PL207798B1 - Pochodne dihydronaftalenu i zawierające je regulatory receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, takie jak agonista PPAR, środek hipoglikemiczny i/lub hipolipidemiczny, środek do podwyższania poziomu cholesterolu HDL i/lub obniżania poziomu LDL i/lub VLDL oraz środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi - Google Patents

Pochodne dihydronaftalenu i zawierające je regulatory receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, takie jak agonista PPAR, środek hipoglikemiczny i/lub hipolipidemiczny, środek do podwyższania poziomu cholesterolu HDL i/lub obniżania poziomu LDL i/lub VLDL oraz środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi

Info

Publication number
PL207798B1
PL207798B1 PL363583A PL36358301A PL207798B1 PL 207798 B1 PL207798 B1 PL 207798B1 PL 363583 A PL363583 A PL 363583A PL 36358301 A PL36358301 A PL 36358301A PL 207798 B1 PL207798 B1 PL 207798B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethoxy
dihydronaphthalen
methyloxazol
propanoic acid
methyl
Prior art date
Application number
PL363583A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363583A1 (pl
Inventor
Hisao Tajima
Yoshisuke Nakayama
Daikichi Fukushima
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co filed Critical Ono Pharmaceutical Co
Publication of PL363583A1 publication Critical patent/PL363583A1/pl
Publication of PL207798B1 publication Critical patent/PL207798B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Pochodne dihydronaftalenu i zawierające je regulatory receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, takie jak agonista PPAR, środek hipoglikemiczny (54) i/lub hipolipidemiczny, środek do podwyższania poziomu cholesterolu HDL i/lub obniżania poziomu LDL i/lub VLDL oraz środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi
(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD., Osaka, JP
25.12.2000, JP, 2000-392723 (72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: HISAO TAJIMA, Shimamoto, JP
29.11.2004 BUP 24/04 YOSHISUKE NAKAYAMA, Shimamoto, JP DAIKICHI FUKUSHIMA, Shimamoto, JP
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
28.02.2011 WUP 02/11 (74) Pełnomocnik:
rzecz. pat. Jolanta Mitura
PL 207 798 B1
Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy pochodnych dihydronaftalenu oraz zawierających je regulatorów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, takich jak agonista PPAR, środek hipoglikemiczny i/lub hipolipidemiczny, środek do podwyższania poziomu cholesterolu HDL i/lub obniżania poziomu LDL i/lub VLDL oraz środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi.
Ostatnie badania czynników transkrypcyjnych związanych z ekspresją genów markerowych w róż nicowaniu adipocytów, koncentrował y się na receptorze aktywowanym przez proliferator peroksysomu (dalej określanym skrótem PPAR), który jest jednym z receptorów wewnątrzjądrowych. Sklonowane cDNA PPAR różnych zwierząt i znaleziono wiele genów izoform, a zwłaszcza u ssaków znane są trzy rodzaje izoform (α, δ, γ) (patrz J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression., 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992)). Izoforma γ PPAR jest głównie wyrażana w tkankach tłuszczowych, komórkach układu odpornościowego, nadnerczach, śledzionie i jelicie cienkim. Izoforma α PPAR jest głównie wyrażana w tkance tłuszczowej, wątrobie, siatkówce, a izoforma δ PPAR jest wyrażana szeroko bez swoistości wobec tkanki (patrz Endocrinology., 137, 354 (1996)).
Z drugiej strony, jako środki do leczenia cukrzycy insulinoniezależnej (NIDDM) znane są następujące pochodne tiazolidyny, które są środkami hipoglikemicznymi stosowanymi do leczenia hiperglikemii u pacjentów cierpiących na cukrzycę. Są one również skuteczne do leczenia hiperinsulinemii, tolerancji glukozy i do zmniejszenia poziomu lipidów w surowicy, a zatem uważa się je za wielce obiecujące do leczenia oporności na insulinę.
Jednym z docelowych białek w komórkach dla tych pochodnych tiazolidyny jest właśnie PPAR γ, a zatem uważa się, że pochodne te zwiększają aktywność transkrypcyjną PPAR γ (patrz Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell., 83, 803 (1995); Cell., 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). A zatem, uważa się, że aktywator (agonista) PPAR γ, który zwiększa jego aktywność transkrypcyjną będzie przydatny jako środek hipoglikemiczny i/lub środek hipolipidemiczny. Ponadto, ponieważ agonista PPAR γ jest znany z promowania wyrażania samego białka PPAR γ (Genes & Development., 10, 974 (1996)), uważa się, że środek, który zwiększa wyrażanie samego białka PPAR γ, jak również środek aktywujący PPAR γ, będzie również użyteczny klinicznie.
PPAR γ jest związany z różnicowaniem adipocytów (patrz J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) i Cell., 83, 803 (1995)). Jak wiadomo, aktywujące ten receptor pochodne tiazolidyny promują różnicowanie adipocytów. Stwierdzono ostatnio, że pochodne tiazolidyny zwiększają masę tłuszczową i powodują przybór masy ciała, wskutek czego człowiek staje się otyły (patrz Lancet., 349, 952 (1997)). Tak więc, uważa się również, że antagoniści, którzy hamują aktywność PPAR γ i środki, które zmniejPL 207 798 B1 szają wyrażenie samego białka PPAR γ, mają zastosowanie kliniczne. Z drugiej strony, opisano związek, który fosforyluje białko PPAR γ i zmniejsza jego aktywność (Science, 274, 2100 (1996)). Nasuwa to wniosek, że będzie także klinicznie przydatny związek, który nie wiąże się z białkiem PPAR γ jako ligand, ale hamuje jego aktywność.
A zatem, oczekuje się, że aktywatory (agoniści) i regulatory wyrażania PPAR γ, które mogą zwiększyć wyrażanie tego białka, będą użyteczne jako środki hipoglikemiczne, hipolipidemiczne i środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak cukrzyca, otyłość, zespół X, hipercholesterolemia i hiperlipoproteinemia itd., hiperlipidemia, miażdżyca tętnic, nadciśnienie, choroby układu krążenia, żarłoczność itd.
Z drugiej strony, oczekuje się, że antagoniści, którzy hamują aktywność transkrypcyjną PPAR γ lub regulatory PPAR γ, które hamują wyrażanie tego białka, będą użyteczni jako środki hipoglikemiczne i środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak cukrzyca, otyłość i zespół X itd., hiperlipidemia, miażdżyca naczyń, nadciśnienie i żarłoczność itd.
Jako środek hipolipidemiczny znany jest następujący fibrat (np. klofibrat).
Dowiedziono także, że jednym z docelowych białek w komórkach fibratów jest PPAR α (patrz Nature., 347, 645, 1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51., 157 (1994); Biochemistry., 32, 5598 (1993)). Z faktu tego wynika, że regulatory PPAR α, które mogą być aktywowane przez fibraty, mają działanie hipolipidemiczne, a zatem oczekuje się, że będą użyteczne do zapobiegania i/lub leczenia hiperlipidemii, itd.
Ponadto, w publikacji WO 9736579 donoszono ostatnio, że PPAR α mają aktywność przeciwko otyłości. Donoszono również, że w wyniku aktywacji PPAR α wywołano podniesienie poziomu cholesterolu o wysokiej gęstości lipoprotein (HDL) oraz obniżenie poziomów cholesterolu o niskiej gęstości lipoprotein (LDL), cholesterolu o bardzo niskiej gęstości lipoprotein (VLDL) i triglicerydów (J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). Opisywano również, że poprawę składu kwasów tłuszczowych we krwi, nadciśnienia i oporności na insulinę uzyskano przez podawanie bezafibratu, który jest jednym ze związków fibratowych (Diabetes., 46, 348 (1997)).
Tak więc, agoniści, którzy aktywują PPAR α oraz regulatory PPAR α, które promują wyrażanie samych białek PPAR α, są użyteczne jako środki hipolipidemiczne i środki do leczenia hiperlipidemii i należy oczekiwać, że będą miały działanie podnoszące poziom cholesterolu HDL oraz obniżające poziom cholesterolu LDL i/lub VLDL, hamujące postęp miażdżycy naczyń oraz działanie przeciwko otyłości. Uważa się zatem, że są to obiecujące środki do leczenia i/lub zapobiegania cukrzycy jako czynniki hipoglikemiczne, do leczenia nadciśnienia oraz do zmniejszenia czynnika ryzyka wystąpienia zespołu X oraz wystąpienia niedokrwiennych chorób naczyń wieńcowych.
Z drugiej strony, znaleziono kilka doniesień dotyczących ligandów, które znacząco aktywują PPAR δ, jak również aktywności biologicznej związanej z PPAR δ. PPAR δ określa się czasami jako PPAR β, a u ludzi również jako NUC1. Jeśli chodzi o aktywność PPAR δ, do chwili obecnej w opisie WO 9601430 ujawniono, że hNUC1B (podtyp PPAR, którego struktura różni się od ludzkiego NUC1 jednym aminokwasem) hamuje aktywność transkrypcyjną ludzkiego PPAR α oraz receptora hormonu tarczycy. W opisie WO 9728149 ujawniono ostatnio, że związki o wysokim powinowactwie wobec białka PPAR δ, które mogłyby w znacznym stopniu aktywować PPAR δ (tj. agoniści), mają działanie podnoszące poziom cholesterolu HDL (lipoproteiny o wysokiej gęstości). A zatem, należy oczekiwać, że agoniści, którzy aktywują PPAR δ, mają również działanie podnoszące poziom cholesterolu HDL, tak więc mogą być użyteczni do hamowania postępu i leczenia miażdżycy naczyń, oraz jako środki hipolipidemiczne i hipoglikemiczne do leczenia hiperlipidemii, jako środki hipoglikemiczne do leczenia cukrzycy, do zmniejszenia czynnika ryzyka wystąpienia zespołu X oraz do zapobiegania niedokrwiennym chorobom naczyń wieńcowych.
PL 207 798 B1
Przykładowo, w opisie WO 9828254 ujawniono, że związek przedstawiony wzorem (A)
Αα—Χ1Α—Υ1Α—Χ2Α—W—(CH2)nA—CH-Βα
I (Α)
Χ3Α—R3A (w którym AA oznacza ewentualnie podstawiony pierścień arylowy lub heterocykliczny, X1A oznacza wiązanie, atom O, itd., Y1A oznacza ewentualnie podstawiony C1-8 alkilen, X2A oznacza wiązanie, atom O, itd., W oznacza ewentualnie podstawiony naftalen, itd., BA oznacza karboksyl, itd., X3A ozna3A cza atom O, itd., R3A oznacza ewentualnie podstawiony C1-8 alkil, itd., nA oznacza liczbę całkowitą 1-4). lub jego sól, aktywność hipoglikemiczną i hipolipidemiczną (z opisu grup wybrano istotne części). W opisie WO 9911255 ujawniono, ż e związek przedstawiony wzorem (B)
(w którym R1B oznacza C1-8 alkil, itd., R2B oznacza -COOR3B (gdzie R3B oznacza wodór lub C1-4 alkil), AB oznacza C1-8 alkilen, itd., GB oznacza pierścień karbocykliczny lub pierścień heterocykliczny (przy czym pierścienie te są ewentualnie podstawione przez C1-8 alkil, itd.), E1B oznacza C1-8 alkilen, 2B 3B 1B itd., E2B oznacza -O-, itd., E3B oznacza wiązanie, itd., Cyc1B oznacza nasycony, częściowo nasycony lub nienasycony pierścień karbocykliczny, itd.), lub jego sól, ma aktywność modulującą receptor aktywowany przez proliferator peroksysomu (z opisu grup wybrano istotne części).
W przykładzie 3(35) powyższego opisu ujawniono również związek (B-1)
Twórcy niniejszego wynalazku prowadzili intensywne badania w celu znalezienia związku o aktywności modulującej PPAR i rezultatem tych badań jest związek o poniższym wzorze (I), a zatem osiągnięto cele wynalazku.
Pochodna dihydronaftalenu według wynalazku jest przedstawiona wzorem (I)
w którym X oznacza (1) wią zanie lub (2) C1-4 alkilen,
Y oznacza (1) -O- lub (2) -S-,
Z oznacza C1-4 alkilen,
A oznacza (1) -O- lub (2) -S-,
R1 oznacza (1) COOR5, (2) CONH2, (3) CONHOH, (4) CH2OH, (5) CHO, (6) 1H-tetrazol-5-il lub (7) 3,5-dioksoizooksazolin-4-yl,
R5 oznacza (1) wodór (2) C1-8 alkil, każdy R2 i R3 niezależnie oznacza (1) wodór, (2) C1-8 alkil, (3) C1-8 alkoksyl (4) C1-8 alkoksyl podstawiony przez fenyl,
R4 oznacza (1) wodór lub (2) C1-8 alkil,
D oznacza D1, lub D2 lub D3, 1
D1 oznacza
PL 207 798 B1
pierścień 1 oznacza benzen, D2 oznacza
pierścień 2 oznacza (1) pirydynę, (2) 1,3-dioksaindan, (3) morfolinę, (4) piperydynę, (5) tiomorfolinę, (6) pirazol, (7) pirazynę, (8) dihydropirydynę lub (9) piperazynę,
D3 oznacza C1-8 alkil,
R6 oznacza (1) wodór, (2) C1-8 alkil, (3) NR7R8, (4) halogen, (5) CF3, (6) CF3O, (7) cykloheksan, (8) morfolinę lub (9) piperydynę, każdy R7 i R8 niezależnie oznacza atom (1) wodoru, (2) metyl lub (3) etyl, a m oznacza 1-3.
W zakres wynalazku wchodzą również sole tej pochodnej.
Regulator receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu według wynalazku zawiera taką pochodną lub jej nietoksyczną sól jako składnik aktywny.
W niniejszym opisie okreś lenie „grupa C1-8 alkilowa” obejmuje grupy takie jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, heptyl i oktyl oraz ich izomery.
W niniejszym opisie określenie „grupa C1-5 alkilenowa” obejmuje grupy takie jak metylen, etylen, trimetylen, tetrametylen i pentametylen oraz ich izomery.
W niniejszym opisie okreś lenie „grupa C1-2 alkilenowa” obejmuje grupy takie jak metylen i etylen oraz ich izomery.
W niniejszym opisie określenie „grupa C1-3 alkilenowa” obejmuje grupy takie jak metylen, etylen i trimetylen oraz ich izomery.
W niniejszym opisie okreś lenie „grupa C2-3 alkilenowa” obejmuje grupę etylenową i trimetylenową oraz ich izomery.
W niniejszym opisie okreś lenie „grupa C1-8 alkoksylowa” obejmuje grupy takie jak metoksyl, etoksyl, propoksyl, butoksyl, pentyloksyl, heksyloksyl, heptyloksyl i oktyloksyl oraz ich izomery.
W niniejszym opisie okreś lenie „atom halogenu” oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu.
W niniejszym opisie okreś lenie „grupa 1H-tetrazol-5-ilowa” oznacza
W niniejszym opisie określenie „grupa 3,5-dioksoizooksazolidyn-4-ylowa” oznacza
W niniejszym wynalazku okreś lenie „regulator PPAR” obejmuje wszystkie regulatory PPAR, α, γ, δ, α+γ, α+δ, γ+δ i α+γ+δ. Korzystny wzorzec regulowania stanowi regulator PPAR α, regulator PPAR γ, regulator PPAR δ, regulator PPAR α+γ, regulator PPAR α+δ, a bardziej korzystnie regulator PPAR α+γ.
PL 207 798 B1
Określenie „regulator PPAR” obejmuje również agonistę PPAR i antagonistę PPAR, korzystnie agonistę PPAR, bardziej korzystnie agonistę PPAR α, agonistę PPAR γ, agonistę PPAR δ, agonistę
PPAR α+γ lub agonistę PPAR α+δ, a szczególnie korzystnie agonistę PPAR α+γ.
Jeśli nie wskazano inaczej, w zakres wynalazku wchodzą wszystkie izomery. Przykładowo, określenie grupy alkilowe, alkoksylowe i alkilenowe obejmuje grupy proste i rozgałęzione. Ponadto, w zakres wynalazku wchodzą także izomery przy podwójnym wiązaniu, pierścieniu, skondensowanym pierścieniu (izomer E-, Z-, cis-, trans), izomery utworzone przy asymetrycznym(ch) atomie(ach) węgla (izomer R-, S-, α-, β, enancjomer, diastereomer), izomery optycznie aktywne (izomer D-, L-, d-, l), związki polarne wytworzone w wyniku rozdzielenia metodą chromatografii (bardziej polarny związek, mniej polarny związek), związki pozostające w równowadze, mieszaniny takich związków w dowolnych stosunkach oraz mieszaniny racemiczne.
Jeśli nie wskazano inaczej, w niniejszym wynalazku symbole mają znaczenia oczywiste dla specjalisty; symbol
oznacza, że podstawnik jest związany za płaszczyzną papieru (konfiguracja α), symbol że podstawnik jest związany przed płaszczyzną papieru (konfiguracja β), symbol
że podstawniki mają konfigurację α-, β- lub ich kombinację, a symbol
oznacza kombinację konfiguracji α i konfiguracji β.
Związek według wynalazku znanymi sposobami można przeprowadzić w nietoksyczną sól.
Korzystnie, nietoksyczna sól jest farmaceutycznie dopuszczalna i rozpuszczalna w wodzie.
Nietoksyczna sól oznacza, na przykład, sole metali alkalicznych (np. potasu, sodu, litu, itd.), sole metali ziem alkalicznych (np. wapnia, magnezu, itd.), sole amoniowe (np. tetrametyloamoniową, tetrabutyloamoniową, itd.), sole organicznych amin (np. trietyloaminy, metyloaminy, dimetyloaminy, cyklopentyloaminy, benzyloaminy, fenyloetyloaminy, piperydyny, monoetanoloaminy, dietanoloaminy, tris(hydroksymetylo)metylo-aminy, lizyny, argininy, N-metylo-D-glukaminy, itd.), sole addycyjne z kwasami (np. sole nieorganicznych kwasów (np. chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, azotan, itd.), sole organicznych kwasów (np. octan, trifluorooctan, mleczan, winian, szczawian, fumaran, maleinian, benzoesan, cytrynian, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, toluenosulfonian, izetionian, glukuronian, glukonian, itd.), itd.
W zakres niniejszego wynalazku wchodzą ponadto solwaty związków przedstawionych wzorem (I), ich wymienionych powyżej soli z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych, soli amoniowych, soli z organicznymi aminami i soli addycyjnych z kwasami.
Korzystnie, solwat jest nietoksyczny i rozpuszczalny w wodzie. Odpowiednie solwaty obejmują, na przykład, solwaty z wodą, z alkoholowym rozpuszczalnikiem (np. z etanolem, itd.), itd.
W korzystnym wykonaniu, D oznacza D1, a R1 oznacza COOR5.
W innym korzystnym wykonaniu, D oznacza D1, a R1 oznacza CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, 1H-tetrazol-5-il lub 3,5-dioksoizoksazolin-4-yl.
1 5
W innym korzystnym wykonaniu, D oznacza D2, a R1 oznacza COOR5.
W kolejnym korzystnym wykonaniu, D oznacza D3, a R1 oznacza CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, 1H-tetrazol-5-il lub 3,5-dioksoizoksazolin-4-yl.
1 5
W kolejnym korzystnym wykonaniu, D oznacza D3, a R1 oznacza COOR5.
W kolejnym korzystnym wykonaniu D oznacza D3, a R1 oznacza CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, 1H-tetrazol-5-il lub 3,5-dioksoizoksazolin-4-yl.
Ponadto, korzystne są następujące znaczenia podstawników we wzorze (I):
X oznacza grup ę C1-4 alkilenową , korzystniej metylen (-CH2-), etylen (-(CH2)2-) lub trimetylen (-(CH2)3-), a bardziej korzystnie metylen (-CH2-);
Y oznacza grup ę -O-;
Z oznacza metylen (-CH2)- lub etylen (-(CH2)2-), a korzystniej etylen (-(CH2)2-);
5 5
R1 oznacza grupę COOR5, grupę CH2OH, grupę 1H-tetrazol-5-ilową, a korzystniej grupę COOR5;
PL 207 798 B1
R2 i R3 oznaczają atom wodoru, C1-8 alkil lub C1-8 alkoksyl, a korzystniej atom wodoru;
R4 oznacza grupę C1-8 alkilową, a korzystniej grupę metylową;
D oznacza D1 lub D2, a korzystniej D1;
A oznacza grup ę -O-.
Korzystne są następujące konkretne pochodne dihydronaftalenu:
1) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metyloksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
2) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
3) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-t-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
4) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
5) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
6) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometyloksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
7) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
8) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
9) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylotiofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
10) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-izopropylo-fenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
11) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-propylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
12) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
13) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
14) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
15) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
16) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
17) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(4-dimetyloamino-fenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
18) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego.
19) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
20) Ester metylowy kwasu 2-benzyloksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
21) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
22) Kwas 3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
23) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-t-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
24) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
25) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
26) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometyloksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
PL 207 798 B1
27) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
28) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylotiofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
29) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
30) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-propylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
31) Kwas 2-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowy.
32) Kwas 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowy,
33) Kwas 5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
34) Kwas 5-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
35) Kwas 5-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
36) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
37) Kwas 2,2-dimetylo-5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
38) Kwas 2-benzyloksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
39) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
40) Kwas 2-etoksy-3-(5-2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy, jak również ich nietoksyczne sole.
Również korzystne są następujące pochodne dihydronaftalenu:
1) 2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
2) 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
3) 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanol,
4) 2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd,
5) 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd,
6) 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid,
7) N-hydroksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid,
8) N-hydroksy-2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetamid,
9) 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid,
10) 5-(2-(5-(2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etylo)-1H-tetrazol,
11) 4-((5-(2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)metylo)izooksazolidyno-3,5-dion, i ich nietoksyczne sole.
Korzystne są również następujące pochodne dihydronaftalenu:
1) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
2) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
3) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
4) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
PL 207 798 B1
5) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-dietyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
6) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
7) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
8) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
9) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
10) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
11) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,5-dimetylopirazol-3-ilo)-5-metylo-oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
12) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
13) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(5-metylopirazyn-2-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
14) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-5-metylotlazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
15) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
16) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
17) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
18) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
19) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(pirydyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
20) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
21) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
22) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
23) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
24) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
25) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
26) Kwas 3-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
27) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
28) Kwas 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
29) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-dietyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
30) Kwas 3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
31) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
32) Kwas 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
PL 207 798 B1
33) Kwas 3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
34) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
35) Kwas 3-(5-(2-(2-(1,5-dimetylopirazol-3-ilo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
36) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
37) Kwas 3-(5-(2-(2-(5-metylopirazyn-2-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
38) Kwas 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
39) Kwas 5-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
40) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
41) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(pirydyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
42) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
43) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
44) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
45) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
46) 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
47) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
48) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy i ich nietoksyczne sole.
Również korzystne są następujące pochodne dihydronaftalenu:
1) 2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
2) 2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
3) 2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)-acetaldehyd,
4) 2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd, i ich nietoksyczne sole, jak również:
1) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
2) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
3) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
4) Kwas 3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
5) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy, albo
6) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy i ich nietoksyczne sole.
Również korzystne są następujące pochodne dihydronaftalenu:
1) 2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol, oraz
2) 2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd,
PL 207 798 B1 i ich nietoksyczne sole.
Jak wskazano powyżej, w zakres wynalazku wchodzą również regulatory receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu (PPAR), zwłaszcza PPAR typu α i γ, które jako składnik aktywny zawierają pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I) lub jej nietoksyczną sól.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzą także agoniści receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu (PPAR) typu α i γ, zawierający jako składnik aktywny pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I) lub jej nietoksyczną sól.
Ponadto, w zakres wynalazku wchodzi również środek hipoglikemiczny i/lub hipolipidemiczny, który jako składnik aktywny zawiera pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I) lub jej nietoksyczną sól, a także środek do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi (cukrzyca, otyłość, zespół X, hipercholesterolemia, hiperlipoproteinemia itd.), hiperlipidemii, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, chorób układu krążenia, żarłoczności lub chorób naczyń wieńcowych serca, który jako składnik aktywny zawiera pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I), lub jej nietoksyczną sól.
Wynalazek obejmuje również swym zakresem środek do zwiększania poziomu cholesterolu HDL i do obniżania poziomu cholesterolu LDL i/lub VLDL, albo do zmniejszania czynnika ryzyka wystąpienia cukrzycy i/lub zespołu X, który jako składnik aktywny obejmuje pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I) lub jej nietoksyczną sól.
Do korzystnych związków o wzorze (I) należą związki przedstawione wzorem (I-A)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia), związki przedstawione wzorem (I-B)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) oraz związki przedstawione wzorem (I-C)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia).
Do konkretnych związków według wynalazku należą związki przedstawione w Tablicach 1 do i związki opisane w przykładach oraz ich nietoksyczne sole.
We wszystkich Tablicach, Me oznacza grupę metylową, Et oznacza grupę etylową, Pr oznacza grupę propylową, i-Pr oznacza grupę izopropylową, t-Bu oznacza grupę tert-butylową, a inne symbole mają wyżej podane znaczenia.
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
Tablica 13
D3—< T
A^CH,
COOH (l-C-1)
No. D3 A No. D3 A
1 Me -0- -0- 11 Me -S- -0-
2 Et -0- -0- 12 Et -S- -0-
3 Pr -0- -0- 13 Pr -S- -0-
4 i-Pr -0- -O- 14 i-Pr -S- -0-
5 t-Bu -0- -0- 15 t-Bu -S- -0-
6 Me -0- -S- 16 Me -S- -S-
7 Et -0- -S- 17 Et -S- -S-
8 Pr -0- -S- 18 Pr -S- -S-
9 i-Pr -0- -S- 19 i-Pr -S- -S-
10 t-Bu -0- -S- 20 t-Bu -S- -S-
(1) Spośród związków według wynalazku przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę COOR5, a R5 oznacza grupę C1-8 alkilową, tj. związek przedstawiony wzorem (lA)
(w którym R5-1 oznacza grupę C1-8 alkilową, a inne symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującym sposobem.
Związek przedstawiony wzorem (lA) można wytworzyć przez reakcję związku o wzorze (II)
(w którym R9 oznacza grupę opuszczającą (np. atom halogenu, grupę mesyloksylową lub grupę tosyloksylową, itd.), D4 ma takie samo znaczenie jak D, pod warunkiem, że gdy D4 oznacza grupę aminową, w razie potrzeby grupa ta jest chroniona, a inne symbole mają wyżej podane znaczenia) ze związkiem przedstawionym wzorem (III)
PL 207 798 B1 (w którym R10 oznacza grupę OH lub grupę SH, a inne symbole mają wyżej podane znaczenia), a nastę pnie, w razie potrzeby, przez reakcję usunię cia grupy ochronnej.
Opisana reakcja jest znana. Przykładowo, prowadzi się ją w temperaturze 0 do 80°C w organicznym rozpuszczalniku (np. w tetrahydrofuranie (THF), eterze dietylowym, chlorku metylenu, chloroformie, tetrachlorku węgla, pentanie, heksanie, benzenie, toluenie, dimetyloformamidzie (DMF), sulfotlenku dimetylu (DMSO), heksametylofosforoamidzie (HMPA), itd.) w obecności zasady (np. wodorku sodu, węglanu potasu, trietyloaminy, pirydyny, jodku sodu, węglanu cezu, itd.).
Reakcję usuwania grup ochronnych można prowadzić następującymi sposobami.
Usuwanie grup ochronnych dla grupy aminowej jest znane, a przykłady obejmują:
(1) reakcję odblokowania w warunkach kwasowych, (2) reakcję odblokowania na drodze hydrogenolizy, itp.
Sposoby te konkretnie opisano poniżej.
(1) Reakcję odblokowania w warunkach kwasowych prowadzi się, na przykład, w organicznym rozpuszczalniku (np. chlorku metylenu, chloroformie, dioksanie, octanie etylu, anizolu, metanolu, etanolu, alkoholu izopropylowym, itd.), albo bez organicznego rozpuszczalnika lub w jego wodnym roztworze, stosując kwas organiczny (np. kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy, itd.), kwas nieorganiczny (np. kwas solny, kwas siarkowy, itd.) lub ich mieszaninę (np. bromowodór//kwas octowy, itd.) w temperaturze 0 do 100°C.
(2) Reakcję odblokowania na drodze hydrogenolizy prowadzi się, na przykład, w rozpuszczalniku (np. w rozpuszczalniku eterowym (np. w tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetoksyetanie, eterze dietylowym, itd.), w rozpuszczalniku alkoholowym (np. w metanolu, etanolu), w rozpuszczalniku benzenowym (np. w benzenie, toluenie, itd.), w rozpuszczalniku ketonowym (np. w acetonie, ketonie metylowoetylowym, itd.), w rozpuszczalniku nitrylowym (np. w acetonitrylu, itd.), w rozpuszczalniku amidowym (np. w dimetyloformamidzie, itd.), w wodzie, kwasie octowym lub w mieszaninie dwóch lub więcej rozpuszczalników, itd.), w obecności katalizatora (np. palladu na węglu, czerni palladowej, wodorotlenku palladu, tlenku platyny, niklu Raneya, itd.) pod ciśnieniem atmosferycznym lub podwyższonym, w atmosferze wodoru lub w obecności mrówczanu amonu, w temperaturze 0 do 200°C.
Przykłady grup ochronnych dla grupy aminowej obejmują grupę benzyloksykarbonylową, grupę t-butoksykarbonylową, grupę trifluoroacetylową i grupę 9-fluorenylometoksykarbonylową.
Grupy ochronne dla grupy aminowej nie są konkretnie ograniczone do wymienionych powyżej i moż na również stosować inne grupy, pod warunkiem, ż e moż na je ł atwo i selektywnie usunąć. Przykłady obejmują grupy opisane przez T.W. Greene w publikacji „Protective Groups in Organic Synthesis”, wydanie trzecie, Wiley, Nowy Jork, 1999.
Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będzie, że docelowy związek według wynalazku można łatwo wytworzyć, stosując odpowiednie reakcje odblokowania.
Ponadto, spośród związków przedstawionych wzorem (lA), związek, w którym Y oznacza grupę -O-, tj. związek przedstawiony wzorem (IA-1)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć przez reakcję związku przedstawionego wzorem (IV)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) ze związkiem przedstawionym wzorem (III-1)
PL 207 798 B1
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia), a następnie, w razie potrzeby, przez reakcję odblokowania, w której usuwa się grupy ochronne.
Reakcja ta jest znana i prowadzi się ją na przykład przez reakcję z odpowiednim alkoholem w organicznym rozpuszczalniku (np. w dichlorometanie, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, acetonitrylu, benzenie, toluenie, itd.) w obecności związku azowego (np. azodikarboksylanu dietylu, azodikarboksylanu diizopropylu, 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyny, 1,1'-azobis(N,N-dimetyloformamidu), itd.) oraz fosfiny (np. trifenylofosfiny, tributylofosfiny, trimetylofosfiny, itd.).
Reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej można prowadzić opisanymi powyżej sposobami.
1 (2) Spośród związków przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę COOH, tj. związek przedstawiony wzorem (IB)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującymi sposobami.
Związek o wzorze (IB) można wytworzyć przez hydrolizę związku o wzorze (lA).
Reakcja hydrolizy jest znana i prowadzi się ją, na przykład, (1) w organicznym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą (np. w THF, dioksanie, etanolu, metanolu, itd.) lub w mieszaninie rozpuszczalników, stosując wodny roztwór substancji alkalicznej (np. wodorotlenku potasu, wodorotlenku sodu, wodorotlenku litu, węglanu potasu, węglanu sodu, itd.), albo (2) w alkoholu (np. w metanolu, etanolu, itd.), stosując wymienioną powyżej substancję alkaliczną w warunkach bezwodnych. Reakcje te można na ogół prowadzić w zakresie temperatur 0°C ~ 100°C.
2
Spośród związków przedstawionych wzorem (IB), związek, w którym R2 oznacza atom wodoru, 3 a R3 oznacza grupę C1-8 alkoksylową , tj. związek przedstawiony wzorem (IB-1)
(w którym R3-1 oznacza grupę C1-8 alkoksylową, a inne symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć przez poddanie związku o wzorze (V)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) reakcji hydrolizy, a następnie, w razie potrzeby, reakcji odblokowania z usunięciem grup ochronnych.
PL 207 798 B1
Reakcja hydrolizy jest znana i na przykład prowadzi się ją w organicznym rozpuszczalniku mieszającym się z wodą (np. w (wodnym) metanolu, dioksanie, tetrahydrofuranie, itd.) lub w mieszaninie rozpuszczalników, w obecności wodnego roztworu zasady (np. wodorotlenku sodu, wodorotlenku potasu, wodorotlenku litu, itd.) w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia.
Reakcję usuwania grup ochronnych można prowadzić opisanymi wyżej sposobami.
(3) Spośród związków przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę CH2OH, tj. związek przedstawiony wzorem (IC)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującymi sposobami.
Związek przedstawiony wzorem (IC) można wytworzyć przez redukcję związku przedstawionego wzorem (VI)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia), a następnie, w razie potrzeby, przez reakcję odblokowania, w której usuwa się grupę ochronną.
Reakcja redukcji jest znana i na przykład prowadzi się ją w organicznym rozpuszczalniku (np. w eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, toluenie, chlorku metylenu, itd.), stosują c czynnik redukujący (np. wodorek litowo-glinowy, wodorek, diizobutyloglinu, borowodorek litu, itd.) w temperaturze -78 do 80°C.
Reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej można prowadzić opisanymi powyżej sposobami.
1 (4) Spośród związków przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę CHO, tj. związek przedstawiony wzorem (ID)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującymi sposobami.
Związek o wzorze (ID) można wytworzyć przez redukcję związku przedstawionego wzorem (VII)
PL 207 798 B1 (w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia), a następnie, w razie potrzeby, przez reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej.
Reakcja utleniania jest znana i na przykład obejmuje następujące sposoby:
(1) utlenianie Swerna, (2) utlenianie przy użyciu odczynnika Dess-Martina, (3) utlenianie przy użyciu odczynnika TEMPO.
Sposoby te objaśniono, jak następuje:
(1) Utlenianie Swerna można prowadzić, na przykład, przez reakcję chlorku oksalilu z sulfotlenkiem dimetylu w organicznym rozpuszczalniku (np. w chloroformie, chlorku metylenu, itd.) w temperaturze -78°C, oraz przez reakcję otrzymanego związku przejściowego z alkoholem, a następnie przez reakcję otrzymanego związku z trzeciorzędową aminą (np. trietyloaminą, itd.) w temperaturze -78 do 20°C.
(2) Sposób, w którym stosuje się odczynnik Dess-Martina, można prowadzić, na przykład, w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym (np. w chloroformie, dichlorometanie, itd.), przy uż yciu odczynnika Dess-Martina (1,1,1-triacetoksy-1,1-dihydro-1,2-benzjodoksol-3-(1H)-onu) w temperaturze 0°C do 40°C.
(3) Sposób z odczynnikiem TEMPO można prowadzić, na przykład, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym (np. w chloroformie, chlorku metylenu, itd.) w obecności odczynnika TEMPO (wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksy) w temperaturze 20 do 60°C.
Reakcje opisane w punktach (1), (2) i (3) można prowadzi w atmosferze obojętnego gazu (np. argonu, azotu, itd.), co eliminuje wodę i prowadzi do uzyskania korzystnego rezultatu.
Jako sposób utleniania korzystne są również inne sposoby, którymi łatwo i selektywnie można utlenić alkohol do ketonu, takie jak na przykład utlenianie Jonesa, sposób, w którym stosuje się chlorochromian pirydyny (PCC) lub sposób z użyciem kompleksu tritlenek siarki-pirydyna, albo sposoby opisane w publikacji Comprehensive Organic Transformations [Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) str. 604-614].
Reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej można prowadzić opisanymi powyżej sposobami.
(5) Spośród związków przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę CONHOH, tj. związek przedstawiony wzorem (lE)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującymi sposobami.
Związek o wzorze (lE) można wytworzyć przez poddanie związku przedstawionego wzorem (VIII)
(w którym R11 oznacza grupę C1-8 alkilową podstawioną grupą fenylową lub grupę C1-8 alkoksylową, a inne podstawniki mają wyżej podane znaczenia) reakcji odblokowania grupy R11, a następnie, w razie potrzeby, reakcji usuwania grupy ochronnej.
Reakcja odblokowania grupy R11 (w warunkach kwasowych lub na drodze hydrogenolizy) jest znana i można ją prowadzić następującymi sposobami.
Reakcja usuwania grupy ochronnej w warunkach kwasowych jest znana. Przykładowo, reakcję tę prowadzi się w organicznym rozpuszczalniku (np. w chlorku metylenu, chloroformie, dioksanie, octanie etylu, anizolu, itd.), stosując organiczny kwas (np. kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas
PL 207 798 B1 metanosulfonowy, jodotrimetylosilan, itd.), kwas nieorganiczny (np. kwas solny, kwas siarkowy, itd.) lub ich mieszaninę (np. bromowodór i kwas octowy, itd.) w temperaturze 0 do 100°C.
Reakcja odblokowania przez hydrogenolizę jest znana i prowadzi się ją na przykład w rozpuszczalniku (np. w układzie eterowym (np. w tetrahydrofuranie, dioksanie, dimetoksyetanie, eterze dietylowym, itd.), w układzie alkoholowym (np. w metanolu, etanolu), w rozpuszczalniku benzenowym (np. w benzenie, toluenie, itd.), w rozpuszczalniku ketonowym (np. w acetonie, ketonie metylowoetylowym, itd.), w rozpuszczalniku nitrylowym (np. w acetonitrylu, itd.), w rozpuszczalniku amidowym (np. w dimetyloformamidzie, itd.), w wodzie, octanie etylu, w kwasie octowym lub w mieszaninie dwóch lub więcej spośród wymienionych rozpuszczalników, itd.), w obecności katalizatora uwodorniania (np. palladu na węglu, czerni palladowej, palladu, wodorotlenku palladu, tlenku platyny, niklu, niklu Raneya, itd.), w obecności nieorganicznego kwasu (np. kwasu solnego, kwasu siarkowego, kwasu chlorowego(I), kwasu borowego, kwasu tetrafluoroborowego, itd.) lub w obecności kwasu organicznego (np. kwasu octowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwasu szczawiowego, kwasu trifluorooctowego, kwasu mrówkowego, itd.), lub bez kwasu, w temperaturze 0 do 200°C. W przypadku, gdy stosuje się kwas, można stosować sól tego kwasu.
Reakcję usunięcia grupy ochronnej dla grupy można prowadzić opisanymi powyżej sposobami.
(6) Spośród związków przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę 1H-tetrazol-5-ilową, tj. związek przedstawiony wzorem (IF)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującymi sposobami.
Związek przedstawiony wzorem (IF) można wytworzyć przez reakcję związku przedstawionego wzorem (IX)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) z odczynnikiem azydkowym, a następnie, w razie potrzeby, przez reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej.
Reakcja ta jest znana i na przykład prowadzi się ją w temperaturze 50°C do temperatury wrzenia, w organicznym rozpuszczalniku (np. w toluenie, benzenie, itd.), stosując odczynnik azydkowy (np. azydotrimetylocynę, azydek trimetylosililu, azydek sodu, itd.).
Reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej można prowadzić opisanymi powyżej sposobami.
(7) Spośród związków przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę 3,5-dioksoizooksazolin-4-ylową, tj. związek przedstawiony wzorem (IG)
PL 207 798 B1 (w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującymi sposobami.
Związek przedstawiony wzorem (IG) można wytworzyć przez reakcję związku przedstawionego wzorem (X)
(w którym R12 oznacza grupę C1-8 alkilową, a symbole mają wyżej podane znaczenia) z hydroksyloamina, a następnie, w razie potrzeby, przez reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej.
Reakcja ta jest znana i na przykład prowadzi się ją przez reakcję z hydroksyloaminą w temperaturze 0 do 50°C w organicznym rozpuszczalniku (np. w metanolu, etanolu, itd.), w obecności zasady (np. metanolanu sodu, etanolanu sodu, itd.).
Reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej można prowadzić opisanymi powyżej sposobami.
1 (8) Spośród związków przedstawionych wzorem (I), związek, w którym R1 oznacza grupę CONH2, tj. związek przedstawiony wzorem (IH)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) można wytworzyć następującymi sposobami.
Związek przedstawiony wzorem (IH) można wytworzyć przez amidowanie związku przedstawionego wzorem (XI)
(w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenia) amoniakiem, a następnie, w razie potrzeby, przez reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej.
Reakcja amidowania jest znana i obejmuje następujące sposoby:
(1) z zastosowaniem halogenku acylowego, (2) z zastosowaniem mieszanego bezwodnika kwasowego, (3) z zastosowaniem czynnika kondensującego, itd.
Sposoby te objaśniono, jak następuje.
(1) Sposób z zastosowaniem halogenku acylowego można prowadzić, na przykład, przez reakcję kwasu karboksylowego z halogenkiem acylowym (np. z chlorkiem oksalilu, chlorkiem tionylu, itd.) w organicznym rozpuszczalniku (np. w chloroformie, chlorku metylenu, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, itd.), albo bez rozpuszczalnika, w temperaturze -20°C do temperatury wrzenia. Następnie, otrzymaną pochodną halogenku acylowego można poddać reakcji z aminą w obojętnym rozpuszczalPL 207 798 B1 niku organicznym (np. w chloroformie, chlorku metylenu, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, itd.), w obecnoś ci trzeciorzę dowej aminy (np. pirydyny, trietyloaminy, dimetyloaniliny, dimetylaminopirydyny, itd.) w temperaturze 0°C do 40°C.
Alternatywnie, reakcję tę można prowadzić z halogenkiem acylowym w temperaturze 0 do 40°C w organicznym rozpuszczalniku (np. w dioksanie, tetrahydrofuranie, itd.), stosują c wodny roztwór zasady (np. wodorowęglanu sodu, wodorotlenku sodu, itd.) w temperaturze 0 do 40°C.
(2) Sposób z zastosowaniem mieszanego bezwodnika kwasowego można prowadzić, na przykład, przez reakcję kwasu karboksylowego z halogenkiem acylowym (np. chlorkiem piwaloilu, chlorkiem tosylu, chlorkiem mesylu, itd.) albo z pochodną kwasową (np. chloromrówczanem etylu, chloromrówczanem izobutylu, itd.), w organicznym rozpuszczalniku (np. w chloroformie, chlorku metylenu, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, itd.) albo bez rozpuszczalnika, w obecności trzeciorzędowej aminy (np. pirydyny, trietyloaminy, dimetyloaniliny, dimetyloaminopirydyny, itd.), w temperaturze 0 do 40°C. Następnie, tak otrzymaną pochodną mieszanego bezwodnika kwasowego można poddać reakcji z aminą w organicznym rozpuszczalniku (np. w chloroformie, chlorku metylenu, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, itd.), w temperaturze 0 do 40°C.
(3) Sposób z zastosowaniem czynnika kondensującego można prowadzić, na przykład, przez reakcję kwasu karboksylowego z aminą w organicznym rozpuszczalniku (np. w chloroformie, chlorku metylenu, dimetyloformamidzie, eterze dietylowym, tetrahydrofuranie, itd.), albo w mieszaninie takich rozpuszczalników, lub bez rozpuszczalnika, bez lub w obecności trzeciorzędowej aminy (np. pirydyny, trietyloaminy, diizopropyloetyloaminy, dimetylianiliny, dimetyloaminopirydyny, itd.), stosując czynnik kondensujący (np. 1,3-dicykloheksylokarbodiimid (DCC), 1-etylo-3-[3-(dimetyloamino)propylo]karbodiimid (EDC), 1,1'-karbodiimidazol (CDI), jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy, tosylan metylo-3-metylo-2-fluoropirydyniowy, metanosulfonyloksybenzotriazol, cykliczny bezwodnik kwasu 1-propanofosfonowego (PPA), itd.), bez lub w obecności 1-hydroksybenzotiazolu (HOBt), w temperaturze 0 do 40°C.
Reakcje opisane w punktach (1), (2) i (3) można prowadzić w atmosferze obojętnego gazu (np. argonu, azotu), co eliminuje stosowanie wody i prowadzi do uzyskania korzystnego rezultatu.
Reakcję odblokowania z usunięciem grupy ochronnej można prowadzić opisanymi powyżej sposobami.
Związki przedstawione wzorami (II) o (IV) są znane lub można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami lub sposobami opisanymi w przykładach.
Przykładowo, spośród związków o wzorze (IV), 2-(5-metylo-2-fenylooksazol-4-ilo)etanol można wytworzyć sposobami opisanymi w J. Med. Chem., 35, 1853-1864 (1992).
Przykładowo, spośród związków o wzorze (IV), 2-(5-metylo-2-(morfolin-4-ylo)oksazol-4-ilo)etanol można wytworzyć sposobami opisanymi w J. Med. Chem., 41, 5037-5054 (1998).
Związki przedstawione wzorami (II), (III), (III-1), (IV), (V), (VIII), (IX) i (X) są znane lub można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami lub sposobami opisanymi w przykładach.
Przykładowo, związki przedstawione wzorami (II), (III), (III-1), (IV), (V), (VIII), (IX) i (X) można wytworzyć sposobami zilustrowanymi na następujących Schematach Reakcji 1 do 10.
Na Schematach reakcji, R13 oznacza grupę ochronną dla grupy hydroksylowej (np. grupę metoksyetylową, grupę 2-tetrahydropiranylową, grupę t-butylodimetylsililową, grupę acetylową, grupę benzylową, grupę 4-metoksybenzylową, grupę piwaloilową, itd.), R14 oznacza atom halogenu, X1 oznacza grupę C1-5 alkilenową, X2 oznacza grupę C1-4 alkilenową, Me oznacza grupę metylową, i-Pr oznacza grupę izopropylową, (CH2O)n oznacza paraformaldehyd, n-BuLi oznacza n-butylolit, Ph oznacza grupę fenylową, R2-1 oznacza grupę C1-8 alkilową, R3-2 oznacza grupę C1-8 alkilową, LDA oznacza diizopropyloamidek litu, R2-2 oznacza grupę C1-8 alkoksylową podstawioną grupą fenylową, p-TsOH oznacza kwas paratoluenosulfonowy, TMSCN oznacza cyjanek trimetylosililu. Et oznacza grupę etylową, Z1 oznacza wiązanie lub grupę C1-3 alkilenową, Z2 oznacza grupę C1-2 alkilenową, R4-1 oznacza grupę C1-8 alkilenową, Z3 oznacza grupę C2-3 alkilenową, a inne symbole mają wyżej podane znaczenia.
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
PL 207 798 B1
Na Schematach Reakcji związki stosowane jako substancje wyjściowe, przedstawione wzorami (XII), (XIV), (XVII), (XIX), (XX), (XXVIII), (XXXV), (XXXVII), (XXXVIII), (XXXIX), (XXXX), (XXXXIII), (XXXXIV), (XXXXVI), (XXXXVII), (XXXXIX), (XXXXX), (XXXXXII), (XXXXXIX), (XXXXXXI), (XXXXXXII) i (XXXXXXIV), są znane lub można je wytworzyć znanymi sposobami.
Produkt każdej z opisanych tu reakcji można oczyścić ogólnie znanymi metodami oczyszczania, takimi jak destylacja pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem zmniejszonym, wysokosprawna chromatografia cieczowa lub chromatografia kolumnowa z żelem krzemionkowym lub krzemianem magnezu, przemywanie lub rekrystalizacja. Produkt można oczyszczać po każdej reakcji lub po zakończeniu kilku reakcji.
AKTYWNOŚĆ FARMAKOLOGICZNA
Aktywność regulującą PPAR związków według wynalazku o wzorze (I) potwierdzono w następujących badaniach.
Pomiar aktywności agonistycznej wobec PPAR α oraz wobec PPAR γ (1) Przygotowanie substancji w teście na lucyferazę z zastosowaniem ludzkiego PPAR α lub γ
Wszystkie operacje prowadzono stosując podstawowe techniki inżynierii genetycznej i konwencjonalne sposoby w systemie jedno- lub dwuhybrydowym w drożdżach.
W celu wytworzenia wektora ekspresyjnego z genem lucyferazy pTK-LUc pod kontrolą promotora kinazy tymidynowej (TK) (-105/+51), takiego jak promotor TK z minimalną zasadniczą aktywnością promotora ρΤΚβ (Chrontech Inc., numer katalogowy No. 6179-1). Wycięto gen strukturalny lucyferazy z PicaGene Basic Vector 2 (nazwa handlowa, Toyo Ink Inc., numer katalogowy No. 309-04821). W celu skonstruowania 4 X USA-TK-Luc. jako genu reporterowego, do górnej części promotora TK
PL 207 798 B1 wstawiono cztery powtórzenia sekwencji UAS, która stanowi element odpowiedzi białka Gal4, podstawowego czynnika transkrypcyjnego w drożdżach. Następującą sekwencję stosowano jako sekwencję wzmacniacza.
Sekwencja Nr 1: Sekwencja wzmacniacza z czterema tandemowymi powtórzeniami elementu odpowiedzi Gal4.
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3'
Opisanym dalej sposobem przygotowano wektor wyrażający chimeryczne białko receptora, w którym w końcu karboksylowym białka Gal4 drożdży domenę wiążącą DNA poddano fuzji z domeną ludzkiego PPAR α lub γ wiążącą ligand. Podsumowując, jako podstawowy wektor ekspresyjny stosowano PicaGene Basic Vector 2 (nazwa handlowa, Toyo Ink Inc., numer katalogowy No. 309-04821), gen strukturalny wymieniono na gen chimerycznego białka receptora, zaś domeny promotora i wzmacniacza utrzymano.
DNA kodujący białko fuzyjne złożone z domeny wiążącej DNA Gal4, sekwencji aminokwasowej 1 do 147 związanej z domeną ludzkiego PPAR α lub γ wiążącą ligand w ramce wstawiono poniżej promotora/wzmacniacza w PicaGene Basic Vector 2 (nazwa handlowa, Toyo Ink Inc., numer katalogowy No. 309-04821). DNA zestawiono, jak następuje: na N-końcu domeny ludzkiego PPAR α i γ wiążącej ligand dodano jądrowy translokacyjny sygnał pochodzący z antygenu SV-40 T, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (Sekwencja No. 2) i otrzymano białko fuzyjne zlokalizowane wewnątrzjądrowo. Z drugiej strony, w celu wykrycia wyrażonej, znakowanej epitopem, sekwencji białka fuzyjnego w C-końcu, dodano w opisanej kolejności epitop hemaglutyniny grypy, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (Sekwencja No. 3) i kodon stop dla translacji.
Zgodnie z porównaniem struktur ludzkiego PPAR opisanych w literaturze przez R. Mukherjee i in. (patrz J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)), M. E. Green i in., (patrz Gene Expression., 4, 281 (1995)), A. Elbrecht i in. (patrz Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) lub A. Schmidt i in. (patrz Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)), część genu strukturalnego stosowanego jako domena ludzkiego PPAR α lub γ wiążąca ligand stanowił DNA kodujący następujące peptydy: domena ludzkiego PPAR α wiążąca ligand: Ser167-Tyr468 domena ludzkiego PPAR γ wiążąca ligand: Ser176-Tyr478 (domenę ludzkiego PPAR γ1 wiążącą ligand i domenę ludzkiego PPAR γ2 wiążącą ligand stanowi Ser204-Tyr506 o sekwencji identycznej dla obydwu domen).
W celu pomiaru podstawowego poziomu transkrypcji wytworzono również wektor ekspresyjny zawierający DNA domeny wiążącej DNA białka Gal4, której brakuje w domenie wiążącej ligand w PPAR, który koduje wyłącznie sekwencję aminokwasów 1 do 147 białka Gal4.
(2) Badanie z lucyferazą z zastosowaniem ludzkiego PPAR α lub γ
Jako komórki gospodarza stosowano komórki CV-1, które hodowano konwencjonalnym sposobem. Konkretnie, do hodowli komórek CV-1 stosowano pożywkę Eagle zmodyfikowaną przez Dulbecco (DMEM) uzupełnioną 10% płodową surowicą bydlęcą (GIBCO BRL Inc., numer katalogowy No. 26140-061), 50 U/ml penicyliny G i 50 μg/ml siarczanu streptomycyny i komórki hodowano w atmosferze gazu zawierającego 5% ditlenku węgla w temperaturze 37°C.
Na 10 cm płytkę wysiano 2 x 106 komórek, następnie jeden raz przemyto pożywką bez surowicy, po czym dodano pożywki (10 ml). Dokładnie wymieszano gen reporterowy, (10 μg), wektor ekspresyjny Gal4-PPAR (0,5 μg) i 50 μl LipofectAMINE (GIBRO BRL Inc., numer katalogowy No. 18324012) i dodano do hodowli w celu wprowadzenia tych DNA do komórek gospodarza. Całość hodowano w temperaturze 37°C przez 5-6 godzin, a następnie dodano 10 ml pożywki zawierającej 20% dializowanej płodowej surowicy bydlęcej (GIBRO BRL Inc., nr katalogowy No. 26300-061), po czym hodowano w temperaturze 37°C przez noc. Komórki zdyspergowano stosując trypsynę, a następnie ponownie wysiano na 96-studzienkowe płytki z gęstością 8000 komórek/100 ml DMEM-10% dializowana surowica/studzienkę. Po kilku godzinach hodowania, gdy komórki przywarły do plastikowej płytki, dodano 100 μl mieszaniny DMEM-10% dializowana surowica, zawierającej związki według wynalazku, których stężenie było dwukrotnie wyższe niż stężenie końcowe. Hodowlę prowadzono w temperaturze 37°C przez 42 godziny i w celu zmierzenia aktywności lucyferazy komórki rozpuszczono, zgodnie z instrukcją producenta.
W Tablicy 1 przedstawiono względną aktywność agonistyczną wobec PPAR α związków według wynalazku (10 μM), przy czym aktywność lucyferazy określono jako 1,0 w przypadku karbacykliny jako związku stanowiącego kontrolę dodatnią (10 μM), który w znaczny sposób aktywuje transkryp34
PL 207 798 B1 cję genu lucyferazy do PPAR α (patrz Eur. J. Blochem., 233, 242 (1996); Genes & Development., 10,
974 (1996)).
W Tablicy 2 przedstawiono względną aktywność agonistyczną wobec PPAR γ związków według wynalazku (10 μM), przy czym aktywność lucyferazy określono jako 1,0 w przypadku troglitazonu (10 μM) jako związku stanowiącego kontrolę dodatnią, który w znaczny sposób aktywuje transkrypcję genu lucyferazy do PPAR γ (patrz Cell., 83, 863 (1995); Endocrinology., 137, 4189 (1996) J. Med. Chem., 39, 665 (1996)), który już jest znany jako środek hipoglikemiczny.
Ponadto, w celu zbadania odtwarzalności i potwierdzenia aktywności zależnej od dawki badanie każdego związku prowadzono trzy razy.
Jako związek porównawczy stosowano następujący związek opisany w przykładzie 3(35) opisu patentowego WO 9911255.
Związek opisany w Przykładzie 3(35) w publikacji WO 9911255
T a b l i c a 14
Nr związku Względna aktywność w stosunku do związku stanowiącego kontrolę dodatnią (karbacykina = 1)
Przykład 2 0,45
Związek porównawczy 0,01
T a b l i c a 15
Nr związku Względna aktywność w stosunku do związku stanowiącego kontrolę dodatnią (troglitazon = 1)
Przykład 2 2,6
Związek porównawczy 0,004
Działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne związków według wynalazku można zmierzyć następującymi sposobami.
Działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne (1):
8-tygodniowe samce myszy KKAy/Ta Jcl (po pięć myszy w grupie) umieszczono najpierw pojedynczo w osobnych klatkach na około 1 tydzień i dostarczano im granulki pokarmu i wodę z kranu z butli z wodą ad libitum. Myszy przyzwyczajano do przestawienia się na zmielony pokarm przez trzy dni. Myszy zważono pierwszego dnia badania (Dzień 0). W celu zmierzenia stężenia glukozy w osoczu z żyły ogonowej pobrano próbki krwi, stosując mikrokapilarę. Na podstawie stężenia glukozy w osoczu myszy podzielono na kilka grup (po pięć myszy w grupie), stosując metodę warstwowej randomizacji. Następnego dnia rano zmierzono ciężar ciała myszy i począwszy od następnego dnia przez sześć dni myszom podawano związki w mieszaninie z pokarmem, która zawierała 0,03% (wag./wag.), 0,01% (wag./wag.) lub 0,003% (wag./wag.) związku według wynalazku lub sam zmielony pokarm. Czwartego i siódmego dnia rano, w celu obliczenia średniej podawanej dawki, określono ciężary ciała i pobór pokarmu. W celu pomiaru poziomów glukozy i triglicerydów (TG) szóstego dnia rano z żyły ogonowej pobrano próbki krwi. Siódmego dnia, po zmierzeniu ciężaru ciała pod znieczuleniem eterem, z żyły jamy brzusznej pobrano próbki krwi i stosując dostępne w handlu zestawy oznaczono w osoczu poziomy insuliny, niezestryfikowanego kwasu tłuszczowego (NEFA), GOT i GPT. Z lewego płata wątroby wypreparowano RNA i metodą Northern blot zmierzono poziom ekspresji genu bifunkcjonalnego białka (hydraza-dehydrogenaza, HD). W badaniu tym nie było znacznej różnicy w poborze pokarmu w grupie kontrolnej (tylko zmielony pokarm) i w grupie traktowanej związkiem (zmielony pokarm z zawartością 0,03%, 0,01% lub 0,003% związku). Dla grupy z pokarmem zawierającym 0,03% związku obliczona dawka wynosiła 40 mg/kg/dzień.
PL 207 798 B1
Działanie zmniejszające poziomy glukozy, insuliny, NEFA lub TG w osoczu u dobrze odżywianych myszy KKAy/Ta sugeruje możliwość zastosowania związków jako środków do zapobiegania i/lub leczenia cukrzycy, hiperlipidemiii, miażdżycy naczyń, itd. Działanie to przypuszczalnie jest związane z aktywacją PPAR γ in vivo. Ponadto, przypuszczalnie od aktywacji PPAR α in vivo zależny jest również wzrost ciężaru wątroby i wzrost ekspresji mRNA HD.
Działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne (2):
8-tygodnione samce szczura Zucker fa/fa (Szczep: Crj-[ZUC]-fa/fa) i zdrowych szczurów Zucker pozbawionych tkanki tłuszczowej (Szczep: Crj-[ZUC]-lean) dla porównania, hodowano pojedynczo w osobnych klatkach przez około dwa tygodnie, dostarczając im zgranulowany pokarm i wodę z kranu z urządzenia do automatycznego dostarczania wody ad libitum. Przez pięć dni przed badaniem szczury przyzwyczajono do podawania przez zgłębnik doustny. W tym czasie obserwowano ogólny stan zdrowia szczurów i do badania stosowano 10-tygodniowe zdrowe szczury. Pierwszego dnia rano (Dzień 0) oznaczono ciężary ciała każdego szczura i w celu zmierzenia poziomu glukozy oraz stężeń TF, NEFA i HbA1c w osoczu z żyły ogonowej pobrano próbki krwi stosując mikrokapilarę. Na podstawie poziomu HbA1c i ciężarów ciała szczury podzielono na grupy po pięć zwierząt, stosując metodę warstwowej randomizacji. Ponadto, szczury wymieniano w celu wyeliminowania ewentualnych odchyleń pomiędzy średnimi w innych parametrach. Począwszy od dnia podziału na grupy, każdego dnia rano wszystkim zwierzętom mierzono ciężary ciała. Na podstawie ciężarów ciała zmierzonych w dniu podawania określono podawane ilości i przez doustny zgłębnik raz dziennie przez 13 dni podawano związek według wynalazku lub sam nośnik (0,5% metylocelulozy).
W celu określenia średniego poboru pokarmu rano dnia 1, 4, 7, 10 i 13 mierzono konsumpcję pokarmu. Siódmego dnia z żyły ogonowej stosując mikrokapilarę pobrano próbki krwi i zmierzono stężenia glukozy, TG, NEFA i HbA1c w osoczu. W celu określania działania na nietolerancję glukozy dnia 14 przeprowadzono doustny test tolerancji glukozy (OGTT). Przed tym badaniem szczury głodzono cały dzień (dzień 13). Następnego dnia pobrano próbki krwi (dzień 14) i doustnie wprowadzono 40% roztwór glukozy w objętości 2 g/5 ml/kg na podanie doustne. 60 i 120 minut po wprowadzeniu roztworu glukozy z żyły ogonowej mikrokapilarą pobrano próbki krwi i oznaczono poziomy glukozy w osoczu.
Po badaniu OGTT zwierzętom podano pokarm, a dnia 15 podano związek według wynalazku. Dnia 16 rano po zmierzeniu ciężaru ciała i po znieczuleniu eterem z żyły jamy brzusznej pobrano próbki krwi i oznaczono poziomy insuliny, TG, NEFA, GOT i GPT w osoczu. Wątroby usunięto i zważono.
Działanie zmniejszające poziomy glukozy, insuliny, TG, NEFA lub HbA1c w osoczu u dobrze odżywianych szczurów Zucker fa/fa sugeruje możliwość stosowania związku jako środka do zapobiegania i/lub leczenia cukrzycy, hiperlipidemii, miażdżycy naczyń, itd. Działanie zmniejszające poziom glukozy na czczo oraz działanie poprawiające nietolerancję glukozy podczas testu OGTT sugeruje również możliwość stosowania związku jako środka do zapobiegania i/lub leczenia cukrzycy. Działania takie przypuszczalnie są związane z aktywacją PPAR γ in vivo. Sugeruje się ponadto, że od aktywacji PPAR γ in vivo zależny jest również ciężar wątroby.
Działanie hipoglikemiczne i hipolipidemiczne (3):
Samce 3 do 4-letnich małp cynomolgus (średni ciężar ciała: około 3 kg) po dokładnej kontroli medycznej przyzwyczajano do pobierania około 100 g zgranulowanego pokarmu raz dziennie oraz wody z kranu z automatycznego urządzenia dostarczającego wodę ad libitum, w osobnych klatkach przez więcej niż miesiąc. Następnie zwierzęta karmiono przez 1 godzinę. Zwierzęta hodowano przez 14 dni. Na 14 i 7 dni przed badaniem zmierzono ciężary ciała i w celu pomiaru parametrów hematologicznych (krwinki czerwone, hematokryt, hemoglobina, płytki i leukocyty) i biochemicznych (GOT, GPT, alkaliczna fosfataza, całkowite białko, azot mocznikowy we krwi, kreatynina, kinaza kreatyninowa, całkowita bilirubina, glukoza, całkowity cholesterol, HDL, LDL i TG) pobrano krew z żyły piszczelowej tylnej łapy. Podczas aklimatyzacji i hodowli wstępnej obserwowano stan zdrowia zwierząt i do badania stosowano zdrowe zwierzęta. Mierzono również codzienne spożycie pokarmu.
Na podstawie ciężaru ciała ostatniego dnia okresu aklimatyzacji zwierzęta podzielono na kilka grup (trzy zwierzęta w grupie), stosując metodę warstwowej randomizacji. Dnia 1, 3, 7, 10 i 14 mierzono ciężary ciała. Na podstawie ostatniego ciężaru ciała oznaczono podawane ilości i raz dziennie przez 14 dni przez zgłębnik doustny podawano związek według wynalazku (3-100 mg/kg/dzień) albo sam nośnik (rozcieńczony roztwór). W celu pomiaru opisanych powyżej parametrów hematologicznych i biochemicznych dnia 1, 7 i 14 po leczeniu i przed podaniem związku według wynalazku pobierano próbki krwi. Pomiary potwierdziły, że poziom glukozy we krwi nie zmienił się po podaniu związku
PL 207 798 B1 według wynalazku. W celu zmierzenia poziomu glukozy i TG w osoczu na trzy tygodnie przed i 14 dni po rozpoczęciu badania z żyły piszczelowej tylnej łapy lub z żyły przedramiennej pobrano próbki krwi po 1, 2 i 4 godzinach po podaniu doustnym, jak również po 1, 2 i 3 godzinach po podaniu pokarmu.
Działanie zmniejszające poziomy TG w osoczu u głodzonych myszy sugeruje możliwość stosowania związku jako środka do zapobiegania i/lub leczenia hiperlipidemii i miażdżycy naczyń, itd. Działanie takie jest przypuszczalnie związane z aktywacją PPAR α in vivo. Obserwuje się również działanie zmniejszające poziom TG po posiłku. Na podstawie innych parametrów biochemicznych można również ocenić ryzyko toksyczności związku.
Toksyczność związku przedstawionego wzorem (I) według wynalazku jest bardzo niska, a zatem uważa się, że związek jest wystarczająco bezpieczny do stosowania jako środek farmaceutyczny.
Ponieważ związek przedstawiony wzorem (I) według niniejszego wynalazku oraz jego nietoksyczna sól mają aktywność modulującą PPAR, oczekuje się, że związek będzie użyteczny jako środek hipoglikemiczny, środek hipolipidemiczny, środek do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak cukrzyca, otył o ść, zespół X, hipercholesterolemia i hiperlipoproteinemia, itd., hiperlipidemia, miażdżyca naczyń, nadciśnienie, choroby układu krążenia, żarłoczność, choroby wieńcowe serca, itd., jako środek do podnoszenia poziomu cholesterolu HDL, środek do obniżania poziomu cholesterolu LDL i/lub cholesterolu VLDL oraz środek do zmniejszania czynników ryzyka wystąpienia cukrzycy lub zespołu X.
Z uwagi na fakt, ż e zwią zek o wzorze (I) wedł ug wynalazku oraz jego nietoksyczne sole, mają aktywność agonistyczną wobec PPAR α i/lub PPAR γ, należy również oczekiwać, że związki te będą użyteczne jako środki hipoglikemiczne, środki hipolipidemiczne, środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi, takich jak cukrzyca, otyłość, zespół X, hipercholesterolemia i hiperlipoproteinemia, itd., hiperlipidemia, miażdżyca naczyń, nadciśnienie, choroby układu krążenia, żarłoczność, środki zwiększające poziom cholesterolu HDL, środki obniżające poziom cholesterolu LDL i/lub cholesterolu VLDL, środki do hamowania postępowania miażdżycy naczyń i do jej leczenia oraz środki do hamowania otyłości. Należy się również spodziewać, że związki te będą przydatne do łagodzenia nadciśnienia, do znoszenia ryzyka wystąpienia zespołu X oraz jako środki do zapobiegania ryzyku wystąpienia choroby wieńcowej serca.
Do opisanych powyżej celów związki o wzorze (I) według wynalazku oraz ich nietoksyczne sole można podawać doustrojowo lub miejscowo, zwykle drogą doustną lub pozajelitową.
Gdy stosowane są do powyższych celów, związki przedstawione wzorem (I) według wynalazku oraz ich nietoksyczne sole na ogół podaje się doustrojowo lub miejscowo, zwykle doustnie lub pozajelitowo.
Dawkowanie określa się w zależności od wieku, ciężaru ciała, objawów, działania terapeutycznego, drogi podawania, czasu trwania leczenia, itp. Na ogół, dorosłym pacjentom doustnie podaje się 1 mg do 1000 mg raz do kilku razy dziennie, albo pozajelitowo (korzystnie dożylnie) podaje się 1 mg do 100 mg raz do kilku razy dziennie, bądź też lek podaje w sposób ciągły do żyły od 1 do 24 godzin dziennie.
Ponieważ dawki zmieniają się w zależności od opisanych powyżej czynników, w niektórych przypadkach można stosować dawki mniejsze lub większe od podanych powyżej zakresów.
Związki przedstawione wzorem (I) według wynalazku można podawać w postaci stałych, ciekłych i innych kompozycji do podawania doustnego oraz w postaci preparatów do wstrzykiwania, maści i czopków do podawania pozajelitowego.
Stałe kompozycje do podawania doustnego obejmują tabletki, pigułki, kapsułki, dyspergowalne proszki granulki, itp.
Kapsułki obejmują twarde i miękkie kapsułki.
W stałych kompozycjach jeden lub więcej związków aktywnych miesza się z co najmniej obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza, mannitol, mannitol, glukoza, hydroksypropyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia, poliwinylopirolidon lub glinianometakrzemian magnezu. Oprócz obojętnego nośnika kompozycja może również zawierać inne znane substancje, np. środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, substancje ułatwiające rozpadanie, takie jak sól wapniowa glikolanu celulozy, czynniki stabilizujące, takie jak laktoza, oraz czynniki wspomagające rozpuszczanie, takie jak kwas glutaminowy i kwas asparaginowy. W razie potrzeby, tabletki lub pigułki można pokryć powłoczką rozpuszczającą się w żołądku lub jelitach, taką jak powłoczka z cukru, hydroksypropylocelulozy i ftalanu hydroksypropylocelulozy, albo też można je pokryć dwoma lub więcej powłoczkami. Kapsułki mogą ponadto substancje absorbowalne, takie jak żelatyna.
PL 207 798 B1
Ciekłe kompozycje do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, syropy, eliksiry, itp. Ciekłe kompozycje zawierają jeden lub więcej związków aktywnych w obojętnym powszechnie stosowanym rozcieńczalniku (np. w oczyszczonej wodzie, etanolu). Ponadto kompozycje takie mogą również zawierać substancję pomocniczą, taką jak czynniki zwilżające lub zawieszające, substancje słodzące, substancje smakowo-zapachowe i czynniki konserwujące.
Inne kompozycje do podawania doustnego obejmują spraye, które wytwarza się znanymi sposobami, zawierające jeden lub więcej związków aktywnych. Kompozycje takie oprócz obojętnych nośników mogą zawierać czynniki stabilizujące, takie jak wodorosiarczan sodu, czynniki buforujące do regulowania izotoniczności, izotoniczne roztwory, takie jak chlorek sodu, cytrynian sodu lub kwas cytrynowy. Sposób wytwarzania sprayów opisano w patentach USA nr nr 2,868,691 i 3,095,355.
Preparaty do wstrzykiwania do podawania pozajelitowego według wynalazku obejmują sterylne wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje. Wodne roztwory i zawiesiny zawierają destylowaną wodę do iniekcji oraz sól fizjologiczną. Niewodne roztwory i zawiesiny zawierają glikol propylenowy, glikol polietylenowy, olej roślinny, taki jak olej z oliwek, alkohole, takie jak etanol, POLYSORBATE80 (zarejestrowany znak towarowy), itp. Sterylne wodne i niewodne roztwory, zawiesiny i emulsje można stosować jako mieszaniny. Kompozycje takie mogą ponadto zawierać czynniki konserwujące, substancje zwilżające, substancje emulgujące, czynniki dyspergujące (np. laktozę), substancje pomocnicze (np. kwas glutaminowy, kwas asparaginowy). Kompozycje takie można sterylizować przez filtrowanie przez filtr zatrzymujący bakterie, wprowadzenie środka sterylizującego lub napromienienie. Można je wytwarzać, np. w postaci sterylnych stałych kompozycji, jako produkty liofilizowane, które można rozpuścić w sterylnej wodzie lub innym sterylnym rozcieńczalniku do wstrzyknięć bezpośrednio przed użyciem.
Inne kompozycje do podawania pozajelitowego obejmują płyny do stosowania zewnętrznego, smarowidła i maści do stosowania miejscowego, czopki do stosowania doodbytniczego, wkładki do stosowania dopochwowego, itp. Kompozycje takie zawierają jeden lub więcej związków aktywnych i wytwarza się jej znanymi sposobami.
NAJLEPSZY SPOSÓB WYKONANIA WYNALAZKU
Wynalazek niniejszy szczegółowo objaśniono poniżej w odniesieniu do przykładów przygotowawczych i przykładów, które jednakże nie ograniczają zakresu wynalazku.
Rozpuszczalniki wskazane w nawiasach są rozpuszczalnikami rozwijającymi i eluującymi, które stosowano w rozdzielaniu metodą chromatografii lub TLC, a stosunki rozpuszczalników podano objętościowo. Rozpuszczalniki podane w nawiasach przy danych NMR oznaczają rozpuszczalniki stosowane do pomiarów.
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 1
Kwas 3-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
HO
OH
Do chlorowodorku pirydyny (200 g) dodano kwasu 3-(5-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego (25,1 g; znany związek (patrz J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1739-1742 (1987)), a następnie całość mieszano w temperaturze 180°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozcieńczono wodą. Warstwą wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt ekstrahowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączoną warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym, po czym ekstrahowano octanem etylu. Połączoną warstwę wodną przemyto nasyconą solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (11,8 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,42 (chloroform:metanol = 6:1);
NMR (CDCI3): δ 9,21 (s, 1H), 6,98 (dd, J=7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,82 (t, J=4,4 Hz, 1H), 2,68-2,50 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 2
Ester metylowy kwasu 3-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
Bezwodny metanol (40 ml) oziębiono do temperatury -10°C i w atmosferze argonu wkroplono chlorek tionylu (5,92 ml), po czym całość mieszano w temperaturze -10°C przez 20 minut. Do otrzymanego roztworu dodano związku wytworzonego Przykładzie przygotowawczym 1 (11,8 g), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano destylacji azeotropowej z toluenem (dwa razy). Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform do chloroform:metanol = 50:1) i otrzymano związek tytułowy (10,6 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,72 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,06 (dd, J=7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,88 (t, J=4,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,82-2,62 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,26 (m, 2H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 3
5-piwaloiloksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-on
Do roztworu 5-hydroksy-1-tetralonu (30,0 g) w pirydynie (180 ml) dodano 4-dimetyloaminopirydyny (1,13 g) i podczas oziębiania lodem dodano chlorku piwaloilu (25,0 ml), a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono lodem i dodano stężonego kwasu solnego, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 9:1 do 5:1) i otrzymano związek tytułowy (45,4 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,42 (heksan:octan etylu = 5:1);
NMR (CDCI3): δ 7,95 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J=7,8, 1,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,65 (dd, J=7,6, 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,05 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 4
Ester etylowy kwasu 2-(1-hydroksy-5-piwaloiloksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-ylo)octowego
Do zawiesiny cynku (16,9 g) w bezwodnym benzenie (60 ml) dodano jodu (ilość katalityczna), następnie całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym wkroplono roztwór związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 3 i estru etylowego kwasu bromooctowego (25,0 ml) w bezwodnym benzenie (120 ml) i całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, a następnie dodano do wody z lodem i do całości dodano stężonego kwasu solnego, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 8:1 do 5:1) otrzymano związek tytułowy (33,5 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,52 (heksan:octan etylu = 85:15);
PL 207 798 B1
NMR (CDCI3): δ 7,42 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J=8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,16 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,10-3,90 (szer., 1H), 2,80 (d, J=14,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J=14,0 Hz, 1H),
2,68-2,40 (m, 2H), 2,12-1,44 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 5
Ester etylowy kwasu 2-(5-piwaloiloksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 4 (33,5 g) w toluenie (80 ml) dodano monohydratu kwasu p-toluenosulfonowego (1,52 g), po czym całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan: :octan etylu = 20:1 do 10:1) i otrzymano związek tytułowy (13,2 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,56 (heksan:octan etylu = 3:1);
NMR (CDCI3): δ 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,01 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,14 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,63 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,22 (t, J=7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 6
Ester etylowy kwasu 2-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 5 (13,2 g) w etanolu (50 ml) wkroplono roztwór etanolanu sodu w etanolu (20 ml, 2,6 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 2N kwasu solnego i wody, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 4:1 do 2:1). Otrzymany olej krystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników heksan i octan etylu. Otrzymany kryształ rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników heksan i octan etylu i uzyskano związek tytułowy (7,73 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,34 (heksan:octan etylu = 3:1);
NMR (CDCI3): δ 7,00 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,98 (t, J=4,5 Hz, 1H), 5,25 (szer.s, 1H), 4,15 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,74 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,0 Hz, 3H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 7
Kwas 5-(5-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1(2H)ylideno)pentanowy
Do roztworu bromku (4-karboksybutylo)trifenylofosfoniowego (25,0 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) dodano t-butanolanu potasu (12,7 g), po czym całość mieszano w temperaturze 30°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztworu 5-metoksy-1-tetralonu (5,0 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaniny nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i wody i ekstrahowano octa40
PL 207 798 B1 nem etylu. Ekstrakt zatężono i otrzymano surowy związek tytułowy o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
TLC: Rf 0,34 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 8
Ester metylowy kwasu 5-(5-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1-(2H)ylideno)pentanowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 7 w bezwodnym dimetyloformamidzie (40 ml) dodano jodku metylu (5,3 ml) i węglanu potasu, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 5:1) i otrzymano związek tytułowy (6,80 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,72 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,18 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J=7,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,96 (szer.t, J=7,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,48-2,18 (m, 6H), 1,89-1,71 (m, 4H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 9
Kwas 5-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy
Mieszaninę związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 8 (6,83 g) i kwasu pirydynochlorowodorowego (39 g) mieszano w temperaturze 180°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, dodano wody, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno 2N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując surowy związek tytułowy o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
TLC: Rf 0,12 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 10
Ester metylowy kwasu 5-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
Do metanolu (25 ml) w temperaturze -30°C dodano chlorku tionylu (1,9 ml), po czym całość mieszano w temperaturze -20°C przez 15 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 9 w metanolu (10 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i rozcieńczony roztwór przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 4:1) i otrzymano związek tytułowy (4,91 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,48 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,08 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,86 (szer.d, J=7,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4,4 Hz, 1H), 4,96 (szer.s, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,70 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,49-2,17 (m, 6H), 1,89-1,45 (m, 4H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 11
N'-((1E)-5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1(2H)ylideno)-2,4,6-triizopropylobenzenosulfonohydrazyd
Do roztworu 2,4,6-triizopropylobenzenosulfonylhydrazydu (36,8 g) i 5-hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-onu (20,0 g) w metanolu (250 ml) w temperaturze pokojowej dodano stężonego kwasu solnego (4,3 ml) i całość mieszano w temperaturze 40°C przez 2 godziny. Osadzony kryształ oddzielono, przemyto zimnym metanolem, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy (49,2 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,28 (heksan:octan etylu = 3:1);
NMR (CDCI3): δ 7,57 (szer., 1H), 7,56 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,99 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,1 Hz, 1H), 4,37-4,24 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,43 (t, J=6,6 Hz, 2H), 1,96-1,85 (m, 2H), 1,30 (d, J=6,9 Hz, 12H), 1,23 (d, J=6,9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 12
5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylometanol
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 11 (49,2 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (510 ml) w temperaturze -78°C dodano n-butylolitu (221 ml, 1,56 M roztwór w heksanie), po czym całość mieszano w temperaturze -78°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury 0°C, po czym mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Podczas oziębiania lodem do mieszaniny reakcyjnej dodano paraformaldehydu (11,7 g), po czym mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Podczas oziębiania lodem do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w celu oddzielenia cieczy. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączoną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 3:1 do 1:1) i otrzymano związek tytułowy (15,7 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,28 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 9,17 (szer.s, 1H), 6,94 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,01 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,50 (szer.s, 1H), 4,25 (d, J=1,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,22-2,09 (m, 2H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 13
5-metoksymetoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylometanol
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 12 (15,7 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (135) podczas oziębiania lodem dodano wodorku sodu (3,75 g, 63,1%), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej podczas oziębiania lodem wkroplono eter chlorometylowo-metylowy (7,41 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodny z lodem i nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu, po czym ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą
PL 207 798 B1 i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 4:1 do 2:1) i otrzymano związek tytułowy (15,1 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,38 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,14 (t, J=4,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,51 (szer.s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,82 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,30 (td, J=8,1,
4,5 Hz, 2H), 1,46 (szer.s, 1H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 14
1-bromometylo-5-metoksymetoksy-3,4-dihydronaftalen
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 13 (7,53 g) i trifenylofosflny (9,59 g) w chlorku metylenu (110 ml) podczas oziębiania lodem dodano tetrabromometanu (12,1 g), po czym całość mieszano podczas oziębiania lodem przez 40 minut i mieszaninę reakcyjną zatężono. W celu wyeliminowania tlenku trifenylofosfiny do pozostałości dodano mieszaniny rozpuszczalników eteru dietylowego i heksanu (5:1). Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 20:1 do 10:1) i otrzymano związek tytułowy (6,32 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,76 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,20 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,30 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,83 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,31 (td, J=8,7, 4,8 Hz, 2H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 15
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-metoksymetoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 2-metylopropanowego (5,11 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) podczas oziębiania lodem wkroplono diizopropyloamidek litu (22,3 ml), a następnie całość mieszano w temperaturze 30°C przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej podczas oziębiania lodem wkroplono roztwór związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 14 (6,32 g) w bezwodny tetrahydrofuranie (20 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 8:1 do 6:1) i otrzymano związek tytułowy (7,02 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,55 (heksan:octan etylu = 5:1);
NMR (CDCl3): δ 7,10 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,74 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,17 (td, J=7,8, 4,5 Hz, 2H), 1,15 (s, 6H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 16
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
PL 207 798 B1
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 15 (6,78 g) w metanolu (110 ml) dodano roztworu 4N chlorowodór-dioksan (8,4 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono, uzyskując związek tytułowy (5,78 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,30 (heksan:octan etylu = 5:1);
NMR (CDCI3): δ 7,03 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=1,2, 8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (d, J=1,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,20 (td, J=8,1, 4,5 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 17
1-cyklopropylideno-5-metoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen
Do roztworu bromku (3-bromopropylo)trifenylofosfiniowego (19,8 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (200 ml) podczas oziębiania lodem dodano t-butanolanu potasu (9,58 g) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 5-metoksy-tetralonu (5,0 g), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączoną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 10:1) i otrzymano związek tytułowy (5,66 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,86 (heksan:octan etylu = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,56 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J=7,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,76 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,66-2,56 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 18
1-(3-bromopropylo)-5-metoksy-3,4-dihydronaftalen
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 17 (5,00 g) w kwasie octowym (60 ml) dodano 47% wodnego roztworu bromowodoru (20 ml), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wody z lodem, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 10:1) i otrzymano związek tytułowy (7,05 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,69 (heksan:octan etylu = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,16 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J=4,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,282,15 (m, 2H), 2,13-1,98 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 19
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-5-(5-metoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
Do roztworu estru metylowego kwasu 2-metylopropanowego (3,30 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) podczas oziębiania lodem dodano diizopropyloamidku litu (16,5 ml, 2,0 M), a następnie całość mieszano w temperaturze 30°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i dodano roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 18 (3,00 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml), a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 100:1 do 20:1) i otrzymano surowy związek tytułowy (3,68 g) o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano bez oczyszczania w następnej reakcji.
TLC: Rf 0,84 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 20
Kwas 2,2-dimetylo-5-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy
Mieszaninę związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 19 (3,68 g) i kwasu pirydynochlorowodorowego (17 g) mieszano w temperaturze 180°C przez noc. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, dodano wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując surowy związek tytułowy o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
TLC: Rf 0,30 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 21
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-5-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
Do zimnego metanolu (11 ml) dodano chlorku tionylu (0,86 ml), a następnie całość mieszano w temperaturze -20°C przez 15 minut. Do roztworu reakcyjnego dodano roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 20 w metanolu (5 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Rozcieńczony roztwór przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 8:1) i otrzymano związek tytułowy (2,02 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,66 (heksan:octan etylu = 2:1);
PL 207 798 B1
NMR (CDCI3): δ 7,05 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,84 (t, J=4,8 Hz, 1H), 5,01 (szer.s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,302,17 (m, 2H), 1,75-1,34 (m, 4H), 1,15 (s, 6H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 22
Kwas 2-benzyloksy-3-(5-metoksymetoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
Do roztworu kwasu 2-benzyloksyoctowego (0,30 ml) w tetrahydrofuranie (7 ml) w temperaturze -78°C w atmosferze argonu wkroplono diizopropyloamidek litu (2,4 ml) i całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 minut. W temperaturze -78°C otrzymany roztwór dodano do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 14 (600 mg) w tetrahydrofuranie (3 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przelano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu w celu oddzielenia cieczy. Warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączoną warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 50:1) i otrzymano związek tytułowy (99 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,33 (heksan:octan etylu = 4:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 23
Ester metylowy kwasu 2-benzyloksy-3-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 22 (99 mg) w metanolu (4 ml) dodano roztworu 4N chlorowodór-dioksan (0,1 ml), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymano surowy związek tytułowy o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
TLC: Rf 0,48 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 24
Kwas 3-metoksykarbonylo-2-(4-metylobenzoiloamino)propanowy
Chlorowodorek estru β-metylowego kwasu asparaginowego (184 g) rozpuszczono w wodzie (1,3 l), dodano wodorowęglanu sodu (277 g) i tetrahydrofuranu (450 ml), po czym wkroplono roztwór chlorku 4-metylobenzoilu (146 ml) w tetrahydrofuranie (50 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto octanem etylu. Warstwę wodną zobojętniono
PL 207 798 B1
2N kwasem solnym do pH 2 do 3 i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując surowy związek tytułowy (255 g) o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
TLC: Rf 0,28 (chloroform:metanol = 5:1);
NMR (CDCl3): δ 7,71 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,08 (ddd, J=7,5, 4,5, 4,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (dd, J=17,1, 4,5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J=17,1, 4,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 25
Ester metylowy kwasu 3-acetylo-3-(4-metylobenzoiloamino)propanowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 24 (255 g) w pirydynie (480 ml) dodano bezwodnika octowego (453 ml) i 4-dimetyloaminopirydyny (3,52 g) i całość mieszano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość przelano do wody z lodem i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno wodą, 2N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując surowy związek tytułowy o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,23 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 26
Ester metylowy kwasu 2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)octowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 25 w bezwodniku octowym (450 ml) dodano stężonego kwasu siarkowego (86 ml), po czym całość mieszano w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i przelano do lodu. Warstwę wodną zobojętniono dodatkiem 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto kolejno 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu, wodą i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany olej pozostawiono do odstania na noc. Uzyskaną substancję stałą przemyto heksanem, odsączono z odsysaniem i otrzymano związek tytułowy (183 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,61 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,87 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 27
2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etanol
Wodorek litowo-glinowy (18,6 g) zawieszono w bezwodnym tetrahydrofuranie (250 ml) i do zawiesiny wkroplono roztwór związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 26 w bezwodnym tetrahydrofuranie (250 ml), po czym całość mieszano przez 30 minut podczas oziębiania lodem. W celu oddzielenia cieczy do mieszaniny reakcyjnej dodano nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączono przez Celite. Przesącz zatężono. Pozostałość pozostawiono do odstania przez noc. Otrzymany kryształ
PL 207 798 B1 przemyto mieszaniną rozpuszczalników heksan i octan etylu (10:1) i otrzymano związek tytułowy (80,0 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,18 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,86 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 3,92 (szer., 2H), 2,71 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
P r z y k ł a d 1
Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 2 (600 mg) w chlorku metylenu (15 ml) dodano związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 27, trifenylofosfiny (1,02 g) i 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyny (978 mg), a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem dietylowym i przesączono przez Celite. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 9:1 do 7:1 do 5:1 do 7:2) i otrzymano związek według wynalazku (1,00 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,59 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,74 (m, 2H), 5,87 (dd, J=4,6, 4,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,85-2,63 (m, 4H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 1 (1) do P r z y k ł a d u 1 (46)
Następujące związki według wynalazku otrzymano w ten sam sposób, jak w Przykładzie 2, stosując związek wytworzony w Przykładzie przygotowawczym 2 lub jego odpowiednią pochodną fenolową (z Przykładu Przygotowawczego 6, z Przykładu Przygotowawczego 10, z Przykładu Przygotowawczego 16, z Przykładu Przygotowawczego 21, z Przykładu Przygotowawczego 23 i ester etylowy kwasu 2-(5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego) oraz związek wytworzony w Przykładzie przygotowawczym 27 lub jego odpowiednią pochodną etanolową.
P r z y k ł a d 1 (1)
Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,59 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,47-7,37 (m, 3H), 7,13 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,87 (szer.t, J=4,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,82-2,65 (m, 4H), 2,58-2,47 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,27-2,11 (m, 2H).
P r z y k ł a d 1 (2)
Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,16 (heksan:octan etylu = 2:1);
PL 207 798 B1
NMR (CDCI3): δ 8,74 (dd, J=2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J=9,0, 0,8 Hz, 1H), 5,87 (szer.t, J=4,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (s, 6H), 2,96 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,82-2,65 (m, 4H), 2,57-2,47 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,27-2,11 (m, 2H).
P r z y k ł a d 1 (3)
Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,49 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,51 (dd, J=8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,76 (m, 3H), 6,01 (s, 2H), 5,87 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,84-2,62 (m, 4H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 1 (4)
Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-t-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,61 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (dd, J=8,2, 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,87 (t, J=6,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,82-2,63 (m, 4H), 2,58-2,47 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
P r z y k ł a d 1 (5)
Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,75 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 8,76 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,0, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,87 (m, 1H), 4,23 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,82 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 2,96 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,83-2,63 (m, 4H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,08 (m, 2H).
P r z y k ł a d 1 (6)
Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,37 (heksan:octan etylu = 2:1);
PL 207 798 B1
NMR (CDCI3): δ 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,90-6,70 (m, 4H), 5,90 (t, J=4 Hz, 1H),
4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 3,70 (s 3H), 3,00 (s, 6H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H), 2,80-2,50 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).
P r z y k ł a d 1 (7)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,57 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,15 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,90 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20-4,10 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (t, J=6 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,35-1,20 (m, 9H).
P r z y k ł a d 1 (8)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,73 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 8,10 (d, J=8 Hz, 2H), 7,70 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,95-6,80 (m, 2H), 5,85 (m, 1H), 4,25 (t, J=6 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=6 Hz, 2H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (9)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometyloksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,74 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 8,00 (d, J=9 Hz, 2H), 7,25 (d, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,25 (t, J=6 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=6 Hz, 2H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (10)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,58 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 4,15 (q, J=10 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7 Hz, 2H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,25 (t, J=10 Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (11)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,64 (heksan:octan etylu =2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,95 (d, J=8 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=6 Hz, 2H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (12)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylotiofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,50 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 7,30 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7 Hz, 2H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m,2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (13)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,65 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, J=8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 3H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,50 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,20 (d, J=8 Hz, 6H), 1,20 (t, J=7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (14)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-propylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,65 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,80 (d, J=8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,25 (t, J=6 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=6 Hz, 2H), 2,80-2,60 (m, 8H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H), 0,95 (t, J=8 Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (15)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,61 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,75 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7 Hz, 2H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,55 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (16)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-dietyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,32 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 8,71 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,87 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,55 (q, J=7,2 Hz, 4H), 2,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,82-2,62 (m, 4H), 2,58-2,44 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,26-2,10 (m, 2H), 1,34-1,12 (m, 9H).
P r z y k ł a d 1 (17)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,63 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,87 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,21 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,36 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,95 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,70 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,51 (t, J=8,7 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,14 (m, 2H), 1,70-1,53 (m, 6H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (18)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,47 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (CDCI3): δ 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,87 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J=5,1 Hz, 4H), 2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,76 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,69 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,55-2,45 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (19)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-
TLC: Rf 0,36 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,13 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,87 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,21 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,37 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,69 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,51 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (20)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,62 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,87 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,77-3,70 (m, 4H), 2,94 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,80-2,64 (m, 8H), 2,50 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (21)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,47 (chloroform:metanol = 19:1);
NMR (CDCI3): δ 9,07 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,87 (t, J=4,2 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J=9,0 Hz, 2H), 2,69 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,50 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (22)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,5-dimetylopirazol-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,56 (chloroform:metanol = 19:1);
NMR (CDCI3): δ 7,12 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,85 (m, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,97 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,68 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,50 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (23)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,63 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,90-5,84 (m, 1H), 4,21 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,90-3,72 (m, 2H), 2,95 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,942,81 (m, 2H), 2,80-2,65 (m, 4H), 2,54-2,47 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 2H), 1,74-1,50 (m, 3H), 1,34-1,20 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,6 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (24)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(5-metylopirazyn-2-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,28 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCI3): δ 9,16 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 7,13 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,87 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,28 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,03 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,80-2,60 (m, 7H) 2,53-2,46 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,22-2,13 (m, 2H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (25)
Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,63 (heksan:octan etylu = 1:1).
P r z y k ł a d 1 (26)
Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
TLC: Rf 0,42 (heksan:octan etylu = 3:1);
NMR (CDCI3): δ 8,01-7,94 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,11 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,98 (t, J=4,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,423,39 (m, 2H), 2,99 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,76 (t, J=8,2 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,33-2,19 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (27)
Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
TLC: Rf 0,57 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,10 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 5,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,27 (m, 2H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (28)
Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
TLC: Rf 0,45 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,10 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,86-6,74 (m, 2H), 5,98 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,15 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,15 (t, J=8,4 Hz, 2H), 3,40 (d, J=1,2 Hz, 2H), 2,99 (sept., J=6,9 Hz, 1H), 2,88 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,32-2,20 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,22 (t, J=6,9 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (29)
Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
TLC: Rf 0,63 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,94-7,84 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,10 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,76 (m, 2H), 5,98 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,12 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,40 (d, J=1,2 Hz, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 2H), 1,96-1,70 (m, 5H), 1,54-1,26 (m, 5H), 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 1 (30)
Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazin-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
TLC: Rf 0,21 (metanol:octan etylu = 1:10);
NMR (CDCI3): δ 7,10 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,98 (szer.t, 1H), 4,20 (t, J=6,9 Hz, 2H), 4,13 (q, J=6,9 Hz, 2H), 3,44-3,36 (m, 6H), 2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,76 (dd, J=8,4, 8,4 Hz, 2H), 2,50 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, 2H), 1,22 (t, J=6,9 Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (31)
Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego
TLC: Rf 0,58 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,10 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,76 (m, 2H), 5,98 (dd, J=4,8, 4,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,13 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,40 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,95 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76 (dd, J=8,4, 8,4 Hz, 2H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,70-1,54 (m, 6H), 1,20 (t, J=7,2 Hz, 3H)
P r z y k ł a d 1 (32)
Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
TLC: Rf 0,52 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,84 (t, J=4,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,43 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,32 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,25-2,11 (m, 2H), 1,86-1,44 (m, 4H).
P r z y k ł a d 1 (33)
Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylo-oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
TLC: Rf 0,41 (heksan:octan etylu = 3:1);
NMR (CDCI3): δ 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,90-6,65 (m, 2H), 5,85 (t, J=7 Hz, 1H), 4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (t, J=7 Hz, 2H), 2,70 (t, J=8 Hz, 2H), 2,502,10 (m, 12H), 1,80-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 1 (34)
Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
TLC: Rf 0,31 (heksan:octan etylu = 3:1);
NMR (CDCI3): δ 7,55 (dd, J=8,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1 Hz, 1H), 7,10 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,90-6,85 (m, 3H), 6,00 (s, 2H), 5,85 (t, J=7 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,70, (t, J=8 Hz, 2H), 2,50-2,10 (m, 9H), 1,80-1,50 (m, 4H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (35)
Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
TLC: Rf 0,33 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,80 (d, J=8 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,90-6,70 (m, 4H), 5,85 (m, 1H), 4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,50-2,10 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 1 (36)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,62 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,48-7,34 (m, 3H), 7,08 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,83 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,68 (t, J=5,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,19-2,09 (m, 2H), 1,13 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (37)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,38 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCI3): δ 8,73 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,52 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,83 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,14 (s, 6H), 2,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,68 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,13 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (38)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,63 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCl3): δ 7,08 (dd, J=8,4, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J=8,4 Hz, 1H),
5,83 (m, 1H), 4,16 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,99 (kwintet, J=7,2 Hz, 1H), 2,89 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,66 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,80-2,40 (m, 2H), 1,31 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,14 (s, 6H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 1 (39)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(pirydyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,38 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 8,73 (dd, J=2,4, 0,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=9,0, 0,6 Hz, 1H), 5,83 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3, 68-3,54 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,742,62 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,20-2,06 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 6H), 1,13 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (40)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,65 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (CDCl3): δ 8,76 (dd, J=2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=9,0, 0,9 Hz, 1H), 5,83 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,86-3,78 (m, 4H), 3,64-3,54 (m, 4H), 3,46 (s, 3H), 2,97 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76-2,62 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (m, 2H), 1,78-1,54 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (41)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,53 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCl3): δ 9,08 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,83 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,67 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,14 (m, 2H), 1,13 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (42)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,40 (heksan:octan etylu = 5:1);
PL 207 798 B1
NMR (CDCl3): δ 7,08 (dd, J=8,1, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,1 Hz, 1H),
5,83 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,37 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,67 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (43)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,90 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCl3): δ 7,07 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,1 Hz, 1H),
5,83 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,36 (m, 4H), 2,95 (t, J=6, 6 Hz, 2H), 2,71 (s, 2H), 2,68 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,14 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (44)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,76 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCl3): δ 7,08 (dd, J=8,1, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,1 Hz, 1H),
5,83 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,47 (s, 3H), 2,94 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71-2,67 (m, 8H), 2,25 (s, 3H), 2,17-2,10 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (45)
Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego
TLC: Rf 0,68 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,11 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,82 (t, J=4,4 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,24-2,11 (ma, 2H), 1,65-1,33 (m, 4H), 1,14 (s, 6H).
P r z y k ł a d 1 (46)
Ester metylowy kwasu 2-benzyloksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
PL 207 798 B1
TLC: Rf 0,27 (heksan:octan etylu = 4:1);
NMR (CDCl3): δ 7,87 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 7H), 7,08 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,95 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,63 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,26 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,16 (dd, J=9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,04-2,58 (m, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,24-2,14 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
Związek wytworzony w Przykładzie 1 (950 mg) rozpuszczono w metanolu (8,0 ml) i tetrahydrofuranie (8,0 ml), dodano 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,3 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 1N kwasem solnym i ekstrahowano mieszaniną rozpuszczalników octan etylu i tetrahydrofuran. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników octan etylu i tetrahydrofuran i otrzymano związek według wynalazku (745 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,63 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,79 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,14 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,97-6,78 (m, 2H), 5,84 (szer.s, 1H), 4,19 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J=5,8 Hz, 2H), 2,75-2,20 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20-1,94 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (1) do P r z y k ł a d u 2 (41)
Następujące związki według wynalazku wytworzono w taki sam sposób, jak w Przykładzie 2, stosując zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 1 związek wytworzony w Przykładzie 1 (1) do Przykładu 1 (9), w Przykładzie 1 (11) do Przykładu 1 (27) i w Przykładzie 1 (32) do Przykładu 1 (46) i w razie potrzeby otrzymany związek przeprowadzano w sól znanymi sposobami.
P r z y k ł a d 2 (1)
Kwas 3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,51 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCl3): δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 3H), 7,13 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,89 (szer.t, J=4,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,00 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,83-2,52 (m, 6H), 2,37 (s, 3H), 2,27-2,12 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (2)
Kwas 3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,47 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCl3): δ 8,73 (dd, J=2,4, 0,4 Hz, 1H), 8,00 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J=9,0, 0,4 Hz, 1H), 5,89 (szer.t, J=4,4 Hz, 1H), 4,23 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,14 (s, 6H), 2,97 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,83-2,52 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,26-2,12 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (3)
Kwas 3-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,61 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,43 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,14 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,96-6,75 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 5,84 (szer.t, 1H), 4,18 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,90 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,75-2,20 (m, 6H), 2,31 (s, 3H), 2,20-1,94 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (4)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-t-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,47 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCl3): δ 7,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,12 (dd, J=7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,88 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,84-2,50 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,19 (m, 2H), 1,33 (s, 9H).
P r z y k ł a d 2 (5)
Kwas 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,32 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6): δ 8,61 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=8,4, 7,4 Hz, 1H), 6,96-6,82 (m, 3H), 5,84 (t, J=4,4 Hz, 1H), 4,17 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,68 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 2,89 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,69-2,45 (m, 4H), 2,43-2,28 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (6)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metyloksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,50 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (CDCl3): δ 7,80 (d, J=9 Hz, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,90-6,70 (m, 4H), 5,90 (t, J=4 Hz, 1H),
4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H), 2,80-2,50 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,20 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (7)
Kwas 3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,43 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (CDCI3): δ 7,15 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1H),
5,90 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6 Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,90 (t, J=6 Hz, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,65 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J=8,5 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,30 (d, J=6 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (8)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,60 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 8,10 (d, J=8 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,956,85 (m, 2H), 5,85 (m, 1H), 4,20 (t, J=6 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6 Hz, 2H), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (9)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometyloksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,51 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 8,00 (d, J=9 Hz, 2H), 7,50 (d, J=9 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,956,85 (m, 2H), 5,85 (m, 1H), 4,20 (t, J=6 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6 Hz, 2H), 2,70-2,50 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (10)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,60 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,95 (d, J=8 Hz, 2H), 7,60 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6 Hz, 2H),
2,65-2,50 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (11)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylotiofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,49 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,80 (d, J=8 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=7 Hz, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H),
2,65-2,55 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (12)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,58 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,80 (d, J=8 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 3H),
2,65-2,50 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,20 (d, J=8 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (13)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-propylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,53 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,80 (d, J=8 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,90 ( d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 2H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6 Hz, 2H),
2,65-2,50 (m, 8H), 2,40-2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 0,90 (t, J=8 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 2 (14)
Kwas 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,51 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,85 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,55 (d, J=8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H),
6,90 (d, J=8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=7 Hz, 2H), 2,95 (t, J=7 Hz, 2H), 2,65-2,50 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (15)
Kwas 3-(5-(2-(2-(6-dietyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-
TLC: Rf 0,54 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (DMSO-d6): δ 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J=9,0 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=4,2, 4,2 Hz, 1 H), 4,17 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,51 (q, J=6,9 Hz, 4H), 3,32 (szer.s, 1H), 2,88 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,70-2,46 (m, 4H), 2,36 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,10 (t, J=6,9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 2 (16)
Chlorowodorek kwasu 3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,55 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,10 (szer., 1H), 7,13 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,13 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,39-3,22 (m, 4H), 2,83 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,55 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,36 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,58-1,48 (m, 6H).
P r z y k ł a d 2 (17)
Chlorowodorek kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,30 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,05 (br, 1H), 7,13 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4,2 Hz, 1H), 4,13 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,27 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,84 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,41-2,32 (m, 6H), 2,19 (s, 6H), 2,14-2,04 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (18)
Chlorowodorek kwasu 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,45 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,02 (szer., 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4,2 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,66 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,25 (t, J=4,8 Hz, 4H), 2,85 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,55 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,36 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (19)
Chlorowodorek kwasu 3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,45 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,09 (szer., 1H), 7,13 (t, J=7,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=4,2 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,67-3,58 (m, 4H), 2,84 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,66-2,49 (m, 8H), 2,36 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,05 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (20)
Chlorowodorek kwasu 3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,48 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,09 (szer., 1H), 8,94 (d, J=2,1 Hz, 1H), 8,11 (dd, J=8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,84 (t, J=4,2 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,56 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,40 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (21)
Chlorowodorek kwasu 3-(5-(2-(2-(1,5-dimetylopirazol-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,39 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,09 (szer., 1H), 7,14 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,84 (t, J=4,2 Hz, 1H), 4,17 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,36 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (22)
Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,55 (octan etylu);
NMR (DMSO-d6): δ 7,04 (t, J=7, 8 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,785,72 (m, 1H), 4,04 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,70-3,58 (m, 2H), 2,84-2,74 (m, 2H), 2,80 (szer.s, 1H), 2,74 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,55-2,40 (m, 4H), 2,30-2,23 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,60-1,35 (m, 3H), 1,14-0,94 (m, 2H), 0,80 (d, J=6,6 Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (23)
Kwas 3-(5-(2-(2-(5-metylopirazyn-2-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,51 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,08 (szer., 1H), 9,06 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 7,14 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H),
6,90 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,97 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,65-2,52 (m, 7H), 2,38 (s, 3H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (24)
Kwas 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,40 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (CDCI3): δ 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,92-5,84 (m, 2H), 5,78-5,70 (m, 1H), 4,21 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,86 (dt, J=5,4, 2,7 Hz, 2H), 3,54 (t, J=5,7 Hz, 2H), 2,97 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,80-1,60 (szer., 1H), 2,80-2,72 (m, 2H), 2,70 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,60-2,54 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 4H), 2,26 (s, 3H).
P r z y k ł a d 2 (25)
Kwas 2-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowy
TLC: Rf 0,54 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 8,01-7,92 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,09 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,00 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,43 (szer.s, 2H), 2,98 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,75 (t, J=8,0 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,32-2,18 (m, 2H).
P r z y k ł a d 2 (26)
Kwas 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowy
TLC: Rf 0,45 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,09 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,78 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,00 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,02 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,97 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,75 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (m, 2H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (27)
Kwas 5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy
TLC: Rf 0,55 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (CDCI3): δ 8,02-7,94 (m, 2H), 7,48-7,37 (m, 3H), 7,12 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,84 (t, J=4,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,00 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,71 (t, J=7,4 Hz, 2H), 2,50-2,30 (m, 7H), 2,25-2,10 (m, 2H), 1,78-1,45 (m, 4H).
P r z y k ł a d 2 (28)
Kwas 5-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy
TLC: Rf 0,27 (chloroform:metanol = 20:1);
NMR (CDCI3): δ 7,85 (d, J=8 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8 Hz, 1H), 5,85 (t, J=7 Hz, 1H), 4,25 (t, J=7 Hz, 2H), 3,00 (t, J=7 Hz, 2H), 2,70 (t, J=8 Hz, 2H), 2,50-2,30 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,80-1,50 (m, 4H).
P r z y k ł a d 2 (29)
Kwas 5-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy
TLC: Rf 0,20 (chloroform:metanol = 20:1);
NMR (CDCI3+CD3OD): δ 7,55 (dd, J=8 Hz, 1H), 7,45 (d, J=1Hz, 1H), 7,15 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 5,85 (t, J=4 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,95 (t, J=6,5 Hz, 2H), 2,70 (t, J=8 Hz, 2H), 2,50-2,20 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,80-1,45 (m, 4H).
P r z y k ł a d 2 (30)
Kwas 5-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)entanowy
TLC: Rf 0,55 (chloroform:metanol = 9:1);
NMR (CDCI3): δ 7,80 (d, J=8 Hz, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,90-6,70 (m, 4H), 5,85 (m, 1H), 4,20 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,00 (s, 6H), 2,95 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,50-2,10 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 4H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (31)
Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,35 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (DMSO-d6): δ 12,07 (szer., 1H), 7,93-7,86 (m, 2H), 7,53-7,42 (m, 3H), 7,09 (t, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,84 (t, J=4,2 Hz, 1H), 4,19 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,93 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,55 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,08-1,98 (m, 2H), 0,99 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (32)
Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,62 (heksan:octan etylu = 1:19);
NMR (CDCI3): δ 8,73 (d, J=2,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,91 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,23 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,20 (s, 6H), 2,96 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,15 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (33)
Sól 1/2 wapniowa kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,86 (heksan:octan etylu = 1:19);
NMR (DMSO-d6): δ 7,06 (m, 1H), 7,58 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,88 (m, 1H), 4,10 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,94 (kwintet, J=6,9 Hz, 1H), 2,79 (t, J 6,6 Hz, 2H), 2,63 (s, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,9 Hz, 6H), 0,89 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (34)
Sól sodowa kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(pirydyn-1-ylo)-pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,59 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (DMSO-d6): δ 8,57 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,84 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,15 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,68-3,50 (m, 4H), 2,88 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,66-2,48 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,14-1,92 (m, 2H), 1,70-1,38 (m, 6H), 0,85 (s, 6H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (35)
Sól sodowa kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)-pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,56 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (DMSO-d6): δ 8,61 (d, J=2, 1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=9,0, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,91 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,84 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,16 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,76-3,62 (m, 4H), 3,60-3,44 (m, 4H), 2,89 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,64-2,48 (m, 4H),
2,31 (s, 3H), 2,14-1,92 (m, 4H), 0,84 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (36)
Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,48 (heksan:octan etylu = 1:19);
NMR (CDCI3): δ 9,05 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J=8,4, 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=8,1, 8,1, Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,91 (m, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,68 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,15 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (37)
Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,72 (heksan:octan etylu = 1:19);
NMR (CDCI3): δ 7,08 (dd, J=8,1, 7,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,1 Hz, 1H),
5,90 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,21 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,79 (t, J=4,8 Hz, 4H), 3,39 (m, 4H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 2,67 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,14 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (38)
Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,76 (chloroform:metanol = 19:1);
NMR (CDCI3): δ 7,07 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J=7,8 Hz, 1H),
5,90 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,20 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,95 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 6,69 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,62 (m, 6H), 1,14 (s, 6H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 2 (39)
Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,73 (chloroform:metanol = 19:1);
NMR (CDCI3): δ 7,08 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,7 Hz, 1H),
5,91 (m, 1H), 4,20 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 2,94 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,77 (s, 2H), 2,68 (m, 6H),
2,25 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,15 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (40)
Kwas 2,2-dimetylo-5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy
TLC: Rf 0,49 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 8,01-7,92 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,10 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,83 (t, J=4,6 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,70 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,24-2,11 (m, 2H), 1,67-1,40 (m, 4H),1,17 (s, 6H).
P r z y k ł a d 2 (41)
Kwas 2-benzyloksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,38 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (m, 2H), 7,34-7,12 (m, 7H), 7,08 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,99 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,57 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J=11,7 Hz, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 4,16 (dd, J=9,0, 3,6 Hz, 1H), 3,10 (m, 1H), 3,00 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,902,66 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,25-2,12 (m, 2H).
P r z y k ł a d 3
2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol
PL 207 798 B1
Do zawiesiny wodorku litowo-glinowego (147 mg) w tetrahydrofuranie (7,0 ml) wkroplono roztwór związku wytworzonego w przykładzie 1 (29) w tetrahydrofuranie (12 ml), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C i dodano nasyconego wodnego roztworu siarczanu sodu. Mieszaninę reakcyjną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników heksan i octan etylu i otrzymano związek według wynalazku (1,26 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,50 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCI3): δ 7,92-7,84 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,13 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,95 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,82-3,68 (m, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,78-2,66 (m, 4H), 2,53 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,16 (m, 2H), 1,96-1,70 (m, 5H), 1,54-1,14 (m, 5H).
P r z y k ł a d 3 (1) do P r z y k ł a d u 3 (5)
Następujące związki według wynalazku wytworzono w taki sam sposób, jak w Przykładzie 3, ale zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 1 (29) stosowano związek wytworzony w Przykładzie 1 (27), w Przykładzie 1 (28), w Przykładzie 1 (30), w Przykładzie 1 (31) i w Przykładzie 2.
P r z y k ł a d 3 (1)
2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol
TLC: Rf 0,27 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,94 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,78-2,67 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m, 2H).
P r z y k ł a d 3 (2)
2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol
TLC: Rf 0,34 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCI3): δ 7,12 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J=7,8, 0,9 Hz, 1H), 5,95 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,17 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 2,99 (septet, J=6,9 Hz, 1H), 2,89 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76-2,66 (m, 4H), 2,28-2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,31 (d, J=6,9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 3 (3)
2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)-etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol
TLC: Rf 0,26 (metanol:octan etylu = 1:5);
PL 207 798 B1
NMR (CDCI3): δ 7,12 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H),
5,95 (szer.t, 1H), 4,22 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,76 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,40 (szer.t, 4H), 2,96 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,76-2,67 (m, 4H), 2,50 (szer.t, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 2H).
P r z y k ł a d 3 (4)
2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol
TLC: Rf 0,27 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,12 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,8 Hz, 1H),
5,95 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,21 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,77-2,68 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 2H), 1,72-1,53 (m, 6H).
P r z y k ł a d 3 (5)
3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanol
TLC: Rf 0,55 (octan etylu:heksan = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,90-5,84 (m, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,71 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,52 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,242,14 (m, 2H), 1,78 (kwintet, J=7,8 Hz, 2H), 1,58 (s, 1H).
P r z y k ł a d 4
2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie 3 (1,20 g) w mieszaninie rozpuszczalników octan etylu (12 ml) i sulfotlenek dimetylu (5,0 ml) dodano diizopropyloetylaminy (2,7 ml) i w temperaturze -10°C wkroplono roztwór kompleksu tritlenek siarki-pirydyna (1,25 g) w sulfotlenku dimetylu (6,5 ml), po czym całość mieszano w temperaturze -10°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do zimnej wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując surowy związek tytułowy (1,57 g) o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano bez oczyszczania w następnej reakcji.
TLC: Rf 0,60 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d 4 (1) do P r z y k ł a d 4 (4)
Następujące związki według wynalazku wytworzono w taki sam sposób, jak opisano w Przykładzie 4, ale zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 3 stosowano związki wytworzone w Przykładach 3 (1) do 3 (4).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 4 (1)
2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd
TLC: Rf 0,58 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 9,63 (t, J=1,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,24 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,12 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,02 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,78 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,31 (m, 2H).
P r z y k ł a d 4 (2)
2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd
TLC: Rf 0,62 (heksan:octan etylu = 1:1);
NMR (CDCI3): δ 9,64 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,03 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,48-3,40 (m, 2H), 2,99 (septet, J=6,9 Hz, 1H), 2,89 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,77 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,36-2,16 (m, 2H), 2,25 (s, 3H),
1,31 (d, J=6,9 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 4 (3)
2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd
TLC: Rf 0,25 (metanol:octan etylu = 1:5);
NMR (CDCI3): δ 9,64 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,73 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,03 (szer.t, 1H), 4,22 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,46-3,37 (m, 6H), 2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,78 (dd, J=8,4, 8,4 Hz, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 2H).
P r z y k ł a d 4 (4)
2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd
TLC: Rf 0,57 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCl3): δ 9,64 (t, J=2,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,72 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,02 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,22 (t, J=6,9 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,36 (m, 4H),
2,96 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,78 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 2H), 2,36-2,26 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,72-1,54 (m, 6H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 28
2-(4-cykloheksylofenylo)-4-(2-((5-(2,2-dietoksyetylo)-7,8-dihydronaftalen-1-ylo)oksy)etylo)-5-metylooksazol
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie 4 w etanolu (7,8 ml) dodano hydratu kwasu p-toluenosulfenowego (300 mg), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i przelano do zimnego nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 15:1 do 9:1) i otrzymano związek tytułowy (1,04 g) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,38 (heksan:octan etylu = 5:1);
NMR (CDCI3): δ 7,94-7,84 (m, 2H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,12 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,74-3,58 (m, 2H), 3,52-3,38 (m, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,80-2,64 (m, 4H), 2,53 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,26-2,14 (m, 2H), 1,96-1,70 (m, 5H), 1,52-1,20 (m, 5H), 1,16 (t, J=6,9Hz, 6H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 29
3-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)3,4-dihydronaftalen-1-ylo)-2-etoksypropanonitryl
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 28 (1,00 g) w chlorku metylenu (9,5 ml) dodano cyjanku trimetylosililu (0,76 ml) i trifluorek boru-eter etylowy (0,14 ml), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną przelano do zimnego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 10:1 do 7:1) i otrzymano związek tytułowy (837 mg) o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
TLC: Rf 0,27 (heksan:octan etylu = 5:1);
NMR (CDCI3): δ 7,94-7,84 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,14 (dd, J=8,4, 8,4 Hz, 2H), 6,88-6,76 (m, 2H), 6,09 (t, J=4,5 Hz, 2H), 4,32-4,18 (m, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,10-2,44 (m, 7H), 2,36 (s, 3H), 2,32-2,10 (m, 2H), 1,96-1,70 (m, 5H), 1,52-1,14 (m, 8H).
P r z y k ł a d 5
Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 29 w etanolu (11 ml) dodano 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (3,8 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 90°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, przelano do zimnej wody i przemyto eterem tert-butylowo-metylowym. Warstwę wodną zobojętniono 2N kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwod74
PL 207 798 B1 nym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 12:1) i otrzymano związek według wynalazku (676 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,42 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (CDCI3): δ 7,94-7,84 (m, 2H), 7,32-7,22 (m, 2H), 7,13 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,98 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,04 (dd, J=8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,90-2,44 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,26-2,12 (m, 2H), 1,96-1,68 (m, 5H), 1,52-1,16 (m, 5H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H).
P r z y k ł a d 6 (1) do P r z y k ł a d 6 (4)
Następujące związki według wynalazku wytworzono w taki sam sposób, jak w Przykładzie przygotowawczym 28 > Przykładzie przygotowawczym 29 > Przykładzie 5, ale zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 4 stosowano związki wytworzone w Przykładzie 4 (1) do Przykładu 4 (4).
P r z y k ł a d 6 (1)
Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,42 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,14 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H),
6,96 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,98 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,26 & 4,25 (każdy t, J=6,6 Hz, łącznie 2H), 4,04 (dd, J=9,0, 3,9 Hz, 1H), 3,49 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,86 & 2,81 (każdy t, J=6,6 Hz, łącznie 1H), 2,72-2,52 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,12 (t, J=6,9 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 6 (2)
Sól 1/2 wapniowa kwasu 2-etoksy-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego
TLC: Rf 0,42 (chloroform:metanol = 8:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,07 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,85 (dd, J=4,2, 4,2 Hz, 1H), 4,09 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,74-3,46 (m, 2H), 3,13 (m, 1H), 3,02-2,56 (m, 5H), 2,54-2,30 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,16-1,94 (m, 2H), 1,20 (d, J=6,6 Hz, 6H), 0,92 (t, J=6,9 Hz, 3H).
P r z y k ł a d 6 (3)
Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,35 (chloroform:metanol = 5:1);
NMR (CDCI3+CD3OD): δ 7,11 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,98 (dd, J=4,2, 4,2 Hz, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,98 (dd, J=9,0, 4,5 Hz, 1H), 3,66-3,46 (m, 5H), 3,443,32 (m, 1H), 3,02-2,45 (m, 10H), 2,52 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,10 (t, J=6,9Hz, 3H).
PL 207 798 B1
P r z y k ł a d 6 (4)
Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy
TLC: Rf 0,45 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,12 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,79 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,98 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,03 (dd, J=9,0, 3,9 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,37 (m, 4H), 3,06 (m, 1H), 2,97 (t, J=6,9 Hz, 2H), 2,82 (ddd, J=15,9, 7,5, 7,5 Hz, 1H), 2,74-2,51 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,25-2,14 (m, 2H), 1,72-1,55 (m, 6H), 1,12 (t, J=6,9Hz, 3H).
P r z y k ł a d 7
2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)-etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid
Do roztworu 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)-2-etoksypropanonitrylu (146 mg; związek ten wytworzono w taki sam sposób jak w Przykładzie przygotowawczym 28 > Przykładzie przygotowawczy 29, ale zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 4 stosowano związek wytworzony Przykładzie 4 (1) w mieszaninie etanolu (4 ml) i tetrahydrofuranu (4 ml), dodano 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,66 ml), po czym całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i zatężono. Pozostałość rozcieńczono wodą. Rozcieńczony roztwór zakwaszono 1N kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 50:1 do 30:1). Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników octan etylu i heksan i otrzymano związek według wynalazku (75 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,63 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,55 (szer.s, 1H), 5,97 (t, J=4,5 Hz, 1H), 5,37 (szer.s, 1H), 4,26 & 4,25 (każdy t, J=6,6 Hz, łącznie 2H), 3,88 (dd, J=9,6, 3,0 Hz, 1H), 3,41 (m, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,89 & 2,84 (każdy t, J=6,6 Hz, łącznie 1H), 2,62-2,48 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 1,07 (t, J=6,9Hz, 3H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 30
N-(1-metylo-1-metoksyetoksy)-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie 2 (208 mg) i 2-aminooksy-2-metoksypropanu (57,7 mg) w dimetyloformamidzie (5 ml) dodano chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (115 mg), 1-hydroksybenzotriazolu (81 mg) i trietyloaminy (83 μθ, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono. Pozostałość rozcieńczono chlorkiem metylenu. Rozcieńczony roztwór przemyto kolejno 1N kwasem solnym, nasyconym wodnym
PL 207 798 B1 roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 50:1) i otrzymano związek tytułowy (239 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,44 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,23 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=8,4, 8,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,81 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 4,24 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,70 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,17 (m, 2H).
P r z y k ł a d 8
N-hydroksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 30 (239 mg) w metanolu (2 ml) dodano 4N roztworu chlorowodór-dioksan (1,1 ml), a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i zestalono stosując eter dietylowy. Substancję stałą krystalizowano z metanolu i otrzymano związek według wynalazku (40 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,48 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6): δ 10,35 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=8,1, 8,1 Hz, 1H), 6,88 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 4,19 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,91 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,67-2,53 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 4H).
P r zy k ł a d 9
N-hydroksy-2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetamid
Związek według wynalazku, o następujących danych fizycznych, wytworzono w taki sam sposób, jak w w Przykładzie przygotowawczym 30 > Przykładzie 8, ale zamiast związku wytworzonego w Przykładzie 2 stosowano związek wytworzony w Przykładzie 2 (26).
TLC: Rf 0,36 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6): δ 10,47 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,09 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,91 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,91 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,59 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (m, 2H).
P r z y k ł a d 10
3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid
Do zawiesiny związku wytworzonego w Przykładzie 2 (625 mg) w chlorku metylenu (15 ml), podczas oziębiania lodem, dodano chlorku oksalilu (1,31 ml) i dimetyloformamidu (jedna kropla), po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Pozostałość poddano destylacji azeotropowej z benzenem. Otrzymany olej rozpuszczono w tetrahydrofuranie (15 ml) i dodawano 28%
PL 207 798 B1 wodnego roztworu amoniaku aż pojawił się biały osad, po czym całość mieszano przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono i otrzymano związek według wynalazku (408 mg) o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.
TLC: Rf 0,38 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,78 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 1H), 6,92-6,85 (m, 2H), 6,73 (br, 1H), 5,82 (t, J= 4,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,91 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,62-2,52 (m, 4H), 2,19 (m, 2H), 2,07 (m, 2H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 31
3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanonitryl
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie 10 w dioksanie (15 ml), dodano pirydyny (363 μθ i kwasu trifluorooctowego (423 μθ, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Rozcieńczony roztwór przemyto kolejno 1N kwasem solnym i nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 4:1) i otrzymano związek tytułowy (533 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,48 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,14 (dd, J=7,8, 7,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,77 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,98 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,25 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,82-2,68 (m, 4H), 2,53 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (m, 2H).
P r z y k ł a d 11
5-(2-(5-(2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etylo)-1H-tetrazol
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 31 (212 mg) w toluenie (5 ml) dodano azydotrimetylocyny (163 mg), po czym mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin w atmosferze argonu. Mieszaninę pozostawiono do oziębienia, po czym oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol = 50:1) i otrzymano związek według wynalazku (83 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,43 (chloroform:metanol = 10:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,79 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,15 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J=4,5 Hz, 1H), 4,19 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,81 (t, J=7,5 Hz, 2H), 2,54 (t, J=8,4 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,04 (m, 2H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 32
Ester dietylowy kwasu ((5-metoksymetoksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)metylo)malonowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 14 (400 mg) w etanolu (1,5 ml) dodano estru dietylowego kwasu malonowego (0,28 ml) i etanolanu sodu (0,55 ml, 2,6 ml w EtOH), a następnie całość mieszano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną
PL 207 798 B1 oziębiono do temperatury pokojowej, dodano wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconym roztworem solanki, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono, uzyskując surowy związek tytułowy o następujących danych fizycznych. Otrzymany związek stosowano bez oczyszczania w następnej reakcji.
TLC: Rf 0,64 (heksan:octan etylu = 2:1).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 33
Ester dietylowy kwasu ((5-hydroksy-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)metylo)malonowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 32 w etanolu (5 ml) podczas oziębiania lodem dodano 4N roztworu chlorowodór-octan etylu (0,7 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 10:1 do 5:1) i otrzymano związek tytułowy (428 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,43 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,06 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J=7,8, 0,8 Hz, 1H), 5,93 (brt, J=4,6 Hz, 1H), 5,27 (szer.s, 1H), 4,19 (q, J=7,2 Hz, 4H), 3,63 (t, J=7,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 2H), 2,67 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 6H).
P r z y k ł a d p r z y g o t o w a w c z y 34
Ester dietylowy kwasu ((5-(2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)metylo)malonowego
Do roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 33 (456 mg) i związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 27 (373 mg) w chlorku metylenu (10 ml) dodano trifenylofosfiny (561 mg) i 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyny (539 mg), a następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono. Do pozostałości dodano eteru dietylowego i substancję nierozpuszczoną usunięto przez odsączenie. Przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (heksan:octan etylu = 6:1). Otrzymaną substancję stałą rekrystalizowano z eteru diizopropylowego i otrzymano związek tytułowy (422 mg) o następujących danych fizycznych.
TLC: Rf 0,54 (heksan:octan etylu = 2:1);
NMR (CDCI3): δ 7,86 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,13 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=7,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,91 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J=6,6 Hz 2H), 4,17 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,16 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,59 (t J=7,5 Hz, 1H), 3,05 (t, J=7,8 Hz, 2H), 2,98 (t, J=6,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,23 (t, J=7,2 Hz, 6H).
P r z y k ł a d 12
4-((5-(2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)metylo)izooksazolidyno-3,5-dion
Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (87,5 mg) w bezwodnym metanolu (10 ml) w atmosferze argonu dodano roztworu metanolanu sodu (542 μ], 25% wagowych) w metanolu i całość
PL 207 798 B1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Nierozpuszczoną substancję usunięto. Do przesączu w atmosferze argonu dodano roztworu związku wytworzonego w Przykładzie przygotowawczym 34 (434 mg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 60°C przez 6 godzin, a następnie zatężono. Pozostałość rozcieńczono 1N kwasem solnym. Rozcieńczony roztwór ekstrahowano mieszaniną rozpuszczalników eter dietylowy i tetrahydrofuran. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z metanolu i otrzymano związek wedł ug wynalazku (123 mg) o nastę pują cych danych fizycznych.
TLC: Rf 0,36 (chloroform:metanol:kwas octowy = 20:2:1);
NMR (DMSO-d6): δ 7,79 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,8 Hz, 1H), 5,66 (t, J=4,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,08 (szer. s, 2H), 2,91 (t, J=6,3 Hz, 2H), 2,56 (t, J=8,1 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (m, 2H).
P r z y k ł a d k o m p o z y c j i 1
W konwencjonalny sposób zmieszano następujące składniki i sprasowano uzyskując 100 tabletek, z których każda zawierała 50 mg składnika aktywnego.
* Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy 5,0 g * Sól wapniowa karboksymetylocelulozy (substancja ułatwiająca rozpadanie) 0,2 g * Stearynian magnezu (środek poślizgowy) 0,1 g * Mikrokrystaliczna celuloza 4,7 g
P r z y k ł a d k o m p o z y c j i 2
Następujące składniki zmieszano w konwencjonalny sposób, roztwór sterylizowano konwencjonalnym sposobem, umieszczono w 5 ml ampułkach i konwencjonalnym sposobem liofilizowano, uzyskując 100 ampułek, z których każda zawierała 20 mg składnika aktywnego.
* Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy 2,0 g * Mannitol 20 g * Woda destylowana 1000 ml

Claims (48)

1. Pochodna dihydronaftalenu przedstawiona wzorem (I) w którym
X oznacza (1) wiązanie lub (2) C1-4 alkilen,
Y oznacza (1) -O- lub (2) -S-,
Z oznacza C1-4 alkilen,
A oznacza (1) -O- lub (2) -S-,
R1 oznacza (1) COOR5, (2) CONH2, (3) CONHOH, (4) CH2OH, (5) CHO, (6) 1H-tetrazol-5-il lub (7) 3,5-dioksoizoksazolin-4-yl,
R5 oznacza (1) wodór (2) C1-8 alkil, każdy R2 i R3 niezależnie oznacza (1) wodór, (2) C1-8 alkil, (3) C1-8 alkoksyl lub (4) C1-8 alkoksyl podstawiony przez fenyl,
R4 oznacza (1) wodór lub (2) C1-8 alkil,
D oznacza D1, D2 lub D3 1
D1 oznacza
PL 207 798 B1 pierścień 1 oznacza benzen D2 oznacza pierścień 2 oznacza pirydynę, 1,3-dioksaindan, morfolinę, piperydynę, tiomorfolinę, pirazol, pirazynę, dihydropirydynę lub piperazynę,
D3 oznacza C1-8 alkil,
R6 oznacza (1) wodór, (2) C1-8 alkil, (3) NR7R8, (4) halogen, (5) CF3, (6) CF3O, (7) cykloheksan, (8) morfolinę lub (9) piperydynę, każdy R7 i R8 niezależnie oznacza atom wodoru, metyl lub etyl, a m oznacza 1-3, lub jej nietoksyczna sól.
2. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 1, w której D oznacza D1, a R1 oznacza COOR5, lub jej nietoksyczna sól.
3. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 1, w której D oznacza D1, a R1 oznacza CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, 1H-tetrazol-5-il lub 3,5-dioksoizoksazolin-4-yl, lub jej nietoksyczna sól.
4. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 1, w której D oznacza D2, a R1 oznacza COOR5, lub jej nietoksyczna sól.
5. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 1, w której D oznacza D2, a R1 oznacza CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, 1H-tetrazol-5-il lub 3,5-dioksoizoksazolin-4-yl, lub jej nietoksyczna sól.
6. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 1, w której D oznacza D3, a R1 oznacza COOR5, lub jej nietoksyczna sól.
7. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 1, w której D oznacza D3, a R1 oznacza CONH2, CONHOH, CH2OH, CHO, 1H-tetrazol-5-il lub 3,5-dioksoizoksazolin-4-yl, lub jej nietoksyczna sól.
8. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 2, którą jest:
1) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metyloksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
2) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
3) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-t-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
4) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
5) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
6) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometyloksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
7) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
8) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
9) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylotiofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
10) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
PL 207 798 B1
11) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-propylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
12) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
13) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
14) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
15) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
16) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
17) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
18) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego.
19) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
20) Ester metylowy kwasu 2-benzyloksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
21) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
22) Kwas 3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
23) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-t-butylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
24) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
25) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
26) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-trifluorometyloksyfenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
27) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-chlorofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
28) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylotiofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
29) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-izopropylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
30) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-propylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
31) Kwas 2-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowy.
32) Kwas 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowy,
33) Kwas 5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
34) Kwas 5-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
35) Kwas 5-(5-(2-(2-(4-dimetyloaminofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
36) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
37) Kwas 2,2-dimetylo-5-(5-(2-(2-fenylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
38) Kwas 2-benzyloksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
39) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
PL 207 798 B1
40) Kwas 2-etoksy-3-(5-2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy, lub jego nietoksyczna sól.
9. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 3, którą jest:
1) 2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
2) 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
3) 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanol,
4) 2-(5-(2-(2-(4-cykloheksylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd,
5) 2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd,
6) 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid,
7) N-hydroksy-3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid,
8) N-hydroksy-2-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetamid,
9) 3-(5-(2-(2-(4-metylofenylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanamid,
10) 5-(2-(5-(2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etylo)-1H-tetrazol,
11) 4-((5-(2-(5-metylo-2-(4-metylofenylo)oksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)metylo)izooksazolidyno-3,5-dion, lub jego nietoksyczna sól.
10. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 4, którą jest:
1) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
2) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
3) Ester metylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)-pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego.
4) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
5) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-dietyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
6) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
7) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
8) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
9) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
10) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
11) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,5-dimetylopirazol-3-ilo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
12) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
13) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(5-metylopirazyn-2-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego.
14) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
15) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
16) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
PL 207 798 B1
17) Ester metylowy kwasu 5-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowego,
18) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
19) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(pirydyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
20) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
21) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
22) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
23) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
24) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
25) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
26) Kwas 3-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
27) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
28) Kwas 3-(5-(2-(2-(2,2-difluoro-1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
29) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-dietyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
30) Kwas 3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
31) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
32) Kwas 3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
33) Kwas 3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
34) Kwas 3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowi,
35) Kwas 3-(5-(2-(2-(1,5-dimetylopirazol-3-ilo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
36) Kwas 3-(5-(2-(2-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
37) Kwas 3-(5-(2-(2-(5-metylopirazyn-2-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
38) Kwas 3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-tetrahydropirydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
39) Kwas 5-(5-(2-(2-(1,3-dioksaindan-5-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)pentanowy,
40) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-dimetyloaminopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
41) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(pirydyn-1-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
42) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-(morfolin-4-ylo)pirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaf talen-1-ylo)propanowy,
43) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(6-metylopirydyn-3-ylo)-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
44) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(morfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
PL 207 798 B1
45) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
46) 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-(tiomorfolin-4-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
47) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
48) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy lub jego nietoksyczna sól.
11. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 5, którą jest:
1) 2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
2) 2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol,
3) 2-(5-(2-(2-(4-metylopiperazyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)-acetaldehyd, albo
4) 2-(5-(2-(2-(piperydyn-1-ylo)-5-metylotiazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd, lub jego nietoksyczna sól.
12. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 6, którą jest:
1) Ester etylowy kwasu 3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
2) Ester etylowy kwasu 2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)octowego,
3) Ester metylowy kwasu 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowego,
4) Kwas 3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)-etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy,
5) Kwas 2,2-dimetylo-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy, albo
6) Kwas 2-etoksy-3-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)propanowy lub jego nietoksyczna sól.
13. Pochodna dihydronaftalenu według zastrz. 7, którą jest:
1) 2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)etanol, oraz
2) 2-(5-(2-(2-izopropylo-5-metylooksazol-4-ilo)etoksy)-3,4-dihydronaftalen-1-ylo)acetaldehyd, i ich nietoksyczna sól.
14. Regulator receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu (PPAR), znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I), jak określona w zastrz. 1, lub jej nietoksyczną sól.
15. Regulator receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu (PPAR) typu α i γ, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I), jak określona w zastrz. 1, lub jej nietoksyczną sól.
16. Agonista receptora aktywowanego przez proliferator peroksysomu (PPAR) typu α i γ, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I), jak określona w zastrz. 1, lub jej nietoksyczną sól.
17. Środek hipoglikemiczny i/lub hipolipidemiczny, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I), jak określona w zastrz. 1, lub jej nietoksyczną sól.
18. Środek do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi (cukrzyca, otyłość, zespół X, hipercholesterolemia, hiperlipoproteinemia itd.), hiperlipidemii, miażdżycy tętnic, nadciśnienia, chorób układu krążenia, żarłoczności lub chorób naczyń wieńcowych serca, znamienny tym, że jako składnik aktywny zawiera pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I), jak określona w zastrz. 1, lub jej nietoksyczną sól.
19. Środek do podwyższania poziomu cholesterolu HDL i do obniżania poziomu cholesterolu LDL i/lub VLDL, albo do zmniejszania czynnika ryzyka wystąpienia cukrzycy i/lub zespołu X, znamienny tym, że jako składnik aktywny obejmuje pochodną dihydronaftalenu o wzorze (I), jak określona w zastrz. 1, lub jej nietoksyczną sól.
PL363583A 2000-12-25 2001-12-21 Pochodne dihydronaftalenu i zawierające je regulatory receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, takie jak agonista PPAR, środek hipoglikemiczny i/lub hipolipidemiczny, środek do podwyższania poziomu cholesterolu HDL i/lub obniżania poziomu LDL i/lub VLDL oraz środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi PL207798B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000392723 2000-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363583A1 PL363583A1 (pl) 2004-11-29
PL207798B1 true PL207798B1 (pl) 2011-02-28

Family

ID=18858667

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363583A PL207798B1 (pl) 2000-12-25 2001-12-21 Pochodne dihydronaftalenu i zawierające je regulatory receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, takie jak agonista PPAR, środek hipoglikemiczny i/lub hipolipidemiczny, środek do podwyższania poziomu cholesterolu HDL i/lub obniżania poziomu LDL i/lub VLDL oraz środki do zapobiegania i/lub leczenia chorób związanych z zaburzeniami metabolicznymi

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7220864B2 (pl)
EP (2) EP1726586A1 (pl)
JP (1) JP3491635B2 (pl)
KR (2) KR100718906B1 (pl)
CN (1) CN100357280C (pl)
AT (1) ATE370130T1 (pl)
BR (1) BR0116526A (pl)
CA (1) CA2432211C (pl)
CZ (1) CZ20031772A3 (pl)
DE (1) DE60130031T2 (pl)
DK (1) DK1354879T3 (pl)
ES (1) ES2291378T3 (pl)
HU (1) HUP0303636A3 (pl)
IL (2) IL156505A0 (pl)
MX (1) MXPA03005763A (pl)
NO (1) NO327132B1 (pl)
NZ (1) NZ526687A (pl)
PL (1) PL207798B1 (pl)
PT (1) PT1354879E (pl)
RU (1) RU2268262C2 (pl)
TW (1) TWI235748B (pl)
WO (1) WO2002051820A1 (pl)
ZA (1) ZA200304913B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7375093B2 (en) 2002-07-05 2008-05-20 Intrexon Corporation Ketone ligands for modulating the expression of exogenous genes via an ecdysone receptor complex
WO2004011446A1 (en) * 2002-07-26 2004-02-05 Bayer Pharmaceuticals Corporation Indane, dihydrobenzofuran, and tetrahydronaphthalene carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics
JP2005104951A (ja) * 2003-01-17 2005-04-21 Kirin Brewery Co Ltd 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品
DE10308351A1 (de) * 2003-02-27 2004-11-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 1,3-substituierte Cycloalkylderivate mit sauren, meist heterocyclischen Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7148246B2 (en) 2003-02-27 2006-12-12 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cycloalkyl derivatives having bioisosteric carboxylic acid groups, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE10308354A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cycloalkylderivate mit biosteren Carbonsäure-Gruppen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE10308355A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Aryl-cycloalkyl substituierte Alkansäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel
DE10308353A1 (de) * 2003-02-27 2004-12-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1741704A1 (en) * 2004-04-20 2007-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for increasing specific surface area of slightly soluble drug
AU2006311523A1 (en) * 2005-11-07 2007-05-18 Irm Llc Oxazole and thiazole PPAR modulator
JP5718233B2 (ja) 2008-10-20 2015-05-13 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 甲状腺刺激ホルモン受容体（ｔｓｈｒ）の低分子量アゴニスト
WO2011127388A2 (en) 2010-04-08 2011-10-13 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inverse agonists and neutral antagonists for the tsh receptor
WO2012027482A2 (en) * 2010-08-24 2012-03-01 Georgetown University Compounds, compositions and methods related to ppar antagonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4317320A1 (de) * 1993-05-25 1994-12-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Thiazolidindione und diese enthaltende Arzneimittel
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
WO1999011255A1 (fr) * 1997-08-28 1999-03-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Regulateurs du recepteur active par les agents de proliferation des peroxysomes

Also Published As

Publication number Publication date
IL156505A0 (en) 2004-01-04
CA2432211A1 (en) 2002-07-04
MXPA03005763A (es) 2004-05-03
NZ526687A (en) 2004-08-27
EP1354879A1 (en) 2003-10-22
BR0116526A (pt) 2004-07-06
PL363583A1 (pl) 2004-11-29
HUP0303636A3 (en) 2006-02-28
EP1354879A4 (en) 2004-09-22
NO327132B1 (no) 2009-04-27
KR100718906B1 (ko) 2007-05-18
US20040138213A1 (en) 2004-07-15
NO20032895L (no) 2003-08-25
CN100357280C (zh) 2007-12-26
EP1726586A1 (en) 2006-11-29
ATE370130T1 (de) 2007-09-15
KR20060083436A (ko) 2006-07-20
JPWO2002051820A1 (ja) 2004-04-22
DE60130031D1 (de) 2007-09-27
CZ20031772A3 (cs) 2003-11-12
DE60130031T2 (de) 2008-05-15
ZA200304913B (en) 2004-01-22
KR100635315B1 (ko) 2006-10-18
ES2291378T3 (es) 2008-03-01
PT1354879E (pt) 2007-10-29
JP3491635B2 (ja) 2004-01-26
RU2268262C2 (ru) 2006-01-20
EP1354879B1 (en) 2007-08-15
CN1489582A (zh) 2004-04-14
KR20030064871A (ko) 2003-08-02
US7220864B2 (en) 2007-05-22
HUP0303636A2 (hu) 2004-03-01
WO2002051820A1 (fr) 2002-07-04
DK1354879T3 (da) 2007-12-17
NO20032895D0 (no) 2003-06-23
US20060287304A1 (en) 2006-12-21
TWI235748B (en) 2005-07-11
IL156505A (en) 2009-09-22
CA2432211C (en) 2010-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060287304A1 (en) Dihydronaphthalene derivative compounds and agent comprising the derivative as active ingredient
US6306854B1 (en) Chemical compounds
KR100704142B1 (ko) 사람 퍼옥시좀 증식 활성화 수용체(ＰＰＡＲ)α의 효능제로서의 치환된 페닐프로피온산 유도체
JP4803946B2 (ja) 置換フェニルプロピオン酸誘導体
US7211591B2 (en) Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient
JP5295560B2 (ja) ブタン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途
US6589969B1 (en) Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US7241784B2 (en) Carboxylic acid derivative and a pharmaceutical composition containing the derivative as active ingredient
JP4819800B2 (ja) ペンテン酸誘導体、その調製方法、それらを含む医薬組成物およびその治療用途
JP4062204B2 (ja) ジヒドロナフタレン誘導体化合物およびその化合物を有効成分とする薬剤
JP2002338555A (ja) ブタン酸誘導体
MXPA06006829A (es) Moduladores del receptor activado por el proliferador selectivo de peroxisoma.
JP2007508270A (ja) Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体
JP2004026679A (ja) ジヒドロナフタレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20121221