CN103601730A - 冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和肿瘤治疗应用 - Google Patents
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Abstract
一种新的冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物或其可药用盐，其特征在于：一端具有氮芥烷化基团；另一端具有6，7-取代的冠醚环状的喹唑啉结构，取代基R位于喹唑啉母体4位上，为2-，3-，4-的氮芥基团；冠醚环位于喹唑啉母体的6，7位上，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5，结构如式I。实验表明，该类化合物具有较好的抗肿瘤活性，并且对不同的肿瘤细胞具有选择性。同时，该类化合物易于合成，操作简单。种种优势，显示此类化合物具有成为肿瘤治疗药物的巨大潜力。
Description
技术领域：
本发明涉及一类新的冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物及其制备方法和作为肿瘤治疗药物的应用。
背景技术：
肿瘤是威胁人类健康的一大杀手。但其发病原因复杂，难以治疗，科学家们正通过不断的努力，试图找到更好的抗肿瘤药物对其进行治疗。
氮芥类化合物是使用较早而又重要的一类烷基化抗肿瘤药物，此类药物合成简便，成本低廉，在临床上得到广泛的应用，在肿瘤的治疗中占有重要的地位。但由于该类药物存在毒性高，选择性差，治疗效率低等缺陷，极大地吸引和鼓励着无数研究工作者致力于氮芥类化合物的研究与开发。氮芥的载体部分可以用以改善该类药物在体内的吸收、分布等药动学性质，从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。因此选用不同载体的氮芥类药物设计具有重要的意义。在修饰载体结构部分，根本原理是通过减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性，达到降低其毒性的目的。结构修饰方法是将氮原子上的R基进行变换，引入糖、核酸碱基、杂环、DNA嵌入剂、多胺等结构，其中，引入亲肿瘤的杂环是目前研究最多最有前景的一种结构方式。
目前，引入的亲肿瘤杂环多都具有一定的抗肿瘤活性。文献报道的有苯并咪唑、吖啶等等，喹唑啉类化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗菌、抗疟等多种药理作用，近年来的研究表明，喹唑啉类化合物还具有药理活性以外的多种生物活性，因此也被逐渐引入到氮芥类药物的研发中。
表皮生长因子受体酪氨酸做为在文献中最早描述的一种酪氨酸激酶，现已成为抗肿瘤药物开发的靶点。而喹唑啉类衍生物对其具有抑制作用，从而引起人们广泛的研究。最早的喹唑啉衍生物为PDI53035，科研工作者们以此为先导设计出了多种以喹唑啉为母环的抗肿瘤药物。其中已经上市的有吉非替尼(2003年)，厄洛替尼(2004年)，拉帕替尼(2007)，埃克替尼(2011)等，并且埃克替尼作为国内首个生产的治疗非小细胞肺癌药物，有国产易瑞沙之称，受到广泛的关注。这些喹唑啉药物大都是具有4-苯基、6,7-取代的喹唑啉母环结构。
所以，在喹唑啉类化合物的4-苯环上引入氮芥官能团，同时，改变6,7-取代基团，引入不同的环状结构，摸索出一条较好的合成路线，就有可能研制出药效极佳的治疗肿瘤的药物。根据目前的报道，以冠醚环状的喹唑啉衍生物为载体的氮芥类化合物作为抗癌药物的研究较少，且未能完全挖掘出这类化合物作为抗癌药物的潜力。这也使得这一发明具有极高的创新性和较好的应用前景。
发明内容：
本发明提供了一类具有较好抗肿瘤效果的新的冠醚环状的喹唑啉氮芥类化合物或其可药用盐。结构如式I：
其具体合成步骤包括三部分，路线如下：
苯胺氮芥合成路线：
喹唑啉母环合成路线：
目标化合物合成路线：
生物评价方法：
用MTT法测定药物的半抑制浓度(IC50)。取对数生长期的细胞，倒掉培养液，用1mL胰酶洗一次，再用1mL胰酶消化。消化待细胞突起变圆时迅速直立培养瓶，吸走胰酶，加培养液制成单细胞悬浮液，直接吸取少量细胞悬液进行细胞计数。然后稀释细胞至2×104／ml，按照每孔100uL，接种于96孔板，置于培养箱24h，吸出培养液之后加入不同浓度药物，每个浓度设置5个平行复孔，设置对照组和实验组。置于培养箱培养72h后，每孔加入10uL的MTT(5mg/mL)，在37℃培养箱避光孵育4h后，每孔加入裂解液100uL，避光孵育过夜，次日用酶标仪测定其光吸收值(OD值)。测定波长570nm，参考波长650nm。
该方法可用于测定不同的本发明目标化合物对一种或者多种癌细胞增殖的抑制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
本发明的优势：
1)本发明中目标化合物的合成步骤较少，易于合成。
2)本发明中目标化合物的体外活性测试表明该类化合物具有较好的抗肿瘤活性和选择性。
具体实施方式：
以下通过具体实施方式可以使本发明得到更清楚的说明，但本发明并不局限于以下实施例。
合成实施例
实施例1
N1，N1-二(2-氯乙基)-N2-(6，7-苯并-9-冠-3-喹唑啉-4-基)邻苯二胺(A1)
1.1 N,N-二(2-羟乙基)-2-硝基苯胺的合成
在25mL圆底烧瓶中加入邻硝基氯苯1.58g(10mmol)、二乙醇胺2.12g(20mmol)，然后加热至115-120℃条件下反应，TCL检测反应过程，7h反应基本完全，停止反应，将整个反应体系趁热倒入90℃热水中并剧烈搅拌，产品以油状物的形式析出，然后用乙酸乙酯萃取出油状物，水洗、干燥，通过柱层析方式(石油醚：乙酸乙酯=1：1)分离纯化得到紫红色的油状物，产率为39％。所得谱图与文献报道的一致。
1.2 N,N-二(2-甲磺酸酯乙基)-2-硝基苯胺的合成
将N,N-二(2-羟乙基)-2-硝基苯胺400mg溶于13.25mL THF／CH2Cl2=1：3的混合溶剂中，冰浴冷却至0℃，然后加入三乙胺500mg，再慢慢加入甲磺酰氯675mg，TLC检测反应，5min后反应完成，然后加入二氯甲烷稀释反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至少三次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得褐色油状物，产率为90％。所得谱图与文献报道的一致。
1.3 N,N-二(2-氯乙基)-2-硝基苯胺的合成
首先按照理论反应物质的量1：1制备干燥LiCl固体，然后加入5.63mL溶有676mg N，N-二(2-甲磺酸酯乙基)-2-硝基苯胺的DMF，迅速升温至110℃，然后保持在该温度条件下反应，TLC检测反应进程，20min后反应完毕，停止加热，冷却，加入45mL水稀释，用乙酸乙酯萃取有机相，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，柱层析分离(洗脱剂为石油醚)，最后得到黄色油状液体，产率为92％。所得谱图与文献报道的一致。
1.4 N,N-二(2-氯乙基)邻苯二胺的合成
将N,N-二(2-氯乙基)-2-硝基苯胺132mg(0.57mmol)溶于5mL甲醇中，加入13mg Pd／C(10％)催化剂，抽真空，通入氢气，40℃条件下反应，TLC检测反应进程，待反应完毕后，滤出Pd／C，减压旋蒸掉甲醇溶剂，得油状产物，该化合物容易被氧化，须立即投入下一步反应。
1.5 二甘醇二对甲苯磺酸酯的合成
在500mL的圆底烧瓶中，加入二甘醇10mL(0.105mol)，二氯甲烷300mL，对甲基苯磺酰氯40g(0.21mol)，然后将反应瓶置于冰浴中，再缓慢地加入氢氧化钾47g(0.84mol)，反应1.5h基本完成。将反应液用水洗涤三次(3×100mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品乙醇重结晶，得到白色固体40g，产率为95％。所得谱图与文献报道的一致。
1.6 3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成
取三口瓶，加入的碳酸钾6.68g(48.31mmol)，3,4-二羟基苯甲酸乙酯4g(21.96mmol)，80mL的DMF溶剂，加热升温至120℃反应30min后，将二甘醇二对甲苯磺酸酯9.12g(21.96mmol)溶于60mL的DMF溶剂中，然后缓慢滴加到三口瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF溶剂。然后加入100mL的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。柱层析(石油醚：乙酸乙酯=8：1)得淡黄色油状产物2.9g，产率为50％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.59(m，2H，ArH)，6.90(d，J=8.4Hz，1H，ArH)，4.50-4.48(m，2H，-OCH2)，4.26(q，J=7.2Hz，2H，-COOCH2)，4.22-4.20(m，2H，-OCH2)，3.87-3.81(m，4H，-OCH2)，1.38(t，J=7.2Hz，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.55，157.20，150.17，145.17，120.69，120.03，116.55，68.70，67.35，67.22，66.57，55.49，9.03.MS(ESI+)m／z：253.1[M+H+].
1.7 6-硝基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成
冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯2.6g(10.4mmol)，5mL冰醋酸，搅拌条件下，缓慢滴加6mL(187.2mmol)浓硝酸，滴加完毕后，继续搅拌15min，然后再缓慢滴加3mL浓硫酸。30min后将体系升温至室温，继续反应24h。将反应液倒入200mL冰水中，二氯甲烷萃取，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤后，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得黄色油状产物2g，直接投入下一步进行反应，产率为70％。
1.8 6-氨基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯的合成
将6-氨基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯2g(6.72mmol)溶于30mL甲醇中，加入0.6g钯碳(10％)，通入氢气。13h后检测反应完全，硅藻土过滤除去钯碳。旋去溶剂，得褐色油状产物1.5g，产率为70％。然后快速投入于下步反应。
1.9 6,7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉-4-酮的合成
将6-氨基-3,4-(苯并-9-冠-3)苯甲酸乙酯1.5g(5.61mmol)溶于10mL甲酰胺中，再加入甲酸铵0.975g(15.09mmol)，N2保护下，缓慢加热至165℃，反应4h。冷却至室温后有固体析出，抽滤。得白色粉末状固体0.7g，产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.06(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，ArH)，7.64(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，4.57-4.55(m，2H，-OCH2)，4.32-4.30(m，2H，-OCH2)，3.84-3.83(m，4H，-OCH2).13CNMR(100MHz，DMSO-d6)δ162.82，159.76，157.12，151.09，145.91，144.52，118.63，117.96，74.75，72.39，71.80，71.24.MS(ESI+)m／z：249.2[M+H+].
1.10 4-氯-6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉的合成
将6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉-4-酮0.3g(1.2mmol)、甲苯10mL、三氯氧磷1.5mL(20.8mmol)分别依次加入单口瓶中，磁力搅拌，加热至110℃回流4h。反应结束后，旋去溶剂及三氯氧磷，加入30mL饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取，反应液依次水，饱和氯化钠水溶液洗涤后，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。旋去有机相，得黄色油状固体。柱层析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)，得白色固体产物0.21g，产率65％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H，ArH)，7.80(s，1H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.26(s，1H，ArH)，4.68-4.66(m，2H，-OCH2)，4.51-4.49(m，2H，-OCH2)，3.98-3.95(m，4H，-OCH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.59，157.44，151.82，146.56，139.89，119.64，116.73，114.38，75.10，71.90，71.80，70.83.MS(ESI+)m／z：267.1[M+H+].
1.11 N1，N1-二(2-氯乙基)-N2-(6，7-苯并-9-冠-3-喹唑啉-4-基)邻苯二胺的合成
将还原所得的N，N-二(2-氯乙基)邻苯二胺52mg(0.2mmol)溶于10mL异丙醇中，加入4-氯-6，7-(苯并-9-冠-3)喹唑啉60mg(0.2mmol)，加热回流，反应约1h后，有黄色固体产生。TLC检测反应完全。冷却静置反应液，抽滤，得淡黄色固体90mg，产率为90％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.07(s，1H，-NH)，8.78(s，1H，ArH)，8.55(s，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)，7.31(t，J=8.0Hz，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，7.03(d，J=8.0Hz，1H，ArH)，6.71(dd，J1=8.0Hz，J2=2.0Hz，1H，ArH)，4.77(s，2H，-CH2)，4.44(t，J=4.0Hz，2H，-CH2)，3.88(s，4H，-CH2)，3.80-3.74(m，8H，-OCH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.36，158.31，152.78，149.77，146.66，137.81，135.98，129.48，118.40，112.94，110.04，109.34，108.77，108.19，75.75，71.91，71.58，70.40，52.20，41.05.MS(ESI+)m／z：463.12[M+H+].
实施例2
N1，N1-二(2-氯乙基)-N3-(6，7-苯并-12-冠-4-喹唑啉-4-基)间苯二胺(B2)
2.1 N,N-二(2-羟乙基)-3-硝基苯胺的合成
取3-硝基苯胺5.52g(0.04mol)，加入80mL的25％的醋酸水溶液中，冰浴下滴加10mL环氧乙烷。升温至室温，搅拌72h，抽滤，水洗涤滤饼，烘干得黄橙色固体8.02g，产率为88％。所得谱图与文献报道的一致。
2.2 N,N-二(2-甲磺酸酯乙基)-3-硝基苯胺的合成
取N,N-二(2-羟乙基)-3-硝基苯胺2.26g(0.01mol)，加入30mL重蒸二氯甲烷中，冰浴下，加入3.32mL(0.025mol)三乙胺，后加入甲磺酰氯1.93mL(0.025mol)。10min后TLC跟踪至反应完全，反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤后，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。旋去溶剂得橙色固体3.66g，产率为96％。所得谱图与文献报道的一致。
2.3 N,N-二(2-氯乙基)-3-硝基苯胺的合成
将N，N-二(2-甲磺酸酯乙基)-3-硝基苯胺1.58g(4.98mmol)溶于3mL DMF中，加入氯化锂0.423g(10mmol)，加热至110℃。10min后TLC跟踪至反应完全，冷却，向反应液中加入45mL水，二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠洗涤两次，无水硫酸钠干燥。旋去溶剂得黄色固体1.17g，产率为92％。所得谱图与文献报道的一致。
2.4 N,N-二(2-氯乙基)间苯二胺的合成
取N,N-二(2-氯乙基)-3-硝基苯胺1.04g(4mmol)溶于5mL甲醇，加入0.1g钯碳(10％)催化氢化。TLC跟踪1h后反应完全，抽滤除去钯碳，迅速旋去溶剂并直接进行下一步反应。
2.5 三甘醇二对甲苯磺酸酯的合成
在500mL的圆底烧瓶中，加入三甘醇10mL(0.075mol)，300mL二氯甲烷，对甲基苯磺酰氯28.6g(0.15mol)，然后将反应瓶置于冰浴中，再缓慢地加入氢氧化钾33.6g(0.6mol)，反应8h基本完成。将反应液用水洗涤三次(3×100mL)，收集有有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品甲醇重结晶，得到白色固体30g，产率为90％。所得谱图与文献报道的一致。
2.6 3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯的合成
取三口瓶，加入碳酸钾10.02g(72.5mmol)，3,4-二羟基苯甲酸乙酯6g(32.94mmol)，80mL的DMF溶剂，加热升温至120℃反应30min后，将三甘醇二对甲苯磺酸酯20.49g(32.94mmol)溶于60mL的DMF溶剂中，然后缓慢滴加到三口瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF溶剂。然后加入100mL的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。再用热的石油醚(约300mL)反复提取，产品溶解到石油醚溶剂中，再将石油醚旋干，得到白色的固体粗产物2.5g，异丙醇重结晶得纯白色固体2g，产率为28％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.42(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，6.96(d，J=8.0Hz，1H，ArH)，4.35(q，J=8.0Hz，2H，-COOCH2)，4.24-4.22(m，4H，-OCH2)，3.90(t，J=4.0Hz，2H，-OCH2)，3.84(t，J=4.0Hz，2H，-OCH2)，3.79(s，4H，-OCH2CH2O)，1.38(t，J＝8.0Hz，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ125.20，124.45，120.08，115.92，77.35，77.30，76.71，72.66，71.42，71.00，70.81，69.80，69.70，60.78，14.33.MS(ESI+)m／z：297.2[M+H+].
2.7 6-硝基-3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯的合成
冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入3,4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯2g(6.7mmol)，2mL冰醋酸，搅拌条件下，缓慢滴加5.5mL(120.6mmol)浓硝酸，滴加完毕后，继续搅拌15min，然后再缓慢滴加3.4mL浓硫酸。30min后将体系升温至室温，继续反应24h。。将反应液倒入500mL冰水中，静置，得黄色固体，过滤，烘干，得淡黄色固体1.3g，产率为60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(s，1H，ArH)，7.21(s，1H，ArH)，4.37(q，J=8.0Hz，2H，-COOCH2)，4.30-4.27(m，4H，-OCH2)，3.89-3.85(m，4H，-OCH2)，3.76(s，4H，-OCH2CH2O)，1.35(t，J=8.0Hz，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.35 154.40，151.94，142.22，123.31，117.44，114.12，77.34，77.02，76.70，72.59，71.93，71.15，71.04，69.45，62.40，13.74.MS(ESI+)m／z：342.0[M+H+].
2.8 6-氨基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯的合成
将6-氨基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯1g(0.293mmol)溶于20mL甲醇中，加入0.3g钯碳(10％)，通入氢气。13h后检测反应完全，硅藻土过滤除去钯碳。旋去溶剂，得白色粉末状固体，产率为70％。然后快速投入于下步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.30(s，1H，-NH2)，6.50(s，1H，ArH)，6.32(s，1H，ArH)，4.20(q，J=7.2Hz，2H，-COOCH2)，4.02-4.00(m，2H，-OCH2)，3.95-3.94(m，2H，-OCH2)，3.80-3.78(m，2H，-OCH2)，3.65-3.62(m，6H，-OCH2)，1.28(t，J=7.2Hz，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.74，156.66，149.46，139.16，121.52，101.07，100.94，74.14，71.01，69.71，69.13，68.63，68.36，59.45，14.23.MS(ESI+)m／z：312.1[M+H+].
2.9 6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉-4-酮的合成
将6-氨基-3，4-(苯并-12-冠-4)苯甲酸乙酯0.5g(0.16mmol)溶于10mL甲酰胺中，再加入甲酸铵0.245g(0.43mmol)，N2保护下，缓慢加热至165℃，反应4h。冷却后固体析出，抽滤。得白色粉末状固体0.3g，产率为50％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.09(s，1H，ArH)，7.99(s，1H，ArH)，7.61(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)，4.25(t，J=3.6Hz，2H，-OCH2)，4.20(t，J=3.6Hz，2H，-OCH2)，3.77(t，J=3.6Hz，2H，-OCH2)，3.69(t，J=3.6Hz，2H，-OCH2)，3.62(s，4H，-OCH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ160.53，157.63，153.74，153.02，148.21，115.36，113.44，111.28，74.11，73.53，71.81，71.07，70.65，69.72.MS(ESI+)m／z：292.29[M+H+].
2.10 4-氯-6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉的合成
6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉-4-酮0.2g(0.684mmol)、甲苯10mL、三氯氧磷1mL(11.847mmol)分别依次加入单口瓶中，磁力搅拌，加热至110℃回流6h。反应结束后，旋去溶剂及三氯氧磷，加入30mL饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取，反应液依次水，饱和氯化钠水溶液洗涤后，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。旋去有机相，所得固体用甲苯重结晶，得淡黄色固体0.16g，产率70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.90(s，1H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，4.38-4.36(m，4H，-OCH2)，3.98(t，J=4.0Hz，2H，-OCH2)，3.90(t，J=4.0Hz，2H，-OCH2)，3.81(s，4H，-OCH2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.81，158.64，152.95，152.61，149.62，119.99，112.02，111.39，73.77，71.58，71.11，70.99，69.68，69.26.MS(ESI+)m／z：311.1[M+H+].
2.11 N1，N1-二(2-氯乙基)-N3-(6，7-苯并-12-冠-4-喹唑啉-4-基)间苯二胺的合成
将还原所得的N，N-二(2-氯乙基)间苯二胺75mg(0.322mmol)溶于10mL异丙醇中，加入4-氯-6，7-(苯并-12-冠-4)喹唑啉100mg(0.322mmol)，加热回流，反应约1h后，有黄色固体产生。TLC检测反应完全。冷却静置反应液，抽滤，得淡黄色固体120mg，产率为80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.95(s，1H，-NH)，8.78(s，1H，ArH)，8.43(s，1H，ArH)，7.34(s，1H，ArH)，7.31(t，J=8.0Hz，1H，ArH)，7.09(s，1H，ArH)，7.01(d，J=8.0Hz，1H，ArH)，6.71(d，J=8.0Hz，1H，ArH)，4.36(s，4H，-CH2)，3.82-3.81(m，2H，-OCH2)，3.78-3.76(m，12H，-OCH2)，3.35(s，4H，-CH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ158.31，158.00，151.04，149.08，146.60，137.92，135.90，129.41，113.04，112.44，109.88，108.33，107.96，104.13，73.12，70.96，70.19，69.84，68.53，68.18，52.21，41.07.MS(ESI+)m／z：507.1[M+H+].
实施例3：
N1，N1-二(2-氯乙基)-N4-(6，7-苯并-15-冠-5-喹唑啉-4-基)对苯二胺(C3)
合成路线：
3.1 N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯胺的合成
在25mL圆底烧瓶中加入对硝基氯苯1.58g(10mmol)、二乙醇胺2.12g(20mmol)，然后加热至115-120℃条件下反应，TCL检测反应过程，10h反应基本完全，停止反应，将整个反应体系趁热倒入90℃热水中并剧烈搅拌，产品以固体的形式析出，过滤得到亮黄色固体，产率为39％。所得谱图与文献报道的一致。
3.2 N,N-二(2-甲磺酸酯乙基)-4-硝基苯胺的合成
将N,N-二(2-羟乙基)-4-硝基苯胺400mg溶于13.25mL THF／CH2Cl2=1：3的混合溶剂中，冰浴冷却至0℃以下，然后加入三乙胺500mg，再慢慢加入甲磺酰氯675mg，TLC检测反应，5min后反应完成，然后加入二氯甲烷稀释反应体系，用饱和碳酸氢钠溶液洗剂至少三次(保证甲磺酰氯被完全洗涤掉)，然后用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋干得黄色固体，产率为90％。所得谱图与文献报道的一致。
3.3 N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺的合成
首先按照理论反应物质的量1：1制备干燥LiCl固体，然后加入5.63mL溶有676mg N,N-二(2-甲磺酸酯乙基)-4-硝基苯胺的DMF，迅速升温至110℃，然后保持在该温度条件下反应，TLC检测反应进程，20min后反应完毕，停止加热，冷却，加入冰水后析出固体，过滤得到黄色固体，产率为92％。所得谱图与文献报道的一致。
3.4 N,N-二(2-氯乙基)对苯二胺的合成
将N,N-二(2-氯乙基)-4-硝基苯胺(132mg，0.57mmol)溶于5mL甲醇中，加入13mg Pd／C(10％)催化剂，抽真空，通入氢气，40℃条件下反应，TLC检测反应进程，待反应完毕后，滤出Pd／C，减压旋蒸掉甲醇溶剂，得油状产物，该化合物容易被氧化，须立即投入下一步反应。
3.5 四甘醇二对甲苯磺酸酯的合成
在500mL的圆底烧瓶中，加入10mL(0.068mol)的四甘醇，300mL二氯甲烷，25.8g(0.136mol)对甲基苯磺酰氯，然后将反应瓶置于冰浴中，再缓慢地加入30.4g(0.544mol)氢氧化钾，反应1.5h基本完成。将反应液用水洗涤三次(3×100mL)，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干溶剂，得粗产品为油状物。柱层析(石油醚：乙酸乙酯=1；4)得到淡黄色油状液体34g，产率为98％。所得谱图与文献报道的一致。
3.6 3,4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯的合成
取三口瓶中，加入碳酸钾10.02g(72.5mmol)，3,4-二羟基苯甲酸乙酯6g(32.94mmol)，80mL的DMF溶剂，加热升温至120℃反应30min后，将四甘醇二对甲苯磺酸酯16.56g(32.94mmol)溶于60mL的DMF溶剂中，然后缓慢滴加到三口瓶中，TLC检测反应，约2h反应完毕。反应液冷却，过滤，滤液减压蒸馏除去DMF溶剂。然后加入100mL的二氯甲烷溶剂，过滤，滤液旋干，得到褐色的油状物。再用热的石油醚(约300mL)反复提取，产品溶解到石油醚溶剂中，再将石油醚旋干，得到白色的固体产物3g，产率为30％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J=6.4Hz，1H，ArH)，7.56(s，1H，ArH)，6.88(d，J=6.4Hz，1H，ArH)，4.40-4.36(m，2H，-OCH2)，4.21(s，4H，-OCH2)，3.95(s，4H，-OCH2)，3.79(s，8H，-OCH2CH2O)，1.41(s，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ166.36，153.17，148.52，123.90，123.31，114.75，112.19，71.23，70.51，70.41，69.49，69.36，69.14，68.72，60.76，14.40.MS(ESI+)m／z：363.14[M+Na+].
3.7 6-硝基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯的合成
冰浴条件下，在圆底烧瓶中加入3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯2g(5.88mmol)，2mL冰醋酸，搅拌条件下，缓慢滴加3.5mL(105.8mmol)浓硝酸，滴加完毕后，继续搅拌15min，然后再缓慢滴加3mL浓硫酸。30min后将体系升温至室温，继续反应8h。将反应液倒入500mL冰水中，静置，得黄色固体，过滤，烘干，得淡黄色固体2g，产率为88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43(s，1H，ArH)，7.05(s，1H，ArH)，4.36(q，J=7.2Hz，2H，-COOCH2)，4.22-4.21(m，4H，-OCH2)，3.92(s，4H，-OCH2)，3.74(s，8H，-OCH2CH2O)，1.35(t，J=7.2Hz，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ165.78，152.57，150.27，141.34，122.18，112.57，108.81，71.22，70.29，70.27，69.34，69.29，68.95，62.40，13.78.MS(ESI+)m／z：408.13[M+Na+].
3.8 6-氨基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯的合成
将6-氨基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯2g(5.1mmol)溶于20mL甲醇中，加入0.5g钯碳(10％)，通入氢气。13h后检测反应完全，硅藻土过滤除去钯碳。旋去溶剂，得白色粉末状固体1.8g，产率为76％。然后快速投入于下步反应。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.18(s，1H，ArH)，6.45(s，1H，-NH2)，，6.31.(s，1H，ArH)，4.20-4.19(m，2H，-COOCH2)，3.99(s，2H，-OCH2)，3.89(s，2H，-OCH2)，3.77-3.73(m，2H，-COOCH2)，3.60(s，8H，-OCH2CH2O)，1.27(m，3H，-CH3).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ166.85，155.10，148.72，138.57，116.45，100.25，99.72，70.29，70.1970.16，70.01，69.48，69.08，68.83，67.54，59.38，14.27.MS(ESI+)m／z：378.15[M+Na+].
3.9 6，7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉-4-酮的合成
将6-氨基-3，4-(苯并-15-冠-5)苯甲酸乙酯1.8g(5.076mmol)溶于10mL甲酰胺中，再加入甲酸铵0.864g(13.65mmol)，N2保护下，缓慢加热至165℃，反应4h。冷却后固体析出，抽滤。得白色粉末状固体0.679g，产率为40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.03(s，1H，ArH)，7.96(s，1H，ArH)，7.42(s，1H，ArH)，7.11(s，1H，ArH)，4.18-4.14(m，4H，-OCH2)，3.81(s，4H，-OCH2)，3.64(s，8H，-OCH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ159.99，154.08，148.03，144.88，143.74，115.62，108.79，106.23，70.61，70.59，69.55，69.48，68.56，68.40，68.35.MS(ESI+)m／z：359.12[M+Na+].
3.10 4-氯-6,7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉的合成
6,7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉-4-酮0.5g(1.49mmol)、甲苯10mL、三氯氧磷2.4mL(25.8mmol)分别依次加入单口瓶中，磁力搅拌，加热至110℃回流6h。反应结束后，旋去溶剂及三氯氧磷，加入30mL饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取，反应液依次水，饱和氯化钠水溶液洗涤后，分出有机相，用无水硫酸钠干燥。旋去有机相，得黄白色固体0.3g，产率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.85(s，1H，ArH)，7.36(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)，4.31-4.28(m，4H，-OCH2)，4.00-3.98(m，4H，-OCH2)，3.82-3.77(m，8H，-OCH2).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.01，156.57，152.39，151.17，149.05，119.57，107.39，103.66，71.24，70.14，70.08，68.91，68.82，68.75，68.70.MS(ESI+)m／z：377.08[M+Na+].
3.11 N1,N1-二(2-氯乙基)-N4-(6，7-苯并-15-冠-5-喹唑啉-4-基)对苯二胺的合成
将还原所得的N,N-二(2-氯乙基)对苯二胺28mg(0.113mmol)溶于5mL异丙醇中，加入4-氯-6,7-(苯并-15-冠-5)喹唑啉40mg(0.113mmol)，加热回流，反应约1h后，有黄色固体产生。TLC检测反应完全。冷却静置反应液，抽滤，得淡黄色固体46mg，产率为80％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.30(s，1H，-NH)，8.72(s，1H，ArH)，8.35(s，1H，ArH)，7.52-7.50(m，2H，ArH)，7.30(s，1H，ArH)，6.85-6.83(m，2H，ArH)，4.30-4.24(m，4H，-CH2)，3.77-3.76(m，2H，-CH2)，3.65(s，4H，-OCH2)，3.55(s，8H，-OCH2)，3.43(s，8H，-OCH2).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ157.55，155.53，155.42，149.32，148.22，144.77，134.63，126.23，126.06，125.61，111.53，106.97，105.09，99.91，70.59，69.37，69.34，69.29，68.65，68.22，68.06，61.95，52.06，41.10.MS(ESI+)m／z：551.1[M+H+].
生物学实施例
采用下列实验筛选出具有最佳活性的化合物。
将处于对数生长期的肿瘤细胞(HepG2、SY5Y、A549、DU145)用0.25％胰酶消化，然后用培养液(DMEM+10％FBS或者PRMI1640+10％FBS)将细胞稀释悬浮成单细胞悬液，调整细胞密度为2.0×104个／mL，每孔加入100μL接种于96孔板中，在37℃、饱和湿度、5％二氧化碳的培养箱中培养24h后，按实验设计分别加入1μM、5μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、75μM、100μM的A1-A3，B1-B3，C1-C3化合物，每个浓度平行5个复孔，并分别设置有实验组和对照组，继续孵育72h后，向每孔加入10μL MTT溶液(5mg/mL)，然后37℃下孵育4h，再向每孔中加入100μL细胞裂解液(10％SDS+0.1％NH4Cl)，避光孵育过夜。次日用酶标仪测定各孔在570nm处的吸光度(OD)值。根据吸光度值计算细胞生长抑制率：抑制率(100％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)／(对照组OD均值-空白组OD均值)]*100％。上述实验重复3次。用IBM SPSSTM Statistics20统计软件中的Probit模块，概率单位回归法，计算IC50值。
下表1显示了其中A2，A3，B2，B3，C2，C3化合物对四种常见细胞的IC50：
表1：
由上表可以看出，该类化合物对以上四种肿瘤细胞具有很好的抑制效果。其中，A2对神经母细胞瘤(Sy5y)的抑制效果较好；B3对肝癌细胞(HepG2)的抑制效果较好；A3，B3，C3对前列腺癌(DU145)的效果均很好，尤其是B3化合物。上述这些化合物均可应用于抗肿瘤药物的制备。
Claims (9)
1.一种新的冠醚环状喹唑啉氮芥类化合物或其可药用盐，其特征在于：一端具有氮芥烷化基团；另一端具有6,7-取代的冠醚环状的喹唑啉结构，取代基R位于喹唑啉母体4位上，为2-，3-，4-的氮芥基团；冠醚环位于喹唑啉母体的6,7位上，为9-冠-3，12-冠-4，15-冠-5。结构如式I。
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n=0时，如下式A：
其中：
R1=N(CH2CH2Cl)2，R2=H，R3=H(式A1)；
R2=N(CH2CH2Cl)2，R1=H，R3=H(式A2)；
R3=N(CH2CH2Cl)2，R1=H，R2=H(式A3)。
3.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n=1时，如下式B：
其中：
R1=N(CH2CH2Cl)2，R2=H，R3=H(式B1)；
R2＝N(CH2CH2Cl)2，R1=H，R3=H(式B2)；
R3＝N(CH2CH2Cl)2，R1=H，R2=H(式B3)。
4.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中n=2时，如下式C：
其中：
R1=N(CH2CH2Cl)2，R2=H，R3=H(式C1)；
R2=N(CH2CH2Cl)2，R1=H，R3=H(式C2)；
R3=N(CH2CH2Cl)2，R1=H，R2=H(式C3)。
5.权利要求1所述化合物或其可药用盐的制备方法，其特征在于化合物的合成路线：以硝基苯胺或硝基氯苯为原料，合成苯胺氮芥；以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料合成4-氯取代的喹唑啉母环，通过将所得的两类化合物在异丙醇中回流的方法得到目标化合物。
6.权力要求5所述的苯胺氮芥合成路线，其特征在于：以硝基苯胺或硝基氯苯为原料。
7.权力要求5所述的4-氯取代的喹唑啉母环合成路线，其特征在于：3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料。
8.权力要求5所述的目标化合物合成方法，其特征在于：以等当量的上述两类化合物，在异丙醇中回流反应1-1.5h。
9.权利要求1所述的化合物或其可药用盐在肿瘤治疗中的应用。
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Legal Events
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140226 |
|
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