JP2022529615A - Ｍａｓ関連ｇタンパク質受容体ｘ４のモジュレーターおよび関連製品ならびに方法 - Google Patents

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Abstract

一般に、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節するための方法、またはより具体的には、それぞれ、有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物：（Ｉ）またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４と接触させるか、またはＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するための方法が提供され、式中、ｎ、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｚ、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、本明細書で定義される通りである。そのような化合物を含む薬学的組成物、ならびに化合物自体も提供される。JPEG2022529615000416.jpg59155【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１９年３月２８日に出願された米国仮出願第６２／８２５，７４１号、２０１９年５月１６日に出願された同第６２／８４９，０９５号、２０１９年６月２０日に出願された同第６２／８６４，３０６号、２０１９年１１月２０日に出願された同第６２／９３８，２７７号、２０１９年１２月３１日に出願された同第６２／９５５，９６７号、および２０２０年１月１０日に出願された同第６２／９５９，７９９号に関するものであり、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景
本発明は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体Ｘ４のモジュレーター、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。
Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）は、非常に特殊な組織における制限された発現を有するオーファン受容体のグループである。これらの受容体の大部分の機能についてはほとんど知られていない。ヒトで発現されるこのクラスには８つの関連する受容体があり、そのうちの４つだけが他の種において容易に識別可能なオルソログ（すなわち、ＭＲＧＰＲ Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ）を有している。他の４つの受容体（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４）には、相同性に基づいて、ヒト以外の種に対応するものがない。
本発明は、部分的には、マウスにおいて機能的なＭＲＧＰＲ Ａ１が、少なくとも部分的にヒトＭＲＧＰＲ Ｘ４に対応するという同定に基づいている。これらの受容体は、慢性のかゆみ（例えば、掻痒症）、炎症性障害、自己免疫、皮膚障害、心血管疾患、肺の炎症／ＣＯＰＤ、および薬物に対する皮膚の有害反応を含む障害を媒介する。より具体的には、ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が、感覚ニューロン、皮膚メラニン細胞、樹状細胞、多形核細胞、マクロファージ、気管支上皮細胞、肺平滑筋、および後根神経節で発現される。ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が循環ビリルビンとその代謝物の受容体である（またはそれによる活性化に感受性である）ため、胆汁うっ滞性掻痒症などのビリルビン上昇状態でのかゆみ感覚に重要であることが現在確認されている。加えて、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、胆汁酸とその代謝物、およびビリルビンとウロビリンを含むヘム代謝物を含む胆汁の複数の追加成分によって活性化される。胆汁うっ滞性掻痒症では胆汁酸とビリルビンが高度に上昇するが、マウスモデルのかゆみ誘発の強力なメディエーターであるウロビリンは、尿毒症性掻痒症などのウロビリン上昇状態でのかゆみ感覚に重要である可能性がある。したがって、以下により詳細に説明するように、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することは、乾癬、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群（Ｓｔｅｖｅｎ Ｊｏｈｎｓｏｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、およびその他の慢性かゆみ状態などの自己免疫疾患の治療を可能にする。
したがって、一実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を、有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2022529615000002
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩と接触させることによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節するための方法が提供され、式中、ｎ、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、以下に定義される通りである。
別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の構造を有する有効量の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するための方法が提供される。
より具体的な実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、炎症関連状態、または自己免疫障害のうちの１つ以上である。
別の実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する有効量の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物が提供される。
別の実施形態では、本明細書に開示される構造、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩のうちの１つ以上を有する化合物が提供される。
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物のプロドラッグおよび／または代謝産物もまた提供される。プロドラッグの場合、化合物（すなわち、プロドラッグ）を対象に投与することができ、これは次いで、インビボで式（Ｉ）の構造を有する化合物に変換される。代謝産物の場合、式（Ｉ）の構造を有する化合物の対象への投与に続いて、そのような化合物は、インビボで活性代謝産物に変換され得る。
ヘム代謝産物であるビリルビン、ビリベルジン、ウロビリン、ウロビリノーゲン、およびステルコビリンによるＭＲＧＰＲ Ｘ４のインビトロ活性化を示す。 ビヒクル（ＶＥＨ）と比較したウロビリン（図２Ａ）およびウロビリン、ビリルビン、およびデオキシコール酸（図２Ｂ）による野生型マウスのかゆみの誘発を示す。 ビヒクル（ＶＥＨ）と比較したウロビリン（図２Ａ）およびウロビリン、ビリルビン、およびデオキシコール酸（図２Ｂ）による野生型マウスのかゆみの誘発を示す。 様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温４００ｎｍ青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のビリルビン安定性（図３Ａ）およびビリルビン作動性（図３Ｂ）を示す。 様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温４００ｎｍ青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のビリルビン安定性（図３Ａ）およびビリルビン作動性（図３Ｂ）を示す。 様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のウロビリン安定性（図４Ａ）およびウロビリン作動性（図４Ｂ）を示す。 様々な温度および光保存条件下（時間ゼロ（新たに調製）、室温暗所、－２０℃暗所、室温実験室光、および室温青色光）で２４時間保存した後のＭＲＧＰＲ Ｘ４のウロビリン安定性（図４Ａ）およびウロビリン作動性（図４Ｂ）を示す。
上記のように、本発明は、ＭＲＧＰＲ Ｘ４のモジュレーター、それを含む製品、ならびにそれらの使用および調製の方法に関する。本発明は、部分的には、マウスにおいてＭＲＧＰＲ Ａ１が、ヒトＭＲＧＰＲ Ｘ４に機能的に対応するという同定に基づいている。これらの受容体は、慢性および断続的なかゆみ（例えば、掻痒症）、炎症性障害、自己免疫、皮膚障害、および薬物に対する有害な皮膚反応、ならびに感染症を含む障害を媒介する。より具体的には、ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が感覚ニューロンと後根神経節で発現している。ＭＲＧＰＲ Ａ１およびＭＲＧＰＲ Ｘ４の両方が循環ビリルビンとその代謝物の受容体である（またはそれによる活性化に感受性である）ため、胆汁うっ滞性掻痒症および末期腎不全などのビリルビン上昇状態でのかゆみ感覚に重要であることが現在確認されている。さらに、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は胆汁酸とその代謝産物によっても活性化され、これはまた胆汁うっ滞性掻痒症でも上昇する。さらに、腎臓によってのみ排泄されるヘム代謝産物のウロビリノーゲンの酸化生成物であるウロビリンは、ＭＲＧＰＲ Ｘ４およびプルリトゲンの強力なアゴニストであり、したがって、尿毒症性掻痒症、腎臓疾患、および末期腎不全などのウロビリン上昇状態におけるかゆみ感覚に重要である可能性がある。したがって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することにより、乾癬、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、アトピー性皮膚炎などのアトピー性障害、および以下でより詳細に説明するその他の慢性かゆみ状態などの自己免疫疾患の治療を可能にする。
ＭＲＧＰＲは、外因性または内因性のシグナル／化学物質に対する外部環境を認識する感覚受容体のようである。これらの受容体は、複数の化学的リガンド／アゴニストに応答する可能性がある。例えば、ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、ビリルビン、胆汁酸、およびウロビリンをアゴニストシグナルとして認識する。ある特定の実施形態では、本発明の分子は、複数の化学物質を遮断することができる逆アゴニストとして、および／または個々のリガンドを特異的に遮断することができる競合的アンタゴニストとして機能することによって、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節する。一実施形態では、そのような調節は、ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２および／またはＸ３などの他のＭＲＧＰＲに対して選択的である。
したがって、一実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を、有効量の式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2022529615000003
または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と接触させることを含む、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節するための方法が提供され、式中、
ｎは、０または１であり、
ｘは、０、１、または２であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ1およびＱ2は、両方ともＣＲ10であるか、またはＱ1もしくはＱ2の一方はＣＲ10であり、他方はＮであり、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ11）－、－ＣＨ2－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ10は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒは、－（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＯＲ12、－（ＣＨ2）mＮＨＲ13、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、－－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ14は、Ｈであり、Ｒ15は、Ｈ、－ＳＯ2ＣＨ3、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ2ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ1は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される。
ＭＲＧＰＲ Ｘ４を「調節する」とは、化合物が、受容体に対する逆アゴニストとして、および／または受容体に対する競合的アンタゴニストとして機能するように、ＭＲＧＰＲ Ｘ４と相互作用することを意味する。一実施形態では、そのような調節は、ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２および／またはＸ３などの他のＭＲＧＰＲに対して部分的または完全に選択的である。
「ＭＲＧＰＲ」は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体のうちの１つ以上を指し、これらは、非常に特殊な組織（例えば、感覚ニューロンおよび後根神経節）およびバリア組織における制限された発現を有するオーファン受容体のグループである。ヒトで発現されるこのクラスには８つの関連する受容体があり、そのうちの４つだけが他の種において容易に識別可能なオルソログ（すなわち、ＭＲＧＰＲ Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ）を有している。他の４つの受容体（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４）には、相同性に基づいて、非ヒト種に対応するものがない。
「有効量」は、その薬剤で治療されている対象において所望の効果を達成するのに十分な特定の薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象に実質的な毒性を引き起こすことなく疾患を阻害または治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦痛の重症度、および薬学的組成物の投与方法に依存するであろう。対象において所望の効果を達成するのに十分な開示された化合物の有効量を決定する方法は、本開示に照らして当業者によって理解されるであろう。
「アルキル」とは、１～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～４個の炭素原子、およびいくつかの実施形態では１～３個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味する。飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル－、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキルには、以下に定義するようなアルケニルおよびアルキニルが含まれる。
「アルケニル」とは、２～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～４個の炭素原子、およびいくつかの実施形態では２～３個の炭素原子を有する飽和もしくは直鎖もしくは分岐鎖アルケニル基を意味する。アルケニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルケニル基の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、２～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～４個の炭素原子、およびいくつかの実施形態では２～３個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキニル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。アルキニル基の例としては、エチニルル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。
「シアノ」は、－ＣＮを指す。
アミノは、－ＮＨ2、－ＮＨアルキル、またはＮ（アルキル）2指し、式中、アルキルは上記で定義された通りである。アミノの例としては、－ＮＨ2、－ＮＨＣＨ3、－Ｎ（ＣＨ3）2などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素原子によって結合された上記で定義されたアルキル（すなわち、－Ｏ－アルキル）を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素原子によって結合された上記で定義されたアルキル（すなわち、－Ｏ－アルキル）を指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基を指し、環は完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のいずれかであり、不飽和がある場合、環内のΠ電子の共役は、芳香族性を生じさせない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は３～５個、３～６個、または３～７個の範囲である。シクロアルキル基は、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カムフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などであるが、これらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどであるがこれらに限定されない縮合環をさらに含む。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である代表的なアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含む。「アリール」および「アリール基」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるが、すべての環放棄族である必要はない融合環を含み、例えば、融合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）である。一実施形態では、アリールはフェニルまたはナフチルであり、別の実施形態では、アリールはフェニルである。
「炭素環」は、置換または非置換であり得る環構造を形成するアルキル基を指し、環は完全に飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和のいずれかであり、不飽和がある場合、環内のΠ電子の共役は、芳香族性を生じさせ得る。一実施形態では、炭素環は、上記で定義されたシクロアルキルを含む。別の実施形態では、炭素環は、上で定義されたようなアリールを含む。
「複素環」は、３つ以上の環員を含み、そのうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である、芳香族および非芳香族環部分を指す。いくつかの実施形態では、複素環は、３～２０この環員を含むが、他のそのような基は、３～１５この環員を有する。少なくとも１つの環がヘテロ原子を含有しているが、多環式系のすべての環がヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味の範囲内のヘテロシクリル基である。
ヘテロシクリル基には、芳香族基と非芳香族基が融合したものを含む融合環種も含まれる。ヘテロシクリル基にはまた、キヌクリジルなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系を含まれ、環員のうちの１つに結合したアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書で定義されるヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基、または少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分的または完全に飽和した環状基であり得る。ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラン、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、５つ以上の環員を含有し、そのうちの１つ以上が、Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である、芳香環部分を指す。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語は、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３－ジヒドロインドリルを含む、少なくとも１つの環が芳香族であるが、すべての感が芳香属である必要はないような縮合環化合物を含む。
「カルボン酸アイソスター」は、カルボン酸基（すなわち、－ＣＯＯＨ）の代わりとしての役割を果たす基を指す。カルボン酸アイソスターの使用は、選択性の向上、副作用の低減、毒性の低減、薬物動態の改善、安定性の向上、および／または合成の簡素化など、いくつかの理由でカルボン酸基よりも好ましい場合がある。カルボン酸アイソスターとしては、ヒドロキサム酸、アシルシアナミド、スルホンアミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、シアノアセトアミド、スルホン酸塩、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル尿素、テトラゾール、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、イソキサゾール、イソチアゾールスクアリン酸、３－ヒドロキシキノリン－２－オン、４－ヒドロキシキノリン－２－オン、５－オキソ－１，２，４－オキサジアゾール、５－オキソ－１，２，４－チアジアゾール、５－チオキソ－１，２，４－オキサジアゾール、ヒドロキシイソキサゾール、フェノール、テトラミン酸、テトロン酸、シクロペンタン－１，３－ジオン、６－ヒドロキシ－１，３－ジオキシン－４オン、３－ヒドロキシピリジン－４（１Ｈ）－オン、およびオキサジアゾロンが挙げられる。
一実施形態では、カルボン酸アイソスターは非環式であってもよく、以下の構造のうちの１つを有し得る（式中、Ｒaは、アルキル、炭素環、または複素環であり、炭素環および複素環のそれぞれは、Ｒ2で単独または多重置換されてもよい）：
Figure 2022529615000004
別の実施形態では、カルボン酸アイソスターは、環状であってもよく、以下の構造のうちの１つを有し得る：
Figure 2022529615000005
「異性体」は、特定の立体化学または異性体形態が具体的に示されていない限り、構造のすべてのキラル、ジアステレオマーまたはラセミ形態を包含するように本明細書で使用される。そのような化合物は、描写から明らかなように、任意の程度の濃縮で、任意またはすべての不斉原子で濃縮または分解された光学異性体であり得る。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらはすべて、本発明の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる重ね合わせ不可能な異性体のペアを含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは光学活性である（すなわち、平面偏光の平面を回転させることができ、ＲまたはＳと命名される）。
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％純粋であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％純粋または少なくとも９８重量％純粋、または少なくとも９９重量％純粋である。
「実質的にエナンチオマー的またはジアステレオマー的に」純粋とは、少なくとも約８０％、およびより具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％または」９９．９％を超える、他のエナンチオマーまたはジアステレオマーに対する一方のエナンチオマーのエナンチオマーまたはジアステレオマー濃縮のレベルを意味する。
「ラセミ体」および「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学活性がないため（すなわち、構成するエナンチオマーが互いに打ち消し合うため、平面偏光をどちらの方向にも回転させない）、「（±）」とラベル付けされる。三級または四級炭素に隣接するアスタリスク（＊）を有するすべての化合物は、光学活性異性体であり、それぞれのラセミ体から精製および／または適切なキラル合成によって合成することができる。
「水和物」は、水分子と組み合わせて存在する化合物である。組み合わせは、一水和物または二水和物などの化学量論量の水を含むことができ、またはランダムな量の水を含むことができる。本明細書で使用される用語として、「水和物」は固体形態を指し、すなわち、水溶液中の化合物は、水和されていてもよいが、本明細書で使用される用語としては水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在することを除いて、水和物に類似している。例えば、メタノールまたはエタノールは「アルコラート」を形成することができ、これも化学量論的または非化学量論的であり得る。本明細書で使用される用語として、「溶媒和物」は固体形態を指し、すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和されてもよいが、本明細書で使用される用語としては溶媒和物ではない。
「同位体」とは、プロトンの数は同じであるが中性子の数が異なる原子を指し、式（Ｉ）の化合物の同位体は、１つ以上の原子がその原子の同位体で置き換えられている任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素の最も一般的な形態である炭素１２は、６つの陽子と６つの中性子とを有し、炭素１３は、６つの陽子と７つの中性子とを有し、炭素１４は、６つの陽子と８つの中性子とを有する。水素は、２つの安定な同位体の重水素（１つの陽子と１つの中性子）およびトリチウム（１つの陽子と２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有するが、フッ素ー１９が最も長寿命である。したがって、式（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体は、１つ以上の炭素１２原子が炭素－１３および／または炭素－１４原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、１つ以上の水素原子が重水素および／またはトリチウムで置き換えられている式（Ｉ）の化合物、および／または１つ以上フッ素原子がフッ素－１９で置き換えられている式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「塩」は、一般に、対イオンと組み合わせた、イオン形態のカルボン酸またはアミンなどの有機化合物を指す。例えば、それらの陰イオン形態の酸と陽イオンとの間に形成される塩は、「酸付加塩」と呼ばれる。逆に、カチオン形態の塩基とあにンとの間に形成される塩は、「塩基付加塩」と呼ばれる。
「薬学的に許容される」という用語は、ヒトによる消費が承認されており、一般に非毒性である薬剤を指す。例えば、「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性の無機もしくは有機酸および／または塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１－２１７，１９８６を参照されたい）（参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属、および遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩にはまた、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作製される有機塩も含まれる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製することができる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボニック（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、－ガラクタール酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。
薬学的に許容されない塩は一般に医薬品として有用ではないが、そのような塩は、例えば、式Ｉの構造を有する化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶によるそれらの精製において有用であり得る。
別の実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、対象に、薬学的有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2022529615000006
または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を投与することを含み、式中、
ｎは、０または１であり、
ｘは、０、または１であり、
Ａは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｑ1およびＱ2は、両方ともＣＲ10であるか、またはＱ1もしくはＱ2の一方はＣＲ10であり、他方はＮであり、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ11）－、－ＣＨ2－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
各Ｒ10は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒは、－（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＯＲ12、－（ＣＨ2）mＮＨＲ13、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、－－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
ｍは、０または１であり、
Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
Ｒ14は、Ｈであり、Ｒ15は、Ｈ、－ＳＯ2ＣＨ3、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ2ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環式であり、Ｒ’およびＲ’’は、個々にＨまたはアルキルから選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されるアルキルであるか、あるいは
Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
Ｒ1は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ2は、ハロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
任意の２つのＲおよびＲ2は、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
任意の２つのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ10は、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
炭素環または複素環の各出現は、ハロゲン、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される。
本明細書で使用される場合、「ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態」という句は、天然または合成リガンドによるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化、過感作、または脱感作が病的状態を開始、媒介、維持、または増強する状態を意味する。例えば、一部のかゆみまたは疼痛は、掻痒症、アトピー性疾患、その他の自己免疫疾患または炎症性疾患に苦しむ患者のビリルビンおよびその代謝産物または胆汁酸の上昇によって引き起こされるものがあることが知られている。ＭＲＧＰＲ Ｘ４は、ビリルビンおよびその代謝産物（ウロビリン、または胆汁酸を含む）に感受性がある（またはそれらによって活性化される）ことが判明している。理論に制限されるものではないが、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することによって、かゆみまたは疼痛の感覚を緩和することができることが理解されるべきである。
いくつかの実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、胆汁酸によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされる状態である。本明細書で使用される場合、「胆汁酸」という用語は、一次胆汁酸（例えば、胆汁酸、ケノデオキシコール酸）、胆汁酸塩とも呼ばれる抱合胆汁酸（例えば、タウロコール酸、グリココール酸、タウロケノデオキシコール酸、グリコケノデオキシコール酸）、二次胆汁酸（例えば、デオキシコール酸、リトコール酸）、および胆汁酸類似体を含む。いくつかの実施形態では、胆汁酸類似体は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストである。したがって、本開示の化合物は、胆汁酸によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされ、ＭＲＧＰＲ Ｘ４を調節することから利益を得るであろうＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態は、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、自己免疫状態、または自己免疫もしくは炎症性障害である。
本明細書で使用される場合、「かゆみ関連状態」という句は、任意の状態に関連する掻痒症（急性および慢性の掻痒症を含む）を意味する。かゆみの感覚は、例えば、末梢神経系（例えば、皮膚または神経障害性のかゆみ）または中枢神経系（例えば、神経障害性、神経性または心因性のかゆみ）から生じ得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、慢性のかゆみ、胆汁うっ滞性掻痒症；接触性皮膚炎；アレルギー性眼瞼炎；貧血、アトピー性皮膚炎；水疱性類天疱瘡；カンジダ症；水疱瘡、胆汁うっ滞、末期腎不全；血液透析；接触性皮膚炎；アトピー性皮膚炎；疱疹状皮膚炎；糖尿病；薬物アレルギー；乾燥皮膚；汗疱状（ｄｙｓｈｉｄｒｏｔｉｃ）皮膚炎；異所性湿疹；紅色陰癬；毛嚢炎；真菌性皮膚感染症；痔核、ヘルペス；ＨＩＶ感染；ホジキン病；甲状腺機能亢進症；鉄欠乏性貧血；腎臓疾患；白血病；ポルフィリン症；原発性胆道胆管炎、原発性硬化性胆管炎、アラギール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、妊娠の肝内胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、胆汁閉鎖症、慢性Ｂ型肝炎、薬物慢性ウイルス肝炎、誘発肝障害（ＤＩＬＩ）、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、およびアルコール性肝疾患を含む肝疾患；リンパ腫；悪性腫瘍；多発性骨髄腫；神経皮膚炎；オンコセルカ症；パジェット病；しらみ寄生症；真性赤血球増加症；扁平苔癬；硬化性苔癬；肛門掻痒症；仮性狂犬病；乾癬；直腸脱；疥癬；住血吸虫症；強皮症、重度ストレス、うっ滞性皮膚炎（ｓｔａｓｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）；水泳性痒疹（ｓｗｉｍｍｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）；甲状腺疾患；股部白癬；尿毒性掻痒症；酒さ；皮膚アミロイドーシス；強皮症；にきび；創傷治癒；眼のかゆみ；ならびに蕁麻疹などのかゆみ関連状態を治療するために提供される。
本明細書で使用される場合、「疼痛関連状態」という句は、病状に起因するあらゆる疼痛を意味する。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）（帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ Ｚｏｓｔｅｒ））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、および外陰部痛などの疼痛関連状態を治療するために提供される。
本明細書で使用される場合、「自己免疫障害」または「炎症性障害」という用語は、個体自体の組織または器官、またはそれらの共分離もしくは発現、またはそれらから生じる状態から生じるおよび／またはそれらに対して向けられる疾患または障害を意味する。典型的には、高ガンマグロブリン血症、高レベルの自己抗体、組織における抗原－抗体複合体沈着物、コルチコステロイドまたは免疫抑制治療からの臨床的利益、および罹患組織におけるリンパ系細胞凝集体が挙げられるが、これらに限定されない、自己免疫疾患の様々な臨床および実験室マーカーが存在し得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、慢性炎症、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、乾癬、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、および血管炎などの自己免疫障害を治療するために提供される。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、化合物、または本明細書に記載の化合物を含む薬学的組成物を提供することを指す。化合物または組成物は、他の人によって対象に投与することができるか、またはそれは対象によって自己投与することができる。投与経路の非限定的な例は、経口、非経口（例えば、静脈内）、または局所である。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患または病的状態の徴候もしくは症状を改善する介入を指す。本明細書で使用される場合、疾患、病的状態または症状に関連する「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療する（ｔｒｅａｔ）」および「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語はまた、治療のあらゆる観察可能な有益な効果を指す。有益な効果は、例えば、感受性のある対象における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患の一部またはすべての臨床症状の重症度の低下、疾患の進行の遅延、疾患の再発数の減少、対象の全体的な健康もしくは幸福の改善によって、または特定の疾患に特異的である当該技術分野において周知の他のパラメータによって証明することができる。予防的治療は、病状を発症するリスクを低減する目的で、疾患の徴候を示さないか、または初期の徴候のみを示す対象に施される治療である。治療的治療は、疾患の徴候および症状が発現した後に対象に施される治療である。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒトなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、または自己免疫障害などのＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態と診断された対象であり得る。診断は、当該技術分野において既知の任意の方法または技術によって実施することができる。当業者は、本開示に従って治療される対象が、標準的な試験を受けた可能性があるか、または疾患または状態に関連する１つ以上の危険因子の存在に起因するリスクのある対象として、検査なしで特定された可能性があることを理解するであろう。
別の実施形態では、本明細書に記載のＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態（例えば、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、自己免疫状態、または自己免疫障害）を有する対象を治療する方法は、対象に薬学的に有効な量の第２の治療薬を投与することをさらに含む。一実施形態では、かゆみ関連状態は肝疾患である。一実施形態では、第２の治療薬は肝疾患治療薬である。一実施形態では、肝疾患治療薬は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである。
本明細書に記載の方法で使用できるＦＸＲアゴニストの例としては、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸（ｈｅｄｒａｇｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カフェストール、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸またはその類似体（例えば、オベチコール酸、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＢＡＲ５０２、ヘドラゴン酸、またはＢＡＲ７０４）もしくは非胆汁酸アゴニスト（例えば、ＥＤＰ－３０５、トロピフェキソール、ニデュフェキソール、シロフェキソール、ＧＷ４０６４、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、シリマリン、シリビン、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ０２３－２、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＥＰ－０２４２９７、Ｍ－４８０、またはカフェストール）である。
一実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストである。
本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、およびＳＲＩ ０１７１が挙げられる。
本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、およびＡＬＬ－４が挙げられる。
本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲデルタアゴニストの例には、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（ｅｎｄｕｒａｂｏｌ）もしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパル（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）もしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、およびＮＣＰ－１０４６が挙げられる。
本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストの例としては、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、およびＤＳＰ－８６５８が挙げられる。
本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストの例としては、エラフィブラノールおよびＴ９１３６５９が挙げられる。
本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストの例としては、共役リノール酸（ＣＬＡ）およびＴ３Ｄ－９５９が挙げられる。
本明細書に記載の方法で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストの例としては、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、およびＣＳ０３８が挙げられる。
本明細書に記載の方法で使用することができる甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストの例としては、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、およびＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）が挙げられる。
第２の治療薬は、本開示の化合物と同時に、別々に、または連続して投与することができる。同時に投与される場合、第２の治療薬および本開示の化合物は、別個の剤形または同じ剤形で投与され得る。
別の実施形態では、かゆみ関連状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、治療有効量の、（Ｉ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む。一実施形態では、かゆみ関連状態は、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚、乾癬、接触性皮膚炎、または湿疹である。
式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ1はＨであり、ＺはＯであり、Ｒは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ12であり、化合物は式（ＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000007
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは０であり、ＺはＯであり、化合物は式（ＩＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000008
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を有し、式中、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
式（ＩＩ）の一実施形態では、ｘは０であり、化合物は式（ＩＶ）の構造を有し、
Figure 2022529615000009
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
式（ＩＩ）の一実施形態では、ｘは１であり、化合物は式（Ｖ）の構造を有し、
Figure 2022529615000010
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
式（ＩＩＩ）の一実施形態では、ｘは０であり、化合物は式（ＶＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000011
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
式（ＩＩＩ）の一実施形態では、ｘは１であり、化合物は式（ＶＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000012
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
別の実施形態では、Ｒ12が式（ＩＩ）～（ＶＩＩ）のそれぞれにおいて水素である場合、得られるカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、本明細書で定義されるようなカルボン酸アイソスターで置き換えられる。
式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ1はＨであり、ＺはＯであり、Ｒは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ15、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＮＨ2または－ＣＮであり、化合物はそれぞれ式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）または（ＸＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000013
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ15は、上記で定義した通りである。
式（Ｉ）の一実施形態では、ｎは０であり、ＺはＯであり、Ｒは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ15、－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＨ2ＮＨ2または－ＣＮであり、化合物はそれぞれ式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）または（ＸＶ）の構造を有し、
Figure 2022529615000014
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩を有し、式中、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ15は、上記で定義した通りである。
式（Ｉの一実施形態では、Ｚは－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ11）－、－ＣＨ2－または－Ｃ≡Ｃ－であり、化合物はそれぞれ式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）または（ＩＸ）の構造を有し、
Figure 2022529615000015
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｎ、ｘ、Ａ、Ｑ1、Ｑ2、Ｒ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ11は、上記で定義した通りである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはアリールである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはフェニルである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、以下の結合点を有するフェニルである。
Figure 2022529615000016
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはヘテロアリールである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはピリジンまたはピラジンである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、それぞれ以下の結合点を有するピリジンまたはピラジンである。
Figure 2022529615000017
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、フラン、チオフェン、またはイソオキサゾールである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａは、それぞれ以下の結合点を有するフラン、チオフェン、またはイソオキサゾールである。
Figure 2022529615000018
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｑ1およびＱ2は、両方ともＣＨである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｑ1はＣＨであり、かつＱ2はＮである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｑ1はＮであり、かつＱ2はＣＨである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ1は水素である。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ1はアルキルである。
式（Ｉ）～（ＸＩＸ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ1はメチルである。
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸ）の構造の構造を有し、
Figure 2022529615000019
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ５、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000020
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000021
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ12は、上記で定義した通りである。
別の実施形態では、Ｒ12が上記の式（ＸＸ）～（ＸＸＩＩ）のそれぞれにおいて水素である場合、得られるカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、本明細書で定義されるようなカルボン酸アイソスターで置き換えられる。
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩＩＩ）の構造を有し、
Figure 2022529615000022
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上記で定義した通りである。
式（Ｉ）の一実施形態では、化合物は式（ＸＸＩＶ）の構造を有し、
Figure 2022529615000023
またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩であり、式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、上記で定義した通りである。
別の実施形態では、上記の式（ＸＸＩＩＩ）および（ＸＸＩＶ）のそれぞれのカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、本明細書で定義されるようなカルボン酸アイソスターで置き換えられる。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｎは０である。
式（Ｉ）から（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｎは１である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｘは０である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｘは１である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｘは２である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはアリールである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ａはヘテロアリールである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－Ｏ－である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－Ｓ－である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－Ｎ（Ｒ11）－である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚは－ＣＨ2－である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｚはまたは－Ｃ≡Ｃ－である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＯＲ12である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－（ＣＨ2）mＮＨＲ13である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－ＣＨ2ＯＨである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは－ＣＮである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒはハロアルキルである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは炭素環である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒは複素環である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｍは０である。
式（Ｉ）から（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、ｍは１である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ14は、Ｈであり、Ｒ15は、Ｈ、－ＳＯ2ＣＨ3、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ2ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’は、個々にＨまたはアルキルである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ14およびＲ15は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ1はＨである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ1はアルキルである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ2はハロである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ2はシアノである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ2はアミノである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ2はアルキルである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ2はアルコキシである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ2は炭素環である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ2は複素環である。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、シアノアルキル、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかである。
式（Ｉ）（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、もしくはハロアルコキシのいずれかである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は同じまたは異なり、存在しないか、または存在する場合、－ＣＮ、－ＮＯ2、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ3、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2、－Ｃ（ＣＨ3）3、－ＯＣＨ3、もしくは－ＯＣＦ3のいずれかである。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5のいずれか２つは、それらが結合している原子と一緒になって、非置換の、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、もしくは複素環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている炭素環または複素環を形成する。
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に示すように、非置換の、またはハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、もしくは複素環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている複素環を形成する。
Figure 2022529615000024
式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの一実施形態では、Ｒ3およびＲ4は、それらが結合している原子と一緒になって、以下に示すように、非置換の、またはハロゲン、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、もしくは複素環から独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されている炭素環を形成する。
Figure 2022529615000025
式（Ｉ）の代表的な化合物、ならびに該当する場合は式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）までは、以下の表Ａに記載の化合物のいずれか１つ、ならびにその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、またはその塩を含む。この目的のために、代表的な化合物は、本明細書では、それぞれの「化合物番号」によって識別され、これは、「化合物Ｎｏ」または「Ｃｐｄ．Ｎｏ」と略される場合もある。
Figure 2022529615000026
Figure 2022529615000027
Figure 2022529615000028
Figure 2022529615000029
Figure 2022529615000030
Figure 2022529615000031
Figure 2022529615000032
Figure 2022529615000033
Figure 2022529615000034
Figure 2022529615000035
Figure 2022529615000036
Figure 2022529615000037
Figure 2022529615000038
Figure 2022529615000039
Figure 2022529615000040
Figure 2022529615000041
Figure 2022529615000042
Figure 2022529615000043
Figure 2022529615000044
Figure 2022529615000045
Figure 2022529615000046
Figure 2022529615000047
Figure 2022529615000048
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000049
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000050
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000051
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000052
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000053
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000054
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000055
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000056
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000057
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000058
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000059
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000060
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000061
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000062
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000063
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000064
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000065
より具体的な実施形態では、化合物は、以下の構造を有するか、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩である。
Figure 2022529615000066
別の実施形態では、式（Ｉ）の特定の化合物、ならびに適用可能な場合、式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）の化合物は、本明細書に記載されるように、カルボン酸アイソスター基で置換されたそれらのカルボン酸部分を有することができる。以下にリストされた代表的な化合物から誘導された代表的なカルボン酸アイソスター化合物を、表Ｂに示す。
Figure 2022529615000067
この目的のために、表Ｂの化合物に使用されるカルボン酸アイソスター基は以下の通りである。
Figure 2022529615000068
Figure 2022529615000069
Figure 2022529615000070
Figure 2022529615000071
Figure 2022529615000072
他の実施形態では、式（Ｉ）、ならびに式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）の化合物のプロドラッグおよび／または代謝産物が提供される。
したがって、一実施形態では、本発明の化合物のプロドラッグが提供され、これは、対象への投与の際に、代謝または他の生理学的プロセスによる化学的変換を受けて、活性な薬理学的物質になる。代謝または他の生理学的プロセスによる変換としては、プロドラッグの活性薬理学的物質への酵素的（例えば、特定の酵素的に触媒される）および非酵素的（例えば、一般的または特定の酸または塩基誘導）化学変換が挙げられるが、これらに限定されない。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の機能性誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
したがって、「プロドラッグ」は、対象に投与されると、酵素などの対象の体内の生化学物質の作用によってインビボで活性医薬成分に変換される物質である。プロドラッグの例には、カルボン酸基のエステルが含まれ、これは、ヒトおよび他の哺乳動物の血流に見られるような内因性エステラーゼによって加水分解され得る。一実施形態では、対象に投与することができる物質が提供され、これは次に対象の体内で変換されて、式（Ｉ）の構造、または式（ＩＩ）～（ＸＸＩＶ）のいずれかの構造を有する化合物を提供する。
これに関して、カルボン酸のプロドラッグは、典型的にはエステルおよびアミドであり、これらは、既知の技術によって対応するカルボン酸から容易に作製することができる。例えば、一実施形態では、プロドラッグは、式（Ｉ）～（ＶＩＩ）の化合物および（ＸＶＩ）～（ＸＸＩＶ）の化合物のカルボン酸部分を、メチル、エチル、イソプロピル、およびｎ－ブチルエステルなどのアルキルエステル；フェニルおよびインダニルエステルなどのアリールエステル；（アシルオキシ）アルキルまたは［（アルコキシカルボニル）オキシ］メチルエステルなどのダブルエステル；および（オキソジオキソリル）メチルエステルなどの環状炭酸塩が挙げられるエステル官能基に変換することによって生成することができる。別の実施形態では、カルボン酸部分は、カルバモイルメチル、アミノアルキル、またはアミドアルキル部分を組み込んで、それぞれ、カルバモイルメチル、アミノアルキル、およびアミドアルキルエステルを提供し得る。さらに別の実施形態では、カルボン酸部分は、アシルグリセロールとビス（アシル－アミノ）プロパン－２－オールとのエステルを組み込むことができる。さらなる実施形態では、カルボン酸部分は、Ｎ－ヒドロキシアミド、Ｎ－アシルスルホンアミドおよびＮ－アシルスルホニル尿素を含むアミド基を組み込むことができる。
本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、対象への投与後、対象の体内で変換されて活性物質をもたらす化合物である。このような変換は、加水分解、リン酸化、および／または酸化／還元プロセスを伴うことが多く、任意の数の酵素（例えば、エステラーゼ、ホスファターゼ、シトクロムＰ４５０など）によって、同様に体内の異なる環境（例えば、ｐＨの変化）によって媒介され得る。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびに適用可能な場合、式（ＩＩ）～（ＸＸＩＩ）の化合物は、親化合物の代謝産物を包含するように改変される。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ならびに式（ＩＩ）～（ＸＸＩＩ）の化合物は、炭水化物またはアミノ酸化合物で誘導体化された式（Ｉ）の「Ａ環」カルボン酸を有するように改変される。さらなる実施形態では、Ａ環カルボン酸部分は、グルクロン酸またはアミノ酸グリシンで誘導体化されて、それぞれ、式（ＸＸＶ）および（ＸＸＶＩ）の化合物を与える。
Figure 2022529615000073
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む薬学的組成物を提供する。例えば、活性化合物は通常、担体と混合されるか、担体によって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、サッシェ、紙、または他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒体として作用する固体、半固体、または液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサッシェに含まれる粒状の固体担体に吸着させることができる。適切な担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、テラアルバ、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、およびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなど、当技術分野において既知の任意の徐放性材料を、単独で、またはワックスと混合して含むことができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される担体で製剤化された、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩のうちの１つ以上を含有する組成物を指し、これはまた、他の添加剤も含み、哺乳動物の疾患の治療のための治療計画の一部として政府規制当局の承認を得て製造または販売されている。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）での経口投与用に、局所投与用に（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）、静脈内投与用（例えば、粒状塞栓を含まない滅菌溶液として、および静脈内使用に好適な溶媒系で）、または本明細書に記載されている他の任意の製剤で製剤化することができる。適切な製剤の選択および調製のための従来の手順ならびに成分は、例えば、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１st Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に、および２０１３に発行された米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）に記載されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）～（ＸＩＶ）のいずれか１つの化合物と共に、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的組成物は、第２の治療薬をさらに含む。一実施形態では、第２の治療薬は肝疾患治療薬である。一実施形態では、肝疾患治療薬は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＦＸＲアゴニストの例としては、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。一実施形態では、ＦＸＲアゴニストは、胆汁酸またはその類似体（例えば、オベチコール酸、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、またはＢＡＲ７０４）もしくは非胆汁酸アゴニスト（例えば、ＥＤＰ－３０５、トロピフェキソール、ニデュフェキソール、シロフェキソール、ＧＷ４０６４、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ０２３－２、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＥＰ０２４２９７、Ｍ－４８０、またはカフェストール）である。
一実施形態では、ＰＰＡＲアゴニストは、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニスト、またはこれらの組み合わせである。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファアゴニストの例としては、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、およびＳＲＩ ０１７１が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲガンマアゴニストの例としては、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、およびＡＬＬ－４が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲデルタアゴニストの例には、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボルもしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパルもしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、およびＮＣＰ－１０４６が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストの例としては、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、およびＤＳＰ－８６５８が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストの例としては、エラフィブラノールおよびＴ９１３６５９が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストの例としては、共役リノール酸（ＣＬＡ）およびＴ３Ｄ－９５９が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができるＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストの例としては、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、およびＣＳ０３８が挙げられる。
本明細書に記載の薬学的組成物で使用することができる甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニストの例としては、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、およびＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、開示される化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することができる担体）を指し、これらは、患者に非毒性で非炎症性であるという特性を有している。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング、風味剤、香料、流動化剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和物水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、およびキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
製剤は、活性化合物と有害に反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤ならびに懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤および／または着色物質、保存剤、甘味剤、または香味剤を挙げることができる。組成物はまた、所望により滅菌することができる。
投与経路は、本発明の活性化合物を、経口、経鼻、肺、頬、皮下、皮内、経皮、または静脈内、皮下および／または筋肉内を含む非経口などの適切なまたは所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。一実施形態では、投与経路は経口である。別の実施形態では、投与経路は局所である。
剤形は、１日１回、または１日２回もしくは３回など、１日２回以上投与することができる。あるいは、剤形は、処方する医師または薬剤の処方情報によって推奨されることが見出された場合、隔日、または毎週など、毎日よりも少ない頻度で投与することができる。投与計画には、例えば、治療される適応症に必要または有用な限りにおいて用量漸増が含まれ、したがって、患者の体が治療に適応し、治療に関連する望ましくない副作用を最小化または回避し、および／または本化合物の治療効果を最大化することを可能にする。他の剤形には、遅延または制御放出剤形が含まれる。適切な投与計画および／または剤形には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる最新版の米医薬品便覧（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）に記載されているものが含まれる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される経口担体、希釈剤、または賦形剤とを含む経口薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と共に含む局所薬学的組成物を提供する。例えば、経口医薬組成物は、胆汁うっ滞性掻痒症を治療するために提供され、投与計画は、例えば、１日１回である。一実施形態では、局所医薬組成物は、アトピー性皮膚炎を治療するために提供される。
別の実施形態では、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤で製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、組成物を錠剤またはカプセルに製剤化する工程をさらに含むことができる。他の実施形態では、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、方法は、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成する工程をさらに含む。
ある特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）～（ＸＸＩＶ）のいずれか１つの構造を有する化合物を提供する。そのような化合物は、当業者に既知である標準的な合成技術を使用して合成することができる。例えば、本発明の化合物は、以下の実施例および反応スキームに記載の適切に修正された合成手順を使用して合成することができる。この目的のために、カルボン酸アイソスター、および本明細書に開示されるカルボン酸の代わりのそれらの置換はまた、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して達成され得る。
この目的のために、本明細書に記載の反応、プロセス、および合成方法は、次の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろこの分野の適切な技能を有する者へのガイドとして意図されている。例えば、反応は、必要な変換を実行するために、任意の適切な溶媒または他の試薬中で実施することができる。一般に、適切な溶媒は、反応が行われる温度（すなわち、凍結温度から沸騰温度までの範囲の温度）で反応物、中間体または生成物と実質的に非反応性であるプロトン性または非プロトン性溶媒である。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実施することができる。特定の反応に応じて、反応後の特定の後処理に適した溶媒を使用することができる。
合成が実験の部分に記載されていないすべての試薬は、市販されているか、既知の化合物であるか、または当業者による既知の方法によって既知の化合物から形成され得る。本発明の方法に従って製造された化合物および中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者によく知られており、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。場合によっては、精製が不要なこともある。場合によっては、化合物は結晶化によって精製され得る。場合によっては、適切な溶媒を使用して不純物をかき混ぜることができる。場合によっては、化合物は、例えば、ヘプタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒の勾配などの専用またはプレパックシリカゲルカートリッジおよび溶離液を使用するクロマトグラフィー、特にフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。場合によっては、化合物は、記載されている方法を使用する分取ＨＰＬＣによって精製され得る。
本明細書に記載の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性または酸性の官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩またはギ酸塩を提供し得るか、または、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩を提供し得る。このタイプの塩は、当業者に既知である様々な方法によって、それぞれその遊離塩基または遊離酸の形態に変換することができるか、またはその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができる。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態は、特定の生物学的活性を定量化するために該化合物を生物学的アッセイに適用できる唯一の形態であるとは限らないことを理解されたい。
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，ＩｎｃのＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して作成された。場合によっては、命名ソフトウェアによって作成された名前の代わりに、一般に受け入れられている市販の試薬の名前が使用された。
一般的な方法
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ3）、重水素化メタノール（ＣＤ3ＯＤ）、またはジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液中で得た。ＨＰＬＣ保持時間、純度、および質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、以下のいずれかの方法を使用して取得した。
方法１：０．１％のギ酸を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、５分間にわたり２０～９５％の移動相Ｂであり、その後３．８分間９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。
方法２：０．１％のギ酸を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ネガティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、５分間にわたり２０～９５％の移動相Ｂであり、その後３．８分間９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。
方法３：０．１％のギ酸を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、５分間にわたり２０～９５％の移動相Ｂであり、その後３．８分間９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。
方法４：０．１％のギ酸を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ネガティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、１２分間にわたり１０～９５％の移動相Ｂであり、その後２分間９５％で保持し、次いで、１分にわたって１０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。
方法５：０．０２５％のＮＨ3－Ｈ2Ｏを含むＨ2を移動相Ａとして、および、ＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、ＫｉｎｅｔｉＸ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍのカラムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０システム。流速は１．５ｍＬ／分であった。ネガティブモードのＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、０．８分間にわたり０～６０％のＢであり、次いで６０％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって０％のＢに戻し、０％のＢで０．３４分間保持した。
方法６：０．０３７５％のＴＦＡを含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．０１８７５％のＴＦＡを含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードに設定したＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、０．８分間にわたり５～９５％のＢであり、次いで９５％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって５％のＢに戻し、５％のＢで０．２９分間保持した。
方法７：０．０２５％のＮＨ3を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および、ＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、ＫｉｎｅｔｉＸ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍのカラムを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０システム。流速は１．５ｍＬ／分であった。ネガティブモードのＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、０．８分間にわたり５～９５％のＢであり、次いで９５％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって５％のＢに戻し、５％のＢで０．３４分間保持した。
方法８：０．０２５のＮＨ3 を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、およびＭｅＣＮを移動相Ｂとして使用する、ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ、５μｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １２００／Ｇ６１１０Ａ Ｓｙｓｔｅｍ。ネガティブモードに設定したＥＳＩ質量検出器を使用した。勾配は、１．２分間にわたり１０～８０％のＢであり、８０％のＢを０．４分間保持し、次いで０．０１分にわたって５％のＢに戻し、５％のＢで０．３９分間保持した。
方法９：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．１％ のトリフルオロ酢酸を含むメタノールを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍのカラムを装備したＡｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｙｓｔｅｍ。勾配は、１２分にわたって５～９５％のＢであり、次いで９５％の移動相Ｂを３分間保持し、次いで、５％の移動相Ｂに１分間戻した。流速は、１ｍＬ／分であった。
方法１０：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．１％ のトリフルオロ酢酸を含むメタノールを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍのカラムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ－１０Ａシステム。勾配は、１２分にわたって５～９５％のＢであり、次いで９５％の移動相Ｂを３分間保持し、次いで、５％の移動相Ｂに１分間戻した。流速は、１ｍＬ／分であった。
方法１１：０．１％のトリフルオロ酢酸を含むＨ2Ｏを移動相Ａとして、および０．１％ のトリフルオロ酢酸を含むメタノールを移動相Ｂとして使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８、３．５μｍ、４．６×１５０ｍｍのカラムおよびＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ ＥＸを装備したＳｈｉｍａｄｚｕ ＳＣＬ－１０Ａシステム。勾配は、４分にわたって５０～９５％のＢであり、次いで９５％の移動相Ｂを４分間保持し、次いで、５０％の移動相Ｂに０．１分間戻した。流速は、１ｍＬ／分であった。
方法１２：ギ酸でｐＨ３．８に調整した０．１％のギ酸アルミニウムを含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、およびアセトニトリルを移動相Ｂとして使用する、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍのカラムを装備したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム。勾配は、９分にわたって５～１００％であり、次いで１００％の移動相Ｂで１分間保持した。流速は、０．７ｍＬ／分であった。
方法１３：５％～１００％のＨ2Ｏ（０．１％のＨＣＯＯＨ）中のＭｅＣＮの低ｐＨ緩衝液勾配を２．５分にわたって２．２／ｍＬ／ｍｉｎで使用し、１００％で３．５分間の合計時間で保持する、ＥＶＯ Ｃ１８（５μｍ、３．０×５０ｍｍ）を装備したＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙシステム。
手順で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、およびトルエンは、窒素（Ｎ2 ）下に保持されたＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルからのものであった。すべての反応は磁気的に撹拌され、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィーは通常、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）Ｒｆ Ｇｏｌｄ順相シリカゲル（ＳｉＯ2）カラムを備えたＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を使用するか、同様のシステムを使用して行った。
分取ＨＰＬＣ精製は、通常、次のシステムのいずれかを使用して実行した：１）Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％のギ酸）の様々な勾配で、３０ｍＬ／分の流速で溶出するＷａｔｅｒｓ ２４８９ ｕｖ／ｖｉｓ検出器、Ａｑｕｉｔｙ ＱＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ ｘＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、３０×１５６０ｍｍカラムを装備したＷａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ、または２）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ－４μｍ；移動相：［Ｈ2Ｏ（０．２２５％ギ酸）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分） 、通常はＧｅｎｅｖａｃ ＥＺ－２を使用して濃縮した。
次の追加の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シリカゲル（ＳｉＯ2）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆまたはＤＰＰＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二酸化硫黄）付加物（ＤＡＢＳＯ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、２－［２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェニル］－Ｎ－メチルインドール（ＣＭ－Ｐｈｏｓ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮまたはＡＣＮ）、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、石油エーテル（ＰＥ）、未定（ＮＤ）、保持時間（ＲＴ）、分子量（ＭＷ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、および該当なし（Ｎ／Ａ）。
実施例１
化合物１－０、化合物１－１６およびその他の代表的な化合物の合成
Figure 2022529615000074
Figure 2022529615000075
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、）ｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）
工程１－１。３－（（４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物１－０）の合成
Figure 2022529615000076
３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（１５０ｍｇ、６５５μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１１５ｍｇ、６５５μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ2Ｏ（２×６ｍＬ）およびＥＡ（１×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、ＳｉＯ2のクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製し、２０３ｍｇ（７７．４％）の３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物１－０）を白色固形物として得た。Ｃ17Ｈ15Ｆ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２４．３、実測値３４６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、ｔR＝６．６８分（方法１）。
表１Ａに列挙されている化合物は、スキーム１の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000077
Figure 2022529615000078
工程１－２。３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物１－１６）の合成
Figure 2022529615000079
３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）－フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（化合物１－０）（２０６ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、揮発性物質を真空で除去し、得られた水層を３Ｍ ＨＣｌで酸性化した。得られた溶液を濾過し、ＥＡおよびＥｔ2Ｏで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して粗固形物を得て、これを逆相ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、１５５ｍｇ（７９％）の３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物１－１６）を白色固形物として得た。Ｃ16Ｈ13Ｆ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．２、実測値３３３．１［Ｍ＋Ｎａ］+、ｔR＝１０．４分。（方法３）。
表１Ｂに列挙されている化合物は、スキーム１の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000080
Figure 2022529615000081
Figure 2022529615000082
Figure 2022529615000083
Figure 2022529615000084
Figure 2022529615000085
Figure 2022529615000086
Figure 2022529615000087
Figure 2022529615000088
Figure 2022529615000089
Figure 2022529615000090
Figure 2022529615000091
Figure 2022529615000092
Figure 2022529615000093
実施例２
化合物２－１の合成および
その他の代表的な化合物
Figure 2022529615000094
Figure 2022529615000095
試薬：（ｉ）ＰＰｈ3、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）
工程２－１。３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ２－Ａ）の合成
Figure 2022529615000096
３－クロロ－５－ヒドロキシ安息香酸メチル（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（１３１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（１０８．７μＬ、０．６０ｍｍｏ）を添加した。反応混合物をＮ2（３Ｘ）でパージし、１０℃で１６時間（Ｎ2の雰囲気下で）撹拌し、次いで濃縮し、フラッシュＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製して、１５０ｍｇ（８７．０％）の３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ２－Ａ）のピンク色の固形物として得た。ＴＬＣ（１０％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒf＝０．５０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）－ｄ）δ７．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
工程２－２。３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物２－１）の合成
Figure 2022529615000097
３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ２－Ａ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、 ２Ｍ ＮａＯＨ（０．４３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１時間加熱し、次いで真空で濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、１２．６ｍｇ（１３％）の３－クロロ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物２－１）を白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ9Ｃｌ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３１．５、実測値３２８．８［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．７２分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝２．６、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）。
表２に列挙されている化合物は、スキーム２の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000098
実施例３
化合物３－１、化合物３－２およびの合成
その他の代表的な化合物
Figure 2022529615000099
Figure 2022529615000100
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程３－１。３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ３－Ａ）の合成
Figure 2022529615000101
３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－メチルフェノール（３６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（０．８１ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１５０ｍＬのＨ2Ｏでクエンチした。得られた沈殿物を収集し、Ｈ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、６００ｍｇ（９１．３％）の３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ ３－Ａ）を得た。Ｃ15Ｈ12Ｃ１ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５７．７、実測値２５８．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．４３分。（方法１１）。
表３Ａに記載されている化合物は、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルと２，４－ジクロロフェノールとを使用して、スキーム３、工程３－１の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000102
工程３－２。３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）安息香酸の合成（化合物３－２）
Figure 2022529615000103
３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ３－Ａ）（３００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（３７５ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（８ｍＬ）中の溶液を添加した。反応容器を密閉し、９０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水層をＥＡで洗浄し、４Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を収集して、２１０ｍｇ（６５％）の３－（（２－クロロ－４－メチルフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３－２）を得た。Ｃ15Ｈ13Ｃ１1Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７６．７、実測値２７７．３［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１４．０１分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）：８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）。
表３Ｂに列挙されている化合物は、スキーム３、工程３－２の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000104
実施例４
化合物４－１および
その他の代表的な化合物の合成
Figure 2022529615000105
Figure 2022529615000106
試薬：（ｉ）ＮＢＳ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ4、１００℃。（ｉｉ）スキーム１を参照されたい。
工程４－１。３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ－４Ａ）の合成
Figure 2022529615000107
２－フルオロ－３－メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．０６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１９．６ｍｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、８５８ｍｇ（５８％）の３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ－４Ａ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（１０％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒf＝０．５０。Ｃ9Ｈ8ＢｒＦＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４５．９７、実測値２４７．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．８６分（方法６）。
工程４－２。３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000108
３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ－４Ａ）（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５５９．４ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロフェノール（３２９．９ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、５３７ｍｇ（８１％）の３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｂ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（１０％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒf＝０．４５。Ｃ15Ｈ11Ｃｌ2ＢｒＦＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２８．０１、実測値３２９．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１．０３分（方法６）。
工程４－３。３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物４－１）の合成
Figure 2022529615000109
３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｂ）（１００ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（４５５．７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。１０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、６．４ｍｇ（７％）の３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物４－１）を、白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2ＦＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１３．９９、実測値３１２．９［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．６６３分（方法７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３０（ｍ、３Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）。
化合物１－５５の合成
Figure 2022529615000110
工程４－４。３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000111
２－フルオロ－３－メチル安息香酸メチル（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間加熱還流し、次いでｒｔに冷却し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３９９ｍｇ（２７％）の３－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｃ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）は観測されず、ｔR＝ ５．０５分であった。（方法７分）。
工程４－５。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｄ）の合成
Figure 2022529615000112
ＩＮＴ４－Ｃ（４４９ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３５７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３２７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間加熱した後、反応混合物をｒｔに冷却し、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ2Ｏ（２×６ｍＬ）およびＥＡ（６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、粗白色固体を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して５５１．６ｍｇ（８３．７％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｄ）を白色固形物として得た。Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ4Ｏ3 について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６２．７、実測値３６３．１［Ｍ＋Ｈ］+、（方法７分）。
工程４－６。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－５５）の合成
Figure 2022529615000113
ＩＮＴ ４－Ｄ（５５１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（７．６ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、次いで真空で濃縮し、３Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＥＡおよびＥｔ2Ｏで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。得られた白色固形物をＭｅＣＮ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、４６０．５ｍｇ（８６．９％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物１－５５）を白色固形物として得た。Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４８．６８、実測値３４９．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１０．２８分。（１５分の純度）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２－７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．８３－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ａｐｐ ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）。
化合物１－６５の合成
Figure 2022529615000114
工程４－７。３－フルオロ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｅ）の合成
Figure 2022529615000115
３－フルオロ－５－メチル－安息香酸（５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）およびＨ2ＳＯ4（１５．９１ｇ、１６２．２ｍｍｏｌ、８．６５ｍＬ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡに抽出した。合わせた有機相を乾燥および濃縮して、残渣を得て、これをＳＩＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、４．５ｇ（８２．５％）の３－フルオロ－５－メチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｅ）を黄色油状物として得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．４０（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）７．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．６５（ｓ、１Ｈ）。
工程４－８。３－（ブロモメチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｆ）の合成
Figure 2022529615000116
メチルＩＮＴ ４－Ｅ（４．５ｇ、２６．７６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．２４ｇ、２９．４４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２１９．７１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（５０ｍＬ）中の溶液を、７０℃で１２時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、４．９ｇ（７４％）の粗３－（ブロモメチル）－５－フルオロ－安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｆ）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（１０：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．７０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ 3）δｐｐｍ７．８６（ｔ、Ｊ＝１．４１Ｈｚ、１ Ｈ）７．６４－７．６７（ｍ、１ Ｈ）７．３１（ｄｔ、Ｊ＝８．７１、２．０６Ｈｚ、１ Ｈ）、４．４８（ｓ 、２ Ｈ）３．９４（ｓ、３ Ｈ）。
工程４－９。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｇ）の合成
Figure 2022529615000117
ＩＮＴ ４－Ｆ（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３．５８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．０３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、２．４ｇ（５５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｇ）を白色固形物として得た。ＴＬＣ（５：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．６０。
工程４－１０。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－フルオロ安息香酸（１－６５）の合成
Figure 2022529615000118
ＩＮＴ ４Ｇ（２．４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（７９４ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中の混合物を、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して残渣提供し、これをＰＥ／ＥＡ中に溶解して濾過した。フィルターケーキをＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏで希釈し、凍結乾燥させて、１．９１ｇ（８２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５ －フルオロ安息香酸（化合物１－５６）を白色固形物として得た。Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４８．６、実測値３４７．０［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．９５８分。（方法８）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）δｐｐｍ７．９９（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．６８Ｈｚ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）５．２６（ｓ、２Ｈ）。
化合物１－８５の合成
Figure 2022529615000119
工程４－１１。２－フルオロ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｈ）の合成
Figure 2022529615000120
２－フルオロ－５－メチル－安息香酸（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（２３．５３ｍＬ、３２４．４ｍｍｏｌ）を２５℃で滴加した。２５℃で０．５時間後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、１０．６ｇ（９７％）の２－フルオロ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｈ）を無色の油状物として得た。 ＴＬＣ（１：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．９０。
工程４－１２。５－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｉ）の合成
Figure 2022529615000121
ＩＮＴ ４－Ｈ（８ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（１０．１６ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（７８１．２ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１２時間後、反応物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、１０．６ｇ（９７％）の５－（ブロモメチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｉ）を、第２の未確認の生成物で汚染された白色固形物として得た。ＴＬＣ（１０：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．４、０．３５。Ｃ9Ｈ8ＢｒＦＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４７．０６、実測値２４８．８［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．７０２分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）δ８．０１－７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
工程４－１３。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｊ）の合成
Figure 2022529615000122
ＩＮＴ ４－Ｉ（４ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３．１８ｇ、１６．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ3（６．７１ｇ、４８．５７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｓｉ０2クロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、１．７ｇ（２９％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ（メチル）－２－フルオロ安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｊ）を、白色固形物として提供した。ＴＬＣ（１０：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．４０。Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６２．７、実測値３６３．０［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝１．０７分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）δ８．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．３、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５５～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）。
工程４－１４。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－８５）の合成
Figure 2022529615000123
ＩＮＴ ４－Ｊ（１．７ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ2Ｏ（５８２．３３ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間後、Ｈ2Ｏ（３０μＬ）を反応混合物に添加し、有機溶媒を減圧により除去し、１．５７ｇ（９７％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物１－８５）を白色固形物として提供した。Ｃ15Ｈ9ＣｌＦ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４８．６８、実測値３４９．０［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．９２５分。（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６－７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｔ、Ｊ＝２．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６～７．２８（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）。
化合物１－１０１の合成
Figure 2022529615000124
工程４－１５。４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＩＮＴ ４－Ｋ）の合成
Figure 2022529615000125
１－ブロモ－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．３ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）の溶液に、ＡｃＯＫ（１１．９９ｇ、１２２．１６ｍｍｏｌ、４当量）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１５．５１ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＣＨ2Ｃｌ2（２．４９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ2下１００℃で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ）で精製して、６．３ｇ（７２％）の４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＩＮＴ ４－Ｋ）を黄色油状物として提供した。ＴＬＣ（ＰＥ）：Ｒf＝０．９０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）δ７．９３－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ、２Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、１３Ｈ）。
工程４－１６。２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノール（ＩＮＴ ４－Ｌ）の合成
Figure 2022529615000126
ＩＮＴ ４－Ｋ（５．８ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（６．１７ｇ、３０．４１ｍｍｏｌ、８５％純度）を添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ3（１００ｍＬ）に注ぎ、濃縮して揮発性物質を除去した。得られた溶液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、２．５ｇ（７０％）を２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノール（ＩＮＴ４－Ｌ）無色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．５０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）δ７．４５－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．９０－６．７９（ｍ、１Ｈ）、５．８７－５．７７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
工程４－１７。２－フルオロ－３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｍ）の合成
Figure 2022529615000127
ＩＮＴ ４－Ｃ（２．８ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ ４－Ｌ（２．４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間後、反応混合物を濾過し、濃縮し、そしてＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）によって精製して、３．０ｇ（７７％）の２－フルオロ－３－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｍ）を無色油状物として提供した。Ｃ17Ｈ14Ｆ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４２．２９、実測値３４３．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１．０４分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）δ７．９８－７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．７７－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４９－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３１－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３－６．９２（ｍ、１Ｈ）、５．４０－５．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。
工程４－１８。５－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－１０１）の合成
Figure 2022529615000128
ＩＮＴ ４－Ｍ（３．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１２時間後、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨをｐＨ５に調整し、固形沈殿物を生成して、これを濾過して収集した。得られた生成物をＥＡ（５００ｍＬ）に溶解し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、２．３５ｇ（８１％）の５－（（２－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（１－１０１）を、淡黄色固形物として得た。Ｃ16Ｈ12Ｆ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２８．２、実測値３２６．９［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．７３分。（方法７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ4ＯＤ）δ７．９０～７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７４～７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３２～７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２０～ ７．１３（ｍ、１Ｈ）、５．４４－５．１５（ｍ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
化合物４－１０の合成
Figure 2022529615000129
工程４－１９。３－（ブロモメチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｎ）の合成
Figure 2022529615000130
３，５－ジメチル安息香酸メチル（５ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（２００ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（５．９６ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．００ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）により精製し、８．４ｇ（７９％）の７０％純度を有する、粗３－（ブロモメチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｎ）を、無色油状物として得た。Ｃ10Ｈ11ＢｒＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４３．１、実測値２４５［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．８７３分。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3－ｄ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）、３．９６～３．８９（ｍ、４Ｈ）、２．４１（ｓ、５Ｈ）。
工程４－２０。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ４－Ｏ）の合成
Figure 2022529615000131
ＩＮＴ ４－Ｎ（３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１．７ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５．０３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ２クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ）で精製して、２．８ｇ（９０％）のメチル３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ４－Ｏ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（５：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．６０。Ｃ17Ｈ14ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．７、実測値３５９［Ｍ＋Ｈ］+ｔR＝１．０６分。
工程４－２１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸（４－１０）の合成
Figure 2022529615000132
ＩＮＴ ４－Ｏ（２．８ｇ、７．８１ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（３０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を、３０℃で１２時間撹拌した。揮発性溶媒を真空で除去し、得られた溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、粗生成物を１０：１のＰＥ：ＥＡで粉砕して、２．１ｇ（７２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－メチル安息香酸（化合物４－１０）を白色固形物として得た。Ｃ16Ｈ12ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．７１、実測値３４２．９［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．７６１分。（方法７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ4ＯＤ）δ８．０２－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．８６－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．７５－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．３６－７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。
表４に列挙されている化合物を、スキーム４の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000133
Figure 2022529615000134
Figure 2022529615000135
Figure 2022529615000136
実施例５
化合物５－１および
その他の代表的な化合物の合成
Figure 2022529615000137
Figure 2022529615000138
試薬：（ｉ）Ｚｎ（ＣＮ）2、Ｚｎ、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、ｄｐｐｆ、ＤＭＦ、１２０℃、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程５－１。３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ５－Ｂ）の合成。
Figure 2022529615000139
３－ブロモ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチルＩＮＴ ５－Ａ（１００ｍｇ、２５６．３７μｍｏｌ、３－ブロモ－５－（ブロモメチル）安息香酸メチルと２，４－ジクロロフェノールからスキーム１を介して調製）のＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｚｎ（３３．５３ｍｇ、５１２．７５μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２３．４８ｍｇ、２５．６４μｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２８．４３ｍｇ、５１．２７μｍｏｌ）、およびＺｎ（ＣＮ）2（６０．２１ｍｇ、５１２．７５μｍｏｌ、３２．５５μＬ）に添加した。混合物を１２０℃で２時間撹拌し、濾過し、濃縮して、分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、６０ｍｇ（６９．２％）の３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ５－Ｂ）を白色固形物として得た。Ｃ16Ｈ11Ｃ12ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．２、ｍ／ｚは観測されず、ｔR＝１．１分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４～７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
工程５－２。３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物５－１）の合成
Figure 2022529615000140
３－シアノ－５－［（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル］－安息香酸メチル（ＩＮＴ ５－Ｂ）（６０ｍｇ、１７８．４８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、２６７．７２μＬ）を添加した。混合物を１０℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ｐＨ５に酸性化（１Ｍ ＨＣｌ）し、得られた沈殿物を収集し、分取ＨＰＬＣによって精製して、３．２ｍｇ（５．６％）の３－シアノ－５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）安息香酸（化合物５－１）を白色固形物として得た。Ｃ15Ｈ9Ｃ１2ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２２．１４、実測値３１９．９ ［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．７２７分。（方法６）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４～５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）。
表５に列挙されている化合物は、スキーム５の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000141
実施例６
化合物６－１の合成
Figure 2022529615000142
Figure 2022529615000143
試薬：（ｉ）ＣＨ3Ｉ、ＤＭＦ、Ｋ2ＣＯ3、１０℃、（ｉｉ）スキーム４を参照されたい、（ｉｉｉ）スキーム１を参照されたい。
工程６－１。２－メトキシ－３－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ６－Ａ）の合成
Figure 2022529615000144
２－ヒドロキシ－３－メチル－安息香酸（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２．７３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ3Ｉ（４．６６ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ、２．１ｍＬ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌した。追加のＣＨ3Ｉ（２．３３ｇ、１６．４３ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１６時間撹拌した。反応混合物を、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空圧で濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、１．０ｇ（８５％）の２－メトキシ－３－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ６－Ａ）を、無色油状物として提供した。ＴＬＣ（３３％ＥＡ／石油エーテル）：Ｒf＝０．４５。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ２．３３（ｓ、３Ｈ）３．８４（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）７．０６（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）。
工程６－２。３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メトキシ安息香酸（化合物６－１）の合成
Figure 2022529615000145
化合物６－１を、スキーム４、次いでスキーム１の手順に従ってＩＮＴ ６－Ａから調製して、１．０ｇ（８５％）の３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メトキシ安息香酸（６－１）無色油状物として提供した。Ｃ10Ｈ12Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８０．２、ｍ／ｚは観測されず、ｔR＝０．７０分（方法７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δｐｐｍ３．８２（ｓ、３Ｈ）５．２２（ｓ、２Ｈ）７．２５（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．３０～７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３７－７．４３（ｍ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝２．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．５２、１．６５Ｈｚ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．７６、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）１３．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。
表６に列挙されている化合物を、スキーム６の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000146
実施例７
化合物７－１の合成
Figure 2022529615000147
Figure 2022529615000148
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、ＭｅＣＮ、６０℃、（ｉｉ）４ＭＨＣｌ／ジオキサン。
工程７－１。ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）カルバメート（ＩＮＴ ７－Ａ）の合成
Figure 2022529615000149
２，４－ジクロロフェノール（２７１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（ブロモメチル）ベンジル）カルバメート（５００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２９９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密閉し、得られた白色懸濁液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、６２７ｍｇ（９６％）のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンジル）カルバメート（ＩＮＴ７－Ａ）を得た。Ｃ19Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８１、実測値４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、ｔR＝１２．２分。（方法３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＣＤＣｌ3）７．３７（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．３４－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１３４（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５、１Ｈ）、６．８５８（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．５、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。
工程７－２。（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタンアミン（化合物７－１）の合成
Figure 2022529615000150
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－ベンジル）カルバメート（ＩＮＴ７－Ａ）（２００ｍｇ、５２３μｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ジオキサン（５ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を添加した。３時間後、反応混合物は懸濁液になり、これを濾過した。濾液を濃縮して、１０１ｍｇの粗白色固形物を得て、これをＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）から再結晶化して、１５．５ｍｇ（１０．５％）の（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタンアミン（化合物７－１）を、白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ13Ｃｌ2ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８１、実測値２８２．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝６．３４５分。（方法３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）８．２６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）。
表７に列挙されている化合物を、スキーム７の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000151
実施例８に記載されている化合物
化合物８－１および
その他の代表的な化合物の合成
Figure 2022529615000152
Figure 2022529615000153
試薬（Ｉ）ＮＢｓ、ＡＩＢＮ、ＣＣｌ4、１００℃、（ｉｉ）塩基（Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＣＭ）、（ｉｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、ボロン酸、Ｋ2ＣＯ3、ジオキサン；（ｉｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程８－１。５－（ブロモメチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ａ）の合成
Figure 2022529615000154
２－ヨード－５－メチル安息香酸メチル（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）ＣＣｌ4（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＢＳ（６４４．７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１１．９ｍｇ、７２．５μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して残渣を得て、これをフラッシュＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製して、７３３ｍｇ（５７．０％）の５－（ブロモメチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ８－Ａ）を褐色固形物として得た。ＴＬＣ：（１０％ＥＡ／石油エーテル）Ｒf：０．５。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）。
工程８－２。５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－ヨード－安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000155
５－（ブロモメチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ａ）（７３３ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（５７１ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロフェノール（３３７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、フラッシュＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、７８０ｍｇ（８６．４％）の収率の５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ８－Ｂ）を白色固形物として得た。ＴＬＣ：（１０％ＥＡ／石油エーテル）Ｒｆ：０．３。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
工程８－３。５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000156
５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｂ）（２００ｍｇ、４５７．６μｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１６．７ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１８９．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＭｅＢ（ＯＨ）2（５４．８ｍｇ、９１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、濃縮し、フラッシュＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製し、１００ｍｇ（６７．２％）の５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ８－Ｃ）を、白色固形物として提供した。ＴＬＣ：（１０％ＥＡ／石油エーテル）Ｒf＝０．４。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝１．７、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９６－３．９０（ｍ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
工程８－４。５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル安息香酸（化合物８－１）の合成
Figure 2022529615000157
５－［（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル］－２－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ８－Ｃ）（１００ｍｇ、３０７．５２μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２ｍ、４６１．２７μＬ）を添加した。１０℃で１６時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、２９ｍｇ（３０．３％）の５－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）－２－メチル安息香酸（化合物８－１）を、白色固形物として提供した。Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．０２、実測値３０８．９［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．７１８分。（方法７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
表８に列挙されている化合物は、スキーム８の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000158
実施例９
化合物９－１の合成
Figure 2022529615000159
Figure 2022529615000160
試薬（ｉ）ＮａＢＨ4、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＰＰｈ3、ＮＥｔ3、ＤＥＡＤ、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程９－１。４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ９－Ａ）の合成
Figure 2022529615000161
４－ブロモピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の０℃でのＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＤＣＭ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。追加の水素化ホウ素ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、セライトを通して濾過し、真空で濃縮して、粗白色固形物を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン中の１０％ＭｅＯＨ）により、５１４ｍｇ（５７％）の４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ９－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ9Ｈ10ＢｒＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５８．９８、ｍ／ｚは観測されず、ｔR＝３．２１分。（方法１）。
工程９－２。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）ピコリネートメチル（ＩＮＴ ９－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000162
２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（８７．９ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ９－Ａ）（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０７ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５６．７μＬ、４０６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８２．２ｍｇ、８０．０μＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を真空で濃縮して粗生成物を得、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９４ｍｇ（５５％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ９－Ｂ）を、灰白色固形物として得た。Ｃ15Ｈ10ＢｒＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．９５；ｍ／ｚは観測されない、ｔR＝６．７３分。（方法１）。
工程９－３。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物９－１）の合成
Figure 2022529615000163
４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ９－Ｂ）（９４．５ｍｇ、２２３μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、冷却し、３Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥＡおよびＥｔ2Ｏで抽出し、合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、７７．６ｍｇ（８５％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物９－１）を、白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ18ＢｒＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０８．９３；実測値４１０．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１０．７分。（方法３）。
表９に列挙されている化合物を、スキーム９の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000164
実施例１０
化合物１０－１の合成
Figure 2022529615000165
Figure 2022529615000166
試薬（ｉ）ＫＯtＢｕ、ジオキサン、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程１０－１。３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－安息香酸メチルの合成（ＩＮＴ １０－Ａ）
Figure 2022529615000167
３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（４９９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液を含む圧力容器に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３６３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密閉し、反応混合物を加熱し、９０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、Ｅｔ2ＯとＨ2Ｏとの間で分配した。相を分離し、水層をさらにジエチルエーテル（２×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、フラッシュＳｉＯ2のクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１７７ｍｇ（２８．４％）の３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １０－Ａ）を、無色油状物として得た。Ｃ15Ｈ12Ｆ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１１．１、実測値３１２．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝６．２５分。（方法１）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６０８（ｓ、１Ｈ）、８．１１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５０（ｓ、１Ｈ）、７．９３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１２（ｓ、２Ｈ）、３．８５８（ｓ、３Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６０．１４０（ｓ）。
工程１０－２。３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物１０－１）の合成
Figure 2022529615000168
３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １０－Ａ）（１７７ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）の撹拌溶液を含む２０ｍＬバイアルに、１Ｍ ＮａＯＨ（２．２７ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＨ2Ｏに溶解し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮して、１５１ｍｇ（８９．３％）の３－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物１０－１）を、白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ11Ｆ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９７．２、実測値２９８．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝９．３３分。（方法３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１３．００６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５９５（ｓ、１Ｈ）、８．１００（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１５（ｓ、１Ｈ）、７．９００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０２（ｄ、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９３（ｓ、２Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６０．１２６（ｓ）。
表１０に列挙されている化合物を、スキーム１０の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000169
実施例１１
化合物１１－１の合成
Figure 2022529615000170
Figure 2022529615000171
試薬（ｉ）トリシクロヘキシルホスフィン、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、シクロプロピルボロン酸、リン酸カリウム、トルエン、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程１１－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸メチル（ＩＮＴ １１－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000172
３－ブロモ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ｍ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １１－Ａ）（２００ｍｇ、４７２μｍｏｌ、スキーム２で３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチルと、２－クロロ－４（トリフルオロメチル）フェノール）から調製）、トリシクロヘキシルホスフィン（６．６２ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、およびシクロプロピルボロン酸（５２．７ｍｇ、６１４μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）の脱気溶液に、二酢酸パラジウム（５．３０ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を添加した。反応バイアルに蓋をして、１００℃で一晩加熱した。反応物をさらに脱気し、追加のトリシクロヘキシルホスフィン（６．６２ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（５２．７ｍｇ、６１４μｍｏｌ）、および二酢酸パラジウム（５．３０ｍｇ、２３．６μｍｏｌ）を添加した。１００℃で４時間加熱した後、反応混合物をＥＡで濯ぐセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥＡに取り上げ、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して１３２ｍｇ（７２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸メチル（ＩＮＴ１１－Ｂ）を得た。Ｃ19Ｈ16ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８４．１、ｍ／ｚは観測されず、ｔR＝７．０２分。（方法１）。1Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８６（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４６、（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝９．０、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．０７－２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０３－１．００（ｍ、２Ｈ）、０．７３－０．７０（ｍ、２Ｈ）。
工程１１－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸（化合物１１－１）の合成
Figure 2022529615000173
３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸メチル（ＩＮＴ １１－Ｂ、１３２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で一晩加熱した後、反応混合物を冷却し、３Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥＡおよびＥｔ2Ｏで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮した。粗固形物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、７１．２ｍｇ（５６％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シクロプロピル安息香酸（化合物１１－１）を白色固体として得た。Ｃ18Ｈ14ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．７；実測値３９３．１［Ｍ＋Ｎａ］+、ｔR＝１１．２５分。（方法３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００Ｈｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１３．００（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４３－７．４１（ｍ、２Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、０．７２－０．７１（ｍ、２Ｈ）。
表１１に列挙されている化合物を、スキーム１１の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000174
実施例１２
化合物１２－１の合成
Figure 2022529615000175
Figure 2022529615000176
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程１２－１。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １２－Ａ）の合成
Figure 2022529615000177
３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロアニリン（０．２３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の０℃でＤＭＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、３８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１の後、混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して粗生成物を提供し、これをＳｉＯ2クロマトグラフィーで精製して、２３０ｍｇ（５６％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １２－Ａ）を得て、これは３０％純粋であったため、さらに精製せずに使用した。Ｃ15Ｈ13Ｃ１2ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１０．２、実測値３１１．２［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．７分（方法１１）。
工程１２－２。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸（化合物１２－１）の合成
Figure 2022529615000178
粗３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １２－Ａ）（２３０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（２９０ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を２分間加熱還流し、室温に冷却し、真空で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水層を４Ｎ ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して粗物質を提供し、これをＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、５ｍｇ（２．３％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）アミノ）メチル）安息香酸）（化合物１２－１）を提供した。Ｃ14Ｈ11Ｃ11ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９６．２、実測値２９６．５［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１３．８８分。（方法９）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）。
表１２に列挙されている化合物は、スキーム１２の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000179
実施例１３
化合物１３－１の合成
Figure 2022529615000180
Figure 2022529615000181
試薬（ｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、加熱。
工程１３－１。３－（（２，３－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３－１）の合成
Figure 2022529615000182
ＩＮＴ １３－１（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、３－（ブロモメチル）ベンゾニトリルおよび２，３－ジクロロフェノールからスキーム３を介して調製）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（０．３４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（５ｍＬ）の溶液を添加した。９０℃で４時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、得られた固形物を収集し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。この物質を高真空下で乾燥させ、６８．８ｍｇ（２１％）の３－（（２，３－ジクロロフェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物１３－１）を提供した。Ｃ14Ｈ11Ｃｌ2ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９６．２、実測値２９７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１１．８分。（方法１０）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｂｓ、１Ｈ）、５．５９（ｂｓ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。
表１３に列挙されている化合物を、スキーム１３の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000183
実施例１４
化合物１４－１の合成
Figure 2022529615000184
Figure 2022529615000185
試薬：（ｉ）ＰＰｈ3、ＮＥｔ3、ＤＩＡＤ、ＴＨＦ。
工程１４－１。（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（化合物１４－１）の合成
Figure 2022529615000186
２，４－ジクロロフェノール（３２４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１，３－フェニレンジメタノール（２５０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１８３ｍｇ、２５２μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（３５６μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、粗生成物を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９０．９ｍｇ（１７．７％）の（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（化合物１４－１）を灰白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ12Ｃｌ2Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８２．０、実測値２８２．２１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１０．０８分。（方法３）。
表１４に列挙されている化合物を、スキーム１４の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000187
実施例１５
化合物１５－１の合成
Figure 2022529615000188
Figure 2022529615000189
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3Ｋ2ＣＯ 3ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、ｉｉ。ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程１５－１。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １５－Ａ）の合成
Figure 2022529615000190
２，４－ジクロロベンゼンチオール（７５０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（９５９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７５３ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ2Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、１．３ｇ（９４％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １５－Ａ）を黄色油状物として得て、これは放置した際に固化した。Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｏ2Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２５．９、実測値３２７．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１２．５分。（方法３）。
工程１５－２。３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸（１５－１）の合成
Figure 2022529615000191
３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ １５－Ａ）（２５０ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（４ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱し、水層をＥＡ（２×５ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して粗固形物を得て、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、２４０．３ｍｇ（９９％）の３－（（（２，４－ジクロロフェニル）チオ）メチル）安息香酸（化合物１５－１）を、灰白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｏ2Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１１．９７、実測値３１３．１［Ｍ＋Ｎａ］+、ｔＲ＝１０．５９分。（方法３）。
表１５に列挙されている化合物を、スキーム１５の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000192
実施例１６
化合物１６－１および
その他の代表的な化合物の合成
Figure 2022529615000193
Figure 2022529615000194
試薬：（ｉ）塩基、Ｃｕ（ＯＡｃ）2、ＤＣＭ、ｉｉ。ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程１６－１。３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ １６－Ａ）の合成。
Figure 2022529615000195
（３－（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（２２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２，４－ジクロロフェノール（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｃｕ（ＯＡｃ）2（１１１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１８２ｍｇ（２７％）の３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ １６－Ａ）を得た。Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９６、実測値２９７．５［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．９６分。（方法１１）。
工程１６－２。３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸（１６－１）の合成
Figure 2022529615000196
３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ １６－Ａ）（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（６７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間加熱還流した。４Ｎ ＨＣｌ（水溶液）の添加によりｐＨを２に調整し、次いでＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ｍｇＳＯ4）、濾過し、真空で濃縮して、粗固形物を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１０ｍｇ（２１％）の３－（２，４－ジクロロフェノキシ）安息香酸（化合物１６－１）を白色固形物として得た。Ｃ13Ｈ8Ｃｌ2Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２８１．９９、実測値２８３．６［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１４．１５分。（方法１０）。
表１６に列挙されている化合物は、スキーム１６の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000197
実施例１７
化合物１７－１、化合物Ｉ－３１および
その他の代表的なテトラゾールアイソスター化合物
Figure 2022529615000198
Figure 2022529615000199
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（アセトン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ）、（ｉｉ）ＮａＮ3、ＮＨ4Ｃｌ、ＤＭＦ。
工程１７－１：３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（ＩＮＴ－１７－１）
Figure 2022529615000200
３－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（０．５５１ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（１．０６ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）のアセトン（１０．０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１時間加熱した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカートリッジ）により精製して、ヘキサンとＥＡの混合物で溶出して、７５０ｍｇ（９４％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾニトリル（化合物１７－１）を、固体として得た。1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ７．９６－７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．９０－７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．８７－７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳ－）、［Ｍ－Ｈ］-：３１０．１５、ＨＰＬＣ ｔR＝５．７８分。（方法１２）。
工程１７－２：５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール（ＩＮＴ－３１）
Figure 2022529615000201
化合物１７－１（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ3（３１．３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）、およびＮＨ4Ｃｌ（２７．５ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、２Ｍ ＨＣｌに０℃で注いだ。混合物を濾過し、固体を乾燥させて、５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール（ＩＮＴ－３１）を、固形物（１０２ｍｇ、９０％）として提供した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７、－７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ：Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ4Ｏについての計算値：３５４、実測値３５５．０６、［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝４．３５分。（方法１２）。
表１７に列挙されている化合物は、スキーム１７の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000202
Figure 2022529615000203
実施例１８
代表的なアリールスルホンアミドアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000204
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＡｒＳＯ2Ｃｌ、ｐｙｒ、ＣＨＣｌ2、（ｉｉｉ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｉｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。
３－アミノベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液を、ＮａＨおよび臭化ベンジルで処理して、３－（（ベンジルオキシ）メチル）アニリンを形成する。単離後、３－（（ベンジルオキシ）－メチル）アニリンをＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、ピリジンおよび塩化アリールスルホニル（ＡｒＳＯ2Ｃｌ）で処理して、Ｏ－ベンジル保護アリールスルホンアミドを得て、これを接触水素化により脱保護してアルコール中間体１８－Ａを得る。最終化合物の調製は、スキーム２、工程１に記載されている光延反応に従って行われる。
実施例１９
代表的なスルホニル尿素アイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000205
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）Ｍｇ、ＴＨＦ、ＤＡＢＳＯ、ＳＯ2Ｃｌ2、ＮＨ4ＯＨ、（ｉｉｉ）塩基（Ｋ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ、ｉ－Ｐｒ2ＥｔＮ）、ＤＰＰＡ、ＨＯＡｃ、（ｉｖ）Ｈ2、Ｐｄ／ Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。
３－ブロモベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理して１－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ブロモベンゼンを形成し、これを乾燥ＴＨＦに溶解してＭｇで処理することにより別個の工程でグリニャール試薬に変換する。グリニャール試薬をＤＡＢＳＯ、塩化スルフニルおよび水酸化アンモニウムで、Ｗｏｏｌｖｅｎ，Ｈ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１３：４８７６，２０１１）に従って処理し、Ｏ－ベンジル保護スルホンアミド、中間体１９－Ａを提供する。ＩＮＴ １９－Ａを塩基、ＤＰＰＡおよび酢酸で、Ｌｏｃｋｈｕｒｓｔ，Ｃ．Ａ．ら（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．４８：８８７８，２００７）の方法に従って、Ｏ－ベンジル保護スルホニル尿素、中間体１９－Ｂを提供する。ＩＮＴ １９－Ｂを、接触水素化によって脱保護し、遊離アルコール中間体を得て、これをスキーム２、工程１に記載した光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例２０
代表的なＮ－アシルスルホンアミドアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000206
試薬：（ｉ）ＺｎＣｌ2、Ａｃ2Ｏ、（ｉｉ）Ｈ 2Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｉｉｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。
中間体１９－Ａ（実施例１９を参照されたい）を、ＺｎＣｌ 2および無水酢酸（ＡＣ2Ｏ）と、Ｐｈａｍ、Ｍ．Ｖ．ら（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ Ｉ．Ｅ ５１：１０６１０，２０１２）に従って反応させて、Ｏ－ベンジル保護Ｎ－アシルスルホンアミド中間体を提供し、これを接触水素化により脱保護して、遊離アルコール、中間体２０－Ａを得る。アルコールは、スキーム２の工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例２１
代表的なＮ－ヒドロキシアミドアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000207
試薬：（ｉ）ＥｔＣＯ2Ｃｌ、ＮＭｍ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮＨ2ＯＨ ＭｅＯＨ。
Ａがフェニルであり、Ｒがカルボン酸である式（Ｉ）の化合物をＤＭＦに溶解し、０℃に冷却する。クロロギ酸エチル（１．２当量）およびＮ－メチルモルホリン（１．３当量）を連続して添加し、混合物を１０分間撹拌する。メタノール中のヒドロキシルアミン（２当量）を添加し、反応物を室温まで温め、一晩撹拌する。定期的な後処理と精製により、所望のＮ－ヒドロキシアミド生成物を得る。
実施例２２
代表的なホスフィン酸アイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000208
試薬：（ｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。（ｉｉ）ホスフィン酸メチル、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰＰｈ3、ＮＭＭ、ＭｅＣＮ、（ｉｉｉ）のＨＣｌ、Ｈ2Ｏ。
３－ヨードベンジルアルコールを、スキーム２、工程１に記載された光延反応に従って中間体２２－Ａに変換する。塩基としてのＮＭＭの存在下で、アセトニトリル中のメチルホスフィネートを使用する、Ｇｒａｄｙ，Ｈ．Ｌ．（”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋｓ ｆｏｒ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｉｔｅｓ”，Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｔｈｅｓｅｓ ａｎｄ Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎｓ，１０３７３，１９９２）により記載されたパラジウム触媒クロスカップリング反応（Ｐｄ（ＯＡｃ）2および配位子としてのＰＰｈ3）を使用して、ヨウ化アリールをアルキルホスフィン酸塩に変換する。アリールホスフィン酸生成物を、ＨＣｌ水溶液中のアルキルホスフィン酸塩の加水分解から得る。
実施例２３
代表的なホスホン酸アイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000209
試薬：（ｉ）スキーム２、工程１を参照されたい。（ｉｉ）ＨＰＯ（Ｏｉ－Ｐｒ）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＣＭ－Ｐｈｏｓ、ｔ－ＢｕＯＨ／ｉ－ＰｒＯＨ、ＤＩＰＥＡ、（ｉｉｉ）のＨＣｌ、Ｈ2Ｏ。
３－ブロモベンジルアルコールを、スキーム２、工程１に記載された光延反応に従って中間体２３－Ａに変換する。臭化アリールをパラジウム触媒クロスカップリング反応（Ｐｄ（ＯＡｃ）2および配位子としてのＣＭ－フォス）を使用してジアルキルホスホン酸塩に変換し、これはＦｕ，Ｃ．Ｗ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１７：５９０６，２０１５）に記載されており、これはアルコール溶媒中の亜リン酸ジイソプロピルと塩基としてのＤＩＰＥＡを使用する。アリールホスホン酸生成物は、ＨＣｌ水溶液中のジアルキルホスホン酸塩の加水分解から得られる。
実施例２４
代表的なピロリジン－２，４－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000210
試薬：（ｉ）塩化エチルマロニル、ＣＨ2Ｃｌ2 Ｅｔ3Ｎ、（ｉｉ）ＫＨＭＤＳ、トルエン、（ｉｉｉ）ＨＢｒ、水、（ｉｖ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。
開始フェニルグリシンアミノ酸誘導体のピロリジン－２，４－ジオンへの変換は、ＷＯ２００７／０６３０１０に記載されている３段階の付加／環化／脱炭酸シーケンスによって達成され、中間体２４－Ａを得る。この中間体は、接触水素化によって脱保護され、遊離アルコールを得て、スキーム２、工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換される。開始物質であるアミノ酸メチルエステルは、当業者に既知の様々な方法で、例えば、３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンズアルデヒド（以下に記載から）ストレッカーアミノ酸合成およびエステル化により調製することができる。
実施例２５
代表的なフラン－２，４－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000211
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、
Figure 2022529615000212
、（ｉｉｉ）ＨＢｒ、水、（ｉｖ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。
市販の３－ヒドロキシメチルベンズアルデヒドを、ＮａＨおよび臭化ベンジルと反応させて３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンズアルデヒドを形成する。この中間体を、ＷＯ２００７／０６３０１０に記載されている２段階のシーケンスでシクロペンタン－１，３－ジオンに変換し、中間体２５－Ａを得る。この中間体を、接触水素化によって脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例２６
代表的なシクロペンタン－１，３－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000213
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）t－ＢｕＬｉ、Ｅｔ2Ｏ、ＣｕＩ、
Figure 2022529615000214
、（ｉｉｉ）ＨＦ／ピリジン、ＣＨ3ＣＮ、（ｉｖ）ジョーンズ試薬、アセトン、（ｖ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。
３－ブロモベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理して、１－（（ベンジルオキシ）メチル）－３－ブロモベンゼンを形成する。この中間体を、Ｌａｓｓａｌａｓ，Ｐ．ら（ＡＣＳＭｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８：８６４，２０１７）により記載されている３段階の共役付加／脱保護／酸化シーケンスでシクロペンタン－１，３－ジオンに変換し、中間体２６－Ａを得る。この中間体を、接触水素化により脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例２７
代表的なジフルオロフェノールアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000215
試薬：（ｉ）スキーム１１の工程１を参照されたい。（ｉｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。
３－ブロモベンジルアルコールおよび市販の４－ヒドロキシ－３，５－ジフルオロフェニルボロン酸を、実施例１１に記載されている鈴木カップリング法に従ってカップリングし、中間体２７－Ａを得て。これをスキーム２、工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例２８
代表的な３－置換５－オキソ－チアジアゾールアイソスター化合物の一般的合成
Figure 2022529615000216
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＥｔＯＨ、（ｉｉｉ）ＴＣＤＩ、ＴＨＦ、ＢＦ3－ＯＥｔ2／ＴＨＦ、（ｉｖ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。
３－シアノベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理し、３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾニトリルを形成する。次いで、シアン化アリールを、Ｋｏｈａｒａ，Ｙ．ら（Ｊ．ＨｅｔｅｒｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．３７：１４１９，２０００）に従って、２段階で３－置換５－オキソ－チアジアゾールに変換して、中間体２８－Ａを得る。この中間体を、接触水素化により脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例２９
代表的な３－置換オキサジアゾロンアイソスター化合物の一般的合成
Figure 2022529615000217
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ、（ｉｉ）ＮＨ2ＯＨ．ＨＣｌ、Ｅｔ3Ｎ、ＥｔＯＨ、（ｉｉｉ）ＣＤＩ、ＤＢＵ、１，４－ジオキサン、（ｉｖ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖ）スキーム２の工程１を参照されたい。
３－シアノベンジルアルコールのＤＭＦ中の溶液をＮａＨおよび臭化ベンジルで処理し、３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンゾニトリルを形成する。次いで、シアン化アリールを、Ｙｕ，Ｘ．ら（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１８：５４１２，２－０１６）に従って、２段階で３－置換オキサジアゾロンに変換し、中間２９－Ａを得る。この中間体を、接触水素化により脱保護し、遊離アルコールを得て、これをスキーム２、工程１に記載された光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例３０
代表的なチアゾリジン２，４－ジオンアイソスター化合物の一般的な合成
Figure 2022529615000218
試薬：（ｉ）ＮａＨ、ＤＭＦ、ＢｎＢｒ；（ｉｉ）ＺｎＩ2、ＴＭＳＣＮ、ＨＣｌ（濃）、ｉｉｉ）ＭｅＯＨ、触媒。サリチルアルデヒド；（ｉｖ）ＳＯＣｌ2、ピリジン、チオ尿素、ＮａＯＡｃ、ＥｔＯＨ、ＨＣｌ（水溶液）、ＥｔＯＨ、（ｖ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｖｉ）スキーム２の工程１を参照されたい。
市販の３－ヒドロキシメチルベンズアルデヒドを、ＮａＨおよび臭化ベンジルと反応させて３－（（ベンジルオキシ）メチル）ベンズアルデヒドを形成する。得られたエーテルアルデヒドは、ＳｉｒｉｍａｎｎｅおよびＰａｔｔｅｒｓｏｎ（Ｊ．Ｌａｂｅｌ．Ｃｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．３３：７２５，１９９３）に従ってマンデル酸塩に変換され、最初にエステル化されたマンデル酸誘導体を得て、中間体３０－Ａを得る。中間体３０－Ａは、Ｋｏｙａｍａら（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１３：１８０１，２００３）に従ってチアゾリジン－２，４－ジオンに変換され、接触水素化は、アルコールの脱保護を可能にして、中間体３０－Ｂを得る。アルコール３０－Ｂは、スキーム２の工程１に記載されている光延反応に従って最終化合物に変換する。
実施例３１
化合物１－５６の代替合成および３１－２の合成
Figure 2022529615000219
Figure 2022529615000220
試薬（ｉ）ＮａＢＨ4、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＳＯＣｌ2、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｋ2ＣＯ3、ＣＨ3ＣＮ（ｉｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程３１－１。６－（ヒドロキシメチル）ピコリリン酸メチルの合成（ＩＮＴ ３１－Ａ）
Figure 2022529615000221
ジメチルピリジン－２，６－ジカルボキシレート（２０ｇ、１０２．５ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５．８１ｇ、１５３．７ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加した。反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５００ｍＬ）およびＥＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、１２ｇ（７０％）の６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ａ）を、白色固形物として得た。ＴＬＣ（ＥＡ）：Ｒf＝０．６０。
工程３１－２。６－（クロロメチル）ピコリン酸メチルの合成（ＩＮＴ ３１－Ｂ）
Figure 2022529615000222
ＩＮＴ ３１－Ａ（５．００ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２．５ｍＬ）中の撹拌溶液を含むフラスコに、室温で塩化チオニル（４．３６ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）を入れた。１４時間撹拌した後、反応混合物に飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を滴下して、ｐＨを１０～１１に調整した。有機層を収集し、水層をＤＣＭで２回逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、３．９ｇ（６９．７％）の６－（クロロメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｂ）を、無色油状物として得て、これは放置の際に固化して、白色結晶粉末を得た。Ｃ8Ｈ8ＣｌＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８５．６１、ｍ／ｚ １８６．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝３．６４分。（方法１）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０９－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）。
工程３１－３。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（化合物３１－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000223
ＩＮＴ ３１－Ｃ（３．８６１ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４．４９７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の溶液を入れ、続いてＫ2ＣＯ3（４．３１２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（３４５．３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁液を６０℃に加熱した。１６時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈して、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、６．６４ｇ（９２．４％）の６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｃ）を白色固形物として得た。Ｃ15Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４５．７０、実測値３４６．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．９９分。（方法１）。
工程３１－４。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物１－５６）の合成
Figure 2022529615000224
ＩＮＴ ３１－Ｃ（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２３ｍＬ）中の撹拌溶液を含むフラスコに、１Ｍ ＮａＯＨ（７．２３ｍＬ、７．２３ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で１７時間撹拌した後、混合物をＴＨＦおよびＨ2Ｏで希釈したが、明確な層は観察されなかった。Ｅｔ2Ｏを、有機層と水層の分離をもたらすために添加した。水層を収集し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ３～４に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ2Ｏで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、３１０ｍｇ（６４．６％）をの６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピコリン酸（化合物１－５６）を、白色固形物として得た。Ｃ14Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３１．６８、実測値３３２．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．３４分。（方法１）。
化合物３１－２の合成
Figure 2022529615000225
工程３１－５。４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３１－Ｄ）の合成
Figure 2022529615000226
ジメチルピリジン－２，６－ジカルボキシレート（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびプロパナール（１８．７ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（１００ｍＬ）中の溶液に、ＦｅＳＯ4（５．７０ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ2Ｏ2（９．９ｍＬ、１０２．５ｍｍｏｌ）を１５分間滴加した。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を飽和Ｋ2ＣＯ3（水溶液）で希釈し、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ）で精製して、４．５ｇ（３９％）の４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３１－Ｄ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（３：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．６。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１３－８．２０（ｍ、２Ｈ）４．００－４．０３（ｍ、６Ｈ）２．７８－２．８７（ｍ、２Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ、３Ｈ）。
工程３１－６。４－エチル－６－（ヒドロキシメチル）ピコリネン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｅ）の合成
Figure 2022529615000227
ＩＮＴ－３１－Ｄ（４．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ4（１．１４ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和水溶液で希釈した。ＮＨ4Ｃｌを、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空中で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（石油エーテル／ＥＡ）により精製して、２．８ｇ（７１％）の４－エチル－６－（ヒドロキシメチル）ピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｅ）を、黄色の固形物として得た。ＴＬＣ（１：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．４。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．８４－７．９３（ｍ、１Ｈ）７．３４－７．４３（ｍ、１Ｈ）４．７９－４．８６（ｍ、２Ｈ）３．９３－４．００（ｍ、３Ｈ）２．６８－２．７７（ｍ、２Ｈ）１．２７（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３１－７。６－（クロロメチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｆ）の合成
Figure 2022529615000228
ＩＮＴ－３１－Ｅ（２．８ｇ、１４．３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＳＯＣｌ2（１４．０１ｍＬ、１９３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応混合物を濃縮して、２．５ｇ（８２％）の６－（クロロメチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ－３１Ｆ）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。Ｃ10Ｈ12ＣｌＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２１３．６６；実測値２１４．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．８４２分。（方法６）。
工程３１－８。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ３１－Ｇ）の合成
Figure 2022529615000229
ＩＮＴ－３１－Ｆ（２．５ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（２．０ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１６０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（４．８５ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を８０℃で１２時間撹拌し、冷却して、濾過し、残渣を収集し、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ）により精製して、４ｇ（８２％）の６－（（２－クロロ－４－）トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ－３１－Ｇ）を、淡黄色固形物として得た。ＴＬＣ（３：１石油エーテル：ＥＡ）：Ｒf＝０．５５。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）２．７９（ｑ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、２Ｈ）４．０３～４．０５（ｍ、３Ｈ）５．４０（ｓ、２Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．６８、１．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．６７～７．７４（ｍ、２Ｈ）７．９７（ｓ、１Ｈ）。
工程３１－９。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸（化合物３１－２）の合成
Figure 2022529615000230
ＩＮＴ－３１－Ｇ（３．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ－Ｈ2Ｏ（１．１５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の溶液を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、次いでＥＡに抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮してＭｅＣＮに溶解した。Ｈ2Ｏを添加して、白色沈殿物を生成させ、これを濾過により収集して、Ｈ2Ｏで洗浄した。得られたフィルターケーキを凍結乾燥して、１．９３ｇ（５８％）の６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－エチルピコリン酸（化合物３１－２）を白色固形物として提供した。Ｃ16Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５９．７、実測値３６０．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．９５分。（方法５－９５ＡＢ＿Ｒ＿２２０＆２５４．ｌｃｍ）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ８．０７（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．７２（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．５３（ｄｄ、Ｊ＝８．６３、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．０６（ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ、１Ｈ）５．３４（ｓ、２Ｈ）２．８４（ｑ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）１．３３（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３２
化合物３２－１の合成
Figure 2022529615000231
Figure 2022529615000232
試薬（ｉ）チオニル－Ｃｌ、ＰＯＣｌ3、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＳＯＣｌ2、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｋ2ＣＯ3、ＣＨ3ＣＮ（ｉｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、またはＤＭＦ）。
工程３２－１。３－シアノ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ａ）の合成
Figure 2022529615000233
塩化チオニル（７ｍＬ）を３－（メトキシカルボニル）－５－メチル安息香酸（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）に添加した。還流で１時間撹拌した後、反応混合物を溶解し、トルエンで３回濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＮＨ4ＯＨ（５ｍＬ）に０℃で添加し、白色沈殿物を得た。反応混合物を０℃で５分間撹拌した。Ｈ2ＯおよびＥＡを添加し、混合物を濾過して、１．４０ｇの白色固形物を得た。濾過した固形物にＰＯＣｌ3（４．７ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、真空で濃縮し、ＤＣＭ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3で処理した。混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、１．１５ｇの粗物質を得た。粗物質をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９５２ｍｇ（７０％）の３－シアノ－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ10Ｈ9ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７５．１９、実測値１７６．２［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝４．８７分。（方法１）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）。
工程３２－２。３－（ブロモメチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000234
ＩＮＴ ３２－Ａ（０．５０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＢＳ（０．５６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（９４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７７℃（還流）に４時間加熱し、次に真空で濃縮し、そしてＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２４７ｍｇ（３４％）の３－（ブロモメチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｂ）を白色固形物として得た。Ｃ10Ｈ8ＢｒＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２５４．０８、ｍ／ｚ ２５５．２（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝５．０５分。（方法１）。
工程３２－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000235
ＩＮＴ ３２－Ｂ（１２４ｍｇ、４８８μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（９５．９ｍｇ、４８８μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８７．７ｍｇ、６３４μｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間加熱した後、反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔ2Ｏ（２×６ｍＬ）およびＥＡ（６ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮して、１４６．１ｍｇ（８１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ３２－Ｃ）をベージュ色固体物として得た。Ｃ17Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６９．７２、実測値３７０．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝６．３９分。（方法１）。
工程３２－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸（化合物３２－１）の合成
Figure 2022529615000236
ＩＮＴ ３２－Ｃ（１４６．１ｍｇ、３９５．２μモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液を含有するバイアルに、固体ＮａＯＨ（７９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ2Ｏ（３×１０ｍＬ）およびＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、粗固形物を得て、これを逆相ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）により精製した。合わせた純粋な画分の凍結乾燥により、８２．６ｍｇ（５９％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－シアノ安息香酸（化合物３２－１）を白色固形物として得た。Ｃ16Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０、実測値３５４．０［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝１０．０７分。（方法４）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）。
表３２に列挙されている化合物は、スキーム３２の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000237
実施例３３
化合物３３－１の合成
Figure 2022529615000238
Figure 2022529615000239
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、）ｉｉ．三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ＤＣＭ、ｉｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程３３－１。３－（（２－ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ａ）の合成
Figure 2022529615000240
３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－ヒドロキシベンズアルデヒド（１６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１８時間加熱した後、混合物をＲＴに冷却し、Ｈ2Ｏ（６ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔ2Ｏ（２ｘ６ｍＬ）およびＥＡ（６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、セライトを通して濾過し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、３１５ｍｇ（８９％）の３－（（２－ホルミルフェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ａ）を、白色固形物として得た。Ｃ16Ｈ14Ｏ4について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７０．１、実測値２７１．５（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝５．４分。（方法１）。
工程３３－２。３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000241
ＩＮＴ ３３－Ａ（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で一晩加熱した後、追加の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１２ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＲＴに冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２８．７ｍｇ（５３％）の３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３３－Ｂ）を提供した。Ｃ16Ｈ14Ｆ2Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９２．２８、実測値２７３．２（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝５．９４分。（方法１）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０３－８．０１（ｍ、１Ｈ）、７．６５－７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝５５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９－６．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
工程３３－３。３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３３－１）の合成
Figure 2022529615000242
ＩＮＴ ３３－Ｂ（２８．７ｍｇ、９８．２μモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、４９１μモル）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱し、真空中で濃縮し、３Ｍ ＨＣｌで希釈し、抽出した（ＥＡおよびＥｔ2Ｏ）。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、２０．０ｍｇ（７３％）の３－（（２－（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３３－１）を、白色固形物として得た。Ｃ15Ｈ12Ｆ2Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７８．３、実測値２７７．２［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝８．０２分。（方法４）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．０４（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）。
表３３に列挙されている化合物は、スキーム３３の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000243
実施例３４
化合物３４－１の合成
Figure 2022529615000244
Figure 2022529615000245
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦ）、）ｉｉ．トリシクロヘキシルホスフィン、リン酸カリウム、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ボロン酸、トルエン、ｉｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程３４－１。３－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ａ）の合成
Figure 2022529615000246
２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３１６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）の撹拌溶液を含有するバイアルに３－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２３５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を入れた。得られた黄色懸濁液を、６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４５１ｍｇ（８８．５％）の３－（（２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ16Ｈ12ＢｒＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８９．２、実測値３９１．０（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝６．７分。（方法１）。
工程３４－２。３－（（２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000247
ＩＮＴ ３４－Ａ（３００ｍｇ、７７１μｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中の混合物を含有する１５ｍＬ圧力管に、リン酸カリウム（４９１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３２．４ｍｇ、１１６μｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１３２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（ＩＩ）（１７．３ｍｇ、７７．１μｍｏｌ）を入れた。管を封止し、得られたオレンジ色懸濁液を１００℃で１３．５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、Ｅｔ2ＯとＨ2Ｏとの間で分配した。水層をＥｔ2Ｏ（２×）で逆抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、２０１ｍｇ（７４％）の３－（（２－シクロプロピル）－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３４－Ｂ）を提供した。Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５０．３４、実測値３７３．２（Ｍ＋Ｎａ）+、ｔR＝６．８分。（方法１）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔｔ、Ｊ＝８．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．０１～０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．７６～０．６９（ｍ、２Ｈ）。
工程３４－３。３－（（２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３４－１）の合成
Figure 2022529615000248
ＩＮＴ ３４－Ｂ（１９５ｍｇ、５５７μモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ（２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を５０℃で１２．５時間一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解して、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ2Ｏに３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含有するＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ）により精製して、６６ｍｇ（３５％）の３－（（２－シクロプロピル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸（化合物３４－１）を、白色固形物として得た。Ｃ18Ｈ15Ｆ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．３、実測値３３５．２［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝１０．８３分。（方法４）。1Ｈ ＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１３．０３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｔｔ、Ｊ＝８．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９～０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．７６～０．６９（ｍ、２Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ－５９．９８。
実施例３５
化合物３５－１の合成
Figure 2022529615000249
Figure 2022529615000250
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、ｉｉｉ．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程３５－１。３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３５－Ａ）の合成
Figure 2022529615000251
２，３－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液を含有する、４８ｍＬの圧力容器に、３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（５００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３３８ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加した。容器を封止し、反応混合物を９０℃で１５．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物を、Ｅｔ2ＯとＨ2Ｏとの間で分配した。相を分離させ、水層をＥｔ2Ｏ（２×）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、１９８ｍｇ（２８．６％）の３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３５－Ａ）を白色固形物として得た。Ｃ15Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４５．７、実測値３４６．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝６．６分。（方法１）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．２、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｓ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）。
工程３５－２。３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）安息香酸（化合物３５－１）の合成
Figure 2022529615000252
ＩＮＴ ３５－Ａ（１９０ｍｇ、５５０μｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）撹拌溶液を含有する２０ｍＬバイアルに、１Ｍ ＮａＯＨ（２．２０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を入れた。５０℃で２２．５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨ2Ｏに溶解し、３Ｍ ＨＣｌを使用してｐＨ４～５に酸性化した。得られた白色沈殿物をＥｔ2Ｏ（３×）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、１５０ｍｇ（８２．３％）の３－（（（３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル））オキシ）メチル）安息香酸（化合物３５－１）を、白色粉末として得た。Ｃ14Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３１．７、実測値３３３．２（Ｍ＋Ｎａ）+、ｔR＝１０．１分。（方法３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｓ、２Ｈ）。19Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）δ－６０．０２。
実施例３６
化合物３６－１の合成
Figure 2022529615000253
Figure 2022529615000254
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｉ）．エチニル（トリメチル）シラン、ジクロロパラジウム、トリフェニルホスフィン、ＣｕＩ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）．ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程３６－１。２－フルオロ－３－（（２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ａ）の合成
Figure 2022529615000255
ＩＮＴ ４－Ａ（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）および２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３４９．７２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（２１８．１７ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、５００ｍｇ（９１％）の２－フルオロ－３－（（２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ａ）を提供し、これをさらなる精製することなく使用した。Ｃ16Ｈ11Ｆ4ＩＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５４．１６、実測値４５４．９（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１．０４分。（方法６）。
工程３６－２。２－フルオロ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000256
ＩＮＴ ３６－Ａ（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、エチニル（トリメチル）シラン（１６７．７μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジクロロパラジウムトリフェニルホスフィン（７７．２８ｍｇ、１１０．０９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０．９７ｍｇ、１１０．０９μｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５９．７２μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１２時間撹拌した後、混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＰＥ、ＥＡ）により精製して、２００ｍｇ（４２％）の２－フルオロ－３－（（４－（トリフルオロメチル）－２－（（トリメチルシリル）エチニル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３６－Ｂ）を白色固形物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ、Ｒf＝０．７）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９５－７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３３～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０５～７．０１（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、０．３１～０．２７（ｍ、９Ｈ）。
工程３６－３。３－（（２－エチニル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物３６－１）の合成
Figure 2022529615000257
ＩＮＴ ３６－Ｂ（１８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５ｍＬ）、およびのＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＯＨ（５２．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。３０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（ギ酸を含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）により精製して、５９ｍｇ（４８％）の３－（（２－エチニル－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸（化合物３６－１）を白色固形物として提供した。Ｃ17Ｈ10Ｆ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３８．３、実測値３３９．１（Ｍ＋Ｎａ）+、ｔR＝０．７８６分。（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．４４（ｓ、１Ｈ）５．３８（ｓ、２Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝７．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５０Ｈｚ、１Ｈ）７．７５－７．８４（ｍ、３Ｈ）７．８８（ｔｄ、Ｊ＝７．３８、１．７５Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例３７
化合物３７－１の合成
Figure 2022529615000258
Figure 2022529615000259
試薬：（ｉ）ジオキサボロランまたはボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2－ＣＨ2Ｃｌ2、ジオキサン、（ｉｉ）Ｈ2、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、（ｉｉｉ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ、（ｉｖ）ＳＯＣｌ2、ＤＣＭ、（ｖ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｖ）。ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程３７－１。３－（ヒドロキシメチル）－２－ビニル安息香酸メチルの合成（ＩＮＴ ３７－Ａ）
Figure 2022529615000260
ジメチル２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルボン酸ジメチル（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（７７６．２５ｍｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（４ｍＬ）中の懸濁液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサンボロラン（６８３．２５μＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2－ＣＨ2Ｃｌ2（１４９．５ｍｇ、１８３．１μｍｏｌ）で処理し、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液をＥＡ（３０ｍｌ）とＨ2Ｏ（３０ｍｌ）との間で分配した。水層をＥＡ（３０ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィーによって精製して、６８０ｍｇ（８４．３％）の３－（ヒドロキシメチル）－２－ビニル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ａ）無色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒｆ＝０．７。
工程３７－２。２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000261
Ｈ2（１５ｐｓｉ）を、ＩＮＴ ３７－Ａ（６８０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ、３０８．８ ｕｍｏｌ、純度１０％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、３０℃で１２分間バブリングした。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、５６０ｍｇ（８１．６％）の２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｂ）を無色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．４。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、３Ｈ）３．１５（ｑ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｓ、６Ｈ）７．３０（ｔ、Ｊ＝７．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）。
工程３７－３。２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000262
ＩＮＴ ３７－Ｂ（０．４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＢＨ4（１０２．１３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。７０℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、１７０ｍｇ（４８．６％）の２－エチル－３－（ヒドロキシメチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｃ）を黄色油状物として提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．５。
工程３７－４。３－（クロロメチル）－２－エチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｄ）の合成
Figure 2022529615000263
ＩＮＴ ３７－Ｃ（７０ｍｇ、３６０．４μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、ＳＯＣｌ2（１３０．７μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、７２ｍｇ（９４％）の３－（クロロメチル）－２－エチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｄ）を褐色ガムとして提供し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．７。
工程３７－５。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｅ）の合成
Figure 2022529615000264
ＩＮＴ ３７－Ｄ（７０ｍｇ、３２９．１５μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１３６．４７ｍｇ、９８７．４４μｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（７１．１６ｍｇ、３６２．０６μｍｏｌ、１．１当量））を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、残渣を提供し、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、５９ｍｇ（４８％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル－安息香酸メチル（ＩＮＴ ３７－Ｅ）を淡黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．７５。Ｃ18Ｈ16ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７２．７、実測値３７３．４（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１．１４分。（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３７－６。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル安息香酸（化合物３７－１）の合成
Figure 2022529615000265
ＩＮＴ ３７－Ｅ（１５６ｍｇ、４１８．５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４２．９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１２時間で撹拌した後、混合物を３Ｍ塩酸で酸性化し、次いでＥＡ（１０ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ3ＣＮ）により精製して、１４４ｍｇ（７７％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－エチル安息香酸（化合物３７－１）を提供した。Ｃ17Ｈ14ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．７、実測値３５７．０（Ｍ－Ｈ）+、ｔR＝０．９５分。（方法８）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ
実施例３８
化合物３８－１の合成
Figure 2022529615000266
Figure 2022529615000267
試薬：（ｉ）Ｂｏｃ2Ｏ、ＤＭＡＰ、ＣＨ3ＣＮ、（ｉｉ）ＮＢｓ、ＡＩＢＮまたはＢＰＯ、ＣＣｌ4、（ｉｉｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｖ）酸（ＨＣｌ、ＴＦＡ）、溶媒（ジオキサン、ＴＨＦ）、（ｖ）ＭｅＩ、Ｋ2ＣＯ3、ＣＨ3ＣＮ、（ｖｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程３８－１ ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ａ）の合成
Figure 2022529615000268
３－アミノ－５－メチル－安息香酸メチル（１ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、１）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（２．６４ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６９ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１５ｍＬ）中の溶液に４－ジメチルアミノピリジン（７３．９６ｍｇ、６０５．３７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後濾過した。濾液を濃縮し、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、８５０ｍｇ（５３％）の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－メチル安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ａ）を黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．７。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ１．４６（ｓ、９Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）７．２８（ｓ、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）．
工程３８－２ ３－（ブロモメチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000269
ＩＮＴ ３８－Ａ（７５０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（６０４ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＣＣｌ4（１０ｍＬ）中の溶液に、ＡＩＢＮ（４６ｍｇ、２８２μｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、８００ｍｇ（８２％）の３－（ブロモメチル）－５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸塩メチル（ＩＮＴ ３８－Ｂ）を褐色ガムとして提供した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．４５。
工程３８－３ ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000270
ＩＮＴ ３８－Ｂ（５６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（６７４．５７ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（３５１．７６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、１４０ｍｇ（１８％）の３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｃ）を淡黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．６０．Ｃ21Ｈ21ＣｌＦ3ＮＯ5について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４５９．８５、実測値４５８［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝１．１２分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７２～７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
工程３８－４ ３－アミノ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｄ）の合成
Figure 2022529615000271
ＩＮＴ ３８－Ｃ（６０ｍｇ、１３０．４８μｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）中の溶液を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、５５ｍｇの粗３－アミノ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｄ）を灰色固形物として得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。ＴＬＣ（１０：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．６５．
工程３８－５ ３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｅ）の合成
Figure 2022529615000272
ＩＮＴ ３８－Ｄ（５０ｍｇ、１３８．９９μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３８．４２ｍｇ、２７８ｕｍｏｌ）のＭＥＣＮ（３ｍＬ）中の懸濁液に、ＭｅＩ（１７．３１ ｕＬ、２７７．９９ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０℃で１２時間撹拌し、濾過し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、１２ｍｇ（２２％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（ＩＮＴ ３８－Ｅ）を淡黄色ガムとして提供した。ＴＬＣ（５：１ ＰＥ：ＥＡ）：Ｒf＝０．８．Ｃ18Ｈ17ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８７．８、実測値３８８［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝０．９９分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．６３、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．３６（ｓ、１Ｈ）７．００～７．０６（ｍ、２Ｈ）５．２１（ｓ、２Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）３．０２（ｓ、６Ｈ）。
工程３８－６ ３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸（化合物３８－１）の合成
Figure 2022529615000273
ＩＮＴ ３８－Ｅ（１２ｍｇ、３０．９５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（４．９５ｍｇ、１２３．７８μｍｏｌ）で添加した。５０℃で４時間撹拌した後、混合物を３Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をＥＡ（１０ｍｌ）とＨ2Ｏ（１０ｍｌ）との間で分配し、得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｈ 2Ｏ（０．２２５％ＦＡ）－ＣＨ3ＣＮ）により精製して、３．６ｍｇ（３１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（ジメチルアミノ）安息香酸（化合物３８－１）を白色固形物として提供した。Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．７６、実測値３７４．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．９３分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．０９～７．０２（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）。
実施例３９
化合物３９－１の合成
Figure 2022529615000274
Figure 2022529615000275
試薬：（ｉ）iＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ、３－ブロモプロパ－１－エン、ＣｕＣＮ、ＴＨＦ、（ｉｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、ＣＯ（ガス）、ＴＥＡ、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2（ガス）、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）スキーム３１を参照されたい。
工程３９－１。４－アリル－２，６－ジクロロピリジン（ＩＮＴ ３９－Ａ）の合成
Figure 2022529615000276
iＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１Ｍ、１２．７８ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の－６０℃での混合物に、２，６－ジクロロ－４－ヨードピリジン（２．８ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－６０℃で０．５時間撹拌し、次いで３－ブロモプロパ－１－エン（１．５５ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．１４ｇ、１２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）の添加によって、クエンチし、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ）により精製して、１．４ｇ（７３％）の４－アリル－２，６－ジクロロピリジン（ＩＮＴ ３９－Ａ）を黄色油状物として得た。ＴＬＣ（ＰＥ）：Ｒf＝０．５０．
工程３９－２。４－アリルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000277
ＩＮＴ ３９－Ａ（１．４ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＣＨ2Ｃｌ2（３．０４ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６．２２ｍＬ、４４．６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＯガス（２０．８５ｇ、７４４．４７ｍｍｏｌ）をバブリングした。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで濾過した。得られた残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）によって精製し、１．７５ｇ（６０％）の４－アリルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｂ）を、黒色固形物として提供した。ＴＬＣ（１：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒf＝０．５０。
工程３９－３。４－プロピルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000278
ＩＮＴ ３９－Ｂ（２．９ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．３ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１０％純度）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の溶液を、Ｈ2（５０ｐｓｉ）下で２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ）により精製して、２．５ｇ（８５％）の４－プロピルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ３９－Ｃ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（１：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒf＝０．８０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ８．１４（ｓ、２ Ｈ）４．０２（ｓ、６Ｈ）２．７６（ｔ、Ｊ＝７．６４Ｈｚ、２Ｈ）１．７５（ｓｘｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３４Ｈｚ、３Ｈ）。
工程３９－４。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－プロピルピコリン酸（化合物３９－１）の合成
Figure 2022529615000279
化合物３９－１の合成は、スキーム３１に示すようにＩＮＴ ３９－Ｃから完了した。Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．７６、実測値３７３．８（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝０．７８６分。（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．８５－７．９１（ｍ、２Ｈ）７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７６、１．６３Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｄ、Ｊ＝８．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）２．７０（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、２Ｈ）１．６２（ｍ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）０．８７（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例４０
化合物４０－１の合成
Figure 2022529615000280
Figure 2022529615000281
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）；（ｉｉ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程４０－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン－アミド（ＩＮＴ ４０－Ａ）の合成
Figure 2022529615000282
３－（ブロもメチル）ベンゼンスルホンアミド（１００ｍｇ、４００μｍｏｌ）のＣＨ3ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（７８．６ｍｇ、４００μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１１ｍｇ、８００μｍｏｌ）を添加した。３０℃で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ（０．２２５％ＦＡ）／ＣＨ3ＣＮ）によって精製して、７０ｍｇ（４８％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン－アミド（ＩＮＴ ４０－Ａ）を、白色固形物として提供した。Ｃ14Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ3Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６５．８、実測値３６４．０（Ｍ－Ｈ）+、ｔR＝０．９６７分。（方法７）。
工程４０－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン酸（化合物４０－１）の合成
Figure 2022529615000283
ＩＮＴ ４０－Ａ（３０ｍｇ、８２μモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、４１．０１μＬ）およびＮａＮＯ2（９．６ｍｇ、１３９μｍｏｌ）を添加した。４０℃で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣ（Ｈ2Ｏ（０．１％ＴＦＡ）／ＣＨ3ＣＮ）によって精製して、２．６ｍｇ（８．５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゼンスルホン酸（化合物４０－１）を、褐色ガムとして提供した。Ｃ14Ｈ10ＣｌＦ3Ｏ4Ｓについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６６．７、実測値３６５．０（Ｍ－Ｈ）+、ｔR＝０．７０８分。（方法７）。
実施例４１
化合物４１－１の合成
Figure 2022529615000284
Figure 2022529615000285
試薬：（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2－ＣＨ2Ｃｌ2、ＣＯ（ガス）、ＴＥＡ、（ｉｉ）スキーム３１を参照されたい。
工程４１－１。４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ４１－Ａ）の合成
Figure 2022529615000286
２，６－ジクロロ－４－メチル－ピリジン（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2－ＣＨ2Ｃｌ2（５０４．０５ｍｇ、６１７．２２μｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．４４ｍＬ、２４．６９ｍｍｏｌ）を添加した。ＣＯ（５０ＰＳＩ）雰囲気下で８０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈し、ＥＡ（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、９００ｍｇ（６８％）の４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ４１－Ａ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（２：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒf＝０．２０。Ｃ10Ｈ11ＮＯ4について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９．２、実測値２１０．６（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝０．７５６分。（方法７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２（ｄ、Ｊ＝０．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、２．４９－２．４８（ｓ、３Ｈ）。
工程４１－２。４－メチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４１－１）の合成
Figure 2022529615000287
４－メチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４１－１）を、ＩＮＴ ４１－Ａおよびナフタレン－２－オールからスキーム３１（工程ｉ～ｉｖ）に従って合成し、白色固形物として得た。Ｃ18Ｈ15ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２９３．３、実測値２９４．２ （Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝０．７８９分。（方法７）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９３－１３．５０（ｍ、１Ｈ）７．７７－７．９０（ｍ、４Ｈ）７．６４（ｓ、１Ｈ）７．４２－７．５０（ｍ、２Ｈ）７．３３－７．４０（ｍ、１Ｈ）７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．９４、２．４４Ｈｚ、１Ｈ）５．２２－５．４１（ｍ、２Ｈ）２．３８－２．４５（ｍ、３Ｈ）。
表４１に列挙されている化合物は、スキーム４１の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000288
実施例４２
化合物４２－１の合成
Figure 2022529615000289
Figure 2022529615000290
試薬：（ｉ）アルデヒド、水溶液Ｈ2ＳＯ4、ＦｅＳＯ4、３０％Ｈ2Ｏ2、（ｉｉ）．スキーム３１を参照されたい。
工程４２－１。４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４２－Ａ）の合成
Figure 2022529615000291
ジメチルピリジン－２，６－ジカルボキシレート（１０ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびプロパナール（１８．６５ｍＬ、２５６．２ｍｍｏｌ）のＨ2ＳＯ4（１００ｍＬ）中の溶液に、ＦｅＳＯ4（５．７０ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ 2Ｏ2（９．８５ｍＬ、１０２．４７ｍｍｏｌ）を１５分間滴加した。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を飽和Ｋ2ＣＯ3（水溶液）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ）により精製して、４．５ｇ（３９％）の４－エチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４２－Ａ）を、黄色固形物として得た。ＴＬＣ（３：１ ＥＡ：ＰＥ）：Ｒf＝０．６０。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１３－８．２０（ｍ、２Ｈ）４．００－４．０３（ｍ、６Ｈ）２．７８－２．８７（ｍ、２Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ、３Ｈ）。
工程４２－２。４－エチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４２－１）の合成
Figure 2022529615000292
４－エチル－６－（（ナフタレン－２－イルオキシ）メチル）ピコリン酸（化合物４２－１）を、ＩＮＴ ４２－Ａおよびナフタレン－２－オールからスキーム３１（工程ｉ～ｉｖ）に従って合成し、白色固形物として得た。Ｃ19Ｈ17ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０７．４、実測値３０７．９（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝０．７４３分。（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８２－１３．６１（ｍ、１Ｈ）７．７８－７．９１（ｍ、４Ｈ）７．６８（ｓ、１Ｈ）７．４３－７．５０（ｍ、２Ｈ）７．３３－７．３９（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｄｄ、Ｊ＝８．８８、２．５０Ｈｚ、１Ｈ）５．２６～５．４１（ｍ、２Ｈ）２．７４（ｑ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、２Ｈ）１．１３～１．３０（ｍ、３Ｈ）
表４２に列挙されている化合物は、スキーム４２の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000293
実施例４３
化合物４３－１の合成
Figure 2022529615000294
Figure 2022529615000295
試薬：（ｉ）ＰＢｒ3、Ｂｒ2、ヘキサン、（ｉｉ）ＮａＢＨ4、ＭｅｏＨ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）ＰＢｒ3、ＣＨＣｌ3、（ｉｖ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｖ）。Ｚｎ（ＣＮ2、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＤＭＦ、（ｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程４３－１。４－ブロモピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４３－Ａ）の合成
Figure 2022529615000296
ＰＢｒ3（１．６１ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、Ｂｒ2（７００μＬ、１３．７ｍｍｏｌ）中のヘキサン（１０．０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を２２℃で１時間撹拌した。４－ヒドロキシピリジン－２，６－ジカルボン酸（１．００ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で６時間撹拌した。混合物を冷却し、ＣＨＣｌ3（５０ｍＬ）で希釈した。無水ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を０℃で滴加して、混合物を２２℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、飽和水溶液ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９２４ｍｇ（６２％）の４－ブロモピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ４３－Ａ）を、固形物として提供した。Ｃ9Ｈ8ＢｒＮＯ4について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２７４．０７、実測値２７６．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝２．０４分。（方法１３）。
工程４３－２。４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000297
ＮａＢＨ4（１９１ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ａ（９２４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨおよびＤＣＭ（４：１ ｖ／ｖ、５０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。飽和水溶液ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、６９０ｍｇ（８３％）の４－ブロモ－６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｂ）を固形物として提供した。Ｃ8Ｈ8ＢｒＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２４６．０６、実測値２４６．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１．７８分。（方法１３）。
工程４３－３。４－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｃ）の合成
Figure 2022529615000298
ＰＢｒ3（４５０μＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ｂ（６９０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ3（３５．０ｍＬ）の溶液に０℃で添加した。混合物を２２℃で５時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和水溶液Ｋ2ＣＯ3（２５．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７００ｍｇ（８１％）の４－ブロモ－６－（ブロモメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｃ）を固形物として提供した。Ｃ8Ｈ7Ｂｒ2ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０８．９６、実測値２４６．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝２．２２分。（方法１３）。
工程４３－４。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｄ）の合成
Figure 2022529615000299
２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４９０ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）およびＣｓ2ＣＯ3（１．４８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ｃ（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。混合物を５０℃で１８時間撹拌し、ｒｔに冷却し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７５０ｍｇ（７８％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｄ）を固形物として提供した。Ｃ15Ｈ10ＢｒＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２２．９５；実測値４２４．４（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝２．７８分。（方法１３）。
工程４３－５。４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｅ）の合成
Figure 2022529615000300
Ｚｎ（ＣＮ）2（５９．７ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（４４．１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ４３－Ｄ（１０８ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の脱気したＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の溶液に２２℃で添加した。混合物をＮ2で５分間パージし、１５０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、７４ｍｇ（７９％）の４－ブロモ－６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ４３－Ｅ）を固形物として提供した。Ｃ16Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７０．０３、ｍ／ｚは観測されず）+、ｔR＝２．７８分。（方法１３）。
工程４３－６。６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－シアノ－ピリジン－２－カルボン酸（化合物４３－１）の合成
Figure 2022529615000301
２Ｍ ＮａＯＨ（２９９μＬ、０．１５０ｍｍｏｌ）の水溶液を、ＩＮＴ ４３－Ｅ（７４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。混合物を２２℃で２時間撹拌して、濃縮した。残渣を、２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約２）水溶液で酸性化し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（＋０．１％ギ酸）／ＣＨ3ＣＮ）により精製して、６３ｍｇ（８９％）の６－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－４－シアノ－ピリジン－２－カルボン酸（化合物４３－１）を固形物として提供した。Ｃ15Ｈ8ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５６．７、実測値３５７．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝３．９１分。（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）。
実施例４４
化合物４４－１の合成
Figure 2022529615000302
Figure 2022529615000303
試薬：（ｉ）塩基（Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｉ）２－メチルオキサゾール、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、ＫＯＡｃ、ＤＭＦ、（ｖ）ＮａＯＨ、溶媒（ＴＨＦ、ＭｅＯＨまたはＤＭＦ）。
工程４４－１。３－ブロモ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ａ）の合成
Figure 2022529615000304
３－ブロモ－５－（ブロモメチル）安息香酸メチル（３．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（１．４８ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中の混合物を９０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２．３６ｇ（４８％）の３－ブロモ－５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ａ）を固形物として提供した。Ｃ16Ｈ11ＢｒＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２３．６１、実測値４４２．２（Ｍ＋Ｈ2Ｏ）+、ｔR＝３．２９分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．１８－８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｔｔ、Ｊ＝１．５、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔｄ、Ｊ＝１．７、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｔ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２～７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０６～６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
工程４４－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000305
ＩＮＴ ４４－Ａ（１５０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、２－メチルオキサゾール（５８．０μＬ、０．７０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４１．０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（７０．０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の混合物を、１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、９８ｍｇ（６５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ４４－Ｂ）を固形物として提供した。Ｃ20Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ4について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２５．０６、実測値４２６．２５［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝２．７９分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．２５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７～８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９５～７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．７１～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．０８～７．００（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
工程４４－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸（化合物４４－１）の合成
Figure 2022529615000306
ＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ中１Ｍ、６７６μＬ、０．６７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＩＮＴ ４４－Ｂ（９６．０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦおよびＨ2Ｏ（３：１ｖ／ｖ、４．００ｍＬ）中の混合物に添加した。混合物を２２℃で４時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ ２）水溶液で酸性化し、ＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（２×３０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、７７．５ｍｇ（８３％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－５－（２－メチルオキサゾール－５－イル）安息香酸（化合物４４－１）を固形物として提供した。Ｃ19Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ4について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１１．０５、実測値４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝４．５９分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４～７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
実施例４５
化合物４５－１および４５－２の合成
Figure 2022529615000307
Figure 2022529615000308
試薬：（ｉ）塩基（ＮａＨ、Ｎａ2ＣＯ3、Ｋ 2ＣＯ3、ＫＯtＢｕ）、溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、またはＤＭＦ）、（ｉｉ）．ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ2Ｈ4－Ｈ2 Ｏ、ＡｃＯＨ。
工程４５－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物４５－１）の合成
Figure 2022529615000309
３－（ブロモメチル）ベンズアミド（２５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＨを添加した。反応混合物を撹拌し、ｒｔまで３０分かけて温めた後、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、反応混合物をＥＡで希釈し、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＨＣｌ、１Ｍ ＮａＯＨ、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を、逆相ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、物質を提供して、これを（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）で摩砕し、濾過し、真空中で乾燥させて、２６０ｍｇ（６７％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物４５－１）を提供した。Ｃ15Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．０４、実測値３３０．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１２．１４分（方法１０）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｂｓ、１Ｈ）、５．６９（ｂｓ、１Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）。
工程４５－２。３－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（化合物４５－２）の合成
Figure 2022529615000310
化合物４５－１（２６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４ｍＬ）中の溶液を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ2Ｈ4－Ｈ2Ｏ（４７ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を滴加した。９０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、Ｅｔ2Ｏで希釈し、０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過により収集し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１２５ｍｇ（４５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物４５－２）を提供した。Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3Ｎ3Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３．０５、実測値３５４．５（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１３．５６分（方法１０）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）。
表４５に列挙されている化合物は、スキーム４５の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000311
実施例４６
化合物４６－１の合成
Figure 2022529615000312
Figure 2022529615000313
試薬：（ｉ）Ｎ、Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＤＩＢＡＬ、ＴＨＦ、－７８℃、（ｉｉｉ）オキサルアルデヒド、ＮＨ4ＯＨ、ＥｔＯＨ．
工程４６－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（ＩＮＴ ４６－Ａ）の合成
Figure 2022529615000314
化合物１－２９（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６１ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６３２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５８５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１８時間撹拌した後、反応混合物をＴＦＡで酸性化し、逆相ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ、０／１％ＴＦＡ）により精製して、５３０ｍｇ（９４％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（ＩＮＴ ４６－Ａ）を提供した。Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．０７、ｍ／ｚは観測されず、ｔR＝６．２分（方法１１）。
工程４６－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ ４６－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000315
ＩＮＴ４６－Ａ（１０００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液－７８℃に、ＤＩＢＡＬ（３．２１ｍＬの１Ｍ／ＴＨＦ溶液、３．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ2Ｏを添加し、溶液をＥＡで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６００ｍｇ（７１．１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアルデヒド（ＩＮＴ ４６－Ｂ）を提供した。Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ3Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３１４．０３、ｍ／ｚは観測されず、ｔR＝６．３分（方法１１）。
工程４６－３。２－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４６－１）の合成
Figure 2022529615000316
ＩＮＴ ４６－Ｂ（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、オキサルアルデヒド（０．０４ｍＬの８．８Ｍ／Ｈ2Ｏ溶液、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮＨ4ＯＨ（０．０５３ｍＬのＥｔＯＨ中の２９％溶液０．４４ｍｍｏｌを添加した。４８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、４０ｍｇ（３５％）の２－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４６－１）を、白色固形物として提供した。Ｃ17Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ2Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５２．７４、実測値３５３．２（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１１．９７分（方法１０）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００－７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｂｓ、１Ｈ）、７．０４（ｂｓ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）。
実施例４７
化合物４７－１の合成
Figure 2022529615000317
Figure 2022529615000318
試薬：（ｉ）ＭｅＭｇＢｒ、Ｅｔ2Ｏ、（ｉｉ）Ｂｒ2、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）ホルムアミド。
工程４７－１。１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ａ）の合成
Figure 2022529615000319
ＩＮＴ ４６－Ａ（４８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＥｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（０．５５７ｍＬのＥｔ2Ｏ中の３Ｍ溶液、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した後、反応混合物を０．１ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡに抽出した。得られた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、２２４ｍｇ（５３％）の１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ａ）を提供した。Ｃ17Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７３．０７、ｍ／ｚは観測されず、ｔR＝６．２分（方法１１）。
工程４７－２。２－ブロモ－１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000320
ＩＮＴ ４７－Ａ（２２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｂｒ2（０．０３５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＤＣＭに抽出した。得られた有機層を、ＮａＨＣＯ3（飽和水溶液）、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、１４０ｍｇ（５０％）の２－ブロモ－１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）エタン－１－オン（ＩＮＴ ４７－Ｂ）を提供した。Ｃ16Ｈ11ＢｒＣｌＦ3Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４０５．９６、実測値４０７．２［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．５２９分（方法１１）。
工程４７－３。５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４７－１）の合成
Figure 2022529615000321
ＩＮＴ ４７－Ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液を１７０℃で４時間撹拌し、反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ／ＭｅＯＨ）により精製して、６ｍｇ（５％）の５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール（化合物４７－１）を提供した。Ｃ17Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５２．０６、実測値３５３．４（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１２．１４分（方法１０）。
実施例４８
化合物４８－１の合成
Figure 2022529615000322
Figure 2022529615000323
試薬：（ｉ）エチニルトリメチルシラン、Ｐｄ（ＯＡｃ） 2、ＰＰｈ3、（ｉｉ）ＤＥＡＤ、ＰＰｈ 3、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＣｕＩ、ＴＭＳＮ 3、ＤＭＦ、ＥｔＯＨ。
工程４８－１。（３－エチニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ４８－Ａ）の合成
Figure 2022529615000324
（３－エチニルフェニル）メタノール（１．５ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（８ｍＬ）中の溶液に、エチニルトリメチルシラン（１．５８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（４２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で１時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥＡで洗浄した。得られた有機層を乾燥させ、Ｈ2Ｏ（３×）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、８００ｍｇ（７６％）の（３－エチニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ４８－Ａ）を提供した。Ｃ9Ｈ8Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１３２．０６、実測値１３３．３［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝３．１分（方法１１）。
工程４８－２。２－クロロ－１－（（３－エチニルベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成（ＩＮＴ ４８－Ｂ）の合成
Figure 2022529615000325
ＤＥＡＤ（５５ｍｇの４０％溶液、２．７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ3 （７１．２ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＩＮＴ ４８－Ａ（３０ｍｇ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６５ｍｇ（９３％）の粗２－クロロ－１－（（３－エチニルベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成（ＩＮＴ ４８－Ｂ）を提供し、これをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。
工程４８－３。４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（化合物４８－１）の合成
Figure 2022529615000326
ＩＮＴ ４８－Ｂ（６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、ＣｕＩ（１２２ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ2でパージし、ＴＭＳＮ3（７４１ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をセライト上で濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）および逆相クロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含むＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製して、６５ｍｇ（９３％）の４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（化合物４８－１）を提供した。Ｃ16Ｈ11ＣｌＦ3Ｎ3Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３．０５、実測値３５４．４（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝５．３９分（方法１１）。
実施例４９
化合物４９－１の合成
Figure 2022529615000327
Figure 2022529615000328
試薬：（ｉ）ＤＥＡＤ、ＰＰｈ3、ＴＨＦ。
工程４９－１。５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（化合物４９－１）の合成
Figure 2022529615000329
（３－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン（８３０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＥＡＤ（９１１μＬの７０％溶液、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して残渣にして、これをＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏで摩砕して、６７０ｍｇ（６９．１％）の５－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール（化合物４９－１）を得た。Ｃ17Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６８．０５、実測値３６９．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１４．５９分（５０－９５－４分）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｂｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
実施例５０
化合物５０－１の合成
Figure 2022529615000330
Figure 2022529615000331
試薬：（ｉ）Ｎａ2ＣＯ3、ＤＭＦ。
工程５０－１。２－クロロ－１－（（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物５０－１）の合成
Figure 2022529615000332
（３－（ジフルオロメチル）フェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中の撹拌溶液に、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（４５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＮａ2ＣＯ3（７２０ｍｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥＡ中に抽出し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）にかけ、１６５ｍｇ（２２％）の２－クロロ－１－（（３－（ジフルオロメチル）ベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物５０－１）を得た。Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ5Ｏについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３６．０３、実測値３５９．２［Ｍ＋Ｎａ］+、ｔR＝５．６８分（方法１１）。1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６２５－７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｔ、ＪH-F＝５６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）。
実施例５２
化合物５２－１の合成
Figure 2022529615000333
Figure 2022529615000334
試薬：（Ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ。
工程５２－１。Ｎ－ベンジル－３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物５２－１）の合成
Figure 2022529615000335
化合物１－５５（１１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびフェニルメタンアミン（３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物を、ＥＡで希釈し、３０ｍＬのＨ2Ｏ、１ＭのＨＣｌ、１ＭのＮａＯＨ、ＮａＨＣＯ3およびブラインのそれぞれで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、６２ｍｇ（５４％）のＮ－ベンジル－３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンズアミド（化合物５２－１）を得た。Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１９．１、実測値４２０．３［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１２．９８分（方法１０）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１１（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝４、４Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝４、２Ｈ）。
表５２に列挙されている化合物は、スキーム５２の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000336
Figure 2022529615000337
Figure 2022529615000338
Figure 2022529615000339
実施例５３
化合物５３－１の合成
Figure 2022529615000340
Figure 2022529615000341
試薬：（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
工程５３－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド（化合物５３－１）の合成
Figure 2022529615000342
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）ｍ）メチル）ベンズアミド）エチル）（メチル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）（スキーム５２を介して、化合物１～５５およびｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノエチル）（メチル）カルバメートから調製）の１：１のＤＣＭ：ＴＦＡ（５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮに溶解し、凍結乾燥して、３０ｍｇ（６０％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－Ｎ－（２－（メチルアミノ）エチル）ベンズアミド（化合物５３－１）を得た。Ｃ18Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３８６．１、実測値３８７．４（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１２．９８分（方法１０）。
表５３に列挙されている化合物は、スキーム５３の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000343
実施例５４
化合物５４－１の合成
Figure 2022529615000344
Figure 2022529615000345
試薬：（ｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ。
工程５４－１。（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－バリン（化合物５４－１）の合成
Figure 2022529615000346
メチル（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）ベンゾイル）－Ｌ－バリネート（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）（スキーム５２を介して、化合物１～５５およびメチルＬ－バリネートから調製）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（１．１２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１６時間撹拌した後、反応混合物をＥＡで希釈し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。有機層を収集し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、逆相ＳｉＯ2クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製して、３６ｍｇ（１５％）の（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－バリン（化合物５４－１）を得た。Ｃ20Ｈ19ＣｌＦ3ＮＯ4について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９．１、実測値４３０．６［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．３１分（方法１１）。
表５４に列挙されている化合物は、スキーム５４の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000347
Figure 2022529615000348
実施例５５
化合物５５－１の合成
Figure 2022529615000349
Figure 2022529615000350
試薬：（ｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
工程５５－１。（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－アスパラギン（化合物５５－１）の合成
Figure 2022529615000351
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）－メチル）ベンゾイル）－Ｌ－アスパラギン酸塩（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（スキーム５２を介して、化合物１～５５およびｔｅｒｔ－ブチルＬ－アスパラギン酸塩から調製）の１：１のＴＦＡ：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液を、ｒｔで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＳｉＯ2クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含む、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）を使用して精製して、１０７ｍｇ（６０％）の（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ベンゾイル）－Ｌ－アスパラギン（化合物５５－１）を得た。Ｃ19Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ5について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４４４．１、実測値４４５．４（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝４．７０分（方法１１）。
表５５に列挙されている化合物は、スキーム５５の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000352
実施例５６
化合物５６－１の合成
Figure 2022529615000353
Figure 2022529615000354
試薬：（ｉ）チオニル－Ｃｌ、ＥｔＯＨ、ＤＣＭ。
工程５６－１。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸エチル（化合物５６－１）の合成
Figure 2022529615000355
化合物１－５５（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、塩化チオニル（１９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。１時間後、混合物を濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより精製して、３２ｍｇ（３１％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－フルオロ安息香酸エチル（化合物５６－１）を提供した。Ｃ17Ｈ13ＣｌＦ4Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３７６．７、実測値３７８．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝１２．５分（化学純度）。
表５６に列挙されている化合物は、スキーム５６の手順を使用して作製した。
Figure 2022529615000356
実施例５７
化合物５７－１の合成
Figure 2022529615000357
Figure 2022529615000358
試薬：（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2－ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＥＡ、ＤＭＦ、ＭｅＯＨ、ＣＯ、（ｉｉ）ＮａＢＨ 4、ＭｅＯＨ、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）ＳＯＣｌ2、ＤＣＭ；（ｉｖ）ＮａＯＨ、ＤＭＦ。
工程５７－１。４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ５７－１）の合成
Figure 2022529615000359
２，６－ジクロロ－４－メチル－ピリジン（６．８ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2－ＣＨ2Ｃｌ2（３．４３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２３．３７ｍＬ、１６７．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＣＯ（１．１８ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ、５０Ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、Ｈ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、乾燥し、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／石油エーテル）によって精製して、６．７ｇ（７６％）の４－メチルピリジン－２，６－ジカルボン酸ジメチル（ＩＮＴ ５７－１）を、黄色固形物として提供した。Ｃ10Ｈ11ＮＯ4について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０９．０７、実測値２１０．１［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．７４２分（方法６）。
工程５７－２。６－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ５７－２）の合成
Figure 2022529615000360
ＩＮＴ ５７－１（６．７ｇ、３１．３９ｍｍｏｌ）の０℃のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ4（１．７８ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥＡ（３×２００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィーにより精製して、３．７ｇ（６４％）の６－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピコリン酸メチルの合成（ＩＮＴ ５７－２）を提供した。Ｃ9Ｈ11ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１８１．２、実測値１８２．７［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．３２３分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、４．８１（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．８１－３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．３８（ｓ、３Ｈ）。
工程５７－３。６－（クロロメチル）－４－メチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ５７－３）の合成
Figure 2022529615000361
ＩＮＴ ５７－２（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＳＯＣｌ2（１ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで１．５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、３２ｍｇ（３１％）の６－（クロロメチル）－４－メチルピコリン酸メチル（ＩＮＴ ５７－３）を白色固形物として提供し、これをさらに精製することなく使用した。Ｃ9Ｈ10ＣｌＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１９９．０４、実測値２００．０［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝０．７５５分（方法６）。
工程５７－４。６－（（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）－４－メチルピコリン酸（化合物５７－１）の合成
Figure 2022529615000362
ＩＮＴ ５７－３（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）アニリン（１９５．９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（４００．７ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（３６％）でｐＨ＝７に調節し、次いで濾過し、濃縮して残渣を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ（０．２２５％ＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ）により精製して、２．２ｍｇ（０．６７％）の６－（（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）メチル）－４－メチルピコリン酸（化合物５７－１）を白色固形物として提供した。Ｃ15Ｈ12ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．０５、実測値３４５．０（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝０．８７３分（方法６）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ4）δｐｐｍ２．３５～２．５１（ｓ、３Ｈ）４．５８～４．７０（ｓ、２Ｈ）６．６０～６．８１（ｍ、１Ｈ）７．２６～７．３５（ｍ、１Ｈ）７．３９～７．４６（ｍ、１Ｈ）７．５０～７．６０（ｓ、１Ｈ）７．８０～８．０５（ｓ、１Ｈ）
実施例５８
化合物５８－１および５８－２の合成
Figure 2022529615000363
Figure 2022529615000364
試薬：（ｉ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ、ＴＥＡ、ＤＭＦ、ＣＯ、（ｉｉ）ＬｉＢＨ4、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ3、ＴＨＦ、（ｉｖ）ＮａＨ、ＴＨＦ、ＭｅＩ。
工程５８－１。１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ５８－１）の合成
Figure 2022529615000365
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（２８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を５－ブロモ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（３９５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２２ｍＬ、８．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の溶液に２２℃で添加した。混合物を排気し、３サイクルの間ＣＯで再充填した。ＭｅＯＨ（３．０８ｍＬ）を添加し、混合物をＣＯ雰囲気（１気圧）下で８５℃に１６時間加熱した。混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ヘキサンおよびＥＡ）により精製して、２８５ｍｇの（８０％）の１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－カルボン酸メチル（ＩＮＴ ５８－１）を提供した。Ｃ11Ｈ11ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：２０５．０７、実測値２０５．７４［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１．８２分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．３０（ｄｄ、Ｊ＝７．７、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５８～３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４９～３．４０（ｍ、２Ｈ）。
工程５８－２。５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ５８－２）の合成
Figure 2022529615000366
ＬｉＢＨ4（ＴＨＦ中２Ｍ、２．６６ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ５８－１（１８２ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に、Ｎ2下で２２℃にて添加した。混合物を２２℃で２０時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、８８ｍｇ（５６％）の５－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（ＩＮＴ ５８－２）を油状物として提供した。Ｃ10Ｈ11ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１７７．０８、実測値１７８．１３［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝１．３９分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．０７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ、１Ｈ）。
工程５８－３。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－１）の合成
Figure 2022529615000367
ＤＩＡＤ（１０８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ５８－２（８８．０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（６９．７μＬ、０．５２１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（１４３ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の混合物にＮ2下０℃で添加した。混合物を２２℃で１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＭｅＣＮ）により精製して、３２．７ｍｇ（１９％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－１）を固形物として提供した。Ｃ17Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０６、実測値３５６．０７［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝４．６９分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８～７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．３８（ｔｄ、Ｊ＝６．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）。
工程５８－４。５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－２）の合成
Figure 2022529615000368
ＮａＨ（２４．９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、化合物５８－１（１５４ｍｇ、純度５０％、０．２１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に、Ｎ2下０℃で添加した。混合物を２２℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（６７．４μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＭｅＣＮ）により精製して、６０ｍｇ（７６％）の５－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）－２－メチル－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン（化合物５８－２）を固形物として提供した。Ｃ18Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６９．７７、実測値３７０．０８［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝５．０８分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．００（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７～２．９９（ｍ、４Ｈ）。
実施例５９
化合物５９－１の合成
Figure 2022529615000369
Figure 2022529615000370
試薬：（ｉ）ＮａＢＨ4、ＭｅＯＨ、（ｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ3、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）Ｎ－クロロスルホニルイソシアネート、ＴＨＦ。
工程５９－１。（３－ビニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ５９－１）の合成
Figure 2022529615000371
ＮａＢＨ4（３２７ｍｇ、８．６６ｍｍｏｌ）を、３－ビニルベンズアルデヒド（１．００ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液にＮ2下２２℃で、ゆっくりと添加した。混合物を２２℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．０５ｇ（９９％）の（３－ビニルフェニル）メタノール（ＩＮＴ ５９－１）を提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔR＝２．００分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３７～７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、１Ｈ）。
工程５９－２。２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１－（（３－ビニルベンジル）オキシ）ベンゼン（ＩＮＴ ５９－２）の合成
Figure 2022529615000372
ＤＩＡＤ（１．２９ｍＬ、６．５６ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ５９－１（８００ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（７９３ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（２．３５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）の混合物に、Ｎ2下２２℃で滴加した。混合物を２２℃で６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．７３ｇ（９３％）の２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）－１－（（３－ビニルベンジル）オキシ）ベンゼン（ＩＮＴ ５９－２）を、油状物として提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔR＝２．９５分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．４８～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．４１～７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．０６－６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄｄ、Ｊ＝１０．９、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）。
工程５９－３。４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）アゼチジン－２－オン（化合物５９－１）の合成
Figure 2022529615000373
Ｎ－クロロスルホニルイソシアネート（５７８μＬ、６．６４ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ５９－２の溶液（１．７３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．００ｍＬ）の溶液に、Ｎ2下２２℃で１０分間かけて添加した。混合物を２２℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（１０．０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．９３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、および亜硫酸ナトリウム（１．０５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に０℃で２０分かけて添加した。混合物を２２℃で２時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ～５）水溶液で酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×５０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＭｅＣＮ（５０～１００％）により精製して、１８９ｍｇ（１０％）の４－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）アゼチジン－２－オン（化合物５９－１）を固形物として提供した。Ｃ17Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５５．０６、実測値３５６．０７［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝４．９３分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５～７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄｔ、Ｊ＝６．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｓ、２Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、５．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．６、２．５、１．０Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６０
化合物６０－１の合成
Figure 2022529615000374
Figure 2022529615000375
試薬：（ｉ）Ｈ2ＳＯ4、ＭｅＯＨ、 （ｉｉ）Ｚｎ（ＣＮ）2、Ｐｄ（Ｐｈ3）4、ＤＭＦ、 （ｉｉｉ）ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、ＣｕＩ、Ｅｔ 3Ｎ、１，４－ジオキサン、（ｉｖ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ。
工程６０－１。３－ブロモ－５－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－１）の合成
Figure 2022529615000376
Ｈ2ＳＯ4（６００μＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を、３－ブロモ－５－ヨード安息香酸（１０．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を７５℃で１８時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、そして濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、９．９０ｇ（９５％）の３－ブロモ－５－ヨード安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－１）を固形物として提供した。Ｃ8Ｈ6ＢｒＩＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３３９．８６、実測値３３９．６［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝２．７２分（方法１３）。
工程６０－２。３－ブロモ－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－２）の合成
Figure 2022529615000377
シアン化亜鉛（１．７６ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（２．８８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６０－１（８．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、そして濃縮した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ2Ｏ（３×５０．０ｍＬ）およびブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、３．００ｇ（５０％）の３－ブロモ－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－２）を固形物として提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：質量は観察されず、ｔR＝２．３８分（方法１３）。
工程６０－３。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－３）の合成
Figure 2022529615000378
２－クロロ－１－エチニル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５５１μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（１７．９ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ６０－２（２２５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔ3Ｎ（２．０ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。混合物を２２℃に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、２５０ｍｇ（７３％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６０－３）を固形物として提供した。Ｃ18Ｈ9ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６３．０３、実測値３６５．５［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝２．９２分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．４２（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）。
工程６０－４。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸（化合物６０－１）の合成
Figure 2022529615000379
２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１６５μＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６０－３（６０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に２２℃で添加した。混合物を２２℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＨ2Ｏ（１０．０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約２に酸性化した。水相をＥＡ（３×２０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、５５．０ｍｇ（９５％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチニル）－５－シアノ安息香酸（化合物６０－１）を、固形物として提供した。Ｃ17Ｈ7ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４９．０１、実測値３４８．４９［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝４．５５分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３７－８．３２（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．１Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例６１
化合物６１－１の合成
Figure 2022529615000380
Figure 2022529615000381
試薬：（ｉ）Ｐｄ／Ｃ、Ｈ2、ＥＡ。
工程６１－１。３－（２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６１－１）の合成
Figure 2022529615000382
ＥＡ（１０．０ｍＬ）中のＩＮＴ ６０－３（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０９４０ｍｍｏｌ）を、水素下（１気圧）で２２℃にて４時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残渣を、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１０１ｍｇ（１００％）の３－（２－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－５－シアノ安息香酸メチル（ＩＮＴ ６１－１）を、固形物として提供した。Ｃ18Ｈ13ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３６７．０６、実測値３６７．３［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝２．８５分（方法１３）。
工程６１－２。３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５－シアノ安息香酸（化合物６１－２）の合成
Figure 2022529615000383
２Ｍ ＮａＯＨ溶液（１９７μＬ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＩＮＴ ６１－１（６０．０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を２２℃で１２時間撹拌し、濃縮した。残渣を２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約２）で酸性化し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（＋０．１％ギ酸）およびＡＣＮ）によって精製して、４７．０ｍｇ（８５％）の３－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル）－５－シアノ安息香酸（化合物６１－２）を固形物として提供した。Ｃ17Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯ2について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５３．０４、実測値３５２．１［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝４．７３分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｑ、Ｊ＝９．８、６．３Ｈｚ、４Ｈ）。
実施例６２
化合物６２－１の合成
Figure 2022529615000384
Figure 2022529615000385
試薬：（Ｉ）ＮａＢＨ4、ＥｔＯＨ、（ｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ3、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ。
工程６２－１。３－（１－ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－１）の合成
Figure 2022529615000386
ＮａＢＨ4（７５２ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を３－アセチル安息香酸メチル（１．１８ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５．０ｍＬ）の混合物に２２℃で添加した。混合物を０℃で３０分間および２２℃で１時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０．０ｍＬ）で希釈した。水相をＥＡ（３×３０．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、８３０ｍｇ（７０％）の３－（１－ヒドロキシエチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－１）を固形物として提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔR＝１．９３分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ 3）δ８．０５（ｔｔ、Ｊ＝１．８、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８～７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．７、１．８、１．２、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔｔ、Ｊ＝７．７、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、１．８４（ｓ、１Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）。
工程６２－２。３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－２）の合成
Figure 2022529615000387
ＤＩＡＤ（９８１μＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６２－１（８１６ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（８８６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、およびＰＰｈ3（１．７８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５．０ｍＬ）の混合物に２２℃で添加した。混合物を２２℃で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１．４０ｇ（８６％）の３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸メチル（ＩＮＴ ６２－２）を固形物として提供した。Ｃ17Ｈ14ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３５８．０６、実測値３５７．０６［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝２．８７分（方法１３）。
工程６２－３。３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸（化合物６２－１）の合成
Figure 2022529615000388
２Ｍ ＮａＯＨ（４．６８ｍｍｏｌ、２．３４ｍＬ）の水溶液を、ＩＮＴ ６２－２（１４．０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に２２℃で添加した。１２時間後、混合物を濃縮し、残渣をＨ2Ｏ（１０．０ｍＬ）および２Ｍ ＨＣｌ（ｐＨ約４）で希釈した。水相をＥＡ（３×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、１．３４ｇ（９９％）の３－（１－（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）安息香酸（化合物６２－１）を固形物として提供した。Ｃ16Ｈ12ＣｌＦ3Ｏ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３４４．０４、実測値３４３．０４［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝５．１７分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０～７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６３
化合物６３－１の合成
Figure 2022529615000389
Figure 2022529615000390
試薬：（ｉ）Ｋ2ＣＯ3、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＤＭＦ、（ｉｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ。
工程６３－１。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）カルバメート（ＩＮＴ ６３－１）の合成
Figure 2022529615000391
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（ブロモメチル）フェニル）メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（５０．０μＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５１．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物にＮ2下２２℃で添加した。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ2Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製して、１２２ｍｇ（８８％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）カルバメート（ＩＮＴ ６３－１）を提供した。Ｃ20Ｈ21ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４１５．１２、実測値４１４．１７［Ｍ＋Ｈ］+、ｔR＝２．８６分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ 3）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄｄ、Ｊ＝８．６、２．２、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．２８－７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
工程６３－２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（ＩＮＴ ６３－２）の合成
Figure 2022529615000392
ＮａＨ（６０重量％、１２．２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を、ＩＮＴ ６３－１（１２０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ2下で２２℃で添加した。混合物を２２℃で１５分間撹拌した。ヨードメタン（２１．６μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、７１．２ｍｇ（５７％）のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）メチル）－Ｎ－メチル－カルバメート（ＩＮＴ ６３－２）を提供した。Ｃ21Ｈ23ＣｌＦ3ＮＯ3について計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：４２９．１３、実測値４２８．１７［Ｍ－Ｈ］+、ｔR＝３．２９分（方法１３）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．６６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８～７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３８～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、４．４５（ｓ、２Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝２６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、９Ｈ）。
工程６３－３。１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６３－１）の合成
Figure 2022529615000393
ＴＦＡの溶液（５００μＬ）を、ＩＮＴ ６３－２（７０．０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の溶液に滴加した。混合物を２２℃で５時間撹拌した。混合物を、１Ｍ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で塩基性化し、２２℃で１５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｈ2Ｏ（＋０．０３％炭酸アンモニウム）／ＭｅＣＮ）により精製して、油状物として遊離形態を提供した。ＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中２Ｍ、１２１μＬ、０．１２１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ）中の遊離形態の溶液（４０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）に２２℃で添加した。１０分後、混合物を濃縮して、４２．２ｍｇ（７０％）の１－（３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（化合物６３－１）を提供した。Ｃ16Ｈ15ＣｌＦ3ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３２９．０８、実測値３３０．０９（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝３．８７分（方法１２）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ８．９８（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｑｄ、Ｊ＝４．０、３．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）。
実施例６４
化合物６４－１の合成
Figure 2022529615000394
Figure 2022529615000395
試薬：（ｉ）ＮａＢＨ4、ＤＭＦ、（ｉｉ）ＤＩＡＤ、ＰＰｈ3、ＴＨＦ、（ｉｉｉ）ＮａＯＨ、加熱。
工程６４－１。２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－１）の合成
Figure 2022529615000396
３－（シアノメチル）安息香酸メチル（３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ4（１．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を５回に分けて添加した。混合物を８０℃に加熱し、３０分間撹拌した。ｒｔに冷却した後、ＭｅＯＨを滴加し、混合物を８０℃で３０分間およびｒｔで１６時間撹拌した。溶液をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。得られた残渣をＨ2Ｏで希釈し、ＥＡで抽出した。有機層をＨ2Ｏ、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣を、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）により精製し、１．０ｇ（４０％）の２－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－１）を提供した。Ｃ9Ｈ9ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：１４７．０７、実測値１７０．３（Ｍ＋Ｈ2Ｏ）+、ｔR＝２分（方法１１）。
工程６４－２。２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－２）の合成
Figure 2022529615000397
ＤＩＡＤ（４９５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＰＰｈ3（６４１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。次いで、ＩＮＴ ６４－１（３００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液、その後２，４－ジクロロフェノール（３３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を添加した。反応物をｒｔで１６時間撹拌し、ＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（水溶液）およびブラインで連続して洗浄し、次いで（Ｎａ2ＳＯ4）上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗残渣をＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ｈｅｘ）で２回精製して、０．２１ｇ（３５％）の２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）アセトニトリル（ＩＮＴ ６４－２）を提供した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ７．２７－７．５（ｍ、５Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）。
工程６４－３。２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）酢酸の（化合物６４－１）の合成
Figure 2022529615000398
ＩＮＴ ６４－２（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨの溶液（水溶液、２Ｍ、５ｍＬ）中に溶解し、密閉チューブ内で１３０℃に２４時間加熱した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥＡで抽出した。有機層を乾燥させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下でさらに乾燥させ、２０ｍｇ（１９％）の２－（３－（（２，４－ジクロロフェノキシ）メチル）フェニル）酢酸の（化合物６４－１）を提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）質量は観察されず、ｔR＝１３．８分（方法１０）。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．４０～７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３０～７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）。
実施例６５
化合物６５－１の合成
Figure 2022529615000399
Figure 2022529615000400
試薬：（Ｉ）Ｎａ2ＣＯ3、ＤＭＦ、（ｉｉ）Ｆｅ、ＨＣｌ、ＭｅＯＨ
工程６５－１。２－クロロ－１－（（３－ニトロベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＩＮＴ ６５－１）の合成
Figure 2022529615000401
２５０ｍＬフラスコに、１－（ブロモメチル）－３－ニトロベンゼン（１．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノール（８５８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．３９ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）を添加した。５０℃で１８時間撹拌後、反応物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥＡに抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、ＳｉＯ2クロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン）で精製して、１．０ｇ（６９％）の２－クロロ－１－（（３－ニトロベンジル）オキシ）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＩＮＴ ６５－１）を提供した。ＬＣＭＳ－ＥＳＩ質量は観察されず、ｔR＝５．６６分（方法１１）。
工程６５－２。３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アニリン（化合物６５－１）の合成
Figure 2022529615000402
ＩＮＴ ６５－１（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰の２Ｎ ＨＣｌおよびＦｅ粉末（２１０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１８時間加熱し、セライトを通して濾過し、濃縮して、ＳｉＯ2（ＥＡ／ヘキサン）上で精製した。得られた物質を、さらに逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸を含むＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ）により精製して、８００ｍｇ（６０％）の３－（（２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）アニリン（化合物６５－１）を提供した。Ｃ14Ｈ11ＣｌＦ3ＮＯについて計算されたＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）：３０１．０５、実測値３０２．１（Ｍ＋Ｈ）+、ｔR＝２分（方法１１）。
実施例６６
ＭＲＧＰＲＸ４活性
ヒトＭＲＧＰＲＸ４を発現するように安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を、５％のＣＯ2を用いて３７℃のインキュベーターで維持し、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）およびピルビン酸ナトリウム、グルタマックス、ペニシリン／ストレプトマイシン、およびジェネティシンをそれぞれ１％有するＤＭＥＭ培地で増殖させた。マウスＭＲＧＰＲＡ１を発現するように安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ細胞を同じインキュベーターで維持し、１０％のＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム、グルタマックス、ペニシリン／ストレプトマイシン、ジェネティシン、および２．２ｍｇ／ｍＬのハイグロマイシンをそれぞれ１％有するＤＭＥＭ培地で増殖させた。
細胞を３８４ウェルアッセイプレートにウェル当たり２０，０００個の細胞で１２μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭにプレーティングし、インキュベーターに一晩保存した。アッセイの日に、ＤＭＳＯに１０ｍＭで可溶化した化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅデジタル分配器を使用して１０点曲線（１：３段階希釈で１０ｕＭの最終最高濃度）として添加した。アゴニストをアッセイ緩衝液（最終濃度５．７ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、４３ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ＝８）で希釈し、２μＬの適切なアゴニストを各ウェルに添加した。アゴニストの最終濃度は、１０μＭのビリルビン、２０μＭのデオキシコール酸、または１００μＭのコンジュゲートされたビリルビン（Ｌｅｅ Ｂｉｏｓｏｌｕｔｉｏｎｓから入手、カタログ番号９１０～１２）であった。ＤＭＳＯの最終濃度はプレート全体で一定に保たれた。プレートを暗所で、３７℃で１時間、次いで室温で３０分間インキュベートした。Ｃｉｓｂｉｏから購入したＩＰ－Ｏｎｅ－Ｇｑキット（部品番号６２ＩＰＡＰＥＪ）に従って、ＩＰ－１標準およびＨＴＲＦ検出試薬を添加し、暗所で、室温で１時間インキュベートした。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレート読み取り器で読み取った。ＨＴＲＦ比は生データから計算され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してグラフ化され、各化合物のＩＣ50値が計算された。
選択されたＭＲＧＰＲＸ４アンタゴニストの（１０μＭのビリルビンアゴニストに対する）活性データを表６６Ａに示す。活性範囲は以下のように示される：「＋＋＋＋＋」は１００ｎＭ未満のアンタゴニスト活性を示し、「＋＋＋＋」は１００～５００ｎＭのアンタゴニスト活性を示し、「＋＋＋」は５００～１０００ｎＭの活性を示し、「＋＋」は１０００～２５００ｎＭの活性を示し、「＋」は２５００ｎＭより大きい活性を示している。
Figure 2022529615000403
Figure 2022529615000404
Figure 2022529615000405
Figure 2022529615000406
選択したＭＲＧＰＲＸ４アンタゴニストの（１０μＭのビリルビンアゴニスト、２０μＭのデオキシコール酸、１００μＭのコンジュゲートされたビリルビン、５０μＭのウロビリン、または２０μＭのオベチコール酸に対する）活性データを表６６Ｂに示す。
Figure 2022529615000407
実施例６７
マウスの薬物動態研究
化合物は、５％のＤＭＳＯ、５％のＳｏｌｕｔｏｌ、および９０％のリン酸緩衝生理食塩水に５ｍｇ／ｍＬの濃度で配合され、典型的には、微細で均質な懸濁液のように見えた。オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝３／化合物）に、絶食しない条件下で強制経口投与により各化合物の５０ｍｇ／ｋｇ用量を投与した。血液試料は、投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、および２４時間で伏在静脈を介してＫ２－ＥＤＴＡに収集され、血漿が調製され、分析まで６０℃以下で保存された。分析用の血漿試料調製は、アセトニトリル（内部標準としてセレコキシブを含む）を使用したタンパク質沈殿とそれに続く遠心分離によって行われた。化合物濃度は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用して、１～３０００ｎｇ／ｍＬの範囲を網羅する８点の検量線と比較して抽出血漿で測定した。Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを使用した非区画分析を使用して、曲線下面積、クリアランス、半減期などの薬物動態パラメータを推定した。投与用量は、ＵＰＬＣ－ＵＶによる残留投与物質の分析により、単体点校正試料と比較して確認された。これらの研究の結果を表６７に示す。
Figure 2022529615000408
実施例６８
ウロビリンは強力なＭＲＧＰＲＸ４アゴニストおよびプルリトゲンである。
血漿ウロビリンは、ヘム代謝物であるウロビリノーゲンの酸化生成物である。ウロビリノーゲンは、腸内のビリルビン減少の副産物である。ウロビリノーゲンの一部は大腸に残り、そこでステルコビリンに変換される。一部のウロビリノーゲンは血流に再吸収されて腎臓に運ばれ、空気に曝されるとウロビリンに酸化される。
ヘムの代謝物（ビリルビン、ビリベルジン、ウロビリン、ウロビリノーゲン、およびステルコビリン）をＭＲＧＰＲＸ４のインビトロでの活性化について分析した。細胞を３８４ウェルアッセイプレートにウェル当たり２０，０００個の細胞で１２μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭにプレーティングし、インキュベーターに一晩保存した。アッセイの日に、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅデジタル分配器を使用して、０．１％のＮａＯＨに１０ｍＭで可溶化した様々なアゴニストを１０点曲線（１：３段階希釈で１０ｍＭ最終最高濃度）として添加した。アゴニストをアッセイ緩衝液（最終濃度５．７ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、４３ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ＝８）で希釈し、２μＬの適切なアゴニストを各ウェルに添加した。プレートを暗所で、３７℃で１時間、次いで室温で３０分間インキュベートした。Ｃｉｓｂｉｏから購入したＩＰ－Ｏｎｅ－Ｇｑキット（部品番号６２ＩＰＡＰＥＪ）に従って、ＩＰ－１標準およびＨＴＲＦ検出試薬を添加し、暗所で、室温で１時間インキュベートした。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレート読み取り器で読み取った。ＨＴＲＦ比は生データから計算され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してグラフ化され、各化合物のＩＣ５０値が計算された。
この研究の結果を図１に示す。ウロビリンは、ビリルビンよりもＭＲＧＰＲＸ４の活性化に少なくとも１０倍効果的であることが示された。
ウロビリンが野生型マウスのかゆみを誘発する能力も試験された。典型的なマウスのかゆみの研究は次のように行われた。Ｃ５７Ｂ６Ｊオスのマウスは、温度と湿度が制御された条件下で、通常の光サイクル（午前６時オン、午後６時オフ）で複数飼育された。マウスは、試験前に取り扱われ、試験室に慣らされ、次いで、個々のＳＣＬＡＢＡ試験室に置かれた。２０分後、マウスにビヒクル（生理食塩水、ｐＨ７～８）をＰＯで投与した。３０分後、研究のプルリトゲン（生理食塩水中１００ｍＬ）または生理食塩水を耳の後ろの正中線の首に皮下（ＳＣ）投与される。ＳＣＬＡＢＡシステムを使用して、最初のプルリトゲン注入から３０分間ビデオを録画した。引っかき傷の発作は、１２／４５／８５／１００の波形基準を使用してＳＣＬＡＢＡサムネイルからスコアリングされた。グループのサイズは典型的には、グループあたり９～１０匹であった。
図２Ａに示されるように、ウロビリンは、用量依存的にマウスにおいて引っかき反応を誘発した。ウロビリンのかゆみ誘発はまた、デオキシコール酸アゴニストおよびビリルビンアゴニストと比較された。図２Ｂに示されるように、ウロビリンは、マウスにおける引っかき反応の強力な誘導因子である。
実施例６９
ビリルビンとウロビリンは光によって分解される可能性があり、
ＭＲＧＰＲＸ４でのアゴニスト活性を低下させる。
ビリルビンとウロビリンは、活性なプルイトゲンであることが実証されている、ＭＲＧＰＲＸ４のアゴニストである。光線療法は、ビリルビンの光誘発性分解または化学修飾に起因する、胆汁うっ滞性掻痒症患者のかゆみを軽減することが示されている。ＭＲＧＰＲＸ４アゴニズムの低減に向けた光分解の寄与をさらに調査するために、ビリルビンとウロビリンを異なる照明で前処理し、それらの活性を測定した。
ビリルビンとウロビリンの両方のストック溶液は、０．１ＮのＮａＯＨ（水溶液）中２１０μＭで作成された。試料は、暗所で室温、暗所で－２０℃の冷凍庫、通常の実験室照明条件下でカウンタートップに室温、または４００ｎＭ青色光ランプ（黄疸の治療に使用される医療用ランプに類似する）の下で室温のいずれかで保管された。試料は２４時間後に評価され、ウロビリンとビリルビンの残りのパーセントは、時間ゼロ標準と比較して、タンデム質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）によって決定された試料に含有される分析物の分解の測定によって決定された。試料（２４時間）もまた、ＭＲＧＰＲＸ４を刺激する能力について評価された。
２４時間後、冷凍庫ストックはビリルビンの残留量が最も多いことを示した（タイムゼロの４４％）が、他のすべての条件（室温が暗い、室温の実験室の光、および室温の青色光）にはいずれの検出可能なビリルビンも残っていなかった。（図３Ａ）。室温で保存されたすべての試料（暗、室内光、および青色光）は、凍結試料と比較して、アゴニスト活性の大幅な低下を示した。（図３Ｂ）
ウロビリンはビリルビンよりも安定性が高かったが、いまだにすべての条件で分解が観察された。２４時間後、暗所で保管された試料は、タイムゼロ測定と比較してウロビリンの残存量が最も多かった（４０％）が、暗所での冷凍試料は２１％しか残っていなかった。周囲光下の室温試料には３４％が残っていたが、青色光下の室温試料には検出可能なウロビリンが残っておらず、その波長の光に対する脆弱性が高いことを示している。（図４Ａ）青色光試料は、調査された他の３つのグループ（室温暗、凍結暗、および室温光）と比較して、アゴニスト活性がほとんどなく、これらの試料で測定された残りのウロビリンに対応する。（図４Ｂ）
実施例７０
ＦＸＲアゴニストによるＭＲＧＰＲＸ４のアゴニスト作用は、
代表的なＭＲＧＰＲＸ４アゴニストによって遮蔽される可能性がある。
ＦＸＲとＧＰＢＡＲ１の二重アゴニストであるＢＡＲ５０２は、ＭＲＧＰＲＸ４に対してアゴニスト活性（５７００ｎＭ）も有している。表７０の１０μＭのＢＡＲ５０２に対する選択されたＭＲＧＰＲＸ４アンタゴニストの活性データは、１１～４８ｎＭの範囲のアンタゴニストを示している。
Figure 2022529615000409
本明細書で言及される、かつ／または出願データシートに列挙される米国特許、米国特許出願刊行物、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物のすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。一般に、以下の特許請求の範囲において使用される用語は、特許請求の範囲を明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定すると解釈されるべきではなく、すべての可能な実施形態と、そのような権利がある特許請求の範囲と同等の完全な範囲を含むと解釈されるべきである。

Claims (22)

  1. ＭＲＧＰＲＸ４を、有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2022529615000410
    または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と接触させることによる、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）Ｘ４を調節するための方法であって、式中、
    ｎが、０または１であり、
    ｘが、０、１、または２であり、
    Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｑ1およびＱ2が、両方ともＣＲ10であるか、またはＱ1もしくはＱ2の一方がＣＲ10であり、他方がＮであり、
    Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ11）－、－ＣＨ2－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    各Ｒ10が、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒが、－（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＯＲ12、－（ＣＨ2）mＮＨＲ13、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、－－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
    ｍが、０または１であり、
    Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13は、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
    Ｒ14が、Ｈであり、Ｒ15が、Ｈ、－ＳＯ2ＣＨ3、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ2ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
    Ｒ14およびＲ15が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
    Ｒ1が、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ2が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
    Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
    任意の２つのＲおよびＲ2が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
    任意の２つのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ10が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
    炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、方法。
  2. 有効量の、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2022529615000411
    または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩を、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによる、ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態を治療するための方法であって、式中、
    ｎが、０または１であり、
    ｘが、０、１、または２であり、
    Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｑ1およびＱ2が、両方ともＣＲ10であるか、またはＱ1もしくはＱ2の一方がＣＲ10であり、他方がＮであり、
    Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ11）－、－ＣＨ2－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    各Ｒ10が、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒが、－（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＯＲ12、－（ＣＨ2）mＮＨＲ13、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、－－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
    ｍが、０または１であり、
    Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13が、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
    Ｒ14が、Ｈであり、Ｒ15が、Ｈ、－ＳＯ2ＣＨ3、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ2ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
    Ｒ14およびＲ15が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
    Ｒ1が、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ2が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
    Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
    任意の２つのＲおよびＲ2が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
    任意の２つのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ10が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
    炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、方法。
  3. 前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、胆汁酸またはその類似体によるＭＲＧＰＲ Ｘ４の活性化によって引き起こされる状態である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、または自己免疫障害である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記かゆみ関連状態が、慢性のかゆみ、胆汁うっ滞性掻痒症、接触性皮膚炎、アレルギー性眼瞼炎、貧血、アトピー性皮膚炎、水疱性類天疱瘡、カンジダ症、水疱瘡、胆汁うっ滞、末期腎不全、血液透析、接触性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、糖尿病、薬物アレルギー、乾燥皮膚、汗疱状（ｄｙｓｈｉｄｒｏｔｉｃ）皮膚炎、異所性湿疹、湿疹、紅色陰癬、毛嚢炎、真菌性皮膚感染症、痔核、ヘルペス、ＨＩＶ感染、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、鉄欠乏性貧血、腎臓疾患、白血病、肝疾患、リンパ腫、悪性腫瘍、多発性骨髄腫、神経皮膚炎、オンコセルカ症、パジェット病、しらみ寄生症、真性赤血球増加症、肛門掻痒症、仮性狂犬病、乾癬、直腸脱、疥癬、住血吸虫症、強皮症、重度ストレス、うっ滞性皮膚炎（ｓｔａｓｉａ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、水泳性痒疹（ｓｗｉｍｍｅｒ’ｓ ｉｔｃｈ）、甲状腺疾患、股部白癬、尿毒性掻痒症、または蕁麻疹である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記かゆみ関連状態が、胆汁うっ滞性掻痒症、尿毒症性掻痒症、アトピー性皮膚炎、乾燥皮膚、乾癬、接触性皮膚炎、または湿疹である、請求項５に記載の方法。
  7. 前記かゆみ関連状態が肝疾患であり、前記肝疾患が、原発性胆道胆管炎、原発性硬化性胆管炎、アラギール症候群、進行性家族性肝内胆汁うっ滞、妊娠の肝内胆汁うっ滞、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、胆汁閉鎖症、慢性Ｂ型肝炎、薬物慢性ウイルス肝炎、誘発肝障害（ＤＩＬＩ）、肝線維症、胆汁うっ滞性肝疾患、またはアルコール性肝疾患である、請求項５に記載の方法。
  8. 薬学的に有効な量の第２の治療薬を前記対象に投与することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
  9. 前記ＭＲＧＰＲ Ｘ４依存性状態が肝疾患であり、前記第２の治療薬が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項８に記載の方法。
  10. 前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール（ｎｉｄｕｆｅｘｏｒ）、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸（ｈｅｄｒａｇｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、カフェストール、シロフェキソール（Ｃｉｌｏｆｅｘｏｒ）（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストであり、任意に、
    前記ＰＰＡＲアルファアゴニストが、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、またはＳＲＩ ０１７１であり、
    前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、またはＡＬＬ－４であり、
    前記ＰＰＡＲデルタアゴニストが、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボル（ｅｎｄｕｒａｂｏｌ）もしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパル（ｓｅｌａｄｅｌｐａｒ）もしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、またはＮＣＰ－１０４６であり、
    前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、またはＤＳＰ－８６５８であり、
    前記ＰＰＡＲアルファ／デルタアゴニストが、エラフィブラノールまたはＴ９１３６５９であり、
    前記ＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストが、共役リノール酸（ＣＬＡ）またはＴ３Ｄ－９５９であり、
    前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストが、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、またはＣＳ０３８である、請求項９に記載の方法。
  12. 前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項９に記載の方法。
  13. 前記疼痛関連状態が、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（ｓｈｉｎｇｌｅｓ）（帯状疱疹（Ｈｅｒｐｅｓ Ｚｏｓｔｅｒ））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、または外陰部痛である、請求項４に記載の方法。
  14. 前記自己免疫障害が、慢性炎症、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、虫垂炎、滑液包炎、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、または血管炎である、請求項４に記載の方法。
  15. 前記化合物が、表ＡまたはＢに列挙した化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩の構造を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはその塩と、薬学的に許容される賦形剤、
    Figure 2022529615000412
    または、その薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩と、を含む薬学的組成物であって、式中、
    ｎが、０または１であり、
    ｘが、０、１、または２であり、
    Ａが、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｑ1およびＱ2が、両方ともＣＲ10であるか、またはＱ1もしくはＱ2の一方がＣＲ10であり、他方がＮであり、
    Ｚが、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ11）－、－ＣＨ2－、または－Ｃ≡Ｃ－であり、
    各Ｒ10が、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒが、－（ＣＨ2）mＣ（＝Ｏ）ＯＲ12、－（ＣＨ2）mＮＨＲ13、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ14Ｒ15、－－ＣＨ2ＯＨ、－ＣＮ、ハロアルキル、炭素環、複素環、またはカルボン酸アイソスターであり、
    ｍが、０または１であり、
    Ｒ11、Ｒ12、およびＲ13が、同じであるか、または異なり、個々にＨまたはアルキルであり、
    Ｒ14が、Ｈであり、Ｒ15が、Ｈ、－ＳＯ2ＣＨ3、炭素環、複素環、または－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＲ’Ｒ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、－ＳＯ2ＯＨ、アルコキシ、炭素環、または複素環から選択される０、１、２、または３個の置換基で置換されたアルキルであり、Ｒ’およびＲ’’が、個々にＨまたはアルキルであるか、あるいは
    Ｒ14およびＲ15が、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
    Ｒ1が、Ｈまたはアルキルであり、
    Ｒ2が、ハロ、シアノ、アミノ、アルキル、アルコキシ、炭素環、または複素環であり、
    Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5が、同じであるか、または異なり、存在しないか、または存在する場合は、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、－（Ｃ＝Ｏ）アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨアルキル、炭素環、複素環、－Ｏ－炭素環、もしくは－Ｏ－複素環のいずれかであるか、あるいは
    任意の２つのＲおよびＲ2が、それらが結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
    任意の２つのＲ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ10が、それらが結合する原子と一緒になって炭素環または複素環を形成し、
    炭素環または複素環の各出現が、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、炭素環、または複素環から個々に選択される０、１、２、または３個の置換基で置換される、薬学的組成物。
  17. 第２の治療薬をさらに含む、請求項１６に記載の薬学的組成物。
  18. 前記第２の治療薬が、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）、ノルウルソデオキシコール酸、コレスチラミン、スタノゾロール、ナルトレキソン、リファンピシン、アリソルＢ２３－アセテート（ＡＢ２３Ａ）、クルクミン、ジヒドロアルテミシニン、フェノフィブラート、ベザフィブラート、メトロニダゾール、メトトレキサート、コルヒチン、メトフォルミン、ベタイン、グルカゴン、ナルトレキソン、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータ（ＴＲβ）アゴニスト、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. （ａ）前記ＦＸＲアゴニストが、オベチコール酸、ツロフェキソレートイソプロピル（ＷＡＹ－３６２４５０）、３－（２，６－ジクロロフェニル）－４－（３’－カルボキシ－２－クロロスチルベン－４－イル）オキシメチル－５－イソプロピルイソキサゾール（ＧＷ４０６４）、ＰＸ２０６０６（ＰＸ－１０２）、ＰＸ－１０１、ＩＮＴ－７６７、ＩＮＴ－７８７、ＴＥＲＮ－１０１、アルテヌシン、トロピフェキソール（ＬＪＮ４５２）、ニデュフェキソール、ツロフェキソレートイソプロピル、フェキサラミン、シリマリン、シリビン、ヘドラゴン酸、カフェストール、シロフェキソール（ＧＳ－９６７４またはＰｘ－１０４）、ＥＤＰ－３０５、ＢＡＲ７０４、ＢＡＲ５０２、ＥＹＰ－００１、ＲＤＸ－０２３、ＡＧＮ－２４２２６６、ＨＰＧ－１８６０、ＭＥＴ－４０９、ＡＧＮ－２４２２５６、ＥＰ－０２４２９７、ＩＯＴ－０２２、Ｍ－４８０、ＩＮＶ－３３、ＲＤＸ０２３－０２、またはこれらの任意の組み合わせであるか、
    （ｂ）前記ＰＰＡＲアゴニストが、ＰＰＡＲ－アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ－ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ－デルタアゴニスト、ＰＰＡＲ－アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲガンマ／デルタデュアルアゴニスト、またはＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタパンアゴニストであり、任意に、
    前記ＰＰＡＲアルファアゴニストが、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ペマフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ビニフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブリン酸、ニコフィブラート、ピリフィブラート、プラフィブリド、ロニフィブラート、テオフィブラート、トコフィブラート、またはＳＲＩ ０１７１であり、
    前記ＰＰＡＲガンマアゴニストが、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、重水素安定化Ｒ－ピオグリタゾン、エファツタゾン、ＡＴｘ０８－００１、ＯＭＳ－４０５、ＣＨＳ－１３１、ＴＨＲ－０９２１、ＳＥＲ－１５０－ＤＮ、ＫＤＴ－５０１、ＧＥＤ－０５０７－３４－Ｌｅｖｏ、ＣＬＣ－３００１、またはＡＬＬ－４であり、
    前記ＰＰＡＲデルタアゴニストが、ＧＷ５０１５１６（エンデュラボルもしくは（｛４－［（｛４－メチル－２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－ｌ，３－チアゾール－５－イル｝メチル）スルファニル］－２－メチルフェノキシ｝酢酸））、ＭＢＸ８０２５（セラデルパルもしくは｛２－メチル－４－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニル）－２Ｈ－［ｌ，２，３］トリアゾール－４－イルメチルシルファニル］－フェノキシ｝－酢酸）、ＧＷ０７４２（［４－［［［２－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－４－メチル－５－トリアゾリル］メチル］チオ］－２－メチルフェノキシ］酢酸）、Ｌ１６５０４１、ＨＰＰ－５９３、またはＮＣＰ－１０４６であり、
    前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストが、サログリタザール、アレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール、またはＤＳＰ－８６５８であり、
    前記ＰＲＡＲアルファ／デルタアゴニストが、エラフィブラノールまたはＴ９１３６５９であり、
    前記ＰＰＡＲガンマ／デルタアゴニストが、共役リノール酸（ＣＬＡ）またはＴ３Ｄ－９５９であり、
    前記ＰＰＡＲアルファ／ガンマ／デルタアゴニストが、ＩＶＡ３３７（ラニフィブラノール）、ＴＴＡ（テトラデシルチオ酢酸）、ババキニン、ＧＷ４１４８、ＧＷ９１３５、ベザフィブラート、ロベグリタゾン、２－（４－（５，６－メチレンジオキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチルフェノキシ）－２－メチルプロパン酸（ＭＨＹ２０１３）、またはＣＳ０３８であるか、または
    （ｃ）前記ＴＲβアゴニストが、ソベチローム、エプロチローム、ＧＣ－２４、ＭＧＬ－３１９６、ＭＧＬ－３７４５、ＶＫ－２８０９、ＫＢ１４１［３，５－ジクロロ－４－（４－ヒドロキシ－３－イソプロピルフェノキシ）フェニル酢酸］、ＭＢ０７８１１（２Ｒ，４Ｓ）－４－（３－クロロフェニル）－２－［（３，５－ジメチル－４－（４’－ヒドロキシ－３’－イソプロピルベンジル）フェノキシ）メチル］－２－オキシド－［１，３，２］－ジオキサホスホナン）、またはこれらの任意の組み合わせである、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. 以下の構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくはそれらの塩。
    Figure 2022529615000413
    Figure 2022529615000414
    Figure 2022529615000415
  21. 表Ａに列挙されている前記構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
  22. 表Ｂに列挙されている前記構造のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、もしくは塩。
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