CN101869560A

CN101869560A - 异土木香内酯氨基类衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用

Info

Publication number: CN101869560A
Application number: CN200910074216A
Authority: CN
Inventors: 刘华
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2009-04-22
Filing date: 2009-04-22
Publication date: 2010-10-27

Abstract

本发明涉及异土木香内酯氨基类衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其结构如通式(I)。R1和R2相同或不同，并彼此独立地代表氢原子或直链或支链(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基羰基、芳基或杂芳基。或者R1和R2与连接它们的氮原子一起形成含有C、N、O、S四个原子中一个或一个以上的3元、4元、5元、6元或7元环，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐。

Description

异土木香内酯氨基类衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用

技术领域

本发明涉及异土木香内酯氨基类衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是一种常见病、多发病，其中恶性肿瘤极大地威胁着人类健康，全世界每年死于癌症的人数达630万。因此，抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。目前临床上用于治疗食道癌、胃癌和妇科等恶性肿瘤的药物，因其在抑制癌细胞增殖的同时，无选择地也抑制骨髓等细胞的增殖，因而普遍存在毒副作用大的问题。目前临床急切期待研究人员能够研发出毒副作用低、选择性高的抗恶性肿瘤药物。

内酯类化合物在抗肿瘤药物的应用近年来引起了人们的重视。国内外的研究表明，异土木香内酯(下式化合物)具有良好的抗肿瘤生物活性，毒副作用低。但由于其在水中的溶解度较小，口服生物利用度也较低，而且难于作为注射液应用，所以成药性较差。

本研究对异土木香内酯的13位碳进行结构改造，发现13位的氨基化物具有较好的水溶性，口服生物利用度较高，在抗肿瘤活性方面，其药效较原化合物更高，毒性更小。

发明内容

本发明涉及异土木香内酯氨基类衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用，结构如通式(I)。

其中R1和R2相同或不同，并彼此独立地代表氢原子、直链或支链(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基羰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或是含有C、N、O、S四个原子中一个或一个以上的3元、4元、5元、6元或7元环。这些烷基、烷酰基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基或环合物可以没有取代基或有1个或多个取代基，取代基是卤素、羟基、羧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或杂芳基。且其中R1和R2基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可以直接连接或被以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、CO、N、CON、SO₂N、NSO₂、CH＝CH和C≡C。

或者R1和R2与连接它们的氮原子一起形成含有C、N、O、S四个原子中一个或一个以上的3元、4元、5元、6元或7元环，这些环可以为饱和或不饱和环，可以没有取代基或有1个或多个取代基，取代基是卤素、羟基、羧基、(1-6C)直链或支链烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或杂芳基。

R1和R2可以彼此独立地为如下基团：氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或是含有C、N、O、S四个原子中一个或一个以上的3元、4元、5元、6元或7元环，这些环可以为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、非芳香族杂环基团或环烷基团。以上基团可以没有取代基或有1个或多个取代基，取代基是卤素、羟基、羧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或杂芳基。且其中以上基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可以直接连接或被以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、CO、N、CON、SO₂N、NSO₂、CH＝CH和C≡C。

本发明用途的优选化合物为：R1和R2优选氢原子、直链或支链(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、(1-5C)烷氧基羰基、芳基或杂芳基，其中杂芳基可以选自如下基团：

其中R3选自氢、三氟甲基、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。R4选自氢、(1-3C)烷基和(1-3C)烷氧基。

R1和R2更优选氢原子、甲基和乙基。

本发明用途的最优选化合物为其中R1和R2分别为甲基的式(I)化合物。

所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐。其中优选盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐。最优选盐酸盐。

式(I)化合物或其盐含0.5～6分子的结晶水。

本发明人经过长期大量的研究发现了通式(I)的化合物及其盐新的药理活性，从而完成了其在制备抗肿瘤药物中的应用的发明目的。

本发明所述通式(I)的化合物或其盐在制备抗肿瘤药物时，可按照常规的制剂方法以通式(I)的化合物或其盐为药物活性成分，添加适宜的药物载体或稀释剂，制成各种药物剂型，如片剂、滴丸、胶囊剂、散剂、注射剂、缓控释剂等等。

在用于治疗肿瘤疾病时，口服制剂的用量一般可控制在每日0.5mg-1g，其他剂型的用量可参考该用量，可以一次或分数次给药。本发明的药物用法用量，也不完全限于此，临床医师也可以根据病人的具体情况决定药物的用法用量。

其中所述的肿瘤为：肺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、骨癌、淋巴癌、肠癌、胃癌、食道癌、肾癌。其中优选肺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢透明癌、卵巢囊腺癌、肝癌、黑色素瘤、脑转移癌、乳腺癌。最优选肺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢透明癌、乳腺癌。

具体实施方式

下列实施例用于说明本发明，但它们并不以任何方式限制本发明。

实施例1：药理学试验

以式(I)中的一个优选化合物即R1和R2为甲基的化合物为例。

(一)急性毒性试验

对每组包含8只小鼠(26±2克)的数组动物口服给药后评价急性毒性。在第一天中以规则间隔观察动物，然后在处理后连续两周每天都观察动物，得LD50＝1002mg/kg，结果表明本发明化合物具有低毒性(环磷酰胺的LD50＝350mg/kg)。

(二)抑制肿瘤细胞增殖活性试验

试验用细胞株：

A549，H460和H520：人肺癌细胞株；HeLa：人子宫颈癌细胞株；HEC-1：人子宫内膜癌细胞株；SHIN-3和HOC-21：人卵巢透明癌细胞株；HAC-2：人卵巢囊腺癌细胞株；HLE：人肝癌细胞株；MM1-CB和HMV-1：人黑色素瘤细胞株；KT：脑转移细胞株；BT20：乳腺癌细胞株

实验方法：细胞增殖实验法。

在含有20％胎牛血清的D-MEM/hams培养基中，将细胞调成密度为2×10⁵细胞/mL。将上述肿瘤细胞株悬液接种于96孔培养板，每孔50μl，分别加入空白对照磷酸盐缓冲液(PBS)、溶剂对照0.1％二甲基亚砜、阳性对照顺铂(DDP)以及不同浓度单体化合物各50μl，每组均设3个复孔。置于饱和湿度、37℃和5％CO₂培养箱中培养48h，在培养结束前4h，各培养孔加入5mg/ml四氮唑盐(MTT)10μl，培养结束后，弃去培养上清，悬浮细胞需离心后弃去上清，每孔加入反应停止液150μl，静置1h，用酶联免疫检测仪检测各孔吸光度(OD)值，计算肿瘤细胞生存率。

将R1和R2为甲基的式(I)优选化合物溶解于DMSO，添加后的最终浓度在0.1％以下。只添加DMSO的培养基作为对照。

试验结果：

本发明化合物的抑制肿瘤细胞增殖活性以相对于对照(添加DMSO)的结果在下表表示。

以上试验表明，R1和R2为甲基的式(I)化合物具有良好的肿瘤细胞增殖活性抑制作用，其可在制备抗癌药物中得到应用。

同样，本发明以R1和R2为如上其它所述基团的化合物进行药效实验，其中浓度为10μM，结果如下表：

实验表明，上述式(I)化合物具有良好的肿瘤细胞增殖活性抑制作用，可在制备抗癌药物中得到应用。

实施例2药物组合物

每片含10mg活性成分的1000片片剂配方：

R1和R2为甲基的式(I)化合物---------------------------10g

羟丙基纤维素--------------------------------------------2g

小麦淀粉------------------------------------------------10g

乳糖---------------------------------------------------100g

硬脂酸镁-------------------------------------------------3g

滑石粉---------------------------------------------------3g

Claims

1.异土木香内酯氨基类衍生物及其盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其通式为：

式中：

R1和R2相同或不同，并彼此独立地代表氢原子、直链或支链(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(1-6C)烷氧基羰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或是含有C、N、O、S四个原子中一个或一个以上的3元、4元、5元、6元或7元环。这些烷基、烷酰基、烷氧基羰基、芳基、杂芳基或环合物可以没有取代基或有1个或多个取代基，取代基是卤素、羟基、羧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或杂芳基。且其中R1和R2基团中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可以直接连接或被以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、CO、N、CON、SO₂N、NSO₂、CH＝CH和C≡C。

2.权利要求1的用途，R1和R2彼此独立地代表氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或是含有C、N、O、S四个原子中一个或一个以上的3元、4元、5元、6元或7元环，这些环可以为芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、非芳香族杂环基团或环烷基团。以上基团可以没有取代基或有1个或多个取代基，取代基是卤素、羟基、羧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或杂芳基。且其中任何(2-6C)亚烷基链上的相邻碳原子可以直接连接或被以下的基团任选分隔：O、S、SO、SO₂、CO、N、CON、SO₂N、NSO₂、CH＝CH和C≡C。

3.权利要求1所述的应用，其中R1和R2彼此独立地代表氢原子、直链或支链(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基、(1-5C)烷氧基羰基、芳基或杂芳基，其中杂芳基选自如下基团：

4.权利要求1的用途，其中R1和R2与连接它们的氮原子一起形成含有C、N、O、S四个原子中一个或一个以上的3元、4元、5元或6元环，这些环可以为芳基、杂芳基、非芳香族杂环基团。这些环可以没有取代基或有1个或多个取代基，取代基是卤素、羟基、羧基、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、氨基、硝基、芳基或杂芳基。

5.权利要求1的用途，其中所述的肿瘤为：肺癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、脑癌、乳腺癌、骨癌、淋巴癌、肠癌、胃癌、食道癌、肾癌。

6.权利要求5，其中所述的肿瘤为：肺癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢透明癌、卵巢囊腺癌、肝癌、黑色素瘤、脑转移癌、乳腺癌。

7.权利要求1，其中式(I)化合物或其盐以0.5mg～1g/天的剂量给予。

8.权利要求1，其中式(I)化合物或其盐含0.5～6分子的结晶水。

9.一种药用组合物，其特征在于，所述组合物含有权利要求1-8中任一项或多项的式(I)化合物或其盐以及药学上可接受的载体或稀释剂。

10.前述权利要求所述的应用化合物的盐，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、马来酸盐。