CZ20031772A3 - Derivát dihydronaftalenu a činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku - Google Patents

Derivát dihydronaftalenu a činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku Download PDF

Info

Publication number
CZ20031772A3
CZ20031772A3 CZ20031772A CZ20031772A CZ20031772A3 CZ 20031772 A3 CZ20031772 A3 CZ 20031772A3 CZ 20031772 A CZ20031772 A CZ 20031772A CZ 20031772 A CZ20031772 A CZ 20031772A CZ 20031772 A3 CZ20031772 A3 CZ 20031772A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ethoxy
dihydronaphthalen
methyloxazol
propanoic acid
methylthiazol
Prior art date
Application number
CZ20031772A
Other languages
English (en)
Inventor
Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fakushima
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ20031772A3 publication Critical patent/CZ20031772A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů dihydronaftalenu.
Vynález se konkrétněji týká (1) derivátů dihydronaftalenu obecného vzorce I
(kde mají všechny symboly níže popsané významy) nebo jejich netoxických solí, (2) způsobu jejich přípravy a (3) činidla obsahujícího tento derivát jako účinnou složku.
Dosavadní stav techniky
V nedávné době se studie transkripčních faktorů týkající se exprese markerových genů při diferenciaci adipocytů, zaměřily na receptor aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (dále zkráceně označovaný jako PPAR), který je jedním z vnitrojaderných receptorů. Z různých druhů živočichů se nakloňovaly molekuly cDNA receptoru PPAR a • · • ·
01-1452 - 03-Ma nalezly se plurální isoformní geny, u savců jsou známy zejména tři typy isoformů (α, δ, γ) (viz J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression., 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)). PPAR γ isoform exprimuje převážně v tukových tkáních, imunitních buňkách, nadledvinkách, slezině, tenké střevě. PPAR a isoform je exprimován zejména v tukové tkáni, játrech, sítnici a PPAR δ isoform je širokou měrou exprimován bez jakékoliv specifičnosti ke konkrétní tkání (viz Endocrinology., 137, 354 (1996)) .
Na druhé straně jsou jako činidla pro léčbu noninsulinově dependentního diabetů mellitus (NIDDM) známy následující deriváty thiazolidinu a jsou hypoglykemickými činidly, která se používají pro zlepšení hyperglykemie u pacientů trpících diabetem. Rovněž se jeví jako účinné při zlepšování hyperinsulinemie, glukózové tolerance a snižování lipidů v séru. Dá se tedy říct, že významným přínosem jako činidla pro léčbu insulinové resistence.
• · · ·· ·
01-1452-03-Ma
BRL49653 troglitazom
Jedním z cílových proteinů v buňkách těchto derivátů thiazolidinu je právě PPAR γ a ukázalo se, že tyto sloučeniny zesilují transkripční aktivitu PPAR γ (viz Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell., 83 , 803 (1995);
Cell., 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 220, 12953 (1995)).
PPAR γ Aktivátor (agonista), který zesiluje jeho transkripční aktivitu je tedy považován za použitelný jako hypoglykemické činidlo a/nebo hypolipidemické činidlo. Navíc vzhledem k tomu, že je známo, že PPAR γ agonista podporuje expresi samotného PPAR γ proteinu (Genes & Development., 10, 974 (1996)), budou činidlo, které zvyšuje expresi samotného PPAR γ proteinu, a stejně tak PPAR γ aktivační činidlo rovněž považovány za klinicky použitelné.
PPAR γ je odvozeno z diferenciace adipocytů (viz J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) a Cell., 83, 803 (1995)). Je známo, že deriváty thiazolidinu, které aktivují tento receptor, podporují diferenciaci adipocytů. Nedávno bylo zveřejněno, že deriváty thiazolidinu zvyšují tukovou hmotu a způsobují nárůstek váhy vznik obezity (viz Lancet., 349, 952 (1997)). Rovněž se tedy předpokládá, že antagonisty, které inhibují PPAR γ aktivitu a činidla, která snižují • · · ·
01-1452 - 03-Ma • · · • · · · • · « • · β ···· ·· expresi samotného PPAR γ proteinu jsou rovněž klinicky využitelná. Naproti tomu byla zaznamenána sloučenina, která fosforyluje PPAR γ protein a snižuje jeho aktivitu (Science., 274, 2100 (1996)). To znamená, že činidlo které se neváže na PPAR γ protein jako ligand, ale inhibuje jeho aktivitu je rovněž klinicky využitelné.
Očekává se, že PPAR γ aktivátory (agonisty) a PPAR γ regulátory této exprese, které mohou zvyšovat expresi samotného proteinu jsou použitelné jako hypoglykemická činidla, hypolipidemická činidla a činidla použitelná pro prevenci a/nebo léčbu chorob souvisejících s poruchami metabolizmu, jakými jsou na příklad diabetes, obezita, syndrom X, hypercholesterolemie a hyperlipo-proteinemie atd., hyperlipidemie, atherosklerózy, hypertenze, onemocnění oběhového systému, přejedení atd.
Naproti tomu se očekává, že antagonisty, které inhibuji transkripční aktivitu PPAR γ nebo PPAR γ regulátorů, které inhibuji tuto expresi samotného proteinu, jsou použitelné jako hypoglykemická činidla a činidla pro prevenci a/nebo léčbu chorob souvisejících s poruchami metabolizmu, jakými jsou například diabetes, obezita a syndrom X atd., hyperlipidemie, atherosklerózy, hyper-tenze a přejedení atd.
Následující fibrát (např. chlofibrát je znám jako hypolipidemické činidlo.
O ·« • · · ·
01-1452 - 03-Ma • · ·» • · · • · · · • » « • · · • · · · · ·
A rovněž se zjistilo, že jedním z cílových proteinů v buňkách pro uvedený fibrát je PPAR a (viz Nátuře., 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry., 32, 5598 (1993)). Z těchto faktů vyplývá, že PPAR a regulátory, které mohou aktivovat fibrát, mají hypolipidemické účinky a očekává se tedy, že budou použitelné jako činidla pro prevenci a/nebo léčbu hyperlipidemie atd.
Kromě toho bylo nedávno v popisné části mezinárodní přihlášky WO 97/36579 zaznamenáno, že PPAR a vykazuje antiobezitní účinky. Dále bylo zaznamenáno, že zvýšení hladiny vysokohustotního lipoproteinového (HDL) cholesterolu a redukce nízkohustotního lipoproteinového (LDL) cholesterolu, velmi nízkohustotního lipoproteinového (VLDL) cholesterolu a triglyceridu je vyvoláno aktivací PPAR a (J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). Rovněž bylo zaznamenáno, že složení mastných kyselin v krvi, hypertenze a insulinová rezistence jsou zvyšovány podáním bezafibrátu, který je jednou z fibrátových sloučenin (Diabetes., 46, 348 (1997)).
Takže agonisty, které aktivují PPAR a a PPAR a regulátory, které podporují expresi samotného PPAR a proteinu, jsou použitelné jako hypolipidemická činidla a činidla určená pro léčbu hyperlipidemie, a očekává se, že budou mít zvyšující účinek na hladinu HDL cholesterolu, snižující účinek na hladinu LDL cholesterolu a/nebo VLDL cholesterolu, inhibiční účinek na vývoj atherosklerózy a že budou působit proti vzniku obezity. Předpokládá se tedy, že budou použitelnými činidly při léčbě a/nebo prevenci diabetů jako hypoglykemická činidla, při zlepšování • ··· • · « ···· ·»
01-1452-03-Ma
9 hypertenze, při snižování rizikového faktoru syndromu X a při prevenci výskytu ischemických cévních onemocnění.
Naproti tomu bylo nalezeno několik zpráv týkajících se ligandu, které významně aktivují PPAR δ, nebo týkajících se biologických aktivit souvisejících s PPAR δ.
PPAR δ je někdy rovněž označován jako PPAR β, nebo u člověka rovněž jako NUC1. Až doposud, pokud jde o aktivitu mezinárodní přihlášky (podtyp PPAR, jehož
PPAR δ, bylo v popisné části WO 96/01430 popsáno, že hNUClB struktura se liší od struktury lidského NUC1 jednou aminokyselinou) inhibuje transkripční aktivity lidského PPAR a a receptorů hormonu štítné žlázy. Nedávno bylo v popisné části mezinárodní patentové přihlášky WO 97/28149 uveřejněno, že byly nalezeny sloučeniny, které vykazují vysokou afinitu k PPAR δ proteinu a které by mohly PPAR δ významně ovlivnit (tj . agonisty), přičemž se ukázalo, že výrazně zvyšují hladinu HDL (vysokohustotní lipoprotein) cholesterolu. Očekává se tedy, že agonisty, které mohou aktivovat PPAR δ mají schopnost zvyšovat hladinu HDL cholesterolu a očekává se tedy, že budu použitelné při inhibici vývoje atherosklerózy a při její léčbě, dále, že budou použitelné jako hypolipidemická činidla a hypoglykemická činidla při léčbě hyperlipidemie, jako hypoglykemická činidla při léčbě diabetů, při uvolňování rizikového faktoru syndromu X a při prevenci výskytu ischemicko-koronálních onemocnění.
Například popisná část WO 98/28254 uvádí, že sloučenina obecného vzorce A • 9
9999 .··. .** ,··. .·· oi-i452-o3-Ma ,·*·**:·· ···· ·· ··**.»
Αα—Χ1Α—Υ1Α—Χ2Α— W—(CH2)nA— CH-Β* | (Α) ^3Α_j^3 Α (kde Αα znamená případně substituovanou arylovou skupinu nebo heterocyklický kruh, X1A znamená vazbu, atom kyslíku, atd. , Y1A znamená případně substituovanou Ci_8 alkylenovou skupinu, X2A znamená vazbu, atom kyslíku, atd., W znamená případně substituovanou naftalenovou skupinu atd., BA znamená karboxylovou skupinu atd., X3A znamená atom kyslíku atd. , R3A znamená případně substituovanou CX-8 alkylovou skupinu atd., nA znamená celé číslo 1 až 4.) nebo její sůl má hypoglykemickou aktivitu a hypolipidemickou aktivitu (nezbytné části se extrahovaly z popisu skupin).
Popis WO 99/11255 uvádí, že sloučenina obecného vzorce B
(kde R1b znamená Cx-8 alkylovou skupinu atd. , R2B znamená -COOR3b (kde R3B znamená atom vodíku, nebo Ci-4 alkylovou skupinu), Ab znamená Ci-8 alkylenovou skupinu, atd., GB znamená karbocyklický kruh, nebo heterocyklický kruh (výše popsaný karbocyklický kruh a heterocyklický kruh jsou případně substituovány Cx-8 alkylovou skupinou atd.), E1B znamená Cx-8 alkylenovou skupinu, atd., E2B znamená -0-, atd., E3b znamená vazbu, atd., Cyc1B znamená nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený karbocyklický kruh, atd.) nebo její sůl má modulační aktivitu peroxisomovým ·· ··· »
01-1452-03-Ma : : : : ·.
.............
proliferátorem aktivovaného receptorů (nezbytné části se extrahovaly z popisu skupin).
Rovněž příklad 3(35) výše popsané popisné části popisuje sloučeninu obecného vzorce B-l.
(B-1)
Byly prováděny intenzivní studie, jejichž cílem bylo nalezení sloučeniny mající PPAR modulační aktivitu, a výsledkem těchto studií byl poznatek, že požadovaných cílů lze dosáhnout pomocí sloučeniny obecného vzorce I, která je předmětem předloženého vynálezu.
Vynález se tedy týká (1) derivátu dihydronaftalenu obecného vzorce I
(1) (kde X reprezentuje (1) vazbu nebo (2)Ci-4 alkylenovou skupinu,
Y reprezentuje (1) -0-, nebo (2) -S-, reprezentuje Cx.4 alkylenovou skupinu, • · • · · · • · · ·
01-1452 - 03-Ma
A reprezentuje (1) -0-, nebo (2) -S-,
R1 reprezentuje (1) COOR5, (2) CONH2ř (3) CONHOH, (4) CH2OH, (5) CHO, (6) ΙΗ-tetrazol-5-ylovou skupinu, nebo (7) 3,5-di-oxoisooxazolin-4-ylovou skupinu,
R5 reprezentuje (1) atom vodíku, nebo (2)Ci-8 alkylovou skupinu,
R2 a R3 každý nezávisle reprezentuje (1) atom vodíku, (2) Cí-β alkylovou skupinu, (3) Ci_8 alkoxyskupinu nebo (4)
Cí-β alkoxyskupinu substituovanou fenylovou skupinu,
R4 reprezentuje (1) atom vodíku nebo (2) Ci-8 alkylovou skupinu,
D reprezentuje D1, D2, nebo D3,
D1 reprezentuje
kde ringl reprezentuje částečně nebo zcela případně nasycenou C3_io monokarbocyklickou nebo bikarbocyklickou arylovou skupinu, reprezentuj e
• · · ·
01-1452 - 03-Ma • · · · ♦ · ♦ • · • · · · kde ring2 reprezentuje částečně nebo zcela případně nasycenou 3člennou až lOčlennou monoheterocyklickou nebo biheterocyklickou arylovou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry,
D3 reprezentuje Ci-g alkylovou skupinu, R6 reprezentuje (1) atom vodíku, (2) Ci_8 alkylovou skupinu, (3) nitroskupinu, (4) NR7R8, (5) atom halogenu, (6) Ci-8 alkoxyskupinu, (7) Ci_8 alkylthioskupinu, (8) CF3, (9) CF3O, (10) částečně nebo zcela případně nasycenou C3-io monokarbocykl ickou nebo bikarbocykl ickou arylovou skupinu, nebo (11) částečně nebo zcela případně nasycenou 3člennou až lOčlennou monoheterocyklickou nebo biheterocyklickou arylovou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry,
R7 a R8 každý nezávisle reprezentuje (1) atom vodíku nebo (2) Cl-alkylovou skupinu, m reprezentuje 1 až 3.) nebo netoxické soli tohoto derivátu dihydronaftalenu, (2) způsobu přípravy tohoto derivátu dihydronaftalenu a (3) činidla obsahujícího tento derivát jako účinnou složku.
Výraz Ci-8 alkylová skupina, jak je zde uveden zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, butylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou • « · ♦ ·· «· * « ·
-1452 - 03-Ma • · · · · » skupinu, heptylovou skupinu a oktylovou skupinu, a jejich izomery.
Výraz „Ci-4 alkylenová skupina, jak je zde použit, zahrnuje methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu a tetrámethylenovou skupinu, a jejich izomery.
Výraz „Ci-5 alkylenová skupina, jak je zde použit, zahrnuje methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu, trimethylenovou skupinu, tetramethylenovou skupinu a pentamethylenovou skupinu, a jejich izomery.
Výraz „Ci-2 alkylenová skupina, jak je zde použit, zahrnuje methylenovou skupinu a ethylenovou skupinu, a jejich izomery.
Výraz „Cx-3 alkylenová skupina, jak je zde použit, zahrnuje methylenovou skupinu, ethylenovou skupinu a trimethylenovou skupinu, a jejich izomery.
Výraz „C2-3 alkylenová skupina, jak je zde použit, zahrnuje ethylenovou skupinu a trimethylenovou skupinu, a jejich izomery.
Výraz „Ci_8 alkoxyskupina, jak je zde použit, zahrnuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, butoxyskupinu, pentyloxyskupinu, hexyloxyskupinu, heptyloxyskupinu a oktyloxyskupinu, a jejich izomery.
Výraz „atom halogenu, jak je zde použit, znamená atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.
Výraz lH-tetrazol-5-ylová skupina, použit, znamená jak je zde • · ♦ · » · · ·
01-1452 - 03-Ma
Výraz 3,5-dioxoisooxazolidin-4-ylová skupina, jak je zde použit, znamená
Výraz částečně nebo zcela případně nasycená C3_10 monokarbocyklická nebo bikarbocyklická arylová skupina, reprezentovaná ringl a R6, znamená například cyklopropanovou skupinu, cyklobutanovou skupinu, cyklopentanovou skupinu, cyklohexanovou skupinu, cykloheptanovou skupinu, cyklooktanovou skupinu, cyklononanovou skupinu, cyklodekanovou skupinu, cyklopropenovou skupinu, cyklobutenovou skupinu, cyklopentenovou skupinu, cyklohexenovou skupinu, cykloheptenovou skupinu, cyklooktenovou skupinu, cyklopentadienovou skupinu, cyklohexadienovou skupinu, cykloheptadienovou skupinu, cyklooktadienovou skupinu, benzenovou skupinu, pentalenovou skupinu, azulenovou skupinu, perhydroazulenovou skupinu, perhydropentalenovou skupinu, indenovou skupinu, perhydroindenovou skupinu, indanovou skupinu, naftalenovou skupinu, tetrahydronaftalenovou skupinu, perhydronaftalenovou skupinu atd.
V popisné části výrazy částečně nebo zcela případně nasycená 3členná až lOčlenná monoheterocyklická nebo biheterocyklická arylová skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, znamená například pyrrol, imidazol, triazol, tetrazol, pyrazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, ·· 44 • 44 • 444 • 4 4 • 4 4 •444 44 ·· 4 44 4 ·
t 1
4«
01-1452-03-Ma * · · « <4 ·» azepin, diazepín, furan, pyran, oxepin, thiofen, thiin, thiepin, oxazol, isoxazol, thiazol, isothiazol, furazan, oxadiazol, oxazin, oxadiazin, oxazepín, oxadiazepin, thiadiazol, thiazin, thiadiazin, thiazepin, thiadiazepin, indol, isoindol, indolizin, benzofuran, isobenzofuran, benzothiofen, isobenzothiofen, dithianaftalen, indazol, chinolin, isochinolin, chinolizin, purin, ftalazin, pteridin, naftyridin, chinoxalin, chinazolin, cinnolin, benzoxazol, benzothiazol, benzimidazol, chromen, benzofurazan, benzothiadiazol, benzotriazol, atd.
Částečně nebo zcela nasycená 3členná až lOčlenná monoheterocyklická nebo biheterocyklická arylová skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, znamená aziridin, azetidin, pyrrolin, pyrrolidin, imidazolin, imidazolidin, triazolin, triazolidin, tetraazolin, tetraazolidin, pyrazolin, pyrazolidin, dihydropyridin, tetrahydropyridin, piperidin, dihydropyrazin, tetrahydropyrazin, piperazin, dihydropyrimidin, tetrahydropyrimidin, perhydropyrimidin, dihydropyridazin, tetrahydropyridazin, perhydropyridazin, dihydroazepin, tetrahydroazepin, perhydroazepin, dihydrodiazepin, tetrahydrodiazepin, perhydrodiazepin, oxiran, oxetan, dihydrofuran, tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, dihydrooxepin, tetrahydrooxepin, perhydrooxepin, thiiran, thietan, dihydrothiofen, tetrahydrothiofen, dihydrothiin (dihydrothiopyran) , tetrahydrothiin (tetrahydrothiopyran), dihydrothiepin, tetrahydrothiepin, perhydrothiepin, dihydrooxazol, tetrahydrooxazol (oxazolidin) , dihydroisoxazol, tetrahydroisoxazol (isooxazolidin), dihydrothiazol, tetrahydrothiazol (thiazolidin), dihydroisothiazol, tetrahydroisothiazol (isothiazolidin), dihydrofurazan, tetrahydrofurazan, dihydrooxadiazol, tetra99 ¢4 • ♦ » · · • ·· » · « »» . . , » * · · » ♦ · »· »» ·» tetrahydrodihydrooxadihydrooxa·* «· ♦ · 9
01-1452-03-Ma ·’*: * «··· ·» hydrooxadiazol (oxadiazolidin), dihydrooxazin, oxazin, dihydrooxadiazin, tetrahydrooxadiazin, zepin, tetrahydrooxazepin, perhydrooxazepin, diazepin, tetrahydrooxadiazepin, perhydrooxadiazepin, dihydrothiadiazol, tetrahydrothiadiazol (thiadiazolidin), dihydrothiazin, tetrahydrothiazin, dihydrothiadiazin, tetrahydrothiadiazin, dihydrothiazepin, tetrahydrothiadiazepin, perhydrothiazepin, dihydrothiadiazepin, tetrahydrothiadiazepin, perhydrothíadiazepin, morfolin, thiomorfolin, oxathian, indolin, isoindolin, dihydrobenzofuran, perhydrobenzofuran, dihydroisobenzofuran, perhydroisobenzofuran, dihydrobenzothiofen, perhydrobenzothiofen, dihydroisobenzothiofen, perhydroisobenzothiofen, dihydroindazol, perhydroindazol, dihydrochinolin, tetrahydrochínolin, perhydrochinolin, dihydroisochinolin, tetrahydroisochinolin, perhydroisochinolin, dihydroftalazin, tetrahydroftalazin, perhydroftalazin, dihydronaftyridin, tetrahydronaftyridin, perhydronaftyridin, dihydrochinoxalin, tetrahydrochinoxalin, perhydrochinoxalin, dihydrochinazolin, tetrahydrochinazolin, perhydrochinazolin, dihydrocinnolin, tetrahydrocinnolin, perhydrocinnolin, benzoxathían, dihydrobenzoxazin, dihydrobenzothiazin, pyrazinomorfolin, dihydrobenzoxazol, perhydrobenzoxazol, dihydrobenzothiazol, perhydrobenzothiazol, dihydrobenzimidazol, perhydrobenzimidazol, dioxolan, dioxan, dithiolan, dithian, dioxaindan, benzodioxan, chroman, benzodithiolan, benzodithian, atd.
V rámci vynálezu PPAR regulátor zahrnuje všechny regulátory PPAR α, γ, δ, α+γ, α+δ, γ+δ a α+γ+δ. Výhodnými typy regulátorů jsou PPAR a regulátor, PPAR γ regulátor, PPAR δ regulátor, PPAR α+γ regulátor, PPAR α+δ regulátor a výhodněji PPAR α+γ regulátor.
01-1452-03-Ma ► · · I »» ♦· ·» ·· > · · » ··· « · • » >··· ·» • « ♦ • ·♦ • # ♦ »· ·
PPAR regulátor rovněž zahrnuje PPAR agonistu a PPAR antagonistů, výhodně PPAR agonistu, výhodněji PPAR a agonistu, PPAR γ agonistu, PPAR δ agonistu, PPAR α+γ agonistu nebo PPAR α+δ agonistu, zvláště výhodně PPAR α+γ agonistu.
Není-li stanoveno jinak, potom do rozsahu vynálezu spadají všechny isomery. Alkylová skupina, alkoxyskupina a alkylenová skupina například zahrnují přímé I větvené skupiny. Do rozsahu vynálezu rovněž spadají isomery, jejichž isomerace je odvozena od dvojné vazby, kruhu, kondenzovaných jader (E-, Z-, cis-, trans-isomery), isomery dané přítomností asymetrického uhlíku (R-, S-, α-, βisomery, enantiomery, diastereomery), opticky aktivní isomery (D-, L-, d-, 1-isomery), polární sloučeniny získané chromatografickou separací (polárnější sloučenina, méně polární sloučenina), vyvážené sloučeniny, směsi isomerů přítomných v různých poměrech a racemické směsi.
Není-li stanoveno jinak, bude v souladu s vžitou praxí v daném oboru symbol označovat vazbu, která se nachází za rovinou stránky (konkrétně α-konfigurace), symbol bude označovat vazbu, která se nachází před rovinou stránky (konkrétně β-konfigurace), symbol *· φφφφ
01-1452-03-Ma jedná o α-, bude označovat, že se obou konfiguraci a symbol ·♦ φφ • · · · • ··· φ ♦ · t ♦ · φφφφ φφ • φ φφ • · φ
ΦΦ • · φ • · φ • φ ·· β- nebo kombinaci bude označovat, že se jedná o kombinaci α-konfigurace a β-konf igurace.
Sloučeninu podle vynálezu lze v daném oboru známými postupy převést na netoxickou sůl.
Netoxické sůl je výhodně farmaceuticky přijatelná a rozpustná ve vodě.
Netoxickou solí se například rozumí soli alkalických kovů (např. draslíku, sodíku, lithia atd.), soli kovů alkalických zemin (např. vápníku, hořčíku atd.), amoniové soli (např. tetramethylamonium, tetrabutylamonium atd.), soli organických aminů (např. triethylamin, methylamin, dimethylamin, cyklopentylamin, benzylamin, fenethylamin, piperidin, monoethanolamin, diethanolamin, tris(hydroxymethyl)methylamin, lysin, arginin, N-methyl-Dglukamin atd.), adiční soli kyselin (např. Soli anorganických kyselin (např. hydrochlorid, hydrojodan, síran, fosforečnan, dusičnan organických kyselin (např. acetát, trifluoracetát, laktát, tartrát, oxalát, fumarát, maleát, benzoát, citrát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát, sulfonát, isethionát, glukuronát, glukonát atd.) atd hydrobroman, atd.), soli toluenDo rozsahu vynálezu rovněž spadalí solváty sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a výše zmiňované soli alkalických kovů, (kovů alkalických zemin), amoniové soli, soli organických aminů a adiční soli kyselin.
• 0 ·· · · • »·· ♦ · 0 • 0 ♦ «000 ··»·
01-1452-03-Ma
0
Solvát j e výhodně netoxický a rozpustný ve vodě. Vhodnými solváty se například rozumí solváty s vodou, alkoholovým rozpouštědlem (např. ethanolem atd.) atd.
V rámci vynálezu X znamená výhodně vazbu nebo Ci_4 alkylenovou skupinu a výhodněji Ci_4 alkylenovou skupinu. Ci_4 alkylenovou skupinou je výhodně methylen (-CH2-) , ethylen {-(CH2)2-) nebo trimethylen (-(CH2)3-), a výhodněji methylen (-CH2-) .
V rámci vynálezu Y znamená výhodně -O- skupinu nebo -S- skupinu, a výhodněji -0- skupinu.
V rámci vynálezu Z znamená výhodně methylen (-CH2) nebo ethylen (-(CH2)2-) , a výhodněji ethylen (-(CH2)2-).
V rámci vynálezu R1 znamená výhodně COOR5 skupinu, CH20H skupinu, ÍH-tetrazol-5-ylovou skupinu, a výhodněji COOR5 skupinu.
V rámci vynálezu R2 a R3 znamenají výhodně atom vodíku, Ci_8 alkylovou skupinu nebo Ci-8 alkoxyskupinu, a výhodněji atom vodíku.
V rámci vynálezu R4 znamená výhodně Ci-8 alkylovou skupinu, a výhodněji methylovou skupinu.
V rámci vynálezu D znamená výhodně D1 nebo D2, a výhodněj i D1.
. V rámci vynálezu A znamená výhodně -0- skupinu nebo -S- skupinu, a výhodněji -O- skupinu.
V rámci vynálezu ringl znamená výhodně částečně nebo zcela případně nasycenou C3-7 monokarbocyklickou arylovou ·· Φ···
01-1452 - 03-Ma
ΦΦ 9· * Φ Φ ♦ ΦΦΦ 9 9 9 ♦ 9 · •999 99 » «Φ • * ♦ * · Φ 1 *· φφ skupinu, a výhodněji C3-7 monokarbocyklickou arylovou skupinu, a ještě výhodněji benzen.
V rámci vynálezu ring2 znamená výhodně částečně nebo zcela případně nasycenou 3-10člennou monoheterocyklickou nebo biheterocyklickou arylovou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, a výhodněji částečně nebo zcela případně nasycenou 3člennou až 7člennou monoheterocyklickou arylovou skupinu obsahující 1 až 2 heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, a ještě výhodněji pyridin, tetrahydropyridin, piperidin, piperazin, thiomorfolin, morfolin, pyrazol, pyrazin a 1,3-díoxaíndan.
Za výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou považovány sloučeniny obecného vzorce I-A
(kde mají všechny symboly výše definované významy), sloučeniny obecného vzorce I-B
999 • · ♦
01-1452-03-Ma • 999 9» definované
9· • * 9 • 9« *9 9 • 9 9 (kde maj í všechny symboly výše sloučeniny obecného vzorce I-C významy),
D*
N // ,Z-Yv
R2 R
-X—-C—COOR5
0-C) (kde mají všechny symboly výše definované významy).
Konkrétní sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny uvedené v tabulkách 1 až 13, sloučeniny popsané v příkladech a jejich netoxické soli.
Ve všech tabulkách Me reprezentuje methylovou skupinu, Et reprezentuje ethylovou skupinu, Pr reprezentuje propylovou skupinu, i-Pr reprezentuje isopropylovou skupinu, t-Bu reprezentuje terč.butylovou skupinu, a ostatní symboly mají výše popsané 'významy.
·· *· » · · • ··· • · • · *··· ·» fc* fcfcfcfc • *
01-1452 - 03-Ma * · * • · • · · • · · ·· • · · • · · *·· · • ·· · ·· ··
•9 ····
01-1452 - 03-Ma
·· »«··
*9 9* *··»
-1452 - 03-Ma
9 »
9·· • · ·
9«·· «9 ·· 9« »99 φ » 9 99 <9 9
9 • 9
9 · 9 •9
01-1452-03-Ma
·· ····
01-1452-03-Ma ·· ·· · · • ··· • · • · ···· ·· • · • · · • · • * · · • · · ·· ·· ·· • · ·« • · • · • · • · · • e
«· ····
• · ·· ····
• ·
·· ····
« ·
·· ··· ·
• · • · · ·
·· ····
• · · ·
v c. D1 A č. D1 A
1 Me -0- -0- 11 Me -S- -0-
2 Et -0- -0- 12 Et -S- -0-
3 Pr -0- -0- 13 Pr -s- -0-
4 i-Pr -0- -0- 14 i-Pr -s- -0-
5 t-Bu -0- -0- 15 t-Bu -s- -0-
6 Me -0- -s- 16 Me -s- -s-
7 Et -0- -s- 17 Et -s- -s-
8 Pr -0- -s- 18 Pr -s- -s-
9 i-Pr -0- -s- 19 i-Pr -s- -s-
10 t-Bu -0- -s- 20 t-Bu -s- -s-
01-1452-03-Ma (1) Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I, ve kterých R1 reprezentuje COOR5 skupinu, a R5 reprezentuje Cx_8 alkylovou skupinu, tj. sloučeninu obecného vzorce IA ·· ····
(kde R5'1 reprezentuje Cx-8 alkylovou skupinu a ostatní symboly mají výše definované významy), lze připravit následujícími postupy.
Sloučeninu obecného vzorce IA lze připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce II
D4-?1 J~Z~R9 <>
A \
R4 (kde R9 reprezentuje odstupující skupinu (např. atom halogenu, mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu atd.), D4 má stejné významy jako D, pod podmínkou, že je aminoskupina, která je součástí skupiny reprezentované D4, v případě potřeby chráněna, přičemž ostatní symboly mají výše definované významy), do reakce se sloučeninou obecného vzorce III
• · • ·
01-1452 - 03-Ma (kde R10 reprezentuje OH skupinu nebo SH skupinu a ostatní symboly mají výše definované významy) a v případě potřeby se následně podrobí reakci, která odstraní ochrannou skupinu.
·· · ·· ♦
Tato reakce je známá a provádí se například při 0 °C až 80 °C v organickém rozpouštědle (např. V tetrahydrofuranu (THF), diethyletheru, methylenchloridu, chloroformu, tetra-chlormethanu, pentanu, hexanu, benzenu, toluenu, dimethylformamidu (DMF), dimethylsulfoxidu (DMSO), hexa-methylfosforamidu (HMPA) atd.) v přítomnosti báze (např. hydridu sodného, uhličitanu draselného, triethylaminu, pyridinu, jodidu sodného, uhličitanu česného atd.).
Reakce odstraňující ochranné skupiny lze provádět následujícími postupy.
Reakce odstraňující ochranné skupiny aminoskupiny je známá a zahrnuje například:
(1) reakci prováděnou za kyselých podmínek, (2) hydrogenolýzu apod.
Tyto metody budou podrobněji popsány níže.
(1) Reakce odstraňující ochrannou skupinu prováděná za kyselých podmínek se například provádí v organickém rozpouštědle (např. V dioxanu, ethylacetátu, isopropylalkoholu atd.) rozpouštědla nebo jeho methylenchloridu, chloroformu, anisolu, methanolu, ethanolu, nebo za absence organického vodného roztoku a za použití organické kyseliny (např. kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny methansulfonové atd.), anorganické kyseliny (např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové
01-1452-03-Ma » · • <* atd.) nebo jejich směsí (např. směsi kyseliny bromovodíkové a octové atd.) při 0 °C až 100 °C.
(2) Reakce odstraňující ochrannou skupinu za použití hydrogenolýzy se například provádí v rozpouštědle, (např. v etherovém systému (např. v tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, diethyletheru atd.), v alkoholovém systému (např. v methanolu, ethanolu), v benzenovém systému (např. v benzenu, toluenu atd.), v ketonovém systému (např. v acetonu, methylethylketonu atd.), v nitrilovém systému (např. acetonitrilu atd.), v amidovém systému (např. dimethylformamidu atd.), ve vodě, v ethylacetátu, v kyselině octové nebo směsi dvou nebo více rozpouštědel atd.), v přítomnosti katalyzátoru (např. palladium na uhlíku, palladiové saze, hydroxid palladnatý, oxid platiny, Raneyho nikl atd.) za normálního nebo zvýšeného tlaku ve vodíkové atmosféře nebo v přítomnosti formiátu amonného při 0 °C až 200 °C.
Příklady ochranných skupin pro aminoskupinu zahrnují benzyloxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, a 9-fluorenylmethoxykarbonylovou skupinu.
Ochranné skupiny pro aminoskupinu se neomezuj í pouze na výše uvedené ale lze použít i další skupiny, pokud mohou být snadno a selektivně uvolněny. Lze například použít ty skupiny, které popsal T.W. Greene v Protéctíve Groups in Organic Synthesis, 3. ed. , Wiley, New York, 1999.
Sloučeninu podle vynálezu lze, jak je zřejmé odborníkům v daném oboru, snadno připravit správným použitím těchto reakcí.
·· *· * · · * · ♦ · * · 4 • * 4 ··· · · » ·· ··»♦ • · · ř · ·
I * · 1 ♦ · · ·· ·» ř « ··
01-1452-03-Ma
Sloučeninu obecného vzorce IA, kde Y reprezentuje -0skupinu, tj. sloučeninu obecného vzorce Ia-1
(kde mají všechny symboly výše definované významy), lze připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce IV //
-Z—OH (IV) (kde mají všechny symboly výše definované významy) do reakce se sloučeninou obecného vzorce III-l
(kde mají všechny symboly výše definované významy), a v případě potřeby následným odstraněním ochranné skupiny.
Tato reakce je známá a provádí se například uvedením do reakce s odpovídající alkoholovou sloučeninou v organickém rozpouštědle (např. v dichlormethanu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, benzenu, toluenu atd.) v přítomnosti azosloučeniny (např. v diethylazodikarboxylátu, v diisopropylazodikarboxylátu, v l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu, v 1,1'-azobis(N, N-dimethylform·· ··· ♦ • » * 4 1 · < « ♦ · ·>
01-14 52 - 03-Ma amidu), atd.) a fosfinové sloučeniny (např. trifenylfosfinu, tributylfosfinu, trimethylfosfinu atd.).
Reakci odstraňující ochrannou skupinu lze provádět výše popsanými způsoby.
(2) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje COOH skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce IB
(kde mají všechny symboly výše definované významy), lze připravit následujícími metodami.
Sloučeninu obecného vzorce IB lze připravit podrobením sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce (A) hydrolytické reakci.
Uvedená hydrolytická reakce je známá. Provádí se například (1) v organickém rozpouštědle slučitelné s vodou (např. v THF, dioxanu, ethanolu, methanolu atd.) nebo směsi rozpouštědel za použití vodného roztoku alkálie (např. hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu lithného, uhličitanu draselného, uhličitanu sodného atd.), nebo (2) v alkanolu (např. v methanolu, ethanolu atd.), za použití výše uvedené alkálie za bezvodých podmínek. Tyto reakce lze zpravidla provádět při 0 °C až 100 °C.
Sloučeninu obecného vzorce IB, kde R2 reprezentuje atom vodíku a R3 znamená Ci_8 alkoxyskupinu, tj . sloučeninu obecného vzorce IB-1 ♦ · *· ► · · ♦ ··· , ·♦ ·· • * « ' · ·# • · · • · »·<
» · I 1 fcfc I • fc ··
01-1452-03-Ma (IB-1)
D
(kde R3“1 reprezentuje Cx-g alkoxyskupinu a ostatní symboly mají výše definované významy), lze připravit vystavením sloučeniny obecného vzorce (V)
(kde mají všechny symboly výše definované významy) hydrolytické reakci a, pokud je to nutné, následné reakci, která odstraní ochrannou skupinu.
Tato hydrolytická reakce je známá. Provádí se například v organickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou (např. ve vodném roztoku methanolu, dioxanu, tetrahydrofuranu atd.) nebo směsi těchto rozpouštědel v přítomnosti vodného roztoku alkálie (např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu lithného, atd.) při teplotě místnosti až refluxní teplotě.
Reakci odstraňující ochrannou skupinu lze provádět výše popsanými metodami.
(3) Sloučeninu obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje
CH2OH skupinu, tj. sloučeninu obecného vzorce IC ··
01-1452-03-Ma
(kde mají všechny symboly výše definované významy), lze připravit následujícími metodami.
Sloučeninu obecného vzorce IC lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VI
(kde mají všechny symboly výše definované významy)a následným podrobením reakci odstraňující ochrannou skupinu.
Tato redukce je známá. Může se například provádět v organickém rozpouštědle (např. V diethyletheru, tetrahydrofuranu, toluenu, methylenchloridu atd.) za použití redukčního činidla (např. Hydridu hlinitolithného, diisobutylaluminiumhydridu, borohydridu lithného atd.) při -78 °C až 80 °C.
Reakci odstraňující ochrannou skupinu lze provádět výše popsanými metodami.
(4) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje
CHO skupinu, tj. sloučeninu obecného vzorce ID
(kde mají všechny symboly výše definované významy), lze připravit následujícími metodami.
Sloučeninu obecného vzorce ID lze připravit redukcí sloučeniny obecného vzorce VII
(kde mají všechny symboly výše definované významy) a následným podrobením reakci odstraňující ochrannou skupinu.
Tato oxidace je známá. Zahrnuje například následující metody:
(1) Swerneho oxidaci,
(2) oxidaci činidla, za použití Dess-Martinova reakčního
(3) oxidaci za použití reakčního činidla TEMPO.
Tyto metody budou dále vysvětleny.
(1) Swerneho oxidaci lze například provádět uvedením oxalylchloridu do reakce s dimethylsulfoxidem v organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, methylenchloridu atd.) při -78 °C a uvedením získaného meziproduktu do reakce s • 4 * # <
«« *4 » 4« • ♦ · 4 •44 ' • * * 4 4 • 4 4 i získané
01-1452-03-Ma .* ; ;
··»· ·.
alkoholovou sloučeninou a následným uvedením sloučeniny do reakce s terciálním aminem (např. s triethylaminem atd.) při -78 °C až 20 °C.
(2) Metodu využívající Dess-Martinovo Reakční činidlo lze například provádět v inertním organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, dichlormethanu atd.), za použití Dess-Martinova reakčního činidla (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-on) při 0 °C až 40 °C.
(3) Metodu využívající TEMPO Reakční činidlo lze například provádět v inertním organickém rozpouštědle (např chloroform, methylenchloríd, atd.) v přítomnosti reakčního činidla TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-l-piperidinyloxy, volný radikál) při 20 °C až 60 °C.
Reakci popsanou v (1), (2) a (3) lze provádět v inertním plynu (např. argonu, dusíku atd.) a tím vyloučit přítomnost vody a získat výhodný výtěžek.
Jako oxidační metodu lze rovněž výhodně použít I další metody, kterými lze snadno a selektivně oxidovat alkohol na keton, například Joneovu oxidaci, metodu používající pyridiniumchlorchromát (PCC), metodu používající komplex oxidu sírového a pyridinu nebo metody popsané v „Comprehensive Organic Transformations [Richard C. Larock, VCH Publishers, lne., (1989) page 604-614].
Reakci odstraňující ochrannou skupinu lze provádět výše popsanými metodami.
(5) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje
CONHOH skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce (IE)
(kde mají všechny symboly výše definované významy), lze připravit následujícími metodami.
Sloučeninu obecného vzorce (IE) lze připravit podrobením sloučeniny obecného vzorce (VII)
(kde R11 reprezentuje Ci-8 alkylovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou nebo Ci-8 alkoxyskupinu skupinu, a ostatní symboly mají výše definované významy) reakci odstraňující ochrannou skupinu z R11 skupiny a následným podrobením reakci odstraňující ochrannou skupinu.
Reakce odstraňující ochrannou skupinu z R11 skupiny (za kyselých podmínek nebo hydrogenolýzou) je známá. Lze ji provádět následujícími postupy.
Reakce odstraňující ochrannou skupinu za kyselých podmínek je známá. Může se například provádět v organickém rozpouštědle (např. v methylenchloridu, chloroformu, dioxanu, ethylacetátu, anísolu atd.) za použití organické kyseliny (např. kyseliny octové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny methansulfonové, jodtrimethylsilanu atd.), ·* «·<· ♦ φ ·
01-1452-03-Ma
φφ anorganické kyseliny (např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové atd.) nebo jejich směsi (např. hydrobromidu kyseliny octové atd.) při 0 °C až 100 °C.
Reakce odstraňující ochrannou skupinu hydrogenolýzou je známá. Může se například provádět v rozpouštědle, (např. v etherovém systému (např. v tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethoxyethanu, diethyletheru atd.), v alkoholovém systém (např. v methanolu, ethanolu), v benzenovém systému (např. v benzenu, toluenu atd.), v ketonovém systém (např. v acetonu, v methylethylketonu atd.), v nitrilovém systému (např. v acetonitrilu atd.), v amidovém systému (např. v dimethylformamidu atd.), ve vodě, v ethylacetátu, v kyselině octové nebo směsi dvou nebo více výše jmenovaných rozpouštědel atd.), v přítomnosti hydrogenovaného katalyzátoru (např. v palladiu na uhlíku, palladiových sazích, palladiu, hydroxidu palladnatém, oxidu platiny, niklu, Raneyho niklu atd.), v přítomnosti anorganické kyseliny (např. kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny chlorité, kyseliny borité, kyseliny tetrafluorborité atd.) nebo organické kyseliny (např. kyseliny octové, kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny oxalové, kyseliny trifluoroctové, kyseliny mravenčí atd.) nebo za jejich absence při 0 °C až 200 °C. V případě použití kyseliny lze použít sůl kyseliny.
Odstranění ochranné skupiny v D4 skupině lze provádět za použití výše popsaných metod.
(6) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje lH-tetrazol-5-ylovou skupinu, tj . sloučeniny obecného vzorce (IF) • · (IF)
01-1452-03-Ma *♦
*·· · ·» *·
Ν
II
Ν (kde mají všechny symboly výše připravit následujícími metodami definované významy), lze
Sloučeninu obecného vzorce IF sloučeniny obecného vzorce IX lze připravit uvedením
(kde mají všechny symboly výše definované významy) do reakce s azido reakčním činidlem a následným podrobením reakci odstraňující ochrannou skupinu.
Tato reakce je známá. Může se například provádět při 50 °C až refluxní teplotě v organickém rozpouštědle (např. v toluenu, benzenu atd.) za použití azido reakčního činidla (např. azidotrimethylthin, trimethylsilylazidu, azidu sodného atd.).
Reakci odstraňující ochrannou skupinu lze provádět výše popsanými metodami.
(7) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje
3,5-dioxoisooxazolin-4-ylovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce IG
** ♦ « (kde mají všechny symboly výše definované významy), lze připravit následuj ícimi metodami.
Sloučeninu obecného vzorce IG lze připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce X
(kde R12 reprezentuje Ci_8 alkylovou skupinu a ostatní symboly mají výše definované významy) do reakce s hydroxylaminem a následným podrobením reakci odstraňující ochrannou skupinu.
Tato reakce je známá. Může se například provádět uvedením do reakce s hydroxyl aminem při 0 °C až 50 °C v organickém rozpouštědle (např. v methanolu, v ethanolu atd.) v přítomnosti báze (např. methylátu sodného, ethylátu sodného atd.).
Reakci odstraňující ochrannou skupinu lze provádět výše popsanými metodami.
(8) Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 reprezentuje CONH2 skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce IH
(kde mají všechny symboly výše definované významy), lze připravit následujícími metodami.
Sloučeninu obecného vzorce IH lze připravit amidací sloučeniny obecného vzorce XI
(kde mají všechny symboly výše definované významy) amoniakem a následným podrobením reakci odstraňující ochrannou skupinu.
Amidace je známá a zahrnuje metodu (1) přes acylhalogenid, (2) přes anhydrid směsi kyselin, (3) za použití kondenzačního činidla atd.
Tyto metody budou vysvětleny níže.
(1) Metodu přes acylhalogenid lze provádět například uvedením karboxylové kyseliny do reakce s acylhalogenidem (např. a oxalylchloridem, thionylchloridem atd.) v
01-1452-03-Ma ·
·· ·.
• 9 9 • 9 9« * · 9 · 9 · ♦*·· ·· *· *# • 9 <
‘ * «9 • · « • * « organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, methylenchloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu atd.) nebo za absence rozpouštědla při -20 °C až refluxní teplotě. Potom lze získaný derivát acylhalogenidu uvést do reakce s aminem v inertním organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, v methylenchloridu, v diethyletheru, v tetrahydrofuranu atd.), v přítomnosti terciálního aminu (např. pyridinu, triethylaminu, dimethylanilinu, dimethylaminopyridinu atd.) při 0 °C až 40 °C.
Alternativně lze tuto metodu provádět uvedením do rekce s acylhalogenidem při 0 °C až 40 °C v organickém rozpouštědle (např. v dioxanu, v tetrahydrofuranu atd.) za použití vodného roztoku alkálie (např. hydrogenuhličitanu sodného, hydroxidu sodného atd.) při 0 °C až 40 °C.
(2) Metodu přes anhydrid směsi kyselin lze například provádět uvedeném karboxylové kyseliny do reakce s acylhalogenidem (např. pivaloylchloridem, tosylchloridem, mesylchloridem atd.) nebo derivátem kyseliny (např. ethylchlorformiátem, isobutylchlorformiátem atd.) v organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, v methylenchloridu, v diethyletheru, v tetrahydrofuranu atd.) nebo za absence rozpouštědla, v přítomnosti terciálního aminu (např. pyridinu, triethylaminu, dimethylanilinu, dimethylaminopyridinu atd.), při 0 °C až 40 °C. Potom se získaný derivát anhydridu směsi kyselin může uvést do reakce s aminem v organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, methylenchloridu, diethyletheru, tetrahydrofuranu atd.) při 0 °C až 40°C.
(3) Metodu využívající kondenzační činidlo lze například provádět uvedením karboxylové kyseliny do reakce s aminem v organickém rozpouštědle (např. v chloroformu, ♦· ♦♦ * « ♦ * ··« ♦ · Λ ·♦ »# • * · « ♦ * ·φ • · · φ
01-1452-03-Ma φφ φφ •φ φφφ • · : : · ♦ φ · *· φφ methylenchloridu, dimethylformamidu, diethyletheru, tetrahydrofuranu atd.) nebo směsi rozpouštědel nebo za absence rozpouštědla v přítomnosti nebo za absence terciálního aminu (např. pyridinu, triethylaminu, diisopropylethylaminu, dimethylanilinu, dimethylaminopyridinu atd.) za použití kondenzačního činidla (např. 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), l-ethyl-3-[3-(dimethylamino)propyl]karbodiimidu (EDC), 1,1'-karbodiimidazolu (CDI), 2-chlor-l-methylpyridiniumjodidu, methyl-3-methyl-2-fluorpyridiniumtosylátu, methansulfonyloxybenzotriazolu, cyklického anhydridu kyseliny 1-propanfosfonové (PPA) atd.) v přítomnosti nebo za absence 1-hydroxybenzotiazolu (HOBt) při 0 °C až 40°C.
Reakci popsanou v (1), (2) a (3) lze provádět pod inertním plynem (např. argonem, dusíkem), a tím vyloučit přítomnost vody a získat výhodný výtěžek.
Reakci odstraňující ochrannou skupinu lze provádět výše popsanými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce II a IV jsou známými sloučeninami nebo je lze snadno připravit metodami známými nebo metodami popsanými v příkladech.
Například 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol lze jako sloučeninu obecného vzorce IV připravit způsoby popsanými v J. Med. Chem., 35, 1853-1864(1992).
Například 2-(5-methyl-2-(morfolin-4-yl)oxazol-4-yl)ethanol lze jako sloučeninu obecného vzorce IV připravit způsoby popsanými v J. Med. Chem., 41, 5037-5054(1998).
Sloučeniny obecného vzorce II, III, III-l, IV, V, VIII, IX a X jsou známými sloučeninami nebo je lze snadno ·· ♦♦ * · ·* ·* • · · ·
01-1452-03-Ma • ·
9 ••99 ·«
připravit metodami známými nebo metodami popsanými v příkladech.
Například Sloučeniny obecného vzorce II, III, III-l, IV, V, VIII, IX a X lze připravit metodami, které ukazují následující reakční schémata 1 až 10.
V reakčních schématech R13 reprezentuje ochrannou skupinu hydroxyskupiny (např. methoxyethylovou skupinu,
2-tetrahydropyranylovou skupinu, terc.butyldimethylsilylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzylovou skupinu,
4-methoxybenzylovou skupinu, pivaloylovou skupinu atd.), R14 reprezentuje atom halogenu, X1 reprezentuje Ci-5 alkylenovou skupinu, X2 reprezentuje Οχ_4 alkylenovou skupinu, Me reprezentuje methylovou skupinu, i-Pr reprezentuje isopropylovou skupinu, (CH2O)n reprezentuje paraformaldehydovou skupinu, n-BuLi reprezentuje normální butyllithium, Ph reprezentuje fenylovou skupinu, R2’1 reprezentuje Ci-8 alkylovou skupinu, R3'2 reprezentuje Cx-8 alkylovou skupinu, LDA reprezentuje lithiumdiisopropylamid, R2’2 reprezentuje Ci-B alkoxyskupinu substituovanou fenylovou skupinu, p-TsOH reprezentuje kyselinu paratoluensulfonovou, TMSCN reprezentuje trimethylsilylkyanid, Et reprezentuje ethylovou skupinu, Z1 reprezentuje vazbu nebo Cx-3 alkylenovou skupinu, Z2 reprezentuje Cx-2 alkylenovou skupinu, R4 1 reprezentuje Ci-8 alkylenovou skupinu, Z3 reprezentuje C2.3 alkylenovou skupinu a ostatní symboly mají výše definované významy φφ φ
φ φ φ
01-14 52 - 03“Ma •φφ •φ φ φ φ φφφ φ < φ φ < φ« ·· φ· • φ # • φφ • φ φ • > φ ·· φφ ·· ΦΦΦ· • φ φφ
Reakční schéma 1
1) thiokarbonylchlorid
2) zahřívání
3) hydrolýza lř r* r3
HS^Á J—X-V-COOR5·1 2 3 • · ··
01-1452-03-Ma
Reakční schéma 2
SOoNHNH,
Odstraněni ochranné skupiny
r2-2^COOH (XXIX)
LDA
odstranění ochranné skupiny a esterifikace
1) thiokarbonylchlorid
2) zahříváni
3) hydrolýza
HS
01-1452-03-Ma »· · · ·· · · ·· ·· · · * · ·· « • ··· · ··· · · · * ·· · · · · · · · 4 > · · · · ·· ·· · · ·· tft
Reakční schéma 3
MeO
Ph3P+Br'-(CH2)2Br MeO
HBr MeO^A^ u
(XXXII)
COOR5·1 r2-1 (XXVIH)
pyridin
1) thiokarbonytchlorid
2) zahřívání
3) hydrolýza (111-1-3)
MeO
R3'2
COOR
5-1 (XXXÍII)
COOR5·1 (III-2-3)
2-1 R3-2 • · • · · • · · • · · ·
01-1452 - 03-Ma
Reakční schéma 4
·· • · ·
01-1452-03-Ma • · ·· • · · • ··» • · « • · · • · · · · · ·«
Reakční schéma 5
Reakční schéma 6
(IX) φ φ φ · • · ··
01-1452 - 03-Ma
ΦΦΦΦ • ΦΦΦ φ φ φ φφφφ · · · φ φ φ fl
Reakční schéma 7
Ο (X) • · · · • · ·
01-1452 - 03-Ma
Reakční schéma 8 z1><or’2 (XXXXIII) o
D“ 'NH2 (XXXXIV) ,4X.
N Z1-COOR12
Μ X A 0 R (XXXXV) redukce
II
N.
OR
OH (XXXXVl)
D -CHO (XXXXVII) N COOR θ P 1 ,
O-^R4 (XXXXVII1) redukce zavedení odstupující N Z—OH skupiny
N^zZ—Rs θM JI A
O^R4 (1V-Í)
D Μ X á
O^R4 (H-1) • ···
01-1452-03-Ma
Reakční schéma 9
D4AR14
Z2-COOR12 (χχχχχ) θ z2-COOR12
Η2νΆοΟΗ ϋ4ΆΆθΟΗ (XXXXIX) H (xxxxxi)
O O R4-lAQAR4.1 (XXXXXIl)
O uA
Z2-COOR12 .12
N
H O (XXXXXIH)
Konc. kyselina sírová N ζ-R9 skupiny d4—ý Τ O^R4'1 (11-1-1) zavedení odstupující
-,4//
Z3-OH ? X
O^R4'1 (IV-1-1) redukce N <-D4—< Τ
O^R4'1 (XXXXXIV)
Z2-COOR12 oxidace
O-Yr 4-i (XXXXXV)
D4-<
OR (XXXXXVI)
CHO 4-1
EtO-P CO2Et ÓEt i
4-1
CO2Et
O' 'RH (XXXXXVII) H2, Pd-C „ zavedení odstupující N θΗ skupiny ,4-1
O' 'R (11-1-2) d4Xz X OAR4'1
OH redukce
CO,Et
R (IV-1-2)
4-1 θ 'R** (XXXXXVIII) • ··· ·* • · « ·
01-1452 - 03-Ma
Reakční schéma 10
Z1ÁOR12 R (XXXXIII)
As
R O
OR (XXXXXXI)
s 0
d4Anh2 d4Ánh2
(XXXXXIX) (XXXXXXII) 1
d4Anh2 (XXXXXXIV) °ΛΛ.
Z1—COOR12 s R (XXXXXX) NA D —T
O Z1 -COOR12 (XXXXXXIII) redukce redukce
Z'-COOR (XXXXXXV) redukce
Z—OH ° χ Λ
SS4 (IV-2)
D4S X
O^Z-OH (IV-3) NXR d S X
S-^Z-OH (IV-4)
zavedení odstupující zavedení odstupující
skupiny skupiny 1 ’
zavedení odstupující skupiny n-^R '0' z—R3 (11-3) nvR °‘-<U
S' z—R3 (H-4)
01-1452-03-Ma
• 0 00 • 0 0 0 • 0 00 • 0 0 0
0
V reakčních schématech jsou sloučeninami, které se použijí jako výchozí materiály obecného vzorce XII, XIV,
XVII, XIX, XX, XXVIII, XXXV, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XXXX
XXXXIII, XXXXIV, XXXXVI, XXXXVII, XXXXIX, XXXXX, XXXXXII, XXXXXIX, XXXXXXI, XXXXXXII a XXXXXXIV známé sloučeniny nebo sloučeniny, které lze snadno připravit známými metodami.
U každé zde popsané reakce lze reakční produkt purifikovat běžnými purifikačními technikami, jakými jsou například destilace za normálního nebo sníženého tlaku, vysokovýkonná kapalinová chromatografie, chromatografie na tenké vrstvě nebo sloupcová chromatografie používající silikagel nebo křemičitan hořečnatý, průplach a rekrystalizace. Purifikaci lze provádět po každé reakci po ukončení sekvence několika reakcí.
[Farmakologické účinky]
Na základě výsledků následujících experimentů se potvrdilo, že sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I má PPAR regulační účinky.
Měření PPAR α agonistických a PPAR γ agonistických účinků (1) Příprava materiálů při luciferázovém testu za použití lidských PPAR α nebo γ
V případě všech operací se používají v genovém inženýrství běžně používané základní metody a konvenční metody používané v případě kvasnicového jedno-hybridního nebo dvou-hybridního systému.
• ··· » · « • fc » · fcfc » · · · · > · · · • fc ·· luciferázového genu (TK) promotorem, se za
01-1452-03-Ma
Jako expresní vektor kontrolovaného thymidinkinázovým účelem přípravy expresního vektoru pTK-Luc luciferázového genu luciferázový strukturní gen excidoval z PicaGene Basic Vector 2 (obchodní označení, Toyo Ink Inc., katalogové č. 309-04821) pod kontrolou TK promotoru (-105/+51), která představuje minimální esenciální promotorovou aktivitu z TK promotoru majícího ρΤΚβ (Chrontech Inc., katalogové č. 6179-1) . Do horního řetězce TK promotoru, se za účelem zkonstruování 4 X UAS-TK-Luc vložila jako reportérovy gen čtyřikrát se opakující UAS sekvence, která je odezvovým prvkem Gal4 proteinu, základního transkripčního faktor v kvasinkách.. Pro zesilovač se použila následující sekvence (sekvence č. 1).
Sekvence č. 1: za sebou čtyřikrát opakující sekvenci zesilovače Gal4 odezvový prvek
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3'
Níže popsaným způsobem se připravil vektor, který exprimuje chimérický receptorový protein, ve kterém je karboxylový konec vazebné domény kvasnicové Gal4 proteinové DNA navázán na vazebnou doménu ligandy lidského PPAR a nebo γ. To znamená, že se jako základní expresní vektor použije PicaGene Basic Vector 2 (obchodní označení, Toyo Ink Inc., katalogové č. 309-04821), přičemž strukturní gen nahradil gen chimérického receptorového proteinu, zatímco domény promotoru a zesilovače zůstaly původní.
DNA kódující navázaný protein sestávající z Gal4 DNA vazebné domény a 1. až 147. aminokyselinové sekvence navázané na vazebnou doménu ligandu lidského PPAR a nebo γ se v rámu vložila za promotor/zesilovač ve PicaGene Basic ·· ··· · ·· ·· • · ·
01-1452-03-Ma .
• · · ···· ···· ···· ♦· ·· ·· ·· ·0
Vector 2 (obchodní označení, Toyo Ink lne., katalogové č. 309-04821). Zde byla DNA seřazena následujícím způsobem; na N-konce vazebné domény ligandu lidského PPAR α nebo γ se přidal jádro translokující signál s počátkem na SV-40 T-antigenu, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (sekvence č.2), čímž se dosáhlo intranukleární lokalizace fúzního proteinu. Naproti tomu se na jejich C-konce v daném pořadí přidaly hemaglutininový epitop influenzy, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (sekvence č.3) a terminační kodon pro translaci, čímž se detekovala sekvence značeného epitopů exprimovaného fúzního proteinu.
Při porovnání s PPAR strukturami, které v literatuře popsal R. Mukherjee a kol. (viz J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)), Μ. E. Green a kol., (viz Gene
Expression., 4, 281 (1995)), . Elbrecht a kol. (viz Biochem
Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) nebo Schmidt a kol. (viz Mol. Endocrinology., 6_, 1634 (1992)), se ukázalo, že částí strukturního genu použitého jako vazebná doména ligandu lidského PPAR α nebo γ je DNA kódující následující peptid:
Vazebná doména ligandu lidského PPAR a: Ser167-Tyr468
Vazebná doména ligandu lidského PPAR γ: Ser176-Tyr478 (vazebnou doménou ligandu lidského PPAR yl i lidského PPAR γ2 je Ser204-Tyr506 , což je sekvence v obou případech identická).
Ve snaze změřit základní úroveň transkripce se rovněž připravil expresní vektor obsahující DNA vazebnou doménu Gal4 proteinu postrádající vazebnou doménu PPAR ligandu, kterou v Gal4 proteinu kóduje sekvence 1. až 147. aminokyseliny.
·· ····
01-1452 - 03-Ma (2) Luciferázový test za použití lidského PPAR a nebo γ
CV-1 buňky použité jako hostitelské buňky se kultivovaly běžnou technikou. To znamená, že se pro kultivaci CV-1 buněk prováděnou při 37 °C pod atmosférou tvořenou 5% plynným oxidem uhličitým použilo Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM) obohacené 10% fetálním hovězím sérem (GIBCO BRL lne., katalogové č. 26140-061) a 50 U/ml penicilinu G a 50 pg/ml streptomycin sulfátu.
Do lOcm misky se naočkovalo 2 χ 106 buněk a jednou propláchlo médiem bez přítomnosti séra, načež následovalo přidání média (10 ml) . Reporterový gen (10 pg) , Gal4-PPAR expresní vektor (0,5 pg) a 50 pl LipofectAMINE (GIBRO BRL lne., katalogové č. 18324-012) se dobře promísilo a přidalo ke kultuře s cílem zavést tyto DNA do hostitelských buněk. Kultivace probíhala přibližně 5 h až 6 h při teplotě 37 °C, načež se přidalo 10 ml média obsahujícího 20% dialyzované fetální hovězí sérum (GIBRO BRL lne., katalogové č. 26300061), a vše se kultivovalo přes noc při 37 °C. Buňky se dispergovaly trypsinem a opět naočkovaly do 96jamkových ploten při hustotě 8000 buněk/100 ml DMEM-10% dialyzovaného séra/jamku. Několik hodin po kultivaci, jakmile se buňky přichytily k povrchu plastu, se přidalo 100 pl DMEM-10% dialyzovaného séra obsahujícího sloučeniny podle vynálezu, jejichž koncentrace byla dvakrát vyšší než jejich finální koncentrace. Kultura se usazovala 42 h při 3 7 C a za účelem měření luciferázové aktivity se buňky rozpustily podle instrukcí výrobce.
Pokud jde o PPAR a agonizující aktivitu, relativní aktivita sloučenin podle vynálezu (10 pM) je uvedena v • · *·· ·
01-1452-03-Ma ,« ; ··· ·· ..i í
♦..··..· ·..··..· tabulce 1, pro podmínku, že je luciferázová aktivita definována jako 1,0 v případě karbacyklinu (10 μΜ) jako pozitivní kontrolní sloučeniny, která by mohla významně aktivovat transkripci luciferázového genu na PPAR α (Viz Eur. J. Biochem., 233, 242 (1996); Genes & Development., 10, 974 (1996)).
Pokud jde o PPAR γ agonizující aktivitu, relativní aktivita sloučenin podle vynálezu (10 μΜ) je uvedena v tabulce 2, pro podmínku, že je luciferázová aktivita definována jako 1,0 v případě troglitazonu (10 μΜ) jako pozitivní kontrolní sloučeniny, která by mohla významně aktivovat transkripci luciferázového genu na PPAR γ (Viz Cell., 83, 863 (1995); Endocrinology., 137, 4189 (1996) a J Med. Chem., 39, 665 (1996)) a která se již začala používat jako hypoglykemické činidlo.
Kromě toho se test pro každou sloučeninu provádět třikrát, aby se ověřila jeho reprodukovatelnost a aby se potvrdila dávkově dependentní aktivita.
Jako kontrolní sloučenina se rovněž použila následující sloučenina, která je popsaná v příkladu 3(35) popisné části mezinárodní patentové přihlášky WO 99/11255.
Sloučenina popsaná v příkladu 3(35) popisu WO 99/11255 *« ·»«· ·· «· • · ·
01-1452-03-Ma ··«· ··
9« «9 ·
9 9» ·· 9 • 9 9 9 ««
Tabulka 14
Sloučenina č. Relativní aktivita vzhledem k aktivitě pozitivní kontrolní sloučeniny (karbacyklin=l)
Příklad 2 0,45
Kontrolní sloučenina 0,01
Tabulka 15
Sloučenina č. Relativní aktivita vzhledem k aktivitě pozitivní kontrolní sloučeniny (troglitazon=l)
Příklad 2 2,6
Kontrolní sloučenina 0,004
Hypoglykemické a hypolipidemické účinky sloučenin podle vynálezu lze například měřit pomocí následujícími metodami.
Hypoglykemické a hypolipidemické účinky (1):
Samci, stáří 8 týdnů, KKAy/Ta Jel myši (pět zvířat na skupinu) se po dobu přibližně jednoho týdne individuálně
01-1452-03-Ma *· 00 99 90 • · * t « » · • ··· · 0 00 9 Z 9 9 9 9 0 9 • 9 9 9 9 9 9
9999 9» 99 09
0999
9 9 • 99
0 · • « > 9
90 „předkrmili v oddělených klecích kde měli k dispozici peletovou potravu a dle potřeby vodovodní vodu z lahve. Myši se v průběhu tří dnů aklimatizovaly, aby mohly přejít na mletou stravu. V první den experimentu (den 0) , se zjistila tělesná hmotnost myší. Za účelem zjištění koncentrace glukózy v plazmě se pomocí mikrokapiláry odebraly z kostrční žíly krevní vzorky. Ná základě zjištěné hodnoty koncentrace glukózy v plazmě se myši rozdělily do několika skupin (pět zvířat ve skupině) za použití stratifikované metody nahodilého rozdělování. Následující den ráno se opět změří tělesná hmotnost myší, a od následujícího dnes se po dobu po sobě jdoucích šesti dnů myším podávají sloučeniny ve formě krmivové směsi obsahující 0,03 % (hmotn./hmotn.) , 0,01% (hmotn./hmotn.) nebo 0,003% (hmotn./hmotn.) sloučeniny podle vynálezu nebo pouze ve formy mleté stravy. Čtvrtý a sedmý den ráno se pro výpočet průměrné podané dávky stanoví tělesná hmotnost a množství potravy, které myši přijaly. Šestý den ráno se z kostrční žíly odebraly vzorky krve pro stanovení hladiny glukózy a triglyceridů (TG). Sedmý den po stanovení tělesné hmotnosti se za anestézie etherem z abdominální duté žíly odebraly krevní vzorky pro stanovení hladiny plasmového insulinu, neesterifikované mastné kyseliny (NEFA), GOT a GPT, které se provádělo za použití komerčně dostupných kitů, a vyjmula se játra, která se následně zvážila. Celé RNA se připravily z levé chlopně jater a northernovou přenosovou metodou se změřila úroveň genové exprese bifunkčního proteinu (hydráza-dehydrogenáza, HD). Ve skutečnosti nebyl výraznější rozdíl v příjmu potravy mezi kontrolní skupinou (pouze mletá strava) a sloučeninou ošetřenou skupinu (mletá strava obsahující 0,03 %, 0,01 % nebo 0,003 % sloučeniny).
Vypočtená dávka je přibližně 40 mg/kg/den pro skupinu, které je podávána strava obsahující 0,03 % Sloučeniny.
• · • · ·
01-1452-03-Ma
Z výsledků experimentu, které ukazují na schopnost sloučenin zlepšovat hladinu plasmové glukózy, plasmového insulinu, NEFA nebo TG u dobře krmených KKAy/Ta myši, vyplývá možnost použití testovaných sloučenin jako činidel pro prevenci a/nebo léčbu diabetes mellitus, hyperlipidemii, atherosklerózu atd.. Tento účinek je pravděpodobně zprostředkován přes in vivo aktivaci PPAR γ. Navíc je pravděpodobné, že zvýšení hmotnosti jater a zvýšení exprese HD mRNA závisí na in vivo aktivaci PPAR a.
Hypoglykemické a hypolipidemické účinky (2):
Samečci, stáří 8 týdnů, Zucker fa/fa, krys (rod: Cr j[ZUC]-fa/fa) a zdravých Zucker hubených krys (rod: Crj [ZUC]-lean) se přibližně dva týdny individuálně krmily v oddělených klecích, kde měli dle potřeby peletovou stravu diet a vodovodní vodu z automatického vodu dodávajícího zařízení. Po dobu pěti dnů před ošetřením se krysy aklimatizovaly na orální výživu žaludeční sondou. Během této periody byl pozorován jejich obecný zdravotní stav a pro experiment se použily zdravé krysy staré 10 týdnů. Ráno, první den experimentu (den 0) se stanovila tělesná hmotnost každé krysy a za účelem stanovení koncentrace plasmové glukózy, TG, NEFA a HbAlc se pomocí mikrokapliláry odebraly z kostrční žíly vzorky krve. Na základě HbAlc a tělesné hmotnosti se krysy rozdělily do skupin, z nichž každá obsahovala 5 zvířat, za použití stratifikované metody náhodného výběru. Kromě toho se krysy případně vzájemně vyměnily, aby se zabránilo odchylkám průměrů dalších parametrů mezi skupinami. Ode dne, kdy se zvířata rozdělila do skupin se každý den ráno měřila jejich tělesná hmotnost. Objemy, které měly být zvířatům podávány se vypočetly na • ·
01-1452-03-Ma
základě tělesné hmotnosti určené v den podání a orálně zavedená žaludeční sonda, kterou se podává sloučenina podle vynálezu nebo pouhé vehikulum (0,5% methylcelulóza), se zaváděla jednou denně po dobu 13 dnů. Zdravým zvířatům (hubené krysy)se podávalo pouze vehikulum.
Průměrný příjem potravy se vypočetl z měření provedených ráno 1., 4., 7., 10. a 13. den. Sedmý den se pomocí mikrokapiláry odebraly krevní vzorky z kostrční žíly a změřila se koncentrace plasmové glukózy, TG, NEFA a HbAlc. Čtrnáctý den se provedl orální test glukózové tolerance (OGTT)a vyhodnotil se zlepšující účinek na glukózovou intoleranci. Krysy se nechaly předcházející den (den 13) hladovět, aby mohl být proveden OGTT. Po odebrání krevních vzorků následující den (den 14), 40% orálním způsobem podání aplikoval roztok glukózy v objemu 2 g/5 ml/kg. 60 a 120 Minut po aplikaci se z kostrční žíly pomocí mikrokapiláry odebraly vzorky krve a stanovila se hladina plasmové glukózy.
Patnáctý den po OGTT se zvířatům podalo krmivo a sloučenina podle vynálezu. Šestnáctý den ráno po změření tělesné hmotnosti se za anestézie etherem odebraly krevní vzorky z abdominální duté žíly pro stanovení hladiny plasmové glukózy, plasmového insulinu, TG, NEFA, GOT a GPT a současně se odebrala játra, která se následně zvážila.
Z výsledků experimentu, které ukazují na schopnost sloučenin zlepšovat hladinu plasmové glukózy, plasmového insulinu, NEFA nebo TG u nebo HbAlc u dobře krmených Zucker fa/fa krys, vyplývá možnost použití testovaných sloučenin jako činidel pro prevenci a/nebo léčbu diabetes mellitus, hyperlipidemie, atherosklerózy atd. Rovněž snižující účinek na koncentraci plasmové glukózy při půstu a zlepšující
01-1452-03-Ma • · · · · · ·· ·· • · · · • · ·· ···· účinek na glukózovou intoleranci během OGTT vede k možnosti použití testovaných sloučenin jako činidel pro prevenci a/nebo léčbu diabetes mellitus. Tento účinek je pravděpodobně zprostředkován přes in vivo aktivaci PPAR γ. Navíc je pravděpodobné, že zvýšení hmotnosti jater a zvýšení exprese HD mRNA závisí na in vivo aktivaci PPAR a.
Hypoglykemické a hypolipidemické účinky (3) :
Samci, 3 až 4 roky staří, opic rodu Cynomolgus (průměrná tělesná hmotnost: přibližně 3 kg) se podrobili pravidelné lékařské prohlídce a individuálně se déle než jeden měsíc aklimatizovali v oddělených klecích určených pro chov opic, aby byli schopni přijímat přibližně 100 g peletové stravy jednou denně a vodovodní vodu podle potřeby z automatizovaného zařízení pro dodávku vody. Potom byla zvířata schopna přijímat potravu během jedné hodiny. Kromě toho se zvířata 14 dní předkrmila. Čtrnáct a sedm dnů před léčbo se stanovila tělesná hmotnost potom se ze žíly zadní končetiny odebraly krevní vzorky pro měření hematologických (červené krvinky, hematokrit, hemoglobin, krevní destičky a leukocyty) a biochemických (GOT, GPT, alkalická fosfatáza, celkový protein, krevní močovina, kreatinin, kreatinin kináza, celkový bilirubin, glukóza, celkový cholesterol, HDL, LDL a TG) parametry. Během aklimatizace a předkrmení se rovněž sledoval celkový zdravotní stav zvířat a pro experiment se zvolila pouze zdravá zvířata. Každý den se rovněž měřil příjem potravy.
Na základě tělesné hmotnosti naměřené poslední den aklimatizační periody se za použití stratifikované metody náhodného výběru zvířata rozdělila do několika skupin (tři • · • · 9 · • · • 99
01-1452-03-Ma zvířata na skupinu). Tělesná hmotnost se měřila vždy ráno 1., 3., 7., 10. a 14. den. Objemy, které měly být podány se vypočetly na základě poslední naměřené hodnoty tělesné hmotnosti a orálně zaváděná žaludeční sonda se sloučeninou podle vynálezu (3 až 100 mg/kg/den) nebo samotným vehikulem (zředěný roztok) se zaváděla jednou denně po dobu 14dnů. První, sedmý a čtrnáctý den po ošetření se odebraly krevní vzorky pro stanovení výše zmíněných hematologických a biochemických parametrů před podáním sloučeniny podle vynálezu. Tímto se potvrdilo, že se hodnota plazmové glukózy glukose při podání sloučeniny podle vynálezu nemění Tři týdny před a 14 dnů po zahájení léčby se 1, 2 a 4 h po orálním zavedení sondy a rovněž 1, 2 a 3 h poskytnutí krmivá odebíraly krevní vzorky z žíly zadní končetiny nebo antebrachiální žíly pro měření plasmové glukózy a TG.
Z výsledků experimentu, které ukazují na schopnost sloučenin zlepšovat hladinu TG v plasmě hladovějících opic, vyplývá možnost použití testovaných sloučenin jako činidel pro prevenci a/nebo léčbu diabetes mellitus, hyperlipidemii, atherosklerózu atd. Tyto účinky jsou pravděpodobné mediovány in vivo aktivaci PPAR a. Rovněž byl pozorován potlačující účinek na zvýšení postprandiální TG. Z dalších biochemických parametrů lze navíc určit, zdali u sloučeniny hrozí riziko toxicity.
[Toxicita]
Toxicita sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je velmi nízká a sloučenina je tedy dostatečně bezpečná pro použití jako farmaceutické činidlo.
• ·
01-1452-03-Ma .· · ··· ·· ..i :
Průmyslová využitelnost [Použití jako léčivo]
Vzhledem k tomu, že má sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a její netoxická sůl PPAR modulační aktivitu, se dá očekávat, že bude použitelná jako hypoglykemické činidlo, hypolipidemické činidlo, činidlo pro prevenci a/nebo léčbu chorob souvisejících s poruchou metabolizmu, jakými jsou například diabetes, obezita, syndrom X, hypercholesterolemie a hyperlipoproteinemie atd. , hyperlipidemie, atherosklerózy, hypertenze, poruch oběhového systému, přejedení, onemocnění věnčité tepny atd., a stejně tak jako činidlo zvyšující hladinu HDL cholesterolu, činidlo snižující hladinu LDL cholesterolu a/nebo VLDL cholesterolu a činidlo pro uvolnění rizikových faktorů diabetů nebo syndromu X.
Rovněž vzhledem k tomu, že mají Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich netoxické soli PPAR a agonizující a/nebo PPAR γ agonizující účinky, se dá očekávat, že mohou být použity jako hypoglykemická činidla, hypolipidemické činidla, činidla pro prevenci a/nebo léčbu onemocnění souvisejících s poruchami metabolismu, such as diabetes, obesity, syndrome X, jakými jsou například diabetes, obezita, syndrom X, hypercholesterolemie a hyperlipoproteinemie atd., hyperlipidemie, atherosklerózy, hypertenze, poruch oběhového systému, přejedení, onemocnění věnčité tepny atd., a stejně tak jako činidlo zvyšující hladinu HDL cholesterolu, činidlo snižující hladinu LDL cholesterolu a/nebo VLDL cholesterolu, činidlo inhibující vývoj atherosklerózy a činidlo mající inhibiční účinky na obezitu. Rovněž se dá očekávat, že budou použitelná při léčbě a/nebo prevenci diabetů jako hypoglykemická činidla, • · · · • ·
01-1452-03-Ma
při zmírnění hypertenze, při uvolnění rizikových faktorů syndromu X a jako činidla bránící výskytu onemocnění věnčité tepny.
Z výše uvedených důvodů se sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich netoxické soli mohou zpravidla podávat systemicky nebo lokálně, zpravidla orální nebo parenterální cestou.
Sloučeninu obecného vzorce I podle vynálezu, a její netoxická sůl se v případě použití pro výše uvedené účely pravidla podávají systemicky nebo topicky a orálně nebo parenterálně.
Dávky, které mají být podány, se určí v závislosti na například na věku, tělesné hmotnosti, příznacích, požadovaném terapeutickém účinku, způsobu podání, době léčby atd. U dospělé osoby se dávky na osobu zpravidla pohybují od 1 mg do 1000 mg, při orálním podání, přičemž tyto dávky lze podávat až několikrát denně, a od 1 mg do 100 mg, při parenterálním podání, výhodně intravenózní cestou, opět lze tyto dávky podávat až několikrát za den, nebo kontinuálním podáním 1 h až 24 h/den do žíly.
Jak již bylo zmíněno výše, dávky, které mají být použity závisí na celé řadě faktorů. Existují tedy případy, kdy se podávají nižší nebo naopak vyšší dávky než jsou dávky specifikované výše uvedeným rozmezím.
Sloučeniny podle vynálezu lze například podávat ve formě pevných přípravků, kapalných přípravků nebo dalších přípravků vhodných pro orální podání, injekce, masti nebo čípky pro parenterální podání.
Pevní přípravky pro orální podání zahrnují tablety, • · • · · ·
01-1452-03-Ma pilulky, kapsle, dispergovatelné prášky a granule.
Kapsle zahrnují tvrdé a měkké kapsle.
V těchto pevných formách může být jedna nebo více účinných sloučenin smíseno s alespoň jedním inertním ředidlem, jakým je například laktóza, mannitol, glukóza, hydroxypropylcelulóza, mikrokrystalická celulóza, škrob, polyvinylpyrrolidon nebo metakřemičitan hlinitan hořečnatý . Kompozice může kromě inertního ředidla rovněž obsahovat další látky, jakými jsou například maziva, např. stearát hořečnatý; dezintegrační činidla, jakým je například glykolát vápenatý celulózy; stabilizační činidla a tekutými adjuvansy, jakými jsou například kyselina glutamová nebo kyselina aspartová; a připravují se metodami, které jsou ve farmaceutickém průmyslu zcela běžné. Pevné formy lze, pokud je to žádoucí, potahovat potahovacími činidly, jako například cukrem, želatinou, hydroxypropylcelulózou nebo ftalátem hydroxypropylmethyl-celulózy; nebo je lze potáhnout dvěma nebo více fóliemi. Povlak se může dále rozumět umístění do kapslí vyrobených absorbovatelných materiálů jako například do želatinových kapslí.
Kapalné formy pro orální podání zahrnují farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze a emulze, sirupy a elixíry. V takových formách se může jedna nebo více účinných sloučenin rozpustit, suspendovat nebo emulgovat v ředidlech, která se v daném oboru běžně používají, jako například purifikovaná voda, ethanol nebo jejich směs. Kromě toho mohou tyto kapalné formy rovněž obsahovat některá aditiva, jako například smáčecí činidla, suspendační činidla, sladidla, ochucovadla, aroma a konzervační činidla.
Další kompozice pro orální podání zahrnují spreje • ·
01-1452-03-Ma obsahující jednu nebo více účinných sloučenin, které lze připravit známými metodami. Takové kompozice mohou kromě inertních ředidel rovněž obsahovat stabilizační činidla, jako například síran sodný; isotonické pufry, jako například roztoky chloridu sodného, citrátu sodného nebo kyseliny citrónové. Pro přípravu takových sprejů lze například použít způsoby, které jsou popsány například v patentu US 2 868 691 nebo US 3 095 355.
Injekce pro parenterální podání zahrnují sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze a emulze. Vodné roztoky a suspenze zahrnují zahrnovat destilovanou vodu pro injekci a fyziologický solný roztok. Bezvodé roztoky a suspenze zahrnuj i propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, např. olivový olej, alkoholy, např. ethanol, POLYSORBATE 80 (registrovaná ochranná známka) apod. sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, suspenze a emulze mohou být použity jako směs. Takové kompozice mohou dále obsahovat konzervační činidla, smáčedla, dispergační činidla, stabilizační činidla (např. láktóza), pomocná činidla, například činidla podporující rozpouštění, jakými jsou například kyselina glutamová, kyselina aspartová. Ve finálním kroku je lze sterilizovat filtrací přes filtr zachycující bakterie, zabudováním sterilizačního činidla nebo ozařováním. Lze je například vyrábět ve formě sterilních pevných forem, například lyofilizovaných produktů, které lze bezprostředně před použitím rozpustit ve sterilní voda nebo některých dalších sterilních rozpouštědlech pro injekce.
Další formy pro parenterální podání zahrnují kapaliny pro externí použití, mastě a intrakutánní mastě, inhalace, spreje, čípky a pesary pro vaginální podání, které zahrnují jednu nebo více účinných sloučenin a lze je připravit o
01-1452-03-Ma • « sobě známým způsobem.
Výhodná provedení vynálezu
Následující příkladná provedení mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsahvynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Rozpouštědla uváděná v závorkách představují vývojová nebo eluční rozpouštědla a použité poměry rozpouštědel při chromatografických separacích nebo TLC je třeba považovat za objemová. Rozpouštědla uváděná v závorkách v NMR představují rozpouštědla použití pro měření.
Kontrolní příklad 1
Kyselina 3-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
Do hydrochloridu pyridinu (200 g), se přidala kyselina 3-(5-methoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová (25,1 g; známá sloučenina (viz J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1739 až 1742(1987)), a vše se následně 3 h míchá při 180 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a naředila vodou. Vodná vrstva se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Extrakt se extrahoval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Kombinovaná vodná vrstva se okyselila koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a následně se extrahovala ethylacetátem. Kombinovaná organická vrstva se propláchla nasyceným solným roztokem,
01-14 52 - 03-Ma
vysušila nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění za sníženého tlaku poskytla titulní sloučeninu (11,8 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,42 (chloroform:methanol = 6:1);
NMR(CDC13) : δ 9,21(s, IH) , 6,98(dd, J = 7,8, 7,6 Hz, IH) , 6,71(d, J = 7,6 Hz, IH), 6,70(d, J = 7,8 Hz, IH), 5,82(t, J = 4,4 Hz, IH), 2,68-2,50(m, 4H), 2,36(m, 2H), 2,12(m, 2H)
0
01-1452-03-Ma • · 0
0
0 0
Kontrolní příklad 2
Methylester kyseliny 3-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
HO
Bezvodý methanol (40 ml) se ochladil na -10 °C a po kapkách pod argonovou atmosférou se přidal thionylchlorid (5,92 ml) a vše se následně 20 min míchalo při -10 °C. Do tohoto roztoku se přidala sloučenina (11,8 g) připravená v kontrolním příkladu la následovalo 1 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila za sníženého tlakua následně se podrobila azeotropii s toluenem (dvakrát). Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform ku chloroform:methanol =50:1) a poskytl titulní sloučeninu (10,6 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,72 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13) : 5 7,06(dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H) , 6,88(d,
J = 7,6 Hz, 1H), 6,70(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,88(t,
J = 4,4 HZ, 1H), 4,93(s, 1H), 3,68(s, 3H), 2,82-2,62(m, 4H), 2,58-2,49(m, 2H), 2,26(m, 2H).
01-1452-03-Ma ·· • ♦ · • ··· • · · • · · ···· ··
Kontrolní příklad 3
5-Pivaloyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-on
H3C h3c
Do pyridinového (180 ml) roztoku 5-hydroxy-1-tetralonu (30,0 g)se přidal 4-dimethylaminopyridin (1,13 g) a za chlazení ledem se následně p řidal pivaloylchlorid (25,0 ml), načež se vše míchalo přes noc za teploty místnosti. Reakční sms se chladila ledem, koncentrovaná kyselina chlorovodíková a extrakce ethylacetátem. Extract se propláchl v tomto pořadí vodou a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií (hexan:ethylacetát =9:1 až 5:1) přidala se následovala na silikagelu a poskytl titulní sloučeninu (45,4 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,42 (hexan:ethylacetát =5:1);
NMR(CDC13) : δ 7,95(dd,J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,33(t,
J = 7,8 Hz, 1H) , 7,19(dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H) , 2,79(t,
J = 6,0 Hz, 2H), 2,65(dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,05(m, 2H), l,40(s, 9H).
01-1452-03-Ma • · « «
Kontrolní příklad 4
Ethylester kyseliny 2-(1-hydroxy-5-pivaloyloxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)octové
Do bezvodé benzenové (60 ml) suspenze zinku (16,9 g) se přidal jód (katalytické množství), následoval var pod zpětným chladičem, a přidání roztoku sloučeniny (45,4 g) připravené v kontrolním příkladu 3 a ethylesteru kyseliny bromoctové (25,0 ml) v bezvodém benzenu (120 ml), které se realizovalo po kapkách a následoval celonoční var pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti. Reakční směs se přidala do ledové vody, přidala se koncentrovaná kyselina chlorovodíková a následovala extrakce ethylacetátem. Extract se v daném pořadí propláchl vodou a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexane:ethylacetát = 8:1 to 5:1) a poskytl titulní sloučeninu (33,5 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,52 (hexan:ethylacetát =85:15);
NMR(CDCl3): δ 7,42(dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,17(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,85(dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H) , 4,16(q, J = 7,0 Hz, 2H) , 4,10-3,90(br, 1H) , 2,80(d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,76(d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,68-2,40(m, 2H), 2,12l,44(m, 4H), l,35(s, 9H), l,24(t, J = 7,0 Hz, 3H).
• · · » > ·
01-1452-03-Ma
Kontrolní příklad 5
Ethylester kyseliny 2-(5-pivaloyloxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové
Do toluenového (80 ml) roztoku sloučeniny (33,5 g) připravené v kontrolním příkladu 4, se přidal monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (1,52 g)a následoval celonoční var pod zpětným chladičem overnight. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, naředila ethylacetátem, propláchla v daném pořadí vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát = 20:1 to 10:1) a poskytl titulní sloučeninu (13,2 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,56 (hexan:ethylacetát =3:1);
NMR(CDC13): δ 7,18(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,08(dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,86(dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,01(t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,14(q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44-3,40(m, 2H), 2,63(t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,36-2,23 (m, 2H) , l,38(s, 9H) , 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
01-1452-03-Ma
Kontrolní příklad 6
Ethylester kyseliny 2-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-1-yl)octové
HO
Za chlazení ledem se do ethanolového (50 ml) roztoku sloučeniny (13,2 g) připravené v kontrolním příkladu 5 přidal ethanolový roztok ethylátu sodného (20 ml, 2,6 M) a následovalo 3 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se přidala do směsi 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a ledu a následovala extrakce ethylacetátem . Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexane:ethylacetát = 4:1 to 2:1). Získaný olej se podrobil krystalizaci ze směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu. Získané krystaly se dále podrobyly rekrystalizaci ze směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu a poskytly titulní sloučeninu (7,73 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,34 (hexan:ethylacetát =3:1);
NMR(CDCl3) : δ 7,00(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,78(d, J = 8,0,
1,0 Hz, 1H), 6,63(dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,98(t,
J = 4,5 Hz, 1H) , 5,25(brs, 1H) , 4,15(q, J = 7,0 Hz, 2H) , 3,44-3,41(m, 2H), 2,74(t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36-2,23(m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Kontrolní příklad 7 • ·
01-1452-03-Ma
5-(5-methoxy-3,4-dihydronaftalen-1(2H) yliden)• * · · · · · · • · · · · · · · · • ♦·· · · ·· 9 9
Kyselina pentanová
H,C
Do roztoku (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu (25,0 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml)se přidal terc.butoxid draselný (12,7 g), načež následovalo 1 h míchání při 30 °C. Do reakční směsi se přidal roztok
5-methoxy-1-tetralonu (5,0 g) v tetrahydrofuranu (20 ml), načež se vše míchalo přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se přidala do směsi nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a ledu a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se zahustil a takto se získala surtová titulní sloučenina mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez čištění v následující reakci.
TLC:Rf 0,34 (hexan:ethylacetát =2:1)
Kontrolní příklad 8
Methylester kyseliny 5-(5-methoxy-3,4-dihydronaftalen1(2H)ylidene)pentanové
Do roztoku sloučeniny připravené v kontrolním příkladu 7 v bezvodém dimethylformamidu (40 ml) se přidal • · ·
01-1452-03-Ma • · · · • · · • · · · • · ·« · · ·· ·· methyljodid (5,3 ml) a uhličitan draselný (17,6 g) , načež se vše míchalo přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se přidala do ledové vody a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =5:1) a poskytl titulní sloučeninu (6,80 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,72 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : J = 7,6 Hz, J = 7,2 Hz, J = 6,4 Hz, δ 7,18(dd, J = 1H) , 6,70(dd, J
1H) , 3,81 (s,
2H) , 2,48-2,18 (m,
7,6, = 7,6, 3H) , 6H) ,
1,2 Hz, 1H) , 7,10 (t,
1,2 Hz, 1H) , 5,96(brt,
3,66(s, 3H) , 2,71(t,
1,89-1,71(m, 4H).
Kontrolní příklad 9
Kyselina 5-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanová
Směs sloučeniny (6,83 g) připravené v kontrolním příkladu 8 a pyridinu kyseliny chlorovodíkové (39 g) se 2 h míchala při 180 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, přidala se voda a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se propláchl v daném pořadí 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala surová titulní sloučenina mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila
01-1452-03-Ma bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,12 (hexan:ethylacetát =2:1).
Kontrolní příklad 10
Methylester kyseliny 5-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-1yl)pentanové
Thionylchlorid (1,9 ml) se při -30 °C přidal do methanolu (25 ml) a následovalo 15 min míchání při -20°C. Do reakčního roztoku se přidal roztok sloučeniny připravené v kontrolním příkladu 9 v methanolu (10 ml) a následovalo 30 min míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila. Zbytek se naředil ethylacetátem. Naředěný roztok se propláchnul v tomto pořadí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =4:1) a poskytl titulní sloučeninu (4,91 g) mající následující fyzikální data
TLC:Rf 0,48 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,08(t, J = 7,8 Hz, ÍH) , 6,86(brd, J = 7,8 Hz, ÍH), 6,68(dd, J = 7,8, 1,0 Hz, ÍH), 5,85(t, J = 4,4 Hz, ÍH), 4,96(brs, ÍH), 3,66(8, 3H) , 2,70(t, J = 8,0 Hz, 2H) , 2,492,17(m, 6H), l,89-l,45(m, 4H).
• · • ···
01-14 52 - 03-Ma
Kontrolní příklad 11
Ν' - ( (IN) -5 -Hydroxy-3,4-dihydronaf talen-1 (2H) ylidene) -2,4,6-triisopropylbenzensulfonohydrazid
Do methanolového (250 ml) roztoku 2,4,6-triisopropylbenzensulfonylhydrazidu (36,8 g) a 5-hydroxy-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-onu (20,0 g) se za pokojové teploty přidala koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,3 ml), následovalo 2 h míchání při 40°C. Za chlazení ledem se reakční směs 1 h míchala. Usazené krystaly se separovaly a propláchly studeným methanolem, vysušily za sníženého tlaku a poskytly titulní sloučeninu (49,2 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,28 (hexan:ethylacetát =3:1);
NMR(CDC13) : δ 7,57(br, 1H) , 7,56(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,16(s,
2H) , 6,99(t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,71(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,37
- 4,24(m, 2H), 2,88(m, 1H), 2,69(t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 1,96 - l,85(m, 2H) , l,30(d, J = 6,9 Hz,
12H), 1,23(d, J = 6,9 Hz, 6H).
Kontrolní příklad 12
5-Hydroxy-3,4-dihydronaftalen-l-ylmethanol
HO
OH • ·
01-1452-03-Ma • · ··
Do roztoku sloučeniny (49,2 g) připravené v kontrolním příkladu 11 v bezvodém tetrahydrofuranu (510 ml) se při -78 °C přidalo n-butyllithium (221 ml, 1,56 M v hexanu) a následovalo 30 min míchání při -78 °C. Reakční směs se ohřála až na 0 °C a následovalo 30 min míchání při 0 °C. Za chlazení ledem se do reakční směsi přidal paraformaldehyd (11,7 g) , následovalo ohřátí směsi na teplotu okolí a reakční směs se 1 h míchala. Za chlazení ledem se do reakční směsi přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného za účelem kapalinové separace. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Kombinovaná organická vrstva se propláchla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým síranem sodným a zahustila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát = 3:1 to 1:1) a poskytl titulní sloučeninu (15,7 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,28 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 9,17(brs, 1H) , 6,94(t, J = 8,1 Hz, 1H) ,
6,74(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,68(dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H) ,
6,01(t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,50(brs, 1H), 4,25(d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,60(t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,22 - 2,09(m, 2H).
Kontrolní příklad 13
5-Methoxymethoxy-3,4-dihydronaftalen-1-ylmethanol
OH
Za chlazení ledem se do (135 ml) roztoku sloučeniny
01-1452-03-Ma .· ; ;·; jj ;·· ;
···· ·· ·· ·· ·· (15,7 g) připravené v kontrolním přikladu 12 v bezvodém tetrahydrofuranu přidal hydrid sodný (3,75 g, 63,1 %) a následovalo 30 min míchání při teplotě místnosti. Do reakční směs se za chlazení ledem po kapkách přidal chlormethylmethylether (7,41 ml) a následovalo 13 h míchání při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidala ledová voda a nasycený vodný roztok chloridu amonného a následovala extrakce ethylacetátem. Extract se v daném pořadí propláchl vodou a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifíkoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát = 4:1 to 2:1) a poskytl titulní sloučeninu (15,1 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,38 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,16(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,05(d, J = 7,8 Hz,
1H) , 7,00(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,14(t, J = 4,5 Hz, 1H) ,
5,20(s, 2H), 4,51(brs, 2H), 3,49(s, 3H), 2,82(t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,30(td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), l,46(brs, 1H).
01-1452-03-Ma • 4 ·· » · ·
4··
Kontrolní příklad 14
- B r omome t hy 1 - 5 - me t hoxyme thoxy-3,4-di hyd ronaftalen
H3C
Br
Do roztoku sloučeniny (7,53 g) připravené v kontrolním příkladu 13 v methylenchloridu (110 ml) a trifenylfosfinu (9,59 g) se za chlazení ledem přidal tetrabrommethan (12,1 g) následovalo 40 min míchání za chlazení ledem. Reakční směs se zahustila. Ke zbytku se přidala směs rozpouštědel diethyletheru a hexanu (5:1) za účelem vyloučení trifenylfosfinoxidu. Získaný surový produkt se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =20:1 to 10:1) a poskytl titulní sloučeninu (6,32 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,76 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,20(t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,12(d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30(t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,20(s, 2H) , 4,36(s, 2H) , 3,49(s, 3H) , 2,83(t, J = 8,7 Hz,
2H) , 2,31(td, J = 8,7, 4,8 Hz, 2H) .
Kontrolní příklad 15
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-methoxymethoxy-3,4 -dihydronaftalen-l-yl)propanové • ·«·
01-1452-03-Ma h3c cr x>
Za chlazení ledem se do roztoku methylesteru kyseliny 2-methylpropanové (5,11 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) po kapkách přidal lithiumdiisopropylamid (22,3 ml) a následovalo 3 0 min míchání při 3 0 °C. Za chlazení ledem se do reakční směspo kapkách přidal roztoku sloučeniny (6,32 g) připravené v kontrolním příkladu 14 v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) a následovalo 2 h míchání při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =8:1 to 6:1) a poskytl titulní sloučeninu (7,02 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,55 (hexan:ethylacetát =5:1);
NMR(CDC13) : δ 7,10(t, J = 8,1 Hz, IH) , 6,97{d, J = 8,1 Hz, IH) , 6,94(d, J = 8,1 Hz, IH) , 5,85(t, J = 4,5 Hz, IH) ,
Kontrolní příklad 16
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové • · · ·
01-1452-03-Ma • 9 ·♦ ·· • · · · · · · • * ·♦ · · · • ··· · · ·» ·· · 9 ·«
Do methanolového (110 ml) roztoku sloučeniny (6,78 g) připravené v kontrolním příkladu 15, se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (8,4 ml) a následovalo 15 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila. Zbytek se extrahoval ethylacetátem. Extract se propláchl v daném pořadí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem sodným a po zahuštění poskytl titulní sloučeninu (5,78 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,30 (hexan:ethylacetát =5:1);
NMR(CDC13): δ 7,03(t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,89(d, J = 8,1 Hz,
1H) , 6,65(dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H) , 5,85(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,71(s, 1H), 3,46(s, 3H), 2,71(d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,67(t,
J = 8,1 Hz, 2H), 2,20(td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), l,56(s, 6H).
Kontrolní příklad 17
1-Cyklopropyliden-5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
H3C
Za chlazení ledem se do roztoku (3-brompropyl) trifenylf osf iniumbromidu (19,8 g) v bezvodém tetrahydrofuran (200 ml) přidal terc.butoxid draselný (9,58 g) a následovalo 1,5 h míchání při teplotě místnosti. Do reakční • · · ·
01-1452-03-Ma
směsi se přidal 5-methoxy-l-tetralon (5,0 g) a následovalo 5 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se nalila do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Kombinovaná organická vrstva se propláchla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na (hexan:ethylacetát =10:1) a poskytl titulní (5,66 g) mající následující fyzikální data.
silikagelu sloučeninu
TLC:Rf 0,86 (hexan:ethylacetát =10:1);
NMR(CDC13) : δ 7,56(d, J = 7,8 Hz, IH) , 7,13(t, J = 7,8 Hz,
IH) , 6,70(d, J = 7,8 Hz, IH) , 3,83(s, 3H) , 2,76(t,
J = 6,4 Hz, 2H), 2,66-2,56(m, 2H), l,94-l,80(m, 2H), 1,51l,40(m, 2H) , l,12-l,02(m, 2H) .
Kontrolní příklad 18
1-(3-Brompropyl)-5-methoxy-3,4-dihydronaftalen
H,C
Do roztoku sloučeniny (5,00 g) připravené v kontrolním příkladu 17 v kyselině octové (60 ml) se přidal 47% vodný roztok bromovodíku (20 ml) a následovalo 2 h míchání při teplotě místnosti. Do reakční směsise přidala ledová voda a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =10:1) a ·· 99 ·· 99 • 999 9 9
9 99 9 9
01-1452-03-Ma ·· ·· ·» » · ·
99
9 poskytl titulní sloučeninu (7,05 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,69 (hexan:ethylacetát =10:1);
NMR(CDC13) : δ 7,16(t, IH), 6,79(d, J = 7,8
3,83(s, 3H) , 3,44(t,
2H), 2,65-2,55(m, 2H),
J = 7,8 Hz, IH), 6,90(d, J = 7,8 Hz,
Hz, IH) , 5,92(t, J = 4,6 Hz, IH) ,
J = 6,6 Hz, 2H) , 2,74(t, J = 7,6 Hz,
2,28-2,15(m, 2H), 2,13-l,98(m, 2H).
Kontrolní příklad 19
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-5-(5-methoxy-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanové
H,C
Za chlazení ledem se do roztoku methylesteru kyseliny 2-methylpropanové (3,30 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) přidal lithiumdiisopropylamid (16,5 ml, 2,0 M) a následovalo 3 0 min míchání při 3 0 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a přidal se roztok sloučeniny (3,00 g) připravené v kontrolním příkladu 18 v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a následovalo 3 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se nalila do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát = 100:1 to 20:1), čímž se získala surová titulní sloučenina (3,68 g) mající ·· • fc fcfc • fcfc · · · · titi ti • · · · · · · · · ti ·
01-1452-03-Ma .· j ; « ; ;j : ; \ • fcfcfc ·* fcfc fcfc titi fcfc fcfc · fcfc · následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakcí.
TLC:Rf 0,84 (hexan:ethylacetát =2:1).
Kontrolní příklad 20
Kyselina 2,2-dimethyl-5-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanová
Směs sloučeniny (3,68 g) připravené v kontrolním příkladu 19 a pyridinu kyseliny chlorovodíkové (17 g) se míchala přes noc při 180 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, přidala se voda a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala surová titulní sloučenina mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,30 (hexan:ethylacetát =2:1).
01-1452-03-Ma ♦ · 00 00 00 00 0000 ♦·* · 0 0 0 ·0 0
000 0000 00 0 • 00 0000 0000 •000 ·· ·· 00 00 00
Kontrolní příklad 21
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-5-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanové
Thionylchlorid (0,86 ml) se přidal do studeného methanolu (11 ml) a následovalo 15 min míchání při -20 °C. Do reakčního roztoku se přidal roztok sloučeniny připravené v kontrolním příkladu 20 v methanolu (5 ml) a následovalo 1 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila. Zbytek se naředil ethylacetátem. Naředěný roztok se v daném pořadí propláchnul nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =8:1) a poskytl titulní sloučeninu (2,02 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,66 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,05(t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,84(d, J = 8,0 Hz,
1H), 6,68(dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,84(t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,01(brs, 1H), 3,60(s, 3H), 2,70(t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,442,32(m, 2H) , 2,30-2,17(m, 2H) , l,75-l,34(m, 4H) , l,15(s,
6H) .
4· ··· ·
01-1452-03-Ma ·· ·« ·* ·· • · · · · · · · · « ···· · » ·♦ · * · ♦ · · · » « ♦ » · · · ···« ·» 9· ·· ·· ··
Kontrolní příklad 22
Kyselina 2-benzyloxy-3-(5-methoxymethoxy-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
Do tetrahydrofuranového (7 ml) roztoku kyseliny 2-benzyloxyoctové (0,30 ml) se po kapkách při -78 °C pod argonovou atmosférou přidal lithiumdiisopropylamid (2,4 ml) a následovalo 10 min míchání při 0 °C. Výše získaný roztok se při -78 °C přidal do tetrahydrofuranového (3 ml) roztoku sloučeniny (600 mg) připravené v kontrolním příkladu 14 a následovalo 12 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se nalila do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného za účelem kapalinové separace. Vodná vrstva se extrahovala ethylacetátem. Kombinovaná organická vrstva se propláchla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol =50:1) a poskytl titulní sloučeninu (99 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,33 (hexan:ethylacetát =4:1).
• 9 9« • 9 9
9 99 • 9 ·*··
01-1452-03-Ma • 99 · ·»
9«
9 9 9 • · 99 • 9 9 9
99
9 9 • 99
9 9 9
99
Kontrolní příklad 23
Methylester kyseliny 2-benzyloxy-3-(5-hydroxy-3,4-dihydronaf talen- 1-yl) propanové
Do methanolového (4 ml) roztoku sloučeniny (99 mg) připravené v kontrolním příkladu 22 se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,1 ml) a následovalo 15 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila, čímž se získala surová titulní sloučenina mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,48 (hexan:ethylacetát =2:1).
Kontrolní příklad 24
Kyselina 3-methoxykarbonyl-2-(4-methylbenzoylamino)propanová
β-Methylester hydrochlorid kyseliny aspartové (184 g) se rozpustil ve vodě (1,3 1) a přidal se hydrogenuhiičitan
I »« • · • ··· · ··
9999
01-1452-03-Ma ·· ·· sodný (277 g) a tetrahydrofuran (450 ml), potom se po kapkách přidal tetrahydrofuranový (50 ml) roztok 4-methylbenzoylchloridu (146 ml) a následovalo 15 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se propláchla ethylacetátem. Vodná vrstva se neutralizovala 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 2 až 3 a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala surová titulní sloučenina (255 g) mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,28 (chloroform:methanol = 5:1);
NMR(CDC13) : δ 7,71(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,34(d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,24(d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,08(ddd, J = 7,5, 4,5,
4,5 Hz, 1H) , 3,73(s, 3H) , 3,18(dd, J = 17,1, 4,5 Hz, 1H) ,
3,00(dd, J = 17,1, 4,5 Hz, 1H) , 2,40(s, 3H) .
Kontrolní příklad 25
Methylester kyseliny 3-acetyl-3-(4-methylbenzoylamino)propanové
Do pyridinového (480 ml) roztoku sloučeniny (255 g) připravená v kontrolním příkladu 24, se přidal anhydrid kyseliny octové (453 ml) a 4-dimethylaminopyridin (3,52 g) a následovalo 1 h míchání při 90°C. Reakční směs se ·· φφ * · φφφφ φφ ·»«·
01-1452-03-Ma
ΦΦΦ φφφφ φφ φ · φ φ φφ φφ ochladila na teplotu místnosti a zahustila. Zbytek se nalil do ledové vody a následovala extrakce ethylacetátem. Extract se propláchl v daném pořadí vodou, 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala surová titulní sloučenina mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,23 (hexan:ethylacetát =2:1).
Kontrolní příklad 26
Methylester kyseliny 2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4yl)octové
O ch3
Do roztoku sloučeniny připravená v kontrolním příkladu 25 v anhydridu kyseliny octové (450 ml) se přidala koncentrovaná kyselina sírová (86 ml) a následovalo 1 h míchání při 90°C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a nalila na led. Vodná vrstva se neutralizovala 5N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl v daném pořadí IN vodným roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Získaný olej se nechal přes noc stát. Získaná pevná látka se propláchla hexanem a po odfiltrování odsátím poskytla titulní sloučeninu (183 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,61 (hexan:ethylacetát =2:1);
0« 00
0 0 0
0 0«
0 0 0
00
01-1452-03-Ma
00 • 0 0 0 00
0··0 «000 00
0 « «00
0 0 0 0 >
0«
NMR(CDC13) : δ 7,87(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23(d, J = 8,1 Hz,
2H) , 3,73(s, 3H) , 3,57(s, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,35{s, 3H) .
Kontrolní příklad 27
2-(2-(4-Methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethanol
Za chlazení ledem se hydrid hlinitolithný (18,6 g) suspendoval v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) , po kapkách se přidal roztok sloučeniny (120 g) připravené v kontrolním příkladu 26 v bezvodém tetrahydrofuranu (250 ml) a následovalo 30 min míchání za chlazení ledem. Do reakční směsi se po kapkách přidal nasycený vodný roztok síranu sodného za účelem kapalinové separace. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a přefiltrovala přes celíte. Filtrát se zahustil. Zbytek se nechal přes noc stát Získané krystaly se propláchly směsí rozpouštědel hexanu a ethylacetátu (10.-1) a poskytly titulní sloučeninu (80,0 g) mající následující fyzikální data.
TLC Rf 0,18 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,86(m, 2H) , 7,23(m, 2H) , 3,92(br, 2H) ,
2,71(t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39(s, 3H), 2,32(s, 3H).
Příklad 1
Methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové ·· ·· »* ·4 0« ·«·« • · · »··*>♦ « • ··· · e «» · · ·
Do methylenchloridového (15 ml) roztoku sloučeniny (600 mg) připravené v kontrolním příkladu 2se přidala sloučenina (617 mg) připravená v kontrolním příkladu 27, trifenylfosfin (1,02 g) a 1,11 -(azodikarbonyl)dipiperidin (978 mg) a následovalo 3 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se naředila diethyletherem a přefiltrovala přes celíte. Filtrát se zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan: ethylacetát = 9:1 až 7:1 až 5:1 až 7:2), čímž se získala sloučenina podle vynálezu (1,00 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,59 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,86(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23(d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,13(dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,74(m, 2H),
5,87(dd, J = 4,6, 4,6 Hz, 1H) , 4,25(t, J = 6,6 Hz, 2H) ,
3,67(s, 3H) , 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,85-2,63(m, 4H) ,
2,60-2,45(m, 2H) , 2,39(s, 3H) , 2,36(s, 3H) , 2,30-2,10(m,
2H) .
Příklad 1(1) až příklad 1(46)
Následující sloučeniny podle vynálezu se získaly stejným způsobem jako sloučeniny v příkladu 2 za použití sloučeniny připravené v kontrolním příkladu 2 nebo za použití jejího odpovídajícího fenolového derivátu (kontrolní příklad 6, kontrolní příklad 10, kontrolní příklad 16, kontrolní příklad 21, kontrolní příklad 23 a
01-1452-03-Ma kyseliny 2-(5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-1a sloučeniny připravené v kontrolním nebo jejího odpovídajícího ethanolového
100 ·· ·· • ·« • ··· * · · • · · ···· «4 ··
«. « » • · • · · • « · «« «4 .
·· ·« ·· ···· • · · • · · • · · · • · · · ·· ·« ethylesteru yl)octové), příkladu 27 derivátu.
Příklad 1(1)
Methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
NMR(CDCl3) : δ J = 8,0 Hz,
J = 8,0 Hz,
J = 6,6 Hz,
2,82-2,65 (m,
2,11(m, 2H).
8,02-7,94(m, 2H) , 7,47-7,37(m, 3H) , 7,13(t,
1H), 6,89(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80(d, 1H) , 5,87(brt, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,25(t,
2H), 3,67(s, 3H), 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H),
4H), 2,58-2,47(m, 2H), 2,37(s, 3H), 2,27Příklad 1 (2)
Methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
O
01-1452-03-Ma
101
TLC:Rf 0,16 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 8,74(dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H) , 7,99(dd,
J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,13(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,81(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,52(dd, J = 9,0, 0,8 Hz, 1H), 5,87(brt, J = 4,6 Hz, 1H), 4,24(t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,67(s, 3H) , 3,14(s, 6H) , 2,96(t, J = 6,8 Hz, 2H) , 2,82-2,65(m, 4H), 2,57-2,47(m, 2H), 2,34(s, 3H), 2,272,11(m, 2H).
Příklad 1(3)
Methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(l,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
NMR(CDC13) : δ 7,51(dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H) , 7,43(d,
J = 1,6 Hz, 1H), 7,13(dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,76(m,
3H) , 6,01(s, 2H) , 5,87(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, 1H) , 4,24 (t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 3,67(s, 3H) , 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,84-2,62 (m, 4H) , 2,60-2,45 (τη, 2H) , 2, 34(S, 3H), 2,26-
2,10(m, 2H).
Příklad 1(4)
Methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-t-butylfenyl)-5-methyl01-1452-03-Ma ·· ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · ·· ···· · · ·· ··
102 oxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,61 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13): Ó 7,89(d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,44(d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,12(dd, J = 8,2, 8,0 Hz, 1H), 6,88(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80(d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,87(t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,24(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 3,67(s, 3H), 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,82-2,63(m, 4H), 2,58-2,47(m, 2H), 2,37(s, 3H), 2,262,10 (τη, 2H) , 1,34 (s, 9H) .
Příklad 1(5)
Methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
TLC:Rf 0,75 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13) : δ > 8,76(d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04(dd, J = 8,8,
1,8 Hz, 1H) , 7,13(dd, J = 8,0, 7,8 Hz, 1H) , 6,89(d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,80(d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,64(d,
J = 8,8 Hz, 1H) , 5,87(m, 1H) , 4,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,82(m, 4H) , 3,59(m, 4H) , 2,96(t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,83-
• · · · · · «·· ···· ·· · ···· · ··· · · ·
01-1452-03-Ma .‘i Jí ί. í • · · · ·· ·· · · ·· · ·
103
2,63(m, 4H) , 2,57-2,48(01, 2H) , 2,08(m, 2H) .
Příklad 1(6)
Methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,37 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,80(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,15(m, IH) , 6,906,70(m, 4H) , 5,90(t, J = 4 Hz, IH) , 4,25(t, J = 7 Hz, 2H) , 3,70(s, 3H) , 3,00(s, 6H) , 2,95(t, J = 7 Hz, 2H) , 2,802,50(m, 6H), 2,35(s, 3H), 2,20(m, 2H).
Příklad 1(7)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,57 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13): δ 7,15(dd, J = 7,5, 7,5 Hz, IH) , 6,90(d,
J = 7,5 Hz, IH), 6,80(d, J = 7,5 Hz, IH), 5,90(t, J = 4 Hz,
01-1452-03-Ma
ΙΗ), 4,20-4,10(m, 4H) , 3,00(m, 1H) , 2,90(t, J = 6 Hz, 2H) ,
2,75(m, 2H), 2,65{t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,55(t, J = 8,5 Hz,
2H), 2,20(s, 3H) , 2,20(m, 2H) , 1,35-1,20(m, 9H) .
104 · · * · · 9 9 9 9 • · · · · · · · • ·· ·
Příklad 1(8)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,73 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 8,10(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,70(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,95-6,80 (m, 2H) , 5,85(m, 1H), 4,25(t, J = 6 Hz, 2H), 4,15(q, J = 7 Hz, 2H), 3,00(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,80-2,65 (m, 4H) , 2,50(m, 2H) , 2,40(s, 3H) ,
2,20(m,2H), l,25(t, J = 7 Hz, 3H) .
Příklad 1(9)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-trifluormethyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
O '3 • · · · ··· · · ♦ · · · · • · · · · ··· · · ·
01-1452-03-Ma ,* ί ί * ί ί*: ί fc··· ·· fcfc fcfc fcfc fcfc
105
TLC:Rf 0,74 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 8,00(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,25(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, IH) , 6,90(d, J = 8 Hz, IH) , 6,80(d,
J = 8 Hz, IH), 5,85(m, IH), 4,25(t, J = 6 Hz, 2H), 4,15(q,
J = 7 Hz, 2H) , 3,00(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,80 -2,60 (τη, 4H) , 2,50(m, 2H), 2,40(s, 3H), 2,20(m,2H), l,25(t, J = 7 Hz, 3H).
Příklad 1(10)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
TLC:Rf 0,58 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) :δ 7,85(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, IH) , 6,90(d,
J = 8 Hz, IH) , 5,85(m, IH) , 4,25(t, J = 10 Hz, 2H) , 3,00(t, J = 7 Hz,
2,50(m, 2H) , 2,40(s, 3H) , 2,20(m,
7,25(d, J = 8 Hz, 2H), J = 8 Hz, IH) , 6,80(d,
J = 7 Hz, 2H), 4,15(q, 2H) , 2,80-2,65 (m, 4H) ,
2H) , 1,25 (t, J = 10 Hz,
Příklad 1(11)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové • 99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 · · ·
01-1452-03-Ma .* Z Z‘Z ZZ Z’Z Z. Z
106
TLC:Rf 0,64 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13): δ 7,95(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,40(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,90(d, J = 8 Hz, 1H) , 6,80(d,
J = 8 Hz, 1H), 5,85(t, J = 4 Hz, 1H), 4,20(t, J = 6 Hz, 2H), 4,15(q, J = 7 Hz, 2H), 3,00(t, J = 6 Hz, 2H), 2,80-2,65(m,
4H), 2,50(m, 2H), 2,40(s, 3H), 2,20(m,2H), l,25(t, J = 7 Hz, 3H) .
Příklad 1(12)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylthiofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
TLC:Rf 0,50 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13): δ 7,85(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,90(d, J = 8 Hz, 1H) , 6,80(d,
J = 8 Hz, 1H) , 5,85(t, J = 4 Hz, 1H) , 4,25(t, J = 7 Hz, 2H) , 4,15(q, J = 7 Hz, 2H), 3,00(t, J = 7 Hz, 2H), 2,80-2,65(m, 4H) , 2,50(s, 3H) , 2,50(m, 2H) , 2,35{s, 3H) , 2,10(m,2H), 1,25 (t, J = 7 Hz, 3H) .
• ·
01-1452-03-Ma
107
Příklad 1(13)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-{2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,65 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13): δ 7,90(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,25(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,90(d, J = 8 Hz, 1H), 6,80(d,
J = 8 Hz, 1H), 5,85(t, J = 4 Hz, 1H), 4,25(t, J = 6 Hz, 2H), 4,15(q, J = 7 Hz, 2H), 3,00-2,90(m, 3H), 2,80-2,65(m, 4H),
2,50(m, 2H) , 2,35(s, 3H) , 2,20(m,2H), l,20(d, J = 8 Hz, 6H) ,
1,20 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Příklad 1(14)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-propylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,65 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,80(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,25(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,10(m, 1H), 6,90(m, 1H), 6,75(m, 1H), 5,85(m, 1H), 4,25(t,
J = 6 Hz, 2H), 4,15(q, J = 7 Hz, 2H), 3,00(t, J = 6 Hz, 2H), 2,80-2,60(m, 8H) , 2,55(m, 2H) , 2,35(s, 3H) , 2,20(m,2H), l,25(t, J = 7 Hz, 3H) , 0,95(t, J = 8 Hz, 3H) .
• · • · · ·
01-1452-03-Ma
108
Příklad 1(15)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-l,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen- 1 -yl )propanové
TLC:Rf 0,61 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,75(m, 1H) , 7,70(m, 1H) , 7,15-7,05(m, 2H) ,
6,90(d, J = 8 Hz, 1H), 6,80(d, J = 8 Hz, 1H), 5,85(t,
J = 4 Hz, 1H), 4,25(t, J = 7 Hz, 2H), 4,15(q, J = 7 Hz, 2H), 3,00(t, J = 7 Hz, 2H), 2,80-2,65(m, 4H), 2,55(m, 2H), 2,35(s, 3H), 2,20(m,2H), l,25(t, J = 7 Hz, 3H).
Příklad 1(16)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(6-diethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
NMR(CDC13) : δ 8,71(d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,94(dd, J = 9,0, ·· ·· • · • ·· • » • · · ·
01-1452 -03-Ma 109 Φ · · · • · ·· ·· · ·
2,4 Hz, IH) , 7,13(dd, J = 7,8 , 7,8 Hz, IH) , 6,89 (d,
J = 7,8 Hz, IH), 6,80(d, J =7,8 Hz, IH), 6,47{d,
J = 9,0 Hz, IH), 5,87(t, J = 4,5 Hz, IH), 4,23(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 4,13{q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55(q,
J = 7,2 Hz, 4H) , 2,96 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2, 82-2,62(m, 4H),
2,58-2, 44 (m, 2H), 2,33(S, 3H) , 2,26-2,10(m, 2H) , 1,34-
l,12(m, 9H) .
Příklad 1(17)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,63 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC1 .3) : δ 7,12(t, J = 7,8 Hz, IH) , 6,88(d, J = 7, 8 Hz,
IH), 6, 79(d, J = 7, 8 Hz, IH) , 5,87 (t, J = 4,8 Hz, IH) ,
4,21(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3, 36 (t,
J = 4,8 Hz, 4H) , 2,95 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2, 76(t,
J = 7,2 Hz, 2H) , 2,70 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2, 51 (t,
J = 8,7 Hz, 2H), 2,2 5 (s, 3H) , 2,23 - 2,14(m, 2H) , 1 ,70 -
1,53(m, 6H) , 1,25 (t, J = ' 7,2 Hz, 3H).
Příklad 1(18)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové • · • ··· • · · φ · · · • · ·· · · *
01-1452-03-Ma ί Σ’ί U ί * ϊ ί. :
TLC:Rf 0,47 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR(CDC13) : δ 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,88 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,79(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,87(t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,21(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,13(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,41(t, J = 5,1 Hz, 4H) , 2,96(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,76(t, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,69(t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,55 - 2,45(m, 6H) , 2,33(s, 3H) , 2,26(s, 3H) , 2,23 - 2,13(m, 2H) , l,25(t,
J = 7,2 Hz, 3H).
Příklad 1(19)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,36 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,13(t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,89(d, J
1H), 6,79(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,87(t, J = 4,8 = 8,1 Hz, Hz, 1H),
4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3, 79 (t,
J = 4,8 Hz, 4H) , 3,37{t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2, 96 (t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,76(t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2, 69(t,
J = 7,8 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H) , 2,24
-2,14(m, 2H), l,25(t, J = 7,2 Hz, 3H).
• · • · * ·
01-1452-03-Ma
111 ·· ·· ·· • · · « · · • ··♦ « · ·· • · · · · · ···· ·· ·· ··
Příklad 1(20)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
TLC:Rf 0,62 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,13(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,89(d, J = 7,
1H), 6,79(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,87(t, J = 4,5 Hz,
4,20(t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3
3,70(m, 4H) , 2,94(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,80 - 2,64(m,
2,50(t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,25(s, 3H) , 2,23 - 2,13(m,
1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 1(21)
Ethylester kyseliny 3 -(5-(2 -(2 -(6-methylpyridin-3-yl)-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
Hz, 1H) , ,77 8H) , 2H) ,
TLC:Rf 0,47 (chloroform:methanol = 19:1);
NMR(CDC13): δ 9,07(d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,12(dd, J = 8,1, ·· • · · · · · • ·· · · ·
01-1452-03-Ma ·· * «· · • · · · · ♦ · ··«· ·»·· ·» ·· ·· ·· »9
112
1,8 Hz, 1H) , 7,21(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,14(t, J = 7,8 Hz,
1H) , 6,89(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80(d, J = 7,8 Hz, 1H),
5,87(t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,25(t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13(q,
J = 7,2 Hz, 2H), 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75{t,
J = 9,0 Hz, 2H), 2,69(t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,60(s, 3H),
2,50(t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,24 - 2,14(m, 2H) , 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 1(22)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
TLC:Rf 0,56 (chloroform:methanol = 19:1);
NMR(CDC13) : δ 7,12(t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,88(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,79(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,51(s, 1H) , 5,85(m, 1H) , 4,24(t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85(s,
3H) , 2,97(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,75(t, J = 7,5 Hz, 2H) ,
2,68 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,50 (t, J = 8,4 Hz, 2H) , 2,35 (s,
3H) , 2,31(s, 3H) , 2,23 - 2,13(m, 2H) , l,25(t, J = 7,2 Hz,
3H) .
Příklad 1(23)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)* * · · 9 9
01-1452-03-Ma «« *· ·* ·· ··» «··» · · « * ··· « · ·« « · 9
9 · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 99 99 99 9 9
113 propanové HsC_Cn^CX^
S CH-
TLC:Rf 0,63 (hexan:ethylacetát =2:1);
: 7,8 Hz, IH), 6,88(d, J = 7,8 Hz,
IH) , 5,90-5,84(m, IH) , 4,21(t,
J = 7,2 Hz, 2H) , 3,90-3,72 (τη, 2H) , 2,94-2,81(m, 2H), 2,80-2,65(m, 4H),
NMR(CDC13): δ 7,12(t, J = IH), 6,79(d, J = 7,8 Hz,
J = 6,9 Hz, 2H), 4,14(q, 2,95(t, J = 6,9 Hz, 2H) ,
2,54-2,47(m, 2H) , 2,24(s, 3H) , 2,24-2,14 (τη, 2H) , 1,74l,50(m, 3H) , l,34-l,20(m, 2H) , l,25(t, J = 7,2 Hz, 3H) , 0,96(d, J = 6,6 Hz, 3H).
Příklad 1(24)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
9,16(m, IH) , 8,51(m, IH) , 7,13(dd, J = 7,8,
6,90(d, J = 7,8 Hz, IH) , 6,79(d, J = 7,8 Hz,
J = 4,5, 4,5 Hz, IH), 4,28(t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,2 Hz, 2H) , 3,03(t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,80NMR(CDC13) : δ 7,8 Hz, IH), IH) , 5,87(dd, 4,13(q, J = • 0 04 00
01-1452-03-Ma
00 0 0 **
000 000« 00 « 0000 00 00 00 0
0« 0000 0000 • 000 ·· 0» 0« 00 00
114
2,60(m, 7H) , 2,53-2,46(m, 2H) , 2,44(s, 3H) , 2,22-2,13(m,
2H) , 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 1(25)
Ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,63 (hexan:ethylacetát =1:1)
Příklad 1(26)
Ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)octové
NMR(CDC1 3) : δ 8,01-7,94(m, 2H) , 7,48-7,37 (m, 3H) , 7,ll(t,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,82(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80(d,
J = 8,0 Hz, 1H), 5,98(t, J =4,6 Hz, 1H), 4,25(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 4,12(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,42-3,39(m, 2H),
2,99(t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,76 (t, J = 8,2 Hz, 2H) , 2,37(s,
3H) , 2,33-2,19(m, 2H) , l,21(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
4«, «4 4*i4w
01-1452-03-Ma
44 4« • r · » ·» · · t 4 • ··< · * ·· · · · · 4 4 44 4 4 «4 ©
444« 44 44 44 4* 4«
115
Příklad 1(27)
Ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové
TLC:Rf 0,57 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,86(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23(d, J = 8,1 Hz,
2H) , 7,10(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,81(m, 2H) , 5,97(t,
J = 4,5 Hz, 1H) , 4,24(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,13(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,46(s, 2H), 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76(t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,38(s, 3H), 2,35(s, 3H), 2,27(m, 2H) , l,21(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 1(28)
Ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové
TLC:Rf 0,45 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR (CDC13) : δ 7,10(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,86-6,74(m,
2H), 5,98(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,15(q, J = 6,9 Hz, 2H), 4,15(t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,40(d, J = 1,2 Hz, 2H), • · · · · · · ·· • ··· · · ·· · ·
01-1452-03-Ma .* í JJ ;·; ;
···· ·· ·· · · · ·
116
2,99(sept., J = 6,9 Hz, 1H), 2,88(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,32-2,20(m, 2H) , 2,24(s, 3H) , l,31(d, J = 6,9 Hz, 6H) , l,22(t, J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 1(29)
Ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(4-cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové
TLC:Rf 0,63 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,94-7,84 (m, 2H) , 7,32-7,22(m, 2H) , 7,10(dd,
J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,76(m, 2H), 5,98(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,24(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 4,12(q, J = 7,2 Hz, 2H) ,
3,40(d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76(t,
J = 8,1 Hz, 2H), 2,53(m, 1H), 2,35(s, 3H), 2,32-2,20(m, 2H), l,96-l,70(m, 5H) , l,54-l,26(m, 5H) , l,21(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 1(30)
Ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové
TLC:Rf 0,21(methanol:ethylacetát = 1:10);
• · · · · ·
01-1452-03-Ma .* : ::
······ ·· ·· ··
117
NMR(CDC13) : δ 7,10{dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,81(d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 6,79(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,98(brt, 1H) ,
4,20(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 4,13{q, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,443,36(m, 6H) , 2,96(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,76(dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 2,50(m, 4H), 2,33{s, 3H) , 2,26(s, 3H) , 2,31 až 2,21(01, 2H) , l,22(t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 1(31)
Ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové
TLC:Rf 0,58 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,10(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,85-6,76(m,
2H), 5,98(dd, J = 4,8, 4,8 Hz, 1H), 4,20(t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,13(q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,40(m, 2H), 3,36(m, 4H), 2,95(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,76(dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H), 2,33-2,20(m, 2H) , 2,24(s, 3H) , 1,70-1,54 (m, 6H) , l,20(t, J = 7,2 Hz, 3H) .
Příklad 1(32)
Methylester kyseliny 5-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanové
O • · · · · · ·· ·· ··· · · * · ·· • ··· · · ·· · ·
01-1452-03-Ma ·* · 1 ‘ ϊ íí ί*: J ···· ·» ·· ·· · ·
118
TLC:Rf 0,52 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC 13) = δ 8,02-7,94(m, 2H) , 7,48-7,37 (m, 3H) , 7,12(t,
J = 8,0 Hz, ÍH) , 6,87(d, J = 8,0 Hz, ÍH), 6,79(d,
J = 8,0 Hz, ÍH) , 5,84(t, J = 4,4 Hz, ÍH), 4,25(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,71(t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,38 (s,
3H), 2, 32 (t , J = 7,8 Hz, 2H), : 2,25-2,11(m, 2H), 1,86-1,44(m
4H) .
Příklad 1(33)
Methylester kyseliny 5-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanové
TLC:Rf 0,41 (hexan:ethylacetát =3:1);
NMR(CDC13) :δ 7,85(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,25 (d, J = 8 Hz, 2H) ,
7,10(m, ÍH), 6,90-6,65(m, 2H), 5,85(t, J = 7 Hz, ÍH),
4,25(t, J = 7 Hz, 2H), 3,65(s, 3H), 3,00(t, J = 7 Hz, 2H), 2,70(t, J = 8 Hz, 2H), 2,50-2,10(m, 12H), l,80-l,50(m, 4H).
Příklad 1(34)
Methylester kyseliny 5-(5-(2-{2-{l,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanové • · · · · • ·· · · · • · · ·
01-1452-03-Ma
119
NMR(CDCl3) :δ 7,55(dd, J = 8, 1 Hz, 1H) , 7,45(d, J = 1 Hz, 1H) , 7,10(dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H) , 6,90-6,85(m, 3H) ,
6,00(s, 2H), 5,85(t, J = 7 Hz, 1H), 4,20(t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,65(s, 3H) , 3,00(t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,70, (t, J = 8 Hz, 2H), 2,50-2,10(m, 9H), l,80-l,50(m, 4H).
Příklad 1(35)
Methylester kyseliny 5-(5-(2-(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanové
TLC:Rf 0,33 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13): δ 7,80(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,10(m, 1H) , 6,906,70(m, 4H), 5,85(m, 1H), 4,20(t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,65(s, 3H) , 3,00(s, 6H) , 2,95(m, 2H) , 2,70(m, 2H) , 2,50-2,10(m,
6H) , 1,80-1,50(m, 4H) .
Příklad 1(36)
01-1452-03-Ma • ·
·· · ·· ·· • · · ·
120
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,62 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDCl 3) : δ 8,02-7,94(m, 2H) , 7,48-7,34(m, , 3H) , 7,08(t,
J = 8,1 Hz, 1H) , 6,90(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77(d,
J = 8,1 Hz, 1H), 5,83( t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,24(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 3,46 (s, 3H) , 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H) ,
2,71(s, 2H) , 2,68 (t, J = 5,1 Hz, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 2,19-
2,09(m, 2H) , 1,13 (s, 6H) .
Příklad 1(37)
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaf talen- 1-yl) propanové
TLC:Rf 0,38 (hexan:ethylacetát =1:1);
NMR(CDC13) : δ 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7, 99(dd, J = 9,0,
2,4 Hz, 1H), 7,08(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,90(d,
J = 8,1 Hz, 1H), 6,77(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,52(d,
J = 9,0 Hz, 1H) , 5,83 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,23(t,
01-1452- 03-Ma
J = 6,6 Hz, 2H), 3,46(
J = 6,6 Hz, 2H) , 2,71(s,
2,34 (s, 3H) , 2,17-2,10(m,
Příklad 1 (38)
121 • · Φ·
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,63 (hexan:ethylacetát = 1:1);
NMR(CDC13) : δ 7,08(dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 6,89(d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,83(m, 1H) ,
4,16(t, J =6,6 Hz, 2H), 3,46(s, 3H), 2,99(kvint.,
J = 7,2 Hz, 1H) , 2,89 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,71(s, 2H) ,
2,66(t, J = : 8,1 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H) , 2,80-2,40(m, 2H) ,
1,31(d, J = 7,2 Hz, 6H) , 1,14 (s, 6H) .
• · • · · · · · • ·· · · ·
01-1452-03-Ma
122
Příklad 1(39)
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-(pyridin-1-yl)pyridin-3-yl)- 5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,38 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 8,73(dd, J = 2,4, 0,6 Hz, IH) , 7,98(dd,
J = 9,0, 2,4 Hz, IH), 7,08(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, IH), 6,90(d, J = 7,8 Hz, IH), 6,77(d, J = 7,8 Hz, IH), 6,65(dd, J = 9,0, 0,6 Hz, IH) , 5,83(t, J = 4,5 Hz, IH) , 4,22(t, J = 6,6 Hz,
2Ή) , 3,68-3,54(m, 4H) , 3,46(s, 3H) , 2,96(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,71(S, 2H) , 2,74-2,62(m, 2H) , 2,34(s, 3H) , 2,20-2,06 (m,
2H), l,78-l,54(m, 6H), l,13(s, 6H).
Příklad 1(40)
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,65 (chloroform:methanol = 8:1);
NMR(CDC13): δ 8,76(dd, J = 2,4, 0,9 Hz, IH) , 8,04(dd, • » • · • · · ·
01-1452-03-Ma
123
J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,08(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,90(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,77(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,65(dd, J = 9,0, 0,9 Hz, 1H) , 5,83(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,23(t, J = 6,6 Hz,
2H), 3,86-3,78(m, 4H), 3,64-3,54(m, 4H), 3,46(s, 3H), 2,97(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,76-2,62 (m, 4H) , 2,35(s, 3H) , 2,13(m, 2H) , l,78-l,54(m, 2H) , l,14(s, 6H) .
Příklad 1(41)
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-methylpyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,53 (hexan:ethylacetát =1:1);
NMR(CDC13) : δ 1,8 Hz, 1H) , 8,1 Hz, 1H) , 1H), 5,83(t,
2,99(t, J = 2H) , 2,61 (s,
9,08(d, J = 7,22(d, J = 6,90(d, J =
J = 4,5 Hz, 1,6 Hz, 2H) , 3H) , 2,38 (s,
1,8 Hz , 1H) , 8,12(dd, J = 8,1,
8,1 Hz , 1H), 7,08(dd, J = 8,1,
8,1 Hz, 1H) , 6,77(d, J = 8,1 Hz,
1H) , 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,71 (s, 2H) , 2,67(t, J = 8,1 Hz,
3H) , 2,14(m, 2H) , 1,13(S, 6H) .
Příklad 1(42)
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0 ,40 (hexan :ethylacetát =5:1) ;
NMR(CDC1 3) : δ 7,0 8(dd, J = 8 ,1, 7, 8 Hz, 1H), 6,89(d,
J = 7,8 Hz, 1H) , 6,76(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,83 (t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 4,20(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,79 (t,
J = 4,8 Hz, 4H) , 3,37 (t, J = 4,8 Hz, 4H) , 2,96 (t,
J = 6,9 Hz, 2H) , 2,71(S, 2H) , 2,67( :t, J = 7,2 Hz, 2H),
2,27 (s, 3H) , 2,17- 2,10(m, 2H), 1,14(s, 6H) .
Příklad 1(43)
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(piperidin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové
TLC:Rf 0,90
NMR(CDC1 3) :
J = 7,8 Hz,
J = 4,8 Hz,
3,36(m, 4H)
J = 8,4 Hz,
1,14(s, 6H)
(hexan:ethylacetát = 1:1);
Ó 7,07(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,89(d,
1H), 6,76(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,83(t,
1H) , 4,20(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,46(s, 3H) , , 2,95(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,71(s, 2H) , 2,68(t, 2H), 2,25(s, 3H), 2,17-2,10(m, 2H), l,61(m, 6H),
01-1452-03-Ma
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové • φ • φφφ φ φ φφ • ·· • ·· φ φ φφ φ ·· ♦· φφ φφ
125
Příklad 1(44)
TLC:Rf 0,76 (hexan:ethylacetát = 1:1);
NMR(CDCl3) : δ 7,08(dd, J = 8,1, 7,8 Hz, 1H) , 6,89(d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,75(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,83(t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,19(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76-3,73(m, 4H), 3,47(s, 3H), 2,94(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,71 až 2,67(m, 8H), 2,25(s, 3H) , 2,17-2,10(m, 2H) , l,14(s, 6H) .
Příklad 1(45)
Methylester kyseliny 2,2-dimethyl-5-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanové
TLC:Rf 0,68 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ J = 7,8 Hz,
J = 7,8 Hz,
8,02-7,94 (m, 2H) , 7,48-7,37 (m, 3H) ,
1H), 6,85(d, J = 7,8 Hz, 1H),
1H) , 5,82(t, J = 4,4 Hz, 1H) ,
7,11 (t, 6,78(d, 4,25 (t,
I ♦ · • · ι
99 • · ·«
01-1452-03-Ma • ·· · »·· · ··
126
J = 6,6 Hz, 2H), 3,59(s, 3H), 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,71(t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,44-2,32(m, 2H), 2,24-2,ll(m, 2H), l,65-l,33(m, 4H), l,14(s, 6H) .
Příklad 1(46)
Methylester kyseliny 2-benzyloxy-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové
TLC:Rf 0,27 (hexan:ethylacetát =4:1);
NMR(CDC13): δ 7,87(m, 2H) , 7,26-7,18(m, 7H) , 7,08(dd,
J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,84(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,79(d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 5,95(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, 1H) , 4,63(d,
J = 11,7 Hz, 1H) , 4,34(d, J = 11,7 Hz, 1H) , 4,26(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 4,16(dd, J = 9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,70(s, 3H), 3,04-2,58(m, 6H) , 2,38(s, 3H) , 2,37(s, 3H) , 2,24-2,14(m,
2H) .
Příklad 2
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová • · • · ··
4 4 *44 ·· · ·
Sloučenina (950 mg) připravená v příkladu 1 se rozpustila v methanolu (8,0 ml) a tetrahydrofuranu (8,0 ml) a přidal se 2N vodný roztok hydroxidu sodného (3,3 ml), načež se vše míchalo přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se okyselina IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovala směsí rozpouštědel ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizoval pomocí směsi rozpouštědel ethylacetátu a tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny podle vynálezu (745 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,63 (chloroform:methanol = 8:1);
NMR (DMSO - d6) : δ 7,79(d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,29(d, J = 8,2 Hz,
2H) , 7,14(dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H) , 6,97-6,78(m, 2H),
5,84(brt, 1H), 4,19(t, J = 5,8 Hz, 2H) , 2,91 (t, J = 5,8 Hz,
2H) , 2,75-2,20(m, 6H) , 2,33(s, 3H) , 2,36(S, 3H) , 2,20-
1,94(m, 2H).
Příklad 2(1) až příklad 2(41)
Následující sloučeniny podle vynálezu se získaly za použití stejného postupu jako v příkladu 2 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 1(1) až příkladu 1(9), příkladu 1(11) až příkladu 1(27) a příkladu 1(32) až příkladu 1(46) namísto sloučeniny připravené v příkladu 1, a pokud to bylo nezbytné, potom následovala konverze na
0*
01-1452-03-Ma
00 • · 0 0
00 0 • 0 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0000
128 odpovídající sůl, která se realizovala za použití známých metod.
Příklad 2(1)
Kyselina 3-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
NMR(CDC13) : J = 8,0 Hz, J = 8,0 Hz, J = 6,6 Hz, δ 8,02-7,94(m, 2H) , 7,46-7,37 (m, 3H) , 7,13(t,
1H), 6,88(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81(d,
1H) , 5,89(brt, J = 4,6 Hz, 1H) , 4,25(t,
2H) , 3,00(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,83-2,52 (m, 6H) ,
2,37(s, 3H), 2,27-2,12(m, 2H).
Příklad 2(2)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,47 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13) :δ 8,73(dd, J = 2,4, 0,4 Hz, 1H) , 8,00(dd, ·· ··♦♦
01-1452-03-Ma ·· · ·
129
J = 9,O, 2,4 Hz, 1H), 7,
J = 8,0 Hz, 1H), 6,80(d, J 0,4 Hz, 1H) , 5,89(brt, J = 2H) , 3,14(s, 6H) , 2,97(t, 2,34 (s, 3H) , 2,26-2,12(m,
12(t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89(d, = 8,0 Hz, 1H), 6,53(dd, J = 9,0, 4,4 Hz, 1H), 4,23(t, J = 6,6 Hz,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,83-2,52(m, 6H), 2H) .
Příklad 2(3)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(1,3-dioxaindan-5-yl)- 5-methyloxazol-4 -yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,61 (chloroform:methanol = 8:1);
NMR (DMSO - d6) : δ 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,35(s, 1H) , 7,14(dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,01(d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,96-6,75(m, 2H), 6,09(s, 2H), 5,84(brt, 1H), 4,18(t,
J = 6,0 Hz, 2H), 2,90(t, J = 6,0 Hz, 2H ), 2,75-2,20(m, 6H),
2,31(s, 3H) , 2,20-l,94(m, 2H) .
Příklad 2(4)
Kyselina 3- (5- (2- (2- (4-t-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
H3C
H-Γ.Α
O '3' • · « « > «
01-1452-03-Ma · · ·*· ·· *'ί 2 ··♦· ·. .. .. .,
130
TLC:Rf 0,47 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13) : δ 7,90(d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,44(d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,12(dd, J = 7,8, 7,6 Hz, IH), 6,88(d, J = 7,6 Hz, IH), 6,80(d, J = 7,8 Hz, IH), 5,88(t, J = 6,6 Hz, IH), 4,24(t,
J = 6,4 Hz, 2H), 2,99(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84-2,50(m, 6H), 2,35(s, 3H), 2,19(m, 2H), l,33(s, 9H).
Příklad 2(5)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,32 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6) : 2,4 Hz, IH) , 3H) , 5,84(t,
3,68(m, 4H) ,
2,45(m, 4H), δ 8,61(d, J 7,13(dd, J = J = 4,4 Hz, 3,53(m, 4H) ,
2,43-2,28(m, = 2,4 Hz, IH), 7,97(dd, J = 8,8, = 8,4, 7,4 Hz, IH) , 6,96-6,82(m,
IH), 4,17(t, J = 6,4 Hz, 2H),
2,89(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,692H) , 2,31(s, 3H) , 2,10(m, 2H) .
Příklad 2(6)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,50 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR(CDC13): δ 7,80(d, J= 9 Hz, 2H) , 7,15(m, IH) , 6,906,70(m, 4H), 5,90(t, J = 4 Hz, IH), 4,25(t, J = 7 Hz, 2H),
3,00(s, 6H), 2,95(t, J = 7 Hz, 2H), 2,80-2,50(m, 6H) ,
2,35 (s, 3H) , 2,20(m, 2H) .
Příklad 2(7)
Kyselina 3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
NMR(CDC13) : δ 7,15(dd, J = 7,5, 7,5 Hz, IH) , 6,85(d,
J = 7,5 Hz, IH), 6,80(d, J = 7,5 Hz, IH), 5,90(t, J = 4 Hz,
IH), 4,20(t, J = 6 Hz, 2H), 3,00(m, IH), 2,90(t, J = 6 Hz,
2H) , 2,75(m, 2H) , 2,65 (t, J = 8,5 Hz, 2H) , 2,55(t,
J = 8,5 Hz, 2H), 2,20(s, 3H), 2,20(m, 2H), l,30(d, J = 6 Hz, 6H) .
Příklad 2(8)
Kyselina
3-(5-(2-(2-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyl·· «444
01-1452-03-Ma ·· ·* 4« 4« > 4 · 4 4 4 4 • ··· · · 4t 4 4 4 • · «44 4 « 444 4 4
4
4449 ·«
4 4· «4
44
132 oxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,60 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 8,10(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,85(d, J = 8 Hz,
2H), 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,95-6,85(m, 2H), 5,85(m,
1H) , 4,20(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,95(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,702,50(m, 4H) , 2,40(s, 3H) , 2,40(m, 2H) , 2,10(m, 2H) .
Příklad 2(9)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-trifluormethyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,51 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR(DMSO-dg) : δ 8,00(d, J = 9 Hz, 2H) , 7,50(d, J = 9 Hz,
2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,95-6,85 (m, 2H) , 5,85(m,
1H) , 4,20(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,95(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,702,50(m, 4H), 2,40(m, 2H), 2,40(s, 3H), 2,10(m, 2H).
Příklad 2(10) • · · · • · • ·
01-1452-03-Ma
133
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,60 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR (DMSO - d6) : δ 7,95(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) ,
6,90(d, J = 8 Hz, 1H), 5,85(t,
J = 6 Hz, 2H) , 2,95(t, J = 6 Hz,
2,40 (s, 3H) , 2,10(m, 2H) .
2H) , 7,60(d, J = 8 Hz,
6,95(d, J = 8 Hz, 1H), J = 4 Hz, 1H) , 4,20 (t,
2H) , 2,65-2,50 (m, 6H) ,
Příklad 2 (11)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylthiofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
NMR (DMSO-dg) : δ 7,80(d, J = 8 Hz, 2H), 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H),
6,90(d, J = 8 Hz, 1H) , 5,85 (t,
J = 7 Hz, 2H) , 2,95(t, J = 7 Hz,
2H), 7,35(d, J = 8 Hz,
6,95(d, J = 8 Hz, 1H), J = 4 Hz, 1H) , 4,20 (t,
2H) , 2,65-2,55(m, 4H) ,
2,50(s, 3H) , 2,40{m, 2H) , 2,35(s, 3H) , 2,10(m, 2H) .
• · · ·
01-1452-03-Ma
134
Příklad 2 (12)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,58 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 7,80(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,35(d, J = 8 Hz,
2H), 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H), 6,90(d, J = 8 Hz, 1H), 6,85(d, J = 8 Hz, 1H), 5,85(t, J = 4 Hz, 1H), 4,20(t, J = 6 Hz, 2H) , 3,00-2,90(m, 3H) , 2,65-2,50(m, 4H) , 2,402,35(m, 2H) , 2,35(s, 3H) , 2,10(m, 2H) , l,20(d, J = 8 Hz,
6H) .
Příklad 2(13)
Kyselina 3- (5- (2- (2-(4-propylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl) ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,53 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 7,80 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,90(d, J = 8 Hz, 1H) , 6,85(d, J = 8 Hz, 1H), 5,85(t, J = 4 Hz, 1H), 4,20(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,95(t, J = 6 Hz, 2H) , 2,65-2,50(m, 8H) , 2,40-2,35(m, 2H), 2,35(s, 3H), 2,10(m, 2H), 0,90(t,
01-1452-03-Ma • ·
135
J = 8 Hz, 3H).
Příklad 2(14)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,51 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR (DMSO - d6) : δ 7,85(m, 1H) , 7,80(m, 1H) , 7,55(d, J = 8 Hz,
1H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) ,
6,85(d, J = 8 Hz, 1H), 5,85(t,
J = 7 Hz, 2H) , 2,95(t, J = 7 Hz,
6,90(d, J = 8 Hz, 1H) ,
J = 4 Hz, 1H) , 4,20 (t,
2H) , 2,65-2,50(m, 4H) ,
2,40-2,35(m, 2H), 2,35(s, 3H), 2,10(m, 2H)
Příklad 2(15)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(6-diethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,54 (chloroform:methanol
8:1) ;
NMR(DMSO-d6) : δ 8,56(d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,88(dd, J = 9,0, • · · ·
01-1452-03-Ma
136
2,4 Hz, 1H) , 7,13(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,89(d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,86(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,65(d,
J = 9,0 Hz, 1H) , 5,84 (dd, J = = 4,2, 4,2 Hz, 1 Η) , 4,17 <t,
J = 6,3 Hz, 2H), 3,51(q, J = 6,9 Hz, 4H), 3,32(brs, 1H) ,
2,88 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,70-2,46(m, 4H) , 2,36 (t,
J = 7,2 Hz, 2H), 2,30(s, 3H) , 2,18-2,00(m , 2H) , 1,10 (t,
J = 6,9 Hz, 6H) .
Příklad 2(16)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,hydrochlorid
TLC:Rf 0,55 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,10(br, 1H) , 7,13(t, J = 8,1 Hz, 1H),
6,87(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,85(t,
J = 4,5 Hz, 1H) , 4,13(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3, 39 - 3,22 (m,
4H) , 2,83(t , J = 6,6 Hz, 2H), 2,61(t, J = 7,2 Hz, 2H),
2,55 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,36 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,18(s,
3H), 2,14 - 2,04(m, 2H), 1,58 - l,48(m, 6H).
Příklad 2(17)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová, hydrochlorid
TLC:Rf 0,30 (chloroform-.methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 12,05(br, IH) , 7,13(t, J = 8,1 Hz, IH) ,
6,86(d, J = 8,1 Hz, IH) , 6,85(d, J = 8,1 Hz, IH), 5,85 (t,
J = 4,2 Hz, IH) , 4,13(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,27(t,
J = 4,8 Hz, 4H) , 2,84(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,61 (t,
J = 7,5 Hz, 2H) , 2, 55(t, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,41 - 2,32(m,
6H), 2,19(s, 6H), 2,14 - 2,04(m, 2H) .
Příklad 2(18)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová, hydrochlorid
TLC:Rf 0,45 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 12,02(br, IH) , 7,13 (t, J = 7,8 Hz, IH) ,
6 z 86 (d, J = 7,8 Hz, IH), 6,85(d, J = 7,8 Hz, IH) , 5,85(t,
J = 4,2 Hz, IH) , 4,14 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,66 (t,
J = 4,8 Hz, 4H), 3,25(t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,85 (t,
J = 6,3 Hz, 2H) , 2,61(t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,55 (t,
J = 8,1 Hz, 2H), 2,36(t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,20(s, 3H), 2,14
-2,04(m, 2H).
• · · ·
01-1452-03-Ma
138
Příklad 2(19)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová, hydrochlorid
NMR (DMSO-d6)
6,86 (d, J = J = 4,2 Hz, 4H) , 2,84(t,
J = 8,1 Hz,
1H) , 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H) ,
6,85(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,85(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 3,67 - 3,58(m,
2H) , 2,66 - 2,49 (m, 8H) , 2,36(t,
3H), 2,15 - 2,05(m, 2H).
: δ 12,09(br, 7,8 Hz, 1H) , 1H) , 4,14(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 2,19(s,
Příklad 2(20)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(6-methylpyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová, hydrochlorid
TLC:Rf 0,48 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR (DMSO-ds) : δ 12,09(br, 1H) , 8,94(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 8,ll(dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H) , 7,37(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,14(t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,90(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,84(t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,20(t, ···· · · ·« • · ··· · · ·
01-1452-03-Ma
2H), 2,93(t, J = 6,0 Hz,
2H) , 2,56(t, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,5 Hz, 2H), 2,35(s, 3H), 2,14 139
J = 6,0 Hz, J = 7,5 Hz, 2,40 (t, J =
2H), 2,61(t,
2,51(s, 3H) ,
2,04(m, 2H).
Příklad 2(21)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová, hydrochlorid
TLC:Rf 0,39 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12,09(br, 1H) , 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1H),
6,89(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,86(d, J = 8,1 . Hz, 1H) , 6,45(s,
1H) , 5,84 (t, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,17(t, J = 6,3 Hz, 2H),
3,76 (s, 3H) , 2,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,61 (t , J = 7,5 Hz,
2H) , 2,54 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,36 (t, J = 7,5 Hz, 2H),
2,28(s, 3H), 2,27(s, 3H), 2,14 - 2,04 (m, 2H) .
Příklad 2(22)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová h3c
o ·· ♦· ·· • · · · · • ·ii · « • · · · · · •1119 ··· 1 11 ··
01-1452-03-Ma • » • 11 ·
140
TLC:Rf 0,55 (ethylacetát);
NMR (DMSO - d6) : δ 7,04(t, J = 7,8 Hz, ÍH) , 6,77(d, J = 7,8 Hz,
ÍH) , 6,76(d, J = 7,8 Hz, ÍH) , 5,78-5,72 (ra, ÍH) , 4,04(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 3,70-3,58(m, 2H) , 2,84-2,74(m, 2H) ,
2,80(bs, ÍH) , 2,74(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,55-2,40 (m, 4H) ,
2,30-2,23(m, 2H) , 2,08(s, 3H) , 2,05-1,95 (m, 2H) , 1,60l,35(m, 3H) , 1,14-0,94(m, 2H) , 0,80(d. J = 6,6 Hz, 3H) .
Příklad 2(23)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-methyloxazol4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,51 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6) : δ 12,08(br, ÍH) , 9,06(m, ÍH) , 8,60 (m, ÍH) , 7,14(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, ÍH) , 6,90(d, J = 8,1 Hz, ÍH) , 6,86(d, J = 8,1 Hz, ÍH) , 5,84(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, ÍH) , 4,22(t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,97(t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,652,52(m, 7H) , 2,38(s, 3H) , 2,40-2,32 (m, 2H) , 2,13-2,04(m,
2H) .
Příklad 2(24)
Kyselina 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová • ·
TLC:Rf 0,40 (chloroform:methanol = 9:1);
NMR(CDC13): δ 7,12(t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,87{d, J = 7,8 Hz,
1H), 6,80(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,92-5,84(m, 2H), 5,78 -5,70(m,
1H), 4,21(t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,86{dt, J = 5,4, 2,7 Hz, 2H),
3,54 (t, J = 5,7 Hz, 2H) , 2,97(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,80-
l,60(br, 1H) , 2,80-2,72(m, 2H) , 2,70(t, J = 8,1 Hz, 2H) ,
2,60- 2,54(m, 2H), 2,30-2,18{m, 4H), 2,26(s, 3H).
Příklad 2(25)
Kyselina 2-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl) octová
TLC:Rf 0,54 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13) : δ 8,01-7,92(m, 2H) , 7,48-7,36 (m, 3H) , 7,09{t,
J = 8,0 Hz, 1H) , 6,83(d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76(d,
J = 8,0 Hz, 1H) , 6,00 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,20 (t,
J = 6,4 Hz, 2H) , 3,43 (brs, 2H) , 2,98{t, J = 6,4 Hz, 2H) ,
2,75(t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,35(s, 3H), 2,32-2,18(m, 2H) .
Příklad 2(26)
01-1452-03-Ma • · • · » · φ
9 ·
· » · 9 · ♦· ·· ·· · ♦ 9 · · « φ ♦ · ·· Φ Φ •9 · 9 · · φ « ♦ ·· · 9 φ φ
142
Kyselina 2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl) octová
TLC:Rf 0,45 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13): δ 7,86(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,22(d, J = 8,1 Hz,
2H), 7,09(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,83(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,78(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,00(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,02(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 3,44(s, 2H), 2,97(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,75{t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,34(s, 3H) , 2,26(m, 2H) .
Příklad 2(27)
Kyselina 5-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanová
TLC:Rf 0,55 (chloroform:methanol = 9:1) ;
NMR{CDC13) : δ 8,02-7,94(m, 2H) Z 7, 48-7,37 (m, 3H) , 7,12 (t,
J = 8,0 Hz, 1H) , 6,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,79(d,
J = 8,0 Hz, 1H) , 5,84 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 4,25 (t,
J = 6,4 Hz, 2H) , 3 , OO (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,71 (t,
J = 7,4 Hz, 1,45(m, 4H) 2H), 2,50-2,30(m, 7H) , 2,25-2,10(m, 2H) , 1,78-
»
01-1452-03-Ma ·· ► Φ Φ Φ 4 » Φ φ ( ·» ΦΦ
143
Příklad 2 (28)
Kyselina 5-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanové
TLC:Rf 0,27 (chloroform:methanol = 20:1);
NMR(CDC13): δ 7,85(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,20(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,15(dd, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6,85(d, J = 8 Hz, 1H) , 6,80(d,
J = 8 Hz, 1H) , 5,85(t, J = 7 Hz, 1H) , 4,25(t, J = 7 Hz, 2H) , 3,00(t, J = 7 Hz, 2H), 2,70(t, J = 8 Hz, 2H), 2,50-2,30(m, 4H) , 2,40(s, 3H) , 2,3O(S, 3H) , 2,20(m, 2H) , l,80-l,50(m, 4H) .
Příklad 2(29)
Kyselina 5-(5-(2-(2-(1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanová
TLC:Rf 0,20 (chloroform:methanol = 20:1);
NMR (CDC13+CD3OD) : J = 1 Hz, 1H),
J = 7,5 Hz, 1H) , δ 7,55(dd, J = 8 Hz, 1H) , 7,15(dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H),
6,85(d, J = 8 Hz, 1H) , 6,80(d, J
7,45(d, 6,90(d, 7,5 Hz, ·· ··· ·
01-1452-03-Ma
J = 4 Hz, IH) , 4,20 (t, J =
2H) , 2,70 (t, J = 8 Hz, 2H)
2,20(m, 2H), 1,80-1,45(m,
144
IH), 6,00(s, 2H) , 2,95(t, 2,20(m, 4H),
2H) , 5,85(t, J = 6,5 Hz, 2,30<s, 3H),
6,5 Hz, , 2,504H) .
Příklad 2(30)
Kyselina 5-(5-(2-(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanová
9:1) ;
TLC:Rf 0,55 (chloroform:methanol
NMR(CDC13) : δ 7,80(d, J = 8 Hz, 2H) , 7,10(m, IH) , 6,90-
6,70(m, 4H), 5,85(m, IH), 4,20(t, J = 6,5 Hz, 2H) , 3,00 (s,
6H) , 2,95(m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 2,50-2,10(m, SH) , 1,80-
1,50(m, 4H).
Příklad 2(31)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
NMR(DMSO-d6) : δ 12,07(br, IH) , 7,93
7,86(m, 2H), 7,53 ·· ··· ·
01-1452-03-Ma
145
7,42(m, 3H), 7,09(t, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,95(d, J = 8,1 Hz,
1H), 6,86{d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 4,2 Hz, 1H),
4,19(t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,93(t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,65(s,
2H), 2,55(t, J = 7,8 Hz, 2H), 2, 34(s, 3H), 2,08 - 1,98 (m,
2H) , 0,99 (s, 6H) .
Příklad 2(32)
Kyselina 2,2-dimethyl-3- (5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
(hexan:ethylacetát =1:19);
TLC:Rf 0,62
NMR(CDC13) : δ
2,7 Hz, 1H)
J = 7,8 Hz,
J = 8,7 Hz,
J = 6,3 Hz,
2,76 (s, 2H) ,
2,11(m, 2H) ,
8,73(d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05(dd, J = 8,7, 7,08(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,96(d,
1H), 6,76(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,58(d,
1H) , 5,91(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4. 23(t,
2H), 3,20(s, 6H), 2,96(t, J = 6,3 Hz, 2H),
2,68(t, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,34(s, 3H) , 2,181,15(s, 6H).
Příklad 2(33)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová, 1/2 vápenatá sůl ····
01-1452-03-Ma «·
146
TLC:Rf 0,86 (hexan:ethylacetát =1:19);
NMR(DMSO-d6) : δ 7,06(m, 6,80 (d, J = 8,1 Hz, IH) , 2H) , 2,94(kvint, J = 6,9
2,63 (s, 2H) , 2,50(m, 2H) ,
IH), 7,58(d, J = 7,5 Hz, IH) ,
5,88(m, IH), 4,10(t, J = 6,9 Hz,
Hz, IH) , 2,79(t, J 6,6 Hz, 2H) ,
2,19(s, 3H), 2,05(m, 2H), l,20(d,
J = 6,9 Hz, 6H), 0,89(s, 6H).
Příklad 2(34)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-(pyridin-1-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová, sodná sůl
TLC:Rf 0,59 (chloroform:methanol = 8:1);
NMR (DMSO-dg) 2,1 Hz, IH) J = 7,5 Hz,
J = 8,1 Hz,
J = 6,3 Hz,
2,66-2,48(m, : δ 8,57(d, J = 2,1 Hz, IH), 7,90(dd, , 7,06(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, IH),
IH), 6,87(d, J = 9,0 HZ, IH),
IH) , 5,84(t, J = 4,5 Hz, IH) , 4
2H), 3,68-3,50(m, 4H), 2,88(t, J = 6,3 4H) , 2,29(s, 3H) , 2,14-1,92 (m, 2H)
J = 9,0, 6,97(d, 6,81(d, 15(t,
Hz, 2H) , , 1,701,38(m, 6H), 0,85(s, 6H).
•· ·♦··
01-1452 - 03-Ma
147
Příklad 2(35)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová, sodná sůl
TLC:Rf 0,56 (chloroform:methanol = 8:1);
NMR (DMSO -d6) : 2,1 Hz, 1H) J = 8,1 Hz,
J = 7,5 Hz,
J = 6,0 Hz,
J = 6,0 Hz, 4H) , 0,84 (s, : δ 8,61(d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,97(dd, J = 9,0, , 7,06(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H) , 6,97(d,
1H), 6,91(d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,81(d,
1H) , 5,84(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,1 6(t,
2H), 3,76-3,62(m, 4H), 3,60-3,44(m, 4H), 2,89(t, 2H), 2,64-2,48(m, 4H), 2,31(s, 3H), 2,14-1,92(m, 6H) .
Příklad 2(36)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-methylpyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,48 (hexan:ethylacetát =1:19);
NMR(CDC13) : δ 9,05(d, J =1,8 Hz, 1H) , 8,13(dd, J = 8,4, ·· ·«««
01-1452-03-Ma
7,22(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,07(dd, J = 8,1,
6,96(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,75(d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,24(t, J = 6 ,6 Hz, 2H) , 2,98(t,
2H), 2,76(s, 2H), 2,68(t, J = 7,8 Hz, 2H),
2,38(s, 3H) , 2,18-2,ll(m, 2H) , l,15(s, 6H) .
148
1,8 Hz, 1H), 8,1, Hz, 1H), 1H), 5,91(m,
J = 6,6 Hz, 2,60(s, 3H),
Příklad 2(37)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,72 (hexan:ethylacetát =1:19);
NMR(CDC1 3) ' δ 7,08(dd, J = 8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,95(d,
J = 7,5 Hz, 1H) , 6,76(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,90(t,
J = 4,8 Hz, 1H), 4,21(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,79(t,
J = 4,8 Hz, 4H) , 3,39(m, 4H) , 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,76 (s, 2H) , 2,67 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,18-
2,11(m, 2H) , 1,14(s, 6H).
Příklad 2(38)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová ·· • 9 9
999 • 9 9 9
9 9
999« 9»
01-1452-03-Ma ·* 9«
9 9 9
9 9»
9 9 · • · 9 9
9* ·· ** 9*99 * · 9 » » 9 ·· 9 9 • 9 9 9 • · 9·
149
TLC:Rf 0,76 (chloroform:methanol
19:1);
NMR(CDC13): δ 7,07(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,94(d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,76(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,90(t,
J = 4,8 Hz, 1H) , 4,20(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,36(m, 4H) ,
2,95(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,76(s, 2H) , 6,69( t, J = 8,4 Hz,
2H) , 2,24(s, 3H) , 2,18-2,ll(m, 2H) , l,62(m, 6H) , l,14(s,
6H) .
Příklad 2(39)
Kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl) -5methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,73 (chloroform:methanol = 19:1);
NMR(CDC13): δ 7,08(dd, J = 8,7, 8,7 Hz, 1H) , 6,95(d,
J = 8,7 Hz, 1H), 6,76(d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,91(m, 1H) , 4,20(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75(m, 4H), 2,94(t, J = 6,6 Hz,
2H) , 2,77(s, 2H) , 2,68(m, 6H) , 2,25(s, 3H) , 2,15(m, 2H), 1,15(s, 6H) .
·* ····
01-1452-03-Ma * · · · fr · Α * • ··· · · ·* * * · · · · · > Λ ··♦· ·· ♦· ·« «fc
150
Příklad 2(40)
Kyselina 2,2-dimethyl-5-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanová
NMR(CDC1 3) : δ 8,01 -7,92(m, 2H) , 7,48-7,36(m, 3H) , 7,10(t,
J = 8,0 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,77(d,
J = 8,0 Hz, 1H) , 5,83 (t, J = 4,6 Hz, 1H) , 4,24(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,7 0 (t,
J = 7,8 Hz, 2H) , 2 ,46-2,32(m, 2H), 2,36(s, 3H), 2,24-2,11(m
2H) , l,67-l,40(m, 4H),l,17(s, 6H) .
Příklad 2(41)
Kyselina 2-benzyloxy-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,38 (chloroform-.methanol = 10:1);
NMR(CDC13): δ 7,86(m, 2H) , 7,34-7,12 (m, 7H) , 7,08(dd,
J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,89(d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,80(d, • · . ; · · · ? í :
IH), 4,57(d,
4,29-4,20(m,
01-1452-03-Ma
151
J = 8,1 Hz, IH), J = 11,7 Hz, IH) 2H) , 4,16(dd, J
J , 6,6 Hz, 2H) ,
5,99(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, , 4,41(d, J = 11,7Hz , IH) , = 9,0, 3,6 Hz, IH) , 3,10(m, IH) , 3,00(t,
2,90-2,66(m, 2H) , 2,60(m, IH), 2,38(s, 3H)
2,36(s, 3H), 2,25-2,12(m, 2H).
Příklad 3
2-(5-(2-(2-(4-Cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)ethanol
Do tetrahydrofuranové (7,0 ml) suspenze hydridu hlinitolithného (14 7 mg) , se po kapkách při 0 °C přidal tetrahydrofuranový (12 ml) roztok sloučeniny (1,93 g) připravené v příkladu 1(29) a následovalo 1,5 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladila na 0°C a přidal se nasycený vodný roztok síranu sodného. Reakční směs se vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustila. Zbytek se rekrystalizoval za použití směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu, čímž se získala sloučenina podle -vynálezu (1,26 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,50 (hexan:ethylacetát =1:1);
NMR(CDC13) : δ 7,92-7,84(m, 2H) , 7,30-7,22 (m, 2H) , 7,13(dd,
J = 8,1, 8,1 Hz, IH), 7,89(d, J = 8,1 Hz, IH), 6,81(d,
J = 8,1 Hz, IH), 5,95(t, J = 4,5 Hz, IH), 4,25(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,82-3,68(m, 2H), 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H),
01-1452-03-Ma
152
2,78-2,66 (m, 4H) , 2,53(m, 1H) , 2,36(s, 3H) , 2,30-2,16(m,
2H), l,96-l,70(m, 5H), l,54-l,14(m, 5H).
Příklad 3(1) až příklad 3(5)
Následující sloučeniny podle vynálezu se získaly za použití stejného postupu jako v příkladu 3 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 1(27), příkladu 1(28), příkladu 1(30), příkladu 1(31) a příkladu 2 namísto sloučeniny připravené v příkladu 1(29).
Příklad 3(1)
2-(5-(2-(2-(4-Methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethanol
TLC:Rf 0,27 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,86(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,23(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,89(d, J = 8,1 Hz, 1H) 6,81(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,94(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,25(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,76(m, 2H) , 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,78-2,67(m, 4H), 2,38(s, 3H), 2,36(s, 3H), 2,22(m, 2Hj .
Příklad 3(2)
2-(5-(2-(2-Isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-di• ·
01-1452-03-Ma
153 hydronaftalen-l-yl)ethanol
NMR(CDC13) : δ 7,12(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,89(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,79(dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H) , 5,95(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,17(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,82-3,70(m, 2H) , 2,99(sept., J = 6,9 Hz, 1H), 2,89(t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,76-2,66(m, 4H) , 2,28-2,16(m, 2H) , 2,25(s, 3H) , l,31(d,
J = 6,9 Hz, 6H).
Příklad 3(3)
2-(5-(2-(2-(4-Methylpiperazín-l-yl)-5-methylthiazol-4yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethanol
TLC:Rf 0,26(methanol:ethylacetát = 1:5);
NMR(CDC13) : δ 7,12(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,88(d,
J = 8,1 Hz, 1H) , 6,80(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 5,95(brt, 1H) ,
4,22(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,76(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,40(brt, 4H), 2,96(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,76-2,67(m, 4H), 2,50(brt, 4H) , 2,33(s, 3H) , 2,26(s, 3H) , 2,26-2,17(m, 2H) .
• ·
01-1452-03-Ma
154
Příklad 3(4)
- (5 - (2-(2-(Piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)3,4-dihydronaftalen-1-yl)ethanol
TLC:Rf 0,27 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,12(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, IH) , 6,88(d,
J = 7,8 Hz, IH), 6,81(d, J = 7,8 Hz, IH), 5,95(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, IH), 4,21(t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,75(m, 2H), 3,36(m,
4H) , 2,96(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 2,77-2,68 (m, 4H) , 2,25(s, 3H) , 2,27-2,18 (πι, 2H) , 1,72-1,53 (m, 6H) .
Příklad 3(5)
3-(5-(2-(2-(4-Methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanol
TLC:Rf 0,55 (ethylacetát:hexan = 2:1);
NMR(CDC13) : δ 7,86(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23(d, J = 8,1 Hz,
2H) , 7,12(t, J = 7,8 Hz, IH) , 6,91(d, J = 7,8 Hz, IH) ,
6,80(d, J = 7,8 Hz, IH), 5,90-5,84(m, IH), 4, 25(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 3,68(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2, 99(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,71(t, J = 7,8 Hz, 2H), 2, 52 (t,
J = 7,8 Hz, 2H) , 2,39(s, 3H) , 2,36(s, 3H), 2,24-2,14(m i, 2H),
01-1452-03-Ma t *· • · • · · ·
155 l,78(kvint, J = 7,8 Hz, 2H), l,58(s, 1H).
Příklad 4
2-(5-(2-(2-(4-Cyklohexylfenyl)- 5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)acetaldehyd
Do smíšeného roztoku sloučeniny (1,20 g) připravené v příkladu 3 v ethylacetátu (12 ml) a dimethylsulfoxidu (5,0 ml) se přidal diisopropylethylamin (2,7 ml) a následně po kapkách během 2 h při -10 °C roztok komplexu oxidu sírového a pyridinu (1,25 g) v dimethylsulfoxidu (6,5 ml) a následovalo 2 h míchání při -10 °C. Reakční směs se nalila do studené vody a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala surová titulní sloučenina (1,57 g) mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,60 (hexan:ethylacetát =2:1).
Příklad 4(1) až příklad 4(4)
Následující sloučeniny podle vynálezu se získaly za použití stejného postupu jako v příkladu 4 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 3(1) až příklad 3(4) namísto sloučeniny připravené v příkladu 3.
01-1452-03-Ma
156 ·· ····
Příklad 4(1)
2-(5-(2-(2-(4-Methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)acetaldehyd
TLC:Rf 0,58 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13): δ 9,63 (t, J = 1,5 Hz, 1H) , 2H) , 7,24(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,12(dd, 6,83(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,73(d, J =
J = 4,5 Hz, 1H), 4,25(t, J = 6,6 Hz,
2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,78(t, J =
3H) , 2,36(S, 3H) , 2,31(m, 2H) .
7,86(d, J = 8,1 Hz,
J = 7,8, 7,8 Hz, 1H)
7,8 Hz, 1H) , 6,02 (t,
2H), 3,43(m, 2H),
8,4 Hz, 2H) , 2,38(s,
Příklad 4(2)
2- (5-(2-(2-Isopropyl-5-methyloxazol-4-yl) ethoxy) -3,4-dihydronaftalen-1-yl)acetaldehyd
TLC:Rf 0,62 (hexan:ethylacetát =1:1);
NMR(CDC13) : δ 7,8 Hz, 1H) , 1H), 6,03(dd,
9,64(t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,12(dd, J = 7,8,
6,81(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,73(d, J = 7,8 Hz,
J = 4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,18(t, J = 6,6 Hz, 2H)
01-1452-03-Ma ·· ····
157
3,48-3,40(m, 2H), 2,99(sept., J= J = 6,6 Hz, 2H), 2,77(t, J = 8,1 Hz, 2,25(s, 3H), 1,31(0, J = 6,9 Hz, 6H)
6,9 Hz, 1H) , 2,89 (t,
2H), 2,36-2,16(m, 2H),
Příklad 4(3)
2-(5-(2-(2-(4-Methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)acetaldehyd
TLC:Rf 0,25(methanol:ethylacetát = 1:5);
NMR(CDC13) : δ 9,64(t, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,12(dd, J = 8,1,
8,1 Hz, 1H) , 6,82(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,73(d, J = 8,1 Hz,
1H) , 6,03(brt, 1H) , 4,22(t, J = 6,9 Hz, 2H) , 3,46-3,37 (m,
6H) , 2,96(t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78(dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 2H) 2,51(m, 4H) , 2,34(S, 3H) , 2,26(s, 3H) , 2,34-2,23 (m, 2H) .
Příklad 4(4)
2-(5-(2-(2-(Piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)acetaldehyd
TLC:Rf 0,57 (hexan:ethylacetát =2:1);
01-1452-03-Ma
Φ· ··· ·
158
NMR(CDC13) : δ 8,1 Hz, 1H), 1H) , 6 ,02 (dd, 3,44(m, 2H),
J = 8,1, 8,1
1,54(m, 6H).
9,64(t, J = 2,7 Hz, 1H) , 7,12(dd, J = 8,1,
6,82(d, J = 8,1 Hz, 1H) , 6,72(d, J = 8,1 Hz,
J = 4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,22(t, J = 6,9 Hz, 2H),
3,36(m, 4H), 2,96(t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,78(dd, Hz, 2H) , 2,36-2,26(m, 2H) , 2,25(s, 3H) , 1,72Kontrolní příklad 28
-(4-cyklohexylfenyl)-4-(2-((5-(2,2-diethoxyethyl)-7,8-dihydronaftalen-l-yl)oxy)ethyl)-5-methyloxazol
Do ethanolového (7,8 ml) roztoku sloučeniny připravené v příkladu 4 se přidal hydrát kyseliny p-toluensulfonové (300 mg) a následovalo 3 h míchání při 90 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, nalila do studeného nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a následovala extrakce ethylacetátem . Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =15:1 až 9:1) a poskytl titulní sloučeninu (1,04 g) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,38 (hexan:ethylacetát =5:1);
NMR(CDC13) : δ 7,94-7,84(m, 2H) , 7,30-7,22(m,
J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,93(d, J = 7,8 Hz,
J = 7,8 Hz, 1H), 5,97(t, J = 4,5 Hz, 1H),
2H) , 7,12(dd,
1H), 6,79(d,
4,64(m, 1H) ,
01-1452-03-Ma
159 ·· ····
l,20(m, 5H) , l,16{t, J = 6,9 Hz, 6H) .
Kontrolní příklad 29
3- (5-(2-(2-(4-Cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4yl)ethoxy)3,4-dihydronaftalen-1-yl)-2-ethoxypropanenitril
'3
O CH
Do methylenchloridového (9,5 ml) roztoku sloučeniny (1,00 g) připravené v kontrolním příkladu 28, se přidal trimethylsilylkyanid (0,76 ml) a komplex fluoridu boritého a ethyletheru (0,14 ml), načež následovalo 1,5 h míchání při teplotě místností. Reakční směs se nalila do studeného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát = 10:1 to 7:1), čímž se získala surová titulní sloučenina (837 mg) mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,27 (hexan:ethylacetát =5:1);
NMR(CDC13) : δ 7,94-7,84 (m, 2H) , 7,32-7,22 (m, 2H) , 7,14(dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,76(m, 2H), 6,09{t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,32-4,18 (m, 3H) , 3,80{m, 1H) , 3,48(m, 1H) , 3,1001-1452-03-Ma
160 ·· ·· • · • · · ·
2,44(m, 7H) , 2,36(s, 3H) , 2,32-2,10 (m, 2H) , • <·
1,96-1,70(m,
5H), 1,52-1,14(m, 8H).
Příklad 5
Kyselina 2-ethoxy-3-(5-{2-(2-(4-cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
Do ethanolového (11 ml) roztoku sloučeniny připravené v kontrolním příkladu 29 se přidal 5N vodný roztok hydroxidu sodného (3,8 ml) a následovalo 4 h míchání při 90 °C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, nalila do studené vody a propláchla terc.butylmethyletherem Vodná vrstva se neutralizovala 2N roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahovala ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 12:1), čímž se získala sloučenina podle vynálezu (676 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,42 (chloroform:methanol = 8:1);
NMR(CDC13): δ 7,94-7,84 (m, 2H) , 7,32-7,22 (m, 2H) , 7,13{dd,
J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,96(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,80{d,
J = 7,8 Hz, 1H), 5,98(t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,24(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 4,04(dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,54(m, 1H) 3,43(m, 1H) , 3,06(m, 1H) , 2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,902,44(m, 4H) , 2,35(s, 3H) , 2,26-2,12(m, 2H) , 1,96-1,68(m,
01-1452-03-Ma
161 • · · • *♦ •XTJÚv·./
5H) , l,52-l,16(m, 5H) , l,12(t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 6(1) až příklad 6(4]
Následující sloučeniny podle vynálezu se získaly stejným postupem jako v kontrolním příkladu 28 —>
kontrolním příkladu 29 příkladu 5 za použití sloučeniny připravené v příkladu 4(1) až příkladu 4(4i namísto sloučeniny připravené v příkladu 4.
Příklad 6(1)
Kyselina 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová
TLC:Rf 0,42 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13) :δ 7,86(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23(d,
J = 8,1 Hz, 2H) , 7,14(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, IH) , 6,96(d,
J = 7,8 Hz, IH), 6,82(d, J = 7,8 Hz, IH), 5,98(t,
J = 4,5 Hz, IH), 4,26 & 4,25(each t, J = 6,6 Hz, total 2H),
4,04(dd, J = 9,0, 3,9 Hz, IH) , 3,49(m,2H), 3,08(m, IH) ,
2,99(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,86 & 2,81(each t, J = 6,6 Hz, total IH) , 2,72-2,52 (m, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,36(s, 3H) ,
2,21(m, 2H), l,12(t, J = 6,9 Hz, 3H).
01-1452-03-Ma
162 »· ** » 9 Φ ♦ ··* « Φ * • · · »♦•9 »« <r ΦΦ w » ·
Φ · ♦· < Φ 9 9 • Φ Φ • Φ ΦΦ
ΦΦΦ
Φ · »
Φ ·
ΦΦ Φ>
Příklad 6(2)
Kyselina 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová, 1/2 vápenatá sůl
• 1/2 Ca2+
TLC:Rf 0,42 (chloroform:methanol = 8:1);
NMR (DMSO-dg) : δ 7,07(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,98(d,
J = 7,8 Hz, 1H), 6,81(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,85(dd, J = 4,2, 4,2 Hz, 1H) , 4,09(t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,7 4-3,46 (m, 2H) , 3,13(m, 1H) , 3,02-2,56(m, 5H) , 2. 54-2,30 (m, 2H) , 2,18(s,
3H) , 2,16-l,94(m, 2H) , l,20(d, J = 6,6 Hz, 6H) , 0,92(t,
J = 6,9 Hz, 3H).
Příklad 6(3)
Kyselina 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
TLC:Rf 0,35 (chloroform:methanol = 5:1);
NMR(CDC13+CD3OD) :δ 7,ll(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,99(d,
J = 8,1 Hz, 1H), 6,77(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98(dd, J = 4,2, ·· ·· ·· · · ·· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · • ··· · · · · ·· · ·
01-1452-03-Ma
163
4,2 Hz, 1H) , 4,22(m, 2H) , 3,98(dd,
3,66-3,46(m, 5H) , 3,44-3,32 (m, 1H)
2,52(S, 3H) , 2,27{s, 3H) , 2,22
J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 6(4)
Kyselina 2-ethoxy-3- (5- (2-(2-(piperidin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová
J = 9,0, 4,5 Hz, 1H) , , 3,02-2,45 (m, 10H) ,
-2,10(m, 2H) , l,10(t,
TLC:Rf 0,45 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13):5 7,12(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,94(d,
J = 8,1 Hz, 1H), 6,79(d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,98(dd, J = 4,5, 4,5 Hz, 1H) , 4,20(m, 2H) , 4,03(dd, J = 9,0, 3,9 Hz, 1H) , 3,55(m, 1H), 3,41(m, 1H), 3,37(m , 4H), 3,06(m, 1H), 2,97(t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,82(ddd, J = 15,9, 7,5, 7,5 Hz, 1H),
2,74-2,51(m, 2H), 2,24(s, 3H), 2,25-2,14(m, 2H), 1,72l,55(m, 6H) , l,12(t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Příklad 7
2-Ethoxy-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanamid
• · • · · ·
01-1452-03-Ma
164
Do smíšeného roztoku 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)-2-ethoxypropanenitrilu (146 mg; tato sloučenina se připravila stejným způsobem jako v kontrolním příkladu 28 —» kontrolním příkladu 29 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 4(1) namísto sloučeniny připravené v příkladu 4.) v ethanolu (4 ml) a tetrahydrofuranu (4 ml), se přidal 5N vodný roztok hydroxidu sodného (0,66 ml) a následoval 5 h var pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a zahustila. Zbytek se naředit vodou. Naředěný roztok se okyselil IN roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahoval diethyletherem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol - 50:1 to 30:1). Získaná pevná látka se rekrystalizovala směsí rozpouštědel ethylacetátu a hexanu, čímž se získala loučenina podle vynálezu (75 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,63 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDC13) :δ 7,86(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,23(d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,14(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,04(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,81(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55(br s,lH), 5,97(t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,37(br s, 1H),4,26 & 4,25(each t, J = 6,6 Hz, total
2H),3,88(dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H) , 3,41(m, 2H) , 2,98(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,89 & 2,84(each t, J = 6,6 Hz, total 1H), 2,62-2,48(m, 2H), 2,38(s, 3H), 2,36(s, 3H), 2,22(m,
2H) ,1,07 (t, J = 6,9 Hz, 3H) .
Kontrolní příklad 30 •0 0000
01-1452-03-Ma
165
0 00
N-(1-methyl-1-methoxyethoxy)-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1yl)propanamide
Do dimethylformamidového (5 ml) roztoku sloučeniny (208 mg) připravené v příkladu 2 a 2-amínooxy-2methoxypropanu (57,7 mg) se přidal l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, hydrochlorid (115 mg), 1-hydroxybenzotriazol (81 mg) a triethylamin (83 μΐ) , načež se vše míchalo přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zahustila. Zbytek se naředil methylenchloridem. Naředěný roztok se v daném pořadí propláchnul IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem sodným a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol =50:1) a poskytl titulní sloučeninu (239 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,44 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR(CDCl3):ó 7,86(d, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,55(s, 1H) , 7,23(d,
J = 7,8 Hz, 2H), 7,13(dd, J = 8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,88(m, 2H), 6,81(d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,92(m, 1H) , 4,24(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,24(s, 3H) , 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,95(s, 3H) ,
2,88(s, 3H), 2,80(m, 2H), 2,70(t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,38(s,
3H) , 2,36(s, 3H) , 2,17(m, 2H) .
01-1452-03-Ma
166 • · • Λ
Příklad 8
N-Hydroxy-3-(5-(2- (2- (4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4 yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanamid
Do methanolového (2 ml) roztoku sloučeniny (239 mg) připravené v kontrolním příkladu 30 se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1,1 ml) a následovalo 1 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila a nechala ztuhnout za použití diethyletheru. Pevná látka se krystalizovala z methanolu, čímž se získala sloučenina podle vynálezu (40 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,48 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR (DMSO-d5) : δ 10,35(s, 1H) , 7,79(d, J = 8,4 Hz, 2H) ,
7,29(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,13(dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H) , 6,88(m, 2H) , 5,82(m, 1H) , 4,19(t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,91(t,
J = 6,3 Hz, 2H) , 2,67-2,53(m, 4H) , 2,34(s, 3H) , 2,33(s, 3H) , 2,15-2,03(m, 4H).
Příklad 9
N-Hydroxy-2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)acetamid
• · · · · ·
01-1452-03-Ma .· : ;·; ;·;
• · · · · · ·· · · ·<
167
Sloučeninu podle vynálezu mající následující fyzikální data se získala stejným způsobem jako v kontrolním příkladu 30 —> příkladu 8 a za použití sloučeniny připravené v příkladu 2(26) namísto sloučeniny připravené v příkladu 2.
TLC:Rf 0,36 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR (DMSO-dg) :3 10,47(s, 1H) , 8,73(s, 1H) , 7,79(d,
J = 8,1 Hz, 2H), 7,29(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 6,89(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,88(d, J = 7,8 Hz,
1H), 5,91(t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,18(t, J = 6,3 Hz, 2H),
3,07(s, 2H) , 2,91(t, J = 6,3 Hz, 2H) , 2,59(t, J = 8,4 Hz,
2H) , 2,34(s, 3H) , 2,33(s, 3H) , 2,13(m, 2H) .
Příklad 10
3-(5-(2-(2-(4-Methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanamid
Za chlazení ledem se do methylenchloridové (15 ml) suspenze sloučeniny (625 mg) připravené v příkladu 2 přidal oxalylchlorid (1,31 ml) a dimethylformamid (jedna kapka) a následovalo 2 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila. Zbytek se podrobil azeotropii s benzenem. Získaný olej se rozpustil v tetrahydrofuranu (15 ml) a přidával se 28% vodný roztok amoniaku do té doby, než se vytvořila bílá sraženina, načež následovalo 30 min míchání. Reakční směs se zahustila, čímž se získala sloučenina podle
01-1452-03-Ma
168 • · ·· ··· ·
vynálezu (408 mg) mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,38 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR (DMSO-ds) : δ 7,78(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,29(d, J = 8,4 Hz,
2H), 7,13(dd, J = 8,7, 8,7 Hz, IH), 6,92-6,85(m, 2H),
6,73(br, IH), 5,82(t, J = 4,5 Hz, IH), 4,18(t, J = 6,3 Hz,
2H),2,91(t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,62-2,52(m, 4H), 2,19(m, 2H), 2,07(m, 2H).
Kontrolní příklad 31
3-(5-(2-(2-(4-Methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-di hydrona ftalen-l-yl)propaneni t ri1
Do dioxanového (15 ml) roztoku sloučeniny připravené v příkladu 10 se přidal pyridin (363 μΐ) a kyseliny trifluoroctová (423 μΐ) a následovalo 1 h míchání při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustila a zbytek se naředil ethylacetátem. Naředěný roztok se v daném pořadí propláchnul IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodou a nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =4:1) a poskytl titulní sloučeninu (533 mg) mající následující fyzikální data.
• 444 • · ·· ·« ·· ·· ··· ···♦ · * ·
4··· 4 944 4 4 4
01-1452-03-Ma .· : :·; :: :·; j. j ···· ·· ·· ·· ·· ··
169
TLC:Rf 0,48 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) :δ 7,86(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,26(d, J = 8,4 Hz,
2H) , 7,14(dd, J = 7,8, 7,5 Hz, 1H) , 6,83(d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,77(d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,98(t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,25(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 2,98(t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,82-2,68(m, 4H), 2,53(t, J = 7,8 Hz, 2H) , 2,38(s, 3H) , 2,36(s, 3H) , 2,24(m,
2H) .
Příklad 11
5-(2-(5-(2-(5-Methyl-2-(4-methylfenyl)oxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethyl)-lH-tetrazol
Do toluenového (5 ml) roztoku sloučeniny (212 mg) připravené v kontrolním příkladu 31 se přidal azidotrimethyltin (163 mg), následoval 6 h var pod zpětným chladičem a pod argonovou atmosférou. Po tom, co se reakční směs nechala stát za účelem ochlazení, se purifikovala sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform:methanol = 50:1), čímž se získala sloučenina podle vynálezu (83 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,43 (chloroform:methanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6) : δ 7,79(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,29(d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,94(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92(d, J = 7,8 Hz, 1H) , 5,81(d, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,19(t,
J = 6,6 Hz, 2H), 3,02(m, 2H), 2,91(t, J = 6,6 Hz, 2H),
0« ··· ·
0« • 00
01-1452-03-Ma
170
2,81(t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,54(t, J = 8,4 Hz, 2H), 2,33(s,
6H), 2,04(m, 2H).
Kontrolní příklad 32
Kyselina ((5-methoxymethoxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl) methyl)malonová, diethylester
H,C
O^/CHa
Do ethanolového {1,5 ml) roztoku sloučeniny (400 mg) připravené v kontrolním příkladu 14 se přidal diethylester kyseliny malonové (0,28 ml) a ethoxid sodný (0,55 ml, 2,6 v EtOH)a následovalo 30 min míchání při 80°C. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti, přidala se kyselina octová a voda a následovala extrakce ethylacetátem. Extrakt se propláchl nasyceným solným roztokem, vysušil nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustil, čímž se získala surová titulní sloučenina mající následující fyzikální data. Získaná sloučenina se použila bez další purifikace v následující reakci.
TLC:Rf 0,64 (hexan:ethylacetát =2:1).
Kontrolní příklad 33
Kyselina ((5-hydroxy-3,4-dihydronaftalen-l-yl)methyl)malonová, diethylester fcfc ·· «· · · • · · fc··· · · · • · fcfc fc··· fcfc ·
01-1452-03-Ma .* J í*: Jí J. J • fc fcfcfcfc
171
Za chlazení ledem se do ethanolového (5 ml) roztoku sloučeniny připravené v kontrolním příkladu 32 přidal 4N roztok chlorovodíku v ethylacetátu (0,7 ml), načež se vše míchalo přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zahustila. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát =10:1 to 5:1) a poskytl titulní sloučeninu (428 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,43 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) :δ 7,06(d, J = 7,8 Hz, IH) , 6,86(d, J = 7,8 Hz, IH), 6,70(dd, J = 7,8, 0,8 Hz, IH), 5,93(brt, J = 4,6 Hz, IH) , 5,27(brs, IH) , 4,19(q, J = 7,2 Hz, 4H) , 3,63(t,
J = 7,8 Hz, IH) , 3,06(dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 2H) , 2,67(t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,28-2,15(m, 2H), l,25(t, J = 7,2 Hz, 6H).
Kontrolní příklad 34
Kyselina ((5-(2- (5-methyl-2-(4-methylfenyl)oxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)methyl)malonová, diethylester
Do methylenchloridového (10 ml) roztoku sloučeniny (456 mg) připravené v kontrolním příkladu 33 a sloučeniny • 0 · 00 0 • · · 0 0 0 0 ·· · • · ·· 0 ·00 0 0 0
01-1452-03-Ma .* ί j; ;·; ;
•000 00 0· 0· ·· ··
172 (373 mg) připravené v kontrolním příkladu 27 se přidal trifenylfosfin (561 mg) a 1,11 -(azodikarbonyl)dipiperidin (539 mg) , načež se vše míchalo přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zahustila. Ke zbytku se přidal diethylether a nerozpustný podíl se odstranil filtrací. Filtrát se zahustil. Zbytek se purifikoval sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát = 6:1). Získaná pevná látka se rekrystalizovala z diisopropyletheru a poskytla titulní sloučeninu (422 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,54 (hexan:ethylacetát =2:1);
NMR(CDC13) :δ 7,86(d, J = 8,1 Hz, 2H) , 7,23(d, J = 8,1 Hz,
2H) , 7,13(dd, J = 7,5, 7,5 Hz, ÍH) , 6,88(d, J = 7,5 Hz, ÍH) ,
6,81(d, J = 7,5 Hz, ÍH) , 5,91 (t, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,29(t,
J = 6,6 Hz, 2H) , 4,17(q, J = 7,2 Hz, 2H) , 4,16(q,
J = 7,2 Hz, 2H) , 3,59(t, J = 7,5 Hz, ÍH) , 3,05(t,
J = 7,8 Hz, 2H), 2, 98 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,38' (s, 3H),
2,35(s, 3H), 2,16(m, 2H), l,23(t, J = 7,2 Hz, 6H).
Příklad 12
4-((5-(2-(5-Methyl-2-(4-methylfenyl)oxazol-4-yl)ethoxy)3,4-dihydronaftalen-l-yl)methyl)isooxazolidin-3,5-dion
Do roztoku hydroxyaminu hydrochloridu (87,5 mg) v bezvodém methanolu (10 ml) se pod argonovou atmosférou přidal methanolový roztok methylátu sodného (542 μϊ, • 4 • 4
173 »4 «·»·
01-1452-03-Ma % hmotn.), načež následovalo 5 min míchání při teplotě místnosti. Nerozpustný podíl se odstranil. Do filtrátu se pod argonovou atmosférou přidala sloučenina (434 mg) připravená v kontrolním příkladu 34 v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml), načež následovalo 6 h míchání při 60°C. Reakční směs se zahustila. Zbytek se naředil IN roztokem kyseliny chlorovodíkové. Naředěný roztok se extrahoval směsí rozpouštědel diethyletheru a tetrahydrofuranu. Extract se vysušil nad bezvodým síranem horečnatým a zahustil. Zbytek se rekrystalizoval z methanolu, čímž se získala sloučenina podle vynálezu (123 mg) mající následující fyzikální data.
TLC:Rf 0,36 (chloroform-.methanol :kyselina octová = 20:2:1);
NMR(DMSO-dg) :δ 7,79(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,29(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12(dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,98(d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,89(d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,66(t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,18(t,
J = 6,3 Hz, 2H), 3,08(br s, 2H), 2,91(t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,56(t, J = 8,1 Hz, 2H) , 2,33(s, 3H) , 2,32(s, 3H) , 2,09(m,
2H) .
[Příklady formulace]
Příklad formulace 1
Následující složky se smísily běžným způsobem a zpracovali pomocí tabletovacího stroje tak, že se získalo 100 tablet, z nichž každá obsahovala 50 mg účinné složky.
* Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová .....
5,0 g
01-1452-03-Ma
174 • · « • · ·· ·· ♦♦ • · · · · · · « · »· · · · * Karboxymethylcelulóza vápenatátý (dezintegrační činidlo)
0,2 g * Stearát horečná(lubrikant)
0,1 g * Mikrokrystalická celulóza
4,7 g
Příklad formulace 2
Následující složky se smísily běžným způsobem a roztok se běžným způsobem sterilizoval, umístil po 5 ml do ampulí a a sušil vymrazováním, čímž se získalo 100 ampulí, z nichž každá obsahuje 20 mg účinné složky.
* Kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová . . . .
2,0 g * Mannitol .....
20,0 g * Destilovaná voda .....
1000,0 ml ·· fc· fcfc ·* · · · · · · · • ··· « · «· • 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99
Pv - mi •9 tkfc«

Claims (48)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    01-1452-03-Ma
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    99 99
    1. Derivát dihydronaftalenu obecného vzorce I (kde X reprezentuje (1) vazbu, nebo (2)Ci-4 alkylenovou skupinu,
    Y reprezentuje (1) -0-, nebo (2) -S-, z reprezentuje Ci_4 alkylenovou skupinu, A reprezentuje (1) -0-, nebo (2) -S-, R1 reprezentuje (1) COOR5, (2) CONH2, (3) CONHOH, (4)
    CH2OH, (5) CHO, (6) lH-tetrazol-5-ylovou skupinu nebo (7) 3,5-dioxoisooxazolin-4-ylovou skupinu,
    R5 reprezentuje (1) atom vodíku, nebo (2)Οχ.8 alkylovou skupinu,
    R2 a R3 každý nezávisle reprezentuje (1) atom vodíku, (2) Ci-8 alkylovou skupinu, (3) Ci-8 alkoxyskupinu, nebo (4) Ci-e alkoxyskupinu substituovanou fenylovou skupinou,
    R4 reprezentuje (1) atom vodíku, nebo (2) 0χ.8 alkylovou skupinu,
    D reprezentuje D1, D2, nebo D3,
    00 ··»»
    01-1452-03-Ma
    176 • 0 0 4400 0» » 0 0 4
    40 04 ringl reprezentuje částečně nebo zcela případně nasycenou C3-i0 monokarbocyklickou nebo bikarbocyklickou arylovou skupinu, ring2 reprezentuje částečně nebo zcela případně nasycenou 3-10člennou monoheterocyklickou nebo biheterocyklickou arylovou skupinu obsahující 1 až 4 heteratomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, reprezentuje Cx-8 alkylovou skupinu,
    Cí-é nr7r8, reprezentuje (1) atom vodíku, (2) skupinu, (3) nitroskupinu, (4) halogenu, (6) Ci_8 alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, (8) CF3, (9) CF3O, (10) alkylovou (5) atom (7) CX-8 částečně nebo zcela případně nasycenou C3.10 monokarbocyklickou nebo bikarbocyklickou arylovou skupinu, nebo (11) částečně nebo zcela případně nasycenou 3-10člennou monoheterocyklickou nebo biheterocyklickou arylovou skupinu obsahující 1 až 4 heteratomy zvolené z atomu kyslíku, atomu dusíku nebo atomu síry, . .·· ·· ·· * · · · · * * ··· · · ·» « .
    • · · · · · ··· · ·· ···· ·(
    01-1452-03-Ma
    177
    R6 7 a R8 každý nezávisle reprezentuje (1) atom vodíku atom, nebo (2) Cl-alkylovou skupinu, reprezentuje 1 až 3) nebo jeho netoxická sůl
    2. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 1, kde D reprezentuje D1, a R1 reprezentuje COORS, nebo jeho netoxická sůl.
    3. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 1, kde D reprezentuje D1, a R1 reprezentuje CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, lH-tetrazol-5-ylovou skupinu nebo 3,5-dioxoisooxazolin-4ylovou skupinu, nebo jeho netoxická sůl.
    4. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 1, kde D reprezentuje D2, a R1 reprezentuje COOR5, nebo jeho netoxická sůl.
    5. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 1, kde D reprezentuje D2, a R1 reprezentuje CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, lH-tetrazol-5-ylovou skupinu nebo 3,5-dioxoisooxazolin-4ylovou skupinu, nebo jeho netoxická sůl.
    6. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 1, kde D reprezentuje D3, a R1 reprezentuje COOR5, nebo jeho netoxická sůl.
    • · · 1 • ·
    01-1452-03-Ma • ·
    178
    7. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 1, kde D reprezentuje D3, a R1 reprezentuje CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, lH-tetrazol-5-ylovou skupinu nebo 3,5-dioxoisooxazolin-4ylovou skupinu, nebo jeho netoxická sůl.
    ♦ · ·< • ·
    8. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 2, kterým je
    1) methylester kyseliny 3-(5-{2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
  2. 2) methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
  3. 3) methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-t-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
  4. 4) methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové,
  5. 5) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-trifluormethylfenyl) -5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
  6. 6) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-trifluormethyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalenl-yl) propanové,
  7. 7) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové, • ·· ·
    01-1452-03-Ma .· : ;j ··· ···· ·· ·· ·.
    179
  8. 8) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
  9. 9) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylthiofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
  10. 10) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
  11. 11) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-propylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)- 3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové,
  12. 12) ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové,
  13. 13) ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové,
  14. 14) ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(4-cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové,
  15. 15) methylester kyseliny 5-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanové,
  16. 16) methylester kyseliny 5-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanové,
  17. 17) methylester kyseliny 5-(5-(2-(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-lyl) pentanové,
  18. 18) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-fenyl-501-1452-03-Ma ··
    180 • · ···· ··
    -methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové ,
  19. 19) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-5-(5-{2-(2-fenyl-5methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanové,
  20. 20) methylester kyseliny 2-benzyloxy-3-(5-(2 -(2 -(4 -methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl) propanové,
  21. 21) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  22. 22) kyselina 3-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  23. 23) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-t-butylfenyl)-5-methyloxazol4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  24. 24) kyselina 3 -(5-(2 -(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  25. 25) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-trifluormethylfenyl)-5-methyloxazol -4-yl) ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  26. 26) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-trifluormethyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  27. 27) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  28. 28) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylthiofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  29. 29) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxa• ·
    01-1452-03-Ma • · · ·· ·«
    181 » ·· • · • · · · ·· ·· zol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová,
  30. 30) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-propylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová,
  31. 31) kyselina 2-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)octová,
  32. 32) kyselina 2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octová,
  33. 33) kyselina 5-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanová,
  34. 34) kyselina 5-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4 -yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanová,
  35. 35) kyselina 5-(5-(2-(2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanová,
  36. 36) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol -4-yl) ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová,
  37. 37) kyselina 2,2-dimethyl-5-(5-(2-(2-fenyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)pentanová,
  38. 38) kyselina 2-benzyloxy-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-lyl )propanová,
  39. 39) kyselina 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-(4-cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová nebo
  40. 40) kyselina 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová, nebo jejich netoxická sůl.
    • ·
    01-1452-03-Ma
    182
    9. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 3, kterým je
    1) 2-(5-(2-(2-(4-cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)ethanol,
    2) 2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethanol,
    3) 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanol,
    4) 2-(5-(2-(2-(4-cyklohexylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)acetaldehyd,
    5) 2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)acetaldehyd,
    6) 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)- 5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanamid,
    7) W-hydroxy-3- (5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanamid,
    8) W-hydroxy-2-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)acetamid,
    9) 3-(5-(2-(2-(4-methylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanamid,
    10) 5-(2-(5-(2-(5-methyl-2-(4-methylfenyl)oxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethyl)-ΙΗ-tetrazole nebo
    11) 4-((5-(2-(5-methyl-2-(4-methylfenyl)oxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)methyl)isooxazolidin-3,5dion, nebo jejich netoxická sůl.
    01-1452-03-Ma
    183 <·
    10. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 4, kterým je
    1) methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    2) methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    3) methylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaf talen-l-yl ) propanové ,
    4) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydrona f t a1en-1-yl)propanové,
    5) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(6-diethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaf talen-l-yl) propanové,
    6) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    7) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové,
    8) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    9) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl)-5··· ·
    01-1452-03-Ma
    44 ··
    184 • ·· • 4 4
    4 4 4 ► 44
    -methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové,
    10) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(6-methylpyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    11) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové,
    12) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperidin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové,
    13) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    14) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanové,
    15) ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-lyl) octové,
    16) ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové,
    17) methylester kyseliny 5 -(5-(2 -(2 -(1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanové,
    18) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4• · · ·
    01-1452-03-Ma
    185 d i hydrona ftalen-l-yl)propanové,
    19) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-(pyridin-l-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)3.4- dihydronaftalen-1-yl)propanové,
    20) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2 -(6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)3.4- dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    21) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-methylpyrídin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaf talen- 1-yl) propanové,
    22) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-{morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalenl-yl ) propanové,
    23) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen1-yl)propanové,
    24) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaf talen- 1-yl) propanové,
    25) kyselina 3-(5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    26) kyselina 3-(5-(2-(2-<1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová,
    27) kyselina 3-(5-(2-(2-{6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová, ·· ··· ·
    01-1452-03-Ma
    186 • · fcfc • · « • fcfc • · « • · « • fc fcfc
    28) kyselina 3 - (5-(2- (2 -(2,2-difluoro-1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    29) kyselina 3-(5-(2-(2-(6-diethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    30) kyselina 3-(5-(2-(2-(piperidin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    31) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    32) kyselina 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl) ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    33) kyselina 3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    34) kyselina 3-(5-(2-(2-(6-methylpyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    35) kyselina 3-(5-(2-(2-(1,5-dimethylpyrazol-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    36) kyselina 3-(5-(2-(2-(4-methylpiperidin-l-yl)-5methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-lyl) propanoic kyselina,
    37) kyselina 3-(5-(2-(2-(5-methylpyrazin-2-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
    38) kyselina 3- (5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-
    01-1452-03-Ma
    187 ·· · · ·· yl)propanová,
    39) kyselina 5-(5-(2-(2-(1,3-dioxaindan-5-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)pentanová,
    40) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-dimethylaminopyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen- 1 -yl)propanová,
  41. 41) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-(pyridin-1-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová,
  42. 42) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-yl)pyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl) -propanová,
  43. 43) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(6-methylpyridin-3-yl)-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  44. 44) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2 -(morfolin-4-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  45. 45) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(piperidin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  46. 46) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-(thiomorfolin-4-yl)5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová,
  47. 47) kyselina 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová nebo ····
    01-1452-03-Ma . . . í JI J·;
    »·♦♦ .· ,. .. *.
    188
  48. 48) kyselina 2-ethoxy-3-(5-(2-(2-(piperidin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová nebo jejich netoxická sůl.
    11. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 5, kterým je
    1) 2-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethanol,
    2) 2-(5-(2-(2-(piperidin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethanol,
    3) 2-(5-(2-(2-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl) acetaldehyd nebo
    4) 2-(5-(2-(2-(piperidin-1-yl)-5-methylthiazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)acetaldehyd nebo jejich netoxická sůl.
    12. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 6, kterým je
    1) ethylester kyseliny 3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    2) ethylester kyseliny 2-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)octové,
    3) methylester kyseliny 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-isopropyl -5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanové,
    4) kyselina 3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová, • ·· · • · · • · · · φ • · · ·
    01-1452-03-Ma
    189 ···· ··
    5) kyselina 2,2-dimethyl-3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)propanová nebo
    6) kyselina
    2-ethoxy-3-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-1-yl)propanová nebo jejich netoxická sůl.
    13. Derivát dihydronaftalenu podle nároku 7, kterým je
    1) 2-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)ethanol nebo
    2) 2-(5-(2-(2-isopropyl-5-methyloxazol-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydronaftalen-l-yl)acetaldehyd nebo jejich netoxická sůl.
    14. Regulátor peroxisomovým proliferatorem aktivovaného receptoru (PPAR), vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje derivát dihydronaftalenu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho netoxickou sůl.
    15. Regulátor peroxisomovým proliferatorem aktivovaného receptoru (PPAR) typu a a γ, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát dihydronaftalenu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho netoxická sůl.
    16. Agonista peroxisomovým proliferatorem aktivovaného receptoru (PPAR) typu a a γ, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát dihydronaftalenu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho netoxická sůl.
    01-1452-03-Ma
    190
    17. Hypoglykemické činidlo a/nebo hypolipidemické činidlo, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát dihydronaftalenu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho netoxická sůl.
    φφ ΦΦΦ· » φφ • · • Φφφ • φ • · · φ • ·· φ • · φ φ φ φ φ φ ·
    18. Činidlo pro prevenci a/nebo léčbu onemocnění souvisejících poruchami metabolizmu (diabetů, obezity, syndromu X, hypercholesterolemie, hyperlipoproteinemie atd.), hyperlipidémie, atherosklerózy, hypertenze, onemocnění oběhového systému, přejedení nebo koronární srdeční onemocnění, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát dihydronaftalenu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho netoxická sůl.
    19. Činidlo zvyšující hladinu HDL cholesterolu, činidlo snižující hladinu LDL cholesterolu a/nebo VLDL cholesterolu nebo činidlo omezující rizikový faktor diabetů a/nebo syndromu X, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku derivát dihydronaftalenu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho netoxická sůl.
    Zastupuje:
    Fl/ 5003--)+72, »· ·««.«
    Sekvenční listina <110> ONO Pharmaceutical Co., Ltd.
    <120> Deriváty dihydronaftalenu a činidlo obsahující tyto deriváty jako účinnou složku <130> ONP-4028PCT <150> JP 2000-392723 <151> 2000-12-25 <160> 3 <210> 1 <211> 85 <212> DNA <213> Umělá sekvence <220>
    <223> Zesilovač sekvence zahrnující 4krát opakující se Gal4 proteinovou odezvovou sekvenci <400> 1 tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc 60 gcgacggagt actgtcctcc gagct 85 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Neznámý <220>
    <223> signál nukleární lokalizace odvozený z SV-40 T-antigenu <400> 2 •
    • 4
    Ala Pro Lys
    Lys Lys Arg Lys
    Val Gly
    -2/2·· o • · · • ··< • 4 • 4 •444 4A ··
    4» •
    • 4
    4444 • 4 • 4 • 4 «« 4 «4 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> virus influenzy <220>
    <223> epitop hemagglutininu <400> 3
    Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
CZ20031772A 2000-12-25 2001-12-21 Derivát dihydronaftalenu a činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku CZ20031772A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000392723 2000-12-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031772A3 true CZ20031772A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=18858667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031772A CZ20031772A3 (cs) 2000-12-25 2001-12-21 Derivát dihydronaftalenu a činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7220864B2 (cs)
EP (2) EP1726586A1 (cs)
JP (1) JP3491635B2 (cs)
KR (2) KR100635315B1 (cs)
CN (1) CN100357280C (cs)
AT (1) ATE370130T1 (cs)
BR (1) BR0116526A (cs)
CA (1) CA2432211C (cs)
CZ (1) CZ20031772A3 (cs)
DE (1) DE60130031T2 (cs)
DK (1) DK1354879T3 (cs)
ES (1) ES2291378T3 (cs)
HU (1) HUP0303636A3 (cs)
IL (2) IL156505A0 (cs)
MX (1) MXPA03005763A (cs)
NO (1) NO327132B1 (cs)
NZ (1) NZ526687A (cs)
PL (1) PL207798B1 (cs)
PT (1) PT1354879E (cs)
RU (1) RU2268262C2 (cs)
TW (1) TWI235748B (cs)
WO (1) WO2002051820A1 (cs)
ZA (1) ZA200304913B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7375093B2 (en) 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
AU2003263814A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane, dihydrobenzofuran, and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics
JP2005104951A (ja) * 2003-01-17 2005-04-21 Kirin Brewery Co Ltd 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308354A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JPWO2005103017A1 (ja) * 2004-04-20 2008-03-13 小野薬品工業株式会社 難溶性薬物の比表面積増大方法
CN101304984A (zh) * 2005-11-07 2008-11-12 Irm责任有限公司 唑和噻唑ppar调节剂
JP5718233B2 (ja) 2008-10-20 2015-05-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 甲状腺刺激ホルモン受容体（ｔｓｈｒ）の低分子量アゴニスト
EP2563777A4 (en) 2010-04-08 2013-09-04 Us Health INVERSE AGONISTS AND NEUTRAL AGONISTS FOR THE TSH RECEPTOR
US20130158063A1 (en) * 2010-08-24 2013-06-20 Georgetown University Compounds, Compositions and Methods Related to PPAR Antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU8750298A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Peroxisome proliferator-activated receptor controllers

Also Published As

Publication number Publication date
US7220864B2 (en) 2007-05-22
DE60130031D1 (de) 2007-09-27
EP1354879B1 (en) 2007-08-15
EP1354879A1 (en) 2003-10-22
IL156505A (en) 2009-09-22
CN1489582A (zh) 2004-04-14
JPWO2002051820A1 (ja) 2004-04-22
NO327132B1 (no) 2009-04-27
ATE370130T1 (de) 2007-09-15
TWI235748B (en) 2005-07-11
RU2268262C2 (ru) 2006-01-20
EP1726586A1 (en) 2006-11-29
KR20030064871A (ko) 2003-08-02
US20040138213A1 (en) 2004-07-15
IL156505A0 (en) 2004-01-04
MXPA03005763A (es) 2004-05-03
DE60130031T2 (de) 2008-05-15
CN100357280C (zh) 2007-12-26
PL207798B1 (pl) 2011-02-28
KR20060083436A (ko) 2006-07-20
JP3491635B2 (ja) 2004-01-26
PT1354879E (pt) 2007-10-29
NO20032895L (no) 2003-08-25
CA2432211C (en) 2010-07-13
NO20032895D0 (no) 2003-06-23
WO2002051820A1 (fr) 2002-07-04
HUP0303636A2 (hu) 2004-03-01
CA2432211A1 (en) 2002-07-04
EP1354879A4 (en) 2004-09-22
ES2291378T3 (es) 2008-03-01
KR100718906B1 (ko) 2007-05-18
US20060287304A1 (en) 2006-12-21
KR100635315B1 (ko) 2006-10-18
DK1354879T3 (da) 2007-12-17
NZ526687A (en) 2004-08-27
ZA200304913B (en) 2004-01-22
PL363583A1 (en) 2004-11-29
BR0116526A (pt) 2004-07-06
HUP0303636A3 (en) 2006-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100620337B1 (ko) 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
US20060287304A1 (en) Dihydronaphthalene derivative compounds and agent comprising the derivative as active ingredient
US20040063775A1 (en) Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US6589969B1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
EP1604971A1 (en) Cinnamyl alcohol derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US6664281B1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
WO2005040127A1 (en) Novel compounds as agonist for ppar gamma and ppar alpha, method for preparation of the same, and pharmaceutical composition containing the same
AU2002363776B2 (en) Carboxylic acid derivative compounds and drugs containing the same as the active ingredient
JP4062204B2 (ja) ジヒドロナフタレン誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2518497B2 (ja) 抗脂血剤
JPWO2009131170A1 (ja) ５員環化合物
JP2004026679A (ja) ジヒドロナフタレン誘導体