CN104487443A - 埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途 - Google Patents

埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN104487443A
CN104487443A CN201480001262.8A CN201480001262A CN104487443A CN 104487443 A CN104487443 A CN 104487443A CN 201480001262 A CN201480001262 A CN 201480001262A CN 104487443 A CN104487443 A CN 104487443A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polymorphic
conmana
disease
cancer
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480001262.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104487443B (zh
Inventor
胡邵京
龙伟
王飞
王印祥
丁列明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Beta Pharma Inc
Betta Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Beta Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Beta Pharma Inc filed Critical Zhejiang Beta Pharma Inc
Priority to CN201480001262.8A priority Critical patent/CN104487443B/zh
Priority claimed from PCT/CN2014/079484 external-priority patent/WO2014198210A1/en
Publication of CN104487443A publication Critical patent/CN104487443A/zh
Priority to HK15108358.2A priority patent/HK1207644A1/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104487443B publication Critical patent/CN104487443B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及埃克替尼马来酸盐(结构式Ⅰ化合物所示)和其多晶型及其制备方法和应用。

Description

埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途
技术领域
本发明涉及埃克替尼马来酸盐及其新晶型、制备这些新晶型的方法、包含上述新晶型的药物组合物，以及所述新晶型及其药物组合物治疗癌症和与癌症相关疾病的用途。
背景技术
酪氨酸激酶受体是跨膜蛋白，其响应于细胞外刺激并传播信号级联以控制细胞增殖、血管生成、细胞凋亡和细胞生长的其他重要功能。其中一类这样的受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。在人类的许多肿瘤中，这些受体过度表达，包括脑、肺、肝脏、膀胱、乳腺、头颈部、食道、胃肠道、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。
EGFR表达于多种类型的肿瘤细胞，并和其同源配体(包括EGF，TGFα(即，转化生长因子-α)和神经调节蛋白)结合到细胞外结构域而引起族成员之间的均聚或异聚。细胞质酪氨酸激酶结构域的接触变形(juxtaposition)导致每一个细胞质结构域内的特定酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基的磷酸化作用。形成的磷酸酪氨酸作为各种适配分子和随后激活信号转导串联(RAS/有丝分裂原活化、PI3K/Akt和JAK/STAT)的对接位点触发细胞增殖。
多种分子和细胞生物学以及临床研究表明，EGFR酪氨酸激酶抑制剂可以阻断癌细胞的增殖、转移和其他与EGFR相关的信号转导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。两个化学结构上类似的口服EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗(后来撤回)及盐酸厄洛替尼(特罗凯，罗氏及OSI公司)于2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
许多具有药物活性的有机化合物能够以一种以上的三维晶体结构进行结晶。也就是说，化合物可以以不同的结晶形式进行结晶，这一现象(相同的化学结构，但不同的分子排列结构)被称为同质多晶现象(polymorphism)，具有这种不同晶型结构的化合物被称为多晶型物。
特定有机药物化合物的多晶型物，由于各自的独特的三维结构，而具有不同的物理性质，如溶解性、吸湿性及稳定性等。但是，通常无法预测特定有机药物化合物是否会形成不同的结晶形式，更不可能预测晶型本身的结构和性质。探索可药用化合物的新晶型或多晶型物提供了提高医药产品的整体性能的机会，同时扩大了制剂科学家设计时可用的材料品种。由于发现有用化合物的新晶型而扩大了制剂设计的材料品种，这显然是有利的。
中国专利公开号CN1305860C第29页实施例15的化合物23披露了埃克替尼(自由碱)的结构，WO2010/003313披露了盐酸埃克替尼及其新的晶型。
发明内容
总的来说，本发明涉及埃克替尼的马来酸盐(即，式Ⅰ化合物)，及其基本上纯的多晶型，和其药学上可接受的盐。
结构式Ⅰ
一方面，多晶型为晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ约为6.1°、8.1°、15.4°、18.5°、20.3°和24.2°±0.2°处具有特征峰。
在晶型Ⅰ的一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ约为6.1°、8.1°，13.4°、15.4°、16.3°、18.5°、20.3°和24.2°±0.2°处具有特征峰。
在晶型Ⅰ的一些其它实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱具有的特征峰以晶面间距表示为和
在晶型Ⅰ的另一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱具有的特征峰以晶面间距表示为和
在晶型Ⅰ的另一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
在晶型Ⅰ的另一些实施方式中，其熔点为173-176℃。
另一方面，晶型为晶型Ⅱ，其X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ约为7.5°、19.0°和31.2°±0.2°处具有特征峰。
在晶型Ⅱ的一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ约为7.5°、15.0°、19.0°、23.8°和31.2°±0.2°处具有特征峰。
在晶型Ⅱ的一些其它实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ约为7.5°、13.8°、15.0°、15.5°、19.0°、22.5°、23.8°和31.2°±0.2°处具有特征峰。
在晶型Ⅱ的另一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱具有的特征峰以晶面间距表示为和
在晶型Ⅱ的另一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱具有的特征峰以晶面间距表示为和
在晶型Ⅱ的另一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱具有的特征峰以晶面间距表示为和
在晶型Ⅱ的另一些实施方式中，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
在晶型Ⅱ的另一些实施方式中，其熔点为182-184℃。
本发明的晶型Ⅰ或Ⅱ的纯度为≥85％、≥95％或甚至≥99％。
另一方面，本发明提供了用于制备埃克替尼马来酸盐多晶型的方法，其中每一种都包括埃克替尼与马来酸在反应介质中反应以制备埃克替尼马来酸盐多晶型的步骤。例如，埃克替尼和马来酸之间的反应可以在室温下进行。
在方法的一些实施方式中，反应介质包括四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)、二噁烷或2-丁酮，由此产生的多晶型为晶型Ⅰ。
在方法的一些实施方式中，反应介质包括丙酮、乙腈、乙醇或水和THF的混合物，由此产生的多晶型为晶型Ⅱ。
在方法的一些其它实施方式中，马来酸和埃克替尼的摩尔比范围为1∶1到2∶1(例如，1∶1，1.5∶1或2∶1)。
在埃克替尼与马来酸反应的步骤前，方法的一些实施方式进一步包括盐酸埃克替尼与碱在反应介质中反应以制备埃克替尼的步骤。例如，该反应可以在40-80℃温度下进行。
合适的碱的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾。
反应介质可以包括，例如，水和乙醇、水和IPA、水和甲醇或者水和THF。
本发明的晶型，特别是晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，出乎意料的表现出比目前市场中的药物的活性成分埃克替尼盐酸盐显著更好的生物利用度和化学稳定性。因此，本发明还提供了含有治疗有效量的本发明的多晶型和药学上可接受的赋形剂、辅药和载体的药物组合物。
该药物组合物可以进一步包括第二治疗活性成分，可以制成适合于口服给药的形式(例如，片剂或胶囊)。
同时在本发明的范围内的是本发明的多晶型或药物组合物制备用于预防或治疗哺乳动物中过度的非恶性增生疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成或血管疾病、或用于哺乳动物的胚胎细胞移植的药物的用途。
同时在本发明的范围内的是通过给需要其的哺乳动物患者施用本发明的多晶型或药物组合物用于治疗过度的非恶性增生疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成或血管疾病、或哺乳动物的胚胎细胞移植的方法。
上述过度的非恶性增生疾病可以是，例如，良性皮肤增生或良性前列腺增生。或者，过度的非恶性增生疾病、胰腺炎、肾脏疾病、肿瘤、血管生成或血管发生相关的疾病选自：肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎性疾病、动脉粥样硬化、诸如牛皮癣和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病引起的皮肤病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关的退化性染色(agerelated degeneration stains)、血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤(Kaposiinternal tumor)、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌和皮肤肿瘤及其并发症。
本发明的所有多晶型都是基本上纯的。
本文所用的术语“基本上纯的”是指至少85重量％，优选至少95重量％，更优选至少99重量％的结构式Ⅰ所示的化合物存在于本发明的多晶型中，特别是存在于多晶型的晶型Ⅰ或晶型Ⅱ中。
上述晶型的主要的峰可再现并且在误差限度内(所述值±0.2)。
本发明中，“具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱”是指X-射线粉末衍射图示出的主要的峰如图1所示，其中主要的峰是指与图1中最高的峰(其相对强度指定为100％)相比，相对强度超过10％，优选超过30％的那些峰。同样地，在本发明中，如图2所示的X-射线粉末衍射图，是指X-射线粉末衍射图示出的主要的峰如图2所示，其中主要的峰是指与图2中最高的峰(其相对强度指定为100％)相比，相对强度超过10％，优选超过30％的那些峰。
本发明的结晶与特定条件下各个晶型的动力学和平衡有关。因此本领域技术人员会意识到，得到的晶型取决于结晶过程的动力学和热力学。在特定条件下(溶剂体系、温度、压力和本发明化合物的浓度)，一种晶型可能要比另一种晶型稳定(或实际上比任何其它晶型稳定)。然而，具有相对较低热力学稳定性的晶型可能在动力学上有利。动力学之外的因素，例如时间、杂质分布、搅动、晶种的存在与否等也可能影响结晶的形式。为了本发明的目的，各种水合物和溶剂化物形式都包括在“多晶型”的范围内。
本发明还提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的结构式Ⅰ化合物的晶型Ⅰ或晶型Ⅱ的一种或多种，及其药学上可接受的赋形剂，辅料或载体。其中，该药物组合物包括0.01重量％-99重量％，优选1重量％-70重量％，更优选10重量％-50重量％的结构式Ⅰ的化合物的晶型Ⅰ或晶型Ⅱ的任何一种。
本文所用的术语“治疗有效量”是指一个化合物施用于治疗对象时对于治疗一种疾病、或一种疾病或病症的至少一种临床症状时，足以影响对疾病、病症或症状的这种治疗的量。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病、病症、和/或疾病或病症的症状，疾病、病症、和/或疾病或病症的症状的严重程度，被治疗的患者的年龄，和/或被治疗的患者的体重等变化。在任意特定的情况下，一个合适的量对那些本领域的技术人员可以是显而易见的，也可以是用常规实验确定的。在联合治疗的情况下，“治疗有效量”是指有效治疗疾病、病症或病状的联用对象的总量。
包括本发明的化合物的药物组合物可通过口服、鼻吸入、直肠、肠胃外或局部施用方式对需要治疗的患者给药。用于口服时，药物组合物可以制成诸如片剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂等常规的固体制剂，诸如水或油悬浮剂的液体制剂或诸如糖浆、溶液、悬浮液等的其他液体制剂；用于肠胃外给药时，药物组合物可以制成溶液、水溶液、油性悬浮剂、冻干粉针等。优选地，药物组合物的剂型选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。该药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位剂量施用。此外，该药物组合物还可以包括其它的活性成分。
本发明的药物组合物的所有剂型都可以通过药学领域的常规方法制备。例如，将活性成分与一种或多种辅料混合，然后制成所需的剂型。“药学上可接受的载体”是指适合于期望药物制剂的常规的药用载体，例如：诸如水、各种有机溶剂等的稀释剂、赋形剂；诸如淀粉、蔗糖等的填充剂；诸如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的黏合剂；诸如甘油的湿润剂；诸如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠的崩解剂；诸如季铵化合物的吸收促进剂；诸如十六烷醇的表面活性剂；诸如高岭土和膨润土的吸收载体；诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁和聚乙二醇等的润滑剂。另外还可以在药物组合物中加入其它药学上可接受的辅料，如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、芳香剂、甜味剂和染色剂。优选使用类型适合期望剂型和期望给药方式的辅料。
术语“疾病”或“病症”或“病状”是指任意的疾病、不适、病、症状或者适应症。
在另一方面，本发明提供了该化合物(埃克替尼马来酸盐及其晶型)和/或药物组合物在制造用于治疗或预防哺乳动物过度的非恶性增生疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成或血管发生相关疾病、或用于哺乳动物的胚胎细胞移植的药物的用途。该过度的非恶性增生疾病可以是良性皮肤增生或良性前列腺增生。
优选地，本发明的晶型或药物组合物可用于制造用于治疗或预防哺乳动物过度的非恶性增生疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成或血管发生相关疾病的药物，上述疾病选自肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎性疾病、动脉粥样硬化、诸如牛皮癣和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病引起的皮肤病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关的退化性染色(agerelated degeneration stains)、血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤(Kaposiinternal tumor)、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌和皮肤肿瘤及其并发症。
在本文提到的哺乳动物中，人类是首选的。
本发明提供了一种治疗哺乳动物恶性组织增生的方法。这种治疗方法包括施用有效量的埃克替尼马来酸盐和/或其晶型和/或药物组合物于患有增生疾病的哺乳动物患者。在一些实施方式中，该治疗方法还包括使用MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、VEGFR(血管内皮生长因子受体)激酶抑制剂、HER2抑制剂、VEGFR抗体药物和/或内皮抑制素药物。在一些实施方式中，该治疗方法还包括使用一种或多种抗肿瘤药物，如有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、酶抑制剂、生物反应调节剂、抗激素药物等。抗肿瘤药物可以选自卡铂、紫杉醇、吉西他滨、甲氨蝶呤、5-FU、喜树碱、环磷酰胺、BCNU和其他药物。
本发明的另一目的是提供该化合物(埃克替尼马来酸盐和其晶型)和/或药物组合物在制造用于治疗酪氨酸激酶功能紊乱相关疾病药物的用途。
优选地，本发明提供了一种用于治疗由酪氨酸激酶功能紊乱引起的疾病的方法。这种治疗方法包括对患有由酪氨酸激酶功能紊乱引起的疾病的患者施用有效量的化合物(埃克替尼马来酸盐和其晶型)和/或药物组合物。酪氨酸激酶功能紊乱相关的疾病包括，但不限于脑、肺、肝脏、膀胱、乳腺、头颈、食道、胃肠道、卵巢、子宫颈或甲状腺肿瘤及其并发症。
上述治疗方法的目标疾病优选脑癌、肺癌(如非小细胞肺癌(NSCLC))、肾癌，骨癌，肝癌，膀胱癌，乳腺癌，淋巴瘤或甲状腺肿瘤及其并发症。
上述方法可以与任何化学治疗、生物治疗或放射治疗联合应用。
上述治疗方法可进一步包括在相同的治疗中施用抗EGFR抗体、抗EGF抗体或两者。
施用时活性成分或化合物的剂量由需要治疗的病人的个体需求、给药途径、疾病或病的严重程度、给药方案以及指定的医生的评价和判断决定。然而，基于活性化合物，有效剂量的优选范围大致可以为0.01-120mg每日每公斤体重；或更优选为1-50mg每日每公斤体重在单一或分别的剂量。在某些情况下，更适合应用上述剂量范围的下限，而在其他情况下，在不产生有害的副作用下可使用较高剂量。
本发明另一方面提供了埃克替尼马来酸盐的临床应用。特别是，本发明涉及埃克替尼马来酸盐用于癌症患者临床治疗的如下治疗方案：埃克替尼马来酸盐和/或晶型Ⅰ或Ⅱ的剂量可以是25-2100mg/天，给药频率为一天1-3次；优选的剂量是75-1200mg/天，给药频率为一天2-3次；更优选的剂量是100-1200mg/天，给药频率为一天2-3次。同时在本发明的范围内的是本发明的晶型或药物组合物制备用于预防或治疗哺乳动物中过度的非恶性增生疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成或血管疾病、或用于哺乳动物的胚胎细胞移植的药物的用途。
过度的非恶性增生疾病可以是，例如，良性皮肤增生或良性前列腺增生。或者，过度的非恶性增生疾病、胰腺炎、肾脏疾病、肿瘤、血管生成或血管发生相关的疾病选自：肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎性疾病、动脉粥样硬化、诸如牛皮癣和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病引起的皮肤病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关的退化性染色(agerelated degeneration stains)、血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤(Kaposiinternaltumor)、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌和皮肤肿瘤及其并发症。
附图说明
图1：结构式I所示化合物晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱；
图2：结构式I所示化合物晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱；
图3：埃克替尼盐酸盐晶型I和结构式I所示化合物晶型Ⅱ的血药浓度-时间曲线图。
具体实施方式
本发明通过但不限于下面的实施例来进一步说明本发明。在这些实施例中使用的技术或方法，除非另有明确说明，为本领域众所周知的常规技术或方法。
埃克替尼马来酸盐的晶型的X射线粉末衍射(XRPD)图谱是在具有Empyrean控制台的PANalytical X射线衍射系统上测得的。衍射峰位置用具有28.443°的2θ值的单晶硅进行校正。X射线光源是一个Empyrean铜LEFX-射线管的K-Alpha射线。
实施例1.晶型Ⅰ的制备(晶型I的第一个制备方法)
100g埃克替尼盐酸盐溶于300ml乙醇和200ml水的混合物中。将11.2g氢氧化钠溶于100ml水制得的溶液在60℃下逐滴加入到埃克替尼盐酸盐的溶液中，直到所得反应液的pH值达到13。搅拌反应溶液1小时，冷却至室温产生沉淀。滤出沉淀并用纯水洗涤，低于60℃真空干燥8小时得到90g埃克替尼。
通过埃克替尼溶液与马来酸溶液(摩尔比为1∶1)在四氢呋喃(THF)中室温下反应来得到埃克替尼马来酸盐的晶型Ⅰ。具体而言，10mg埃克替尼首先溶于1ml THF中得到埃克替尼溶液。另外，34.82mg马来酸也溶于3ml THF中得到0.1mol/L马来酸溶液。然后0.26ml的马来酸溶液加入到埃克替尼溶液中，搅拌得到的反应混合物24小时，分离得到晶型Ⅰ。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例2.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第二个制备方法实例是通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1并遵循如实施例1中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例3.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第三个制备方法实例是通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例1中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例4.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第四个制备方法实例的制备过程如下：
10g埃克替尼盐酸盐首先溶于30ml异丙醇(IPA)和20ml水的混合物中，将1.6g氢氧化钾溶于10ml水制得的溶液加入到埃克替尼盐酸盐的溶液中，直到反应混合物的pH值达到13。搅拌反应混合物1-2小时，冷却到室温产生沉淀。滤出沉淀并用纯水洗涤，在低于50℃温度下真空干燥8-10小时，得到7.9g埃克替尼。
通过摩尔比为1∶1的埃克替尼溶液与马来酸溶液在IPA中室温下依如下步骤反应来得到埃克替尼马来酸盐的晶型Ⅰ。10mg埃克替尼首先溶于1ml IPA中得到埃克替尼溶液。另外，34.82mg马来酸溶于3ml IPA中得到0.1mol/L马来酸溶液。然后0.26ml的0.1mol/L马来酸溶液加入到埃克替尼溶液，得到的溶液搅拌反应24小时，分离得到晶型Ⅰ。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例5.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第五个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1并遵循如实施例4中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例6.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第六个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例4中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例7.晶型Ⅰ的制备
首先，5g埃克替尼盐酸盐溶于20ml甲醇和15ml水的混合物中。然后在40℃下向此埃克替尼盐酸盐的溶液中滴加1.5g碳酸钠溶于10ml水制得的的溶液直到混合物的pH值达到13。将反应混合物搅拌1-2小时，然后冷却到室温，得到沉淀。过滤沉淀并用纯水洗涤，然后在低于60℃下真空干燥8-10小时，得到4.0g埃克替尼。
晶型Ⅰ的第七个制备方法实例通过埃克替尼溶液与马来酸溶液(摩尔比为1∶1)在二噁烷中在室温下依如下步骤反应得到。10mg埃克替尼首先溶于1ml二噁烷中得到埃克替尼溶液。另外，34.82mg马来酸溶于3ml二噁烷中得到0.1mol/L马来酸溶液。然后0.26ml的0.1mol/L马来酸溶液加入到埃克替尼溶液，得到的反应混合物搅拌24小时，分离得到晶型Ⅰ。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例8.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第八个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1并遵循如实施例7中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例9.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第九个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例7中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。
实施例10.晶型Ⅰ的制备
5g埃克替尼盐酸盐溶于20ml THF和15ml水的混合物中，然后在50℃下向该埃克替尼盐酸盐溶液滴加1.9g碳酸钾溶于10ml水制得的溶液直到反应混合物的pH值达到13。搅拌反应混合物1-2小时，然后冷却到室温，得到沉淀。过滤沉淀并用纯水洗涤，然后在低于60℃温度下真空干燥8-10小时，得到4g埃克替尼。
晶型Ⅰ的第十个制备方法实例通过埃克替尼溶液与马来酸溶液(摩尔比为1∶1)，室温下，在2-丁酮中依如下步骤反应得到。10mg埃克替尼首先溶于1ml 2-丁酮中得到埃克替尼溶液。另外，34.82mg马来酸溶于3ml 2-丁酮中得到0.1mol/L马来酸溶液。然后0.26ml的0.1mol/L马来酸溶液加入到埃克替尼溶液，得到的反应混合物搅拌反应24小时，分离得到晶型Ⅰ。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例11.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第十一个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1并遵循如实施例10中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例12.晶型Ⅰ的制备
晶型Ⅰ的第十二个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例10中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点是173-176℃。
实施例13.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第一个制备方法实例通过埃克替尼(来自实施例1)溶液与马来酸溶液(摩尔比为1∶1)室温下在丙酮中依如下步骤反应制备。
10mg埃克替尼首先溶于1ml丙酮中得到埃克替尼溶液。另外，34.82mg马来酸溶于3ml丙酮中得到0.1mol/L马来酸溶液。0.26ml的0.1mol/L马来酸溶液加入到埃克替尼溶液，得到的反应混合物搅拌反应24小时，分离得到晶型Ⅱ。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例14.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第二个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1并遵循如实施例13中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例15.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第三个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例13中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例16.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第四个制备方法实例以相同的方式(摩尔比1∶1)并依据如实施例13中所提供的相同的步骤制备，除了用乙腈代替丙酮。分离得到晶型Ⅱ。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例17.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第五个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1，并遵循如实施例16中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例18.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第六个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例16中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例19.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第七个制备方法实例以相同的方式(摩尔比1∶1)并依据如实施例13中所提供的相同的步骤制备，除了用乙醇代替丙酮。分离得到晶型Ⅱ。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例20.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第八个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1，并遵循如实施例19中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例21.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第九个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例19中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例22.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第十个制备方法实例以相同的方式(摩尔比1∶1)并依据如实施例13中所提供的相同的步骤制备，除了用水和THF的混合物(比率为1∶19，v/v)代替丙酮。分离得到晶型Ⅱ。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例23.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第十一个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为2∶1并遵循如实施例22中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例24.晶型Ⅱ的制备
晶型Ⅱ的第十二个制备方法实例通过改变反应混合物中马来酸和埃克替尼的摩尔比为1.5∶1(即，3∶2)并遵循如实施例22中所描述的同样的步骤和保持相同的反应条件制备。该晶型的熔点为182-184℃。
实施例25.埃克替尼盐酸盐和埃克替尼马来酸盐晶型Ⅱ的药代动力学研究
药品和试剂：本研究中所用的埃克替尼盐酸盐是WO2010/003313披露的晶型Ⅰ。埃克替尼马来酸盐的晶型Ⅱ和埃克替尼盐酸盐均被磨成细颗粒。物质含量(纯度)不小于99％。羧甲基纤维素钠为医疗供应级。
实验动物：SD大鼠随机分为埃克替尼盐酸盐组和晶型Ⅱ组，两组均为雄性。
药物制剂：各化合物的量称重然后加入羧甲基纤维素钠使试验化合物的浓度为0.5％。然后加入上述固体混合物以制备其水悬浮液使其终浓度为10mg/ml。
给药和样品的采集：每个悬浮液以在5ml/kg的剂量体积中埃克替尼的等效剂量为35mg/kg口服给药于禁食SD大鼠。在试验化合物给药后的0.5、1、1.5、2、4、6、8和24小时的时间间隔在EDTA-K预抗凝管中采集0.4ml血液，以3000rpm离心10分钟，收集120μl血浆，冷藏。
纯化后，样品用高效液相色谱分析。色谱条件下利用C18-硅烷键合硅胶为固定相，用0.02mol/L磷酸二氢钠的乙腈溶液(40∶60，用氢氧化钠溶液调节pH至5.0)为流动相，检测波长为334nm。埃克替尼盐酸盐晶型Ⅰ和埃克替尼马来酸盐晶型Ⅱ的PK的对比如表1和图3所示。可以得到结论：埃克替尼马来酸盐晶型Ⅱ的生物利用度高于埃克替尼盐酸盐晶型Ⅰ的生物利用度。
表1
实施例26.硬胶囊的配方
作为一个口服药的明确具体化，大约100mg实施例1-24记载的多晶型用充分细微划分的乳糖调配得到总量约为580mg至590mg去填充0型硬胶囊。
虽然本发明已通过其实施方式连同参考附图进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (26)

1.结构式I所示化合物的多晶型，
2.权利要求1所述的多晶型，其特征在于：所述多晶型为晶型Ⅰ，其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为6.1°、8.1°、15.4°、18.5°、20.3°和24.2°±0.2°的特征峰。
3.权利要求2所述的多晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射谱图具有衍射角2θ约为6.1°、8.1°、13.4°、15.4°、16.3°、18.5°、20.3°和24.2°±0.2°的特征峰。
4.权利要求2或3所述的多晶型，其特征在于：具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
5.权利要求2-4任一项所述的多晶型，其特征在于，所述晶型熔点为173-176℃。
6.权利要求1所述的多晶型，其特征在于：所述多晶型为晶型Ⅱ，其X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为7.5°、19.0°和31.2°±0.2°的特征峰。
7.权利要求6所述的多晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为7.5°、15.0°、19.0°、23.8°和31.2°±0.2°的特征峰。
8.权利要求6或7所述的多晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射谱图中具有衍射角2θ约为7.5°、13.8°、15.0°、15.5°、19.0°、22.5°、23.8°和31.2°±0.2°的特征峰。
9.权利要求6-8任一项所述的多晶型，其特征在于：具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。
10.权利要求6-9任一项所述的多晶型，其特征在于，所述晶型熔点为182-184℃。
11.结构式I所示化合物的多晶型的制备方法，其特征在于，包括如下的步骤：
a)
埃克替尼和马来酸在反应介质四氢呋喃(THF)、异丙醇(IPA)、二噁烷或2-丁酮中在室温条件下反应，其中马来酸和埃克替尼的摩尔比范围为1∶1至2∶1，以制备权利要求2-5任一项所述的多晶型；或
b)
埃克替尼和马来酸在反应介质丙酮、乙腈、乙醇或水(H2O)和THF(体积比为1∶19)中在室温条件下反应，其中马来酸和埃克替尼的摩尔比范围为1∶1至2∶1，以制备权利要求6-10任一项所述的多晶型。
12.权利要求11所述的制备方法，其特征在于：在马来酸与埃克替尼反应的步骤前进一步包括盐酸埃克替尼与氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾的反应步骤，其中反应介质为乙醇和水、IPA和水、甲醇和水或THF和水，反应温度为40-80℃。
13.一种药物组合物，其特征在于：含有治疗有效量的权利要求1-10任一项所述的多晶型，和药学上可接受的辅料、辅药或载体。
14.权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：权利要求1-10任一项所述的多晶型的纯度≥85重量％。
15.权利要求13所述的药物组合物，其特征在于：权利要求1-10任一项所述的多晶型的纯度≥99重量％。
16.权利要求13-15任一项所述的药物组合物，其特征在于：进一步包括第二种治疗有效成分。
17.权利要求13-16任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物用于口服给药。
18.权利要求13-17任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为片剂或胶囊。
19.权利要求13-18任一项所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中包括0.01重量％-99重量％的权利要求1-10任一项所述的多晶型。
20.权利要求19所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中包括10重量％-50重量％的权利要求1-10任一项所述的多晶型。
21.权利要求1-10任一项所述的多晶型或权利要求13-20任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物中过度的非恶性疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成或血管疾病，或用于哺乳动物胚胎细胞移植的药物中的应用。
22.权利要求21所述的应用，其特征在于：所述的过度的非恶性疾病是良性皮肤增生或良性前列腺增生。
23.权利要求21或22所述的应用，其特征在于：所述的过度的非恶性疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成和血管发生相关的疾病选自：肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化症、诸如牛皮癣和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病引起的皮肤疾病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关的退化性染色(agerelated degeneration stains)、血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤(Kaposiinternal tumor)、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌和皮肤肿瘤及其并发症。
24.一种治疗哺乳动物中过度的非恶性疾病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成或血管疾病，或用于哺乳动物胚胎细胞移植的方法，其特征在于，给需要其的哺乳动物患者施用权利要求1-10任一项所述的多晶型或权利要求13-20任一项所述的药物组合物。
25.权利要求24所述的方法，其特征在于：所述的过度的非恶性疾病是良性皮肤增生或良性前列腺增生。
26.权利要求24或25所述的方法，其特征在于：所述的过度的非恶性病、胰腺炎、肾脏疾病、癌症、血管生成和血管发生相关的疾病选自：肿瘤血管生成、诸如类风湿性关节炎的慢性炎症性疾病、动脉粥样硬化症、诸如牛皮癣和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病引起的皮肤疾病、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关的退化性染色、血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌、结肠癌和皮肤肿瘤及其并发症。
CN201480001262.8A 2013-06-09 2014-06-09 埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途 Active CN104487443B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201480001262.8A CN104487443B (zh) 2013-06-09 2014-06-09 埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途
HK15108358.2A HK1207644A1 (zh) 2013-06-09 2015-08-28 埃克替尼馬來酸鹽的晶型及其用途

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNPCT/CN2013/077093 2013-06-09
CN2013077093 2013-06-09
PCT/CN2014/079484 WO2014198210A1 (en) 2013-06-09 2014-06-09 Polymorph forms of icotinib maleate and uses thereof
CN201480001262.8A CN104487443B (zh) 2013-06-09 2014-06-09 埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104487443A true CN104487443A (zh) 2015-04-01
CN104487443B CN104487443B (zh) 2016-03-23

Family

ID=52761430

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480001262.8A Active CN104487443B (zh) 2013-06-09 2014-06-09 埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN104487443B (zh)
HK (1) HK1207644A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569658A (en) * 1993-07-19 1996-10-29 Zeneca Limited Tricyclic derivatives
CN1534026A (zh) * 2002-03-28 2004-10-06 �Ϳ���ҽҩ��˾ 新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物
CN102911179A (zh) * 2008-07-08 2013-02-06 浙江贝达药业有限公司 埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途
WO2013064128A1 (zh) * 2011-10-31 2013-05-10 浙江贝达药业有限公司 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569658A (en) * 1993-07-19 1996-10-29 Zeneca Limited Tricyclic derivatives
CN1534026A (zh) * 2002-03-28 2004-10-06 �Ϳ���ҽҩ��˾ 新型作为酪氨酸激酶抑制剂的稠合的喹唑啉衍生物
CN102911179A (zh) * 2008-07-08 2013-02-06 浙江贝达药业有限公司 埃克替尼盐酸盐晶型、药物组合物和用途
WO2013064128A1 (zh) * 2011-10-31 2013-05-10 浙江贝达药业有限公司 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体

Also Published As

Publication number Publication date
HK1207644A1 (zh) 2016-02-05
CN104487443B (zh) 2016-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2015234328A1 (en) Calibration marker for 3D printer calibration
CN104487443B (zh) 埃克替尼马来酸盐的晶型及其用途
EP3007700B1 (en) New polymorphic forms of icotinib phosphate and uses thereof
AU2014280711B2 (en) Polymorphic forms of Icotinib and uses thereof
CN104470929B (zh) 埃克替尼的晶型及其应用
CN104470526B (zh) 埃克替尼磷酸盐的晶型及其用途
AU2014280709B2 (en) Polymorph forms of Icotinib maleate and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1207644

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant