KR20060083436A - 디히드로나프탈렌 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 하는 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)으로 표시되는 화합물 및 그의 염, 및 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체 제어제를 제공한다.
화학식 I
(상기 식 중의 기호는 명세서에 기재한 바와 같다.)
상기 화학식(I)의 화합물은 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체를 제어하는 활성을 지니고, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 심질환 등의 예방제 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승제, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소제, 당뇨병이나 X 증후군의 위험 인자 경감제로서 유용하다.
Description
기술분야
본 발명은 디히드로나프탈렌 유도체 화합물에 관한 것이다.
더욱 자세하게 말하면, 본 발명은
(1) 하기 화학식(I)으로 표시되는 디히드로나프탈렌 유도체 화합물, 또는 이것의 비독성 염,
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
[화학식 I]
(상기 식 중, 모든 기호는 후기와 동일한 의미를 나타낸다.)
배경기술
최근, 지방 세포 분화 마커 유전자의 발현 유도에 관계되는 전사 인자의 연구에 있어서, 핵내 수용체인 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체(Peroxisome Proliferator Activated Receptor; 이하, PPAR이라 약기함)가 주목받고 있다. PPAR은 여러 가지의 동물종으로부터 cDNA가 클로닝되고, 복수의 이소폼(isoform) 유전자가 발견되며, 포유류에서는 α, δ, γ의 3종류가 알려져 있다(J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51 , 157(1994); Gene Expression., 4 , 281(1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224 , 431(1996); Mol. Endocrinology., 6 , 1634(1992) 참조). 또한, γ형은 주로 지방 조직, 면역 세포, 부신, 비장, 소장에서 발현되고, α형은 주로 지방 조직, 간장, 망막에서 발현되고, δ형은 주로 조직 특이성이 보이지 않고 보편적으로 발현하고 있는 것으로 알려져 있다(Endocrinology., 137 , 354(1996) 참조).
그런데, 이하에 나타낸 티아졸리딘 유도체는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM)에 대한 치료약으로서 알려져 있고, 당뇨병 환자의 고혈당을 시정하기 위해서 사용되는 혈당 강하제이다. 또한, 고인슐린혈증의 시정 또는 개선, 내당능의 개선, 또한 혈청 지질의 저하에 효과를 나타내며, 인슐린 저항성 개선약으로서 매우 유망하다고 생각되고 있는 화합물이다.
또한, 이들 티아졸리딘 유도체의 세포내 표적 단백질의 하나가 PPAR γ 수용체이며, PPAR γ의 전사 활성을 증대시키는 것으로 판명되어 있다(Endocrinology., 137 , 4189(1996); Cell., 83 , 803(1995); Cell., 83 , 813(1995); J. Biol. Chem., 270 , 12953(1995) 참조). 따라서, PPAR γ의 전사 활성을 증대시키는 PPAR γ 활성화제(아고니스트)는 혈당 강하제 및/또는 지질 저하제로서 유망하다고 생각된다. 또한, PPAR γ 아고니스트는 PPAR γ 단백질 자신의 발현을 항진하는 것으로 알려져 있으므로(Genes & Development., 10 , 974(1996)), PPAR γ를 활성화할 뿐만아니라 PPAR γ 단백질 자신의 발현을 증가시키는 약제도 임상적으로 유용하다고 생각된다.
핵내 수용체 PPAR γ는 지방 세포 분화에 관계되어 있고(J. Biol. Chem., 272 , 5637(1997) 및 Cell., 83 , 803(1995) 참조), 이것을 활성화할 수 있는 티아졸리딘 유도체는 지방 세포 분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다. 최근, 인간에 있어서, 티아졸리딘 유도체가 체지방을 증가시켜, 체중 증가, 비만을 야기한다는 보고가 있었다(Lancet., 349 , 952(1997) 참조). 따라서, PPAR γ 활성을 억제하는 길항제(안타고니스트)나 PPAR γ 단백질 자신의 발현을 감소할 수 있는 약제도 임상적 으로 유용하다고 생각된다. 그런데, 문헌(Science., 274 , 2100(1996))에는, PPAR γ를 인산화함으로써 그 활성을 억제할 수 있는 화합물이 소개되어 있고, 그것으로부터 PPAR γ 단백질에는 결합하지 않지만, 그 활성을 억제하는 약제도 또한 임상적으로 유용하다고 생각된다.
이것으로부터 PPAR γ 수용체의 활성화제(아고니스트), 또한 단백질 자신의 발현을 증가시킬 수 있는 PPAR γ 단백질 발현 제어제는 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증 등의 예방제 및/또는 치료제로서 유용할 것이라 기대된다.
또한, 이하에 나타내는 피브레이트계 화합물, 예컨대, 클로피브레이트는 지질 저하제로서 알려져 있지만,
피브레이트계 화합물의 세포내 표적 단백질의 하나가 PPAR α 수용체인 것도 판명되어 있다(Nature., 347 , 645(1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51 , 157(1994); Biochemistry., 32 , 5598(1993) 참조). 이것으로부터, 피브레이트계 화합물이 활성화할 수 있는 PPAR α 수용체의 제어제는 지질 저하 작용을 갖고 있다고 생각되어, 고지혈증 등의 예방제 및/또는 치료제로서 유용할 것이라 기대된다.
이외에도, PPAR α가 관여하는 생물 활성으로서 최근, WO9736579호 명세서에 항비만 작용을 갖고 있는 것으로 보고되었다. 또한, 문헌(J. Lipid Res., 39 , 17(1998))에는 PPAR α 수용체의 활성화에 의해서 고밀도 리포단백(HDL) 콜레스테롤 상승 작용, 그리고, 저밀도 리포단백(LDL) 콜레스테롤이나 초저밀도 리포단백(VLDL) 콜레스테롤, 게다가 트리글리세드의 저하 작용을 갖고 있는 것으로 보고되어 있다. 문헌(Diabetes., 46 , 348(1997))에는 피브레이트계 화합물의 하나, 베자피브레이트에 의해서 혈중 지방산 조성이나 고혈압의 개선, 인슐린 저항성의 개선이 확인되었다고 보고되고 있다. 따라서, PPAR α 수용체를 활성화하는 아고니스트이나 PPAR α 단백질 자신의 발현을 항진하는 PPAR α 제어제는 지질 저하제, 고지혈증 치료약으로서 유용할 뿐만아니라, HDL 콜레스테롤 상승 작용, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소 작용, 그리고 동맥경화 진전 억제나 그 치료, 또한 비만 억제 효과가 기대되어, 혈당 강하제로서 당뇨병의 치료나 예방, 고혈압의 개선, X 증후군의 위험 인자(risk factor) 경감이나 허혈성 심질환의 발증 예방에도 유망하다고 생각된다.
한편, PPAR δ 수용체를 유의하게 활성화한 리간드나 PPAR δ 수용체가 관여하는 생물 활성의 보고는 적다.
PPAR δ는 때때로 PPAR β, 또는 인간의 경우에는 NUC1이라고도 칭해지고 있다. 지금까지 PPAR δ의 생물 활성으로서 WO9601430호 명세서에는 hNUC1B(인간 NUC1과 1 아미노산이 다른 PPAR 서브 타입)가 인간 PPAR α나 갑상선 호르몬 수용체의 전사 활성을 억제할 수 있는 것으로 나타나 있다. 또한, 최근, PPAR δ 단백 질에 높은 친화성을 지니고, PPAR δ를 유의하게 활성화하는 화합물(아고니스트)이 발견되고(WO9728149호 명세서), 더욱 이러한 화합물이 HDL(고밀도 리포단백) 콜레스테롤 상승 작용을 갖고 있다는 것으로 보고되었다. 따라서, PPAR δ를 활성화할 수 있는 아고니스트는 HDL 콜레스테롤 상승 작용, 그것에 의하는 동맥경화 진전 억제나 그 치료, 지질 저하제나 혈당 강하제로서의 응용이 기대되고, 게다가 고지혈증의 치료, 혈당 강하제, 당뇨병의 치료나 X 증후군의 위험 인자의 경감이나 허혈성 심질환의 발증 예방에도 유용하다고 생각된다.
예컨대, WO9828254호 명세서에는 하기 화학식(A)으로 표시되는 화합물 또는 이것의 염이 혈당 강하 작용 및 자질 저하 작용을 갖는 것으로 기재되어 있다(하기 식 중 기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였다.).
화학식 A
상기 식 중, AA는 치환기를 갖고 있더라도 좋은 아릴기 또는 복소환기를 나타내고, X1A는 결합수(結合手), 산소 원자 등을 나타내며, Y1A는 치환기를 갖고 있더라도 좋은 탄소수 1∼8의 알킬렌쇄를 나타내고, X2A는 결합수, 산소 원자 등을 나타내며, W는 치환기를 갖고 있더라도 좋은 나프탈렌환 등을 나타내고, BA는 카르복실기 등을 나타내며, X3A는 산소 원자 등을 나타내고, R3A는 치환기를 갖고 있더라도 좋은 탄소수 1∼8의 알킬기 등을 나타내며, nA는 1∼4의 정수를 나타낸다.
WO9911255호 명세서에는 하기 화학식(B)으로 표시되는 화합물, 또는 이것의 염이 퍼옥시좀 증식약 활성화 수용체 제어 작용을 갖는 것으로 기재되어 있다(하기 식 중 기의 설명은 필요한 부분을 발췌하였다.).
화학식 B
상기 식 중, R1B는 C1∼8 알킬기 등을 나타내고, R2B는 -COOR3B기(기 중, R3B는 수소 원자, 또는 C1∼4 알킬기를 나타낸다.)를 나타내며, AB는 C1∼8 알킬렌기 등을 나타내고, GB는 탄소환기, 또는 헤테로환기를 나타내며(상기 탄소환기 및 헤테로환기는 C1∼8 알킬기 등으로 치환되어도 좋다.), E1B는 C1∼8 알킬렌기 등을 나타내고, E2B는 -O-기 등을 나타내며, E3B는 단일 결합 등을 나타내고, Cyc1B는 포화, 일부 포화 또는 불포화의 탄소환 등을 나타낸다.
또한, 해당 명세서의 실시예 3(35)에는 하기 화학식(B-1)으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
화학식 B-1
발명의 개시
본 발명자들은 PPAR의 제어 작용을 갖는 화합물을 획득하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물이 목적을 달성한다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은,
(1) 하기 화학식(I)으로 표시되는 디히드로나프탈렌 유도체 화합물, 또는 이것의 비독성 염,
(2) 이들의 제조 방법, 및
(3) 이들을 유효 성분으로서 함유하는 약제에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식 중,
X는 (1) 단일 결합, 또는 (2) C1∼4 알킬렌기를 나타내고,
Y는 (1) -O-기, 또는 (2) -S-기를 나타내며,
Z는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,
A는 (1) -O-기, 또는 (2) -S-기를 나타내며,
R1은 (1) COOR5기, (2) CONH2기, (3) CONHOH기, (4) CH2OH기, (5) CHO기, (6) 1H-테트라졸-5-일기, 또는 (7) 3,5-디옥소이소옥사졸린-4-일기를 나타내고,
R5는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내며,
R2 및 R3은 각각 독립적으로, (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C1∼8 알콕시기, 또는 (4) 페닐기로 치환된 C1∼8 알콕시기를 나타내고,
R4는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내며,
D는 D1, D2, 또는 D3을 나타내고,
D1은
를 나타내며,
고리 1은 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환아릴을 나타내고,
D2는
를 나타내며,
고리 2는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴을 나타내고,
D3은 C1∼8 알킬기를 나타내며,
R6은 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) 니트로기, (4) NR7R8기, (5) 할로겐 원자, (6) C1∼8 알콕시기, (7) C1∼8 알킬티오기, (8) CF3기, (9) CF3O기, (10) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환아릴, 또는 (11) 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴을 나타내고,
R7 및 R8은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내고,
m은 1∼3을 나타낸다.
본 명세서 중, C1∼8 알킬기란 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼4 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼5 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼2 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼3 알킬렌기란 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C2∼3 알킬렌기란 에틸렌, 트리메틸렌 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, C1∼8 알콕시기란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 기 및 이들의 이성체이다.
본 명세서 중, 할로겐 원자란 염소, 브롬, 불소, 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서 중, 1H-테트라졸-5-일기란
를 의미한다.
본 명세서 중, 3,5-디옥소이소옥사졸리딘-4-일기란
를 의미한다.
본 명세서 중, 고리 1 및 R6에 의해서 표시되는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환아릴로서는, 예컨대, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 시클로노난, 시클로데칸, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐, 시클로옥텐, 시클로펜타디엔, 시클로헥사디엔, 시클로헵타디엔, 시클로옥타디엔, 벤젠, 펜탈렌, 아줄렌, 퍼히드로아줄렌, 퍼히드로펜탈렌, 인덴, 퍼히드로인덴, 인단, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌, 퍼히드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
본 명세서 중, 고리 2 및 R6에 의해서 표시되는, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴 중, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴로서는 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 아제핀, 디아제핀, 푸란, 피란, 옥세핀, 티오펜, 티인, 티에핀, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 프라잔, 옥사디아졸, 옥사진, 옥사디아진, 옥사제핀, 옥사디아제핀, 티아디아졸, 티아진, 티아디아진, 티아제핀, 티아디아제핀, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 디티아나프탈렌, 인다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 푸린, 프탈라진, 프테리딘, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 벤조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 크로멘, 벤조프라잔, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸 등을 들 수 있다.
또한, 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부 포화된 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴로서는 아지리딘, 아제티딘, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 트리아졸린, 트리아졸리딘, 테트라졸린, 테트라졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 디히드로피리딘, 테트라히드로피리딘, 피페리딘, 디히드로피라진, 테트라히드로피라진, 피페라진, 디히드로피리미딘, 테트라히드로피리미딘, 퍼히드로피리미딘, 디히드로피리다진, 테트라히드로피리다진, 퍼히드로피리다진, 디히드로아제핀, 테트라히드로아제핀, 퍼히드로아제핀, 디히드로디아제핀, 테트라히드로디아제핀, 퍼히드로디 아제핀, 옥시란, 옥세탄, 디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 디히드로옥세핀, 테트라히드로옥세핀, 퍼히드로옥세핀, 티이란, 티에탄, 디히드로티오펜, 테트라히드로티오펜, 디히드로티인(디히드로티오피란), 테트라히드로티인(테트라히드로티오피란), 디히드로티에핀, 테트라히드로티에핀, 퍼히드로티에핀, 디히드로옥사졸, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘), 디히드로이소옥사졸, 테트라히드로이소옥사졸(이소옥사졸리딘), 디히드로티아졸, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘), 디히드로이소티아졸, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘), 디히드로프라잔, 테트라히드로프라잔, 디히드로옥사디아졸, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘), 디히드로옥사진, 테트라히드로옥사진, 디히드로옥사디아진, 테트라히드로옥사디아진, 디히드로옥사제핀, 테트라히드로옥사제핀, 퍼히드로옥사제핀, 디히드로옥사디아제핀, 테트라히드로옥사디아제핀, 퍼히드로옥사디아제핀, 디히드로티아디아졸, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘), 디히드로티아진, 테트라히드로티아진, 디히드로티아디아진, 테트라히드로티아디아진, 디히드로티아제핀, 테트라히드로티아제핀, 퍼히드로티아제핀, 디히드로티아디아제핀, 테트라히드로티아디아제핀, 퍼히드로티아디아제핀, 모르폴린, 티오모르폴린, 옥사티안, 인돌린, 이소인돌린, 디히드로벤조푸란, 퍼히드로벤조푸란, 디히드로이소벤조푸란, 퍼히드로이소벤조푸란, 디히드로벤조티오펜, 퍼히드로벤조티오펜, 디히드로이소벤조티오펜, 퍼히드로이소벤조티오펜, 디히드로인다졸, 퍼히드로인다졸, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 퍼히드로퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퍼히드로이소퀴놀린, 디히드로프탈라진, 테트라히드로프탈라진, 퍼히드 로프탈라진, 디히드로나프틸리딘, 테트라히드로나프틸리딘, 퍼히드로나프틸리딘, 디히드로퀴녹살린, 테트라히드로퀴녹살린, 퍼히드로퀴녹살린, 디히드로퀴나졸린, 테트라히드로퀴나졸린, 퍼히드로퀴나졸린, 디히드로신놀린, 테트라히드로신놀린, 퍼히드로신놀린, 벤즈옥사티안, 디히드로벤즈옥사진, 디히드로벤조티아진, 피라디노모르폴린, 디히드로벤조옥사졸, 퍼히드로벤조옥사졸, 디히드로벤조티아졸, 퍼히드로벤조티아졸, 디히드로벤조이미다졸, 퍼히드로벤조이미다졸, 디옥솔란, 디옥산, 디티오란, 디티안, 디옥사인단, 벤조디옥산, 크로만, 벤조디티오란, 벤조디티안 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 PPAR 제어제란 PPAR α형, γ형, δ형, α 및 γ형, α 및 δ형, γ 및 δ형, α, γ 및 δ형 제어제의 전부를 포함한다. 또한, 본 발명의 바람직한 제어 양식은 PPAR α형 제어제, PPAR γ형 제어제, PPAR δ형 제어제, PPAR α 및 γ형 제어제, PPAR α 및 δ형 제어제이며, 특히 바람직한 것은 PPAR α 및 γ형 제어제이다.
또한, 본 발명의 PPAR 제어제에는 PPAR 아고니스트 및 PPAR 안타고니스트도 포함된다. 바람직한 것은 PPAR 아고니스트이며, 보다 바람직한 것은 PPAR α형 아고니스트, PPAR γ형 아고니스트, PPAR δ형 아고니스트, PPAR α 및 γ형 아고니스트, PPAR α 및 δ형 아고니스트이며, 특히 바람직한 것은 PPAR α 및 γ형 아고니스트이다.
본 발명에 있어서는 특별히 지시하지 않는 한 이성체는 이것을 전부 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기에는 직쇄의 것 및 분지쇄의 것이 포함 된다. 또한, 이중결합, 환, 축합환에 있어서의 이성체(E체, Z체, 시스체, 트랜스체), 비대칭 탄소의 존재 등에 의한 이성체(R체, S체, α체, β체, 거울상 이성체, 부분입체 이성체), 선광성을 갖는 광학 활성체(D체, L체, d체, l체), 크로마토그래프 분리에 의한 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물, 이들의 임의 비율의 혼합물, 라세미 혼합물은 전부 본 발명에 포함된다.
본 발명에 있어서는 특별히 언급하지 않는 한, 당업자에 있어서 분명한 바와 같이 기호
는 지면의 뒤쪽(즉 α-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내고, 
는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 나타내며,
는 α-배치, β-배치 또는 이들의 혼합물인 것을 나타낸다.
본 발명 화합물은 공지의 방법으로 비독성 염으로 변환된다.
비독성 염은 약학적으로 허용되고, 수용성인 것이 바람직하다.
본 발명 화합물의 비독성 염으로서는 예컨대, 알칼리 금속(칼륨, 나트륨, 리튬 등)의 염, 알칼리 토류 금속(칼슘, 마그네슘 등)의 염, 암모늄염(테트라메틸암모늄염, 테트라부틸암모늄염 등), 유기아민(트리에틸아민, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 페네틸아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 리신, 아르기닌, N-메틸-D-글루카민 등)의 염, 산부가물염(무기산염(염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염 등), 유기산염(초산염, 트리플루오로초산염, 젖산염, 타르타르산염, 옥살산염, 푸마르산염, 말레산염, 안식향산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루크론산염, 글루콘산염 등) 등)을 들 수 있다.
본 발명에는 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물의 용매화물, 및 상기 본 발명 화합물의 알칼리(토류)금속염, 암모늄염, 유기아민염, 산부가물염의 용매화물도 포함된다.
용매화물은 비독성 또한 수용성인 것이 바람직하다. 적당한 용매화물로서는 예컨대 물, 알코올계 용매(에탄올 등) 등의 용매화물을 들 수 있다.
본 명세서 중, X로서 바람직한 것은 단일 결합, 또는 C1∼4 알킬렌기이며, 특히 바람직한 것은 C1∼4 알킬렌기이다. C1∼4 알킬렌기로서 바람직한 것은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-(CH2)2-), 또는 트리메틸렌(-(CH2)3-)이며, 특히 바람직한 것은 메틸렌(-CH2-)이다.
본 명세서 중, Y로서 바람직한 것은 -O-기, 또는 -S-기이며, 특히 바람직한 것은 -O-기이다.
본 명세서 중, Z로서 바람직한 것은 메틸렌(-CH2-), 또는 에틸렌(-(CH2)2-)이며, 특히 바람직한 것은 에틸렌(-(CH2)2-)이다.
본 명세서 중, R1로서 바람직한 것은 COOR5기, CH2OH기, 1H-테트라졸-5-일기이며, 특히 바람직한 것은 COOR5기이다.
본 명세서 중, R2 및 R3으로서 바람직한 것은 수소 원자, C1∼8 알킬기, 또는 C1∼8 알콕시이며, 특히 바람직한 것은 수소 원자이다.
본 명세서 중, R4로서 바람직한 것은 C1∼8 알킬기이며, 특히 바람직한 것은 메틸기이다.
본 명세서 중, D로서 바람직한 것은 D1 또는 D2이며, 특히 바람직한 것은 D1이다.
본 명세서 중, A로서 바람직한 것은 -O-기, 또는 -S-기이며, 특히 바람직한 것은 -O-기이다.
본 명세서 중, 고리 1로서 바람직한 것은 일부 또는 전부 포화되어 있더라도 좋은 C3∼7 단환식 탄소환아릴이며, 특히 바람직한 것은 C3∼7 단환식 탄소환아릴이며, 더욱 바람직한 것은 벤젠환이다.
본 명세서 중, 고리 2로서 바람직한 것은 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴이며, 특히 바람직한 것은 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼2개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼7원의 단환식 헤테로환아릴이며, 보다 특히 바람직한 것은 피리딘환, 테트라히드로피리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 티오모르폴린환, 모르폴린환, 피라졸환, 피라진환, 1,3-디옥사인단환이다.
화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, 바람직한 화합물로서는 하기 화학식(I-A)으로 표시되는 화합물, 하기 화학식(I-B)으로 표시되는 화합물, 및 하기 화학식(I-C)으로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
[화학식 I-A]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
[화학식 I-B]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
[화학식 I-C]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
본 발명의 구체적인 화합물로서는 표 1∼표 13에서 나타내는 화합물, 실시예의 화합물 및 이들의 비독성 염을 들 수 있다.
각 표 중, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내고, Pr는 프로필기를 나타내며, i-Pr은 이소프로필기를 나타내고, t-Bu는 t-부틸기를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
(1) 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 중, R1이 COOR5를 나타내고, 또한 R5가 C1∼8 알킬기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IA)으로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 IA]
(상기 식 중, R5 -1은 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(IA)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(II)으로 표시되는 화합물과, 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물을 반응시켜, 더욱 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 II]
(상기 식 중, R9는 이탈기(할로겐 원자, 메실옥시기, 토실옥시기 등)를 나타내고, D4는 D와 동일한 의미를 나타내지만, D4에 의해서 표시되는 기에 포함되는 아미노기는 보호가 필요한 경우에는 보호되어 있는 것으로 한다. 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
[화학식 III]
(상기 식 중, R10은 OH기 또는 SH기를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 펜탄, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 등) 중, 염기(수소화나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 요오드화나트륨, 탄산세슘 등)의 존재하, 0∼80℃에서 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 이하의 방법에 의해서 행할 수 있다.
아미노기의 보호기의 탈보호 반응은 잘 알려져 있고, 예컨대,
(1) 산성 조건하에서의 탈보호 반응,
(2) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
이들 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산 조건하에서의 탈보호 반응은 예컨대, 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 초산에틸, 아니솔, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등) 중 또는 유기 용매의 비존재하, 또는 그 수용액 중, 유기산(초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소/초산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
(2) 가수소 분해에 의한 탈보호 반응은 예컨대, 용매(에테르계(테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(아세토니트릴 등), 아미드계(디메틸포름아미드 등), 물, 초산에틸, 초산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등) 중, 촉매(팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 수산화팔라듐, 산화백금, 라니-니켈 등)의 존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하, 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다.
아미노기의 보호기로서는 예컨대 벤질옥시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 이탈할 수 있는 기라면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 문헌(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999)에 기재된 것이 사용된다.
당업자는 용이하게 이해할 수 있는 것이긴 하지만, 이들 탈보호 반응을 구별하여 이용함으로써, 목적으로 하는 본 발명 화합물을 용이하게 제조할 수 있다.
또한, 화학식(IA)으로 표시되는 화합물 중, Y가 -O-기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IA-1)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(IV)으로 표시되는 화합물과, 하기 화학식(III-1)으로 표시되는 화합물을 반응시키고, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수도 있다.
[화학식 IA-1]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
[화학식 IV]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
[화학식 III-1]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔 등) 중, 아조 화합물(아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필, 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1’-아조비스(N,N-디메틸포름아미드) 등) 및 포스핀 화합물(트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀 등)의 존재하, 상당하는 알코올 화합물과 0∼60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(2) 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 중, R1이 COOH를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IB)으로 표시되는 화합물은, 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 IB]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(IB)으로 표시되는 화합물은 상기 화학식(IA)으로 표시되는 화합물의 가수분해 반응에 의해 제조할 수 있다.
상기한 가수분해 반응은 공지이며, 예컨대,
(1) 물과 혼화할 수 있는 유기 용매(THF, 디옥산, 에탄올, 메탄올 등) 또는 이들의 혼합 용매 중, 알칼리(수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등)의 수용액을 사용하거나,
(2) 알칸올(메탄올, 에탄올 등) 중, 상기한 알칼리를 사용하여 무수 조건에서 행해진다. 이들의 반응은 통상, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
또한, 화학식(IB)으로 표시되는 화합물 중, R2가 수소 원자를 나타내고, 또한 R3이 C1∼8 알콕시기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IB-1)으로 표시되는 화합물은, 하기 화학식(V)으로 표시되는 화합물을 가수분해 반응에 의해, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수도 있다.
[화학식 IB-1]
(상기 식 중, R3 -1은 C1∼8 알콕시기를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
[화학식 V]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 가수분해 반응은 공지이며, 예컨대, 물과 혼화할 수 있는 유기 용매((함수)메탄올, (함수)에탄올, 디옥산, 테트라히드로푸란 등) 또는 이들의 혼합 용매 중, 알칼리(수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등)의 수용액 존재하, 실온∼환류 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(3) 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1이 CH2OH 기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IC)으로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 IC]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(IC)으로 표시되는 화합물은, 하기 화학식(VI)으로 표시되는 화합물을 환원반응에 의해, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 VI]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 환원 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 염화메틸렌 등) 중, 환원제(수소화리튬알루미늄, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화붕소리튬 등)를 사용하여 -78∼80℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(4) 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1이 CHO기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(ID)으로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 ID]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(ID)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(VII)으로 표시되는 화합물을 산화 반응에 의해, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 VII]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 산화 반응은 공지이며, 예컨대
(1) 스완 산화(Swern oxidation)를 사용하는 방법,
(2) 데스-마틴 시약(Dess-Martin Reagent)을 사용하는 방법,
(3) 템포 시약(TEMPO oxidation)을 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 스완 산화를 사용하는 방법은 예컨대, 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌 등) 중, 옥살릴클로라이드와 디메틸설폭사이드를 -78℃에서 반응시키며, 얻어진 용액에 알코올 화합물을 반응시키고, 또 삼급아민(트리에틸아민 등)와 -78∼20℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(2) 데스-마틴 시약을 사용하는 방법은 예컨대, 불활성 유기 용매(클로로포름, 디클로로메탄 등) 중, 데스-마틴 시약(1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤조요오독솔-3-(1H)-온)의 존재하, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 템포 시약을 사용하는 방법은 예컨대, 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌 등) 중, 템포 시약(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼)의 존재하, 20∼60℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건에서 행하는 것이 바람직하다.
이 산화 반응으로서는 상기한 이외에도 용이하게 또한 선택적으로 알코올을 케톤으로 산화할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 존스 산화, PCC에 의한 산화, 삼산화황·피리딘 착체를 사용하는 산화 또는 「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,(1989) page 604-614)에 기재된 것이 사용된다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(5) 화학식(I)으로 표시되는 화합물 중, R1이 CONHOH기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IE)으로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 IE]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(IE)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(VIII)으로 표시되는 화합물을 R11기의 탈보호 반응에 의해, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 VIII]
(상기 식 중, R11은 페닐기 또는 C1∼8 알콕시기로 치환된 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
R11기의 탈보호 반응(산성 조건하에서의 탈보호 반응 또는 가수소 분해에 의한 탈보호 반응)은 공지이며, 예컨대 이하에 나타내는 방법에 의해서 행할 수 있다.
산성 조건하에서의 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 유기 용매(염화메틸렌, 클로로포름, 디옥산, 초산에틸, 아니솔 등) 중, 유기산(초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 요오드화트리메틸실릴 등), 또는 무기산(염산, 황산 등) 또는 이들의 혼합물(브롬화수소초산 등) 중, 0∼100℃의 온도에서 행해진다.
가수소 분해에 의한 탈보호 반응은 공지이며, 예컨대 불활성 용매[에테르계(예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸에테르 등), 알코올계(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 벤젠계(예컨대, 벤젠, 톨루엔 등), 케톤계(예컨대, 아세톤, 메틸에틸케톤 등), 니트릴계(예컨대, 아세토니트릴 등), 아미드계(예컨대, 디메틸포름아미드 등), 물, 초산에틸, 초산 또는 이들의 2 이상의 혼합 용매 등] 중, 수소화 촉매(예컨대, 팔라듐-탄소, 팔라듐흑, 팔라듐, 수산화팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니-니켈 등)의 존재하, 무기산(예컨대, 염산, 황산, 차아염소산, 붕산, 테트라플루오로붕산 등) 또는 유기산(예컨대, 초산, p-톨루엔술폰산, 옥살산, 트리플루오로초산, 포름산 등)의 존재하 또는 비존재하, 상압 또는 가압하의 수소 분위기하 또는 포름산암모늄 존재하, 0∼200℃의 온도에서 행해진다. 산을 사용하는 경우에는 그의 염을 사용하더라도 좋다.
D4기 중 보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(6) 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 중, R1이 1H-테트라졸-5-일기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IF)으로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 IF]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(IF)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(IX)으로 표시되는 화합물과, 아지드 시약을 반응시키고, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 IX]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(톨루엔, 벤젠 등) 중, 아지드 시약(트리메틸틴아지드, 트리메틸실릴아지드, 나트륨아지드 등)을 50℃∼환류 온도에서 반응시킴으로써 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(7) 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 중, R1이 3,5-디옥소이소옥사졸린-4-일기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IG)으로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 IG]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(IG)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(X)으로 표시되는 화합물과 히드록실아민을 반응시키고, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 X]
(상기 식 중, R12는 C1∼8 알킬기를 나타내고, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
이 반응은 공지이며, 예컨대, 유기 용매(메탄올, 에탄올 등) 중, 염기(나트륨메틸레이트, 나트륨에틸레이트 등) 존재하, 0℃∼50℃에서 히드록실아민을 반응시킴으로써 행해진다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
(8) 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 중, R1이 CONH2기를 나타내는 화합물, 즉, 하기 화학식(IH)으로 표시되는 화합물은 이하에 나타내는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
[화학식 IH]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
화학식(IH)으로 표시되는 화합물은 하기 화학식(XI)으로 표시되는 화합물과 암모니아를 아미드화 반응에 의해, 또 필요에 따라서 보호기의 탈보호 반응에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 XI]
(상기 식 중, 모든 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
아미드화 반응은 공지이며, 예컨대,
(1) 산할라이드를 사용하는 방법,
(2) 혼합 산무수물을 사용하는 방법,
(3) 축합제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
이들의 방법을 구체적으로 설명하면,
(1) 산할라이드를 사용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 산할라이드화제(옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃∼환류 온도에서 반응시키고, 얻어진 산할라이드를 삼급아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하, 아민과 불활성 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다. 또한, 유기 용매(디옥산, 테트라히드로푸란 등) 중, 알칼리 수용액(중조수 또는 수산화나트륨 용액 등)을 사용하여, 산할라이드와 0∼40℃의 온도에서 반응시킴으로써 행할 수도 있다.
(2) 혼합 산무수물을 사용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 무용매로, 삼급아민(피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하, 산할라이드(피발로일클로라이드, 토실클로라이드, 메실클로라이드 등), 또는 산 유도체(클로로포름산에틸, 클로로포름산이소부틸 등)와 0∼40℃에서 반응시키고, 얻어진 혼합 산무수물을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중, 아민과 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
(3) 축합제를 사용하는 방법은, 예컨대, 카르복실산과 아민을 유기 용매(클로로포름, 염화메틸렌, 디메틸포름아미드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 중 또는 이들의 혼합 용매 중, 또는 무용매로, 삼급아민(피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등)의 존재하 또는 비존재하, 축합제(1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드, 메틸·3-메틸-2-플루오로피리디늄·토실레이트, 메탄술포닐옥시벤조트리아졸, 1-프로필포스폰산 환상 무수물(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, PPA) 등)을 사용하여, 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)을 사용하거나 사용하지 않고, 0∼40℃에서 반응시킴으로써 행해진다.
이들 (1), (2) 및 (3)의 반응은 모두 불활성 가스(아르곤, 질소 등) 분위기하, 무수 조건에서 행하는 것이 바람직하다.
보호기의 탈보호 반응은 상기와 같은 방법에 의해 행할 수 있다.
화학식(II) 및 화학식(IV)으로 표시되는 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 공지의 방법, 또는 실시예에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 중, 2-(5-메틸-2-페닐옥사졸-4-일)에탄올은 문헌(J. Med. Chem., 35 , 1853-1864(1992))에 기재한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식(IV)으로 표시되는 화합물 중, 2-(5-메틸-2-(모르폴린-4-일)옥사졸-4-일)에탄올은 문헌(J. Med. Chem., 41 , 5037-5054(1998))에 기재한 방법에 따라서 제조할 수 있다.
화학식(II), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VIII), 화학식(IX) 및 화학식(X)으로 표시되는 화합물은 공지 화합물이거나, 또는 공지의 방법, 또는 실시예에 기재한 방법에 준하여 제조할 수 있다.
예컨대, 화학식(II), 화학식(III), 화학식(III-1), 화학식(IV), 화학식(V), 화학식(VIII), 화학식(IX) 및 화학식(X)으로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1∼10으로 표시되는 방법에 의해서 제조할 수 있다.
반응식 중, R13은 수산기의 보호기(메톡시메틸기, 2-테트라히드로피라닐기, t-부틸디메틸실릴기, t-부틸디페닐실릴기, 아세틸기, 벤질기, 4-메톡시벤질기, 피발로일기 등)를 나타내고, R14는 할로겐 원자를 나타내며, X1은 C1∼5 알킬렌기를 나타내고, X2는 C1∼4 알킬렌기를 나타내며, Me는 메틸기를 나타내고, i-Pr은 이소프로필기를 나타내며, (CH2O)n은 파라포름알데히드를 나타내고, n-BuLi는 노르말-부틸리튬을 나타내며, Ph는 페닐기를 나타내고, R2 -1은 C1∼8 알킬기를 나타내며, R3 -2는 C1∼8 알킬기를 나타내고, LDA는 리튬디이소프로필아미드를 나타내며, R2 -2는 페닐기로 치환된 C1∼8 알콕시를 나타내고, p-TsOH는 파라토실산을 나타내며, TMSCN은 시안화트리메틸실릴을 나타내고, Et는 에틸기를 나타내며, Z1은 단일 결합, 또는 C1∼3알킬렌기를 나타내고, Z2는 C1∼2 알킬렌기를 나타내며, R4 -1은 C1∼8 알킬렌기를 나타내고, Z3은 C2∼3 알킬렌기를 나타내며, 그 외의 기호는 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
반응식 중, 출발 원료로서 사용한 화학식(XII), 화학식(XIV), 화학식(XVII), 화학식(XIX), 화학식(XX), 화학식(XXVIII), 화학식(XXXV), 화학식(XXXVII), 화학 식(XXXVIII), 화학식(XXXIX), 화학식(XXXX), 화학식(XXXXIII), 화학식(XXXXIV), 화학식(XXXXVI), 화학식(XXXXVII), 화학식(XXXXIX), 화학식(XXXXX), 화학식(XXXXXII), 화학식(XXXXXIX), 화학식(XXXXXXI), 화학식(XXXXXXII) 및 화학식(XXXXXXIV)으로 표시되는 화합물은 공지이거나, 또는 공지의 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
본 명세서 중의 각 반응에 있어서, 반응 생성물은 통상의 정제 수단, 예컨대, 상압하 또는 감압하에서의 증류, 실리카 겔 또는 규산마그네슘을 사용한 고속 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 또는 컬럼 크로마토그래피 또는 세정, 재결정 등의 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제는 각 반응마다 행하더라도 좋고, 몇 개의 반응 종료 후에 행하더라도 좋다.
[약리활성]
화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물이 PPAR 제어 활성을 갖는 것은 이하의 실험으로 증명되었다.
PPAR
α
아고니스트
활성 및
PPAR
γ
아고니스트
활성의 측정
(1) 인간 PPAR α 또는 γ수용체를 사용한 루시페라아제 분석의 재료의 조제
전체의 조작은 기본적인 유전자 공학적 수법에 기초하고, 또한 효모원(One)-하이브리드, 또는 투(Two)-하이브리드 시스템으로 통상법이 되어 있는 수법을 활용하였다.
티미딘키나제(TK) 프로모터 지배하의 루시페라아제 유전자 발현 벡터로서, PicaGene Basic Vector 2(상품명, 토요 잉크사, 카탈로그 No. 309-04821)로부터 루 시페라아제 구조 유전자를 잘라내어, TK 프로모터를 갖는 pTKβ(클론텍사, 카탈로그 No. 6179-1)부터 필요 최소의 프로모터 활성으로서 TK 프로모터(-105/+51) 지배하의 루시페라아제 유전자 발현 벡터 pTK-Luc.를 작성하였다. TK 프로모터 상류에 효모의 기본 전사 인자인 Gal4 단백질의 응답 배열, UAS를 4회 반복한 인핸서 배열을 삽입하고, 4xUAS-TK-Luc.를 구축하여, 리포터 유전자로 하였다. 이하에 사용한 인핸서 배열(배열 번호 1)을 나타낸다.
배열 번호 1: Gal4 단백질 응답 배열을 반복한 인핸서 배열
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3'
효모 Gal4 단백질의 DNA 결합 영역의 카르복실 말단에 핵내 수용체 인간 PPAR α 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역을 융합시킨, 키메라 수용체 단백질을 발현하는 벡터를 이하와 같이 작성하였다. 즉, 피카진·베이직·벡터 2(PicaGene Basic Vector 2)(상품명, 토요 잉크사, 카탈로그 No. 309-04821)를 기본 발현 벡터로 하고, 프로모터·인핸서 영역은 그대로, 구조 유전자를 키메라 수용체 단백질의 그것으로 교환하였다.
Gal4 단백질의 DNA 결합 영역, 1번째부터 147번째까지의 아미노산 배열을 암호화하는 DNA 하류에 인간 PPAR α 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역을 암호화하는 DNA를, 프레임이 맞도록 융합하여, PicaGene Basic Vector 2의 프로모터·인핸서 영역 하류에 삽입하였다. 이 때, 발현된 키메라 단백질이 핵 내에 국재하도록, 인간 PPAR α 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역의 아미노 말단에는 SV40 T-항원(antigen) 유래의 핵 이행 시그널, AlaProLysLysLysArgLysValGly(배열 번호 2)를 배치하고, 한편, 카르복시 말단에는 발현 단백질의 검출용에 에피토프 태그 서열로서, 인플루엔자의 헤마글루티닌 에피토프, TyrProTyrAspValProAspTyrAla(배열 번호 3)으로 번역 정지 코돈을 순서대로 배치하는 DNA 배열로 하였다.
인간 PPAR α 또는 γ수용체의 리간드 결합 영역으로서 사용한 구조 유전자 부분은 문헌(R. Mukherjee 등(J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51 , 157(1994) 참조), M. E. Green 등(Gene Expression., 4 , 281(1995) 참조), A. Elbrecht 등(Biochem Biophys. Res. Commun., 224 , 431(1996) 참조) 또는 A. Schmidt 등(Mol. Endocrinology., 6 , 1634(1992) 참조))에 기재된 인간 PPAR의 구조 비교로부터,
인간 PPAR α 리간드 결합 영역: Ser167-Tyr468
인간 PPAR γ 리간드 결합 영역: Ser176-Tyr478
(인간 PPAR γ1 수용체, 인간 PPAR γ2 수용체에서는 Ser204-Tyr506에 해당하고, 전부 동일한 염기배열이다.)를 암호화하는 DNA를 사용하였다. 또한, 기본 전사에 대한 영향을 모니터링하기 위해, PPAR 리간드 결합 영역을 흠실(欠失)한 Gal4 단백질의 DNA 결합 영역, 1번째로부터 147번째까지의 아미노산 배열만을 암호화하는 DNA를 갖는 발현 벡터도 더불어 조정하였다.
(2) 인간 PPAR α 또는 γ수용체를 사용한 루시페라아제 분석
숙주 세포로서 사용한 CV-1 세포는 통상법에 따라서 배양하였다. 즉, 둘베코 개변 이글 배지(DMEM)에 소 태아 혈청(GIBCO BRL사, 카탈로그 No. 26140-061)을 최 종 농도 10%가 되도록 첨가하고, 또 최종 농도 50 U/ml의 페니실린 G와 50 ㎍/ml의 황산 스트렙토마이신을 가한 배지에서, 5% 탄산가스 중, 37℃에서 배양하였다.
리포터 유전자, Gal4-PPAR 발현 벡터의 양쪽 DNA를 숙주 세포 내로 도입하는 형질감염에 있어서, 세포를 미리 10 cm 디쉬(dish)에 2×106 cells로 시딩하고, 혈청을 포함하지 않는 배지에서 일회 세정 조작을 실시한 후, 동일 배지 10 ml를 가하였다. 리포터 유전자 10 ㎍, Gal4-PPAR 발현 벡터 0.5 ㎍와 리포펙트아민(LipofectAMINE, 상품명, GIBCO BRL사, 카탈로그 No. 18324-012) 50 μl를 잘 혼화하여, 상기 배양 디쉬에 첨가하였다. 37℃에서 배양을 5∼6시간 계속하고, 10 ml의 투석 소 태아 혈청(GIBCO BRL사, 카탈로그 No. 26300-061) 20%를 포함하는 배지를 가하였다. 37℃에서 밤새 배양한 후, 세포를 트립신 처리에 의해서 분산시켜, 8000 cells/100 ml DMEM-10% 투석 혈청/well의 세포 밀도로 96 웰 플레이트에 재시딩하고, 수시간 배양하여 세포가 부착되었을 때, 검정 농도의 2배 농도를 포함하는 본 발명 화합물의 DMEM-10% 투석 혈청 용액 100 μl를 첨가하였다. 37℃에서 42시간 배양하고, 세포를 용해시켜, 통상법에 따라서 루시페라아제 활성을 측정하였다.
또, 본 실험에서 PPAR α에 대하여 유의하게 루시페라아제 유전자의 전사를 활성화할 수 있는 양성 대조 화합물 카르바사이클린(Eur. J. Biochem., 233 , 242(1996); Genes & Development., 10 , 974(1996) 참조) 10 μM 첨가시의 루시페라아제 활성을 1.0으로 했을 때의, 본 발명 화합물 10 μM 첨가시의 상대 활성을 표 14에 나타냈다.
또한, PPAR γ에 대하여 유의하게 루시페라아제 유전자의 전사를 활성화할 수 있는, 이미 혈당 강하제로서 시판되고 있는, 양성 대조 화합물 트로글리타존(Cell., 83 , 863(1995), Endocrinology., 137 , 4189(1996) 및 J. Med. Chem., 39 , 665(1996) 참조) 10 μM 첨가시의 루시페라아제 활성을 1.0으로 했을 때의, 본 발명 화합물 10 μM 첨가시의 상대 활성을 표 15에 나타냈다.
또, 유망 화합물에 대해서는 3회 행하여 재현성을 검토하고, 또한, 용량 의존성의 유무를 확인하였다.
또한, 비교 화합물로서 이하에 나타내는 WO9911255호 명세서, 실시예 3(35)에 기재한 화합물을 사용하였다.
WO9911255호 명세서, 실시예 3(35)의 기재 화합물
| 화합물 번호 | 양성 대조 화합물 (카르바사이클린)의 활성을 1로 한 경우의 상대 활성 |
| 실시예 2 | 0.45 |
| 비교 화합물 | 0.01 |
| 화합물 번호 | 양성 대조 화합물 (트로글리타존)의 활성을 1로 한 경우의 상대 활성 |
| 실시예 2 | 2.6 |
| 비교 화합물 | 0.004 |
본 발명 화합물의 혈당 및 혈중 지질의 저하 작용은 예컨대 이하의 방법에 의해서 측정할 수 있다.
혈당 및 혈중 지질의 저하 작용(1):
웅성 KKAy/Ta Jcl 마우스(1군 5마리)를 생후 8주에 입하한 후, 개별 우리에서 약 1주일의 예비 사육을 행한다. 예비 사육 기간 동안은 고형 사료 및 상수도물을 급수병으로부터 자유 섭취시킨다. 다음에 3일간 분말 사료로 전환하여 순화 사육을 행하여, 실험을 시작한다. 실험 개시 당일(0일), 체중을 측정하고, 꼬리 정맥으로부터 마이크로 모세관을 사용하여 채혈한 후, 혈당치를 측정한다. 혈당치를 지표로 층별 무작위화법에 의한 군 분리를 행하여, 1군 5마리를 할당한다. 다음날, 오전에 체중을 측정하고, 이후 6일간 본 발명 화합물을 0.03%(w/w) 혹은 0.01%(w/w), 0.003%(w/w) 포함하는 사료, 또는 분말 사료를 부여하여 사육한다. 투여 개시 4일째 및 7일째 오전에 체중과 섭이량을 측정하여, 평균 섭이량으로부터 투여 용량을 환산한다. 투여 개시 후 6일째에 꼬리 정맥 채혈을 행하여, 혈당치, 혈장 중 트리글리세리드(TG) 값을 측정한다(포식시 혈당, TG 값). 투여 개시 7일째의 체중 측정 후, 에테르 마취하에서 복부 대정맥으로부터 채혈하여, 혈중 인슐린·유리 지방산(NEFA) 및 GOT, GPT를 시판용 키트를 사용하여 측정한다. 또한, 간장을 적출하여, 습윤 중량을 측정한다. 외측 좌엽의 일부에서 총 RNA를 추출하여, 노던 블로트(Northern Blot)법에 의해서 이두(二頭) 효소의 유전자 발현 레벨을 측정한다. 또, 섭이량은 대조군(분말 사료만), 본 발명 화합물군(화합물을 0.03% 혹은 0.01%, 0.003% 포함하는 분말 사료) 양자에서 유의한 차이는 확인되지 않고, 평균 섭이량으로부터 환산한 투여량은 0.03% 함유 사료 투여군에서 약 40 mg/kg/일이 된다.
KKAy/Ta 마우스에 있어서의 포식시의 혈당, 혈중 인슐린, NEFA 값 또는 혈장 중 TG 값의 저하 작용은 당뇨병, 고지혈증, 동맥경화증 등의 예방제 및/또는 치료제로서의 가능성을 시사하는 것이다. 또한, 이 작용은 PPAR γ의 생체에 있어서의 활성화에 유래하고 있다. 한편, 간 중량 증가나 간의 이두 효소의 발현량의 증대는 PPAR α의 생체에 있어서의 활성화를 반영하고 있다는 것이 시사된다.
혈당 및 혈중 지질의 저하 작용(2):
웅성 Zucker fa/fa 래트(계통명 Crj-[ZUC]-fa/fa), 및 정상 대조 동물 린(lean) 래트(계통명 Crj-[ZUC]-lean)를 생후 8주에 구입한 후, 개별 우리에서 약 2주간의 예비 사육을 행한다. 예비 사육 기간 동안은 고형 사료 및 상수도물을 자동 급수 장치로부터 자유 섭취시킨다. 또한, 투여 개시 5일 전부터 경구 존데를 사용하여 의사 투여를 행하고, 실험을 시작한다. 그 동안, 일반 상태 관찰을 실시하여, 특별히 이상이 확인되지 않았던 생후 10주의 동물을 시험에 제공한다. 실험 개시일의 오전중에 체중 측정을 행하고, 꼬리 정맥으로부터 마이크로 모세관을 사용하여 채혈한 후, 혈당·유리 지방산(NEFA)·TG, 및 HbA1c 농도를 측정한다. 이 중에서 HbA1c 값 및 체중을 지표로 하여 층별 무작위화법에 의해 1군 5마리를 할당한다. 덧붙여, 다른 파라미터의 평균 값에 치우침이 생기지 않도록 임의로 교체한다. 군을 나눈 다음날 이후, 오전중에 체중을 측정한 후, 이 체중기에 있어서 본 발명 화합물을 13일간 연속으로 경구 존데를 사용하여 강제 경구 투여한다. 또, 대조군 및 정상 대조군(린 래트)에 관해서는 매체인 0.5% MC를 투여한다.
투여 개시 1, 4, 7, 10 및 13일째의 오전중에 섭이량을 측정하여, 평균 섭이량을 산출한다. 투여 개시 7일째에 꼬리 정맥으로부터 마이크로 모세관을 사용하여 채혈한 후, 혈당·NEFA·TG, 및 HbA1c 농도를 측정한다. 또한, 투여 개시 14일째에 경구 당부하 시험(OGTT)을 실시하여, 내당능 개선 작용을 평가한다. OGTT는 그 전날(투여 개시 후 13일째)로부터 절식시키고, 다음날(투여 개시 후 14일째)부터 채혈을 실시한 후, 40% 글루코오스액을 2 g/5 ml/kg 용량으로 경구 투여한다. 당부하 후, 60분 및 120분 후에 꼬리 정맥으로부터 마이크로 모세관을 사용하여 채혈한 후, 혈당치를 측정한다.
OGTT 종료 후, 급이를 재개하고, 투여 개시 15일째에도 본 발명 화합물을 투여한다. 투여 개시 16일째의 오전중에 체중을 측정하고, 래트를 에테르 마취하에서 복부 대정맥으로부터 채혈하여, 혈당·혈중 인슐린·NEFA·TG, 및 GOT, GPT을 시판하는 키트를 사용하여 측정한다. 또한, 간장을 적출하여, 습윤 중량을 측정한다.
Zucker fa/fa 래트에 있어서의 포식시의 혈당, 혈중 인슐린, NEFA, HbA1c 값 또는 혈장중 TG 값의 저하 작용은 당뇨병이나 고지혈증이나 동맥경화증 등의 예방제 및/또는 치료제로서의 가능성을 시사하는 것이다. 또한, OGTT에서의 공복일 때 혈당치의 저하나 내당능 개선 작용은 당뇨병의 예방제 및/또는 치료제로서의 가능성을 시사한다. 이들의 작용은 PPAR γ의 생체에 있어서의 활성화에 유래하고 있다. 한편, 간 중량 증가는 PPAR α의 생체에 있어서의 활성화를 반영하고 있다는 것이 시사된다.
혈당 및 혈중 지질의 저하 작용(3):
입하시 연령 3∼4세, 평균 체중 약 3 kg의 웅성 키노몰구스 원숭이(Cynomolgus Monkeys)를 구입하여, 법정 검역을 실시한 모든 동물을 시험 실시 시설에서 또 약 1개월 이상의 기간, 시설 검역 및 순화한다. 동물은 원숭이 우리에 개별 수용하여, 시판 고형 사료 약 100 g을 하루 한 번 급이한다. 순화가 진행하면 동물은 매일 거의 1시간 이내에 사료를 다 먹게 된다. 또한, 상수도물을 자동 급수 장치로부터 자유 섭취시킨다. 다음에, 14일간의 예비 사육을 행하여, 시험 개시전 2주, 및 1주에 체중 측정을 실시한 후, 후지 복재 정맥으로부터 채혈하여, 혈액학적 검사(적혈구수·헤마토크리트·혈색소량·혈소판수·백혈구수의 측정) 및 혈액화학적 검사(GOT·GPT·알칼리포스파타아제·총단백질·소변 중 질소·크레아티닌·크레아티닌키나아제·총 빌리루빈·혈당·총콜레스테롤·HDL·LDL·TG의 측정)를 실시한다. 덧붙여, 일반 상태를 관찰하여, 순화 및 예비 사육 기간 동안 순조롭게 발육한 개체를 선별하여 사용한다. 또한, 예비 사육 기간을 포함해서 모든 동물의 섭시량을 매일 측정한다.
각 동물을 순화 기간 종료일의 체중에 기초하여 층별 무작위화법에 의해 군을 나누어, 1군 3마리를 할당한다. 투여 개시 1, 3, 7, 10, 14일째 오전에 체중을 측정하고, 가장 최근에 측정된 체중에 기초하여 본 발명 화합물을 투여한다. 희석액 혹은 본 발명 화합물 3∼100 mg/kg/일을 포함하는 물약을 영양 카테터 및 주사통을 사용하여 하루 한 번, 14일간 반복 경비 위내 투여한다. 투여 개시 후, 1, 7, 14일째의 본 발명 화합물 투여전에 채혈하여, 전술한 혈액학적 검사 및 혈액화학적 검사를 실시하고, 본 발명 화합물은 수시 혈당치에는 영향을 주지 않는 것을 확인한다. 또한, 투여 개시전 3주, 및 투여후 14일째의 투여후, 1, 2, 4시간 및 급이(1시간의 섭취 시간) 후 1, 2, 3시간에 후지 복재 정맥 혹은 전완피 정맥으로부터 채혈하여, 혈당·TG 값을 측정한다.
정상 키노몰구스 원숭이에 있어서의 공복일 때 혈장 TG 값의 저하 작용은 고지혈증이나 동맥경화증 등의 예방제 및/또는 치료제로서의 가능성을 시사하는 것이다. 이 작용은 PPAR α의 생체에 있어서의 활성화를 반영하고 있는 것이 상정된다. 마찬가지로, 식이 부하 후의 TG 상승을 억제하는 점에서도 이것은 확인된다. 덧붙여, 다른 혈액 생화학적인 파라미터로부터 독성 변화의 유무를 더불어 평가할 수 있다.
[독성]
화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 매우 낮아, 의약으로서 사용하는 데 충분히 안전하다고 생각된다.
[의약품에의 적용]
화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 및 이것의 비독성 염은 PPAR를 제어하는 작용을 갖고 있고, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 심질환 등의 예방제 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승제, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소제, 당뇨병이나 X 증후군의 위험 인자 경감제로서의 응용이 기대되다.
또한, 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 및 이것의 비독성 염은 특히 PPAR α 아고니스트 작용 및/또는 PPAR γ 아고니스트 작용을 갖고 있기 때문에, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증 등의 예방제 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승 작용, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소 작용, 그리고 동맥경화 진전 억제나 그 치료, 또한 비만 억제 효과가 기대되고, 혈당 강하제로서 당뇨병의 치료나 예방, 고혈압의 개선, X 증후군의 위험 인자 경감이나 허혈성 심질환의 발증 예방제로서의 응용이 기대된다.
본 발명에서 사용하는 화학식(I)으로 표시되는 화합물 및 이들의 비독성의 염을 상기한 목적으로 사용하기 위해서는 통상, 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구의 형태로 투여한다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 의해 다르지만, 통상, 성인 1인당 일회에 1 mg 내지 1000 mg의 범위로, 하루 일회 내지 수회 경구 투여되거나, 또는 성인 1인당 일회에 1 mg 내지 100 mg의 범위로, 하루 한 번 내지 수회 비경구 투여(바람직한 것은, 정맥 내 투여)되거나, 또는 하루 1시간 내지 24시간의 범위로 정맥 내에 지속 투여한다.
물론 상기한 바와 같이 투여량은 여러 가지의 조건에 의해서 변동하기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있고, 또한 범위를 넘어서 필요한 경우도 있다.
화학식(I)으로 표시되는 화합물을 투여할 때에는 경구 투여를 위한 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 외의 조성물 및 비경구 투여를 위한 주사제, 외용제, 좌제 등으로서 사용된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물에는 정제, 환제, 캡슐제, 산제, 과립제 등이 포함된다.
캡슐제에는 경질 캡슐 및 연질 캡슐이 포함된다.
이러한 고체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성인 희석제, 예컨대 락토오스, 만니톨, 글루코오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서 불활성인 희석제 이외의 첨가제, 예컨대 스테아린산마그네슘과 같은 윤활제, 섬유소 클리콜산칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루타민산 또는 아스파라긴산과 같은 용해 보조제를 함유하고 있더라도 좋다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질이 필름으로 피복되어 있더라도 좋고, 또한 2 이상의 층으로 피복되어 있더라도 좋다. 또한 젤라틴과 같은 흡수될 수 있는 물질의 캡슐도 포함된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함한다. 이러한 액체 조성물에 있어서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 일반적으로 사용되는 불활성인 희석제(예컨대, 정제수, 에탄올)에 함유된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있더라도 좋다.
경구 투여를 위한 그 외의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하여, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 스프레이제가 포함된다. 이 조성물은 불활성인 희석제 이외에 아황산수소나트륨과 같은 안정제와 등장성을 부여하는 완충제, 예컨대 염화나트륨, 시트르산나트륨 또는 시트르산과 같은 등장제를 함유하고 있더라도 좋다. 스프레이제의 제조 방법은 예컨대 미국 특허 제2,868,691호 및 미국 특허 제3,095,355호에 자세히 기재되어 있다.
본 발명에 의한 비경구 투여를 위한 주사제로서는 무균의 수성 및/또는 비수성의 용액제, 현탁제, 유탁제를 포함한다. 수성의 용액제, 현탁제로서는 예컨대 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 비수용성의 용액제, 현탁제로서는 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리솔베이트 80(등록상표) 등이 있다. 또한, 무균의 수성과 비수성의 용액제, 현탁제 및 유탁제를 혼합하여 사용하더라도 좋다. 이러한 조성물은 또 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예컨대, 락토오스), 용해 보조제(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산)와 같은 보조제를 포함하고 있더라도 좋다. 이들은 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해서 무균화된다. 이들은 또 무균의 고체 조성물을 제조하여, 예컨대 동결 건조품의 사용전에, 무균화 또는 무균의 주사용 증류수 또는 다른 용매에 용해하여 사용할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 외의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하여, 통상법에 의해 처방되는 외용액제, 연고, 도포제, 직장 내 투여를 위한 좌제 및 질내 투여를 위한 페서리 등이 포함된다.
실시예
이하, 참고예 및 실시예에 의해 본 발명을 상술하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것이 아니다.
크로마토그래피에 의한 분리의 개소, TLC에 표시되어 있는 괄호 내의 용매는 사용한 용출 용매 또는 전개 용매를 나타내고, 비율은 체적비를 나타낸다. NMR의 개소에 표시되어 있는 괄호 내의 용매는 측정에 사용한 용매를 나타내고 있다.
참고예
1
3-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
3-(5-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산(25.1 g; 공지 화합물(J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1739-1742(1987))참조)을 염산·피리딘(200 g)에 가하여, 180℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 물로 희석하여, 수층을 농염산(진한 염산)에 의해 산성으로 하였다. 수층을 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산나트륨 수용액으로 추출하였다. 합한 수층을 농염산에 의해 산성으로 한 후, 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(11.8 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(클로로포름: 메탄올= 6:1);
NMR(CDCl3): δ 9.21(s, 1H), 6.98(dd, J= 7.8, 7.6Hz, 1H), 6.71(d, J= 7.6Hz, 1H), 6.70(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.82(t, J= 4.4Hz, 1H), 2.68-2.50(m, 4H), 2.36(m, 2H), 2.12(m, 2H).
참고예
2
3-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
무수 메탄올(40 ml)을 -10℃로 냉각하고, 아르곤 가스 기류하, 염화티오닐(5.92 ml)을 천천히 적하하여, -10℃에서 20분간 교반하였다. 이 용액에 참고예 1에서 제조한 화합물(11.8 g)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하고, 벤젠으로 2회 공비하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름→클로로포름: 메탄올= 50:1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(10.6 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.72(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.06(dd, J= 7.8, 7.6Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.6Hz, 1H), 6.70(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.88(t, J= 4.4Hz, 1H), 4.93(s, 1H), 3.68(s, 3H), 2.82-2.62(m, 4H), 2.58-2.49(m, 2H), 2.26(m, 2H).
참고예
3
5-피발로일옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온
5-히드록시-1-테트라론(30.0 g)의 피리딘(180 ml) 용액에 4-디메틸아미노피리딘(1.13 g)을 가한 후, 빙냉하, 염화피발로일(25.0 ml)을 적하하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 냉각하고, 농염산을 가하며, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 9:1→5:1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(45.4 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(헥산: 초산에틸= 5:1);
NMR(CDCl3): δ 7.95(dd, J= 7.8, 1.4Hz, 1H), 7.33(t, J= 7.8Hz, 1H), 7.19(dd, J= 7.8, 1.4Hz, 1H), 2.79(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.65(dd, J= 7.6, 6.0Hz, 2H), 2.19-2.05(m, 2H), 1.40(s, 9H).
참고예
4
2-(1-히드록시-5-피발로일옥시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
아연(16.9 g)의 무수 벤젠(60 ml) 현탁액에 요오드(촉매량)를 가하여, 환류한 후, 참고예 3에서 제조한 화합물(45.4 g) 및 브로모초산·에틸에스테르(25.0 ml)의 무수 벤젠(120 ml) 용액을 적하하여, 밤새 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 혼합물을 얼음물에 가하고, 농염산을 가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 8:1→ 5:1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(33.5 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.52(헥산: 초산에틸= 85:15);
NMR(CDCl3): δ 7.42(dd, J= 8.0, 2.0Hz, 1H), 7.17(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.85(dd, J= 8.0, 2.0Hz, 1H), 4.16(q, J= 7.0Hz, 2H), 4.10-3.90(br, 1H), 2.80(d, J= 14.0Hz, 1H), 2.76(d, J= 14.0Hz, 1H), 2.68-2.40(m, 2H), 2.12-1.44(m, 4H), 1.35(s, 9H), 1.24(t, J= 7.0Hz, 3H).
참고예
5
2-(5-피발로일옥시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
참고예 4에서 제조한 화합물(33.5 g)의 톨루엔(80 ml) 용액에, p-톨루엔술폰산·수화물(1.52 g)을 가하여, 1시간 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 초산에틸로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 20:1→ 10:1)로 정제하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(13.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.56(헥산: 초산에틸= 3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.18(t, J= 8.0Hz, 1H), 7.08(dd, J= 8.0, 1.0Hz, 1H), 6.86(dd, J= 8.0, 1.0Hz, 1H), 6.01(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.14(q, J= 7.0Hz, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 2.63(t, J= 8.0Hz, 2H), 2.36-2.23(m, 2H), 1.38(s, 9H), 1.22(t, J= 7.0Hz, 3H).
참고예
6
2-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
빙냉하, 참고예 5에서 제조한 화합물(13.2 g)의 에탄올(50 ml) 용액에 나트륨에틸레이트의 에탄올 용액(20 ml, 2.6 M)을 적하하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산 및 얼음의 혼합물에 가한 후, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 4:1→ 2:1)로 정제하였다. 얻어진 오일을 헥산과 초산에틸의 혼합 용매로 결정화하였다. 또한, 얻어진 결정을 헥산과 초산에틸의 혼합 용매로 재결정하여, 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.73 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.34(헥산: 초산에틸= 3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.00(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.78(d, J= 8.0, 1.0Hz, 1H), 6.63(dd, J= 8.0, 1.0Hz, 1H), 5.98(t, J= 4.5Hz, 1H), 5.25(brs, 1H), 4.15(q, J= 7.0Hz, 2H), 3.44-3.41(m, 2H), 2.74(t, J= 8.0Hz, 2H), 2.36-2.23(m, 2H), 1.23(t, J= 7.0Hz, 3H).
참고예
7
5-(5-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)펜탄산
(4-카르복시부틸)트리페닐포스피늄브로마이드(25.0 g)의 무수 테트라히드로푸란(200 ml) 용액에 칼륨 t-부톡사이드(12.7 g)를 가하여, 30℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 5-메톡시-1-테트라론(5.0 g)의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액과 얼음의 혼합물에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.34(헥산: 초산에틸= 2:1).
참고예
8
5-(5-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)펜탄산·메틸에스테르
참고예 7에서 제조한 화합물의 무수 디메틸포름아미드(40 ml) 용액에 요오드화메틸(5.3 ml) 및 탄산칼륨(17.6 g)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 5:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(6.80 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.72(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.18(dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 7.10(t, J= 7.6Hz, 1H), 6.70(dd, J= 7.6, 1.2Hz, 1H), 5.96(brt, J= 7.2Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.66(s, 3H), 2.71(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.48-2.18(m, 6H), 1.89-1.71(m, 4H).
참고예
9
5-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산
참고예 8에서 제조한 화합물(6.83 g)과 피리딘·염산염(39 g)의 혼합물을 180℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 2 N 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.12(헥산: 초산에틸= 2:1).
참고예
10
5-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
-30℃에서 메탄올(25 ml)에 염화티오닐(1.9 ml)를 가하여, -20℃에서 15분간 교반하였다. 반응 용액에 참고예 9에서 제조한 화합물의 메탄올(10 ml) 용액을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸로 희석하였다. 희석액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(4.91 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.08(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.86(brd, J= 7.8Hz, 1H), 6.68(dd, J= 7.8, 1.0Hz, 1H), 5.85(t, J= 4.4Hz, 1H), 4.96(brs, 1H), 3.66(s, 3H), 2.70(t, J= 8.0Hz, 2H), 2.49-2.17(m, 6H), 1.89-1.45(m, 4H).
참고예
11
N'-((1E)-5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1(2H)-일리덴)-2,4,6-트리이소프로필벤젠술포노히드라지드
2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐히드라지드(36.8 g) 및 5-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-온(20.0 g)의 메탄올(250 ml) 용액에 농염산(4.3 ml)을 실온에서 가하여, 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하, 1시간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하였다. 여과물을 냉메탄올로 세정한 후, 감압하 건조하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(49.2 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(헥산: 초산에틸= 3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.57(br, 1H), 7.56(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.16(s, 2H), 6.99(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.71(d, J= 8.1Hz, 1H), 4.37-4.24(m, 2H), 2.88(m, 1H), 2.69(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.43(t, J= 6.6Hz, 2H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.30(d, J= 6.9Hz, 12H), 1.23(d, J= 6.9Hz, 6H).
참고예
12
5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일메탄올
참고예 11에서 제조한 화합물(49.2 g)의 무수 테트라히드로푸란(510 ml) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬(221 ml, 헥산 중의 1.56 M)을 적하하여, -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 승온한 후, 0℃로 30분간 교반하였다. 빙냉하, 반응 혼합물에 파라포름알데히드(11.7 g)를 가하여, 실온까지 승온한 후, 1시간 교반하였다. 빙냉하, 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가한 후, 분액하였다. 수층을 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 3:1→1:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(15.7 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.28(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 9.17(brs, 1H), 6.94(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.74(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.68(dd, J= 8.1, 1.2Hz, 1H), 6.01(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.50(brs, 1H), 4.25(d, J= 1.2Hz, 2H), 2.60(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.22-2.09(m, 2H).
참고예
13
5-메톡시메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일메탄올
참고예 12에서 제조한 화합물(15.7 g)의 무수 테트라히드로푸란(135 ml) 용액에 빙냉하, 수소화나트륨(3.75 g, 63.1%)을 가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로메틸메틸에테르(7.41 ml)를 빙냉하, 적하하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물 및 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 4:1→2:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(15.1 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.16(t, J= 7.8Hz, 1H), 7.05(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.00(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.14(t, J= 4.5Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.51(brs, 2H), 3.49(s, 3H), 2.82(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.30(td, J= 8.1, 4.5Hz, 2H), 1.46(brs, 1H).
참고예
14
1-브로모메틸-5-메톡시메톡시-3,4-디히드로나프탈렌
참고예 13에서 제조한 화합물(7.53 g) 및 트리페닐포스핀(9.59 g)의 염화메틸렌(110 ml) 용액에 빙냉하, 사브롬화탄소(12.1 g)를 가하여, 빙냉하, 40분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르와 헥산의 혼합 용매(5:1)를 가하여 트리페닐포스핀옥사이드를 제거하였다. 얻어진 조정제물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 20:1→ 10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(6.32 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.76(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.20(t, J= 8.1Hz, 1H), 7.12(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.03(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.30(t, J= 4.8Hz, 1H), 5.20(s, 2H), 4.36(s, 2H), 3.49(s, 3H), 2.83(t, J= 8.7Hz, 2H), 2.31(td, J= 8.7, 4.8Hz, 2H).
참고예
15
2,2-디메틸-3-(5-메톡시메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
2-메틸프로판산·메틸에스테르(5.11 ml)의 무수 테트라히드로푸란(30 ml) 용액에 빙냉하, 리튬디이소프로필아미드(22.3 ml)를 적하하여, 30℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙냉하, 참고예 14에서 제조한 화합물(6.32 g)의 무수 테트라히드로푸란(20 ml) 용액을 적하하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 8:1→ 6:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.02 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.55(헥산: 초산에틸= 5:1);
NMR(CDCl3): δ 7.10(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.97(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.94(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.85(t, J= 4.5Hz, 1H), 3.49(s, 3H), 3.47(s, 3H), 2.74(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.72(s, 2H), 2.17(td, J= 7.8, 4.5Hz, 2H), 1.15(s, 6H).
참고예
16
2,2-디메틸-3-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
참고예 15에서 제조한 화합물(6.78 g)의 메탄올(110 ml) 용액에 4 N 염화수소-디옥산 용액(8.4 ml)을 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(5.78 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.30(헥산: 초산에틸= 5:1);
NMR(CDCl3): δ 7.03(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.89(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.65(dd, J= 1.2, 8.1Hz, 1H), 5.85(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.71(s, 1H), 3.46(s, 3H), 2.71(d, J= 1.2Hz, 2H), 2.67(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.20(td, J= 8.1, 4.5Hz, 2H), 1.56(s, 6H).
참고예
17
1-시클로프로필리덴-5-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌
빙냉하, (3-브로모프로필)트리페닐포스피늄브로마이드(19.8 g)의 무수 테트라히드로푸란(200 ml) 용액에 칼륨 t-부톡사이드(9.58 g)를 가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 5-메톡시-1-테트라론(5.0 g)을 가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 가하였다. 수층을 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(5.66 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.86(헥산: 초산에틸= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.56(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.13(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.70(d, J= 7.8Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.76(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.66-2.56(m, 2H), 1.94-1.80(m, 2H), 1.51-1.40(m, 2H), 1.12-1.02(m, 2H).
참고예
18
1-(3-브로모프로필)-5-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌
참고예 17에서 제조한 화합물(5.00 g)의 초산(60 ml) 용액에 47% 브롬화수소 수용액(20 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 10:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(7.05 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.69(헥산: 초산에틸= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.16(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.92(t, J= 4.6Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 3.44(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.74(t, J= 7.6Hz, 2H), 2.65-2.55(m, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 2.13-1.98(m, 2H).
참고예
19
2,2-디메틸-5-(5-메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
빙냉하, 2-메틸프로판산·메틸에스테르(3.30 g)의 무수 테트라히드로푸란(15 ml) 용액에 리튬디이소프로필아미드(16.5 ml, 2.0 M)를 가하여, 30℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 참고예 18에서 제조한 화합물(3.00 g)의 무수 테트라히드로푸란(5 ml) 용액을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 100:1→ 20:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물(3.68 g)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.84(헥산: 초산에틸= 2:1).
참고예
20
2,2-디메틸-5-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산
참고예 19에서 제조한 화합물(3.68 g)과 피리딘·염산염(17 g)의 혼합물을 180℃에서 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.30(헥산: 초산에틸= 2:1).
참고예
21
2,2-디메틸-5-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
냉메탄올(11 ml)에 염화티오닐(0.86 ml)을 가하여, -20℃로 15분간 교반하였다. 반응 용액에 참고예 20에서 제조한 화합물의 메탄올(5 ml) 용액을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 초산에틸로 희석하였다. 희석액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염으로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 8:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(2.02 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.66(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.05(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.84(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.68(dd, J= 8.0, 1.0Hz, 1H), 5.84(t, J= 4.8Hz, 1H), 5.01(brs, 1H), 3.60(s, 3H), 2.70(t, J= 8.0Hz, 2H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.30-2.17(m, 2H), 1.75-1.34(m, 4H), 1.15(s, 6H).
참고예
22
2-벤질옥시-3-(5-메톡시메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
아르곤 가스 분위기하, 2-벤질옥시초산(0.30 ml)의 테트라히드로푸란(7 ml) 용액에 리튬디이소프로필아미드(2.4 ml)를 -78℃에서 적하하여, 0℃에서 10분간 교반하였다. 상기에서 얻어진 용액을 참고예 14에서 제조한 화합물(600 mg)의 테트라히드로푸란(3 ml) 용액에 -78℃에서 가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 부어 넣고, 분액하였다. 수층을 초산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(99 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.33(헥산: 초산에틸= 4:1).
참고예
23
2-벤질옥시-3-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
참고예 22에서 제조한 화합물(99 mg)의 메탄올(4 ml) 용액에 4 N 염화수소-디옥산 용액(0.1 ml)을 가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.48(헥산: 초산에틸= 2:1).
참고예
24
3-메톡시카르보닐-2-(4-메틸벤조일아미노)프로판산
L-아스파라긴산·β-메틸에스테르·염산염(184 g)을 물(1.3 L)에 용해하고, 탄산수소나트륨(277 g)을 가한 후, 테트라히드로푸란(450 ml) 및 4-메틸벤조일클로라이드(146 ml)의 테트라히드로푸란(50 ml) 용액을 적하하여, 15시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 초산에틸로 세정하였다. 수층을 2 N 염산으로 pH 2∼3으로 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물(255 g)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.28(클로로포름: 메탄올= 5:1);
NMR(CDCl3): δ 7.71(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.34(d, J= 7.8Hz, 1H), 7.24(d, J= 8.1Hz, 2H), 5.08(ddd, J= 7.5, 4.5, 4.5Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.18(dd, J= 17.1, 4.5Hz, 1H), 3.00(dd, J= 17.1, 4.5Hz, 1H), 2.40(s, 3H).
참고예
25
3-아세틸-3-(4-메틸벤조일아미노)프로판산·메틸에스테르
참고예 24에서 제조한 화합물(255 g)의 피리딘(480 ml) 용액에 무수 초산(453 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(3.52 g)을 가하여, 90℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 얼음물에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 물, 2 N 염산 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.23(헥산: 초산에틸= 2:1).
참고예
26
2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)초산·메틸에스테르
참고예 25에서 제조한 화합물의 무수 초산(450 ml) 용액에 농황산(진한 황산)(86 ml)을 가하여, 90℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 혼합물을 얼음에 옮겼다. 수층을 5 N 수산화나트륨 수용액으로 중성으로 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 얻어진 오일을 밤새 방치하였다. 얻어진 고체를 헥산으로 세정한 후, 흡인 여과하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(183 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.61(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.87(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.1Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.57(s, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H).
참고예
27
2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에탄올
수소화리튬알루미늄(18.6 g)을 빙냉하, 무수 테트라히드로푸란(250 ml)으로 현탁하고, 참고예 26에서 제조한 화합물(120 g)의 무수 테트라히드로푸란(250 ml) 용액을 적하하여, 빙냉하 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화황산나트륨 수용액을 적하하고, 분액하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 밤새 방치하였다. 얻어진 결정을 헥산과 초산에틸의 혼합 용매(10:1)로 세정하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(80.0 g)을 얻었다.
TLC Rf 0.18(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(m, 2H), 7.23(m, 2H), 3.92(br, 2H), 2.71(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.32(s, 3H).
실시예
1
3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
참고예 2에서 제조한 화합물(600 mg)의 염화메틸렌(15 ml) 용액에 참고예 27에서 제조한 화합물(617 mg), 트리페닐포스핀(1.02 g) 및 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(978 mg)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석한 후, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 9:1→7:1→5:1→7:2)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.00 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.59(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.13(dd, J= 8.0, 8.0Hz, 1H), 6.94-6.74(m, 2H), 5.87(dd, J= 4.6, 4.6Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.85-2.63(m, 4H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.30-2.10(m, 2H).
실시예
1(1)∼
실시예
1(46)
참고예 2에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 상당하는 페놀 유도체(참고예 6, 참고예 10, 참고예 16, 참고예 21, 참고예 23 및 2-(5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르), 및 참고예 27에서 제조한 화합물 또는 그 대신에 상당하는 에탄올 유도체를 사용하여 실시예 2와 같은 조작에 의해, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예
1(1)
3-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.59(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.47-7.37(m, 3H), 7.13(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.89(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.0Hz, 1H), 5.87(brt, J= 4.5Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.82-2.65(m, 4H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.27-2.11(m, 2H).
실시예
1(2)
3-(5-(2-(2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.16(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.74(dd, J= 2.4, 0.8Hz, 1H), 7.99(dd, J= 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.13(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.88(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.81(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.52(dd, J= 9.0, 0.8Hz, 1H), 5.87(brt, J= 4.6Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.8Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.14(s, 6H), 2.96(t, J= 6.8Hz, 2H), 2.82-2.65(m, 4H), 2.57-2.47(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.27-2.11(m, 2H).
실시예
1(3)
3-(5-(2-(2-(1,3-디옥사인단-5-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.49(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.51(dd, J= 8.2, 1.6Hz, 1H), 7.43(d, J= 1.6Hz, 1H), 7.13(dd, J= 8.0, 8.0Hz, 1H), 6.94-6.76(m, 3H), 6.01(s, 2H), 5.87(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.96(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.84-2.62(m, 4H), 2.60-2.45(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H).
실시예
1(4)
3-(5-(2-(2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.61(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.89(d, J= 8.6Hz, 2H), 7.44(d, J= 8.6Hz, 2H), 7.12(dd, J= 8.2, 8.0Hz, 1H), 6.88(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.0Hz, 1H), 5.87(t, J= 6.6Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.82-2.63(m, 4H), 2.58-2.47(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.34(s, 9H).
실시예
1(5)
3-(5-(2-(2-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.75(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.76(d, J= 1.8Hz, 1H), 8.04(dd, J= 8.8, 1.8Hz, 1H), 7.13(dd, J= 8.0, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.64(d, J= 8.8Hz, 1H), 5.87(m, 1H), 4.23(t, J= 6.4Hz, 2H), 3.82(m, 4H), 3.59(m, 4H), 2.96(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.83-2.63(m, 4H), 2.57-2.48(m, 2H), 2.08(m, 2H).
실시예
1(6)
3-(5-(2-(2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.37(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.80(d, J= 9Hz, 2H), 7.15(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.90(t, J= 4Hz, 1H), 4.25(t, J= 7Hz, 2H), 3.70(s, 3H), 3.00(s, 6H), 2.95(t, J= 7Hz, 2H), 2.80-2.50(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.20(m, 2H).
실시예
1(7)
3-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.57(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.15(dd, J= 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.5Hz, 1H), 5.90(t, J= 4Hz, 1H), 4.20-4.10(m, 4H), 3.00(m, 1H), 2.90(t, J= 6Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.65(t, J= 8.5Hz, 2H), 2.55(t, J= 8.5Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.35-1.20(m, 9H).
실시예
1(8)
3-(5-(2-(2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.73(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.10(d, J= 8Hz, 2H), 7.70(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95-6.80(m, 2H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J= 6Hz, 2H), 4.15(q, J= 7Hz, 2H), 3.00(t, J= 6Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.25(t, J= 7Hz, 3H).
실시예
1(9)
3-(5-(2-(2-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.74(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.00(d, J= 9Hz, 2H), 7.25(d, J= 9Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J= 6Hz, 2H), 4.15(q, J= 7Hz, 2H), 3.00(t, J= 6Hz, 2H), 2.80-2.60(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.25(t, J= 7Hz, 3H).
실시예
1(10)
3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.58(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.85(d, J= 8Hz, 2H), 7.25(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J= 7Hz, 2H), 4.15(q, J= 10Hz, 2H), 3.00(t, J= 7Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.25(t, J= 10Hz, 3H).
실시예
1(11)
3-(5-(2-(2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.64(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.95(d, J= 8Hz, 2H), 7.40(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 6Hz, 2H), 4.15(q, J= 7Hz, 2H), 3.00(t, J= 6Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.25(t, J= 7Hz, 3H).
실시예
1(12)
3-(5-(2-(2-(4-메틸티오페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.50(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.85(d, J= 8Hz, 2H), 7.30(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.25(t, J= 7Hz, 2H), 4.15(q, J= 7Hz, 2H), 3.00(t, J= 7Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.50(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.25(t, J= 7Hz, 3H).
실시예
1(13)
3-(5-(2-(2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.65(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.90(d, J= 8Hz, 2H), 7.25(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.25(t, J= 6Hz, 2H), 4.15(q, J= 7Hz, 2H), 3.00-2.90(m, 3H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.20(d, J= 8Hz, 6H), 1.20(t, J= 7Hz, 3H).
실시예
1(14)
3-(5-(2-(2-(4-프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.65(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.80(d, J= 8Hz, 2H), 7.25(d, J= 8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.75(m, 1H), 5.85(m, 1H), 4.25(t, J= 6Hz, 2H), 4.15(q, J= 7Hz, 2H), 3.00(t, J= 6Hz, 2H), 2.80-2.60(m, 8H), 2.55(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.25(t, J= 7Hz, 3H), 0.95(t, J= 8Hz, 3H).
실시예
1(15)
3-(5-(2-(2-(2,2-디플루오로-1,3-디옥사인단-5-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.61(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.75(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.15-7.05(m, 2H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.25(t, J= 7Hz, 2H), 4.15(q, J= 7Hz, 2H), 3.00(t, J= 7Hz, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.55(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.25(t, J= 7Hz, 3H).
실시예
1(16)
3-(5-(2-(2-(6-디에틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.32(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.71(d, J= 2.4Hz, 1H), 7.94(dd, J= 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.13(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.47(d, J= 9.0Hz, 1H), 5.87(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.23(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.55(q, J= 7.2Hz, 4H), 2.96(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.82-2.62(m, 4H), 2.58-2.44(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.34-1.12(m, 9H).
실시예
1(17)
3-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.63(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.12(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.87(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.21(t, J= 6.9Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.36(t, J= 4.8Hz, 4H), 2.95(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.76(t, J= 7.2Hz, 2H), 2.70(t, J= 8.7Hz, 2H), 2.51(t, J= 8.7Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.23-2.14(m, 2H), 1.70-1.53(m, 6H), 1.25(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(18)
3-(5-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.47(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.13(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.87(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.21(t, J= 6.9Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.41(t, J= 5.1Hz, 4H), 2.96(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.76(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.69(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.55-2.45(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.23-2.13(m, 2H), 1.25(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(19)
3-(5-(2-(2-(모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.36(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.13(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.89(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.79(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.87(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.21(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.79(t, J= 4.8Hz, 4H), 3.37(t, J= 4.8Hz, 4H), 2.96(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.69(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.51(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.25(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(20)
3-(5-(2-(2-(티오모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.62(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.13(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.87(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.77-3.70(m, 4H), 2.94(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.80-2.64(m, 8H), 2.50(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.23-2.13(m, 2H), 1.25(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(21)
3-(5-(2-(2-(6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.47(클로로포름: 메탄올= 19:1);
NMR(CDCl3): δ 9.07(d, J= 1.8Hz, 1H), 8.12(dd, J= 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.21(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.14(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.87(t, J= 4.2Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.75(t, J= 9.0Hz, 2H), 2.69(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.50(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.24(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(22)
3-(5-(2-(2-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.56(클로로포름: 메탄올= 19:1);
NMR(CDCl3): δ 7.12(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.88(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.79(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.51(s, 1H), 5.85(m, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.97(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.75(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.68(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.50(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.23-2.13(m, 2H), 1.25(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(23)
3-(5-(2-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.63(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.12(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.90-5.84(m, 1H), 4.21(t, J= 6.9Hz, 2H), 4.14(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.90-3.72(m, 2H), 2.95(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.94-2.81(m, 2H), 2.80-2.65(m, 4H), 2.54-2.47(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.74-1.50(m, 3H), 1.34-1.20(m, 2H), 1.25(t, J= 7.2Hz, 3H), 0.96(d, J= 6.6Hz, 3H).
실시예
1(24)
3-(5-(2-(2-(5-메틸피라진-2-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.28(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 9.16(m, 1H), 8.51(m, 1H), 7.13(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.87(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.28(t, J= 6.3Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.03(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.80-2.60(m, 7H), 2.53-2.46(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.22-2.13(m, 2H), 1.24(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(25)
3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.63(헥산: 초산에틸= 1:1).
실시예
1(26)
2-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.42(헥산: 초산에틸= 3:1);
NMR(CDCl3): δ 8.01-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.11(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.82(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.0Hz, 1H), 5.98(t, J= 4.6Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.12(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.42-3.39(m, 2H), 2.99(t, J= 7.2Hz, 2H), 2.76(t, J= 8.2Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.33-2.19(m, 2H), 1.21(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(27)
2-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.57(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.10(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.81(m, 2H), 5.97(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.27(m, 2H), 1.21(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(28)
2-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.45(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR (CDCl3) : δ 7.10(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.86-6.74(m, 2H), 5.98(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.15(q, J= 6.9Hz, 2H), 4.15(t, J= 8.4Hz, 2H), 3.40(d, J= 1.2Hz, 2H), 2.99(sept., J= 6.9Hz, 1H), 2.88(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.74(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.32-2.20(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.31(d, J= 6.9Hz, 6H), 1.22(t, J= 6.9Hz, 3H).
실시예
1(29)
2-(5-(2-(2-(4-시클로헥실페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.63(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.10(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.86-6.76(m, 2H), 5.98(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.12(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.40(d, J= 1.2Hz, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.53(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.20(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.54-1.26(m, 5H), 1.21(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(30)
2-(5-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.21(메탄올: 초산에틸= 1:10);
NMR(CDCl3): δ 7.10(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.81(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.79(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.98(brt, 1H), 4.20(t, J= 6.9Hz, 2H), 4.13(q, J= 6.9Hz, 2H), 3.44-3.36(m, 6H), 2.96(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.76(dd, J= 8.4, 8.4Hz, 2H), 2.50(m, 4H), 2.33(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.31-2.21(m, 2H), 1.22(t, J= 6.9Hz, 3H).
실시예
1(31)
2-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산·에틸에스테르
TLC: Rf 0.58(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.10(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.85-6.76(m, 2H), 5.98(dd, J= 4.8, 4.8Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.13(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.40(m, 2H), 3.36(m, 4H), 2.95(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76(dd, J= 8.4, 8.4Hz, 2H), 2.33-2.20(m, 2H), 2.24(s, 3H), 1.70-1.54(m, 6H), 1.20(t, J= 7.2Hz, 3H).
실시예
1(32)
5-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.52(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.12(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.87(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.79(d, J= 8.0Hz, 1H), 5.84(t, J= 4.4Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.43(t, J= 7.6Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.32(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.86-1.44(m, 4H).
실시예
1(33)
5-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.41(헥산: 초산에틸= 3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.85(d, J= 8Hz, 2H), 7.25(d, J= 8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90-6.65(m, 2H), 5.85(t, J= 7Hz, 1H), 4.25(t, J= 7Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.00(t, J= 7Hz, 2H), 2.70(t, J= 8Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 12H), 1.80-1.50(m, 4H).
실시예
1(34)
5-(5-(2-(2-(1,3-디옥사인단-5-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.31(헥산: 초산에틸= 3:1);
NMR(CDCl3): δ 7.55(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.45(d, J= 1Hz, 1H), 7.10(dd, J= 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90-6.85(m, 3H), 6.00(s, 2H), 5.85(t, J= 7Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.5Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.00(t, J= 6.5Hz, 2H), 2.70,(t, J= 8Hz, 2H), 2.50-2.10(m, 9H), 1.80-1.50(m, 4H).
실시예
1(35)
5-(5-(2-(2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.33(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.80(d, J= 8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J= 6.5Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.00(s, 6H), 2.95(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.50-2.10(m, 6H), 1.80-1.50(m, 4H).
실시예
1(36)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.62(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.34(m, 3H), 7.08(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.77(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.68(t, J= 5.1Hz, 2H), 2.37(s, 3H), 2.19-2.09(m, 2H), 1.13(s, 6H).
실시예
1(37)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.38(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 8.73(d, J= 2.4Hz, 1H), 7.99(dd, J= 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.08(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.77(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.52(d, J= 9.0Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.23(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.14(s, 6H), 2.96(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.68(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.13(s, 6H).
실시예
1(38)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.63(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.08(dd, J= 8.4, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.74(d, J= 8.4Hz, 1H), 5.83(m, 1H), 4.16(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 2.99(quint., J= 7.2Hz, 1H), 2.89(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.66(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.80-2.40(m, 2H), 1.31(d, J= 7.2Hz, 6H), 1.14(s, 6H).
실시예
1(39)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-(피리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.38(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.73(dd, J= 2.4, 0.6Hz, 1H), 7.98(dd, J= 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.08(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.77(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.65(dd, J= 9.0, 0.6Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.22(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.68-3.54(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.96(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.74-2.62(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.20-2.06(m, 2H), 1.78-1.54(m, 6H), 1.13(s, 6H).
실시예
1(40)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.65(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(CDCl3): δ 8.76(dd, J= 2.4, 0.9Hz, 1H), 8.04(dd, J= 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.08(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.77(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.65(dd, J= 9.0, 0.9Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.23(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.86-3.78(m, 4H), 3.64-3.54(m, 4H), 3.46(s, 3H), 2.97(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76-2.62(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.13(m, 2H), 1.78-1.54(m, 2H), 1.14(s, 6H).
실시예
1(41)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.53(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 9.08(d, J= 1.8Hz, 1H), 8.12(dd, J= 8.1, 1.8Hz, 1H), 7.22(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.08(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.77(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.67(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.14(m, 2H), 1.13(s, 6H).
실시예
1(42)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.40(헥산: 초산에틸= 5:1);
NMR(CDCl3): δ 7.08(dd, J= 8.1, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.76(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.79(t, J= 4.8Hz, 4H), 3.37(t, J= 4.8Hz, 4H), 2.96(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.67(t, J= 7.2Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.14(s, 6H).
실시예
1(43)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.90(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.07(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.76(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.46(s, 3H), 3.36(m, 4H), 2.95(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(s, 2H), 2.68(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.25(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.61(m, 6H), 1.14(s, 6H).
실시예
1(44)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(티오모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.76(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.08(dd, J= 8.1, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.75(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.19(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.76-3.73(m, 4H), 3.47(s, 3H), 2.94(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71-2.67(m, 8H), 2.25(s, 3H), 2.17-2.10(m, 2H), 1.14(s, 6H).
실시예
1(45)
2,2-디메틸-5-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.68(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.11(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.85(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.78(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.82(t, J= 4.4Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(t, J= 7.6Hz, 2H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.24-2.11(m, 2H), 1.65-1.33(m, 4H), 1.14(s, 6H).
실시예
1(46)
2-벤질옥시-3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·메틸에스테르
TLC: Rf 0.27(헥산: 초산에틸= 4:1);
NMR(CDCl3): δ 7.87(m, 2H), 7.26-7.18(m, 7H), 7.08(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.84(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.79(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.95(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.63(d, J= 11.7Hz, 1H), 4.34(d, J= 11.7Hz, 1H), 4.26(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.16(dd, J= 9.0, 3.6Hz, 1H), 3.70(s, 3H), 3.04-2.58(m, 6H), 2.38(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H).
실시예
2
3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
실시예 1에서 제조한 화합물(950 mg)을 메탄올(8.0 ml) 및 테트라히드로푸란(8.0 ml)에 용해하고, 2 N 수산화나트륨 수용액(3.3 ml)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 냉 1 N 염산을 가하여 산성으로 한 후, 초산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 건조하였다. 잔류물을 초산에틸과 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(745 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.79(d, J= 8.2Hz, 2H), 7.29(d, J= 8.2Hz, 2H), 7.14(dd, J= 8.0, 8.0Hz, 1H), 6.97-6.78(m, 2H), 5.84(brt, 1H), 4.19(t, J= 5.8Hz, 2H), 2.91(t, J= 5.8Hz, 2H), 2.75-2.20(m, 6H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H).
실시예
2(1)∼
실시예
2(41)
실시예 1에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1(1)∼실시예 1(9), 실시예 1(11)∼ 실시예 1(27) 및 실시예 1(32)∼실시예 1(46)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 2와 같은 조작을 부가하고, 또 필요에 따라서 공지의 방법에 의해 상당하는 염으로 변환함으로써, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예
2(1)
3-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.51(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.46-7.37(m, 3H), 7.13(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.88(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.81(d, J= 8.0Hz, 1H), 5.89(brt, J= 4.6Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.00(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.83-2.52(m, 6H), 2.37(s, 3H), 2.27-2.12(m, 2H).
실시예
2(2)
3-(5-(2-(2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.47(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.73(dd, J= 2.4, 0.4Hz, 1H), 8.00(dd, J= 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.12(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.89(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.53(dd, J= 9.0, 0.4Hz, 1H), 5.89(brt, J= 4.4Hz, 1H), 4.23(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.14(s, 6H), 2.97(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.83-2.52(m, 6H), 2.34(s, 3H), 2.26-2.12(m, 2H).
실시예
2(3)
3-(5-(2-(2-(1,3-디옥사인단-5-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.61(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.43(d, J= 8.3Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.14(dd, J= 8.0, 8.0Hz, 1H), 7.01(d, J= 8.3Hz, 1H), 6.96-6.75(m, 2H), 6.09(s, 2H), 5.84(brt, 1H), 4.18(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.90(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.75-2.20(m, 6H), 2.31(s, 3H), 2.20-1.94(m, 2H).
실시예
2(4)
3-(5-(2-(2-(4-t-부틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.47(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.90(d, J= 8.6Hz, 2H), 7.44(d, J= 8.6Hz, 2H), 7.12(dd, J= 7.8, 7.6Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.6Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.88(t, J= 6.6Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.99(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.84-2.50(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.19(m, 2H), 1.33(s, 9H).
실시예
2(5)
3-(5-(2-(2-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.32(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 8.61(d, J= 2.4Hz, 1H), 7.97(dd, J= 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.13(dd, J= 8.4, 7.4Hz, 1H), 6.96-6.82(m, 3H), 5.84(t, J= 4.4Hz, 1H), 4.17(t, J= 6.4Hz, 2H), 3.68(m, 4H), 3.53(m, 4H), 2.89(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.69-2.45(m, 4H), 2.43-2.28(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.10(m, 2H).
실시예
2(6)
3-(5-(2-(2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.50(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.80(d, J= 9Hz, 2H), 7.15(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.90(t, J= 4Hz, 1H), 4.25(t, J= 7Hz, 2H), 3.00(s, 6H), 2.95(t, J= 7Hz, 2H), 2.80-2.50(m, 6H), 2.35(s, 3H), 2.20(m, 2H).
실시예
2(7)
3-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.43(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.15(dd, J= 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.85(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.5Hz, 1H), 5.90(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 6Hz, 2H), 3.00(m, 1H), 2.90(t, J= 6Hz, 2H), 2.75(m, 2H), 2.65(t, J= 8.5Hz, 2H), 2.55(t, J= 8.5Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.30(d, J= 6Hz, 6H).
실시예
2(8)
3-(5-(2-(2-(4-트리플루오로메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.60(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 8.10(d, J= 8Hz, 2H), 7.85(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95-6.85(m, 2H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J= 6Hz, 2H), 2.95(t, J= 6Hz, 2H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.10(m, 2H).
실시예
2(9)
3-(5-(2-(2-(4-트리플루오로메틸옥시페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.51(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 8.00(d, J= 9Hz, 2H), 7.50(d, J= 9Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95-6.85(m, 2H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J= 6Hz, 2H), 2.95(t, J= 6Hz, 2H), 2.70-2.50(m, 4H), 2.40(m, 2H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 2H).
실시예
2(10)
3-(5-(2-(2-(4-클로로페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.60(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.95(d, J= 8Hz, 2H), 7.60(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95(d, J= 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 6Hz, 2H), 2.95(t, J= 6Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.10(m, 2H).
실시예
2(11)
3-(5-(2-(2-(4-메틸티오페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.49(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.80(d, J= 8Hz, 2H), 7.35(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.95(d, J= 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 7Hz, 2H), 2.95(t, J= 7Hz, 2H), 2.65-2.55(m, 4H), 2.50(s, 3H), 2.40(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H).
실시예
2(12)
3-(5-(2-(2-(4-이소프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.58(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.80(d, J= 8Hz, 2H), 7.35(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.85(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 6Hz, 2H), 3.00-2.90(m, 3H), 2.65-2.50(m, 4H), 2.40-2.35(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.20(d, J= 8Hz, 6H).
실시예
2(13)
3-(5-(2-(2-(4-프로필페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.53(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.80(d, J= 8Hz, 2H), 7.30(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.85(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 6Hz, 2H), 2.95(t, J= 6Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 8H), 2.40-2.35(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H), 0.90(t, J= 8Hz, 3H).
실시예
2(14)
3-(5-(2-(2-(2,2-디플루오로-1,3-디옥사인단-5-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.51(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.85(m, 1H), 7.80(m, 1H), 7.55(d, J= 8Hz, 1H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.90(d, J= 8Hz, 1H), 6.85(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 7Hz, 2H), 2.95(t, J= 7Hz, 2H), 2.65-2.50(m, 4H), 2.40-2.35(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.10(m, 2H).
실시예
2(15)
3-(5-(2-(2-(6-디에틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.54(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 8.56(d, J= 2.4Hz, 1H), 7.88(dd, J= 9.0, 2.4Hz, 1H), 7.13(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.86(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.65(d, J= 9.0Hz, 1H), 5.84(dd, J= 4.2, 4.2Hz, 1H), 4.17(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.51(q, J= 6.9Hz, 4H), 3.32(brs, 1H), 2.88(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.70-2.46(m, 4H), 2.36(t, J= 7.2Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.18-2.00(m, 2H), 1.10(t, J= 6.9Hz, 6H).
실시예
2(16)
3-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·염산염
TLC: Rf 0.55(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.10(br, 1H), 7.13(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.87(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.85(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.85(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.13(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.39-3.22(m, 4H), 2.83(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.2Hz, 2H), 2.55(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.36(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.18(s, 3H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.58-1.48(m, 6H).
실시예
2(17)
3-(5-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·염산염
TLC: Rf 0.30(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.05(br, 1H), 7.13(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.86(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.85(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.85(t, J= 4.2Hz, 1H), 4.13(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.27(t, J= 4.8Hz, 4H), 2.84(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.55(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.41-2.32(m, 6H), 2.19(s, 6H), 2.14-2.04(m, 2H).
실시예
2(18)
3-(5-(2-(2-(모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.02(br, 1H), 7.13(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.86(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.85(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4.2Hz, 1H), 4.14(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.66(t, J= 4.8Hz, 4H), 3.25(t, J= 4.8Hz, 4H), 2.85(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.55(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.36(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.20(s, 3H), 2.14-2.04(m, 2H).
실시예
2(19)
3-(5-(2-(2-(티오모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·염산염
TLC: Rf 0.45(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.09(br, 1H), 7.13(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.86(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.85(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.85(t, J= 4.2Hz, 1H), 4.14(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.67-3.58(m, 4H), 2.84(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.66-2.49(m, 8H), 2.36(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.19(s, 3H), 2.15-2.05(m, 2H).
실시예
2(20)
3-(5-(2-(2-(6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·염산염
TLC: Rf 0.48(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.09(br, 1H), 8.94(d, J= 2.1Hz, 1H), 8.11(dd, J= 8.1, 2.1Hz, 1H), 7.37(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.14(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.85(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.84(t, J= 4.2Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.93(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.56(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.51(s, 3H), 2.40(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.14-2.04(m, 2H).
실시예
2(21)
3-(5-(2-(2-(1,5-디메틸피라졸-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·염산염
TLC: Rf 0.39(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.09(br, 1H), 7.14(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.89(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.86(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.45(s, 1H), 5.84(t, J= 4.2Hz, 1H), 4.17(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 2.88(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.61(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.54(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.36(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.28(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.14-2.04(m, 2H).
실시예
2(22)
3-(5-(2-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.55(초산에틸);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.04(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.77(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.76(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.78-5.72(m, 1H), 4.04(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.70-3.58(m, 2H), 2.84-2.74(m, 2H), 2.80(bs, 1H), 2.74(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.55-2.40(m, 4H), 2.30-2.23(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.60-1.35(m, 3H), 1.14-0.94(m, 2H), 0.80(d. J= 6.6Hz, 3H).
실시예
2(23)
3-(5-(2-(2-(5-메틸피라진-2-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.51(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.08(br, 1H), 9.06(m, 1H), 8.60(m, 1H), 7.14(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.90(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.86(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.84(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.22(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.97(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.65-2.52(m, 7H), 2.38(s, 3H), 2.40-2.32(m, 2H), 2.13-2.04(m, 2H).
실시예
2(24)
3-(5-(2-(2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.40(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.12(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.87(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.92-5.84(m, 2H), 5.78-5.70(m, 1H), 4.21(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.86(dt, J= 5.4, 2.7Hz, 2H), 3.54(t, J= 5.7Hz, 2H), 2.97(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.80-1.60(br, 1H), 2.80-2.72(m, 2H), 2.70(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.60- 2.54(m, 2H), 2.30-2.18(m, 4H), 2.26(s, 3H).
실시예
2(25)
2-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산
TLC: Rf 0.54(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.01-7.92(m, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.09(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.83(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.76(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.00(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.4Hz, 2H), 3.43(brs, 2H), 2.98(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.75(t, J= 8.0Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.32-2.18(m, 2H).
실시예
2(26)
2-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)초산
TLC: Rf 0.45(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.22(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.09(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.83(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.78(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.00(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.02(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 2.97(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.75(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.26(m, 2H).
실시예
2(27)
5-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산
TLC: Rf 0.55(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(CDCl3): δ 8.02-7.94(m, 2H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.12(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.87(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.79(d, J= 8.0Hz, 1H), 5.84(t, J= 4.6Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.4Hz, 2H), 3.00(t, J= 6.4Hz, 2H), 2.71(t, J= 7.4Hz, 2H), 2.50-2.30(m, 7H), 2.25-2.10(m, 2H), 1.78-1.45(m, 4H).
실시예
2(28)
5-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산
TLC: Rf 0.27(클로로포름: 메탄올= 20:1);
NMR(CDCl3): δ 7.85(d, J= 8Hz, 2H), 7.20(d, J= 8Hz, 2H), 7.15(dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.85(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 8Hz, 1H), 5.85(t, J= 7Hz, 1H), 4.25(t, J= 7Hz, 2H), 3.00(t, J= 7Hz, 2H), 2.70(t, J= 8Hz, 2H), 2.50-2.30(m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.80-1.50(m, 4H).
실시예
2(29)
5-(5-(2-(2-(1,3-디옥사인단-5-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산
TLC: Rf 0.20(클로로포름: 메탄올= 20:1);
NMR(CDCl3+ CD3OD) : δ 7.55(dd, J= 8Hz, 1H), 7.45(d, J= 1Hz, 1H), 7.15(dd, J= 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.90(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.85(d, J= 8Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.00(s, 2H), 5.85(t, J= 4Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.5Hz, 2H), 2.95(t, J= 6.5Hz, 2H), 2.70(t, J= 8Hz, 2H), 2.50-2.20(m, 4H), 2.30(s, 3H), 2.20(m, 2H), 1.80-1.45(m, 4H).
실시예
2(30)
5-(5-(2-(2-(4-디메틸아미노페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산
TLC: Rf 0.55(클로로포름: 메탄올= 9:1);
NMR(CDCl3): δ 7.80(d, J= 8Hz, 2H), 7.10(m, 1H), 6.90-6.70(m, 4H), 5.85(m, 1H), 4.20(t, J= 6.5Hz, 2H), 3.00(s, 6H), 2.95(m, 2H), 2.70(m, 2H), 2.50-2.10(m, 6H), 1.80-1.50(m, 4H).
실시예
2(31)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.35(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 12.07(br, 1H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.53-7.42(m, 3H), 7.09(t, J= 8.1Hz, 1H), 6.95(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.86(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.84(t, J= 4.2Hz, 1H), 4.19(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.93(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.65(s, 2H), 2.55(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.08-1.98(m, 2H), 0.99(s, 6H).
실시예
2(32)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-디메틸아미노피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.62(헥산: 초산에틸= 1:19);
NMR(CDCl3): δ 8.73(d, J= 2.7Hz, 1H), 8.05(dd, J= 8.7, 2.7Hz, 1H), 7.08(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.96(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.76(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.58(d, J= 8.7Hz, 1H), 5.91(t, J= 4.5Hz, 1H), 4. 23(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.20(s, 6H), 2.96(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.68(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.15(s, 6H).
실시예
2(33)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·1/2칼슘염
TLC: Rf 0.86(헥산: 초산에틸= 1:19);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.06(m, 1H), 7.58(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.88(m, 1H), 4.10(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.94(quint, J= 6.9Hz, 1H), 2.79(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.63(s, 2H), 2.50(m, 2H), 2.19(s, 3H), 2.05(m, 2H), 1.20(d, J= 6.9Hz, 6H), 0.89(s, 6H).
실시예
2(34)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-(피리딘-1-일)피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·나트륨염
TLC: Rf 0.59(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 8.57(d, J= 2.1Hz, 1H), 7.90(dd, J= 9.0, 2.1Hz, 1H), 7.06(dd, J= 8.1, 7.5Hz, 1H), 6.97(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.87(d, J= 9.0Hz, 1H), 6.81(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.84(t, J= 4.5Hz, 1H), 4. 15(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.68-3.50(m, 4H), 2.88(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.66-2.48(m, 4H), 2.29(s, 3H), 2.14-1.92(m, 2H), 1.70-1.38(m, 6H), 0.85(s, 6H).
실시예
2(35)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·나트륨염
TLC: Rf 0.56(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 8.61(d, J= 2.1Hz, 1H), 7.97(dd, J= 9.0, 2.1Hz, 1H), 7.06(dd, J= 8.1, 7.5Hz, 1H), 6.97(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.91(d, J= 9.0Hz, 1H), 6.81(d, J= 7.5Hz, 1H), 5.84(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.1 6(t, J= 6.0Hz, 2H), 3.76-3.62(m, 4H), 3.60-3.44(m, 4H), 2.89(t, J= 6.0Hz, 2H), 2.64-2.48(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.14-1.92(m, 4H), 0.84(s, 6H).
실시예
2(36)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(6-메틸피리딘-3-일)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.48(헥산: 초산에틸= 1:19);
NMR(CDCl3): δ 9.05(d, J = 1.8Hz, 1H), 8.13(dd, J= 8.4, 1.8Hz, 1H), 7.22(d, J= 8.1Hz, 1H), 7.07(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.96(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.75(d, J= 8.4Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.68(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.15(s, 6H).
실시예
2(37)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.72(헥산: 초산에틸= 1:19);
NMR(CDCl3): δ 7.08(dd, J= 8.1, 7.5Hz, 1H), 6.95(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.76(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.90(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.21(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.79(t, J= 4.8Hz, 4H), 3.39(m, 4H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 2.67(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.27(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.14(s, 6H).
실시예
2(38)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.76(클로로포름: 메탄올= 19:1);
NMR(CDCl3): δ 7.07(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.94(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.76(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.90(t, J= 4.8Hz, 1H), 4.20(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.36(m, 4H), 2.95(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.76(s, 2H), 6.69( t, J= 8.4Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.18-2.11(m, 2H), 1.62(m, 6H), 1.14(s, 6H).
실시예
2(39)
2,2-디메틸-3-(5-(2-(2-(티오모르폴린-4-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.73(클로로포름: 메탄올= 19:1);
NMR(CDCl3): δ 7.08(dd, J= 8.7, 8.7Hz, 1H), 6.95(d, J= 8.7Hz, 1H), 6.76(d, J= 8.7Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 4.20(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.75(m, 4H), 2.94(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.77(s, 2H), 2.68(m, 6H), 2.25(s, 3H), 2.15(m, 2H), 1.15(s, 6H).
실시예
2(40)
2,2-디메틸-5-(5-(2-(2-페닐-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)펜탄산
TLC: Rf 0.49(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 8.01-7.92(m, 2H), 7.48-7.36(m, 3H), 7.10(t, J= 8.0Hz, 1H), 6.86(d, J= 8.0Hz, 1H), 6.77(d, J= 8.0Hz, 1H), 5.83(t, J= 4.6Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.70(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.46-2.32(m, 2H), 2.36(s, 3H), 2.24-2.11(m, 2H), 1.67-1.40(m, 4H), 1.17(s, 6H).
실시예
2(41)
2-벤질옥시-3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.38(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(m, 2H), 7.34-7.12(m, 7H), 7.08(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.89(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.99(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.57(d, J= 11.7Hz, 1H), 4.41(d, J= 11.7Hz, 1H), 4.29-4.20(m, 2H), 4.16(dd, J= 9.0, 3.6Hz, 1H), 3.10(m, 1H), 3.00(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.90-2.66(m, 2H), 2.60(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.25-2.12(m, 2H).
실시예
3
2-(5-(2-(2-(4-시클로헥실페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)에탄올
수소화리튬알루미늄(147 mg)의 테트라히드로푸란(7.0 ml) 현탁액에 실시예 1(29)에서 제조한 화합물(1.93 g)의 테트라히드로푸란(12 ml) 용액을 0℃에서 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 한 후, 포화황산나트륨 수용액을 가하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산과 초산에틸의 혼합 용매로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(1.26 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.50(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.92-7.84(m, 2H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.13(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 7.89(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.81(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.95(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.82-3.68(m, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.78-2.66(m, 4H), 2.53(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.30-2.16(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.54-1.14(m, 5H).
실시예
3(1)∼
실시예
3(5)
실시예 1(29)에서 제조한 화합물 대신에 실시예 1(27), 실시예 1(28), 실시예 1(30), 실시예 1(31) 및 실시예 2에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 3과 같은 조작을 부가함으로써, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예
3(1)
2-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)에탄올
TLC: Rf 0.27(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.12(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.89(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.81(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.94(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.76(m, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.78-2.67(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.22(m, 2H).
실시예
3(2)
2-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)에탄올
TLC: Rf 0.34(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 7.12(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(dd, J= 7.8, 0.9Hz, 1H), 5.95(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.17(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.82-3.70(m, 2H), 2.99(sept., J= 6.9Hz, 1H), 2.89(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76-2.66(m, 4H), 2.28-2.16(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.31(d, J= 6.9Hz, 6H).
실시예
3(3)
2-(5-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)에탄올
TLC: Rf 0.26(메탄올: 초산에틸= 1:5);
NMR(CDCl3): δ 7.12(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.88(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.80(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.95(brt, 1H), 4.22(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.76(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.40(brt, 4H), 2.96(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.76-2.67(m, 4H), 2.50(brt, 4H), 2.33(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.26-2.17(m, 2H).
실시예
3(4)
2-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)에탄올
TLC: Rf 0.27(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.12(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.81(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.95(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.21(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.75(m, 2H), 3.36(m, 4H), 2.96(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.77-2.68(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.27-2.18(m, 2H), 1.72-1.53(m, 6H).
실시예
3(5)
3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판올
TLC: Rf 0.55(초산에틸: 헥산= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.12(t, J= 7.8Hz, 1H), 6.91(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.90-5.84(m, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.68(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.71(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.52(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.39(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.24-2.14(m, 2H), 1.78(quint, J= 7.8Hz, 2H), 1.58(s, 1H).
실시예
4
2-(5-(2-(2-(4-시클로헥실페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아세트알데히드
실시예 3에서 제조한 화합물(1.20 g)의 초산에틸(12 ml)과 디메틸설폭사이드(5.0 ml)의 혼합 용액에 디이소프로필에틸아민(2.7 ml)을 가하고, 삼산화황·피리딘 착체(1.25 g)의 디메틸설폭사이드(6.5 ml) 용액을 -10℃에서 적하하여, -10℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물(1.57 g)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.60(헥산: 초산에틸= 2:1).
실시예
4(1)∼
실시예
4(4)
실시예 3에서 제조한 화합물 대신에 실시예 3(1)∼실시예 3(4)에서 제조한 화합물을 사용하여 실시예 4와 같은 조작을 부가함으로써, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예
4(1)
2-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아세트알데히드
TLC: Rf 0.58(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 9.63(t, J= 1.5Hz, 1H), 7.86(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.24(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.12(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.83(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.73(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.02(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.43(m, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.78(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.31(m, 2H).
실시예
4(2)
2-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아세트알데히드
TLC: Rf 0.62(헥산: 초산에틸= 1:1);
NMR(CDCl3): δ 9.64(t, J= 2.4Hz, 1H), 7.12(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.81(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.73(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.03(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.18(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.48-3.40(m, 2H), 2.99(sept., J= 6.9Hz, 1H), 2.89(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.77(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.36-2.16(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.31(d, J= 6.9Hz, 6H).
실시예
4(3)
2-(5-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아세트알데히드
TLC: Rf 0.25(메탄올: 초산에틸= 1:5);
NMR(CDCl3): δ 9.64(t, J= 2.4Hz, 1H), 7.12(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.82(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.73(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.03(brt, 1H), 4.22(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.46-3.37(m, 6H), 2.96(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.78(dd, J= 8.4, 8.4Hz, 2H), 2.51(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.34-2.23(m, 2H).
실시예
4(4)
2-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아세트알데히드
TLC: Rf 0.57(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 9.64(t, J= 2.7Hz, 1H), 7.12(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.82(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.72(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.02(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.22(t, J= 6.9Hz, 2H), 3.44(m, 2H), 3.36(m, 4H), 2.96(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.78(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 2H), 2.36-2.26(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.72-1.54(m, 6H).
참고예
28
2-(4-시클로헥실페닐)-4-(2-((5-(2,2-디에톡시에틸)-7,8-디히드로나프탈렌-1-일)옥시)에틸)-5-메틸옥사졸
실시예 4에서 제조한 화합물의 에탄올(7.8 ml) 용액에 p-토실산·수화물(300 mg)을 가하여, 90℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 차가운 포화 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 15:1→9:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(1.04 g)을 얻었다.
TLC: Rf 0.38(헥산: 초산에틸= 5:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.30-7.22(m, 2H), 7.12(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.93(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.79(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.97(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.64(m, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.74-3.58(m, 2H), 3.52-3.38(m, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.80-2.64(m, 4H), 2.53(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.52-1.20(m, 5H), 1.16(t, J= 6.9Hz, 6H).
참고예
29
3-(5-(2-(2-(4-시클로헥실페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시) 3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-2-에톡시프로판니트릴
참고예 28에서 제조한 화합물(1.00 g)의 염화메틸렌(9.5 ml) 용액에 시안화트리메틸실릴(0.76 ml) 및 삼불화붕소에테르 착염(0.14 ml)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 탄산수소나트륨 수용액에 부어 넣고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 10:1→7:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물(837 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.27(헥산: 초산에틸= 5:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.14(dd, J= 8.4, 8.4Hz, 1H), 6.88-6.76(m, 2H), 6.09(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.32-4.18(m, 3H), 3.80(m, 1H), 3.48(m, 1H), 3.10-2.44(m, 7H), 2.36(s, 3H), 2.32-2.10(m, 2H), 1.96-1.70(m, 5H), 1.52-1.14(m, 8H).
실시예
5
2-에톡시-3-(5-(2-(2-(4-시클로헥실페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
참고예 29에서 제조한 화합물의 에탄올(11 ml) 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액(3.8 ml)을 가하여, 90℃로 4시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 냉수에 부어 넣고, t-부틸메틸에테르로 세정하였다. 수층을 2 N 염산으로 중화한 후, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 12:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(676 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.42(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(CDCl3): δ 7.94-7.84(m, 2H), 7.32-7.22(m, 2H), 7.13(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.96(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.80(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.98(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.04(dd, J= 8.7, 4.2Hz, 1H), 3.54(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.06(m, 1H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.90-2.44(m, 4H), 2.35(s, 3H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.96-1.68(m, 5H), 1.52-1.16(m, 5H), 1.12(t, J= 6.9Hz, 3H).
실시예
6(1)∼
실시예
6(4)
실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 실시예 4(1)∼4(4)에서 제조한 화합물을 사용하여 참고예 28→참고예 29→실시예 5와 같은 조작을 부가함으로써, 이하에 나타내는 본 발명 화합물을 얻었다.
실시예
6(1)
2-에톡시-3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.42(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.14(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.96(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.82(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.98(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.26 & 4.25(각각 t, J= 6.6Hz, 전체 2H), 4.04(dd, J= 9.0, 3.9Hz, 1H), 3.49(m, 2H), 3.08(m, 1H), 2.99(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.86 & 2.81(각각 t, J= 6.6Hz, 전체 1H), 2.72-2.52(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.21(m, 2H), 1.12(t, J= 6.9Hz, 3H).
실시예
6(2)
2-에톡시-3-(5-(2-(2-이소프로필-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산·1/2칼슘염
TLC: Rf 0.42(클로로포름: 메탄올= 8:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.07(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.98(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.81(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.85(dd, J= 4.2, 4.2Hz, 1H), 4.09(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.74-3.46(m, 2H), 3.13(m, 1H), 3.02-2.56(m, 5H), 2.54-2.30(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.16-1.94(m, 2H), 1.20(d, J= 6.6Hz, 6H), 0.92(t, J= 6.9Hz, 3H).
실시예
6(3)
2-에톡시-3-(5-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.35(클로로포름: 메탄올= 5:1);
NMR(CDCl3+ CD3OD) : δ 7.11(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.99(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.77(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.98(dd, J= 4.2, 4.2Hz, 1H), 4.22(m, 2H), 3.98(dd, J= 9.0, 4.5Hz, 1H), 3.66-3.46(m, 5H), 3.44-3.32(m, 1H), 3.02-2.45(m, 10H), 2.52(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.22-2.10(m, 2H), 1.10(t, J= 6.9Hz, 3H).
실시예
6(4)
2-에톡시-3-(5-(2-(2-(피페리딘-1-일)-5-메틸티아졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산
TLC: Rf 0.45(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.12(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.94(d, J= 8.1Hz, 1H), 6.79(d, J= 8.1Hz, 1H), 5.98(dd, J= 4.5, 4.5Hz, 1H), 4.20(m, 2H), 4.03(dd, J= 9.0, 3.9Hz, 1H), 3.55(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.37(m, 4H), 3.06(m, 1H), 2.97(t, J= 6.9Hz, 2H), 2.82(ddd, J= 15.9, 7.5, 7.5Hz, 1H), 2.74-2.51(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.72-1.55(m, 6H), 1.12(t, J= 6.9Hz, 3H).
실시예
7
2-에톡시-3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판아미드
3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시) 3,4-디히드로나프탈렌-1-일)-2-에톡시프로판니트릴(146 mg; 실시예 4에서 제조한 화합물 대신에 실시예 4(1)에서 제조한 화합물을 사용하여, 참고예 28→참고예 29와 같은 조작을 부가함으로써 제조하였다)의 에탄올(4 ml)과 테트라히드로푸란(4 ml)의 혼합 용액에 5 N 수산화나트륨 수용액(0.66 ml)을 가하여, 5시간 환류하였다. 실온까지 방냉한 후, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하였다. 희석액을 1 N 염산으로 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 50:1→ 30:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 초산에틸과 헥산의 혼합 용매로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(75 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.63(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.14(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 7.04(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.81(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.55(br s, 1H), 5.97(t, J= 4.5Hz, 1H), 5.37(br s, 1H), 4.26 & 4.25(각각 t, J= 6.6Hz, 전체 2H), 3.88(dd, J= 9.6, 3.0Hz, 1H), 3.41(m, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.89 & 2.84(각각 t, J= 6.6Hz, 전체 1H), 2.62-2.48(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.22(m, 2H), 1.07(t, J= 6.9Hz, 3H).
참고예
30
N-(1-메틸-1-메톡시에톡시)-3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판아미드
실시예 2에서 제조한 화합물(208 mg) 및 2-아미노옥시-2-메톡시프로판(57.7 mg)의 디메틸포름아미드(5 ml) 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염(115 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(81 mg) 및 트리에틸아민(83 μl)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 염화메틸렌으로 희석하였다. 희석액을 1 N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(239 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.44(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 7.8Hz, 2H), 7.55(s, 1H), 7.23(d, J= 7.8Hz, 2H), 7.13(dd, J= 8.4, 8.4Hz, 1H), 6.88(m, 2H), 6.81(d, J= 8.4Hz, 1H), 5.92(m, 1H), 4.24(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.24(s, 3H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.95(s, 3H), 2.88(s, 3H), 2.80(m, 2H), 2.70(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.17(m, 2H).
실시예
8
N-히드록시-3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판아미드
참고예 30에서 제조한 화합물(239 mg)의 메탄올(2 ml) 용액에 4 N 염화수소-디옥산 용액(1.1 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 디에틸에테르로 고화하였다. 고화물을 메탄올로 결정화하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(40 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 10.35(s, 1H), 7.79(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.29(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.13(dd, J= 8.1, 8.1Hz, 1H), 6.88(m, 2H), 5.82(m, 1H), 4.19(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.91(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.67-2.53(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.15-2.03(m, 4H).
실시예
9
N-히드록시-2-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드
실시예 2에서 제조한 화합물 대신에 실시예 2(26)에서 제조한 화합물을 사용하여 참고예 30→실시예 8과 같은 조작을 부가함으로써, 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 10.47(s, 1H), 8.73(s, 1H), 7.79(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.29(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.09(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.91(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.18(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.07(s, 2H), 2.91(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.59(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.13(m, 2H).
실시예
10
3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판아미드
빙냉하, 실시예 2에서 제조한 화합물(625 mg)의 염화메틸렌(15 ml) 현탁액에 염화옥살릴(1.31 ml) 및 디메틸포름아미드(1방울)를 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 벤젠으로 공비하였다. 얻어진 오일을 테트라히드로푸란(15 ml)에 용해하고, 빙냉하, 28% 암모니아수를 백색의 침전물이 생길 때까지 가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축함으로써 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(408 mg)을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.38(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.78(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.29(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.13(dd, J= 8.7, 8.7Hz, 1H), 6.92-6.85(m, 2H), 6.73(br, 1H), 5.82(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.18(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.91(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.62-2.52(m, 4H), 2.19(m, 2H), 2.07(m, 2H).
참고예
31
3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판니트릴
실시예 10에서 제조한 화합물의 디옥산(15 ml) 용액에 피리딘(363 μl) 및 트리플루오로초산(423 μl)을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여, 잔류물을 초산에틸로 희석하였다. 희석액을 1 N 염산, 물 및 포화 식염수로 순차 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 4:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(533 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.48(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.26(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.14(dd, J= 7.8, 7.5Hz, 1H), 6.83(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.77(d, J= 7.5Hz, 1H), 5.98(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.25(t, J= 6.6Hz, 2H), 2,98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.82-2.68(m, 4H), 2.53(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.24(m, 2H).
실시예
11
5-(2-(5-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)에틸)-1H-테트라졸
참고예 31에서 제조한 화합물(212 mg)의 톨루엔(5 ml) 용액에 아지드트리메틸틴(163 mg)을 가하여, 아르곤 가스 기류하, 6시간 환류하였다. 방냉한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올= 50:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(83 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(클로로포름: 메탄올= 10:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.79(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.29(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.15(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.94(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.92(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.81(d, J= 4.5Hz, 1H), 4.19(t, J= 6.6Hz, 2H), 3.02(m, 2H), 2.91(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.81(t, J= 7.5Hz, 2H), 2.54(t, J= 8.4Hz, 2H), 2.33(s, 6H), 2.04(m, 2H).
참고예
32
((5-메톡시메톡시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)메틸)말론산·디에틸에스테르
참고예 14에서 제조한 화합물(400 mg)의 에탄올(1.5 ml) 용액에 말론산·디에틸에스테르(0.28 ml) 및 나트륨에톡사이드(0.55 ml, EtOH 중의 2.6 M)를 가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 초산 및 물을 가하고, 초산에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 하기 물성치를 갖는 조제의 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 화합물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
TLC: Rf 0.64(헥산: 초산에틸= 2:1).
참고예
33
((5-히드록시-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)메틸)말론산·디에틸에스테르
빙냉하, 참고예 32에서 제조한 화합물의 에탄올(5 ml) 용액에 4 N 염화수소-초산에틸 용액(0.7 ml)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 10:1→ 5:1)로 정제하여 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(428 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.43(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.06(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.86(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.70(dd, J= 7.8, 0.8Hz, 1H), 5.93(brt, J= 4.6Hz, 1H), 5.27(brs, 1H), 4.19(q, J= 7.2Hz, 4H), 3.63(t, J= 7.8Hz, 1H), 3.06(dd, J= 7.8, 1.0Hz, 2H), 2.67(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.28-2.15(m, 2H), 1.25(t, J= 7.2Hz, 6H).
참고예
34
((5-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)메틸)말론산·디에틸에스테르
참고예 33에서 제조한 화합물(456 mg) 및 참고예 27에서 제조한 화합물(373 mg)의 염화메틸렌(10 ml) 용액에 트리페닐포스핀(561 mg) 및 1,1’-(아조디카르보닐)디피페리딘(539 mg)을 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 가하며, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 초산에틸= 6:1)로 정제하였다. 얻어진 개체를 디이소프로필에테르로 재결정함으로써 하기 물성치를 갖는 표제 화합물(422 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.54(헥산: 초산에틸= 2:1);
NMR(CDCl3): δ 7.86(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.23(d, J= 8.1Hz, 2H), 7.13(dd, J= 7.5, 7.5Hz, 1H), 6.88(d, J= 7.5Hz, 1H), 6.81(d, J= 7.5Hz, 1H), 5.91(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.29(t, J= 6.6Hz, 2H), 4.17(q, J= 7.2Hz, 2H), 4.16(q, J= 7.2Hz, 2H), 3.59(t, J= 7.5Hz, 1H), 3.05(t, J= 7.8Hz, 2H), 2.98(t, J= 6.6Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.16(m, 2H), 1.23(t, J= 7.2Hz, 6H).
실시예
12
4-((5-(2-(5-메틸-2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)메틸)이소옥사졸리딘-3,5-디온
히드록시아민·염산염(87.5 mg)의 무수 메탄올(10 ml) 용액에 아르곤 가스 기류하, 나트륨메틸레이트의 메탄올 용액(542 μl, 25 wt%)을 가하여, 실온에서 5분간 교반하였다. 불용물을 여과하였다. 아르곤 가스 기류하, 여과액에 참고예 34에서 제조한 화합물(434 mg)의 무수 테트라히드로푸란(5 ml) 용액을 가하여, 60℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 1 N 염산으로 희석하였다. 희석액을 디에틸에테르와 테트라히드로푸란의 혼합 용매로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 메탄올로 재결정하여 하기 물성치를 갖는 본 발명 화합물(123 mg)을 얻었다.
TLC: Rf 0.36(클로로포름: 메탄올: 초산= 20:2:1);
NMR(DMSO-d6) : δ 7.79(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.29(d, J= 8.4Hz, 2H), 7.12(dd, J= 7.8, 7.8Hz, 1H), 6.98(d, J= 7.8Hz, 1H), 6.89(d, J= 7.8Hz, 1H), 5.66(t, J= 4.5Hz, 1H), 4.18(t, J= 6.3Hz, 2H), 3.08(br s, 2H), 2.91(t, J= 6.3Hz, 2H), 2.56(t, J= 8.1Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.09(m, 2H).
[제제예]
제제예
1
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후 타정하여, 1정 중에 50 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 100정을 얻었다.
·3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프론판산 ·····5.0 g
·카르복시메틸셀루로오스칼슘(붕괴제) ·····0.2 g
·스테아린산마그네슘(윤활제) ·····0.1 g
·미결정셀룰로오스 ·····4.7 g
제제예
2
이하의 각 성분을 통상법에 의해 혼합한 후, 용액을 통상법에 의해 멸균하여, 5 ml씩 앰플에 충전하고, 통상법에 의해 동결 건조하여, 1앰플 중 20 mg의 활성 성분을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.
·3-(5-(2-(2-(4-메틸페닐)-5-메틸옥사졸-4-일)에톡시)-3,4-디히드로나프탈렌-1-일)프로판산 ·····2.0 g
·만니톨 ·····20 g
·증류수 ····1000 ml
화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물의 독성은 매우 낮아, 의약으로서 사용하는 데 충분히 안전하다고 생각된다.
[의약품에의 적용]
화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 및 이것의 비독성 염은 PPAR를 제어하는 작용을 갖고 있고, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 심질환 등의 예방제 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승제, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소제, 당뇨병이나 X 증후군의 위험 인자 경감제로서의 응용이 기대되다.
또한, 화학식(I)으로 표시되는 본 발명 화합물 및 이것의 비독성 염은 특히 PPAR α 아고니스트 작용 및/또는 PPAR γ 아고니스트 작용을 갖고 있기 때문에, 혈당 강하제, 지질 저하제, 당뇨병, 비만, X 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증 등의 예방제 및/또는 치료제, HDL 콜레스테롤 상승 작용, LDL 콜레스테롤 및/또는 VLDL 콜레스테롤의 감소 작용, 그리고 동맥경화 진전 억제나 그 치료, 또한 비만 억제 효과가 기대되고, 혈당 강하제로서 당뇨병의 치료나 예방, 고혈압의 개선, X 증후군의 위험 인자 경감이나 허혈성 심질환의 발증 예방제로서의 응용이 기대된다.
Sequence Listing
<110> ONO Pharmaceutical Co.,Ltd.
<120> DIHYDRONAPHTHALENE DERIVATIVE COMPOUNDS AND DRUGS
CONTAINING THESE COMPOUNDS AS THE ACTIVE INGREDIENT
<130> ONP-4028PCT
<150> JP 2000-392723
<151> 2000-12-25
<160> 3
<210> 1
<211> 85
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Enhancer sequence including 4 times repeated Gal4 protein response
sequences
<400> 1
tcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc gcgacggagt actgtcctcc 60
gcgacggagt actgtcctcc gagct 85
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Nuclear localozation signal derived from SV-40 T-antigen
<400> 2
Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly
1 5
<210> 3
<211> 9
<212> PRT
<213> Influenza virus
<220>
<223> hemagglutinin epitope
<400> 3
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5
Claims (3)
- 화학식(I)으로 표시되는 디히드로나프탈렌 유도체 화합물, 또는 이것의 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 혈당 강하제 또는 지질 저하제 또는 이들 모두인 제제.화학식 I
상기 식 중,X는 (1) 단일 결합, 또는 (2) C1∼4 알킬렌기를 나타내고,Y는 (1) -O-기, 또는 (2) -S-기를 나타내며,Z는 C1∼4 알킬렌기를 나타내고,A는 (1) -O-기, 또는 (2) -S-기를 나타내며,R1은 (1) COOR5기, (2) CONH2기, (3) CONHOH기, (4) CH2OH기, (5) CHO기, (6) 1H-테트라졸-5-일기, 또는 (7) 3,5-디옥소이소옥사졸린-4-일기를 나타내고,R5는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내며,R2 및 R3은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (3) C1∼8 알콕시기, 또는 (4) 페닐기로 치환된 C1∼8 알콕시기를 나타내고,R4는 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내며,D는 D1, D2, 또는 D3을 나타내고,D1은를 나타내며,
고리 1은 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환아릴을 나타내고,D2는를 나타내며,
고리 2는 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴을 나타내고,D3은 C1∼8 알킬기를 나타내며,R6은 (1) 수소 원자, (2) C1∼8 알킬기, (4) NR7R8기, (5) 할로겐 원자, (7) C1∼8 알킬티오기, (8) CF3기, (9) CF3O기, (10) 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 C3∼10의 단환식 또는 이환식 탄소환아릴, 또는 (11) 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자로부터 선택되는 1∼4개의 헤테로 원자를 포함하는, 일부 또는 전부가 포화되어 있더라도 좋은 3∼10원의 단환식 또는 이환식 헤테로환아릴을 나타 내고,R7 및 R8은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, 또는 (2) C1∼8 알킬기를 나타내며,m은 1∼3을 나타낸다. - 제1항에 기재된 화학식(I)으로 표시되는 디히드로나프탈렌 유도체 화합물, 또는 이것의 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 당뇨병, 비만, 메타볼릭 증후군, 고콜레스테롤혈증, 고리포단백혈증 등의 대사 이상 질환, 고지혈증, 동맥경화증, 고혈압, 순환기계 질환, 과식증, 허혈성 심질환의 예방제 또는 치료제 또는 이들 모두인 제제.
- 제1항에 기재된 화학식(I)으로 표시되는 디히드로나프탈렌 유도체 화합물, 또는 이것의 비독성 염을 유효 성분으로서 함유하는 HDL 콜레스테롤 상승제, LDL 콜레스테롤 또는 VLDL 콜레스테롤 또는 이들 모두의 감소제, 당뇨병 또는 메타볼릭 증후군또는 이들 모두의 위험 인자 경감제.
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