CN103450133B - 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途 - Google Patents
具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103450133B CN103450133B CN201310420962.8A CN201310420962A CN103450133B CN 103450133 B CN103450133 B CN 103450133B CN 201310420962 A CN201310420962 A CN 201310420962A CN 103450133 B CN103450133 B CN 103450133B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- scopoletin
- compound
- general formula
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及一类通式I或II的具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物,它们的制备方法,含有它们的药物组合物及其用途。药效学试验证明,本发明的东莨菪素衍生物具有抗肿瘤活性,能用于治疗乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、神经胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、胰腺癌或组织细胞淋巴瘤细胞。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域,具体涉及一类东莨菪素衍生物,它们的制备方法,含有它们的药物组合物及其抗肿瘤用途。
背景技术
癌症,即恶性肿瘤,由于其早期症状不易发现、晚期病情发展迅速、容易复发转移,是当今死亡率最高的常见疾病之一。抗肿瘤药物研究一直是人们关注的焦点,由于传统细胞毒类药物主要作用于DNA、RNA等与所有细胞生死攸关的共有部分,致使其选择性低、毒性大,带来严重的不良反应及耐药性等问题,影响其临床应用。因此,寻找高效、毒副作用低,不易产生耐药性的新型抗肿瘤药物,是药学工作者研究的重要方向。香豆素类抗肿瘤化合物由于其低毒、较高的选择性而备受关注。
东莨菪素(Scopoletin)又称东莨菪内酯、莨菪亭,属于香豆素类化合物,化学名为7-羟基-6-甲氧基香豆素,存在于茄科植物东莨菪(Scopolia japonica Maxim.)、颠茄(Atropaballadonna L.)及伞形植物兴安白芷(Angelica dahurica Benth.et Hook.)根等中。东莨菪素具有多种药理活性,如镇痛、抗炎、降血压、解痉、抗肿瘤和防治高尿酸血症等。
文献报道,东莨菪素可抑制人前列腺癌细胞PC3、PPA,人白血病细胞HL-60以及Hela细胞的增殖,诱导肿瘤细胞凋亡。研究还表明东莨菪素呈时间和浓度依赖性地抑制PC3细胞的增殖,并引起细胞内蛋白质含量减少和APC活性降低。分别用东莨菪素0、100、200和400mg/L处理后,PC3细胞的凋亡率分别为0.3%、5.1%、13.3%和54.1%,G2期细胞显著减少。近期发现东莨菪素在无细胞毒作用的情况下显著抑制碱性成纤维细胞因子(bFGG)诱导的内皮细胞增殖,同时对内皮细胞的迁移和成管也有抑制作用,而对内皮细胞的黏附无影响,从而发挥肿瘤血管抑制作用。
东莨菪素虽具有抗肿瘤活性,但其有效浓度较高,体内代谢不稳定,作用时间短,限制了其临床应用。因而,有必要对其进行结构修饰研究。
发明内容
本发明公开了一类东莨菪素衍生物,其结构式为下列I或II的通式:
其中R1代表羟基、卤素、C1~C10的烷基、硝基、甲氧基、氰基、乙酰基、三氟甲基、正丁基或磺酰胺基;
R2代表
R1优选代表氯原子。
R2优选代表
本发明通式I化合物可用以下方法制备:
其中a.三氯化铝,二氯甲烷
b.甘氨酸,乙酸钠,回流
c.二碳酸叔丁酯,THF(四氢呋喃),DMAP(4-二甲氨基吡啶),回流
d.80%水合肼,甲醇,回流e.三氟乙酸f.吡啶g.甲醇,碳酸钾
R的定义同前。
通式II的化合物可用以下方法制备:
其中a.三氯化铝,二氯甲烷
b.甘氨酸,乙酸钠,回流
c.二碳酸叔丁酯,THF(四氢呋喃),DMAP(4-二甲氨基吡啶),回流
d.80%水合肼,甲醇,回流
e.三氟乙酸
f.吡啶
g.甲醇,碳酸钾
h.丁酮,碳酸钾
i.甲苯,回流
j.氯化亚砜
k.丙酮,碘化钾
本发明的公开了一种药物组合物,其包括药物有效剂量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明所述的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂,如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂,可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。
一般地,本发明的通式I化合物用于治疗时,人用剂量范围为1mg~5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度,使用剂量超出该范围。
药效学试验证明,本发明的化合物具有较好的抗肿瘤作用,特别是对乳腺癌、肺癌、结直肠癌或肝癌具有一定的疗效。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。下面是本发明部分药效学试验,其中化合物代号同实施例。
以下是本发明部分化合物的药理学实验数据:
体外抗肿瘤活性筛选,筛选项目为MCF-7(人乳腺癌细胞)、A549(人肺癌细胞系)、HCF-116(人结直肠癌细胞系)、HepG2(人肝癌细胞)、BGC803(胃癌)、U87MG(神经胶质瘤)、A2780(卵巢癌)、Hela(宫颈癌)、SW579(甲状腺癌)、PANK-1(胰腺癌)、U937(组织细胞淋巴瘤细胞)。
实验方法:
取对数生长期的MCF-7,以7×103细胞/孔的密度接种于96孔培养板。24h后加入不同化合物,置37℃,5%CO2条件下培养72h。实验结束前4h,每孔中加入MTT溶液(5mg/mL)20μL,继续温育4h,吸去各孔内上清液,每孔加入DMSO150μL,振荡10min,使结晶物充分溶解,酶标仪测定OD570。
A549、HCT-116、MCF-7、BGC803、U87MG、A2780、Hela、SW579、PANK-1、U937、HepG2。
MTT实验采用相同方法和操作。
从上述表格可以看出,本发明的化合物都具有较好的抗肿瘤活性。
具体实施方式
实施例1
2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛的制备:
1000mL三颈瓶中加入三氯化铝(80g,0.60mol)和无水二氯甲烷(400mL),再加入1gCTAB,搅拌。2,4,5-三甲氧基苯甲醛(20g,0.10mol)溶于无水二氯甲烷(100mL),滴加至反应瓶中,加热回流4h。将反应物倒至已加入100mL浓盐酸的500g碎冰中,搅拌0.5h,分取有机层,有机层经饱和氯化钠水溶液洗涤3次,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发溶剂,甲苯重结晶,得淡黄色固体(15.50g,90.42%),mp.145℃。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ3.71(3H,s,OCH3),3.94(1H,s,OH),6.50(1H,s,pheny1-H),6.69(1H,s,pheny1-H),9.80(1H,s,OH),10.70(1H,s,CHO).ESI-MS(m/z):168[M-H]-.
6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素的制备
2,4-二羟基-5-甲氧基苯甲醛(16.8g,100mmol)和甘氨酸(15.2g,200mmol)加入反应瓶,再加入乙酸钠(32.8g,400mmol)和乙酸酐(200mL),加热回流3h,冷却,过滤,滤饼用适量水洗涤,过滤,滤饼用乙酸重结晶,得淡黄色固体8.20g,产率28.17%,直接用于下步反应。
6-甲氧基-3-乙酰胺基-7-乙酰酯基香豆素(335mg,1.15mmol)与0.53mL(2.3mmol)Boc酸酐置于反应瓶中,加入10mL THF及2.8mg(0.23mmol)DMAP,回流搅拌4h;冷却至室温,再加入4mL甲醇和0.14mL80%水合肼,室温搅拌4h;将反应液倒入15mL二氯甲烷中,依次用1N的稀盐酸、1N硫酸铜溶液和饱和碳酸氢钠洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩后,将剩余物用氯仿溶解,加入0.5mL三氟乙酸,室温搅拌12h,蒸除氯仿,加水溶解,滤除不溶物,碳酸氢钠调pH至碱性,放置析晶,乙醇重结晶,得黄色固体粉末100mg,产率42%。mp251-253℃。
ESI-MS(m/z):206[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3409(N-H);3127(C=C);1712(C=O).
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.92(3H,s,OCH3),5.88(1H,d,J=9.6Hz,H3),6.66(1H,s,H8),6.68(1H,s,H5),6.89(1H,d,J=9.6Hz,H4),7-OH,3-NH2未显示。
N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)苯丙烯酰胺(Ⅰ1)
240mg(1.5eq)肉桂酸加入反应瓶中,再加入5mL氯化亚砜及2滴DMF,回流1h,将氯化亚砜减压蒸除,再加10mL无水二氯甲烷,旋干溶剂,得黄色固体粉末,冰浴下将此固体少量多次加入到91mg6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素的2.5mL的吡啶溶液中,加毕,自然升温至室温反应2h,加入20mL水淬灭反应,有固体析出,过滤,依次用水、稀盐酸、水洗涤,乙醇重结晶得234mg黄白色固体粉末,置于反应瓶中,加入6mL甲醇和80mg碳酸钾,回流加热1h后,蒸干溶剂,加水溶解,滤除不溶物,酸化后有固体析出,静置后抽滤,乙醇重结晶,得黄色粉末140mg,产率94.5%。mp>250℃。
ESI-MS(m/z):336[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3122(C=C);1765,1689(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.83(3H,m,OCH3),6.81(1H,s,H8),7.27(1H,d,J=13.9Hz,CH),7.34-7.45(3H,m,Ar-H),7.50(1H,s,H5),7.60-7.62(2H,m,Ar-H),7.64(1H,d,J=13.9Hz,CH),8.72(1H,s,H4),9.7(1H,s,NH),10.15(1H,s,OH).
实施例2
3-(4-氯苯基)-N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(Ⅰ2)
参照实施例1的制备方法,以对氯肉桂酸和6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素为原料,乙醇重结晶得约120mg,黄白色粉末,收率81.4%,mp>250℃。
ESI-MS(m/z):366[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3334(OH);3120(C=C);1708,1677(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.83(3H,m,OCH3),6.81(1H,s,H8),7.28(1H,d,J=13.8Hz,CH),7.35(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.51(1H,s,H5),7.53(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.64(1H,d,J=13.8Hz,CH),8.73(1H,s,H4),9.76(1H,s,NH),10.10(1H,s,OH).
实施例3
3-(4-氟苯基)-N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(Ⅰ3)
参照实施例1的制备方法,以对氟肉桂酸和6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素为原料,乙醇重结晶得约125mg,黄色粉末,收率75.2%,mp>250℃。
ESI-MS(m/z):354[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3331(OH);3144(C=C);1710,1673(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.83(3H,m,OCH3),6.81(1H,s,H8),7.23(1H,d,J=13.8Hz,CH),7.32(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.49(1H,s,H5),7.54(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.67(1H,d,J=13.8Hz,CH),8.86(1H,s,H4),9.84(1H,s,NH),10.17(1H,s,OH).
实施例4
3-(4-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(Ⅰ4)
参照实施例1的制备方法,以4-三氟甲基肉桂酸和6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素为原料,乙醇重结晶得约101mg,黄白色粉末,收率65.2%,mp>250℃。
ESI-MS(m/z):404[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3327(OH);3113(C=C);1703,1675(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.84(3H,m,OCH3),6.81(1H,s,H8),7.28(1H,d,J=13.8Hz,CH),7.41(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.48(1H,s,H5),7.62(2H,d,J=8.1Hz Ar-H),7.67(1H,d,J=13.8Hz,CH),8.74(1H,s,H4),9.88(1H,s,NH),10.10(1H,s,OH).
实施例5
3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(Ⅰ8)
参照实施例1的制备方法,以3,4,5-三甲氧基肉桂酸和6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素为原料,乙醇重结晶得约98mg,黄白色粉末,收率85.8%,mp>250℃。
ESI-MS(m/z):426[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3375(OH);3142(C=C);1704,1664(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.70(3H,m,OCH3),3.83(9H,s,OCH3),6.81(1H,s,H8),6.99(1H,s,H5),7.28(1H,d,J=13.8Hz,CH),7.31(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.48(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.53(1H,d,J=13.8Hz,CH),8.73(1H,s,H4),9.62(1H,s,NH),10.08(1H,s,OH).
实施例6
3-(4-甲氧基苯基)-N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(Ⅰ7)
参照实施例1的制备方法,以对甲氧基肉桂酸和6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素为原料,乙醇重结晶得约129mg,黄白色粉末,收率73.6%,mp196-198。
ESI-MS(m/z):366[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3331(OH);3123(C=C);1704,1665(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.81(3H,m,OCH3),3.85(3H,m,OCH3),6.81(1H,s,H8),7.18(1H,d,J=13.8Hz,CH),7.02(1H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.28(1H,s,H5),7.50(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.59(1H,d,J=13.8Hz,CH),8.72(1H,s,H4),9.64(1H,s,NH),10.07(1H,s,OH).
实施例7
3-(4-腈基苯基)-N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(Ⅰ9)
参照实施例1的制备方法,以4-氰基肉桂酸和6-甲氧基-7-羟基-3-氨基香豆素为原料,乙醇重结晶得约180mg,黄白色粉末,收率87.3%,mp>250℃。
ESI-MS(m/z):361[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3322(OH);3110(C=C);2226(CN);1703,1673(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:3.84(3H,m,OCH3),6.81(1H,s,H8),7.28(1H,d,J=13.8Hz,CH),7.45(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.48(1H,s,H5),7.82(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.92(1H,d,J=13.8Hz,CH),8.74(1H,s,H4),9.80(1H,s,NH),10.10(1H,s,OH)
实施例8
3-(4-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-7-(2-吗啡啉基乙氧基)-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(Ⅰ13)
3-(4-三氟甲基苯基)-N-(6-甲氧基-7-羟基-2H-1-苯并吡喃-2-酮-3-基)丙烯酰胺(58mg,0.145mmol)和碳酸钾(42mg,0.434mmol)置入反应瓶中,加入3.5mL2-丁酮,搅拌25min后加入1-(2-氯乙基)吗啡啉盐酸盐(42mg,0.289mmol)和42mg碳酸钾,回流搅拌4h,减压蒸干溶剂,残余物加入二氯甲烷和水萃取,有机层用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩后,乙酸乙酯重结晶,得30mg白色粉末,产率40.8%。mp196-198℃。
ESI-MS(m/z):517[M-H]-.
IR(KBr,cm-1):3128(C=C);1698,1666(C=O).
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ:2.50(4H,t,J=9.4Hz,CH2),2.69(2H,t,J=14.4Hz,CH2),3.70(3H,m,OCH3),3.74(4H,t,J=9.4Hz,CH2),4.17(2H,t,J=14.4Hz,CH2),6.81(1H,s,H8),6.99(1H,s,H5),7.28(1H,d,J=13.8Hz,CH),7.31(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.48(2H,d,J=8.1Hz,Ar-H),7.53(1H,d,J=13.8Hz,CH),8.73(1H,s,H4),9.62(1H,s,NH).
实施例9
Claims (6)
1.通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:
其中R1代表羟基、卤素、C1~C10的烷基、硝基、甲氧基、氰基、乙酰基、三氟甲基、正丁基或磺酰胺基;
R2代表
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R1代表氯原子。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,其中R2代表
4.一种药物组合物,其中含有权利要求1的通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的通式(I)或通式(II)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
6.权利要求5的用途,其中肿瘤疾病是乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、神经胶质瘤、卵巢癌、宫颈癌、甲状腺癌、胰腺癌或组织细胞淋巴瘤细胞。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310420962.8A CN103450133B (zh) | 2013-09-16 | 2013-09-16 | 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310420962.8A CN103450133B (zh) | 2013-09-16 | 2013-09-16 | 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103450133A CN103450133A (zh) | 2013-12-18 |
CN103450133B true CN103450133B (zh) | 2015-07-08 |
Family
ID=49733023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310420962.8A Expired - Fee Related CN103450133B (zh) | 2013-09-16 | 2013-09-16 | 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103450133B (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA3228632A1 (en) | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | .alpha.,.beta.-unsaturated amide compound |
CN105801544A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-07-27 | 中国药科大学 | 3-芳基-4-芳香胺-香豆素衍生物及其制备方法和医药用途 |
CN105801543B (zh) * | 2016-04-18 | 2019-08-02 | 中国药科大学 | 4-芳香胺-香豆素衍生物及其制备方法和医药用途 |
CN115869302B (zh) * | 2023-02-28 | 2023-05-19 | 深圳大学总医院 | 包含gsdme激动剂和gsdmd激动剂的组合物在制备胰腺肿瘤细胞焦亡药物中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006050501A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as anticancer agents |
CN101401808A (zh) * | 2008-09-11 | 2009-04-08 | 中国人民解放军第三军医大学 | 东莨菪素在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用 |
CN101519393A (zh) * | 2009-03-25 | 2009-09-02 | 中国药科大学 | 一种制备东莨菪素的新方法 |
WO2010096650A1 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | University Of Kansas | Novobiocin analogues having modified sugar moieties |
CN102584762A (zh) * | 2012-01-10 | 2012-07-18 | 中国药科大学 | 东莨菪素衍生物、制备方法及其用途 |
-
2013
- 2013-09-16 CN CN201310420962.8A patent/CN103450133B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006050501A2 (en) * | 2004-11-03 | 2006-05-11 | University Of Kansas | Novobiocin analogues as anticancer agents |
CN101401808A (zh) * | 2008-09-11 | 2009-04-08 | 中国人民解放军第三军医大学 | 东莨菪素在制备治疗或预防肿瘤药物中的应用 |
WO2010096650A1 (en) * | 2009-02-20 | 2010-08-26 | University Of Kansas | Novobiocin analogues having modified sugar moieties |
CN101519393A (zh) * | 2009-03-25 | 2009-09-02 | 中国药科大学 | 一种制备东莨菪素的新方法 |
CN102584762A (zh) * | 2012-01-10 | 2012-07-18 | 中国药科大学 | 东莨菪素衍生物、制备方法及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
S. S. Soman,等.Novel synthesis and cytotoxic activity of some chromeno[3,4-b]pyrrol-4(3H)-ones.《Chemistry of Heterocyclic Compounds》.2011,第46卷(第12期),1514-1519. * |
天然产物东莨菪素的研究进展;魏丽娟 等;《海峡药学》;20090430;第21卷(第4期);10-13 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103450133A (zh) | 2013-12-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101537006B (zh) | 哒嗪酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
KR101421140B1 (ko) | 메킬리아 락톤 유도체, 그 약제학적 조성물 및 그 제조방법과 용도 | |
CN103450133B (zh) | 具有抗肿瘤活性的东莨菪素衍生物、其制备方法及用途 | |
CN109467549B (zh) | 喹啉取代查尔酮类化合物、其制备方法及用途 | |
CN110770234B (zh) | 取代芳基醚类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用 | |
CN102887904A (zh) | 2,3-二氧乙基-5-甲基-8,9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104151391B (zh) | 一种具有抗肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途 | |
CN115850264A (zh) | 新型protac化合物及其在抗癌药物中的应用 | |
CN104086617B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物、制备方法及其用途 | |
CN106674242B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的莪术醇衍生物及其制备方法和应用 | |
WO2013107428A1 (zh) | 7-位取代的汉防己乙素衍生物、及其制备方法和应用 | |
CN102827116B (zh) | 含α-芳基-γ-亚甲基丁烯内酯类化合物及其合成方法和用途 | |
CN102731454B (zh) | 去氢木香烃内酯衍生物,其药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN107722101A (zh) | 甾体吡啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
WO2013185613A1 (zh) | 重楼皂苷i的酰化衍生物、及其制备方法和应用 | |
CN106632297A (zh) | 多烯紫杉醇侧链2′‑衍生的新型紫杉烷类抗肿瘤化合物及其合成方法与应用 | |
CN107739381A (zh) | 莪术醇衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN109608435B (zh) | 喹啉取代吲哚类化合物、其制备方法及用途 | |
WO2013079017A1 (zh) | 2-位烷基或芳香基取代的丹参酮衍生物、及其制备方法和应用 | |
CN104672136A (zh) | 1-取代菲基-n-烷基(酰基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物及其制备方法和用途 | |
CN106674157A (zh) | 一种新型卡巴他赛无水化合物及其制备方法和结晶形式 | |
CN107501283A (zh) | 取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用 | |
CN104341407A (zh) | 喹唑啉类化合物及其制备方法和用途 | |
CN104327063B (zh) | 一种吖啶噁二唑类衍生物及其制备方法和用途 | |
CN114394934B (zh) | 吡唑苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150708 Termination date: 20160916 |