7-헤테로시클릴이고;
R5는 -(CR7R8)mNR7- 또는 -(CR7R8)m-(N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)이고, 여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
또다른 실시양태에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 실시양태와의 조합에서, 본 발명은
(a) 화학식
Figure 112009020887020-PCT00008
의 화합물을 전이 금속 촉매, 염기 및 임의로 포스핀 작용제의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie 또는 If의 화합물을 형성하는 단계:
<화학식 Id>
Figure 112009020887020-PCT00009
(식 중,
R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C3-C7 시클 로알킬이고;
R2는 Br 또는 I이고;
R3은 수소, OH, -NH2, 아릴, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7-헤테로시클릴이고;
R4는 -(CR7R8)m-N(PG)R7 및 -(CR7R8)m-(PG 보호된 N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)로 이루어진 군으로부터 선택되는 -R5-PG이고, 여기서 PG는 산-불안정한 아민 보호기이고;
R5 (PG가 존재하지 않는 R4)는 -(CR7R8)mNR7- 또는 -(CR7R8)m-(N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)이고, 여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고;
R6은 C1-C6 알킬이고;
각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)
<화학식 Ie>
Figure 112009020887020-PCT00010
<화학식 If>
Figure 112009020887020-PCT00011
; 및
(b) 후속적으로, 화학식 Ie 또는 If의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 적합한 용매 중에서 이세티온산과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계:
Figure 112009020887020-PCT00012
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 실시양태의 한 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면에서, R1은 C1-C6 알킬이다.
상기 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 1이고, PG는 Boc이고, R6은 n-부틸이다.
Figure 112009020887020-PCT00013
본 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (a)에서의 전이 금속 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [(Ph3P)4Pd], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 [Pd2(dba)3], 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) [(dba)2Pd], 팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2], 팔라듐 클로라이드 (PdCl2), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 [(C6H5CN)2PdCl2] 및 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 팔라듐 화합물이고, 단계 (a)에서의 포스핀 화합물은 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리오르토톨릴포스핀 [(o-CH3Ph)3P] 및 트리-t-부틸포스핀으로부터 선택된다. 바람직하게는, 전이 금속 촉매는 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)이다.
본 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (a)에서의 염기는 디이소프로필 에틸아민, 탄산리튬, 디시클로헥실 메틸아민 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하 게는, 단계 (a)에서의 염기는 디이소프로필 에틸아민이다.
또다른 실시양태에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 실시양태와의 조합에서, 본 발명은
(c) 할로겐화 조건하에 하기 화학식 Ic의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 Ic1의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009020887020-PCT00014
Figure 112009020887020-PCT00015
(식 중, X1은 할로겐, 술피드, 술폭시드 또는 술폰임); 및 후속적으로
(d) 화학식 Ic1의 화합물을 리튬 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 Ic3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009020887020-PCT00016
<화학식 Id>
Figure 112009020887020-PCT00017
를 포함하는, 화학식 Id의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 실시양태의 한 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (c)의 할로겐화 조건은 아세트산, 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨의 존재하의 (R2)2이다.
본 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 리튬 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
본 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, X1은 Cl이다.
또다른 실시양태에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 실시양태와의 조합에서, 본 발명은
(e) 하기 화학식 Ic의 화합물을 리튬 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 Ic3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic2의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 Ic>
Figure 112009020887020-PCT00018
<화학식 Ic3>
Figure 112009020887020-PCT00019
Figure 112009020887020-PCT00020
; 및
(f) 할로겐화 조건하에 화학식 Ic2의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 Id의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 Id>
Figure 112009020887020-PCT00021
를 포함하는, 화학식 Id의 화합물의 또다른 제조 방법을 제공한다.
본 실시양태의 한 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (f)의 할로겐화 조건은 아세트산, 아세트산칼륨 또는 아세트산 나트륨의 존재하의 (R2)2이다.
본 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (e)에서의 리튬 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드이다.
본 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, X1은 Cl이다.
또다른 실시양태에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 실시양태와의 조합에서, 본 발명은
(g) 하기 화학식 Ib의 화합물을 염기, 전이 금속 촉매 및 임의로 포스핀 작용제의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식
Figure 112009020887020-PCT00022
(식 중, Ra는 H, C1-C3 알킬 및 -C(O)-C1-C3 알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시키는 단계:
Figure 112009020887020-PCT00023
; 및
(h) 상기 단계 (g)에서 생성된 생성물의 분자내 고리화 반응으로 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계:
<화학식 Ic>
Figure 112009020887020-PCT00024
를 포함하는, 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
상기 실시양태의 한 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (g)에서의 전이 금속 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [(Ph3P)4Pd], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 [Pd2(dba)3], 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) [(dba)2Pd], 팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2], 팔라듐 클로라이드 (PdCl2), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 [(C6H5CN)2PdCl2] 및 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 팔라듐 화합물이고, 포스핀 화합물은 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리오르토톨릴포스핀 [(o-CH3Ph)3P] 및 트리-t-부틸포스핀으로부터 선택된다. 바람직하게는, 단계 (g)에서의 전이 금속 촉매는 팔라듐 디클로라이드 디벤조니트릴이고, 단계 (g)는 트리오르토톨릴포스핀의 존재하에 수행된다.
상기 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (g)에서의 염기는 디이소프로필에틸아민이고, 단계 (g)에서의 전이 금속 촉매는 팔라듐 디클로라이드 디벤조니트릴이고, 단계 (g)는 트리오 르토톨릴포스핀의 존재하에 수행된다.
상기 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, Ra는 H이고, 단계 (h)의 분자내 고리화는 커플링제의 존재하에 수행된다. 전형적인 이러한 커플링제는 카르보디이미드, 예컨대 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디-tert-부틸카르보디이미드 및 N,N'-디이소프로필카르보디이미드; 카르보닐디이미다졸 유도체, 예컨대 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 1,1'-카르보닐-디-(1,2,4-트리아졸) 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸; 활성 에스테르 형성 시약, 예컨대 N-히드록시숙신이미드, N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트 및 2-티아졸린-2-티올; 및 기타 시약, 예컨대 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논, 아세트산 무수물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 및 아세트산 클로라이드일 수 있다.
상기 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, Ra는 H이고, 단계 (h)의 분자내 고리화는 아세트산 무수물 또는 아세트산 클로라이드의 존재하에 수행된다.
상기 실시양태의 또다른 특정 측면에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 특정 측면과의 조합에서, 단계 (g)에서의 용매는 톨루엔 및 THF로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서 및 모순되지 않는 임의의 다른 실시양태와의 조합에서, 본 발명은
(i) 하기 화학식 Ia의 화합물을 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식 R3-NH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009020887020-PCT00025
<화학식 Ib>
Figure 112009020887020-PCT00026
를 포함하는, 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 2-(2'-피리딜)피리도[2,3-d]피리미디논이 증식성 질환, 예컨대 암, 재협착 및 류마티스성 관절염을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 비제어된 세포 증식성 질환을 치료하는 데 유용한 화합물임을 확인한다. 또한, 이들 화합물은 염증 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용하다. 또한, 이들 화합물은 항감염제로서 유용하다. 게다가, 이들 화합물은 형질전환되지 않은 정상 세포의 세포 주기 진행을 억제하는 그의 능력을 통해 화학보호제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 중 대다수는 세린/트레오닌 키나제인 사이클린-의존성 키나제 4 및 사이클린-의존성 키나제 6에 대한 선택성에 있어서 예기치 않은 개선을 나타낸다. 본 화합물은 용이하게 합성되고, 다양한 방법에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 다양한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물로서 및 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체로서 화학식 I의 화합물의 모든 광학이성질체 및 모든 입체이성질체, 및 이들의 혼합물에 관한 것이며, 이를 각각 함유하거나 사용하는 상기 정의된 모든 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 다양한 입체이성질체 형태 또는 배열로 존재할 수 있다. 따라서, 본 화합물은 별개의 (+)- 및 (-)-광학 활성 형태, 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 그의 범주 내에 이러한 모든 형태를 포함한다. 최종 생성물 또는 그의 중간체의 제조에서 공지된 방법, 예컨대 광학 분할, 광학 선택적 반응 또는 크로마토그래피 분리에 의해 개별 이성질체가 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며, 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명은 또한 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이는 1개 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된다는 점을 제외하고는 화학식 I에서 언급된 화합물과 동일하다. 본 발명의 화합물로 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl을 들 수 있다. 상술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 제약상 허용가능한 염이 본 발명의 범주에 속한다. 특정 동위원소 표지된 본 발명의 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사능 동위원소가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 제조 및 검출의 용이성에 있어서 특히 바람직하다. 또한, 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로 치환하면 보다 높은 대사 안정성 (예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 요구 투여량 감소)로 인한 특정한 치료 이점을 얻을 수 있기 때문에, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 및/또는 염기 염, 용매화물 및 N-옥시드를 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 염을 포함하는 제약상 허용가능한 제제를 추가로 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제를 제공한다. 이러한 모든 형태가 본 발명에 속한다.
본 발명에서 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있다.
"알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에테닐, 3-부텐-1-일, 2-에테닐부틸, 3-헥센-1-일 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 용어 "알케닐"은 시클로알케닐, 및 O, S, N 또는 치환된 질소로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자가 탄소 원자를 대체할 수 있는 헤테로알케닐을 포함한다.
"알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지된 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에티닐, 3-부틴-1-일, 프로피닐, 2-부틴-1-일, 3-펜틴-1-일 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
"시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 히드로카르빌기를 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로부틸, 아다만틸, 노르피나닐, 데칼리닐, 노르보르닐, 시클로헥실 및 시클로펜틸이 있다. 이러한 기는 히드록시, 케토, 아미노, 알킬 및 디알킬아미노 등과 같은 기로 치환될 수 있다. 또한, 1 내지 3개의 헤테로원자가 탄소를 대체한 고리가 포함된다. 이러한 기는, 또한 O, S, N 또는 치환된 질소로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 시클로알킬기를 의미하는 "헤테로시클릴"로 지칭된다. 이러한 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 옥시라닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라히드로피란 및 모르폴린을 들 수 있다.
"알콕시"는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 산소를 통해 연결되는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 이러한 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시를 들 수 있다. 또한, 알콕시는 폴리에테르, 예컨대 -O-(CH2)2-O-CH3 등을 지칭한다.
"아실"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖고, 카르보닐기를 통해 결합되는 알킬 또는 아릴 (Ar)기, 즉, R-C(O)-를 의미한다. 예를 들어, 아실로는, 이들로 한정되지는 않지만, 알킬 부분이 NR4R5, 카르복실 또는 헤테로시클릭 기로 치환될 수 있는 치환된 알카노일을 포함한 C1-C6 알카노일을 들 수 있다. 전형적 아실기로는 아세틸, 벤조일 등을 들 수 있다. 유사하게, 용어 "아세틸"은 화학식 -C(O)CH3을 지칭한다.
상기 기재된 알킬, 알케닐, 알콕시 및 알키닐 기는 바람직하게는 NR4R5, 페닐, 치환된 페닐, 티오 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 히드록시, 카르복시, C1-C6 알콕시카르보닐, 할로, 니트릴, 시클로알킬, 및 질소, 치환된 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 카르보시클릭 고리 또는 헤테로시클릭 고리로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의 치환된다. "치환된 질소"는 C1-C6 알킬 또는 (CH2)pPh (여기서, p는 1, 2 또는 3임)를 갖는 질소를 의미한다. 퍼할로(perhalo) 및 폴리할로 치환이 또한 포함된다.
치환된 알킬기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-아미노에틸, 2-히드 록시에틸, 펜타클로로에틸, 트리플루오로메틸, 2-디에틸아미노에틸, 2-디메틸아미노프로필, 에톡시카르보닐메틸, 3-페닐부틸, 메타닐술파닐메틸, 메톡시메틸, 3-히드록시펜틸, 2-카르복시부틸, 4-클로로부틸, 3-시클로프로필프로필, 펜타플루오로에틸, 3-모르폴리노프로필, 피페라지닐메틸 및 2-(4-메틸피페라지닐)에틸을 들 수 있다.
치환된 알키닐기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 2-메톡시에티닐, 2-에틸술파닐에티닐, 4-(1-피페라지닐)-3-(부티닐), 3-페닐-5-헥시닐, 3-디에틸아미노-3-부티닐, 4-클로로-3-부티닐, 4-시클로부틸-4-헥세닐 등을 들 수 있다.
전형적인 치환된 알콕시기로는 아미노메톡시, 트리플루오로메톡시, 2-디에틸아미노에톡시, 2-에톡시카르보닐에톡시, 3-히드록시프로폭시, 6-카르복스헥실옥시 등을 들 수 있다.
또한, 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 디메틸아미노메틸, 카르복시메틸, 4-디메틸아미노-3-부텐-1-일, 5-에틸메틸아미노-3-펜틴-1-일, 4-모르폴리노부틸, 4-테트라히드로피리니딜부틸, 3-이미다졸리딘-1-일프로필, 4-테트라히드로티아졸-3-일-부틸, 페닐메틸, 3-클로로페닐메틸 등을 들 수 있다.
용어 "음이온"은 음으로 하전된 반대이온, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 트리플루오로아세테이트 및 트리에틸암모늄을 의미한다.
본 발명에서 용어 "할로겐"은 불소, 브롬, 염소 및 요오드를 의미한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1개 이상 및 4개 이하 의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원 고리의 하나 이상의 방향족 고리계를 의미한다. 이러한 헤테로아릴기로는, 예를 들어 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, (이소)옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리미디닐, (이소)퀴놀리닐, 나프티리디닐, 프탈이미딜, 벤즈이미다졸릴 및 벤즈옥사졸릴을 들 수 있다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딘이다.
"아릴"은 단일 고리 (예를 들어, 페닐), 다중 고리 (예를 들어, 바이페닐) 또는 1개 이상의 고리가 방향족인 다중 축합 고리 (예를 들어, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴)를 갖는 방향족 카르보시클릭기를 의미하고, 이는, 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 트리플루오로메틸, 저급 아실옥시, 아릴, 헤테로아릴 및 히드록시로 일치환, 이치환 또는 삼치환될 수 있다. 바람직한 아릴은 페닐이다.
용어 "술피드"는 화학식 -S-R의 잔기를 지칭한다. 용어 "술폭시드"는 화학식 -S(O)-R의 잔기를 지칭하고, 용어 "술폰"은 화학식 -S(O)2-R의 잔기를 지칭한다. 상기 정의에서 R은 전형적으로 저급 알킬 C1-C6 알킬이다.
또한, 실시예 전반에 거쳐 사용된 다음 약어가 본원에서 정의된다: "Et"는 에틸을 의미하고, "Bu"는 부틸을 의미하고, "Boc"는 tert-부틸옥시카르보닐을 의미하고, "AcOH"는 아세트산나트륨을 의미하고, "AcOK"는 아세트산칼륨을 의미하고, "PD"는 팔라듐을 의미하고, "IPA"는 이소프로판올을 의미하고, "THF"는 테트라히드 로푸란을 의미하고, "MTBE"는 메틸 tert 부틸 에테르를 의미하고, "NBS"는 N-브로모숙신이미드를 의미하고, "DBU"는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 의미하고, "DBN"은 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔을 의미하고, "LHMDS"는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미한다.
용어 "암"은 하기하는 암을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다: 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담도암, 구강암(buccal cavity cnacer) 및 인두암 (구강), 구순암, 설암, 구강암(mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 교모세포종, 신경아세포종, 각질가시세포종, 편평세포암종, 거대세포암종, 샘암종, 샘암종, 샘종, 샘암종, 소포암종, 미분화암종, 유두암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종, 신장암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 모발상 세포암 및 백혈병.
본원에서 사용된 용어 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태의 진행을 역행, 완화, 억제하거나, 또는 상기 장애 또는 상태를 예방하거나, 또는 이러한 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방하는 것을 지칭한다. 본원에서 사용된 용어 "치료"는 상기에서 정의된 "치료하는"과 같은 치료 작용을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염, 에스테르, 아미드 및 전구약물"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 합리적인 유익/유해 비율에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 사용에 대해 효과적인 본 발명의 화합물의 카르복실레이트 염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 전구약물, 뿐만 아니라 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쯔비터 이온 형태를 지칭한다.
용어 "염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 동일계내에서 제조될 수 있거나, 또는 개별적으로 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리하여 제조될 수 있다. 본 발명의 화학식 I의 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 모두 다양한 무기 및 유기 산을 이용하여 매우 다양하고 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기에 제약상 허용가능해야 하지만, 제약상 허용가능하지 않은 염으로서 반응 혼합물로부터 염기 화합물을 먼저 단리한 후, 알칼리 시약으로 처리하여 유리 염기 화합물로 단순 전환시키고, 이어서 상기 유리 염기를 제약상 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 실제로 종종 바람직하다. 염기성 화합물의 산 부가염은 통상의 방식으로 유리 염기 형태를 충분량의 목적하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 염기 형태는 통상의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고, 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 일부 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 내 용해도에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 다르게는 염은 본 발명의 목적을 위해서 그의 각각의 유리 염기와 동일하다.
제약상 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 수산화물, 또는 유기 아민을 이용하여 형성된다. 양이온으로 사용된 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등이 있다. 적합한 아민의 예로는 N,N'- 디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있고; 예를 들어, 버지(Berge) 등의 문헌을 참조한다.
산성 화합물의 염기 부가염은 통상의 방식으로 유리 산 형태를 충분량의 목적하는 염기와 접촉시켜 염을 생성함으로써 제조된다. 유리 산 형태는 통상의 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고, 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 일부 물리적 특성, 예컨대 극성 용매 내 용해도에 있어서 그의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 다르게는 염은 본 발명의 목적을 위해서 그의 각각의 유리 산과 동일하다.
염은 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등으로부터 제조될 수 있으며, 그 예로 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오드다이드가 있다. 대표적인 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 바이술페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 및 이세티오네이트 염 등을 들 수 있다. 염은 또한 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 술폰산 등으로부터 제조될 수 있다. 대표적 인 염으로는 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 등을 들 수 있다. 제약상 허용가능한 염은 알칼리 및 알칼리 토금속, 예컨대 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 기재의 양이온 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 비롯한 (이들로 한정되지는 않음) 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함할 수 있다 (예를 들어, 본원에 참고로 포함된 문헌 [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19] 참조).
본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 비독성 에스테르의 예로는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6 알킬 에스테르를 들 수 있다. 허용가능한 에스테르로는 또한 C5-C7 시클로알킬 에스테르, 및 벤질과 같은 (이들로 한정되지는 않음) 아릴알킬 에스테르를 들 수 있다. C1-C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상의 방법, 예컨대 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition". M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001]에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 비독성 아미드의 예로는 암모니아, 1 급 C1-C6 알킬 아민 및 2급 C1-C6 디알킬 아민 (여기서, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄임)으로부터 유도된 아미드를 들 수 있다. 2급 아민의 경우, 아민은 또한 1개의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3 알킬 1급 아민 및 C1-C2 디알킬 2급 아민으로부터 유도된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상의 방법, 예컨대 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition". M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001]에 따라 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은, 예를 들어 혈액 내 가수분해에 의해 생체내에서 빠르게 변환되어 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 전반적인 논의는 참고로 포함된 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series] 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 제공된다.
본 발명은 세포 증식성 장애, 예컨대 암, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 증식, 수술후 혈관 협착, 재협착 및 자궁내막증; 바이러스 감염 (예컨대, 헤르페스와 같은 DNA 바이러스 및 HIV와 같은 RNA 바이러스 감염) 및 진균 감염을 비롯한 감염; 자가면역성 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염과 같은 염증, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 다발성 경화증 및 사구체신염; 이식편대숙주병을 비롯한 장기이식거부로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태를 치료 하는 데 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 인간을 포함한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 상기 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암과 같은 비정상적 세포 증식을 치료하는 데 유용한 화학식 1의 화합물을 제공한다. 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 유방암, 난소암, 경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암, 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담도암, 구강암(buccal cavity cnacer) 및 인두암 (구강), 구순암, 설암, 구강암(mouth cancer), 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추신경계암, 교모세포종, 신경아세포종, 각질가시세포종, 편평세포암종, 거대세포암종, 샘암종, 샘암종, 샘종, 샘암종, 소포암종, 미분화암종, 유두암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종, 신장암종, 골수 장애, 림프 장애, 호지킨병, 모발상 세포암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암과 같은 비정상적 세포 증식 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 실시양태는 혈관 평활근 세포 증식으로 인한 질환을 겪고 있는 대상체의 치료 방법이다. 본 발명의 범주 내의 화합물은 혈관 평활근 세포 증식 및 이동을 효과적으로 억제한다. 상기 방법은 혈관 평활근 증식 및/또는 이동을 억제하는 데 충분한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 통풍을 치료하는 데 충분한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 겪고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 신장 질환, 예컨대 폴리낭성 신장 질환을 치료하는 데 충분한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 겪고 있는 대상체의 치료 방법을 제공한다.
cdk 및 다른 키나제에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성으로 인해, 본 발명의 화합물은 또한 이들 키나제의 시험관내 및 생체내 작용 기전을 연구하는 데 있어서 유용한 연구 수단이 된다.
상기에서 확인된 치료 방법은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 (하기에 나타냄)을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 바람직하게 수행된다. 본 발명의 화합물은 사이클린-의존성 키나제 4 (cdk4)의 효능있는 억제제인 치환된 2-아미노피리딘이다. 본 화합물은 용이하게 합성되고, 경구 및 비경구를 비롯한 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 독성이 거의 또는 전혀 없다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물의 부류의 구성원이다.
본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 중 대다수는 사이클린-의존성 키나제 cdk4의 선택적인 억제제이고, 즉, 이들은 티로신 키나제, 및 다른 사이클린-의존성 키나제 (예컨대, cdk2)를 비롯한 다른 세린-트레오닌 키나제를 억제하는 것보다 강력하게 cdk4를 억제한다. cdk4 억제에 대한 본 발명의 화합물의 선택성에도 불구하고, 이들은 cdk4를 억제하는 농도보다 비록 높은 농도에서이지만 다른 키나제를 억제할 수도 있다. 그러나, cdk6은 cdk4와 구조적으로 유사하고 이와 유사한 기능을 수행하기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 cdk4를 억제하는 데 필요한 농도와 유사한 농도로 cdk6을 억제할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 cdk2를 억제하는 것보다 약 100배 이상 강력하게 cdk4를 억제하는 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 cdk2에 비해 cdk4를 선택적으로 억제하는 소정량의 바람직한 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, cdk2를 억제하는 데 필요한 투여량보다 적은 투여량으로 cdk4를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 유용한 제약 및 의약 특성을 갖는다. 본 발명의 화학식 I의 화합물 중 대다수가 상당히 선택적인 cdk4 억제 활성을 나타내므로, 이들은 cdk4 키나제가 비정상적으로 증가 또는 활성화되거나, 또는 cdk4 키나제가 정상적인 양과 활성으로 존재하지만 세포 증식성 장애를 치료하기 위해서 cdk를 억제하는 것이 바람직한 다양한 임상 상태의 치료에 유용하다. 이러한 장애로는 하기 단락에서 열거된 것들을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 암 (예를 들어, 백혈병, 및 폐암, 유방암, 전립선암 및 피부암, 예컨대 흑색종) 및 다른 증식성 질환 (예를 들어, 건선, HSV, HIV, 재협착 및 죽상동맥경화증 (이들로 한정되지는 않음))을 치료하는 데 유용하다. 본 발명 의 화합물을 암 치료에 이용하기 위해서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 예컨대 암 또는 또다른 증식성 질환을 가진 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 치료 유효량의 제약상 허용가능한 조성물을 투여한다.
본 발명의 화합물은 cdk4의 선택적인 억제제이고, 즉, 이들은 티로신 키나제, 및 다른 사이클린-의존성 키나제 (예컨대, cdk2)를 비롯한 다른 세린-트레오닌 키나제를 억제하는 것보다 강력하게 cdk4를 억제한다. cdk4 억제에 대한 본 발명의 화합물의 선택성에도 불구하고, 이들은 cdk4를 억제하는 농도보다 비록 높은 농도에서이지만 다른 키나제를 억제할 수도 있다. 그러나, cdk6은 cdk4와 구조적으로 유사하고 이와 유사한 기능을 수행하기 때문에, 본 발명의 화합물은 또한 cdk4를 억제하는 데 필요한 농도와 유사한 농도로 cdk6을 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조의 실례를 하기 반응식 I 내지 II에 나타낸다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 I에 따라 제조될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, Ra 및 Rb는 상기에서 정의된 바와 같다.
Figure 112009020887020-PCT00027
Figure 112009020887020-PCT00028
단계 A: 아민화
Figure 112009020887020-PCT00029
화합물 Ib의 합성은 일반적으로 약 0 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도 범위에서 약 0.5시간 이상 동안 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 5-브로모-2,4-디할로피리미 딘 Ia에 치환된 아민을 첨가하여 개시된다. 에탄올 대체 용매로는 아세토니트릴, 톨루엔, THF 또는 MTBE, 및 이들의 조합을 들 수 있다. 하기 실시예 3에서, 치환된 아민은 시클로펜틸 아민이고, 반응은 약 25 ℃에서 약 2시간 동안 수행된다. 상기 첨가는 위치선택적이며, 목적하는 이성질체 대 목적하지 않은 이성질체의 비가 9:1을 초과한다. 이어서, 결정화를 수행하여 목적하지 않은 이성질체를 생성물로부터 제거한다. 또한, Ib 중간체는 덜 고가인 2,4-디클로로피리미딘으로부터 출발하는 2-단계 절차로 제조될 수 있다. 이 반응도 또한 위치선택적이지만, 목적하는 이성질체 대 목적하지 않은 이성질체의 비가 3:1로 상기 반응보다 덜 위치선택적이다. 산성 추출에 의해 목적하는 이성질체를 목적하지 않은 이성질체로부터 분리할 수 있고, 정확한 이성질체를 높은 수율로 브롬화하여 목적 생성물 Ib, 즉, 5-브로모-2-클로로-4-시클로펜틸아미노 피리미딘을 생성한다.
단계 B: 헥크(Heck) 커플링 및 후속 고리화
Figure 112009020887020-PCT00030
화합물 Ic를 형성하기 위한 헥크 커플링 및 후속 고리화는 일반적으로 전이 금속 촉매, 통상 팔라듐(0) 또는 팔라듐(II) 촉매, 염기의 존재하에 및 임의로 포스핀 작용제의 존재하에 화합물 Ib와 치환된 올레핀과의 혼합물에 의해 수행된다. 전형적인 팔라듐(0) 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [(Ph3P)4Pd], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 [Pd2(dba)3] 및 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) [(dba)2Pd]을 들 수 있다. 전형적인 팔라듐(II) 화합물로는 팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2], 팔라듐 클로라이드 (PdCl2), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 [(C6H5CN)2PdCl2] 및 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)를 들 수 있다. 헥크 커플링에서 사용되는 전형적인 포스핀 화합물로는 한자리(monodentate) 포스핀 작용제, 예컨대 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리오르토톨릴포스핀 [(o-CH3Ph)3P], 트리-t-부틸포스핀, 및 두자리(bidentate) 포스핀 작용제, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 조건은 트리오르토톨릴포스핀과 조합하여 팔라듐 디클로라이드 디벤조니트릴을 사용하는 것이다. 헥크 반응에서 사용될 수 있는 전형적인 염기로는 디이소프로필 에틸아민 (DIEA), 트리에틸 아민 (TEA), 탄산리튬 및 디시클로헥실 메틸아민을 들 수 있다. 바람직한 아민은 DIEA이다. 헥크 반응은 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃에서 10시간 이상 동안 수행된다. 실시예 3에서, 사용된 용매는 THF였고, 염기는 디이소프로필에틸아민이었으며, 용액을 16시간 이상 동안 약 70 ℃로 가열하였다. 대체 용매로는 톨루엔, THF 및 이들의 조합을 들 수 있다. 이에 따라 형성된 중간체 에스테르 또는 산을 가열하고, 알콕시드 염기, 예컨대 리튬, 나트륨 또는 칼륨 에톡시드, 강한 아민 염기, 예컨대 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 또는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN)으로 처리하거나, 또는 바람직하게는 Ra가 H인 경우에 탈 수제, 예컨대 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 또는 옥시염화인을 첨가하여 고리화한다.
상기 반응에서 Rb는 H 또는 C1-C3 알킬일 수 있고, 전형적으로 Ic에서 이월된다. 그러나, 본 발명의 바람직한 화합물의 경우, Rb는 H이다.
단계 C: 아미노-피리디닐 커플링
화합물 Id로의 진행은 2 단계를 포함한다.
Figure 112009020887020-PCT00031
화합물 Ic 또는 Ic2의 할로겐화는 다수의 할로겐화 조건하에 수행될 수 있다. 바람직하게는, 적합한 용매 중에서 Br2 또는 I2, 및 염기를 첨가하고, 약 40 ℃ 내지 약 60 ℃로 가열하고, 16시간 이상 동안 교반하여 수행된다. 하기 실시예 4a에서, 염기는 아세트산나트륨이었고, 용매는 아세트산이었으며, 용액을 약 50 ℃로 가열하고, 약 35시간 동안 교반하였다. 대체 염기로는 아세트산칼륨을 들 수 있고, 대체 용매로는 메탄올 및 디클로로메탄, 및 이들의 조합을 들 수 있다. 바람직한 할로겐화제로는 브롬, NBS 또는 디브로모히단토인을 들 수 있다.
Figure 112009020887020-PCT00032
중간체 Ic 또는 Ic1에 아미노피리디닐 측쇄 Ic3의 연결은 적합한 용매 중에서 리튬 염기 및 톨루엔과 함께 아미노피리디닐 측쇄 Ic3을 첨가하여 수행된다. 바람직하게는, 아미노피리디닐 측쇄 Ic3을 먼저 적합한 용매 중에서 톨루엔 및 리튬 염기와 혼합하여 따로 제조한다. 바람직하게는, 화합물 Ic 또는 Ic1을 상기 아민 Ic3 혼합물과 조합하기 전에 톨루엔에서 따로 슬러리화한다. 0 내지 30 ℃에서 15분 이상 동안 반응을 수행한 후 켄칭한다. 바람직한 온도는 켄칭하기 전 30분 이상 동안 20 ℃이다. 하기 실시예 4에서, 리튬 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드였지만, 임의의 리튬 염기를 대체물로 사용할 수 있다. 다른 적합한 용매로는 MTBE, 덜 바람직하게는 THF를 들 수 있다.
상기에서 정의된 바와 같이, R4는 R5-PG이고, PG는 아민 보호기이다. 하기 실시예 4에서, R4는 Boc이지만, R4는 다른 산-불안정한 아민 보호기, 예컨대 헥사디에닐옥시카르보닐 (Hdoc), 트리틸, 및 트리틸 유도체, 예컨대 9-(9-페닐플루오레닐) 또는 메톡시트리틸 및 디메톡시트리틸일 수 있다.
단계 D: 위치선택적인 헥크 커플링
Figure 112009020887020-PCT00033
화학식 Id의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 n-부탄올 중에서 비닐 에테르 및 염기와 혼합한다. 이어서, 팔라듐 촉매를 첨가하고, 혼합물을 10시간 이상 동안 약 75 ℃ 내지 약 105 ℃의 범위로 가열한다. 하기 실시예 5에서, 상기 혼합물을 95 ℃에서 20시간 동안 n-부탄올에서 교반하였다. 바람직한 촉매로는 상기 단계 B 부분에서 열거된 촉매를 들 수 있다. 보다 바람직한 촉매는 두자리 리간드를 갖는 팔라듐이고, 가장 바람직한 촉매는 비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 [Pd(dppf)2Cl2]이다. 팔라듐 촉매에 대한 두자리 리간드의 대체물로는 Binap 및 1,3-비스(디페닐포스피노)를 들 수 있고, 대체 용매로는 DMF (N,N-디메틸 포름아미드) 및 DMI (N,N-디메틸 이미다졸리디논)을 들 수 있다. 바람직한 염기는 디이소프로필 에틸아민 (DIEA)이다. 대체 염기로는 탄산리튬 (탄산리튬의 존재가 반응의 선택성을 증가시킴), 디시클로헥실 메틸아민, 트리에틸아민을 들 수 있다. 바람직한 비닐 에테르는 n-부틸 비닐 에테르 및 에틸 비닐 에테르이다.
단계 E: 탈보호 및 이세티온산의 첨가
Figure 112009020887020-PCT00034
이세티오네이트 염에 대한 최종 단계는 WO 2005005426호에서 나타낸 방법을 이용하여 화합물 Ie 또는 If를 약 55-60 ℃로 가열하고, 이세티온산을 첨가하는 것을 포함한다. 상기 반응은 1.5시간 이상, 보다 바람직하게는 3시간에 걸쳐서 일어난다.
반응식 I의 화학식 Ic3의 아미노피리디닐 화합물은 시판되는 5-브로모-2-니트로피리딘으로부터 친핵체, 예컨대 알코올 또는 1급 또는 2급 아민에 의한 브롬의 염기- 또는 팔라듐-촉진 치환, 이어서 니트로기의 환원에 의해 제조될 수 있다. 상기 방법의 대표예가 하기 반응식 III에서 예시되고, 구체적인 예가 하기 실시예 2에 개시되어 있다. 상기 반응에서 사용될 수 있는 염기의 예로는 K2CO3 또는 Na2CO3을 들 수 있다. 이들 염기는 상전이 촉매, 예컨대 Bu4NI의 존재하에 사용될 수 있다. 팔라듐-촉진 반응은 전형적으로 25 ℃-110 ℃의 온도에서 비극성 유기 용매, 예컨대 DMSO, 트리에틸아민, DMF, IPA/H2O, 부탄올/H2O, DMI, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴 중 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 (팔라듐(II) 아세테 이트), Pd2(dba)3, Pd(dba)2 (비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐) 또는 Pd(PPh3)4 (테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐) 등을 사용하여 수행된다. 이들 촉매는 전형적으로 적합한 리간드, 예컨대 BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌), 잔트포스(Xantphos, 등록상표) (스트렘 케미칼즈사(Strem Chemicals Inc.)) 또는 관련 포스핀-기재 Pd 리간드와 함께 사용된다. 니트로기의 환원은 전형적으로 라니 니켈을 사용하여 수행되지만, 목탄 상 팔라듐 또는 Fe/HCl을 비롯한 다른 환원제도 또한 사용될 수 있다.
Figure 112009020887020-PCT00035
반응식 I의 추가 치환된 피리딘 유도체 Ic3은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 절차의 예는 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees, 1984, Pergamon, NY; Volume 2, Chapter 2.08, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones]에서 찾을 수 있다. 또한, 문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees., E. Scriven, 1996, Pergamon, NY; Volume 25, Chapter 5.05, Pyridines and their Benzoderivatives: Synthesis, Gurnos Jones]을 참조한다. 대표적인 예는 하기 반응식 IV에서 예시된다.
Figure 112009020887020-PCT00036
본 발명의 화합물은 제제화되어 다양한 경구 및 비경구 투여 형태 (경피 및 직장 투여 포함)로 투여될 수 있다. 다음의 투여 형태는 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 상응하는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함할 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제약상 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 포함한다. 본 발명의 화합물로 제약 조성물을 제조하는 경우, 제약상 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제로는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세제, 좌제 및 분산성 입제를 들 수 있다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재하는 미분된 고체, 예컨대 활석 또는 전분이다. 정제에서는, 활성 성분을, 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합하고, 목적하는 모양 및 크기로 압축한다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 약 5％ 내지 약 70％ 또는 그 이상의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있다. 경구용으로 바람직한 형태는 캡슐제이며, 이는 다른 담체의 존재 또는 부재하에 활성 성분이 담체로 둘러싸여 이들과 함께 존재하는 캡슐제를 제공하는 캡슐화 물질을 담체로 사용하여 활성 화합물을 제제화하는 것을 포함한다. 유사하게, 카세제 및 로젠지제가 포함된다. 정제, 산제, 캡슐제, 환제, 카세제 및 로젠지가 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
좌제를 제조하는 경우, 먼저 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 용융하고, 여기에 활성 성분을 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 편의 크기의 금형에 붓고, 냉각하여 고체화한다.
액형 제제로는 액제, 현탁액제 및 에멀젼, 예컨대 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 들 수 있다. 비경구 주사용으로, 액체 제제를 폴리에틸렌 글리콜 수용액, 등장성 식염수, 5％ 수성 글루코스 등에서 용액으로 제제화할 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 액제는 활성 성분을 물에 분산시키고, 원하는 경우 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조될 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액제는 미분된 활성 성분을 물에 분산시키고, 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 널리 공 지된 다른 현탁화제와 혼합하여 제조될 수 있다.
또한, 사용 직전에 경구 투여용 액형 제제로 전환되는 고형 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 들 수 있다. 이들 제제는 활성 성분 뿐만 아니라 착색제, 향미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다. 왁스, 중합체, 미립자 등을 이용하여 지속-방출 투여 형태를 제조할 수 있다. 또한, 삼투성 펌프를 이용하여 장기간에 걸쳐 활성 화합물을 균일하게 전달할 수 있다.
본 발명의 제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제, 즉, 바이알 또는 앰풀 내의 패킷화된 정제, 캡슐제 및 산제와 같은 분리된 양의 제제를 함유하는 패키지일 수 있다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐제, 정제, 카세제 또는 로렌지제 그 자체일 수 있거나, 또는 이들 중 임의의 것을 적절한 갯수로 패키징된 형태일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 치료 유효 투여량은 1일, 체중 1 kg 당 대략 0.01 mg 내지 대략 100 mg으로 다양할 것이다. 전형적인 성인 투여량은 1일 당 대략 0.1 mg 내지 대략 3000 mg일 것이다. 단위 투여 제제 내 활성 성분의 양은 활성 성분의 특정 용도 및 효능에 따라 대략 0.1 mg 내지 대략 500 mg, 바람직하게는 약 0.6 mg 내지 100 mg으로 다양하거나 조정될 수 있다. 원하는 경우, 또한 조성물은 다른 적합한 치료제를 함유할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 이용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 24시간에 걸쳐 단일 또는 다중 투여량으로 1일 당 약 0.6 내지 약 500 mg의 투여량을 투여한다. 상기 치료를 필요한 만큼 장기간 동안 연속 간격으로 반복할 수 있다.
본 발명은 세포 증식성 장애, 예컨대 암, 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활근 증식, 수술후 혈관 협착, 재협착 및 자궁내막증; 바이러스 감염 (예컨대, 헤르페스와 같은 DNA 바이러스 및 HIV와 같은 RNA 바이러스 감염) 및 진균 감염을 비롯한 감염; 자가면역성 질환, 예컨대 건선, 류마티스성 관절염과 같은 염증, 루푸스, 제1형 당뇨병, 당뇨병성 신병증, 다발성 경화증 및 사구체신염; 이식편대숙주병을 비롯한 장기이식거부로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 상태를 치료하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
하기에 나타낸 실시예는 본 발명의 특정 실시양태를 예시하는 것이며, 어떠한 식으로든 명세서 또는 청구항의 범위를 제한하지 않는다.
하기 실시예에 의해 증명된 바와 같이, 출발 물질은 변경될 수 있고, 본 발명에 포함된 화합물을 생성하기 위해 추가 단계를 이용할 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 하기 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 취지 또는 범주를 침해하지 않는 한, 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 당업자는 알 것이다.
본 발명, 및 이를 제조하고 사용하는 방식 및 방법은 관련 당업자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 충분하고, 명확하며, 간결하고 정확한 용어로 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태가 상기 기재되어 있으며, 청구항에 나타낸 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않는 한 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해해 야 한다. 본 발명으로 간주되는 주제를 구체적으로 나타내고 명백히 청구하기 위해서, 본 명세서를 하기의 청구항으로 완결한다.
비교 실시예 1: 원 경로
Figure 112009020887020-PCT00037
Figure 112009020887020-PCT00038
비교 실시예 1A: 4-[6-(6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
톨루엔 (100 mL) 중 6-브로모-8-시클로펜틸-2-메탄술피닐-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 (10.00 g, 0.027 mol, 본원에 참고로 포함된 WO 01/707041호의 실시예 6에서와 같이 제조) 및 4-(6-아미노-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복 실산 tert-부틸 에스테르 10.37 g (0.0373 mol)의 현탁액을 질소하에 오일조에서 7시간 동안 가열하였다. 박층 크로마토그래피 (SiO2, 10％ MeOH/DCM) 결과, 두 출발 물질이 모두 존재하는 것으로 나타났다. 현탁액을 환류하에 추가 18시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각하고, 여과하여 4-[6-(6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.93 g, 38％)를 수득하였다. 융점 > 250 ℃. MS (APCI) M++1: 계산치 584.2, 실측치 584.2.
비교 실시예 1B: 4-{6-[8-시클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
톨루엔 (30 mL) 중 4-[6-(6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.93 g, 0.010 mol, 실시예 1A에서와 같이 제조), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (1.40 g, 0.00121 mol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석 (5.32 mL, 0.0157 mol)의 현탁액을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하여 고체를 수득하였다. 15분에 걸쳐 5％-66％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 고체를 정제하여 4-{6-[8-시클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 황색 포움으로 수득하였다 (4.50 g, 78％). MS (APCI) M++1: 계산치 576.2, 실측치 576.3.
비교 실시예 1C: 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온 히드로클로라이드의 제조
염화수소 기체를 DCM (100 mL) 중 4-{6-[8-시클로펜틸-6-(1-에톡시-비닐)-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.50 g, 0.00783 mol, 2005-0059670A1호에서와 같이 제조)의 빙조 냉각된 용액으로 버블링하였다. 생성된 현탁액을 마개로 막고, 실온에서 밤새 교반한 후, 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 히드로클로라이드 염을 황색 고체로 수득하였다 (4.01 g, 92％). 융점 200 ℃. HPLC, C18 역상, 22분 동안 0.1％ TFA/H2O 중 0.1％ TFA/CH3CN의 10％-95％ 구배: 11.04분에 99.0％. MS (APCI) M++1: 계산치 448.2, 실측치 448.3. C24H29N7O2ㆍ2.4 H2Oㆍ1.85 HCl에 대한 분석 계산치: C, 51.64; H, 6.44; N, 17.56, Cl (전체), 11.75. 실측치: C, 51.31; H, 6.41; N, 17.20; Cl (전체), 12.11.
실시예 2: 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112009020887020-PCT00039
실시예 2A: 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
5-브로모-2-니트로피리딘 1.0 kg (5 mol)에 DMSO 2.6 L 중 boc 피페라진 (tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트) 1.2 kg (6.4 mol), 및 트리에틸아민 0.5 kg을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 65-70 ℃로 가열하고, 30시간 동안 유지한 후, 일부 고체가 침전되었다. 물을 첨가하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 25 ℃로 냉각하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 세척하고, 45 ℃에서 건조하여 카나리아 황색의 고체 중간체 (2A) 1.2 kg (조 수율 79％)을 수득하고, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 2: 4-(6-니트로-피리딘-3-일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2)의 제조
20％ Pd(OH)2/C 60.0 g, 중간체 2a 1213.1 g (3.9 mol) 및 이소프로판올을 파르 반응기에 충전 및 교반하고, 이어서 기체하에 퍼징한 후, 압력하에 촉매를 제거하였다. 여액을 약 20 ℃의 진공에서 농축하여 건조 갈색 분말 917 g을 수득하였다 (조 수율 약 84％).
실시예 3: 2-클로로-8-시클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
Figure 112009020887020-PCT00040
실시예 3A: 5-브로모-2-클로로-4-시클로펜틸-아미노피리미딘의 제조
에탄올 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 1 g (0.004 mol)에 시클로펜틸아민 1.5 kg (0.018 mol)을 질소하에 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 헥산 4:1을 이용해 고체를 재결정화하여 백색 결정성 생성물 (3A)을 수득하였다.
실시예 3: 2-클로로-8-시클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
5-브로모-2-클로로-4-시클로펜틸아미노피리미딘 3a 41.5 g (0.15 mol) 및 크로톤산 32.3 g (0.375 mol)을 질소하에 THF 100 L 및 디이소프로필 에틸아민 105 ml (1.6 mol)에서 혼합하였다. 슬러리를 교반하고, 질소를 이용해 배출 및 재충전을 3회 수행한 후, 팔라듐 디클로라이드 디벤조니트릴 착체 860 mg (0.0022 mol) 및 트리-오르토-톨릴포스핀 685 mg (0.0022 mol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 3회 더 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 가열하고, 70 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 아세트산 무수물 35 ml를 첨가하고, 혼합물을 추가 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, MTBE 100 ml로 희석한 후, 1 N HCl, 및 이어서 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 진 공에서 농축하고, IPA로부터 재결정화하여 조 생성물 (3) 31.2 g (68％)을 수득하였다.
실시예 4: 4-[6-(6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112009020887020-PCT00041
실시예 4A: 2-클로로-8-시클로펜틸-5-메틸-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
중간체 3 10 g (0.04 mol) 및 아세트산나트륨 13 g (0.16 mol)을 빙초산 50 mL 및 브롬 12 g (0.08 mol)과 함께 질소하에 혼합하였다. 용액을 50 ℃로 가열하고, 35시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 브롬의 색상이 사라질 때까지 산성아황산나트륨 고체를 첨가한 후, 켄칭하고, 여과하고, 세척하여 고체를 제공하고, 후속적으로 이를 고온의 IPA 500 ml에 용해하고, 여과하고, 냉각하였다. 생성된 결정을 추가 여과하고, 65 ℃의 진공에서 건조하여 조 생성물 (4A) 8 g (61％)을 수득하였다.
실시예 4: 4-[6-(6-브로모-8-시클로펜틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
중간체 1 3.78 g (2.10 당량; 13.6 mmol), 톨루엔 25 ml, 및 1 M THF (13.6 mmol; 13.6 mL; 12.1 g) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 10분 동안 질소하에 혼합하여 어두운 색 용액을 형성하였다. 별개의 비커에서, 중간체 4a (1.00 당량, 6.47 mmol; 2.50 g)를 톨루엔에서 슬러리화하고, 이어서 상기 중간체 1을 함유하는 혼합물에 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 합한 혼합물을 1 M 중탄산나트륨 25 ml로 켄칭하고, 이어서 여과하였다. 별법으로, 합한 혼합물을 염화암모늄으로 켄칭할 수 있다. 필터 케이크를 톨루엔, 이어서 아세톤, 이어서 물로 세척하고, 60 ℃에서 건조하여 회색-황색 고체 4 3.5 g (92％)을 수득하였다.
실시예 5: 4-{6-[6-(1-부톡시-비닐)-8-시클로엔틸-5-메틸-7-옥소-7,8-디히드로피리도[2,3-d]피리미딘-2-일아미노]-피리딘-3-일}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112009020887020-PCT00042
중간체 4 768 g (1.3 mol)을 부틸 비닐 에테르 395 g (3.9 mol), n-부탄올 4.7 L 및 디이소프로필 에틸아민 275 ml (1.6 mol)와 질소하에 혼합하였다. 슬러리를 교반하고, 약 50 torr 진공하에 두고, 이어서 질소를 재충전하였다 (이를 2회 더 반복함). 상기 탈기된 용액에 비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 22 g (0.03 mol)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 상기 기재된 바와 같이 3회 더 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 가열하고, 95 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 얇은 적색 슬러리를 분지된 옥탄 4 L로 희석하고, 약 5 ℃로 냉각한 후, 포화 수성 탄산칼륨 1 L를 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 분지된 옥탄 500 ml로 세정하였다. 45 ℃에서 16시간 동안 건조한 후, 회색 고체 생성물 (5) 664 g (83％)을 수득하였다. 또한, 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 조 생성물을 추가 정제할 수 있다.
실시예 6: 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-8H-피리도[2,3-d]피리미딘-7-온의 제조
Figure 112009020887020-PCT00043
중간체 5 11.6 g (1.00 당량, 19.2 mmol), 물 (10.1 당량; 193 mmol; 3.48 mL; 3.48 g) 및 메탄올 (3.62 mol; 146 mL; 116 g)을 합하고, 55-60 ℃로 가열하였다. 투명 용액이 얻어질 때까지 이세티온산을 서서히 첨가하였다; 상기 종점에 도 달하기 위해서 이세티온산 용액 3.3 g이 필요하였다. 생성된 투명한 오렌지색 용액을 페이퍼를 통해 여과하고, 메탄올 20 ml로 세정한 후, 여액을 55-60 ℃로 재가열하고, 남은 이세티온산을 첨가하였다 (총 9.93 g 첨가). 반응 혼합물이 6시간 동안 침전되어 두꺼워진 후, 이를 냉각하고, 트리에틸아민 (2.92 g; 28.8 mmol)을 메탄올 중 10％ 용액으로서 12시간에 걸쳐 서서히 첨가하면서 30-35 ℃로 유지하였다. 트리에틸아민의 첨가가 절반 정도 이루어졌을 때, 목적하는 다형체 시드를 첨가하여 목적하는 다형체의 형성을 도왔다. 생성된 슬러리를 냉각하고, 5 ℃에서 15분 동안 유지하고, 결정을 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 고체 생성물을 55 ℃의 진공에서 건조하여 표제 화합물의 황색 결정 11 g을 수득하였다.

Claims (23)

  1. (a) 화학식
    Figure 112009020887020-PCT00044
    의 화합물을 전이 금속 촉매, 염기 및 임의로 포스핀 작용제의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ie 또는 If의 화합물을 형성하는 단계:
    <화학식 Id>
    Figure 112009020887020-PCT00045
    <화학식 Ie>
    Figure 112009020887020-PCT00046
    <화학식 If>
    Figure 112009020887020-PCT00047
    ; 및
    (b) 후속적으로, 화학식 Ie 또는 If의 화합물, 또는 이들의 혼합물을 적합한 용매 중에서 이세티온산과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009020887020-PCT00048
    (식 중,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2는 Br 또는 I이고;
    R3은 수소, OH, -NH2, 아릴, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7-헤테로시클릴이고;
    R4는 -(CR7R8)m-N(PG)R7 및 -(CR7R8)m-(PG 보호된 N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)로 이루어진 군으로부터 선택되는 -R5-PG이고, 여기서 PG는 산-불안정한 아민 보호기이고;
    R5 (PG가 존재하지 않는 R4)는 -(CR7R8)mNR7- 또는 -(CR7R8)m-(N 고리 원자를 포함하는 3원 내지 10원 헤테로사이클)이고, 여기서 m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R6은 C1-C6 알킬이고;
    각각의 R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬임)
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화합물 1이고, PG가 Boc이고, R6이 n-부틸인 방법.
    Figure 112009020887020-PCT00049
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전이 금속 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [(Ph3P)4Pd], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 [Pd2(dba)3], 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) [(dba)2Pd], 팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2], 팔라듐 클로라이드 (PdCl2), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 [(C6H5CN)2PdCl2] 및 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 팔라듐 화합물이고, 포스핀 화합물이 2,2'-비스(디페닐포스피노)- 1,1'-바이나프탈렌 (BINAP), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리오르토톨릴포스핀 [(o-CH3Ph)3P] 및 트리-t-부틸포스핀으로부터 선택되는 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전이 금속 촉매가 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)에서의 염기가 디이소프로필 에틸아민, 탄산리튬, 디시클로헥실 메틸아민 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 염기가 디이소프로필 에틸아민인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (c) 할로겐화 조건하에 하기 화학식 Ic의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 Ic1의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 Ic>
    Figure 112009020887020-PCT00050
    <화학식 Ic1>
    Figure 112009020887020-PCT00051
    (식 중, X1은 할로겐, 술피드, 술폭시드 또는 술폰임); 및 후속적으로
    (d) 화학식 Ic1의 화합물을 리튬 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 Ic3의 화합물과 반응시켜 화학식 Id의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 Ic3>
    Figure 112009020887020-PCT00052
    를 더 포함하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 할로겐화 조건이 아세트산, 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨의 존재하의 (R2)2인 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 리튬 염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 Cl인 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    (e) 하기 화학식 Ic의 화합물을 리튬 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 하기 화학식 Ic3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 Ic2의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 Ic>
    Figure 112009020887020-PCT00053
    <화학식 Ic3>
    Figure 112009020887020-PCT00054
    <화학식 Ic2>
    Figure 112009020887020-PCT00055
    ; 및
    (f) 할로겐화 조건하에 화학식 Ic2의 화합물을 할로겐화하여 화학식 Id의 화합물을 수득하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 할로겐화 조건이 아세트산, 아세트산칼륨 또는 아세트산나트륨의 존재하의 (R2)2인 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 리튬 염기가 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X1이 Cl인 방법.
  15. 제7항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    (g) 하기 화학식 Ib의 화합물을 염기, 전이 금속 촉매 및 임의로 포스핀 작용제의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식
    Figure 112009020887020-PCT00056
    (식 중, Ra는 H, C1-C3 알킬 및 -C(O)-C1-C3 알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시키는 단계:
    <화학식 Ib>
    Figure 112009020887020-PCT00057
    ; 및
    (h) 상기 단계 (g)에서 생성된 생성물의 분자내 고리화 반응으로 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 전이 금속 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [(Ph3P)4Pd], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 [Pd2(dba)3], 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) [(dba)2Pd], 팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2], 팔라듐 클로라이드 (PdCl2), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 [(C6H5CN)2PdCl2] 및 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 팔라듐 화합물이고, 포스핀 화합물이 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리오르토톨릴포스핀 [(o-CH3Ph)3P] 및 트리-t-부틸포스핀으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제15항에 있어서, 단계 (g)에서의 염기가 디이소프로필에틸아민이고, 단계 (g)에서의 전이 금속 촉매가 팔라듐 디클로라이드 디벤조니트릴이고, 단계 (g)가 트리오르토톨릴포스핀의 존재하에 수행되는 방법.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, Ra가 H이고, 분자내 고리화가 커플링제의 존재하에 수행되는 방법.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, Ra가 H이고, 분자내 고리화가 아세트산 무수물 또는 아세트산 클로라이드의 존재하에 수행되는 방법.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    (i) 하기 화학식 Ia의 화합물을 염기의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식 R3-NH2의 화합물과 반응시켜 화학식 Ib의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 Ia>
    Figure 112009020887020-PCT00058
    를 더 포함하는 방법.
  21. (a) 하기 화학식 Ib의 화합물을 염기, 전이 금속 촉매 및 임의로 포스핀 작용제의 존재하에 적합한 용매 중에서 화학식
    Figure 112009020887020-PCT00059
    (식 중, Ra는 H, C1-C3 알킬 및 -C(O)-C1-C3 알킬로부터 선택됨)의 화합물과 반응시키는 단계:
    <화학식 Ib>
    Figure 112009020887020-PCT00060
    ; 및
    (b) 상기 단계 (a)에서 생성된 생성물을 적합한 용매 중에서 아세트산 무수물로 처리하여 하기 화학식 Ic의 화합물을 수득하는 단계:
    <화학식 Ic>
    Figure 112009020887020-PCT00061
    (식 중,
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 히드록시알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2는 Br 또는 I이고;
    R3은 수소, OH, -NH2, 아릴, C1-C8 알킬, C3-C7 시클로알킬 또는 C3-C7-헤테로시클릴임)
    를 포함하는, 화학식 Ic의 화합물의 제조 방법.
  22. 제20항에 있어서, 단계 (a)에서의 용매가 톨루엔 및 THF로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제21항에 있어서, 전이 금속 촉매가 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 [(Ph3P)4Pd], 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 [Pd2(dba)3], 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) [(dba)2Pd], 팔라듐 아세테이트 [Pd(OAc)2], 팔라듐 클로라이드 (PdCl2), 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐 [(C6H5CN)2PdCl2] 및 (비스-(디페닐포스피노페로센)팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착체 (Pd(dppf)2Cl2)로 이루어진 군으로부터 선택되는 팔라듐 화합물이고, 포스핀 화합물이 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌 (BINAP), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리페닐포스핀 (Ph3P), 트리오르토톨릴포스핀 [(o-CH3Ph)3P] 및 트리-t-부틸포스핀으로부터 선택되는 것인 방법.
KR1020097007146A 2006-09-08 2007-08-27 2-（피리딘-2-일아미노）-피리도［2,3-ｄ］피리미딘-7-온의합성 KR20090052385A (ko)

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