CN103408551B - 阿立塞替的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了一种阿立塞替(Alisertib，I)的制备方法，包括如下步骤：(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)和盐酸胍发生缩合环合反应生成2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)，该中间体(III)与4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)进行取代反应制得阿立塞替(I)。该制备方法工艺简洁、原料易得，适合工业化放大的要求。

Description

阿立塞替的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种阿立塞替(Alisertib)的制备方法。
背景技术
Alisertib(代号MLN8237)是由千禧制药(Millennium)和武田制药(Takeda)联合研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“阿立塞替”。阿立塞替(Alisertib)是一种极光激酶(Aurora A)、细胞周期和有丝分裂抑制剂。科学研究表明阿立塞替没有常规化疗药物那样巨大的副作用，是一个更温和的抗癌药物。这是因为该化合物专门针对一个关键酶，避免了损伤骨髓和血液中的健康细胞，并且可能会在更低剂量的情况下比之前研究测试的药物更有效。基于评估阿立塞替用于T细胞淋巴癌III期临床研究已经在美国和其它地区展开。
阿立塞替(Alisertib，I)，化学名为4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸。
千禧制药公司原研的美国专利第US2005256102号报道了阿立塞替的制备方法：以1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-(2，6-二氟苯基)甲酮为原料，通过重氮化、卤代和醚化制备得到中间体1-(2-碘-5-氯苯基)-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)甲酮(V)；以4-氨基-2-甲氧基苯甲酸酯为原料，通过与氨基腈反应得到另一中间体4-胍-2-甲氧基苯甲酸盐酸盐(VI)。中间体(V)通过Heck烷基化反应和环化反应得到(E)-8-氯-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(VII)，中间体(VII)与DMF-DMA缩合得到中间体(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)，中间体(II)与中间体(VI)缩合得到阿立塞替(I)。
世界专利第WO2011103089号和《合成化学》2012年、第20卷第5期、第652-655页分别对上述合成方法进行了优化和改进。其中，前者在中间体(V)转化为中间体(VII)的过程中采用一步反应，提高了反应效率；而后者则在中间体(VI)制备过程中采用不同的保护基团，使副产物减少。由于上述反应路线存在原料不易获得、总收率偏低且需要使用硫酸汞等有毒催化剂，尤其是从中间体(II)与中间体(VI)缩合制备阿立塞替(I)的反应收率很低，且很难提纯，使其工业化难度加大。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷，本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的阿立塞替(I)的制备方法，该制备方法的原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。
为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种阿立塞替(Alisertib，4-[[9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓-2-基]氨基]-2-甲氧基苯甲酸，I)的制备方法，
其特征在于该制备方法包括如下步骤：(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)和盐酸胍发生缩合环合反应生成2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)，2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)与4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)进行取代反应制得阿立塞替(I)。
此外，本发明还包括如下附属技术方案：
所述(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)和盐酸胍发生缩合环合反应的投料摩尔比为：1∶2-4，优选1∶2.5-3.2。
所述缩合环合反应的促进剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选碳酸钾或甲醇钠。
所述缩合环合的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃或二氧六环，优选甲醇或乙腈。
所述取代反应的原料4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选溴。
所述取代反应的原料2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)与4-卤素-2-甲氧基苯甲酸(IV)的投料摩尔比为1∶1-2，优选1∶1.25。
所述取代反应可使用的催化剂为碘、碘化钾、溴化亚酮或碘化亚铜，优选碘化钾或碘化亚铜。
所述取代反应的缚酸剂为三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钾，优选三乙胺或吡啶。
所述取代反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2，-二氯乙烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、二甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环、四氢呋喃或甲基叔丁基醚，优选乙醇或四氢呋喃。
相比于现有技术，本发明所涉及的阿立塞替的制备方法，其优点主要是原料易得，工艺简洁，经济环保，利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中，中间体(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)的制备方法可参见美国专利第US2005256102号、世界专利第WO2011103089号和/或《合成化学》2012年、第20卷第5期、第652-655页的描述。
实施例一：
室温下，于反应瓶中加入(1E，4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮(II)(3.72g，10mmol)和乙醇50mL，搅拌下加入盐酸胍(2.85g，30mmol)和甲醇钠(3.24g，60mmol)，室温搅拌6小时，TLC检测反应结束。加入二氯甲烷和水淬灭反应，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次。无水硫酸钠干燥，减压蒸馏回收溶剂，残余物用甲醇重结晶，得类白色固体2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)2.85g，收率为77.4％。
实施例二：
于反应瓶中加入2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5，4-D][2]苯并氮杂卓(III)(1.84g，5mmol)、三乙胺(0.5g，5mmol)、碘化钾(8.3mg，1％eq)和二氯甲烷25mL，升温至50-55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加4-溴-2-甲氧基苯甲酸(IV)(1.73g，7.5mmol)的二氯甲烷溶液至反应液中，约1小时滴完。升温至85℃，继续反应6小时，TLC检测反应结束。降至室温，过滤除去固体。滤液用盐酸调节pH至4-5。减压回收乙醇，剩余物用乙腈重结晶，得到类白色固体阿立塞替(I)2.23g，收率86.1％。
需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种阿立塞替的制备方法，
其特征在于该制备方法包括如下步骤：(1E,4E)-8-氯-4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3H-苯并[C]氮杂卓-5-(4H)-酮和盐酸胍按照投料摩尔比1:2-4，并在促进剂氢氧化钠、甲醇钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾和溶剂甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环存在下发生缩合环合反应生成2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓，所述2-氨基-9-氯-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-5H-嘧啶并[5,4-D][2]苯并氮杂卓与4-卤素-2-甲氧基苯甲酸按照投料1:1-2，并在催化剂碘化钾、溴化亚酮或碘化亚铜、缚酸剂三乙胺、吡啶、N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺和溶剂二氯甲烷、三氯甲烷或1,2,-二氯乙烷存在下进行取代反应制得阿立塞替。
2.根据权利要求1所述阿立塞替的制备方法，其特征在于：所述4-卤素-2-甲氧基苯甲酸中的卤素X为氟、氯、溴或碘。
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