CN115433196A - 一种冠醚并喹唑啉衍生物其及制备方法和应用 - Google Patents

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CN115433196A CN202110609969.9A CN202110609969A CN115433196A CN 115433196 A CN115433196 A CN 115433196A CN 202110609969 A CN202110609969 A CN 202110609969A CN 115433196 A CN115433196 A CN 115433196A
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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的一种冠醚并喹唑啉衍生物，其作为SOS1抑制剂的用途，含有此类化合物的药物组合物及其作为药剂/医学应用的用途，尤其作为用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的药剂的用途。

Description

一种冠醚并喹唑啉衍生物其及制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种式(I)冠醚并喹唑啉类衍生物，其作为SOS1抑制剂的用途，特别涉及作为冠醚并喹唑啉类衍生物用于治疗及/或预防肿瘤学疾病的用途。
背景技术
20世纪80年代后期以来，人们发现Ras家族(其包含的成员KRas，NRas 和HRas)突变与癌症相关，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。Ras蛋白属于GTP结合蛋白，是一个分子开关，其蛋白构象中有两个开关区域：开关-I (aa30-38)和开关-II(aa59-76)，活性状态下KRas会和GTP结合，启动下游细胞生长信号通路,如Ras-Raf-MEK-ERK和Ras-PI3K-PDK1-AKT途径；在 GTP变为GDP后，Ras就关闭了。正常情况下，Ras活化后，会马上失活；但Ras基因突变后(如KRas(G12C))，Ras蛋白持续保持活化状态，不再依赖上级信号的刺激，处于与GTP持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而导致细胞持续增殖。然而，由于Ras独特的分子结构以及Ras各亚型D-domain的高度类似等原因，使得开发Ras选择性的抑制剂较为困难，从 Ras被发现至今的50年来，Ras一直被认为是不可成药靶点。
鸟苷酸的交换因子(Son of sevenless homolog,SOS)蛋白是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)，SOS1作为两个SOS家族蛋白(SOS1和SOS2)之一，是Ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，SOS1与Ras-GDP结合，催化Ras分子中 GDP与GTP的交换，在Ras的活化、传递细胞生长分化信号中起重要作用。在Ras过度活化的肿瘤中可以通过抑制SOS1阻断Ras通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的治疗作用。
迄今为止SOS1-Ras相互作用愈来愈得到公众的认可，SOS1的小分子抑制剂具有结合SOS1且抑制其与Ras蛋白的结合、催化作用(Evelyn等人， Chem.Biol.2014,21(12):1618-28；，WO2016/077793)，尽管已鉴别出对SOS1 具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节(例如ERK磷酸化)的效应仍较弱。在WO2018/115380及WO2018/172250中公开一类母核为喹唑啉结构SOS抑制剂，此类化合物显著提高了对SOS1与Ras 家族蛋白、尤其KRas的相互抑制性效应，且因此显著降低KRas突变癌细胞系中的ERK磷酸化。最近在WO2019122129A1中公开一种新型苄氨基取代的吡啶并嘧啶酮和衍生物作为SOS1抑制剂，同样取得了一定效果。
靶向SOS1抑制剂化合物可以介导包括在Ras家族蛋白路径(例如KRas、 NRas、HRas)、受体酪氨酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、 PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、 RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)及GAP(例如NF1)等突变的疾病。此外，在与Ras家族蛋白突变相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征(NS)、心面皮肤综合征(CFC)及1型遗传性牙龈纤维瘤病中也具有潜在应用价值。
本发明提供了一种新颖式(I)冠醚并喹唑啉类衍生物在SOS1抑制剂方面展现出一定的抑制效果，具有极大的药理药效价值。
发明内容
鉴于此，本发明在于提供一种冠醚并喹唑啉类衍生物可用作抑制SOS1催化位点与Ras家族蛋白的相互作用，该相互作用参与细胞增殖。因此，本发明的化合物可用于但是不局限于治疗过度或异常细胞增殖的疾病。
为达到上述目的，本发明提供了一种具有式(Ⅰ)所示的冠醚并喹唑啉类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure BDA0003095551520000031
其中，
R1选自氢、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；
环A选自C6-10芳基、5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
m表示1或者2；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；其中取代或者未取代的C5-C7芳基取代基优选为： C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基；
R3选自氢、卤素；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素。
在一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：C6-10芳基，优选为苯基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基，优先为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2，其中所述卤代C1-4烷基更优选为被1、2或者3个氟取代C1-4烷基，举例但是不局限于-CF3、 CHF2。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个R2取代基一起具有以下亚结构：
Figure BDA0003095551520000041
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、 C3-6环烷基、3元-6元杂环基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基、氰基；其中C1-4卤代烷基优选为被1、2、3个氟取代的烷基，更优选为-CF3、 -CF2；
Re选自：氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
Figure BDA0003095551520000051
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷、卤素、-NH2、氰基，其中C1-4卤代烷基优选为被1、2、3个氟取代的烷基，更优选为-CF3、-CF2；
Re选自:氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基，其中卤素为氟、氯、溴、碘，优选为氟。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
Figure BDA0003095551520000052
Figure BDA0003095551520000061
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A选自：5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基、取代或者未取代的C5-C7芳基，优先为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、取代或者未取代的C5-C7芳基，其中所述卤代C1-4烷基更优选为被1、2或者3个氟取代C1-4烷基，举例但是不局限于-CF3、CHF2，取代或者未取代的C5-C7芳基取代基优选为：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、 C1-4烷氧基、硝基、氰基、C1-4氨基烷基、(C1-4烷基)2N-C1-4烷基、C1-4烷基-NH-C1-4烷基。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的其中环A选自：5元-7元杂芳基单环，更具体选自：吡啶环、噻吩环、噻唑环。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
Figure BDA0003095551520000071
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R3选自氢。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，R4选自氢。
在另一个方面，本发明涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，m表示为1。
在另一个方面，本发明提供如下具体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
Figure BDA0003095551520000072
所有上文所提及的结构方面均分别为相应方面的优选实施方案。与本发明的化合物(I)的不同分子部分相关的结构方面可视需要彼此以组合进行获得优选化合物。每一组合表示且界定本发明的化合物(I)的个别实施方案或通用子集，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
本发明进一步涉及式(I)化合物的水合物、溶剂合物、多晶型、代谢物、衍生物、异构体及前药(包括其全部实施方案)。
本发明进一步涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐(包括其全部实施方案)包括式(I)化合物(包括其全部实施方案)与无机或有机酸或碱的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括、但不限于：与无机酸的盐，诸如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；以及与有机酸的盐，诸如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐诸如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)和类似的盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括、但不限于：钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)- 对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。当他们多个不对称立体中心时，他们的立体组合形式以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内，立体化合物的获选形式可用采用本领域技术人员常规的技术手段获得，例如采用手性原料的引入，手性拆分等手段。
在另一方面，如本文中所述的化合物可以和人体可用载体配制成药物组合物，并以适于所选择的施用途径的多种形式施用给哺乳动物宿主(诸如人患者)，所述施用途径即口服地或胃肠外地、通过静脉内、肌肉内、局部、透皮、鞘内、经眼、鼻内、腹膜内或皮下途径。
本文所述化合物可以全身性地施用，例如，与药学上可接受的载体(诸如惰性稀释剂或可同化的可食用的载体)组合地口服或者静脉施用。它们可以被包封在硬或软壳明胶胶囊中，可以被压缩成片剂，或可以与患者饮食的食物直接掺合。对于口服治疗剂施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂相组合，并以可摄取的片剂、含服片剂、糖锭、胶囊剂、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等的形式使用。
在另一方面，本发明涉及式化合物(I)(包括其全部实施方案)，其可用于制备、治疗或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症；尤其是对SOS1 与Ras家族蛋白和/或RAC1的相互作用的抑制具有治疗益处的疾病和/或病症。
更进一步，上述使用式(I)化合物制备、治疗及/或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病和/或病症，包括但是不局限于治疗和/或预防癌症。更优选自由以下组成的群：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
用于以下反应的起始原料通常是已知的化合物，或者可以通过已知的操作或其显而易见的改进方案来制备。
在适当的情况下，使用常规技术诸如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法，可以分离和纯化本文描述的各种起始原料、中间体和化合物。使用常规方法诸如通过熔点、质谱图、核磁共振和多种其它光谱分析，可以执行这些化合物的表征。
本发明化合物部分实施例可以由以下反应流程实现：
Figure BDA0003095551520000101
尽管已经举例说明和描述了某些实施方案，但是应当理解，根据本领域的普通技术可以在其中作出变化和修改，而不脱离如在以下权利要求中以其更宽广方面定义的技术。
与现有技术相比，本发明提供了一种冠醚并喹啉衍生物，具有式(Ⅰ)所示结构或其立体异构体、药学上可接受的盐。
名词解释
“任选的”或“任选地”是指，随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括其中事件或情况发生的例子，以及其中事件或情况不发生的例子。例如，“任选地取代的烷基”包括如本文中定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，这样的基团无意引入立体不可实现的、合成不可行的和/或本性不稳定的任何取代或取代型式。
“烷基”包括具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链。例如C1-6烷基包括1-6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的例子包括但是不局限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3- 己基、3-甲基戊基等。亚烷基是烷基的另一个子集，是指与烷基相同的残基，但其具有两个连接点。亚烷基通常具有2-20个碳原子，例如2-8个碳原子，诸如2-6个碳原子。当对具有具体碳数的烷基残基命名时，所有具有该碳数的几何异构体意欲被包括在内，例如，“丁基”意在包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”表示具有1-4个碳的烷基。
“烯基”表示具有指定数目的碳原子(通常1-8个碳原子，例如2-4个碳原子)和至少1个且优选1-2个乙烯基(>C＝C<)不饱和位点的直链或支链烃基。这样的基团的例子是，例如，乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。在该术语内包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。“低级烯基”表示具有1-4个碳的烯基，其可以通过C2-4烯基来表示。
卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)均为通过用可相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链的一或多个氢原子自先前定义的烷基(烯基、炔基)衍生。若卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)欲进一步经取代，则取代可在所有携带氢的碳原子上彼此独立地在每一情形下以单取代或多取代的形式进行。卤代烷基(卤代烯基、卤代炔基)的实例为-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3-CHFCF3、-CH2CF3、 -CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr ＝CH2、-C≡CCF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
“环烷基”表示具有指定数目的碳环原子(例如，3-10、或3-8、或3-6个环碳原子)的非芳族的部分饱和的、或完全饱和的碳环。环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基和环己基，以及桥连环基团和笼状环基团(例如二环[2.2.2]辛烷)。低级环烷烃一般是指C3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“羟基烷基(羟基环环烷基)”包括一个或者多个羟基替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基(环烷基)，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“卤代-羟基烷基”包括一个或者多个羟基和卤素替换上述具有指定数目的碳原子(通常1-20个碳原子，例如1-8个碳原子，诸如1-6个碳原子)的直链和支链烷基，取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。
“芳基”表示在环中具有指定数目的碳原子(例如，6-12或6-10个碳原子)的芳族碳环。芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。在一些情况下，多环芳基的两个环均是芳族的(例如，萘基)。在其它情况下，多环芳基可以包括与芳族环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。因而，1,2,3,4-四氢萘 -5-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4- 四氢萘-1-基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是芳基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)不被认为是芳基。但是，术语“芳基”不包括如本文中定义的“杂芳基”或不与如本文中定义的“杂芳基”重叠，无论连接点(例如，喹啉-5-基和喹啉-2-基均是杂芳基)。在一些情况下，在没有特殊说明的情况下，芳基环上可以进一步被本领域熟知的官能团取代，不影响对芳香环上的碳原子个数的定义。在一些情况下，芳基是苯基或萘基。在某些情况下，芳基是苯基。下面描述了包含与非芳族环稠合的芳族碳环的芳基的其它例子。
“羧基(carboxy)”或“羧基(carboxyl)”表示-COOH或其盐。
“杂芳基”或者“杂环芳基”表示含有指定数目的环原子的芳族环(例如， 5-12或5-10元杂芳基)，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如，1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂芳基是具有5 个环原子的杂芳基。6元杂芳基是具有6个环原子的杂芳基。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，在杂芳基中的S和O原子的总数不超过1。除非另有说明，否则杂芳基可以通过碳或氮原子结合至母体结构，只要化合价允许。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3- 吡啶基和4-吡啶基，“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。此外，当硫存在于杂芳基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或SO2)存在。杂芳基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。
在一些情况下，杂芳基是单环的。例子包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
在其它情况下，多环杂芳基可以包括与杂芳基环稠合的非芳族环(例如，环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，只要所述多环杂芳基经由芳族环中的原子结合至母体结构。例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)被认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5- 基(其中所述部分经由非芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂芳基。下面描述了由与非芳族环稠合的杂芳基环组成的多环杂芳基的例子。
“杂环烷基”表示具有指定数目的环原子的非芳族的部分饱和的或完全饱和的环(例如，3-10或3-7元杂环烷基)，在本文中，有时候也称之为杂环基，该表述为统一含义，所述环原子由一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如， 1、2、3或4个杂原子)组成，且其余的环原子为碳。5元杂环烷基是具有5个环原子的杂环烷基。6元杂环烷基是具有6个环原子的杂环烷基。杂环烷基可以是单环或多环(例如，二环、三环)的。杂环烷基的例子包括氧杂环丙基、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述氮可以以氧化态(即，N+-O-)存在。例子包括哌啶基N- 氧化物和吗啉基-N-氧化物。此外，当硫存在于杂环烷基环中时，在相邻的原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以以氧化态(即，S+-O-或-SO2-)存在。例子包括硫代吗啉S-氧化物和硫代吗啉S,S-二氧化物。此外，多环杂环烷基的一个环可以为芳族的(例如，芳基或杂芳基)，只要所述多环杂环烷基经由非芳族碳或氮原子结合至母体结构。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分经由非芳族氮原子结合至母体结构)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分经由芳族碳原子结合至母体结构)不被认为是杂环烷基。低级杂环烷烃一般是指C3-6个单环，在无特殊说明情况下，低级杂环烷基一般可优先为完全饱和的碳环。
“烷氧基”是指通过氧桥连接的指定数目的碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基还意在包括同样通过氧桥连接的如上定义的环烷基。烷氧基通常具有 1-6个通过氧桥连接的碳原子。“低级烷氧基”表示具有1-4个碳的烷氧基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
本文中使用的术语“取代”是指，在指定原子或基团上的任何一个或多个氢被来自指定基团的选择替代，前提条件是，不超过指定原子的正常化合价。当取代基是氧代(即，＝O)时，则在所述原子上的2个氢被替代。取代基和/或变量的组合是允许的，只要这样的组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意在暗示化合物足够稳健以度过从反应混合物中的分离和随后配制为至少具有实际效用的试剂。除非另外指出，取代基命名至核心结构中。例如，应当理解，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点是在烷基部分中。
Figure BDA0003095551520000151
描述中其中*一般指与其他基团相连接的位置。
具体实施方式
实验本发明所用的制备液相进行分离纯化的仪器和方法如下：
仪器：岛津制备液相SIL-10AP
一、酸法 色谱柱：Welch Ultimate XB-C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：0.05％TFA水溶液B：乙腈
二、碱法 色谱柱：Welch Xtimate C18，21.2*250mm，10um
流动相：A：10mmol/L水溶液 B：乙腈
柱温：室温
流速：25ml/min
检测波长：214/254nm
本发明一些常规试剂、关键中间体均可以市售购得，部分中间体可以通过已知常规的合成方法制备获得。
下面结合说明书实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺1
Figure BDA0003095551520000161
Figure BDA0003095551520000171
第一步
2,3,5,6,8,9-六羟基苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基十二烷基-12-羧酸甲酯1c
将3,4-二羟基苯甲酸甲酯1a(7.50g，44.6mmol)、碳酸钾(18.50g，133.80 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)加入反应器中，反应升温至内温80～90℃；将三乙二醇双对甲苯磺酸酯1b(21.50g，46.80mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物缓慢滴加入反应体系中，滴加完毕后，保温搅拌1～2h。将水(100mL)加入到反应体系中，用乙酸乙酯(50mL×4)萃取，合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，有机相干燥后减压浓缩至干；所得粗品用硅胶柱层析法纯化，得到2,3,5,6,8,9-六羟基苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基十二烷基-12-羧酸甲酯1c(4.0g，类白色固体)，产率：32％；MS m/z(ESI)：283.1[M+1]+。
第二步
13-硝基-2,3,5,6,8,9-六氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基十二碳烯-12-羧酸甲酯1d
将2,3,5,6,8,9-六羟基苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基十二烷基-12-羧酸甲酯1c(3.00g，10.54mmol)和醋酸(15mL)加入反应器中，搅拌溶清；用冰水浴控温，在内温10～20℃下将浓硝酸(1.5mL)和浓硫酸(1.5mL)的混合液滴加入反应体系中；加入完毕后自然升温，并在20～25℃下继续搅拌1～2h；将反应液倒入冰水混合物(50g)中淬灭，用用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相干燥后减压浓缩至干；所得粗品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得到13-硝基-2,3,5,6,8,9- 六氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基十二碳烯-12-羧酸甲酯1d(1.98g，类白色固体)，产率：57％；MSm/z(ESI)：328.1[M+1]+。
第三步
13-氨基-2,3,5,6,8,9-六氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基氯十二烯-12-羧酸甲酯1e
将13-硝基-2,3,5,6,8,9-六氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基十二碳烯-12-羧酸甲酯 1d(1.88g，5.74mmol)、湿钯碳(0.20g，10％wt)和甲醇(20mL)加入反应器中，在室温(20～25℃)下用氢气球进行氢化，搅拌过夜；反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(5mL)漂洗，滤液浓缩至干得粗品13-氨基-2,3,5,6,8,9- 六氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基氯十二烯-12-羧酸甲酯1e(1.71g，褐色油状物)，产率：99％；MSm/z(ESI)：298.1[M+1]+。
第四步
13-乙酰氨基-2,3,5,6,8,9,12,13-八氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基氯十二烷-12- 羧酸甲酯1f
将13-氨基-2,3,5,6,8,9-六氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基氯十二烯-12-羧酸甲酯 3e(1.71g，5.72mmol)、乙腈(15mL)和盐酸二氧六环(15mL，4M)加入反应器中，氮气保护。反应升温至内温50℃，保温搅拌2h；反应液浓缩至干得粗品13-乙酰氨基-2,3,5,6,8,9,12,13-八氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基氯十二烷-12-羧酸甲酯1f(1.90g粗品，褐色油状物)；MSm/z(ESI)：341.0[M+1]+。
第五步
2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳[2,3-g]喹唑啉-4-醇 1g
13-乙酰氨基-2,3,5,6,8,9,12,13-八氢苯并[b][1,4,7,10]四氧酰基氯十二烷-12- 羧酸甲酯1f(1.90g，5.58mmol)、碳酸钾(2.33g，16.86mmol)和乙腈(30 mL)加入反应器中；反应升温至内温90℃，并保温搅拌4h；反应液用1M盐酸调节PH值至中性，浓缩至干，所得粗品用硅胶柱层析法纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1)，得2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳[2,3-g] 喹唑啉-4-醇1g(1.50g，白色固体)，产率：87％；MS m/z(ESI)：307.1[M+1]+。
第六步
4-氯-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉 1h
将2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二碳[2,3-g]喹唑啉-4-醇 1g(100mg，0.33mmol)、三氯氧磷(253mg，1.65mmol)、N,N-二异丙基乙胺(427mg，3.30mmol)和甲苯(5mL)加入反应器中，氮气保护；反应升温至内温80℃，并保温搅拌4h。反应液浓缩至干，所得粗品用硅胶柱层析法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)，得4-氯-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10] 四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉1h(80mg，白色固体)，产率：75％；MS m/z (ESI)：325.1[M+1]+。
第七步
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺1
将4-氯-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉1h(30mg，0.09mmol)，(R)-3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺1i (28mg，0.14mmol)、N,N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)无水乙醇(2 mL)加入到微波管中；使反应混合物在130℃微波条件下反应5h。反应液过滤，经过制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺1(16mg，白色固体)，产率：35％；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.98(m,2H),7.11(s,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),5.55–5.51(m,3H),4.29-4.21(m,4H),3.82-3.73(m,4H),3.65-3.63(m,4H), 2.36(s,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H)；MSm/z(ESI)：493.3[M+1]+。
实施例2
Figure BDA0003095551520000201
((R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8,10,11,13,
14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺2
将4-氯-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉1h(30mg，0.09mmol)，(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙烷-1- 胺2a(26mg，0.13mmol)、N,N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)无水乙醇(2mL)加入到微波管中；使反应混合物在130℃微波条件下反应5h；将反应液经过制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到((R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺2(9mg，白色固体)，产率：21％；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.92(s,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.21(t, J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.00(t,J＝54.8Hz,2H),5.81(dd,J＝14.0,6.8Hz, 1H),4.28(dt,J＝15.6,4.0Hz,4H),3.95–3.81(m,4H),3.80–3.75(m，4H), 2.37(s,3H),1.65(d,J＝7.2Hz,3H)；MSm/z(ESI)：478.2[M+1]+。
实施例3
Figure BDA0003095551520000211
(R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8,10,
11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺3
将4-氯-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉1h(25mg，0.08mmol)，(R)-1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺 3a(25mg，0.12mmol)、N,N-二异丙基乙胺(31mg，0.24mmol)无水乙醇(2mL)加入到微波管中；使反应混合物在130℃微波条件下反应5h；将反应液经过制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到(R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基 [2,3-g]喹唑啉-4-胺3(23mg，白色固体)，产率：58％；1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.92(s,1H),7.69(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(t,J＝7.2Hz,1H),7.25(t,J ＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),5.80(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),4.28(dt,J＝17.2,4.0 Hz,4H),3.90(t,J＝4.0Hz,2H),3.85(t,J＝4.0Hz,2H),3.79-3.75(m,4H),2.37 (s,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H)；MSm/z(ESI)：496.1[M+1]+。
实施例4
Figure BDA0003095551520000221
(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8,10,11,13 ,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺4
将4-氯-2-甲基-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉 1h(30mg，0.09mmol)，(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺 4a(28mg，0.13mmol)、N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)无水乙醇(2mL)加入到微波管中。使反应混合物在130℃微波条件下反应5h。反应液旋干，经过制备色谱柱纯化(分离纯化方法二)得到(R)-2-甲基-N-(1-(2- 甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7,8,10,11,13,14-六氢-[1,4,7,10]四氧杂环十二烷基[2,3-g]喹唑啉-4-胺4(20mg，白色固体)，产率：45％。1H NMR(400MHz, MeOD-d4)δ7.90(s,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),5.79(dd,J＝14.0,6.8Hz,1H),4.27(dd,J＝13.6,4.0 Hz,4H)3.90(t,J＝4.0Hz,2H),3.84(t,J＝4.0Hz,2H),3.78–3.75(m,4H), 2.64(s,3H),2.37(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。MSm/z(ESI)：492.1[M+1]+。本发明核磁解析部分活泼氢被溶剂置换未能表征，不改变对本发明结构的确认。
实施例5
1.体外KRas(G12C):SOS1均相时间分辨荧光结合实验
由于SOS1抑制剂对Ras的结合不选择亚型，因而本实验选择的Ras家族蛋白为KRas外显子2的第12位突变即KRas(G12C)，KRas(G12C)约占KRas 总突变类型的85％-90％，在大约13-30％的肺癌、3-5％的结直肠癌和2％其他实体瘤中发现。
试验通过均相时间分辨荧光技术来测定蛋白-蛋白之间的相互作用。所有的蛋白相互作用均发生在150mM氯化钠(SIGMA,S5886)，50mM HEPES (invitrogen，15630080)，0.05％牛血清白蛋白(SIGMA,B2064)中。在384反应板(Corning,CLS4514)中，加入0.1微升的化合物，离心后，加入5微升终浓度15nM 的GST-KRas(G12C)蛋白和终浓度10μM的GTP混合液。再加入5微升终浓度 2.5nM的His-SOS1蛋白溶液，室温反应15分钟。加入10微升预混的100X的 Ab Anti-6HIS Tb cryptate Gold(cisbio,61HI2TLA)和25X的MAb Anti GST-XL665(cisbio,61GSTXLA)检测溶液，室温反应60分钟。通过多功能微孔酶标仪检测反应信号，使用GraphPad Prism数据分析软件分析数据。
实验结果:
表1本公开化合物对KRas(G12C):SOS1结合的抑制活性
化合物编号 IC50(nM)
1 8.94
2 42.48
3 19.04
4 22.48
2.H358细胞的3D增殖实验
利用纳升移液系统(LABCYTE,P-0200)将稀释好的待测化合物加入384孔细胞培养板(Corning,LS3830-50EA)中，铺入细胞后，将培养板放置于37℃，5％CO2恒温培养箱。化合物与细胞共孵育7天后，加入
Figure BDA0003095551520000241
3D试剂(Promega,9683)，用Envision多功能酶标仪读取发光值(光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数)，最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值 -阳性对照平均值)；
阴性对照:DMSO处理的细胞；
阳性对照:只有培养基，没有细胞；
表2本公开化合物对H358细胞增殖抑制作用
化合物编号 IC50(nM)
1 97.49
2 105.76
3 104.44
4 66.11
本发明一些具体化合药代动力学测定方法采用本领域常规的实验条件实行。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (11)

1.一种具有式(Ⅰ)所示的冠醚并喹唑啉化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure FDA0003095551510000011
其中，
R1选自氢、C1-4烷基，其中所述C1-4烷基任选地被一个或者多个相同或者不同的卤素或者羟基取代；
环A选自C6-10芳基、5元-10元杂芳基；
p表示1、2或3；
m表示1或者2；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C2-4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、取代或者未取代的C5-C7芳基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-N(C1-4烷基)2、氰基、硝基、-SO2-C1-4烷基；
R3选自氢、卤素；
R4选自氢、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中环A选自：C6-10芳基；
p表示1、2或3；
每一个R2独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-NH2、C1-4烷氧基、硝基、氰基。
4.根据权利要求3所述的化合物，C6-10芳基为苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中环A与p个R2取代基一起具有以下亚结构：
Figure FDA0003095551510000021
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基-C1-4烷基、羟基-C1-4卤代烷基、C3-6环烷基、3元-6元杂环基、羟基-C3-6环烷基、羟基、卤素、-NH2、-SO2-C1-4烷基、氰基；
Re选自：氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基、氰基，其中卤素为氟、氯、溴、碘。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
Figure FDA0003095551510000022
Rg选自：氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷、卤素、-NH2、氰基；
Re选自:氢、卤素及-NH2；
Rf选自：氢、C1-4烷基及卤素、硝基，其中卤素为氟、氯、溴、碘。
7.根据权利要求5所述的化合物，其中环A与p个取代基R2一起具有亚结构：
Figure FDA0003095551510000031
8.根据权利要求1所述的化合物，R3和R4分别为氢，m表示1。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有如下具体结构：
Figure FDA0003095551510000032
Figure FDA0003095551510000041
10.根据权利要求1-9所述的化合物其可用于制备、治疗或预防与SOS1相关或由SOS1调节的疾病。
11.根据权利要求10所述的疾病是治疗和/或预防癌症包括：胰脏癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
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