ES2291378T3 - Compuestos derivados de dihidronaftaleno y medicamentos que utilizan estos compuestos como ingrediente activo. - Google Patents

Compuestos derivados de dihidronaftaleno y medicamentos que utilizan estos compuestos como ingrediente activo. Download PDF

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Abstract

Un compuesto químico seleccionado del grupo que consiste en ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3, 4-dihidronaftalen-1-il)propanoico y una sal no tóxica del mismo.

Description

Compuestos derivados de dihidronaftaleno y medicamentos que utilizan estos compuestos como ingrediente activo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto derivado de dihidronaftaleno.
Más específicamente, la presente invención se refiere a ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico, o una sal no tóxica del mismo.
Técnica anterior
Recientemente en el estudio de los factores de transcripción concerniente a la expresión de genes marcadores en la diferenciación de adipocitos, se ha centrado la atención en el receptor activado por el factor proliferante de peroxisomas (abreviado más adelante como PPAR), que es uno de los receptores intranucleares. Los ADNc de los PPAR se clonaron a partir de diferentes clases de animales, y se encontraron genes de isoformas plurales, se conocen concretamente tres tipos de isoformas (\alpha, \delta, \gamma) en mamíferos (véase J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Gene Expression., 4, 281 (1995); Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996); Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)). La isoforma \gamma de PPAR es expresada predominantemente en tejidos adiposos, células inmunitarias, glándula adrenal, bazo, intestino delgado. La isoforma \alpha de PPAR es expresada principalmente en tejido adiposo, hígado, retina, y la isoforma \delta de PPAR es expresada ampliamente sin especificidad por el tejido (véase Endocrinology., 137, 354 (1996)).
Por otra parte, los siguientes derivados de tiazolidina son conocidos como agentes para el tratamiento de la diabetes mellitus no insulino-dependiente (NIDDM) y son agentes hipoglucémicos que son utilizados para la mejora de la hiperglucemia en pacientes que sufren diabetes. También son efectivos para la mejora de la hiperinsulinemia, la tolerancia a la glucosa y el descenso de los lípidos en suero y por tanto se piensa que son considerablemente prometedores como agentes para el tratamiento de la resistencia a la insulina.
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Una de las proteínas diana en las células de estos derivados de tiazolidina es exactamente PPAR \gamma y se ha resuelto que aumentan la actividad de transcripción de PPAR \gamma (véase Endocrinology., 137, 4189 (1996); Cell., 83, 803 (1995); Cell., 83, 813 (1995); J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995)). Por consiguiente se piensa que un activador de PPAR \gamma (agonista) que aumente su actividad de transcripción es prometedor como agente hipoglucémico y/o agente hipolipidémico. Además, puesto que se sabe que un agonista de PPAR \gamma promueve la expresión de la propia proteína PPAR \gamma (Genes & Development., 10, 974 (1996)), también se piensa que puede ser clínicamente útil un agente que incremente la expresión de la propia proteína PPAR \gamma así como del agente activador de PPAR \gamma.
PPAR \gamma está relacionado con la diferenciación de los adipocitos (véase J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) y Cell., 83, 803 (1995)). Se sabe que los derivados de tiazolidina que activan este receptor promueven la diferenciación de los adipocitos. Recientemente se informó que los derivados de tiazolidina aumentan la masa de grasa y hacen que los hombres ganen peso y se vuelvan obesos (véase Lancet., 349, 952 (1997)). Por consiguiente, también se piensa que los agonistas que inhiben la actividad de PPAR \gamma y los agentes que disminuyen la expresión de la propia proteína PPAR \gamma son también aplicables clínicamente. Por otra parte, se informa de un compuesto que fosforila la proteína PPAR \gamma y disminuye su actividad (Science., 274, 2100 (1996)). Esto implica que también es aplicable clínicamente un agente que no se une a la proteína PPAR \gamma como ligando, pero inhibe su actividad.
De estos, se espera que los activadores de PPAR \gamma (agonistas) y los reguladores de la expresión de PPAR \gamma que pueden aumentar la expresión de la propia proteína sean útiles como agentes hipoglucémicos, agentes hipolipidémicos y agentes para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con trastornos metabólicos tales como la diabetes, la obesidad, el síndrome X, la hipercolesterolemia y la hiperlipoproteinemia etc., la hiperlipidemia, la aterosclerosis, la hipertensión, las enfermedades circulatorias y la sobreingesta etc.
Por otra parte, se espera que los antagonistas que inhiben la actividad de transcripción de PPAR \gamma o de los reguladores de PPAR \gamma que inhiben la expresión de la propia proteína sean útiles como agentes hipoglucémicos y agentes para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con trastornos metabólicos tales como la diabetes, la obesidad, el síndrome X etc., la hiperlipidemia, la aterosclerosis, la hipertensión y la sobreingesta etc.
El siguiente compuesto fibrato (por ej. clofibrato) es conocido como agente hipolipidémico.
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Y, también se ha resuelto que una de las proteínas diana en las células de los compuestos fibrato es PPAR \alpha (véase Nature., 347, 645 (1990); J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994); Biochemistry., 32, 5598 (1993)). A partir de estos hechos, se piensa que los reguladores de PPAR \alpha que pueden ser activados por los compuestos fibrato tienen un efecto hipolipidémico, y en ese caso se espera que sean útiles como agentes para la prevención y/o el tratamiento de la hiperlipidemia etc.
Además, se ha informado recientemente que PPAR \alpha posee actividad anti-obesidad en la memoria de la publicación WO 9736579. Además, se ha informado que la elevación del nivel de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y la reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDL), el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y los niveles de triglicéridos fueron inducidas por la activación de PPAR \alpha (J. Lipid Res., 39, 17 (1998)). También se ha informado que la composición de los ácidos grasos en sangre, la hipertensión y la resistencia a la insulina fueron mejoradas mediante la administración de bezafibrato que es uno de los compuestos fibrato (Diabetes., 46, 348 (1997)).
Por consiguiente, los agonistas que activan PPAR \alpha y los reguladores de PPAR \alpha que promueven la expresión de la propia proteína PPAR \alpha son útiles como agentes hipolipidémicos y agentes para el tratamiento de la hiperlipidemia, y se espera que tengan un efecto elevador del nivel de colesterol HDL, un efecto reductor de los niveles de colesterol LDL y/o colesterol VLDL, una inhibición del progreso de la aterosclerosis y un efecto anti-obesidad. Por consiguiente, se piensa que son agentes prometedores para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes como agentes hipoglucémicos, para la mejora de la hipertensión, para la supresión del factor de riesgo del síndrome X y para la prevención de la aparición de enfermedades coronarias isquémicas.
Por otra parte, se han encontrado pocos informes sobre ligandos que activan PPAR \delta significativamente o sobre las actividades biológicas asociadas con PPAR \delta. PPAR \delta es denominado a veces PPAR \beta, o también es denominado NUC1 en humanos. Hasta ahora, como para la actividad de PPAR \delta, en la memoria de la publicación WO 9601430 se describe que hNUC1B (subtipo de PPAR cuya estructura es diferente de la de NUC1 humano en un aminoácido) inhibe las actividades de transcripción de PPAR \alpha humano y del receptor de hormonas tiroideas. Recientemente en la memoria de la publicación WO 9728149, se informó que se han encontrado los compuestos que poseen una alta afinidad por la proteína PPAR \delta y que podrían activar PPAR \delta significativamente (es decir los agonistas) y que tenían una actividad elevadora del nivel de colesterol asociado a HDL (lipoproteína de alta densidad). Por consiguiente, se espera que los agonistas que pueden activar PPAR \delta tengan un efecto elevador del nivel de colesterol HDL, y así se espera que sean útiles para la inhibición del progreso de la aterosclerosis y para el tratamiento de la misma, como agentes hipolipidémicos y agentes hipoglucémicos, para el tratamiento de la hiperlipidemia, como agentes hipoglucémicos, para el tratamiento de la diabetes, para el alivio del factor de riesgo del síndrome X, y para la prevención de la aparición de enfermedades coronarias isquémicas.
Por ejemplo, la memoria de la publicación WO9828254 describe que un compuesto representado por la fórmula (A)
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(donde, A^{A} es un anillo arílico o heterocíclico sustituido opcionalmente, X^{1A} es un enlace, átomo de O, etc., Y^{1A} es alquileno C1-C8 sustituido opcionalmente, X^{2A} es un enlace, átomo de O, etc., W es naftaleno sustituido opcionalmente, etc., B^{A} es carboxilo, etc., X^{3A} es un átomo de O, etc., R^{3A} es alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, etc., nA es un número entero de 1-4.)
o una sal del mismo tiene una actividad hipoglucémica y una actividad hipolipidémica (las partes necesarias se extrajeron de la descripción de los grupos).
La memoria de la publicación W09911255 describe que un compuesto de los representados mediante la fórmula (B)
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(donde, R^{1B} es alquilo C1-C8, etc., R^{2B} es -COOR^{3B} (donde R^{3B} es hidrógeno, o alquilo C1-C4.), A^{B} es alquileno C1-C8, etc., G^{B} es un anillo carbocíclico, o heteroanillo (el anillo carbocíclico y el anillo heterocíclico anteriores están sustituidos opcionalmente con alquilo C1-C8, etc.), E^{1B} es alquileno C1-C8, etc., E^{2B} es -O-, etc., E^{3B} es un enlace, etc., Cyc^{1B} es un anillo carbocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, etc.) o una sal del mismo tiene una actividad moduladora del receptor activado por el factor de proliferación de peroxisomas (las partes necesarias fueron extraídas de la descripción de los grupos).
Asimismo, en el Ejemplo 3(35) en la memoria anterior, se describe el compuesto de fórmula (B-1).
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Descripción de la invención
Con el fin de encontrar un compuesto que tenga una actividad moduladora de PPAR, los autores de la presente invención han dirigido estudios intensivos y han encontrado, como resultado que se pueden completar los objetos mediante los compuestos mencionados más abajo, y de este modo se ha completado la presente invención.
La presente invención se refiere a ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico, o una sal no tóxica del mismo.
Descripción detallada de la invención
En la memoria, el grupo alquilo C1-C8 incluye los grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, y octilo, y los isómeros de los mismos.
En la memoria, el grupo alquileno C1-C4 incluye metileno, etileno, trimetileno, y tetrametileno groups, y los isómeros de los mismos.
En la memoria, el grupo alquileno C1-C5 incluye los grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, y pentametileno, y los isómeros de los mismos.
En la memoria, el grupo alquileno C1-C2 incluye los grupos metileno, y etileno, y los isómeros de los mismos.
En la memoria, el grupo alquileno C1-C3 incluye los grupos metileno, etileno, y trimetileno, y los isómeros de los mismos.
En la memoria, el grupo alquileno C2-C3 incluye los grupos etileno, y trimetileno, y los isómeros de los mismos.
En la memoria, el grupo alcoxi C1-C8 incluye los grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi, y octiloxi, y los isómeros de los mismos.
En la memoria, el átomo de halógeno significa un átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo.
En la memoria, el grupo 1H-tetrazol-5-ilo significa
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En la memoria, el grupo 3,5-dioxoisooxazolidin-4-ilo
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En la memoria, el grupo arilo mono- o bi-carbocíclico C3-C10 opcionalmente parcialmente o totalmente saturado representado por el anillo 1 y R^{6}, significa, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclohexano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, ciclononano, ciclodecano, ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, cicloocteno, ciclopentadieno, ciclohexadieno, cicloheptadieno, ciclooctadieno, benceno, pentaleno, azuleno, perhidroazuleno, perhidropentaleno, indeno, perhidroindeno, indano, naftaleno, tetrahidronaftaleno, perhidronaftaleno, etc.
En la memoria, los grupos arilo mono- o bi-heterocíclicos C3-C10 opcionalmente parcialmente o totalmente saturados que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, el grupo arilo mono- o bi-heterocíclico de 3 a 10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, significan, por ejemplo, pirrol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, azepina, diazepina, furano, pirano, oxepina, tiofeno, tiina, tiepina, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furazano, oxadiazol, oxazina, oxadiazina, oxazepina, oxadiazepina, tiadiazol, tiazina, tiadiazina, tiazepina, tiadiazepina, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, isobenzotiofeno, ditianaftaleno, indazol, quinolina, isoquinolina, quinolizina, purina, ftalazina, pteridina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, benzoxazol, benzotiazol, benzimidazol, cromeno, benzofurazano, benzotiadiazol, benzotriazol, etc.
Asimismo, el grupo arilo mono- o bi-heterocíclico de 3-10 miembros parcialmente o totalmente saturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, significa, aziridina, azetidina, pirrolina, pirrolidina, imidazolina, imidazolidina, triazolina, triazolidina, tetrazolina, tetrazolidina, pirazolina, pirazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, piperidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, piperazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, perhidropirimidina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, perhidropiridazina, dihidroazepina, tetrahidroazepina, perhidroazepina, dihidrodiazepina, tetrahidrodiazepina, perhidrodiazepina, oxirano, oxetano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, dihidropirano, tetrahidropirano, dihidrooxepina, tetrahidrooxepina, perhidrooxepina, tiirano, tietano, dihidrotiofeno, tetrahidrotiofeno, dihidrotiina (dihidrotiopirano), tetrahidrotiina (tetrahidrotiopirano), dihidrotiepina, tetrahidrotiepina, perhidrotiepina, dihidrooxazol, tetrahidrooxazol (oxazolidina), dihidroisoxazol, tetrahidroisoxazol (isooxazolidina), dihidrotiazol, tetrahidrotiazol (tiazolidina), dihidroisotiazol, tetrahidroisotiazol (isotiazolidina), dihidrofurazano, tetrahidrofurazano, dihidrooxadiazol, tetrahidrooxadiazol (oxadiazolidina), dihidrooxazina, tetrahidrooxazina, dihidrooxadiazina, tetrahidrooxadiazina, dihidrooxazepina, tetrahidrooxazepina, perhidrooxazepina, dihidrooxadiazepina, tetrahidrooxadiazepina, perhidrooxadiazepina, dihidrotiadiazol, tetrahidrotiadiazol (tiadiazolidina), dihidrotiazina, tetrahidrotiazina, dihidrotiadiazina, tetrahidrotiadiazina, dihidrotiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiazepina, dihidrotiadiazepina, tetrahidrotiadiazepina, perhidrotiadiazepina, morfolina, tiomorfolina, oxatiano, indolina, isoindolina, dihidrobenzofurano, perhidrobenzofurano, dihidroisobenzofurano, perhidroisobenzofurano, dihidrobenzotiofeno, perhidrobenzotiofeno, dihidroisobenzotiofeno, perhidroisobenzotiofeno, dihidroindazol, perhidroindazol, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, perhidroquinolina, dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, perhidroisoquinolina, dihidroftalazina, tetrahidroftalazina, perhidroftalazina, dihidronaftiridina, tetrahidronaftiridina, perhidronaftiridina, dihidroquinoxalina, tetrahidroquinoxalina, perhidroquinoxalina, dihidroquinazolina, tetrahidroquinazolina, perhidroquinazolina, dihidrocinolina, tetrahidrocinolina, perhidrocinolina, benzoxatiano, dihidrobenzoxazina, dihidrobenzotiazina, pirazinomorfolina, dihidrobenzoxazol, perhidrobenzoxazol, dihidrobenzotiazol, perhidrobenzotiazol, dihidrobenzimidazol, perhidrobenzimidazol, dioxolano, dioxano, ditiolano, ditiano, dioxaindano, benzodioxano, cromano, benzoditiolano, benzoditiano, etc.
En la presente invención, el regulador de PPAR incluye todos los reguladores de PPAR \alpha, \gamma, \delta, \alpha+\gamma, \alpha+\delta, \gamma+\delta y \alpha+\gamma+\delta. La manera reguladora preferible es, regulador de PPAR \alpha, regulador de PPAR \gamma, regulador de PPAR \delta, regulador de PPAR \alpha+\gamma, regulador de PPAR \alpha+\delta, más preferiblemente regulador de PPAR \alpha+\gamma. El regulador de PPAR también incluye al agonista de PPAR y el antagonista de PPAR, preferiblemente el agonista de PPAR, más preferiblemente el agonista de PPAR \alpha, el agonista de PPAR \gamma, el agonista de PPAR \delta, el agonista de PPAR \alpha+\gamma o el agonista de PPAR \alpha+\delta, particularmente preferiblemente el agonista de PPAR \alpha+\gamma.
A no ser que se especifique lo contrario, todos los isómeros están incluidos en la presente invención. Por ejemplo, los grupos alquilo, alcoxi y alquileno incluyen los lineales y los ramificados. Además, los isómeros del enlace doble, el anillo, el anillo fusionado (isómero E, Z, cis, trans), los isómeros generados a partir de los átomos de carbono asimétricos (isómero R, S, \alpha, \beta, enantiómero, diastereómero), los isómeros ópticamente activos (isómero D, L, d, l), los compuestos polares generados mediante separación cromatográfica (compuesto más polar, compuesto menos polar), los compuestos en equilibrio, las mezclas de los mismos en proporciones voluntarias y las mezclas racémicas también están incluidas en la presente invención.
Según la presente invención, a no ser que se indique de otro modo y como resulta evidente para los expertos en la técnica, el símbolo
100
indica que está unido al lado opuesto de la lámina (es decir configuración \alpha), el símbolo
101
indica que está unido al lado frontal de la lámina (es decir configuración \beta), el símbolo
102
indica que es \alpha-, \beta- o una mezcla de las mismas, y el símbolo
103
indica que es una mezcla de la configuración \alpha y la configuración \beta.
El compuesto de la presente invención puede ser convertido en una sal no tóxica mediante métodos conocidos.
Una sal no tóxica es preferiblemente farmacéuticamente aceptable y soluble en agua.
Una sal no tóxica significa, por ejemplo, las sales de metales alcalinos (por ej., potasio, sodio, litio, etc.), las sales de metales alcalinotérreos (por ej., calcio, magnesio, etc.), las sales de amonio (por ej., tetrametilamonio, tetrabutilamonio, etc.), las sales de aminas orgánicas (por ej., trietilamina, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina, fenetilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina, lisina, arginina, N-metil-D-glucamina, etc.), las sales de adición de ácido (por ej., sales de ácidos inorgánicos (por ej., hidrocloruro, hidrobromato, hidroyodato, sulfato, fosfato, y nitrato, etc.), sales de ácidos orgánicos (por ej., acetato, trifluoroacetato, lactato, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, benzoato, citrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, isetionato, glucuronato, gluconato, etc.), etc.
Además, un solvato del compuesto de la presente invención, y los metales alcalino(térreos), el amonio, las aminas orgánicas y las sales de adición de ácido del mismo anteriores, están incluidos en la presente invención.
El solvato es preferiblemente no tóxico y soluble en agua. Los solvatos apropiados significan, por ejemplo, solvatos tales como agua, un disolvente alcohólico (por ej., etanol, etc.), etc.
(1) Los compuestos representados mediante la fórmula (IA)
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8 
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(donde R^{5-1} representa un grupo alquilo C1-C8,
X representa (1) un enlace, o (2) alquileno C1-C4,
Y representa (1) -O-, o (2) -S-,
Z representa alquileno C1-C4,
A representa (1) -O-, o (2) -S-,
R^{2} y R^{3} representa cada uno independiente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-C8, (3) alcoxi C1-C8, o (4) alcoxi C1-C8 sustituido con fenilo,
R^{4} representa (1) hidrógeno, o (2) alquilo C1-C8,
D representa D^{1}, D^{2} o D^{3}
D^{1} representa
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9 
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anillo 1 representa un grupo arilo mono- o bicarbocíclico C3-10 opcionalmente parcialmente o totalmente saturado,
D2 representa
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10 
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anillo 2 representa un grupo arilo mono- o biheterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente parcialmente o totalmente saturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
D^{3} representa alquilo C1-C8,
R^{6} representa (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-C8, (3) nitro, (4) NR^{7}R^{8}, (5) halógeno, (6) alcoxi C1-C8, (7) alquil(C1-C8)tio, (8) CF_{3}, (9) CF_{3}O, (10) arilo mono- o bicarbocíclico C3-10 opcionalmente parcialmente o totalmente saturado, o (11) arilo mono- o biheterocíclico de 3-10 miembros opcionalmente parcialmente o totalmente saturado que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre,
R^{7} y R^{8} representan cada uno independiente (1) un átomo de hidrógeno, o (2) alquilo C1,
m representa 1-3, se puede preparar mediante los siguientes métodos.
El compuesto representado mediante la fórmula (IA) se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto representado mediante la fórmula (II)
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11
(donde R^{9} representa un grupo eliminable (por ej., un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi o un grupo tosiloxi, etc.), D^{4} tiene el mismo significado que D, con la condición de que el grupo amino incluido en el grupo representado por D^{4} está protegido si fuera necesario. Otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito antes.) con un compuesto representado mediante la fórmula (III)
12
(donde R^{10} representa un grupo OH o un grupo SH, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito antes.), si fuera necesario sometiéndolo después si fuera necesario a una reacción de desprotección del grupo protector.
Esta reacción es conocida. Por ejemplo, se lleva a cabo de 0 a 80ºC en un disolvente orgánico (por ej., tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, hexano, hexano, benceno, tolueno, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), hexametilfosforamida (HMPA), etc.) en presencia de una base (por ej., hidruro de sodio, carbonato de potasio, trietilamina, 
\hbox{piridina, yoduro de sodio, carbonato  de cesio,
etc.).}
La reacción de desprotección de estos grupos protectores se puede llevar a cabo mediante los siguientes métodos.
La reacción de desprotección de estos grupos protectores de un grupo amino es conocida, y los ejemplos incluyen
(1) una reacción de desprotección en condiciones ácidas,
(2) una reacción de desprotección mediante hidrogenolisis, y similares.
Estos métodos se describen específicamente más abajo.
(1) La reacción de desprotección en condiciones ácidas se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente orgánico (por ej., cloruro de metileno, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, anisol, metanol, etanol, alcohol isopropílico, etc.) o en ausencia de un disolvente orgánico o una solución acuosa del mismo, utilizando un ácido orgánico (por ej., ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.), un ácido inorgánico (por ej., ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, etc.) o una mezcla de los mismos (por ej., bromuro de hidrógeno/ácido acético, etc.) de 0 a 100ºC.
(2) La reacción de desprotección mediante hidrogenolisis se lleva a cabo, por ejemplo, en un disolvente, (por ej., un sistema etérico (por ej., tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter dietílico, etc.), un sistema alcohólico (por ej., metanol, etanol), un sistema bencénico (por ej., benceno, tolueno, etc.), un sistema cetónico (por ej., acetona, metiletilcetona, etc.), un sistema nitrílico (por ej., acetonitrilo, etc.), un sistema amídico (por ej., dimetilformamida, etc.), agua, acetato de etilo, ácido acético o una mezcla disolvente de dos o más de ellos, etc.), en presencia de un catalizador (por ej., paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, níquel Raney, etc.) a presión normal o forzada en una atmósfera de hidrógeno o en presencia de formiato de amonio de 0 a 200ºC.
Los ejemplos del grupo protector de un grupo amino incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo trifluoroacetilo, y un grupo 9-fluorenilmetoxicarbonilo.
Los grupos protectores de un grupo amino no están particularmente limitados a los anteriores, y también se pueden utilizar otros grupos, con tal que pueden ser liberados fácilmente y selectivamente. Por ejemplo, se pueden utilizar los descritos por T.W. Greene en Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{a} edicion, Wiley, New York, 1999.
Si bien los expertos en la técnica lo pueden entender fácilmente, se puede preparar fácilmente un compuesto objetivo de la presente invención utilizando apropiadamente estas reacciones de desprotección.
Además, entre los compuestos representados mediante la fórmula (IA), se puede preparar un compuesto donde Y representa un grupo -O-, es decir, un compuesto representado mediante la fórmula (IA-1)
13
(donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito antes.) haciendo reaccionar un compuesto representado mediante la fórmula (IV)
14
(donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito antes.) con un compuesto representado mediante la fórmula (III-1)
15
(donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito antes.), si fuera necesario sometiéndolo a una reacción de desprotección del grupo protector.
Esta reacción es conocida. Por ejemplo, se lleva a cabo mediante reacción con un compuesto alcohólico correspondiente en un disolvente orgánico (por ej., diclorometano, éter dietílico, tetrahidrofurano, acetonitrilo, benceno, tolueno, etc.) en presencia de un compuesto azoico (por ej., azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida), etc.) y un compuesto fosfina (por ej., trifenilfosfina, tributilfosfina, trimetilfosfina, etc.).
La reacción de desprotección de un grupo protector se puede llevar a cabo mediante los métodos descritos antes.
(2) Los compuestos representados mediante la fórmula (IB)
16
(donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se han descrito antes.) se pueden preparar mediante los siguientes métodos.
El compuesto representado mediante la fórmula (IB) se puede preparar sometiendo el compuesto anterior representado mediante la fórmula (IA) a una reacción de hidrólisis.
Dicha reacción de hidrólisis es conocida. Se lleva a cabo, por ejemplo,
(1) en un disolvente orgánico miscible con agua (por ej., THF, dioxano, etanol, metanol etc.) o una mezcla disolvente de los mismos, utilizando una solución acuosa de un álcali (por ej., hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de sodio etc.), o
(2) en un alcanol (por ej., metanol, etanol etc.), utilizando el álcali anterior en condiciones anhidras. Estas reacciones se pueden llevar a cabo a 0 \sim 100ºC normalmente.
Los compuestos representados mediante las fórmulas (II) y (IV) son compuestos conocidos o se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos o métodos descritos en los Ejemplos.
Por ejemplo, entre los compuestos de fórmula (IV), el 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)etanol se puede preparar mediante los métodos descritos en J. Med. Chem., 35, 1853-1864 (1992).
Por ejemplo, entre los compuestos de fórmula (IV), el 2-(5-metil-2-(morfolin-4-il)oxazol-4-il)etanol se puede preparar mediante los métodos descritos in J. Med. Chem., 41, 5037-5054(1998).
Los compuestos representados mediante las fórmulas (II), (III), (III-1), y (IV) son compuestos conocidos o se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos o métodos descritos en los Ejemplos.
Por ejemplo, los compuestos representados mediante las fórmulas (II), (III), (III-1), y (IV) se puede preparar mediante los métodos mostrados mediante los Esquemas de Reacción 1 a 6 siguientes.
En los esquemas de Reacción, R^{13} representa un grupo protector del grupo hidroxi (por ej., un grupo metoxietilo, un grupo 2-tetrahidropiranilo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo acetilo, un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo pivaloilo, etc.), R^{14} representa un átomo de halógeno, X^{1} representa un grupo alquileno C1-C5, X^{2} representa un grupo alquileno C1-C4, Me representa un grupo metilo, i-Pr representa un grupo isopropilo, (CH_{2}O)_{n} representa paraformaldehído, n-BuLi representa butil litio normal, Ph representa un grupo fenilo, R^{2-1} representa un grupo alquilo C1-C8, R^{3-2} representa un grupo alquilo C1-C8, LDA representa diisopropilamiduro de litio, R^{2-2} representa alcoxi C1-C8 sustituido con un grupo fenilo, p-TsOH representa ácido paratoluenosulfónico, TMSCN representa cianuro de trimetilsililo, Et representa un grupo etilo, Z^{1} representa un enlace o un grupo alquileno C1-C3, Z^{2} representa un grupo alquileno C1-C2, R^{4-1} representa un grupo alquileno C1-C8, Z^{3} representa un grupo alquileno C2-C3, y los otros símbolos tienen los mismos significados que se han descrito antes.
Esquema de Reacción 1
17
Esquema de Reacción 2
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18 
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Esquema de Reacción 3
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Esquema de Reacción 4
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Esquema de Reacción 5
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Esquema de Reacción 6
22
En los Esquemas de Reacción, los compuestos que se van a utilizar como las sustancias de partida representadas mediante las fórmulas (XII), (XIV), (XVII), (XIX), (XX), (XXVIII), (XXXXIII), (XXXXIV), (XXXXVI), (XXXXVII), (XXXXIX), (XXXXX), (XXXXXII), (XXXXXIX), (XXXXXXI), (XXXXXXII) y (XXXXXXIV) son compuestos conocidos o se pueden preparar fácilmente mediante métodos conocidos.
En cada reacción descrita aquí, el producto de reacción se puede purificar mediante técnicas de purificación generales tales como destilación a presión ordinaria o a presión reducida, cromatografía líquida de alto rendimiento, cromatografía en capa fina o cromatografía en columna utilizando gel de sílice o silicato de magnesio, lavado y recristalización. La purificación se puede llevar a cabo en cada reacción o después de completar varias reacciones.
Actividad Farmacológica
Se confirmó que los compuestos de la presente invención tienen actividades reguladoras de PPAR mediante los siguientes experimentos.
Medición de las actividades agonística de PPAR \alpha y agonística de PPAR \gamma (1) Preparación de materiales en el análisis con luciferasa utilizando PPAR \alpha o \gamma humano
Todas las operaciones se llevaron a cabo mediante los métodos básicos de las técnicas de ingeniería genética y los métodos convencionales de los sistemas de Un híbrido o Dos híbridos en levaduras.
Como vector de expresión del gen de la luciferasa bajo el control del promotor de la timidina quinasa (TK), se escindió el gen estructural de la luciferasa de PicaGene Basic Vector 2 (nombre comercial, Toyo Ink Inc., Núm. de catálogo 309-04821), para preparar el vector de expresión del gen de la luciferasa pTK-Luc. bajo el control del promotor TK (-105/+51) como una actividad promotora esencial mínima de pTK\beta que tenía el promotor TK (Chrontech Inc., Núm. de catálogo 6179-1). En la corriente superior del promotor TK, se insertó repetida cuatro veces la secuencia UAS, que es el elemento de respuesta de la proteína Gal4, un factor de transcripción básico en levaduras, para construir 4 X UAS-TK-Luc. como gen informador. La siguiente es la secuencia intensificadora utilizada (Secuencia No. 1).
Secuencia No. 1: Secuencia intensificadora que repite el elemento de respuesta Gal4 cuatro veces en tándem.
5'-T(CGACGGAGTACTGTCCTCCG)x4 AGCT-3'
Se preparó un vector como se describe más adelante que expresa la proteína receptora quimérica donde en el extremo carboxi de la proteína Gal4 de levadura se fusionó el dominio de unión al ADN al dominio de unión al ligando de PPAR \alpha o \gamma humano. Es decir, PicaGene Basic Vector 2 (nombre comercial, Toyo Ink Inc., Núm. de catálogo 309-04821) se utilizó como vector de expresión básico, el gen estructural se cambió por el de la proteína receptora quimérica, mientras que los dominios del promotor y del intensificador se mantuvieron tal cual.
El ADN que codifica una proteína fusionada compuesta por el dominio de unión al ADN de Gal4, la secuencia de aminoácidos del 1º al 147º conectada al dominio de unión al ligando de PPAR \alpha o \gamma humano en marco se insertó aguas abajo del promotor/intensificador en PicaGene Basic Vector 2 (nombre comercial, Toyo Ink Inc., Núm. de catálogo 309-04821). Aquí el ADN se alineó como sigue; en el extremo amino del dominio de unión al ligando de PPAR \alpha o \gamma humano, se añadió la señal de traslocación nuclear originada a partir del antígeno T de SV-40, Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Gly (secuencia No. 2) para hacer que la proteína de fusión se localice intranuclearmente. Por otra parte, en sus extremos carboxi, se añadió el epítopo de la hemaglutinina de la influenza, Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala (secuencia No. 3) y un codón de terminación de la traducción por este orden, para detectar una secuencia marcada con una etiqueta epitópica de la proteína fusionada expresada.
Según la comparación de las estructuras de los PPAR humanos descritas en las publicaciones por R. Mukherjee et al. (Véase J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994)), M. E. Green et al., (Véase Gene Expression., 4, 281 (1995)), A. Elbrecht et al. (Véase Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996)) o A. Schmidt et al. (Véase Mol. Endocrinology., 6, 1634 (1992)), la porción del gen estructural utilizada como dominio de unión al ligando de PPAR \alpha o \gamma humano fue ADN que codifica el siguiente péptido:
dominio de unión al ligando de PPAR \alpha humano: Ser^{167}-Tyr^{468}
dominio de unión al ligando de PPAR \gamma humano: Ser^{176}- Tyr^{478}
(cada dominio de unión al ligando de PPAR \gamma1 humano y dominio de unión al ligando de PPAR \gamma2 humano es Ser^{204}-Tyr^{506} que son secuencias idénticas entre sí).
Con el fin de medir el nivel basal de transcripción, se preparó también un vector de expresión que contenía el dominio de unión al ADN de la proteína Gal4 que carecía del dominio de unión al ligando de PPAR, que es codificado exclusivamente por la secuencia de aminoácidos del 1º al 147º en la proteína Gal4.
(2) Análisis con Luciferasa utilizando PPAR \alpha o \gamma humano
Las células CV-1 utilizadas como células anfitrionas se cultivaron mediante una técnica convencional. Es decir, se utilizaron medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con un suplemento de suero bovino fetal al 10% (GIBCO BRL Inc., Núm. de catálogo 26140-061) y 50 U/ml de penicilina G y 50 \mug/ml de sulfato de estreptomicina para cultivar las células CV-1 en una atmósfera con gas dióxido de carbono al 5% a 37ºC.
Se sembraron 2 x 10^{6} células en una placa de 10 cm, y se lavaron una vez con el medio sin suero, seguido de la adición del medio (10 ml). Se mezclaron bien el gel informador (10 \mug), el vector de expresión de Gal4-PPAR (0,5 \mug) y 50 \mul de LipofectAMINE (GIBRO BRL Inc., Núm. de catálogo 18324-012) y se añadieron al cultivo para introducir estos ADN en las células anfitrionas. Se cultivaron a 37ºC durante 5-6 horas, y a esto se le añadieron 10 ml de medio que contenía 20% de suero bovino fetal sometido a diálisis (GIBRO BRL Inc., Núm. de catálogo 26300-061), y después se cultivaron a 37ºC durante la noche. Las células se dispersaron con tripsina, y se sembraron de nuevo en placas de 96 pocillos a una densidad de 8.000 células/100 ml de DMEM-10% suero sometido a diálisis/pocillo. Varias horas después del cultivo, cuando las células se anclaron al soporte de plástico, se añadieron a esto 100 \mul de DMEM-suero sometido a diálisis al 10% que contenía los compuestos de la presente invención, cuya concentración es dos veces tan alta como sus concentraciones finales. El cultivo se sedimentó a 37ºC durante 42 horas y las células se disolvieron para medir la actividad luciferasa según las instrucciones del fabricante.
En cuanto a la actividad agonística de PPAR \alpha, la actividad relativa de los compuestos de la presente invención (10 \muM) se mostró en la Tabla 14, bajo la condición de que la actividad luciferasa se definió como 1.0 en el caso de la carbaciclina (10 \muM) como compuesto de control positivo, lo que podría activar la transcripción del gen de la luciferasa significativamente para PPAR \alpha (Véase Eur. J. Biochem., 233, 242 (1996); Genes & Development., 10, 974 (1996)).
En cuanto a la actividad agonística de PPAR \gamma, la actividad relativa de los compuestos de la presente invención (10 \muM) se mostró en la Tabla 15, bajo la condición de que la actividad luciferasa se definió como 1.0 en el caso de la troglitazona (10 \muM) como compuesto de control positivo, lo que podría activar la transcripción del gen de la luciferasa significativamente para PPAR \gamma (Véase Cell., 83, 863 (1995); Endocrinology., 137, 4189 (1996) y J. Med. Chem., 39, 665 (1996)) y se ha introducido en el mercado como agente hipoglucémico.
Además, se llevó a cabo el análisis de cada compuesto tres veces para examinar su reproducibilidad y para confirmar la actividad dependiente de la dosis.
Asimismo, el siguiente compuesto descrito en el Ejemplo 3(35) en la memoria de la publicación WO9911255 se utilizó como compuesto comparativo.
23
compuesto descrito en el Ejemplo 3(35) en la memoria de la publicación WO9911255
TABLA 14
24
TABLA 15
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Por ejemplo, los efectos hipoglucémico e hipolipidémico de los compuestos de la presente invención se pueden medir mediante los siguientes métodos.
Efecto Hipoglucémico e hipolipidémico (1)
Ratones macho KKAy/TA jcl de 8 semanas de edad (cinco ratones por grupo) se crían previamente individualmente en jaulas sencillas durante aproximadamente una semana y se les proporciona dieta granulada y agua del grifo desde una botella de agua de alimentación ad libitum. Los ratones se aclimatan al cambio con dieta molida durante tres días. El primer día del experimento (Día 0), se mide el peso corporal de los ratones. Se recogen muestras de sangre de la vena coccígea utilizando un microcapilar para medir la concentración de glucosa en plasma. Basándose en la concentración de glucosa en plasma, los ratones se dividen en varios grupos (cinco ratones por grupo) utilizando un método de aleatorización estratificado. El peso corporal de los ratones se mide la mañana del día siguiente, y a partir del día siguiente durante seis días se les proporcionan los compuestos mediante una mezcla alimentaria que contenía 0,03% (p/p), 0,01% (p/p) o 0,003% (p/p) del compuesto de la presente invención o sólo mediante dieta molida. La mañana del cuarto y séptimo día, se determinaron sus pesos corporales y sus tomas de alimento para calcular la dosis media administrada. La mañana del sexto día, se recogieron muestras de sangre de la vena coccígea para medir los niveles de glucosa y triglicéridos (TG). El séptido día después de medir el peso corporal, se recogieron muestras de sangre de la vena cava abdominal bajo condiciones de anestesia con éter para determinar los niveles de insulina en plasma, ácidos grasos no esterificados (NEFA), GOT y GPT utilizando kits adquiribles comercialmente. Y, el hígado se retira y se pesa. Los ARN totales se preparan a partir del lóbulo izquierdo del hígado y se mide el nivel de expresión génica de la proteína bi-funcional (hidrasa-deshidrogenasa, HD) mediante el método de transferencia Northern. Realmente, no existe una diferencia significativa en la toma de alimento entre el grupo de control (sólo dieta molida) y el grupo tratado con los compuestos (dieta molida que contenía 0,03%, 0,01% o 0,003% de los compuestos). La dosis calculada es de aproximadamente 40 mg/kg/día en el grupo al que se administró la dieta que contenía 0,03% del compuesto.
Se sugiere la posibilidad como agente para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la aterosclerosis etc., a partir de los efectos mejoradores de los niveles de glucosa en plasma, insulina en plasma, NEFA o TG en ratones KKAy/Ta bien alimentados. Es probable que este efecto esté mediado por la activación de PPAR \gamma in vivo. Adicionalmente, es probable que un aumento de peso del hígado y de la expresión del ARNm de HD dependa de la activación de PPAR \alpha in vivo.
Efecto Hipoglucémico e hipolipidémico (2)
Ratas Zucker fa/fa (Cepa: Crj-[ZUC]-fa/fa) de 8 semanas de edad y ratas delgadas Zucker sanas (Cepa: Crj-[ZUC]-lean) para ser contrastadas se crían previamente individualmente en jaulas sencillas durante aproximadamente dos semanas y se les proporciona dieta granulada y agua del grifo desde un equipo automático para el suministro de agua ad libitum. Durante cinco días antes del tratamiento, las ratas se aclimatan a la administración mediante gavage oral. Durante este período, se observan sus condiciones generales, y se utilizan para el experimento ratas sanas de 10 semanas de edad. Se mide el peso corporal de cada rata la mañana del primer día del experimento (Día 0) y se recogen muestras de sangre de la vena coccígea utilizando un microcapilar para medir las concentraciones de glucosa, TG, NEFA en plasma y HbA1c. Basándose en HbA1c y en el peso corporal, las ratas se asignan a grupos compuestos por cinco animales cada uno utilizando un método de aleatorización estratificado. Adicionalmente, las ratas se intercambian opcionalmente para evitar la desviación de otras medias de los parámetros entre grupos. El peso corporal de cada animal se mide todas las mañanas de los días posteriores al agrupamiento. Los volúmenes que se van a administrar se calculan sobre la base del peso corporal medido el día de la administración, y se lleva a cabo la administración mediante gavage oral del compuesto de la presente invención o de vehículo solo (metilcelulosa al 0,5%) una vez al día durante 13 días. A los animales sanos (ratas delgadas) se les administra solamente vehículo.
Se mide el consumo de alimentos durante la mañana de los Días 1, 4, 7, 10 y 13 para calcular las tomas medias de alimento. El séptimo día, se recogieron muestras de sangre de la vena coccígea utilizando un microcapilar para medir las concentraciones de glucosa, TG, NEFA en plasma y HbA1c. Y el día 14º, se realiza el ensayo de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) para evaluar el efecto mejorador sobre la intolerancia a la glucosa. Se hace ayunar a las ratas el día previo (Día 13) para realizar el OGTT. Después de recoger las muestras de sangre al día siguiente (Día 14), se carga una solución de glucosa al 40% a un volumen de 2 g/5 ml/kg por administración oral. Sesenta y 120 minutos después de la carga, se recogen muestras de sangre de la vena coccígea utilizando un microcapilar para determinar los niveles de glucosa en plasma.
A los animales se les proporciona alimento después del OGTT y se les administra el compuesto de la presente invención en Día 15. La mañana del día 16º después de medir el peso corporal, se recogen muestras de sangre de la vena cava abdominal en condiciones de anestesia con éter para determinar los niveles de glucosa en plasma, insulina en plasma, TG, NEFA, GOT y GPT. Y el hígado se retira y se pesa.
Se sugiere la posibilidad como agente para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes mellitus, la hiperlipidemia, la aterosclerosis etc., para mejorar los efectos de los niveles de glucosa en plasma, insulina en plasma, TG, NEFA o de HbA1c en ratas Zucker fa/fa bien alimentadas. Asimismo, un efecto de descenso de la glucosa en plasma en ayunas y un efecto mejorador de la intolerancia a la glucosa durante OGTT sugieren la posibilidad como agente para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes mellitus. Estos efectos están mediados probablemente a través de la activación de PPAR \gamma in vivo. Adicionalmente, se sugiere que un aumento del peso del hígado depende de la activación de PPAR \alpha in vivo.
Efecto Hipoglucémico e hipolipidémico (3)
Se realiza una inspección médica a monos macho cynomolgus de 3 a 4 años de edad (peso corporal medio: aproximadamente 3 kg) para que tengan una inspección médica real y se aclimatan para proporcionarles aproximadamente 100 g de dieta granulada una vez al día y agua del grifo desde un equipo de suministro de agua automático ad libitum, individualmente en jaulas para monos sencillas durante más de un mes. Después de eso, los animales volvieron a tomar una dieta en una hora. Adicionalmente, los animales se criaron previamente durante 14 días. Catorce y 7 días antes del tratamiento, se mide el peso corporal, y después se recogen muestras de sangre de la vena safena del miembro posterior para medir los parámetros hematológicos (glóbulos rojos, hematocrito, hemoglobina, plaquetas y leucocitos) y bioquímicos (GOT, GPT, fosfatasa alcalina, proteína total, nitrógeno de urea en sangre, creatinina, creatinina quinasa, bilirrubina total, glucosa, colesterol total, HDL, LDL y TG). Adicionalmente, se observa la condición general de los animales durante la aclimatación y la crianza previa, y se utilizan los animales sanos para el experimento. Asimismo, se mide cada día el consumo de alimentos.
Sobre la base del peso corporal medido el día final del período de aclimatación, los animales se dividen en varios grupos (tres animales por grupo) utilizando un método de aleatorización estratificado. La mañana del Día 1, 3, 7, 10 y 14, se mide el peso corporal. Los volúmenes que se van a administrar se calculan basándose en el último peso corporal, y se lleva a cabo la administración mediante gavage oral del compuesto de la presente invención (3-100 mg/kg/día) o vehículo solo (solución diluida) una vez al día durante 14 días. 1, 7 y 14 días después del tratamiento, se recogen muestras de sangre para medir los parámetros hematológicos y bioquímicos anteriormente mencionados antes de la administración del compuesto de la presente invención. Se confirma que la glucosa en sangre no cambia con el compuesto de la presente invención. Al cabo de tres semanas, y 14 días después del comienzo del tratamiento, se recogen muestras de sangre de la vena safena del miembro posterior o de la vena antebraquial 1, 2 y 4 horas después del gavage oral, y también 1, 2 y 3 horas después de proporcionar una dieta, para medir la glucosa y los TG en
plasma.
Se sugiere la posibilidad de un agente para la prevención y/o el tratamiento de la hiperlipidemia y la aterosclerosis etc., para mejorar los efectos de los niveles de TG en plasma en los monos en ayunas. Estos efectos están mediados probablemente por la activación de PPAR \alpha in vivo. También se observa un efecto supresor del aumento de TG post-prandial. Adicionalmente, se puede estimar si el compuesto tiene riesgo de toxicidad a partir de otros parámetros bioquímicos.
Toxicidad
La toxicidad del compuesto representado mediante la fórmula (I) de la presente invención es muy baja de manera que se considera que el compuesto es suficientemente seguro para su uso como fármaco.
Aplicabilidad industrial Aplicación a fármacos
Puesto que el compuesto representado mediante la fórmula (I) de la presente invención y las sales no tóxicas del mismo tienen una actividad moduladora de PPAR, se espera su aplicación como agente hipoglucémico, agente hipolipidémico, agente para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades asociadas con trastornos metabólicos tales como la diabetes, la obesidad, el síndrome X, la hipercolesterolemia y la hiperlipoproteinemia etc., la hiperlipidemia, la aterosclerosis, la hipertensión, las enfermedades circulatorias, la sobreingesta, las enfermedades cardíacas coronarias etc., agentes que elevan el colesterol HDL, los agentes que rebajan el colesterol LDL y/o el colesterol VLDL y los agentes para suprimir los factores de riesgo de la diabetes o el síndrome X.
Asimismo, puesto que el compuesto representado mediante la fórmula (I) de la presente invención, y las sales no tóxicas del mismo, tienen un efecto agonista de PPAR\alpha y/o un efecto agonista de PPAR \gamma, se espera que sean aplicados como agentes hipoglucémicos, agentes hipolipidémicos, agentes para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con trastornos metabólicos tales como la diabetes, la obesidad, el síndrome X, la hipercolesterolemia, la hiperlipoproteinemia etc., la hiperlipidemia, la aterosclerosis, la hipertensión, las enfermedades circulatorias y la sobreingesta etc., el efecto elevador del colesterol HDL, el efecto reductor del colesterol LDL y/o el colesterol VLDL, la inhibición del progreso de la aterosclerosis y su tratamiento, y el efecto inhibidor de la obesidad. También se espera que sean útiles para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes como agentes hipoglucémicos, para la mejora de la hipertensión, para la supresión de los factores de riesgo del síndrome X, y como agentes para la prevención de la aparición de enfermedades cardíacas coronarias.
Para los fines anteriormente descritos, los compuestos de la presente invención de fórmula (I) y las sales no tóxicas de los mismos se pueden administrar normalmente sistémicamente o localmente, usualmente mediante administración oral o parenteral.
El compuesto representado mediante la fórmula (I) de la presente invención, y una sal no tóxica del mismo se administra generalmente sistémicamente o tópicamente y oralmente o parenteralmente cuando se utiliza para los objetos anteriores.
Las dosis se determinan dependiendo de la edad, el peso corporal, los síntomas, el efecto terapéutico, la ruta de administración, la duración del tratamiento y similares. Generalmente, se administran oralmente de 1 mg a 1.000 mg por adulto de una a varias veces al día, o se administran parenteralmente de 1 mg a 100 mg por adulto (preferiblemente mediante administración intravenosa) de una a varias veces al día, o se administra continuamente en vena durante 1 a 24 horas al día.
Puesto que los cambios de dosis dependen de las diferentes condiciones descritas antes, existen casos donde se pueden utilizar dosis mayores o menores que los intervalos anteriores.
El compuesto representado mediante la fórmula (I) de la presente invención se puede administrar en forma de composiciones sólidas, composiciones líquidas y otras composiciones para la administración oral, e inyectables, linimentos, supositorios y similares para la administración parenteral.
Las composiciones sólidas para la administración oral incluyen comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos dispersables, gránulos y similares.
Las cápsulas incluyen cápsulas duras y cápsulas blandas.
En tales composiciones sólidas, uno o más compuestos activos se mezclan con al menos un diluyente inerte tal como lactosa, manitol, glucosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinilpirrolidona, o metasilicato aluminato de magnesio. La composición puede contener también sustancias adicionales distintas de un diluyente inerte, por ej., lubricantes tales como estearato de magnesio, agentes disgregantes tales como glicolato cálcico de celulosa, agentes estabilizantes tales como lactosa, y agentes para ayudar a la disolución tales como ácido glutámico y ácido aspártico según los métodos habituales. Si fuera necesario, están incluidas las tabletas o píldoras pueden estar recubiertas con agentes de recubrimiento de película gástrica o entérica tales como azúcar, gelatina, hidroxipropilcelulosa y ftalato de hidroxipropilcelulosa, o estar recubiertas de materiales absorbibles tales como gelatina.
Las composiciones líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, jarabes, elixires y similares farmacéuticamente aceptables. En tales composiciones líquidas, están contenidos uno o más compuestos activos en un diluyente inerte utilizado comúnmente (por ej., agua purificada, etanol). Además, tales composiciones pueden contener también sustancias auxiliares tales como agentes humectantes o agentes suspensores, agentes edulcorante, agentes aromatizantes, agentes aromatizantes, y agentes conservantes.
Otras composiciones para la administración oral incluyen pulverizaciones que contienen uno o más compuestos activos que se preparan mediante métodos conocidos. Tales composiciones pueden contener agentes estabilizantes tales como hidrogenosulfato de sodio, agentes tamponadores para conferir isotonicidad, soluciones isotónicas tales como cloruro de sodio, citrato de sodio o ácido cítrico, además de diluyentes inertes. El procedimiento para preparar pulverizaciones se describen en las Patentes de los Estados Unidos Núms. 2.868.691 y 3.095.355.
Los inyectables para la administración parenteral en la presente invención incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas o no acuosas estériles. Las soluciones y suspensiones acuosas incluyen agua destilada para inyectables y solución salina fisiológica. Las soluciones y suspensiones no acuosas incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol, POLYSORBATE80 (marca registrada), y similares. Las soluciones, suspensiones y emulsiones acuosas y no acuosas estériles se pueden utilizar en forma de mezcla. Tales composiciones pueden contener adicionalmente agentes conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, agentes estabilizantes (por ej., lactosa), agentes auxiliares tales como agentes auxiliares solubilizantes (por ej., ácido glutámico, ácido aspártico). Se pueden esterilizar mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, incorporación de un agente esterilizador o irradiación. Por ejemplo, también se pueden elaborar en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril u otro diluyente estéril para inyectables antes del uso del producto liofilizado.
Otras composiciones para la administración parenteral incluyen líquidos para el uso externo, linimentos endérmicos, pomadas, supositorios para la administración intrarrectal, pesarios para la administración intravaginal y similares que contienen uno o más compuestos activos que se pueden preparar mediante métodos conocidos.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
La presente invención se explica más abajo en detalle basándose en los Ejemplos de Referencia y los Ejemplos, no obstante, la presente invención no está limitada a estos.
Los disolventes entre paréntesis muestran los disolventes de desarrollo o elución y las proporciones de los disolventes utilizado están en volumen en las separaciones cromatográficas o la TLC. Los disolventes entre paréntesis en el RMN muestran los disolventes para la medición.
Ejemplo de Referencia 1
Ácido 3-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico
26
A hidrocloruro de piridina (200 g), se le añadió ácido 3-(5-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico (25,1 g; compuesto conocido (Véase J. Chem. Soc. Perkin Trans. I., 1739-1742(1987)), seguido de agitación a 180ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se diluyó con agua. La capa acuosa se aciduló con ácido clorhídrico concentrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto se extrajo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa combinada se aciduló con ácido clorhídrico concentrado, seguido extracción con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró a presión reducida para obtener de ese modo el compuesto del título (11,8 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,42 (cloroformo : metanol = 6 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 9,21 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,82 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,68-2,50 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,12 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 2
Éster metílico de ácido 3-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico
27
Se enfrió metanol anhidro (40 ml) a -10ºC, y a esto se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (5,92 ml) en atmósfera de argón, seguido de agitación a -10ºC durante 20 minutos. A esta solución, se le añadió el compuesto (11,8 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 1, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, sometiéndola después a la formación del azeotropo con tolueno (dos veces). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo a cloroformo : metanol = 50 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (10,6 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,72 (cloroformo : metanol = 10 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,06 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,82-2,62 (m, 4H), 2,58-2,49 (m, 2H), 2,26 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 3
5-Pivaloiloxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona
28
A una solución en piridina (180 ml) de 5-hidroxi-1-tetralona (30,0 g), se le añadió 4-dimetilaminopiridina (1,13 g), y a esto se le añadió cloruro de pivaloilo (25,0 ml) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con hielo, y a esto se le añadió ácido clorhídrico concentrado, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 a 5 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (45,4 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,42 (hexano : acetato de etilo =5 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,95 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,05 (m, 2H), 1,40 (s, 9H).
Ejemplo de Referencia 4
Éster etílico de ácido 2-(1-hidroxi-5-pivaloiloxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acético
29
A una suspensión en benceno anhidro (60 ml) de zinc (16,9 g), se le añadió yodo (cantidad catalítica), seguido de reflujo calentando, y a esto se le añadió gota a gota una solución en benceno anhidro (120 ml) del compuesto (45,4 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 3 y a esto se le añadió gota a gota éster etílico de ácido bromoacético (25,0 ml), seguido de reflujo calentando durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió a agua helada, y a esto se le añadió ácido clorhídrico concentrado, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1 a 5 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (33,5 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,52 (hexano : acetato de etilo = 85 : 15);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 4,10-3,90 (ancho, 1H), 2,80 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,76 (d, J =14,0 Hz, 1H), 2,68-2,40 (m, 2H), 2,12-1,44 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 5
Éster etílico de ácido 2-(5-pivaloiloxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)acético
30
A una solución en tolueno (80 ml) del compuesto (33,5 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 4, se le añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,52 g), seguido de reflujo calentando durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1 a 10 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (13,2 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,56 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,01 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44-3,40 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 6
Éster etílico de ácido 2-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)acético
31
Enfriando con hielo, a una solución etanólica (50 ml) del compuesto (13,2 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 5, se le añadió gota a gota una solución etanólica de etilato de sodio (20 ml, 2,6 M), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de ácido clorhídrico 2 N y hielo, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 a 2 : 1). El aceite obtenido se sometió a cristalización mediante una mezcla disolvente de hexano y acetato de etilo. Además, los cristales obtenidos se sometieron a recristalización en una mezcla disolvente de hexano y acetato de etilo para obtener de ese modo el compuesto del título (7,73 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,98 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,25 (s ancho, 1H), 4,15 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,74 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36-2,23 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo de Referencia 7
Ácido 5-(5-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)ilideno)hexanoico
32
A una solución en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) de bromuro de (4-carboxibutil)trifenilfosfonio (25,0 g), se le añadió t-butóxido de potasio (12,7 g), seguido de agitación a 30ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución en tetrahidrofurano (20 ml) de 5-metoxi-1-tetralona (5,0 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y hielo, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se concentró para obtener de ese modo el compuesto del título bruto que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se utilizó sin purificación en la reacción subsiguiente.
TLC: Rf 0,34 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1).
Ejemplo de Referencia 8
Éster metílico de ácido 5-(5-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)ilideno)hexanoico
33
A una solución en dimetilformamida anhidra (40 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 7, se le añadieron yoduro de metilo (5,3 ml) y carbonato de potasio (17,6 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se añadió a agua helada, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (6,80 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,72 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,18 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,96 (t ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,48-2,18 (m, 6H), 1,89-1,71 (m, 4H).
Ejemplo de Referencia 9
5-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)hexanoico acid
34
La mezcla del compuesto (6,83 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 8 y piridina-ácido clorhídrico (39 g) se agitó at 180ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a esto se le añadió agua, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 2 N y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para obtener de ese modo el compuesto del título bruto que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se utilizó sin purificación en la reacción subsiguiente.
TLC: Rf 0,12 (hexano : acetato de etilo = 2:1).
Ejemplo de Referencia 10
Éster metílico de ácido 5-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)hexanoico
35
Se añadió cloruro de tionilo (1,9 ml) a metanol (25 ml) a -30ºC, seguido de agitación a -20ºC durante 15 minutos. A la solución de reacción, se le añadió la solución metanólica (10 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 9, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución diluida se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (4,91 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,48 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,08 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d ancho, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 4,96 (s ancho, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,49-2,17 (m, 6H), 1,89-1,45 (m, 4H).
Ejemplo de Referencia 11
N'-((1E)-5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1(2H)ilideno)-2,4,6-triisopropilbencenosulfonohidrazida
36
A una solución metanólica (250 ml) de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilhidrazida (36,8 g) y 5-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona (20,0 g), se le añadió ácido clorhídrico concentrado (4,3 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación a 40ºC durante 2 horas. Enfriando con hielo, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Los cristales depositados se separaron. La separación se lavó con metanol frío, se secó a presión reducida para obtener de ese modo el compuesto del título (49,2 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,28 (hexano : acetato de etilo = 3 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,57 (ancho, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,24 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,96 - 1,85 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 12H), 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo de Referencia 12
5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilmetanol
37
A una solución en tetrahidrofurano anhidro (510 ml) del compuesto (49,2 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 11, se le añadió n-butil litio (221 ml, 1,56 M en hexano) a -78ºC, seguido de agitación a -78ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC, seguido de agitación a 0ºC durante 30 minutos. Enfriando con hielo, se añadió paraformaldehído (11,7 g) a la mezcla de reacción, seguido de calentamiento a temperatura ambiente, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Enfriando con hielo, se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la mezcla de reacción para la separación del líquido. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 3 : 1 a 1 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (15,7 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,28 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 9,17 (s ancho, 1H), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,01 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,50 (s ancho, 1H), 4,25 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,22 - 2,09 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 13
5-metoximetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-ilmetanol
38
Enfriando con hielo, a una solución en tetrahidrofurano anhidro (135 ml) del compuesto (15,7 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 12, se le añadió hidruro de sodio (3,75 g, 63,1%), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota, clorometil metil éter (7,41 ml) enfriando con hielo, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron, agua helada y a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4 : 1 a 2 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (15,1 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,38 (hexano : acetato de etilo = 2:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,51 (s ancho, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,82 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,30 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), 1,46 (s ancho, 1H).
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Ejemplo de Referencia 14
1-bromometil-5-metoximetoxi-3,4-dihidronaftaleno 
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39 
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A una solución en cloruro de metileno (110 ml) del compuesto (7,53 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 13 y trifenilfosfina (9,59 g), se le añadió tetrabromometano (12,1 g) enfriando con hielo, seguido de agitación enfriando con hielo durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró. Al residuo, se le añadió una mezcla disolvente de éter dietílico y hexano (5 : 1) para excluir el óxido de trifenilfosfina. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 20 : 1 a 10 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (6,32 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,76 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDC1_{3}): \delta 7,20 (t, J = 8,1 Hz. 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,30 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,83 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 2,31 (td, J = 8,7, 4,8 Hz, 2H).
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Ejemplo de Referencia 15
Éster metílico de ácido 2,2-dimetil-3-(5-metoximetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico 
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40 
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Enfriando con hielo, a una solución en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) de éster metílico de ácido 2-metilpropanoico (5,11 ml), se le añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (22,3 ml), seguido de agitación a 30ºC durante 30 minutos. Enfriando con hielo, a la mezcla de reacción, se le añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano anhidro (20 ml) del compuesto (6,32 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 14, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 8 : 1 a 6 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (7,02 g) que tiene los siguientes datos
físicos.
TLC: Rf 0,55 (hexano : acetato de etilo = 5 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,74 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,72 (s, 2H), 2,17 (td, J = 7,8, 4,5 Hz, 2H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia 16
Éster metílico de ácido 2,2-dimetil-3-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico
41
A una solución metanólica (110 ml) del compuesto (6,78 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 15, se le añadió una solución 4 N de cloruro de hidrógeno-dioxano (8,4 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de sodio anhidro, y se concentró para obtener de ese modo el compuesto del título (5,78 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,30 (hexano:acetato de etilo = 5:1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,03 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 1,2, 8,1 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,71 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,20 (td, J = 8,1, 4,5 Hz, 2H), 1,56 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia 17
1-Ciclopropiliden-5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno
42
Enfriando con hielo, a una solución en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) de bromuro de (3-bromopropil)trifenilfosfinio (19,8 g), se le añadió t-butóxido de potasio (9,58 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió, 5-metoxi-1-tetralona (5,0 g), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano :
acetato de etilo = 10 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (5,66 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,86 (hexano : acetato de etilo = 10 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,76 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,66-2,56 (m, 2H), 1,94-1,80 (m, 2H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,12-1,02 (m, 2H).
Ejemplo de Referencia 18
1-(3-Bromopropil)-5-metoxi-3,4-dihidronaftaleno
43
A una solución en ácido acético (60 ml) del compuesto (5.00 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 17, se le añadió una solución acuosa de bromuro de hidrógeno al 47% (20 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua helada, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 10 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (7,05 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,69 (hexano : acetato de etilo =10 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,44 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,28-2,15 (m, 2H), 2,13-1,98 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia 19
Éster metílico de ácido 2,2-dimetil-5-(5-metoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)hexanoico
44
Enfriando con hielo, a una solución en tetrahidrofurano anhidro (15 ml) de éster metílico de ácido 2-metilpropanoico (3,30 g), se le añadió diisopropilamiduro de litio (16,5 ml, 2,0 M), seguido de agitación a 30ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a esto se le añadió una solución una solución en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) del compuesto (3,00 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 18, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 100 : 1 a 20 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título bruto (3,68 g) que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se utilizó sin purificación en la reacción subsiguiente.
TLC: Rf 0,84 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1).
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Ejemplo de Referencia 20
Ácido 2,2-dimetil-5-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)hexanoico
45
La mezcla del compuesto (3,68 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 19 y piridina-ácido clorhídrico (17 g) se agitó a 180ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a esto se le añadió agua, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para obtener de ese modo el compuesto del título bruto que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se utilizó sin purificación en la reacción subsiguiente.
TLC: Rf 0,30 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1).
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Ejemplo de Referencia 21
Éster metílico de ácido 2,2-dimetil-5-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)hexanoico
46
Se añadió cloruro de tionilo (0,86 ml) a metanol frío (11 ml), seguido de agitación a -20ºC durante 15 minutos. A la solución de reacción, se le añadió una solución metanólica (5 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 20, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución diluida se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (2,02 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,66 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,84 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 5,01 (s ancho, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 2H), 1,75-1,34 (m, 4H), 1,15 (s, 6H).
Ejemplo de Referencia 22
Ácido 2-benciloxi-3-(5-metoximetoxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico
47
A una solución en tetrahidrofurano (7 ml) de ácido 2-benciloxiacético (0,30 ml), se le añadió gota a gota diisopropilamiduro de litio (2,4 ml) a -78ºC en atmósfera de argón, seguido de agitación a 0ºC durante 10 minutos. La solución obtenida antes se añadió a una solución en tetrahidrofurano (3 ml) del compuesto (600 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 14 a -78ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio para la separación líquida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo : metanol = 50 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (99 mg) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,33 (hexano : acetato de etilo = 4 : 1).
Ejemplo de Referencia 23
Éster metílico de ácido 2-benciloxi-3-(5-hidroxi-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico
48
A una solución metanólica (4 ml) del compuesto (99 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 22, se le añadió una solución 4N de cloruro de hidrógeno-dioxano (0,1 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener de ese modo el compuesto del título bruto que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se utilizó sin purificación en la reacción subsiguiente.
TLC: Rf 0,48 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1).
Ejemplo de Referencia 24
Ácido 3-metoxicarbonil-2-(4-metilbenzoilamino)propanoico
49
Se disolvió en agua (1,3 L) hidrocloruro de éster \beta-metílico de ácido aspártico (184 g), y a esto se le añadió hidrogenocarbonato de sodio (277 g), y a esto se le añadieron gota a gota tetrahidrofurano (450 ml) y una solución en tetrahidrofurano (50 ml) de cloruro de 4-metilbenzoilo (146 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico 2 N a pH de 2 a 3, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para obtener de ese modo el compuesto del título bruto (255 g) que tiene los siguientes datos físicos. El compuesto obtenido se utilizó sin purificación en la reacción subsiguiente.
TLC: Rf 0,28 (cloroformo : metanol = 5 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,08 (ddd, J = 7,5, 4,5, 4,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 17,1, 4,5 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,1, 4,5 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H).
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Ejemplo de Referencia 25
Éster metílico de ácido 3-acetil-3-(4-metilbenzoilamino)propanoico
50
A una solución en piridina (480 ml) del compuesto (255 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 24, se le añadieron anhídrido acético (453 ml) y 4-dimetilaminopiridina (3,52 g), seguido de agitación a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se vertió en agua helada, seguido extracción con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, ácido clorhídrico 2 N y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró para obtener de ese modo el compuesto del título bruto que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,23 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1).
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Ejemplo de Referencia 26
Éster metílico de ácido 2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)acético
51
A una solución en anhídrido acético (450 ml) del compuesto preparado en el Ejemplo de Referencia 25, se le añadió ácido sulfúrico concentrado (86 ml), seguido de agitación a 90ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se vertió en hielo. La capa acuosa se neutralizó con una solución acuosa 5N de hidróxido de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, agua y solución salina saturada en este orden, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró. El aceite obtenido se dejó estar durante la noche. El sólido obtenido se lavó con hexano, y se separó por filtración mediante aspiración para obtener de ese modo el compuesto del título (183 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,61 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,35 (s, 3H).
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Ejemplo de Referencia 27
2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etanol 
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52
Enfriando con hielo, se suspendió hidruro de litio y aluminio (18,6 g) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml), y a esto se le añadió gota a gota una solución en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) del compuesto (120 g) preparado en el Ejemplo de Referencia 26, seguido de agitación durante 30 minutos enfriando con hielo. A la mezcla de reacción se le añadió gota a gota una solución acuosa saturada de sulfato de sodio para la separación líquida. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se filtró con celite. El producto filtrado se concentró. El residuo se dejó estar durante la noche. Los cristales obtenidos se lavaron con una mezcla disolvente de hexano y acetato de etilo (10 : 1) para obtener de ese modo el compuesto del título (80,0 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC Rf 0,18 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 3,92 (ancho, 2H), 2,71 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).
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Ejemplo 1
Éster metílico de ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico 
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53 
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A una solución en cloruro de metileno (15 ml) del compuesto (600 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 2, se le añadieron el compuesto (617 mg) preparado en el Ejemplo de Referencia 27, trifenilfosfina (1,02 g) y 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (978 mg), seguido de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico, y se filtró con celite. El producto filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 a 7 : 1 a 5 : 1 a 7 : 2) para obtener de ese modo el compuesto de la presente invención (1,00 g) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,59 (hexano : acetato de etilo = 2 : 1);
RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,94-6,74 (m, 2H), 5,87 (dd, J = 4,6, 4,6 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,85-2,63 (m, 4H), 2,60-2,45 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,30-2,10 (m, 2H).
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Ejemplo 2
Ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico 
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54 
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El compuesto (950 mg) preparado en el Ejemplo 1 se disolvió en metanol (8,0 ml) y tetrahidrofurano (8,0 ml), y a esto se le añadió una solución acuosa 2N de hidróxido de sodio (3,3 ml), seguido de agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se aciduló con ácido clorhídrico 1 N, y se extrajo con una mezcla disolvente de acetato de etilo y tetrahidrofurano. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. El residuo se recristalizó con una mezcla disolvente de acetato de etilo y tetrahidrofurano para obtener de ese modo el compuesto de la presente invención (745 mg) que tiene los siguientes datos físicos.
TLC: Rf 0,63 (cloroformo : metanol = 8 : 1);
RMN (DMSO-d_{6}): \delta 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,97-6,78 (m, 2H), 5,84 (t ancho, 1H), 4,19 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75-2,20 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,20-1,94 (m, 2H).
Ejemplo de Formulación
Ejemplo de Formulación 1
Los siguientes componentes se mezclaron mediante un método convencional y se troquelaron para obtener 100 comprimidos que contenían cada uno 50 mg del ingrediente activo.
* Ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4- 5,0 g
\hskip0,2cm dihidronaftalen-1-il)propanoico
* Carboximetil celulosa cálcica
\hskip0,2cm (agente disgregante) 0,2 g
* Estearato de magnesio (lubricante) 0,1 g
* Celulosa microcristalina 4,7 g 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Formulación 2
Los siguientes componentes se mezclaron mediante un método convencional, y la solución se esterilizó mediante un método convencional, se colocó en ampollas de 5 ml y se liofilizó mediante un método convencional para obtener de ese modo 100 ampollas que contenían cada una 20 mg del ingrediente activo.
* Ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4- 2,0 g
\hskip0,2cm dihidronaftalen-1-il)propanoico
* Manitol 20 g
* Agua destilada 1000 ml

Claims (2)

1. Un compuesto químico seleccionado del grupo que consiste en ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico y una sal no tóxica del mismo.
2. El compuesto químico según la reivindicación 1 que es ácido 3-(5-(2-(2-(4-metilfenil)-5-metiloxazol-4-il)etoxi)-3,4-dihidronaftalen-1-il)propanoico.
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