PT1354879E - Compostos derivados de di-hidronaftaleno e medicamentos que utilizam estes compostos como ingrediente activo - Google Patents
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Description
COMPOSTOS DERIVADOS DE DI-HIDRONAFTALENO E MEDICAMENTOS QUE UTILIZAM ESTES COMPOSTOS COMO INGREDIENTE j&CTBFO όριό fΐ;ρ·;Λ> TV·' A presente invenção tm, por objecte um composto derivado do di-hidronaftaleno.
Mais especificamente, a presente invenção tem por objecto c ácido 3-(5- (2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4- ;i2:ji -eSíí-.Ki; ''p.rppvoiéipííf ou um ceo sal não tóxico.
Recentemente, no estuao ae factores de transcrição reiacionados com a expressão ae genes marcadores na diferenciação de adipócitos, tem-se incidido sobre o receptor activado do proliferador da peroxisoma (abreviado no seguimento como PPAR), o qual é um dos receptores intranucieares. Clonaram-se ADNc de PFAR a partir ae diversos tipos; de animais e observaram-se diversos genes isofórmicos, e conhecem-se em particular três tipos De isoformas de mamíferos (a, 6, y); (veja-se . Steroid Bícchem. Moles, |dpl,, 51, 157 (1994); Goto ilmodoolStu, .4, 1S1 (1995); Biochem ' Res. CotíAm ,, 221, ··: j I ryçyy: : ym:. i634 (1992)). A íuufonsa 7Fãp:y é expressa em tecidos adiposos, èálSI&s isoforma PPAR a é principalmente expressa em tecido adiposo, fígado, retina e a isoforma iPAu δ encontra-se largamente expressa sem especificidade para os tecidos (veja-se
Endocrinology., O?*· 354 (1996)). mr íSPttS lado, são conhecidos os seguintes derivados de como agentes pãra o tratamento áa diabetes meilitus nãc dependente de insulina (NIDDM) e tio agentes hipoglicémicos que sáo stiliiE&d-o# para a melhoria aa iudiSiâ nos pacientes que sofrem de diabetes. cr são igualmente eficazes para a melhoria da hiperinsulinémia, tolerância à glicose e redução dos iípidos do soro e, por consequência, julga-se que eles são consideravelmente promissores como agentes para o tratamento da resistência à
ciglitazona pioglitazona
...Ό,
Uma das proteínas alvo nas células destes dor)Íddíiòd de é o PPAR γ e íp® ofco ' y (veja-
Endocrinology., 137 ·ΠΒ3 (1996); Sei ~ » »8.3, d roí 83, 813 (1995); J. Bi,c ermio ... i' uif 12953 ( ç:c:c,rcí;r.ídí:iÇ.'ri's ,· um de PPAR y Ídíftuicp edifico a sua actr _ de proseei Pir é somo sendo promissor como agente hipoglicémico e/ou agente hipolipidémico. Mss disse, visto que um agonista de PLAR j é conhecido como promovendo a expressão do proteína PPAR γ propriamente dita (Genes & Deveiopment., 10, 974 1996)·, um agente que aumenta a expressão da proteína PPAR y propriamente dita bem como um agente de activação de PPAR γ é também considerado como sendo clínicamente útil, C I:H1 γ encontra-se relacionado com a diferenciação de adipéoltcs (reza-se J. Bioi. Chem., 272, 5637 (19S7) e Cell., 83, 8C3 (1995)). Sabe-se que os derivados de tiazolidina que activam este receptor promovem a diferenciação dos adipócitos. Recentemente, foi referido que os derivados de tíadolizina aumentam a massa de gordura e provocam no homem um garbo de peso ornando-o obeso (veja-se Lance?., 349, 952 (1997)). Por consequência, julga-se também que os agonistas que inibem a actividade de PPAR j e os agentes que reduzem a expressão da proteína FPAR γ propriamente dita são igualmente aplicáveis clinicamente. Por outro lado, refere-se um composto que fosforila a proteína PPAR γ e reduz a sua actividade (Science., 224, 2100 (1996)). Isto Implicâ que um agente que não se liga com a proteína PPAR γ como ligando, mas inibe a actividade, é também aplicável do ponto de vista clínico. A partir destes resultados, é de esperar que os activadores de F20A γ (agonistas) e os reguladores ae PPAR y paxs a sua expressão que podem aaisíir a sopcsPMis da protopoe; propriamente dita sejam uceis como agentes hipoglicémicos, como agentes e como SosntéÍs v:: a pPovos::;yte vdoo o tratamento de OS-SPpsó associadas com ptttmrómqpmg metabólicas tais como e hiperlipoproteinémia, etc.,
"V" :*-;· *·: ·>*·;· ·:·;·.·.·'· ··:.···· ' (.·:·.;v ' ;·;·.>*·;·;* A hiperlipidémia, aterosclerose, hipertensão, doenças circulatórias e ingestão excessiva de alimentos, erc. .
Por outro lado, é de esperar que os antagonistas que inibem a transcrição da actividade dos reguladores de 1PM γ ou reguladores de FPaE t que inife®. a expressão da proteína propriamente dita sejam úteis como agentes hipoglicémicos e comc agentes para a prevenção e/ou o tratamento de doenças associadas tora perturbações metabólicas tais como diabetes, obesidade e síndroma X, etc., hiperlipidemía, aterosclerose, hipertensão e ingestão excessiva de alimentos, etc..
Conhece-se c seguinte composto de fibrato (por exemplo clofibrato) como agente igojJgbnbrbièo.
clofibrato E, concluiu-se ívgspijs que uma das proteínas alvo nas células dos compostos de fibrato é a PPAR a (veja-se «ipure., 347, 645 (1990); J· Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry., 32, 5598 (1993)). A partir destes factos, considera-se que os reguladores de .ra que podem ser activados pelos compostos de fibrato apresentem um efeito hípolípidémico, deste togo, jurgs''--se que eles sejam úteis como agenues para a prevenção e/ou o tratamento de hiperlipiderni3> ;; -lEupip disso, referiu—se recentemente que o g,¾¾ a possur mm actividade anti-obesidade na memória QzmúzllLvm de referiu 9736579. -se que a elevação do nível de colesterol da lipoproteina de alta densidade (HDL) e a tddoçla do colesterol da lipoproteina de baixa densidade (LDL), do colesterol da t ' . '· · : V1DL: e as níveis d-s trrglicéridos era induzida pela activação de PPAR a (J. Lipiá 39, 17 (1998)). EspdrtRR-re dmiddjtmr to que a composição cios ácído.w gordos no sangue, a hipertensão e a à insulina eram melhoradas peia &íMú:úMtx&çéo de bezafíbrato que é um dos compostos De fibrato (Diabetes., 46, 348 (1997)?,
Mt. consequência, os iipmjtâ:;; que activam os reguladores de PPAR a e reguladores de PPAR a que promovem a expressão da proteína PPAR a propriamente âiZA são úteis como agentes hipolipídémíccs e como agentes para o tratamento da híperlipidemia, e são considerados como tendo um efeito que eleva os níveis do colesterol HDL, um efeito que baixa os níveis de LDL e colesterol VLDL, a inibição do progresso aterosclerose e um efeito anti--obesidade. Por consequência, eles àãú considerados como agentes promissores para c tratamento e/ou a prevenção da diabetes, como agentes hipoglicémicos, para a melhoria da hipertensão, para o alívio do factor de risco do síndroma X e para a prevenção da ocorrêreis de doenças coronárias isquémicas. for outro lado, observaram-se alguns relatórios sobre ligandos que activam o PPAR 8 ou sobre actividades biológicas associadas com PadE J). 0 Fida. ò é ι«· v.::-0-ddddESldhddd PIAR. β, du é tddiaM:; siAílaminsado PDCl 0 ov seres humanos, dub agora, quanto a ΐοοΡίνΙ-ίΙΐιΡ» dm ddb>R δ, descreveu-se na Rembmíííí descritiva bs patónld cfe idERRRpbo sffi da NUC1 humano e um amino ácido) inibia as actividades de transcrição do PPAR a humano e do receptor da hormona piFíSidn· Recentemente, m memória descritiva da patente de invenção PP 9728149, referiu-se que se observaram, compostos que possuíam elevada actividz .de para a proteína PPAR δ e que podiam activar, de maneira significativa, SFM. 8 (isto é, agonistas) e que eles possuíam uma actividade de elevação do nível do colesterol H3L (lípoproteína de alta densidade). Por consequência, é de esperar que os agonistas que pedem activar PPAR 8 possuam o efeito de do nível de colesterol HDL e, deste modo, eles são considerados como sendo úteis para a inibição do progresso da aterosclerose e do seu tratamento como agentes hipclipidémicos e como agentes hipoglícémicos, para o tratamento da tigtfúsipj.dtãti.s., como agentes hipoglícémicos, para o tratamento da diabetes, para o alivio do factor de risco do síndroma X, e para a prevenção da ocorrência de doenças coronárias isquémicas.
Por exemplo, a memória descritiva da patente de invençãc W09829254 descreve que um composto apresentado pela fórmula geral (A)
(na qual, o símbolo A." representa um grupo sçllts eventualmente substituído cu um c çXtspoIo
Xf" rtpríísbttn uma XigõpPp, átomo de ípuppípp:;;^ rr:pu > ;s o rhepc:P.0 vi* representa um grupo alquíleno Cl-8 eventualmente boXX^PXPtp o de ocigétPAp etc., o vAobiPPi » representa un íttvpc uvPtPelPPís ‘ttittalfffhfv substituído, etc.f o ticÉtP.t reprta&xtx t?t grupo carbcxilo, etc., o símboic representa um átomo de oxigénio, etc., o #S: representa um grupo alquilo Cl-8 eventualmente substituío, etc., o srmbclo nA representa um número inteiro compreendido entre 1~4) um seu sa_ possuj ivídade hipoglicêmíca e uma actividade (as partes necessárias foram extraídas da descrição dos grupos). A memória descritiva da patente de suvuusKmc WO 9911255 descreve que um composto representado pela iórmuia geral (B)
(na qual, o símbolo R1B representa um grupo alquilo ul-8, etc., o símbolo Sb* representa um grupo de fórmula geral •COGR;:f:' (na qual o símbolo BfT representa um átomo de hidrogénio cu um grupo alquilo C;.-;)» o símbolo A" representa um grupo alquileno Cl-8, etc., o símbolo G representa um grupo carbocíclico, ou um anel hetero it anel carbocíclico anterior e o anel hetero encontram-se eventualmente substituídos por um grupo alquilo Cl-8, etc.j, o símbolo o representa um grupo alquileno Cl-8, etc., o símbolo representa um -0-, etc., o símbolo BA representa uma iluac-SP, etc., o símbolo C.vcAS representa um anel carbocíclico saturado, ptimaC-tstnCõ saturado ou ínsaturado, etc.j ou um seu sal possui uma actividade moduladora do recepuor acurvado do prolíferador da (as partes tumati extraídas da descrição dos grupos),
De igual, modo, no exemplo 3 (35) na memória descritiva anterior, descreve-se o composto 5.e lòttt:lo (B-l) .
A Fim do observar um composto que possui uma actividade moduladora de os presentes iííSpntSuólÊ conduziram estudos intensivos e verificaram, como consequência, que os objectos podem ser alcançados pelos compostos mencionados abaixo e, deste modo, a presente invenção foi concretizada. ácido 3-(5-(2-(2-(4-5,4 “ d 1 ---1:10 rmã ItaXá - A presente invenção refere-se ao '1 lívinll5i loxs zcl" i -ili -ttcx 1 * 0:1-1 "Pi 5 pá torto ou um seu sal não tâ
Descrição Pormenorizada da Invenção
Na memória descritiva, o grupo alquilo Cl-8 inclui grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentílo, hexilo, neptilo e octilo, e os seus isómeros. ’ :'ç .í:-. ·>>·:;-:;·>ΐ:.·····. ··· ·> *·;:; d: s·'* ..... .·>. ·Λ:ν.·.·ν ::· :: -·χ·:··:·-v • · ··.·:· ·>..·.·.,·»··>·:·.· ·:·. ··.·>- ··.*·.·.· ,v> ..... V y ;v;. . . ,N, .,v;Vl·..·.. 'vj; w ·>:··:· í :;,v‘· .... ·.· '.λ····.···
b-ί .·. ·'>>: ρχ. .>>·».. y... .<· >; .v.v Ο·..· X. ·..·· AV crucot iwtiltso, ótiiãnâ, trlmetileivõ· o ts-trAdêtilpnp « ·'· -'y ι.Χ.:tl* 1 :ί·.χ'·'·ί Ϊ t i 3. sno Ιΐϊηό, • x só::-‘i·.··: . çi '·:· ··: n-: - v ··.ν'-·.·:·· ····..:' -·.·. .·. ..··.·· ·:%.· ····'. .·. ::.y ,-x , '-.r·.-:·: ... inclui os
Na memória £«sc*itiva o grupo aquileno grupos metilenc e etileno e os seus isómeros.
Na memória descritiva, o grupo aiquileno Cl-3 inclui os grupos metileno, etileno e trimetileno e os seus isómeros. M memória o grupo aiquileno C2-3 inclui os grupos etileno e trimetileno e os seus igmmâríiu5
Na mõòióuiâ descritiva, o grupo alcoxi inclui os grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, hexiloxi, heptiloxi e octíloxi e os seus isómeros.
Na memória descritiva, o átomo de halogéneo significa um átomo de cloro, bromo, flúor e iodo.
Na memória descritiva, ° grupo lH-tetrazol-5-ílo significa
ciclo-heptadieno, ciclo-octadieno, benzeno, pentaleno, azule-no, ró 1 per-hidropentaleno, indeno, per- hidroindenc, indano, naftaleno, tetra-hi dronaftaleno, per- hidronaftaleno, etc..
Na memória descritiva, de entre o orape arilá trigonal a decagonal mono- m.i bi-heterociclico parcial ou completamente saturado que contém. 1 a 4 heteroátomos escolhidos de entre os átomos de oxigénio, azoto cu enxofre, o grupo arílo trigonal a decagonal mono- cu bi-heterociclico que contém 1-4 heteroátomos escolhidos d·?:· entre os átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, significa, por exemplo, pirrole, ímidazole, triazole, tetrazole, pirazole, piridina, pirazina, pirímidí-na, piridazina, azepina, diazepina, furanc, pirano, oxepina, tiofeno, tiina, tíepina, oxazoie, isoxazole, furazano, oxadiazole, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazole, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indole, isoindole, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, ísobenzotíofeno, ditianaftaleno, indazole, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quínazolina, cinolina, benzoxazole, benzotiazole, benzimidazole, cromeno, benzo-furazano, benzotíadiazole, benzotriazole, etc..
De igual modo, o grupo arílo trigonal a decagonal mono-ou bi-heterociclico parcial cu completamente saturado que cctíXêm lai heteroátomos escolhidos e entre átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, digaiiitP, aziridina, azetidina, pirrolina, imidazolina, i?:zldaaoXidi.râ, ixiaac-™ lina, triazolidina, tetraazolina, tetraazolidir.a, :ia:aaaitana, í" >': íí: : — Ο'ί ai ¥' -aO i :>' íí:·';· 4 a S; ... «·. . . ·.,.·· :* -:-.· ·:· ·:· ··.-> y: .s- ·.·.- :·.· ·.·.· ·. s >: di-hÍdrop.íridazina, tost . r i a ihã > 1a1 h 1 · · d tp 1 £ i d 1 n& f ρ ipd t1 , papatatira;, di-··: ta aap i Timââi .d a, per-hidropirimidina, a.·"d:1a.aopiaiiiaa 1 aaper-hidropiridazi- di-hidroazepina, tetra-hidroazepina, per-hidrodíazepínaf oxirano, oxetano, di-hidrofurano, tetre-hidrofurano, di-hidropirano, tetra-hidropirano, di-hidro-oxepina, tetra-hidrocxepina, per-hidrooxepina, tiirano, tietano, ái~ hidrotiofeno, tetra-hidrotiofeno, di-hidrotiina (di— di- t.-.drta.lcp·::.tato;·, ' a-'rai-d;dziráv.ii;':;i afepçp per-hidr©S®&~£OtisÍ£po, di-hidroisobenzo- ztdrtraapj.perhidrctiepína, di-hidro-PX&S&Ii, :a-1: r.;:-dZ;.tOEattdt.difias , di-htd»isdMa:SS·-· le, tetra-hidroisoxazo]e (isso-oxazolidina), di-hidrotiazole, tetra-hidrotiazole (tiazolidina), di-hidroisotiazole, tetra--hidroisotiazole (isotiazolidina), tetra--hidrofurazano, di-hidro-oxadiazole, t.etra-hidro-oxadiazole (oxadiazolidina), di-hidrooxazina, tetra-hidrooxazina, di--hidro-oxadiazina, tetra-hidrooxadiazina, di-hidrooxazepina, tetra-hidro-oxazepina, per-hidrooxazepina, di-hidro-oxadiaze-pina, tetra-hidrooxadiazepina, per-hidrooxadiazepina, di--hidrotiadiazole, tetra-hidrotíadiazole (tiadiazclidina), di-hidrotiazina, tetra-hidrotiazina, di-hídrotiadiazina, tetra-hídrotíadiazina, di-hidrotiazepina, tetra-hidrotia-diazepina, perhidrotiazepina, di-hidrctiadiazepina, tetra-hidrotiadiaze-pina, per-hidrotiadiazepina, mcrfolina, tiomorfolina, oxatia-no, indolina, isoindolina, di-hidrobenzofurano, per-hidroben-zofurano, di-hidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, di-ttdtéfctr: tiofeno, per-hidroisobenzotiofeno, di-hidroindazole, per- dddpemdstsl/s,,. di-hidroquinolina, tetra-hidroquinolina» per-' lina, per-hidroisoquinolina, dí-hidroftalazina, tetra- d lar ti & &1 a ;; i ::is per-hidroftalazina, di-hidronaftiridina,
zinà, pirazinomorfolina, di-hídrobenzoxazoie, per-hidroben-zoxazole, di-hidrobenzotiazole, perhidro-benzotiazole, di-hidrobenzimidazole, per-nidrobenzimídazole, dicxolano, dioxa-no, ditiolano, ditiano, benzodioxano, crcmano, benzoditiolano, benzoditiano, etc..
Na presente invenção, o regulador oe RRaR iddlti todos os reguladores de PPAR a, 6, α+γ, α+δ, y+δ e De preferência, o moao regulador é regulador de PPAR a, regulador de PPAR y, regulador de PPAR δ, regeiodor de PPAR «>)·> roo rdz r: de PPAR α+δ, nots preferivelmente rodo loiót de PPAR α·'··|ν 0 regulador de PPAR inclui igualmente o agonista de RS::AR e antagonista de PPAR, de preferência o agonista de PPAR, mais preferivelmente o agonista de PPAP a, o agonista de PPAR y, c agonista de PPAR δ, o agonista de PPAR β,+y ou o agonista de α+δ, sendo particularmente preferido o agonista de FF.&R a+y. A menos que se indique de outro modo, todos os isómeros se encontram incluídos na presente invenção. Por exemplo, um grupo aio, alcoxi e alquíleno inclui grupos de cadeia linear ou de cadeia ramificada. Além disso, os isómeros da ligação dupla, no anel, no anel fundida (isómero, E-, Z-, cís-, fddrmd-·') í isómeros produzidos a partir de átomos de carbono assimétricos (isómero, enantiómero, diastereómero R-, S-, a- e β~) , isómeros cpticamente activos (isómero D-, L-, à-, I-), compostos pelares produzidos mediante gepdxtgso cx$fôgf-bipr·!tí0¾ (composto mais polar, composto menos polar), bo+spdstdá d® gqmilbripg as suas misturas pana rztb:>o e ni+t PP-io racémicas são Pisitte incluídos na ρm « s+11 p 1. .0 tPn pâ .. menos que se D;S acordo com a presente invenção, a especifique de outro modo e como é evidente para os peritos nt matéria, o tiJsbdio
indica que se encontra ligado para o lado otosct; da folha (desígnadamente a configuração α), o símbolo indica que se encontra ligado ao lado da frente da folha (desígnadamente configuração β), o símbolo indica que se trata a, β ou uma sua iSiitúrSí e o símbolo inaica que se trata de uma mistura de eçnfigurdclo a e de configuração β. 0 composto de acordo com a presente invenção pode ser convertido num sal não tóxico por processes conhecidos. Um sal não tóxico é de preferência um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico a solúvel em água.
Um sal não tóxico isso significa, por exemplo, sais de metais alcalinos (por exemplo, potássio, sódio, lítío, etc.), sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio, magnésio, etc.), sais de amónio (por exemplo, tetrametilamó-nio, tetrabultílamónio, etc.;, sais de aminas (por exemplo, trietilamína, metilamína, dimetilamína, benzilamína, fenetílamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris-(hidroximetil)-metilamina, lisína, argí-nina, N-metil-D-glucamina, etc.), sais de adição de ácido (por exemplo, sais de ácidos inorgânicos (por exemplo, ci,6?l3xater bromidrato, .. :·=' , sulfato, fosfato e nitrato, etc.), sais de ácidos orfátáoéâ (por exemplo, acetato, t lactato, tartarato, oxalato, f'Uittrο·λ:1 ·:····;::benzoato, o ; 00-::.:, metano-sulfmstw , etano-sulf onato, ísetionato, glucuronato, gluconato, etc.;··., etc..
Além disso, um solvato do composto de acordo com a nresente inPsáç&ç e os metais alcalino (terrosos), amónio, aminas orgânicas e os seus sais de adição de ácido anteriores, encontram-se incluídos na presente invenção. 0 solvato é de preferência não tóxico e sMlvbl em é:gús, Os splp&tòs apropriados são, por exemplo, aomu cr tais ©orno água, um solvente alcoólico (por exemplo, etanol, etc.), etc.. (i) Podem preparar-se os compostos representados pela fórmula geral (lo)
(na qual c símbolo lo''' representa um grupo alquilo Cl-8, o símbolo X representa (1) uma ligação ou (2) um grupo alquileno o símbolo Y representa (I) um átomo de oxigénio (2) um átomo de enxofre, o símbolo Z representa um grupo alquileno GI-4, o dlMufla A representa (1) um átomo de oxigénio ou (2) um átotiO de enxofre, os símbolos 11 e R representam, cada um, índependentemente (1) um áfoPo de hidrogénio, (2) um nmspo alquilo Cl-8, (3) um upo -vi.coai cl-8, par um grupo >> <-.-vvv ·; A. Cifi-i- .u. vÇ
0 anel i representa um grupo arilo C3-10 mono- ou bi--carboxílico eventualmente parslialmnt-e ou completamente saturado, o símbolo D2 representa
c anel 2 representa um grupo arilo trigonai a decagonal mono-ou bi-heterocíclico parcial ou completamente eventualmente saturado que contém 1-4 heteroatomos escolhidos entre átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, o sisíciò 0' representa um grupo alquilo Cl-8, c símbolo Símprvveutu (1) um átomo de hidrogénio, (2) um grupo alquile Cl-8, (3) um grupo nitro, (4) um grupo de fórmula geral “, (5) rxs átomo de haiogéneo, (6) um grupo VI-8, (7) um grupo alquiltio Cl-8, (8) um grupo CF3, (9) um grupo CF3O, (10) um grupo arilo C3-10 mono- ou bi-carboxílico parcial ou completamente eventualmente saturado, ou (11) tm grupo arilo trigonai a decagonal mona- o» bi-heterocíclico parcial ou completamente eventualmente saturado que contém 1 a 4 heteroátomos escolhidos de entre átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, te 01-1:1:0 n·:· xi e r6 representam, cada um, In o·-; D-ttd:Rd'onnaò:: -ud um âtõun v.* cu (2) um grupo slãáilè Cl, o símbolo m representa grupo compreendido entre 1 e 3, de com os íRdgsnjtbas processos. geral
Pode preparar-se o composto representado pela " Irmoli CM? fazendo reagir un composto representado pela fcrmols. gorai (II) r ........# V\ J \ λ! tf loa qual o ôitòscílò Pd representa un grupo o!irriíoáooi (por exemplo, um átono de halogéneo, ro. grupo mesiloxí ou om grupo ' :m' '(, etc.) o símbolo D' tem os mesmos significados oeiinrcõw antes para o símbclo D, com a Gotoíioâo cte o grupo omito incluído no grupo representado pelo símbolo lb rt encontrar protegido se necessário. Os cutros símbolos têm os significados definidos antes conforme se definiu anteriormente), com un composto representado pela fórmula geral (III)
I—€—C00í?5’1:f«S ff* ??3 \ ' it;,£ qual o símbolo lb:: representa un gripo OH ou um çrupo SH, e os outros símbolos têm os mesmos significados que se descreveu anteriormente), e, se necessário, seguindo-se a submissão do grupo protector a uma reacção de desprotecção.
Esta reacção I conhecida. Por exemplo, se realizada a uma ' 1 . x.... entre 0 e 180°C no seio de un goiorobe logllnloi (por exemplo, irr-lvldrefrrrro (THF), Itir ίοοοΟχίΡοο, oloroipi de metileno, 01.0101:00010), tetracloreto de carbono, pitotóbop hexano, benzeno, tolueno, dimotlif ormaoi etc.) no presença de o.oo base (por . hidreto ΟΙϊ sódio, iodeto de carbonato de potássio, trietilamina sódio, carbonato de césio, etc.), A rescção de desprotecção destes grupos pode ter lugar rtitrtés dos seguintes processos, A reacção de desprotecção destes grupos protectores de um grupo amíno é conhecida, e os exemplos itucicté:;' (1) uma reacção de desprotecção sob condições acídicas, (2) usm reacção de desprotecção mediante hidrogenólise, e similares.
Estes processos são descritos especificamente a seguir. (1) Realização a reacção de desprotecção sob condições acídicas, por exemplo, no seio de um sol-, .ente orgânico (por exemplo, cloreto de metiieno, dioxano, acetato de etiio, anisole, metanol, etanol, álcool isopropílico, etc.) m na ausência de um solvente orgânico ou de uma solução aquosa, utilizando um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metano- -sulfónico, etc.), um ácido inorgânico (por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, etc.) ot ds sua mistura (por exemplo, brometo hidrogénio/ácido acético, etc.) a uma temperatura compreendida entre C e 100°C. (2) P ealiza-se a reacção óc despr otecção mediante htdtoí eΰô' 1 iã® f per exemplo, no seio de um solvente, )por exempi o, um sistema ttê cha (por exemplo, tetra- dimetoxietano, éter díetilico, etc.;, um sistema alcoôLifeo (por exemplo, mmthaoi, etanol), em sistema benzênico (por exemplo, benzeno, toiueno, etc.·;, um sistema cetónico (por eaieitsálo, de uni acetona, metil-etil-cetona, etc.), um sistema de nltrl.ic-ípiãt exemplo, acetonítrilo, etc.), (por exemplo, dimetilformamida, etc.), água, acetato de etilo, ácido acético uma mistura do solvente misto ;‘'V--'YCV· Μχ.η ' M uláa por dois ou mais de entre estes últimos, na presença do uma catalisador (por exemplo, :d. g: soòuô paládio, negro de paládio, hidróxido de pslácdlr ·* óxido de platina, n 1 ;:|Uó 1 de Ra: ney, etc.) mnb PS ae pressão ambiente ou forçada numa ãimoRferns: de hidrogénio ou na presença de formato de amónio a uma temperatura compreendida entre C e 200°C.
Exemplos do grupo protector de um grupo amino incluem um grupo benziloxicarbonilo, um grupo t-butoxicarbonilo, um grupo trifluoroacetilc e um grupo 9-fluoreniimetoxicarbonilo.
Os grupos protectores de um grupo amino não fdc&ss particularmente limitados aos anteriores, e podem igualmente urilizar-se outros grupos, desde que eles possam ser libertados de maneira fácil e selectiva. Por exemplo, podem utilizar-se os grupos protectores que se encontram descritos por T. W. Greene em Prctective Groups in Organic Synthesis, 3.K edição, Wiley, New York, 1999.
Muito ombdiN possa ser facilmente compreendido pelos peritos na mnie.pda,, um composto objectivo da presente invenção pode ser preparado facilmente pela utilização apropriada destas reacções de desprotecção.
Além disso, de entre os compostos representados peia geral (Dd, pode preparar-se um composto em ípe o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, isto é, um oo:.pdSt.<; representado pela fbifeula; gera;' (IA-1)
a qual todos os símbolos têm os significados definidos reagir o composto representado pela fórmula geral (IV)
(na qua? todos os símbolos têm os significados definidos antes) com um composto representado pela fórmula geral {III— 1?
(na qual todcs os símbolos têm os significados definidos antes) e, se necessário submetendo a uma riêêtêó de desprotecção o grupo prctector.
Esta reacção é conhecida. For exemplo, é realizada tanotou; reagir com um composto alcoólico correspondente no seio de um solvente orgânico ' , exemplo, diclorometa.no, “'··"·" dietílico, tetra-hidrof urano, acetonitrilo, tprttttcç mm ttmsòm-çs to tís composto azo (por exemplo azodo-carboxiiaro de dietilo, azodícarboxilato de - :.:Wi:.::-Ulp:âbbÇnil i ''"êi.píi ^ etc.} e m; p. de hí 'trtêbii··' (N,N-dime-:íti (por exemplo
Pode realizar-se a reacção de desprctecção de um grupo protector pelos processos descritos anteriormente. (2) Pode preparar-se cs compostos representados pela ·: geral (IB)
(na qual todos os sitdvsiuâ têm os significados definidos anteriormente) pelos processos seguintes.
Pode preparar-se o composto representado pela fórmula geral (IB) submetendo o composto anterior representado pela fórmula geral (!&'} a uma reacção de hiarólise A referida reacção de hidrólise é conhecida. Ξ realizada, por exemplo (1) no seio de um solvente orgânico admissível com água (por exemplo THF, dioxano, etanol, metanol, etc.) ou uma sua mistura solvente, utilizando uma solução aquosa de alcalis -pot outitpêOs hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hêdtêvti dió de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, etc.), ou (2) nc p&í:© de um alcanol (por exemplo, metanol, etanol, çtu.di utilizando o alcali oot : ui sob ums c-'u:uç;:;c: anidra. Pode realizar-se estas reacções noumaJfsenuu a uma
Os compostos representadas pelas fêrueixo gexu·::·.x: vnu s (IV) pId coxukuíòu conhecidos ou podem ser preparados umuryehíVuo por conhecidos ou por prooeunpoi descritos nos Exemplos.
Por exemplo, de entre os οοοοοονοο fórmula gera7 (IV), pode preparar-se o II-·&«., p)oxs=mo:iav;i^-:; ι ΐ... -•otubo.l pelos processos descritos em J. Med. chem., 35 1853- 14 §4 (1992). 2or exemplo, de entre os compostos de fórmula geral (rv) .í podo pregaru : r - uo o 2 (5-meti :--2- nuur u-r ·:r... 4--- :0 ) - -oxazol-4—i1)-etanol pelos processos descritos urs J. ?¥?.«: O X Μν-ΛΊ * Chem., 11, 5037-5054 (1998) .
Os ρορφοροορ representados pelas fórmulas gerais (II), (III), (111— 1) e ι IV) são compostos conhecidos ou podem ser preparados facilmente per processos conhecidos ou por processos descritos nos Exemplos.
Por exemplo, pode preparar-se os compostos representados peias fórmulas gerais (II) , (III) , (III-l) e (IV) através dos processos ilustrados pelos seguintes Esquemas Reaccionais 1 a 6.
Nos esquemas reaccionais, o símbolo representa um grupo protectzr do grupo hídroxi (por exemplo, um grupo metoxietilo, um grupo 2-tetra-hidropiranilo, um grupo t--butildimetilsililo, um grupo acetílc, ui grupo benzilo, um grupo um grupo pívaloílo, etc.), o símbolo
Ry representa um átomo de halogéneo, α símbolo X1 representa um grupo &IquilLeo® Cl-5, o símbolo representa mi grupo alquíieno Cl-4, c símbolo Me representa um grupo metilo, o símbolo i-ir representa um grupo isopropilo, o grupo de ioaula. geral (CupíoU é um grupo o o.; busm.; ur: -u·:, o grupo de iuusMlr geral n-BuLi é um grupo butil-lítio normal, o símbolo Ph representa um grupo fenílo, o misbPiõ representa um grupo ruuUrrr Cl-8, c OMulo 1:" representa um grupo dooulio u.'·'"· reoresenta um grupo aleexi 51-8 substituído por um grupo f&rsilo» o pruro de fórmula p-TsOK representa um ácido o símbolo TMSCN representa o cianeto ãe orímetilsílilo, o símbolo Et representa um grupo etilo^ o símbolo Z1 representa uma ligação ou o:m grupo alquíleno Cl-3, o uí:uit:iao Z2 representa um o alquíleno Cl~2, o siMsolr representa um grupo alquíleno Cl-8, o símoo-ic zt representa um grupo alquíleno C2-3 e os outros símbolos têm os significados definidos antes. X § V''X f 0 $ X# * |a| f {. pX i%T\,A0 j f 1 1 , Χχ pliSf .yy°'v\. »x X Λ, 'V '••V·· NV' AS, XX ftp| iXXf I sr r " ! mm XX p®
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Esquema Keaccíonal 2 sqpASí % k$*\ A, ..·» <A-. · V v..... £ ·: ? ^ & 0. ..-\x PX' &G- PHííSín ; £ i ‘< :L% °λ·Λ ·,ν·ν· ... "· ‘ w:· ' ! v iL \íp A;.·' ' ®·Ραι ^ WÀ .A,. ..M v >í^·· V- :S " i'. Xw PP P&P ,νΧ·' .•.•.•..-.-x-x-acP-:-:-:-X-J-V •v·· p:«§ .i#:? #·* 1 ,··"···. P·' !U;í j #:-*" IPPP ΛΡ. 1 s · P / ;.''· Λ; S-Ííí..,. %s :; § v.-À:.,.·''''·'·'·...··' ..........·: $X PP , A j p.» & . -'.·Α·.·.·.·.·.·.ν 1 T 1 r4W> x, .*:5> <··»γ . . . . , . . · -•x^···’ ::w PP § «;S!p 1 r*" | I yp r TV PP pA:
%, A !S ppP®| r - f' 'P«'· •Sv4vAv'^t®#r :\.P pÁp s/ p4í v'v* '\s ; $ # Aí-, - A, X P ÁS-X-. * : -\v S\>
Esquema KxâOGlcxal 3 »», a.a6 ±£EdSalw-rWk-t.-S.. «láí Γ!
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Esquema Reaccional 4 δ δ f f # mm% 4. |XXM ! o i ·; .1 i r'vsMHs { ^-CH:0 1 imxw | is:m¥i 1 n ,X€cmX o '·-- | U' ""-4 s CT'V ix»») :|Xm^<|
Esquema Rsaccíonai 5 D * n^mm íSXIt . « 1 I, If' 'N 'CS-OH * |ΧΧΧΟ.| Λ S: I ,.,·::··;: "'tf'*'#***' η ê ,tmmn , n, ::·'·-·:/........ , $ ·..# | — tí* —f I 0' vpí·*·’’ 0*>*« p»M| fi¥4'i) 0 m Λ .0 , , C':Í;fcí *-tr ^'1ã ,t"v.....-*L· $ XX XXXV| |&M$XVf| qÍ^·* "" VSsP 44 D·5--/ íi
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Nos Esquemas Reaccionais os compostos a serem utilizados materiais iniciais representados pelas fórmulas gerais (XIV), (XVII), (XIX) , (XV), XiXvIlI), (IMIu)* , (XXXXVI), (XXXXVII), (XXXXIX), (XXXXX), (XXXXXII), ! -t (XXXXXXI), (XXXXXXII) e (XXXXXX1V) são compostos as ou vvdvm se.·:' preparados ívstilvtti:® vtrivtéa de processos s puo
ου sob pressão reduzida, cromatografia Liquido de alta r&ssiuç&c;, cromatograf ia em camada fina ou cromatograf ia de coluna utilizando c gel de siliina ou o silicato de magnésio, lavagem e recristalização. Pode realizar-se o purificação em cada reacção una vez as diversas reacções.
[Actividade Farmacológica]
Confirmou-se que os compostos de acordo com a presenre ··: possuem propriedades reguladoras de PPAR através das experiências seguintes.
Medição das actividades aqonística de PPAR a e aqonística de FRPR: | (1) Preparação de materiais no ensaio de luciferase utilizando PPAR a ou γ humano
Realizaram-se as reacções completas através de processos básicos em técnicas de engenharia genética e em prccessos convencionais num sistema levedura de um híbrido -cu de dois híbridos.
Como vector de expressão do gene luciferase sob o controlo do promotor da timidina quinase (TK), excissu-se o gene estrutural úã luciferase a partir de PícaGene Basic 2 (marca registada, Tsyo Ink Inc., catálogo 309- -04821), para se preparar o vector de do geme? da
ijociloimoop* pTK-Luc. sob o controlo do promotor TK i-léS/iPllj cíokp; mma acPiridddm griPSdiiPd essencial minimí;: a :oa.rt ir íi:s pfKp que comporta o " , f oatâ'lo:gii ih.0 PlmNFU , Na oimsniínia superior do prmm.os RN, ... 1 1U 1 X V;' :.V V: .. ;I ! .. ν '. : ‘v:OV Oi-V 4 VV'' Λ;; qual constitui o elemento de resposta da proteína Gali, um factor de transcrição básico na levedura, para construir 4 X UAS-TK-Luc como gene repórter. C que se segue é a frequência intensificadora utilizada (Sequência N.° 1). Sequência Ν.:ϊ 1: Sequência intensificadora que repele o elemento de resposta Lâli quatro vezes tande S:f- -3'
Preparou-se um vector tal como se descreve a seguir que exprime a proteína do receptor quimérico em que se fundiu um terminal carboxi no domínio de ligação do Mo! a proteína Gal4 da levedura ao de ligação do ligando de PPAR a ou γ humano. Ou seja, utilizou-se PicaGene Basic Vector 2 (marca registada, Toyo Ink Inc., catalogo N.° 309-04821) como vector de expressão básico, permutou-se a proteína do receptor quimérico pelo gene estrutural, enquanto se os domínios promotor e intensificador tais como eram.
Inseriu-se o ADN que codifica una proteína de fusão constituída por um domínio de Ligação de ADN Gal4, h primeira 147a sequência de amíno ácidos ligados ao domínio de ligação do ligando de PPAR a ou γ humano na estrutura a jusante do promotor/intensificador em PicaGene Basic Vector 2 (marca registada, Toyo Ink Inc., catálogo N.° 309-04821). Aqui, alinhou-se o ADN como segue: no terminal amino do dôas&Eiè de ligação áa ligando de ALAR a ou | humano, adicionou-se o sinal de nuclear originado a partir do antigénio pv-it :Aí Ata Iró Lis Lio Alt Ltg Lis Vai Lii (sequência N.'v 2) para reali zar a atataiaa: de fusão localizando isríiciláaaaijt* T:L-\Y* ο.η·:·.ο.ό ·?·'.*:* < o V '·> ··.·: vã :«·.*.···>.·»· ·.-.:·'·.·>:··.·· p ;-<··.ν ·.···«. tmd tuLl rdo"·; ; Lóu ca cm Lh ..· Gv v> k.· .c·. ;L"LL o.m. epítope de hemaglutínina de ψ'ϊ Y p<::· s Air Ala Vai Pro Asp ÍLl Ala Lv rquèroitrã N. 0 3) E um codon La interrupção para a tradução por esta o-roooq detectar aaa . sequência de epitope da its a iven ad:á expressa fundida,
De acordo com a comparação das estruturas do PPAR humano descritas na literatura por R:. Mukherjee et al. (veja-se J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 51, 157 (1994)), PU E. Green et ti.,·, (veja-se Gene Expressíon., 4_, 2S1 (1995)), A. Elbrecht et ai. (veja-se Biochem Biopnys. Res. * 224, 431 íIfff|) ou A. Schmídt et ai. (veja-se Mol. Endoerinology., 6, 1634 \f a psrçik; do gene úa t rP: era 1 utilizado como domínio de ligação do ligando do PPAR a ou y humano foi ADN que codifica o péptido seguinte:
Domínio de ligação do ligando de PPAR a humano: Ser'1·'5'- ·> .y. X. y hcmantler: (cada domínio de ligação do ligando de PPAR yl humano e do domínio de ligação do ligando de PPAR y2 humano é que é uma sequência idêntica um a outra.
Para medir o nível básico de transcrição, preparou-se igualmente um vector de expressão que contém o domínio de ligação do ADN da proteína Gal4 a que falta o domínio de ligação do ligando de PPAR, o qual codifica exclusivamente o primeiro ao 147° amino ácido da sequência na proteína Gal4. (2) Ensaio de luciferase que ptillta PPAR a ou v humano ' '*:#.-& .·<·’ · à·: ·:' ‘ PP h : : ':P :¾ /9 :¾ .••.•λ.·.·.·.·.·.·.·. · ,s· .. — - ···'*··· V ·.·.,·. .·:·. .·.· Xvv.v.s·;··;.·. :·.ν w hospedeiras por una técnica ççgiveqdidStlo (¾ otthj utilizou-se meio de Eagie modificado por c-v estreptomícina a células ae CV-1 em cslsmíâ sob uma atmosfera ce dióxido de carbono a 5% gasoso 4 de 37 °C.
Semearam-se 2 x 7 d* çêltslãs num prato de 10 cm, e lavaram-se uma vez com o meio sem sorc, seguindo-se a adição de iO 44 do meio. Misturaram-se 10 μς do gene repórter, 0,5 μq do vector de expressão e 50 μΐ de iidlB-CD BRL Inc., catálogo N.e 18 324-012) s adicionaram-se à cultura para introduzir estes ADNs nas
células hospedeiras. Cultivaram-se à temperatura de Jl*£ durante 5-6 horas, e adicionaram-se aos mesmos 20% de soro fetal de bovino dialisado (GIBCO BRL Inc., catálogo N.° ? .í e cultivaram-se então à temperatura de 17°C durante a noite. Dispersarzm-se as células mediante tripsina e semearam-se novamente em placas de 96 cavidades com uma densidade de 8000 céluias/100 ml de DMEM-soro dializado a 10%/cavidade. Várias horas após a cultura, quando as células se encontram ligadas ao artigo ae plástico, adicionaram-se então 100 μΐ de DMEM-10% de soro dialisado que contém os compostos de acordo com a presente invenção, cujo concentração é duas vezes mais elevada do que a concentração final dos mesmos. Ajustou-se a cultura à temperatura de 37°C durante 42 horas e dissolveram-se as células para medir a actividade de luciferase de acordo com as instruções do fabricante.
Tal como a actividade agonística de PPAR a, a relativa dos compostos de acordo com a presente invuuvSo (10 pTl enccntra-se indisé-d-s no ytusdvs 14, coo a e-dhdic» d® voe a da luciferase ser cvrlioid® cois® 1,G no cato d®
CiurduCiuil uíí í n-o μΜ) como um coop-v··® .-· de coo® iodo p®:®T®i®ç;. que poderia . i. ·ν.·:ν 3 : r,·;; da lucíferase para PPAR a (veja-se &ur. ú. Biochem., 233, 242 (1996); Genes & Deveiopment., 10, 974 (1996)).
Tal como a actividade agonística de PPAR γ, a actividade relativa dos compostos de acordo com a presente invenção (10 μΜ) encontra-se indicada no Quadro 15, com a condição Ce a actividade da lucíferase ser definida com 1,0 no caso de troglitazona (1C μΜ) como o composto de cotvtrálv positivo, que podia activar de maneira significativa a transcrição do gene da lucíferase para PPAR (veja-se Cell., 83, G63 (1995); Endocrinology., .13.3, 4189 (1996) e J. MMo Chem., 39, 665 (1996)) e foi já lançado como agente hipoglicémico.
Além disso, realizou-se o ensaio de cada composto três vezes para examinar a sua capacidade de reprodução e para confirmar a actividade dose dependente.
De igual modo, utilizou-se o composto seguinte descrito no Exemplo 3(35) na memória descritiva da patente de invenção WG9911255 como composto comparativo.
descrito no Exemplo 3(35) na vdtôOA: descritiva da pãtSdCP do liWAãçáo W09911255 1 Actividade Relativa a / composto ! : Exemplo 2 3, 45 --j 0,01
\ J
Composto N.'' Actividade Relativa a um composto de j controlo positivo (troglitazona = i) | Exemplo 2 2,6 ! composto '-.-.IdO-P id :d: ':!·: v d.- O- -.... ......, 1
Por exemplo, foi possível medir os efeitos hipoglicémico e hipolipídémico dos compostos de acordo com a presente ioo;oo:dâo pelos processos seguintes.
Efeitos hipoglicémico s- h i pol ipb cl êdiOCO (1) :
Criaram-se previamente murganhos machos, 8 semanas de idade KKAy/Ta Jcl (cinco murganhos por grupo) em gaiolas individuais durante cerca de uma semana e proporcionou-se uma dieta granular e água da torneira a partir de um frasco para beber ad libítum. Aclimatizaram-se os murganhos para promover a mudança para dieta moída no decurso de três dias. No primeiro dia da experiência (Dia 0) , mediu-se o peso de corpo dos murganhos. Recolheram-se amostras de sangue a partir da veia coccígea utilizando um microcapilar para medir a concentração de glicose no sangue. Com base na concentração de glicose no plasma, dividiram-se os murganhos em alguns grupos (cinco murganhos por grupo) utilizando o método de escolha aleatória estratificado. Mediu-se o peso do corpo dos murganhos na manhã do dia seguinte, e desde o dia seguinte durante seis dias são-lhes fornecidos os compostos em mistura com o alimento contendo ' t ; . (p/|b ou 0>bíOd (p/p) do composto de acordo com a presente íóvoíOçId ou apenas uma dieta ;uobdd;u. Na manhã do quarto e dc sétimo dias, determinara%-se os pesas do corpo e so absorções de alimentos dos mesmos poma calcular a dose ou-doo administrada. Na ο.οηί'ο do sexto dia, recolherari-se amosrras do sangue a partir do os oe ο odd.Píoso do peso at corpo, recolheram-se amostras de sangue a partir da veia cava abdominal sob uma condição anestesiada com àáar para determinar os níveis de insulina no plasma, de ácido gordo São õsaarifiaada (NEFA), GOT e GPT dt 11 idaSdói estojos disponíveis no comércio. E, removeu-se o fígado e pesou-se. Prepararam-se os ilRdá totais a partir do lobo esquerdo do fígado e mediu-se o nível de expressão do gene da proteína bi-funcional (hidrase-desidrogenase, EQ) pelo método das manchas de Northern. Na prática, não há ssms diferença significativo na absorção de alimento entre o grupe de controlo (dieta moída apenas) e o grupo com os compostos tratados (dieta moída que contém C,038, 0,01% ou 0,003% dos compostos) . A dose calculada e de aproximadamente 40 mg/kg/dia no grupo a que foi fornecida a dieta que contem 0,03% do composto.
Sugere-se a possibilidade como agente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes melitus, hiperlipidémia, aterosclerose, etc., a partir dos efeitos da melhoria dos níveis de glicose no plasma, de NEFA ou TG em murganhos KKAy/Ta bem alimentados. Este efeito é provavelmente mediado através da activação do PPAR | in vivo. Adicionalmente, é provável que um aumento do peso do fígado e da expressão de ARNm HD dependa aa activação de ?*·"? a in vivo. ......- t.. - v" - " s ' '' r: : d.( ;
Criaram-se previamente aiaa ratos machos Zucker fa/fa aom 8 semanas η n (Estirpe: a aataa magros Zucker aaaáâaaia (Estirpe: Crj-[ZUCj datara) a serra acartada ta da s :i a dt ai da aiaaa ta ma aa ia 1 a a itndti áldaâi â d nadarta cerca aa duas aa:att:aa e proporcionou-se-lhes ama diata; granular e água ca torneira a partir de um equipamento aaia;;ail'iàaa da fornecimento de água ad líbítum, Dar&ada ciaaa· dias antes do tratamento, aclimatizaram-se os ratos para oral por entubação. Durante este peoU-Odo, observa-se uma condição geral dos mesmos e utilizaram-se os ratos saudáveis com 10 semanas de idade para a experiência. Mediu-se o peso do corpo de cada um dos ratos na manhã do primeiro ' \ ^ ' 0) e recolheram-se amostras do sangue o partir da veia coccígea utilizando um micrvtupi;vr para mediar 2s concentrações de glicose no plasma, TG, NEFAe HbAlc. Com no dbMo: e no peso do corpo, distribuíram-se os ratos por grupos mdnstithiácí- por cinco animais cada um utilizando « método ae escolha aleatória estratificado. Adicionalmente, permutaram-se os ratos eventualmente para impedir o desvio de outras médias de padrão entre os grupos. Mediu-se o peso do corpo de cada animal, rodas as manhãs, a partir do dia após o agrupamento. Calcularam-se os volumes a serem administrados com base no peso do corpo medido no dia da administração e conduziu-se a administração a3 composto por entubação oral de acordo com a presente invenção ou o veiculo isoladamente (0,5% de metilcelulose) uma vez ao dia durante 13 dias. Aos animais saudáveis (ratos magros) administrou-se apenas o veiculo.
Mediu-se o consumo de alimento na manhã dos dias ir 4, ; e 13 para calcular as absorções médias de alimento. No dia, corrigiram-se as mostras de sangue provenientes aa mm coccígea um microcapilar paro medir as concentrações de glicose no plasma, , NELA e HbAlc. E no dia 14, realizou-se o ensaio de tolerância I glicose (OGTT) oc ·.avaliar a melhoria efeito dobro a intodoorôTOoio à para realizar a AQfc os rilbs em ItjiM no dód anterior vPiâ Apor 0 ròoolhb deu çí&ççtrsíí ... Í OOI rogó-u ···»; .sh : AR;::: M .T" ._U' do 40% de olJ,ccOfi: oo.ro após a carga, administração por via oral. 60 e isclaram-se amostras de sangue a partir da veia coccigea utilizando um mícrocapiiar paro os níveis de glicose no plasma.
Aos animais proporcionou-se alimento após o OGTT e administrou-se o composto de acordo com a presente invenção nc Dia 15. Na manhã do 16° dia após a medição do peso do corpo, recolheram-se amostras do sangue a partir ds veia cava abdominal sob condição anestesiada com éter para determinar os dlvsis de glicose no plasma, de insulina no plasma, TG, NEFA, GOT e GSS. E, removeu-se o fígado e pesou-se.
Sugere-se a possibilidade como um agente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes melitus, hiperlipi-(Mmdip.· aterosclerose, etc., a partir da melhcria dos efeitos dos níveis de glicose no plasma, de insulina no plasma, TG, NEFA ou HbAci em ratos Zucker fa/fa bem alimentados. De igual modo, um efeito de decréscimo da giicose no plasma em jejum e o efeito melhorado da intolerância í glicose durante o OGTT sugerem a possibilidade como um agente para a prevenção e/ou o tratamento de diabetes melitus. Estes efeitos são provavelmente mediados através da activação de PPAR ’( in vivo. Adícionalmente, sugere-se que um aumento do peso do fígado depende da activação de PPAR a in vivo. ' m." \ ? , ,m . .m ' np , : ' . ' ”
Submeteram-se orvac-o;·;? cinomolgus machos com 3 a 4 anos de idade (Peso médio do corpo: 3 kg) a uma ínspecção :ãí:dd:de real o aclimatizaram-se de modo a ser-lhes rviOírev.í.oie cerce de 103 g de 000 diete preceder eme. ver ao ode e água de torneira e partir de eme equipamento ffidvdMtidd de fornecimento de água ad iddmpes, em çaáoõee para macacos indxvíduaisdurante maís do que um odie, Em seguida, os animais tomaram s:s.a dieta no decurso de uma hora. Adicionalmente, os animais são previamente alimenrados noFonto 14 dias. Nos dias 14 e 7 artes do tratamento, mediu- se o peso do corpo, e recolheram-se então amostras de sangue da veia safena nos membros traseiros para medbr os parâmetros hematológicos (glóbulos vermelhos, hematócritos, hemoglobina, piógibttás e leucócitos) e dos parâmetros bioquímicos ORfTi GPT, fosfatase alcalina, proteínas totais, azoto de ureia no sangue, creatinína, creatinina quinase, bilirrubina total, glicose, colesterol total, ·:·.· f LD±J e TG) . Adicionalmente, observou-se o estado geral dos animais durante a aclimatização e a pré-criação, e utilizaram-se os animais saudáveis para a experiência. De igual modo, mediu-se diariamente o consumo de ,
Com base na medição de peso do corpo no dia finâl do período de aclimatização, dividiram-se os animais em «Igoós: grupos (três animais por grupo) utilizando um método de escolha aleatório estratificado. Na manhã do Dia 1, 3, 7, 10 e 14, mediu-se o peso do corpo. Calcularam-se os volumes a serem administrados com base no último peso do corpo e conduziu-se a administração por entubaçao oral com o composto de acordo com a presente invenção (3—100 mg/kg/dia) ou com o veiculo isoladamente o.„ , » diluída) uma vez ao úíà durante 14 dbAxr. No:·:; dl Ao 1, 7 e 14 após c tratamento, recolheram-se amostras de sangue para medir os parâmetros hematológicos e bioquímicos ognciónodoo anteriormente antes da administração do composto de acordo com a presente iSodAdltíConfirma-se que a glicose no sangue não é alterada com os compostos d® accrdo com a presente invenção. Três rssrrto s: artes, e 14 dias após o início do tratamento, retodharam^se amostras de sangue o partir da veia safena dos membros pobfèridrss ou da veia às 1, 2 O 4 ; · :'í( tís S Opôs S AAivSbw.Ç&í:) OCãi Oí igualmente la 1, 2 e 3 horas após se proporcionar ume dieta, para medir a glicose no plasma e a TG.
Sugeriu-se a possibilidade como un agente para a prevenção v/oç tratamento de hiperlipidémia e aterosclerose, òto,. , a partir dos efeitos de melhoria dos níveis de TG no plasma em macacos em ;píj:r;;v estes efeitos são provavelmente mediados pela activação PPAR α xn vivo. Observou-se ' ' um aumento do efeito supressor na TG post- prandiai. Adicionalmenoe, pode calcular-se se os compostos Dossuem um risco de toxicidade a partir de outros parâmetros bioquímicos.
[Toxicidade] A toxicidade dos compostos representados pela geral [1] de acordo com a presente invenção i muito reduzida de modo que se considera que os compostos são suficientemente seguros para utilização como produtos farmacêuticos.
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[Aplicação a um produto tdddlãbédtlcd:
Visto que os compostos representados pela fórmula geral (I) de acordo com a presente im^srsplo e os seus raia mão esperar m _ _ bicados como agentes , coxo agentes hipolipidémicos, como agentes para a sreomesbo e/ou o tratamento de doenças associadas com perturbações esvfoibb desse tais como diabetes, obesidade, síndroma X, hipercolestero-isioíe e etc,, Mdehs lopqçmli.;, ater o- .áxxtvvs que elevam c colesterol HDL e agentes que baixam o cotestetql LDL e/ou o colesterol VLDL e somo agentes ppns. factores de alívio do risco de diabetes ou o síndroma X.
De igual modo, visto que os compostos representados pela fórmula geral (i) de acordo com a presente invenção e cs seus sais não toxico®s tcxtxscv&cc;:: o efeito ccoMxti de PPAR a e/cu agonista de PMI g, é de esperar que sejam aplicados como agentes hípoglicémicos, como agentes - ; xo * ;· * χ , como agentes para a prevenção WMÚ o tratamento ae So-tPddc associadas com perturbações metabólicas tais corno diabetes, obesidade, síndroma X, hipercolesterolemia, hiperlipopro-toiloâmio, hiperlipidemia, aterosclerose, hipertensão, doenças circulatórias e ingestão excessiva de alimentos, 000;.,· efeito elevador do colesterol HDL, efeito ae abaixamento do colesterol LDL e/ou do colesterol VLDL, inibição do progresso da aterosclerose e o seu tratamento e efeito inibidor contra a obesidade. É igualmente de esperar que sejam úteis para o tratamento e/ou a prevenção da diabetes como agentes klpõgiiõtxicdi, para a melhoria da hipertensão, para o alívio dos factores de risco do síndroma X, e como agentes para a prevenção contra a ocorrência de doenças coronárias do coração.
Para as finalidades escritas anterioraente, os compostos de acordo com a presente invonçao dd r.... ·.....gerai íln e os smm sais não tóxicos podem ser normalmente administrados per via sistémica ou local, habitualmente por administração oral ou parentèrica.
Os compostos representados pela fodMl.s geral (I) de com a presente ; e os seus sais não Ιόχΐχοο são c por geralmente administrados de maneira sistémica os l&plck via orai ou parentérica quando são utilizados para os objectivos citados anteriormente. M dosagens são determinadas na dependência da idade, ao peso do corpo, dcs sintonas, dos efeitos da via de administração, da dátaaáo do tratamento e similares. De uma maneira geral, administra-se por via oral 1 mg até 1000 mg por adulto uma vez a várias vezes ao dia ou administra-se por via parentérica i mg a 100 mg por sdiO.tc (de preferência por administração intravenosa) uma a varias vezes ao dia, ou administra-se de maneira continua a partir de uma veia durante i a 24 heras ao dia.
Visco que a dose varia consoante as diversas condições t.àl como se descreveu anteriormente, há casos em que é pbááiáél utilizar doses mais pequenas ou maiores do que as gamas citadas anteriormente.
Cs compostos representados pela fórmula geral (I) àe acordo com a presente invenção podem ser administrados sob a forma de composições sólidas, composições iiqáldád e outras composições para administração por oral, e injecções, linimentos, supositórios e similares para a actelKáatttglç parentérica.
As composições sólidas para a administração por via oral inolisáái comprimidos, pastilhas, cápsulas, o dispersáveis, grânulos e smsXhusou·. á,t C'áptul:u:;· incluem cápsulas da gelatina dura c dlipavXá;s dê quladuiás mole, lactose,
Em tais: composições sólidas, mistura-se ou mais dos esnápdááá)s} uistitá is} com nulo versou um idddudrueú luparti tál manitol, glicose, irddimvá dduól 1 -:·· uál u 1 curá f celulose rnicrocristalina, amido, poiívíníl pirrolidona ou metassilicato de alumínio e magnésio. A composição pode conter igualmente substâncias adicionais além do díluente inerte, por exemplo, lubrificantes tais coçu estearato de magnésio, agentes desintegrantes tais como glicc-lato de celinlosw: e cálcio, agentes estabilizantes tais como lactose, e auxiliares para a dissolução tais como ácido glutâmico e ácido aspártico de acordo com os processos habituais. Se necessário, pode revestir-se os comprimidos ou as pastilhas com uma películas de agentes de revestimento gástrico ou entérico tais como açúcar, gelatina, hidroxipropil-celulose e ftalato de ou podem ser revestidos com duas ou mais películas. Além disso, inciuern-se cápsulas de materiais absorvíveis tais oomo gelatina.
As composições líquidas para administração por via oral incluem emulsões, soluções, xaropes, elixires aceitáveis sob o ponto de hiota farmacêutico e similares. m tais composições líquidas, enconiram-se contidos um ou mais composto(s) activos no seio de um diluente inerte vulgarmente utilizado (por exemplo, água purificada, etanol) . Mim disso, tais composições podem conter ainda material auxiliar tal como agentes molhantes ou agentes suspensores, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes e agentes conservantes.
Outras para a çs Mm .1.1 b .á: ςρ ii í por via oral ' sprays que contêm um ou mais dos composto(s) activos as quais são preparadas por processos conhecidos. Taís :uooposiç5i:g podem conter agentes tais como íiídrogeno-sulfato de MdMq agentes tampão para proporcionar soluções ísotónícas tais g; encontra-se MMuy citrato de sódio ou; áeidu cítrico, Md: inertes. 0 processo para a preparação dos qpg: descrito s.«s patentes de o norte- americanas N.os 2 868 691 e 3 395 355.
As iniecções para a administração por via parentérica de acordo com a presente invenção incluem soluções, suspensões e emulsões estéreis aquosas ou não squosas. As soluções e suspensões aquosas incluem água destilada para injecção e soro fisiológico. As soluções e suspensões não aquosas incluem propileno giicol, polieti leno giicol, óleo de plantas tais como azeite, álcoois tais como etanol, TôLYS·; (marca registada) e similares. Podem utilizar-se soluções, suspensões e emulsões estéreis aquosas ou não aquosas comc ama mistura. Tais· composições podem conter ainda agentes conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes (por exemplo, lactose), agentes auxiliares tais como agentes auxiliares de solubilização (por exemplo, ácido glutâmico, ácido aspártico). Elas podem ser esterilizadas mediante filtração através ae um filtro que retém as bactérias, a incorporação de um agente esterilizante ou a irradiação. Por exemplo, elas podem igualmente ser fabricadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas em água estéril ou outro diluente estéril para injecção antes da utilização do produto iiofilizado.
Outras composições para administração parentérica incluem líquidos para uso externo, linimentos endémicos, pomadas, supositórios para administração intra-rectal, pessários para ,arm$.oi.;:r x -.-(:-5..: - a e oirdlrtrõ oue contêm um ou trli dos vtmprrto ΐc) activos que podem ser preparadas por processos conhecidos. A presente invenção é explicada a seguir em pormenor com base em Exemplos de Referência e Exemplos, mas, no entanto, a presente invenção não fica limitada aos mesmos.
Os dissolventes entre parêntesis indicam os solventes de desenvolvimento ou m. eluição e as razões dos solventes utilizadas são expressas em volúte em separações cromatográficas ou CCF. Os solventes entre parêntesis na RMN indicam os soiventes para a medição.
Exemplo de Referência 1
A 200 çj de cloridrato de piridina adicionou-se ácido 3-{5-metoxi-3,4-di-hidronaftalen-l-il)-propanóico (25,1 ç ? composto conhecido (veja-se J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1739-1742 (1987)) seguido por agitação á temperatura de 180°C diftana 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com água. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a ççmiísdã aquosa ccm acetato de etilo. Extraiu-se o extracto com sódio. Acidificou-se a cemsdu aquosa reunida com ácido ;.vv:ico sóis:seguida por extracção com acetato de 11,8 g do composto do título ocm as seguintes característícas físicas. 5 Rf 0,42 (clorofórmio: metanol = 6 : 1) ; = í f vy · , to , 1H) , Hm, 1H), 5,82 (t, PÇ:- 2,12 (m, 2H) . TO 12 PC ; (d, y- . ·:· y. ·, ::: i: . r: V < :5í : b 6>H ÍS, , 6,98 (dd, * J~ '7,6Hz, Cll , 6,7 0 (d, J -A,· > 2- io-i, 00 (m, 4H} , ÕS M (m,
Exemplo de Referência 2
Arrefeceu-se até à temperatura de -10°C 40 ml de metanol anidro e adicionou-se ao mesmo, gota a gota, 5,92 ml de cloreto de tionilo sob atmosfera de árgon, seguindo--se a agitação à temperatura de -10°C durante 20 minutos. A esta solução, adicionaram-se 11,8 g do composto preparado no Exemplo de Referência i, seguido por agitação 1 temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, após o que submeteu a destilação azeotrópica com tolueno (duas vezes). Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (clorofórmio para clorofórmio : metanol = 50 : 1) para se obter deste modo 10,6 g do composto do titulo com as
. vCâ Γό C t ΘΓ X S i_ Í CC S ZXSICâS ·. . ·. 1 $· ‘ £ Rf 0,72 οΐόύϊ·': líl :::;· - c:; meíARC-I - 10 : •A j 5 EMC 11 PC 1 \) : f 6-26 fdd, 2 =7,8, A 6 H :K , Ua 6,60 (dd, J ·σ r ) 7": Í U " - -í :ii η .·.:· ΐ W ···.·· '-.Ui.' C )' X·: Λ .· :í 5, §:?: IC- J =4,Âm 11- 4,93 (s, VáU 3,68 (s, çH;;:, 2Ç61Ç-C, 1·;: (m, 4H; f. 2166-2,26 Ag n.';·!- :: a·:· ·' ;> 2,26 (m, 2H) .
Ά una sél«çào dê 30,0 g de 5-hidroxí-l-tetralona em 180 ml de piridína adicionaram-se 1,13 g de 4-dimetilaminopiridi-na e adicionou-se enquanto se arrefecia com gelo 25,0 ml de cloreto de pivaloílo, seguindo-se uma agitação h temperatura ambiente durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional com e adicionou-se à mesma ácido clorídrico concentrado, seguido por extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e com soro fisiológico saturado, por esta ordem, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se c resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica {hexano : acetato de etilo = 9 : 1 a 5 : 1) para se obterem deste modo 45,4 g do composto do titulo com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,42 (hexano : acetato de etilo = 5 : D; RMN iCil Ô 7,95 (dd, J = 7 ,8, 1,4 Hz, 1H) , 7,33 (t, 3*7/ 8Hz, 1H) , 7,19 (dd, 0-:07,80 w < A f. hi OÍ A- j: 1H) , 2,79 (r , '·:*· .> > 2H) , 2,65 (dd, J=7,6, 8,: OHsg 2H), Q: (m, 2H) , 1,40 (s, 9H) .
Exemplo Referência 4
A uma suspensão de 16,9 g de zinco em 60 ml de benzeno anidro, adicionou-se uma quantidade catalítica de iodo, seguindo-se o refluxo sob aquecimento, e adicionou-se, gota a gota, à mesma, orna solução de 45,4 g do composto preparado no Exemplo de Referência 3 e 25,0 ml de éster etílico do ácido ' „ „ um 120 ml de benzeno anidro, seguindo-se o refluxo sob aquecimento durante a moita. Arrefeceu-se c mistura reaccional até ' > 'í < : „ ' ambiente. À mistura reaccional adicionou-se água gelada e adicionou-se então ácido clorídrico concentrado seguido por extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com água e com soto fisiológico saturado, por esta ordem, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de silica (hexa- no : ac :et ato de e t i 1 c = 8 1 a 5:1) para se obter deste modo 33,5 g do composto do titulo com a s segui ntes carac :teríst i c a s f í s i c a s CGF: pp 0 , 52 (hexano ace tato de e tilo = 85 15); RMN ;€] ·; ; i 7,42 (dd, J "< < n v > ··· í 2,0Hz 1H 7 / í- ' f 17 (t d- 8,0Hz, 1H ), 6 , 8S ídd, J =8, 0Hz, '> x: •n J :o Inç, .:,b m 4 16 (q ••x <77 > 2H) , i, 11. p. (largo , 1H) / 21 80 Cd, J = li i V - >·' > 1H) , 2/76 Cd, J= '5 ii.. 5K 1H) , 2, 68- 2,40 (m, 2H) , xi· y ·<: :: (m, 4 b : * i 7 ς J. t -*J (s f 9H), 1, 24 (t, J=1 0Hz, 3H) e
Exemplo de Referência 5
A uma soltgso de 33,5 g do composto preparado no Exemplo s-Jerêncía 4 em 80 ml de tolueno adicicnou-se 1,52 g de ácido p-tolueno-sulfónico mono-hidratado, seguindo-se o aquecimento a refluxo durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccíonai até a temperatura tmtimv e, diluiu-se com acetato de etilo, lavou-se com ;...... com uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, com água e com soro fisiológico, por esta cràem, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia d® coluna sobre gel de sílica (hexano : acetato de etilo = 20 : i a 10 : 1) para se obter deste modo 13,2 g do composto do titulo com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,56 (hexano : acetato de etilo = o : D; RMN CSDCls) : S 7,18 (t, J - 8,0Hz, 1H), 7,08 (dd, 8, 0Hz, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J= 8,0, 1,-01¾ mi 6, 01 (t, J=4,5Hz, Á OU í 4,14 (q, J= 7,0¾¾ 2H) , 3,44-3,40 (m, 2H), 2,63 (t, QMs> 2H) , 0,30-0/23 (m, 2H) , 1,38 (s, 9H) , 1,22 (t, '> 'X 0 ": f Odi, 3H).
Exemplo de Referência 6 do ácido 2-(5-hidroxi-3,4-di-hidronaftalen-l-
gota, m
Sob arrefecimento com gelo, adicionou-se, gota uma osaitd-ip de lo, 2 q do composto preparado oo ( Referência 5 em 30 ml de etanol uma U\ O Ki O C SOtl-O ::10 ml, 1,6 do õ wdOC^;;:0:;>>':íoe temperatura durante 3 horas. Adicíonou-se reaccional a urra mistura de ácido clorídrico 2N e gelo, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. o extracto com soro fisiológico saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concenxrou-se. Purificou-se o ' " de coluna sobre gel dè sllict (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 a 2 : 1) . Submeteu-se o óleo obtido a cristalização por meio de uma uMddúdi solvente d® hexano e acetato de etilo. Em seguida, submeteu-se o cristal obtido a pegristi-d.itMçlo por meio de uma mistura Htlttívtsa de hexano e acetato de etilo para se obter deste modo 7,73 g do composto do título com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1) ; RMN ;CD£:i.:d : δ 7,00 (t, J =8,QHz, 1H) , 6,78 (d, J-ch 0, 1,0¾. 1H) , 6,63 (dd, J =8,0, 1,0Hz, 1H) , 5,98 (t, 1H), 5,25 (brs, 1H), 4,15 (q, J = 1,0¾ 2K), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,74 (t, J=8,0Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H) , 1,23 (t,
Exemplo de Referência 7
(Mj
C uma i ét: adicionaram-se -se a aghf&çM *λ·- ·:· ç·. ·» :.v. çia de 25,0 g de brometo de í3.-ci”Í5b:xifeí.5-v-t.i,IM a Mia ml da nn: o····· nmoi o ;,a:a a:na.dai: 12,7 g de fcHsutdildô da potássio, seguíndo-: à temperatura de 30 °C á numue I Maaa, À g da 5--Bataa:u-;M''''iaàra..;.aaa em 20 ml de tetra-hidrofurano, seguindo-se a agitação durante d temperatura ambiente dimdduin® a noite,
Adicionou-se o mistura reaccional a uma mistura de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e gelo, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Concentras-se o extracto para se obter deste modo o composto bruto do titulo com as seguintes caracteristicas físicas. Utilizou-se o composto obtido sem purificação da reacção subsequente. CCF: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 2 : .
Exemplo de Referência 8
A una solução do composto preparado no Exemplo de Referência "í em 4 0 ml de dímetilformamida anidra, adicionaram-se 5,3 ml de iodeto de metilo e 17,6 g de carbonato de potássio, seguindo-se a agitação a temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se a mistura reaccional à água gelada, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com soro fisiológico saturado, secou-se sobre sulfato de mf&êâio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de slútct (hexano : ocetato de etilo = 5 : 1) para se obterem deste modo 6,80 g do composto do titulo com as seguintes caracteristicas físicas. CCF: Rf 0,72 (hexano : acetato de etilo =2 : 1); ' 7,18 (dd, J -7,6, 1, IHí , 7,10 (t, J=
7, Çifts- IHK 6. '11 v ··'· 6, 1,2Hz, 1-H;, 5,96 (t largo, J IR : : : '.O: \ ----2 í
CH ( .· ‘-i -O :· t C liií, : (s, 3H) , 2, /1 (t, J - t; 1-Cr; (m, 4H).
Exemplo de Referência 9 λ; a -m <·
Agitaram-se 6,83 § da mistura do composto preparado no Exemplo de Referência 8 e 39 g de ácido clorídrico e piridína à temperatura de 180°C durante 2 horas. Arrefeceu--se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e adicionou-se a mesma água, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com ácido clorídrico 2N e com soro fisiológico saturado, por esta ordem, secou--se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para se obter deste modo o composto bruto do titulo com as seguintes características físicas. Utilizou-se o composto obtido sem purificação na reacção subsequente. CCF: Rf 0,12 (hexano : acetato de etilo =2 : 1).
Exemplo de Referência 10
la ::-1-:-, Ixtç \·:;,Λ;.ν·:ί·..\.- \:;%·;· :ví >-V χ,ν.·::·; •ii p C r turia. d:v: - -Õ À Ã ‘- : f - ' yX.ÇvÇ ·:: : 0 :v cAÍaacOa V. ·ύ·: :m.": cup:· 0% "01:0a C Ί >>. X’X-·: vvc <*·.··"·..·:· .xpm:· x : 1·. ··· . ·:·.< ·:·.·:>:·>.· <· r ·;·.> v.-A.·. ·ν .s. :·'::·: A ® è' -Ç·:·:·--:· : ' ·--· .·'·:·.·:···. . :·;·· ··· ·>: A··:·, 10 Έ í im$ Á-:V:'··' Ϊ ’í i -0-.¾ <0 **·>·-· .0; :> > c;*: ·">; ->v .·.··. v.\ yo %'.···· x/x-x··.·,;'·:·..· prppairsdP T .····.· :»:· ·.·::'>· · . ·..· y..V-·. y..:?;··;·.·· apí® P® ®®·®®4®α·®"'®ύ ··.· .·.· ·; -A :·.· vi® á. ÍSApArair 'X; $':::£pAa::'!': 1λ 11 'Á.ÁÁ':; 1 >:0 ;· ipA , . Á ’ / '; x . ·. XpOAAmXA mistura reaccíonai. Diluí-se o resíduo com acetato ae etílo. b-::0000--00 a ro-icçâo diluída com uma solução aquosa q«tu·roda de carbonato de hidrogénio e sódio, com água e com soro fisiológico saturado, por esta ordem, seccu-se sobre sulfato ;-':í.d·· tt':.fú; tb; :8 iç ϊ íh Ρ\;^;ϊό λ V;fb:t:· . pi- >v o t· ·'· ./*; :y[:< >·Λ «ORò ·;?' ·: ρ·, mediante cromatografia de coluna sobre gel do sílica (hexano : acetato de etílo =4:1] para se obter deste modo 4,91 0 do composto do título com as seguintes característícas físicas. CCF: Rf 0,48 (hexano : acetato ác otila = 2 : lo; RMN (€Ki;:: i ; δ oof (t, J -7,8Hz, 1H), 6,86 (d largo, j =?, 8Hz, 1H ) , 6, 68 (dd, J = 7, 8, 1, 0Hz, H f 5,85 (t, ,4Hz, 1H), 4,96 (s, largo 1H), 3,66 (s, 3H), 2/70 (t, 0::::$, dHrg 2H) , (m, 6H), 1,83- 1,45 (m, 4H).
Exemplo de Referência 11
A uma solução de 36,8 g de 2# »- dod.fdrÍ.il.-"-hidro;i:ids o 20,0 g de em 250 -ti de metanol g temperatura ambiente, 4,3 ml de ácido çlcricticó ; seguindo-se a agitação à temperatura de 40°C ndidote 2 feitoc. Enquanto se arrefeceu fomr gelo, agitou-se a «(Cstu*·* reaccional durante 1 durit, ílgcartil·-Μ; o cristal , babdo-ba a separação com metanol r, in e reduzida para se obterem deste sido ·(:.!>0 g ,j0 coBmmQ do titulo com as seguintes dacsctariats-cs® fidioijç:^ CCF: Rf 0,28 (hexa no : acet ato de etilo = 3 D ; RMN (CDS:.d;:í; h 7, 57 (1 dv •f /d' dl *, ··.·; *1 M λ* im ), 7, 56 (d, J = 8, 1Hz, 1H) , ; 6 (s, 2H) , 6,99 (t, J =8 , 1Hz, r í 6, 71 (d, J =8, r iHZ , 1H), d7· -7,01: (m, 2H) , 2,88 (m, 1H) , , 2,69 (t , J !· ! ·'·!· >' ·.··· : * «v· .· 2H) , 2,43 j" Sft, 2H) , 1,96· -185 5 2H) , 1*7 'd, > 2:· (d ,;· 12H) , 1,23 (d, d . :·'·· :· ;:ss f 6H) .
A uma solução de 49,2 g do composto preparado no Exemplo de Referência 11 em 510 ml de tetra-hidrofurano anidro, adicionou-se, â temperatura de n-butil-litio (221 ml, 1,56 m em hexano), seguindo-se a agitação à temperatura de -78°C durante 30 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 0°C, seguindo-se a agitação à temperatura de 0°C durante 30 minutos. Enquanto se arrefeceu com gelo, adicionaram-se 11,7 g de parafcrmaldeído á mistura reaccional, seguindo-se o aquecimento até à temperatura ambiente, e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora. Enquanto se arrefeceu com gelo, adicionou-se a mistura d&dddl&h&I uma soddvdt aquosa saturada de cloreto de amónio para separação dos líquidos. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica reunida com soro fiMtddímdurc dedunsdo* xbdrs sdit-sfe-o de tddio òriídhCí o d s t ct n q, q o u.··'·.® ®, dur i f ic o t -- te o d ® t i. dd: d md i q t t d dt íts t d d tá-fia dt coluna sobre gel do silida (hexano : qcét&td dt oidlo t : * v v :j.,í p-ettí se ídttttcm deste modo 15,7 g do composto do titulo coa as seguintes características físicas. GCF: Ré 0,23 (hexano : acetato de etilo =2 : I); RMN (CDCl3) : δ 9,17 (s largo, 1H), 6,94 (t, J = 8,1H 2, 1H), 6,74 íd-f J -P; ϊ. Ϊλ ;i 1H) , 6,68 (dd, J= §11 > ·; >· lupv 1H), 6, 01 (t, ··.·.·· , 1H 5 t 4, 50 rs largo , 1H), 4,25 (d, J -lt11 r, 2H) , 2,60 t , > :·.· ;··. ·: : > 4 ? -X $ ·:ν .·::.· Λ' ά ί 9 (m, 2H) . Exemplo de Refe rênci .a 1 3 í :7 .7 ' : · iv Οΐί .i."" .7 f ir "%;ídriras ta lir- l···=.:
set
Enquanto se arrefeceu com gelo, a uma solução de 15,7 g do compcsto preparado no Exemplo de Referência 12 em 135 ml de tetra-hidrofurano anidro, aaicionaram-se 3,75 g (63,1%) de hidreto de sódio, seguindc-se a agitação â temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura reaccional, adicionou-se, gota a gota, 7,41 ml de ciorometilo metílico enquanto se arrefeceu com gelo, seguindo-se a açitação à temperatura ambiente durante 13 horas. À mistura reaccional adicionaram-se água gelada e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. lavou-se o extracto com água e com soro fisiológico por esta ordem, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se. Purificcu-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 a 2 : 1) para se obterem deste modo 1.5.,:1 g do composto do rlirlr com s seguintes características físicas.
Rf Q, .3 6 ibuxino : acetato cmh): 5 7.; 76 : , J= '16;: (CU u = 7,71:1 1B> í a>I .v.j : ç 7.: :·ή : -.ó ·'·'· :$· X" · "· 6 1' (t, J= 4,.Sr>l 1H), n:, 777:1 4,51 trago, >·:: , 3,49 li 3H) , à > ú 7 (t, 1- Sb IRr;, O!!":· ·*.: . 4,5Hz
A uma solução de 7,53 g do composto preparado no ErJàWplo át Referência 13 e 9,59 g de trifenilfosfina em 110 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 12,1 g de tetrabromometano enquanto se arrefeceu com gelo, seguindo-se a agitação scb arrefecimento com gelo durante 40 tórtutsau Concentrou-se a mistura reaccional. resíduo, adicionou-se um solvente nisto constituído por éter díetílico e hexano a (5:1) para a exclusão do óxido de trifeniifosfina. Purificou-se o produto bruto assim obtido mediante cromatografia de coluna sobre gei de sílica (hexano : acetato de etilo = 20 : 1 a 10 : 1) para se obter, deste modo, 6,32 g do composto ao título com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,76 (hexano : acetato de etilo =2 : 1); RMN ; Γ; · 1: δ 7,20 (t. J =8,1Hz, 1H) , 7 , (d, J = 8,1Hz, IH), 7,03 (d, J = iílHt, 1H), 6,30 t.f J=4,8Hz, 1H) , 5, 20 (s, 2H) , 4,36 (s, 5Mí(. 3,49 (s, 55 (t, J=8, 7Hz, 2H) / 01 , z , ^ ± (fúl., J=8,7, 4,8Hz, 2H) . ··’·:· .v,·. <: ' . 'í ·:·;·:.···<·· : ..
B X: .··:··· vv.V· ·:· .·>>; :<*v ·>·;·>·· ·: pq· c··. .v: 1 ·. ' · í.·:··!· *·, λ.v.v.v. ;.y .·· - J;-* - v
EntíUsn.uq se arrefeceu gelo, a uma. solução de 5,11 nL de éster ttfiíiht do àciêú 2-metiIpropanóico em 30 mL de tetra-hidrofurano anidro adicionaram-se, gota a gota, 22,3 ml de diisopropiiamina de litio, seguindo-se a iglvtçló à temperatura de 30°C durante 3C minutos. Enquanto se arrefeceu " o qe’ o, à mistura reaccional adicionou-se, gota â gota, una ; de 6,32 g do composto preparado no Exemplo de Referência 14 em 20 ml de tetra-hidrofurano anidro, seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. & mistura: reaccional ia:tic\lcat:Wr-vaa: uma atitfâtí aquosa saturada de cloreto de amónio, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Lavou-se c extracto com soro fisiológico saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e ccncentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (hexano : acetato de etiio = 8 : 1 a 6 : i) para se obter deste modo 1,02 g do composto do titulo com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,55 (hexano : acetato de Θ ti lo = 5 : D; RMN ÓÓtr tí3 : δ 7,10 (t, J=8,1Hz, 1H) , 6, 97 (d, J = 8, 1Hz, 1H) , 6, 94 (d, J - 8,1Hz, 1H) , 5,85 (t, J ,52 L·.· 1H) 3, 49 (s, •*\ v ·. ·. ·:· Sv % $ 3, 47 (s, 3H) , 2,74 (t, J =8,7Hz, 2H) , 2, 72 (s, 2H) f 2,17 ! v t < J=7, 3, 2 , 2H), 1,15 (s, 6H) .
Exemplo de Referência 16 Éster metílico do ácido 2, 'LlMrS--·Ltf ti Itpr R- .12.} “'piÓpi-hPiiíò
resíduo com aceiato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução aquosa saturada de carbonato de h.Í7Hog%o:lo e sódio e com soro fisiológico, por esta ordem, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se para se obterem rjgqf-g ITIOÒ-O 5,78 g do composto do titulo com as seguintes características físicas. loio, 1H), (t, CGF: Rf 0,30 (hexano : acetato de etilo =5 : 1); RMN : 05:,7: .i Õ 7,03 (t, 7 -8, 7 0IHj , 6,89 (d, 1H) , 6,65 (dd, J=1 ,2, 3, 15o, 1H), 5,85 (t, J= 3 4,71 (c, 1.17 j 3,46 (s, 3H) , 2,71 (t, 5-1,20:;:, 2H) 50, 2H) , 2. (td, J-=8,l, 4,5Hz, 2H) , 1,56 (s, 3# f 6H) .
Exemplo de Referência 17 4-ttt ra 'ή-:.; 710070¾.:.070.-77.-
Enquanto se arrefeceu com gelo, a uma solução de 19,8 g de brometo de (3-bromopropil)-trifenilfosfínio em 200 ml de tetra-hidrofurano ânidro adicionaram-se 9,58 g de t-butóxido de potássio, seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 1,5 hcrâs. À mistura reaccional adicionou-se 5,0 g de 5-metoxi-I-tetraiona seguindo-se ± agitação ê temperatura ambiente durante 5 horas. Despejou-se a mistura reaccional em uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Extraiu-se o camada aquosa com acetato de etilo. Lavou-se a çaosdi orgânica reunida com tooo %làiGhkiiczt tacou----oó iodoo sulfato uo u:iu;õ::sÉu'i'U ooiiiuo o o 7X7 ^----s-s. Purificou-se o tutUuôúú 0000.00X0 /UíUuvsovorsuru οοϊ 004.00.¾ -;.:-uu c-e 0;u.. u7: 01.17.0:0 71:77777:7707 : íUUOtOUO CU 01-1 Lo:- 17: v 7; ρθ:Γο: 0:0 O500770:70 -7:-7.::: 70 OUOO 5,151 OU 0 00 O lU7 v: 0 0-01710 077 0'll CCF: Rf 0, 8 6 (hexano : acetato de etilo = 10 : 1); · ··' ’ '··, h'*· ':· >νί··.:.:;·> : Ρ,Α/Ρ/ΡΑ 1 7,55 (d, J = 5,ld P im* 7,13 (t, d: 1H), 6,70 (d, PlilHs, iH), 3,83 (s, 3 , 2,76 (t, J= 6,4Hz ,;;'ivi':;vt ^ Íy.* v"’ 6 (m, 2H) , 1, v ·:··.:, 8o (m, 2H), if d (m, 2K) ~ X-X™ i ? O * (m, 2H) . ^mmlQ do 1- p-broiiSíd P -. - ~. - x . ~ " - - - ~íx·.·: .···< v v y. ·.·.< -hs .y.
A uma solução de 5,00 g do composto preparado no Exemplo de Referência 17, em 60 ml de ácido acético, adicionaram-se 20 ml de uma solução aquosa de brometo de hidrogénio, seguindo-se a agitação i temperatura ambiente durante 2 noras. À mistura reaccional adicionou-se água gelada, seguindo-se a extracção aos acetato de etilo. Lavou-se o extracto com soro fisiológico saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatografis de coluna sobre gel de sílica (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para se obterem deste modo 7,05 g ao composto do título com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,69 (hexano : acetato de etilo = 10 : i) ; RMN i-smu) : δ 7,16 (t, J= Ί t 1H) , 6,90 (Q, J P,P:p , 6,7 9 (d, J= 7f dip 1H) , 5 f 92 (t, 0 :K P PP 1H) , 3,83 (s, 3H), 3/4 4 , PfPBp 2H) , 2,7 i P • P f 0: 7 d .5“ -2,55 (m, 2H) , 2,28-2,15 (m, ,1 ·. :* x* :. l"·"* 2 ti)
Exemplo de Referência,,,..19 OPPPP 0:P’£p. U 0.0 '0
-& ;i. p: ;: o r'pi. i t P Ϊ PP 1 i 1! "PP Pt PP P1. P P
1
Enquanto se arrefeceu com gelo, a uma solução de 3,30 mg de éster metílico do ácido 2-metilpropanóico em 15 ml de tetra-hidrofurano anidro adicionou-se di~iiôpe&piImâ-ilé de lítio u«fP ml, 2,0 M), seguindo-se a agitação à temperatura de 30°C durante 30 minutos. arrefeceA-se a mistura reaccional até a temperatura ambiente e adicionou-se uma solução de 3,00 g do compcsto preparado no Exemplo de Referência 18 em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro, seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Despejou-se a mistura reaccional numa solução saturcda de cloreto de amónio, seguindo-se a extracção com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com soro fisiológico saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Purificou-se o resíduo mediante cromatcgrafia de coluna sobre gel de sílica (hexano : acetato de etilo = 100 : 1 a 20 : 1) para se obterem deste modo 3,68 g do composto bruto do titulo com as seguintes características físicas. Utilizou-se o composto obtido sem purifippçpo na reacção subsequente. CYF: Rf 0,84 (hexano : acetato de etiio = 2 : 1). IPPPPlP du PofpPêPPiá 3:d ·; .·<, ι·.\-γΝ.-; x- «X -x* ·'> -'.h P;: d flálspv·ο;: ,···;. j j
mistura de 3,68 g do composto preparado no Exemplo de Referência 19 e 17 g de píridina ácido clorídrico. 'àrmÍMZ&a* se a mistura reaccional &t'i à temperatura ambiente e adicionou-se h mesma água, seguindo-se a extracção com acetato de etílo. Lavou-se o txtldídto com soro fisiológico saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se para se obter deste modo o composto bruto do titulo com as seguintes caracteristicas fisícas. Utilizou-se o composto obtido sem purificação na reacçãc subsequente. CCF: Rf 0,30 (hexano : acetato de etilo =2 : 1).
Exemplo de Referência 21 Éster metílico do ácido 2 ϋ’-'δν i -hidronaftalen-l-íl)-pentanóico
Adicionou-se 0,86 ml de cloreto de tionilo a 11 ml de metanol frio seguindo-se a agitação à temperatura de -20°C durante i5 minutos. .& solução reaccional adicionou-se nm& solução do composto preparado no Exemplo de Referência 20 em 5 ml de metanol, seguindo-se a agitação à ambiente durante 1 dera. Concentrou-se a ítlitairs reaccional. Diluic> miiiiiii com ccccmtRfd ols 011.1(:1.1 liricm®!; a Hccitctlcf qm # 'à saturada, de carbonato de Λ..Α .1>.ΑΑ.·:-.Α :.r^.;.W,W V;· :V: :..At:xl-xK.r:v( ^ ΡΟΓ AlLAlAlAl ordem secou-se sulfato de anidro e concentrou-se 1·οοη-··ίίθ· o resíduo mediante cromatografía de coluna sobre gel de BÍHúã (hexano : acetato de etilo = 8 . I) para se obter deste modo 2,02 g dc composto do título com as seguintes característícas físicas.
Rf 0,66 acetato de et ilo = 2 : I í ’ txXClm : o 7,05 (t , J =8, 0Hz, 1H) , 6, 84 (d, 0= 8,0Hz 6,68 (d, J = 8 0 , 1, 0Hz 1H) , 5 84 (t 1H) (s largo f :<** Ϊ > 3 , 60 (s, 3 , 2, 70 :t, Ι-Β,ΟΗο, SE) " 1 í 11 im, 2H) , 3 3 > Λ ,Ç (m, 2H) f V í.\v. 1,34 (m, 4H)
1,15 (s, 6H).
Exemplo de Referência 22 Ácido 2ggπ12X õxi.- 3-···- {S -il)-propanóíco
A uma solução de 0, 30 ml de ácido 2-benziloxiacético em 7 ml tetra-hidrofurano, adicionaram-se, gota a gota, à temperatura de -78 °C e sob atmosfera de árgon 2,4 ml de diísopropílamída de lítio, seguíndo-se a agitação à temperatura de 0°C durante 10 tutu mimo. Adícionou-se a solução obtida anteriormente a ume solução de 600 mg do composto preparado no 1- 'cr de \ Isrlrróia 14 em 3 ml de tetra- temperatura , . i2 horas. jou-se a mistura omiti o: para _r~c .. íu-se a asm» da a-gtot.:-:: com acetato e etilo. Lavou-se a sobre com soro saturado, de magnésio anidro e concentrou-se. Purifico*-se o resíduo mediante crcmatografia de coluna sobre gel de sii±ca (clorofórmio : metanol = 50 *·; Para se obterem deste modo 99 mg do composto 00 título com as seguintes característícas físicas. CCF : Rí 0,33 (nexano : acetato ois etno = 4 : 1).
Exemplo de Referência 23
A uma sciuçâo ae 99 mg do compcato preparado no Exemplo de Referência 22 em 3 ml de metanol adicionou-se 0,1 ml de uma solução de cloreto de hidrogénio 4M-dicxano, seguicdo-se a agitação a temperatura ambiente durante 15 horas. Concentrou-se a mistura reaccicnai para se obter desce modo 0 cvmpçtct bruto do título com as seguintes característícas físicas. Utilizou-se o crmpççtó obtido sem purificação n..ã reacção subsequente. CCF: Rf 0,48 (hexano : acetato de etilo =2 : 1).
184 g de clorídrato do éster jletu-tirkru do ácido aspártico em 1,3 1 de água e adicionou-se à solução 2?7 g de carbonato de hidrogénio e sódio e 450 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 14 6 dl de cloreto de 4-metílbenzoílo em 50 ml de tetra-hidrofurano, seguindo-se a agitação á temperatura ambiente durante i5 horas. Lavou-se a mistura reaccional ccm acetato de etilo. Neutralizou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 2N até pH 2 a 3, e extraiu-se com ucetato de etilo. Lavou-se o extracto com scro fisiológico saturado, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, e concentrou-se, para se obter, deste modo, 255 g do composto bruto do titulo com as seguintes características físicas. Utilizou-se o composto obtido sem purificação na reacção subsequente. CCF: Rf 0,28 (clorofórmio : metanol =5 : I); RMN íCDCls) : 6 7,71 (d, J 2H) , 7,34 (d, J =7,4Hz, 1H), 7,24 (d, 2H), 5,08 (ddd, J =7,5, 4,5, 4,5Hz, 1H), 3,73 (s, 3H) , 3,18 (dd, J=17,1, 4,5Hz, 1H) , 3,00 (dd, Ζ^-ηγΐ, 4,5Hz, 1H), 2,40 (s, 3H) .
Sxerrtplo de Referência 25
A uma solução de 255 g do composto preparado no Exemplo ae Referência 24 em 480 ml de píridina adicionaram--se 353 ml de anidrido acético e 3,52 g de 4-dimetil-seguindo-se a agitação I teepeeommmee de 90°C ..ç: mm· 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional ame à temperatura ambiente e concentrou-se. Despejou-se o resíduo em água gelada, segaindo-se a éxeeècçic· com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com . o , com ácido clorídrico 2N e com soro fisiológico saturado, por esta ordem, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se pâra se obter, deste modo, o composto bruto do título com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,23 (hexano : acetato de etilo =2 : 1).
Exemplo de Referência 26 Éster metílico do ácido 2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol--4-il)-acético
A uma solução do composto preparado no Exemplo de
Referência 25 em 450 ml de anidrido acético, adicionaram-se 86 ml de ácido sulfúrico concentrado, seguindo-se a agitação a temperatura de 90°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 6 temperatura ambiente e despejou- -se em gele. Neutralizou-se a camada aquosa com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N e extraiu-se com acetato de eteee. I:*sSi “:?·* o eem remete com usa emmliCvio aquosa ® nmz&sLáú de 1, ce;s egea e com. emoe fI.sléi6qj.m:v, p.or esta ordem, secou-se sobre sulfato de piaçpcéeie seide-e «·; eo&cdtctxet-siè!· Deixou-se o óleo obtido em repeosp: ètrepte a m..mmr c . Lavou-se o v : mo odiide cmbmi.ee come mejco;.sce o ereeroe·'· se mediante filtração com aspiração para se obterem deste modo 183 g do composto do titulo com as seguintes características físicas.
CCF: Rf 0, 61 (hexano : a cetatc de etilo = 2 : D; VRIRSÇ; /X .v ;; ϊ 2,pr" (d, J = , '»»: . ' . » » >;·:; ,;· t ···· v (d, J 2H) , 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2R) , 2,38 (s, 3H), 2,35 λ» ff- pi;» ti» 2» il > ..ν.·ΐ'';ι:: i _.>:» » >> y.... »
Enquanto se arrefeceu com gelo, suspenderam-se 19,6 g de hidreto de «slanínlô e lítio em 250 ml de tetra-hidro-furano anidro e adicionou-se 2 mesma suspensão, gota a gota, uma solução de 120 g do composto preparado no Exemplo de Referência 26 on 253 ml de tetra-hidrofurano anidro, seguindo-se a agitação durante 30 minutos enquanto se arrefeceu com gelo. À mistura reaccional, adicicnou-se, gota a unta, uma solução aquosa saturada de sulfato de amónio para a separação dos líquidos. Secou-se a camada orgânica com sulfato de magnésio anidro e filtrou-se sobre celíte. Concentrou-se o filtrado. Deixou-se o resíduo em repouso ' . obtido »»» t» vv»pf» miai» por hexano e acetato de etilo a 0 : para se obterem deste modo 80,0 g do composto do título com as seguintes características físicas. CCF: Rf 0,18 (hexano : acetato de etilo = 2 : L;; RMi δ 7,86 (m, 22» ;f 7,23 p», 2H1 f », »2 (largo, 2H) , 71 (t, 2H), 2,39 (s (s, 3H) . Εχ·5.'· . Ester metílico do ácido 3- (5-(2- (2-(4-metilfenil) -'S-metli·-
A uma solução de 600 mg ao composto preparado no Exemplo de 2 em 15 ml de cloreto de metíleno, adicionaram-se 617 mg do composto preparado no Exemplo de Referência 27, 1,02 g de trifenilfosfina e 978 mg de 1,1'--(azodicarbonil)-piridina, seguindo-se a agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. Diluiu-e a mistura reaccional com iter dietílico e filtrou-se sobre celite. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo mediante cromatcgrafia de coluna sobre gel de sílica (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 a 7 : 1 até 5 : 1 a 7 : 2) para se obter deste modo 1,00 g do ccmposto de acordo com a presente com as seguintes caracteristicas físicas. CCF: Rf 0,0 9 (hexanc : acetato de et ilo = 2 : 1 ); RMN (CDC13) : δ 7,86 (d, j= 8, , 1Hz, 2H) , 7,23 (d, J P * ·' l‘:V 2H) , 7,13 ( dd , J= 8,0, 8,0 Hz 1 U \ r -L ~ 11 f 6, 94 -6,74 (m, 2H) , 5,8 (dd, J~4,6, 1H), 4,25 (1 - f ··'' u, eua. 2H) , 3,67 (s, 3H) 2, 93 (t, . 2 H) , 2,85-2, 63 (m, 4H), i Ú O (m, 2H) 2,39 (s, 3H / f 2,36 (s, , j ¥$ ? ' a (m, 2H) . tm í A::::··.· -0 · íl 1 · vtúxi
Dissolveu-se 950 mg do composto preparado no Exemplo i em i::l ml 1* nmictol s ô,0 ml. úe e adicionou-se á solução 3,3 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N, seguindo-se a agitação à temperatura ambiente durante a noite. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico IN, e extraiu-se com un solvente misto constituído por acetato de etilo e * Lavcu- se o extracto com soro fisiológico saturaao, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sobre pressão reduzida. Recristalizou-se o resíduo com un solvente misto conçtituído por acetato de etilo e tetra-hidrofurano para se obterem deste modo 745 mg do composto de acordo com a presente i nvenção com as seguintes caractí jrí s ti c :as físicas. CCF: Rf 0, 63 (cio; rofórmio : metanol = 8 : i); RMN (DMSO- •d6) : i 7,79 (d, J= 2H) , 7,29 (d, J= 2H) , 7,14 (dd, J= - 8,0, s 1H), p :)"h· V y * V (m, H , 5,84 (brt, 1H), 4 ,13 (t, 0 ::i;, «Hc, 2H), 2,91 (t, J 2H), 2,75-2,20 (m, 6H) , 2,33 ( s, 3H), 2/36 (s, 3H) , ·'*: f. .cl 0-1 pll (ia, 2H) .
[Exemplo de Fc-omlaçâo j
Exemplo de Formulação 1
Misturaram-se convencional e pus componentes seguintes por nm prominusc para .·?.:· obter pffiápriítidôíi: dt itpradsLtat'1 activo. lidó earboxirn.ei_i-ceruiose de cálcio (agente desinteçrante) 0,2 g * xLstwarãts bb magnésio (lubrificante) 0, i q * Celulose microcrístalína 4,7 g v ·.''* · ·:· ' ’v ·:· v·’
Misturaram-se os componentes seguintes por un processo convencional e esterilizou- se c solução por um processo convencional, colocaram-se em ; de 5 ml e lloíO ibárãm- se por um processo convencional para se obterem deste modo 100 ampolas contendo, cada uma, 29 mg do ingrediente active. * ácidc 3-(V- (2-(L-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)_
Ptcvori) -3 , i "di ~hidx-on-êitupanoi no 2,0 g * Manitcl 2,0 g * Água 1000 ml
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Ala Pro Lis Lis Lis Arg Lis ml Gli 1 s
<210> 3 <211 > 9 <212> PRT <113> Vírus da gripe <22 0> <223> epítopo de hemaglutínina <iOd> 5 Tír Pro Tír Asp Vai Pro Asp Tir Ala
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1. ElWIiDIC
Composto químico caracterizado pulo facto de escolhido no grupo que ÍponõitCé no ácido 3-(5-(2-i ser -Í4- fdal€;í”3.-";s::Xh-propândictí e um teu sal não toxico. s 1 i- (4- I· .v ·.·.· ·.·:·:
2. Composto químico de acordo com a t#ieindioaçà caracterizado pelo facto de ser o ácido 3-(5-(2-(1 :::v.; . .1 ... 1.‘ ; ^ J. ,1 .. " :: -li' .. .. ,-ί.· 1·.! 1, ·*;> " 1 ::.l , , 1 Λ .. λ " .· '> 1 '· 1 " : 1 0.1.1:11 len-1-il)-propanóico. Lisboa, 17 de Outubro de 2007
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