CN107501283A - 取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿瘤治疗药物应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公布了一种取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物，以及一种含有上述化合物和药学上可以接受的载体的药学成分，用于肿瘤靶向治疗和调节肿瘤及其相关疾病的药物，其结构特征在于：一端为取代芳甲杂基取代苯胺基；另一端为具有6，7‑取代的缩乙二醇醚环喹唑啉结构，结构式如式Ⅰ。

Description

取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉的制备及肿 瘤治疗药物应用
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学综合技术领域，涉及一类新型的具有抗肿瘤活性的小分子EGFR-TK抑制剂，具体涉及在4-位上被取代芳甲杂基苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物或其可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物、其制备方法及其在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途，较之于传统的癌症化疗方法，本发明涉及的化学药物治疗具有靶向性高、特异性强、毒副作用小等优点，可作为治疗恶性肿瘤的分子靶向化疗药物。药理活性实验表明，该类化合物对多种实体瘤细胞具有较好的增殖抑制活性；该类化合物对多种实体瘤细胞具有非常好的增殖抑制活性，有的目标物具有高选择性(如式(Ⅰ)所示目标物3、23等)；而有的目标物具有广谱性抗肿瘤活性(如式(Ⅰ)所示目标物34和35)。具有较好的临床药物开发前景。
背景技术
癌症是目前威胁人类健康的重要疾病之一，癌细胞的特点是：无限制的增生，体内营养物质被大量消耗；癌细胞释放出多种毒素，使机体产生一系列症状。手术治疗、放射治疗、化学药物治疗为传统肿瘤治疗的三大支柱，能从不同作用机制达到一定的抗癌效果，但是每一种手段都有它的局限性。化学药物对肿瘤的治疗具有特殊优势，在控制手术或放疗隐匿转移癌灶，控制全身远处转移癌灶方面最佳，但是主要缺陷在于对肿瘤细胞的选择抑制作用弱，毒性反映大。
随着分子生物学的发展以及逐步深入认识肿瘤发生发展机制，肿瘤分子靶向治疗得到了迅速发展。靶向治疗是通过直接或阻断信号通路来抑制细胞的生长或者促进凋亡以达到治疗效果，是一种全新的生物治疗模式。靶向治疗针对的对象是肿瘤细胞所特有的受体、激酶或者分子结构等特异性的靶点，所以副作用相对较小，被称为“生物学导弹”。治疗药物的设计是针对已经明确的致癌位点进行的，药物进入体内会与致癌位点发生特异结合，造成肿瘤细胞的特异性死亡，肿瘤周围的正常组织不会受到波及。肿瘤分子靶向治疗剂包括酪氨酸激酶(TKs)抑制剂、单克隆抗体、抗肿瘤血管生成治疗药、Farnesyl蛋白转移酶抑制剂、细胞周期素依赖性激酶抑制剂等。
细胞的转化、增殖及抵抗细胞凋亡的发生多是由于TKs受体的过度表达或激活导致了下游信号途径的激活，因而引发肿瘤。因此，阻断TKs受体信号转导途径，将可以阻止细胞的过度增殖。超过50％的原癌基因和癌基因产物具有酪氨酸激酶活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤发生。此外，该激酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤化疗耐药性有关。酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究，目前是抗肿瘤药物研发热点。
喹唑啉是苯并杂环化合物，化学式C8H6N2，由一个苯环与一个嘧啶环稠合而成。喹唑啉及其衍生物具有广泛的医用和农用生物活性，可以用作抗炎剂、抗菌剂、抗疟疾剂、降压药、抗惊厥剂、抗糖尿病、胆碱酯酶抑制剂、助眠剂、DYRK1A抑制剂、抗氧化剂、多巴胺D3受体抑制剂、抗肿瘤剂、驱虫剂、除草剂等。尤其在抗肿瘤药物研究领域，已经筛选出多个代表性的靶向药物，如Gefitinib、Erlotinib、Lapatinib、Icotinib、Vandetanib等，使喹唑啉母环成为当前的肿瘤药物研究热点。喹唑啉母环本身具有酪氨酸激酶抑制活性，通过对喹唑啉环上不同位置取代基的变化，可以改变此类化合物的抗肿瘤活性和选择性。我们通 过改变喹唑啉母环4位取代苯氨基上的取代基为取代芳甲杂基苯胺基，合成了一系列新型的取代芳甲杂基苯氨基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物，并进行了体内外抗肿瘤活性研究。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型的取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物作为小分子EGFR-TK抑制剂，具有高选择性、高生物活性、毒性低和综合治疗指数高的药用价值，用于分子靶向抗肿瘤治疗药物的制备和临床研究应用。
本发明公开了一种涉及如式(Ⅰ)所示的新型的取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物，其可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物及其制备方法，及其在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途，特别是在制备前列腺癌、肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、胰腺癌等治疗药物方面的用途。
本发明的目的通过如下技术方案实现：
一类涉及如式(Ⅰ)所示的取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物或其可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物
其中：n表示为0、1、2、3、4；X表示为O,S,NH,SO,SO2,CO；R表示为H，F，Cl，Br，I，CN，CH3，CF3，CCl3。
本发明中的Ar可进一步优选为如下取代芳环，分别为取代苯胺基的2-、3-和4-位取代芳甲杂基-取代苯胺基，即Ar取代芳环如下：
本发明Ar取代芳环中的R1可表示为-NO2,CF3,CCl3,CBr3,CH2CF3,H，F，Cl，Br，CH3,CH2CHCH2,CN,CHO,COOH,COOMe,COOEt，CONH2，NMe2，NEt2，OMe，OEt。
本发明Ar双取代苯中的R2和R3可表示为F,Cl,Br,CH3,CH3O,CF3,CN,CHO，COOH,COOMe,CONH2，OMe，NMe2,NEt2
本发明式(Ⅰ)所示的化合物，可以选择与药学上可接受的酸、碱形成可药用盐。其中术语“可药用盐”包括但不局限于与无机酸、无机碱形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及其类似盐；同时包括与有机酸、有机碱形成的盐，如柠檬酸盐、二甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐及其类似盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不局限于钾、钠、钙、镁、铝、锂和铵离子。
本发明提供一种药用成份，包括上述项式(Ⅰ)所示的化合物和一个药学上可接受的载体。
本发明提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用盐和医学上可接受的一种或多种来自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料等形成的药物组合物。
本发明提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物或其可药用盐制备成溶剂合物，例如水合物。本发明提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物或其药学上可药用盐、含有该化合物或其可药用盐的药物组合物、溶剂合物在制备分子靶向抗肿瘤治疗药物方面的用途，特别是在制备前列腺癌、肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌等癌症治疗药物方面的用途。
本发明提供一种包括前述任一项式(Ⅰ)所示的化合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
式(Ⅰ)化合物的合成
本发明涉及的取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物(Ⅰ)及其可药用盐可以由如下反应合成。
其中上述反应试剂Y-CH2Ar中的Y为卤素、磺酸酯
本发明涉及的取代芳甲杂基-苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉化合物TM(Ⅰ)及其可药用盐的化学合成所必需的起始原料可以按照标准的有机化学程序合成，这些起始原料的合成方法将在之后的实施例子中描述。另一些必需的起始原料可以按照有机化学手册中所描述的类似的步骤和方法来合成。中间化合物(Ⅲ)可通过化合物(Ⅱ)和不同羟基或硫羟基在苯环不同位置的氨基苯酚相互反应来合成。
目标物(Ⅰ)的前一步中间化合物(III)和(IV)可通过不同的酚或硫酚等的取代苯胺与中间体(II)反应来合成。
本发明对化合物(Ⅰ)的生物活性测试：
本发明通过利用MTT法进行体外抗肿瘤活性测定，其试验结果表明：式(Ⅰ)所示的取代芳甲杂基(取代)苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物对HepG2、A549、DU145、MCF-7和SH-SY5Y等肿瘤细胞具有很好的细胞增殖抑制活性。
本发明通过细胞周期实验对式(Ⅰ)所示的取代芳甲杂基(取代)苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物中的N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺3进行了研究，细胞周期结果表明本发明的该类目标化合物主要杀死肿瘤细胞于G0/G1期，随着药物浓度的增大，处于G0/G1期的细胞百分比在逐步增大，即式(Ⅰ)目标物主要作用于癌细胞生长的G0和G1期，说明本发明的该类目标化合物属于靶向药物。
本发明通过细胞膜通透实验对式(Ⅰ)所示的取代芳甲杂基(取代)苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物3进行了研究，目标物对细胞膜影响的荧光观察结果：说明目标物能使细胞膜的通透性增大，Hoechst 33342进入细胞并结合到DNA双链，随着药物浓度的增大而使通透性变大，细胞发生凋亡。
本发明通过细胞线粒体膜电位和细胞内活性氧的检测对部分式(Ⅰ)所示的取代芳甲杂基(取代)苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物3进行了研究，结果显示式(Ⅰ)化合物作用后癌细胞(如A549)线粒体膜电位降低，细胞发生凋亡；经荧光光谱仪检测，化合物3作用于细胞A549后，细胞内活性氧(ROS)水平升高，细胞凋亡。
本发明通过腹腔注射给药[式(Ⅰ)化合物3和23对荷不同肿瘤的裸鼠进行了体内抗肿瘤活性评价：首先建立了荷肿瘤裸鼠模型，接种0.2-1mL细胞悬液于裸鼠左下肢皮下，待移植瘤体积达到100mm3左右时，进行给药。然后进行实验分组及用药，将裸鼠(每组5只)随机分成多组：如超纯水对照组、阳性药物对照组、各不同剂量治疗组，各组裸鼠连续给药40天，给药期间隔天称重、量取并计算除肿瘤体积，绘制肿瘤生长曲线和肿瘤抑制曲线(见图1-4)。体内抗肿瘤活性结果表明化合物27对荷癌细胞DU145的裸鼠具有很高的抑制作用，活性远高于前列腺癌(被认为唯一确认治疗前列腺癌药物)多西紫杉醇，毒性远低于多西紫杉醇，具有极高的开发前景；而化合物3对荷癌细胞A549的裸鼠具有高的抑制作用，活性高于肺癌一线治疗药物易瑞沙，毒性近似于易瑞沙。
本发明涉及一类结构新颖的化学合成药物，其药效学试验表明：式(Ⅰ)化合物对DU145、A549等癌细胞具有周期阻滞作用，阻滞于G 0/G 1期，作用后细胞膜通透性增大、线粒体膜电位降低、细胞内活性氧(ROS)水平升高，诱导DU145、A549等癌细胞发生凋亡；对不同肿瘤细胞具有高选择性，抑瘤活性高。体内荷DU145、A549等癌细胞的裸鼠治疗结果表明，某些目标物活性高，而毒性低于多西紫杉醇、易瑞沙，较之于传统的癌症化疗方法，显示出了更高的治疗指数。本发明涉及的化学药物治疗具有靶向性高、特异性强、毒副作用小等优点，有的目标物(如3、5、13、17、23等化合物)可作为治疗恶性肿瘤的分子靶向化疗药物或先导化合物，而有的目标物(如29、31、34、35等化合物)可作为广谱的治疗恶性肿瘤的化疗药物或先导化合物，具有广阔的临床应用前景。
附图说明
图1本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物3及阳性对照药物体内荷肿瘤(A549)裸鼠治疗中的抑制活性测试 结果(治疗肿瘤体积与实验天数的坐标图)
图2本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物3及阳性对照药物体内荷肿瘤(A549)裸鼠治疗过程中体重的测试结果(裸鼠体重与实验天数的坐标图)。
图3本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物23及阳性对照药物体内荷肿瘤(DU145)裸鼠治疗中的抑制活性测试结果(治疗肿瘤体积与实验天数的坐标图)
图4本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物23及阳性对照药物体内荷肿瘤(DU145)裸鼠治疗过程中体重的测试结果(裸鼠体重与实验天数的坐标图)。
具体实施方式
下面是本发明的具体实施例。所述的实施例用于描述本发明使本领域技术人员能更清楚地理解和实施
本发明但并不以任何方式局限于本发明，仅为其例证和代表。
本发明涉及的取代芳甲杂基苯氨基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物是一类粉末状固体物质。
本发明涉及的取代芳甲杂基苯氨基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物合成实施例
本发明涉及的取代芳甲杂基苯氨基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物生物实验实施例
实施例1
N-(2-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
例1化合物中n＝0；NC6H4XCH2Ar为N-(2-((4-NO2-C6H4)CH2O)C6H4)-
目标物合成最后一步通式：
N-(2-((p-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
例1化合物中n＝0；NC6H4XCH2Ar为N-(2-((p-FC6H5)CH2O)C6H4)-
首先通过1.1到1.6合成中间化合物(Ⅱ)，依次得到最后中间化合物(Ⅲ)和例1化合物(I)中的N-(3-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺。
1.1二甘醇二对甲苯磺酸酯的合成
将10mL(0.105mol)的二甘醇，300mL二氯甲烷，40g(0.21mol)对甲基苯磺酰氯加入500mL的圆底烧瓶中，冰浴条件下，缓慢地加入47g(0.84mol)氢氧化钾，反应1.5h基本完成。反应液用水洗涤三次(3×100mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品乙醇重结晶，得到白色固体 40g，产率为95％。所得谱图与文献报道的一致。
1.2 3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成：
在250mL的圆底烧瓶中，加入6.68g(48.31mmol)的碳酸钾，50mL的DMF，加热升温至120℃保持30min后，将9.12g(21.96mmol)的二甘醇二对甲苯磺酸酯溶于60mL的DMF，4g(21.96mmol)3,4-二羟基苯甲酸乙酯溶于30mL的DMF，将两份DMF溶液混匀，然后缓慢滴加到烧瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF。然后加入100mL的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝6:1)得2.9g无色油状产物。产率为50％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63-7.59(m,2H,ArH),6.90(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.50-4.48(m,2H,-OCH2),4.26(q,J＝7.2Hz,2H,-COOCH2),4.22-4.20(m,2H,-OCH2),3.87-3.81(m,4H,-OCH2),1.38(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ160.55,157.20,150.17,145.17,120.69,120.03,116.55,68.70,67.35,67.22,66.57,55.49,9.03.MS(ESI+)m/z:253.1[M+H+].
1.3 6-硝基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成
冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入2.6g(10.4mmol)3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯，5mL冰醋酸，搅拌条件下，缓慢滴加6mL(187.2mmol)浓硝酸，滴加完毕30min后将体系升温至室温，继续反应24h。将反应液倒入200mL冰水中，二氯甲烷(3×100mL)萃取，饱和碳酸氢钠(2×100mL)洗涤，水洗(2×100mL)，饱和NaCl(2×100mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤旋干。得黄色油状产物2g，直接投入下一步进行反应。产率为70％。
1.4 6-氨基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成
将2g(6.72mmol)的6-氨基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯溶于30mL甲醇中，加入0.6g钯碳(10％)，通入氢气。13h后反应完全，硅藻土过滤除去钯碳。旋去溶剂，得褐色油状产物1.5g，产率为70％。快速投入下步反应。
1.5 6,7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉-4-酮的合成
将1.5g(5.61mmol)的6-氨基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯溶于10mL甲酰胺中，再加入0.975g(15.09mmol)甲酸铵，缓慢加热至165℃，反应4h。冷却至室温后有固体析出，抽滤。得0.7g白色粉末状固体。产率为50％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.06(s,1H,ArH),7.96(s,1H,ArH),7.64(s,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH),4.57-4.55(m,2H,-OCH2),4.32-4.30(m,2H,-OCH2),3.84-3.83(m,4H,-OCH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.82,159.76,157.12,151.09,145.91,144.52,118.63,117.96,74.75,72.39,71.80,71.24.MS(ESI+)m/z:249.2[M+H+].
1.6 4-氯-6,7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉的合成
0.3g(1.2mmol)的6,7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉-4-酮、1.5mL三氯氧磷(20.78mmol)依次加入单口瓶中，磁子搅拌，加热至110℃回流4h。反应结束后，旋去三氯氧磷，加入30ml饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，水洗(2×20mL)，饱和NaCl(2×20mL)洗涤，无水Na2SO4干燥。旋去溶剂，得黄色油状物。柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)，得白色固体产物0.21g。产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.88(s,1H,ArH),7.80(s,1H,ArH),7.59(s,1H,ArH),7.26(s,1H,ArH),4.68-4.66(m,2H,-OCH2),4.51-4.49(m,2H,-OCH2),3.98-3.95(m,4H,-OCH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ158.59,157.44,151.82,146.56,139.89,119.64,116.73,114.38,75.10,71.90,71.80,70.83.MS(ESI+)m/z:267.1[M+H+].
1.7 N-(2-羟基苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
将190mg化合物4-氯-6,7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉(0.7mmol)溶于12mL异丙醇，加入126mg邻氨基酚(1.15mmol)，加热回流，反应约2h后，出现黄色固体。TLC检测反应完成。静置冷却，抽滤，得到淡黄色固体168mg(产率70.7％，m.p.237℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H,-NH),9.90(s,1H,-OH),8.71(s,1H,ArH),8.55(s,1H,ArH),7.41(s,1H,ArH),7.31(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.22(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.03(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),6.90(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),4.78(brs,2H,-CH2),4.43(brs,2H,-CH2),3.89(brs,4H,-CH2).
1.8 N-(3-((p-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
将100mg化合物化合物N-(2-羟基苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(0.3mmol)、250mg碳酸钾(1.8mmol)、16mg18-冠-6(0.06mmol)、5mg KI(0.03mmol)依次加入2.5mL丙酮中，35℃条件下搅拌0.5h，加入45μL p-硝基苄氯(0.4mmol)，继续搅拌6h。TLC检测反应完成。冷却至室温后，反应液倒入冰水中，抽滤，得到亮黄色固体。将亮黄色固体加入5mL甲醇中，冰浴条件下搅拌0.5h，抽滤，
得到的产物为淡黄色固体,产率40％，m.p.192-3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.26(s,1H,-NH),8.35(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),8.11(d,J＝5.2Hz,2H,ArH),7.61(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.57(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.22(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.11(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.04(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.32(s,2H,-CH2),4.56(brs,2H,-CH2),4.39(brs,2H,-CH2),3.87(brs,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.78,156.86,154.06,152.20,151.46,147.34,146.77,146.77,145.17,127.89,127.56,127.56,126.48,123.27,123.27,120.94,117.75,115.02,113.39,110.94,74.88,72.85,71.86,71.37,68.45.MS(ESI+)m/z:475.2[M-H]+
实施例2
N-(3-((p-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
2.1-2.7类同实施例1中1.1-1.7。
例2化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为3-((p-NO2C6H5)CH2O)C6H4)N-
将100mg化合物N-(3-羟基苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(0.3mmol)、250mg碳酸钾(1.8mmol)、16mg 18-冠-6(0.06mmol)、5mg KI(0.03mmol)依次加入2.5mL丙酮中，35℃条件下搅拌0.5h，加入45μ对硝基苄氯(0.4mmol)，继续搅拌6h。TLC检测反应完成。冷却至室温后，反应液倒入冰水中，抽滤，得到亮黄色固体。将亮黄色固体加入5mL甲醇中，冰浴条件下搅拌0.5h，抽滤，产物为灰白色固体,产率42％，m.p.197-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H,-NH),8.48(s,1H,ArH),8.29(s,1H,ArH),8.27(s,1H,ArH),8.24(s,1H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.74(s,2H,ArH),7.47(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.29(s,1H,ArH),6.78(dd,J＝8.0Hz,1H,ArH),5.31(s,2H,-CH2),4.57(s,2H,-CH2),4.42(s,2H,-CH2),3.87(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.96,156.93,156.52,153.57,151.50,147.47,146.94,145.08,140.70,129.19,128.12,128.12,123.53,123.53,117.82,115.16,114.56,111.12,109.37,108.60,74.92,72.82,71,78,71.37,68.05.MS(ESI+)m/z:475.4[M-H]+
实施例3
N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
3.1-3.7类同实施例1中1.1-1.7。
例3化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为4-((p-NO2C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例2,产物为灰白色固体,产率36％，m.p.192-3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H,-NH),8.39(s,1H,ArH),8.28(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),8.19(s,1H,ArH),7.74(d,J＝8.6Hz, 2H,ArH),7.71(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.06(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.30(s,2H,-CH2),4.56(brs,2H,-CH2),4.40(brs,2H,-CH2),3.86(brs,4H,-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.78,156.71,154.14,153.82,151.35,147.35,146.94,145.18,132.73,128.15,128.15,123.88,123.88,123.54,123.54,117.75,115.16,114.67,114.67,110.96,74.91,72.82,71.81,71.39,68.20.MS(ESI+)m/z:475.1[M-H]+
实施例4
N-(2-((4-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
4.1-4.7类同实施例1中1.1-1.7。
例4化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为2-((p-FC6H5)CH2O)C6H4)N-
NC6H4XCH2Ar为N-(2-((4-FC6H4)CH2O)C6H4)-
合成方法类同例2。得到白色固体(产率41％，m.p.140-141℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.19(s,1H,-NH),8.33(s,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),8.06(d,J＝1.1Hz,2H,ArH),7.60(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.51(d,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.24(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),7.20(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.06(s,1H,ArH),7.03(t,J＝6.7Hz,1H,ArH),5.18(s,2H,-CH2),4.57(brs,2H,-CH2),4.37(brs,2H,-CH2),3.89(brs,4H,-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.69,156.83,154.05,152.19,151.44,147.33,146.55,146.55,144.39,128.01,127.54,127.54,126.51,123.35,123.28,120.67,117.74,114.99,113.38,110.95,74.90,72.84,71.87,71.37,68.57.MS(ESI+)m/z:448.1[M-H]+
实施例5
N-(3-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
5.1-5.7类同实施例1中1.1-1.7。
例5化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为3-((p-FC6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例2。产物为淡黄色固体,产率43％，m.p.215-6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H,-NH),8.48(s,1H,ArH),8.28(s,1H,ArH),8.25(s,1H,ArH),8.22(s,1H,ArH),7.74(s,1H,ArH),7.69(s,2H,ArH),7.42(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.23(s,1H,ArH),7.10(s,1H,ArH),6.77(dd,J＝8.0Hz,1H,ArH),5.16(s,2H,-CH2),4.60(brs,2H,-CH2),4.48(brs,2H,-CH2 ),3.89(brs,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.22,156.57,156.23,153.45,151.32,147.31,140.50,137.00,129.02,128.18,128.20,127.72,127.61,127.61,117.77,115.03,114.22,111.10,109.21,108.44,74.69,72.45,71.79,71.36,69.21.MS(ESI+)m/z:448.1[M-H]+
实施例6
N-(4-((4-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
6.1-6.7类同实施例1中1.1-1.7。
例6化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为4-((p-FC6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例2,产物为灰白色固体,产率40％，m.p.222-3℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H,-NH),8.39(s,1H,ArH),8.28(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),8.19(s,1H,ArH),7.74(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.06(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.26(s,2H,-CH2),4.51(brs,2H,-CH2),4.33(brs,2H,-CH2),3.81(brs,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.68,156.66,154.12,153.81,151.35,147.33,142.12,133.04,128.26,128.12,128.02,125.36,125.28,125.21,125.09,123.69,122.92,118.01,115.36,114.62,111.05,75.12,72.72,71.83,71.34,68.53.MS(ESI+)m/z:448.2[M-H]+
实施例7
N-(2-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
类同实施例1中1.1-1.7。
例7化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为2-((4-CF3-C6H5)CH2O)C6H4)N-
将100mg化合物N-(2-羟基苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(0.3mmol)、250mg碳酸钾(1.8mmol)、16mg18-冠-6(0.06mmol)、5mg KI(0.03mmol)依次加入2.5mL DMF中，35℃条件下搅拌0.5h，加入96mg4-(三氟甲基)苄溴(0.4mmol)，继续搅拌6h。TLC检测反应完成。冷却至室温后，反应液倒入冰水中，CH2Cl2萃取，收集有机相饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠依次洗涤，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂后，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到淡黄色固体23mg(产率15％，m.p.115-116℃)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.24(s,1H,-NH),8.35(s,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),7.64(m,2H,ArH),7.58(m,3H,ArH),7.27(s,1H,ArH),7.22(m,1H,ArH),7.12(m,1H,ArH),7.03(m,1H,ArH),5.27(s,2H,-CH2),4.56(brs,2H,-CH2),4.38(brs,2H,-CH2),3.87(brs,4H,-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.76,156.84,154.06,152.25,151.45,147.33,142.11,127.82,127.36,127.30,127.30,127.30,126.42,125.04,125.00,120.78,117.73,115.02,113.27,110.93,74.86,74.86,72.82,71.87,71.34,68.60.MS(ESI+)m/z:498.36[M-H]+
实施例8
N-(3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
8.1-8.7类同实施例1中1.1-1.7。
例8化合物中n＝0；ArCH2XC6H4NH-为3-((4-CF3-C6H5)CH2O)C6H4)NH-
合成方法同例7,产物为白色固体,产率16％，m.p.206-207℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(s,1H,-NH),8.47(s,1H,ArH),8.30(s,1H,ArH),7.74(m,6H,ArH),7.49(d,J＝7.40Hz,1H,ArH),7.29(s,2H,ArH),6.77(d,J＝7.48Hz,1H,ArH),5.26(s,2H,-CH2),4.58(s,2H,-CH2),4.42(s,2H,-CH2),3.87(s,4H,-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.05,156.85,156.58,153.57,151.52,147.45,142.05,140.72,129.11,128.39,127.94,125.55,125.28,125.24,122.84,117.66,115.46,114.51,111.14,109.36,108.61,74.98,72.68,71.87,71.31,68.30.MS(ESI+)m/z:498.1[M-H]+
实施例9
N-(4-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
9.1-9.7类同实施例1中1.1-1.7。
例化9合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为4-((4-CF3-C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为白色固体,产率12％，m.p.214℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H,-NH),8.36(s,1H,ArH),8.17(s,1H,ArH),7.75(m,2H,ArH),7.67(m,4H,ArH),7.23(s,1H,ArH),7.03(d,J＝9.08Hz,2H,ArH),5.22(s,2H,-CH2),4.54(brs,2H,-CH2),4.38(brs,2H,-CH2),3.84(brs,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.75,156.71,154.26,153.84,151.36,147.32,142.12,132.59, 128.36,128.04,127.92,125.55,125.30,125.26,125.22,123.89,122.85,117.68,115.23,114.60,110.94,74.92,72.74,71.84,71.36,68.42.MS(ESI+)m/z:498.40[M-H]+
实施例10
N-(4-((3-氯,4-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
10.1-10.7类同实施例1中1.1-1.7。
例化10合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为2-((3-Cl，4-F-C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体，产率36％，m.p.221-2℃，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(s,1H,-NH),8.46(s,1H,ArH),8.10(d,J＝4.9Hz,2H,ArH),7.80(s,1H,ArH),7.43(t,J＝9.1Hz,1H,ArH),7.50(d,J＝6.9Hz,2H,ArH),7.20(s,1H,ArH),7.04(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),5.16(s,2H,-CH2),4.60(s,2H,-CH2),4.40(s,2H,-CH2),3.87(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.02,154.350(d,J＝4.5Hz,2H),153.89,151.22,151.90,147.68,147.39,137.20,1369.69,132.19,128.37,127.60,127.60,123.89,123.89,117.76,115.20,114.61,114.61,111.00,75.21,73.01,71.92,71.51,69.58.MS(ESI+)m/z:494.76[M-H]+
实施例11
N-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
11.1-11.7类同实施例1中1.1-1.7。
例化11合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为2-((4-C5H4N)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体,产率33％，m.p.231-2℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.29(s,1H,-NH),8.39(s,1H,ArH),8.16(s,1H,ArH),8.14(d,J＝5.8Hz,2H,ArH),7.82(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.58(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.30(s,1H,ArH),7.24(brs,1H,ArH),7.12(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),7.10(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.32(s,2H,-CH2),4.60(brs,2H,-CH2),4.39(brs,2H,-CH2),3.91(brs,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d 6):δ157.60,156.81,154.00,152.16,151.39,147.31,145.32,135.63,128.09,127.86,127.59,126.76,126.22,120.05,117.75,114.91,112.35,74.88,72.85,71.86,71.37,68.45.MS(ESI+)m/z:431.36[M-H]+
实施例12
N-(3-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
12.1-12.7类同实施例1中1.1-1.7。
例12化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为3-((C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体50.4mg产率39％，m.p.213-4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.47(s,1H,-NH),8.48(s,1H,ArH),8.25(s,1H,ArH),7.71(s,1H,ArH),7.47(t,J＝7.2Hz,3H,ArH),7.41(t,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.35(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.28(t,J＝5.5Hz,2H,ArH),6.77(dd,J＝8.1Hz,1H,ArH),5.13(s,2H,-CH2),4.57(brs,2H,-CH2),4.42(brs,2H,-CH2),3.87(brs,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.42,156.92,156.54,153.62,151.50,147.48,140.60,137.10,129.10,128.38,128.38,127.76,127.64,127.64,117.82,115.18,114.24,111.12,109.42,108.57,74.92,72.83,71.79,71.38,69.22.MS(ESI+)m/z:430.1[M-H]+
实施例13
N-(4-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺的合成
13.1-13.7类同实施例1中1.1-1.7。
例13化合物中n＝0；ArCH2XC6H4N-为4-((C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7。产物为淡黄色固体,产率39％，m.p.229-230℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(s,1H,-NH),8.39(s,1H,ArH),8.19(s,1H,ArH),7.69(d,J＝6.9Hz,2H,ArH),7.46(s,2H,ArH),7.41(s,2H,ArH),7.35(s,1H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.04(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),5.12(s,2H,-CH2),4.56(s,2H,-CH2),4.40(s,2H,-CH2),3.87(s,4H,-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.76,154.65,153.87,151.34,147.37,147.37,137.19,132.19,128.37,128.37,127.73,127.60,127.60,123.89,123.89,117.76,115.20,114.61,114.61,111.00,74.93,72.82,71.83,71.40,69.38.MS(ESI+)m/z:430.0[M-H]+
实施例14
N-(2-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例14合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为2-((4-NO2-C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为灰白色固体，产率30％，m.p 197-198℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.20(s,1H,-NH),8.37(s,1H,ArH),8.12(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),8.03(s,1H,ArH),7.62(d,J＝7.9Hz,2H,ArH),7.60(s,1H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.12(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.05(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),5.32(s,2H,-CH2),4.28(brs,4H,-CH2),3.79(brs,4H,-CH2),3.63(s,brs,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d 6):δ157.89,155.96,153.85,152.38,149.79,147.30,146.91,145.34,128.02,127.75,127.75,127.67,126.68,123.45,123.45,121.14,113.52,111.81,109.99,109.66,72.80,70.60,70.51,70.12,68.86,68.53,48.73.MS(ESI+)m/z:519.4[M+H]+
实施例15
N-(3-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例15合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为3-((4-NO2-C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体，产率23％，m.p.153-154℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.46(s,1H,-NH),8.48(s,1H,ArH),8.28(d,J＝8.64Hz,2H,ArH),8.17(s,1H,ArH),7.76(d,J＝8.56Hz,2H,ArH),7.72(s,1H,ArH),7.46(d,J＝8.04Hz,1H,ArH),7.29(s,2H,ArH),6.78(d,J＝8.04Hz,1H,ArH),5.31(s,2H,-CH2),4.29(brs,4H,-CH2),3.80(brs,2H,-CH2),3.75(brs,2H,-CH2),3.64(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.11,156.66,156.07,153.44,149.81,147.69,147.12,145.30,140.94,129.36,128.36,128.36,123.74,123.74,114.87,111.70,110.53,109.89,109.48,108.90,73.09,70.55,70.42,70.06,68.89,68.48,68.20.MS(ESI+)m/z:519.1[M+H]+
实施例16
N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例16合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为4-((4-NO2-C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为白色固体，产率36％，m.p.192℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.45(s,1H,-NH),8.39(s,1H,ArH),8.28(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),8.19(s,1H,ArH),7.74(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),7.71(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.06(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),5.30(s,2H,-CH2),4.56(brs,2H,-CH2),4.40(brs,2H,-CH2),3.86(brs,4H,-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.78,156.71,154.14,153.82,151.35,147.35,146.94,145.18,132.73,128.15,128.15,123.88,123.88,123.54,123.54,117.75,115.16,114.67,114.67,110.96, 74.91,72.82,71.81,71.39,68.20.MS(ESI+)m/z:475.1[M-H]+
实施例17
N-(2-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例17合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为2-((C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为灰白色固体,产率35％，m.p.150-151℃。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(s,1H,-NH),8.36(s,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),7.66(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.35(s,2H,ArH),7.26(d,J＝5.8Hz,4H,ArH),7.21(s,1H,ArH),7.18(s,1H,ArH),7.02(s,1H,ArH),5.15(s,2H,-CH2),4.28(s,2H,-CH2),4.22(s,2H,-CH2),3.78(s,2H,-CH2),3.74(s,2H,-CH2),3.63(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.53,155.71,153.70,152.26,149.57,147.30,137.10,128.17,128.17,127.94,127.54,126.98,126.98,126.83,126.08,120.58,113.25,111.84,109.64,109.58,72.64,70.48,70.40,70.02,69.58,68.69,68.41.MS(ESI+)m/z:474.2[M+H]+
实施例18
N-(3-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例18合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为3-((C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体,产率19％，m.p.137-138℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.42(s,1H,-NH),8.47(s,1H,ArH),8.14(s,1H,ArH),7.66(brs,1H,ArH),7.47-7.24(m,8H,ArH),6.75(d,J＝7.88Hz,1H,ArH),5.10(s,2H,-CH2),4.27(brs,4H,-CH2),3.77(brs,2H,-CH2),3.72(brs,2H,-CH2),3.61(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d 6):δ158.41,156.48,155.87,153.32,149.59,147.59,140.69,137.10,129.08,128.38,128.38,127.76,127.64,127.64,114.33,111.53,110.37,109.72,109.26,108.66,72.92,70.40,70.18,69.87,69.19,68.75,68.31.MS(ESI+)m/z:474.7[M+H]+
实施例19
N-(4-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例19合物中n＝1；NC6H4XCH2Ar为N-(4-((C5H5)CH2O)C6H4)-
合成方法类同例7,产物为灰白色固体,产率32％，m.p.174-175℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.38(s,1H,-NH),8.40(s,1H,ArH),8.10(s,1H,ArH),7.66(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.47(d,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.41(t,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.34(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.04(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),5.12(s,2H,-CH2),4.28(s,4H,-CH2),3.77(d,J＝16.8Hz,2H,-CH2),3.64(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d 6):δ156.74,155.72,154.64,153.56,149.47,147.42,137,19,132.42,128.37,128.37,127.73,127.61,127.61,124.03,124.03,114.61,114.61,111.62,110.24,109.53,72.86,70.44,70.25,69.94,69.38,68.77,68.38.MS(ESI+)m/z:474.25[M+H]+
实施例20
N-(2-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺的合成
例20合物中n＝2；ArCH2XC6H4N-为2-((C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡棕色固体，产率18％，m.p.128-9℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H,-NH),8.36(s,1H,ArH),7.70(m,2H,ArH),7.35(m,2H,ArH),7.26(m,3H,ArH),7.19(m,2H,ArH),7.05(s,1H,ArH),7.03(m,1H,ArH),5.14(s,2H,-CH2),4.21(brs,2H,-CH2),4.12(brs,2H,-CH2),3.84(brs,4H,-CH2), 3.66(s,4H,-CH2),3.65(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.38,153.79,153.32,152.30,148.28,146.86,137.24,128.34,128.34,128.22,127.74,127.22,127.22,126.78,126.08,120.76,113.31,108.88,107.96,102.81,70.82,70.82,69.73,69.73,69.74,69.74,68.69,68.69,68.32.MS(ESI+)m/z:518.2[M+H]+
实施例21
N-(3-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺的合成
例21合物中n＝2；ArCH2XC6H4N-为3-((C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体,产率19％，m.p.137-138℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.39(s,1H,-NH),8.40(s,1H,ArH),7.98(s,1H,ArH),7.61(brs,1H,ArH),7.46-7.14(m,8H,ArH),6.95(d,J＝7.88Hz,1H,ArH),5.11(s,2H,-CH2),4.21(brs,4H,-CH2),3.85(brs,2H,-CH2),3.83(brs,2H,-CH2),3.89(s,4H,-CH2),3.68(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d 6):δ157.91,155.66,154.23,153.69,150.22,147.46,140.88,137.02,128.94,128.55,127.89,127.56,127.22,127.12,114.75,111.21,110.18,109.32,109.26,108.35,71.02,70.43,69.98,69.58,69.02,69.00,68.66,68.27,68.05.MS(ESI+)m/z:518.86[M+H]+
实施例22
N-(2-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例22合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为2-((4-CF3C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体，产率15％，m.p.181-2℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.18(s,1H,-NH),8.37(s,1H,ArH),8.02(s,1H,ArH),7.61(m,5H,ArH),7.28(s,1H,ArH),7.22(m,1H,ArH),7.13(m,1H,ArH),7.03(m,1H,ArH),5.27(s,2H,-CH2),4.29(brs,2H,-CH2),4.25(brs,2H,-CH2),3.78(brs,2H,-CH2),3.74(brs,2H,-CH2),3.63(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.15,156.22,154.19,152.69,150.06,147.73,142.57,128.94,128.66,128.3,128.34,127.80,126.84,125.51,125.47,123.27,121.29,113.71,112.22,110.27,110.01,73.08,70.90,70.80,70.43,69.15,69.07,68.84.MS(ESI+)m/z:542.41[M+H]+
实施例23
N-(3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例23合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为3-((4-CF3C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体，产率17％，m.p.167-8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.48(s,1H,-NH),8.45(s,1H,ArH),8.18(s,1H,ArH),7.76(m,2H,ArH),7.68(m,3H,ArH),7.44(d,J＝8.08Hz,1H,ArH),7.26(m,2H,ArH),6.75(d,J＝8.16Hz,1H,ArH),5.23(s,2H,-CH2),4.27(brs,4H,-CH2),3.77(brs,2H,-CH2),3.72(brs,2H,-CH2),3.61(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.07,156.50,155.84,153.25,149.60,147.56,142.08,140.83,129.10,128.07,127.94,127.94,125.56,125.29,125.25,114.58,111.59,110.43,109.79,109.25,108.71,72.89,70.37,70.26,69.90,68.72,68.30,68.30.MS(ESI+)m/z:542.38[M+H]+
实施例24
N-(4-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺的合成
例24化合物中n＝1；ArCH2XC6H4N-为3-((4-CF3C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为白色固体，产率17％，m.p.185-6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(s,1H,-NH),8.40(s,1H,ArH),8.11(s,1H,ArH),7.78(m,2H,ArH),7.69(m,3H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.06(d,J＝9.04Hz,2H,ArH),5.25(s,2H,-CH2),4.28(brs,4H,-CH2),3.79(brs,2H,-CH2),3.75(brs,2H,-CH2),3.64(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.90,155.9,154.45,153.70,149.66,149.66,147.57,142.32,132.85,128.10,128.10,125.47,125.44,124.21,124.21,114.81,114.81,111.78,110.44,109.72,73.03,70.60,70.44,70.11,68.93,68.65,68.54,48.73.MS(ESI+)m/z:542.9[M+H]+
实施例25
N-(3-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺的合成
例25化合物中n＝2；ArCH2XC6H4N-为3-((4-NO2C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为黄色固体,产率21％，m.p.136-7℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.51(s,1H,-NH),8.46(s,1H,ArH),8.28(d,J＝8.60Hz,2H,ArH),7.95(s,1H,ArH),7.76(d,J＝8.56Hz,2H,ArH),7.72(s,1H,ArH),7.46(d,J＝8.36Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝8.16Hz,1H,ArH),7.17(s,1H,ArH),6.78(d,J＝8.12Hz,1H,ArH),5.31(s,2H,-CH2),4.26(brs,2H,-CH2),4.22(brs,2H,-CH2),3.87(brs,2H,-CH2),3.84(brs,2H,-CH2),3.66(s,8H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ157.87,156.26,153.54,152.71,148.03,146.94,146.87,145.10,140.95,129.04,128.11,128.11,123.49,123.49,114.80,109.07,109.07,108.84,107.78,103.57,70.25,69.20,69.13,68.78,68.27,68.12,68.04,68.00,67.87.MS(ESI+)m/z:563.5[M+H]+
实施例26
N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺的合成
例26化合物中n＝2；ArCH2XC6H4N-为4-((4-NO2C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为白色固体(产率16％，m.p.209-210℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ9.42(s,1H,-NH),8.38(s,1H,ArH),8.28(d,J＝8.60Hz,2H,ArH),7.87(s,1H,ArH),7.75(d,J＝8.56Hz,2H,ArH),7.67(d,J＝8.88Hz,2H,ArH),7.14(s,1H,ArH),7.07(d,J＝8.92Hz,2H,ArH),5.30(s,2H,-CH2),4.21(brs,4H,-CH2),3.87(brs,2H,-CH2),3.84(brs,2H,-CH2),3.65(brs,8H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d 6):δ156.49,154.07,153.54,152.96,148.04,146.91,146.76,145.20,132.85,128.15,128.15,124.15,124.15,123.54,123.54,114.61,114.61,108.73,107.79,103.25,70.53,69.44,69.35,68.74,68.44,68.37,68.31,68.17,68.02.MS(ESI+)m/z:563.7[M+H]+
实施例27
N-(4-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺的合成
例27合物中n＝2；ArCH2XC6H4N-为4-((C6H5)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体，产率21％，m.p.215-6℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.36(s,1H,-NH),8.38(s,1H,ArH),7.83(s,1H,ArH),7.63(d,J＝8.96Hz,2H,ArH),7.48(m,2H,ArH),7.41(m,2H,ArH),7.35(m,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),7.04(d,J＝8.96Hz,2H,ArH),5.12(s,2H,-CH2),4.21(brs,4H,-CH2), 3.87(brs,2H,-CH2),3.83(brs,2H,-CH2),3.66(s,4H,-CH2),3.65(s,4H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.71,154.79,153.78,153.18,148.29,146.93,137.35,132.63,128.55,128.55,127.92,127.80,127.80,124.36,124.36,114.76,114.76,108.89,107.96,103.29,70.76,70.76,69.69,69.60,69.55,68.96,68.68,68.53,68.25.MS(ESI+)m/z:518.8[M+H]+
实施例28
N-(3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺的合成
例28化合物中n＝2；ArCH2XC6H4N-为3-((4-CF3C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为白色固体，产率16％，m.p.143-4℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.41(s,1H,-NH),8.43(s,1H,ArH),7.86(s,1H,ArH),7.71(m,5H,ArH),7.40(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.27(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),6.75(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),5.23(s,2H,-CH2),4.20(brs,4H,-CH2),3.85(brs,2H,-CH2),3.82(brs,2H,-CH2),3.63(s,8H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ158.27,156.38,152.92,152.89,148.42,147.15,142.26,140.99,129.32,128.55,128.10,125.74,125.49,125.46,123.04,114.85,109.37,109.11,109.01,107.99,103.28,70.77,70.73,69.66,69.57,68.99,68.65,68.50,68.45,68.27.MS(ESI+)m/z:586.46[M+H]+
实施例29
N-(4-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺的合成
例29化合物中n＝2；ArCH2XC6H4N-为4-((4-CF3C6H4)CH2O)C6H4)N-
合成方法类同例7,产物为淡黄色固体，产率16％，m.p.197-8℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,1H,-NH),8.36(s,1H,ArH),7.82(s,1H,ArH),7.75(m,2H,ArH),7.65(m,3H,ArH),7.11(s,1H,ArH),7.04(d,J＝9.00Hz,2H,ArH),5.22(s,2H,-CH2),4.18(brs,4H,-CH2),3.85(brs,2H,-CH2),3.81(brs,2H,-CH2),3.63(s,8H,-CH2).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ156.67,154.43,153.80,153.14,148.29,148.29,146.93,142.32,132.88,128.11,128.11,125.47,125.44,124.36,124.36,114.80,114.80,108.87,107.98,103.32,70.78,69.72,69.72,69.63,69.63,68.97,68.97,68.63,68.29,68.29.MS(ESI+)m/z:586.8[M+H]+
生物学实施例部分
实施例30
MTT法检测了35个目标化合物的体外抗癌活性
通过MTT法检测了35个目标化合物对肿瘤细胞株HepG2、A549、MCF-7、DU145和SH-SY5Y的抑制活性(表1)，筛选出部分具有最佳抗肿瘤活性的化合物。其中化合物3、5、13对A549具有较强的特异性抑制活性；化合物17对MCF-7的特异抑制作用较强；化合物23对DU145具有较强的的特异抑制作 用较强；化合物11对SH-SY5Y的特异抑制作用较强；化合物29、31、34、35则至少对五种肿瘤细胞中三种细胞增殖抑制效果良好,尤其是化合物35均有很高的抗癌活性。
下表1显示的化合物编号如下：N-(2-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(1)，N-(3-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(2)，N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(3)，N-(2-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(4)，N-(3-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(5)，N-(4-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(6)，N-(2-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(7)，N-(3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(8)，N-(4-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(9)，N-(3-((4-氰基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(10)，N-(4-((4-氰基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(11)，N-(2-((4-吡啶基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(12)，N-(2-((3-氯，4-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(13)，N-(3-((3-氯，4-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(14)，N-(4-((3-氯，4-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺(15)，N-(3-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(16)，N-(4-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(17)，N-(2-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(18)，N-(3-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(19)，N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(20)，N-(3-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(21)，N-(2-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(22)，N-(3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(23)，N-(4-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺(24)，N-(3-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(25)，N-(4-((p-氟苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(26)，N-(2-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(27)，N-(3-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(28)，N-(4-((苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(29)，N-(2-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(30)，N-(3-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(31)，N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(32)，N-(2-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(33)，N-(3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(34)，N-(4-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-15-冠-5)-4-喹唑啉胺(35)，Gefitinib，对五种常见细胞的IC50：
表1本发明式(Ⅰ)所示部分实施例化合物及阳性药物对抑制肿瘤细胞增殖活性测试结果
实施例31
本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物3(表1中所列化合物排序)对细胞周期的影响
(化合物3名称:N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺)
表2本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物3对A549细胞周期的影响
注：a表示各实验组组间比较，P<0.05。
本发明通过细胞周期实验对部分式(Ⅰ)所示的取代芳甲杂基苯氨基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物3(表1中所列化合物排序)进行了研究，细胞周期结果表明随着药物浓度的增大，处于G0/G1期的细胞百分比在逐步增大，当浓度从0μM增大到40μM时，处于G0/G1期的细胞百分比从83.71％增大到90.08％，组间差异性显著(P<0.05)，即，化合物3可将A549阻滞在G0/G1期。
因此,本发明的该目标化合物主要杀死肿瘤细胞于G0/G1期，说明本发明的该类目标化合物属于靶向药物。
实施例32
本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物3对荷A549癌细胞裸鼠治疗的生物评价
化合物3名称:N-(4-((4-硝基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-9-冠-3)-4-喹唑啉胺
结构式如下：
图1结果说明本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物3对荷A549癌细胞裸鼠的肿瘤抑制作用非常显著,当给药剂量相同时(即都是45mg/Kg时)其对A549癌细胞抑制活性显著高于其划时代靶向药物吉非替尼(又称为易瑞沙),在浓度增大到60mg/Kg时肿瘤抑制显著，几乎不再增长，或增长有限。而空白组肿瘤生长迅速，图1结果表明化合物3在抑制A549肿瘤活性方面有成为新药的潜力，值得大力开发研究。
图2结果说明目标物3毒性较低，当剂量与吉非替尼相当时对荷A549癌细胞裸鼠的体重与吉非替尼大体相当，刚开始用药时目标物3毒性大于吉非替尼，随着进一步用药，目标物3对裸鼠体重的影响显著降低，甚至体重上升，尤其是到治疗的后期体重追上、甚至超过了吉非替尼祖，这是非常难得的,因为对宿主人或裸鼠本身的影响直接会导致开发成功如否，目标物3与吉非替尼在治疗过程中相对于空白的裸鼠体重都能增大，随着治疗时间的延长目标物3相对于吉非替尼更有优势。尤其可贵的是在浓度增大到60mg/Kg时体重并没有大幅度下降，相反在该浓度治疗的后期体重更是放缓了下降趋势，几乎与空白鼠重相接。说明了该药物加大剂量并无显著毒性，对放大剂量治疗疾病提供了重要依据。
上述图1和图2综合说明，目标物3对荷A549癌细胞裸鼠在治疗的过程中活性高、毒性较低，尤其是在浓度增大到60mg/Kg时抑制肿瘤增长的能力增大显著，但体重并没有大幅度下降，后期体重几乎与空白鼠重相接，说明了该药物加大剂量并无显著毒性，对放大剂量治疗疾病提供了重要依据。具有非常好的开发前景。
实施例33
本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物23荷DU145癌细胞裸鼠治疗的生物评价
化合物23名称:N-(3-((4-三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)-6,7-(苯并-12-冠-4)-4-喹唑啉胺
结构式如下：
图3和图4是本发明式(Ⅰ)所示实施例化合物23体内荷肿瘤(DU145)裸鼠治疗中的测试结果。
图3结果说明目标物23对荷DU145癌细胞裸鼠的肿瘤抑制作用显著，给药剂量阳性药物多西紫杉醇(15mg/Kg)组为每周给药一次；化合物23(15mg/Kg)组为每天给药一次，这时目标物23对其抑制活性显著高于多西紫杉醇，目前前列腺癌的治疗过程中化疗效果一直不好，只有多西紫杉醇具有正效果，从本实验体内抑制前列腺癌DU145的实验结果确认，目标物23对前列腺癌的抑制作用远高于多西紫杉醇，到了治疗的后期，目标物23的抑制效果更显著。因此从体内实验结果证明目标物23对DU145有开发成为新型前列腺癌药物的可能。
图4结果说明目标物23毒性非常非常低，对荷DU145癌细胞裸鼠治疗过程中，体重不但不降反而增 加，随着治疗时间的延长，这种趋势显著，其裸鼠体重不仅远远重于多西紫杉醇组，还远重于空白对照组。这在当今开发的药物中是很少见的。这也从另一个方面证明我们开发的该类药物的目标物23是靶向性很强的药物，该结果对支持目标物23成功开发成为新型前列腺癌药物具有重要具有重要意义。
目前所有治疗前列腺癌的临床药物最大的致命伤就在于显示出较高的毒性，治疗过程中显著的降低体重，导致宿主干瘦而死，而本项目的目标物23能够显著增加体重，说明开发前列腺癌最大的障碍已除，所以本项目申请的目标物23未来具有极大的开发新药前景。
综合上述图3和图4的实验结果，说明目标物23具有成功开发成为前列腺癌的重要靶向药物潜能，该化合物对荷DU145癌细胞裸鼠在治疗的过程中活性高(远高于多西紫杉醇组)、毒性极低。过去治疗前列腺癌的重要靶向药物开发失败就在于对宿主的毒性，目前对目标物23这方面的困惑已经解除，而治疗活性又高，因此开发出真正从根本上治疗前列腺癌的重要靶向药物已经成为了可能。

Claims (8)

1.一种具有如下结构(Ⅰ)新型的取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其结构式如下:
其中结构特征在于：n表示为0、1、2、3、4、5、6；X表示为O,S,NH,SO,SO2,CO；R表示为H，F，Cl，Br，I，CN，CH3，CF3，CCl3。
Ar表示为单取代、二取代、未取代的苯、萘、吡啶、呋喃、噻酚、吲哚、嘧啶、苯并嘧啶、咪唑、噻唑、恶唑、苯并恶唑、苯并噻唑。
Ar环上单取代R1表示为-NO2,CF3,CCl3,CBr3,CH2CF3,H，F，Cl，Br，CH3,CH2CHCH2,CN,CHO,COOH,COOMe,COOEt，CONH2，CONMe2，NMe2，NEt2，OMe，OEt。Ar为双取代苯中的R2和R3表示为F,Cl,Br,CH3,CH3O,CF3,CN,CHO，COOH,COOMe,COOEt,CONH2，CONMe2,OMe，NMe2,NEt2。
2.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物；其中n更优选为0、1、2、3，X更优选为O、S、NH；R更优选为H，F，Cl，CF3；Ar更优选为Ar取代芳环中的R1可进一步优选为-NO2,CF3,CCl3,H,Cl，F,CH3,CN,CHO,COOH,COOMe,NMe2,OMe；Ar为双取代苯中的R2和R3可进一步优选为F,Cl,CH3,CH3O,CF3,CN,CHO，COOH,NMe2。
3.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的药学成分，其特征在于包括权利要求1所述的化合物和一种药学上能接受的载体,其载体如：水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、酒精、凡士林、或它们的组合物。
4.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中术语“可药用盐”包括但不局限于与无机酸、无机碱形成的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及其类似盐；同时包括与有机酸、有机碱形成的盐，如柠檬酸盐、对甲苯磺酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、棕榈酸盐、水杨酸盐、二甲胺盐、哌啶盐、吗啉盐及其类似盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不局限于钾、钠、钙、镁、铝、锂、锌和铵离子。
5.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该或其药学上可接受的盐的药物组合物，所述的含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物表示为含有药学上有效治疗剂量的权利要求1～4中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的适当的稀释剂或赋形剂，该组合物可以制成固体口服剂、液体口服剂、注射剂剂型的给药方法。
6.根据权利要求1所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其制备方法的特征在于，所述的方法包括两种最终产物的关键合成步骤，步骤如下：
所示取代芳甲杂基取代苯胺基缩乙二醇醚环代喹唑啉类化合物(Ⅰ)可将通式(Ⅲ)所示化合物在有机溶媒中与卤代或磺酸酯基甲基芳基作用得到，中间化合物(Ⅲ)可通过化合物(Ⅱ)和不同羟基或硫羟基在芳环不同位置的氨基芳酚相互反应来合成。
7.根据权利要求1～5中所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，在制备抗肿瘤治疗药物方面的应用。
8.根据权利要求1～5中所述的化合物(Ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，用于治疗或调节肿瘤，如治疗肺癌、前列腺癌、肝癌、肠癌、胃癌、胰腺癌、神经母细胞瘤、乳腺癌、头部癌症、颈部癌症、骨癌、食道癌、结肠癌、转移癌、妇科或甲状腺癌、肿瘤血管生成以及它们的并发症方面的应用。
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