CN102731454B - 去氢木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

去氢木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种去氢木香烃内酯衍生物或其盐，其药物组合物及其制备方法和用途，特别是式(I)所示的去氢木香烃内酯衍生物或其盐药物化合物，用于治疗癌症疾病，含有治疗有效量的化合物去氢木香烃内酯衍生物(I)或其盐及药学上可接受的载体的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，去氢木香烃内酯衍生物或其盐的制备方法，以及在药物中的应用，特别是在制备治疗癌症药物中的应用。

Description

去氢木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及去氢木香烃内酯衍生物或其盐，以其为有效成分的治疗癌症或辅助治疗肿瘤的药物组合物，其制备方法，以及该药物化合物和组合物在制备抗癌或辅助抗癌药物中的应用。
背景技术
肿瘤极大威胁着人类健康，我国现有癌症患者约200万人，每年新发160万例，这是一个不小的群体，抗肿瘤研究是当今生命科学领域极具挑战性且意义重大的领域。过去的治疗方法侧重于对癌细胞的铲除和杀伤，目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药具有选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，是典型的双面刃药物，而且难以根除癌症，不少癌症的复发比例较高。恶性肿瘤的高复发率一直是困扰肿瘤医生的难题，越来越多的研究证实肿瘤细胞群体中存在少数能使群体扩增的肿瘤干细胞。它们通常处于慢周期状态，对化疗药物敏感性低，是肿瘤复发的根源。因此肿瘤干细胞的发现给肿瘤治疗带来新的靶标，针对肿瘤干细胞的药物研究为彻底治愈癌症提供可能。
近年来，从天然产物中寻找抗癌活性化合物已经成为抗癌药物的开发热点，前20年间，全世界推出的药物小分子新化学实体中，有61％可追溯到天然产物。天然产物在某些治疗领域出现率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，实践证明，天然产物在抗癌 药物发现中的独特作用重新引起高度重视。传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博大精深，高效低毒，从中有可能筛选出高效杀伤肿瘤干细胞，从而治疗恶性肿瘤的药物。
倍半萜内酯类化合物小白菊内酯(Parthenolide)是从小白菊中提取的化合物，最初被用来治疗皮肤感染、风湿病以及偏头痛。近期研究表明，小白菊内酯可抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、白血病癌、肾癌、肺癌、结肠腺癌、成神经管细胞瘤等癌细胞的生长，在动物模型上小白菊内酯还能治疗紫外线引起的皮肤癌。对其作用机理研究发现，小白菊内酯能抑制转录因子NF-κB的激活，其活性可能主要来源于p65/NF-κB亚基的Cys38上的巯基与小白菊内酯发生了Michael加成反应，由于NF-κB是调控肿瘤侵袭、转移、药物抗性的重要基因，抑制NF-κB的激活有可能提高肿瘤对于抑瘤剂所引起的细胞凋亡的敏感性。最近，纽约罗切斯特大学医学院的Jordan，C.T.博士及其同事发现小白菊内酯能够在基本不损伤正常干细胞的情况下，针对性地消灭引发急性和慢性骨髓性白血病的干细胞，从而有可能根本上遏制白血病复发，小白菊内酯这一独特的作用机制，已引起人们的广泛关注。
去氢木香烃内酯也属于倍半萜内酯类化合物，为愈创木烷型倍半萜内酯类化合物，已报道去氢木香烃内酯具有抗肿瘤活性，但去氢木香烃内酯不稳定、水溶性差。本发明在已有发现的基础上，合成了去氢木香烃内酯的衍生物或其盐，该衍生物或其盐具有治疗癌症的用途。
发明内容
本发明提供了一种去氢木香烃内酯的衍生物或其盐，含有效量的式(I)去氢木香烃内酯衍生物或其盐及可药用载体的治疗癌症的药物组合物或与其他抗癌药物的组合物，其制备方法，以及式(I)去氢木香烃内酯衍生物或其盐及其药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供如下的技术方案：
本发明提供了如下式(I)的去氢木香烃内酯衍生物，
其中R1＝R2为双键，或者
R1为H，R2为取代的C1-8烃基，其中取代基为环烷基，杂原子环烷基，芳基或杂环芳基，氨基酸片段或-NR3R4及其与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐，包括与R5Z形成的季铵盐。
其中R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成环状结构，优选为3-9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基；Z为氟、氯、溴、碘、对甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、苯磺酸酯基或三氟甲基磺酸酯基；R5为烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基取代烷基、芳基烯基、芳基炔基、氰基取代甲基、烷氧基取代烷基或芳氧取代烷基；无机酸或有机酸为氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸，硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、亚硫酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸、草酸、甲磺酸、戊酸、油酸、月桂酸、对甲基苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、乙醇酸、硫醇酸、甘氨酸、肌氨酸、磺酸、烟酸、甲基吡啶酸、异烟 酸、苯甲酸或取代苯甲酸；
其中R2优选为-NR3R4取代的亚甲基或氨基酸片段取代的亚甲基，其中R3和R4可以相同或不同，分别为氢、烷基、环烷基、羟基取代烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、三氟甲基、多氟取代烷基、腈基、腈基甲基、酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酰胺基或芳氧烷基；R3、R4和N原子形成环状结构，优选为3-9元环，环状结构上可以被一个或多个取代基取代，包括氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、烷基芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基或杂环基。其中R3和R4优选为氢、碳原子数为1-8的烷基或环烷基。
优选地，式(I)化合物是式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)化合物
本发明还提供了上述式(I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐的制备方法，制备方法包括如下步骤：以去氢木香烃内酯为原料，在有机溶剂中，加入催化剂，通过与带有相应基团或结构的原料物质反应制备得到。
具体地，本发明提供了一种制备式(II)去氢木香烃内酯衍生物化合物的 方法，原料为去氢木香烃内酯，与甲醇钠反应，产物与二碘甲烷反应生成二环丙烷化中间体，再与氢氧化钠反应制备得到式(II)的去氢木香烃内酯衍生物
具体地，本发明提供了一种制备式(III)去氢木香烃内酯衍生物化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为式(II)的去氢木香烃内酯衍生物，与二甲基胺反应制备得到式(III)的去氢木香烃内酯衍生物。
具体地，本发明提供了一种制备式(IV)去氢木香烃内酯衍生物盐的方法，该方法包括如下步骤：原料为式(III)的去氢木香烃内酯衍生物，加入到氯化氢的溶液中，反应制备得到式(IV)的去氢木香烃内酯衍生物。
具体地，本发明提供了一种制备(V)去氢木香烃内酯衍生物化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为式(II)化合物与脯氨酸乙酯盐酸盐反应制备得到式(V)的去氢木香烃内酯衍生物
本发明还提供了上述式(I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐治疗癌症用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还还提供了上述式(I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐作为辅助治疗癌症用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种式(I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种式(I)的去氢木香烃内酯衍生物或其盐在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的式(I)的去氢木香烃内酯衍生物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
本发明还提供了上述去氢木香烃内酯衍生物或其盐，式(II)、(III)、(IV)、(V)化合物治疗癌症用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了上述去氢木香烃内酯衍生物或其盐，式(II)、(III)、(IV)、(V)化合物作为辅助治疗癌症用途，其中癌症优选为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口 腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种去氢木香烃内酯衍生物或其盐，式(II)、(III)、(IV)、(V)化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种去氢木香烃内酯衍生物或其盐，式(II)、(III)、(IV)、(V)化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
本发明还提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的去氢木香烃内酯衍生物或其盐式(II)、(III)、(IV)、(V)化合物和药学上可接受的载体或与其他抗癌药物的组合物。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合用药。本发明的组合物可以制备成注射液、片剂和胶囊等。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射和口服两种形式给药，注射如静脉注射和肌肉注射，口服的剂型可以是片剂和胶囊剂。
本发明的去氢木香烃内酯衍生物或其盐对癌症治疗有显著效果，癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠 道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤，而且对正常细胞无明显的杀伤作用。
具体实施方式
为了理解本发明，下面以实施例进一步说明本发明，但不意于限制本发明的保护范围。
实施例1：
结构式如下式(II)的制备：
化合物(1)的制备：
去氢木香烃内酯(150mg，0.65mmol)，甲醇钠(20mg，0.37mmol)的甲醇溶液在30℃下搅拌10小时。TLC检测完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取四次，合并乙酸乙酯层，依次用5％盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩过柱纯 化得到化合物(1)(136mg，80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.19(d，J＝1.6Hz，1H)，5.03(d，J＝1.6Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.76(s，1H)，3.93(t，J＝9.2Hz，1H)，3.70(dd，J＝4.4，9.8Hz，1H)，3.63(dd，J＝3.2，9.8Hz，1H)，3.37(s，3H)，2.90(m，1H)，2.83(m，1H)，2.51(m，2H)，2.49(m，1H)，2.44(m，1H)，2.38(m，1H)，2.19(m，1H)，2.07(m，1H)，1.95(m，1H)，1.86(m，1H)，1.32(m，1H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.7，151.8，149.9，111.5，108.8，85.3，68.9，59.0，51.7，47.7，46.9，43.9，37.7，32.5，32.4，30.1.
化合物(2)的制备：
在连冷凝管及干燥管的两口瓶中加入Zn-Cu齐(812mg)及无水乙醚(4mL)，加入一小粒碘，搅拌直至碘的颜色消失。加入化合物1(262mg，1mmol)和二碘甲烷(0.8mL.10mmol)的乙醚(2mL)溶液，回流72小时。TLC显示反应完全后，倾出乙醚溶液，残留的固体用乙醚洗涤(3mL)两次，合并乙醚层，分别用饱和氯化铵水溶液，水(10mL)洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，过柱纯化得到产物为一白色固体(206mg，71％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.20(m，1H)，3.65(dd，J＝3.9，9.9Hz，1H)，3.59(dd，J＝3.0，9.9Hz，1H)，3.34(s，1H)，2.30-2.40(m，3H)，1.92-2.07(m，2H)，1.15-1.70(m，7H)，0.85(m，1H)，0.70(m，1H)，0.50(m，1H)，0.40(m，1H)，0.16-0.36(m，4H)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.4，83.9，69.2，59.2，51.5，47.9，47.3，44.3，36.2，35.9，29.0，27.3，26.7，18.5，12.5，10.4，10.0，8.8；ESI-HRMS m/z：291.1964[M+H]。
化合物(II)的制备：
化合物2(0.023g，0.080mmol)溶于乙腈(0.52mL)，加入4M NaOH水溶液(0.11mL)，回流5小时，TLC检测完全，冷却至室温，慢慢加入 10％盐酸至pH为3。加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤两次(2×20mL)，水相再用乙酸乙酯萃取两次(2×20mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩过柱得到产物为一白色固体II(0.019g，94％)。
分子式：C17H22O2
分子量：258
性状：白色无定型粉末
谱图数据：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ6.17(d，J＝3.2Hz，1H)，5.45(d，J＝3.2Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.8，10.8Hz，1H)，2.87(m，1H)，2.20(m，1H)，2.07(m，1H)，1.95(dd，J＝8.8，10.4Hz，1H)，1.71(m，2H)，1.37-1.61(m，5H)，0.98(m，1H)，0.64(m，1H)，0.49(m，1H)，0.43(m，1H)，0.27-0.37(m，4H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ169.4，139.4，118.5，82.5，51.6，47.4，44.2，34.2，32.8，26.4，26.2，25.3，17.4，11.1，10.7，10.5，7.8；ESI-HRMS m/z：259.1692[M+H]。
实施例2
结构式如下式(III)的制备
二甲胺盐酸盐(245mg)悬浮于11mL二氯甲烷溶液中，加入碳酸钾(380mg)搅拌半小时，加入化合物(II)(42mg)，回流4小时，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯∶＝70∶30)，得油状化合物III，收率：78％。
分子式：C19H29NO2
分子量：303
性状：油状液体
谱图数据：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ4.19(dd，J＝9.5，10.2Hz，1H)，2.66(dd，J＝12.8，4.8Hz，1H)，2.49(dd，J＝12.8，6.8Hz，1H)，2.25-2.38(m，2H)，2.21(s，6H)，1.98-2.12(m，2H)，1.80-1.84(m，1H)，1.68(m，1H)，1.27-1.48(m，5H)，1.11(m，1H)，1.01(m，1H)，0.69(m，1H)，0.46(m，1H)，0.18-1.37(m，4H)，0.11(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ181.3，82.8，58.0，50.8，46.4，46.0，45.0，44.6，35.2，34.9，28.2，26.3，25.7，17.5，11.5，9.6，9.2，7.9；ESI-HRMS m/z：304.2273[M+H]。
实施例3
结构式如下式(IV)的合成方法： 
将化合物III(38mg)溶于2mL二氯甲烷中，搅拌下缓慢加入0.05M稀盐酸直至pH为4，分出水相用二氯甲烷洗涤一次，水相冷冻干燥得化合物IV(31mg)，收率：73％。
分子式：C19H30NO2Cl
分子量：339
性状：白色固体
谱图数据：
1H-NMR(400MHz，D2O)δ4.42(m，1H)，3.31-3.37(m，1H)，3.21-3.25(m，，1H)，2.92(m，1H)，2.82(s，3H)，2.80(s，3H)，2.11-2.26(m，2H)，1.94(m，1H)，1.79(m，1H)，1.39-1.58(m，5H)，1.23(m，1H)，1.13(m，1H)，0.69(m，1H)，0.46(m，1H)，0.18-1.33(m，4H)，0.11(m，2H)13C NMR(100MHz，D2O)δ178.2，85.8，56.0，51.0，47.2，45.9，44.8，42.5，42.2，35.7，35.2，27.5，27.2，26.6，18.3，12.2，10.3，9.8，8.6；ESI-HRMS m/z：304.2271[M+H]
实施例4
结构式如下式(V)的合成方法：
向反应瓶中加入20mg化合物II，用1mL THF溶解，随后加入脯氨酸乙酯盐酸盐86mg，DBU 0.2mL，搅拌24小时，过柱纯化得化合物V12mg.收率：39％。
分子式：C24H35NO4
分子量：401
性状：无色油状化合物
谱图数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.10-4.22(m，3H)，3.31(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.2，5.2Hz，1H)，2.91-2.96(m，1H)，2.86(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.37-2.49(m，3H)，2.23-2.29(m，1H)，1.96-2.11(m，3H)，1.73-1.94(m，3H)，1.57-1.69(m，3H)，1.40-1.47(m，1H)，1.17-1.36(m，6H)，0.83-0.89(m，1H)，0.70-0.75(m，1H)，0.48-0.53(m，1H)，0.40-0.45(m，1H)，0.26-0.36(m，2H)，0.17-0.24(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ178.3，174.4，84.3，66.6，60.6，53.9，51.9，51.7，47.5，47.2，44.7，36.6，36.2，29.3，29.1，27.6，27.0，24.0，18.8，14.5，12.8，10.6，10.1，9.1；ESI-HRMSm/z：402.2644[M+H]。
实施例5：去氢木香烃内酯及其衍生物或其盐的药理作用
将各种癌细胞配成2×105/mL细胞悬液，加入24孔板圆底细胞培养板内，分别加入去氢木香烃内酯衍生物或其盐，每一测试浓度5孔，置37℃、5％CO2饱和湿度条件下培养18小时，用MTT法在酶联检测仪570nm波长测得吸光度(A)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
表1去氢木香烃内酯及其衍生物对各种癌细胞的抑制活性(IC50，μM)
  细胞   化合物II  化合物III  化合物IV  化合物V
  HL-60   1.2   3.2   6.9   8.8
  HL-60/A   5.6   4.8   11.2   5.7
  K562   6.7   9.1   14.8   3.9
  MCF-7   15.2   16.7   22.3   6.9
  CNE-1   5.8   6.9   11.9   5.7
  CNE-2   7.9   4.7   21.3   6.8
  Du145   7.8   8.3   15.4   4.7
  HT-29   14.1   16.2   22.8   7.4
  A549   11.5   16.7   22.6   6.6
  HepG-2   4.6   6.5   15.2   13.4
  Ec9706   7.2   9.7   17.6   11.7
  SGC7901   19.3   14.5   24.3   4.3
  SW1116   11.2   15.5   31.2   16.4
  A498   6.1   12.4   15.3   9.8
  ASPC-1   6.9   13.9   25.1   9.7
  HT-29   6.8   14.8   19.8   21.5
  HeLa   5.9   19.4   27.3   7.2
  GL15   14.7   22.6   24.3   6.9
  B16F1   9.6   13.4   23.2   11.7
  T24   14.4   24.2   33.6   12.3
  SK0V3   6.7   15.9   19.4   7.2
  SW579   14.6   27.3   32.5   9.8
  PC-3   8.1   18.7   31.4   6.7
其中HL-60、HL-60/A、K562、MCF-7、CNE-1、CNE-2、Du145、HT-29、A549、HepG-2、 Ec9706、SGC7901、SW1116、A498、ASPC-1、HT-29、HeLa、GL15、B16F1、T24、SK0V3、SW579、PC-3分别表示急性白血病细胞株、耐阿霉素急性白血病细胞株、慢性白血病细胞株、乳腺癌细胞株、人高分化鼻咽癌细胞株、人低分化鼻咽癌细胞株、前列腺癌细胞株、大肠癌细胞株、肺癌细胞株、肝癌细胞株、食管癌细胞株、胃癌细胞株、结肠癌细胞株、肾癌细胞株、胰腺癌细胞株、结肠癌细胞株、子宫颈癌细胞株、人胶质母细胞瘤细胞株、黑素瘤细胞株、膀胱癌细胞株、卵巢癌细胞株、甲状腺癌细胞株、前列腺癌细胞株。
活性测试结果表明，筛选的化合物对受试细胞显示出较强的抑制活性，而且对正常细胞表现出明显的杀伤作用。
实施例6：注射液
实施例1-3制备的化合物(II)、(III)、(IV)、(V)用少量的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例7：片剂
实施例1-3制备的化合物(II)、(III)、(IV)、(V)与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制粒压片，得片剂。
实施例8：胶囊
实施例1-3制备的化合物(II)、(III)、(IV)、(V)与赋形剂按照重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
本发明的化合物、用途和方法已经通过具体的实施例进行了描述。本领域技术人员可以借鉴本发明的内容适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (9)

1.一种如下式(I)的化合物，
其中R1＝R2为双键，或者
R1为H，R2为-CH2N(CH3)2，或及其与无机酸或有机酸形成的在药学上可接受的盐，其中无机酸或有机酸为盐酸、马来酸、富马酸。
2.根据权利要求1所述的去氢木香烃内酯衍生物或其盐，优选为式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)化合物
3.一种制备式(II)化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为去氢木香烃内酯，与甲醇钠反应，产物与二碘甲烷反应生成二环丙烷化中间体，再与氢氧化钠反应制备得到式(II)的去氢木香烃内酯衍生物
4.一种制备式(III)化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为式(II)的去氢木香烃内酯衍生物，与二甲基胺反应制备得到式(III)的去氢 木香烃内酯衍生物
5.一种制备式(IV)去氢木香烃内酯衍生物盐的方法，该方法包括如下步骤：原料为式(III)的去氢木香烃内酯衍生物，加入到氯化氢的溶液中，反应制备得到式(IV)的去氢木香烃内酯衍生物
6.一种制备式(V)去氢木香烃内酯衍生物化合物的方法，该方法包括如下步骤：原料为式(II)化合物与脯氨酸乙酯盐酸盐反应制备得到式(V)的去氢木香烃内酯衍生物
7.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备治疗癌症的药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
8.权利要求1-2任一项所述的化合物在制备治疗癌症的辅助药物中的用途，其中癌症为白血病、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、大肠癌、肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、肠道癌、肾癌、口腔癌、何杰金淋巴癌、胰腺癌、直肠结肠癌、子官颈癌、非何杰金淋巴癌、神经胶质瘤、黑瘤、膀胱癌、卵巢癌、甲状腺癌或卡波西肉瘤。
9.一种用于治疗癌症的药物组合物，其中含有有效量的权利要求1-2任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或其他抗癌药物。
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