CN108047182B - 一种西瑞香素衍生物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种西瑞香素衍生物及其，该西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药显示出较好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性明显好于西瑞香素，可以作为一类新型高效低毒的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种西瑞香素衍生物及其制备方法和应用，属于药物技术领域。
背景技术
西瑞香素(Daphnoretin)，化学名为7-羟基-6-甲氧基-3,7'-双香豆素酯，为一种双香豆素类化合物，广泛存在于豆科、瑞香科及芸香科等多种植物中。现代药理学研究表明西瑞香素在抗肿瘤、消炎镇痛、抗真菌和抗病毒等方面具有显著活性。西瑞香素的抗肿瘤活性表现在多种肿瘤细胞中，例如肺癌细胞A549、宫颈癌细胞Hela、骨肉瘤细胞HOS和黑色素瘤细胞K1735-M2等。初步的作用机制表明西瑞香素主要通过线粒体依赖途径调控Bax和Caspase家族蛋白诱导肿瘤细胞发生凋亡。
随着基础医学的发展，新的抗肿瘤药物靶点不断发现，在过去十年里，抗肿瘤药物的研发成为创新药研究最为活跃的领域。作为发现抗肿瘤药物的重要渠道，天然来源抗肿瘤活性成分是丰富抗肿瘤药物研究的一条重要途径。以有效成分作为母体化合物进行化学结构的改造和修饰，发现更多的抗肿瘤活性成分，成为获得高效低毒的抗肿瘤药物的有效途径。西瑞香素作为潜在的新药或结构修饰母核具有广泛的应用前景。目前尚无有关针对西瑞香素结构修饰方面的文献报道。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提供一种西瑞香素衍生物及其制备方法和应用，能够扩展获得新的高效低毒的抗肿瘤药物。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
一种西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，具有通式I所示的结构：
其中，n选自0-4的整数，R选自-CH3、-CH＝CH2、-OCH2CH2OH、-OC(CH3)3、-N(CH3)2、-OCH2CH2NHCH2NH2、-NHCH3、
或者，n选自1-4的整数，R选自-H、-OCH3。
本发明还提供上述的所述的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
上述的应用中，优选的，所述肿瘤疾病包括乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、白血病、胶质瘤和鼻咽癌中的一种或多种。
本发明的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药显示出较好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性明显好于西瑞香素，可以作为一类新型高效低毒的抗肿瘤药物，能够抑制肿瘤细胞生长，诱导肿瘤细胞凋亡、自噬或坏死，用于治疗肿瘤的侵袭和转移，抑制肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤的多药耐药性。
具体实施方式
本发明是一种西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，具有通式I所示的结构：
其中，n选自0-4的整数，R选自-CH3、-CH＝CH2、-OCH2CH2OH、-OC(CH3)3、-N(CH3)2、-OCH2CH2NHCH2NH2、-NHCH3、
或者，n选自1-4的整数，R选自-H、-OCH3。
优选的，上述的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药中，其中西瑞香素衍生物选自：
本发明的西瑞香素衍生物，或其立体异构体、水合物、酯、溶剂化物、共晶体、代谢产物、药学上可接受的盐或前药在制备治疗肿瘤疾病的药物中的应用。优选的，所述肿瘤疾病包括乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、白血病、胶质瘤和鼻咽癌中的一种或多种。
制备时可以采用下列的方法一、方法二、方法三或方法四：
方法一：
西瑞香素在碱性条件下与各种单溴取代物反应，脱去溴化氢，制得通式I所示西瑞香素衍生物；其中，R1为-CH3或-CH＝CH2；
方法二：
西瑞香素在碱性条件下与各种二溴取代物反应，脱去溴化氢，制得单烷基化产物，并进一步与仲胺化合物或叔丁醇钠反应，得到通式Ⅰ所示西瑞香素衍生物；其中，
仲胺可以选自二甲胺，甲胺，吗啉或1-羟乙基吡唑
n＝3时，R2为-N(CH3)2；
n＝4时，R2为-N(CH3)2、-OC(CH3)3、-NHCH3、
方法三：
西瑞香素在碱性条件下与二氯取代物反应，脱去氯化氢，并进一步与仲胺化合物反应，得到通式Ⅰ所示西瑞香素衍生物；
方法四：
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-甲基西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮150ml，碳酸钾0.2g，0.5ml碘甲烷，加热回流，TLC检测至原料点消失，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.82(1H,s),7.70(1H,d,J＝6.4Hz),7.50(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,d,J＝1.6Hz),7.19(1H,dd,J＝5.6,1.6Hz),7.15(1H,s),6.38(1H,d,J＝6.0Hz),3.86(3H,s),3.84(3H,s).
实施例2
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-(2-烯丙基)西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，烯丙基溴0.5ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.81(1H,s),7.70(1H,d,J＝6.0Hz),7.51(1H,d,J＝5.6Hz),7.26(1H,s),7.25(1H,d,J＝1.6Hz),7.20(1H,s),7.18(1H,dd,J＝11.2,2.0Hz),6.39(1H,d,J＝6.4Hz),6.15(1H,m),5.55(1H,d,J＝11.6Hz),5.32(1H,d,J＝11.6Hz),4.73(2H,brs),3.85(3H,s).
实施例3
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-[2-(2-氨甲基胺)乙基]西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，2-1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷1ml，碘化钾5mg，加热回流，TLC检测至原料点消失。冷却后加入亚甲二胺二盐酸盐200mg，碳酸钾0.5g，加热回流2小时，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得黄白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.82(1H,s),7.69(1H,d,J＝6.4Hz),7.49(1H,d,J＝6.0Hz),7.26(1H,s),7.25(1H,m),7.20(1H,s),7.24(1H,s),7.18(1H,s),7.16(1H,d,J＝4.8Hz),6.37(1H,d,J＝6.0Hz),4.50(1H,m),4.42(1H,m),4.36(1H,m),4.30(1H,m),4.00(1H,m),3.91(2H,m),3.85(3H,s),3.77(1H,m),3.70(2H,m).
实施例4
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-[2-(2-羟乙氧基)乙基]西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2，2-(2-氯乙氧基)乙醇1ml，碘化钾5mg，加热回流，TLC检测至原料点消失，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.70(1H,d,J＝6.4Hz),7.60(1H,s),7.50(1H,d,J＝5.6Hz),7.24(1H,s),7.19(1H,d,J＝2.8Hz),7.18(1H,dd,J＝5.2,2.8Hz),7.15(1H,s),7.18(1H,s),6.38(1H,d,J＝6.4Hz),4.35(2H,m),4.02(4H,m),3.83(2H,m),3.78(3H,s).
实施例5
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-(3-二甲氨基)丙基西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，1,3-二溴丙烷1ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，冷却，加入碳酸钾0.5g,二甲胺盐酸盐0.5g，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.82(1H,s),7.69(1H,d,J＝7.6Hz),7.50(1H,d,J＝6.8Hz),7.25(1H,d,J＝1.7Hz),7.19(1H,dd,J＝6.4,1.7Hz),7.18(1H,s),6.38(1H,d,J＝7.6Hz),4.16(2H,t,J＝5.2Hz),3.85(3H,s),2.82(1H,m),2.51(6H,s),2.03(1H,m),1.70(2H,m).
实施例6
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-(4-叔丁氧基)丁基西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮150ml，碳酸钾0.2g，1,4-二溴丁烷1ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，过滤，回收溶剂。加入THF，叔丁醇钠0.2g，室温搅拌5h，加盐酸调剂PH至7，回收溶剂，乙酸乙酯萃取，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.84(1H,s),7.71(1H,d,J＝7.6Hz),7.51(1H,d,J＝6.8Hz),7.24(1H,d,J＝2.0Hz),7.19(1H,dd,J＝6.8,2.0Hz),7.16(1H,s),6.39(1H,d,J＝7.6Hz),4.14(2H,t,J＝5.1Hz),3.86(3H,s),3.56(2H,br s),1.91(2H,m),1.70(2H,m),1.54(9H,s).
实施例7
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-[1-(2-羟乙基)吡唑烷基]丁基西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，1,3-二溴丁烷1ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，冷却，加入碳酸钾0.5g，1-(2-羟乙基)吡唑，加热回流2h，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.72(1H,d,J＝6.8Hz),7.60(1H,s),7.52(1H,d,J＝6.8Hz),7.24(1H,s),7.20(1H,d,J＝1.8Hz),7.19(1H,dd,J＝6.0,1.8Hz),7.16(1H,s),6.38(1H,d,J＝7.6Hz),4.14(2H,t,J＝5.2Hz),4.03(2H,t,J＝4.4Hz),3.86(3H,s),2.82(4H,m),2.63(2H,br s),2.42(2H,t,J＝5.6Hz),1.92(2H,m),1.75(2H,m),1.31(2H,m).
实施例8
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-(4-二甲氨基)丁基西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，1,4-二溴丁烷1ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，冷却，加入碳酸钾0.5g,二甲胺盐酸盐0.5g，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.63(1H,d,J＝9.6Hz),7.42(1H,d,J＝8.8Hz),7.39(1H,s),6.96(1H,dd,J＝8.4,2.0Hz),6.91(1H,d,J＝2.0Hz),6.80(1H,s),6.29(1H,d,J＝9.6Hz),4.27(1H,m),4.09(2H,t,J＝6.0Hz),3.87(3H,s),3.48(2H,t,J＝6.0Hz),2.05(3H,t,J＝5.2Hz),1.68(2H,m),1.40(2H,m).
实施例9
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-(4-吗啉)丁基西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，1,4-二溴丁烷1ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，冷却，加入碳酸钾0.5g，吗啉0.5g，加热回流2h，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.85(1H,s),7.72(1H,d,J＝7.6Hz),7.52(1H,d,J＝6.8Hz),7.24(1H,d,J＝1.6Hz),7.19(1H,dd,J＝8.8,1.6Hz),7.17(1H,s),6.38(1H,d,J＝7.6Hz),4.16(2H,t,J＝5.2Hz),3.86(3H,s),3.74(4H,t,J＝3.6Hz),3.54(1H,m),2.39(2H,br s),2.39(1H,overlapped),6.29(1H,d,J＝9.6Hz),2.33(2H,t,J＝6.4Hz),1.94(2H,m),1.72(2H,m).
实施例10
本实施例提供一种西瑞香素衍生物(7-(4-甲氨基)丁基西瑞香素)，其结构式如下：
本实施例的西瑞香素衍生物是通过如下方法制备得到的：
在反应瓶中加入西瑞香素73.6mg(0.2mmol)，无水丁酮100ml，碳酸钾0.2g，1,4-二溴丁烷1ml，加热回流，TLC检测至原料点消失，冷却，加入碳酸钾0.5g，甲胺醇溶液2ml加热回流2h，过滤除去碳酸钾，200-300目硅胶柱层析，得白色固体。对其进行光谱分析验证，数据如下：
1H NMR(400MHz,Pyr-d5)δ7.84(1H,s),7.70(1H,d,J＝6.8Hz),7.51(1H,d,J＝6.8Hz),7.25(1H,d,J＝1.8Hz),7.19(1H,dd,J＝8.4,1.8Hz),7.18(2H,s),6.39(1H,d,J＝7.6Hz),4.17(2H,t,J＝5.2Hz),3.86(3H,s),2.52(3H,s),2.39(2H,t,J＝6.0Hz),1.95(2H,m),1.74(2H,m).
实验例
对西瑞香素以及上述实施例1-10的西瑞香素衍生物进行对肿瘤细胞增殖能力的影响实验。
采用MTT法检测本发明的化合物对人结肠癌SW480，HCT116，人鼻咽癌CNE2，人胶质瘤U87和T98G细胞的增殖抑制作用，具体步骤为：取对数生长期的三种肿瘤细胞，接种于96孔板，每孔所含细胞约4000个。细胞用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基于37℃，5％CO2下培养24h后，分别加入不同浓度实施例化合物的DMSO溶液，设置6个复孔，加药后继续孵育。分别在加药后24和48h终止实验，每孔加入1mg/mL MTT溶液10μL，4h后，再每孔加入DMSO50μL，充分混匀后于酶标仪490nm下测定吸光度OD值，计算生长抑制率。抑制率(％)＝(1-实验组OD平均值/对照组OD平均值)×100％。实验结果如下表1所示。
表1西瑞香素衍生物对肿瘤细胞株的增殖抑制作用
由上表可见，本发明实施例的西瑞香素衍生物显示出较好的抗肿瘤活性，其抗肿瘤活性明显好于西瑞香素，可以作为一类新型高效低毒的抗肿瘤药物。
Claims (3)
1.一种西瑞香素衍生物，具有以下结构式所示的结构：
2.权利要求1所述的西瑞香素衍生物在制备治疗肿瘤疾病的药物上的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述肿瘤疾病为乳腺癌、肝癌、结直肠癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、白血病、胶质瘤或鼻咽癌中的一种或多种。
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