CN100357280C - 二氢化萘衍生物及包含该衍生物作为活性成分的药物 - Google Patents

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Abstract

下面通式(I)所示的化合物及其盐，其中每个符号的定义与说明书中的相同，及控制过氧化物酶体增殖作用活化的受体的药物，其包含这些化合物作为活性成分。由于具有控制过氧化物酶体增殖作用活化的受体的活性，通式(I)的化合物可用作低血糖药物，降脂药物，预防和/或治疗代谢疾病如糖尿病、肥胖、综合症X、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等的药物，预防和/或治疗高血脂症、动脉硬化症、高血压、循环疾病、过食症、心脏局部缺血疾病等的药物，HDL胆固醇-提升剂，LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇-降低剂，以及减轻糖尿病和综合症X的危险因素的药物。

Description

二氢化萘衍生物及包含该衍生物作为活性成分的药物
技术领域
本发明涉及二氢化萘衍生物。更具体地，本发明涉及
(1)下面式(I)所示的二氢化萘衍生物或其无毒的盐
(其中所有符号的定义同下文说明)，
(2)其制备方法，及
(3)包含它作为活性成分的药物。
背景技术
最近，在脂肪细胞分化中涉及标记基因表达的转录因子的研究中，作为核内受体之一，过氧化物酶体增殖子活化的受体(下文中简称为PPAR)倍受关注。从各种动物克隆PPAR的cDNA，发现多个同种型基因，具体地，在哺乳动物中三种类型的同种型(α，δ，γ)是已知的(见J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；Gene Expression.，4，281(1995)；Biochem Biophys.Res.Commun.，224，431(1996)；Mol.Endocrinology.，6，1634(1992))。PPARγ同种型主要表达在脂肪组织，免疫细胞，肾上腺，脾，小肠中。PPARα同种型主要表达在脂肪组织，肝，视网膜中，而PPARδ同种型则广泛地表达，没有组织特异性(见Endocrinology.，137，354(1996))。
另一方面，下面的噻唑烷衍生物是公知的治疗非胰岛素依赖的糖尿病(NIDDM)的药物并且是低血糖药物，用于改善糖尿病患者的高血糖症。它们还用于改善高胰岛素血症，葡萄糖耐量和血清脂质的减少，因此认为它们极有希望作为治疗胰岛素耐受性的药物。
Figure C0182267800131
这些噻唑烷衍生物在细胞中的靶蛋白之一正是PPARγ，可以断然，它们增强PPARγ的转录活性(见Endocrinology.，137，4189(1996)；Cell.，83，803(1995)；Cell.，83，813(1995)；J.Biol.Chem.，270，12953(1995))。因此，可以认为增强其转录活性的PPARγ活化剂(激动剂)有希望作为低血糖药物和/或低血脂药物。此外，由于已知PPARγ激动剂促进PPARγ蛋白本身的表达(Genes&Development.，10，974(1996))，因此也可以认为，除了PPARγ活化剂之外，增加PPARγ蛋白本身表达的药物也可以用于临床。
PPARγ涉及脂肪细胞分化(见J.Biol.Chem.，272，5637(1997)and Cell.，83，803(1995))。众所周知，活化该受体的噻唑烷衍生物促进脂肪细胞分化。最近据报导，噻唑烷衍生物增加脂肪物质，并导致人体重增加和变胖(见Lancet.，349，952(1997))。因此，也可以认为，抑制PPARγ活性的拮抗剂和降低PPARγ蛋白本身表达的药物可以应用于临床。另一方面，还报导过磷酸化PPARγ蛋白并降低其活性的化合物(Science.，274，2100(1996))。这暗示不结合在PPARγ蛋白配体上但却抑制其活性的药物也可以用于临床。
其中，PPARγ活化剂(激动剂)及能够增加蛋白本身表达的PPARγ表达的调节剂可以用作低血糖药物，低血脂药物，及预防和/或治疗与代谢疾病如糖尿病、肥胖、综合症X、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血，动脉硬化症，高血压，循环疾病及过食等有关的药物。
另一方面，预期抑制PPARγ转绿活性的拮抗剂或者抑制蛋白本身表达的PPARγ调节剂可以用作低血糖药物以及预防和/或治疗与代谢疾病如糖尿病、肥胖症和综合症X等，高脂血，动脉硬化症，高血压及过食等有关的药物。
下列fibrate化合物(如chlofibrate)是公知的低血脂药物。
Figure C0182267800141
而且，还可以断然，细胞中fibrate化合物的靶蛋白之一是PPARα(见Nature.，347，645(1990)；J.Steroid Biochem.Molec.Biol.，51，157(1994)；Biochemistry.，32，5598(1993))。从这些事实可以认为，能够被fibrate化合物活化的PPARα调节剂具有降低血脂的作用，因此预期它们可以用作预防和/或治疗高脂血等的药物。
此外，最近在WO 9736579的说明书中已经报导，PPARα具有抗肥胖活性。另外，还报导，通过活化PPARα可以诱导高密度脂蛋白(HDL)胆固醇水平的升高，以及低密度脂蛋白(LDL)胆固醇，极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇和甘油三酸酯水平的降低(J.Lipid Res.，39，17(1998))。还报导过，通过给用苯扎贝特(其为一种firate化合物)可以改善血液中脂肪酸的组成，高血压及胰岛素耐受性(Diabetes.，46，348(1997)).
因此，活化PPARα的激动剂及促进PPARα蛋白本身表达的PPARα调节剂可用作低血脂药物及治疗高脂血的药物，并且预期具有提高HDL胆固醇水平的作用，降低LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇水平的作用，抑制动脉硬化症发展及抗肥胖的作用。因此，可以认为它们是有希望的治疗和/或预防糖尿病的低血糖药物，改善高血压的药物，减少综合症X的危险因素的药物及预防缺血性冠心病发生的药物。
另一方面，有关显著活化PPARδ的配体或与PPARδ相关的生物活性的报导却很少见。PPARδ有时称为PPARβ，对于人它还叫作NUC1。迄今为止，关于PPARδ的活性，WO 9601430的说明书中公开：hNUC1B(PPAR亚型，其结构与人NUC1的区别在于一个氨基酸)抑制人PPARα和甲状腺激素受体的转录活性。最近，在WO 9728149的说明书中报导，发现了对PPARδ蛋白具有高度亲和性并且可以显著活化PPARδ的化合物(即激动剂)，并且这些化合物提高HDL(高密度脂蛋白)胆固醇水平的活性。因此，预期能够活化PPARδ的激动剂具有提升HDL胆固醇水平的作用，所以预期它们可以用于抑制动脉硬化症的发展及其治疗，用作治疗高脂血的低血脂药物和低血糖药物，用作治疗糖尿病的低血糖药物，用于减少综合症X的危险因素，及用于预防缺血性冠心病的发生。
例如，WO9828254的说明书公开了下面式(A)所示的化合物或其盐
Figure C0182267800151
(其中，AA为任选取代的芳基或杂环，X1A为化学键，O原子等，Y1A为任选取代的C1-8亚烷基，X2A为化学键，O原子等，W为任选取代的萘等，BA为羧基等，X3A为O原子等，R3A为任选取代的C1-8烷基等，nA为1～4的整数。)，它们具有低血糖活性和低血脂活性(从基团描述中选取必需的部分)。
WO9911255的说明书公开了下面式(B)所示的化合物或其盐
(其中，R1B为C1-8烷基等，R2B为-COOR3B(其中R3B为氢，或C1-4烷基)，AB为C1-8亚烷基等，GB为碳环或杂环(所述碳环或杂环任选被C1-8烷基等取代)，E1B为C1-8亚烷基等，E2B为-O-等，E3B为化学键等，Cyc1B为饱和的，部分饱和或不饱和的碳环等。)，它们具有调节过氧化物酶体增殖子活化的受体的活性(从基团描述中选取必需的部分)。
此外，在上述说明书的实施例3(35)中还公开了下面式(B-1)所示的化合物。
Figure C0182267800161
发明内容
为了发现具有PPAR调节活性的化合物，本发明人进行了深入的研究，结果发现，该目的可以通过下面式(I)所示的化合物来实现，进而完成本发明。
本发明涉及
(1)下面式(I)所示的二氢化萘衍生物或其无毒的盐
Figure C0182267800162
(其中X代表(1)化学键，或者(2)C1-4亚烷基，
Y代表(1)-O-，或者(2)-S-，
Z代表C1-4亚烷基，
A代表(1)-O-，或者(2)-S-，
R1代表(1)COOR5，(2)CONH2，(3)CONHOH，(4)CH2OH，(5)CHO，(6)1H-四唑-5-基，或者(7)3，5-二氧代异噁唑啉-4-基，
R5代表(1)氢，或者(2)C1-8烷基，
R2和R3各自独立代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷氧基，或者(4)被苯基取代的C1-8烷氧基，
R4代表(1)氢，或者(2)C1-8烷基，
D代表D1，D2或D3，
D1代表
Figure C0182267800163
环1代表任选部分或完全饱和的C3-10单碳环或双碳环芳基，
D2代表
Figure C0182267800171
环2代表任选部分或完全饱和的3-10员单杂环或双杂环芳基，其包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子，
D3代表C1-8烷基，
R6代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)硝基，(4)NR7R8，(5)卤素，(6)C1-8烷氧基，(7)C1-8烷硫基，(8)CF3，(9)CF3O，(10)任选部分或完全饱和的C3-10单碳环或双碳环芳基，或者(11)任选部分或完全饱和的3-10员单杂环或双杂环芳基包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子，
R7和R8各自独立代表(1)氢原子，或者(2)C1-2烷基，
m代表1～3。)
(2)其制备方法，及
(3)包含其作为活性成分的药物。
本发明的详细说明
在说明书中，C1-8烷基包括甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基和辛基，以及它们的异构体。
在说明书中，C1-4亚烷基包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基和四亚甲基，以及它们的异构体。
在说明书中，C1-5亚烷基包括亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基和五亚甲基，以及它们的异构体。
在说明书中，C1-2亚烷基包括亚甲基，及亚乙基，以及它们的异构体。
在说明书中，C1-3亚烷基包括亚甲基，亚乙基，及三亚甲基，以及它们的异构体。
在说明书中，C2-3亚烷基包括亚乙基，三亚甲基，以及它们的异构体。
在说明书中，C1-8烷氧基包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基和辛氧基，以及它们的异构体。
在说明书中，卤原子是指氯，溴，氟或碘原子。
在说明书中，1H-四唑-5-基是指
Figure C0182267800181
在说明书中，3，5-二氧代异噁唑啉-4-基是指
Figure C0182267800182
在说明书中，环1或R6所示的任选部分或完全饱和的C3-10单碳环或双碳环芳基是指例如环丙烷，环丁烷，环戊烷，环己烷，环庚烷，环辛烷，环壬烷，环癸烷，环丙稀，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯，环戊二烯，环己二烯，环庚二烯，环辛二烯，苯，并环戊二烯，甘菊环，全氢化甘菊环，全氢化并环戊二烯，茚，全氢化茚，茚满，萘，四氢化萘，全氢化萘等。
在说明书中，在包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的任选部分或完全饱和的3-10员单杂环或双杂环芳基中，包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的3-10员单杂环或双杂环芳基是指例如吡咯，咪唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，氮杂庚因，二氮杂庚因，呋喃，吡喃，氧杂庚英，噻吩，硫杂因，硫杂庚英，噁唑，异噁唑，噻唑，异噻唑，呋咱，噁二唑，噁嗪，噁二嗪，氧氮杂庚因，氧二氮杂庚因，噻二唑，噻嗪，噻二嗪，硫氮杂庚因，硫二氮杂庚因，吲哚，异吲哚，中氮茚，苯并呋喃，异苯并呋喃，苯并噻吩，异苯并噻吩，二硫杂萘，吲唑，喹啉，异喹啉，喹嗪，嘌呤，2，3-二氮杂萘，喋啶，1，5-二氮杂萘，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，苯并噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并吡喃，苯并呋咱，苯并噻二唑，苯并三唑等。
此外，包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的部分或完全饱和的3-10员单杂环或双杂环芳基是指氮丙啶，吖丁啶，吡咯啉，吡咯烷，咪唑啉，咪唑烷，三唑啉，三唑烷，四唑啉，四唑烷，吡唑啉，吡唑烷，二氢吡啶，四氢吡啶，哌啶，二氢吡嗪，四氢吡嗪，哌嗪，二氢嘧啶，四氢嘧啶，全氢嘧啶，二氢哒嗪，四氢哒嗪，全氢哒嗪，二氢氮杂庚因，四氢氮杂庚因，全氢氮杂庚因，二氢二氮杂庚因，四氢二氮杂庚因，全氢二氮杂庚因，环氧乙烷，氧杂环丁烷，二氢呋喃，四氢呋喃，二氢吡喃，四氢吡喃，二氢氧杂庚因，四氢氧杂庚因，全氢氧杂庚因，硫杂丙环，硫杂丁环，二氢噻吩，四氢噻吩，二氢硫杂英(二氢硫代吡喃)，四氢硫杂英(四氢硫代吡喃)，二氢硫杂庚英，四氢硫杂庚英，全氢硫杂庚英，二氢噁唑，四氢噁唑(噁唑烷)，二氢异噁唑，四氢异噁唑(异噁唑烷)，二氢噻唑，四氢噻唑(噻唑烷)，二氢异噻唑，四氢异噻唑(异噻唑烷)，二氢呋咱，四氢呋咱，二氢噁二唑，四氢噁二唑(噁二唑烷)，二氢噁嗪，四氢噁嗪，二氢噁二嗪，四氢噁二嗪，二氢氧氮杂庚因，四氢氧氮杂庚因，全氢氧氮杂庚因，二氢氧二氮杂庚因，四氢氧二氮杂庚因，全氢氧二氮杂庚因，二氢噻二唑，四氢噻二唑(噻二唑烷)，二氢噻嗪，四氢噻嗪，二氢噻二嗪，四氢噻二嗪，二氢硫氮杂庚因，四氢硫二氮杂庚因，全氢硫氮杂庚因，二氢硫二氮杂庚因，四氢硫二氮杂庚因，全氢硫二氮杂庚因，吗啉，硫代吗啉，氧硫杂环己烷，二氢吲哚，异二氢吲哚，二氢苯并呋喃，全氢苯并呋喃，二氢异苯并呋喃，全氢异苯并呋喃，二氢苯并噻吩，全氢苯并噻吩，二氢异苯并噻吩，全氢异苯并噻吩，二氢吲唑，全氢吲唑，二氢喹啉，四氢喹啉，全氢喹啉，二氢异喹啉，四氢异喹啉，全氢异喹啉，二氢2，3-二氮杂萘，四氢2，3-二氮杂萘，全氢2，3-二氮杂萘，二氢1，5-二氮杂萘，四氢1，5-二氮杂萘，全氢1，5-二氮杂萘，二氢喹喔啉，四氢喹喔啉，全氢喹喔啉，二氢喹唑啉，四氢喹唑啉，全氢喹唑啉，二氢噌啉，四氢噌啉，全氢噌啉，苯并氧硫杂环己烷，二氢苯并噁嗪，二氢苯并噻嗪，吡嗪并吗啉，二氢苯并噁唑，全氢苯并噁唑，二氢苯并噻唑，全氢苯并噻唑，二氢苯并咪唑，全氢苯并咪唑，二氧戊环，二氧杂环己烷，二硫杂环戊烷，二硫杂环己烷，二氧杂茚满，苯并二氧杂环己烷，色满，苯并二硫杂环戊烷，苯并二硫杂环己烷等。
在本发明中，PPAR调节剂包括全部的PPARα，γ，δ，α+γ，α+δ，γ+δ及α+γ+δ调节剂。优选的调节方式为PPARα调节剂，PPARγ调节剂，PPARδ调节剂，PPARα+γ调节剂，PPARα+δ调节剂，更优选PPARα+γ调节剂。
PPAR调节剂还包括PPAR激动剂和PPAR拮抗剂，优选PPAR激动剂，更优选PPARα激动剂，PPARγ激动剂，PPARδ激动剂，PPARα+γ激动剂或PPARα+δ激动剂，特别优选PPARα+γ激动剂。
除非另外说明，本发明中包括所有的异构体。例如烷基，烷氧基和亚烷基包括直链或支链的。另外，本发明中还包括双键，环，稠环上的异构体(E-，Z-，顺式-，反式-异构体)，源于不对称碳原子的异构体(R-，S-，α-，β-异构体，对映体，非对映体)，旋光异构体(D-，L-，d-，1-异构体)，源于色谱分离的极性化合物(极性大的化合物，极性小的化合物)，平衡化合物，其任意比例的混合物及外消旋的混合物。
根据本发明，除非另外说明及本领域的技术人员显而易见的，
符号 表示结合在纸张的反面(即α-构型)，
符号 表示结合在纸张的正面(即β-构型)，
符号
Figure C0182267800203
表示其为α-，β-构型或其混合物，及
符号
Figure C0182267800204
表示其为α-构型与β-构型的混合物。
本发明的化合物可以通过已知的方法转化成无毒得盐。
优选无毒的盐是药学上可接受的并且是水溶性的。
无毒的盐是指例如碱金属(如钾，钠，锂等)的盐，碱土金属(如钙，镁等)的盐，铵盐(如四甲基铵，四丁基铵等)，有机胺(如三乙胺，甲胺，二甲胺，环戊胺，苄胺，苯乙胺，哌啶，一乙醇胺，二乙醇胺，三(羟甲基)甲胺，赖氨酸，精氨酸，N-甲基-D-葡萄糖胺等)的盐，酸加成盐(如无机酸盐(如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐等)，有机酸盐(如乙酸盐，三氟乙酸盐，如酸盐，酒石酸盐，草酸盐，富马酸盐，马来酸盐，苯甲酸盐，柠檬酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，羟乙磺酸盐，葡糖醛酸盐，葡糖酸盐等)，等。
而且，本发明还包括式(I)所示的本发明的化合物，及其上述的碱(碱土)金属，铵，有机胺盐和酸加成盐的溶剂化物。
优选溶剂化物是无毒的和水溶性的。适宜的溶剂化物是指例如水溶剂化物，醇溶剂(如乙醇等)化物等。
在本发明中，X优选为化学键或C1-4亚烷基，更优选C1-4亚烷基。C1-4亚烷基优选为亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-(CH2)2-)或三亚甲基(-(CH2)3-)，更优选亚甲基(-CH2-)。
在本发明中，Y优选为-O-基或-S-基，更优选为-O-基。
在本发明中，Z优选为亚甲基(-CH2)-或亚乙基(-(CH2)2-)，更优选亚乙基(-(CH2)2-)。
在本发明中，R1优选为COOR5基团，CH2OH基团，1H-四唑-5-基，更优选COOR5基团。
在本发明中，R2和R3优选为氢原子，C1-8烷基或C1-8烷氧基，更优选氢原子。
在本发明中，R4优选为C1-8烷基，更优选为甲基。
在本发明中，D优选为D1或D2，更优选为D1。
在本发明中，A优选为-O-基或-S-基，更优选为-O-基。
在本发明中，环1优选为任选部分或完全饱和的C3-7单碳环芳基，更优选为C3-7单碳环芳基，最优选苯。
在本发明中，环2优选为任选部分或完全饱和的3-10员单杂环或双杂环芳基，其包含1～2个选自氧、氮或硫的杂原子，更优选任选部分或完全饱和的3-7员单杂环芳基，其包含1～2个选自氧、氮或硫的杂原子，最优选吡啶，四氢吡啶，哌啶，哌嗪，硫代吗啉，吗啉，吡唑，吡嗪，1，3-二氧杂茚满。
在式(I)所示的化合物中，优选如下面式(I-A)所示的化合物
Figure C0182267800211
(其中所有符号的意义同上)，下面式(I-B)所示的化合物
(其中所有符号的意义同上)，下面式(I-C)所示的化合物
Figure C0182267800213
(其中所有符号的意义同上)。
本发明的具体化合物包括表1至13所示的化合物，实施例中所述的化合物，以及它们的无毒盐。
在各表中，Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基，i-Pr代表异丙基，t-Bu代表叔丁基，其它符号的意义同上。
表1
Figure C0182267800231
Figure C0182267800232
表2
表3
Figure C0182267800251
Figure C0182267800252
表4
Figure C0182267800261
Figure C0182267800262
表5
Figure C0182267800271
Figure C0182267800272
表6
Figure C0182267800281
Figure C0182267800282
表7
Figure C0182267800291
Figure C0182267800292
表8
Figure C0182267800301
表9
Figure C0182267800311
Figure C0182267800312
表10
Figure C0182267800321
Figure C0182267800322
表11
Figure C0182267800331
Figure C0182267800332
表12
Figure C0182267800341
Figure C0182267800342
表13
    序号   D1   A     序号   D1   A
    12345678910   MeEtPri-Prt-BuMeEtPri-Prt-Bu   -O--O--O--O--O--O--O--O--O--O-   -O--O--O--O--O--S--S--S--S--S-     11121314151617181920   MeEtPri-Prt-BuMeEtPri-Prt-Bu   -S--S--S--S--S--S--S--S--S--S-   -O--O--O--O--O--S--S--S--S--S-
(1)在式(I)所示的本发明的化合物中，其中R1代表COOR5，且R5代表C1-8烷基的化合物，即下面式(IA)所示的化合物
Figure C0182267800361
(其中R5-1代表C1-8烷基，其它符号的意义同上)可以根据下列方法制备。
式(IA)所示的化合物可以通过使下面式(II)所示的化合物
Figure C0182267800362
(其中R9代表离去基团(如卤原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基等)，D4具有与D相同含义，条件是D4所示基团中包含的氨基在必要时进行保护。其它符号的意义同上)与下面式(III)所示化合物反应而制备
(其中R10代表OH或SH基团，其它符号的意义同上)，需要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
该反应是已知的。例如，其在0～80℃于有机溶剂(例如，四氢呋喃(THF)，二乙醚，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，戊烷，己烷，苯，甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，六甲基磷酰胺(HMPA)等)中，在碱(例如，氢化钠，碳酸钾，三乙胺，吡啶，碘化钠，碳酸铯等)存在下进行。
保护基的去保护反应可以通过下列方法进行。
这些氨基保护基的去保护反应是众所周知的，其实例包括
(1)酸性条件下的去保护反应，
(2)通过氢解作用的去保护反应等。
这些方法具体描述如下。
(1)酸性条件下的去保护反应是如此进行的，例如在有机溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿，二氧己环，乙酸乙酯，茴香醚，甲醇，乙醇，异丙醇等)中或者没有有机溶剂或于其水溶液中，利用有机酸(例如，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸等)，无机酸(例如，盐酸，硫酸等)或其混合物(例如，氢溴酸/乙酸等)在0～100℃下进行。
(2)通过氢解作用的去保护反应可以如此进行，例如在溶剂(例如，醚类(例如，四氢呋喃，二氧己环，二甲氧基乙烷，二乙醚等)，醇类(例如，甲醇，乙醇)，苯类(例如，苯，甲苯等)，酮类(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，腈类(例如，乙腈等)，酰胺类(例如，二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或者其中两种或多种的混合溶剂等)中，在催化剂(例如，钯-碳，钯黑，氢氧化钯，氧化铂，Raney镍等)存在下，于常压或增压的氢气氛中，在甲酸铵存在下于0～200℃进行。
氨基保护基的实例包括苄氧基羰基，叔丁氧基羰基，三氟乙酰基，及9-芴基甲氧基羰基。
氨基保护基不仅限于上面所述的，也可以使用其它基团，只要它们能够容易地和选择性地离去。例如，可以使用T.W.Greene在Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd edition，Wiley，New York，1999中所述的那些。
尽管本领域的技术人员可以容易理解，但是本发明的目标化合物仍然可以通过适当地采用这些去保护反应而容易地制备。
此外，在式(IA)所示的化合物中，其中Y代表-O-基团的化合物，即下面式(IA-1)所示的化合物
(其中所有符号的意义同上)可以通过使下面式(IV)所示的化合物
Figure C0182267800381
(其中所有符号的意义同上)与下面式(III-1)所示的化合物反应而制备
Figure C0182267800382
(其中所有符号的意义同上)，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
该反应是众所周知的。例如，其可通过使相应的醇化合物在有机溶剂(例如，二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃，乙腈，苯，甲苯等)中，在偶氮化合物(例如，偶氮二羧酸二乙酯，偶氮二酸酸二异丙酯，1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶，1，1′-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(例如，三苯基膦，三丁基膦，三甲基膦等)存在下反应来进行。
保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
(2)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表COOH的化合物，即下面式(IB)所示的化合物
Figure C0182267800383
(其中所有符号的意义同上)可以通过下列方法来制备。
式(IB)所示的化合物可以通过使上述式(A)所示化合物进行水解反应而制备。
所述水解反应是公知的。其可如此进行，例如，(1)在与水混溶的有机溶剂(例如，THF，二氧己环，乙醇，甲醇等)或该溶剂混合物中，利用碱(例如，氢氧化钾，氢氧化钠，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸钠等)的水溶液来进行，或者
(2)在烷醇(例如，甲醇，乙醇等)中，利用上述的碱在无水条件下进行。通过这些反应可以在0～100℃下进行。
此外，在式(IB)所示的化合物中，其中R2代表氢原子，且R3为C1-8烷氧基的化合物，即下面式(IB-1)所示的化合物
Figure C0182267800391
(其中R3-1代表C1-8烷氧基，其它符号的意义同上)可以通过使下面式(V)所示的化合物
(其中所有符号的意义同上)进行水解反应来制备，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
所述水解反应是公知的。其可如此进行，例如，在与水混溶的有机溶剂(例如，(含水)甲醇，二氧己环，四氢呋喃等)或其溶剂混合物中，于室温至回流温度下在碱(例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等)的水溶液存在下进行。
保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
(3)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CH2OH基团的化合物，即下面式(IC)所示的化合物
Figure C0182267800393
(其中所有符号的意义同上)可以通过下列方法来制备。
式(IC)所示的化合物可以通过还原下面式(VI)所示化合物而制备。
Figure C0182267800401
(其中所有符号的意义同上)，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
该还原反应是已知的。例如，其可以在有机溶剂(例如，二乙醚，四氢呋喃，甲苯，二氯甲烷等)中，利用还原剂(例如，氢化铝锂，氢化二异丁基铝，硼氢化锂等)在-78～80℃下进行。
保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
(4)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CHO基团的化合物，即下面式(ID)所示的化合物
Figure C0182267800402
(其中所有符号的意义同上)可以通过下列方法来制备。
式(ID)所示的化合物可以通过氧化下面式(VII)所示的化合物来制备。
Figure C0182267800403
(其中所有符号的意义同上)，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
该氧化反应是已知的。例如，它包括下列方法
(1)Swern氧化，
(2)采用Dess-Martin试剂，
(3)采用TEMPO试剂。
这些方法解释如下。
(1)Swern氧化可以如此进行，例如，使草酰氯与二甲亚砜在有机溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷等)中于-78℃进行反应，并使所得中间产物与醇化合物反应，然后使所得化合物与叔胺(例如，三乙胺等)在-78～20℃反应。
(2)采用Dess-Martin试剂的方法可如此进行，例如，在惰性有机溶剂(例如氯仿，二氯甲烷等)中，利用Dess-Martin试剂(1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-benziodoxol-3-(1H)-酮)在0～40℃进行。
(3)采用TEMPO试剂的方法可以如此进行，例如，在惰性有机溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷等)中，在TEMPO试剂(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)存在下，于20～60℃下进行。
为了避免水，(1)，(2)和(3)中所述的反应可以在惰性气氛(如氩气，氮气等)下进行，以便获得优选的结果。
作为氧化方法，还优选能够容易和选择性地将醇氧化成酮的其它方法，例如，Jone氧化法，采用氯铬酸吡啶(PCC)的方法，采用三氧化硫吡啶络合物的方法，或者Comprehensive Organic Transformations[Richard C.Larock，VCH Publishers，Inc.，(1989)page 604-614]中所述的方法。
保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
(5)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CONHOH基团的化合物，即下面式(IE)所示的化合物
(其中所有符号的意义同上)可以通过下列方法来制备。
式(IE)所示的化合物可以通过使下面式(VIII)所示的化合物
Figure C0182267800421
(其中R11代表苯基取代的C1-8烷基或者C1-8烷氧基，其它符号的意义同上)进行R11基团的去保护反应来制备，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
R11基团的去保护反应(在酸性条件下或者通过氢解作用)是已知的。其可以通过下列方法来进行。
酸性条件下的去保护反应是已知的。例如，其可以在有机溶剂(例如，二氯甲烷，氯仿，二氧己环，乙酸乙酯，茴香醚等)中，利用有机酸(例如，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，碘代三甲基硅烷等)，无机酸(例如，盐酸，硫酸等)或其混合物(例如，氢溴酸/乙酸等)在0～100℃下进行。
通过氢解作用的去保护反应是已知的。例如，其可以在溶剂(例如，醚类(如，四氢呋喃，二氧己环，二甲氧基乙烷，二乙醚等)，醇类(例如，甲醇，乙醇)，苯类(例如，苯，甲苯等)，酮类(例如，丙酮，甲基乙基酮等)，腈类(例如，乙腈等)，酰胺类(例如，二甲基甲酰胺等)，水，乙酸乙酯，乙酸或其中的两种或多种的混合溶剂等)中，在加氢催化剂(例如，钯-碳，钯黑，钯，氢氧化钯，氧化铂，镍，Raney镍等)存在下，在存在或不存在无机酸(例如，盐酸，硫酸，次氯酸，硼酸，四氟硼酸等)或有机酸(例如，乙酸，对甲苯磺酸，草酸，三氟乙酸，甲酸等)的情况下，于0～200℃下进行。如果使用酸，可以使用所述酸的盐。
D4基团中的保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
(6)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表1H-四唑-5-基的化合物，即下面式(IF)所示的化合物
Figure C0182267800422
(其中所有符号的意义同上)可以通过下列方法来制备。
式(IF)所示的化合物可以通过使下面式(IX)所示的化合物
Figure C0182267800431
(其中所有符号的意义同上)与叠氮试剂反应而制备，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
该反应是众所周知的。例如，其可以在50℃至回流温度下于有机溶剂(例如，甲苯，苯等)中利用叠氮试剂(例如，叠氮基三甲基锡，三甲基甲硅烷基叠氮化物，叠氮化钠等)来进行。
保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
(7)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表3，5-二氧代异噁唑啉-4-基的化合物，即下面式(IG)所示的化合物
Figure C0182267800432
(其中所有符号的意义同上)可以通过下列方法来制备。
式(IG)所示的化合物可以通过使下面式(X)所示的化合物
Figure C0182267800433
(其中R12代表C1-8烷基，其它符号的意义同上)与羟胺反应而制备，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
该反应是众所周知的。例如，其可以在0～50℃下于有机溶剂(例如，甲醇，乙醇等)中在碱(例如，甲醇钠，乙醇钠等)存在下通过与羟胺反应来进行。
保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
(8)在式(I)所示的化合物中，其中R1代表CONH2基团的化合物，即下面式(IH)所示的化合物
Figure C0182267800441
(其中所有符号的意义同上)可以通过下列方法来制备。
式(IH)所示的化合物可以通过下面式(XI)所示化合物
Figure C0182267800442
(其中所有符号的意义同上)与氨进行酰胺化来制备，必要时，紧接着进行保护基的去保护反应。
酰胺化是已知的。其包括下列方法
(1)经由酰卤的方法，
(2)经由混合酸酐的方法，
(3)采用缩合剂的方法等。
这些方法解释如下。
(1)经由酰卤的方法可如此进行，例如，通过使羧酸与酰卤(例如，草酰氯，亚硫酰氯等)在有机溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃等)中或者没有溶剂的情况下于-20℃至回流温度下反应而进行。然后可以使所得酰卤衍生物与胺在惰性溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃等)中，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，于0～40℃下反应。
作为选择，其可以利用碱性水溶液(例如，碳酸氢钠，氢氧化钠等)通过与酰卤在0～40℃下于有机溶剂(例如，二氧己环，四氢呋喃等)中反应来进行。
(2)经由混合酸酐的方法可以如此进行，例如，使羧酸与酰卤(例如，新戊酰氯，甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等)或酸衍生物(例如，氯甲酸乙酯，氯甲酸异丁酯等)在有机溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃等)中或没有溶剂的情况下，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在下，于0～40℃进行反应。然后，可以使所得混合酸酐衍生物与胺在有机溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷，二乙醚，四氢呋喃等)中，于0～40℃下进行反应。
(3)采用缩合剂的方法可以如此进行，例如，利用缩合剂(例如，1，3-而环己基碳二亚胺(DCC)，1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)，1，1′-碳二咪唑(CDI)，碘化2-氯-1-甲基吡啶，甲苯磺酸甲酯3-甲基-2-氟吡啶，甲磺酰氧基苯并三唑，1-丙烷磷酸环酸酐(PPA)等)，使羧酸与胺在有机溶剂(例如，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，二乙醚，四氢呋喃等)或者其混合溶剂中，或者在没有溶剂的情况下，在叔胺(例如，吡啶，三乙胺，二异丙基乙基胺，二甲基苯胺，二甲基氨基吡啶等)存在或不存在下，在1-羟基苯并噻唑(HOBt)存在或不存下，于0～40℃下进行反应。
为了避免水，在(1)，(2)和(3)中所述的反应可以在惰性气氛(例如氩气，氮气)下进行，以获得优选的结果。
保护基的去保护反应可以通过上述方法来进行。
式(II)和(IV)所示的化合物是已知的化合物，或者是通过已知方法或实施例中所述的方法容易制备的化合物。
例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙醇可以通过J.Med.Chem.，35，1853-1864(1992)中所述的方法制备。
例如，在式(IV)的化合物中，2-(5-甲基-2-(吗啉-4-基)噁唑-4-基)乙醇可以通过J.Med.Chem.，41，5037-5054(1998)中所述的方法制备。
式(II)，(III)，(III-1)，(IV)，(V)，(VIII)，(IX)及(X)所示的化合物是已知的化合物，或者是通过已知方法或实施例中所述的方法容易制备的化合物。
例如，式(II)，(III)，(III-1)，(IV)，(V)，(VIII)，(IX)及(X)所示的化合物可以通过下列反应方案1～10中所示的方法来制备。
在这些反应方案中，R13代表羟基的保护基(例如，甲氧基乙基，2-四氢吡喃基，叔丁基二甲基甲硅烷基，乙酰基，苄基，4-甲氧基苄基，新戊酰基等)，R14代表卤原子，X1代表C1-5亚烷基，X2代表C1-4亚烷基，Me代表甲基，i-Pr代表异丙基，(CH2O)n代表多聚甲醛，n-BuLi代表正丁基锂，Ph代表苯基，R2-1代表C1-8烷基，R3-2代表C1-8烷基，LDA代表二异丙基氨基化锂，R2-2代表苯基取代的C1-8烷氧基，p-TsOH代表对甲苯磺酸，TMSCN代表三甲基甲硅烷基氰化物，Et代表乙基，Z1代表化学键或C1-3亚烷基，Z2代表C1-2亚烷基，R4-1代表C1-8亚烷基，Z3代表C2-3亚烷基，其它符号的意义同上。
方案1
Figure C0182267800471
方案2
Figure C0182267800481
方案3
Figure C0182267800491
方案4
Figure C0182267800501
方案5
Figure C0182267800511
方案6
方案7
Figure C0182267800521
方案8
Figure C0182267800531
方案9
Figure C0182267800532
方案10
Figure C0182267800541
在反应方案中，用作原料的由式(XII)，(XIV)，(XVII)，(XIX)，(XX)，(XXVIII)，(XXXV)，(XXXVII)，(XXXVIII)，(XXXIX)，(XXXX)，(XXXXIII)，(XXXXIV)，(XXXXVI)，(XXXXVII)，(XXXXIX)，(XXXXX)，(XXXXXII)，(XXXXXIX)，(XXXXXXI)，(XXXXXXII)及(XXXXXXIV)所示的化合物是已知的化合物或者是可以通过已知方法容易制备的化合物。
在其中所述的各反应中，反应产物可以通过一般的纯化技术如常压或减压蒸镏，高压液相色谱，薄层色谱或使用硅胶或硅酸镁的柱色谱，洗涤和重结晶进行纯化。纯化可以在每个反应之后进行，也可以在完成若干反应之后进行。
[药理活性]
通过下列实验证实本发明的式(I)化合物具有PPAR调节活性。
PPARα激动剂和PPARγ激动剂活性的测量
(1)利用人PPARα或γ制备荧光素酶试验中的材料
整个操作通过基因工程技术中的基本方法及常规方法于酵母单杂交体(One-hybrid)或双杂交体(Two-hybrid)系统中进行。
作为胸腺嘧啶脱氧核苷激酶(TK)启动子控制的荧光素酶基因表达载体，将荧光素酶结构基因从PicaGene Basic Vector 2(商品名，Toyo Ink Inc.，目录号309-04821)上切下来，制备TK启动子(-105/+51)控制的荧光素酶基因表达载体pTK-Luc.，作为得自具有TK启动子(Chrontech Inc.，目录号6179-1)的pTKβ的最小基本启动子活性。在TK启动子的上游，插入四次重复的UAS序列，其为Gal4蛋白的相应单元，酵母中的基本转录因子，以构建4 X UAS-TK-Luc.作为报告基因。下面是所使用的增强子序列(序列No.1)。
序列No.1：串联四次重复Gal4响应单元的增强子序列
5′-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3′
按下文所述制备表达嵌合受体蛋白的载体，其中在酵母Gal4蛋白质的羧基末端，DNA结合域融合到人PPARα或γ的配体结合域。即，PicaGeneBasic Vector(商品名，Toyo Ink Inc.，目录号309-04821)用作基本的表达载体，结构基因交换成嵌合受体蛋白的结构基因，同时启动子和增强子域保持不变。
将编码融合蛋白的DNA插入PicaGene Basic Vector2(商品名，Toyo InkInc.，目录号309-04821)中启动子/增强子的下游，所述融合蛋白由Gal4 DNA结合域，即连接到框内人PPARα或γ的配体结合域的第1至第147个氨基酸序列组成。这里DNA排列如下：在人PPARα或γ配体结合域的氨基末端，加入起源于SV-40T-抗原的核转运信号Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly(序列No.2)，使融合蛋白局域化在细胞核内。另一方面，在它们的羧基末端，按该顺序加入流行性感冒血球凝集素抗原决定基Tyr Pro Tyr Asp Val ProAsp Tyr Ala(序列No.3)和用于翻译的终止密码子，以检测表达融合蛋白示踪的抗原决定基序列。
根据R.Mukherjee等人(见J.Steroid Biochem.Molec.Biol.， 51，157(1994))，M.E.Green等人(见Gene Expression.， 4，281(1995))，A.Elbrecht等人(见Biochem Biophys.Res.Commun.， 224，431(1996))或A.Schmidt等人(见Mol.Endocrinology.， 6，1634(1992))在文献中所述的人类PPAR的比较，用作人类PPARα或γ配体结合域的结构基因部分是编码下列肽的DNA：
人PPARα配体结合域：Ser167-Tyr468
人PPARγ配体结合域：Ser176-Tyr478
(每个人PPARγ1配体结合域和人PPARγ2配体结合域均为Ser204-Tyr506，其序列是彼此相同的)。
为了测量转录的基础水平，还要制备表达载体，该载体包含缺少PPAR配体结合域的Gal4蛋白的DNA结合域，所述PPAR配体结合域专门编码Gal4蛋白中第1至第147的氨基酸序列。
(2)采用人PPARα或γ的荧光素酶试验
通过常规技术培养用作宿主细胞的CV-1细胞。即使用补充了10％胎牛血清(GIBCO BRL Inc.，目录号26140-061)以及50U/ml的青霉素G和50μg/ml的硫酸链霉素的Dulbecco改性Eagle培养基(DMEM)在5％二氧化碳气氛下于37℃培养CV-1细胞。
将2×106个细胞接种在10cm的平皿中，并用不含血清的培养基洗涤一次，然后向其中加入培养基(10ml)。将报告基因(10μg)，Gal4-PPAR表达载体(0.5μg)和50μl的LipofectAMINE(GIBRO BRL Inc.，目录号18324-012)充分混合并加到培养基中，以将这些DNA引入宿主细胞中。将它们在37℃培养5～6小时，并向其中加入10ml含20％的透析胎牛血清(GIBRO BRLInc.，目录号26300-061)的培养基，然后在37℃培养过夜。将细胞用胰蛋白酶进行分散，并将它们再次接种在96-孔板中，密度为8000细胞/100ml的DMEM-10％透析血清/孔。培养若干小时之后，当细胞附着在塑料制品上时，向其中加入100μl包含本发明的化合物的DMEM-10％透析血清，本发明的化合物的浓度高达其最终浓度的两倍。将培养物在37℃放置42小时，并将细胞溶解，以根据厂家使用说明测定荧光素酶活性。
关于PPARα激动剂的活性，本发明的化合物(10μM)的相对活性示于表1中，条件是规定荧光素酶活性为1.0，以carbacyclin(10μM)为阳性对照化合物，其可以显著地激活荧光素酶基因到PPARα的转录(见Eur.J.Biochem.， 233，242(1996)；Genes&Development， 10，974(1996))。
关于PPARγ激动剂的活性，本发明的化合物(10μM)的相对活性示于表2中，条件是规定荧光素酶活性为1.0，以曲格列酮(10μM)为阳性对照化合物，其可以显著地激活荧光素酶基因到PPARγ的转录(见Cell.， 83，863(1995)；Endocrinology.， 137，4189(1996)及J.Med.Chem.， 39，665(1996))，并已经作为低血糖药物投放市场。
此外，将每个化合物进行三次试验，以检验其再现性，并确定取决于剂量的活性。
再者，使用WO9911255说明书中实施例3(35)所述的下列化合物作为对比化合物。
Figure C0182267800571
WO 9911255中实施例3(35)所述的化合物
表14
    化合物号     与阳性对照化合物的相对活性(carbacyclin＝1)
    实施例2     0.45
    比较化合物     0.01
表15
    化合物号     与阳性对照化合物的相对活性(曲格列酮＝1)
    实施例2     2.6
    比较化合物     0.004
例如，本发明的化合物的低血糖和低血脂作用可以根据下列方法测量。
降血糖和降血脂作用(1)：
将雄性8-周龄KKAy/Ta Jcl小鼠(每组五只小鼠)在单个笼子中分别地预养大约一周，并提供不限量的颗粒食物从来自给水瓶的自来水。驯化小鼠使之转变到磨好的食物三天。在实验的第一天(0天)，测定小鼠的体重。利用毛细管从尾骨静脉采集血样，以测量血浆葡萄糖浓度。根据血浆葡萄糖浓度，利用分层的随机方法，将小鼠分成若干组(每组五只小鼠)。在第二天早上测定小鼠的体重，并从第二天开始的六天内，通过包含0.03％(w/w)，0.01％(w/w)或0.003％(w/w)的本发明化合物的食物混合物给用化合物或者仅给用磨好的食物。在第四和第七天的早上，测定他们的体重和食物摄入量，以计算平均给药剂量。在第六天的早上，从尾骨静脉采集血样，以测量葡萄糖和甘油三酸酯(TG)的水平。在第七天，测定体重之后，在通过乙醚进行麻醉的条件下从腹部腔静脉采集血样，以便利用市场上可买到的试剂盒测定血浆胰岛素，非酯化的脂肪酸(NEFA)，GOT和GPT的水平。而且，除去肝脏并称重。自肝脏的左叶制备全部的RNA，并通过Northern印迹方法测定双功能蛋白(水化酶-脱氢酶，HD)的基因表达水平。事实上，在对照组(仅仅是磨好的食物)与化合物治疗组(包含0.03％，0.01％或0.003％的化合物)之间没有显著的食物摄入差异。在给用含0.03％化合物的食物的组中，所计算出的剂量大约为40mg/kg/天。
由改善良好喂养的KKAy/Ta小鼠的血浆葡萄糖，血浆胰岛素，NEFA或TG水平的作用，暗示了作为预防和/或治疗糖尿病，高脂血，动脉硬化症等的药物的可能性。该作用可能是通过PPARγ体内活化作用介导的。另外，肝脏重量和HD mRNA表达的增加可能取决于PPARα体内活化作用。
降血糖和降血脂作用(2)：
将雄性8周龄Zucker fa/fa大鼠(Strain：Crj-[ZUC]-fa/fa)和用于对比的健壮的Zucker lean大鼠(Strain：Crj-[ZUC]-lean)分别在单个的笼子中预养大约2周，并不限量地提供颗粒状食物和来自自动供水设备的自来水。在治疗前的5天内，驯化大鼠使之适应经口填喂法给药。在这期间，观察它们的一般状况，并将健壮的10周龄的大鼠用于实验。在实验第一天(0天)的早上测量各大鼠的体重，并利用毛细管从尾骨静脉采集血样，以测量血浆葡萄糖，TG，NEFA浓度和HbA1c。根据HbA1c和体重，利用分层的随机性方法将大鼠分成若干组，每组5只大鼠。另外，将大鼠任选地互换以防止组与组之间其它参数平均值的偏差。从分组后那天开始，每天早上测量各动物的体重。给药量是根据给药当天测量的体重计算的，本发明的化合物的经口填喂法给药或仅仅是给用载体(0.5％甲纤维素)每天进行一次，共进行13天。健壮的动物(lean大鼠)仅仅给用载体。
在第1，4，7，10和13天的早上测量食物消耗，以计算平均食物摄入量。在第7天，利用毛细管从尾骨静脉采集血样，以测量血浆葡萄糖，TG，NEFA浓度和HbA1c。并在第14天，进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)，以评定改善葡萄糖不耐性的作用。大鼠在进行OGTT的前一天(13天)禁食。在第二天(14天)采集血样之后，以每次经口给药2g/5ml/kg的量加载40％的葡萄糖溶液。在加载60分钟和120分钟之后，利用毛细管从尾骨的静脉采集血样，以测定血浆葡萄糖水平。
在OGTT之后，将动物喂食，并在第15天给药本发明的化合物。在第16天的早上测定体重之后，在通过乙醚进行麻醉的条件下从腹部腔静脉采集血样，以测定血浆葡萄糖，血浆胰岛素，TG，NEFA，GOT和GPT的水平。而且，除去肝脏并称重。
从改善良好饲养的Zucker fa/fa大鼠的血浆葡萄糖，血浆胰岛素，TG，NEFA水平或HbA1c的作用，暗示了作为预防和/或治疗糖尿病，高脂血，动脉硬化症等的药物的可能性。此外，在OGTT期间降低空腹血糖的作用和改善葡萄糖不耐性的作用，暗示作为预防和/或治疗糖尿病的药物的可能性。这些作用可能是通过PPARγ体内活化作用介导的。另外，其暗示肝脏重量的增加取决于PPARα体内活化作用。
降血糖和降血脂作用(3)：
将需要严格医学检查的3至4岁的猴子(平均体重3kg)进行医学检查，并分别在单独猴笼中进行一个月以上的每天提供一次大约100g颗粒食物和不限量的来自自动给水设备的自来水的驯化。其后，动物适应在1小时内进食。另外，将动物预养14天。在治疗之前的14天和7天，称量体重，然后由后肢隐静脉采集血样，以测量血液学的(红血球，血球密度，血色素，血小板和白血球)及生物化学的(GOT，GPT，碱性磷酸酶，总蛋白，血液尿素氮，肌酸酐，肌酸酐激酶，总胆红素，葡萄糖，总胆固醇，HDL，LDL和TG)参数。另外，在驯化和预养期间，观察动物的一般状况，并将健壮的动物用于实验。此外，每天测定食物消耗。
根据驯化期最后一天测量的体重，利用分层的随机性方法将动物分成若干组(每组三只动物)。在第1，3，7，10和14天的早上测量体重。根据最新的体重计算给药量，并进行为期14天的每天一次的经口填喂法给药，以给用本发明的化合物(3-100mg/kg/天)或者单独的载体(稀溶液)。在治疗之后的第1，7和14天，采集血样以在给药本发明的化合物之前测量上述的血液学和生化参数。可以确定血糖不随本发明的化合物而改变。开始治疗三周前及14天之后，在经口填喂法之后的第1，2和4小时，以及提供食物之后的第1，2和3小时，从后肢隐静脉或前肢静脉采集血样，以测量血浆葡萄糖和TG。
从改善禁食猴子血浆TG水平的作用，暗示了作为预防和/或治疗高脂血和动脉硬化症等的药物的可能性。这些作用可能是通过PPAR体内活化作用介导的。还观察到其抑制膳食后TG增加的作用。另外，从其它生化参数可以估计化合物是否具有毒性危险。
[毒性]
本发明的式(I)所示的化合物的毒性非常低，所以认为其用作药物是很安全的。
工业实用性
[药物应用]
由于本发明的式(I)所示的化合物及其无毒的盐具有PPAR调节活性，所以预期其可用作降血糖药物，降血脂药物，预防和/或治疗与代谢疾病如糖尿病、肥胖、综合症X、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血，动脉硬化症，高血压，循环疾病，过食，冠心病等有关的药物，HDL胆固醇-提升剂，LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇-降低剂，以及减少糖尿病或综合症X危险因素的药物。
此外，由于本发明的式(I)所示的化合物及其无毒的盐具有PPARα激动剂和/或PPARγ激动剂作用，所以预期其可用作降血糖药物，降血脂药物，预防和/或治疗与代谢疾病有关的药物如糖尿病、肥胖、综合症X、高胆固醇血症和高脂蛋白血症等，高脂血，动脉硬化症，高血压，循环疾病和过食等，其具有HDL胆固醇-提升作用，LDL胆固醇和/或VLDL胆固醇-降低作用，抑制动脉硬化症的发展的作用并用于其治疗，以及抑制肥胖的作用。预期它们还可作为降血糖药物用于治疗和/或预防糖尿病，用于改善高血压，用于减少综合症X的危险因素，并且用作防止冠心病发生的药物。
对于上述用途，本发明的式(I)的化合物及其无毒的盐可以全身地或局部地正常给药，通常采用口服或肠胃外给药。
本发明的式(I)所示的化合物及其无毒的盐用于上述目的时，一般是全身地或局部地给药，并且是经口或非经胃肠给药。
剂量取决于年龄，体重，症状，治疗效果，给药途径，治疗的持续时间等。一般地，每成年人每天一次至若干次经口给药1～1000mg，或者每成年人每天一次至若干次胃肠外给药1～100mg，或者每天连续静脉给药1至24小时。
由于剂量变化取决于上述的各种条件，也存在所使用的剂量低于或大于上述范围的情形。
本发明的式(I)所示的化合物可以经口给药的固体组合物，液体组合物及其它组合物形式给药，也可以胃肠外给药的注射剂，擦剂，栓剂等形式给药。
经口给药的固体组合物包括片剂，丸剂，胶囊，可分散性粉剂，粒剂等。
胶囊包括硬胶囊和软胶囊。
在这种固体组合物中，一种或多种活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖，甘露糖醇，葡萄糖，羟基丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮或硅酸镁铝酸镁混合。根据常用方法，该组合物还可以包含除了惰性稀释剂之外的其它添加剂，例如润滑剂如硬脂酸镁，崩解剂如纤维素钙羟乙酸盐，稳定剂如乳糖，及用于溶解的辅剂如谷氨酸和天冬氨酸。如果必要，片剂或丸剂可以包覆胃或肠包覆剂层如糖，凝胶，羟基丙基纤维素和羟基丙基纤维素邻苯二甲酸酯，或者包覆两种或多种薄膜。此外，还包括可吸收材料的胶囊如凝胶的胶囊。
经口给药的液体组合物包括药学上可接受的浊乳液，溶液，糖浆，酏剂等。在这种液体组合物中，一种或多种活性物质包含于常用的惰性稀释剂(例如，纯净水，乙醇)中。此外，这种组合物还可以包含辅助材料如润湿剂或悬浮剂，甜味剂，增香剂和防腐剂。
经口给药的其它组合物包括喷雾剂，其包含一种或多种活性物质，并且是根据已知的方法制备的。这种组合物除惰性稀释剂之外还可以包含稳定剂如硫酸氢钠，赋予等渗性的缓冲剂，等渗溶液如氯化钠，柠檬酸钠或柠檬酸。制备喷雾剂的方法参见US 2868691和3095355。
在本发明中，用于肠胃外给药的注射剂包括无菌的含水或非水溶液，悬浮液和浊乳液。水溶液和悬浮液包括注射用的蒸馏水和生理盐水。非水溶液和悬浮液包括丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，醇类如乙醇，POLYSORBATE 80(注册商标)等。无菌的含水和非水溶液，悬浮液和浊乳液可以混合物的形式使用。这种组合物可以进一步包含防腐剂，润湿剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(例如乳糖)，辅剂如增溶辅剂(例如谷氨酸，天冬氨酸)。它们可以通过细菌保留过滤器过滤进行灭菌，同时结合杀菌剂或辐射。例如，它们还可以制成无菌固体组合物的形式，其可以在使用冻干制品之前溶解在无菌水或其它无菌稀释剂中用于注射。
用于肠胃外给药的其它组合物包括外用的液体，经皮擦剂，药膏，用于直肠内给药的栓剂，用于阴道内给药的阴道栓剂等，其包含一种或多种活性物质，并可以根据已知的方法制备。
实施本发明的最佳方式
下面根据参考例和实施例详细解释本发明，但是，本发明并不受其限制。
括号中的溶剂表示展开或洗脱溶剂，且色谱分离或TLC中所用溶剂的比例为体积比。NMR的括号中的溶剂表示测量用溶剂。
参考例1
3-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800631
向吡啶盐酸盐(200g)中加入3-(5-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸(25.1g；已知的化合物(见J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.，1739-1742(1987))，然后在180℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。水层用浓盐酸酸化。水层用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取。合并的水层用浓盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，从而得到标题化合物(11.8g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝6∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.21(s，1H)，6.98(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.71(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.82(t，J＝4.4Hz，1H)，2.68-2.50(m，4H)，2.36(m，2H)，2.12(m，2H)。
参考例2
3-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800632
将无水甲醇(40ml)冷却至-10℃，并在氩气氛下向其中滴加亚硫酰氯(5.92ml)，然后在-10℃搅拌20分钟。向该溶液中，加入在参考例1中制备的化合物(11.8g)，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，然后用甲苯共沸(两次)。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿至氯仿∶甲醇＝50∶1)，从而得到标题化合物(10.6g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.72(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.06(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(t，J＝4.4Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.68(s，3H)，2.82-2.62(m，4H)，2.58-2.49(m，2H)，2.26(m，2H)。
参考例3
5-新戊酰氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮
Figure C0182267800641
向吡啶(180ml)的5-羟基-1-四氢萘酮(30.0g)溶液中，加入4-二甲基氨基吡啶(1.13g)，并在冰冷却下向其中加入新戊酰氯(25.0ml)，然后在室温下搅拌过夜。反应混合物用冰冷却，并向其中加入浓盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～5∶1)从而得到标题化合物(45.4g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.95(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.33(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，2.79(t，J＝6.0Hz，2H)，2.65(dd，J＝7.6，6.0Hz，2H)，2.19-2.05(m，2H)，1.40(s，9H)。
参考例4
2-(1-羟基-5-新戊酰氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)乙酸乙酯
Figure C0182267800642
向锌(16.9g)的无水苯(60ml)悬浮液中，加入碘(催化剂量)，然后加热回流，并向其中滴加在参考例3中制备的化合物(45.4g)和溴乙酸乙酯(25.0ml)的无水苯(120ml)溶液，接着加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物加到冰水中，并向其中加入浓盐酸，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～5∶1)从而得到标题化合物(33.5g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.52 (己烷∶乙酸乙酯＝85∶15)；
NMR(CDCl3)：δ7.42(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.10-3.90(br，1H)，2.80(d，J＝14.0Hz，1H)，2.76(d，J＝14.0Hz，1H)，2.68-2.40(m，2H)，2.12-1.44(m，4H)，1.35(s，9H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)。
参考例5
2-(5-新戊酰氧基-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
向在参考例4中制备的化合物(33.5g)的甲苯(80ml)溶液中，加入对甲苯磺酸一水合物(1.52g)，接着加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，依次用水，饱和的碳酸氢钠水溶液，水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)从而得到标题化合物(13.2g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.56(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.18(t，J＝8.0Hz，1 H)，7.08(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.01(t，J＝4.5Hz，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.63(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.38(s，9H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)。
参考例6
2-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
在冰冷却下，向在参考例5中制备的化合物(13.2g)的乙醇(50ml)溶液中，滴加乙醇钠(20ml，2.6M)的乙醇溶液，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物加到2N盐酸与冰的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)。将所得油状物用己烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行结晶。此外，再将所得的结晶用己烷与乙酸乙酯的混合溶剂进行重结晶，从而得到标题化合物(7.73g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.34(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0，1.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，5.25(brs，1H)，4.15(q，J＝7.0Hz，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.74(t，J＝8.0Hz，2H)，2.36-2.23(m，2H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)。
参考例7
5-(5-甲氧基-3，4-二氢化萘-1(2H)亚基)戊酸
Figure C0182267800662
向(4-羧基丁基)三苯基鏻溴化物(25.0g)的无水四氢呋喃(200ml)溶液中，加入叔丁醇钾(12.7g)，然后在30℃搅拌1小时。向反应混合物中，加入5-甲氧基-1-四氢萘酮(5.0g)的四氢呋喃(20ml)溶液，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物加到饱和的氯化铵水溶液与冰的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩萃取液进而得到粗的标题化合物，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf 0.34(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考例8
5-(5-甲氧基-3，4-二氢化萘-1(2H)亚基)戊酸甲酯
向在参考例7中制备的化合物的无水二甲基甲酰胺(40ml)溶液中，加入碘甲烷(5.3ml)和碳酸钾(17.6g)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物加到冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)从而得到标题化合物(6.80g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.72(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.18(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.96(brt，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(s，3H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.48-2.18(m，6H)，1.89-1.71(m，4H)。
参考例9
5-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸
将在参考例8中制备的化合物(6.83g)与吡啶盐酸(39g)的混合物在180℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，并向其中加水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用2N盐酸和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，由此得到粗的标题化合物，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf0.12(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考例10
5-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
在-30℃下，将亚硫酰氯(1.9ml)加到甲醇(25ml)中，然后在-20℃搅拌15分钟。向反应溶液中，加入在参考例9中制备的化合物的甲醇(10ml)溶液，然后在室温下搅拌30分钟。将反应混合物浓缩。剩余物用乙酸乙酯稀释。将溶液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液，水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)从而得到标题化合物(4.91g)，其物理数据如下。
TLC：Rf0.48 (己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(brd，J＝7.8Hz，1H)，6.68(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，5.85(t，J＝4.4Hz，1H)，4.96(brs，1H)，3.66(s，3H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.49-2.17(m，6H)，1.89-1.45(m，4H)。
参考例11
N′-((1E)-5-羟基-3，4-二氢化萘-1(2H)亚基)-2，4，6-三异丙基苯磺酰肼
Figure C0182267800681
室温下，向2，4，6-三异丙基苯磺酰肼(36.8g)和5-羟基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(20.0g)的甲醇(250ml)溶液中加入浓盐酸(4.3ml)，然后在40℃搅拌2小时。在冰冷却下，将反应混合物搅拌1小时。分离出沉淀的结晶。将分离物用冷的甲醇洗涤，并减压干燥，从而得到标题化合物(49.2g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.57(br，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.1 6(s，2H)，6.99(t，J＝8.1Hz，1H)，6.7 1(d，J＝8.1Hz，1H)，4.37-4.24(m，2H)，2.88(m，1H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.43(t，J＝6.6Hz，2H)，1.96-1.85(m，2H)，1.30(d，J＝6.9Hz，12H)，1.23(d，J＝6.9Hz，6H)。
参考例12
5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基甲醇
Figure C0182267800682
在-78℃下，向在参考例11中制备的化合物(49.2g)的无水四氢呋喃(510ml)溶液中，加入正丁基锂(221ml，1.56M于己烷中)，然后在-78℃搅拌30分钟。将反应混合物升温至0℃，然后在0℃搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应混合物中加入多聚甲醛(11.7g)，然后升温至室温，并将反应混合物搅拌1小时。在冰冷却下，向反应混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，进行液相分离。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)从而得到标题化合物(15.7g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.28(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.17(brs，1H)，6.94(t，J＝8.1Hz，1H)，6.74(d，J＝8.1Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H)，6.01(t，J＝4.8Hz，1H)，4.50(brs，1H)，4.25(d，J＝1.2Hz，2H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.22-2.09(m，2H)。
参考例13
5-甲氧基甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基甲醇
在冰冷却下，向在参考例12中制备的化合物(15.7g)的无水四氢呋喃(135ml)溶液中，加入氢化钠(3.75g，63.1％)，然后在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向反应混合物中，滴加氯甲基甲基醚(7.41ml)，然后在室温下搅拌13小时。向反应混合物中，加入冰水和饱和的氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)从而得到标题化合物(15.1g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.14(t，J＝4.5Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.51(brs，2H)，3.49(s，3H)，2.82(t，j＝8.1Hz，2H)，2.30(td，j＝8.1，4.5Hz，2H)，1.46(brs，1H)。
参考例14
1-溴甲基-5-甲氧基甲氧基-3，4-二氢化萘
Figure C0182267800701
在冰冷却下，向在参考例13中制备的化合物(7.53g)和三苯基膦(9.59g)的二氯甲烷(110ml)溶液中，加入四溴甲烷(12.1g)，然后在冰冷却下搅拌40分钟。将反应混合物浓缩。向剩余物中加入二乙醚与己烷(5∶1)的混合溶剂以排除三苯基膦氧化物。所得粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～10∶1)从而得到标题化合物(6.32g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.76(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.30(t，J＝4.8Hz，1H)，5.20(s，2H)，4.36(s，2H)，3.49(s，3H)，2.83(t，J＝8.7Hz，2H)，2.31(td，J＝8.7，4.8Hz，2H)。
参考例15
2，2-二甲基-3-(5-甲氧基甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800702
在冰冷却下，向2-甲基丙酸甲酯(5.11ml)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中滴加二异丙基氨基化锂(22.3ml)，然后在30℃搅拌30分钟。在冰冷却下，向反应混合物中，滴加在参考例14中制备的化合物(6.32g)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中，加入饱和的氯化铵水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1～6∶1)从而得到标题化合物(7.02g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.10(t，J＝8.1Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.47(s，3H)，2.74(t，J＝7.8Hz，2H)，2.72(s，2H)，2.17(td，J＝7.8，4.5Hz，2H)，1.15(s，6H)。
参考例16
2，2-二甲基-3-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800711
向在参考例15中制备的化合物(6.78g)的甲醇(110ml)溶液中，加入4N氯化氢-二氧己环溶液(8.4ml)，然后在室温下搅拌15小时。将反应混合物浓缩。剩余物用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，从而得到标题化合物(5.78g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.30(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.03(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.65(dd，J＝1.2，8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，4.71(s，1H)，3.46(s，3H)，2.71(d，J＝1.2Hz，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.20(td，J＝8.1，4.5Hz，2H)，1.56(s，6H)。
参考例17
1-环丙亚基-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘
Figure C0182267800712
在冰冷却下，向(3-溴丙基)三苯基鏻溴化物(19.8g)的无水四氢呋喃(200ml)溶液中加入叔丁醇钾(9.58g)，然后在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中，加入5-甲氧基-1-四氢萘酮(5.0g)，然后在室温下搅拌5小时。将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)从而得到标题化合物(5.66g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.86(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.76(t，J＝6.4Hz，2H)，2.66-2.56(m，2H)，1.94-1.80(m，2H)，1.51-1.40(m，2H)，1.12-1.02(m，2H)。
参考例18
1-(3-溴丙基)-5-甲氧基-3，4-二氢化萘
Figure C0182267800721
向在参考例17中制备的化合物(5.00g)的乙酸(60ml)溶液中加入47％的氢溴酸水溶液(20ml)，然后在室温下搅拌2小时。向反应混合物中，加入冰水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)从而得到标题化合物(7.05g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.69(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.1 6(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.92(t，J＝4.6Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.44(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.55(m，2H)，2.28-2.15(m，2H)，2.13-1.98(m，2H)。
参考例19
2，2-二甲基-5-(5-甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
在冰冷却下，向2-甲基丙酸甲酯(3.30g)的无水四氢呋喃(15ml)溶液中加入二异丙基氨基化锂(16.5ml，2.0M)，然后在30℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入在参考例18中制备的化合物(3.00g)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1～20∶1)，进而得到粗的标题化合物(3.68g)，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf0.84(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考例20
2，2-二甲基-5-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸
Figure C0182267800731
将在参考例19中制备的化合物(3.68g)与吡啶盐酸(17g)的混合物在180℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并向其中加水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，进而得到粗的标题化合物，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf 0.30(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考例21
2，2-二甲基-5-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
Figure C0182267800732
将亚硫酰氯(0.86ml)加到冷的甲醇(11ml)中，然后在-20℃搅拌15分钟。向反应溶液中，加入在参考例20中制备的化合物的甲醇(5ml)溶液，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。剩余物用乙酸乙酯稀释。所稀释的溶液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝8∶1)从而得到标题化合物(2.02g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.66(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.05(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.8Hz，1H)，5.01(brs，1H)，3.60(s，3H)，2.70(t，J＝8.0Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.30-2.17(m，2H)，1.75-1.34(m，4H)，1.15(s，6H)。
参考例22
2-苄氧基-3-(5-甲氧基甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800741
在-78℃和氩气氛下，向2-苄氧基乙酸(0.30ml)的四氢呋喃(7ml)溶液中滴加二异丙基氨基化锂(2.4ml)，然后在0℃搅拌10分钟。在-78℃下，将上面得到的溶液加到在参考例14中制备的化合物(600mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中，然后在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液中进行液相分离。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)从而得到标题化合物(99mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.33(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)。
参考例23
2-苄氧基-3-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800742
向在参考例22中制备的化合物(99mg)的甲醇(4ml)溶液中加入4N的氯化氢-二氧己环溶液(0.1ml)，然后在室温下搅拌15小时。浓缩反应混合物，从而得到粗的标题化合物，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf 0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考例24
3-甲氧基羰基-2-(4-甲基苯甲酰基氨基)丙酸
将天冬氨酸β-甲酯盐酸盐(184g)溶解于水(1.3L)，向其中加入碳酸氢钠(277g)，并向其中滴加四氢呋喃(450ml)和4-甲基苯甲酰氯(146ml)的四氢呋喃(50ml)溶液，然后在室温下搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯洗涤。水层用2N盐酸中和至pH 2～3，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，进而得到粗的标题化合物(255g)，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf 0.28(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，5.08(ddd，J＝7.5，4.5，4.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.18(dd，J＝17.1，4.5Hz，1H)，3.00(dd，J＝17.1，4.5Hz，1H)，2.40(s，3H)。
参考例25
3-乙酰基-3-(4-甲基苯甲酰基氨基)丙酸甲酯
Figure C0182267800752
向在参考例24中制备的化合物(255g)的吡啶(480ml)溶液中加入乙酸酐(453ml)和4-二甲基氨基吡啶(3.52g)，然后在90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。将剩余物倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水，2N盐酸和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，进而得到粗的标题化合物，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.23(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考例26
2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙酸甲酯
Figure C0182267800753
向在参考例25中制备的化合物的乙酸酐(450ml)溶液中，加入浓硫酸(86ml)，然后在90℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰中。水层用5N的氢氧化钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用1N的氢氧化钠水溶液，水和饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。将所得的油状物静置过夜。所得的固体用己烷洗涤，并通过抽吸滤出，从而得到标题化合物(183g)，其物理数据如下。
TLC：Rf 0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.57(s，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)。
参考例27
2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙醇
Figure C0182267800761
在冰冷却下，将氢化铝锂(18.6g)悬浮在无水四氢呋喃(250ml)中，并向其中滴加在参考例26中制备的化合物(120g)的无水四氢呋喃(250ml)溶液，然后在冰冷却下搅拌30分钟。向反应混合物中，滴加饱和的硫酸钠水溶液进行液相分离。有机层用无水硫酸镁干燥，并通过硅藻土过滤。浓缩滤液。将剩余物静置过夜。所得结晶用己烷与乙酸乙酯(10∶1)的混合溶剂洗涤，从而得到标题化合物(80.0g)，其具有如下的物理数据。
TLC Rf 0.18(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(m，2H)，7.23(m，2H)，3.92(br，2H)，2.71(t，J＝6.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)。
实施例1
3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800762
向在参考例2中制备的化合物(600mg)的二氯甲烷(15ml)溶液中，加入在参考例27中制备的化合物(617mg)，三苯基膦(1.02g)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(978mg)，然后在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二乙醚稀释，并用硅藻土过滤。减压浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1～7∶1～5∶1～7∶2)，从而得到本发明的化合物(1.00g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.59 (己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.74(m，2H)，5.87(dd，J＝4.6，4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.85-2.63(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.30-2.1 0(m，2H)。
实施例1(1)至实施例1(46)
本发明的下列化合物是按与实施例2中相同的方法，采用在参考例2中制备的化合物或代之以相应的苯酚衍生物(参考例6，参考例10，参考例16，参考例21，参考例23和2-(5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯)，及在参考例27中制备的化合物或代之以相应的乙醇衍生物而制备的。
实施例1(1)
3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800771
TLC：Rf 0.59(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.02-7.94(m，2H)，7.47-7.37(m，3H)，7.1 3(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(brt，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.65(m，4H)，2.58-2.47(m，2H)，2.37(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)。
实施例1(2)
3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
TLC：Rf0.16(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.74(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.0，0.8Hz，1H)，5.87(brt，J＝4.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，3.67(s，3H)，3.14(s，6H)，2.96(t，J＝6.8Hz，2H)，2.82-2.65(m，4H)，2.57-2.47(m，2H)，2.34(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)。
实施例1(3)
3-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800782
TLC：Rf 0.49(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.51(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.94-6.76(m，3H)，6.01(s，2H)，5.87(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-2.62(m，4H)，2.60-2.45(m，2H)，2.34(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)。
实施例1(4)
3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800783
TLC：Rf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.1 2(dd，J＝8.2，8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.87(t，J＝6.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.63(m，4H)，2.58-2.47(m，2H)，2.37(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.34(s，9H)。
实施例1(5)
3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800791
TLC：Rf0.75(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.0，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，5.87(m，1H)，4.23(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(m，4H)，3.59(m，4H)，2.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.83-2.63(m，4H)，2.57-2.48(m，2H)，2.08(m，2H)。
实施例1(6)
3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800792
TLC：Rf0.37(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.1 5(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.90(t，J＝4Hz，1 H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.00(s，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)。
实施例1(7)
3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
TLC：Rf 0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.20-4.10(m，4H)，3.00(m，1H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.65(t，J＝8.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.20(m，2H)，1.35-1.20(m，9H)。
实施例1(8)
3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800802
TLC：Rf 0.73(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.10(d，J＝8Hz，2H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.80(m，2H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
实施例1(9)
3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
TLC：Rf 0.74(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.25(d，J＝9Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.60(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
实施例1(10)
3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800811
TLC：Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝10Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝10Hz，3H)。
实施例1(11)
3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800812
TLC：Rf0.64(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.40(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.40(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
实施例1(12)
3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800821
TLC：Rf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(s，3H)，2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
实施例1(13)
3-(5-(2-(2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800822
TLC：Rf 0.65(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.90(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00-2.90(m，3H)，2.80-2.65(m，4H)，2.50(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.20(d，J＝8Hz，6H)，1.20(t，J＝7Hz，3H)。
实施例1(14)
3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800823
TLC：Rf0.65(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90(m，1H)，6.75(m，1H)，5.85(m，1H)，4.25(t，J＝6Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝6Hz，2H)，2.80-2.60(m，8H)，2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)，0.95(t，J＝8Hz，3H)。
实施例1(15)
3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800831
TLC：Rf0.61(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.75(m，1H)，7.70(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，4.15(q，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.55(m，2H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)，1.25(t，J＝7Hz，3H)。
实施例1(16)
3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
TLC：Rf 0.32(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝9.0Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.55(q，J＝7.2Hz，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.62(m，4H)，2.58-2.44(m，2H)，2.33(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，1.34-1.12(m，9H)。
实施例1(17)
3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800841
TLC：Rf 0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.70(t，J＝8.7Hz，2H)，2.5 1(t，J＝8.7Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.23-2.14(m，2H)，1.70-1.53(m，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(18)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800842
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.2 1(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.41(t，J＝5.1Hz，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(t，J＝8.1Hz，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.55-2.45(m，6H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(19)
3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800851
TLC：Rf 0.36(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.87(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝7.8Hz，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，2.51(t，J＝7.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(20)
3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
TLC：Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.5Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.77-3.70(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80-2.64(m，8H)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(21)
3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800853
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(t，J＝4.2Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝9.0Hz，2H)，2.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.50(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(22)
3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800861
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.12(t，J＝8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.51(s，1H)，5.85(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.68(t，J＝8.4Hz，2H)，2.50(t，J＝8.4Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.3 1(s，3H)，2.23-2.13(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(23)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800862
TLC：Rf 0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90-5.84(m，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.90-3.72(m，2H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94-2.81(m，2H)，2.80-2.65(m，4H)，2.54-2.47(m，2H)，2.24(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.74-1.50(m，3H)，1.34-1.20(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例1(24)
3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
Figure C0182267800871
TLC：Rf 0.28(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.16(m，1H)，8.51(m，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.87(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.28(t，J＝6.3Hz，2H)，4.1 3(q，J＝7.2Hz，2H)，3.03(t，J＝6.3Hz，2H)，2.80-2.60(m，7H)，2.53-2.46(m，2H)，2.44(s，3H)，2.22-2.13(m，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(25)
3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯
TLC：Rf 0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。
实施例1(26)
2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
Figure C0182267800873
TLC：Rf 0.42(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.01-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.11(t，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.98(t，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.42-3.39(m，2H)，2.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.76(t，J＝8.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.33-2.19(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(27)
2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
TLC：Rf 0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.81(m，2H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(s，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.27(m，2H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(28)
2-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
Figure C0182267800882
TLC：Rf 0.45(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.86-6.74(m，2H)，5.98(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，4.15(t，J＝8.4Hz，2H)，3.40(d，J＝1.2Hz，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，2.32-2.20(m，2H)，2.24(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例1(29)
2-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
Figure C0182267800883
TLC：Rf 0.63(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.10(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.86-6.76(m，2H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.12(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(d，J＝1.2Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(t，J＝8.1Hz，2H)，2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，2.32-2.20(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.54-1.26(m，5H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(30)
2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
Figure C0182267800891
TLC：Rf 0.21(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶10)；
NMR(CDCl3)：δ7.10(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(brt，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，3.44-3.36(m，6H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.50(m，4H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.31-2.21(m，2H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例1(31)
2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯
Figure C0182267800892
TLC：Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.10(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.85-6.76(m，2H)，5.98(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.40(m，2H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.33-2.20(m，2H)，2.24(s，3H)，1.70-1.54(m，6H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例1(32)
5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
Figure C0182267800901
TLC：Rf0.52(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.65(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.7 1(t，J＝7.8Hz，2H)，2.43(t，J＝7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.32(t，J＝7.8Hz，2H)，2.25-2.11(m，2H)，1.86-1.44(m，4H)。
实施例1(33)
5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
Figure C0182267800902
TLC：Rf 0.41(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.25(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.65(m，2H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.10(m，12H)，1.80-1.50(m，4H)。
实施例1(34)
5-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
TLC：Rf 0.31(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.55(dd，J＝8，1Hz，1H)，7.45(d，J＝1Hz，1H)，7.10(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90-6.85(m，3H)，6.00(s，2H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70，(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.10(m，9H)，1.80-1.50(m，4H)。
实施例1(35)
5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
TLC：Rf0.33(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.00(s，6H)，2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50-2.10(m，6H)，1.80-1.50(m，4H)。
实施例1(36)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800912
TLC：Rf 0.62(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.34(m，3H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝5.1Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.19-2.09(m，2H)，1.13(s，6H)。
实施例1(37)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
TLC：Rf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，6.52(d，J＝9.0Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.1 4(s，6H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.68(t，J＝8.1Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.13(s，6H)。
实施例1(38)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800922
TLC：Rf0.63(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.08(dd，J＝8.4，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(m，1H)，4.16(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.99(quint.，J＝7.2Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.66(t，J＝8.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.80-2.40(m，2H)，1.3 1(d，J＝7.2Hz，6H)，1.14(s，6H)。
实施例1(39)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800923
TLC：Rf0.38(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.73(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68-3.54(m，4H)，3.46(s，3H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.34(s，3H)，2.20-2.06(m，2H)，1.78-1.54(m，6H)，1.13(s，6H)。
实施例1(40)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800931
TLC：Rf0.65(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.76(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1 H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(dd，J＝9.0，0.9Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.86-3.78(m，4H)，3.64-3.54(m，4H)，3.46(s，3H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.62(m，4H)，2.35(s，3H)，2.13(m，2H)，1.78-1.54(m，2H)，1.14(s，6H)。
实施例1(41)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800932
TLC：Rf0.53(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.67(t，J＝8.1Hz，2H)，2.61(s，3H)，2.38(s，3H)，2.14(m，2H)，1.13(s，6H)。
实施例1(42)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800941
TLC：Rf 0.40(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
NM4R(CDCl3)：δ7.08(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.37(t，J＝4.8Hz，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.71(s，2H)，2.67(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.14(s，6H)。
实施例1(43)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800942
TLC：Rf 0.90(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.6Hz，2H)，2.7 1(s，2H)，2.68(t，J＝8.4Hz，2H)，2.25(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.61(m，6H)，1.14(s，6H)。
实施例1(44)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800943
TLC：Rf 0.76(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.08(dd，J＝8.1，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(t，J＝4.8Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76-3.73(m，4H)，3.47(s，3H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71-2.67(m，8H)，2.25(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)，1.14(s，6H)。
实施例1(45)
2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯
Figure C0182267800951
TLC：Rf0.68(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.11(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，5.82(t，J＝4.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.7 1(t，J＝7.6Hz，2H)，2.44-2.32(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，1.65-1.33(m，4H)，1.14(s，6H)。
实施例1(46)
2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯
Figure C0182267800952
TLC：Rf 0.27(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.87(m，2H)，7.26-7.18(m，7H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.63(d，J＝11.7Hz，1H)，4.34(d，J＝11.7Hz，1H)，4.26(t，J＝6.6Hz，2H)，4.16(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.04-2.58(m，6H)，2.38(s，3H)，2.37(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)。
实施例2
3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800961
将在实施例1中制备的化合物(950mg)溶解于甲醇(8.0ml)和四氢呋喃(8.0ml)，向其中加入2N的氢氧化钠水溶液(3.3ml)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1N的盐酸酸化，并用乙酸乙酯与四氢呋喃的混合溶剂萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂重结晶，进而得到本发明的化合物(745mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.63(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，6.97-6.78(m，2H)，5.84(brt，1H)，4.19(t，J＝5.8Hz，2H)，2.91(t，J＝5.8Hz，2H)，2.75-2.20(m，6H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)。
实施例2(1)至实施例2(41)
本发明的下列化合物是按与实施例2相同的方法，利用在实施例1(1)至实施例1(9)，实施例1(11)至实施例1(27)，及实施例1(32)至实施例1(46)中制备的化合物代替在实施例1中制备的化合物而制备的，必要时，接续用已知的方法转化成相应的盐。
实施例2(1)
3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800962
TLC：Rf 0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.02-7.94(m，2H)，7.46-7.37(m，3H)，7.1 3(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.89(brt，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.52(m，6H)，2.37(s，3H)，2.27-2.12(m，2H)。
实施例2(2)
3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800971
TLC：Rf0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ8.73(dd，J＝2.4，0.4Hz，1H)，8.00(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝9.0，0.4Hz，1H)，5.89(brt，J＝4.4Hz，1H)，4.23(t，J＝6.6Hz，2H)，3.14(s，6H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.83-2.52(m，6H)，2.34(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)。
实施例2(3)
3-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800972
TLC：Rf0.61(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.35(s，1 H)，7.14(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.96-6.75(m，2H)，6.09(s，2H)，5.84(brt，1H)，4.18(t，J＝6.0Hz，2H)，2.90(t，J＝6.0Hz，2H)，2.75-2.20(m，6H)，2.31(s，3H)，2.20-1.94(m，2H)。
实施例2(4)
3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800981
TLC：Rf 0.47(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.88(t，J＝6.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.4Hz，2H)，2.99(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.19(m，2H)，1.33(s，9H)。
实施例2(5)
3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800982
TLC：Rf0.32(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，7.4Hz，1H)，6.96-6.82(m，3H)，5.84(t，J＝4.4Hz，1H)，4.17(t，J＝6.4Hz，2H)，3.68(m，4H)，3.53(m，4H)，2.89(t，J＝6.4Hz，2H)，2.69-2.45(m，4H)，2.43-2.28(m，2H)，2-31(s，3H)，2.10(m，2H)。
实施例2(6)
3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800983
TLC：Rf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.80(d，J＝9Hz，2H)，7.15(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.80-2.50(m，6H)，2.35(s，3H)，2.20(m，2H)。
实施例2(7)
3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800991
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.1 5(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，3.00(m，1H)，2.90(t，J＝6Hz，2H)，2.75(m，2H)，2.65(t，J＝8.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.5Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.20(m，2H)，1.30(d，J＝6Hz，6H)。
实施例2(8)
3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267800992
TLC：Rf0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ8.10(d，J＝8Hz，2H)，7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.70-2.50(m，4H)，2.40(s，3H)，2.40(m，2H)，2.10(m，2H)。
实施例2(9)
3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801001
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.50(d，J＝9Hz，2H)，7.1 5(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.70-2.50(m，4H)，2.40(m，2H)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)。
实施例2(10)
3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801002
TLC：Rf 0.60(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.95(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.50(m，6H)，2.40(s，3H)，2.10(m，2H)。
实施例2(11)
3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801003
TLC：Rf 0.49(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.1 5(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.95(d，J＝8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.65-2.55(m，4H)，2.50(s，3H)，2.40(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)。
实施例2(12)
3-(5-(2-(2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801011
TLC：Rf 0.58(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，3.00-2.90(m，3H)，2.65-2.50(m，4H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，1.20(d，J＝8Hz，6H)。
实施例2(13)
3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801012
TLC：Rf 0.53(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.30(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6Hz，2H)，2.95(t，J＝6Hz，2H)，2.65-2.50(m，8H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)，0.90(t，J＝8Hz，3H)。
实施例2(14)
3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801013
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ7.85(m，1H)，7.80(m，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝7Hz，2H)，2.95(t，J＝7Hz，2H)，2.65-2.50(m，4H)，2.40-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，2.10(m，2H)。
实施例2(15)
3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801021
TLC：Rf0.54(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ8.56(d，J＝2.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.65(d，J＝9.0Hz，1H)，5.84(dd，J＝4.2，4.2Hz，1 H)，4.1 7(t，J＝6.3Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，4H)，3.32(brs，1H)，2.88(t，J＝6.9Hz，2H)，2.70-2.46(m，4H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，J＝6.9Hz，6H)。
实施例2(16)
3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸盐酸盐
Figure C0182267801022
TLC：Rf 0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ12.10(br，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39-3.22(m，4H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.2Hz，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.8Hz，2H)，2.18(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.58-1.48(m，6H)。
实施例2(17)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸盐酸盐
TLC：Rf0.30(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ12.05(br，1H)，7.13(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.13(t，J＝6.6Hz，2H)，3.27(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.41-2.32(m，6H)，2.19(s，6H)，2.14-2.04(m，2H)。
实施例2(18)
3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸盐酸盐
Figure C0182267801032
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ12.02(br，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.14(t，J＝6.3Hz，2H)，3.66(t，J＝4.8Hz，4H)，3.25(t，J＝4.8Hz，4H)，2.85(t，J＝6.3Hz，2H)，2.6 1(t，J＝7.5Hz，2H)，2.55(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
实施例2(19)
3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸盐酸盐
Figure C0182267801033
TLC：Rf 0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ12.09(br，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(t，J＝4.2Hz，1H)，4.14(t，J＝6.6Hz，2H)，3.67-3.58(m，4H)，2.84(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66-2.49(m，8H)，2.36(t，J＝8.1Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.15-2.05(m，2H)。
实施例2(20)
3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸盐酸盐
Figure C0182267801041
TLC：Rf 0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ12.09(br，1H)，8.94(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.20(t，J＝6.0Hz，2H)，2.93(t，J＝6.0Hz，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.56(t，J＝8.4Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.40(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
实施例2(21)
3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸盐酸盐
Figure C0182267801042
TLC：Rf0.39(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 12.09(br，1H)，7.14(t，J＝8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.17(t，J＝6.3Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.6 1(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝7.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)。
实施例2(22)
3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801051
TLC：Rf0.55(乙酸乙酯)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，5.78-5.72(m，1H)，4.04(t，J＝6.6Hz，2H)，3.70-3.58(m，2H)，2.84-2.74(m，2H)，2.80(bs，1H)，2.74(t，J＝6.6Hz，2H)，2.55-2.40(m，4H)，2.30-2.23(m，2H)，2.08(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.60-1.35(m，3H)，1.14-0.94(m，2H)，0.80(d.J＝6.6Hz，3H)。
实施例2(23)
3-(5-(2-(2-(5-甲基哌嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801052
TLC：Rf0.51(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 12.08(br，1H)，9.06(m，1H)，8.60(m，1H)，7.14(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(dd，J＝4.5，4.5Hz，1 H)，4.22(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65-2.52(m，7H)，2.38(s，3H)，2.40-2.32(m，2H)，2.13-2.04(m，2H)。
实端例2(24)
3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
TLC：Rf 0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.87(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.92-5.84(m，2H)，5.78-5.70(m，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，3.86(dt，J＝5.4，2.7Hz，2H)，3.54(t，J＝5.7Hz，2H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.80-1.60(br，1H)，2.80-2.72(m，2H)，2.70(t，J＝8.1Hz，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.30-2.18(m，4H)，2.26(s，3H)。
实施例2(25)
2-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸
TLC：Rf 0.54(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 8.01-7.92(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.00(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.4Hz，2H)，3.43(brs，2H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝8.0Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.32-2.18(m，2H)。
实施例2(26)
2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸
Figure C0182267801062
TLC：Rf0.45(氟仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.8Hz，1H)，6.00(t，J＝4.5Hz，1H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，3.44(s，2H)，2.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34(s，3H)，2.26(m，2H)。
实施例2(27)
5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸
Figure C0182267801071
TLC：Rf 0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 8.02-7.94(m，2H)，7.48-7.37(m，3H)，7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.84(t，J＝4.6Hz，1H)，4.25(t，J＝6.4Hz，2H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.71(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.30(m，7H)，2.25-2.10(m，2H)，1.78-1.45(m，4H)。
实施例2(28)
5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸
Figure C0182267801072
TLC：Rf0.27(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.85(d，J＝8Hz，2H)，7.20(d，J＝8Hz，2H)，7.15(dd，J＝8，8Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，5.85(t，J＝7Hz，1H)，4.25(t，J＝7Hz，2H)，3.00(t，J＝7Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.30(m，4H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.50(m，4H)。
实施例2(29)
5-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸
Figure C0182267801073
TLC：Rf 0.20(氯仿∶甲醇＝20∶1)；
NMR(CDCl3+CD3OD)：δ 7.55(dd，J＝8Hz，1 H)，7.45(d，J＝1 Hz，1 H)，7.15(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.90(d，J＝7.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.5Hz，1H)，6.00(s，2H)，5.85(t，J＝4Hz，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，2.95(t，J＝6.5Hz，2H)，2.70(t，J＝8Hz，2H)，2.50-2.20(m，4H)，2.30(s，3H)，2.20(m，2H)，1.80-1.45(m，4H)。
实施例2(30)
5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸
Figure C0182267801081
TLC：Rf 0.55(氯仿∶甲醇＝9∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.10(m，1H)，6.90-6.70(m，4H)，5.85(m，1H)，4.20(t，J＝6.5Hz，2H)，3.00(s，6H)，2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，2.50-2.10(m，6H)，1.80-1.50(m，4H)。
实施例2(31)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801082
TLC：Rf0.35(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 12.07(br，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.09(t，J＝8.1Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.2Hz，1H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93(t，J＝6.3Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.55(t，J＝7.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，0.99(s，6H)。
实施例2(32)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801091
TLC：Rf0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；
NMR(CDCl3)：δ8.73(d，J＝2.7Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.7，2.7Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝8.7Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝6.3Hz，2H)，3.20(s，6H)，2.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.68(t，J＝7.5Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.15(s，6H)。
实施例2(33)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸1/2钙盐
Figure C0182267801092
TLC：Rf 0.86(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.06(m，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.88(m，1H)，4.1 0(t，J＝6.9Hz，2H)，2.94(quint，J＝6.9Hz，1H)，2.79(t，J 6.6Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.50(m，2H)，2.19(s，3H)，2.05(m，2H)，1.20(d，J＝6.9Hz，6H)，0.89(s，6H)。
实施例2(34)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸钠盐
Figure C0182267801093
TLC：Rf0.59(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.5Hz，1H)，6.87(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84(t，J＝4.5Hz，1H)，4.1 5(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68-3.50(m，4H)，2.88(t，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.48(m，4H)，2.29(s，3H)，2.1 4-1.92(m，2H)，1.70-1.38(m，6H)，0.85(s，6H)。
实施例2(35)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸钠盐
Figure C0182267801101
TLC：Rf0.56(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.84(t，J＝4.5Hz，1H)，4.1 6(t，J＝6.0Hz，2H)，3.76-3.62(m，4H)，3.60-3.44(m，4H)，2.89(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64-2.48(m，4H)，2.3 1(s，3H)，2.14-1.92(m，4H)，0.84(s，6H)。
实施例2(36)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
TLC：Rf 0.48(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；
NMR(CDCl3)：δ 9.05(d，J＝1.8Hz，1H)，8.13(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，8.1，Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(d，J＝8.4Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.68(t，J＝7.8Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.3 8(s，3H)，2.1 8-2.11(m，2H)，1.15(s，6H)。
实施例2(37)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801111
TLC：Rf 0.72(己烷∶乙酸乙酯＝1∶19)；
NMR(CDCl3)：δ 7.08(dd，J＝8.1，7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，5.90(t，J＝4.8Hz，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，4H)，3.39(m，4H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76(s，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.14(s，6H)。
实施例2(38)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801112
TLC：Rf0.76(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90(t，J＝4.8Hz，1H)，4.20(t，J＝6.9Hz，2H)，3.36(m，4H)，2.95(t，J＝6.9Hz，2H)，2.76(s，2H)，6.69(t，J＝8.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，2.18-2.11(m，2H)，1.62(m，6H)，1.14(s，6H)。
实施例2(39)
2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801113
TLC：Rf0.73(氯仿∶甲醇＝19∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.08(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，5.91(m，1H)，4.20(t，J＝6.6Hz，2H)，3.75(m，4H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(s，2H)，2.68(m，6H)，2.25(s，3H)，2.15(m，2H)，1.15(s，6H)。
实施例2(40)
2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸
Figure C0182267801121
TLC：Rf0.49(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 8.01-7.92(m，2H)，7.48-7.36(m，3H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(t，J＝4.6Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.70(t，J＝7.8Hz，2H)，2.46-2.32(m，2H)，2.36(s，3H)，2.24-2.11(m，2H)，1.67-1.40(m，4H)，1.17(s，6H)。
实施例2(41)
2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801122
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(m，2H)，7.34-7.12(m，7H)，7.08(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.99(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.57(d，J＝1 1.7Hz，1H)，4.41(d，J＝11.7Hz，1H)，4.29-4.20(m，2H)，4.16(dd，J＝9.0，3.6Hz，1H)，3.10(m，1H)，3.00(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.66(m，2H)，2.60(m，1H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.25-2.12(m，2H)。
实施例3
2-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇
0℃下，向氢化铝锂(147mg)的四氢呋喃(7.0ml)悬浮液中，滴加在实施例1(29)中制备的化合物(1.93g)的四氢呋喃(12ml)溶液，然后在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，并向其中加入饱和的硫酸钠水溶液。将反应混合物用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物用己烷与乙酸乙酯的混合溶剂重结晶，得到本发明的化合物(1.26g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.50(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.92-7.84(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.13(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.68(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78-2.66(m，4H)，2.53(m，1H)，2.36(s，3H)，2.30-2.16(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.54-1.14(m，5H)。
实施例3(1)至实施例3(5)
本发明的下列化合物是按与实施例3相同的方法，利用在实施例1(27)，实施例1(28)，实施例1(30)，实施例1(31)及实施例2中制备的化合物代替在实施例1(29)中制备的化合物而制备的。
实施例3(1)
2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇
Figure C0182267801132
TLC：Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，5.94(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78-2.67(m，4H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22(m，2H)。
实施例3(2)
2-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇
Figure C0182267801141
TLC：Rf 0.34(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.17(t，J＝6.6Hz，2H)，3.82-3.70(m，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1 H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.66(m，4H)，2.28-2.16(m，2H)，2.25(s，3H)，1.31(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例3(3)
2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇
Figure C0182267801142
TLC：Rf0.26(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5)；
NMR(CDCl3)：δ7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(brt，1H)，4.22(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(t，J＝6.6Hz，2H)，3.40(brt，4H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.67(m，4H)，2.50(brt，4H)，2.33(s，3H)，2.26(s，3H)，2.26-2.17(m，2H)。
实施例3(4)
2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇
Figure C0182267801143
TLC：Rf 0.27(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，5.95(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.21(t，J＝6.9Hz，2H)，3.75(m，2H)，3.36(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.77-2.68(m，4H)，2.25(s，3H)，2.27-2.18(m，2H)，1.72-1.53(m，6H)。
实施例3(5)
3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙醇
Figure C0182267801151
TLC：Rf 0.55(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90-5.84(m，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.71(t，J＝7.8Hz，2H)，2.52(t，J＝7.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24-2.14(m，2H)，1.78(quint，J＝7.8Hz，2H)，1.58(s，1H)。
实施例4
2-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛
Figure C0182267801152
向在实施例3中制备的化合物(1.20g)于乙酸乙酯(12ml)和二甲亚砜(5.0ml)的混合溶液中，加入二异丙基乙基胺(2.7ml)，并于-10℃向其中滴加三氧化硫-吡啶络合物(1.25g)的二甲亚砜(6.5ml)溶液，然后在-10℃搅拌2小时。将反应混合物倒入冷水中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，进而得到粗的标题化合物(1.57g)，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf 0.60(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
实施例4(1)至实施例4(4)
本发明的下列化合物是按与实施例4相同的方法，利用在实施例3(1)至实施例3(4)制备的化合物代替在实施例3中制备的化合物而制备的。
实施例4(1)
2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛
Figure C0182267801161
TLC：Rf0.58(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 9.63(t，J＝1.5Hz，1H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.02(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.43(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78(t，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.31(m，2H)。
实施例4(2)
2-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛
Figure C0182267801162
TLC：Rf 0.62(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.64(t，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.03(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.6Hz，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.99(sept.，J＝6.9Hz，1H)，2.89(t，J＝6.6Hz，2H)，2.77(t，J＝8.1Hz，2H)，2.36-2.16(m，2H)，2.25(s，3H)，1.3 1(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例4(3)
2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛
TLC：Rf0.25(甲醇∶乙酸乙酯＝1∶5)；
NMR(CDCl3)：δ 9.64(t，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，1H)，6.03(brt，1H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，3.46-3.37(m，6H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.4，8.4Hz，2H)，2.51(m，4H)，2.34(s，3H)，2.26(s，3H)，2.34-2.23(m，2H)。
实施例4(4)
2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛
Figure C0182267801172
TLC：Rf0.57(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ9.64(t，J＝2.7Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝8.1Hz，1H)，6.02(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.22(t，J＝6.9Hz，2H)，3.44(m，2H)，3.36(m，4H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.78(dd，J＝8.1，8.1Hz，2H)，2.36-2.26(m，2H)，2.25(s，3H)，1.72-1.54(m，6H)。
参考例28
2-(4-环己基苯基)-4-(2-((5-(2，2-二乙氧基乙基)-7，8-二氢化萘-1-基)氧基)乙基)-5-甲基噁唑
Figure C0182267801173
向在实施例4中制备的化合物的乙醇(7.8ml)溶液中，加入对甲苯磺酸水合物(300mg)，然后在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入冷的饱和的碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1～9∶1)从而得到标题化合物(1.04g)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.38(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.94-7.84(m，2H)，7.30-7.22(m，2H)，7.1 2(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.8Hz，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.74-3.58(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.80-2.64(m，4H)，2.53(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26-2.14(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.52-1.20(m，5H)，1.16(t，J＝6.9Hz，6H)。
参考例29
3-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)3，4-二氢化萘-1-基)-2-乙氧基丙腈
向在参考例28中制备的化合物(1.00g)的二氯甲烷(9.5ml)溶液中，加入三甲基甲硅烷基氰化物(0.76ml)和三氟化硼乙醚络合物(0.14ml)，然后在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入冷的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～7∶1)，得到粗的标题化合物(837mg)，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf0.27(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.14(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，6.88-6.76(m，2H)，6.09(t，J＝4.5Hz，1H)，4.32-4.1 8(m，3H)，3.80(m，1H)，3.48(m，1H)，3.10-2.44(m，7H)，2.36(s，3H)，2.32-2.10(m，2H)，1.96-1.70(m，5H)，1.52-1.14(m，8H)。
实施例5
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801191
向在参考例29中制备的化合物的乙醇(11ml)溶液中，加入5N的氢氧化钠水溶液(3.8ml)，然后在90℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并倒入冷水中，且用叔丁基甲基醚洗涤。水层用2N盐酸中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝12∶1)，得到本发明的化合物(676mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.94-7.84(m，2H)，7.32-7.22(m，2H)，7.13(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(d，J＝7.8Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，4.04(dd，J＝8.7，4.2Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.43(m，1H)，3.06(m，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.90-2.44(m，4H)，2.35(s，3H)，2.26-2.12(m，2H)，1.96-1.68(m，5H)，1.52-1.16(m，5H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例6(1)至实施例6(4)
本发明的下列化合物是按与参考例28→参考例29→实施例5相同的方法，利用在实施例4(1)至实施例4(4)中制备的化合物代替在实施例4中制备的化合物而制备的。
实施例6(1)
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801192
TLC：Rf0.42(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.8Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.26&4.25(each t，J＝6.6Hz，total 2H)，4.04(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.08(m，1H)，2.99(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86&2.81(each t，J＝6.6Hz，total 1H)，2.72-2.52(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.21(m，2H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例6(2)
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸1/2钙盐
Figure C0182267801201
TLC：Rf 0.42(氯仿∶甲醇＝8∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.07(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，5.85(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，3.74-3.46(m，2H)，3.13(m，1H)，3.02-2.56(m，5H)，2.54-2.30(m，2H)，2.18(s，3H)，2.16-1.94(m，2H)，1.20(d，J＝6.6Hz，6H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例6(3)
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
Figure C0182267801202
TLC：Rf0.35(氯仿∶甲醇＝5∶1)；
NMR(CDCl3+CD3OD)：δ 7.11(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝4.2，4.2Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.98(dd，J＝9.0，4.5Hz，1 H)，3.66-3.46(m，5H)，3.44-3.32(m，1H)，3.02-2.45(m，10H)，2.52(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，1.10(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例6(4)
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
TLC：Rf0.45(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.12(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，5.98(dd，J＝4.5，4.5Hz，1H)，4.20(m，2H)，4.03(dd，J＝9.0，3.9Hz，1H)，3.55(m，1H)，3.41(m，1H)，3.37(m，4H)，3.06(m，1H)，2.97(t，J＝6.9Hz，2H)，2.82(ddd，J＝15.9，7.5，7.5Hz，1H)，2.74-2.5 1(m，2H)，2.24(s，3H)，2.25-2.14(m，2H)，1.72-1.55(m，6H)，1.12(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例7
2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酰胺
Figure C0182267801212
向3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)-2-乙氧基丙腈(146mg；该化合物是按与参考例28→参考例29中相同的方法，利用在实施例4(1)中制备的化合物代替在实施例4中制备的化合物而制备的)于乙醇(4ml)和四氢呋喃(4ml)的混合溶液中，加入5N的氢氧化钠水溶液(0.66ml)，然后回流5小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。剩余物用水稀释。稀释的溶液用1N的盐酸酸化，并用二乙醚萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1～30∶1)。所得固体用乙酸乙酯与己烷的混合溶剂重结晶，得到本发明的化合物(75mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.63(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(br s，1H)，5.97(t，J＝4.5Hz，1H)，5.37(br s，1H)，4.26&4.25(each t，J＝6.6Hz，total 2H)，3.88(dd，J＝9.6，3.0Hz，1H)，3.41(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.89&2.84(each t，J＝6.6Hz，total 1H)，2.62-2.48(m，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.22(m，2H)，1.07(t，J＝6.9Hz，3H)。
参考例30
N-(1-甲基-1-甲氧基乙氧基)-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酰胺
Figure C0182267801221
向在实施例2中制备的化合物(208mg)和2-氨基氧基-2-甲氧基丙烷(57.7mg)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)，1-羟基苯并三唑(81mg)和三乙胺(83μl)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释，稀释的溶液用1N的盐酸，饱和的碳酸氢钠水溶液和饱和的盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)从而得到标题化合物(239mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.44(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.4，8.4Hz，1H)，6.88(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.92(m，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.88(s，3H)，2.80(m，2H)，2.70(t，J＝8.1Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.17(m，2H)。
实施例8
N-羟基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酰胺
Figure C0182267801222
向在参考例30中制备的化合物(239mg)的甲醇(2ml)溶液中，加入4N的氯化氢-二氧己环溶液(1.1ml)，然后在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，并通过二乙醚固化。该固体用甲醇结晶，得到本发明的化合物(40mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.48(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 10.35(s，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.1，8.1Hz，1H)，6.88(m，2H)，5.82(m，1H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.67-2.53(m，4H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，2.15-2.03(m，4H)。
实施例9
N-羟基-2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酰胺
Figure C0182267801231
本发明的具有下列物理数据的化合物是按照与参考例30→实施例8相同的方法，利用在实施例2(26)中制备的化合物代替在实施例2中制备的化合物而制备的。
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 10.47(s，1H)，8.73(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.09(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，3.07(s，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(t，J＝8.4Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.33(s，3H)，2.1 3(m，2H)。
实施例10
3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酰胺
Figure C0182267801232
在冰冷却下，向在实施例2中制备的化合物(625mg)的二氯甲烷(15ml)悬浮液中，加入草酰氯(1.31ml)和二甲基甲酰胺(一滴)，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用苯共沸。将所得油状物溶解于四氢呋喃(15ml)，并向其中加入28％氨水，直至出现白色的沉淀，然后搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到本发明的化合物(408mg)，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf0.38(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.7，8.7Hz，1H)，6.92-6.85(m，2H)，6.73(br，1H)，5.82(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.62-2.52(m，4H)，2.19(m，2H)，2.07(m，2H)。
参考例31
3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙腈
Figure C0182267801241
向在实施例10中制备的化合物的二氧己环(15 ml)溶液中，加入吡啶(363μl)和三氟乙酸(423μl)，然后在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，剩余物用乙酸乙酯稀释。稀释的溶液用1N的盐酸，水和饱和的盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)从而得到标题化合物(533mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.48(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，6.83(d，J＝7.5Hz，1H)，6.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.98(t，J＝4.5Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，2，98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.82-2.68(m，4H)，2.53(t，J＝7.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.36(s，3H)，2.24(m，2H)。
实施例11
5-(2-(5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙基)-1H-四唑
向在参考例31中制备的化合物(212mg)的甲苯(5ml)溶液中，加入叠氮三甲基锡(163mg)，然后在氩气氛下回流6小时。静置冷却之后，将反应混合物通过硅胶柱色谱进行纯化(氯仿∶甲醇＝50∶1)，得到本发明的化合物(83mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.43(氯仿∶甲醇＝10∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，5.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(t，J＝6.6Hz，2H)，3.02(m，2H)，2.91(t，J＝6.6Hz，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，2.54(t，J＝8.4Hz，2H)，2.33(s，6H)，2.04(m，2H)。
参考例32
((5-甲氧基甲氧基-3，4-二氢化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯
Figure C0182267801252
向在参考例14中制备的化合物(400mg)的乙醇(1.5ml)溶液中，加入丙二酸二乙酯(0.28ml)和乙醇钠(0.55ml，2.6于EtOH中)，然后在80℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并向其中加入乙酸和水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和的盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并浓缩，进而得到粗的标题化合物，其具有如下的物理数据。所得化合物无需纯化即可用于后续反应。
TLC：Rf 0.64(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)。
参考例33
((5-羟基-3，4-二氢化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯
Figure C0182267801261
在冰冷却下，向在参考例32中制备的化合物的乙醇(5ml)溶液中，加入4N的氯化氢-乙酸乙酯溶液(0.7ml)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)从而得到标题化合物(428mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf 0.43(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.86(d，J＝7.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，5.93(brt，J＝4.6Hz，1H)，5.27(brs，1H)，4.19(q，J＝7.2Hz，4H)，3.63(t，J＝7.8Hz，1H)，3.06(dd，J＝7.8，1.0Hz，2H)，2.67(t，J＝7.8Hz，2H)，2.28-2.15(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，6H)。
参考例34
((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)甲基)丙二酸二乙酯
Figure C0182267801262
向在参考例33中制备的化合物(456mg)和在参考例27中制备的化合物(373mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中，加入三苯基膦(561mg)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(539mg)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将二乙醚加到剩余物中，并滤出不溶物。浓缩滤液。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)。所得固体用二异丙醚重结晶，从而得到标题化合物(422mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.54(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
NMR(CDCl3)：δ 7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.1 3(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.81(d，J＝7.5Hz，1H)，5.91(t，J＝4.5Hz，1H)，4.29(t，J＝6.6Hz，2H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.1 6(q，J＝7.2Hz，2H)，3.59(t，J＝7.5Hz，1H)，3.05(t，J＝7.8Hz，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.35(s，3H)，2.16(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，6H)。
实施例12
4-((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)甲基)异噁唑啉-3，5-二酮
Figure C0182267801271
于氩气氛下，向羟胺盐酸盐(87.5mg)的无水甲醇(10ml)溶液中，加入甲醇钠(542μl，25wt％)的甲醇溶液，然后在室温下搅拌5分钟。除去不溶物。在氩气氛下，向滤液中加入在参考例34中制备的化合物(434mg)的无水四氢呋喃(5ml)溶液，然后在60℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩。将剩余物用1N的盐酸稀释。将稀释的溶液用二乙醚和四氢呋喃的混合溶剂萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，并浓缩。剩余物用甲醇重结晶，得到本发明的化合物(123mg)，其具有如下的物理数据。
TLC：Rf0.36(氯仿∶甲醇∶乙酸＝20∶2∶1)；
NMR(DMSO-d6)：δ 7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.66(t，J＝4.5Hz，1H)，4.18(t，J＝6.3Hz，2H)，3.08(br s，2H)，2.91(t，J＝6.3Hz，2H)，2.56(t，J＝8.1Hz，2H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)，2.09(m，2H)。
[制剂实施例]
制剂实施例1
将下列组分按常规方法混合并冲压得到100片，每片含50mg活性成分。
*3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)    ……5.0g
乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
*羧甲基纤维素钙(崩解剂)                      ……0.2g
*硬脂酸镁(润滑剂)                            ……0.1g
*微晶纤维素                                  ……4.7g
制剂实施例2
将下列组分按常规方法混合，并将所得溶液用常规方法灭菌，置于5ml安瓿中，并用常规方法冻干，得到100个安瓿，每个含20mg的活性成分。
*3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)    ……2.0g
乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸
*甘露糖醇                                    ……20g
*蒸镏水                                      ……1000ml
序列表
<110>小野药品工业株式会社(ONO Pharmaceutical Co.，Ltd.)
<120>二氢化萘衍生物及包含该衍生物作为活性成分的药物
<130>ONP-4028PCT
<150>JP 2000-392723
<151>2000-12-25
<160>3
<210>1
<211>85
<212>DNA
<213>人造序列
<220>
<223>增强子序列，其包含重复4次的Gal4蛋白质应答序列
<400>1
tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc
60
gcgacggagt actgtcctcc gagct
85
<210>2
<211>9
<212>PRT
<213>未知
<220>
<223>核定位信号，其来源于SV-40 T-抗原
<400>2
 Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly
   1               5
<210>3
<211>9
<212>PRT
<213>流感病毒
<220>
<223>血细胞凝集素抗原决定基
<400>3
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
  1               5

Claims (16)

1.下面式(I)所示的二氢化萘衍生物或其无毒的盐
Figure C018226780002C1
其中X代表(1)化学键，或者(2)C1-4亚烷基，
Y代表(1)-O-，Z代表C1-4亚烷基，
A代表(1)-O-，或者(2)-S-，
R1代表(1)COOR5，(2)CONH2，(3)CONHOH，(4)CH2OH，(5)CHO，(6)1H-四唑-5-基，或者(7)3，5-二氧代异噁唑烷-4-基，
R5代表(1)氢，或者(2)C1-8烷基，
R2和R3各自独立代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)C1-8烷氧基，或者(4)被苯基取代的C1-8烷氧基，
R4代表(1)氢，或者(2)C1-8烷基，
D代表D1，D2，或者D3，
D1代表
Figure C018226780002C2
环1代表C5-10单碳环或双碳环的芳基，部分饱和的C5-10单碳环或双碳环的芳基，或完全饱和的C5-10单碳环或双碳环的芳基，
D2代表
环2代表包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的5-10员单杂环或双杂环的芳基，部分饱和的包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的5-10员单杂环或双杂环的芳基，或完全饱和的包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的5-10员单杂环或双杂环的芳基，
D3代表C1-8烷基，
R6代表(1)氢，(2)C1-8烷基，(3)硝基，(4)NR7R8，(5)卤素，(6)C1-8烷氧基，(7)C1-8烷硫基，(8)CF3，(9)CF3O，(10)C5-8单碳环芳基，部分饱和的C5-8单碳环芳基，或完全饱和的C5-8单碳环芳基，或者(11)包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的5-8员单杂环芳基，部分饱和的包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的5-8员单杂环芳基，或完全饱和的包含1～4个选自氧、氮或硫原子的杂原子的5-8员单杂环芳基，
R7和R8各自独立代表(1)氢原子，或者(2)C1-2烷基，
m代表1-3。
2.根据权利要求1的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其中D代表D1，且R1代表COOR5。
3.根据权利要求1的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其中D代表D1，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代异噁唑烷-4-基。
4.根据权利要求1的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其中D代表D2，且R1代表COOR5。
5.根据权利要求1的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其中D代表D2，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代异噁唑烷-4-基。
6.根据权利要求1的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其中D代表D3，且R1代表COOR5。
7.根据权利要求1的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其中D代表D3，且R1代表CONH2，CONHOH，CH2OH，CHO，1H-四唑-5-基或3，5-二氧代异噁唑烷-4-基。
8.根据权利要求2的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其为
1)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
2)3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
3)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
4)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
5)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
6)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
7)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
8)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
9)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
10)3-(5-(2-(2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
11)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
12)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯，
13)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯，
14)2-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯，
15)5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯，
16)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯，
17)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯，
18)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
19)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯，
20)2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
21)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
22)3-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
23)3-(5-(2-(2-(4-叔丁基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
24)3-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
25)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
26)3-(5-(2-(2-(4-三氟甲氧基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化茶-1-基)丙酸，
27)3-(5-(2-(2-(4-氯苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
28)3-(5-(2-(2-(4-甲硫基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
29)3-(5-(2-(2-(4-异丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
30)3-(5-(2-(2-(4-丙基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
31)2-(5-(2-(2-苯基5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸，
32)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸，
33)5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸，
34)5-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸，
35)5-(5-(2-(2-(4-二甲基氨基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸，
36)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
37)2，2-二甲基-5-(5-(2-(2-苯基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸，
38)2-苄氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
39)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，或者
40)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸。
9.根据权利要求3的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其为
1)2-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇，
2)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇，
3)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙醇，
4)2-(5-(2-(2-(4-环己基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛，
5)2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛，
6)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酰胺，
7)N-羟基-3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酰胺，
8)N-羟基-2-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酰胺，
9)3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酰胺，
10)5-(2-(5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙基)-1H-四唑，或者
11)4-((5-(2-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)甲基)异噁唑烷-3，5-二酮。
10.根据权利要求4的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其为
1)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
2)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
3)3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
4)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
5)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
6)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
7)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
8)3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
9)3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
10)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
11)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
12)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
13)3-(5-(2-(2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
14)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
15)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯，
16)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯，
17)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸甲酯，
18)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
19)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
20)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
21)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
22)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
23)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
24)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
25)3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
26)3-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
27)3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
28)3-(5-(2-(2-(2，2-二氟-1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
29)3-(5-(2-(2-(6-二乙基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
30)3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
31)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
32)3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
33)3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
34)3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
35)3-(5-(2-(2-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
36)3-(5-(2-(2-(4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
37)3-(5-(2-(2-(5-甲基吡嗪-2-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
38)3-(5-(2-(2-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
39)5-(5-(2-(2-(1，3-二氧杂茚满-5-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)戊酸，
40)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-二甲基氨基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
41)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吡啶-1-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
42)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-(吗啉-4-基)吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
43)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(6-甲基吡啶-3-基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
44)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
45)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
46)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-(硫代吗啉-4-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
47)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，或者
48)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸。
11.根据权利要求5的二氢化萘衍生物及其无毒的盐，其为
1) 2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇，
2)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇，
3)2-(5-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛，或者
4)2-(5-(2-(2-(哌啶-1-基)-5-甲基噻唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛。
12.根据权利要求6的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其为
1)3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸乙酯，
2)2-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙酸乙酯，
3)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸甲酯，
4)3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，
5)2，2-二甲基-3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸，或者
6)2-乙氧基-3-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸。
13.根据权利要求7的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其为
1)2-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醇，或者
2)2-(5-(2-(2-异丙基-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)乙醛。
14.根据权利要求1的二氢化萘衍生物或其无毒的盐，其为3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸。
15.一种过氧化物酶体增殖子活化的受体α和γ型激动剂，包括权利要求1中所述的式(I)的二氢化萘衍生物或其无毒的盐作为活性成分。
16.一种低血糖药物和/或低血脂药物，包括3-(5-(2-(2-(4-甲基苯基)-5-甲基噁唑-4-基)乙氧基)-3，4-二氢化萘-1-基)丙酸或其无毒的盐作为活性成分。
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