CN1534026A - 新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物 - Google Patents

新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有以下结构的化合物，如右式以及一种含上述化合物和一药学上可接受的载体的药学成分；及用于治疗酪氨酸激酶调节性疾病的一种方法。

Description

新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物
技术领域
此发明与某种新型的作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物，以及它们的合成和在治疗酪氨酸激酶调节性疾病方面的应用相关。尤其显著的是，此发明针对作为表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶或血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物，以及生产这种化合物的方法和治疗EGFR或VEGFR调节性疾病的方法。
背景技术
酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白。它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。在肿瘤细胞中，这些发信号的途径经常被用来优化肿瘤生长和转移。一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。这些受体会在许多主要的人体癌症中过度表达，如脑、肺、鳞、细胞、膀胱、胃、胸、头和颈、食管、妇产科或甲状腺的癌症。另一类酪氨酸激酶受体是血管内皮生长因子(VEGF)受体酪氨酸激酶。VEGF是正常血管生成和与许多癌症以及其它疾病有关的病理的血管生成的重要激动剂。因此，一种EGFR或VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗许多人类癌症。
美国专利No.5,616,582公开了结构式如下的，作为EGFR抑制剂的喹唑啉类衍生物：
Figure A0310881400081
其中：m是1，2或3，每个R1可以是羟基，氨基，羟基，氨甲酰基，脲基，C1-4烷氧羰基，N-(G1-4)烷基氨甲酰基，N，N-二[(G1-4)烷基]氨甲酰基，羟氨基，C1-4烷基胺基，C2-4烷酰胺基，三氟甲氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-3烷撑二氧基。n是1或2，每个R2可以是：氢，羟基，卤素，三氟甲基，氨基，硝基，氰基和C1-4烷基。
美国专利No.5,569,658公开了结构式如下，作为EGFR抑制剂的三环衍生物：
Figure A0310881400091
其中R1和R2在一起的形式可认为是被至少含有一个杂原子的基团随意取代以至形成一个五元或六元环，R3可以独立地为：氢，羟基，卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，二-C1-4烷基-胺基或C2-4烷酰胺基。
WO95/19970公开了结构式如下，作为EGFR抑制剂的三环衍生物：
Figure A0310881400092
其中：(1)Y和Z或以同时是C，同时是N，或一个是N，另一个是C，其中环结构是线性稠合的6，6(5或6)三环；
或(2)Y和Z中一个是C＝C，C＝N，而Y或Z中的另一个仅是两个芳环之间的一个键，因此环结构是非线性的6，6(5或6)三环；
或(3)Y和Z中一个N，O或S，而Y或Z中的另一个仅是两个芳环之间的一个键，因此环结构是稠合的6，5(5或6)三环；
A，B，D，E可以都是碳原子，或最多其中两个是氮原子，而剩余原子必须是碳原子，或A-E中任意两相邻的位置可以是一个杂原子，N、O或S，形成一个五元稠环，其中两个剩余原子中一个必须是碳原子，而另一个可以是碳原子或氮原子，但A和B合在一起，D和E分开都是氮原子除外；X为O，S，NH或NR9，其中R9是C1-4低级烷基，羟基，氨基，C1-4低级烷氧基，或C1-4低级单取代烷胺基；R1是氢或低级烷基，n＝0，1或2，Ar是芳基或杂芳基。
WO97/13760公开了结构式如下，作为EGFR抑制剂的三环衍生物
Figure A0310881400101
其中，J，K，L和M形成一个饱和的或不饱和的稠环，并能被任意取代，其中(i)每个J，K，L，M代表的碳原子可以独立地被N，O或S替换；
或(ii)J，K，L，M中任两个相邻位置可在一起代表一个原子C，N，O或S，而剩下原子中至少一个是碳原子，而另一个可以从C，N，O，S中选择；
或(iii)J，K，L，M中任两个相邻位置可在一起代表一个氮原子，而剩下原子也可以是N；当由J，K，L和M代表的五元或六元稠环为满足稠环中原子所需的化合价可以有一个或两个任意的取代基；以及
(i)当环上原子是碳原子，取代基可以从下面基团中自由选择，胺基，氰基，卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷亚碘酰基，C1-4烷胺基；
或(ii)当稠环中有两个相邻碳原子时，两个取代基在一起的形成可以是亚甲二氧基或亚乙二氧基；
或(iii)当环上原子是氮原子，取代基可以从下面基团中自由选择，C1-4烷基，胺C2-4烷基，羟C2-4烷基，C1-4烷氧C2-4烷基；
在上述(i)和(ii)附带条件中，稠合的杂环骨架中不包括超过两个原子是从O和S中选择的，当稠环中有所述两种原子时，这两个原子不能在稠环中处于相邻的位置；
P和Q可以是芳环中碳原子，其可以被O，N，S或一个键自由替换形成一个芳环或非芳环；或者P和Q其中一个是C＝C或C＝N，而另一个是一个键；X是N或CH，Y是W(CH2)，(CH2)W，或W，其中W是O，S(O)m，其中m是0，1或2，或NRa，其中Ra是氢或C1-8烷基。
美国专利No.5,747,498公开了结构式如下，作为EGFR抑制剂的喹唑啉衍生物
其中m是1，2或3，每个R1可以自由地从下列基团中选择：氢，卤素，羟基，羟氨基，羧基，硝基，胍基，脲基，氰基，三氟甲基，C1-4烯基-W-苯基，其中W可以是单键，O，S或NH；或者R1可以自由地从R9和被氰基取代的C1-4烷基中选择，其中R9可以是R5，-OR6，-NR6R6，-C(O)R7，-NHOR5，-OC(O)R6，氰基，A和YR5，R5是C1-4烷基，R6是C1-4烷基，R6可以是氢或R5，R7可以是R5，-OR6或NR6R6；A是哌啶子基，吗啉基，吡咯烷基，4-R6-哌嗪-1-基，咪唑-1-基，4-吡啶酮-1-基，-(C1-4烯基)-CO2H，苯氧基，苯基，苯磺酰基，C2-4烯基，C1-4烯基-(10)NR6R6；Y是S，SO或SO2，其中R5，-OR6和-NR6R6中烷基部分可随意被一至三个卤原子取代，也可随意被1个或2个R9基团取代，所述烷基部分的随意取代基也可以随意地被卤素或R9取代，附加条件是两上杂原子不能连在同一个碳原子上；
或每个R1可以自由地从下列基团中选择：-NHSO2R5，苯二酰亚氨基C1-4烷基磺酰胺基，苯酰氨基，苯磺酰胺基，3-苯脲基，2-氧吡咯烷-1-基，2，5一二氧吡咯烷-1-基，R10-C2-4烷酰胺基，其中R10可以是卤素，-OR6，C2-C4烷酰氧基，-C(O)R7和NR6R6，其中R1所述的-NHSO2R5，苯二酰亚氨基C1-4烷基磺酰胺基，苯酰氨基，苯磺酰胺基，3-苯脲基，2-氧吡咯烷-1-基，2，5-二氧吡咯烷-1-基和R10-C2-4烷酰胺基可随意被1个或2个下列取代基取代：卤素，C1-4烷基，氰基，甲磺酰基，C1-4烷氧基；或两个R1通过碳原子连起来形成包括1至2个O，S或N杂原子的5元-8元环；R2是氢或可随意被下列1-3个基团取代的C1-6烷基，卤素，C1-4烷氧基，-NR6R6，或NHSO2R5；n是1或2，每个R3可以自由地从下列基团中选择：氢，卤素，羟基，C1-6烷基，-NR6R6，C1-4烷氧基，其中所述R3中的烷基部分可随意地被1-3个下列基团取代：卤素，C1-4烷氧基，-NR6R6和-NHSO2R5；R4是叠氮基或乙炔基-R〃，其中R〃是氢或可被羟基、-OR6或NR6R6随意取代的C1-6烷基。
WO97/49688公开了结构如下，作为EGFR抑制剂的三环衍生物：
其中n是0到2，R1是氢或可随意被1-3个下列基团取代的C1-6烷基：卤素，C1-4烷氧基，-NR6R7，-SO2R5；每个R2可以自由从下列基团中选择：卤素，羟基，C1-6烷基，-NR6R7，C1-4烷氧基，其中所述烷基和所述R2中烷基部分可随意被1到3个下列基团自由取代：卤素，C1-4烷氧基，-NR6R7和-SO2R5；R3是叠氮基或乙炔基-R8，其中R8是氢或可随意被羟基，-OR6，NR6R7取代的C1-6烷基；R4是氢，C1-4烷基，(C1-4烷氧基)-C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基或-S(O)x-C1-4烷基，其中X是1到2，其中所述烷基和所述R4中烷基部分可以随意被1到3个卤原子取代，每个R5是可随意被1到3个卤原子取代的C1-4烷基，R6和R7可自由地从氢和R5中选择，Z是5到8元的稠环，其中可以有0到3个O，S和N杂原子。
发明内容
本发明目的是提供一种新型的用于酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物。
一方面，本发明指具有下列通式的化合物以及其药学上可以接受的盐。
Figure A0310881400131
其中A是7到18元环，R1可以是：氢，卤素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代杂环基，C1-8烷酰基，C1-8烷氧碳酰基，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲酰基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲酰基，C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨磺酰基，N，N-二-((C1-8烷基)氨磺酰基；m是0到3的整数；X可以是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3可分别为H或C1-8烷基；R可以是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7环烷基；以及其药学上可以接受的盐；附加条件是：如果A是7元或8元环，那么R1不可以是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分可以随意被1-3个卤原子取代。
再一方面，本发明是指一个药学成分，包括上述化合物和一个药学上可接受的载体。
另一方面，本发明是指治疗患有酪氨酸激酶调节性疾病的病人的一种方法，包括对所述病人给以有效治疗剂量的上述化合物的给药方法。
这些和其他方面将通过以下发明详细描述变得明了。
具体实施方式
本发明针对于以下通式I所代表的结构新型的化合物
Figure A0310881400141
其中A是7到18元环，R1可以是：氢，卤素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代杂环基，C1-8烷酰基，C1-8烷氧碳酰基，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲酰基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲酰基，C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨磺酰基，N，N-二((C1-8烷基)氨磺酰基；m是0到3的整数；X可以是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3可分别为H或C1-8烷基；R可以是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7环烷基；以及其药学上可以接受的盐；
附加条件是：如果A是7元或8元环，那么R1不可以是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分可以随意被1-3个卤原子取代。
特别的是：本发明的化合物用于对一个需要治疗的主体治疗其表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶或血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶调节性疾病。通常，这些疾病表现为癌症，诸如脑，肺，鳞细胞，膀胱，胃，乳腺，头部，颈部，食管，前列腺，结肠直肠，妇产科的或甲状腺的癌症。
在这里所指的术语“主体”，指的是一种动物，尤其是哺乳动物，最常指的是人类，人类往往被当作治疗，观察或试验的对象。术语“有效治疗剂量”，指的是活性化合物或药学成分的剂量，这些剂量能在组织，动物或人体内导致生物学或医学上的反应，而这样的反应正是被研究员，兽医，内科医生或其他临床医生所找寻的，包括正被治疗的疾病或混乱状态的症状的缓和。
在这里所指的术语“取代”，包括复杂取代基(比如，苯基，芳基，杂烷基，杂芳基)，比较合适的是1至5个取代基，较好的是1到3个，最好是1到2个，可从取代基列表上自由选择。
本发明的化合物可能有不对称的碳原子，根据它们的理化差异，通过已知技术上已成熟的方法，比如，通过色谱或分步结晶法，这种非对映异构的混合物可以被分离成单一的非对映异构体。对映异构体的分离可通过先用适当有旋光活性的化合物(像乙醇)进行反应，把对映异构的混合物转化成非对映异构的混合物，分离非对映异构体，再把单一非对映异构体转化(水解)成相应的纯的对映异构体。所有这样的异构体，包括非对映异构体混合物和纯对映体被认为是该发明的一部分。
术语“卤代”或“卤原子”在这里被使用的时候，除非有特殊说明，指的是氟代，氯代，溴代或碘代；首选卤代基是氟代，氯代和溴代。
除非有特殊说明，在此使用的烷基包括饱和单价的烃基，这些烃基有直链，支链或环状部分。比如，烷基包括甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，n-丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，环丁基，n-戊基，3-(2-甲基)丁基，2-戊基，2-甲基丁基，新戊基，环戊基，n-己基，2-己基，2-甲基戊基和环己基。烷氧基由先前描述的直链，分支链或环状烷基组成的氧化醚。类似的，烯基和炔基包括直链，分支链或环状烯基和炔基。术语“羟烷基”指以分子式HO-烷基中的羟基作为烷基链末的基团。术语“氨烷基”指被一个氨基所取代的烷基(即-烷基-NH2)。术语“烷氨基”指被一个烷基所取代的氨基(即-NH-烷基)。术语“二烷氨基”指被烷基双取代的氨基，其中的烷基可以是相同的也可以是不同的(即-N-[烷基]2)。
在这里使用的术语“芳基”，除非有特别说明，指的是未被取代的或已被取代的芳香基，例如苯基，萘基，蒽基。术语“芳酰基”指-C(O)-芳基。
在这里使用的术语“杂环基”，除非有特殊说明，代表未被取代的或已被取代的稳定的3至8元单环饱和环体系，它们由碳原子以及从N，O，S中选的1至3个杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。杂环可以和任何杂原子或碳原子结合，从而组成一个稳定的结构。这类杂环的例子包括(但并不局限于)氮杂环己烷基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，氧化哌嗪基，氧化哌啶基，氧化氮杂基，氮杂基，四氢呋喃基，二氧戊环基，四氢咪唑基，四氢噻唑基，四氢呃唑基，四氢吡喃基，吗啡啉基，硫代吗啡啉基，噻吗啡啉亚砜，噻吗啡啉砜以及呃二唑基。
在这里使用的术语“杂芳基”，除非有特别说明，代表未被取代或已被取代的稳定的5或6元单环芳香环体系，也可以代表未被取代或已被取代的9或10元苯稠苯杂芳环体系或二环杂芳环体系，它们由碳原子和由1至4个从N，O，S中选择的杂原子组成，其中N，S杂原子可以被随意氧化，N杂原子还可以被随意季铵化。杂芳基可以和任何杂原子或碳原子黏附起来，从而组成一个稳定的结构。杂芳基的例子包括(但并不局限于)噻蒽基，呋喃基，咪唑基，异噁唑基，呃唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，吡啶基，哒嗪基，吲哚基，氮杂吲哚基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，腺嘌呤基，喹啉基或异喹啉基。
术语“芳烷基”指被一个或多个芳基取代的烷基。“芳烯基”或“芳炔基”指被一个或多个芳基取代的烯基或炔基。类似的，“杂芳烷基”，“杂芳烯基”，“杂芳炔基”指的是被一个或多个杂芳基取代的烷基，烯基或炔基，“杂环烷基”，“杂环烯基”，“杂环炔基”指被一个或多个杂环基取代的烷基，烯基或炔基。
术语“羰基”指的是C(O)基。
无论何时术语“烷基”或“芳基”或任何它们的前缀词根出现在一个取代物的名称中(例如，芳烷基，二烷基氨)，它将被认为包含了以上为“烷基”和“芳基”而给出的那些限制。碳原子的指定数量(比如，C1-C6)将独立的表示在一个烷基部分或在一个更大的取代基中的烷基部分(其中烷基作为其前缀词根)中的碳原子的数量。
显然，这里使用的术语“成分”包括一种由指定数量的指定成分以及任何从指定数量的指定成分的混合物中直接或间接产生的产物。因此，作为活性成分的本发明的化合物在内的药学成分，以及制备该即时化合物的方法，都是目前本发明的内容。而且，一些化合物的结晶形式可以作为多晶体存在，这种形式也可以被包括在目前的发明里。另外，一些化合物可以和水(即水合物)或者普通的有机溶剂一起形成溶剂化物，这种溶剂化物也被试图包括在此项发明的范畴内。
如上所述，本发明所指的化合物的通常结构为：
其中A是7到18元环，R1可以是：氢，卤素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代杂环基，C1-8烷酰基，C1-8烷氧碳酰基，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲酰基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲酰基，C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨磺酰基，N，N-二-((C1-8烷基)氨磺酰基；m是0到3的整数；X可以是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3可分别为H或C1-8烷基；R可以是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7环烷基；以及其药学上可以接受的盐；
附加条件是：如果A是7元或8元环，那么R1不可以是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分可以随意被1-3个卤原子取代。
在一优选的实施例中，A环进一步由0到6个从O，S，N中选择的杂原子组成；
而R1由下列基团中选择：氢，卤素，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，芳基，杂芳基，杂环基，(卤素)1-3(C1-8)烷基，羟基(C1-8)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基(C1-8)烷基，杂芳基(C1-8)烷基，杂环基(C1-8)烷基，(卤素)1-3(C2-8)烯基，羟基(C2-8)烯基，(C1-4)烷氧基(C2-8)烯基，氰基(C2-8)烯基，氨基(C2-8)烯基，芳基(C2-8)烯基，杂芳基(C2-8)烯基，杂环基(C2-8)烯基，(卤素)1-3(C2-8)炔基，羟基(C2-8)炔基，(C1-4)烷氧基(C2-8)炔基，氰基(C2-8)炔基，氨基(C2-8)炔基，芳基(C2-8)炔基，杂芳基(C2-8)炔基，杂环基(C2-8)炔基，(C1-8)烷酰基，芳基(C1-8)烷酰基，杂芳基(C1-8)烷酰基，杂环基(C1-8)烷酰基，(C1-8)烷氧基羰基，芳基(C1-8)烷氧基羰基，杂芳基(C1-8)烷氧基羰基，杂环基(C1-8)烷氧基羰基，(C1-8)烷基亚磺酰基，(C1-8)烷基磺酰基，芳基磺酰基，芳基(C1-8)烷基磺酰基，杂芳基(C1-8)烷基磺酰基，杂环基(C1-8)烷基磺酰基，芳基，杂芳基或杂环基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨基甲酰基，(C1-8)烷氧基，(C2-8)烯氧基，(C2-8)炔氧基，(C1-8)烷硫基，N-(C1-8)烷基氨基甲酰基，N，N-二-(C1-8)烷基氨基甲酰基，(C1-8)烷酰氧基，(C1-8)烷酰胺基，(C3-8)炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨基磺酰基，N，N-二-(C1-8烷基)氨基磺酰基。
在另一优选实施例中，上述R1中的氨基、氨基(C1-8)烷基、氨基(C2-8)烯基或氨基(C2-8)炔基可独立的被下列取代基团中的两种取代：氢，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基。
在另一优选实施例中，R1中任何芳基，杂芳基或杂环基可任意含有1至3个独立的选自于下列基团的取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，(C1-8)烷氧基。
另外，R的芳基和杂芳基可任一被一至三个取代基随意取代，这些取代基可以从由下列基团中自由选择：卤素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，C1-8烷氧碳酰基，N-(C1-8烷基)氨基甲酰，N，N-二(C1-8烷基)氨基甲酰基，卤素1-3(C1-8)烷基，卤素1-3(C1-8)烷氧基，羟基(C1-8)烷基，C1-4烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基，芳基(C1-8)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-8)烷基，杂环基，杂环基(C1-8)烷基，C2-8烷酰基，C2-8烷酰氧基，C2-8烷酰胺基，C3-8烯酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨磺酰基，N，N-二-(C1-8烷基)氨磺酰基，C1-8烷基磺酰胺，(C1-3)烷撑二氧基，或从以下分子式组中选择：-Y-R4，
其中Y可从O，S，N(R5)，SO，SO2，CO，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2中选择，其中R5可以是氢或(C1-4)烷基，R4是卤素-(C1-8)烷基，羟基-(C1-8)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-8)烷基，氰基-(C1-8)烷基，氨基-(C1-8)烷基，(C1-8)烷氨基-(C1-8)烷基或双-[(C1-8)烷基]氨-(C1-8)烷基，芳基，芳基-(C1-8)烷基，杂芳基，杂芳基-(C1-8)烷基，杂环基或杂环基-(C1-8)烷基。
上述R中的氨基和氨基-(C1-8)烷基可独立的被下列取代基团中的两种取代：氢，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基。
上述的任何R上取代物中的芳基，杂芳基或杂环基可含有1至3个取代基，可以从下列基团中自由选择：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，(C1-8)烷氧基。
在一优选实施例中，R是芳基或杂芳基。
在另一优选实施例中，A环是9-18元环，包括1-6个可从O，S，N中选择的杂原子；更合适的是一个9-15元环，其中包括3-6个选自于O，S，N的杂原子；再进一步合适的是m为0-2。
在另一优选实施例中，X是NR2；R2is是H，C1-4烷基。
更适合的情况是，R是苯基，其中苯基可任意被以下取代基中的1-3个独立取代：卤素，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，氰基，硝基，羟基，氨基(其中氨基可独立的被氢，或(C1-4)烷基取代)，羧基，氨基甲酰基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，(C1-4)烷基亚磺酰基，(C1-4)烷基磺酰基，(C1-4)烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，(卤素)1-3(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C1-4)烷氧基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基可独立的被下列取代基团中的两种取代：氢，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基，芳基(C1-4)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-4)烷基，杂环基，杂环基(C1-4)烷基，(C2-4)烷酰基，(C2-4)烷酰氧基，(C2-4)烷酰胺基，N-(C1-4烷基)氨基磺酰基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基磺酰基，(C1-4)烷磺酰胺，(C1-3)烷撑二氧基，或从分子式-Y-R4中选择，
其中，Y可从O，S，N(R5)，SO，SO2，CO，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2中选择，其中R5是氢或(C1-4)烷基，R4是卤素-(C1-4)烷基，羟基-(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基，(C1-4)烷胺基(C1-4)烷基或二-(C1-4烷基)胺-(C1-4)烷基，芳基，芳基(C1-4)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-4)烷基，杂环基或杂环基(C1-4)烷基，或者R可随意被一个(C1-4)烷撑二氧基取代，其中，R取代基团中的任何芳基，杂芳基或杂环基可任意含有1-3个独立的取代基，这些取代基取自于卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
本发明的首选具体化合物包括分子式I所代表的化合物，其中R1是氢，卤素，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，芳基，杂芳基，杂环基，(卤素)1-3(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基可独立的被下列取代基团中的两种取代：氢，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基(C1-4)烷基，杂芳基(C1-4)烷基，杂环基(C1-4)烷基，(卤素)1-3(C2-4)烯基，羟基(C2-4)烯基，烷氧基(C2-4)烯基，氰基(C2-4)烯基，氨基(C2-4)烯基(其中氨基可独立的被下列取代基团中的两种取代：氢，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基(C2-4)烯基，杂芳基(C2-4)烯基，杂环基(C2-4)烯基，(卤素)1-3(C2-4)炔基，羟基(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基(C2-4)炔基，氰基(C2-4)炔基，氨基(C2-4)炔基(其中氨基可独立的被下列取代基团中的两种取代：氢，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，芳基(C2-4)炔基，杂芳基(C2-4)炔基，杂环基(C2-4)炔基，(C1-4)烷酰基，芳基(C1-4)烷酰基，杂芳基(C1-4)烷酰基，杂环基(C1-4)烷酰基，(C1-4)烷氧基羰基，芳基(C1-4)烷氧基羰基，杂芳基(C1-4)烷氧基羰基，杂环基(C1-4)烷氧基羰基，(C1-4)烷基亚磺酰基，(C1-4)烷基磺酰基，芳基(C1-4)烷基磺酰基，杂芳基(C1-4)烷基磺酰基，杂环基(C1-4)烷基磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基(可独立的被下列取代基团中的两种取代：氢，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基)，羧基，氨基甲酰基，(C1-4)烷氧基，(C2-4)烯氧基，(C2-4)炔氧基，(C1-4)烷硫基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-二-(C1-4烷基)氨基甲酰基，(C1-4)烷酰氧基，(C1-4)烷酰胺基，(C3-6)烯酰胺基，N-(C1-4)烷基氨基磺酰基，N，N-二-(C1-4)烷基氨基磺酰基，
其中，R1基团中的任何芳基，杂芳基，杂环基可任意含有1-3个独立的选自于下列基团中的取代基团：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
更适合的情况是，R1由下列基团中选择：氢，卤素，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，芳基，杂芳基，杂环基，(卤素)1-3(C1-4)烷基，羟基(C1-4)烷基，(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基可被氢或(C1-4)烷基取代)，芳基(C1-4)烷基，杂芳基(C1-4)烷基，杂环基(C1-4)烷基，羟基，氨基(可被氢或(C1-4)烷基取代)，羧基，(C1-4)烷氧基，(C1-4)烷硫基，其中R1基团中的任何芳基，杂芳基，杂环基族可任意含有1-3个独立的选自于下列基团中的取代基团：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基，以及其在药学上可以接受的盐类。
本发明的化合物也可以以药学上可接受的盐类的形式存在。在药学应用中，此发明化合物的盐类指无毒性的药学上可接受的盐类。药学上可接受的盐类形式包括药学上可接受的酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐。药学上可接受的酸性/阴离子盐通常采取的形式是让其中的碱性氮被无机或有机酸质子化。代表性的有机或无机酸包括盐酸，氢溴酸，氢碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙酸，羟基乙酸，乳酸，琥珀酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，安息香酸，扁桃酸，甲磺酸，羟乙基磺酸，苯磺酸，草酸，棕榈酸，2-萘磺酸，对甲苯磺酸，环己胺基磺酸，水杨酸，己糖酸，三氟乙酸。药学上可接受的碱性/阳离子盐类包括(当然不仅限于此)铝，钙，氯普鲁卡因，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，锂，镁，钾，钠和锌。
该发明的例证是一种药学成分，由药学上可接受的载体和以上所描述的任何化合物组成。举例来说该发明的是通过混合任何以上所描述的化合物和药学上可接受的载体所制成的一种药学成分。对该发明的论证是一个制成由任何以上所描述的化合物和药学上可接受的载体所组成的药学成分的过程。
本发明包括在其领域内该发明的化合物所构成的前体药物。通常，这类前体药物是那些容易在体内转化为所需要的药物的化合物的功能性衍生物。所以，在本发明的治疗方法中，术语“给药”将包含治疗各种不同所描述疾病，可以用已经明确公开的化合物也可以用可能没有明确认定但能在主体被给予这些药物后在其体内转化为那些已明确化了的药物的化合物。关于合适的前体药物衍生物的选择与制备的传统程序，已在像《前体药物的设计》(H.Bundgaard主编，Elsevier，1985.)这类书中描述过了。
很显然，在一个分子中特殊位置上的任何取代基或变量的定义和该取代基或变量在那分子中的其它地方的定义是互不相关的。我们容易理解，本发明的化合物上的取代和取代模式可以用一种该学科上很普通的技术来选择，以提供化学上稳定并且容易用学科上已有的技术以及这里提出的方法来合成的化合物。
通常，可以根据下列图解1来制备目前发明的这种化合物。中间体6即6，7-二羟喹唑啉可以按已出版的程序来制备(Bridges et al.，J Med.Chem.1996，39，267-276和Barker，US 5616582，1997)。在象DMF之类的两性溶液中，用一个适当的未被取代的或已被取代的二烷基化剂7和象碳酸钾之类的碱去和中间体6进行反应，得到6，7位稠合的喹唑啉衍生物8。
为了制备这一发明的药学成分，作为其活性成分的分子式I的一种或多种化合物或盐类可紧密的与药学载体混合在一起，这是根据传统的制药配料技术而进行的，其中的载体可根据按不同的给药方式(例如，口服或肠外给药)设计好的制备形式而采用多种多样的形式。适当的药学上可接受的载体在技术上是众所周知的。对一些这类药学可接受的载体的描述可以在《药学赋形剂手册》里找到，该书由美国药学会和英国药学社联合出版。
活性成分的给药可以被任何能把该成分传递至反应场所(如，肿瘤细胞)的方式所影响。这些方式可包括口腔途径，直肠途径，十二直肠内途径，胃肠外注射(包括静脉内，皮下，肌肉，血管内或灌注)，局部给药，等等。当然，被给予的活性成分的剂量将依赖于接受治疗的主体，疼痛的严重程度，给药方式以及开处方的医师的判断能力。然而有效剂量大约在0.001毫克至300毫克之间(通常在0.01毫克至100毫克之间，更合适的情况是大约在0.1毫克至30毫克之间)，具体用药剂量可以是从每天每公斤体重0.001毫克至每天每公斤体重300毫克(比较常用的是每天每公斤体重0.01毫克至100毫克，更合适的是每天每公斤体重0.1毫克至30毫克)。
该成分可以有以下形式，比如说，适合口服给药，例如药片，胶囊，药丸，药粉，持续释放的形式，溶液或悬浮液；用于胃肠外注射如透明液，悬浮液，乳状液；或者用于局部用药如膏，霜；亦或作为栓剂用于直肠给药。药学成分也可以单位剂量的形式适合用于精确剂量的一次性给药。该药学成分将包括一种传统的药学载体或赋形剂以及根据目前的发明制成的作为活性成分的化合物，另外，也可以包括其他的医学或药学制剂，载体，辅助剂，等等。
主要的胃肠外给药方式包括将活性成分的溶液或悬浮液溶于无菌水溶液中，例如丙烯乙二醇水溶液或葡萄糖溶液。这种配药形式可以被适当的稀释至需要的浓度。
适当的药学载体包括惰性稀释液，填充物，水，以及各种不同的有机溶剂。如果按预先的设计，药学配方可包括一些附加成分如调味品，止泻剂，赋形剂以及诸如此类的东西。因此，对于口服药来说，包含着各种赋形剂的药片，比如柠檬酸，可以和各种分解质如淀粉，海藻酸，某种硅酸盐配合物以及一些止泻剂如蔗糖，凝胶和阿拉伯树胶结合起来。另外，象硬脂酸镁，十二醇硫酸钠，滑石等润滑剂对于制成药片也是相当有用的。相似类型的固态化合物也可用于或软或硬的凝胶胶囊填塞。因此，首选材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙烯乙醇。当悬浮水溶液或甘香酒剂作为口服药的必需品时，那里面的活性成分可能结合着不同的甜味剂或其他调味品及增色剂及染色剂，必要时还可添加乳化剂或悬浮剂，一并加入的还有稀释液，象水，酒精，丙烯乙二醇，甘油或它们的混合物。
治疗性化合物也可给于哺乳动物而非人类。给一个哺乳动物所用的药物剂量将取决于该动物的种类以及它的疾病状况或其所处的失调状态。治疗性化合物可以以胶囊，大丸药，药片药水的形式喂给动物。也可以通过注射或灌输的方式让治疗性化合物进入动物体内。我们根据符合兽医实践标准的传统的方式制备好这些药物形式。作为一种可选择的方式，药学合成药可以同动物饲料混合在一起喂给动物，因此，浓缩的饲料添加剂或预拌和料可以备以混合普通的动物饲料。
本发明的一个例子是在一个需要治疗的主体上进行的的一种治疗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶或血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶调节性疾病的方法，此方法给予主体任何以上所描述的化合物或药学成分的有效治疗剂量。实际应用中的首选是，此法与癌症治疗相关，比如说脑，肺，鳞细胞，膀胱，胃，胸，头，颈，食管，前列腺，结肠直肠，妇产科的或甲状腺的癌症。
下面提供的实施例可更好地说明本发明。除非有特别说明，所有的份数和百分比均为重量份数及重量百分比，所指的温度为摄氏温度。以下的缩写在示例中会用到：ATP，三磷酸腺苷；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EtOAc，醋酸乙酯；GSR，谷胱甘肽-S-转移酶；Crk，CT10，鸡肿瘤逆转录酶病毒10；min，最小的；H，小时；SDS，十二烷基硫酸钠；SDS-PAGE，十二烷基硫酸钠-聚酰胺电泳胶；rt，室温；TLC，薄层色谱。
所有化学药品都从市场供应商那里买来，并且直接使用没有进一步的纯化。用Whatman 250-μM硅胶板进行薄层色谱。用Analtech 1000-μM的硅胶GF板制成制备的薄层色谱。快速柱色谱是用40-63μM快速柱硅胶，柱层析用标准硅胶。核磁共振波谱数据用QE-GE-Plus300核磁仪做的，并用Me4Si作为内标(s表示单峰，d表示双峰，t表示三重峰，br表示宽峰)。质谱数据是在LCMS-2010(Shmadzu)质谱仪做的。
实施例1
化合物9(3-溴苯基)-(7，8，10，11-四氢-6，9，12-三氧杂-1，3-二氮杂-环壬并[b]萘-4-基)-胺
Figure A0310881400281
将6，7-二羟基-4-(3-溴苯胺)喹唑啉(50mg，0.15mmol，按已公布的程序制备)和碳酸钾(83mg，0.60mmol)的混合物置于13Ml DMF中，并在80度的温度下搅拌10分钟。然后在30分钟以上时间内一滴将含有二甘醇二对甲苯磺酸酯(62mg，0.15mmol)的DMF(2mL)溶液加入。再在80度条件下搅拌反应混合物1.5小时，到时间后，薄层色谱上显示反应已完成。DMF被减压除去，残渣用EtOAc(60mL)和水(30mL)分配。有机相被分离出来，用10％Na2CO3(20mL)和盐水(20mL)洗净，用Na2SO4干燥，并在真空中浓缩得出固体。用硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH，97∶2)纯化粗产物以获得灰色固态化合物9(25mg)。对游离碱：1H NMR(DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.24(m，2H)，7.91(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，4.58(m，2H)，4.42(m，2H)，3.87(m，4H).ES-MS m/z 402(MH+)。为了将游离碱转变成盐酸盐的形式，游离碱被溶解在HCl/CHCl3(1∶1)中，然后将醚中1.0N盐酸加至该溶液中。过滤收集最终所得的固体，用醚洗净，得到化合物9的淡黄色固态盐酸盐。
实施例2
化合物10(3-溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二并[b]萘-4-基)-胺
Figure A0310881400291
按照实施例1中所描述的相同步骤，得到化合物10。对于游离碱：1HNMR(DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.20(t，J＝1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.27(m，3H)，4.30(m，4H)，3.82-3.76(m，4H)，3.64(s，4H).ES-MS m/z 446(MH+)。与实例1中所描述的一样，产物被转变为盐酸盐的形式。
实施例3
化合物11(3-溴苯基)-(2，5，8，11，14-五氧杂-18，20-二氮杂-三环[13.8.0.017，22]二十三-1(15)，16，18，20，22-五烯-21-基)-胺
Figure A0310881400292
按照实例1中所描述的相同步骤，得到化合物11并转变成其盐酸盐形式。盐酸盐：1H NMR(DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.23(s，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.43(m，2H)，7.26(s，1H)，4.28(m，4H)，3.88(m，4H)，3.47(m，8H).ES-MS m/z 490(MH+)。
实施例4
化合物12(3-溴苯基)-[9-(甲苯-4-亚磺酸)-8，9，10，11-四氢-7H-6，12-二氧杂-1，3，9-三氮杂-环壬并[b]萘-4-基]-胺
按照实例1中所描述的相同步骤，得到化合物12并转变成其盐酸形式：ES-MS m/z 555(MH+)。
实施例5
化合物13(3-溴苯基)(8，9-苯并-7，10-二氢-6，11-二氧杂-1，3-二氮杂-环辛并[b]萘-4-基)-胺
Figure A0310881400302
按照实例1中所描述的相同步骤，得到化合物13并转变成其盐酸盐形式。盐酸盐：1H NMR(DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.61(s，1H)，8.04(s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48-7.31(m，7H)，5.71(s，2H)，5.59(s，2H).ES-MS m/z 434(MH+)。
实施例6
化合物14(3-溴苯基)-(8，9-二氢-7H-6，10-二氧杂-1，3-二氮杂-环庚并[b]萘-4-基)-胺
Figure A0310881400311
按照实例1中所描述的相同步骤，得到化合物14并转变成其盐酸盐形式(25mg)。盐酸盐：1H NMR(DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.44(s，1H)，8.07(s，1H)，7.76(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.42(s，1H)，4.45(m，2H)，4.36(m，2H)，2.28(m，2H).ES-MS m/z 372(MH+)。
实施例7
化合物15：(3-氯-4-氟苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二[b]萘-4-基)-胺。
Figure A0310881400312
将4-(3-氯-4-氟苯基胺)-喹唑啉-6，7-二醇(61mg，0.2mmol，根据发表步骤制备)溶于DMF(8ml)，向溶液中加入碳酸钾(120mg∶0.8mmol)，将混合物缓慢加热到80℃后，缓慢溶于DMF溶液的三(二甘醇)二一对甲苯磺酸酯(92mg，0.2mmol)，悬浮液在80℃搅拌过夜，真空除去DMF，残渣用快速色谱纯化得到白色固体产物：58mg(69％)，1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，7.98(d，1H)，7.75(s，1H)，7.65(s，1H)，7.33(d，1H)，7.28(s，1H)，7.12(s，1H)，4.28(s，2H)，4.27(s，2H)，3.94(s，2H)，3.84(s，2H)，3.78(s，4H)，ES-MSm/z 420(MH+)。
实施例8
化合物16：(3-氯-4-氟苯基)-(2，10-二氧-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺。
将4-(3-氯-4-氟苯-胺)-喹唑啉-6，7-二醇(61mg，0.2mmol，根据发表步骤制备)溶于DMF(8ml)中，向溶液中加入碳酸钾(120mg∶0.8mmol)，将混合物缓慢加热到80℃后，缓慢加入溶于DMF溶液的3，3′-硫代二甘醇-二-对甲苯磺酸酯(92mg，0.2mmol)，悬浮液在80℃搅拌过夜，真空除去DMF，残渣用快速色谱纯化得到白色固体产物：58mg(69％)，1H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.00(d，1H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.42(d，1H)，7.30(s，1H)，7.25(s，1H)，4.40(t，4H)，4.75(t，2H)，3.40(t，2H)，2.55(m，2H)，2.23(m，2H)，ES-MS m/z 420(MH+)。
实施例9
化合物17：(3-氯-4-氟-苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺
Figure A0310881400322
将(3-氯-4-氟-苯基)-(2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺(化合物16，140mg，0.33mmol)，悬浮于甲醇中，室温下向其加入过硫酸氢钾浑浊水溶液(820mg，1.33mmol)搅拌并用TLC监测表明反应4小时后完成。将反应混合物倾入10ml水中，用EtOAc(15ml)萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩得到黄白色残渣，用快速包谱得到白色固体产物140mg(93％)，1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.00(d，1H)，7.24(s，1H)，7.26(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30(d，1H)，7.25(s，1H)，4.40(t，4H)，4.75(t，2H)，3.40(t，2H)，2.55(m，2H)，2.23(m，2H)，ES-MS m/z452(MH+)。
实施例10
化合物18：(3-氯苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二[b]萘-4基)-胺
将4-(3-氯-苯胺基)-喹唑啉-6，7-二醇(140mg，0.47mmol，按照发表步骤制备)，溶于DMF(8ml)中，向溶液中加入碳酸钾(280mg，2.0mmol)，混合物缓慢加热到80℃后，缓慢加入溶于DMF的三(二甘醇)-二一对甲苯磺酸酯(214mg，0.47mmol)，悬浮液在80℃搅拌过夜，真空除去DMF，残渣用快速色谱纯化得到白色固体产物：128mg(68％)，1H NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.98(s，1H)，7.97(d，1H)，7.75(d，1H)，7.32(s，1H)，7.30(m，2H)，7.27(d，1H)，4.46(t，2H)，4.17(t，2H)，3.85(t，4H)，3.75(s，4H)。
实施例11
化合物19：(3-氯-苯基)-(2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺
根据实施例8所描述的同样步骤得到白色固体化合物19，46mg(22％)，1HNMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(t，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(d，1H)，4.25(m，4H)，3.05(t，2H)，2.80(t，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)。
实施例12
化合物20：(3-氯-苯基)(6，6-二氧代-2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺
将(3-氯-苯基)-(2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺(化合物19，100mg，0.23mmol)悬浮于甲醇中，室温下向其加入过硫酸钾浑浊水溶液(551mg，0.897mmol)搅拌并用TLC监测，表明反应4小时后完成。将反应混合物倾入40ml水中，用EtOAc(50ml)提取三次，合并有机相，干燥浓缩得到淡黄色残渣，再用EtOAc重结晶得到白色固体产物31.5mg(30％)，1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，7.95(s，1H)，7.65(d，1H)，7.50(s，1H)，7.35(t，1H)，7.28(s，1H)，7.20(s，1H)，7.15(d，1H)，4.25(m，4H)，3.05(t，2H)，2.80(t，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，2H)。
实施例13
化合物21：(3-溴-苯基)-(2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺
Figure A0310881400351
按照实施例8中所描述的同样步骤，得到白色固体化合物21，165mg(23％)，1H NMR(CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，7.48(d，1H)，7.35(s，1H)，7.30(s，1H)，4.35(t，4H)，3.70(t，2H)，3.40(t，2H)，2.40(m，2H)，2.15(m，2H)。
实施例14
化合物22：(3-溴苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺
将(3-溴-苯基)-(2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺(化合物21，17.8mg，0.04mmol)悬浮于甲醇中，室温下向其加入过硫酸钾浑浊水溶液(73mg，0.12mmol)，搅拌并用TLC监测，表明反应4小时后完成。将反应混合物倾入10ml水中，用EtOAc(15ml)提取三次，合并有机相，干燥浓缩得到淡黄色残渣，再用EtOAc重结晶得到白色固体产物8mg(42％)，1H NMR(CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.81(d，1H)，7.72(d，1H)，7.48(d，1H)，7.35(s，1H)，7.30(s，1H)，4.35(t，4H)，3.70(t，2H)，3.40(t，2H)，2.40(m，2H)，2.15(m，2H)，ES-MS m/z478(MH+)。
实施例15
化合物23：(3-乙炔溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二[b]萘-4-基)-胺
将(3-溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二[b]萘-4-基)-胺(化合物10，10mg，0.5mmol)溶于10ml DMF中，在氮气保护下加入三苯基磷钯(20mg)，三甲基硅乙炔(70微升，0.65mmol)，碳酸钾(10mg)和碘化亚铜(5mg)，反应回流约3h，然后冷却真空浓缩得到残渣，用快速色谱得到百色固体(20mg)，ES-MS M/z 392(MH+)。
实施例16硬凝胶胶囊的配方
作为一个口服药的明确具体化，大约100mg实例2中的化合物10用充分细微划分的乳糖调配得到总量约为580mg至590mg去充填O型硬凝胶胶囊。
生物学特性
具有有效抑制与表皮生长因子受体(EGFR)或动脉内皮生长因子受体(VEGFR)相关的酪氨酸激酶活性的化合物，可以通过以下所描述的程序中的一个或多个来识别，评价。
实施例17试管内表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制试验
表皮生长因子受体蛋白(2.4ng/μl，14.5units/μg)与GST-Crk(32ng/μl)一起混合在25μl激酶反应缓冲液中，该缓冲液内含1μM冷的ATP和1μCi32P-γ-ATP。就象上面的面板所示的那样，混合物与不同浓度的抑制剂(分别为0，0.5，2.5，1.5，62.5nM)一起保育在冰水里10分钟，然后转到30度再保育20分钟。在100度温度下保持4分钟后被SDS样本缓冲液骤然冷却，蛋白质混合物即被10％的SDSPAGE凝胶体分离出来。然后干燥后的凝胶体被暴露在磷标仪上以定量化。就象表皮生长因子受体上的酪氨酸激酶活性被抑制剂抑制时所展示的一样，图示出磷酸化的Crk与105号抑制剂作图比较。试管内激酶试验表明Crk上的表皮生长因子受体激酶活性被IC50值为2-500nM的抑制剂所抑制。
既然以上描述了本发明，并可参考它的详述实例，那这点就很明显，即在不脱离这里申明的发明定义下，可以做许多更改，改编和变异。相应的，可以理解为，该发明实际包含了在附加申明的类似情况和广阔的范围内可能出现的所有更改，改编和变异。

Claims (21)

1、一种具有以下结构的化合物，
Figure A031088140002C1
其特征在于A是7到18元环；
R1是：氢，卤素，取代或未取代C1-8烷基，取代或未取代C2-8烯基，取代或未取代C2-8炔基，取代或未取代芳基，取代或未取代杂芳基，取代或未取代杂环基，C1-8烷酰基，C1-8烷氧碳酰基，C1-8烷基亚磺酰基，C1-8烷基磺酰基，芳磺酰基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲酰基，N，N-二-(C1-8烷基)，氨甲酰基，C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨磺酰基，N，N-二-((C1-8烷基)氨磺酰基；
m是0到3的整数；
X是NR2，CHR3，O或S；其中R2和R3分别为H或C1-8烷基；
R是取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的芳基-C1-3烷基，取代或未取代的芳基-C3-7环烷基；
以及其药学上能接受的盐；附加条件是：A是7元或8元环，则R1不是H，C1-4烷基，C1-4烷氧基-C1-4烷基，C1-4烷酰基，C1-4烷氧基或-S(O)x(C1-4烷基)，其中X是0-2，其中所述烷基和所述R1中烷基部分随意被1-3个卤原子取代。
2、根据权利要求1的化合物，其特征在于A进一步包括0-6个O，S和N杂原子。
3、根据权利要求1的化合物，其特征在于R1是氢、卤素，C1-8烷基，C1-8烯基，C2-8炔基，芳基，杂芳基，杂环基，(卤代)1-3(C1-8)烷基，羟(C1-8)烷基，C1-4烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基(C1-8)烷基，杂芳基(C1-8)烷基，杂环基(C1-8)烷基，(卤代)1-3(C2-8)烯基，羟基(C2-8)烯基，C1-4烷氧基(C2-8)烯基，氰基(C2-8)烯基，氨基(C2-8)烯基，芳基(C2-8)烯基，杂芳基(C2-8)烯基，杂环基(C2-8)烯基，(卤代)1-3(C2-8)炔基，羟基(C2-8)炔基，C1-4烷氧基(C2-8)炔基，氰基(C2-8)炔基，氨基(C2-8)炔基，芳基(C2-8)炔基，杂芳基(C2-8)炔基，杂环基(C2-8)炔基，C1-8烷酰基，芳基(C1-8)烷酰基，杂芳基(C1-8)烷酰基，杂环基(C1-8)烷酰基，(C1-8)烷氧羰基，芳基(C1-8)烷氧羰基，杂芳基(C1-8)烷氧羰基，杂环基(C1-8)烷氧羰基，C1-8烷亚磺酰基，C1-8烷磺酰基，芳磺酰基，芳基(C1-8)烷磺酰基，杂芳基(C1-8)烷磺酰基，杂环基(C1-8)烷磺酰基，芳基，杂芳基，杂环基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氧代，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，N-(C1-8烷基)氨甲酰基，N，N-二-(C1-8烷基)氨甲酰基，C1-8烷酰氧基，C1-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N(C1-8烷基)氨磺酰基和N，N-二-(C1-8烷基)氨磺酰基。
4、根据权利要求3所述的化合物，其特征在于R1中所述的氨基，氨基(C1-8)烷基，氨基(C2-8)烯基或氨基(C2-8)炔基被下列基团中两个自由取代；氢，(C1-8)烷基，C2-8烯基，C2-8炔基；而其中R1任何芳基、杂芳基或杂环基随意有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
5、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R1是：氢，卤素，C1-4烷基，C1-4烯基，C2-4炔基，芳基，杂芳基，杂环基，(卤代)1-3(C1-4)烷基，羟(C1-4)烷基，C1-4烷氧基(C1-4)烷基，氰基(C1-4)烷基，氨基(C1-4)烷基(其中氨基被氢或C1-4烷基取代)，芳基(C1-4)烷基，杂芳基(C1-4)烷基，杂环基(C1-4)烷基，羟基，氨基(被氢或(C1-4烷基取代)，羧基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，且其中R1中任何芳基、杂芳基或杂环基随意有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，(C1-4)烷基，(C2-4)烯基，(C2-4)炔基，(C1-4)烷氧基。
6、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R中所述芳基或杂芳基每个都随意被下列1-3个取代基取代：卤素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，C1-8烷亚磺酰基，C1-8烷磺酰基C1-8烷氧羰基，N-(C1-8烷基)氨甲酰基，N，N-二-(C1-8烷基)氨甲酰基，(卤代)1-3(C1-8)烷基，(卤代)1-3(C1-8)烷氧基，羟(C1-8)烷基，C1-4烷氧基(C1-8)烷基，氰基(C1-8)烷基，氨基(C1-8)烷基，芳基，芳基(C1-8)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-8)烷基，杂环基，杂环基(C1-8)烷基，C2-8烷酰基，C2-8烷酰氧基，C2-8烷酰胺基，C3-8烷酰胺基，C3-8炔酰胺基，N-(C1-8烷基)氨磺酰基，N，N-二-(C1-8烷基)氨磺酰基，C1-8烷磺酰胺，C1-3烷撑二氧基；或从以下分子式组中选择：-Y-R4，
其中Y可从O，S，N(R5)，SO，SO2，CO，CON(R5)，N(R5)CO，SO2N(R5)，N(R5)SO2中选择，其中R5是氢或(C1-4)烷基，R4是卤素-(C1-8)烷基，羟基-(C1-8)烷基，(C1-4)烷氧基-(C1-8)烷基，氰基-(C1-8)烷基，氨基-(C1-8)烷基，(C1-8)烷氨基-(C1-8)烷基或双-[(C1-8)烷基]氨-(C1-8)烷基，芳基，芳基-(C1-8)烷基，杂芳基，杂芳基-(C1-8)烷基，杂环基或杂环基-(C1-8)烷基。
7、根据权利要求6所述的化合物，其特征在于R的一个取代基中的氨基或氨基(C1-8)烷基被下列基团中两个自由取代：氢，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基；而其中R上一个取代基中任何芳基，杂芳基或杂环基随意有1-3个以下取代基：卤素，三氟甲基，氰基，硝基，羟基，氨基，羧基，氨甲酰基，(C1-8)烷基，(C2-8)烯基，(C2-8)炔基，C1-8烷氧基。
8、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R中所述的芳基或杂芳基随意被1-3个以下的取代基取代：卤素，C1-8烷基，C2-8烯基，C2-8炔基，氰基，硝基，羟基，氨基(其中氨基被氢或C1-4烷基取代)，羧基，C1-8烷氧基，C2-8烯氧基，C2-8炔氧基，C1-8烷硫基，芳基，芳基(C1-8)烷基，杂芳基，杂芳基(C1-8)烷基，杂环基，杂环基(C1-8)烷基或C1-3烷撑二氧基。
9、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R是饱和或不饱和的芳基，饱和或不饱和的杂芳基。
10、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于R是取代或非取代的苯基。
11、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于A是一个7至18元环，包括1-6个O，S，N杂原子。
12、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于A是一个9至15元环，包括2-5个O，S，N杂原子。
13、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于m是0-2。
14、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于X是NR2，R2是H或C1-4烷基。
15、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于包括：
(3-溴-苯基)-(7，8，10，11-四氢-6，9，12-三氧杂-1，3-二氮杂-环壬并[b]萘-4-基)-胺；
(3-溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二并[b]萘-4-基)-胺；
(3-溴苯基)-(2，5，8，11，14-五氧杂-18，20-二氮杂-三环[13.8.0.017，22]二十三-1(15)，16，18，20，22-五烯-21-基)-胺；
(3-溴苯基)-[9-(甲苯-4-亚磺酸)-8，9，10，11-四氢-7H-6，12-二氧杂-1，3，9-三氮杂-环壬并[b]萘-4-基]-胺；
(3-溴苯基)(8，9-苯并-7，10-二氢-6，11-二氧杂-1，3-二氮杂-环辛并[b]萘-4-基)-胺；
(3-溴苯基)-(8，9-二氢-7H-6，10-二氧杂-1，3-二氮杂-环庚并[b]萘-4-基)-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二[b]萘-4-基)-胺；
(3-氯-4-氟苯基)-(2，10-二氧-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺；
(3-氯-4-氟-苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9，8，0，013，18]十九-1-(11)，12，14，16，18-五烯-17-基)-胺；
(3-氯苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二[b]萘-4基)-胺；
(3-氯-苯基)-(2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；
(3-氯-苯基)(6，6-二氧代-2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；
(3-溴-苯基)-(2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；
(3-溴苯基)-(6，6-二氧代-2，10-二氧杂-6-硫杂-14，16-二氮杂-三环[9.8.0.013，18]十九-1(11)，12，14，16，18一五烯-17-基)-胺；
(3-乙炔溴苯基)-(7，8，10，11，13，14-六氢-6，9，12，15-四氧杂-1，3-二氮杂-环十二[b]萘-4-基)-胺。
16、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的药学上能接受的盐是酸性/阴离子盐或碱性/阳离子盐。
17、一种药学成份，其特征在于包括权利要求1的化合物和一种药学上能接受的载体。
18、如权利要求17所述的药学成分，其特征在于该药学上能接受的载体是：水，明胶，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石，植物油，树胶，酒精，凡士林，或它们的混合物。
19、一种治疗患有酪氨酸激酶调节性疾病和病人的方法，其特征在于包括对所述病人给以有效治疗剂量的如权利要求1所述的化合物的给药方法。
20、一种治疗患有EGFR或VEGFR酪氨酸激酶调节性疾病和病人的方法，其特征在于包括对所述病人给以有效治疗剂量的如权利要求1所述的化合物的给药方法。
21、根据权利要求19所述的方法，其特征在于该酪氨酸激酶调节性疾病包括脑癌，肺癌，鳞细胞癌，膀胱癌，胃癌，胰腺癌，乳腺癌，头部癌症，颈部癌症，食道癌，前列腺癌，结肠癌，妇科或甲状腺癌，肿瘤血管生成以及它们的并发症。
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