CN104496983B - 一种帕博西尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种帕博西尼(Palbociclib，I)的制备方法，其制备步骤包括：通过易得原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)；该中间体(IV)与卤代环戊烷(V)发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；中间体(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。

Description

一种帕博西尼的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种可能用于治疗乳腺癌的药物帕博西尼的制备方法。
背景技术
帕博西尼(Palbociclib)是由辉瑞(Pfizer)公司开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂，2013年4月获得美国FDA的“突破性疗法”资格。由于其III期临床上的良好表现，辉瑞公司于2014年8月向美国FDA提交上市申请，并获得优先审查资格，用于雌激素受体阳性(ER+)和人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期乳腺癌的一线治疗。该药的研究成功将为转移性乳腺癌患者提供又一个重要的新选择。因该药还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“帕博西尼”。
帕博西尼(Palbociclib，I)的化学名为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(1-哌嗪基)-2-吡啶基]氨基]吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮，其结构式为：
原研公司的PCT专利WO2003062236、WO2008032157、WO2012018540和WO2012068381以及《J.Med.Chem.》2005年第48卷第2388-2406页等文献均报道了帕博西尼的合成方法，其制备主要有两条合成路线。
路线一是以母核中间体A和侧链中间体B为原料，经取代反应、维梯烯反应和酸性水解(重排)和脱保护等反应制得帕博西尼(I)。
路线二则以改变了的母核中间体A’和侧链中间体B反应，再经过6-位的修饰和脱保护制得帕博西尼(I)。
分析上述两条合成路线，主要差异是母环中间体A和A’的2-位取代基的不同，路线一的中间体A为2-卤素(氯)，路线二的中间体A’为2-甲磺酰基；显然，中间体A’中的2-甲磺酰基与6-卤素(溴)的选择性差异大于中间体A中的两个卤素(氯和溴)之间的选择性差异，所以路线二的合成设计避免了路线一中由于两个反应活性相似的卤素而引起的竞争性副反应，使反应收率和产物的纯度均有较大的提高。但是，无论选择路线一或路线二，对于核心的母核中间体A和A′的合成均较为复杂。其主要原料2，5，6-三取代嘧啶环原料非常难得，加上反应步骤繁多，副反应复杂等弊端，大大限制了该化合物的工业化生产。
针对现存工艺的缺陷，开发出工艺简洁、经济环保且质量上乘的制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺技术，对该药品的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产的帕博西尼(Palbociclib，I)的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案：一种帕博西尼(I)的制备方法，
其制备步骤包括：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)；6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)与卤代环戊烷(V)在缚酸剂存在下发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
所述原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)中的取代基(X)为氟、氯、溴、碘、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基，优选氯或甲基亚磺酰基。
所述原料乙酰乙酸酯(III)为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸苄酯，优选乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯。
所述环合反应的原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮(II)与乙酰乙酸酯(III)的投料摩尔比为1∶1.0-2.0，优选1∶1.0-1.5。
所述取代反应原料卤代环戊烷(V)中的卤素X1为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。
所述取代反应原料6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)与卤代环戊烷(V)的投料摩尔比为1∶1.0-2.0，优选1∶1.1-1.3。
所述取代反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠，优选叔丁醇钾或氢化钠。
所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环，优选二氯甲烷或四氢呋喃。
所述缩合反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)发生缩合的投料摩尔比为1∶0.5-1.4，优选1∶1.0-1.2。
所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜，优选甲苯或二甲苯。
所述缩合反应的温度为50-150℃，优选50-80℃。
所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸，优选盐酸。
相比于现有技术，本发明所涉及的帕博西尼(I)的制备方法，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，故而利于该原料药的工业化生产，促进其经济技术的发展。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中原料4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)的制备可参考文献“EuropeanJournalofMedicinalChemistry，81，341-349；2014”，对相同化合物的制备方法。
实施例一：
于反应管中加入1-(4-氨基-2-氯-5-嘧啶)乙酮(II)(1.71g，10mmol)、乙酰乙酸甲酯(III)(1.28g，11mmol)，密封后置于700瓦的微波发生器中，约8-10分钟后，降至室温。反应物用二氯甲烷溶解，依次用水、10％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(1∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体6-乙酰基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)2.17g，收率91.6％；质谱(EI)：m/z238(M+H)。
实施例二：
于微波反应管中加入1-(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-5-嘧啶)乙酮(II)(2.0g，10mmol)、乙酰乙酸乙酯(III)(1.43g，11mmol)，密封后置于700瓦的微波发生器中，约9-12分钟后，降至室温。反应物用二氯甲烷溶解，依次用水、10％碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(1∶2，V/V)重结晶，真空干燥得淡黄色固体6-乙酰基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)2.25g，收率84.9％；质谱(EI)：m/z266(M+H)。
实施例三：
氮气氛中，于反应瓶中加入6-乙酰基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)(1.2g，5mmol)、叔丁醇钾(0.84g，7.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺15mL，升温至65℃，搅拌反应30分钟。降至室温，加入溴代环戊烷(1.1g，7.5mmol)，再次升温至65℃，搅拌反应1小时。TLC检测反应结束。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)重结晶，真空干燥得类白色固体6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)1.1g，收率72.1％；质谱(EI)：m/z306(M+H)。
实施例四：
氮气氛中，于反应瓶中加入6-乙酰基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(IV)(2.65g，10mmol)、含60％氢化钠的硅油0.6g和N，N-二甲基甲酰胺30mL，升温至55℃，搅拌反应30分钟。降至室温，加入碘代环戊烷(2.94g，15mmol)，再次升温至55℃，搅拌反应30分钟。TLC检测反应结束。用水淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，有固体析出，所得粗品用正己烷和乙酸乙酯(2∶1，V/V)重结晶，真空干燥得淡黄色固体6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)2.53g，收率76.3％；质谱(EI)：m/z334(M+H)。
实施例五：
氮气氛下，于反应瓶中加入6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-氯-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)(1.53g，5mmol)、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)(2.78g，10mmol)、二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(2.0g，10mmol)和甲苯50mL，升温至50-55℃，反应2-3小时，TLC检测反应结束。降至室温，将反应液倾入冰水中，分出有机层，水层再用甲苯萃取2次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，所得残渣溶解于二氯甲烷50mL中，加入浓盐酸5mL，室温搅拌12小时。分出有机相，依次用水、10％碳酸氢钠溶液洗涤，常压回收溶剂，加入乙醚，有固体析出。所得粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得类白色固体帕博替尼(I)1.85g，收率82.6％；质谱(EI)：m/z448(M+H)。
实施例六：
氮气氛下，于反应瓶中加入6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-吡啶并[2，3-d]嘧啶-7(8H)-酮(VI)(1.67g，5mmol)、4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(VII)(2.78g，10mmol)和甲苯50mL，升温至70-75℃，反应2-3小时，TLC检测反应结束。降至室温，将反应液倾入冰水中，分出有机层，水层再用甲苯萃取2次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，所得残渣溶解于二氯甲烷50mL中，加入浓盐酸10mL，室温搅拌12小时。分出有机相，依次用5％的氨水和纯水洗涤，减压回收溶剂，加入乙醚，有固体析出。所得粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得类白色固体帕博替尼(I)3.8g，收率85.0％；质谱(EI)：m/z448(M+H)。
实施例七[1-(4-氨基-2-氯-5-嘧啶)乙酮(II，X＝C1)的合成]：
于反应瓶中加入5-乙酰基-6-氨基-2(1H)-嘧啶酮(IIa，其制备方法参见文献“OrganicPreparationsandProceduresInternational，41(6)，515-532；2009”对相同化合物的制备)(4.6g，30mmol)、三氯氧磷(6.8g，45mmol)和甲苯25mL，冰浴下滴加吡啶(4.7g，60mmol)，并保持温度不超过25℃。加毕后升温至100-105℃，反应4小时，TLC检测反应完成。冷却至室温，缓慢倾入100mL水中，搅拌15分钟后，用甲苯萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水和水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏，得黄色油状物1-(4-氨基-2-氯-5-嘧啶)乙酮(II)4.5g，收率87.0％。
实施例八[1-(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-5-嘧啶)乙酮(II，X＝甲基亚磺酰基)的合成]：
于反应瓶中加入1-(4-氨基-2-甲巯基-5-嘧啶)乙酮(IIb，其制备方法参见文献“JournalofMedicinalChemistry，48(7)，2371-2387；2005”对相同化合物的制备)(3.7g，20mmol)、间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(5.2g，30mmol)和二氯甲烷(100mL)，室温搅拌反应12小时，TLC检测反应完成。将反应液缓慢倾入饱和碳酸氢钠溶液50mL水中，搅拌15分钟后，静置分层，有机相用无水硫酸钠干燥。减压回收溶剂，所得粗品经乙醇重结晶得到白色固体1-(4-氨基-2-甲基亚磺酰基-5-嘧啶)乙酮(II)3.2g，收率80.4％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种帕博西尼(I)的制备方法，
其制备步骤包括：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯发生环合反应生成6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷在缚酸剂存在下发生取代反应生成6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮；6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合和水解反应制得帕博西尼(I)；其中：1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮中的取代基为氟、氯、溴、碘、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；乙酰乙酸酯为乙酰乙酸甲酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸正丙酯、乙酰乙酸异丙酯、乙酰乙酸烯丙酯或乙酰乙酸苄酯；卤代环戊烷中的卤素为氟、氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述环合反应原料1-(4-氨基-2-取代基-5-嘧啶)乙酮与乙酰乙酸酯的投料摩尔比为1:1.0-2.0。
3.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应原料6-乙酰基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与卤代环戊烷的投料摩尔比为1:1.0-2.0。
4.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应的缚酸剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
5.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述取代反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或二氧六环。
6.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的原料6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-取代基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮与4-(6-氨基-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯发生缩合的投料摩尔比为1:0.5-1.4。
7.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
8.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述缩合反应的温度为50-150℃。
9.如权利要求1所述帕博西尼(I)的制备方法，所述水解反应为酸性水解，所用酸为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸。
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