KR20220004986A - Mas-관련 G-단백질 수용체 X4의 조절제 및 관련 제품 및 방법 - Google Patents

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마르코스 사인츠
에스더 마틴버러
마커스 보엠
리밍 황
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Abstract

일반적으로 MRGPR X4를 조절하기 위한 방법 또는 보다 구체적으로는 MRGPR X4 의존성 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 이는 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을, 각각 MRGPR X4를 접촉시키는 것 또는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것에 의한다:
Figure pct00425

- 식 중, n, x, A, Q1, Q2, Z, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에 정의된 바와 같음 -. 화합물 자체뿐만 아니라 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 또한 제공된다.

Description

Mas-관련 G-단백질 수용체 X4의 조절제 및 관련 제품 및 방법
관련 출원
본 출원은 2019년 3월 28일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/825,741호; 2019년 5월 16일자로 출원된 제62/849,095호; 2019년 6월 20일자로 출원된 제62/864,306호; 2019년 11월 20일자로 출원된 제62/938,277호; 2019년 12월 31일자로 출원된 제62/955,967호; 및 2020년 1월 10일자로 출원된 제62/959,799호에 관한 것이며; 이들 각각은 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
기술분야
본 발명은 Mas-관련 G-단백질 커플링된 수용체(Mas-related G-protein coupled receptor) X4의 조절제, 이를 함유하는 생성물(또는 제품)뿐만 아니라 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다.
Mas-관련 G 단백질 수용체(Mas-related G protein receptor: MRGPR)는 매우 전문화된 조직에서 제한된 발현을 갖는 고아 수용체의 군이다. 대부분의 이러한 수용체의 기능에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. 인간에서 발현되는 이러한 부류에는 8개의 관련 수용체가 있으며, 그 중 4개만 다른 종(즉, MRGPR D, E, F 및 G)에서 쉽게 식별할 수 있는 오쏘로그(ortholog)를 갖는다. 다른 4개의 수용체(MRGPR X1, X2, X3 및 X4)는 상동성에 기초하여 인간 이외의 종에서 대응물이 없다.
본 발명은 기능적으로 마우스에서 MRGPR A1이 인간 MRGPR X4에 적어도 부분적으로 상응한다는 확인에 부분적으로 기초한다. 이러한 수용체는 만성 가려움증(예를 들어, 소양감), 염증 장애, 자가면역, 피부 장애, 심혈관 질환, 폐 염증/COPD 및 약물에 대한 피부 부작용을 비롯한 장애를 매개한다. 보다 구체적으로, MRGPR A1 및 MRGPR X4 둘 다는 감각 뉴런, 피부 멜라닌세포, 수지상 세포, 다형핵 세포, 대식세포, 기관지 상피 세포, 폐 평활근 및 후근 신경절에서 발현된다. 본 발명에 이르러서 MRGPR A1 및 MRGPR X4 둘 다가 순환 빌리루빈(circulating bilirubin) 및 이의 대사산물에 대한(또는 이에 의한 활성화에 민감한) 수용체이므로, 담즙정체 소양증과 같은 빌리루빈 상승 상태의 가려움증에 중요하다는 것이 확인되었다. 또한, MRGPR X4는 담즙산 및 이의 대사산물을 비롯한 담즙의 여러 추가 성분 및 빌리루빈 및 우로빌린(urobilin)을 포함한 헴(heme) 대사산물에 의해 활성화된다. 담즙산 및 빌리루빈은 담즙정체성 소양증에서 높게 상승하는 반면, 우로빌린은 마우스 모델에서 가려움증 유도의 강력한 매개자이므로 요독증성 소양증과 같은 상승된 우로빌린 상태에서 가려움증 감각에 중요할 수 있다. 따라서 MRGPR X4를 조절하면 자가면역 질환, 예컨대, 건선, 다발성 경화증, 스티븐 존슨 증후군 및 하기에 보다 자세하게 설명되는 바와 같은 기타 만성 가려움증 병태의 치료를 가능하게 한다.
따라서, 일 실시형태에서, MRGPR X4를 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염과 접촉시킴으로써 MRGPR X4를 조절하는 방법이 제공된다:
Figure pct00001
식 중 n, x, A, Q1, Q2, Z, R, R1, R2, R3, R4 및 R5는 하기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태에서, MRGPR X4 의존성 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 투여함으로써 MRGPR X4 의존성 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
보다 구체적인 실시형태에서, MRGPR X4 의존성 병태는 가려움증 연관 병태, 통증 연관 병태, 염증-연관 병태 또는 자가면역 장애 중 하나 이상이다.
또 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 조합하여 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 구조 중 하나 이상을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염이 제공된다.
추가 실시형태에서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 전구약물 및/또는 대사산물이 또한 제공된다. 전구약물의 경우, 화합물(즉, 전구약물)이 대상체에게 투여될 수 있고, 그것은 그 다음 생체내에서 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물로 전환된다. 대사산물의 경우, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 대상체에게 투여한 후, 이러한 화합물은 생체내에서 활성 대사산물로 전환될 수 있다.
도 1은 헴 대사산물인 빌리루빈, 빌리버딘(biliverdin), 우로빌린, 우로빌리노겐(urobilinogen) 및 스테로코빌린(stercobilin)에 의한 MRGPR X4의 시험관내 활성화를 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 비히클(VEH)(도 2a) 및 우로빌린, 빌리루빈 및 데옥시콜산(도 2b)과 비교한 우로빌린에 의한 야생형 마우스에서의 가려움증의 유도를 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 다양한 온도 및 광 저장 조건(0시간(새로 제조됨), 실온 암(dark) 조건, -20℃ 암 조건, 실온 실험실 광 및 실온 400㎚ 청색광) 하에서 24시간 저장 후 MRGPR X4의 빌리루빈 안정성(도 3a) 및 빌리루빈 효능작용(도 3b)을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b는 다양한 온도 및 광 저장 조건(0시간(새로 제조됨), 실온 암 조건, -20℃ 암 조건, 실온 실험실 광 및 실온 청색광) 하에서 24시간 저장 후 MRGPR X4의 우로빌린 안정성(도 4a) 및 우로빌린 효능작용(도 4b)을 나타낸다.
상기에 언급된 바와 같이, 본 발명은 MRGPR X4의 조절제, 이를 함유하는 생성물뿐만 아니라 이의 사용 방법 및 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 마우스에서 MRGPR A1이 인간 MRGPR X4에 기능적으로 상응한다는 확인에 부분적으로 기초한다. 이러한 수용체는 만성 가려움증 및 간헐적인 가려움증(예를 들어, 소양감), 염증 장애, 자가면역, 피부 장애 및 약물에 대한 피부 부작용 및 감염 질환을 비롯한 장애를 매개한다. 보다 구체적으로, MRGPR A1 및 MRGPR X4 둘 다는 감각 뉴런 및 후근 신경절에서 발현된다. 본 발명에 이르러서 MRGPR A1 및 MRGPR X4 둘 다가 순환 빌리루빈 및 이의 대사산물에 대한(또는 이에 의한 활성화에 민감한) 수용체이므로, 담즙정체 소양증 및 말기 신부전과 같은 빌리루빈 상승 상태의 가려움증에 중요하다는 것이 확인되었다. 이에 더하여, MRGPR X4는 또한 담즙정체 소양증에서 증가되는, 담즙산 및 대사산물에 의해서 또한 활성화된다. 추가로, 신장에 의해서 단독으로 배출되는 헴 대사산물 우로빌리노겐의 산화성 산물인 우로빌린은 MRGPR X4 및 프루리토겐의 강력한 효능제이므로, 우로빌린 증가 병태, 예컨대, 요독증성 소양증, 신장 질환 및 말기 신부전에서 가려움증에 중요할 수 있다. 따라서 MRGPR X4를 조절하면 자가면역 질환, 예컨대, 건선, 다발성 경화증, 스티븐 존슨 증후군, 아토피 장애, 예컨대, 아토피 피부염 및 하기에 보다 자세하게 설명되는 바와 같은 기타 만성 가려움증 병태의 치료를 가능하게 한다.
MRGPR은 외인성 또는 내인성 신호/화학물질에 대한 외부 환경을 인식하는 감각 수용체인 것으로 보인다. 이들 수용체는 다수의 화학 리간드/효능제에 반응할 가능성이 있다. 예를 들어, MRGPR X4는 빌리루빈, 담즙산 및 우로빌린을 효능제 신호로서 인식한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 분자는 다중 화학 물질을 차단할 수 있는 역 효능제 및/또는 개별 리간드를 특이적으로 차단할 수 있는 경쟁적 길항제로서 기능함으로써 MRGPR X4를 조절한다. 일 실시형태에서, 이러한 조절은 다른 MRGPR, 예컨대, MRGPR X1, X2 및/또는 X3에 대해서 선택성이다.
따라서, 일 실시형태에서, MRGPR X4를 유효량의 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는 MRGPR X4의 조절 방법이 제공된다:
Figure pct00002
식 중,
n은 0 또는 1이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q1 및 Q2 둘 다는 CR10, 또는 Q1 또는 Q2 중 하나는 CR10이고, 나머지는 N이고;
Z는 -O-, -S-, -N(R11)-, -CH2- 또는 -C≡C-이고;
각각의 R10는 H 또는 알킬이고;
R은 -(CH2) m C(=O)OR12, -(CH2) m NHR13, -(C=O)NR14R15, --CH2OH, -CN, 할로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 카복실산 등배전자체이고;
m은 0 또는 1이고;
R11, R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 개별적으로 H 또는 알킬이고;
R14는 H이고, R15는 H, -SO2CH3, -OH, -CN, -NR'R", C(=O)OH, C(=O)NR'R", -SO2OH, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 알킬이고, R' 및 R"는 개별적으로 H 또는 알킬이거나,
R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 할로, 사이아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 알콕시, 할로알콕시, -(C=O)알킬, -(C=O)NH알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, -O-카보사이클 또는 -O-헤테로사이클이거나,
임의의 2개의 R 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
임의의 2개의 R3, R4, R5 및 R10은 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
카보사이클 또는 헤테로사이클의 각각의 경우는 할로겐, 하이드록실, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 개별적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환됨.
MRGPR X4를 "조절하는"은 화합물이 수용체에 대한 역 효능제 및/또는 수용체에 대한 경쟁적 길항제로서 기능하는 방식으로 MRGPR X4와 상호작용한다는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 이러한 조절은 다른 MRGPR, 예컨대, MRGPR X1, X2 및/또는 X3에 대해서 부분적으로 또는 완전히 선택성이다.
"MRGPR"은 Mas-관련 G 단백질 커플링된 수용체 중 하나 이상을 지칭하는데, 이것은 매우 전문화된 조직(예를 들어, 감각 뉴런 및 후근 신경절) 및 장벽 조직에서 제한된 발현을 갖는 고아 수용체의 그룹이다. 인간에서 발현되는 이러한 부류에는 8개의 관련 수용체가 있으며, 그 중 4개만 다른 종(즉, MRGPR D, E, F 및 G)에서 쉽게 식별할 수 있는 오쏘로그를 갖는다. 다른 4개의 수용체(MRGPR X1, X2, X3 및 X4)는 상동성에 기초하여 비-인간 종에서 대응물이 없다.
"유효량"은 명시된 작용제로 치료될 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 작용제의 양을 지칭한다. 이상적으로, 작용제의 유효량은 대상체에서 실질적인 독성을 유발하지 않으면서 질환을 저해하거나 치료하기에 충분한 양이다. 작용제의 유효량은 치료될 대상체, 고통의 중증도 및 약제학적 조성물의 투여 방식에 의존할 것이다. 대상체에서 원하는 효과를 달성하기에 충분한 개시된 화합물의 유효량을 결정하는 방법은 본 개시내용에 비추어 당업자에 의해 이해될 것이다.
"알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 1 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 포화 직쇄형 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸-, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 분지형 알킬기의 예는 아이소프로필, 아이소-부틸, sec-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 및 2,2-다이메틸프로필 기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 불포화 알킬은 하기에 정의된 바와 같은 알켄일 및 알킨일을 포함한다.
"알켄일"은 2 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 2 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 2 내지 4개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알켄일기를 의미한다. 알켄일기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소이다. 저급 알켄일기의 예는 비닐, 프로펜일, 부텐일, 펜텐일 및 헥센일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"알킨일"은 2 내지 8개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 2 내지 6개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 2 내지 4개의 탄소 원자, 일부 실시형태에서는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킨일기를 의미한다. 알킨일기는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 불포화 탄화수소이다. 알킨일기의 예는 에틴일, 프로핀닐, 부틴닐, 펜틴닐 및 헥신일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
"하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
"사이아노"는 -CN을 지칭한다.
아미노는 -NH2, -NH알킬 또는 N(알킬)2를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같다. 아미노의 예는 - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 상기에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 저급 할로알킬기의 예는 -CF3, -CHF2 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"알콕시"는 산소 원자(즉, -O-알킬)에 의해 연결된 상기에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 산소 원자에 의해 연결된 상기에 정의된 할로알킬(즉, -O-할로알킬)을 지칭한다. 저급 할로알콕시 기의 예는 -OCF3 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"사이클로알킬"은 치환 또는 비치환될 수 있는 고리 구조를 형성하는 알킬기를 지칭하며, 여기서 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 완전히 불포화되고, 여기서 불포화가 있는 경우 고리에서 파이-전자의 공액(conjugation)이 방향족성을 일으키지 않는다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸기를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시형태에서 고리 탄소 원자의 수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬기는 폴리사이클릭 사이클로알킬기, 예컨대 비제한적으로 노보닐, 아다만틸, 보르닐, 캄페닐, 아이소캄페닐 및 카렌일기 및 융합 고리, 예컨대 비제한적으로 데칼린일 등을 추가로 포함한다.
"아릴"기는 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 대표적인 아릴기는 페닐, 아줄렌일, 헵탈렌일, 바이페닐, 인다센일, 플루오렌일, 페난트렌일, 트라이페닐렌일, 피렌일, 나프타센일, 크라이센일, 바이페닐렌일, 안트라센일 및 나프틸기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 아릴기는 기의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 함유한다. 용어 "아릴" 및 "아릴기"는 융합된 방향족-지방족 고리 시스템(예를 들어, 인단일, 테트라하이드로나프틸 등)과 같이 반드시 모든 고리는 아니지만 적어도 하나의 고리가 방향족인 융합 고리를 포함한다. 일 실시형태에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 또 다른 실시형태에서 아릴은 페닐이다.
"카보사이클"은 치환 또는 비치환될 수 있는 고리 구조를 형성하는 알킬기를 지칭하며, 여기서 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 완전히 불포화되고, 여기서 불포화가 있는 경우 고리에서 파이-전자의 공액이 방향족성을 일으킬 수 있다. 일 실시형태에서, 카보사이클은 상기에 정의된 바와 같은 사이클로알킬을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 카보사이클은 상기에 정의된 바와 같은 아릴을 포함한다.
"헤테로사이클"은 3개 이상의 고리원을 함유하고, 이들 중 1개 이상이 헤테로원자, 예컨대, 비제한적으로 N, O, S 또는 P인 방향족 고리 및 비방향족 고리를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 3 내지 20개의 고리원을 갖는 반면, 다른 이러한 기는 3 내지 15개의 고리원을 갖는다. 적어도 하나의 고리는 헤테로원자를 포함하지만, 폴리사이클릭 시스템의 모든 고리는 헤테로원자를 함유할 필요가 없다. 예를 들어, 다이옥솔란일 고리 및 벤즈다이옥솔란일 고리 시스템(메틸렌다이옥시페닐 고리 시스템)은 모두 본 명세서의 의미 내에서 헤테로사이클릴기이다.
헤테로사이클릴기는 또한 융합된 방향족 및 비방향족 기를 갖는 것을 포함하는 융합된 고리 종을 포함한다. 헤테로사이클릴기는 또한 헤테로원자를 함유하는 폴리사이클릭 고리 시스템, 예컨대, 비제한적으로 퀴누클리딜(quinuclidyl)을 포함하고, 또한 고리원 중 하나에 결합된 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 사이아노, 카복시, 나이트로, 티오 또는 알콕시 기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 치환체를 갖는 헤테로사이클릴기를 포함한다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴기는 헤테로아릴기 또는 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 부분적으로 또는 완전히 포화된 사이클릭 기일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 피롤리딘일, 퓨란일, 테트라하이드로퓨란일, 다이옥솔란일, 피페리딘일, 피페라진일, 모르폴린일, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딘일, 티오페닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 인돌릴, 다이하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 이미다조피리딘일, 아이소옥사졸로피리딘일, 티아나프탈렌일, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 퀴녹살린일 및 퀴나졸린일기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로아릴"은 5개 이상의 고리원을 함유하고, 이들 중 1개 이상이 헤테로원자, 예컨대, 비제한적으로 N, O 및 S인 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기는 피롤릴, 피라졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딜, 피라질, 피라진일, 피리미딘일, 티엔일, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 아이소옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨란일, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 이미다조피리딘일, 아이소옥사졸로피리딘일, 티아나프탈렌일, 퓨린일, 잔틴일, 아데닌일, 구아닌일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 퀴녹살린일 및 퀴나졸린일기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴기"는 필수적으로 모든 고리는 아니지만 적어도 하나의 고리가 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로아이소퀴놀린일, 인돌릴 및 2,3-다이하이드로인돌릴을 포함하는 방향족인 융합 고리 화합물을 포함한다.
"카복실산 등배전자체"는 카복실산기(즉, -COOH)에 대한 대용체로서의 역할을 하는 기를 지칭한다. 카복실산 등배전자체의 사용은 더 큰 선택성, 부작용 감소, 독성 감소, 약동학 개선, 안정성 증가 및/또는 합성 단수화를 포함하는 다수의 이유로 인해서 카복실산기가 바람직할 수 있다. 카복실산 등배전자체는 하이드록삼산, 아실시안아마이드, 설폰아마이드, 포스폰산, 포스핀산, 사이아노아세트아마이드, 설폰에이트, 설폰아마이드, 아실설폰아마이드, 아릴설폰아마이드, 설폰일우레아, 테트라졸, 티아졸리딘다이온, 옥사졸리딘다이온, 아이소옥사졸, 아이소티아졸, 스쿠아르산, 3-하이드록시퀴놀린-2-온, 4-하이드록시퀴놀린-2-온, 5-옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 5-옥소-1,2,4-티아다이아졸, 5-티옥소-1,2,4-옥사다이아졸, 하이드록시아이소옥사졸, 페놀, 테트람산, 테트론산, 사이클로펜탄-1,3-다이온, 6-하이드록시-1,3-다이옥신-4온, 3-하이드록시피리딘-4(1H)-온 및 옥사다이아졸론을 포함한다.
일 실시형태에서, 카복실산 등배전자체는 비환식(acyclic)일 수 있고, 하기 구조 중 하나를 가질 수 있다(식 중, Ra는 알킬, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고, 카보사이클 및 헤테로사이클 각각은 R2로 1회 또는 수회 치환될 수 있다):
Figure pct00003
또 다른 실시형태에서, 카복실산 등배전자체는 사이클릭일 수 있고, 하기 구조 중 하나를 가질 수 있다:
Figure pct00004
"이성질체"는 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체 또는 라세미 형태를 포괄하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 이러한 화합물은 임의의 농축도에서 도면으로부터 명백한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자에서 농축되거나 분할된 광학 이성질체일 수 있다. 라세미 및 부분입체이성질체 혼합물, 뿐만 아니라 개별 광학 이성질체는 그들의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 파트너가 실질적으로 없도록 합성될 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 특정 실시형태의 범위 내에 있다. 키랄 중심의 존재로 인한 이성질체는 "거울상이성질체"라고 하는 중첩할 수 없는 한 쌍의 이성질체를 포함한다. 순수한 화합물의 단일 거울상이성질체는 광학적으로 활성이다(즉, 그들은 평면 편광의 평면을 회전할 수 있고, R 또는 S로 지정될 수 있다).
"단리된 광학 이성질체"는 동일한 화학식의 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 예를 들어, 단리된 이성질체는 중량 기준으로 적어도 약 80%, 적어도 80% 또는 적어도 85% 순수할 수 있다. 다른 실시형태에서, 단리된 이성질체는 중량 기준으로 적어도 90% 순수하거나 적어도 98% 순수하거나 적어도 99% 순수하다.
"실질적으로 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로" 순수한은 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체에 대한 하나의 거울상이성질체의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 농축 수준이 적어도 약 80%, 보다 구체적으로 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9%를 초과함을 의미한다.
용어 "라세미체" 및 "라세미 혼합물"은 2개의 거울상이성질체의 동일한 혼합물을 지칭한다. 라세미체는 광학적으로 활성이 아니기 때문에 "(±)"로 표시된다(즉, 구성요소 거울상이성질체가 서로 상쇄되기 때문에 평면 편광을 어느 방향으로도 회전시키지 않음). 3차 또는 4차 탄소에 인접한 별표(*)가 있는 모든 화합물은 광학 활성 이성질체이며, 이는 각각의 라세미체로부터 정제 및/또는 적절한 키랄 합성에 의해 합성될 수 있다.
"수화물"은 물 분자와 조합물로 존재하는 화합물이다. 조합물은 일수화물 또는 이수화물과 같은 화학량론적 양의 물을 포함할 수 있거나 무작위 양의 물을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "수화물"은 고체 형태를 지칭하고; 즉, 수용액 중의 화합물은 수화될 수 있지만 그 용어가 본 명세서에 사용된 바와 같은 수화물이 아니다.
"용매화물"은 물 이외의 용매가 존재한다는 점을 제외하고는 수화물과 유사하다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올은 다시 화학량론적 또는 비화학량론적일 수 있는 "알코올레이트"를 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "용매화물"은 고체 형태를 지칭하고; 즉, 용매 용액 중의 화합물은 용매화될 수 있지만 그 용어가 본 명세서에 사용된 바와 같은 용매화물이 아니다.
"동위원소"는 동일한 수의 양성자를 갖지만 다른 수의 중성자를 갖는 원자를 지칭하고, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소는 하나 이상의 원자가 그 원자의 동위원소에 의해 대체된 임의의 이러한 화합물을 포함한다. 예를 들어, 탄소의 가장 흔한 형태인 탄소 12는 6개의 양성자와 6개의 중성자를 갖는 반면, 탄소 13은 6개의 양성자와 7개의 중성자를 가지며, 탄소 14는 6개의 양성자와 8개의 중성자를 갖는다. 수소는 중수소(양성자 1개와 중성자 1개)와 삼중수소(양성자 1개와 중성자 2개)인 2개의 안정적인 동위원소를 갖는다. 플루오린은 다수의 동위원소를 갖지만, 플루오린-19는 수명이 가장 길다. 따라서, 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물의 동위원소는 1개 이상의 탄소 12 원자가 탄소 13 및/또는 탄소 14 원자에 의해 대체되고/되거나 하나 이상의 수소 원자가 중수소 및/또는 삼중수소로 대체되고/되거나 하나 이상의 플루오린 원자가 플루오린-19에 의해 대체된 화학식 I의 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"염"은 일반적으로 반대 이온과 조합된 이온 형태의 카복실산 또는 아민과 같은 유기 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 음이온 형태의 산과 양이온 사이에 형성된 염을 "산 부가염"이라고 지칭한다. 반대로, 양이온 형태의 염기와 음이온 사이에 형성된 염을 "염기 부가염"이라고 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 인간 소비에 대해 승인되었으며 일반적으로 무독성인 작용제를 지칭한다. 예를 들어, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 무독성 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다(예를 들어, 문헌[Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm., 33, 201-217, 1986](본 명세서에 참조에 의해 포함됨) 참고).
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리 토금속을 포함하는 금속 염, 및 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염과 같은 전이 금속 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 또한 염기성 아민, 예를 들어 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 산부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향족 지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있으며, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 히푸르산, 말론산, 옥살산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 트라이플루오로에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설판일산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능하지 않는 염은 일반적으로 의약으로서 유용하지 않지만, 이러한 염은 예를 들어 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 합성, 예를 들어 재결정화에 의한 정제에서 중간체로서 유용할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, MRGPR X4 의존성 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00005
식 중,
n은 0 또는 1이고;
x는 0 또는 1이고;
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Q1 및 Q2 둘 다는 CR10, 또는 Q1 또는 Q2 중 하나는 CR10이고, 나머지는 N이고;
Z는 -O-, -S-, -N(R11)-, -CH2- 또는 -C≡C-이고;
각각의 R10는 H 또는 알킬이고;
R은 -(CH2) m C(=O)OR12, -(CH2) m NHR13, -(C=O)NR14R15, --CH2OH, -CN, 할로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 카복실산 등배전자체이고;
m은 0 또는 1이고;
R11, R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 개별적으로 H 또는 알킬이고;
R14는 H이고, R15는 H, -SO2CH3, -OH, -CN, -NR'R", C(=O)OH, C(=O)NR'R", -SO2OH, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 알킬이고, R' 및 R"는 개별적으로 H 또는 알킬이거나,
R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
R1은 H 또는 알킬이고;
R2는 할로, 사이아노, 알킬, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클, 헤테로사이클, -O-카보사이클 또는 -O-헤테로사이클이거나,
임의의 2개의 R 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
임의의 2개의 R3, R4, R5 및 R10은 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
카보사이클 또는 헤테로사이클의 각각의 경우는 할로겐, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 개별적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "MRGPR X4 의존성 병태"라는 문구는 자연 또는 합성 리간드에 의한 MRGPR X4의 활성화, 과감작화 또는 탈감작화가 병리학적 병태를 개시, 매개, 유지 또는 증강시키는 병태를 의미한다. 예를 들어, 소양감, 아토피 또는 다른 자가면역 또는 염증성 질환을 앓고 있는 환자에서 일부 가려움증 또는 통증 감각은 빌리루빈 및 이의 대사산물 또는 담즙산 상승에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다. MRGPR X4는 빌리루빈 및 우로빌린 또는 담즙산을 포함한 대사산물에 민감한(또는 이에 의해 활성화되는) 것으로 밝혀져 있다. 이론에 제한되지 않고, MRGPR X4를 조절함으로써 가려움증 또는 통증 감각이 완화될 수 있음을 이해해야 한다.
일부 실시형태에서, MRGPR X4 의존성 병태는 담즙산에 의한 MRGPR X4의 활성화에 의해서 유발된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "담즙산"은 1차 담즙산(예를 들어, 콜산, 케노데옥시콜산), 담즙염이라고도 지칭되는 포합형(conjugated) 담즙산(예를 들어, 타우로콜산, 글리코콜산, 타우로케노데옥시콜산, 글리코케노데옥시콜산), 2차 담즙산(예를 들어, 데옥시콜산, 리토콜산) 및 담즙산 유사체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 담즙산 유사체는 파르네소이드 X-수용체(farnesoid X-receptor: FXR) 효능제이다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 담즙산에 의한 MRGPR X4의 활성화에 의해 유발되고, MRGPR X4를 조절함으로써 이익을 얻을 MRGPR X4 의존성 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, MRGPR X4 의존성 병태는 가려움증 연관 병태, 통증 연관 병태, 자가면역 병태, 또는 자가면역 또는 염증성 장애이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "가려움증 연관 병태"라는 어구는 임의의 병태와 연관된 소양감(급성 소양감 및 만성 소양감을 포함함)을 의미한다. 가려움증 감각은 예를 들어, 말초 신경계(예를 들어, 피부 또는 신경병성 가려움증)로부터 또는 중추 신경계(예를 들어, 신경병성, 신경성 또는 심인성 가려움증)로부터 기원할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 가려움증 연관 병태, 예컨대, 만성 가려움증; 담즙정체 소양증; 접촉성 피부염; 알레르기성 안검염; 빈혈; 아토피 피부염; 수포성 유사천포창; 칸디다증; 수두; 담즙정체; 말기 신부전; 혈액투석; 접촉성 피부염, 아토피 피부염; 포진성 피부염; 당뇨병; 약물 알레르기, 피부 건조증; 발한장애성 피부염; 아토피 습진; 홍색음선; 모포염; 진균성 피부 감염; 치핵; 포진; HIV 감염; 호지킨병; 갑상선 기능 항진증; 철 결핍 빈혈; 신장 질환; 백혈병, 포피리아(porphyrias); 간 질환, 예컨대, 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 알라질 증후군, 진행성 가족성 간내 담즙정체, 임신중 간내 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 담도폐쇄증, 만성 B 간염, 약물-만성 바이러스 간염, 유발성 간 손상(DILI), 간 섬유증, 담즙정체 간 질환 및 알코올성 간 질환; 림프종; 악성종양; 다발성 골수종; 신경피부염; 회선사상충증; 파제트병; 이감염증; 진성적혈구증가증; 편평 태선; 태선 경화증; 항문소양증; 가성광견병; 건선; 직장 탈출증; 옴; 주혈흡충증; 피부경화증, 중증 스트레스, 정체 피부염; 물놀이 가려움증(Swimmer's itch); 갑상선 질환; 샅백선; 요독증성 소양증; 주사(Rosacea); 피부 아밀로이드증; 피부경화증; 여드름; 상처 치유; 안구 가려움증; 및 두드러기를 치료하기 위한 본 발명의 방법이 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "통증 연관 병태"라는 어구는 의학적 병태로 인한 임의의 통증을 의미한다. 따라서, 일 실시형태에서, 통증 연관 병태, 예컨대, 급성 통증, 진행성 전립선암, AIDS-관련 통증, 강직성 척추염, 지주막염, 관절염, 관절섬유증, 운동실조성 뇌성마비, 자가면역 위축성 위염, 무혈성 괴사, 요통, 베체트병(증후군), 구강 작열감 증후군, 활액낭염, 암 통증, 수근관, 마미 증후군(cauda equina syndrome), 중추 통증 증후군, 뇌성 마비, 경추 협착증, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth: CMT)병, 만성 피로 증후군(Chronic Fatigue Syndrome: CFS), 만성 기능 복통(chronic functional abdominal pain: CFAP), 만성 통증, 만성 췌장염, 무기폐(기흉), 복합 부위 통증 증후군(Complex Regional Pain Syndrome: RSD), 각막 신경병증성 통증, 크론병, 퇴행성 디스크 질환, 더컴병(Dercum's disease), 피부근염, 당뇨병성 말초신경병증(diabetic peripheral neuropathy: DPN), 근긴장이상, 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome: EDS), 자궁내막증, 호산구 증가증-근육통 증후군(eosinophilia-myalgia syndrome: EMS), 홍반성 근육통, 섬유근육통, 통풍, 두통, 디스크 탈출증, 수두증, 늑간 신경통, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군(IBS), 소아 피부근염, 무릎 부상, 다리 통증, 허리 통증-혈뇨 증후군, 루푸스, 라임병, 수질 해면체 신장(medullary sponge kidney: MSK), 감각이상, 중피종, 편두통, 근골격계 통증, 근막통, 근염, 목통, 신경병증성 통증, 후두신경통, 골관절염, 파제트병, 파소니지 터너 증후군, 골반통, 말초 신경병증, 환상 사지통, 신경협착, 다낭성 신장 질환, 류마티스성 다발성근육통, 다발성근염, 포르피린증, 탈장후 통증증후군, 유방 절제술 후 통증 증후군, 뇌졸중 후 통증, 개흉술 후 통증 증후군, 대상 포진 후 신경통(대상 포진), 소아마비후 증후군, 원발성 측삭 경화증, 건선 관절염, 음부 신경통, 신경근병증, 레이노병, 류마티스 관절염(RA), 천장관절 기능장애, 유육종증, 슈어만 후만증, 좌골신경통, 척추측만증, 대상포진(Herpes Zoster), 쇼그렌 증후군, 경련성 사경, 오디 괄약근 기능 장애, 척수 소뇌 운동실조(SCA 운동실조), 척수 손상, 척추 협착증, 척수공동증, 타르로프 낭종, 횡단 척수염, 삼차신경통, 신경병증성 통증, 궤양성 대장염, 혈관성 통증 및 외음부 통증의 치료를 위한 본 발명의 방법이 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "자가면역 장애", 또는 "염증성 장애"는 개인 자신의 조직 또는 기관, 또는 이의 공동 분리 또는 징후 또는 이로부터 발생하는 병태로부터 발생 및/또는 이에 대해 지시된 질환 또는 장애를 의미한다. 전형적으로, 자가면역 질환의 다양한 임상 및 실험실 마커가 존재할 수 있으며, 이는 고감마글로불린혈증, 높은 수준의 자가항체, 조직의 항원-항체 복합체 침착, 코르티코스테로이드 또는 면역억제 치료의 임상적 이점, 영향을 받은 조직의 림프 세포 응집체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 따라서, 일 실시형태에서, 자가면역 장애, 예컨대, 만성 염증, 다발성 경화증, 스티븐 존슨 증후군, 맹장염, 활액낭염, 대장염, 방광염, 피부염, 정맥염, 반사 교감 신경이영양증/복합 부위 통증증후군(rsd/crps), 비염, 건염, 편도선염, 심상성 여드름, 반응성 기도 장애, 천식, 기도 감염, 자가염증 질환, 셀리악병, 만성전립선염, 게실염, 사구체신염, 화농한선염, 과민증, 장 장애, 상피 장 장애, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 간질성 방광염, 중이염, 골반 염증성 질환, 자궁내막 통증, 재관류 손상, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 유육종증, 이식 거부, 건선, 폐렴, 만성 폐쇄성 폐질환, 심혈관 질환및 혈관염을 치료하기 위한 본 발명의 방법이 제공된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "투여"는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물, 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 지칭한다. 화합물 또는 조성물은 다른 사람에 의해 대상체에게 투여될 수 있거나 대상체에 의해 자가 투여될 수 있다. 투여 경로의 비제한적 예는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내) 또는 국소이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 질환 또는 병리학적 병태의 징후 또는 증상을 개선하는 중재를 의미한다. 질환, 병리학적 병태 또는 증상과 관련하여 본 명세서에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 또한 치료의 임의의 관찰 가능한 유익한 효과를 지칭한다. 유익한 효과는 예를 들어, 감수성인 대상체에서 질환의 임상 증상의 지연된 발병, 질환의 일부 또는 모든 임상 증상의 중증도 감소, 질환의 더 느린 진행, 질환의 재발 횟수의 감소, 대상체의 전반적인 건강 또는 웰빙의 개선 또는 특정 질환에 특이적인 당업계에 널리 공지된 다른 파라미터에 의해서 입증될 수 있다. 예방적 치료는 병리 현상이 발생할 위험을 감소시키기 위해, 질환의 징후를 나타내지 않거나 초기 징후만 나타내는 대상체에게 투여되는 치료이다. 치료적 치료는 질환의 징후 및 증상이 발생한 후에 대상체에게 투여되는 치료이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물(예를 들어, 인간과 같은 포유동물)을 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 가려움증 연관 병태, 통증 연관 병태 또는 자가면역 장애와 같은 MRGPR X4 의존성 병태로 진단받은 사람일 수 있다. 진단은 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 기술에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 본 개시내용에 따라 치료될 대상체가 표준 시험을 받았을 수 있거나, 검사 없이 질환 또는 병태와 연관된 하나 이상의 위험 인자의 존재로 인해 위험에 처한 것으로 확인될 수 있음을 이해할 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 MRGPR X4 의존성 병태(예를 들어, 가려움증 연관 병태, 통증 연관 병태, 자가면역 병태, 또는 자가면역 장애)를 갖는 대상체를 치료하는 방법은 약제학적 유효량의 제2 치료제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 가려움증 연관 병태는 간 질환이다. 일 실시형태에서, 제2 치료제는 간 질환 치료제이다. 일 실시형태에서, 간 질환 치료제는 우르소데옥시콜산(UDCA), 노르우르소데옥시콜산, 콜레스티라민, 스타노졸롤, 날트렉손, 리팜피신, Alisol B 23-아세테이트(AB23A), 커큐민, 다이하이드로아르테미시닌, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 메트로니다졸, 메토트렉세이트, 콜키신, 메트포르민, 베타인, 글루카곤, 날트렉손, 파네소이드 X-수용체(farnesoid X-receptor: FXR) 효능제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor: PPAR) 효능제, 갑상선 호르몬 수용체 베타(TRβ) 효능제 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 FXR 효능제의 예는 오베티콜산, 투로펙소레이트 아이소프로필(WAY-362450), 3-(2,6-다이클로로페닐)-4-(3'-카복시-2-클로로스틸벤-4-일)옥시메틸-5-아이소프로필아이소옥사졸(GW4064), PX20606(PX-102), PX-101, INT-767, INT-787, TERN-101, 알테누신, 트로피펙소르(LJN452), 니두펙소르, 투로펙소레이트 아이소프로필, 펙사라민, 실리마린, 실리빈, 헤드라곤산, 카페스톨, 실로펙소르(GS-9674 또는 Px-104), EDP-305, BAR704, BAR502, EYP-001, RDX-023, AGN-242266, HPG-1860, MET-409, AGN-242256, EP-024297, IOT-022, M-480, INV-33, RDX023-02 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, FXR 효능제는 담즙산 또는 이의 유사체(예를 들어, 오베티콜산, INT-767, INT-787, BAR502, 헤드라곤산 또는 BAR704) 또는 비-담즙산 효능제(예를 들어, EDP-305, 트로피펙소르, 니두펙소르, 실로펙소르, GW4064, 투로펙소레이트 아이소프로필, 펙사라민, PX20606(PX-102), TERN-101, 알테누신, 실리마린, 실리빈, EYP-001, RDX023-2, AGN-242266, HPG-1860, MET-409, EP-024297, M-480 또는 카페스톨)이다.
일 실시형태에서, PPAR 효능제는 PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR-델타 효능제, PPAR-알파/감마 이중 효능제, PPAR 알파/델타 이중 효능제, PPAR 감마/델타 이중 효능제 또는 PPAR 알파/감마/델타 팬(pan) 효능제이다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 PPAR 알파 효능제의 예는 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브릭산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트 및 SRI 0171을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 PPAR 감마 효능제의 예는 로지글리타존, 피오글리타존, 중수소-안정화 R-피오글리타존, 에파투타존 ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 및 ALL-4를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 PPAR 델타 효능제의 예는 GW501516(엔듀라볼(endurabol) 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설판일]-2-메틸페녹시} 아세트산)), MBX8025(셀라델파르(seladelpar) 또는 {2-메틸-4-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸설판일]-페녹시}-아세트산), GW0742([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸 페녹시] 아세트산), L165041, HPP-593 및 NCP-1046을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 PPAR 알파/감마 효능제의 예는 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르 및 DSP-8658을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 PPAR 알파/델타 효능제의 예는 엘라피브라노르 및 T913659를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 PPAR 감마/델타 효능제의 예는 공액 리놀레산(CLA) 및 T3D-959를 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 PPAR 알파/감마/델타 효능제의 예는 IVA337(라니피브라노르), TTA(테트라데실티오아세트산), 바바키닌, GW4148, GW9135, 베자피브레이트, 로베글리타존, 2-(4-(5,6-메틸렌다이옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로판산(MHY2013) 및 CS038을 포함한다.
본 명세서에 기재된 방법에 사용될 수 있는 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제의 예는 소베티롬, 오프로티롬, GC-24, MGL-3196, MGL-3745, VK-2809, KB141 [3,5-다이클로로-4-(4-하이드록시-3-아이소프로필페녹시) 페닐아세트산] 및 MB07811((2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-[(3,5-다이메틸-4-(4'-하이드록시-3'-아이소프로필벤질)페녹시)메틸]-2-옥시도-[1,3,2]-다이옥사포스포난)을 포함한다.
제2 치료제는 본 개시내용의 화합물과 동시에, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 제2 치료제 및 본 개시내용의 화합물은 별개의 투여 형태 또는 동일한 투여 형태로 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 가려움증 연관 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 대상체에게 약제학적 유효량의 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 가려움증 연관 병태는 담즙정체 소양증, 요독증성 소양증, 아토피 피부염, 피부 건조증, 건선, 접촉성 피부염 또는 습진이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 H이고, Z는 O이고, R은 -C(=O)OR12이고, 화합물은 하기 화학식 (II)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00006
식 중, x, A, Q1, Q2, R2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, n은 0이고, Z는 O이고, 화합물은 하기 화학식 (III)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00007
식 중, x, A, Q1, Q2, R2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, x는 0이고, 화합물은 하기 화학식 (IV)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00008
식 중, A, Q1, Q2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (II)의 일 실시형태에서, x는 1이고, 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00009
식 중, A, Q1, Q2, R2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, x는 0이고, 화합물은 하기 화학식 (VI)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00010
식 중, x, A, Q1, Q2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (III)의 일 실시형태에서, x는 1이고, 화합물은 하기 화학식 (VII)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00011
식 중, x, A, Q1, Q2, R2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태에서, R12가 화학식 (II) 내지 화학식 (VII) 각각에서 수소인 경우, 생성된 카복실산기(-COOH)는 본 명세서에 정의된 바와 같이 카복실산 등배전자체로 대체된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, n은 1이고, R1은 H이고, Z는 O이고, R은 -(C=O)NHR15, -CH2OH, -CH2NH2 또는 -CN이고, 화합물은 각각 하기 화학식 (VIII), (IX), (X) 또는 (XI)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00012
Figure pct00013
식 중, x, A, Q1, Q2, R2, R3, R4, R5 및 R15는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, n은 0이고, Z는 O이고, R은 -(C=O)NHR15, -CH2OH, -CH2NH2 또는 -CN이고, 화합물은 각각 하기 화학식 (VIII), (IX), (X) 또는 (XI)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00014
Figure pct00015
식 중, x, A, Q1, Q2, R2, R3, R4, R5 및 R15는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, Z는 -S-, -N(R11)-, -CH2- 또는 -C≡C-이고, 화합물은 각각 하기 화학식 (XVI), (XVII), (XVIII) 또는 (IX)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00016
Figure pct00017
식 중, n, x, A, Q1, Q2, R, R1, R2, R3, R4, R5 및 R11은 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 아릴이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 페닐이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 하기 부착점을 갖는 페닐이다:
Figure pct00018
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 피리딘 또는 피라진이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 각각 하기 부착점을 갖는 피리딘 또는 피라진이다:
Figure pct00019
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 퓨란, 티오펜 또는 아이소옥사졸이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 각각 하기 부착점을 갖는 퓨란, 티오펜 또는 아이소옥사졸이다:
Figure pct00020
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Q1 및 Q2는 둘 다 CH이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Q1은 CH이고, Q2는 N이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Q1은 N이고, Q2는 CH이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R1은 수소이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R1은 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (XIX) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R1은 메틸이다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XX)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00021
식 중, x, R2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXI)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00022
식 중, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXII)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00023
식 중, R2, R3, R4, R5 및 R12는 상기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태에서, R12가 상기 화학식 (XX) 내지 화학식 (XXII) 각각에서 수소인 경우, 생성된 카복실산기(-COOH)는 본 명세서에 정의된 바와 같이 카복실산 등배전자체로 대체된다.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXIII)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00024
식 중, R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같음.
화학식 (I)의 일 실시형태에서, 화합물은 하기 화학식 (XXIV)의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00025
식 중, R2, R3, R4 및 R5는 상기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태에서, 상기 화학식 (XXIII) 및 (XXIV)의 카복실산기(-COOH)는 본 명세서에 정의된 바와 같이 카복실산 등배전자체로 대체된다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, n은 0이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, n은 1이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, x는 0이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, x는 1이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, x는 2이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 아릴이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, A는 헤테로아릴이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Z는 -O-이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Z는 -S-이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Z는 -N(R11)-이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Z는 -CH2-이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, Z는 -C≡C-이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 -(CH2) m C(=O)OR12이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 -(CH2) m NHR13이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 -(C=O)NR14R15이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 -CH2OH이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 -CN이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 할로알킬이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 카보사이클이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R은 헤테로사이클이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, m은 0이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, m은 1이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R14는 H이고, R15는 H, -SO2CH3, -OH, -CN, -NR'R", C(=O)OH, C(=O)NR'R", -SO2OH, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 알킬이고, R' 및 R"는 개별적으로 H 또는 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R1은 H이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R1은 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R2는 할로이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R2는 사이아노이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R2는 아미노이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R2는 알킬이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R2는 알콕시이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R2는 카보사이클이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R2는 헤테로사이클이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 사이아노, 사이아노알킬, 나이트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, -(C=O)알킬, -(C=O)NH알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, -O-카보사이클 또는 -O-헤테로사이클이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시 또는 할로알콕시이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 -CN, -NO2, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CHF2, -C(CH3)3, -OCH3 또는 -OCF3이다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R3, R4 및 R5 임의의 2개는 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성한다.
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 하기에 도시된 바와 같은 헤테로사이클을 형성한다:
Figure pct00026
화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 일 실시형태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 비치환되거나 할로겐, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 하기에 도시된 바와 같은 카보사이클을 형성한다:
Figure pct00027
화학식 (I), 뿐만 아니라 가능한 경우 화학식 (II) 내지 (XXIV)의 대표적인 화합물은 하기 표 A에 열거된 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 중 임의의 하나를 포함한다. 결국, 대표적인 화합물은 "화합물 No." 또는 "Cpd. No."로 때때로 약칭되는 이들의 대표적인 "화합물 번호"에 의해서 본 명세서에서 식별된다.
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00051
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00052
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00053
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00054
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00055
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00056
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00057
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00058
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00059
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00060
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00061
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00062
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00063
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00064
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00065
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00066
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00067
보다 구체적인 실시형태에서, 화합물은 하기 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는다:
Figure pct00068
또 다른 실시형태에서, 화학식 (I), 뿐만 아니라 가능한 경우 화학식 (II) 내지 (XXIV)의 특정 화합물은 본 명세서에 기재된 바와 같이 카복실산 등배전자체 대신 대체된 이의 카복실산 모이어티를 가질 수 있다. 하기에 열거된 대표적인 화합물로부터 유래된 대표적인 카복실산 등배전자체 화합물을 표 B에 제시한다.
Figure pct00069
이를 위해서, 표 B의 화합물에 사용되는 카복실산 등배전자체기는 이하와 같다:
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
다른 실시형태에서, 화학식 (I), 뿐만 아니라 화학식 (II) 내지 (XXIV)의 화합물의 전구약물 및/또는 대사산물이 제공된다.
따라서, 일 실시형태에서, 대상체에게 투여될 때 대사 또는 기타 생리학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 활성 약리학적 물질이 되는 본 발명의 화합물의 전구약물이 제공된다. 대사 또는 다른 생리학적 과정에 의한 전환은 비제한적으로 전구약물의 활성 약리학적 물질로의 효소적(예를 들어, 특정 효소적 촉매작용) 및 비효소적(예를 들어, 일반 또는 특정 산 또는 염기 유도) 화학적 변형을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
따라서 "전구약물"은 대상체에게 투여될 때 효소와 같은 대상체의 신체 내 생화학 물질의 작용에 의해 생체내에서 활성 약제학적 성분으로 전환되는 물질이다. 전구약물의 예는 인간 및 다른 포유동물의 혈류에서 발견되는 내인성 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 카복실산기의 에스터를 포함한다. 일 실시형태에서, 대상체에게 투여되고, 이어서 물질이 제공되며, 이는 대상체의 신체 내에서 전환되어 화학식 (I) 또는 화학식 (II) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물을 제공하는 물질이 제공된다.
이와 관련하여, 카복실산의 전구약물은 일반적으로 공지된 기술에 의해 상응하는 카복실산으로부터 쉽게 제조될 수 있는 에스터 및 아마이드이다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 전구약물은 화학식 (I) 내지 (VII) 및 (XVI) 내지 (XXIV)의 화합물의 카복실산 모이어티를 에스터 작용기: 예컨대, 알킬 에스터, 예컨대, 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 n-부틸 에스터; 아릴 에스터, 예컨대, 페닐 및 인단일 에스터; 이중 에스터, 예컨대, (아실옥시)알킬 또는 [(알콕시카보닐)옥시]메틸 에스터; 및 사이클릭 카보네이트, 예컨대, (옥소다이옥솔릴)메틸 에스터로 전환시킴으로써 생성될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 카복실산 모이어티는 카르바모일메틸, 아미노알킬 또는 아미도알킬 모이어티를 혼입하여 각각 카르바모일메틸, 아미노알킬 및 아미도알킬 에스터를 제공할 수 있다. 추가의 또 다른 실시형태에서, 카복실산 모이어티는 아실글리세롤 및 비스(아실-아미노)프로판-2-올의 에스터를 혼입할 수 있다. 추가 실시형태에서, 카복실산 모이어티는 N-하이드록시아마이드, N-아실설폰아마이드 및 N-아실설폰일우레아를 비롯한 아마이드기를 혼입할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "대사산물"은 대상체에게 투여한 후 대상체의 신체 내에서 전환되어 활성 물질을 생성하는 화합물이다. 이러한 전환은 종종 가수분해, 인산화 및/또는 산화/환원 과정을 포함하며, 임의의 수의 효소(예를 들어, 에스테라제, 포스파타제, 사이토크롬 P450 등) 및 신체 내의 다양한 환경(예를 들어, pH의 변화)를 포함한다.
일 실시형태에서, 화학식 (I), 뿐만 아니라 화학식 (II) 내지 (XXII)의 화합물은 가능한 경우 모 화합물의 대사산물을 포괄하도록 변형된다. 또 다른 실시형태에서, 화학식 (I), 뿐만 아니라 화학식 (II) 내지 (XXII)의 화합물은, 탄수화물 또는 아미노산 화합물로 유도체화된 화학식 (I)의 "A-고리" 카복실산을 갖도록 변형된다. 추가 실시형태에서, A-고리 카복실산 모이어티는 글루쿠론산 또는 아미노산 글리신으로 유도체화되어 각각 화학식 (XXV) 및 (XXVI)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00075
특정 실시형태에서, 본 발명은 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 (I) 내지 (XIV) 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 활성 화합물은 일반적으로 담체와 혼합되거나 담체에 의해 희석되거나 앰플, 캡슐, 사쉐(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 봉입된다. 활성 화합물이 담체와 혼합되거나 담체가 희석제 역할을 하는 경우, 그것은 활성 화합물의 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 활성 화합물은 예를 들어, 사쉐에 함유된 과립형 고체 담체에 흡착될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 수크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 설탕, 사이클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에터, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 다이글리세라이드, 펜타에리트리톨 지방산 에스터, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로스, 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 단독으로 또는 왁스와 혼합된 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 다이스테아레이트와 같은 당업계에 공지된 임의의 지속 방출형 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 또한 다른 첨가제를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체로 제형화된, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염 중 하나 이상을 함유하는 조성물을 지칭하고, 포유동물에서 질환의 치료를 위한 치료 요법의 일부로 정부 규제 기관의 승인을 받아 제조 또는 판매된다. 약제학적 조성물은 예를 들어, 단위 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 캐플릿, 겔캡, 또는 시럽)로 경구 투여용; 국소 투여용(예를 들어, 크림, 젤, 로션 또는 연고); 정맥내 투여용(예를 들어, 미립자 색전이 없고 정맥내 사용에 적합한 용매 시스템에서 멸균 용액으로서); 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 제형으로 제형화될 수 있다. 적합한 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차 및 성분은 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott Williams & Wilkins (2005)] 및 문헌[The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 36 NF31), 2013 출판]에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 (I) 내지 (XIV) 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 제2 치료제는 간 질환 치료제이다. 일 실시형태에서, 간 질환 치료제는 우르소데옥시콜산(UDCA), 노르우르소데옥시콜산, 콜레스티라민, 스타노졸롤, 날트렉손, 리팜피신, Alisol B 23-아세테이트(AB23A), 커큐민, 다이하이드로아르테미시닌, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 메트로니다졸, 메토트렉세이트, 콜키신, 메트포르민, 베타인, 글루카곤, 날트렉손, 파네소이드 X-수용체(FXR) 효능제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR) 효능제, 갑상선 호르몬 수용체 베타(TRβ) 효능제 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 FXR 효능제의 예는 오베티콜산, 투로펙소레이트 아이소프로필(WAY-362450), 3-(2,6-다이클로로페닐)-4-(3'-카복시-2-클로로스틸벤-4-일)옥시메틸-5-아이소프로필아이소옥사졸(GW4064), PX20606(PX-102), PX-101, INT-767, INT-787, TERN-101, 알테누신, 트로피펙소르(LJN452), 니두펙소르, 투로펙소레이트 아이소프로필, 펙사라민, 실리마린, 실리빈, 헤드라곤산, 카페스톨, 실로펙소르(GS-9674 또는 Px-104), EDP-305, BAR704, BAR502, EYP-001, RDX-023, AGN-242266, HPG-1860, MET-409, AGN-242256, EP-024297, IOT-022, M-480, INV-33, RDX023-02 또는 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일 실시형태에서, FXR 효능제는 담즙산 또는 이의 유사체(예를 들어, 오베티콜산, INT-767, INT-787, 투로펙소레이트 아이소프로필(WAY-362450) 또는 BAR704) 또는 비-담즙산 효능제(예를 들어, EDP-305, 트로피펙소르, 니두펙소르, 실로펙소르, GW4064, 투로펙소레이트 아이소프로필, 펙사라민, PX20606 (PX-102), TERN-101, 알테누신, 실리마린, 실리빈, 헤드라곤산, BAR502, EYP-001, RDX023-2, AGN-242266, HPG-1860, MET-409, EP-024297, M-480 또는 카페스톨)이다.
일 실시형태에서, PPAR 효능제는 PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR-델타 효능제, PPAR-알파/감마 이중 효능제, PPAR 알파/델타 이중 효능제, PPAR 감마/델타 이중 효능제, PPAR 알파/감마/델타 팬 효능제 또는 이들의 임의의 조합물이다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 PPAR 알파 효능제의 예는 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브릭산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트 및 SRI 0171을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 PPAR 감마 효능제의 예는 로지글리타존, 피오글리타존, 중수소-안정화 R-피오글리타존, 에파투타존 ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 및 ALL-4를 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 PPAR 델타 효능제의 예는 GW501516(엔듀라볼 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설판일]-2-메틸페녹시} 아세트산)), MBX8025(셀라델파르 또는 {2-메틸-4-[5- 메틸-2-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸설판일]-페녹시}-아세트산), GW0742([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸 페녹시] 아세트산), L165041, HPP-593 및 NCP-1046을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 PPAR 알파/감마 효능제의 예는 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르 및 DSP-8658을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 PPAR 알파/델타 효능제의 예는 엘라피브라노르 및 T913659를 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 PPAR 감마/델타 효능제의 예는 공액 리놀레산(CLA) 및 T3D-959를 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 PPAR 알파/감마/델타 효능제의 예는 IVA337(라니피브라노르), TTA(테트라데실티오아세트산), 바바키닌, GW4148, GW9135, 베자피브레이트, 로베글리타존, 2-(4-(5,6-메틸렌다이옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로판산(MHY2013) 및 CS038을 포함한다.
본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 갑상선 호르몬 수용체 베타 효능제의 예는 소베티롬, 오프로티롬, GC-24, MGL-3196, MGL-3745, VK-2809, KB141[3,5-다이클로로-4-(4-하이드록시-3-아이소프로필페녹시) 페닐아세트산] 및 MB07811((2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-[(3,5-다이메틸-4-(4'-하이드록시-3'-아이소프로필벤질)페녹시)메틸]-2-옥시도-[1,3,2]-다이옥사포스포난)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염(예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 담체) 이외의 것이고, 환자에서 비독성 및 비염증 특성을 갖는 임의의 성분을 지칭한다. 부형제는 예를 들어 접착 방지제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 염료(색소), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 막 형성제 또는 코팅제, 향료, 방향제, 활택제(유동 향상제), 윤활제, 보존제, 인쇄 잉크, 흡착제, 현탁화제 또는 분산화제, 감미료 또는 수화수를 포함할 수 있다. 예시적인 부형제는 다음을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 스테아르산칼슘, 크로스카르멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 스테아르산마그네슘, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정질 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 전호화(pregelatinized) 전분, 프로필 파라벤, 레틴일 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 시트르산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 수크로스, 활석, 이산화티타늄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C 및 자일리톨.
제형은 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합될 수 있다. 이러한 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색 물질, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 원하는 경우 멸균될 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적절하거나 목적하는 작용 부위로 효과적으로 수송하는 임의의 경로, 예컨대, 경구, 비강, 폐, 협측, 피하, 피내, 경피 또는 비경구, 예컨대, 정맥내, 피하 및 /또는 근육내일 수 있다. 일 실시형태에서, 투여 경로는 경구이다. 또 다른 실시형태에서, 투여 경로는 국소이다.
투여 형태는 1일 1회, 또는 1일 1회 초과, 예컨대, 1일 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 대안적으로, 투여 형태는 처방 의사 또는 약물의 처방 정보에 의해 권장되는 것으로 판명된 경우 격일 또는 매주와 같이 매일보다 덜 자주 투여될 수 있다. 투여 요법은 예를 들어, 치료될 적응증에 필요하거나 유용한 정도로의 용량 적정을 포함하여, 환자의 신체가 치료에 적응하도록 하고/하거나, 치료와 연관된 원치 않는 부작용을 최소화하거나 회피하고/하거나, 본 화합물의 치료 효과를 최대화한다. 다른 투여 형태는 지연 또는 제어 방출 형태를 포함한다. 적합한 투여 요법 및/또는 형태는 예를 들어, 본 명세서에 참조에 의해 포함된 문헌[Physicians' Desk Reference]의 최신판에 기재된 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 경구 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 경구 약제학적 조성물을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명은 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 국소 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 국소 약제학적 조성물을 제공한다. 예를 들어, 경구용 약제학적 조성물은 담즙정체 소양증을 치료하기 위해 제공되며, 여기서 투여 요법은 예를 들어, 1일 1회이다. 일 실시형태에서, 국소 약제학적 조성물은 아토피 피부염을 치료하기 위해 제공된다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 제형화하는 것을 포함하는 본 명세서에 기재된 화합물의 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 일부 이러한 실시형태에서, 방법은 조성물을 정제 또는 캡슐로 제형화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 이러한 일부 실시형태에서, 방법은 조성물을 동결건조시켜 동결건조 제제를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (XXIV) 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 하기 실시예 및 반응식에 제시된 적절하게 변형된 합성 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 이를 위해서, 카복실산 등배전자체 및 본 명세서에 개시된 카복실산 대신 이들의 치환은 또한 당업자에게 공지된 표준 합성 기술을 사용하여 달성될 수 있다.
이를 위해서, 본 명세서에 기술된 반응, 공정 및 합성 방법은 하기 실험 섹션에 기술된 특정 조건에 제한되지 않으며, 오히려 이 분야에 적합한 기술을 가진 사람에게 가이드로 의도된다. 예를 들어, 반응은 필요한 변환(들)을 수행하기 위해 임의의 적합한 용매 또는 기타 시약에서 수행될 수 있다. 일반적으로, 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도(즉, 동결 내지 비등 온도 범위일 수 있는 온도)에서 반응물, 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성인 양성자성 또는 비양성자성 용매이다. 주어진 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물에서 수행될 수 있다. 특정 반응에 따라, 반응 후 특정 후처리에 적합한 용매가 사용될 수 있다.
합성이 실험 부분에서 설명되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수 가능하거나, 공지된 화합물이거나, 당업자에 의해 공지된 방법에 의해 공지된 화합물로부터 형성될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제가 필요할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 있을 수 있다. 일부 경우에, 정제가 필요하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 헵탄, 에터, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 에탄올 등과 같은 용매의 구배와 같은 용리액 및 전용 또는 사전패킹된 실리카겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피, 특히 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 정제 방법은 충분히 염기성인 트라이플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염인 본 발명의 화합물의 경우 또는 충분히 산성인 암모늄 염인 본 발명의 화합물의 경우에서와 같이, 염의 형태의 충분히 염기성 또는 산성인 작용기를 보유하는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 유형의 염은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해서, 각각 이의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변형되거나, 후속 생물학적 검정에서 염으로서 사용될 수 있다. 단리되고 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물의 특정 형태가 반드시 상기 화합물이 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 검정에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아님을 이해해야 한다.
화학명은 PerkinElmer Informatics, Inc.의 ChemDraw 명명 소프트웨어(버전 17.0.0.206)를 사용하여 생성되었다. 일부 경우에, 명명 소프트웨어에 의해 생성된 이름 대신 상업적으로 입수 가능한 시약의 일반적으로 허용되는 명칭이 사용되었다.
실시예
일반 방법
1H NMR (400 MHz) 스펙트럼은 듀테리오클로로포름(CDCl3), 듀테리오메탄올(CD3OD) 또는 다이메틸 설폭시드 - D6(DMSO)의 용액에서 얻었다. HPLC 체류 시간, 순도 및 질량 스펙트럼(LCMS)은 하기 방법 중 하나를 사용하여 얻었다:
방법 1: 이동상 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 H2O 및 이동상 B로서 0.1% 포름산을 함유하는 MeCN을 사용하는, Agilent Poroshell 120 EC-18, 2.7㎛, 4.6×100㎜ 칼럼이 장치된 Agilent 1260 Infinity II 시스템. 양성 모드의 ESI 검출기를 사용하였다. 구배는 5분에 걸친 20에서 95%로의 이동상 B, 이어서 3.8분 동안 95%에서 유지, 이어서 0.2분에 걸쳐서 20% 이동상 B로의 복귀였다. 유량은 1 ㎖/분이었다.
방법 2: 이동상 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 H2O 및 이동상 B로서 0.1% 포름산을 함유하는 MeCN을 사용하는, Agilent Poroshell 120 EC-18, 2.7㎛, 4.6×100㎜ 칼럼이 장치된 Agilent 1260 Infinity II 시스템. 음성 모드의 ESI 검출기를 사용하였다. 구배는 5분에 걸친 20에서 95%로의 이동상 B, 이어서 3.8분 동안 95%에서 유지, 이어서 0.2분에 걸쳐서 20% 이동상 B로의 복귀였다. 유량은 1 ㎖/분이었다.
방법 3: 이동상 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 H2O 및 이동상 B로서 0.1% 포름산을 함유하는 MeCN을 사용하는, Agilent Poroshell 120 EC-18, 2.7㎛, 4.6×100㎜ 칼럼이 장치된 Agilent 1260 Infinity II 시스템. 양성 모드의 ESI 검출기를 사용하였다. 구배는 5분에 걸친 20에서 95%로의 이동상 B, 이어서 3.8분 동안 95%에서 유지, 이어서 0.2분에 걸쳐서 20% 이동상 B로의 복귀였다. 유량은 1 ㎖/분이었다.
방법 4: 이동상 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 H2O 및 이동상 B로서 0.1% 포름산을 함유하는 MeCN을 사용하는, Agilent Poroshell 120 EC-18, 2.7㎛, 4.6×100㎜ 칼럼이 장치된 Agilent 1260 Infinity II 시스템. 음성 모드의 ESI 검출기를 사용하였다. 구배는 12분에 걸친 10에서 95%로의 이동상 B, 이어서 2분 동안 95%에서 유지, 1분에 걸쳐서 10% 이동상 B로의 복귀였다. 유량은 1 ㎖/분이었다.
방법 5: 이동상 A로서 0.025% NH3-H2O를 함유하는 H2O 및 이동상 B로서 MeCN을 사용하는, KinetiX EVO C18 2.1×30㎜, 5㎛ 칼럼이 장치된 Shimadzu LCMS-2020 시스템. 유량은 1.5 ㎖/분이었다. 음성 모드의 ESI 질량 검출기를 사용하였다. 구배는 0.8분에 걸친 0에서 60%로의 B, 이어서 0.4분 동안 60%의 B, 이어서 0.01분에 걸친 0%의 B로의 복귀 및 0.34분 동안 0%의 B의 유지였다.
방법 6: 이동상 A로서 0.0375% TFA를 함유한 H2O 및 이동상 B로서 0.01875% TFA를 함유한 MeCN을 사용하는, Chromolith Flash RP-18e 25×2.0㎜ 칼럼이 장치된 Agilent 1200/G6110A 시스템. 양성 모드로 설정된 ESI 질량 검출기를 사용하였다. 구배는 0.8분에 걸친 5에서 95%로의 B, 0.4분 동안 95%의 B, 이어서 0.01분에 걸친 5%의 B로의 복귀 및 0.29분 동안 5%의 B의 유지였다.
방법 7: 이동상 A로서 0.025% NH3를 함유하는 H2O 및 이동상 B로서 MeCN을 사용하는, KinetiX EVO C18 2.1×30㎜, 5㎛ 칼럼이 장치된 Shimadzu LCMS-2020 시스템. 유량은 1.5 ㎖/분이었다. 음성 모드의 ESI 질량 검출기를 사용하였다. 구배는 0.8분에 걸친 5에서 95%로의 B, 0.4분 동안 95%의 B, 이어서 0.01분에 걸친 5%의 B로의 복귀 및 0.34분 동안 5%의 B의 유지였다.
방법 8: 이동상 A로서 0.025% NH3를 함유하는 H2O 및 이동상 B로서 MeCN을 사용하는, ACE Excel C18, 2.1×30㎜, 5㎛ 칼럼이 장치된 Agilent 1200/G6110A 시스템. 음성 모드로 설정된 ESI 질량 검출기를 사용하였다. 구배는 1.2분에 걸친 10에서 80%로의 B, 0.4분 동안 80%의 B, 이어서 0.01분에 걸친 5%의 B로의 복귀 및 0.39분 동안 5%의 B의 유지였다.
방법 9: 이동상 A로서 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유한 H2O 및 이동상 B로서 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유한 메탄올을 사용하는, Agilent Eclipse XDB-C18, 3.5㎛, 4.6×150㎜ 칼럼이 장치된 Agilent 1100 시스템. 구배는 12분에 걸친 5에서 95%로의 이동상 B, 이어서 3분 동안 95% 이동상 B에서 유지, 이어서 1분 동안 5% 이동상 B로의 복귀였다. 유량은 1 ㎖/분이었다.
방법 10: 이동상 A로서 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유한 H2O 및 이동상 B로서 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유한 메탄올을 사용하는, Agilent Eclipse XDB-C18, 3.5㎛, 4.6×150㎜ 칼럼 및 PE Sciex API 150 EX가 장치된 Shimadzu SCL-10A 시스템. 구배는 12분에 걸친 5에서 95%로의 이동상 B, 이어서 3분 동안 95% 이동상 B에서 유지, 이어서 1분 동안 5% 이동상 B로의 복귀였다. 유량은 1 ㎖/분이었다.
방법 11: 이동상 A로서 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유한 H2O 및 이동상 B로서 0.1% 트라이플루오로아세트산을 함유한 메탄올을 사용하는, Agilent Eclipse XDB-C18, 3.5㎛, 4.6×150㎜ 칼럼 및 PE Sciex API 150 EX가 장치된 Shimadzu SCL-10A 시스템. 구배는 4분에 걸친 50에서 95%로의 이동상 B, 이어서 4분 동안 95% 이동상 B에서 유지, 이어서 0.1분 동안 50% 이동상 B로의 복귀였다. 유량은 1 ㎖/분이었다.
방법 12: 이동상 A로서 포름산을 사용하여 pH 3.8로 조정된 0.1% 암모늄 포르메이트를 함유한 H2O 및 이동상 B로서 아세토나이트릴을 사용하는, Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛, 2.1×50㎜ 칼럼이 장치된 Waters Acquity 시스템. 구배는 9분에 걸친 5에서 100%, 이어서 1분 동안 100% 이동상 B에서 유지였다. 유량은 0.7 ㎖/분이었다.
방법 13: 2.2 ㎖/분에서 2.5분에 걸쳐서 H2O(0.1% HCOOH) 중의 5%에서 100%의 MeCN의 낮은 pH 완충 구배를 사용하고, 3.5분의 총 시간 동안 100%에서의 유지를 사용하는, EVO C18(5㎛, 3.0×50 mm)이 장치된 Waters Acquity 시스템.
절차에서 사용된 피리딘, 다이클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF) 및 톨루엔은 질소(N2) 하에 유지된 Aldrich Sure-Seal 병(bottle)으로부터 얻었다. 모든 반응을 자기적으로 교반하였고, 온도는 외부 반응 온도이다. 크로마토그래피는 전형적으로 Redisep(Teledyne Isco) Rf Gold Normal-Phase 실리카 겔(SiO2) 칼럼이 장치된 Combiflash Rf 플래시 정제 시스템(Teledyne Isco)을 사용하거나 유사한 시스템을 사용하여 수행하였다.
분취용 HPLC 정제는 전형적으로 하기 시스템 중 하나를 사용하여 수행하였고: 1) Waters 2489 uv/vis 검출기, Aquity QDA 검출기, Waters xBridge Prep C18 5㎛ OBD, 30×1560㎜ 칼럼이 장치되고, 30 ㎖/분 유량의 H2O/MeCN(0.1% 포름산)의 다양한 구배로 용리하는 Waters System, 또는 2) 칼럼: Phenomenex Synergi C18 150×30㎜- 4㎛; 이동상: [H2O(0.225%포름산)-MeCN];B%: 55%-85%, 12분), 전형적으로 Genevac EZ-2를 사용하여 농축하였다.
하기 추가 약어를 사용한다: 에틸 아세테이트(EA), 트라이에틸아민(TEA), 다이메틸 설폭시드(DMSO), 실리카겔(SiO2), 아조비스아이소부티로나이트릴(AIBN), 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL), 트라이플루오로아세트산(TFA), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA), 벤조일 퍼옥시드(BPO), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf 또는 DPPF), 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄 비스(이산화황) 부가물(DABSO), 헥사플루오로포스페이트 아자벤조트라이아졸 테트라메틸 우로늄(HATU), 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), N-메틸 모르폴린(NMM), N-브로모석신이미드(NBS), 다이아이소프로필에틸 아민(DIPEA), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 2-[2-(다이사이클로헥실포스피노)페닐]-N-메틸인돌릴(CM-Phos), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드 염산염(EDC), 아이소프로판올(IPA), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸 아세트아마이드(DMA), 아세토나이트릴(MeCN 또는 ACN), 1,1'-티오카보닐다이이미다졸(TCDI), 석유 에터(PE), 결정되지 않음(ND), 체류 시간(RT), 분자량(MW), 실온(rt), 시간(h) 및 해당 없음(N/A).
실시예 1
화합물 1-0, 화합물 1-16 및 다른 대표적인 화합물의 합성
Figure pct00076
반응식 1
Figure pct00077
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF 또는 DMF); ii. NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF)
단계 1-1. 메틸 3-((4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 1-0)의 합성
Figure pct00078
MeCN(3㎖) 중의 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(150㎎, 655μ㏖)의 교반 용액에 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페놀(115㎎, 655μ㏖) 및 K2CO3(118㎎, 0.85 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시키고, H2O(3㎖)로 희석시켰다. 수성 층을 Et2O(2×6㎖) 및 EA(1×6㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 203㎎(77.4%)의 메틸 3-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 1-0)를 백색 고체로서 제공하였다. C17H15F3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 324.3; 실측치 346.1 [M+Na]+, tR = 6.68분(방법 1).
표 1A에 열거된 화합물을 반응식 1의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
단계 1-2. 3-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조산(화합물 1-16)의 합성
Figure pct00082
THF(3㎖) 중의 메틸 3-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-페녹시)메틸)벤조에이트(화합물 1-0)(206㎎, 0.635 m㏖)의 교반 용액에 1M NaOH(3㎖, 3.18 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 생성된 수성 층을 3M HCl로 산성화시켰다. 생성된 용액을 EA 및 Et2O로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 조물질 고체를 제공하였고, 이것을 역상 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 155㎎(79%)의 3-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조산(화합물 1-16)을 백색 고체로서 제공하였다. C16H13F3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 310.2; 실측치 333.1 [M+Na]+, tR=10.4분. (방법 3).
표 1B에 열거된 화합물을 반응식 1의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
실시예 2
화합물 2-1 및 다른 대표적인 화합물의 합성
Figure pct00101
반응식 2
Figure pct00102
시약: (i) PPh 3 , DIAD, THF; (ii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF)
단계 2-1. 메틸 3-클로로-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조에이트(INT 2-A)의 합성
Figure pct00103
DCM(5㎖) 중의 메틸 3-클로로-5-하이드록시벤조에이트(100㎎, 0.50 m㏖)의 교반 용액에 트라이페닐포스핀(131㎎, 0.50 m㏖) 및 DEAD(108.7㎕, 0.60 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 (3×)로 퍼징하고, 10℃에서 16시간 동안(N2의 분위기 하에서) 교반하고, 그 다음 농축시키고, 플래시 SiO2 크로마토그래피(EA/석유 에터)에 의해 정제하여 150㎎(87.0%)의 메틸 3-클로로-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조에이트(INT 2-A)를 분홍색 고체로서 제공하였다. TLC(10% EA/석유 에터): Rf = 0.50. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.99 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.42 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
단계 2-2. 3-클로로-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조산(화합물 2-1)의 합성
Figure pct00104
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중의 메틸 3-클로로-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조에이트(INT 2-A)(100㎎, 0.29 m㏖)의 교반 용액에 2M NaOH(0.43㎖, 0.87 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 가열하고, 그 다음 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 12.6㎎(13%)의 3-클로로-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조산(화합물 2-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C14H9Cl3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 331.5; 실측치 328.8 [M-H]+, tR = 0.72분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H).
표 2에 열거된 화합물을 반응식 2의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 3
화합물 3-1, 화합물 3-2 및 다른 대표적인 화합물의 합성
Figure pct00106
반응식 3
Figure pct00107
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), DMF; (ii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 3-1. 3-((2-클로로-4-메틸페녹시)메틸)벤조나이트릴(INT 3-A)의 합성
Figure pct00108
DMF(8㎖) 중의 3-(브로모메틸)벤조나이트릴(500㎎, 2.55 m㏖)의 교반 용액에 2-클로로-4-메틸페놀(360㎎, 2.5 m㏖) 및 Na2CO3(0.81g, 7.65 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하고, 그 다음 150㎖의 H2O로 켄칭하였다. 생성된 침전물을 수집하고, H2O(2×20㎖)로 세척하고, 건조시켜 600㎎(91.3%)의 3-((2-클로로-4-메틸페녹시)메틸)벤조나이트릴(INT 3-A)을 제공하였다. C15H12C1NO에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 257.7; 실측치 258.0 [M+H]+, tR = 5.43분. (방법 11).
표 3A에 열거된 화합물을 3-(브로모메틸)벤조나이트릴 및 2,4-다이클로로페놀을 사용하여 반응식 3, 단계 3-1의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00109
단계 3-2. 3-((2-클로로-4-메틸페녹시)메틸)벤조산(화합물 3-2)의 합성
Figure pct00110
MeOH(5㎖) 중의 3-((2-클로로-4-메틸페녹시)메틸)벤조나이트릴(INT 3-A)(300㎎, 0.12 m㏖)의 교반 용액에 H2O(8㎖) 중의 NaOH(375㎎, 9.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 90℃에서 밤새 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 수성 층을 EA로 세척하고, 4N HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 수집하여 210㎎(65%)의 3-((2-클로로-4-메틸페녹시)메틸)벤조산(화합물 3-2)을 제공하였다. C15H13C11O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 276.7; 실측치 277.3 [M+H]+, tR = 14.01분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.19 (s, 1H), 8.06 (d, J=8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, J=8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.27 (s, 3H).
표 3B에 열거된 화합물을 반응식 3, 단계 3-2의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00111
Figure pct00112
실시예 4
화합물 4-1 및 다른 대표적인 화합물의 합성
Figure pct00113
반응식 4
Figure pct00114
시약: (i) NBS, AIBN, CCl 4 , 100℃. (ii) 반응식 1 참고.
단계 4-1. 메틸 3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT-4A)의 합성
Figure pct00115
CCl4 (5㎖) 중의 메틸 2-플루오로-3-메틸벤조에이트(1.0g, 5.95 m㏖)의 교반 용액에 NBS(1.06g, 5.95 m㏖) 및 AIBN(19.6㎎, 119 m㏖)을 첨가하였다. 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 858㎎(58%)의 메틸 3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT-4A)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC(10% EA/석유 에터): Rf= 0.50. C9H8BrFO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 245.97; 실측치 247.0 [M+H]+, tR = 0.86분(방법 6).
단계 4-2. 메틸 3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-B)의 합성
Figure pct00116
MeCN(2㎖) 중의 메틸 3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT-4A)(500㎎, 2.02 m㏖)의 교반 용액에 K2CO3(559.4㎎, 4.05 m㏖) 및 2,4-다이클로로페놀(329.9㎎, 2.02 m㏖)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 537㎎(81%)의 메틸 3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-B)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC(10% EA/석유 에터): Rf= 0.45. C15H11Cl2BrFO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 328.01; 실측치 329.1 [M+H]+, tR = 1.03분(방법 6).
단계 4-3. 3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(화합물 4-1)의 합성
Figure pct00117
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖)중의 메틸 3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-B)(100㎎, 0.303 m㏖)의 교반 용액에 2M NaOH의 용액(455.7㎕, 0.9 m㏖)을 첨가하였다. 10℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 분취용 HPLC에 의해 정제하여 6.4㎎(7%)의 3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(화합물 4-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C14H9Cl2FO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 313.99; 실측치 312.9 [M-H]+, tR = 0.663분(방법 7). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.75 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 3H), 5.28 (s, 2H).
화합물 1-55의 합성
Figure pct00118
단계 4-4. 메틸 3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-C)의 합성
Figure pct00119
CCl4 (20㎖) 중의 메틸 2-플루오로-3-메틸벤조에이트(1.0g, 5.9 m㏖)의 교반 용액에 NBS(1.2g, 6.5 m㏖) 및 AIBN(98㎎, 0.59 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류까지 가열하고, 그 다음 rt에서 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였다. 조 생성물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 399㎎(27%)의 메틸 3-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-C)를 백색 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) 관찰되지 않음, tR= 5.05분. (방법 7분).
단계 4-5. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-D)의 합성
Figure pct00120
MeCN(4㎖) 중의 INT 4-C (449㎎, 1.82 m㏖)의 교반 용액에 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(357㎎, 1.82 m㏖) 및 K2CO3 (327㎎, 2.36 m㏖)를 첨가하였다. 18시간 동안 60℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 rt에서 냉각시키고, H2O(3㎖)로 희석시켰다. 수성 층을 Et2O(2×6㎖) 및 EA(6㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 백색 고체를 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 551.6㎎(83.7%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-D)를 백색 고체로서 제공하였다. C16H11ClF4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 362.7; 실측치 363.1 [M+H] +, (방법 7분).
단계 4-6. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(1-55)의 합성
Figure pct00121
THF(8㎖) 중의 INT 4-D(551㎎, 1.52 m㏖)의 교반 용액에 1M NaOH(7.6㎖, 7.60 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고 그 다음 진공에서 농축시켜, 3M HCl로 희석시키고, EA 및 Et2O로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 백색 고체를 MeCN(5㎖) 및 H2O(5㎖)에 용해시키고, 동결건조시켜 460.5㎎(86.9%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(화합물 1-55)을 백색 고체로서 제공하였다. C15H9ClF4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 348.68; 실측치 349.1 [M+H]+, tR= 10.28분. (15분 순도). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (br s, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36 (app t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H).
화합물 1-65의 합성
Figure pct00122
단계 4-7. 메틸 3-플루오로-5-메틸벤조에이트(INT 4-E)의 합성
Figure pct00123
MeOH(30㎖) 중의 3-플루오로-5-메틸-벤조산(5g, 32.4 m㏖) 및 H2SO4(15.91g, 162.2 m㏖, 8.65㎖)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(100㎖)에 붓고, EA 중에 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 그것을 SIO2 크로마토그래피(PE/EA)에 의해 정제하여 4.5g(82.5%)의 메틸 3-플루오로-5-메틸-벤조에이트(INT 4-E)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.08 (br d, J=9.26 Hz, 1 H) 7.51 (br d, J=9.13 Hz, 1H) 7.65 (s, 1 H).
단계 4-8. 메틸 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조에이트(INT 4-F)의 합성
Figure pct00124
CCl4 (50㎖) 중의 메틸 INT 4-E(4.5g, 26.76 m㏖), NBS(5.24g, 29.44 m㏖) 및 AIBN(219.71㎎, 1.34 m㏖)의 용액을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(PE/EA)에 의해 정제하여 4.9g(74%)의 조물질 메틸 3-(브로모메틸)-5-플루오로-벤조에이트(INT 4-F)를 황색 오일로서 제공하였다. TLC(10:1 석유 에터: EA): Rf=0.70. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.86 (t, J=1.41 Hz, 1 H) 7.64 - 7.67 (m, 1 H) 7.31 (dt, J=8.71, 2.06 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H).
단계 4-9. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-플루오로벤조에이트(INT 4-G)의 합성
Figure pct00125
MeCN(50㎖) 중의 INT 4-F(3g, 12.1 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(3.58g, 18.2 m㏖) 및 K2CO3(5.03g, 36.4 m㏖)의 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(PE/EA)에 의해 정제하여 2.4g(55%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-플루오로벤조에이트(INT 4-G)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC(5:1 석유 에터: EA): Rf=0.60.
단계 4-10. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-플루오로벤조산(1-65)의 합성
Figure pct00126
THF(1㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 INT 4-G(2.4g, 6.6 m㏖) 및 NaOH(794㎎, 19.9 m㏖)의 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EA로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 PE/EA에 용해시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 MeCN/H2O로 희석시키고, 동결건조시켜 1.91g(82%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-플루오로벤조산(화합물 1-56)을 백색 고체로서 제공하였다. C15H9ClF4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 348.6; 실측치 347.0 [M-H] +, tR= 0.958분. (방법 8). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.99 (s, 1 H) 7.77 (br d, J=8.19 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.51 (br d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 5.26 (s, 2 H).
화합물 1-85의 합성
Figure pct00127
단계 4-11. 메틸 2-플루오로-5-메틸벤조에이트(INT 4-H)의 합성
Figure pct00128
MeOH(200㎖) 중의 2-플루오로-5-메틸-벤조산(10g, 64.9 m㏖)의 용액에 티오닐 클로라이드(23.53㎖, 324.4 m㏖)를 25℃ 적가하였다. 25℃에서 0.5시간 후, 혼합물을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(PE/EA)에 의해 정제하여 10.6g(97%)의 메틸 2-플루오로-5-메틸벤조에이트(INT 4-H)를 무색 오일로서 제공하였다. TLC(1:1 석유 에터: EA): Rf=0.90.
단계 4-12. 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-I)의 합성
Figure pct00129
CHCl3(200㎖) 중의 INT 4-H(8g, 47.6 m㏖)의 용액에 NBS(10.16g, 57.1 m㏖) 및 AIBN(781.2㎎, 4.76 m㏖)을 첨가하였다. 70℃에서 12시간 후, 반응을 H2O(200㎖)로 희석시키고, EA(3×100㎖) 중에 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(PE/EA)에 의해 정제하여 10.6g(97%)의 메틸 5-(브로모메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-I)를 백색 고체로서 제공하였고, 이것은 제2 미확인 생성물로 오염되었다. TLC(10:1 석유 에터: EA): Rf=0.4, 0.35. C9H8BrFO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 247.06; 실측치 248.8 [M-H] +, tR= 0.702분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.95 (s,3H).
단계 4-13. 메틸 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-J)의 합성
Figure pct00130
MeCN(30㎖) 중의 INT 4-I(4g, 16.19 m㏖) 및 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(3.18g, 16.19 m㏖)의 용액에 K2CO3 (6.71g, 48.57 m㏖)를 첨가하였다. 50℃에서 2시간 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(PE)에 의해 정제하여 1.7g(29%)의 메틸 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(INT 4-J)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC(10:1 석유 에터: EA): Rf=0.40. C16H11ClF4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 362.7; 실측치 363.0 [M-H] +, tR= 1.07분(방법 6). 1H NMR (400MHz, CDCl3-d) δ 8.05 (dd, J = 2.3, 6.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 4-14. 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(1-85)의 합성
Figure pct00131
H2O(10㎖), THF(10㎖) 및 MeOH(5㎖) 중의 INT 4-J(1.7g, 4.63 m㏖)의 용액에 LiOH.H2O(582.33㎎, 13.88 m㏖)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간 후, H2O(30㎕)를 반응 혼합물에 첨가하고, 유기 용매를 감압 하에서 제거하여 1.57g(97%)의 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(화합물 1-85)을 백색 고체로서 제공하였다. C15H9ClF4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 348.68; 실측치 349.0 [M-H] +, tR= 0.925분. (방법 6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J =2.3, 5.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 5.34 (s, 2H).
화합물 1-101의 합성
Figure pct00132
단계 4-15. 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(INT 4-K)의 합성
Figure pct00133
다이옥산(100㎖) 중의 1-브로모-2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(7.3g, 30.5 m㏖)의 용액에 AcOK(11.99g, 122.16 m㏖, 4 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(15.51g, 61.1 m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(2.49g, 3.05 m㏖)를 첨가하였다. N2 하에서 100℃에서 12시간 동안 교반한 후 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(PE)에 의해 정제하여 6.3g(72%)의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-1,3,2-다이옥사보롤란(INT 4-K)을 황색 오일로서 제공하였다. TLC(PE): Rf=0.90. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.38 (s, 13H).
단계 4-16. 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페놀(INT 4-L)의 합성
Figure pct00134
EtOH(40㎖) 및 H2O(20㎖) 중의 INT 4-K(5.8g, 20.27 m㏖)의 용액에 m-CPBA(6.17g, 30.41 m㏖, 85% 순도)를 첨가하였다. 25℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 Na2SO3(100㎖)에 붓고, 농축시켜 휘발성 물질을 제거하였다. 생성된 용액을 H2O(50㎖)로 희석시키고, EA(3×80㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3 용액(2×50㎖) 및 염수(100㎖×2)로 세척하고, 그 다음 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.5g(70%)의 2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페놀(INT 4-L)을 무색 오일로서 제공하였다. TLC(5:1 PE:EA): Rf=0.50. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 2.31 (s, 3H).
단계 4-17. 메틸 2-플루오로-3-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-메틸)벤조에이트(INT 4-M)의 합성
Figure pct00135
MeCN(30㎖) 중의 INT 4-C(2.8g, 11.33 m㏖) 및 INT 4-L(2.4g, 13.6 m㏖)의 용액에 K2CO3(2.04g, 14.7 m㏖)를 첨가하였다. 60℃에서 12시간 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 3.0g(77%)의 메틸 2-플루오로-3-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 4-M)를 무색 오일로서 제공하였다. C17H14F4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 342.29; 실측치 343.0 [M+H]+, tR= 1.04분(방법 6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H),7.03 - 6.92 (m, 1H), 5.40 - 5.15 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
단계 4-18. 5-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(1-101)의 합성
Figure pct00136
THF(30㎖) 및 MeOH(30㎖) 중의 INT 4-M(3.0g, 8.76 m㏖)의 용액에 2M NaOH(30㎖, 60 m㏖)를 첨가하였다. 40℃에서 12시간 후, HCl(1M)을 사용하여 pH를 pH 5로 조정하여 고체 침전물을 생성시켰고, 이것을 여과시키고, 수집하였다. 생성된 생성물을 EA(500㎖)에 용해시키고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 2.35g(81%)의 5-((2-메틸-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(1-101)을 연황색 고체로서 제공하였다. C16H12F4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 328.2; 실측치 326.9 [M-H] +, tR= 0.73분. (방법 7). 1H NMR (400 MHz, CD4OD) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 1H),7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.44 - 5.15 (m, 2H), 2.30 (s, 3H).
화합물 4-10의 합성
Figure pct00137
단계 4-19. 메틸 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조에이트(INT 4-N)의 합성
Figure pct00138
CCl4(200㎖) 중의 메틸 3,5-다이메틸벤조에이트(5g, 30.5 m㏖)의 용액에 NBS(5.96g, 33.5 m㏖) 및 AIBN(1.00g, 6.1 m㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(PE/EA)에 의해 정제하여 8.4g(79%)의 조물질 메틸 3-(브로모메틸)-5-메틸벤조에이트(INT 4-N)를 무색 오일로서 제공하였고, 이것은 순도가 70%였다. C10H11BrO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 243.1; 실측치 245 [M+H] +, tR= 0.873분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.87 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.96 - 3.89 (m, 4H),2.41 (s, 5H).
단계 4-20. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-메틸벤조에이트(INT 4-O)의 합성
Figure pct00139
MeCN(30㎖) 중의 INT 4-N (3g, 8.64 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(1.7g, 8.64 m㏖) 및 K2CO3 (5.03g, 36.4 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(PE/EA)에 의해 정제하여 2.8g(90%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-메틸벤조에이트(INT 4-O)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC(5:1 석유 에터: EA): Rf=0.60. C17H14ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 358.7; 실측치 359 [M+H] +, tR= 1.06분.
단계 4-21. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-메틸벤조산(4-10)의 합성
Figure pct00140
THF(30㎖) 및 MeOH(30㎖) 중의 INT 4-O(2.8g, 7.81 m㏖) 및 2M NaOH(30㎖, 30 m㏖)의 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해서 수집하고, 조 생성물을 10:1 PE:EA로 배산처리하여 2.1g(72%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-메틸벤조산(화합물 4-10)을 백색 고체로서 제공하였다. C16H12ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 344.71; 실측치 342.9 [M+H]+, tR= 0.761분. (방법 7). 1H NMR (400 MHz, CD4OD) δ 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
표 4에 열거된 화합물을 반응식 4의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 5
화합물 5-1 및 다른 대표적인 화합물의 합성
Figure pct00145
반응식 5
Figure pct00146
시약: (i) Zn(CN) 2 , Zn, Pd 2 (dba) 3 , dppf, DMF, 120℃; (ii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 5-1. 메틸 3-사이아노-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조에이트(INT 5-B)의 합성.
Figure pct00147
DMF(2㎖) 중의 메틸 3-브로모-5-((2,4-다이클로로페녹시) 메틸)벤조에이트 INT 5-A(100㎎, 256.37μ㏖, 반응식 1을 통해서 메틸 3-브로모-5-(브로모메틸)벤조에이트 및 2,4-다이클로로페놀로부터 제조됨)의 교반 용액에 Zn(33.53㎎, 512.75μ㏖), Pd2(dba)3(23.48㎎, 25.64μ㏖), DPPF(28.43㎎, 51.27μ㏖) 및 Zn(CN)2(60.21㎎, 512.75μ㏖, 32.55㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하고, 여과시키고, 농축시키고, 분취용 박막 크로마토그래피에 의해 정제하여 60㎎(69.2%)의 메틸 3-사이아노-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조에이트(INT 5-B)를 백색 고체로서 제공하였다. C16H11C12NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 336.2; m/z 관찰되지 않음, tR = 1.1분(방법 6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
단계 5-2. 3-사이아노-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조산(화합물 5-1)의 합성
Figure pct00148
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중의 메틸 3-사이아노-5-[(2,4-다이클로로페녹시) 메틸]-벤조에이트(INT 5-B)(60㎎, 178.48μ㏖)의 교반 용액에 NaOH(2M, 267.72㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 농축하였다. 생성된 잔류물을 H2O(20㎖)에 용해시키고, pH 5로 산성화시키고(1M HCl), 생성된 침전물을 수집하고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 3.2㎎(5.6%)의 3-사이아노-5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤조산(화합물 5-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C15H9C12NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 322.14; 실측치 319.9 [M-H]+, tR = 0.727분. (방법 6) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.34 - 5.32 (m, 1H), 5.35 (s, 1H).
표 5에 열거된 화합물을 반응식 5의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00149
실시예 6
화합물 6-1의 합성
Figure pct00150
반응식 6
Figure pct00151
시약: (i) CH 3 I, DMF, K 2 CO 3 , 10℃; (ii) 반응식 4 참고; (iii) 반응식 1 참고.
단계 6-1. 메틸 2-메톡시-3-메틸벤조에이트(INT 6-A)의 합성
Figure pct00152
DMF(15㎖) 중의 2-하이드록시-3-메틸-벤조산(1g, 6.6 m㏖)의 용액에 K2CO3(2.73g, 19.7 m㏖) 및 CH3I(4.66g, 32.86 m㏖, 2.1㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 CH3I(2.33g, 16.43 m㏖, 1.0㎖)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 16시간 동안 교반하였다. H2O(50㎖)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 그 다음 EA(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 압력에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.0g(85%)의 메틸 2-메톡시-3-메틸벤조에이트(INT 6-A)를 무색 오일로서 제공하였다. TLC(33% EA/석유 에터), Rf = 0.45. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.06 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.46 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.70 Hz, 1 H).
단계 6-2. 3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-메톡시벤조산(화합물 6-1)의 합성
Figure pct00153
화합물 6-1을 반응식 4의 절차에 따라서 INT 6-A로부터 제조하였고, 그 다음 반응식 1에 따라서 1.0g(85%)의 3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-메톡시벤조산(6-1)을 무색 오일로서 제공하였다. C10H12O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 180.2; m/z 관찰되지 않음, tR = 0.70분(방법 7). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.82 (s, 3 H) 5.22 (s, 2 H) 7.25 (t, J=7.64 Hz, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.43 (m, 1 H) 7.60 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=7.52, 1.65 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=7.76, 1.77 Hz, 1 H) 13.03 (br s, 1 H).
표 6에 열거된 화합물을 반응식 6의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00154
실시예 7
화합물 7-1의 합성
Figure pct00155
반응식 7
Figure pct00156
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 K 2 CO 3 , KO t Bu), MeCN, 60℃; (ii) 4M HCl/다이옥산.
단계 7-1. tert -부틸 (3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤질)카르바메이트(INT 7-A)의 합성
Figure pct00157
MeCN(7㎖) 중의 2,4-다이클로로페놀(271㎎, 1.67 m㏖)의 교반 용액에 tert-부틸 (3-(브로모메틸)벤질)카르바메이트(500㎎, 1.67 m㏖) 및 K2CO3(299㎎, 2.17 m㏖)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 생성된 백색 현탁액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(10㎖)로 희석시키고, Et2O(2×10㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 627㎎(96%)의 tert-부틸 (3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)벤질)카르바메이트(INT 7-A)를 제공하였다. C19H21Cl2NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 381; 실측치 404.1 [M+Na]+, tR = 12.2분. (방법 3). 1H NMR (500 Hz, CDCl3) 7.37 (d, J = 2.5, 1H), 7.34-7.33 (m, 3H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.134 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 6.858 (d, J = 9.0, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.33 (d, J = 5.5, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 7-2. (3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)메탄아민(화합물 7-1)의 합성
Figure pct00158
다이옥산(5㎖) 중의 tert-부틸 (3-((2,4-다이클로로페녹시) 메틸)-벤질) 카르바메이트(INT 7-A)(200㎎, 523μ㏖)의 교반 용액에 다이옥산 중의 4 M 염화수소(5㎖, 20.9 m㏖)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물이 현탁액이 되었고, 이를 여과시켰다. 여과액을 농축시켜 101 mg의 조물질 백색 고체를 제공하였고, 이것을 EtOH(0.7㎖)로부터 재결정화하여 15.5㎎(10.5%)의 (3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)메탄아민(화합물 7-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C14H13Cl2NO에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 281; 실측치 282.1 [M+H]+, tR = 6.345분. (방법 3). 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) 8.26 (br s, 3H), 7.61 (d, J = 3.0, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.39 (dd, J = 9.0, 2.5, 1H), 7.28 (d, J = 9.0, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.05 (s, 2H).
표 7에 열거된 화합물을 반응식 7의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00159
실시예 8
화합물 8-1 및 다른 대표적인 화합물의 합성
Figure pct00160
반응식 8
Figure pct00161
시약 (i) NBS, AIBN, CCl 4 , 100℃; (ii) 염기(K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(MeCN, DMF, DCM); (iii) Pd(dppf)Cl 2 , 보론산, K 2 CO 3 , 다이옥산; (iv) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 8-1. 메틸 5-(브로모메틸)-2-아이오도벤조에이트(INT 8-A)의 합성
Figure pct00162
CCl4(10㎖) 중의 메틸 2-아이오도-5-메틸-벤조에이트(1g, 3.62 m㏖)의 용액에 NBS(644.7㎎, 3.62 m㏖) 및 AIBN(11.9㎎, 72.5μ㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 플래시 SiO2 크로마토그래피(EA/석유 에터)에 의해 정제하여 733㎎(57.0%)의 메틸 5-(브로모메틸)-2-아이오도벤조에이트(INT 8-A)를 갈색 고체로서 제공하였다. TLC: (10% EA/석유 에터) Rf: 0.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.3, 8.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 3.95 (s, 3H).
단계 8-2. 메틸 5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-아이오도-벤조에이트(INT 8-B)의 합성
Figure pct00163
MeCN(5㎖) 중의 메틸 5-(브로모메틸)-2-아이오도-벤조에이트(INT 8-A)(733㎎, 2.06 m㏖)의 용액에 K2CO3(571㎎, 4.13 m㏖) 및 2,4-다이클로로페놀(337㎎, 2.06 m㏖)을 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 플래시 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 780㎎(86.4%)의 메틸 5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-아이오도-벤조에이트(INT 8-B)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC: (10% EA/석유 에터) R: 0.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
단계 8-3. 메틸 5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-메틸벤조에이트(INT 8-C)의 합성
Figure pct00164
다이옥산(1㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 메틸 5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-아이오도-벤조에이트(INT 8-B)(200㎎, 457.6μ㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2(16.7㎎, 22.9μ㏖), K2CO3(189.7㎎, 1.4 m㏖) 및 MeB(OH)2(54.8㎎, 915μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 플래시 SiO2 크로마토그래피(EA/석유 에터)에 의해 정제하여 100㎎(67.2%)의 메틸 5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-메틸-벤조에이트(INT 8-C)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC: (10% EA/석유 에터) Rf =0.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 3H), 2.61 (s, 3H).
단계 8-4. 5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-메틸벤조산(화합물 8-1)의 합성
Figure pct00165
MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중의 메틸 5-[(2,4-다이클로로페녹시) 메틸]-2-메틸-벤조에이트(INT 8-C)(100㎎, 307.52μ㏖)의 용액에 NaOH(2 M, 461.27㎕)를 첨가하였다. 10℃에서 16시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 분취용 HPLC에 의해 정제하여 29㎎(30.3%)의 5-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)-2-메틸벤조산(화합물 8-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C15H12Cl2O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 310.02; 실측치 308.9 [M-H] +, tR = 0.718분. (방법 7). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 7.57 (br d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
표 8에 열거된 화합물을 반응식 8의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00166
실시예 9
화합물 9-1의 합성
Figure pct00167
반응식 9
Figure pct00168
시약 (i) NaBH 4 , DCM, MeOH; (ii) PPh 3 , NEt 3 , DEAD, THF; (iii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 9-1. 메틸 4-브로모-6-(하이드록시메틸)피콜린에이트(INT 9-A)의 합성
Figure pct00169
0℃에서 MeOH(12㎖) 및 DCM(6㎖) 중의 다이메틸 4-브로모피리딘-2,6-다이카복실레이트(1.0g, 3.6 m㏖)의 교반 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.17g, 4.4 m㏖)를 3개의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. 추가의 소듐 보로하이드라이드(0.17g, 4.4 m㏖)를 첨가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(aq)(10㎖) 및 DCM(10㎖)으로 희석시켰다. 수성 층을 DCM(2×10㎖) 및 EA(10㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 백색 고체를 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 514㎎, (57%)의 메틸 4-브로모-6-(하이드록시메틸)피콜린에이트(INT 9-A)를 백색 고체로서 제공하였다. C9H10BrNO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 258.98; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.21분. (방법 1).
단계 9-2. 메틸 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-메틸)피콜린에이트(INT 9-B)의 합성
Figure pct00170
THF(10㎖) 중의 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(87.9㎎, 0.447 m㏖)의 교반 용액에 메틸 4-브로모-6-(하이드록시메틸) 피콜린에이트(INT 9-A)(100㎎, 0.406 m㏖), 트라이페닐포스핀(107㎎, 0.406 m㏖) 및 TEA(56.7㎕, 406μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(82.2㎎, 80.0㎕, 0.406 m㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 94㎎(55%)의 메틸 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린에이트(INT 9-B)를 회백색 고체로서 제공하였다. C15H10BrClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 422.95; m/z 관찰되지 않음, tR = 6.73분. (방법 1).
단계 9-3. 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린산(화합물 9-1)의 합성
Figure pct00171
THF(2㎖) 중의 메틸 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린에이트(INT 9-B)(94.5㎎, 223μ㏖)의 교반 용액에 1M NaOH(1㎖, 1.11 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 3M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EA 및 Et2O로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 77.6㎎(85%)의 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린산(화합물 9-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C14H18BrClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 408.93; 실측치 410.0 [M+H] +, tR = 10.7분. (방법 3).
표 9에 열거된 화합물을 반응식 9의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00172
실시예 10
화합물 10-1의 합성
Figure pct00173
반응식 10
Figure pct00174
시약 (i) KO t Bu, 다이옥산; (ii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 10-1. 메틸 3-(((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)-벤조에이트(INT 10-A)의 합성
Figure pct00175
1,4-다이옥산(9㎖) 중의 메틸 3-(하이드록시메틸) 벤조에이트(499㎎, 3.00 m㏖)의 용액을 함유하는 압력 용기에 2-클로로-5-(트라이플루오로메틸) 피리딘(363㎎, 2.00 m㏖) 및 포타슘 tert-부톡시드(337㎎, 3.00 m㏖)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 가열하고, 90℃에서 밤새 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Et2O와 H2O 간에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 다이에틸 에터(2×)로 추가로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에서 농축하였다. 생성된 무색 오일을 플래시 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 177㎎(28.4%)의 메틸 3-(((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(INT 10-A)를 무색 오일로서 수득하였다. C15H12F3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 311.1; 실측치 312.1 [M+H]+, tR = 6.25분. (방법 1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.608 (s, 1H), 8.114 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.050 (s, 1H), 7.934 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.753 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.551 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.129 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.512 (s, 2H), 3.858 (s, 3H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ 60.140 (s).
단계 10-2. 3-(((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 10-1)의 합성
Figure pct00176
THF(6㎖) 중의 메틸 3-(((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(INT 10-A)(177㎎, 0.569 m㏖)의 교반 용액을 함유하는 20㎖ 바이알에 1M NaOH(2.27㎖, 2.27 m㏖)를 충전하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 H2O에 용해시키고, 3M HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 Et2O(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켜 151㎎(89.3%)의 3-(((5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 10-1)을 백색 고체로서 수득하였다. C14H11F3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 297.2; 실측치 298.1 [M+H]+, tR = 9.33분. (방법 3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.006 (br s, 1H), 8.595 (s, 1H), 8.100 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 8.015 (s, 1H), 7.900 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.702 (d, 8.0 Hz, 1H), 7.522 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.115 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.493 (s, 2H). 19F NMR (470 MHz, DMSO-d6) δ 60.126 (s).
표 10에 열거된 화합물을 반응식 10의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00177
실시예 11
화합물 11-1의 합성
Figure pct00178
반응식 11
Figure pct00179
시약 (i) 트라이사이클로헥실 포스핀, Pd(OAc) 2 , 사이클로프로필보론산, 인산칼륨, 톨루엔; (ii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 11-1. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필벤조에이트(INT 11-B)의 합성
Figure pct00180
톨루엔(4㎖) 중의 메틸 3-브로모-5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)m)메틸)벤조에이트(INT 11-A)(200㎎, 472μ㏖, 메틸 3-브로모-5-(하이드록시메틸)벤조에이트 및 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀로부터 반응식 2를 통해서 제조됨), 트라이사이클로헥실 포스핀(6.62㎎, 23.6μ㏖), 인산칼륨(230㎎, 1.09 m㏖) 및 사이클로프로필보론산(52.7㎎, 614μ㏖)의 탈기된 용액에 팔라듐 다이아세테이트(5.30㎎, 23.6μ㏖)를 첨가하였다. 반응 바이알을 캡핑하고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 추가로 탈기하고, 추가의 트라이사이클로헥실 포스핀(6.62㎎, 23.6μ㏖), 사이클로프로필보론산(52.7㎎, 614μ㏖) 및 팔라듐 다이아세테이트(5.30㎎, 23.6μ㏖)를 첨가하였다. 100℃에서 4시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EA로 헹구고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EA에 취하고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조물질을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 132㎎(72%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필벤조에이트(INT 11-B)를 제공하였다. C19H16ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 384.1; m/z 관찰되지 않음, tR = 7.02분. (방법 1). 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 7.86 (d, J = 2.5, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8, 2.5, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46, (s, 1H), 7.41 (d, J = 9.0, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 1H), 1.03-1.00 (m, 2H), 0.73-0.70 (m, 2H).
단계 11-2 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필벤조산(화합물 11-1)의 합성
Figure pct00181
THF(2㎖) 중의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필벤조에이트(INT 11-B, 132㎎, 0.343 m㏖)의 교반 용액에 1M NaOH(2㎖, 1.72 m㏖)를 첨가하였다. 60℃에서 밤새 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 3M HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 EA 및 Et2O로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 조 고체를 역상 HPLC에 의해 정제하여 71.2㎎(56%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이클로프로필벤조산(화합물 11-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C18H14ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 370.7; 실측치 393.1 [M+Na]+, tR = 11.25분. (방법 3). 1H NMR (500 Hz, DMSO-d6) δ 13.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0, 2H), 0.72-0.71 (m, 2H).
표 11에 열거된 화합물을 반응식 11의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00182
실시예 12
화합물 12-1의 합성
Figure pct00183
반응식 12
Figure pct00184
시약: (i) NaH, DMF; (ii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 12-1. 메틸 3-(((2,4-다이클로로페닐)아미노)메틸)벤조에이트(INT 12-A)의 합성
Figure pct00185
0℃에서 DMF(2㎖) 중의 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(300㎎, 1.31 m㏖) 및 2,4-다이클로로아닐린(0.23g, 1.44 m㏖)의 교반 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 38㎎, 0.95 m㏖)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 후, 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, EA(2×50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 30% 순도인 230㎎(56%)의 메틸 3-(((2,4-다이클로로페닐) 아미노)메틸)벤조에이트(INT 12-A)를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C15H13C12NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 310.2; 실측치 311.2 [M+H]+, tR = 5.7분.(방법 11).
단계 12-2. 3-(((2,4-다이클로로페닐)아미노)메틸)벤조산(화합물 12-1)의 합성
Figure pct00186
MeOH(3㎖) 중의 조물질 메틸 3-(((2,4-다이클로로페닐) 아미노)메틸)벤조에이트(INT 12-A)(230㎎, 0.74 m㏖)의 교반 용액에 H2O(1㎖) 중의 NaOH(290㎎, 7.4 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 환류 가열하고, rt에서 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 MeOH을 제거하였다. 수성 층을 4N HCl(aq)을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EA(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조 물질을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 5㎎(2.3%)의 3-(((2,4-다이클로로페닐)아미노)메틸)벤조산(화합물 12-1)을 제공하였다. C14H11C11NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 296.2; 실측치 296.5 [M+H]+, tR = 13.88분. (방법 9). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 4Hz, 2H).
표 12에 열거된 화합물을 반응식 12의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00187
실시예 13
화합물 13-1의 합성
Figure pct00188
반응식 13
Figure pct00189
시약 (i) NaOH, MeOH, 열.
단계 13-1. 3-((2,3-다이클로로페녹시)메틸)벤즈아마이드(화합물 13-1)의 합성
Figure pct00190
MeOH(5㎖) 중의 INT 13-1(0.3g, 1.1 m㏖, 반응식 3을 통해서 3-(브로모메틸)벤조나이트릴 및 2,3-다이클로로페놀)교반 용액에 H2O(5㎖) 중의 NaOH(0.34g, 8.6 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 90℃에서 4시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 고체를 수집하고, H2O(10㎖)로 세척하였다. 물질을 고 진공 하에서 건조시켜, 68.8㎎(21%)의 3-((2,3-다이클로로페녹시)메틸)벤즈아마이드(화합물 13-1)를 제공하였다. C14H11Cl2NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 296.2; 실측치 297.2[M+H]+, tR = 11.8분. (방법 10). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.22 (bs, 1H), 5.59 (bs, 1H), 5.21 (s, 2H).
표 13에 열거된 화합물을 반응식 13의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00191
실시예 14
화합물 14-1의 합성
Figure pct00192
반응식 14
Figure pct00193
시약: (i) PPh 3 , NEt 3 , DIAD, THF.
단계 14-1. (3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)메탄올(화합물 14-1)의 합성
Figure pct00194
THF(15㎖) 중의 2,4-다이클로로페놀(324㎎, 1.99 m㏖)의 교반 용액에 1,3-페틸렌다이메탄올(250㎎, 1.81 m㏖), 트라이페닐포스핀(475㎎, 1.81 m㏖) 및 TEA(183㎎, 252㎕, 1.81 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(356㎕, 1.81 m㏖)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 90.9㎎(17.7%)의 (3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)메탄올(화합물 14-1)을 회백색 고체로서 제공하였다. C14H12Cl2O2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 282.0; 실측치 282.21 [M+H]+, tR = 10.08분. (방법 3).
표 14에 열거된 화합물을 반응식 14의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00195
실시예 15
화합물 15-1의 합성
Figure pct00196
반응식 15
Figure pct00197
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF 또는 DMF); ii. NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 15-1. 메틸 3-(((2,4-다이클로로페닐)티오)메틸)벤조에이트(INT 15-A)의 합성
Figure pct00198
MeCN(20㎖) 중의 2,4-다이클로로벤젠티올(750㎎, 4.19 m㏖)의 교반 용액에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(959㎎, 4.19 m㏖) 및 탄산칼륨(753㎎, 5.45 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, H2O(20㎖)로 희석시키고, Et2O(2×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 1.3g(94%)의 메틸 3-(((2,4-다이클로로페닐)티오)메틸)벤조에이트(INT 15-A)를 황색 오일로서 제공하였고, 이것은 정치 시 고화되었다. C15H12Cl2O2S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 325.9; 실측치 327.1 [M+H]+, tR = 12.5분. (방법 3).
단계 15-2. 3-(((2,4-다이클로로페닐)티오)메틸)벤조산(15-1)의 합성
Figure pct00199
THF(3㎖) 중의 메틸 3-(((2,4-다이클로로페닐) 티오)메틸)벤조에이트(INT 15-A)(250㎎, 0.764 m㏖)의 교반 용액에 1M NaOH(4㎖, 3.82 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고, 수성층을 EA(2×5㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 조물질 고체를 제공하였고, 이것을 역상 HPLC에 의해 정제하여 240.3㎎(99%)의 3-(((2,4-다이클로로페닐)티오)메틸)벤조산(화합물 15-1)을 회백색 고체로서 제공하였다. C14H10Cl2O2S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 311.97; 실측치 313.1 [M+Na]+, tR = 10.59분. (방법 3).
표 15에 열거된 화합물을 반응식 15의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00200
실시예 16
화합물 16-1 및 다른 대표적인 화합물의 합성
Figure pct00201
반응식 16
Figure pct00202
시약: (i) 염기, Cu(OAc) 2 , DCM; ii. NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 16-1. 메틸 3-(2,4-다이클로로페녹시)벤조에이트(INT 16-A)의 합성.
Figure pct00203
무스 DCM(5㎖) 중의 (3-(메톡시카보닐)페닐)보론산(221㎎, 1.2 m㏖) 및 2,4-다이클로로페놀(100㎎, 0.61 m㏖)의 교반 용액에 Cu(OAc)2(111㎎, 0.61 m㏖) 및 TEA(0.86㎖, 0.61 m㏖)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 182㎎(27%)의 메틸 3-(2,4-다이클로로페녹시) 벤조에이트(INT 16-A)를 제공하였다. C14H10Cl2O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 296; 실측치 297.5 [M+H]+, tR = 5.96분. (방법 11).
단계 16-2. 3-(2,4-다이클로로페녹시)벤조산(16-1)의 합성
Figure pct00204
MeOH(3㎖) 중의 메틸 3-(2,4-다이클로로페녹시)벤조에이트(INT 16-A)(50㎎, 0.17 m㏖)의 교반 용액에 1M NaOH(67㎎, 1.68 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 4N HCl(aq)을 첨가하여 pH를 2로 조정하고, 그 다음 EA로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 조물질 고체를 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 10㎎(21%)의 3-(2,4-다이클로로페녹시)벤조산(화합물 16-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C13H8Cl2O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 281.99; 실측치 283.6 [M+H]+, tR = 14.15분. (방법 10).
표 16에 열거된 화합물을 반응식 16의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00205
실시예 17
화합물 17-1, 화합물 I-31 및 다른 대표적인 테트라졸 등배전자체 화합물의 합성
Figure pct00206
Figure pct00207
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3, K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(아세톤, MeCN, DMF); (ii) NaN 3 , NH 4 Cl, DMF.
단계 17-1: 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조나이트릴(INT-17-1)
Figure pct00208
아세톤(10.0㎖) 중의 3-(브로모메틸)벤조나이트릴(500㎎, 2.55 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(0.551g, 2.81 m㏖) 및 K2CO3(1.06g, 7.65 m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 EA의 혼합물로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피(40g 카트리지)에 의해 정제하여, 750㎎(94%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조나이트릴(화합물 17-1)을 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H),7.72 (ddd,J = 8.7, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H); LCMS: m/z (ES-), [M-H]-: 310.15; HPLC tR = 5.78분. (방법 12).
단계 17-2: 5-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-1H-1,2,3,4-테트라졸(INT-31)
Figure pct00209
DMF(1.00㎖) 중의 화합물 17-1(100㎎, 0.321 m㏖), NaN3(31.3㎎, 0.481 m㏖) 및 NH4Cl(27.5㎎, 0.513 m㏖)의 혼합물을 130℃에서 12시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 2M HCl에 부었다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 건조시켜 5-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-페녹시)메틸)페닐)-1H-1,2,3,4-테트라졸(INT-31)을 고체(102㎎, 90%)로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (d,J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (dd,J = 8.1, 5.0 Hz, 2H), 7.67, - 7.53 (m, 2H), 7.33 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H); LCMS: C15H10ClF3N4O에 대한 계산치: 354; 실측치 355.06, [M-H]+, tR = 4.35분. (방법 12).
표 17에 열거된 화합물을 반응식 17의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 18
대표적인 아릴설폰아마이드 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00213
시약: (i) NaH, DMF, BnBr; (ii) ArSO 2 Cl, pyr, CHCl 2 ; (iii) H 2 , Pd/C, MeOH; (iv) 반응식 2 단계 1 참고.
DMF 중의 3-아미노벤질 알코올의 용액을 NaH 및 벤질 브로마이드로 처리하여, 3-((벤질옥시)메틸)아닐린을 형성하였다. 단리 후, 3-((벤질옥시)-메틸)아닐린을 CH2Cl2에 용해시키고, 피리딘 및 아릴설폰일 클로라이드(ArSO2Cl)로 처리하여 O-벤질 보호된 아릴설폰아마이드를 제공하였고, 이것을 촉매적 수소화에 의해서 탈보호하여 알코올 중간체 18-A를 제공하였다. 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따라서 최종 화합물의 제조를 달성한다.
실시예 19
대표적인 설폰일우레아 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00214
시약: (i) NaH, DMF, BnBr; (ii) Mg, THF; DABSO; SO 2 Cl 2 ; NH 4 OH; (iii) 염기(K 2 CO 3 , Et 3 N, i-Pr 2 EtN), DPPA, HOAc; (iv) H 2 , Pd/C, MeOH; (v) 반응식 2 단계 1 참고.
DMF 중의 3-브로모벤질 알코올의 용액을 NaH 및 벤질브로마이드로 처리하여 1-((벤질옥시)메틸)-3-브로모벤젠을 형성하고, 무수 THF 중에 용해시키고, Mg로 처리함으로써 별개의 단계에서 그리나드 시약으로 전환시킨다. 그리나드 시약을 문헌[Woolven, H. et al. (Org. Lett. 13:4876, 2011)]에 따라서 DABSO, 설퍼릴 클로라이드 및 암모늄 하이드록시드와 반응시켜 O-벤질 보호된 설폰아마이드, 중간체 19-A를 제공한다. INT 19-A를 문헌[Lockhurst, C.A. et al. (Tet. Lett. 48:8878, 2007)]의 방법에 따라서 염기, DPPA 및 아세트산으로 처리하여 O-벤질 보호된 설폰일우레아, 중간체 19-B를 제공한다. 촉매적 수소화에 의해서 INT 19-B를 탈보호하여 유리 알코올 중간체를 제공하고, 이것을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따른 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 20
대표적인 N -아실설폰아마이드 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00215
시약: (i) ZnCl 2 , Ac 2 O; (ii) H 2 , Pd/C, MeOH; (iii) 반응식 2 단계 1 참고.
중간체 19-A(실시예 19 참고)를 문헌[Pham, M.V. et al. (Angew. Chem I.E. 51:10610, 2012)]에 따라서 ZnCl2 및 아세트산 무수물(Ac2O)과 반응시켜 O-벤질 보호된 N-아실설폰아마이드 중간체를 제공하고, 이것을 촉매적 수소화에 의해 탈보호하여 유리 알코올, 중간체 20-A를 제공한다. 알코올을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따라서 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 21
대표적인 N -하이드록시아마이드 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00216
시약: (i) EtCO 2 Cl, NMM, DMF; (ii) NH 2 OH MeOH.
화학식 (I)의 화합물(식 중, A는 페닐이고, R은 카복실산임)을 DMF에 용해시키고, 0℃까지 냉각한다. 에틸 클로로포르메이트(1.2 eq.) 및 N-메틸 모르폴린(1.3 eq.)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한다. 메탄올 중의 하이드록실아민 (2 eq.)을 첨가하고, 반응을 실온으로 가온하고, 밤새 교반한다. 일상적인 후처리 및 정제는 목적하는 N-하이드록시아마이드 생성물을 제공한다.
실시예 22
대표적인 포스핀산 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00217
시약: (i) 반응식 2 단계 1 참고; (ii) 메틸 포스핀에이트, Pd(OAc) 2 , PPh 3 , NMM, MeCN; (iii) HCl, H 2 O.
3-아이오도벤질 알코올을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따라서 중간체 22-A로 전환시킨다. 염기로서 NMM의 존재 하에서 아세토나이트릴 중의 메틸 포스핀에이트를 사용하는 문헌[Grady, H.L ("Preparation of arylphosphinic acid derivatives as building blocks for binding sites", Retrospective Theses and Dissertations, 10373, 1992])에 기재된 팔라듐 촉매 교차 커플링 반응(리간드로서 Pd(OAc)2 및 PPh3)을 사용하여 아릴 아이오다이드를 알킬포스핀에이트로 전환시킨다. 아릴 포스핀산 생성물을 수성 HCl 중의 알킬포스핀에이트의 가수분해로부터 얻는다.
실시예 23
대표적인 포스폰산 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00218
시약: (i) 반응식 2 단계 1 참고; (ii) HPO(Oi-Pr) 2, Pd(OAc) 2 , CM-Phos, t-BuOH/i-PrOH, DIPEA; (iii) HCl, H 2 O.
3-브로모벤질 알코올을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따라서 중간체 23-A로 전환시킨다. 아릴 브로마이드를 염기로서 DIPEA와 함께 알코올 용매 중의 다이아이소프로필포스파이트를 사용하는 문헌[Fu, C.W. et al. (Org. Lett. 17:5906, 2015)]에 기재된 바와 같은 팔라듐 촉매화 교차 커플링 반응(리간드로서 Pd(OAc)2 및 CM-Phos)를 사용하여 다이알킬포스폰에이트로 전환시킨다. 수성 HCl 중의 다이알킬포스폰에이트의 가수분해로부터 아릴 포스폰산 생성물을 달성한다.
실시예 24
대표적인 피롤리딘-2,4-다이온 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00219
시약: (i) 에틸말론일 클로라이드, CH 2 Cl 2 Et 3 N; (ii) KHMDS, 톨루엔; (iii) HBr, 물; (iv) H 2 , Pd/C, MeOH; (v) 반응식 2 단계 1 참고.
국제공개 WO2007/063010호에 기재된 3-단계 첨가/고리화/탈카복실화 순서에 의해서 출발 페닐 글리신 아미노산 유도체의 피롤리딘-2,4-다이온으로의 전환을 달성하여 중간체 24-A를 제공한다. 촉매적 수소화에 의해서 중간체를 탈보호하여 유리 알코올을 제공하고, 이것을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따른 최종 화합물로 전환시킨다. 출발 물질인 아미노산 메틸 에스터를 당업자에게 공지된 다양한 방식으로, 예를 들어, 3-((벤질옥시)메틸)벤즈알데하이드(하기에 기재됨)로부터 스트레커(Strecker) 아미노산 합성 및 에스터화로부터 제조할 수 있다.
실시예 25
대표적인 퓨란-2,4-다이온 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00220
시약: (i) NaH, DMF, BnBr; (ii) LDA, THF,
Figure pct00221
; (iii) HBr, 물; (iv) H 2 , Pd/C, MeOH; (v) 반응식 2 단계 1 참고.
상업적으로 입수 가능한 3-하이드록시메틸 벤즈알데하이드를 NaH 및 벤질브로마이드와 반응시켜 3-((벤질옥시)메틸)벤즈알데하이드를 형성한다. 이 중간체를 국제공개 WO2007/063010호에 기재된 2단계 순서로 사이클로펜탄-1,3-다이온으로 전환시켜 중간체 25-A를 제공한다. 촉매적 수소화에 의해서 중간체를 탈보호하여 유리 알코올을 제공하고, 이것을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따른 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 26
대표적인 사이클로펜탄-1,3-다이온 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00222
시약: (i) NaH, DMF, BnBr; (ii) t -BuLi, Et 2 O; CuI;
Figure pct00223
; (iii) HF/피리딘, CH 3 CN;(iv) 존스 시약, 아세톤; (v) H 2 , Pd/C, MeOH; (vi) 반응식 2 단계 1 참고.
DMF 중의 3-브로모벤질 알코올의 용액을 NaH 및 벤질브로마이드로 처리하여 1-((벤질옥시)메틸)-3-브로모벤젠을 형성한다. 이 중간체를 문헌[Lassalas, P. et al. (ACS Med.Chem. Lett. 8:864, 2017)]에 기재된 3단계 접합체 첨가/탈보호/산화 순서로 사이클로펜탄-1,3-다이온으로 전환시켜 중간체 26-A를 제공한다. 촉매적 수소화에 의해서 중간체를 탈보호하여 유리 알코올을 제공하고, 이것을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따른 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 27
대표적인 다이플루오로페놀 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00224
시약: (i) 반응식 11 단계 1 참고; (ii) 반응식 2 단계 1 참고.
3-브로모벤질 알코올 및 상업적으로 입수 가능한 4-하이드록시-3,5-다이플루오로페닐붕산을 실시예 11에 기재된 스즈키 커플링 방법에 따라서 커플링시켜 중간체 27-A를 제공하고, 이것을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따라서 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 28
대표적인 3-치환된 5-옥소-티아다이아졸 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00225
시약: (i) NaH, DMF, BnBr; (ii) NH 2 OH.HCl, Et 3 N, EtOH; (iii) TCDI, THF; BF 3 -OEt 2 /THF; (iv) H 2 , Pd/C, MeOH; (v) 반응식 2 단계 1 참고.
DMF 중의 3-사이아노벤질 알코올의 용액을 NaH 및 벤질브로마이드로 처리하여 3-((벤질옥시)메틸)벤조나이트릴을 형성한다. 그 다음 아릴 사이아나이드를 문헌[Kohara, Y. et al. (J. Hetercyclic Chem. 37:1419, 2000)]에 따라서 2단계로 3-치환된 5-옥소-티아다이아졸로 전환시켜 중간체 28-A를 제공한다. 촉매적 수소화에 의해서 중간체를 탈보호하여 유리 알코올을 제공하고, 이것을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따른 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 29
대표적인 3-치환된 옥사다이아졸론 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00226
시약: (i) NaH, DMF, BnBr; (ii) NH 2 OH.HCl, Et 3 N, EtOH; (iii) CDI, DBU, 1,4-다이옥산;(iv) H 2 , Pd/C, MeOH; (v) 반응식 2 단계 1 참고.
DMF 중의 3-사이아노벤질 알코올의 용액을 NaH 및 벤질브로마이드로 처리하여 3-((벤질옥시)메틸)벤조나이트릴을 형성한다. 그 다음 아릴 사이아나이드를 문헌[Yu, X. et al. (Org. Lett. 18:5412, 2-016)]에 따라서 2단계로 3-치환된 옥사다이아졸론으로 전환시켜 중간체 29-A를 제공한다. 촉매적 수소화에 의해서 중간체를 탈보호하여 유리 알코올을 제공하고, 이것을 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따른 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 30
대표적인 티아졸리딘 2,4-다이온 등배전자체 화합물의 일반적인 합성
Figure pct00227
시약: (i) NaH, DMF, BnBr; (ii) ZnI 2 , TMSCN; HCl(진한);(iii) MeOH, 촉매량의 살리실알데하이드;(iv) SOCl 2 , 피리딘; 티오우레아, NaOAc, EtOH; HCl(aq), EtOH; (v) H 2 , Pd/C, MeOH; (vi) 반응식 2 단계 1 참고.
상업적으로 입수 가능한 3-하이드록시메틸 벤즈알데하이드를 NaH 및 벤질브로마이드와 반응시켜 3-((벤질옥시)메틸)벤즈알데하이드를 형성한다. 생성된 에터 알데하이드를 문헌[Sirimanne and Patterson (J. Label. Cmpd. Radiopharm.33:725, 1993)]에 따라서 만델레이트로 전환시켜 먼저 만델산 유도체를 제공하고, 이것을 에스터화시켜 중간체 30-A를 제공한다. 중간체 30-A를 문헌[Koyama et al. (Biorg. Med. Chem. Lett.13:1801, 2003)]에 따라서 티아졸리딘-2,4-다이온으로 전환시키고, 촉매적 수소화는 알코올을 탈보호시켜 중간체 30-B를 제공한다. 알코올 30-B를 반응식 2, 단계 1에 기재된 미츠노부 조건에 따라서 최종 화합물로 전환시킨다.
실시예 31
화합물 1-56의 대안적인 합성 및 합성 31-2의 합성
Figure pct00228
반응식 31
Figure pct00229
시약 (i) NaBH 4 , DCM, MeOH; (ii) SOCl 2 , DCM; (iii) K 2 CO 3 , CH 3 CN (iv) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 31-1. 메틸 6-(하이드록시메틸)피콜린에이트(INT 31-A)의 합성
Figure pct00230
0℃에서 MeOH(20㎖) 중의 다이메틸 피리딘-2,6-다이카복실레이트(20g, 102.5 m㏖)의 교반 용액에 소듐 보로하이드라이드(5.81g, 153.7 m㏖)를 3개의 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl(aq)(10㎖)로 희석시키고, EA(3×500㎖) 및 EA(10㎖)로 추출한다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 12g, (70%)의 메틸 6-(하이드록시메틸)피리딘-2-카복실레이트(INT 31-A)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC(EA): Rf=0.60.
단계 31-2. 메틸 6-(클로로메틸)피콜린에이트(INT 31-B)의 합성
Figure pct00231
DCM(62.5㎖) 중의 INT 31-A(5.00g, 29.9 m㏖)의 교반 용액을 함유하는 플라스크에 티오닐 클로라이드(4.36㎖, 59.8 m㏖)를 실온에서 충전하였다. 14시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 포화 수성 K2CO3를 적가하여 pH를 10 내지 11로 조정하였다. 유기층을 수집하고, 수성 층을 DCM으로 2× 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 3.9g(69.7%)의 메틸 6-(클로로메틸)피콜린에이트(INT 31-B)를 무색 오일로서 제공하였고, 이것은 정치 시 고화되어 백색 결정질 분말을 수득하였다. C8H8ClNO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 185.61; m/z 186.1 (M+H)+, tR = 3.64분. (방법 1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.81 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
단계 31-3. 메틸 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린에이트(화합물 31-C)의 합성
Figure pct00232
INT 31-C(3.861g, 20.8 m㏖)를 함유하는 플라스크에 MeCN(70㎖) 중의 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(4.497g, 22.9 m㏖)의 용액, 그 다음 K2CO3(4.312g, 31.2 m㏖) 및 포타슘 아이오다이드(345.3㎎, 2.08 m㏖)를 충전시켰다. 생성된 현탁액을 60℃까지 가열하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석시키고, Et2O로 3× 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 6.64g(92.4%)의 메틸 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린에이트(INT 31-C)를 백색 고체로서 수득하였다. C15H11ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 345.70; 실측치 346.1 [M+H]+, tR = 5.99분. (방법 1).
단계 31-4. 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린산(화합물 1-56)의 합성
Figure pct00233
THF(7.23㎖) 중의 INT 31-C(500㎎, 1.45 m㏖)의 교반 용액을 함유하는 플라스크에 1M NaOH(7.23㎖, 7.23 m㏖)를 충전시켰다. 17시간 동안 50℃에서 교반한 후, 혼합물을 THF 및 H2O로 희석시켰지만, 구별되는 층이 관찰되지 않았다. Et2O를 첨가하여 유기층과 수성층의 분리를 달성한다. 수성 층을 수집하고, 3M HCl을 사용하여 pH 3 내지 4로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 Et2O로 3× 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 310㎎(64.6%)의 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피콜린산(화합물 1-56)을 백색 고체로서 수득하였다. C14H9ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 331.68; 실측치 332.1 [M+H]+, tR = 5.34분. (방법 1).
화합물 31-2의 합성
Figure pct00234
단계 31-5. 다이메틸 4-에틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 31-D)의 합성
Figure pct00235
H2SO4(100㎖) 중의 다이메틸 피리딘-2,6-다이카복실레이트(10g, 51.2 m㏖) 및 프로판알(18.7㎖, 256.2 m㏖)의 용액에 FeSO4(5.70g, 20.49 m㏖) 및 30% H2O2(9.9㎖, 102.5 m㏖)를 15분 동안 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 K2CO3(aq)로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(석유 에터/EA)에 의해 정제하여 4.5g(39%)의 다이메틸 4-에틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 31-D)를 황색 고체로서 제공하였다. TLC(3:1 석유 에터: EA): Rf=0.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 4.00 - 4.03 (m, 6 H) 2.78 - 2.87 (m, 2 H) 1.29 - 1.37 (m, 3 H).
단계 31-6. 메틸 4-에틸-6-(하이드록시메틸)피콜린에이트(INT 31-E)의 합성
Figure pct00236
0℃에서 MeOH(80㎖) 및 DCM(20㎖) 중의 INT-31-D(4.5g, 20.2 m㏖)의 용액에 NaBH4(1.14g, 30.24 m㏖)를 첨가하였다. 12시간 동안 20℃에서 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(석유 에터/EA)에 의해 정제하여 2.8g(71%)의 메틸 4-에틸-6-(하이드록시메틸) 피콜린에이트(INT 31-E)를 황색 고체로서 제공하였다. TLC(1:1 석유 에터: EA): Rf=0.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.93 (m, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 4.79 - 4.86 (m, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 3 H) 2.68 - 2.77 (m, 2 H) 1.27 (t, J=7.64 Hz, 3 H).
단계 31-7. 메틸 6-(클로로메틸)-4-에틸피콜린에이트(INT 31-F)의 합성
Figure pct00237
0℃에서 DCM(100㎖) 중의 INT-31-E(2.8g, 14.34 m㏖)의 용액에 SOCl2 (14.01㎖, 193 m㏖)를 첨가하였다. 1.5시간 후 반응 혼합물을 농축시켜 2.5g(82%)의 메틸 6-(클로로메틸)-4-에틸피콜린에이트(INT-31F)를 황색 오일로서 제공하였고, 이것을 임의로 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. C10H12ClNO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 213.66; 실측치 214.0 [M+H]+, tR= 0.842분. (방법 6).
단계 31-8. 메틸 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-4-에틸피콜린에이트(INT 31-G)의 합성
Figure pct00238
MeCN(160㎖) 중의 INT-31-F(2.5g, 11.70 m㏖) 및 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(2.0g, 10.18 m㏖)의 용액에 K2CO3(4.85g, 35.10 m㏖)를 첨가하였다. 현탁액을 80℃에서 12시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과시켜 잔류물을 수집하고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(PE:EA)에 의해 정제하여 4g(82%)의 메틸 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-4-에틸피콜린에이트(INT-31-G)를 연황색 고체로서 제공하였다. TLC(3:1 석유 에터: EA): Rf=0.55. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 2.79 (q, J=7.62 Hz, 2 H) 4.03 - 4.05 (m, 3 H) 5.40 (s, 2 H) 7.06 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 7.50 (dd, J=8.68, 1.59 Hz, 1 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 7.97 (s, 1 H).
단계 31-9. 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-4-에틸피콜린산(화합물 31-2)의 합성
Figure pct00239
THF(5㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 INT-31-G(3.4g, 9.1 m㏖) 및 LiOH-H2O(1.15g, 27.3 m㏖)의 용액을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 그 다음 EA 중에 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, MeCN을 용해시켰다. H2O를 첨가하여 백색 침전물을 생성시키고, 이것을 여과로 수집하고, H2O로 세척하였다. 생성된 필터 케이크를 동결건조시켜 1.93g(58%)의 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-4-에틸피콜린산(화합물 31-2)을 백색 고체로서 제공하였다. C16H13ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 359.7; 실측치 360.0 [M+H]+, tR = 0.95분. (방법 5-95AB_R_220&254.lcm). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1 H) 7.76 (s, 1 H) 7.72 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.63, 1.63 Hz, 1H) 7.06 (d, J=8.63 Hz, 1 H) 5.34 (s, 2 H) 2.84 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 1.33 (t, J=7.57 Hz, 3 H).
실시예 32
화합물 32-1의 합성
Figure pct00240
반응식 32
Figure pct00241
시약 (i) 티오닐-Cl, POCl 3 , MeOH; (ii) SOCl 2 , DCM; (iii) K 2 CO 3 , CH 3 CN (iv) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 32-1. 메틸 3-사이아노-5-메틸벤조에이트(INT 32-A)의 합성
Figure pct00242
티오닐 클로라이드(7㎖)를 3-(메톡시카보닐)-5-메틸벤조산(1.5g, 7.7 m㏖)에 첨가하였다. 환류 하에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 용해시키고, 톨루엔으로 3회 농축하였다. 잔류물을 DCM(5㎖)에 용해시키고, 0℃에서 NH4OH(5㎖)에 첨가하여, 백색 침전물을 제공하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하였다. H2O 및 EA를 첨가하고, 혼합물을 여과시켜 1.40g의 백색 고체를 제공하였다. 여과된 고체에 POCl3(4.7㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3로 처리하였다. 혼합물을 EA(2×20㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 1.15g의 조 물질을 제공하였다. 조 물질을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 952㎎(70%)의 메틸 3-사이아노-5-메틸벤조에이트(INT 32-A)를 백색 고체로서 제공하였다. C10H9NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 175.19; 실측치 176.2 [M+H]+, tR = 4.87분. (방법 1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.12 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
단계 32-2. 메틸 3-(브로모메틸)-5-사이아노벤조에이트(INT 32-B)의 합성
Figure pct00243
CCl4(10㎖) 중의 INT 32-A(0.50g, 2.9 m㏖)의 교반 용액에 NBS(0.56g, 3.1 m㏖) 및 AIBN(94㎎, 0.57 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 77℃(환류)까지 가열하고, 그 다음 진공에서 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 247㎎(34%)의 메틸 3-(브로모메틸)-5-사이아노벤조에이트(INT 32-B)를 백색 고체로서 제공하였다. C10H8BrNO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 254.08; m/z 255.2 (M+H)+, tR = 5.05분. (방법 1).
단계 32-3. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이아노벤조에이트(INT 32-C)의 합성
Figure pct00244
MeCN(3㎖) 중의 INT 32-B(124㎎, 488μ㏖)의 교반 용액에 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(95.9㎎, 488μ㏖) 및 K2CO3(87.7㎎, 634μ㏖)를 첨가하였다. 60℃에서 12시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 rt에서 냉각시키고, H2O(6㎖)로 희석시켰다. 수성층을 Et2O(2×6㎖) 및 EA(6㎖)로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공에서 농축시켜 146.1㎎(81%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이아노벤조에이트(INT 32-C)를 베이지색 고체로서 제공하였다. C17H11ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 369.72; 실측치 370.0 [M+H]+, tR = 6.39분. (방법 1).
단계 32-3. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이아노벤조산(화합물 32-1)의 합성
Figure pct00245
MeOH(2㎖) 및 THF(2㎖) 중의 INT 32-C(146.1㎎, 395.2μ㏖)의 교반 용액을 함유하는 바이알에 고체 NaOH(79㎎, 1.98 m㏖)를 충전하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시켰고, 3M HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 Et2O(3×10㎖) 및 EA(2×10㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 조물질 고체를 제공하였고, 이것을 역상 HPLC(H2O/CH3CN)에 의해 정제하였다. 합한 순수한 분획의 동결건조는 82.6㎎(59%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-사이아노벤조산(화합물 32-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C16H9ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 355.0; 실측치 354.0 [M-H]+, tR = 10.07분. (방법 4). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.60 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H).
표 32에 열거된 화합물을 반응식 32의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00246
실시예 33
화합물 33-1의 합성
Figure pct00247
반응식 33
Figure pct00248
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF 또는 DMF); ii. Di에틸아미노설포 트라이플루오라이드, DCM; iii. NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 33-1. 메틸 3-((2-포르밀페녹시)메틸)벤조에이트(INT 33-A)의 합성
Figure pct00249
MeCN(6㎖) 중의 메틸 3-(브로모메틸) 벤조에이트(300㎎, 1.31 m㏖)의 교반 용액에 2-하이드록시벤즈알데하이드(160㎎, 1.31 m㏖) 및 K2CO3 (235㎎, 1.70 m㏖)를 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 가열한 후, 혼합물을 RT까지 냉각시키고, H2O(6㎖)로 희석시키고, 수성층을 Et2O(2×6㎖) 및 EA(6㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 셀라이트를 통해 여과시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 315㎎(89%)의 메틸 3-((2-포르밀페녹시)메틸)벤조에이트(INT 33-A)를 백색 고체로서 제공하였다. C16H14O4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 270.1; 실측치 271.5 (M+H)+, tR = 5.4분. (방법 1).
단계 33-2. 메틸 3-((2-(다이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 33-B)의 합성
Figure pct00250
DCM(2㎖) 중의 INT 33-A(50㎎, 0.18 m㏖)의 교반 용액에 다이에틸아미노설포 트라이플루오라이드(0.12㎖, 0.92 m㏖)를 첨가하였다. 40℃에서 밤새 가열한 후, 추가의 다이에틸아미노설포 트라이플루오라이드(0.12㎖, 0.92 m㏖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 RT까지 냉각시키고, H2O로 희석시키고, DCM(3×5㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 28.7㎎(53%)의 메틸 3-((2-(다이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 33-B)를 제공하였다. C16H14F2O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 292.28; 실측치 273.2 (M+H)+, tR = 5.94분. (방법 1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.03-8.01 (m, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.60 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.06 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 55 Hz, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 33-3. 3-((2-(다이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조산(화합물 33-1)의 합성
Figure pct00251
THF(2㎖) 중의 INT 33-B(28.7㎎, 98.2μ㏖)의 교반 용액에 1M NaOH(0.5㎖, 491μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 농축시키고, 3M HCl로 희석시키고, 추출하였다(EA 및 Et2O). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 20.0㎎(73%)의 3-((2-(다이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조산(화합물 33-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C15H12F2O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 278.3; 실측치 277.2 [M-H]+, tR = 8.02분. (방법 4). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.26-7.04 (m, 3H), 5.30 (s, 2H).
표 33에 열거된 화합물을 반응식 33의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00252
실시예 34
화합물 34-1의 합성
Figure pct00253
반응식 34
Figure pct00254
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF 또는 DMF); ii. Tri사이클로헥실포스핀, 인산칼륨, Pd(OAc) 2 , 보론산, 톨루엔; iii. NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 34-1. 메틸 3-((2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 34-A)의 합성
Figure pct00255
MeCN(5㎖) 중의 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)페놀(316㎎, 1.31 m㏖)의 교반 용액을 함유하는 바이알에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(300㎎, 1.31 m㏖) 및 K2CO3(235㎎, 1.70 m㏖)를 충전하였다. 생성된 황색 현탁액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였고, 실온으로 냉각시키고, H2O로 희석시키고, Et2O로 3× 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 감압 하에서 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 451㎎(88.5%)의 메틸 3-((2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 34-A)를 백색 고체로서 수득하였다. C16H12BrF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 389.2; 실측치 391.0 (M+H)+, tR = 6.7분. (방법 1).
단계 34-2. 메틸 3-((2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 벤조에이트(INT 34-B)의 합성
Figure pct00256
톨루엔(4㎖) 중의 INT 34-A(300㎎, 771μ㏖)의 혼합물을 함유하는 15㎖ 압력 튜브에 인산칼륨(491㎎, 2.31 m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(32.4㎎, 116μ㏖), 사이클로프로필보론산(132㎎, 1.54 m㏖) 및 팔라듐(II) 아세테이트(17.3㎎, 77.1μ㏖)를 충전하였다. 튜브를 밀봉하고, 생성된 유기 현탁액을 100℃에서 13.5시간 동안 교반하고, 그 다음 실온으로 냉각시키고, Et2O와 H2O 간에 분배하였다. 수성층을 Et2O(2×)로 다시 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 201㎎(74%)의 메틸 3-((2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 34-B)를 제공하였다. C19H17F3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 350.34; 실측치 373.2 (M+Na)+, tR = 6.8분. (방법 1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.18 (tt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 1.01 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H).
단계 34-3. 3-((2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조산(화합물 34-1)의 합성
Figure pct00257
THF(5㎖) 중의 INT 34-B(195㎎, 557μ㏖)의 교반 용액에 1M NaOH의 용액(2.23㎖, 2.23 m㏖)을 첨가하였다. 용액을 밤새 50℃에서 12.5시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축시켜, H2O에 용해시키고, 3M HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 Et2O 중에 3× 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였고, 이것을 분취용 HPLC(0.1% 포름산을 함유하는 CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 66㎎(35%) 3-((2-사이클로프로필-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조산(화합물 34-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C18H15F3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 336.3; 실측치 335.2 [M-H]+, tR =10.83분. (방법 4). 1H NMR (499 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.18 (tt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 0.99 - 0.91 (m, 2H), 0.76 - 0.69 (m, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -59.98.
실시예 35
화합물 35-1의 합성
Figure pct00258
반응식 35
Figure pct00259
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는 DMF); iii. NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 35-1. 메틸 3-(((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(INT 35-A)의 합성
Figure pct00260
1,4-다이옥산(9㎖) 중의 2,3-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘(433㎎, 2.01 m㏖)의 용액을 함유하는 48㎖ 압력 용기에 메틸 3-(하이드록시메틸)벤조에이트(500㎎, 3.01 m㏖) 및 포타슘 tert-부톡시드(338㎎, 3.01 m㏖)를 첨가하였다. 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 90℃에서 15.5시간 동안 가열하고, 그 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Et2O와 H2O 간에 분배하였다. 상을 분리하고, 수성층을 Et2O(2×)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 198㎎(28.6%)의 메틸 3-(((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조에이트(INT 35-A)를 백색 고체로서 수득하였다. C15H11ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 345.7; 실측치 346.1 (M+H)+, tR = 6.6분. (방법 1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dd, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
단계 35-2. 3-(((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 35-1)의 합성
Figure pct00261
THF(5㎖) 중의 INT 35-A(190㎎, 550μ㏖)의 교반 용액을 함유하는 20㎖ 바이알에 1M NaOH(2.20㎖, 2.20 m㏖)를 충전하였다. 50℃에서 22.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜, 생성된 잔류물을 H2O에 용해시키고, 3M HCl을 사용하여 pH 4 내지 5로 산성화시켰다. 생성된 백색 침전물을 Et2O(3×)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 농축시켜 150㎎(82.3%)의 3-(((3-클로로-5-(트라이플루오로메틸) 피리딘-2-일)옥시)메틸)벤조산(화합물 35-1)을 백색 분말로서 수득하였다. C14H9ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 331.7; 실측치 333.2 (M+Na) +, tR = 10.1분. (방법 3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.59 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.02.
실시예 36
화합물 36-1의 합성
Figure pct00262
반응식 36
Figure pct00263
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는 DMF); (ii). 에틴일(트라이메틸)실란, 다이클로로팔라듐, tri페닐포스핀, CuI, TEA, THF; (iii). NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 36-1. 메틸 2-플루오로-3-((2-아이오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-메틸)벤조에이트(INT 36-A)의 합성
Figure pct00264
CH3CN(10㎖) 중의 INT 4-A (300㎎, 1.21 m㏖) 및 2-아이오도-4-(트라이플루오로메틸)페놀(349.72㎎, 1.21 m㏖)의 용액에 K2CO3(218.17㎎, 1.58 m㏖)를 첨가하였다. 60℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 500㎎(91%)의 메틸 2-플루오로-3-((2-아이오도-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 36-A)를 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C16H11F4IO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 454.16; 실측치 454.9 (M+H)+, tR = 1.04분. (방법 6).
단계 36-2. 메틸 2-플루오로-3-((4-(트라이플루오로메틸)-2-((트라이메틸실릴) 에틴일)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 36-B)의 합성
Figure pct00265
THF(10㎖) 중의 INT 36-A (500㎎, 1.10 m㏖)의 용액에 에틴일(트라이메틸)실란(167.7㎕, 1.21 m㏖), 다이클로로팔라듐 트라이페닐 포스핀(77.28㎎, 110.09μ㏖), CuI(20.97㎎, 110.09μ㏖) 및 TEA(459.72㎕, 3.30 m㏖)를 첨가하였다. 40℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 H2O(20㎖)에 붓고, EA(3×20㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(PE, EA)에 의해 정제하여 200㎎(42%)의 메틸 2-플루오로-3-((4-(트라이플루오로메틸)-2-((트라이메틸실릴) 에틴일)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 36-B)를 백색 고체로서 제공하였다. TLC(5:1 PE:EA, Rf=0.7) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.05 -7.01 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 0.31 - 0.27 (m, 9H).
단계 36-3. 3-((2-에틴일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(화합물 36-1)의 합성
Figure pct00266
MeOH(5㎖) 및 H2O(5㎖) 및 THF(5㎖) 중의 INT 36-B(185㎎, 0.44 m㏖)의 현탁액에 NaOH(52.3㎎, 1.4 m㏖)를 첨가하였다. 30℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, MeOH(5㎖) 용해시키고, 여과시키고, 분취용 HPLC(포름산을 함유하는 H2O/CH3CN)에 의해 정제하여 59㎎(48%)의 3-((2-에틴일-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조산(화합물 36-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C17H10F4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 338.3; 실측치 339.1 (M+Na)+, tR = 0.786분. (방법 6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.44 (s, 1 H) 5.38 (s, 2 H) 7.36 (t, J=7.69 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.75 - 7.84 (m, 3 H) 7.88 (td, J=7.38, 1.75 Hz, 1 H).
실시예 37
화합물 37-1의 합성
Figure pct00267
반응식 37
Figure pct00268
시약: (i) 다이옥사보롤란 또는 보론산, Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 , 다이옥산; (ii) H 2 , Pd/C, MeOH; (iii) NaBH 4 , MeOH; (iv) SOCl 2 , DCM; (v) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는 DMF); (iv). NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 37-1. 메틸 3-(하이드록시메틸)-2-비닐벤조에이트(INT 37-A)의 합성
Figure pct00269
1,4-다이옥산(20㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 다이메틸 2-브로모벤젠-1,3-다이카복실레이트(1g, 3.66 m㏖) 및 Na2CO3(776.25㎎, 7.32 m㏖)의 현탁액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-다이옥사보롤란(683.25㎕, 4.03 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(149.5㎎, 183.1μ㏖)로 처리하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 EA(30㎖)와 H2O(30㎖) 간에 분배하였다. 수성층을 EA(30㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 680㎎(84.3%)의 메틸 3-(하이드록시메틸)-2-비닐벤조에이트(INT 37-A)를 무색 오일로서 제공하였다. TLC(5:1 PE:EA): Rf=0.7.
단계 37-2. 메틸 2-에틸-3-(하이드록시메틸)벤조에이트(INT 37-B)의 합성
Figure pct00270
H2(15 psi)를 MeOH(10㎖) 중의 INT 37-A(680㎎, 3.09 m㏖), Pd/C(70㎎, 308.8 μ㏖, 10% 순도)의 용액에 30℃에서 12시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 560㎎(81.6%)의 메틸 2-에틸-3-(하이드록시메틸)벤조에이트(INT 37-B)를 무색 오일로서 제공하였다. TLC(5:1 PE:EA): Rf=0.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 3.15 (q, J=7.46 Hz, 2 H) 3.92 (s, 6 H) 7.30 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=7.70 Hz, 2 H).
단계 37-3. 메틸 2-에틸-3-(하이드록시메틸)벤조에이트(INT 37-C)의 합성
Figure pct00271
0℃에서 THF(10㎖) 중의 INT 37-B(0.4g, 1.80 m㏖)의 용액에 NaBH4(102.13㎎, 2.70 m㏖) 및 MeOH(2㎖)를 첨가하였다. 70℃에서 12시간 교반한 후, 혼합물을 포화 NH4Cl(수성층을 20㎖)에 붓고, EA(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 분취용-TLC에 의해 정제하여 170㎎(48.6%)의 메틸 2-에틸-3-(하이드록시메틸) 벤조에이트(INT 37-C)를 황색 오일로서 제공하였다. TLC(5:1 PE:EA): Rf=0.5.
단계 37-4. 메틸 3-(클로로메틸)-2-에틸벤조에이트(INT 37-D)의 합성
Figure pct00272
0℃에서 DCM(2㎖) 중의 INT 37-C(70㎎, 360.4μ㏖)의 용액에 SOCl2(130.7㎕, 1.80 m㏖)를 첨가하였다. 30℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 72㎎(94%)의 메틸 3-(클로로메틸)-2-에틸-벤조에이트(INT 37-D)를 갈색 검으로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. TLC(5:1 PE:EA): Rf=0.7.
단계 37-5. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-에틸벤조에이트(INT 37-E)의 합성
Figure pct00273
CH3CN(2㎖) 중의 INT 37-D(70㎎, 329.15μ㏖) 및 K2CO3(136.47㎎, 987.44μ㏖)의 현탁액에 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(71.16㎎, 362.06μ㏖, 1.1 eq)을 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공에서 농축시켜 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 59㎎(48%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-에틸-벤조에이트(INT 37-E)를 연황색 검으로서 제공하였다. TLC(10:1 PE:EA): Rf=0.75. C18H16ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 372.7; 실측치 373.4 (M+H)+, tR = 1.14분. (방법 6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 1.6,8.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.5 Hz,3H).
단계 37-6. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-에틸벤조산(화합물 37-1)의 합성
Figure pct00274
THF(3㎖), MeOH(1㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 INT 37-E(156㎎, 418.5 μ㏖)의 용액에 NaOH(42.92㎎, 1.07 m㏖)를 첨가하였다. 50℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3 M 염산으로 산성화시키고, 그 다음 EA(10㎖)와 H2O(10㎖) 간에 분배하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 분취용 HPLC(H2O (0.225%FA)-CH3CN)에 의해 정제하여 144㎎(77%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-에틸벤조산(화합물 37-1)을 제공하였다. C17H14ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 358.7; 실측치 357.0 (M-H)+, tR = 0.95분. (방법 8). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (dd, J = 1.1, 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H),7.52 (dd, J = 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.12 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J= 7.5 Hz, 3H
실시예 38
화합물 38-1의 합성
Figure pct00275
반응식 38
Figure pct00276
시약: (i) Boc 2 O, DMAP, CH 3 CN; (ii) NBS, AIBN 또는 BPO, CCl 4 ; (iii) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는 DMF); (iv) 산(HCl, TFA), 용매(다이옥산, THF); (v) MeI, K 2 CO 3 , CH 3 CN; (vi) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 38-1 메틸 3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-5-메틸벤조에이트(INT 38-A)의 합성
Figure pct00277
CH3CN(15㎖) 중의 메틸 3-아미노-5-메틸-벤조에이트(1g, 6.05 m㏖, 1), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(2.64g, 12.11 m㏖) 및 TEA(1.69㎖, 12.11 m㏖)의 용액에 4-다이메틸아미노 피리딘(73.96㎎, 605.37μ㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 850㎎(53%)의 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-메틸벤조에이트(INT 38-A)를 황색 검으로서 제공하였다. TLC(5:1 PE:EA): Rf=0.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.40 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 7.28 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.82 (s, 1 H).
단계 38-2 메틸 3-(브로모메틸)-5-(( tert -부톡시카보닐)아미노)벤조에이트(INT 38-B)의 합성
Figure pct00278
CCl4(10㎖) 중의 INT 38-A(750㎎, 2.83 m㏖) 및 NBS(604㎎, 3.39 m㏖)의 용액에 AIBN(46㎎, 282μ㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 800㎎(82%)의 메틸 3-(브로모메틸)-5-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조에이트(INT 38-B)를 갈색 검으로서 제공하였다. TLC(10:1 PE:EA): Rf=0.45.
단계 38-3 메틸 3-(( tert -부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 38-C)의 합성
Figure pct00279
CH3CN(10㎖) 중의 INT 38-B(560㎎, 1.63 m㏖) 및 K2CO3(674.57㎎, 4.88 m㏖)의 현탁액에 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(351.76㎎, 1.79 m㏖)을 첨가하였다. 80℃에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 제140㎎(18%)의 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 38-C)를 연황색 검으로서 제공하였다. TLC(10:1 PE:EA): Rf=0.60. C21H21ClF3NO5에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 459.85; 실측치 458 (M-H)+, tR = 1.12분(방법 6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.39(d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
단계 38-4 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 벤조에이트(INT 38-D)의 합성
Figure pct00280
HCl/다이옥산(4 M, 1㎖) 중의 INT 38-C(60㎎, 130.48μ㏖)의 용액을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 55 mg의 조물질 메틸 3-아미노-5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 38-D)를 회색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. TLC(10:1 PE:EA): Rf=0.65.
단계 38-5 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-(다이메틸아미노)벤조에이트(INT 38-E)의 합성
Figure pct00281
MECN(3㎖) 중의 INT 38-D(50㎎, 138.99μ㏖) 및 K2CO3(38.42㎎, 278 μ㏖)의 현탁액에 MeI(17.31 uL, 277.99 μ㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하고, 여과시키고, SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 12㎎(22%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-(다이메틸아미노)벤조에이트(INT 38-E)를 연황색 검으로서 제공하였다. TLC(5:1 PE:EA): Rf=0.8. C18H17ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 387.8; 실측치 388 (M-H)+, tR = 0.99분(방법 6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J=8.63, 1.63 Hz, 1 H) 7.42 (s, 1 H) 7.36 (s, 1H) 7.00 - 7.06 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 3.92 (s, 3 H) 3.02 (s, 6 H).
단계 38-6 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5- (다이메틸아미노) 벤조산(화합물 38-1)의 합성
Figure pct00282
THF(1㎖), MeOH(0.5㎖) 및 H2O(0.5㎖) 중의 INT 38-E(12㎎, 30.95μ㏖)의 용액에 NaOH(4.95㎎, 123.78μ㏖)를 첨가하였다. 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 3 M 염산으로 산성화시켰다. 혼합물을 EA(10㎖)와 H2O(10㎖) 간에 분배하고, 생성된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 분취용 HPLC(H2O(0.225%FA)-CH3CN)에 의해 정제하여 3.6㎎(31%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-(다이메틸아미노)벤조산(화합물 38-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C17H15ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 373.76; 실측치 374.1 (M+H)+, tR = 0.93분(방법 6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.09 - 7.02 (m, 2H),5.23 (s, 2H), 3.03 (s, 6H).
실시예 39
화합물 39-1의 합성
Figure pct00283
반응식 39
Figure pct00284
시약: (i) i PrMgCl-LiCl, 3-브로모프로프-1-엔, CuCN, THF; (ii) Pd(dppf)Cl 2 , CO(기체), TEA, MeOH, DCM;(iii) Pd/C, H 2 (기체), MeOH; (ii) 반응식 31 참고.
단계 39-1. 4-알릴-2,6-다이클로로피리딘(INT 39-A)의 합성
Figure pct00285
-60℃에서 THF(100㎖) 중의 i PrMgCl-LiCl(1M, 12.78㎖)의 혼합물에 2,6-다이클로로-4-아이오도피리딘(2.8g, 10.22 m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 -60℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 그 다음 3-브로모프로프-1-엔(1.55g, 12.78 m㏖) 및 CuCN(1.14g, 12.78 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. H2O(100㎖)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EA(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 분취용-TLC(PE)에 의해 정제하여 1.4g(73%)의 4-알릴-2,6-다이클로로피리딘(INT 39-A)을 황색 오일로서 제공하였다. TLC(PE): Rf=0.50.
단계 39-2. 다이메틸 4-알릴피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 39-B)의 합성
Figure pct00286
MeOH(10㎖) 중의 INT 39-A(1.4g, 7.44 m㏖) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(3.04g, 3.72 m㏖) 및 TEA(6.22㎖, 44.67 m㏖)의 용액에 CO 기체(20.85g, 744.47 m㏖)를 버블링하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하고, 그 다음 여과시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 1.75g(60%)의 다이메틸 4-알릴피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 39-B)를 흑색 고체로서 제공하였다. TLC(1:1 EA:PE): Rf=0.50.
단계 39-3. 다이메틸 4-프로필피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 39-C)의 합성
Figure pct00287
MeOH(80㎖) 중의 INT 39-B(2.9g, 12.33 m㏖) 및 Pd/C(0.3g, 1.23 m㏖, 10%순도)의 용액을 25℃에서 12시간 동안 H2(50 psi) 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시켜 잔류물을 제공하였고, 이것을 SiO2 크로마토그래피(EA)에 의해 정제하여 2.5g(85%)의 다이메틸 4-프로필피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 39-C)를 황색 고체로서 제공하였다. TLC(1:1 EA:PE): Rf=0.80. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.14 (s, 2 H) 4.02 (s, 6 H) 2.76 (t, J=7.64 Hz, 2 H) 1.75 (sxt, J=7.46 Hz, 2 H)0.98 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
단계 39-4. 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-4-프로필피콜린산(화합물 39-1)의 합성
Figure pct00288
화합물 39-1의 합성을 반응식 31에 나타낸 바와 같이 INT 39-C로부터 완결하였다. C17H15ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 373.76; 실측치 373.8 (M+H)+, tR = 0.786분. (방법 6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 - 7.91 (m, 2 H) 7.71 (dd, J=8.76, 1.63 Hz, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.45 (d, J=8.63 Hz, 1 H), 5.42 (s, 2 H) 2.70 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 1.62 (m, J=7.40 Hz, 2 H) 0.87 (t, J=7.32 Hz, 3 H).
실시예 40
화합물 40-1의 합성
Figure pct00289
반응식 40
Figure pct00290
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는 DMF); (ii) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 40-1. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 벤젠설폰-아마이드(INT 40-A)의 합성
Figure pct00291
CH3CN(3㎖) 중의 3-(브로모메틸) 벤젠설폰아마이드(100㎎, 400μ㏖)의 용액에 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(78.6㎎, 400μ㏖) 및 K2CO3(111㎎, 800μ㏖)를 첨가하였다. 30℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(H2O(0.225%FA)/CH3CN)에 의해 정제하여 70㎎(48%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-메틸)벤젠설폰아마이드(INT 40-A)를 백색 고체로서 제공하였다. C14H11ClF3NO3S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 365.8; 실측치 364.0 (M-H)+, tR = 0.967분. (방법 7).
단계 40-2. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤젠설폰산(화합물 40-1)의 합성
Figure pct00292
THF(3㎖) 중의 INT 40-A(30㎎, 82μ㏖)의 용액에 HCl(2 M, 41.01㎕) 및 NaNO2(9.6㎎, 139μ㏖)를 첨가하였다. 40℃에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 제공하였고, 이것을 분취용 HPLC(H2O(0.1%TFA)/CH3CN)에 의해 정제하여 2.6㎎(8.5%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-메틸)벤젠설폰산(화합물 40-1)을 갈색 검으로서 제공하였다. C14H10ClF3O4S에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 366.7; 실측치 365.0 (M-H)+, tR = 0.708분. (방법 7).
실시예 41
화합물 41-1의 합성
Figure pct00293
반응식 41
Figure pct00294
시약: (i) Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 , CO(기체), TEA; (ii) 반응식 31 참고.
단계 41-1. 다이메틸 4-메틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 41-A)의 합성
Figure pct00295
DMF(20㎖) 및 MeOH(10㎖) 중의 2,6-다이클로로-4-메틸-피리딘(1g, 6.17 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(504.05㎎, 617.22μ㏖) 및 TEA(3.44㎖, 24.69 m㏖)를 첨가하였다. CO(50 PSI)의 분위기 하에서 80℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, H2O로 희석시키고, EA(2×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 900㎎(68%)의 다이메틸 4-메틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 41-A)를 황색 고체로서 제공하였다. TLC(2:1 EA:PE): Rf=0.20. C10H11NO4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 209.2; 실측치 210.6 (M+H)+, tR = 0.756분. (방법 7). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 6H), 2.49 - 2.48 (s, 3H).
단계 41-2. 4-메틸-6-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)피콜린산(화합물 41-1)의 합성
Figure pct00296
4-메틸-6-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)피콜린산(화합물 41-1)을 INT 41-A 및 나프탈렌-2-올로부터 반응식 31(단계 i 내지 iv)에 따라 합성하여 백색 고체로서 얻었다. C18H15NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 293.3; 실측치 294.2 (M+H)+, tR = 0.789분. (방법 7). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 - 13.50 (m, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 4 H) 7.64 (s, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.33 - 7.40 (m,1 H) 7.30 (dd, J=8.94, 2.44 Hz, 1 H) 5.22 - 5.41 (m, 2 H) 2.38 - 2.45 (m, 3 H).
표 41에 열거된 화합물을 반응식 41의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00297
실시예 42
화합물 42-1의 합성
Figure pct00298
반응식 42
Figure pct00299
시약: (i) 알데하이드, 수성층을 H 2 SO 4 , FeSO 4 , 30% H 2 O 2 ; (ii). 반응식 31 참고.
단계 42-1. 다이메틸 4-에틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 42-A)의 합성
Figure pct00300
H2SO4(100㎖) 중의 다이메틸 피리딘-2,6-다이카복실레이트(10g, 51.2 m㏖) 및 프로판알(18.65㎖, 256.2 m㏖)의 용액에 FeSO4(5.70g, 20.49 m㏖) 및 30% H2O2(9.85㎖, 102.47 m㏖)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 K2CO3(aq)로 희석시키고, EA(3×200㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/PE)에 의해 정제하여 4.5g(39%)의 다이메틸 4-에틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 42-A)를 황색 고체로서 제공하였다. TLC(3:1 EA:PE): Rf=0.60. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.20 (m, 2 H) 4.00 - 4.03 (m, 6 H) 2.78 - 2.87 (m, 2 H) 1.29 - 1.37 (m, 3 H).
단계 42-2. 4-에틸-6-((나프탈렌-2-일옥시)메틸)피콜린산(화합물 42-1)의 합성
Figure pct00301
4-에틸-6-((나프탈렌-2-일옥시) 메틸) 피콜린산(화합물 42-1)을 INT 42-A 및 나프탈렌-2-올로부터 반응식 31(단계 i 내지 iv)에 따라 합성하여 연황색 고체로서 얻었다. C19H17NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 307.4; 실측치 307.9 (M+H)+, tR = 0.743분. (방법 6). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 - 13.61 (m, 1 H) 7.78 - 7.91 (m, 4 H) 7.68 (s, 1 H) 7.43 - 7.50 (m, 2 H) 7.33 - 7.39 (m, 1 H) 7.31 (dd, J=8.88, 2.50 Hz, 1 H) 5.26 - 5.41 (m, 2 H) 2.74 (q, J=7.63 Hz, 2 H) 1.13 - 1.30 (m, 3 H).
표 42에 열거된 화합물을 반응식 42의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00302
실시예 43
화합물 43-1의 합성
Figure pct00303
반응식 43
Figure pct00304
시약: (i) PBr 3 , Br 2 , 헥산; (ii) NaBH 4 , MeoH, DCM; (iii) PBr 3 , CHCl 3 ; (iv) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는 DMF); (iv). Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, DMF; (v) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 43-1. 다이메틸 4-브로모피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 43-A)의 합성
Figure pct00305
0℃에서 PBr3(1.61㎖, 16.9 m㏖)를 헥산(10.0㎖) 중의 Br2(700㎕, 13.7 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 4-하이드록시피리딘-2,6-다이카복실산(1.00g, 5.46 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, CHCl3(50㎖)로 희석시켰다. 무수 MeOH(50㎖)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM(50㎖)에 용해시키고, 포화 수성층을 NaHCO3 (50㎖)로 희석시켰다. 수성층을 DCM(4×50㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 924㎎(62%)의 다이메틸 4-브로모피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 43-A)를 고체로서 제공하였다. C9H8BrNO4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 274.07; 실측치 276.1 (M+H)+, tR = 2.04분. (방법 13).
단계 43-2. 메틸 4-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-카복실레이트(INT 43-B)의 합성
Figure pct00306
0℃에서 NaBH4(191㎎, 5.06 m㏖)를 MeOH 및 DCM(4:1 v/v, 50㎖) 중의 INT 43-A(924㎎, 3.37 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성층을 NaHCO3(50㎖)에 첨가하고, 수성상을 DCM(4×30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 690㎎(83%)의 메틸 4-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-카복실레이트(INT 43-B)를 고체로서 제공하였다. C8H8BrNO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 246.06; 실측치 246.1 (M+H)+, tR = 1.78분. (방법 13).
단계 43-3. 메틸 4-브로모-6-(브로모메틸)피리딘-2-카복실레이트(INT 43-C)의 합성
Figure pct00307
0℃에서 PBr3(450㎕, 4.74 m㏖)를 CHCl3(35.0㎖) 중의 INT 43-B(690㎎, 2.80 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 K2CO3(25.0㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×30㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 700㎎(81%)의 다이메틸 4-브로모피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 43-C)를 고체로서 제공하였다. C8H7Br2NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 308.96; 실측치 246.1 (M+H)+, tR = 2.22분. (방법 13).
단계 43-4. 메틸 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 피리딘-2-카복실레이트(INT 43-D)의 합성
Figure pct00308
22℃에서 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(490㎎, 2.49 m㏖) 및 Cs2CO3(1.48g, 4.53 m㏖)를 무수 DMF(5㎖) 중의 INT 43-C(700㎎, 2.27 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하고, RT까지 냉각시키고, H2O(25㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×30㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 750㎎(78%)의 메틸 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피리딘-2-카복실레이트(INT 43-D)를 고체로서 제공하였다. C15H10BrClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 422.95; 실측치 424.4 (M+H)+, tR = 2.78분. (방법 13).
단계 43-5. 메틸 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 피리딘-2-카복실레이트(INT 43-E)의 합성
Figure pct00309
22℃에서 Zn(CN)2(59.7㎎, 0.509 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(44.1㎎, 0.038 m㏖)를 탈기된 DMF(2.00㎖) 중의 INT 43-D(108㎎, 0.254 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 N2로 5분 동안 퍼징하고, 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 74㎎(79%)의 메틸 4-브로모-6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)피리딘 -2-카복실레이트(INT 43-E)를 고체로서 제공하였다. C16H10ClF3N2O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 370.03; m/z 관찰되지 않음)+, tR = 2.78분. (방법 13).
단계 43-6. 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-4-사이아노-피리딘-2-카복실산(화합물 43-1)의 합성
Figure pct00310
22℃에서 수성 2M NaOH(299㎕ 0.150 m㏖)를 MeOH(1㎖) 및 THF(1㎖) 중의 INT 43-E(74.0㎎, 0.20 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였고, 농축하였다. 잔류물을 수성 2M HCl(pH 약 2)로 산성화시키고, H2O(10㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×10㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(H2O(+0.1% 포름산)/CH3CN)에 의해 정제하여 63㎎(89%)의 6-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시) 메틸)-4-사이아노-피리딘-2-카복실산(화합물 43-1)을 고체로서 제공하였다. C15H8ClF3N2O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 356.7; 실측치 357.1 (M+H)+, tR = 3.91분. (방법 12). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.84 (br s, 1H), 8.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H).
실시예 44
화합물 44-1의 합성
Figure pct00311
반응식 44
Figure pct00312
시약: (i) 염기(Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는DMF); (ii) 2-메틸옥사졸, Pd(PPh 3 ) 4 , KOAc, DMF; (v) NaOH, 용매(THF, MeOH 또는 DMF).
단계 44-1. 메틸 3-브로모-5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 벤조에이트(INT 44-A)의 합성
Figure pct00313
아세톤(30㎖) 중의 메틸 3-브로모-5-(브로모메틸)벤조에이트(3.60g, 11.7 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(1.48㎖, 11.1 m㏖) 및 K2CO3(4.85g, 35.1 m㏖)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 2.36g(48%)의 메틸 3-브로모-5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조에이트(INT 44-A)를 고체로서 제공하였다. C16H11BrClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 423.61; 실측치 442.2 (M+H2O) +, tR = 3.29분(방법 13). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.13 (m, 1H), 8.05 (tt, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 44-2. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-(2-메틸옥사졸-5-일)벤조에이트(INT 44-B)의 합성
Figure pct00314
DMF(4.00㎖) 중의 INT 44-A(150㎎, 0.354 m㏖), 2-메틸옥사졸(58.0㎕, 0.708 m㏖), Pd(PPh3)4(41.0㎎, 0.035 m㏖) 및 KOAc(70.0㎎, 0.708 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, H2O(20㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×20.0㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 98㎎(65%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-(2-메틸옥사졸-5-일)벤조에이트(INT 44-B)를 고체로서 제공하였다. C20H15ClF3NO4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 425.06; 실측치 426.25 (M+H)+, tR = 2.79분(방법 13). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.7, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
단계 44-3. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-(2-메틸옥사졸-5-일)벤조산(화합물 44-1)의 합성
Figure pct00315
NaOH(H2O 중의 1M, 676㎕, 0.676 m㏖)의 용액을 THF 및 H2O(3:1 v/v, 4.00㎖) 중의 INT 44-B(96.0㎎, 0.225 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl(pH 2)로 산성화시키고, EA(20㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(2×30㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 77.5㎎(83%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-5-(2-메틸옥사졸-5-일) 벤조산(화합물 44-1)을 고체로서 제공하였다. C19H13ClF3NO4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 411.05; 실측치 412.2 (M+H)+, tR = 4.59분(방법 12). 1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 13.35 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
실시예 45
화합물 45-1 및 45-2의 합성
Figure pct00316
반응식 45
Figure pct00317
시약: (i) 염기(NaH, Na 2 CO 3 , K 2 CO 3 , KO t Bu), 용매(THF, 다이옥산 또는DMF); (ii). 다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈, N 2 H 4 -H 2 O, AcOH.
단계 45-1. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤즈아마이드(화합물 45-1)의 합성
Figure pct00318
0℃에서 DMF(5㎖) 중의 3-(브로모메틸) 벤즈아마이드(254㎎, 1.29 m㏖)의 용액에 NaH를 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 30분에 걸쳐서 RT까지 가온한 후, 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(250㎎, 1.17 m㏖)을 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, H2O, 1M HCl, 1M NaOH, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 생성된 조 잔류물을 역상 SiO2 크로마토그래피(MeOH/H2O)에 의해 정제하여 물질을 제공하였고, 이것을 MeOH/H2O로 배산처리하고, 여과시키고, 진공 하에서 건조시켜 260㎎(67%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤즈아마이드(화합물 45-1)를 제공하였다. C15H11ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 329.04; 실측치 330.1 (M+H)+, tR = 12.14분(방법 10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.11 (bs, 1H), 5.69 (bs, 1H), 5.28 (s, 2H).
단계 45-2. 3-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸(화합물 45-2)의 합성
Figure pct00319
다이메틸포름아마이드 다이메틸 아세탈(4㎖) 중의 화합물 45-1(260㎎, 0.079 m㏖)의 용액을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt에서 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔류물을 AcOH (4㎖)에 용해시키고, N2H4-H2O(47㎎, 0.946 m㏖)를 적가하였다. 90℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, Et2O로 희석시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 여과에 의해서 생성된 침전물을 수집하고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 125㎎(45%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)m)메틸)벤즈아마이드(화합물 45-2)를 제공하였다. C16H11ClF3N3O에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 353.05; 실측치 354.5(M+H)+, tR = 13.56분(방법 10). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H).
표 45에 열거된 화합물을 반응식 45의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00320
실시예 46
화합물 46-1의 합성
Figure pct00321
반응식 46
Figure pct00322
시약: (i) N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염, HATU, DIPEA, DMF; (ii) DIBAL, THF, -78℃; (iii) 옥살알데하이드, NH 4 OH, EtOH.
단계 46-1. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)- N -메톡시- N -메틸 벤즈아마이드(INT 46-A)의 합성
Figure pct00323
DMF(10㎖) 중의 화합물 1-29(500㎎, 1.51 m㏖)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(161㎎, 1.66 m㏖), HATU(632㎎, 1.66 m㏖) 및 DIPEA(585㎎, 4.5 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 TFA로 산성화시키고, 역상 SiO2 크로마토그래피(MeOH/H2O, 0/1% TFA)에 의해 정제하여 530㎎(94%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(INT 46-A)를 제공하였다. C17H15ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 373.07; m/z 관찰되지 않음; tR = 6.2분(방법 11).
단계 46-2. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤즈알데하이드(INT 46-B)의 합성
Figure pct00324
-78℃에서 THF(10㎖) 중의 INT 46-A(1000㎎, 2.68 m㏖)의 용액에 DIBAL(3.21㎖의 1 M/THF 용액, 3.21 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, H2O를 첨가하고, 용액을 EA로 추출하고, 건조시키고(Na2SO4), SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 600㎎(71.1%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤즈알데하이드(INT 46-B)를 제공하였다. C15H10ClF3O2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 314.03; m/z 관찰되지 않음, tR = 6.3분(방법 11).
단계 46-3. 2-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-1H-이미다졸(화합물 46-1)의 합성
Figure pct00325
0℃에서 EtOH(5㎖) 중의 INT 46-B(100㎎, 0.32 m㏖)의 용액에 옥살알데하이드(8.8 M/H2O 용액 0.04㎖, 0.35 m㏖) 및 NH4OH (EtOH 중의 29% 용액 0.053㎖, 0.44 m㏖)를 첨가하였다. 48시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 40㎎(35%)의 2-(3-((2 -클로로-4- (트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-1H-이미다졸(화합물 46-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C17H12ClF3N2O에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 352.74; 실측치 353.2 (M+H) +, tR = 11.97분(방법 10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.6 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.60 - 7.35 (m, 3H), 7.26 (bs, 1H), 7.04 (bs, 1H), 5.38 (s, 2H).
실시예 47
화합물 47-1의 합성
Figure pct00326
반응식 47
Figure pct00327
시약: (i) MeMgBr, Et 2 O; (ii) Br 2 , DCM; (iii) 포름아마이드.
단계 47-1. 1-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)에탄-1-온(INT 47-A)의 합성
Figure pct00328
Et2O(20㎖) 중의 INT 46-A (480㎎, 1.28 m㏖)의 용액에 MeMgBr(Et2O 중의 3 M 용액 0.557㎖, 1.67 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0.1M HCl(50㎖)로 켄칭하고, EA 중에 추출하였다. 생성된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 224㎎(53%)의 1-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)에탄-1-온(INT 47-A)을 제공하였다. C17H15ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 373.07; m/z 관찰되지 않음; tR = 6.2분(방법 11).
단계 47-2. 2-브로모-1-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 페닐)에탄-1-온(INT 47-B)의 합성
Figure pct00329
DCM(15㎖) 중의 INT 47-A(224㎎, 0.68 m㏖)의 용액에 Br2(0.035㎖, 0.68 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(aq)로 켄칭하고, DCM 중에 추출하였다. 생성된 유기층을 NaHCO3(포화, 수성), 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 140㎎(50%)의 2-브로모-1-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)에탄-1-온(INT 47-B)을 제공하였다. C16H11BrClF3O2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 405.96; 실측치 407.2 (M+H)+; tR = 5.529분(방법 11).
단계 47-3. 5-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-1H-이미다졸(화합물 47-1)의 합성
Figure pct00330
포름아마이드(5㎖) 중의 INT 47-B(100㎎, 0.3 m㏖)의 용액을 4시간 동안 170℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 C18 크로마토그래피(H2O/MeOH)에 의해 정제하여 6㎎(5%)의 5-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-1H-이미다졸(화합물 47-1)을 제공하였다. C17H12ClF3N2O에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 352.06; 실측치 353.4 (M+H)+; tR = 12.14분(방법 10).
실시예 48
화합물 48-1의 합성
Figure pct00331
반응식 48
Figure pct00332
시약: (i) 에틴일트라이메틸실란, Pd(OAc) 2 , PPh 3 ; (ii) DEAD, PPh 3 , THF; (iii) CuI, TMSN 3 , DMF, EtOH.
단계 48-1. (3-에틴일페닐)메탄올(INT 48-A)의 합성
Figure pct00333
TEA(8㎖) 중의 (3-에틴일페닐) 메탄올(1.5g, 8.02 m㏖)의 용액에 에틴일트라이메틸실란(1.58g, 16 m㏖), 팔라듐 아세테이트(180㎎, 0.8 m㏖) 및 PPh3(422㎎, 1.6 m㏖)를 첨가하였다. 95℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EA로 세척하였다. 생성된 유기층을 H2O(3×) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 800㎎(76%)의 (3-에틴일페닐)메탄올(INT 48-A)을 제공하였다. C9H8O에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 132.06; 실측치 133.3 (M+H)+, tR = 3.1분(방법 11).
단계 48-2. 2-클로로-1-((3-에틴일벤질)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(INT 48-B)의 합성
Figure pct00334
0℃에서 THF(3㎖) 중의 DEAD(55 mg의 40% 용액, 2.7 m㏖)의 용액에 PPh3(71.2㎎, 2.7 m㏖) 및 INT 48-A(30㎎, 8.02 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 65㎎(93%)의 조물질 2-클로로-1-((3-에틴일벤질)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(INT 48-B)을 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계로 옮겼다.
단계 48-3. 4-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸(화합물 48-1)의 합성
Figure pct00335
DMF(8㎖) 및 EtOH(1㎖) 중의 INT 48-B(65㎎, 2 m㏖)의 용액에 CuI(122㎎, 0.64 m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼징하고, TMSN3(741㎎, 6.4 m㏖)를 첨가하였다. 120℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산) 및 역상 크로마토그래피(0.1%의 TFA를 함유하는 MeOH/H2O)에 의해 정제하여 65㎎(93%)의 4-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-2H-1,2,3-트라이아졸(화합물 48-1)을 제공하였다. C16H11ClF3N3O에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 353.05; 실측치 354.4 (M+H)+, tR = 5.39분(방법 11).
실시예 49
화합물 49-1의 합성
Figure pct00336
반응식 49
Figure pct00337
시약: (i) DEAD, PPh 3 , THF.
단계 49-1. 5-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸(화합물 49-1)의 합성
Figure pct00338
THF(5㎖) 중의 (3-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸론-5-일)페닐)메탄올(500㎎, 2.6 m㏖)의 교반 용액에 트라이페닐포스핀(830㎎, 3.1 m㏖) 및 DEAD(70% 용액 911㎕, 3.2 m㏖)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3, H2O 및 염수로 세척하고, 그 다음 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 잔류물을 얻었고, 이것을 MeOH/H2O로 배산처리하여 670㎎(69.1%)의 5-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸(화합물 49-1)을 제공하였다. C17H12ClF3N2O2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 368.05; 실측치 369.1 (M+H)+, tR = 14.59분(50-95-4분). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.43 (s, 3H).
실시예 50
화합물 50-1의 합성
Figure pct00339
반응식 50
Figure pct00340
시약: (i) Na 2 CO 3 , DMF.
단계 50-1. 2-클로로-1-((3-(다이플루오로메틸)벤질)옥시)-4-(트라이플루오로메틸) 벤젠(화합물 50-1)의 합성
Figure pct00341
DMF(8㎖) 중의 (3-(다이플루오로메틸)페닐)메탄올(500㎎, 2.26 m㏖)의 교반 용액에 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(450㎎, 2.26 m㏖) 및 Na2CO3(720㎎, 6.79 m㏖)를 첨가하였다. 50℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EA 중에 추출하고, H2O 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)하여 165㎎(22%)의 2-클로로-1-((3-(다이플루오로메틸)벤질)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(화합물 50-1)을 제공하였다. C15H10ClF5O에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 336.03; 실측치 359.2 (M+Na)+, tR = 5.68분(방법 11). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.625 - 7.45 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (t, JH-F = 56 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H).
실시예 52
화합물 52-1의 합성
Figure pct00342
반응식 52
Figure pct00343
시약: (I) HATU, DIPEA, DMF.
단계 52-1. N -벤질-3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 벤즈아마이드(화합물 52-1)의 합성
Figure pct00344
DMF(5㎖) 중의 화합물 1-55(113㎎, 0.34 m㏖)의 교반 용액에 HATU(137㎎, 0.36 m㏖), DIPEA(126㎎, 0.98 m㏖) 및 페닐메탄아민(35㎎, 0.33 m㏖)을 첨가하였다. 16시간 동안 rt에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 각각 30㎖의 H2O, 1M HCl, 1M NaOH, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 62㎎(54%)의 N-벤질-3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤즈아마이드(화합물 52-1)를 제공하였다. C22H17ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 419.1; 실측치 420.3 (M+H)+, tR = 12.98분(방법 10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8, 1H), 7.65 (d, J = 8, 1H), 7.54 (t, J = 8, 1H), 7.45 (d, J = 8, 1H), 7.33 (t, J = 4, 4H), 7.26 (d, J = 4, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.49 (d, J = 4, 2H).
표 52에 열거된 화합물을 반응식 52의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00345
Figure pct00346
Figure pct00347
Figure pct00348
실시예 53
화합물 53-1의 합성
Figure pct00349
반응식 53
Figure pct00350
시약: (i) TFA, DCM.
단계 53-1. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)- N- (2-(메틸아미노)에틸)벤즈아마이드 (화합 물 53-1)의 합성
Figure pct00351
1:1 DCM:TFA (5㎖) 중의 tert-부틸 (2-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)m)메틸)벤즈아미도) 에틸) (메틸)카르바메이트(50㎎, 0.099 m㏖)(반응식 52를 통해서 화합물 1-55 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카르바메이트로부터 제조됨)의 용액을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, H2O/CH3CN에 용해시키고, 동결건조시켜 30㎎(60%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-N-(2-(메틸아미노)에틸)벤즈아마이드(화합물 53-1)를 제공하였다. C18H18ClF3N2O2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 386.1; 실측치 387.4 (M+H)+, tR = 12.98분(방법 10).
표 53에 열거된 화합물을 반응식 53의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00352
실시예 54
화합물 54-1의 합성
Figure pct00353
반응식 54
Figure pct00354
시약: (i) NaOH, EtOH.
단계 54-1. (3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조일)-L-발린 (화합 물 54-1)의 합성
Figure pct00355
EtOH(5㎖) 중의 메틸 (3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-메틸)벤조일)-L-발린에이트(250㎎, 0.56 m㏖)(반응식 52를 통해서 화합물 1-55 및 메틸 L-발린에이트로부터 제조됨)의 용액에 2M NaOH(1.12g, 1.1 m㏖)를 첨가하였다. 16시간 동안 rt에서 교반한 후, 반응 혼합물을 EA로 희석시키고, 1M HCl로 산성화시켰다. 유기층을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 역상 SiO2 크로마토그래피(MeOH/H2O, 0.1% 포름산 함유)로 정제하여 36㎎(15%)의 (3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조일)-L-발린(화합물 54-1)을 제공하였다. C20H19ClF3NO4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 429.1; 실측치 430.6 (M+H)+, tR = 5.31분(방법 11).
표 54에 열거된 화합물을 반응식 54의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00356
Figure pct00357
실시예 55
화합물 55-1의 합성
Figure pct00358
반응식 55
Figure pct00359
시약: (i) TFA, DCM.
단계 55-1. (3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조일)- L -아스파라긴(화합물 55-1)의 합성
Figure pct00360
1:1 TFA:DCM(5㎖) 중의 tert-부틸 (3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)-메틸)벤조일)-L-아스파라기네이트(200㎎, 0.4 m㏖)(반응식 52를 통해서 화합물 1-55 및 tert-부틸 L-아스파라기네이트로부터 제조됨)의 용액을 16시간 동안 rt에서 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 역상 SiO2 크로마토그래피(0.1% 포름산을 함유하는 MeOH/H2O)를 사용하여 정제하여 107㎎(60%)의 (3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)벤조일)-L-아스파라긴(화합물 55-1)을 제공하였다. C19H16ClF3N2O5에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 444.1; 실측치 445.4 (M+H)+, tR = 4.70분(방법 11).
표 55에 열거된 화합물을 반응식 55의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00361
실시예 56
화합물 56-1의 합성
Figure pct00362
반응식 56
Figure pct00363
시약: (i) 티오닐-Cl, EtOH, DCM.
단계 56-1. 에틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(화합물 56-1)의 합성
Figure pct00364
DCM(3㎖) 중의 화합물 1-55(30㎎, 0.086 m㏖)용액에 티오닐 클로라이드(19㎕, 0.26 m㏖)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, EtOH(1㎖)에 용해시켰다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, RP-HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 32㎎(31%)의 에틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-플루오로벤조에이트(화합물 56-1)를 제공하였다. C17H13ClF4O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 376.7; 실측치 378.1 (M+H)+, tR = 12.5분(Escient 순도).
표 56에 열거된 화합물을 반응식 56의 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00365
실시예 57
화합물 57-1의 합성
Figure pct00366
반응식 57
Figure pct00367
시약: (i) Pd(dppf)Cl 2 -CH 2 Cl 2 , TEA, DMF, MeOH, CO; (ii)NaBH 4 , MeOH, DCM; (iii) SOCl 2 , DCM; (iv) NaOH, DMF.
단계 57-1. 다이메틸 4-메틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 57-1)의 합성
Figure pct00368
DMF(100㎖) 및 MeOH(50㎖) 중의 2,6-다이클로로-4-메틸-피리딘(6.8g, 41.97 m㏖)의 용액에 Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(3.43g, 4.20 m㏖), TEA(23.37㎖, 167.9 m㏖)를 첨가하였다. 반응을 CO(1.18g, 41.97 m㏖, 50 Psi) 하에서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, H2O(100㎖)로 희석시키고, EA(2×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 건조시키고, 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/석유 에터)에 의해 정제하여 6.7g(76%)의 다이메틸 4-메틸피리딘-2,6-다이카복실레이트(INT 57-1)를 황색 고체로서 제공하였다. C10H11NO4에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 209.07; 실측치 210.1 (M+H)+, tR = 0.742분(방법 6).
단계 57-2. 메틸 6-(하이드록시메틸)-4-메틸피콜린에이트(INT 57-2)의 합성
Figure pct00369
0℃에서 MeOH(400㎖) 및 DCM(100㎖) 중의 INT 57-1(6.7g, 31.39 m㏖)의 용액에 NaBH4(1.78g, 47.08 m㏖)를 조금씩 첨가하였다. 12시간 동안 0℃에서 교반한 후, 수성 NH4Cl(200㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EA(3×200㎖) 중에 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, SiO2 크로마토그래피에 의해 정제하여 3.7g(64%)의 메틸 6-(하이드록시메틸)-4-메틸피콜린에이트(INT 57-2)를 제공하였다. C9H11NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 181.2; 실측치 182.7 (M+H)+, tR = 0.323분(방법 6). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.81 - 3.26 (m, 1H), 2.49 -2.38 (s, 3H).
단계 57-3. 메틸 6-(클로로메틸)-4-메틸피콜린에이트(INT 57-3)의 합성
Figure pct00370
0℃에서 DCM(7㎖) 중의 INT 57-2(200㎎, 1.1 m㏖)의 용액에 SOCl2(1㎖, 13.8 m㏖)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 rt에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 32㎎(31%)의 메틸 6-(클로로메틸)-4-메틸피콜린에이트(INT 57-3)를 백색 고체로서 제공하였고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. C9H10ClNO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 199.04; 실측치 200.0 (M+H)+, tR = 0.755분(방법 6).
단계 57-4. 6-(((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)-4-메틸피콜린산(화합물 57-1)의 합성
Figure pct00371
DMF(3㎖) 중의 INT 57-3(200㎎, 1.0 m㏖) 및 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸) 아닐린(195.9㎎, 1.00 m㏖)의 용액에 NaOH(400.7㎎, 10.02 m㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(10㎖)로 희석시키고, HCl(36%)을 사용하여 pH=7로 조정하고, 그 다음 여과시키고, 농축시켜 제공하였고, 이것을 역상 분취용 HPLC(0.225% FA를 함유하는 H2O/CH3CN)에 의해 정제하여 2.2㎎(0.67%)의 6-(((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)아미노)메틸)-4-메틸피콜린산(화합물 57-1)을 백색 고체로서 제공하였다. C15H12ClF3N2O2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 344.05; 실측치 345.0 (M+H)+, tR = 0.873분(방법 6). 1H NMR (400 MHz, MeOD4) δ ppm 2.35 - 2.51 (s, 3 H) 4.58 - 4.70 (s, 2 H) 6.60 - 6.81 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H) 7.50 - 7.60 (s, 1 H) 7.80 - 8.05 (s, 1 H).
실시예 58
화합물 58-1 및 58-2의 합성
Figure pct00372
반응식 58
Figure pct00373
시약: (i) Pd(dppf)Cl 2 ·DCM, TEA, DMF, CO; (ii) LiBH 4 , THF; (iii)DIAD, PPh 3 , THF; (iv) NaH, THF, MeI.
단계 58-1. 메틸 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-카복실레이트 (INT 58-1)의 합성
Figure pct00374
22℃에서 Pd(dppf)Cl2·DCM(285㎎, 0.35 m㏖)을 DMF(6.00㎖) 중의 5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-iso퀴놀린-1-온(395㎎, 1.75 m㏖) 및 TEA(1.22㎖, 8.74 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 진공화하고, CO로 3회 사이클 동안 재충전하였다. MeOH(3.08㎖)를 첨가하고, 혼합물을 CO 분위기(1 atm) 하에서 16시간 동안 85℃까지 가열하였다. 혼합물을 EA(25㎖)로 희석시키고, 셀라이트 패드로 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 EA(100㎖) 및 H2O(100㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×25.0㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(헥산 및 EA)에 의해 정제하여 285㎎(80%)의 메틸 1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-5-카복실레이트(INT 58-1)를 제공하였다. C11H11NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 205.07; 실측치 205.74 (M+H)+, tR = 1.82분(방법 13). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H).
단계 58-2. 5-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(INT 58-2)의 합성
Figure pct00375
LiBH4(THF 중 2M, 2.66㎖, 5.32 m㏖)를 22℃에서 N2 하에서 THF(5.00㎖) 중의 INT 58-1(182㎎, 0.887 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 88㎎(56%)의 5-(하이드록시메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(INT 58-2)을 오일로서 제공하였다. C10H11NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 177.08; 실측치 178.13 (M+H)+, tR = 1.39분(방법 13). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.57 (td, J = 6.7, 2.9 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H).
단계 58-3. 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 58-1)의 합성
Figure pct00376
0℃에서 N2 하에서 DIAD(108㎕, 0.55 m㏖)를 THF(5.00㎖) 중의 INT 58-2(88.0㎎, 0.497 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(69.7㎕, 0.521 m㏖) 및 PPh3(143㎎, 0.546 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피(H2O(+ 0.1% 포름산) 및 MeCN)에 의해 정제하여 32.7㎎(19%)의 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 58-1)을 고체로서 제공하였다. C17H13ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 355.06; 실측치 356.07 (M+H)+, tR = 4.69분(방법 12). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.7, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.38 (td, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
단계 58-4. 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 58-2)의 합성
Figure pct00377
0℃에서 N2 하에서 NaH(24.9㎎, 1.08 m㏖)를 THF(5.00㎖)중의 화합물 58-1(154㎎, 50% 순도, 0.216 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 30분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(67.4㎕, 1.08 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH(10.0㎖)로 희석시키고, 농축하였다. 생성물을 역상 크로마토그래피(H2O (+ 0.1% 포름산) 및 MeCN)에 의해 정제하여 60㎎(76%)의 5-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)-2-메틸-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(화합물 58-2)을 고체로서 제공하였다. C18H15ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 369.77; 실측치 370.08 (M+H)+, tR = 5.08분(방법 12). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J = 8.7, 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.56 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 4H).
실시예 59
화합물 59-1의 합성
Figure pct00378
반응식 59
Figure pct00379
시약: (i) NaBH 4 , MeOH; (ii) DIAD, PPh 3 , THF; (iii) N-클로로설폰일이소시아네이트, THF.
단계 59-1. (3-비닐페닐)메탄올(INT 59-1)의 합성
Figure pct00380
22℃에서 N2 하에서 NaBH4(327㎎, 8.66 m㏖)를 MeOH(20㎖) 중의 3-비닐벤즈알데하이드(1.00㎖, 7.87 m㏖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1.05g(99%)의 (3-비닐페닐) 메탄올(INT 59-1)을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) 질량 관찰되지 않음, tR = 2.00분(방법 13). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 17.6, 0.9 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 10.9, 0.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 1.67 (s, 1H).
단계 59-2. 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-1-((3-비닐벤질)옥시)벤젠(INT 59-2)의 합성
Figure pct00381
22℃에서 N2 하에서 DIAD(1.29㎖, 6.56 m㏖)를 THF(15.0㎖) 중의 INT 59-1(800㎎, 5.96 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(793㎖, 5.93 m㏖) 및 PPh3(2.35g, 8.94 m㏖)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 6시간 동안 교반하였고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1.73g(93%)의 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-1-((3-비닐벤질)옥시)벤젠(INT 59-2)을 오일로서 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) 질량 관찰되지 않음, tR = 2.95분(방법 13). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 17.6, 10.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 17.6, 0.9 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.9, 0.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H).
단계 59-3. 4-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)아제티딘-2-온(화합물 59-1)의 합성
Figure pct00382
22℃에서 N2 하에서 N-클로로설폰일 아이소시아네이트(578㎕, 6.64 m㏖)를 THF(5.00㎖) 중의 INT 59-2(1.73g, 5.53 m㏖)의 용액에 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 16시간 동안 교반하였다. 0℃에서 혼합물을 H2O(10.0㎖), 탄산나트륨(1.93g, 18.3 m㏖), 및 아황산나트륨(1.05g, 8.30 m㏖)의 격렬하게 교반되는 혼합물에 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M HCl(pH 약 5)로 산성화시키고, EA(100㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×50.0㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(H2O(+ 0.1% 포름산) 및 MeCN(50-100%)에 의해 정제하여 189㎎(10%)의 4-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)아제티딘-2-온(화합물 59-1)을 고체로서 제공하였다. C17H13ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 355.06; 실측치 356.07 (M+H)+, tR = 4.93분(방법 12). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.50 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.36 (dt, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.67 (dd, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 3.36 (ddd, J = 14.6, 5.3, 2.2 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J = 14.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H).
실시예 60
화합물 60-1의 합성
Figure pct00383
반응식 60
Figure pct00384
시약: (i) H 2 SO 4 , MeOH; (ii) Zn(CN) 2 , Pd(Ph 3 ) 4 ; DMF; (iii) PdCl 2 (PPh 3 ) 2 , CuI, Et 3 N, 1,4-다이옥산; (iv) NaOH, THF.
단계 60-1. 메틸 3-브로모-5-아이오도-벤조에이트(INT 60-1)의 합성
Figure pct00385
H2SO4(600㎕, 11.3 m㏖)를 MeOH(65㎖) 중의 3-브로모-5-아이오도-벤조산(10.0g, 30.6 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 EA(100㎖) 중에 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(100㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜 9.90g(95%)의 메틸 3-브로모-5-아이오도-벤조에이트(INT 60-1)를 고체로서 제공하였다. C8H6BrIO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 339.86; 실측치 339.6 (M-H)+, tR = 2.72분(방법 13).
단계 60-2. 메틸 3-브로모-5-사이아노벤조에이트(INT 60-2)의 합성
Figure pct00386
징크 사이아나이드(1.76g, 15.0 m㏖) 및 Pd(PPh3)4(2.88g, 2.49 m㏖)를 DMF(60㎖) 중의 INT 60-1(8.50g, 2.49 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 EA(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 H2O(3×50.0㎖) 및 염수(150㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 3.00g(50%)의 메틸 3-브로모-5-사이아노벤조에이트(INT 60-2)를 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (m/z): 질량 관찰되지 않음, tR = 2.38분(방법 13).
단계 60-3. 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)-5-사이아노벤조에이트(INT 60-3)의 합성
Figure pct00387
2-클로로-1-에틴일-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(551㎕, 1.87 m㏖), PdCl2(PPh3)2(132㎎, 0.19 m㏖) 및 CuI(17.9㎎, 0.094 m㏖)를 1,4-다이옥산(2㎖) 및 Et3N(2.0㎖) 중의 INT 60-2(225㎎, 0.94 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 22℃까지 냉각시키고, 수성 포화 NH4Cl(20㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×50㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 250㎎(73%)의 메틸 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)-5-사이아노벤조에이트(INT 60-3)를 고체로서 제공하였다. C18H9ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 363.03; 실측치 365.5 (M+H)+, tR = 2.92분(방법 13). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
단계 60-4. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)-5-사이아노벤조산(화합물 60-1)의 합성
Figure pct00388
22℃에서 수성 2M NaOH(165㎕, 0.330 m㏖)를 THF(2㎖) 중의 INT 60-3(60.0㎎, 0.165 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반하였고, 농축하였다. 잔류물을 H2O(10.0㎖)로 희석시키고, 수성 2M HCl(pH 약 2)로 산성화시켰다. 수성상을 EA(3×20.0㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 55.0㎎(95%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틴일)-5-사이아노벤조산(화합물 60-1)을 고체로서 제공하였다. C17H7ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 349.01; 실측치 348.49 (M-H)+, tR = 4.55분(방법 12). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.32 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.1, 1.1 Hz, 1H).
실시예 61
화합물 61-1의 합성
Figure pct00389
반응식 61
Figure pct00390
시약: (i) Pd/C, H 2 , EA.
단계 61-1. 메틸 3-(2-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸)-5-사이아노-벤조에이트(INT 61-1)의 합성
Figure pct00391
EA(10.0㎖) 중의 INT 60-3(100㎎, 0.275 m㏖) 및 Pd/C(100㎎, 0.0940 m㏖)를 수소(1 atm) 하에서 22℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, EA(100㎖)로 세척하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 101㎎(100%)의 메틸 3-[2-[2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸]-5-사이아노-벤조에이트(INT 61-1)를 고체로서 제공하였다. C18H13ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 367.06; 실측치 367.3 (M-H)+, tR = 2.85분(방법 13).
단계 61-2. 3-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)펜에틸)-5-사이아노벤조산(화합물 61-2)의 합성
Figure pct00392
2M NaOH(197㎕, 0.156 m㏖)의 용액을 THF(2㎖) 중의 INT 61-1(60.0㎎, 0.156 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 12시간 동안 교반하였고, 농축하였다. 잔류물을 2M HCl(pH 약 2)로 산성화시키고, H2O(10㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×20㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(H2O(+ 0.1% 포름산) 및 ACN)에 의해 정제하여 47.0㎎(85%)의 3-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)펜에틸)-5-사이아노벤조산(화합물 61-2)을 고체로서 제공하였다. C17H11ClF3NO2에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 353.04; 실측치 352.1 (M-H)+, tR = 4.73분(방법 12). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.07 (dq, J = 9.8, 6.3 Hz, 4H).
실시예 62
화합물 62-1의 합성
Figure pct00393
반응식 62
Figure pct00394
시약: (I) NaBH 4 , EtOH; (ii) DIAD, PPh 3 , THF; (iii) NaOH, MeOH, THF.
단계 62-1. 메틸 3-(1-하이드록시에틸)벤조에이트(INT 62-1)의 합성
Figure pct00395
22℃에서 NaBH4 (752㎎, 19.9 m㏖)를 EtOH(15.0㎖) 중의 메틸 3-아세틸벤조에이트(1.18g, 6.62 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 22℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30.0㎖)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×30.0㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 830㎎(70%)의 메틸 3-(1-하이드록시에틸) 벤조에이트(INT 62-1)를 고체로서 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) 질량 관찰되지 않음, tR = 1.93분(방법 12). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (tt, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.59 (dddd, J = 7.7, 1.8, 1.2, 0.6 Hz, 1H), 7.43 (tt, J = 7.7, 0.4 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.84 (s, 1H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
단계 62-2. 메틸 3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)벤조에이트(INT 62-2)의 합성
Figure pct00396
22℃에서 DIAD(981㎕, 4.98 m㏖)를 THF(25.0㎖) 중의 INT 62-1(816㎎, 4.53 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(886㎎, 4.51 m㏖) 및 PPh3(1.78g, 6.79 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1.40g(86%)의 메틸 3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)벤조에이트(INT 62-2)를 고체로서 제공하였다. C17H14ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 358.06; 실측치 357.06 (M-H)+, tR = 2.87분(방법 13).
단계 62-3. 3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)벤조산(화합물 62-1)의 합성
Figure pct00397
22℃에서 2M NaOH(4.68 m㏖, 2.34㎖)를 MeOH(12㎖) 및 THF(12㎖) 중의 INT 62-2(1.40g, 3.90 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 12시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 H2O(10.0㎖) 및 2M HCl(pH 약 4)로 희석시켰다. 수성상을 EA(3×25.0㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(MeOH/DCM)에 의해 정제하여 1.34g(99%)의 3-(1-(2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)에틸)벤조산(화합물 62-1)을 고체로서 제공하였다. C16H12ClF3O3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 344.04; 실측치 343.04 (M-H)+, tR = 5.17분(방법 12). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 8.03 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.89 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 63
화합물 63-1의 합성
Figure pct00398
반응식 63
Figure pct00399
시약: (i) K 2 CO 3 , DMF; (ii) NaH, MeI, DMF; (iii) TFA, DCM.
단계 63-1. tert -부틸 N -((3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 페닐)메틸)카르바메이트(INT 63-1)의 합성
Figure pct00400
22℃에서 N2 하에서 tert-부틸 N-((3-(브로모메틸)페닐)메틸)카르바메이트(100㎎, 0.333 m㏖)를 DMF(1㎖) 중의 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(50.0㎕, 0.366 m㏖) 및 K2CO3 (51.0㎎, 0.366 m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(20㎖)로 희석시키고, 수성층을 DCM(3×20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 122㎎(88%)의 tert-부틸 N-((3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)메틸)카르바메이트(INT 63-1)를 제공하였다. C20H21ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 415.12; 실측치 414.17 (M+H)+, tR = 2.86분(방법 13). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.6, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 63-2. tert -부틸 N -((3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸) 페닐)메틸)- N -메틸-카르바메이트(INT 63-2)의 합성
Figure pct00401
NaH(60 wt. %, 12.2㎎, 0.317 m㏖)를 22℃에서 N2 하에서 THF(2㎖) 중의 INT 63-1(120㎎, 0.289 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 아이오도메탄(21.6㎕, 0.346 m㏖)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 71.2㎎(57%)의 tert-부틸 N-((3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)메틸)-N-메틸-카르바메이트(INT 63-2)를 제공하였다. C21H23ClF3NO3에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 429.13; 실측치 428.17 (M-H)+, tR = 3.29분(방법 13). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.82 (d, J = 26.0 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 15.5 Hz, 9H).
단계 63-3. 1-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)- N -메틸메탄아민(화합물 63-1)의 합성
Figure pct00402
TFA(500㎕)의 용액을 DCM(1.5㎖) 중의 INT 63-2(70.0㎎, 0.745 m㏖)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 22℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 1M NaOH(10㎖)로 염기성화하고, 22℃에서 15분 동안 교반하였다. 수성상을 DCM(3×20㎖)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피(H2O(+ 0.03% 탄산암모늄)/MeCN)에 의해 정제하여 유리 형태를 오일로서 제공하였다. 22℃에서 HCl(Et2O 중의 2 M, 121㎕, 0.121 m㏖)을 Et2O(2㎖) 중의 유리 형태(40.0㎎, 0.121 m㏖)의 용액에 첨가하였다. 10분 후, 혼합물을 농축시켜 42.2㎎(70%)의 1-(3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)페닐)-N-메틸메탄아민(화합물 63-1)을 제공하였다. C16H15ClF3NO에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 329.08; 실측치 330.09 (M+H)+, tR = 3.87분(방법 12). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.98 (s, 2H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.54 (qd, J = 4.0, 3.5, 1.6 Hz, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).
실시예 64
화합물 64-1의 합성
Figure pct00403
반응식 64
Figure pct00404
시약: (i) NaBH 4 , DMF; (ii) DIAD, PPh 3 , THF; (iii) NaOH, 열.
단계 64-1. 2-(3-(하이드록시메틸)페닐)아세토나이트릴(INT 64-1)의 합성
Figure pct00405
THF(150㎖) 중의 메틸 3-(사이아노메틸)벤조에이트(3g, 17.1 m㏖)의 용액에 NaBH4(1.3g, 34 m㏖)를 5개 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 80℃까지 가열하고, 30분 동안 교반하였다. rt까지 냉각한 후, MeOH를 적가하고, 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하고, rt에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 H2O(30㎖)로 켄칭하고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 H2O로 희석시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 H2O 그 다음 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 생성된 조 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1.0g(40%)의 2-(3-(하이드록시메틸)페닐)아세토나이트릴(INT 64-1)을 제공하였다. C9H9NO에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 147.07; 실측치 170.3 (M+H2O)+, tR = 2분(방법 11).
단계 64-2. 2-(3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)아세토나이트릴(INT 64-2)의 합성
Figure pct00406
THF(10㎖) 중의 DIAD(495㎎, 2.4 m㏖)의 용액에 PPh3(641㎎, 2.4 m㏖)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 그 다음 THF(5㎖) 중의 INT 64-1(300㎎, 0.2 m㏖)의 용액, 이어서 THF(5㎖) 중의 2,4-다이클로로페놀(332㎎, 2 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 반응을 rt에서 16시간 동안 교반하고, EA로 희석시키고, 포화 NaHCO3(aq) 및 염수로 연속적으로 세척하고, 그 다음 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 생성된 조 잔류물을 SiO2 크로마토그래피(EA/hex)에 의해서 2회 정제하여 0.21g(35%)의 2-(3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)아세토나이트릴(INT 64-2)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.5 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.77 (s, 2 H).
단계 64-3. 2-(3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)아세트산(화합물 64-1)의 합성
Figure pct00407
INT 64-2(100㎎, 0.34 m㏖)를 NaOH(수성, 2M, 5㎖)의 용액에 용해시키고, 24시간 동안 밀폐된 튜브에서 130℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화시키고, EA로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 추가로 감압 하에서 건조시켜 20㎎(19%)의 2-(3-((2,4-다이클로로페녹시)메틸)페닐)아세트산(화합물 64-1)을 제공하였다. LCMS-ESI (m/z) 질량 관찰되지 않음, tR = 13.8분(방법 10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.59 (s, 2H).
실시예 65
화합물 65-1의 합성
Figure pct00408
반응식 65
Figure pct00409
시약: (I) Na 2 CO 3 , DMF; (ii) Fe, HCl, MeOH
단계 65-1. 2-클로로-1-((3-나이트로벤질)옥시)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(INT 65-1)의 합성
Figure pct00410
250㎖ 플라스크에 1-(브로모메틸)-3-나이트로벤젠(1.0g, 4.37 m㏖), 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페놀(858㎎, 4.37 m㏖), Na2CO3(1.39g, 13 m㏖) 및 DMF(50㎖)를 첨가하였다. 50℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응을 H2O로 켄칭하고, EA 중에 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, SiO2 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1.0g(69%)의 2-클로로-1-((3-나이트로벤질) 옥시)-4-(트라이플루오로메틸) 벤젠(INT 65-1)을 제공하였다. LCMS-ESI 질량 관찰되지 않음, tR = 5.66분(방법 11).
단계 65-2. 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)아닐린(화합물 65-1)의 합성
Figure pct00411
INT 65-1(1.0g, 3.02 m㏖)을 MeOH(10㎖)에 용해시키고, 과량의 2N HCl 및 Fe 분말(210㎎, 3.77 m㏖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃까지 가열하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, SiO2(EA/헥산) 상에서 정제하였다. 생성된 물질을 역상 크로마토그래피(0.1% 포름산을 함유하는 MeOH/H2O)에 의해 추가로 정제하여 800㎎(60%)의 3-((2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)페녹시)메틸)아닐린(화합물 65-1)을 제공하였다. C14H11ClF3NO에 대한 LCMS-ESI (m/z) 계산치: 301.05; 실측치 302.1 (M+H)+, tR = 2분(방법 11).
실시예 66
MRGPR X4 활성
인간 MRGPR X4를 발현하도록 안정적으로 형질주입된 HEK 세포를 5% CO2를 갖는 인큐베이터에서 37℃에서 유지시키고, 10% 우태아 혈청(FBS) 및 각각 1%의 피루베이트, Glutamax, 페니실린/스트렙토마이신 및 Geneticin을 함유하는 DMEM 배지에서 성장시켰다. 마우스 MRGPR A1를 발현하도록 안정적으로 형질주입된 HEK 세포를 동일한 인큐베이터에서 유지시키고, 10% FBS, 각각 1%의 소듐 피루베이트, Glutamax, 페니실린/스트렙토마이신, Geneticin 및 2.2 ㎎/㎖ Hygromycin을 함유하는 배지에서 성장시켰다.
세포를 12㎕의 Opti-MEM에서 웰당 20,000개 세포로 384-웰 검정 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이터에서 유지시켰다. 검정 당일, Tecan D300E 디지털 디스펜서를 사용하여 DMSO 중에 10mM로 용해된 화합물을 10점 곡선(1:3 연속 희석으로 10uM 최종 최고 농도)으로 첨가하였다. 효능제를 검정 완충액(5.7mM Tris-HCl, 43mM NaCl, 50mM LiCl의 최종 농도, pH = 8)에 희석시키고, 2㎕의 적절한 효능제를 각각의 웰에 첨가한다. 효능제의 최종 농도는 10μM 빌리루빈, 20μM 데옥시콜산 또는 100μM 포합형 빌리루빈(Lee Biosolutions에서 입수, 카탈로그 번호 910-12)이었다. DMSO의 최종 농도를 플레이트 전체에서 일정하게 유지시켰다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 암실에서 인큐베이션시키고, 그 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. IP-1 표준 및 HTRF 검출 시약을 Cisbio에서 구입한 IP-One - Gq Kit(부품 번호 62IPAPEJ)에 따라 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 암실에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 Molecular Devices SpectraMax iD5 플레이트 판독기에서 판독하였다. 원시 데이터로부터 HTRF 비율을 계산하고, GraphPad Prism을 사용하여 그래프를 작성하여 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하였다.
선택된 MRGPR X4 길항제에 대한 활성 데이터(10μM 빌리루빈 효능제 대비)를 표 66A에 나타낸다. 활성 범위를 다음과 같이 나타낸다: "+++++"는 100nM 미만의 길항제 활성을 나타내고; "++++"는 100 내지 500 nM의 길항제 활성을 나타내고; "+++"는 500 내지 1000nM의 활성을 나타내고; "++"는 1000 내지 2500nM 사이의 활성을 나타내고; "+"는 2500nM 초과의 활성을 나타낸다.
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
선택된 MRGPR X4 길항제에 대한 활성 데이터(10μM 빌리루빈 효능제, 20μM 데옥시콜산, 100μM 포합형 빌리루빈, 50μM 우로빌린 또는 20μM 오베티콜산 대비)를 표 66B에 나타낸다.
Figure pct00416
실시예 67
마우스 약동력학 연구
화합물을 5 ㎎/㎖ 농도로 5% DMSO, 5% Solutol 및 90% 인산염 완충 식염수에서 제형화하였고, 전형적으로 미세하고 균일한 현탁액으로 나타났다. 수컷 C57BL/6 마우스(n = 3/화합물)에게 비-금식 조건 하에서 경구 위관영양법에 의해 각각의 화합물의 50 mg/kg 용량을 투여하였다. 혈액 샘플을 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 복재 정맥을 통해 K2-EDTA에 수집하였고, 혈장을 준비하고, 분석할 때까지 60℃ 미만에서 저장하였다. 분석을 위한 혈장 샘플 준비는 아세토나이트릴(내부 표준으로서 Celecoxib 포함)을 사용한 단백질 침전 후 원심분리에 의해 수행하였다. 화합물 농도는 1 내지 3000 ng/㎖ 범위를 포괄하는 8점 표준 곡선에 대해 LC-MS/MS를 사용하여 추출된 혈장에서 결정하였다. Phoenix WinNonlin을 사용한 비구획 분석을 사용하여 곡선 하 면적, 제거율 및 반감기를 포함한 약동학적 파라미터를 추정하였다. 투여된 용량을 단일점 보정 샘플에 대한 UPLC-UV에 의한 잔류 투여 물질의 분석에 의해 확인하였다. 이들 연구의 결과를 하기 표 67에 제시한다.
Figure pct00417
실시예 68
우로빌린은 강력한 MRGPR X4 효능제 및 프루리토겐이다.
혈장 우로빌린은 헴 대사산물 우로빌리노겐의 산화성 생성물이다. 우로빌리노겐은 장에서 빌리루빈 환원의 부산물이다. 우로빌리노겐의 일부는 대장에 존재하고, 여기서 그것은 스테로코빌린으로 전환된다. 일부 우로빌리노겐은 혈류로 재흡수되고, 신장으로 전달되며, 여기서 그것은 공기에 노출될 때 우로빌린으로 산화된다.
헴의 대사산물(빌리루빈, 빌리버딘, 우로빌린, 우로빌리노겐 및 스테로코빌린)을 MRGPR X4의 시험관내 활성화에 대해서 분석하였다. 세포를 12㎕의 Opti-MEM에서 웰당 20,000개 세포로 384-웰 검정 플레이트에 플레이팅하고, 밤새 인큐베이터에서 유지시켰다. 검정 당일, Tecan D300E 디지털 디스펜서를 사용하여 0.1% NaOH 중에 10 mM로 용해된 상이한 효능제를 10점 곡선(1:3 연속 희석으로 10mM 최종 최고 농도)으로 첨가하였다. 효능제를 검정 완충액(최종 농도 5.7mM Tris-HCl, 43mM NaCl, 50mM LiCl, pH = 8)에 희석시키고, 2㎕의 적절한 효능제를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 암실에서 인큐베이션시키고, 그 다음 실온에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. IP-1 표준 및 HTRF 검출 시약을 Cisbio에서 구입한 IP-One - Gq Kit(부품 번호 62IPAPEJ)에 따라 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 암실에서 인큐베이션시켰다. 플레이트를 Molecular Devices SpectraMax iD5 플레이트 판독기에서 판독하였다. 원시 데이터로부터 HTRF 비율을 계산하고, GraphPad Prism을 사용하여 그래프를 작성하여 각각의 화합물에 대한 IC50 값을 계산하였다.
본 연구의 결과를 도 1에 도시한다. 우로빌린은 빌리루빈보다 MRGPR X4를 활성화시키는 데 있어서 적어도 10배 더 효능이 있는 것으로 나타났다.
야생형 마우스에서 가려움증을 유도하는 우로빌린의 능력을 또한 시험하였다. 전형적인 마우스 가려움증 연구를 하기와 같이 수행하였다: C57B6J 수컷 마우스를 온도 및 습도가 제어되는 조건 하에서 정상적인 광 주기(오전 6시 켜짐, 오후 6시 꺼짐)로 여러 번 수용하였다. 마우스를 시험 전에 취급하고, 시험 챔버에 적응시킨 다음, 개별 SCLABA 시험 챔버에 두었다. 20분 후, 마우스에게 비히클(염수, pH 7 내지 8)을 PO로 투여하였다. 30분 후, 연구의 프루리토겐(식염수 중의 100㎖) 또는 식염수를 귀 뒤 정중선의 목에 피하(SC) 투여한다. SCLABA 시스템을 사용하여 30분 동안 첫 번째 프루리토겐 주입으로부터 비디오를 기록하였다. 긁는 행동(scratching bout)을 12/45/85/100 파형 기준을 사용하여 SCLABA 축소판에서 채점하였다. 군 크기(group size)는 전형적으로 군당 9 내지 10마리의 동물이었다.
도 2a에 도시된 바와 같이, 우로빌린은 용량 의존적 방식으로 마우스에서 긁힘 반응을 유도하였다. 우로불린의 가려움증 유도를 또한 데옥시콜산 효능제 및 빌리루빈 효능제와 비교하였다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 우로빌린은 마우스에서 긁힘 반응의 강력한 유도자였다.
실시예 69
빌리루빈 및 우로빌린은 광에 의해서 분해되어, MRGPR X4에 대한 이의 효능제 활성을 감소시킬 수 있다.
빌리루빈 및 우로빌린은 MRGPR X4의 효능제로서 활성 프루리토겐인 것으로 입증되었다. 광 요법은 빌리루빈의 광 유도 분해 또는 화학적 변형으로 인한 담즙정체 소양증 환자의 가려움증을 감소시키는 것으로 나타났다. MRGPR X4 효능작용의 감소에 대한 광 분해의 기여도를 더 조사하기 위해서, 빌리루빈 및 우로빌린을 상이한 광으로 사전 처리하고 이들의 활성을 측정하였다.
빌리루빈 및 우로빌린의 스톡 용액을 0.1N NaOH(수성)에서 210μM로 만들었다. 샘플을 암실에서 실온, 암실에서 -20℃ 냉동고, 일반 실험실 조명 조건의 실험대 위의 실온 또는 400㎚ 청색광 램프(황달 치료용으로 사용된 의료용 램프와 유사) 아래의 실온에 저장하였다. 샘플은 24시간 후에 평가하였고, 탠덤 질량 분광법(LC MS/MS)에 의해 결정된 샘플에 함유된 분석물의 분해 측정에 의해 0시 표준에 대한 우로빌린 및 빌리루빈의 잔류 백분율을 결정하였다. 샘플(24시간)을 또한 MRGPR X4를 효능작용시키는 능력에 대해 평가하였다.
24시간 후, 냉동 보관 스톡은 가장 높은 양의 빌리루빈이 남아 있는 반면(0시간의 44%), 다른 모든 조건(실온 암실, 실온 실험실 조명 및 실온 청색광)에서는 검출 가능한 빌리루빈이 남아 있지 않았다. (도 3a). 실온(암실, 실내 조명 및 청색광)에서 저장된 모든 샘플은 동결된 샘플에 비해 유의하게 감소된 효능제 활성을 나타내었다. (도 3b)
우로빌린은 빌리루빈보다 더 높은 안정성을 나타내었지만, 모든 조건에서 분해가 여전히 관찰되었다. 24시간 후, 암실에 저장된 샘플은 0시 측정과 비교하여 가장 높은 우로빌린 잔류량(40%)을 가진 반면, 암실의 냉동실 샘플은 21%만 잔류하였다. 주변 조명 아래의 실온 샘플은 34%가 남아 있었지만, 청색광 하의 실온 샘플은 검출할 수 있는 우로빌린이 남아 있지 않아, 해당 파장의 과에 대한 취약성이 더 높음을 나타낸다. (도 4a) 청색광 샘플은 조사된 다른 3개 군(실온 암실, 암실 냉동 및 실온 광)에 비해 효능제 활성이 매우 적었으며, 이는 그 샘플에서 측정된 잔류 우로빌린에 해당한다. (도 4B)
실시예 70
FXR 효능제에 의한 MRGPR X4의 효능작용은 대표적인 MRGPR X4 길항제에 의해서 차단될 수 있다.
이중(dual) FXR 및 GPBAR1 효능제인 BAR502도 MRGPR X4에 대한 효능제 활성(5700nM)을 갖는다. 표 70의 선택된 MRGPR X4 길항제 대 10μM BAR502에 대한 활성 데이터는 11 내지 48 nM의 길항작용 범위를 나타낸다.
Figure pct00418
본 명세서에 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 등록 특허, 미국 특허 출원 공개, 미국 특허 출원, 외국 등록 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 그 전체가 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, 다음 청구범위에서 사용되는 용어는 본 명세서에 개시된 특정 실시형태에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 되며, 그러한 청구범위가 부여되어야 하는 균등물의 전체 범위와 함께 가능한 모든 것을 포함하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (22)

  1. Mas-관련 G-단백질 수용체(Mas-Related G-Protein Receptor: MRGPR) X4를 조절하는 방법으로서, MRGPR X4를 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, MRGPR X4를 조절하는 방법:
    Figure pct00419
    :
    n은 0 또는 1이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q1 및 Q2 둘 다는 CR10, 또는 Q1 또는 Q2 중 하나는 CR10이고, 나머지는 N이고;
    Z는 -O-, -S-, -N(R11)-, -CH2- 또는 -C≡C-이고;
    각각의 R10는 H 또는 알킬이고;
    R은 -(CH2) m C(=O)OR12, -(CH2) m NHR13, -(C=O)NR14R15, --CH2OH, -CN, 할로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 카복실산 등배전자체이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R11, R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 개별적으로 H 또는 알킬이고;
    R14는 H이고, R15는 H, -SO2CH3, -OH, -CN, -NR'R", C(=O)OH, C(=O)NR'R", -SO2OH, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 알킬이고, R' 및 R"는 개별적으로 H 또는 알킬이거나,
    R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
    R1은 H 또는 알킬이고;
    R2는 할로, 사이아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
    R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 알콕시, 할로알콕시, -(C=O)알킬, -(C=O)NH알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, -O-카보사이클 또는 -O-헤테로사이클이거나,
    임의의 2개의 R 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
    임의의 2개의 R3, R4, R5 및 R10은 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    카보사이클 또는 헤테로사이클의 각각의 경우는 할로겐, 하이드록실, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 개별적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
  2. MRGPR X4 의존성 병태를 치료하는 방법으로서, MRGPR X4 의존성 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, MRGPR X4 의존성 병태를 치료하는 방법:
    Figure pct00420

    n은 0 또는 1이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q1 및 Q2 둘 다는 CR10, 또는 Q1 또는 Q2 중 하나는 CR10이고, 나머지는 N이고;
    Z는 -O-, -S-, -N(R11)-, -CH2- 또는 -C≡C-이고;
    각각의 R10는 H 또는 알킬이고;
    R은 -(CH2) m C(=O)OR12, -(CH2) m NHR13, -(C=O)NR14R15, --CH2OH, -CN, 할로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 카복실산 등배전자체이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R11, R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 개별적으로 H 또는 알킬이고;
    R14는 H이고, R15는 H, -SO2CH3, -OH, -CN, -NR'R", C(=O)OH, C(=O)NR'R", -SO2OH, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 알킬이고, R' 및 R"는 개별적으로 H 또는 알킬이거나,
    R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
    R1은 H 또는 알킬이고;
    R2는 할로, 사이아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
    R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 알콕시, 할로알콕시, -(C=O)알킬, -(C=O)NH알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, -O-카보사이클 또는 -O-헤테로사이클이거나,
    임의의 2개의 R 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
    임의의 2개의 R3, R4, R5 및 R10은 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    카보사이클 또는 헤테로사이클의 각각의 경우는 할로겐, 하이드록실, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 개별적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된다.
  3. 제2항에 있어서, MRGPR X4 의존성 병태는 담즙산 또는 이의 유사체에 의한 MRGPR X4의 활성화에 의해서 유발되는 병태인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, MRGPR X4 의존성 병태는 가려움증 연관 병태, 통증 연관 병태 또는 자가면역 장애인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 가려움증 연관 병태는 만성 가려움증, 담즙정체 소양증, 접촉성 피부염, 알레르기성 안검염, 빈혈, 아토피 피부염, 수포성 유사천포창, 칸디다증, 수두, 담즙정체, 말기 신부전, 혈액투석, 접촉성 피부염, 포진성 피부염, 당뇨병, 약물 알레르기, 피부 건조증, 발한장애성 피부염, 아토피성 습진, 습진, 홍색음선, 모포염, 진균성 피부 감염, 치핵, 포진, HIV 감염, 호지킨병, 갑상선 기능 항진증, 철 결핍 빈혈, 신장 질환, 백혈병, 간 질환, 림프종, 악성종양, 다발성 골수종, 신경피부염, 회선사상충증, 파제트병, 이감염증, 진성적혈구증가증, 항문소양증, 가성광견병, 건선, 직장 탈출증, 옴, 주혈흡충증, 피부경화증, 중증 스트레스, 정체 피부염, 물놀이 가려움증, 갑상선 질환, 샅백선(tinea cruris), 요독증성 소양증 또는 두드러기인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 가려움증 연관 병태는 담즙정체 소양증, 요독증성 소양증, 아토피 피부염, 피부 건조증, 건선, 접촉성 피부염 또는 습진인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 가려움증 연관 병태는 간 질환이되, 간 질환은 원발성 담즙성 담관염, 원발성 경화성 담관염, 알라질 증후군, 진행성 가족성 간내 담즙정체, 임신중 간내 담즙정체, 비알코올성 지방간염(NASH), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 담도폐쇄증, 만성 B 간염, 약물-만성 바이러스 간염, 유발성 간 손상(DILI), 간 섬유증, 담즙정체 간 질환 또는 알코올성 간 질환인, 방법.
  8. 제2항에 있어서, 대상체에게 약제학적 유효량의 제2 치료제를 투여하는 단계를 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, MRGPR X4 의존성 병태는 간 질환이고, 제2 치료제는 우르소데옥시콜산(UDCA), 노르우르소데옥시콜산, 콜레스티라민, 스타노졸롤, 날트렉손, 리팜피신, Alisol B 23-아세테이트(AB23A), 커큐민, 다이하이드로아르테미시닌, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 메트로니다졸, 메토트렉세이트, 콜키신, 메트포르민, 베타인, 글루카곤, 날트렉손, 파네소이드 X-수용체(FXR: farnesoid X-receptor) 효능제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor) 효능제, 갑상선 호르몬 수용체 베타(TRβ: thyroid hormone receptor beta) 효능제 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
  10. 제9항에 있어서, FXR 효능제는 오베티콜산, 투로펙소레이트 아이소프로필(WAY-362450), 3-(2,6-다이클로로페닐)-4-(3'-카복시-2-클로로스틸벤-4-일)옥시메틸-5-아이소프로필아이소옥사졸(GW4064), PX20606(PX-102), PX-101, INT-767, INT-787, TERN-101, 알테누신, 트로피펙소르(LJN452), 니두펙소르, 투로펙소레이트 아이소프로필, 펙사라민, 실리마린, 실리빈, 헤드라곤산, 카페스톨, 실로펙소르(GS-9674 또는 Px-104), EDP-305, BAR704, BAR502, EYP-001, RDX-023, AGN-242266, HPG-1860, MET-409, AGN-242256, EP-024297, IOT-022, M-480, INV-33, RDX023-02 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
  11. 제9항에 있어서, PPAR 효능제는 PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR-델타 효능제, PPAR-알파/감마 이중 효능제, PPAR 알파/델타 이중 효능제, PPAR 감마/델타 이중 효능제 또는 PPAR 알파/감마/델타 팬(pan) 효능제이되, 선택적으로
    PPAR 알파 효능제는 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브릭산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트 또는 SRI 0171이고;
    PPAR 감마 효능제는 로지글리타존, 피오글리타존, 중수소-안정화 R-피오글리타존, 에파투타존 ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 또는 ALL-4이고;
    PPAR 델타 효능제는 GW501516(엔듀라볼 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설판일]-2-메틸페녹시} 아세트산)), MBX8025(셀라델파르 또는 {2-메틸-4-[5- 메틸-2-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸설판일]-페녹시}-아세트산), GW0742 ([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸 페녹시] 아세트산), L165041, HPP-593 또는 NCP-1046이고;
    PPAR 알파/감마 효능제는 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르 또는 DSP-8658이고;
    PPAR 알파/델타 효능제는 엘라피브라노르 또는 T913659이고;
    PPAR 감마/델타 효능제는 공액 리놀레산(CLA) 또는 T3D-959이고;
    PPAR 알파/감마/델타 효능제는 IVA337(라니피브라노르), TTA (테트라데실티오아세트산), 바바키닌, GW4148, GW9135, 베자피브레이트, 로베글리타존, 2-(4-(5,6-메틸렌다이옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로판산(MHY2013) 또는 CS038인, 방법.
  12. 제9항에 있어서, TRβ 효능제는 소베티롬, 오프로티롬, GC-24, MGL-3196, MGL-3745, VK-2809, KB141[3,5-다이클로로-4-(4-하이드록시-3-아이소프로필페녹시) 페닐아세트산], MB07811 (2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-[(3,5-다이메틸-4-(4'-하이드록시-3'-아이소프로필벤질)페녹시)메틸]-2-옥시도-[1,3,2]-다이옥사포스포난) 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
  13. 제4항에 있어서, 통증 연관 병태는 급성 통증, 진행성 전립선암, AIDS-관련 통증, 강직성 척추염, 지주막염, 관절염, 관절섬유증, 운동실조성 뇌성마비, 자가면역 위축성 위염, 무혈성 괴사, 요통, 베체트병(증후군), 구강 작열감 증후군, 활액낭염, 암 통증, 수근관, 마미 증후군(cauda equina syndrome), 중추 통증 증후군, 뇌성 마비, 경추 협착증, 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Tooth: CMT)병, 만성 피로 증후군(chronic fatigue syndrome: CFS), 만성 기능 복통(chronic functional abdominal pain: CFAP), 만성 통증, 만성 췌장염, 무기폐(기흉), 복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome: RSD), 각막 신경병증성 통증, 크론병, 퇴행성 디스크 질환, 더컴병(Dercum's disease), 피부근염, 당뇨병성 말초신경병증(DPN: diabetic peripheral neuropathy), 근긴장이상, 엘러스-단로스 증후군(Ehlers-Danlos syndrome: EDS), 자궁내막증, 호산구 증가증-근육통 증후군(eosinophilia-myalgia syndrome: EMS), 홍반성 근육통, 섬유근육통, 통풍, 두통, 디스크 탈출증, 수두증, 늑간 신경통, 간질성 방광염, 과민성 대장 증후군(IBS), 소아 피부근염, 무릎 부상, 다리 통증, 허리 통증-혈뇨 증후군, 루푸스, 라임병, 수질 해면체 신장(medullary sponge kidney: MSK), 감각이상, 중피종, 편두통, 근골격계 통증, 근막통, 근염, 목통, 신경병증성 통증, 후두신경통, 골관절염, 파제트병, 파소니지 터너 증후군, 골반통, 말초 신경병증, 환상 사지통, 신경협착, 다낭성 신장 질환, 류마티스성 다발성근육통, 다발성근염, 포르피린증, 탈장후 통증증후군, 유방 절제술 후 통증 증후군, 뇌졸중 후 통증, 개흉술 후 통증 증후군, 대상 포진 후 신경통(대상 포진), 소아마비후 증후군, 원발성 측삭 경화증, 건선 관절염, 음부 신경통, 신경근병증, 레이노병, 류마티스 관절염(RA), 천장관절 기능장애, 유육종증, 슈어만 후만증, 좌골신경통, 척추측만증, 대상포진(Herpes Zoster), 쇼그렌 증후군, 경련성 사경, 오디 괄약근 기능 장애, 척수 소뇌 운동실조(SCA 운동실조), 척수 손상, 척추 협착증, 척수공동증, 타르로프 낭종, 횡단 척수염, 삼차신경통, 신경병증성 통증, 궤양성 대장염, 혈관성 통증 또는 외음부 통증인, 방법.
  14. 제4항에 있어서, 자가면역 장애는 만성 염증, 다발성 경화증, 스티븐 존슨 증후군, 맹장염, 활액낭염, 대장염, 방광염, 피부염, 정맥염, 반사 교감 신경이영양증/복합 부위 통증증후군(rsd/crps), 비염, 건염, 편도선염, 심상성 여드름, 반응성 기도 장애, 천식, 기도 감염, 자가염증 질환, 셀리악병, 만성전립선염, 게실염, 사구체신염, 화농한선염, 과민증, 장 장애, 상피 장 장애, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 대장염, 간질성 방광염, 중이염, 골반 염증성 질환, 자궁내막 통증, 재관류 손상, 류마티스 열, 류마티스 관절염, 유육종증, 이식 거부 또는 혈관염인, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 표 A 또는 표 B에 열거된 화합물의 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염을 갖는, 방법.
  16. 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염으로서,
    Figure pct00421

    n은 0 또는 1이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Q1 및 Q2 둘 다는 CR10, 또는 Q1 또는 Q2 중 하나는 CR10이고, 나머지는 N이고;
    Z는 -O-, -S-, -N(R11)-, -CH2- 또는 -C≡C-이고;
    각각의 R10는 H 또는 알킬이고;
    R은 -(CH2) m C(=O)OR12, -(CH2) m NHR13, -(C=O)NR14R15, --CH2OH, -CN, 할로알킬, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 카복실산 등배전자체이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R11, R12 및 R13은 동일하거나 상이하고, 개별적으로 H 또는 알킬이고;
    R14는 H이고, R15는 H, -SO2CH3, -OH, -CN, -NR'R", C(=O)OH, C(=O)NR'R", -SO2OH, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 카보사이클, 헤테로사이클 또는 알킬이고, R' 및 R"는 개별적으로 H 또는 알킬이거나,
    R14 및 R15는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
    R1은 H 또는 알킬이고;
    R2는 할로, 사이아노, 아미노, 알킬, 알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고;
    R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 존재하지 않거나, 존재하는 경우는 사이아노, 나이트로, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이아노알킬, 알콕시, 할로알콕시, -(C=O)알킬, -(C=O)NH알킬, 카보사이클, 헤테로사이클, -O-카보사이클 또는 -O-헤테로사이클이거나,
    임의의 2개의 R 및 R2는 이들이 부착된 원자와 함께 합쳐져서 헤테로사이클을 형성하고;
    임의의 2개의 R3, R4, R5 및 R10은 이들이 부착되는 원자와 함께 합쳐져서 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고;
    카보사이클 또는 헤테로사이클의 각각의 경우는 할로겐, 하이드록실, 옥소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 카보사이클 또는 헤테로사이클로부터 개별적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 제2 치료제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 제2 치료제는 우르소데옥시콜산(UDCA), 노르우르소데옥시콜산, 콜레스티라민, 스타노졸롤, 날트렉손, 리팜피신, Alisol B 23-아세테이트(AB23A), 커큐민, 다이하이드로아르테미시닌, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 메트로니다졸, 메토트렉세이트, 콜키신, 메트포르민, 베타인, 글루카곤, 날트렉손, 파네소이드 X-수용체(FXR) 효능제, 퍼옥시좀 증식인자-활성화 수용체(PPAR) 효능제, 갑상선 호르몬 수용체 베타(TRβ) 효능제 또는 이들의 임의의 조합물인, 약제학적 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    (a) FXR 효능제는 오베티콜산, 투로펙소레이트 아이소프로필(WAY-362450), 3-(2,6-다이클로로페닐)-4-(3'-카복시-2-클로로스틸벤-4-일)옥시메틸-5-아이소프로필아이소옥사졸(GW4064), PX20606(PX-102), PX-101, INT-767, INT-787, TERN-101, 알테누신, 트로피펙소르(LJN452), 니두펙소르, 투로펙소레이트 아이소프로필, 펙사라민, 실리마린, 실리빈, 헤드라곤산, 카페스톨, 실로펙소르(GS-9674 또는 Px-104), EDP-305, BAR704, BAR502, EYP-001, RDX-023, AGN-242266, HPG-1860, MET-409, AGN-242256, EP-024297, IOT-022, M-480, INV-33, RDX023-02 또는 이들의 임의의 조합물이고,
    (b) PPAR 효능제는 PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR-델타 효능제, PPAR-알파/감마 이중 효능제, PPAR 알파/델타 이중 효능제, PPAR 감마/델타 이중 효능제 또는 PPAR 알파/감마/델타 팬 효능제이되, 선택적으로
    PPAR 알파 효능제는 페노피브레이트, 시프로피브레이트, 페마피브레이트, 젬피브로질, 클로피브레이트, 비니피브레이트, 클리노피브레이트, 클로피브릭산, 니코피브레이트, 피리피브레이트, 플라피브리드, 로니피브레이트, 테오피브레이트, 토코피브레이트 또는 SRI 0171이고;
    PPAR 감마 효능제는 로지글리타존, 피오글리타존, 중수소-안정화 R-피오글리타존, 에파투타존 ATx08-001, OMS-405, CHS-131, THR-0921, SER-150-DN, KDT-501, GED-0507-34-Levo, CLC-3001 또는 ALL-4이고;
    PPAR 델타 효능제는 GW501516(엔듀라볼 또는 ({4-[({4-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설판일]-2-메틸페녹시} 아세트산)), MBX8025(셀라델파르 또는 {2-메틸-4-[5- 메틸-2-(4-트라이플루오로메틸- 페닐)-2H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸설판일]-페녹시}-아세트산), GW0742([4-[[[2-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4-메틸-5-티아졸릴]메틸]티오]-2-메틸 페녹시] 아세트산), L165041, HPP-593 또는 NCP-1046이고;
    PPAR 알파/감마 효능제는 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르, 테사글리타자르 또는 DSP-8658이고;
    PPAR 알파/델타 효능제는 엘라피브라노르 또는 T913659이고;
    PPAR 감마/델타 효능제는 공액 리놀레산(CLA) 또는 T3D-959이고;
    PPAR 알파/감마/델타 효능제는 IVA337(라니피브라노르), TTA(테트라데실티오아세트산), 바바키닌, GW4148, GW9135, 베자피브레이트, 로베글리타존, 2-(4-(5,6-메틸렌다이옥시벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸페녹시)-2-메틸프로판산(MHY2013) 또는 CS038이거나;
    (c) TRβ 효능제는 소베티롬, 오프로티롬, GC-24, MGL-3196, MGL-3745, VK-2809, KB141 [3,5-다이클로로-4-(4-하이드록시-3-아이소프로필페녹시) 페닐아세트산], MB07811 (2R,4S)-4-(3-클로로페닐)-2-[(3,5-다이메틸-4-(4'-하이드록시-3'-아이소프로필벤질)페녹시)메틸]-2-옥시도-[1,3,2]-다이옥사포스포난) 또는 이들의 임의의 조합물인, 약제학적 조성물.
  20. 하기 구조 중 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
    Figure pct00422

    Figure pct00423

    Figure pct00424
  21. 표 A에 열거된 구조 중 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
  22. 표 B에 열거된 구조 중 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이성질체, 라세미체, 수화물, 용매화물, 동위원소 또는 염.
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