DE60130031T2 - Dihydronaphthalinderivat verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten - Google Patents

Dihydronaphthalinderivat verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten Download PDF

Info

Publication number
DE60130031T2
DE60130031T2 DE60130031T DE60130031T DE60130031T2 DE 60130031 T2 DE60130031 T2 DE 60130031T2 DE 60130031 T DE60130031 T DE 60130031T DE 60130031 T DE60130031 T DE 60130031T DE 60130031 T2 DE60130031 T2 DE 60130031T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
ppar
ethyl acetate
compounds
added
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60130031T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60130031D1 (de
Inventor
Hisao Misima-gun TAJIMA
Yoshisuke Mishima-gun NAKAYAMA
Daikichi Mishima-gun FUKUSHIMA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE60130031D1 publication Critical patent/DE60130031D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60130031T2 publication Critical patent/DE60130031T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Dihydronaphthalinderivatverbindung.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure oder ein nichttoxisches Salz derselben.
  • TECHNISCHER HINTERGRUND
  • In jüngerer Zeit stand bei der Untersuchung von Transkriptionsfaktoren, die an der Expression von Markergenen bei der Differenzierung von Adipocyten beteiligt sind, der Peroxisome Proliferator Activated Receptor (hierin im folgenden als PPAR abgekürzt), der einer von intranukleären Rezeptoren ist, im Mittelpunkt. cDNAs von PPAR wurden von mehreren Arten tierischer Lebewesen geklont und mehrere Isoformgene wurden ermittelt, wobei insbesondere bei Säugern drei Arten von Isoformen (α, δ, γ) bekannt sind (siehe J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression, 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)). Die PPAR-γ-Isoform wird überwiegend in adipösen Geweben, Immunzellen, der Nebenniere, Milz, dem Dünndarm exprimiert. Die PPAR-α-Isoform wird hauptsächlich in adipösem Gewebe, der Leber, Retina exprimiert und die PPAR-δ-Isoform wird in breitem Umfang ohne Spezifität für ein Gewebe exprimiert (siehe Endocrinology, 137, 354 (1996)).
  • Andererseits sind die im folgenden angegebenen Thiazolidinderivate als Mittel zur Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM) bekannt und sie sind Hypoglykämika, die zur Verbesserung einer Hyperglykämie bei an Diabetes leidenden Patienten verwendet werden. Sie sind auch zur Verbesserung von Hyperinsulinämie, Glucosetoleranz und einer Verringerung von Serumlipid wirksam und sie werden daher ziemlich hoffnungsversprechend als Mittel zur Behandlung von Insulinresistenz betrachtet.
  • Figure 00020001
  • Eines der Zielproteine in den Zellen für diese Thiazolidinderivate ist exakt PPAR γ und es ist bekannt, dass sie die Transkriptionsaktivität von PPAR γ verstärken (siehe Endocrinology, 137, 4189 (1996); Cell, 83, 803 (1995); Cell, 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). Daher wird ein PPAR-γ-Aktivator (Agonist), der dessen Transkriptionsaktivität verstärkt, als hoffnungsversprechend als Hypoglykämikum und/oder Hypolipidämikum betrachtet. Ferner wird, da bekannt ist, dass ein PPAR-γ-Agonist die Expression des PPAR-γ-Proteins selbst fördert (Genes & Development, 10, 974 (1996)), ein Mittel, das die Expression des PPAR-γ-Proteins selbst sowie eines PPAR-γ-Aktivierungsmittels erhöht, ebenfalls als klinisch verwendbar betrachtet.
  • PPAR γ steht in Zusammenhang mit der Differenzierung von Adipocyten (siehe J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997), und Cell, 83, 803 (1995)). Es ist bekannt, dass Thiazolidinderivate, die diesen Rezeptor aktivieren, die Differenzierung von Adipocyten fördern. Vor kurzem wurde berichtet, dass Thiazolidinderivate die Fettmasse erhöhen und bewirken, dass ein Mensch an Gewicht zunimmt und fettsüchtig wird (siehe Lancet, 349, 952 (1997)). Daher wird auch angenommen, dass Antagonisten, die die PPAR-γ-Aktivität hemmen, und Mittel, die die Expression des PPAR-γ-Proteins selbst verringern, ebenfalls klinisch verwendbar sind. Andererseits wird von einer Verbindung berichtet, die PPAR-γ-Protein phosphoryliert und dessen Aktivität verringert (Science, 274, 2100 (1996)). Dies impliziert, dass ein Mittel, das nicht an das PPAR-γ-Protein als Ligand bindet, jedoch dessen Aktivität hemmt, ebenfalls klinisch verwendbar ist.
  • Daher wird angenommen, dass PPAR-γ-Aktivatoren (Agonisten) und PPAR-γ-Regulatoren für dessen Expression, die die Expression des Proteins selbst erhöhen können, als Hypoglykämika, Hypolipidämika und Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit Stoffwechselstörungen in Verbindung stehen, wie Diabetes, Fettsucht, Syndrom X, Hypercholesterinämie und Hyperlipoproteinämie und dgl., Hyperlipidämie, Atherosklerose, Hypertonie, Kreislauferkrankungen und Überessen und dgl., verwendbar sind.
  • Andererseits wird angenommen, dass Antagonisten, die die Transkriptionsaktivität von PPAR γ hemmen, oder PPAR-γ-Regulatoren, die die Expression des Proteins selbst hemmen, als Hypoglykämika und Mittel zur Prävention und/oder Be handlung von Erkrankungen, die mit Stoffwechselstörungen in Verbindung stehen, wie Diabetes, Fettsucht und Syndrom X und dgl., Hyperlipidämie, Atherosklerose, Hypertonie und Überessen und dgl., verwendbar sind.
  • Die im folgenden angegebene Fibratverbindung (beispielsweise Chlofibrat) ist als Hypolipidämikum bekannt.
  • Figure 00040001
  • Ferner ist auch bekannt, dass eines der Zielproteine in den Zellen für Fibratverbindungen PPAR α ist (siehe Nature, 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry, 32, 5598 (1993)). Aufgrund dieser Fakten wird angenommen, dass PPAR-α-Regulatoren, die durch Fibratverbindungen aktiviert werden können, eine hypolipidämische Wirkung aufweisen, und daher wird angenommen, dass sie als Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperlipidämie und dgl. verwendbar sind.
  • Ferner wurde vor kurzem in der Schrift der WO 9736579 berichtet, dass PPAR α Antifettsuchtaktivität besitzt. Ferner wurde berichtet, dass die Erhöhung der Cholesterinspiegel von High-Densitγ-Lipoprotein (HDL) und die Verringerung der Spiegel von Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Cholesterin, Very-Low-Density-Lipoprotein(VLDL)-Cholesterin und Triglycerid durch die Aktivierung von PPAR α induziert wurden (J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). Es wurde auch berichtet, dass die Zusammensetzung von Fettsäuren im Blut, Hypertonie und Insulinresistenz durch Verabreichung von Bezafibrat, das eine von Fibratverbindungen ist, verbessert wurden (Diabetes, 46, 348 (1997)).
  • Daher sind Agonisten, die PPAR α aktivieren, und PPAR-α-Regulatoren, die die Expression des PPAR-α-Proteins selbst fördern, als Hypolipidämika und Mittel zur Behandlung von Hyperlipidämie verwendbar und es wird angenommen, dass sie die Wirkung einer Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels, die Wirkung einer Senkung der LDL-Cholesterin- und/oder VLDL-Cholesterinspiegel, die Wirkung einer Hemmung des Fortschreitens von Atherosklerose und Antifettsuchtwirkung aufweisen. Daher wird angenommen, dass sie hoffnungsversprechende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Diabetes als Hypoglykämika, zur Verbesserung von Hypertonie, zur Milderung von Risikofaktoren von Syndrom X und zur Prävention des Auftretens von ischämischen Koronoarerkrankungen sind.
  • Andererseits wurden wenige Berichte über Liganden, die PPAR δ signifikant aktivieren, oder mit PPAR δ in Verbindung stehende biologische Aktivitäten gefunden. PPAR δ wird manchmal als PPAR β bezeichnet oder es wird auch bei Menschen als NUC1 bezeichnet. Bisher ist als Aktivität für PPAR δ in der Schrift der WO 9601430 offenbart, dass hNUC1B (PPAR-Subtyp, dessen Struktur von der von humanem NUC1 in einer Aminosäure verschieden ist) die Transkriptionsaktivitäten von humanem PPAR α und Schilddrüsenhormonrezeptor hemmte. Vor kurzem wurde in der Schrift der WO 9728149 berichtet, dass die Verbindungen, die hohe Affinität für PPAR-δ-Protein besaßen und PPAR δ signifikant aktivieren konnten (d.h. Agonisten), ermittelt wurden und dass sie HDL(High-Density-Lipoprotein)-Cholesterinspiegel erhöhende Aktivität aufwiesen. Daher wird angenommen, dass Agonisten, die PPAR δ aktivieren können, eine den HDL-Cholesterinspiegel erhöhende Wirkung aufweisen und daher wird angenommen, dass sie zur Hemmung des Fortschreitens von Athe rosklerose und Behandlung derselben, als Hypolipidämika und Hypoglykämika, zur Behandlung von Hyperlipidämie, als Hypoglykämika, zur Behandlung von Diabetes, zur Milderung von Risikofaktoren für Syndrom X und zur Prävention des Auftretens von ischämischen Koronarerkrankungen verwendbar sind.
  • Beispielsweise offenbart die Schrift der WO 9828254 , dass eine Verbindung der Formel (A)
    Figure 00060001
    (worin AA für einen optional substituierten Aryl- oder heterocyclischen Ring steht, X1A für eine Bindung, ein O-Atom und dgl. steht, Y1A für optional substituiertes C1-8-Alkylen steht, X2A für eine Bindung, ein O-Atom und dgl. steht, W für optional substituiertes Naphthalin und dgl. steht, BA für Carboxyl und dgl. steht, X3A für ein O-Atom und dgl. steht, R3A für optional substituiertes C1-8-Alkyl und dgl. steht, nA für eine ganze Zahl von 1–4 steht) oder ein Salz derselben hypoglykämische Aktivität und hypolipidämische Aktivität aufweist (notwendige Teile wurden aus der Beschreibung der Gruppen extrahiert).
  • Die Schrift der WO 9911255 offenbart, dass eine Verbindung der Formel (B)
    Figure 00060002
    (worin R1B für C1-8-Alkyl und dgl. steht, R2B für -COOR3B (worin R3B Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist) steht, AB für C1-8-Alkylen und dgl. steht, GB für einen carbocyclischen Ring oder Heteroring steht (der obige carbocyclische Ring und Heteroring ist optional mit C1-8-Alkyl und dgl. substituiert), E1B für C1-8-Alkylen und dgl. steht, E2B für -O- und dgl. steht, E3B für eine Bindung und dgl. steht, Cyc1B für einen gesättigten, partiell gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring und dgl. steht) oder ein Salz derselben eine modulierende Aktivität gegenüber dem Peroxisome Proliferator Activated Receptor aufweist (notwendige Teile wurden aus der Beschreibung der Gruppen extrahiert).
  • Ferner ist in Beispiel 3(35) in der obigen Schrift die Verbindung der Formel (B-1) offenbart.
  • Figure 00070001
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Um eine Verbindung mit PPAR modulierender Aktivität zu ermitteln, führten die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen durch und sie ermittelten infolgedessen, dass die Aufgaben durch die im folgenden genannten Verbindungen gelöst werden können und auf diese Weise wurde die vorliegende Erfindung erreicht.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure oder ein nichttoxisches Salz derselben.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In der Beschreibung umfasst die C1-8-Alkylgruppe Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen und Isomere derselben.
  • In der Beschreibung umfasst die C1-4-Alkylengruppe Methylen-, Ethylen-, Trimethylen- und Tetramethylengruppen und Isomere derselben.
  • In der Beschreibung umfasst die C1-5-Alkylengruppe Methylen-, Ethylen-, Trimethylen-, Tetramethylen- und Pentamethylengruppen und Isomere derselben.
  • In der Beschreibung umfasst die C1-2-Alkylengruppe Methylen- und Ethylengruppen und Isomere derselben.
  • In der Beschreibung umfasst die C1-3-Alkylengruppe Methylen-, Ethylen- und Trimethylengruppen und Isomere derselben.
  • In der Beschreibung umfasst die C2-3-Alkylengruppe Ethylen- und Trimethylengruppen und Isomere derselben.
  • In der Beschreibung umfasst die C1-8-Alkoxygruppe Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxy-, Pentyloxy-, Hexyloxy-, Heptyloxy- und Octyloxygruppen und Isomere derselben.
  • In der Beschreibung bedeutet das Halogenatom ein Chlor-, Brom-, Fluor- oder Iodatom.
  • In der Beschreibung bedeutet eine 1H-Tetrazol-5-yl-Gruppe
    Figure 00080001
  • In der Beschreibung bedeutet eine 3,5-Dioxoisooxazolidin-4-yl-Gruppe
    Figure 00090001
  • In der Beschreibung bedeutet ein durch Ring 1 oder R6 dargestelltes, partiell oder vollständig optional gesättigtes mono- oder bicarbocyclisches C3-10-Aryl beispielsweise Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, Cyclooctan, Cyclononan, Cyclodecan, Cyclopropen, Cyclobuten, Cyclopenten, Cyclohexen, Cyclohepten, Cycloocten, Cyclopentadien, Cyclohexadien, Cycloheptadien, Cyclooctadien, Benzol, Pentalen, Azulen, Perhydroazulen, Perhydropentalen, Inden, Perhydroinden, Indan, Naphthalin, Tetrahydronaphthalin, Perhydronaphthalin und dgl.
  • In der Beschreibung bedeutet von partiell oder vollständig optional gesättigten 3–10-gliedrigen mono- oder biheterocyclischen Arylverbindungen, die 1–4, aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthalten, 3–10-gliedrige mono- oder biheterocycliosche Arylverbindungen, die 1–4, aus Sauerstoff-, Stickostoff- oder Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthalten, beispielsweise Pyrrol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Azepin, Diazepin, Furan, Pyran, Oxepin, Thiophen, Thiin, Thiepin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Furazan, Oxadiazol, Oxazin, Oxadiazin, Oxazepin, Oxadiazepin, Thiadiazol, Thiazin, Thiadiazin, Thiazepin, Thiadiazepin, Indol, Isoindol, Indolizin, Benzofuran, Isobenzofuran, Benzothiophen, Isobenzothiophen, Dithianaphthalin, Indazol, Chinolin, Isochinolin, Chinolizin, Purin, Phthalazin, Pteridin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin, Cinnolin, Benzoxazol, Benzothiazol, Benzimidazol, Chromen, Benzofurazan, Benzothiadiazol, Benzotriazol und dgl.
  • Ferner bedeutet ein partiell oder vollständig gesättigtes 3–10-gliedriges mono- oder biheterocyclisches Aryl, das 1–4, aus Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, Aziridin, Azetidin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Triazolin, Triazolidin, Tetraazolin, Tetraazolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Piperidin, Dihydropyrazin, Tetrahydropyrazin, Piperazin, Dihydropyrimidin, Tetrahydropyrimidin, Perhydropyrimidin, Dihydropyridazin, Tetrahydropyridazin, Perhydropyridazin, Dihydroazepin, Tetrahydroazepin, Perhydroazepin, Dihydrodiazepin, Tetrahydrodiazepin, Perhydrodiazepin, Oxiran, Oxetan, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Dihydrooxepin, Tetrahydrooxepin, Perhydrooxepin, Thiiran, Thiethan, Dihydrothiophen, Tetrahydrothiophen, Dihydrothiin (Dihydrothiopyran), Tetrahydrothiin (Tetrahydrothiopyran), Dihydrothiepin, Tetrahydrothiepin, Perhydrothiepin, Dihydrooxazol, Tetrahydrooxazol, Tetrahydrooxazol (Oxazolidin), Dihydroisoxazol, Tetrahydroisoxazol (Isooxazolidin), Dihydrothiazol, Tetrahydrothiazol (Thiazolidin), Dihydroisothiazol, Tetrahydroisothiazol (Isothiazolidin), Dihydrofurazan, Tetrahydrofurazan, Dihydrooxadiazol, Tetrahydrooxadiazol (Oxadiazolidin), Dihydrooxazin, Tetrahydrooxazin, Dihydrooxadiazin, Tetrahydrooxadiazin, Dihydrooxazepin, Tetrahydrooxazepin, Perhydrooxazepin, Dihydrooxadiazepin, Tetrahydrooxadiazepin, Perhydrooxadiazepin, Dihydrothiadiazol, Tetrahydrothiadiazol (Thiadiazolidin), Dihydrothiazin, Tetrahydrothiazin, Dihydrothiadiazin, Tetrahydrothiadiazin, Dihydrothiazepin, Tetrahydrodiazepin, Perhydrothiazepin, Dihydrothiadiazepin, Tetrahydrothiadiazepin, Perhydrothiadiazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Oxathian, Indolin, Isoindolin, Dihydrobenzofuran, Perhydrobenzofuran, Dihydroisobenzofuran, Perhydroisobenzofuran, Dihydrobenzothiophen, Perhydrobenzothiophen, Dihydroisobenzothiophen, Perhydroisobenzothiophen, Dihydroindazol, Perhydroindazol, Dihydrochinolin, Tetrahydrochinolin, Perhydrochinolin, Dihydroisochinolin, Tetrahydroisochinolin, Perhydroisochinolin, Dihydrophthalazin, Tetrahydrophthalazin, Perhydrophthalazin, Dihydronaphthyridin, Tetrahydronaphthyridin, Perhydronaphthyridin, Dihydrochinolxalin, Tetrahydrochinoxalin, Perhydrochinolxalin, Dihydrochinazolin, Tetrahydrochinazolinn, Perhydrochinazolin, Dihydrocinnolin, Tetrahydrocinnolin, Perhydrocinnolin, Benzoxathian, Dihydrobenzoxazin, Dihydrobenzothiazin, Pyrazinomorpholin, Dihydrobenzoxazol, Perhydrobenzoxazol, Dihydrobenzothiazol, Perhydrobenzothiazol, Dihydrobenzimidazol, Perhydrobenzimidazol, Dioxolan, Dioxan, Dithiolan, Dithian, Dioxaindan, Benzodioxan, Chroman, Benzodithiolan, Benzodithian und dgl.
  • In der vorliegenden Erfindung umfasst ein PPAR-Regulator alle Regulatoren von PPAR α, γ, δ, α+γ, α+δ, γ+δ und α+γ+δ. Die bevorzugte Regulationsweise ist ein PPAR-α-Regulator, PPAR-γ-Regulator, PPAR-δ-Regulator, PPAR-α+γ-Regulator, PPAR-α+δ-Regulator, noch besser ein PPAR-α+γ-Regulator. Ein PPAR-Regulator umfasst ferner einen PPAR-Agonisten und einen PPAR-Antagonisten, vorzugsweise einen PPAR-Agonisten, noch günstiger einen PPAR-α-Agonisten, PPAR-γ-Agonisten, PPAR-δ-Agonisten, PPAR-α+γ-Agonisten oder PPAR-α+δ-Agonisten, noch besser einen PPAR-α+γ-Agonisten.
  • Falls nicht anders angegeben, werden in der vorliegenden Erfindung alle Isomere umfasst. Beispielsweise umfasst eine Alkyl-, Alkoxy- und Alkylengruppe gerade oder verzweigte. Ferner werden Isomere an einer Doppelbindung, einem Ring, kondensierten Ring (E-, Z-, cis-, trans-Isomer), aufgrund eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms bzw. asymmetrischer Kohlenstoffatome erzeugte Isomere (R-, S-, α-, β-Isomer, Enantiomer, Diastereomer), optisch aktive Isomere (D-, L-, d-, l-Isomer), durch chromatographische Trennung erzeugte polare Verbindungen (stärker polare Verbindung, weniger polare Verbindung), Gleichgewichtsverbindungen, Gemische derselben in beliebigen Verhältnissen und racemische Gemische ebenfalls in der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung bezeichnet, falls nicht anders angegeben und wie dies dem Fachmann geläufig ist, das Symbol
    Figure 00120001
    dass es an der entgegengesetzten Seite des Blatts gebunden ist (d.h. die α-Konfiguration), das Symbol
    Figure 00120002
    dass es an der Vorderseite des Blatts gebunden ist (d.h. die β-Konfiguration), das Symbol
    Figure 00120003
    dass es α-, β- oder ein Gemisch derselben ist, und das Symbol
    Figure 00120004
    dass es ein Gemisch der α-Konfiguration und der β-Konfiguration ist.
  • Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann durch bekannte Verfahren in ein nichttoxisches Salz umgewandelt werden. Ein nichttoxisches Salz ist vorzugsweise pharmazeutisch akzeptabel und wasserlöslich.
  • Ein nichttoxisches Salz bedeutet beispielsweise Salze von Alkalimetallen (beispielsweise Kalium, Natrium, Lithium und dgl.), Salze von Erdalkalimetallen (beispielsweise Calcium, Magnesium und dgl.), Ammoniumsalze (beispielsweise Tetramethylammonium, Tetrabutylammonium und dgl.), Salze organischer Amine (beispielsweise Triethylamin, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Phenethylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Tris(hydroxymethyl)methylamin, Lysin, Arginin, N-Methyl-D-glucamin und dgl.), Säureadditionssalze (beispielsweise Salze anorganischer Säuren (beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromat, Hydroiodat, Sulfat, Phosphat und Nitrat und dgl.), Salze organischer Säuren (beispielsweise Acetat, Trifluoracetat, Lactat, Tartrat, Oxalat, Fumarat, Maleat, Benzoat, Citrat, Methansulfonat, Ethansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Isethionat, Glucuronat, Gluconat und dgl.) und dgl.
  • Ferner werden ein Solvat einer Verbindung der vorliegenden Erfindung und die obigen Salze von (Erd)alkalimetallen, Ammonium, organischen Aminen und Säureadditionssalze derselben in der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Das Solvat ist vorzugsweise nichttoxisch und wasserlöslich. Passende Solvate bedeuten beispielsweise Solvate von beispielsweise Wasser, einem Alkohollösemittel (beispielsweise Ethanol und dgl.) und dgl. (1) Verbindungen der Formel (IA)
    Figure 00130001
    (worin R5-1 für eine C1-8-Alkylgruppe steht,
    X für (1) eine Bindung oder (2) C1-4-Alkylen steht,
    Y für (1) -O- oder (2) -S- steht,
    Z für C1-4-Alkylen steht,
    A für (1) -O- oder (2) -S- steht,
    R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für (1) Wasserstoff, (2) C1-8-Alkyl, (3) C1-8-Alkoxy oder (4) mit einem Phenyl substituiertes C1-8-Alkoxy stehen,
    R4 für (1) Wasserstoff oder (2) C1-8-Alkyl steht,
    D für D1, D2 oder D3 steht,
    D1 für
    Figure 00140001
    steht,
    ring1 für ein partiell oder vollständig optional gesättigtes mono- oder bicarbocyclisches C3-10-Aryl steht,
    D2 für
    Figure 00140002
    steht,
    ring2 für ein partiell oder vollständig optional gesättigtes 3–10-gliedriges mono- oder biheterocyclisches Aryl, das 1–4, aus einem Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom ausgewählte Heteroatome enthält, steht,
    D3 für C1-8-Alkyl steht,
    R6 für (1) Wasserstoff, (2) C1-8-Alkyl, (3) Nitro, (4) NR7R8, (5) Halogen, (6) C1-8-Alkoxy, (7) C1-8-Alkylthio, (8) CF3, (9) CF3O, (10) partiell oder vollständig optional gesättigtes mono- oder bicarbocyclisches C3-10-Aryl oder (11) partiell oder vollständig optional gesättigtes 3–10-gliedriges mono- oder biheterocyclisches Aryl, das 1–4, aus Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ausgewählte Heteroatome enthält, steht,
    R7 und R6 jeweils unabhängig voneinander für (1) ein Wasserstoffatom oder (2) C1-Alkyl stehen,
    m für 1–3 steht) können nach den im folgenden angegebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (IA) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00150001
    (worin R9 für eine Abgangsgruppe (beispielsweise ein Halogenatom, eine Mesyloxygruppe oder eine Tosyloxygruppe und dgl. steht, D4 die gleiche Bedeutung wie D hat mit dem Vorbehalt, dass eine in der durch D4 dargestellten Gruppe enthaltene Aminogruppe, falls nötig, geschützt wird. Die anderen Symbole weisen die oben beschriebenen Bedeutungen auf.) mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00150002
    (worin R10 für eine OH-Gruppe oder SH-Gruppe steht und die anderen Symbole die oben beschriebenen Bedeutungen aufweisen) und, falls nötig, anschließendes Durchführen einer Entschützungsreaktion einer Schutzgruppe hergestellt werden.
  • Diese Reaktion ist bekannt. Beispielsweise kann sie bei 0 bis 80 °C in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Pentan, Hexan, Benzol, Toluol, Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphoramid (HMPA) und dgl.) in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, Natriumiodid, Cäsiumcarbonat und dgl.) durchgeführt werden.
  • Die Entschützungsreaktion dieser Schutzgruppen kann nach den im folgenden angegebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Entschützungsreaktion dieser Schutzgruppen einer Aminogruppe ist bekannt und Beispiele umfassen (1) eine Entschützungsreaktion unter sauren Bedingungen, (2) eine Entschützungsreaktion durch Hydrogenolyse und dgl.
  • Diese Verfahren werden im folgenden speziell beschrieben.
    • (1) Die Entschützungsreaktion unter sauren Bedingungen wird beispielsweise in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Ethylacetat, Anisol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol und dgl.) oder in Abwesenheit eines organischen Lösemittels oder einer wässrigen Lösung derselben unter Verwendung einer organischen Säure (beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure und dgl.), einer anorganischen Säure (beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure und dgl.) oder eines Gemischs derselben (beispielsweise Bromwasserstoff/Essigsäure und dgl.) bei 0 bis 100 °C durchgeführt.
    • (2) Die Entschützungsreaktion durch Hydrogenolyse wird beispielsweise in einem Lösemittel (beispielsweise einem Ethersystem (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, Diethylether und dgl.), einem Alkoholsystem (beispielsweise Methanol, Ethanol), einem Benzolsystem (beispielsweise Benzol, Toluol und dgl.), einem Ketonsystem (beispielsweise Aceton, Methylethylketon und dgl.), einem Nitrilsystem (beispielsweise Acetonitril und dgl.), einem Amidsystem (beispielsweise Dimethylformamid und dgl.), Wasser, Ethylacetat, Essigsäure oder einem Lösemittelgemisch von zwei oder mehreren derselben und dgl.) in Gegenwart eines Katalysators (beispielsweise Palladium-Kohle, Palladiumschwarz, Palladiumhydroxid, Platinoxid, Raney- Nickel und dgl.) unter gewöhnlichem oder aufgezwungenem Druck in einer Wasserstoffatmosphäre oder in Gegenwart von Ammoniumformiat bei 0 bis 200 °C durchgeführt.
  • Beispiele für die Schutzgruppe einer Aminogruppe umfassen eine Benzyloxycarbonylgruppe, tert-Butoxycarbonylgruppe, Trifluoracetylgruppe und 9-Fluorenylmethoxycarbonylgruppe.
  • Die Schutzgruppen einer Aminosäure sind nicht auf die obigen speziell beschränkt und andere Gruppen können ebenfalls verwendet werden, sofern sie ohne weiteres und selektiv freigesetzt werden können. Beispielsweise können diejenigen gemäß der Beschreibung durch T. W. Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Auflage, Wiley, New York, 1990, verwendet werden.
  • Obwohl dies dem Fachmann ohne weiteres geläufig ist, kann die Zielverbindung der vorliegenden Erfindung durch passende Verwendung dieser Entschützungsreaktionen ohne weiteres hergestellt werden.
  • Ferner kann von den Verbindungen der Formel (IA) eine Verbindung, worin Y für eine -O-Gruppe steht, d.h. eine Verbindung der Formel (IA-1)
    Figure 00170001
    (worin alle Symbole die oben beschriebenen Bedeutungen aufweisen) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00170002
    (worin alle Symbole die oben beschriebenen Bedeutungen aufweisen) mit einer Verbindung der Formel (III-1)
    Figure 00180001
    (worin alle Symbole die oben beschriebenen Bedeutungen aufweisen) und, falls nötig, das anschließende Durchführen einer Entschützungsreaktion einer Schutzgruppe hergestellt werden.
  • Diese Reaktion ist bekannt. Sie kann beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Alkoholverbindung in einem organischen Lösemittel (beispielsweise Dichlormethan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Benzol, Toluol und dgl.) in Gegenwart einer Azoverbindung (beispielsweise Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat, 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin, 1,1'-Azobis(N,N-dimethylformamid) und dgl.) und einer Phosphinverbindung (beispielsweise Triphenylphosphin, Tributylphosphin, Trimethylphosphin und dgl.) durchgeführt werden.
  • Die Entschützungsreaktion einer Schutzgruppe kann nach den oben beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. (2) Verbindungen der Formel (IB)
    Figure 00180002
    (worin alle Symbole die oben beschriebenen Bedeutungen aufweisen) können durch die im folgenden angegebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindung der Formel (IB) kann durch Durchführen einer Hydrolysereaktion an der obigen Verbindung der Formel (IA) hergestellt werden.
  • Diese Hydrolysereaktion ist bekannt. Sie wird beispielsweise
    • (1) in einem mit Wasser zulässigen organischen Lösemittel (beispielsweise THF, Dioxan, Ethanol, Methanol und dgl.) oder einem Lösemittelgemisch derselben unter Verwendung einer wässrigen Alkalilösung (beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und dgl.) oder
    • (2) in einem Alkanol (beispielsweise Methanol, Ethanol und dgl.) unter Verwendung des obigen Alkalis unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt. Diese Reaktionen können normalerweise bei 0–100 °C durchgeführt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (II) und (IV) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Verfahren oder in den Beispielen beschriebenen Verfahren ohne weiteres hergestellt werden.
  • Beispielsweise kann von den Verbindungen der Formel (IV) 2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethanol nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Med. Chem., 35, 1853–1864 (1992), hergestellt werden.
  • Beispielsweise kann von den Verbindungen der Formel (IV) 2-(5-Methyl-2-(morpholin-4-yl)oxazol-4-yl)ethanol nach den Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Med. Chem., 41, 5037–5054 (1998), hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (III-1) und (IV) sind bekannte Verbindungen oder können nach bekannten Ver fahren oder in den Beispielen beschriebenen Verfahren ohne weiteres hergestellt werden.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formeln (II), (III), (III-1) und (IV) durch die in den folgenden Reaktionsschemata 1 bis 6 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
  • In den Reaktionsschemata steht R13 für eine Schutzgruppe einer Hydroxygruppe (beispielsweise eine Methoxyethylgruppe, 2-Tetrahydropyranylgruppe, tert-Butyldimethylsilylgruppe, Acetylgruppe, Benzylgruppe, 4-Methoxybenzylgruppe, Pivaloylgruppe und dgl.), R14 für ein Halogenatom, X1 für eine C1-5-Alkylengruppe, X2 für eine C1-4-Alkylengruppe, Me für eine Methylgruppe, i-Pr für eine Isopropylgruppe, (CH2O)n für Paraformaldehyd, n-BuLi für normal-Butyllithium, Ph für eine Phenylgruppe, R2-1 für eine C1-8-Alkylgruppe, R3-2 für eine C1-8-Alkylgruppe, LDA für Lithiumdiisopropylamid, R2-2 für mit einer Phenylgruppe substituiertes C1-8-Alkoxy, p-TsOH für para-Toluolsulfonsäure, TMSCN für Trimethylsilylcyanid, Et für eine Ethylgruppe, Z1 für eine Bindung oder C1-3-Alkylengruppe, Z2 für eine C1-2-Alkylengruppe, R4-1 für eine C1-8-Alkylengruppe, Z3 für eine C2-3-Alkylengruppe und andere Symbole weisen die oben beschriebenen Bedeutungen auf.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00210001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00220001
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00230001
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00240001
  • Reaktionsschema 5
    Figure 00250001
  • Reaktionsschema 6
    Figure 00260001
  • In den Reaktionsschemata sind die als die Ausgangsmaterialien zu verwendenden Verbindungen der Formeln (XII), (XIV), (XVII), (XIX), (XX), (XXVIII), (XXXXIII), (XXXXIV), (XXXXVI), (XXXXVII), (XXXXIX), (XXXXX), (XXXXXII), (XXXXXIX), (XXXXXXI), (XXXXXXII) und (XXXXXXIV) bekannte Verbindungen oder sie können nach bekannten Verfahren ohne weiteres hergestellt werden.
  • In den einzelnen hierin beschriebenen Reaktionen kann das Reaktionsprodukt durch allgemeine Reinigungstechniken, wie Destillation unter gewöhnlichem Druck oder vermindertem Druck, Hochleistungsflüssigchromatographie, Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie unter Verwendung von Silicagel oder Magnesiumsilicat, Waschen und Umkristallisation gereinigt werden. Eine Reinigung kann bei jeder Reaktion oder nach der Durchführung mehrerer Reaktionen durchgeführt werden.
  • Pharmakologische Aktivität
  • Durch die im folgenden angegebenen Experimente wurde festgestellt, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung PPAR regulierende Aktivitäten aufweisen.
  • Ermittlung von gegenüber PPAR α agonistischen und gegenüber PPAR γ agonistischen Aktivitäten
  • (1) Herstellung von Materialien in Luciferaseasasy unter Verwendung von humanem PPAR α oder γ
  • Die gesamten Operationen wurden durch die grundlegenden Verfahren in der Gentechnik und die herkömmlichen Verfahren in einem Hefe-ein-Hybrid- oder -zwei-Hybrid-System durchgeführt.
  • Als Luciferasegenexpressionsvektor unter der Kontrolle des Thymidinkinase(TK)promotors wurde das Luciferasestrukturgen aus dem PicaGene Basic Vector 2 (Handelsbezeichnung, Toyo Ink Inc., Katalognr. 309-04821) ausgeschnitten, um den Luciferasegenexpressionsvektor pTK-Luc unter der Kontrolle des TK-Promotors (–105/+5) als minimale essentielle Promotoraktivität von pTKβ, das den TK-Promotor aufweist, (Chrontech Inc., Katalognr. 6179-1) herzustellen. Stromaufwärts des TK-Promotors wurde eine vierfach wiederholte UAS-Sequenz insertiert, wobei diese das Responseelement des Gal4-Proteins, eines Basistranskriptionsfaktors in Hefe, ist, wobei 4 X UAS-TK-Luc als Reportergen konstruiert wurde. Das folgende ist die verwendete Enhancersequenz (Sequenz No: 1).
  • Sequenz No: 1: Enhancersequenz mit vierfacher Tandemwiederholung des Gal4-Responseelements.
    • 5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG) × 4 AGCT-3'
  • Ein Vektor wurde wie im folgenden beschrieben hergestellt, der ein chimäres Rezeptorprotein exprimiert, wobei im Carboxyterminus des Hefe-Gal4-Proteins die DNA-Bindungsdomäne mit der Ligandbindungsdomäne von humanem PPAR α oder γ fusioniert war. Das heißt, der PicaGene Basic Vector 2 (Handelsbezeichnung, Toyo Ink Inc., Katalognr. 309-04821) wurde als Basisexpressionsvektor verwendet, das Strukturgen wurde durch das eines chimären Rezeptorproteins ausgetauscht, während die Promotor- und Enhancerdomänen so wie sie waren beibehalten wurden.
  • DNA mit Codierung für ein fusioniertes Protein, das aus der Gal4-DNA-Bindungsdomäne, der Sequenz der Aminosäuren 1 bis 147, die an die Ligandbindungsdomäne von humanem PPAR α oder γ in-frame gebunden war, bestand, wurde strangabwärts des Promotors/Enhancers in den PicaGene Basic Vector 2 (Handelsbezeichnung, Toyo Ink Inc., Katalognr. 309-04821) insertiert. Hierbei wurde die DNA wie im folgenden aligniert: am Aminoterminus von humaner PPAR-α- oder -γ-Ligandbindungsdomäne wurde ein nukleäres Translokationssignal, das vom SV-40-T-Antigen stammte, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (Sequenz No: 2) angefügt, um eine intranukleäre Lokalisation des Fusionsproteins zu bewirken. Andererseits wurden am Carboxyterminus derselben ein Influenzahämagglutininepitop, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (Sequenz No: 3), und ein Stoppcodon für die Translation in dieser Reihenfolge angefügt, um eine mit einem exprimierten fusionierten Protein etikettierte Epitopsequenz zu detektieren.
  • Nach dem Vergleich von humanen PPAR-Strukturen gemäß der Beschreibung in der Literatur durch R. Mukherjee et al. (siehe J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)), M. E. Green et al. (Gene Expression, 4, 281 (1995)), A. Elbrecht et al. (siehe Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) oder A. Schmidt et al. (siehe Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)) war der Teil eines Strukturgens, der als Ligandbindungsdomäne von humanem PPAR α oder γ verwendet wurde, DNA mit Codierung für das folgende Peptid: humane PPAR-α-Ligandbindungsdomäne: Ser167-Tyr468 humane PPAR-γ-Ligandbindungsdomäne: Ser176-Tyr478 (Jede humane PPAR-γ1-Ligandbindungsdomäne und humane PPAR-γ2-Ligandbindungsdomäne ist Ser209-Tyr506, die zueinander identische Sequenzen sind).
  • Um einen Grundtranskriptionsgrad zu ermitteln, wurde ein Expressionsvektor, der die DNA-Bindungsdomäne des Gal4-Proteins mit fehlender PPAR-Ligandbindungsdomäne enthält, der ausschließlich die Sequenz von Aminosäure 1 bis 147 im Gal4-Protein codiert, ebenfalls hergestellt.
  • (2) Luciferaseassay unter Verwendung von humanem PPAR α oder γ
  • Als Wirtszellen verwendete CV-1-Zellen wurden durch eine herkömmliche Technik kultiviert. Das heißt, Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM), das mit 10 % fetalem Rinderserum (GIBCO BRL Inc., Katalognr. 26140-061) und 50 U/ml Penicillin G und 50 μg/ml Streptomycinsulfat ergänzt war, wurde zur Kultivierung von CV-1-Zellen in einer Atmosphäre von 5 % Kohlendioxidgas bei 37 °C verwendet.
  • 2 × 106 Zellen wurden in einer 10-cm-Schale ausgesät und einmal mit dem Medium ohne Serum gewaschen und anschließend wurde das Medium (10 ml) dazugegeben. Reportergen (10 μg), Gal4-PPAR-Expressionsvektor (0,5 μg) und 50 μl LipofectAMINE (GIBCO BRL Inc., Katalognr. 18324-012) wurden gut gemischt und zur Kultur gegeben, um diese DNAs in die Wirtszellen einzuführen. Sie wurden 5–6 h bei 37 °C kultiviert und 10 ml Medium, das 20 % dialysiertes fetales Rinderserum (GIBCO BRL Inc., Katalognr. 26300-061) enthielt, wurde zugegeben und dann wurde bei 37 °C über Nacht kultiviert. Die Zellen wurden durch Trypsin dispergiert und sie wurden erneut in 96-Vertiefungen-Platten in einer Dichte von 8000 Zellen/100 ml DMEM-10 % dialysiertes Serum/Vertiefung ausgesät. Mehrere Stunden nach der Kultivierung, als die Zellen an der Kunststoffware angeheftet waren, wurden dann 100 μl DMEM-10 % dialysiertes Serum, das die Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthielt, deren Konzentration die zweifache Höhe der Endkonzentration derselben betrug, dazugegeben. Die Kultur wurde 42 h bei 37 °C stehengelassen und die Zellen wurden gelöst, um die Luciferaseaktivität nach der Anleitung des Herstellers zu ermitteln.
  • In Bezug auf die PPAR-α-Agonistaktivität ist die relative Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (10 μM) in Tabelle 14 unter der Bedingung, dass die Luciferaseaktivität als 1,0 im Falle von Carbacyclin (10 μM) als Verbindung der positiven Kontrolle, die die Transkription des Luciferasegens signifikant gegenüber PPAR α aktivieren kann, (siehe Eur. J. Biochem., 233, 242 (1996); Genes & Development, 10, 974 (1996)) definiert ist, angegeben.
  • In Bezug auf die PPAR-γ-Agonistaktivität ist die relative Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung (10 μM) in Tabelle 15 unter der Bedingung, dass die Luciferaseaktivität als 1,0 im Falle von Troglitazon (10 μM) als Verbindung der positiven Kontrolle, die die Transkription des Luciferasegens signifikant gegenüber PPAR γ aktivieren kann, (siehe Cell, 83, 863 (1995); Endocrinology, 137, 4189 (1996), und J. Med. Chem., 39, 665 (1996)) und bereits als Hypoglykämikum eingesetzt wird, definiert ist, angegeben.
  • Ferner wurde der Test jeder Verbindung dreimal durchgeführt, um dessen Reproduzierbarkeit zu prüfen und die dosisabhängige Aktivität festzustellen.
  • Ferner wurde die in Beispiel 3(35) in der Schrift der WO 9911255 beschriebene folgende Verbindung als Vergleichsverbindung verwendet.
  • Figure 00310001
  • Verbindung, die in Beispiel 3(35) in der Schrift der WO 9911255 beschrieben ist Tabelle 14
    Verbindung Nr. Relative Aktivität gegenüber Verbindung einer positiven Kontrolle (Carbacyclin = 1)
    Beispiel 2 0,45
    Vergleichsverbindung 0,01
    Tabelle 15
    Verbindung Nr. Relative Aktivität gegenüber Verbindung einer positiven Kontrolle (Troglitazon = 1)
    Beispiel 2 2,6
    Vergleichsverbindung 0,004
  • Als Beispiel können hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung durch die im folgenden angegebenen Verfahren ermittelt werden.
  • Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen (1)
  • Männliche, 8 Wochen alte KKAy/Ta Jcl-Mäuse (fünf Mäuse pro Gruppe) werden individuell in Einzelkäfigen etwa eine Woche gezüchtet und mit Pelletnahrung und Leitungswasser aus einer Speisewasserflasche ad libitum versorgt. Die Mäuse werden zur Umschaltung auf gemahlene Nahrung über drei Tage akklimatisiert. Am ersten Tag des Experiments (Tag 0) wird das Körpergewicht der Mäuse ermittelt. Blutproben werden aus einer Coccygealvene unter Verwendung einer Mikrokapillare zur Ermittlung der Plasmaglucosekonzentration gewonnen. Auf der Basis der Plasmaglucosekonzentration werden die Mäuse in einige Gruppen (fünf Mäuse pro Gruppe) unter Verwendung eines strategischen Zufallsverfahrens aufgeteilt. Das Körpergewicht der Mäuse wird am Morgen des nächsten Tages ermittelt und ab dem nächsten Tag erhalten sie sechs Tage lang Verbindungen durch ein Nahrungsgemisch, das 0,03 % (Gew/Gew), 0,01 % (Gew/Gew) oder 0,003 % (Gew/Gew) der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält, oder nur gemahlene Nahrung. Am Morgen des vierten und des siebten Tags werden die Körpergewichte und Nahrungsauf nahmen derselben bestimmt, um die mittlere verabreichte Dosis zu berechnen. Am Morgen des sechsten Tages werden Blutproben aus der Coccygealvene gewonnen, um die Glucose- und Triglycerid(TG)spiegel zu ermitteln. Am siebten Tag werden nach der Ermittlung des Körpergewichts Blutproben aus der Bauchvene unter Betäubungsbedingungen durch Ether gewonnen, um Plasmainsulin-, unveresterte Fettsäure(NEFA)-, GOT- und GPT-Spiegel unter Verwendung von im Handel erhältlichen Kits zu bestimmen. Ferner wird die Leber entfernt und gewogen. Die Gesamt-RNAs werden aus dem linken Leberlappen präpariert und der Genexpressionsgrad von bifunktionalem Protein (Hydrase-Dehydrogenase, HD) wird durch das Northern-Blot-Verfahren ermittelt. Tatsächlich besteht kein signifikanter Unterschied der Nahrungsaufnahme zwischen der Kontrollgruppe (nur gemahlene Nahrung) und mit Verbindungen behandelten Gruppe (gemahlene Nahrung, die 0,03 %, 0,01 % oder 0,003 % an Verbindungen enthält). Die berechneten Dosis beträgt etwa 40 mg/kg/Tag in der Gruppe, die 0,03 % der Verbindung enthaltende Nahrung enthielt.
  • Nahegelegt wird die Möglichkeit als Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Atherosklerose und dgl. durch Verbesserungswirkungen von Plasmaglucose-, Plasmainsulin-, NEFA- oder TG-Spiegeln in gut gefütterten KKAy/Ta-Mäusen. Diese Wirkung wird wahrscheinlich durch PPAR-γ-Aktivierung in vivo vermittelt. Ferner ist es wahrscheinlich, dass eine Zunahme des Lebergewichts und der Expression von HD-mRNA von der PPAR-α-Aktivierung in vivo abhängt.
  • Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen (2)
  • Männliche, 8 Wochen alte Zucker-fa/fa-Ratten (Stamm: Crj-[ZUC]-fa/fa) und gesunde schlanke Zucker-Ratten (Stamm: Crj-[ZUC]-lean) als Kontrast werden individuell in Einzel käfigen etwa zwei Wochen gezüchtet und mit Pelletnahrung und Leitungswasser von einer automatischen Wasserspeiseeinrichtung ad libitum versorgt. Fünf Tage vor der Behandlung werden die Ratten an Maulsondenverabreichung akklimatisiert. Während dieses Zeitraums wird der Allgemeinzustand derselben beobachtet und gesunde Ratten eines Alters von 10 Wochen werden für das Experiment verwendet. Das Körpergewicht der einzelnen Ratten wird am Morgen des ersten Tags des Experiments (Tag 0) ermittelt und Blutproben werden von der Coccgygealvene unter Verwendung einer Mikrokapillare gewonnen, um Plasmaglucose-, TG-, NEFA-Konzentrationen und HbA1c zu ermitteln. Auf der Basis von HbA1c und Körpergewicht werden die Ratten Gruppen, die aus jeweils fünf Tieren bestehen, unter Verwendung eines strategischen Zufallsverfahrens zugeordnet. Zusätzlich werden Ratten optional ausgetauscht, um eine Abweichung von Mittelwerten anderer Parameter zwischen Gruppen zu verhindern. Das Körpergewicht jedes Tiers wurde jeden Morgen ab dem Tag nach der Gruppierung ermittelt. Die zu verabreichenden Volumina werden auf der Basis des am Tag der Verabreichung ermittelten Körpergewichts berechnet und eine Maulsondenverabreichung einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder von nur Vehikel (0,5 % Methylcellulose) wird einmal am Tag während 13 Tagen durchgeführt. Die gesunden Tiere (schlanke Ratten) erhalten nur Vehikel.
  • Die Nahrungsaufnahme wird am Morgen von Tag 1, 4, 7, 10 und 13 ermittelt, um die mittlere Nahrungsaufnahme zu berechnen. Am siebten Tag werden Blutproben aus der Coccygealvene unter Verwendung von Mikrokapillaren gewonnen, um Plasmaglucose-, TG-, NEFA-Konzentrationen und HbA1c zu ermitteln. Am Tag 14 wird ein oraler Glucosetoleranztest (OGTT) durchgeführt, um eine Verbesserungswirkung in Bezug auf Glucoseintoleranz zu beurteilen. Die Ratten werden am vorherigen Tag (Tag 13) fasten gelassen, um den OGTT durchzuführen.
  • Nach dem Gewinnen der Blutproben am nächsten Tag (Tag 14) wird eine 40 %-ige Glucoselösung mit einem Volumen von 2 g/5 ml/kg durch orale Verabreichung gegeben. 60 und 120 min nach der Gabe werden Blutproben aus der Coccygealvene unter Verwendung von Mikrokapillaren gewonnen, um Plasmaglucosespiegel zu bestimmen.
  • Die Tiere erhalten Nahrung nach dem OGTT und eine Verbindung der vorliegenden Erfindung am Tag 15 verabreicht. Am Morgen des 16. Tags werden nach der Ermittlung des Körpergewichts Blutproben aus der Bauchvene unter Betäubungsbedingungen durch Ether gewonnen, um Plasmaglucose-, Plasmainsulin-, TG-, NEFA-, GOT- und GPT-Spiegel zu bestimmen. Außerdem wird die Leber entfernt und gewogen.
  • Nahegelegt wird die Möglichkeit als Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Atherosklerose und dgl. durch Verbesserungswirkungen der Plasmaglucose-, Plasmainsulin-, TG-, NEFA-Spiegel oder von HbA1c in gut gefütterten Zucker-fa/fa-Ratten. Ferner legen eine Verringerungswirkung der Nüchtern-Plasmaglucose und eine Verbesserungswirkung von Glucoseintoleranz während des OGTT die Möglichkeit als Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Diabetes mellitus nahe. Diese Wirkungen werden wahrscheinlich durch eine PPAR-γ-Aktivierung in vivo vermittelt. Ferner wird nahegelegt, dass eine Zunahme des Lebergewichts von einer PPAR-α-Aktivierung in vivo abhängt.
  • Hypoglykämische und hypolipidämische Wirkungen (3)
  • Männliche, 3 bis 4 Jahre alte Javaneraffen (mittleres Körpergewicht etwa 3 kg), die eine regelmäßige medizinische Inspektion erhalten, werden einer medizinischen Inspektion unterzogen und derart akklimatisiert, dass sie mit etwa 100 g einer Pelletnahrung einmal täglich und Leitungswasser von einer automatischen Wasserzufuhreinrichtung ad libitum versorgt werden, individuell in Einzelaffenkäfigen über mehr als einen Monat akklimatisiert. Danach erhalten die Tiere Nahrung innerhalb von einer Stunde. Zusätzlich werden die Tiere 14 Tage vorgezüchtet. 14 und 7 Tage vor der Behandlung wird das Körpergewicht ermittelt und dann werden Blutproben von der Hinterpfotensaphena gewonnen, um hämatologische Parameter (rote Blutkörperchen, Hämatokrit, Hämoglobin, Plättchen und Leukocyten) und biochemische Parameter (GOT, GPT, alkalische Phosphatase, Gesamtprotein, Blutharnstoffstickstoff, Kreatinin, Kreatininkinase, Gesamtbilirubin, Glucose, Gesamtcholesterin, HDL, LDL und TG) zu ermitteln. Ferner wird der allgemeine Zustand der Tiere während des Akklimatisierens und Vorzüchtens beobachtet und gesunde Tiere werden für das Experiment verwendet. Ferner wird die Nahrungsaufnahme jeden Tag ermittelt.
  • Auf der Basis des am letzten Tag des Akklimatisierungszeitraums ermittelten Körpergewichts werden die Tiere unter Verwendung eines strategischen Zufallsverfahrens in einige Gruppen (drei Tiere pro Gruppe) geteilt. Am Morgen von Tag 1, 3, 7, 10 und 14 wird das Körpergewicht ermittelt. Zu verabreichende Volumina werden auf der Basis des letzten Körpergewichts berechnet und eine Maulsondenverabreichung von einer Verbindung der vorliegenden Erfindung (3–100 mg/kg/Tag) oder Vehikel allein (verdünnte Lösung) wird einmal täglich über 14 Tage durchgeführt. 1, 7, und 14 Tage nach der Behandlung werden Blutproben gewonnen, um die oben genannten hämatologischen und biochemischen Parameter vor der Verabreichung der Verbindung der vorliegenden Erfindung zu ermitteln. Es wird festgestellt, dass die Blutglucose mit der Verbindung der vorliegenden Erfindung nicht geändert wird. Drei Wochen vor und 14 Tage nach dem Start der Behandlung werden Blutproben von der Hinterpfotensaphena oder Vena antebrachii 1, 2 und 4 h nach Oralsondenfütterung und auch 1, 2 und 3 h nach der Gabe von Nahrung gewonnen, um Plasmaglucose und TG zu ermitteln.
  • Nahegelegt wird die Möglichkeit als Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Hyperlipidämie und Atherosklerose und dgl. durch Verbesserungswirkungen von Plasma-TG-Spiegeln in nüchternen Affen. Diese Wirkungen werden wahrscheinlich durch PPAR-α-Aktivierung in vivo vermittelt. Ebenfalls beobachtet wird eine Verringerungswirkung auf die postprandiale TG-Erhöhung. Ferner kann abgeschätzt werden, ob eine Verbindung ein Toxizitätsrisiko aufgrund anderer biochemischer Parameter aufweist.
  • Toxizität
  • Die Toxizität der Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung ist sehr niedrig, so dass die Verbindung als ausreichend sicher zur Verwendung als Pharmazeutikum betrachtet wird.
  • GEWERBLICHE ANWENDBARKEIT
  • Anwendung als Pharmazeutikum
  • Da die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und ein nichttoxisches Salz derselben eine PPAR modulierende Aktivität aufweisen, wird angenommen, dass sie als Hypoglykämika, Hypolipidämika, Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit Stoffwechselstörungen in Verbindung stehen, wie Diabetes, Fettsucht, Syndrom X, Hypercholesterinämie und Hyperlipoproteinämie und dgl., Hyperlipidämie, Atherosklerose, Hypertonie, Kreislauferkrankungen, Überessen, koronare Herzerkrankungen und dgl., HDL-Cholesterin erhöhende Mittel, LDL-Cholesterin und/oder VLDL-Cholesterin senkende Mittel und Mittel zur Milderung von Risikofaktoren von Diabetes oder Syndrom X anwendbar sind.
  • Ferner wird, da eine Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und nichttoxische Salze derselben PPARα-Agonist- und/oder PPAR-γ-Agonistwirkung aufweisen, angenommen, dass sie als Hypoglykämika, Hypolipidämika, Mittel zur Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, die mit Stoffwechselstörungen in Verbindung stehen, wie Diabetes, Fettsucht, Syndrom X, Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und dgl., Hyperlipidämie, Atherosklerose, Hypertonie, Kreislauferkrankungen und Überessen und dgl., mit HDL-Cholesterin erhöhender Wirkung, LDL-Cholesterin und/oder VLDL-Cholesterin senkender Wirkung, zur Hemmung des Fortschreitens von Atherosklerose und deren Behandlung und Hemmwirkung gegen Fettsucht anwendbar sind. Es wird auch angenommen, dass sie zur Behandlung und/oder Prävention von Diabetes als Hypoglykämika, zur Verbesserung von Hypertonie, zur Milderung von Risikofaktoren von Syndrom X und als Mittel zur Verhinderung des Auftretens von koronaren Herzerkrankungen verwendbar sind.
  • Für den oben beschriebenen Zweck können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I) und nichttoxische Salze derselben normalerweise systemisch oder lokal, üblicherweise durch orale oder parenterale Verabreichung verabreicht werden.
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung und ein nichttoxisches Salz derselben wird allgemein systemisch oder topisch und oral oder parenteral verabreicht, wenn sie für die obigen Aufgaben verwendet wird.
  • Die Dosierungen bestimmen sich in Abhängigkeit von dem Alter, Körpergewicht, Symptom, der therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Behandlungsdauer und dgl. Allge mein werden 1 mg bis 1000 mg pro Erwachsener oral einmal bis mehrere Male pro Tag verabreicht oder 1 mg bis 100 mg pro Erwachsener einmal bis mehrere Male pro Tag parenteral verabreicht (vorzugsweise durch intravenöse Verabreichung) oder kontinuierlich ausgehend von der Vene 1 bis 24 h pro Tag verabreicht.
  • Da die Dosierung sich in Abhängigkeit von verschiedenen Bedingungen, die oben beschrieben sind, ändert, gibt es Fälle, in denen niedrigere Dosen oder größere Dosen als die obigen Bereiche verwendet werden können.
  • Die Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung kann in der Form fester Zusammensetzungen, flüssiger Zusammensetzungen und anderer Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung und von Injektionen, Einreibemitteln, Suppositorien und dgl. zur parenteralen Verabreichung verabreicht werden.
  • Feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Tabletten, Pillen, Kapseln, dispergierbare Pulver, Granulatkörnchen und dgl.
  • Kapseln umfassen harte Kapseln und weiche Kapseln.
  • Bei derartigen festen Zusammensetzungen werden eine oder mehrere aktive Verbindungen mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilicataluminat gemischt. Die Zusammensetzung kann auch zusätzliche andere Substanzen als das inerte Verdünnungsmittel, beispielsweise Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Desintegrationsmittel, wie Cellulosecalciumglykolat, Stabilisierungsmittel, wie Lactose, und Hilfsmittel zum Lösen, wie Glutaminsäure und Asparaginsäure, gemäß üblichen Verfahren enthalten. Falls nötig, können die Tabletten oder Pillen mit einem Film von gastrischen oder enterischen Überzugsmitteln, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylcellulosephthalat, überzogen sein oder mit zwei oder mehreren Filmen überzogen sein. Ferner werden Kapseln aus absorbierbaren Materialien, wie Gelatine, umfasst.
  • Flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Sirupe, Elixiere und dgl. Bei derartigen flüssigen Zusammensetzungen sind eine oder mehrere aktive Verbindungen in einem üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel (beispielsweise gereinigtes Wasser, Ethanol) enthalten. Ferner können derartige Zusammensetzungen auch ein Hilfsmaterial, wie Feuchthaltemittel oder Suspendiermittel, Süßungsmittel, Aromatisierungsmittel, und Konservierungsmittel umfassen.
  • Andere Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen Sprays, die eine oder mehrere aktive Verbindungen enthalten, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Derartige Zusammensetzungen können Stabilisierungsmittel, wie Natriumhydrogensulfat, Puffermittel zum Verleihen von Isotonizität, isotonische Lösungen, wie Natriumchlorid, Natriumcitrat oder Citronensäure, zusätzlich zu inerten Verdünnungsmitteln enthalten. Die Verfahren zur Herstellung von Sprays sind in den US-Patenten 2 868 691 und 3 095 355 beschrieben.
  • Injektionen zur parenteralen Verabreichung in der vorliegenden Erfindung umfassen sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Wässrige Lösungen und Suspensionen umfassen destilliertes Wasser für Injektionszwecke und physiologische Kochsalzlösung. Nichtwässrige Lösungen und Suspensionen umfassen Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, POLYSORBATE80 (eingetragene Marke) und dgl. Sterile wässrige und nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen können als Gemisch verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen können ferner Konservierungsmittel, Feuchthaltemittel, Emulgatoren, Dispergiermittel, Stabilisierungsmittel (beispielsweise Lactose), Hilfsmittel, wie Solubilisierungshilfsmittel (beispielsweise Glutaminsäure, Asparaginsäure) enthalten. Sie können durch Filtration durch ein Bakterienrückhaltefilter, Einarbeiten eines Sterilisationsmittels oder Bestrahlen sterilisiert werden. Beispielsweise können sie auch in der Form steriler fester Zusammensetzungen, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen Verdünnungsmittel zur Injektion vor der Verwendung des gefriergetrockneten Produkts gelöst werden können, hergestellt werden.
  • Andere Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen Flüssigkeiten zur äußerlichen Anwendung, endemische Einreibemittel, Salben, Suppositorien zur intrarektalen Verabreichung, Zäpfchen zur intravaginalen Verabreichung und dgl., die eine oder mehrere aktive Verbindungen enthalten, die nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.
  • BESTE ART UND WEISE ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung wird im folgenden auf der Basis von Referenzbeispielen und Beispielen detailliert erklärt, jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht hierauf beschränkt.
  • Bei chromatographischen Trennungen oder DC zeigen die Lösemittel in Klammern die Entwicklungs- oder Elutionslösemittel und die verwendeten Lösemittelverhältnisse sind auf das Volumen bezogen. Die Lösemittel in Klammern bei NMR zeigen die Lösemittel für die Messung.
  • Referenzbeispiel 1
  • 3-(5-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure
    Figure 00420001
  • Zu Pyridinhydrochlorid (200 g) wurde 3-(5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure (25,1 g; bekannte Verbindung (siehe J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1739–1742 (1987)) gegeben und anschließend wurde bei 180 °C 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die vereinigte wässrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, wobei die Titelverbindung (11,8 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. DC: Rf 0,42 (Chloroform:Methanol = 6:1); NMR (CDCl3): δ 9,21 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,82 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,68-2,50 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 2
  • 3-(5-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäuremethylester
    Figure 00430001
  • Wasserfreies Methanol (40 ml) wurde auf –10 °C gekühlt und Thionylchlorid (5,92 ml) wurde unter Argonatmosphäre tropfenweise dazugegeben, worauf 20 min bei –10 °C gerührt wurde. Zu dieser Lösung wurde die in Referenzbeispiel 1 hergestellte Verbindung (11,8 g) gegeben und anschließend wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und anschließend (zweimal) Azeotropie mit Toluol unterzogen. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Chloroform bis Chloroform:Methanol = 50:1), wodurch die Titelverbindung (10,6 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,72 (Chloroform:Methanol = 10:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,06 dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,82-2,62 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,26 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 3
  • 5-Pivaloyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on
    Figure 00430002
  • Zu einer Pyridin(180 ml)lösung von 5-Hydroxy-1-tetralon (30,0 g) wurde 4-Dimethylaminopyridin (1,13 g) gegeben und Pivaloylchlorid (25,0 ml) wurde unter Eiskühlung dazugegeben und anschließend wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eisgekühlt und konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 9:1 bis 5:1), wodurch die Titelverbindung (45,4 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,42 (Hexan:Ethylacetat = 5:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,95 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,05 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
  • Referenzbeispiel 4
  • 2-(1-Hydroxy-5-pivaloyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl)essigsäureethylester
    Figure 00440001
  • Zu einer wasserfreien Benzol(60 ml)suspension von Zink (16,9 g) wurde Iod (katalytische Menge) gegeben, worauf unter Erhitzen refluxiert wurde, und eine wasserfreie Benzol(120 ml)lösung der in Referenzbeispiel 3 hergestellten Verbindung (45,4 g) und Bromessigsäureethylester (25,0 ml) wurden tropfenweise zugegeben, worauf Refluxieren unter Erhitzen über Nacht folgte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegeben und konzentrierte Salzsäure wurde zugegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 8:1 bis 5:1), wodurch die Titelverbindung (33,5 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,52 (Hexan:Ethylacetat = 85:15);
    NMR (CDCl3): δ 7,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,10-3,90 (br, 1H), 2,80 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,68-2,40 (m, 2H), 2,12-1,44 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 5
  • 2-(5-Pivaloyloxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)essigsäure ethylester
    Figure 00450001
  • Zu einer Toluol(80 ml)lösung der in Referenzbeispiel 4 hergestellten Verbindung (33,5 g) wurde p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,52 g) gegeben, worauf Refluxieren unter Erhitzen über Nacht folgte. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 20:1 bis 10:1), wodurch die Titelverbindung (13,2 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,56 (Hexan:Ethylacetat = 3:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,01 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 6
  • 2-(5-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)essigsäureethylester
    Figure 00460001
  • Unter Eiskühlen wurde zu einer Ethanol(50 ml)lösung der in Referenzbeispiel 5 hergestellten Verbindung (13,2 g) eine Ethanollösung von Natriumethylat (20 ml, 2,6 M) tropfenweise gegeben, worauf 3 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch von 2 N Salzsäure und Eis gegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1 bis 2:1) gereinigt. Das erhaltene Öl wurde einer Kristallisation durch ein Lösemittelgemisch von Hexan und Ethylacetat unterzogen. Ferner wurden die erhaltenen Kristalle einer Umkristallisation durch ein Lösemittelgemisch von Hexan und Ethylacetat unterzogen, wodurch die Titelverbindung (7,73 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,34 (Hexan:Ethylacetat = 3:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,25 (brs, 1H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
  • Referenzbeispiel 7
  • 5-(5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)yliden)pentansäure
    Figure 00470001
  • Zu einer Lösung von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (25,0 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) wurde Kalium-tert-butoxid (12,7 g) gegeben und anschließend wurde 1 h bei 30 °C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine Tetrahydrofuran(20 ml)lösung von 5-Methoxy-1-tetralon (5,0 g) gegeben und anschließend wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch von gesättigter wässriger Ammoniumchloridlösung und Eis gegeben und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde eingeengt, wodurch die rohe Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde ohne Reinigung in der anschließend Reaktion verwendet.
    DC: Rf 0,34 (Hexan:Ethylacetat = 2:1).
  • Referenzbeispiel 8
  • 5-(5-Methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)yliden)pentansäuremethylester
    Figure 00470002
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 7 hergestellten Verbindung in wasserfreiem Dimethylformamid (40 ml) wurden Methyliodid (5,3 ml) und Kaliumcarbonat (17,6 g) gegeben und anschließend wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu Eiswasser gegeben und anschließend wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 5:1), wodurch die Titelverbindung (6,80 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,72 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,18 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,96 (brt, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,48-2,18 (m, 6H), 1,89-1,71 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 9
  • 5-(5-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)pentansäure
    Figure 00480001
  • Das Gemisch aus der in Referenzbeispiel 8 hergestellten Verbindung (6,83 g) und Pyridin-Chlorwasserstoffsäure (39 g) wurde bei 180 °C 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser wurde zugegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit 2 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die rohe Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde ohne Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet.
    DC: Rf 0,12 (Hexan:Ethylacetat = 2:1).
  • Referenzbeispiel 10
  • 5-(5-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)pentansäuremethylester
    Figure 00490001
  • Thionylchlorid (1,9 ml) wurde zu Methanol (25 ml) bei –30 °C gegeben und anschließend wurde bei –20 °C 15 min gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde die Methanol(10 ml)lösung der in Referenzbeispiel 9 hergestellten Verbindung gegeben, worauf bei Raumtemperatur 30 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 4:1), wodurch die Titelverbindung (4,91 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,48 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (brd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,96 (brs, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,49-2,17 (m, 6H), 1,89-1,45 (m, 4H).
  • Referenzbeispiel 11
  • N'-((1E)-5-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1(2H)yliden)-2,4,6-triisopropylbenzolsulfonohydrazid
    Figure 00490002
  • Zu einer Methanol(250 ml)lösung von 2,4,6-Triisopropyl benzolsulfonylhydrazid (36,8 g) und 5-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-on (20,0 g) wurde konzentrierte Salzsäure (4,3 ml) bei Raumtemperatur gegeben und anschließend wurde bei 40 °C 2 h gerührt. Unter Eiskühlung wurde das Reaktionsgemisch 1 h gerührt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abgetrennt. Das abgetrennte Produkt wurde mit kaltem Methanol gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Titelverbindung (49,2 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,28 (Hexan:Ethylacetat = 3:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,57 (br, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,99 (t, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37-4,24 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 12H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
  • Referenzbeispiel 12
  • 5-Hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl-methanol
    Figure 00500001
  • Zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 11 hergestellten Verbindung (49,2 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (510 ml) wurde n-Butyllithium (221 ml, 1,56 M in Hexan) bei –78 °C gegeben, worauf bei –78 °C 30 min gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C erhitzt und anschließend wurde bei 0 °C 30 min gerührt. Unter Eiskühlung wurde Paraformaldehyd (11,7 g) zu dem Reaktionsgemisch gegeben, worauf Erhitzen auf Raumtemperatur folgte und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Unter Eiskühlung wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zu dem Reaktionsgemisch zur Flüssigkeitstrennung gegeben. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 3:1 bis 1:1), wodurch die Titelverbindung (15,7 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,28 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 9,17 (brs, 1H), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,01 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,50 (brs, 1H), 4,25 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 13
  • 5-Methoxymethoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl-methanol
    Figure 00510001
  • Unter Eiskühlung wurde zu einer Lösung der in Referenzbeispiel 12 hergestellten Verbindung (15,6 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (135 ml) Natriumhydrid (3,75 g, 63,1 %) gegeben, worauf 30 min bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Chlormethylmethylether (7,41 ml) tropfenweise unter Eiskühlung gegeben, worauf 13 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurden Eiswasser und eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 4:1 bis 2:1), wodurch die Titelverbindung (15,1 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,38 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,51 (brs, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,30 (td, J = 4,5 Hz, 2H), 1,46 (brs, 1H).
  • Referenzbeispiel 14
  • 1-Brommethyl-5-methoxymethoxy-3,4-dihydronaphthalin
    Figure 00520001
  • Zu einer Methylenchlorid(110 ml)lösung der in Referenzbeispiel 13 hergestellten Verbindung (7,53 g) und von Triphenylphosphin (9,59 g) wurde Tetrabrommethan (12,1 g) unter Eiskühlung gegeben, worauf 40 min unter Eiskühlung gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Zu dem Rückstand wurde ein Lösemittelgemisch von Diethylether und Hexan (5:1) zum Ausschließen von Triphenylphosphinoxid gegeben. Das erhaltene rohe Produkt wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 20:1 bis 10:1), wodurch die Titelverbindung (6,32 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,76 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,83 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,31 (td, J = 8,7, 4,8 Hz, 2H).
  • Referenzbeispiel 15
  • 2,2-Dimethyl-3-(5-methoxymethoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäuremethylester
    Figure 00530001
  • Unter Eiskühlung wurde zu einer Lösung von 2-Methylpropansäuremethylester (5,11 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) tropfenweise Lithiumdiisopropylamid (22,3 ml) gegeben, worauf 30 min bei 30 °C gerührt wurde. Unter Eiskühlung wurde zu dem Reaktionsgemisch eine Lösung der in Referenzbeispiel 14 hergestellten Verbindung (6,32 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) tropfenweise gegeben, worauf 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 8:1 bis 6:1), wodurch die Titelverbindung (7,02 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,55 (Hexan:Ethylacetat = 5:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,17 (td, J = 7,8, 4,5 Hz, 2H), 1,15 (s, 6H).
  • Referenzbeispiel 16
  • 2,2-Dimethyl-3-(5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäuremethylester
    Figure 00530002
  • Zu einer Methanol(110 ml)lösung der in Referenzbeispiel 15 hergestellten Verbindung (6,78 g) wurde eine 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung (8,4 ml) gegeben, worauf 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die Titelverbindung (5,78 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,30 (Hexan:Ethylacetat = 5:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,67 (t, H = 8,1 Hz, 2H), 2,20 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H)
  • Referenzbeispiel 17
  • 1-Cyclopropyliden-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
    Figure 00540001
  • Unter Eiskühlung wurde zu einer Lösung von (3-Brompropyl)triphenylphosphiniumbromid (19,8 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) Kalium-tert-butoxid (9,58 g) gegeben, worauf 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 5-Methoxy-1-tetralon (5,0 g) gegeben, worauf 5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 10:1), wodurch die Titelverbindung (5,66 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,86 (Hexan:Ethylacetat = 10:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,66-2,56 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 2 H), 1,51-1,40 (m, 2 H), 1,12-1,02 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 18
  • 1-(3-Brompropyl)-5-methoxy-3,4-dihydronaphthalin
    Figure 00550001
  • Zu einer Essigsäure(60 ml)lösung der in Referenzbeispiel 17 hergestellten Verbindung (5,00 g) wurde eine wässrige 47 %-ige Bromwasserstofflösung (20 ml) gegeben, worauf 2 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Eiswasser gegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 10:1), wodurch die Titelverbindung (7,05 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,69 (Hexan:Ethylacetat = 10:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,13- 1,98 (m, 2H).
  • Referenzbeispiel 19
  • 2,2-Dimethyl-5-(5-methoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)pentansäuremethylester
    Figure 00560001
  • Unter Eiskühlung wurde zu einer Lösung von 2-Methylpropansäuremethylester (3,30 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) Lithiumdiisopropylamid (16,5 ml, 2,0 M) gegeben, worauf 30 min bei 30 °C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung der in Referenzbeispiel 18 hergestellten Verbindung (3,00 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zugegeben, worauf 3 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 100:1 bis 20:1), wodurch die rohe Titelverbindung (3,68 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde ohne Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet.
    DC: Rf 0,84 (Hexan:Ethylacetat = 2:1).
  • Referenzbeispiel 20
  • 2,2-Dimethyl-5-(5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)pentansäure
    Figure 00570001
  • Das Gemisch aus der in Referenzbeispiel 19 hergestellten Verbindung (3,68 g) und Pyridin-Chlorwasserstoffsäure (17 g) wurde bei 180 °C über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und Wasser wurde zugegeben, worauf mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die rohe Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde ohne Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet.
    DC: Rf 0,30 (Hexan:Ethylacetat = 2:1).
  • Referenzbeispiel 21
  • 2,2-Dimethyl-5-(5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)pentansäuremethylester
    Figure 00570002
  • Thionylchlorid (0,86 ml) wurde zu kaltem Methanol (11 ml) gegeben und anschließend wurde 15 min bei –20 °C gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde eine Methanol(5 ml)lösung der in Referenzbeispiel 20 hergestellten Verbindung gegeben, worauf 1 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die verdünnte Lösung wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
  • Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 8:1), wodurch die Titelverbindung (2,02 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,66 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,01 (brs, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 2H), 1,75-1,34 (m, 4H), 1,15 (s, 6H).
  • Referenzbeispiel 22
  • 2-Benzyloxy-3-(5-methoxymethoxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure
    Figure 00580001
  • Zu einer Tetrahydrofuran(7 ml)lösung von 2-Benzyloxyessigsäure (0,30 ml) wurde Lithiumdiisopropylamid (2,4 ml) tropfenweise bei –78 °C unter Argonatmosphäre gegeben, worauf 10 min bei 0 °C gerührt wurde. Die oben erhaltene Lösung wurde zu einer Tetrahydrofuran(3 ml)lösung der in Referenzbeispiel 14 hergestellten Verbindung (600 mg) bei –78 °C gegeben, worauf 12 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zur Flüssigkeitstrennung gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Chloroform:Methanol = 50:1), wodurch die Titelverbindung (99 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,33 (Hexan:Ethylacetat = 4:1).
  • Referenzbeispiel 23
  • 2-Benzyloxy-3-(5-hydroxy-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäuremethylester
    Figure 00590001
  • Zu einer Methanol(4 ml)lösung der in Referenzbeispiel 22 hergestellten Verbindung (99 mg) wurde eine 4 N Chlorwasserstoff/Dioxan-Lösung (0,1 ml) gegeben, worauf 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, wodurch die rohe Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde ohne Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet.
    DC: Rf 0,48 (Hexan:Ethylacetat = 2:1).
  • Referenzbeispiel 24
  • 3-Metoxycarbonyl-2-(4-methylbenzoylamino)propansäure
    Figure 00590002
  • Asparaginsäure-β-methylesterhydrochlorid (184 g) wurde in Wasser (1,3 l) gelöst und Natriumhydrogencarbonat (277 g) wurde dazugegeben und Tetrahydrofuran (450 ml) und eine Tetrahydrofuran(50 ml)lösung von 4-Methylbenzoylchlorid (146 ml) wurden tropfenweise zugegeben, worauf 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 2 N Salzsäure auf pH 2 bis 3 neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wodurch die rohe Titelverbindung (255 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde. Die erhaltene Verbindung wurde ohne Reinigung in der anschließenden Reaktion verwendet.
    DC: Rf 0,28 (Chloroform:Methanol = 5:1).
    NMR (CDCl3): δ 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,08 (ddd, J = 7,5, 4,5, 4,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 17,1, 4,5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,1, 4,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
  • Referenzbeispiel 25
  • 3-Acetyl-3-(4-methylbenzoylamino)propansäuremethylester
    Figure 00600001
  • Zu einer Pyridin(480 ml)lösung der in Referenzbeispiel 24 hergestellten Verbindung (255 g) wurden Essigsäureanhydrid (345 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (3,52 g) gegeben, worauf 1 h bei 90 °C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Eiswasser gegossen und anschließend mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser, 2 N Salzsäure und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihen folge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch die rohe Titelverbindung mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,23 (Hexan:Ethylacetat = 2:1).
  • Referenzbeispiel 26
  • 2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazo1-4-yl)essigsäuremethylester
    Figure 00610001
  • Zu einer Essigsäureanhydrid(450 ml)lösung der in Referenzbeispiel 25 hergestellten Verbindung wurde konzentrierte Schwefelsäure (86 ml) gegeben, worauf 1 h bei 90 °C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in Eis gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit wässriger 5 N Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässriger 1 N Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter Kochsalzlösung in dieser Reihenfolge gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Öl wurde über Nacht stehengelassen. Der erhaltene Feststoff wurde mit Hexan gewaschen und durch Absaugen abfiltriert, wodurch die Titelverbindung (183 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,61 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
  • Referenzbeispiel 27
  • 2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethanol
    Figure 00620001
  • Unter Eiskühlung wurde Lithiumaluminiumhydrid (18,6 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) suspendiert und eine Lösung der in Referenzbeispiel 26 hergestellten Verbindung (120 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (250 ml) wurde tropfenweise zugegeben, worauf 30 min unter Eiskühlung gerührt wurde. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte wässrige Natriumsulfatlösung tropfenweise zur Flüssigkeitstrennung gegeben. Die organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und mit Celite filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit einem Lösemittelgemisch von Hexan und Ethylacetat (10:1) gewaschen, wodurch die Titelverbindung (80,0 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,18 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,86 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 3,92 (br, 2H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
  • Beispiel 1
  • 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäuremethylester
    Figure 00620002
  • Zu einer Methylenchlorid(15 ml)lösung der in Referenzbeispiel 2 hergestellten Verbindung (600 mg) wurden die in Referenzbeispiel 27 hergestellte Verbindung (617 mg), Triphenylphosphin (1,02 g) und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (987 mg) gegeben und anschließend wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und mit Celite filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt (Hexan:Ethylacetat = 9:1 bis 7:1 bis 5:1 bis 7:2), wodurch die Verbindung der vorliegenden Erfindung (1,00 g) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,59 (Hexan:Ethylacetat = 2:1);
    NMR (CDCl3): δ 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,74 (m, 2H), 5,87 (dd, J = 4,6, 4,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,85-2,63 (m, 4H), 2,60-2,45 (m, 2 H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H)
  • Beispiel 2
  • 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure
    Figure 00630001
  • Die in Beispiel 1 hergestellte Verbindung (950 mg) wurde in Methanol (8,0 ml) und Tetrahydrofuran (8,0 ml) gelöst und eine wässrige 2 N Natriumhydroxidlösung (3,3 ml) wurde zugegeben, worauf bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert und mit einem Lösemittelgemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einem Lösemittelgemisch von Ethylacetat und Tetrahydrofuran umkristallisiert, wodurch die Verbindung der vorliegenden Erfindung (745 mg) mit den folgenden physikalischen Daten erhalten wurde.
    DC: Rf 0,63 (Chloroform:Methanol = 8:1);
    NMR (DMSO-d6): δ 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,97-6,78 (m, 2H), 5,84 (brt, 1H), 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75-2,20 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20-1,94 (m, 2H).
  • Formulierungsbeispiel
  • Formulierungsbeispiel 1
  • Die im folgenden angegebenen Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt und ausgestanzt, wobei 100 Tabletten, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs enthalten, erhalten wurden.
    * 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-
    yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure 5,0 g
    * Carboxymethylcellulosecalcium (Desintegrations
    mittel) 0,2 g
    * Magnesiumstearat (Gleitmittel) 0,1 g
    * Mikrikristalline Cellulose 4,7 g
  • Formulierungsbeispiel 2
  • Die im folgenden angegebenen Komponenten wurden in einem herkömmlichen Verfahren gemischt und die Lösung wurde in einem herkömmlichen Verfahren sterilisiert, zu 5 ml in Ampullen gegeben und in einem herkömmlichen Verfahren gefriergetrocknet, wodurch 100 Ampullen, die jeweils 20 mg Wirkstoff enthalten, erhalten wurden.
    * 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-
    yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure 2,0 g
    * Mannit 20 g
    * Destilliertes Wasser 1000 ml

Claims (2)

  1. Chemische Verbindung, die aus der Gruppe von 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure und einem nichttoxischen Salz derselben ausgewählt ist.
  2. Chemische Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 3-(5-(2-(2-(4-Methylphenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaphthalin-1-yl)propansäure.
DE60130031T 2000-12-25 2001-12-21 Dihydronaphthalinderivat verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten Expired - Lifetime DE60130031T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000392723 2000-12-25
JP2000392723 2000-12-25
PCT/JP2001/011255 WO2002051820A1 (fr) 2000-12-25 2001-12-21 Composes derives de dihydronaphtalene et medicaments utilisant ces composes comme ingredient actif

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60130031D1 DE60130031D1 (de) 2007-09-27
DE60130031T2 true DE60130031T2 (de) 2008-05-15

Family

ID=18858667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60130031T Expired - Lifetime DE60130031T2 (de) 2000-12-25 2001-12-21 Dihydronaphthalinderivat verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7220864B2 (de)
EP (2) EP1726586A1 (de)
JP (1) JP3491635B2 (de)
KR (2) KR100718906B1 (de)
CN (1) CN100357280C (de)
AT (1) ATE370130T1 (de)
BR (1) BR0116526A (de)
CA (1) CA2432211C (de)
CZ (1) CZ20031772A3 (de)
DE (1) DE60130031T2 (de)
DK (1) DK1354879T3 (de)
ES (1) ES2291378T3 (de)
HU (1) HUP0303636A3 (de)
IL (2) IL156505A0 (de)
MX (1) MXPA03005763A (de)
NO (1) NO327132B1 (de)
NZ (1) NZ526687A (de)
PL (1) PL207798B1 (de)
PT (1) PT1354879E (de)
RU (1) RU2268262C2 (de)
TW (1) TWI235748B (de)
WO (1) WO2002051820A1 (de)
ZA (1) ZA200304913B (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7375093B2 (en) 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
WO2004011446A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane, dihydrobenzofuran, and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics
JP2005104951A (ja) * 2003-01-17 2005-04-21 Kirin Brewery Co Ltd 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品
DE10308354A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005103017A1 (ja) * 2004-04-20 2005-11-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 難溶性薬物の比表面積増大方法
DE602006016323D1 (de) * 2005-11-07 2010-09-30 Irm Llc Oxazol- und thiazol-verbindungen als ppar-modulatoren
CA2741030A1 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Marvin C. Gershengorn Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists
EP2563777A4 (de) 2010-04-08 2013-09-04 Us Health Inverse agonisten und neutrale agonisten für den tsh-rezeptor
US20130158063A1 (en) * 2010-08-24 2013-06-20 Georgetown University Compounds, Compositions and Methods Related to PPAR Antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes

Also Published As

Publication number Publication date
KR20060083436A (ko) 2006-07-20
BR0116526A (pt) 2004-07-06
CN100357280C (zh) 2007-12-26
EP1354879A4 (de) 2004-09-22
HUP0303636A3 (en) 2006-02-28
IL156505A (en) 2009-09-22
HUP0303636A2 (hu) 2004-03-01
TWI235748B (en) 2005-07-11
EP1354879A1 (de) 2003-10-22
ATE370130T1 (de) 2007-09-15
NO20032895L (no) 2003-08-25
PL363583A1 (en) 2004-11-29
KR20030064871A (ko) 2003-08-02
KR100718906B1 (ko) 2007-05-18
WO2002051820A1 (fr) 2002-07-04
NZ526687A (en) 2004-08-27
JPWO2002051820A1 (ja) 2004-04-22
US7220864B2 (en) 2007-05-22
US20040138213A1 (en) 2004-07-15
ZA200304913B (en) 2004-01-22
RU2268262C2 (ru) 2006-01-20
DK1354879T3 (da) 2007-12-17
ES2291378T3 (es) 2008-03-01
IL156505A0 (en) 2004-01-04
US20060287304A1 (en) 2006-12-21
DE60130031D1 (de) 2007-09-27
PT1354879E (pt) 2007-10-29
KR100635315B1 (ko) 2006-10-18
CA2432211A1 (en) 2002-07-04
EP1354879B1 (de) 2007-08-15
EP1726586A1 (de) 2006-11-29
NO20032895D0 (no) 2003-06-23
CA2432211C (en) 2010-07-13
JP3491635B2 (ja) 2004-01-26
CZ20031772A3 (cs) 2003-11-12
MXPA03005763A (es) 2004-05-03
CN1489582A (zh) 2004-04-14
NO327132B1 (no) 2009-04-27
PL207798B1 (pl) 2011-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100620337B1 (ko) 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
CN101184761A (zh) 螺-吲哚酮化合物及其作为治疗剂的用途
DE60130031T2 (de) Dihydronaphthalinderivat verbindungen und arzneimittel, die diese verbindungen als wirkstoff enthalten
CN101213174A (zh) 羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
US20070105959A1 (en) Cynnamyl alcohol derivative compounds and drugs containing the compounds as active ingredient
KR20010080144A (ko) 카르복실산 유도체 및 이 유도체를 활성 성분으로서포함하는 약제
WO2020027150A1 (ja) ベンゼン誘導体
IL144229A (en) New history of N) –2– cyanoimino) thiazolidine – 4 – on
US20040171835A1 (en) Tetrahydroquinoline derivative compound and drug containing the compound as active ingredient
WO2000012491A1 (fr) Derives d'acide carboxylique et medicaments dont ils sont le principe actif
KR20050119648A (ko) 이미노 에테르 유도체 화합물 및 그 화합물을 유효성분으로서 함유하는 약제
KR20060121884A (ko) 페닐초산 유도체, 그 제조 방법 및 용도
RU2296760C2 (ru) Производные соединения карбоновой кислоты и средства, содержащие соединения в качестве активных ингредиентов
EP3447045B1 (de) 1-(1-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)-harnstoff-derivate und ähnliche verbindungen als kcnq-2 5-kanalaktivatoren zur behandlung von dysurie
JP4062204B2 (ja) ジヒドロナフタレン誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2004026679A (ja) ジヒドロナフタレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition