JP5965387B2 - Tsh受容体用のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニスト - Google Patents
Tsh受容体用のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニスト Download PDFInfo
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Description
診断、分析および治療目的の、甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)インバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニストである化合物が本明細書に開示される。
甲状腺刺激ホルモン(TSH)は、甲状腺濾胞細胞の成長、増殖および機能を制御することにより甲状腺ホメオスタシスを制御する、ヘテロ二量体糖タンパク質ホルモンである。TSHに対する細胞応答は、別個の7回膜貫通受容体であるTSH受容体(TSHR)を介して媒介される。TSHRは、甲状腺機能の主な制御因子であり、脂肪細胞(脂肪)前駆細胞、脂肪細胞、線維芽細胞、免疫細胞および骨を含む甲状腺以外の組織において発現する。TSHRのその内因性ホルモンTSHによる活性化は、正常な甲状腺ホメオスタシスのために必要ではあるが、これらの他の組織/細胞の機能を制御することもある。
一態様では、以下の構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルが本明細書に開示される:
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSであり; 但し、化合物は以下:
ではない。
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSである。
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSである。
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され;かつ
XはOまたはSである。
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され;かつ
XはOまたはSである。
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され;かつ
XはOまたはSである。
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSである。
式中、R1は以下:
より選択され;かつ
R2〜R6はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択される。
式中、R1は以下:
より選択され;かつ
R2〜R6はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択される。
式中、R1は以下:
より選択され;かつ
R2〜R6はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択される。
以下の構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステル:
式中、R 1 はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R 2 はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 〜R 7 はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R 3 またはR 7 の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSであり; 但し、化合物は以下:
ではない。
[本発明1002]
R 1 がフラン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチルまたはメトキシエチルより選択される、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R 2 がメトキシである、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
R 3 およびR 7 がそれぞれメチルである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
XがOである、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
XがSである、本発明1001〜1004のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R 5 がアミノカルボニル基である、本発明1001〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
以下:
である、本発明1001の化合物。
[本発明1009]
以下:
である、本発明1001の化合物。
[本発明1010]
以下:
である、本発明1001の化合物。
[本発明1011]
以下:
である、本発明1001の化合物。
[本発明1012]
以下:
である、本発明1001の化合物。
[本発明1013]
少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と、以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとを含む薬学的組成物であって、
式中、R 1 はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R 2 はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 〜R 7 はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R 3 またはR 7 の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSである、薬学的組成物。
[本発明1014]
R 1 がフラン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチルまたはメトキシエチルより選択される、本発明1013の薬学的組成物。
[本発明1015]
R 3 およびR 7 がそれぞれメチルである、本発明1013または1014の薬学的組成物。
[本発明1016]
少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と、以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとを組み合わせる段階を含む、薬学的組成物を作製するための方法であって、
式中、R 1 はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R 2 はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 〜R 7 はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R 3 またはR 7 の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSである、方法。
[本発明1017]
TSHRのインバースアゴニストまたはTSHRのニュートラルアンタゴニストを対象に投与する段階を含む、対象においてグレーブス病を処置する方法。
[本発明1018]
TSHRのインバースアゴニストまたはTSHRのニュートラルアンタゴニストが2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン化合物を含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを対象に投与する段階を含む、対象においてグレーブス病を処置する方法であって、
式中、R 1 はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R 2 はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 〜R 7 はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され;かつ
XはOまたはSである、方法。
[本発明1020]
グレーブス病がグレーブス眼窩症である、本発明1017〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
グレーブス病がグレーブス甲状腺機能亢進症である、本発明1017〜1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
グレーブス甲状腺機能亢進症が放射性ヨウ素または抗甲状腺薬処置後の再発性グレーブス甲状腺機能亢進症である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを対象に投与する段階を含む、対象において甲状腺刺激抗体(TSAb)によって刺激されるシグナル伝達を阻害するための方法であって、
式中、R 1 はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R 2 はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 〜R 7 はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され;かつ
XはOまたはSである、方法。
[本発明1024]
甲状腺または後眼窩細胞において、甲状腺刺激ホルモン受容体のTSAbによる刺激を阻害する段階を含む、本発明1023の方法。
[本発明1025]
以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを対象に投与する段階を含む、対象において甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、
式中、R 1 はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R 2 はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 〜R 7 はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され;かつ
XはOまたはSである、方法。
[本発明1026]
以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを対象に投与する段階を含む、対象において甲状腺がんを処置する方法であって、
式中、R 1 はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R 2 はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R 3 〜R 7 はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され、但し、R 3 またはR 7 の少なくとも一方はHではなく;かつ
XはOまたはSである、方法。
[本発明1027]
甲状腺がん手術または放射性ヨウ素治療に続いて前記化合物を投与する段階を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
甲状腺ホルモン治療を対象に同時実施する段階をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1029]
甲状腺がんが再発性または転移性の甲状腺がんである、本発明1026〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
甲状腺ホルモンの投与が対象において禁忌である、本発明1026、1028または1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
対象の内因性甲状腺刺激ホルモンの抑制にもかかわらず、甲状腺がんが再発性である、本発明1029の方法。
[本発明1032]
甲状腺がんが基礎的なTSHRシグナル伝達活性を示し、かつ前記化合物がそのような活性を阻害する、本発明1029の方法。
[本発明1033]
R 1 がフラン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチルまたはメトキシエチルより選択される、本発明1019〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
R 2 がメトキシである、本発明1019〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
R 3 およびR 7 がそれぞれメチルである、本発明1019〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
XがOである、本発明1019〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
XがSである、本発明1019〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
R 5 がアミノカルボニル基である、本発明1019〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
前記化合物が以下:
である、本発明1019〜1032のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記化合物が以下:
である、本発明1019〜1032のいずれかの方法。
[本発明1041]
前記化合物が以下:
である、本発明1019〜1032のいずれかの方法。
[本発明1042]
前記化合物が以下:
である、本発明1019〜1025のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記化合物が以下:
である、本発明1019〜1025のいずれかの方法。
[本発明1044]
前記化合物が以下:
である、本発明1019〜1025のいずれかの方法。
[本発明1045]
以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを対象に投与する段階を含む、対象において甲状腺がんを処置する方法であって、
式中、R 1 は以下:
より選択され;かつ
R 2 〜R 6 はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択される、方法。
[本発明1046]
対象が再発性または転移性の甲状腺がんを有する、本発明1045の方法。
[本発明1047]
甲状腺がんが基礎的なTSHRシグナル伝達活性を示すと決定されており、かつ前記化合物がそのような活性を阻害する、本発明1045または1046の方法。
[本発明1048]
甲状腺ホルモン治療を対象に同時実施する段階をさらに含む、本発明1045〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
前記化合物が以下:
である、本発明1045〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記化合物が以下:
である、本発明1045〜1048のいずれかの方法。
[本発明1051]
以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを対象に投与する段階を含む、対象において甲状腺機能亢進症を処置する方法であって、
式中、R 1 は以下:
より選択され;かつ
R 2 〜R 6 はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択される、方法。
[本発明1052]
甲状腺機能亢進症が基礎的なTSHRシグナル伝達活性を示すと決定されており、かつ前記化合物がそのような活性を阻害する、本発明1051の方法。
[本発明1053]
前記化合物が以下:
である、本発明1051または1052の方法。
[本発明1054]
前記化合物が以下:
である、本発明1051または1052の方法。
[本発明1055]
少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と、以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルとを含む薬学的組成物であって、
式中、R 1 は以下:
より選択され;かつ
R 2 〜R 6 はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択される、薬学的組成物。
[本発明1056]
前記化合物が以下:
である、本発明1055の薬学的組成物。
[本発明1057]
前記化合物が以下:
である、本発明1055の薬学的組成物。
[本発明1058]
以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを対象に投与する段階を含む、対象においてグレーブス病を処置する方法であって、
式中、R 1 は以下:
より選択され;かつ
R 2 〜R 6 はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択される、方法。
以上は、添付図面を参照して進行する以下の詳細な説明からさらに明らかになるであろう。
用語
用語および方法の以下の説明は、本化合物、組成物および方法をより良く記述するために、また本開示の実施において当業者を指導するために示される。本開示において使用する用語法が特定の態様および例のみを記述するためのものであり、限定的であるようには意図されていないということも理解すべきである。
TSHまたはTSAbにより刺激されるシグナル伝達を阻害するTSHRのニュートラルアンタゴニストである化合物、ならびにTSHおよびTSAbにより刺激されるシグナル伝達を阻害しかつ基礎的なシグナル伝達を阻害するインバースアゴニストである化合物が本明細書に開示される。
一態様では、インバースアゴニストまたはニュートラルアンタゴニストは2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン化合物、特に2-置換、3-置換2,3-ジヒドロキナゾリン-4-オン化合物である。2位での置換基は例えばフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルでありうる。3位での置換基は例えば-Ar1-CH2-X-Ar2でありうるものであり、式中、Ar1は置換または非置換アリーレン基(例えば-C6H4-)であり; Ar2は置換または非置換アリール基であり; XはOまたはSである。特定の態様では、Ar2は2,6-ジアルキルフェニル、特に2,6-ジメチルである。特定の態様では、Ar1はメトキシ置換フェニレンである。
式中、R1はフラニル含有基、ピリジニル含有基、チエニル含有基、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はH、アルコキシ、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンであり;
R3〜R7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲンまたはアミノカルボニルよりそれぞれ独立して選択され;かつ
XはOまたはSである。
(a) R10が低級アルキレン基(例えばメチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、メチルエチレン(-CH2C(CH3)H-)などの1〜10個の炭素原子を有する基)である-R10-フラニルの構造を有するフラニルアルキル基であるフラニル含有基。フラニル環は非置換でも低級アルキルで置換されていてもよい。特定の態様では、フラニル環は3炭素位において低級アルキル、特にメチルで置換されている。フラニルは2-フラニルまたは3-フラニルでありうる。特定の態様では、フラニル含有基は2-フラニルまたはフラン-2-イルメチルである;
(b) R10が低級アルキレン基(例えばメチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、メチルエチレン(-CH2C(CH3)H-)などの1〜10個の炭素原子を有する基)である-R10-ピリジニルの構造を有するピリジニルアルキル基であるピリジニル含有基。ピリジニル環は非置換でも低級アルキルで置換されていてもよい。ピリジニルは2-ピリジニル、3-ピリジニルまたは4-ピリジニルでありうる。特定の態様では、フラニル含有基は3-ピリジニルまたはピリジン-3-イルメチルである;
(c) R10が低級アルキレン基(例えばメチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、メチルエチレン(-CH2C(CH3)H-)などの1〜10個の炭素原子を有する基)である-R10-チエニルの構造を有するチエニルアルキル基であるチエニル含有基。チエニル環は非置換でも低級アルキルで置換されていてもよい。特定の態様では、チエニル環は3炭素位において低級アルキル、特にメチルで置換されている。チエニルは2-チエニルまたは3-チエニルでありうる。特定の態様では、チエニル含有基は2-チエニルまたはチエン-2-イルメチルである; あるいは
(d) R8が低級アルキレン基(例えばメチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、トリメチレン(-CH2CH2CH2-)、メチルエチレン(-CH2C(CH3)H-)などの1〜10個の炭素原子を有する基)であり、R9が低級アルキル(特にメチル)である、-R8OR9の構造を有するアルコキシアルキル。R2は低級アルキル基であり; R3およびR7はそれぞれ低級アルキル基であり; R4およびR6はそれぞれHであり; R5はアミノカルボニル基(特にアセトアミド(-NHAcもしくは-NHC(O)CH3))またはHである。
式中、R1は以下:
より選択され;かつ
R2〜R6はH、アルキル、置換アルキルまたはハロゲンよりそれぞれ独立して選択され; 但し、化合物は以下:
ではない。
本開示の別の局面は、対象への投与のために調製され、また治療有効量の本明細書に開示される1つまたは複数の化合物を含む、薬学的組成物を含む。特定の態様では、薬学的組成物は甲状腺がん、甲状腺機能亢進症(特にグレーブス甲状腺機能亢進症)またはグレーブス眼窩症を処置するために有用である。開示される化合物の治療有効量は投与経路、対象の種、および処置される対象の身体特性に依存する。考慮されうる具体的要因としては疾患の重症度および段階、体重、食事、ならびに併用投薬が挙げられる。これらの要因と開示される化合物の治療有効量の決定との関係は当業者により理解される。
一般的合成
すべての市販の試薬および溶媒は購入後、さらに精製せずに使用した。すべてのマイクロ波反応は、磁気攪拌子を備え、Biotage Initiatorマイクロ波合成装置中で加熱される、密封マイクロ波バイアル中で行った。1HスペクトルはInova 400MHz分光計(Varian)を使用して記録した。LCMSを使用して試料の純度を分析した: 流量1.1mL/分を有するZorbax(商標)Eclipse XDB-C18逆相(5ミクロン、4.6x150mm)カラムを備えたAgilent 1200シリーズLC/MS。移動相は、0.05%トリフルオロ酢酸をそれぞれ含有するアセトニトリルおよびH2Oの混合物とした。分析中、5%〜100%アセトニトリル、8分間の勾配を使用した。高分解能質量分析測定をAgilent 6210エレクトロスプレーTOF質量分析計上で行った。
無水イサト酸(0.16g、1.0mmol、1.0当量)の無水アセトニトリル10mL溶液にアミン(1.05mmol、1.05当量)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、50℃で4時間加熱した。次にそれを減圧濃縮して生成物を固体として収率90〜99%で得た。
3-(クロロメチル)-4-メトキシベンズアルデヒド(85mg、0.46mmol、1.0当量)および2,6-ジメチルフェノール(62mg、0.51mmol、1.1当量)の無水アセトニトリル3.0mL溶液にK2CO3(320mg、2.3mmol、5.0当量)を加えた。混合物をマイクロ波反応器中、150℃で30分間加熱した。固体を濾去し、溶媒を除去した後、EtOH 5mL中2-アミノ-N-(フラン-2-イルメチル)ベンズアミド(110mg、0.51umol、1.1当量)を加え、続いてイッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート(57mg、0.02umol、0.2当量)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。分取HPLC精製を経由して生成物を単離し、減圧凍結乾燥を経由して溶媒を除去して、ジエチルエーテルで粉砕後、2-(3-((2,6-ジメチルフェノキシ)メチル)-4-メトキシフェニル)-3-(フラン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン(64.5mg、30%)を白色固体として得た。
3-(クロロメチル)-4-メトキシベンズアルデヒド(300mg、1.625mmol、1.0当量)および2,6-ジメチルフェノール(218mg、1.787mmol、1.1当量)のアセトニトリル10ml溶液に炭酸カリウム(1.1g、8.12mmol、5.0当量)を加えた。混合物をマイクロ波中、150℃まで30分間加熱した。完了時点で、混合物を濾過し、乾燥させて3-[(2,6-ジメチルフェノキシ)メチル]-4-メトキシベンズアルデヒド(400mg、収率91%)を黄色固体として得た。その一部(100mg、0.370mmol、1.0当量)をエタノール(4ml)に取り込み、それに2-アミノ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド(92mg、0.407mmol、1.1当量)を加え、続いてイッテルビウム(III)トリフルオロメタンスルホネート(45.9mg、0.074mmol、0.2当量)を加えた。混合物を80℃まで2時間加熱した。完了時点で、混合物を乾燥させ、シリカゲル上での0〜30% EtOAc(酢酸エチル)/ヘキサン勾配溶出を用いるクロマトグラフィーに供して、所望の2-{3-[(2,6-ジメチルフェノキシ)メチル]-4-メトキシフェニル}-3-(ピリジン-3-イルメチル)-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン(110mg、収率62.0%)を淡褐色固体として得た。1H核磁気共鳴
液体クロマトグラフィー質量分析: (エレクトロスプレー+ve)、m/z 480.2 (MH)+(分子量プラス1); HPLC: tR=5.05分、UV254=100%。高分解能質量分析(エレクトロスプレーイオン化): m/z C30H30N3O3の計算値[M+H]+ 480.2282、実測値480.2291。
水素化容器内の2,6-ジメチル-4-ニトロフェノール(4a、1.58g、9.45mmol)のAcOH(20ml)、MeOH(15ml)およびTHF(10ml)懸濁液を無水酢酸(6ml、63.6mmol)およびPtO2(200mg、0.881mmol)で処理し、H2で50p.s.i.に加圧し、24時間振盪した。反応混合物を大気圧に戻し、EtOAcで希釈し、H2Oで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮した。N-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(4b)を、LCMS分析に基づいて純粋である白色固体として単離し、さらに精製せずに使用した。ヨウ化テトラブチルアンモニウム(78.9mg、0.534mmol)、3-(クロロメチル)-4-メトキシベンズアルデヒド(5a、197mg、1.07mmol)およびN-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(4b、211mg、1.18mmol)のアセトニトリル20ml溶液に炭酸カリウム(810mg、5.34mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中で150℃まで1時間加熱し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲル上での5〜50% EtOAc/DCM勾配を用いるカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物6a(196mg、56%)を白色固体として得た。
EtOH 5ml中のN-(4-(5-ホルミル-2-メトキシベンジルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(6a、145mg、0.441mmol)、2-アミノ-N-(フラン-2-イルメチル)ベンズアミド(3b、105mg、0.486mmol)およびYb(OTf)3 0.2当量を80℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル上でのヘキサン中7〜60%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに残渣を供して、所望の生成物7a(40.9mg、0.078mmol、収率17.6%)を白色固体として得た。
3-(クロロメチル)-4-メトキシベンズアルデヒド(91.0mg、0.5mmol、1.0当量)および2,6-ジメチルベンゼンチオール(68.4mg、0.5mmol、1.0当量)のアセトニトリル4mL溶液に炭酸カリウム(0.55g、4.0mmol、8.0当量)を加えた。混合物をマイクロ波中、150℃まで10分間加熱した。固体を濾去し、溶媒を除去した後、EtOH 5mL中2-アミノ-N-(フラン-2-イルメチル)ベンズアミド(107mg、0.5mmol、1.0当量)を加え、続いてイッテルビウムトリフルオロメタンスルホネート(62mg、0.1mmol、0.2当量)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱した。完了時点で、混合物を乾燥させ、シリカゲル上での10〜60% EtOAc/ヘキサン勾配溶出を用いるクロマトグラフィーに供して、ジエチルエーテルで粉砕後、2-(3-((2,6-ジメチルフェニルチオ)メチル)-4-メトキシフェニル)-3-(フラン-2-イルメチル)-2,3-ジヒドロキナゾリン-4(1H)-オン(101.4mg、42%)を白色固体として得た。
EtOH 5mL中のN-(4-(5-ホルミル-2-メトキシベンジルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(100mg、0.305mmol)、2-アミノ-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド(83mg、0.367mmol)およびYb(OTf)3 0.2当量を80℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル上でのDCM中2〜40%メタノールを用いるクロマトグラフィーに残渣を供して、所望の生成物N-(4-(2-メトキシ-5-(4-オキソ-3-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2-イル)ベンジルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(68.2mg、0.127mmol、収率41.6%)を白色固体として得た。
EtOH 5mL中の2-アミノ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(71.2mg、0.367mmol)、N-(4-(5-ホルミル-2-メトキシベンジルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(100mg、0.305mmol)およびYb(OTf)3 0.2当量を80℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲル上でのDCM中10〜80%酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーに残渣を供してN-(4-(2-メトキシ-5-(3-(2-メトキシエチル)-4-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキナゾリン-2-イル)ベンジルオキシ)-3,5-ジメチルフェニル)アセトアミド(77.9mg、0.155mmol、収率50.6%)を得た。
HEK-EM 293細胞を、加湿5% CO2インキュベーター内、37℃で、10%ウシ胎仔血清、100単位/mlペニシリンおよび10μg/mlストレプトマイシン(Life Technologies Inc.)を加えたダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で成長させた。TSHRを発現する安定なHEK-EM 293細胞株の作製は既に記述された通りである(Endocrinology 149, 5945, 2008)。FuGENE(商標)6試薬(Roche)を製造者のプロトコールに従って使用して、野生型TSHRまたは変異体受容体を24ウェルプレート(ウェル当たり細胞7.5x104個)中 0.2μg DNA/ウェルで、細胞に一過性に形質移入した。
既に記載のように、米国国立衛生研究所臨床センターにおいて甲状腺がんの甲状腺全摘出術を受けた患者の正常甲状腺組織から甲状腺組織試料を収集した(Proc Nat Acad Sci 106, 12471, 2009)。手短に説明すると、外科的標本を氷上のハンクス平衡塩類溶液(HBSS)中に維持し、小片に刻み、3mg/mlコラゲナーゼIV型(Gibco)で消化した。単分散細胞を、10cm組織培養皿内の10% FBSを有するDMEM 10ml中にプレーティングし、加湿5% CO2インキュベーター内、37℃でインキュベートし、24時間後、付着した甲状腺細胞の初代培養物を得た。サイログロブリン(TG)、甲状腺ペルオキシダーゼ(TPO)、TSHRまたは2型脱ヨウ素酵素(DIO2)mRNA発現の決定のために、甲状腺細胞を24ウェルプレートに0.6x104細胞/ウェルの密度で播種した。24時間後に細胞を、2% FBSを有するDMEMで洗浄し、2mM IBMXを有する培地中で48時間インキュベートした。細胞をHBSSで洗浄し、溶解緩衝液を加えることでインキュベーションを終了した。
QuickChange XL部位特異的変異誘発キット(Stratagene)によりS281N、M453T、I568TおよびF631I変異を野生型TSHR-pcDNA3.1に導入した。構築物を配列決定(MWG Biotech)により検証した。
一過性に形質移入されたHEK-EM293細胞、またはTSHRを安定的に発現する細胞を、96ウェルプレートに、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するDMEM中、70,000細胞/ウェルの密度で播種した。細胞を24時間培養した後、HBSS/HEPES(pH7.4)中、次に1mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)を含有するHBSS/HEPES(SIGMA)中でTSHまたは化合物1を伴わずに(基礎)またはそれと共に、加湿インキュベーター内、37℃で20〜40分間インキュベートした。IBMXなしのHBSS/HEPES中でインキュベートした細胞中のcAMPのレベルを減算した。培地の吸引後、cAMP-Screen Direct(商標)システム(Applied Biosystems)の溶解緩衝液を使用して細胞を溶解させた。製造者のプロトコールに記載の方法を使用して、細胞溶解液のcAMP含有量を決定した。Windows用GraphPad Prism 4を用いるデータ解析による用量反応曲線からリガンドの効力(EC50)を得た。
TSHRを安定的に発現するHEK-EM293細胞を24ウェルプレート中に播種し、集密状態近くまで成長させた。60,000cpmウシ125I-TSHを含有する結合緩衝液(2.5%粉乳および0.2% BSAを含有するHBSS)0.25ml中で、xxμMの化合物1を伴わずにまたはそれと共に、室温で2時間インキュベートすることによって細胞表面結合を測定した。非特異的結合を1.8μM非標識ウシTSHの存在下で測定した。細胞を氷冷HBSS 0.5mlで3回洗浄し、0.4N NaOH 0.5mlで溶解させ、細胞関連の放射能をガンマカウンターで計数した。
Applied Biosystemsからのプライマーおよびプローブを使用してmRNAレベルを測定した。定量的RT-PCR結果をGAPDHに対して正規化することでRNAインプットの差について補正した。
データは平均±SEとして表す。データをスチューデントt検定または一方向Anovaにより解析し、P<0.05を有意であると見なした。
Claims (44)
- 以下の構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3、R5およびR7はH、アルキル、置換アルキル、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;
R4およびR6はHであり;かつ
XはOまたはSであり;但し、化合物は以下:
ではない。 - R1がフラン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチルまたはメトキシエチルより選択される、請求項1記載の化合物。
- R2がメトキシである、請求項1または2記載の化合物。
- R3およびR7がそれぞれメチルである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- XがOである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- XがSである、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R5が-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 である、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- 以下の構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3およびR7はそれぞれ独立してアルキルであり;
R4およびR6はHであり;
R5はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 であり、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり;かつ
XはOまたはSであり;但し、化合物は以下:
ではない。 - 以下の構造を有する、化合物または薬学的に許容されるその塩:
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3およびR7はH、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;
R4およびR6はHであり;
R5は-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 であり;
Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり;かつ
XはOまたはSである。 - 少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と、以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩とを含む、グレーブス病の処置、甲状腺がんの処置、甲状腺機能亢進症の処置、甲状腺がんを示す対象におけるがん細胞の成長/増殖/転移の阻害、眼窩組織の刺激の阻害、もしくは甲状腺組織の刺激の阻害、またはこれらの組み合わせに使用するための薬学的組成物であって、
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3、R5およびR7はH、アルキル、置換アルキル、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;
R4およびR6はHであり;かつ
XはOまたはSである、薬学的組成物。 - R1がフラン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチルまたはメトキシエチルより選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- R3およびR7がそれぞれメチルである、請求項15または16記載の薬学的組成物。
- 少なくとも1つの薬学的に許容される添加剤と、以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩とを組み合わせる段階を含む、薬学的組成物を作製するための方法であって、
該薬学的組成物が、グレーブス病の処置、甲状腺がんの処置、甲状腺機能亢進症の処置、甲状腺がんを示す対象におけるがん細胞の成長/増殖/転移の阻害、眼窩組織の刺激の阻害、もしくは甲状腺組織の刺激の阻害、またはこれらの組み合わせに使用するための薬学的組成物であり、
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3、R5およびR7はH、アルキル、置換アルキル、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;
R4およびR6はHであり;かつ
XはOまたはSである、方法。 - 以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象におけるグレーブス病の処置用の薬学的組成物であって、
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3、R5およびR7はH、アルキル、置換アルキル、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり;
R4およびR6はHであり;かつ
XはOまたはSである、薬学的組成物。 - グレーブス病がグレーブス眼窩症である、請求項19記載の薬学的組成物。
- グレーブス病がグレーブス甲状腺機能亢進症である、請求項19記載の薬学的組成物。
- グレーブス甲状腺機能亢進症が放射性ヨウ素または抗甲状腺薬処置後の再発性グレーブス甲状腺機能亢進症である、請求項21記載の薬学的組成物。
- 以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象における甲状腺刺激抗体(TSAb)によって刺激されるシグナル伝達の阻害用の薬学的組成物であって、
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3、R5およびR7はH、アルキル、置換アルキル、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり;
R4およびR6はHであり;かつ
XはOまたはSである、薬学的組成物。 - 甲状腺または後眼窩細胞において、甲状腺刺激ホルモン受容体のTSAbによる刺激が阻害される、請求項23記載の薬学的組成物。
- 以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象における甲状腺機能亢進症の処置用の薬学的組成物であって、
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3、R5およびR7はH、アルキル、置換アルキル、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり;
R4およびR6はHであり;かつ
XはOまたはSである、薬学的組成物。 - 以下の構造:
を有する治療有効量の少なくとも1つの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、対象における甲状腺がんの処置用の薬学的組成物であって、
式中、R1はフラニルアルキル、ピリジニルアルキル、チエニルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルより選択され;
R2はHまたはアルコキシであり;
R3、R5およびR7はH、アルキル、置換アルキル、-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 よりそれぞれ独立して選択され、Rはそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであり、但し、R3またはR7の少なくとも一方はHではなく;
R4およびR6はHであり;かつ
XはOまたはSである、薬学的組成物。 - 甲状腺がん手術または放射性ヨウ素治療に続いて対象に投与される、請求項26記載の薬学的組成物。
- さらに甲状腺ホルモン治療が対象に同時実施される、請求項26記載の薬学的組成物。
- 甲状腺がんが再発性または転移性の甲状腺がんである、請求項26〜28のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 甲状腺ホルモンの投与が禁忌である対象に投与される、請求項26、28または29のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 対象の内因性甲状腺刺激ホルモンの抑制にもかかわらず、甲状腺がんが再発性である対象に投与される、請求項29記載の薬学的組成物。
- 甲状腺がんが基礎的なTSHRシグナル伝達活性を示す甲状腺がんであり、かつ前記化合物が該TSHRシグナル伝達活性を阻害することを特徴とする、請求項29記載の薬学的組成物。
- R1がフラン-2-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、チエン-2-イルメチルまたはメトキシエチルより選択される、請求項19〜32のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- R2がメトキシである、請求項19〜33のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- R3およびR7がそれぞれメチルである、請求項19〜34のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- XがOである、請求項19〜35のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- XがSである、請求項19〜36のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- R5が-N(R)-C(O)-Rまたは-C(O)-N(R) 2 である、請求項19〜37のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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