JP2010540679A - グルコキナーゼアクチベータとしてのアセトアミド誘導体、その製法及び医薬応用 - Google Patents

グルコキナーゼアクチベータとしてのアセトアミド誘導体、その製法及び医薬応用 Download PDF

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Abstract

グルコキナーゼの活性化が有益である疾患及び／又は医学的症状の予防、管理、治療、その進行の制御、又は補助治療のための、式（Ｉ）のアセトアミド誘導体化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤について開示する。本開示はまた、これらのアセトアミド誘導体の製造法を提供する。

Description

本開示は、一連のアセトアミド誘導体、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤に関する。本開示はまた、グルコキナーゼの活性化が有益である、糖尿病、メタボリックシンドローム、及び／又は糖尿病関連合併症（網膜障害、腎障害、神経障害、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、β細胞機能不全が含まれる）のような疾患及び／又は医学的症状の予防、管理、治療、進行の制御、又は補助治療に、そして肥満の療法的及び／又は予防的薬剤として有益である、グルコキナーゼ活性化効果のあるアセトアミド誘導体の製造の方法に関する。
それはまた、高血糖症、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、等の哺乳動物における治療に有用であり、低血糖症ポテンシャルをほとんど有さない、肝臓選択的なグルコキナーゼ活性化作用のある化合物に関する。
糖尿病は、再発性又は存続性の高血糖症（高い血中グルコース）と他の徴候を特徴とする、単一の疾患又は状態からは区別される、代謝障害である。グルコースレベルの異常は、心臓血管系疾患、慢性腎不全、網膜傷害、神経傷害（数種類の）、微小血管傷害、及び肥満が含まれる、重篤な長期合併症をもたらす可能性がある。
インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）としても知られる１型糖尿病は、インスリンの欠乏をもたらす、膵臓のランゲルハンス島のインスリン産生β細胞の損失を特徴とする。成人発症糖尿病、成熟発症糖尿病、又はインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としてかつて知られた２型糖尿病は、肝臓グルコース排出の増加、欠損性インスリン分泌、及びインスリン抵抗性、又はインスリン感受性の低下（組織のインスリンに対する反応性の欠損）の組合せによる。
血糖値の慢性的な上昇は、血管の傷害をもたらす。糖尿病において、生じる諸問題は、「微小血管系疾患」（小血管の傷害による）と「大血管系疾患」（動脈の傷害による）の下に分類される。微小血管系疾患の例に、糖尿病性網膜障害、神経障害、及び腎障害が含まれる一方、大血管系疾患の例には、冠状動脈疾患、卒中、末梢血管系疾患、及び糖尿病性筋壊死が含まれる。
網膜中の弱体化血管の成長と黄斑浮腫（黄斑の腫脹）を特徴とする糖尿病性網膜障害は、重篤な視覚喪失又は失明をもたらす可能性がある。網膜傷害（微小血管障害からの）は、米国の非高齢成人の間で、失明の最も一般的な原因となっている。糖尿病性神経障害は、下肢における神経機能の低下を特徴とする。血管傷害と組み合わされるとき、糖尿病性神経障害は、糖尿病の足をもたらす可能性がある。糖尿病性神経障害の他の形態は、単神経炎又は自律神経障害として提示される場合がある。糖尿病性腎障害は、最終的には透析が必要とされる慢性腎不全をもたらす可能性がある、腎臓への傷害を特徴とする。糖尿病は、全世界で成人腎不全の最も一般的な原因である。高血糖食（即ち、高い食後血糖をもたらす食物からなる食事）は、肥満の発症に寄与する原因因子の１つであることが知られている。
ヘキソキナーゼＩＶ又はＤとしても知られるグルコキナーゼ（ＧＫ）は、脊椎動物の組織において、解糖の第一工程、グルコースのグルコース６−リン酸（Ｇ６Ｐ）への変換を触媒する、ヘキソキナーゼと呼ばれる４種のグルコースリン酸化酵素の１つである。ＧＫは、二元的な役割で機能して、（ａ）インスリン産生膵臓β細胞においては、分子グルコースセンサーとして、そして（ｂ）肝臓においては、グリコゲンの形態でのグルコースの貯蔵と高血糖症の間はグルコースの取込みを始動する高機能の（high-capacity）酵素工程として、膵臓と肝臓で異なる機能がある。故に、ＧＫは、肝臓におけるグルコースのリン酸化と膵臓におけるインスリン分泌の調整を介して、グルコースのホメオスタシスにおいて中心的な役割を担う（Postic, C. et al (1999) J. Biol. Chem. 274: 305-315）。ＧＫはまた、胃腸管の他の神経内分泌細胞において、そして視床下部中の特殊な細胞が含まれる様々な脳細胞において、センサーとして機能する（Jetton, T. A. et al (1994) J. Biol. Chem. 269: 3641-3654）。
ヒトの血漿におけるグルコースの生理濃度は、絶食条件下でほぼ５．５ｍＭであり、摂食状態で約１２ｍＭへ増加する。この濃度は、主要な細胞種においてグルコースを感知して代謝異常流出を制御するＧＫの活性に依存して、それによって維持される。ＧＫ活性がその最大速度又はＶｍａｘの半分であるときのグルコース濃度をそのＳ０．５と定義する。グルコースについてのＧＫのＳ０．５は、生理学的なグルコース濃度範囲の中央に存在してほぼ８ｍＭであり、グルコースのホメオスタシスに必須の分子グルコースセンサーとしてこの酵素が作用することを可能にする。ＧＫの限定された組織分布と独自の動態特性は、それが膵臓β細胞のインスリン分泌と肝臓のグルコース利用においてきわめて重要な役割を果たすことを可能にする。ＧＫは、グルコースに関する独自のシグモイド速度論、生理学的なグルコース濃度範囲に存在する高いＳ０．５（他の３種の哺乳動物ヘキソキナーゼは、０．５ｍＭ未満のＳ０．５値を有する）、Ｇ６Ｐによる産物阻害の不足、及び変化する血漿グルコースレベルへ即応すると考えられる細胞種におけるその組織分布において、哺乳動物ヘキソキナーゼファミリーの他のメンバーから異なる。
肝臓と膵臓におけるＧＫの調節の間には、組織特異的な違いが観測されている。肝臓では、ＧＫは、グルコキナーゼ調節タンパク質（ＧＫＲＰ）によってアロステリック阻害され、核におけるその捕捉と、タンパク分解的な分解からの後続の保護をもたらす。この阻害は、高濃度のグルコースとフルクトース１−リン酸によって逆転されて、フルクトース６−リン酸によって増強される。膵臓β細胞では、ＧＫの発現は構成的であると考えられている。ＧＫは、視床下部（ここでは、それが摂食行動に効果を及ぼす場合がある）において、そして腸のＫ及びＬ細胞（ここでは、それがグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）のようなエンテロインクレチンの分泌に寄与する場合がある）においても発現されることが知られている（Matschinsky F. M. et al (2006) Diabetes 55: 1-12; Theodorakis M. J. et al (2006) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290: E550-E559）。分子グルコースセンサーとしてのＧＫの役割からすれば、ＧＫの突然変異がグルコースホメオスタシスに重大な影響を及ぼすことは驚きでない。ヒトにおいて確認されてきた約２０００種のＧＫ突然変異は、グルコース媒介性インスリン分泌の障害と若年者２型糖尿病の成熟期発現（ＭＯＤＹ−２）をもたらす。これらの突然変異のあるものは、肝臓グリコゲンの蓄積減少をもたらし、一方、他のものは、この酵素の安定性を低下させることによるか、又はそのＶｍａｘを減少させることによってＧＫ活性を減少させる。ＧＫの活性化をもたらす突然変異は、新生児持続性高インスリン血性低血糖症（ＰＨＨＩ）の発症との関連が示唆されている。この酵素の基質結合部位とは異なる領域における点突然変異（例、Ｖ６２Ｍ、Ｄ１５８Ａ、Ｙ２１４Ａ、Ｖ４５５Ｍ、及びＦ４５６Ｖ）は、ＧＫ活性の変調をもたらす（Glaser, B. et al (1998) N. Engl. J. Med. 338: 226-230; Gloyn, A. L. (2003) Hum. Mutat. 22: 353-362; Gloyn, A. L. et al (2003) Diabetes 52: 2433-2440）。上記の観測事実は、アロステリック調整によりＧＫ活性が調節され得ることを明瞭にする。
マウスにおけるＧＫのホモ接合ノックアウトが重篤な糖尿病と死をもたらすのに対し、ヘテロ接合（ノックアウト）による破壊は、より穏和な糖尿病の表現型、肝臓グルコース取込みの減少、及びグルコース応答性インスリン分泌の障害をもたらす。逆に、脂肪食誘導性糖尿病マウス並びに非糖尿病マウスにおけるＧＫの過剰発現は、糖耐性の改善をもたらす。肝臓においてＧＫを過剰発現しているトランスジェニックマウスは、絶食時ＧＫ活性の軽度（２０％）増加（これは、より低い絶食時血漿グルコース及びインスリンに相関する）と、糖耐性の改善を示す（Hariharan, N. et al (1997) Diabetes 46: 11-16）。
ＧＫの酵素特性は、その速度（即ち、グルコースをＧ６Ｐへ変換するその速度）とグルコースについてのそのＳ０．５（即ち、ＧＫがその最大速度の半分でグルコースをＧ６Ｐへ変換するときの見かけのグルコース濃度）に関して記載することができる。ヒトＧＫのグルコースについてのＳ０．５は、酵素ベースのアッセイでほぼ８ｍＭである。ＧＫＡは、ＧＫのグルコースについてのＳ０．５を減少させること、そのＶｍａｘを増加させること、又はその両方の組合せによって、ＧＫによるグルコースのＧ６Ｐへの変換の増加を誘導して、潜在的には、血糖濃度を低血糖症のレベルまで低下させることができる。
いくつかの特許出願及び公開公報が、ＧＫの活性をアロステリックに調整するか又は活性化する低分子グルコキナーゼアクチベータ（ＧＫＡ）の発見について記載している（Kamata, K. et al (2004) Structure 12: 429-438；ＷＯ２００３／０５５４８２Ａ１；ＷＯ２００５／１２３１３２Ａ２；ＷＯ２００４／００２４８１Ａ２；ＵＳ６，４８６，１８４Ｂ２；ＷＯ２００６／０４０５２８Ａ１；Fyfe, M. C. T. (2007) Diabetologia, 50: 1277-1287; McKerrecher, D. et al Bioorg. Med. Chem. Lett. 15 (2005) 2103-2106; Efanov, A. M. et al (2005) Endocrinology 146: 3696-3701; Printz, R. L. and Granner, D. K. (2005) Endocrinology 146: 3693-3695; Brocklehurst, K. J. et al (2004) Diabetes, 53: 535-541; Grimsby, J. et al (2003) Science 301: 370-373）。これらのＧＫＡは、グルコースについてのそのＳ０．５を減少させることによって、そしてある場合は、そのＶｍａｘを増加させることによってもＧＫ活性を増加させる。しかしながら、これらの化合物の多くでは、動物試験において、過剰なＧＫ活性化の結果であり得る、低血糖症が報告されてきた。例えば、Ｒｏ−２８−１６７５のようなＧＫアクチベータは、動物効力モデルにおいて低血糖症を引き起こす（Kamata, K. et al (2004) Structure 12: 429-438）。同様の低血糖症ポテンシャルは、別のＧＫアクチベータ、ＰＳＮ−ＧＫ１でも、そのより高い用量で見られる（Fyfe, M. C. T. (2007) Diabetologia, 50: 1277-1287）。
ラット肝臓グルコキナーゼは、長鎖アシル−ＣｏＡによって阻害される。そのような阻害の脱阻害も、グルコキナーゼ活性化をもたらす場合がある（Tippett P. S. et.al (1982) J. Biol. Chem. 25712839-12845, Tippett P. S. et.al (1982) J. Biol. Chem. 257, 12846-12852）。
肝臓選択的なグルコキナーゼ活性化によって低血糖症ポテンシャルを最小化するというコンセプトは、特許出願番号ＷＯ２００５／１２３１２３において言及されていて、そこでは、ＷＯ２００４／００２４８１に記載された化合物が、グルコースに応答してインスリン分泌の増加を誘導することなく、肝臓におけるグルコース利用を増加させる、肝臓選択的グルコキナーゼアクチベータとして同定されている。
本開示は、グルコキナーゼアクチベータ又はモジュレータとして特性決定される新規化合物の群と、高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、等の予防的又は療法的な治療のための医薬品としてのその潜在的な使用を提供する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010540679
［式中：
環Ａ及びＣは、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルより独立して選択される単環系又は二環系の環であり；
ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ又はペルハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基より独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基より独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ｐは、０〜２であり；ｎは、０〜４であり；
Ｒ６とＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、又はＲ６とＲ７は、一緒になって、飽和しているか又は一部不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を有してもよい単環系又は二環系の環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルより独立して選択される１〜４の置換基でさらに置換されていてもよく、ここでＲ６とＲ７は、上記に記載される通りであり；
Ｒ８とＲ９は、水素、フッ素、ＯＲ６、アルキル、ペルフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、又はＲ８とＲ９は、一緒になって、飽和しているか又は一部不飽和であってよく、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を有してもよい単環系又は二環系の環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルより独立して選択される１〜４の置換基でさらに置換されていてもよく、ここでＲ６とＲ７は、上記に記載される通りであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ここでＲ６は、上記に記載される通りであり；ｐは、０〜２である；
Ｒ１は、シクロアルキル又はヘテロシクリルより選択され、それぞれ、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、 −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群より選択され；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１〜４のヘテロ原子を含有して少なくとも１つの窒素が環中にある、置換されていてもよい４〜１２員の単環系又は二環系の環であり；
Ｒ４とＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノ、ジ、又はトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６からなる群より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５は、それぞれ、ハロ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７ 、−ＯＲ６、−ＳＲ６、又は−ＮＲ６Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここでｎは、０〜４であり；
Ｒ６、Ｒ７ 、Ｒ８、及びＲ９は、上記に記載される通りであり；
Ｒ４とＲ５に加えて、環Ｂは、ハロ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７ 、−ＯＲ６、−ＳＲ６、又は−ＮＲ６Ｒ７より選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい］によって記載される、グルコキナーゼアクチベータ（ＧＫＡ）としての一連のアセトアミド誘導体、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤に関する。
本開示はまた、式Ｉのアセトアミド誘導体の製造の方法に関する。
これらのＧＫＡは、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、及び／又は糖尿病関連合併症（網膜障害、腎障害、神経障害、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、β細胞機能不全が含まれる）のような疾患及び／又は医学的症状の予防、管理、治療、進行の制御、又は補助治療に、そして肥満（ここでは、グルコキナーゼの活性化が有益であろう）の療法的及び／又は予防的薬剤として有益である。
本開示はまた、肝臓選択的ＧＫアクチベータである式（Ｉ）の化合物に関する。そのような肝臓選択的ＧＫアクチベータは、哺乳動物における高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、等の治療に有用であり、最小の低血糖症ポテンシャルを有する可能性がある。
驚くべきことに、本発明の化合物は、同時出願中の特許出願４０９／ＣＨＥ／２００７に開示される化合物に優るグルコキナーゼ活性化特性を有することが見出された。
本主題の上記及び他の特徴、側面、及び利点は、以下の記載と付帯の特許請求項を参照にしてよりよく理解されよう。この「概要」を提供して、概念の選択物を簡素化した形態で紹介する。この「概要」は、特許請求する主題の重要な特徴や本質的な特徴を限定することを企図しないし、特許請求する主題の範囲を制限するために使用することも企図しない。
定義
本明細書と本開示を通して示す構造式において、以下の用語は、指定の意味を有する：
本明細書に使用する「置換されていてもよい」という用語は、当該の基が、未置換であるか又は特定される置換基の１以上で置換されていることを意味する。当該の基が１より多い置換基で置換されているとき、その置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
「単環系又は二環系の環」という用語は、芳香族又は非芳香族、飽和又は不飽和で、Ｓ、Ｎ、Ｏより独立して選択される０〜５のヘテロ原子が含まれる３〜１８の環原子系であり得る、炭素環、アリール、複素環、又はヘテロアリールを意味し；前記環は、置換されていてもよい。
「アリール」という用語は、単独で、又は他のあらゆる用語との組合せにおいて、炭素環原子を含有して、ハロゲン、モノ、ジ、又はペルハロアルキル、モノ、ジ、又はペルハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、等よりそれぞれ独立して選択される１以上、好ましくは１〜４の置換基を担ってもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、又はアントリルのような単環系又は多環系の芳香族環系を意味する。
「ヘテロアリール」は、単独で、又は他のあらゆる用語との組合せにおいて、Ｏ、Ｓ、及びＮより独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有して、ハロゲン、モノ、ジ、又はペルハロアルキル、モノ、ジ、又はペルハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、等よりそれぞれ独立して選択される１〜４の基又は置換基で置換されていてもよい、５若しくは６の環原子を含有する単環系の芳香族環構造、又は８〜１２の原子を有する二環系の芳香族基を意味する。「ヘテロアリール」には、スルフィニル、スルホニル、及び三級環窒素のＮ−オキシドのような、酸化されたＳ又はＮも含まれると企図される。炭素又はヘテロ原子は、安定な芳香族環が保持されるような、ヘテロアリール環構造の付加点である。ヘテロアリール基の例は、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、キナゾリニル、プリニル、インドリル、キノリニル、ピリミジニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサチアジアゾリル、イソチアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアジニル、フラニル、ベンゾフリル、ナフチリジニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、チアゾロピリジニル、チアゾロトリアジニル、チアゾロピラジニル、キノキサリニル、等である。置換されたヘテロアリールは、利用可能な炭素又はヘテロ原子へ付く置換基を含有して、安定な化合物を生成する。「ヘテロアリール」には、ヘテロアリールが別の非芳香族シクリル又はヘテロシクリル環へ付いた化合物も含まれると企図される。非限定的な例には、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インダリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、ベンゾフリル、等が含まれる。
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」は、飽和であるか又は不飽和であり、炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳからなる群より選択される１〜５のヘテロ原子からなり、そしてハロゲン、モノ、ジ、又はペルハロアルキル、モノ、ジ、又はペルハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、等よりそれぞれ独立して選択される１〜４の基又は置換基で置換されていてもよい、安定な４〜７員の単環系又は安定な８〜１２員の二環系の複素環式で非芳香族の環を意味する。「ヘテロシクリル」には、スルフィニル、スルホニル、及び三級環窒素のＮ−オキシドのような、酸化されたＳ又はＮも含まれると企図される。置換された複素環は、利用可能な炭素又はヘテロ原子へ付く置換基を含有して、安定な化合物を生成する。複素環式環は、安定な構造の創出をもたらすどのヘテロ原子又は炭素でも付いてよい。非限定的な例には、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、キノキサリニル、ジヒドロイミダゾール−オン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロキノキサリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリニル、チアゾリジン、ベンゾオキサジノン、ベンゾチアジノン、イソオキサゾリン、オキサゾリジン、ジヒドロピラジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ジヒドロピリジル、及びジヒドロベンゾジアゼピノンが含まれる。
「アルキル」は、さらに置換される１〜１０の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖を意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、等が含まれる。
「シクロアルキル」は、さらに置換される３〜１５の炭素原子を含有する、単環系又は多環系のアルキル基を意味する。シクロアルキル基の例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［４．４．０］デカン、アダマンタニル、等が含まれる。「シクロアルキル」には、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、インダニル、等のような、アリール基へ付いた環式アルキル基も含まれると企図される。
「アルケニル」は、単独で、又は組合せにおいて、好ましくは３〜１０の炭素原子を含有して、１〜４の二重結合、そして好ましくは１つの二重結合を有する、直鎖、分岐鎖、単環系、又は多環系の不飽和炭化水素を意味する。アルケニル基の例には、限定されないが、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、二環［２．２．１］ヘプテン、等が含まれる。
「アルキニル」は、単独で、又は他のあらゆる用語との組合せにおいて、３〜１０の炭素原子を含有して、１〜３の三重結合、そして少なくとも１つの三重結合を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例には、限定されないが、プロピニル、ブチニル、等が含まれる。
上記に定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロキシ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、及び−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜５の置換基で置換されていてもよい。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で、又は他のあらゆる用語との組合せにおいて、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）のようなハロゲンを意味する。
本開示の化合物は、多形性として知られる特徴である、１より多くの形態で結晶する能力を有してよく、そのようなすべての多形の形態（「多形」）が本開示の範囲内に含まれる。多形性は、一般に、温度又は気圧、又はその両方の変化への応答として起こり得て、結晶化の方法の変化より生じる可能性もある。多形は、様々な物理特性によって識別し得て、典型的には、化合物のＸ線回折パターン、溶解性の挙動、及び融点を使用して多形を識別する。
本明細書に記載の化合物は、１以上のキラル中心及び／又は二重結合を含有する場合があり、それ故に、幾何異性体、鏡像異性体、又はジアステレオマーのような立体異性体として存在する場合がある。従って、本明細書に図示する化学構造には、立体異性体として純粋な（例、幾何異性体として純粋、鏡像異性体として純粋な、又はジアステレオマーとして純粋な）形態と鏡像異性体及び立体異性体の混合物が含まれる、例示又は同定される化合物のすべての可能な鏡像異性体及び立体異性体が含まれる。鏡像異性体及び立体異性体の混合物は、当業者によく知られた分離技術又はキラル合成技術を使用して、それらの成分の鏡像異性体又は立体異性体へ分割することができる。本化合物は、エノール型、ケト型、及びそれらの混合物が含まれる、いくつかの互変異性型でも存在し得る。従って、本明細書に図示する化学構造には、例示又は同定される化合物のすべての可能な互変異性型が含まれる。
化合物は、非溶媒和型、並びに水和型が含まれる溶媒和型で存在する場合がある。一般に、化合物は、水和、溶媒和、又はＮ−オキシドであり得る。ある化合物は、多数の結晶形又は非結晶形で存在し得る。本開示の範囲内で考慮されるのは、本化合物の同族体（congeners）、類似体、加水分解産物、代謝産物、及び前駆体又はプロドラッグである。一般に、他に示さなければ、すべての物理形態が本明細書で考慮される使用について等価であり、本開示の範囲内にあると企図される。
「プロドラッグ」は、活性薬物を放出する身体内での変換を必要とする、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、尿素、アミド、又はホスフェートのような薬物分子の誘導体を意味する。プロドラッグは、必ずではないが頻繁には、親薬物へ変換されるまでは、薬理学的に不活性である。プロドラッグは、プロ部分（本明細書に定義される）を典型的には官能基を介して薬物へ結合することによって入手し得る。
「プロ部分」は、有用な特定条件の下で切断可能である結合（複数）を介して、薬物へ、典型的には薬物の官能基へ結合する基を意味する。薬物とプロ部分の間の結合（複数）は、酵素的又は非酵素的な手段によって切断し得る。有用な条件の下では、例えば、患者への投与に続いて、薬物とプロ部分の間の結合（複数）を切断して、親薬物を放出することができる。プロ部分の切断は、加水分解反応を介するように自発的に進行しても、酵素により、光により、酸により、又は温度、ｐＨ、等の変化のような物理又は環境変数の変化又はそれへの曝露によるように、別の作用体によって触媒又は誘導されてもよい。その作用体は、プロドラッグが投与される全身循環中に存在する酵素のように、有用な条件、又は胃の酸性条件にとって内因的であっても、作用体は、外因的に供給してもよい。
本開示は、グルコキナーゼアクチベータとしての、式（Ｉ）：
Figure 2010540679
［式中：
環Ａ及びＣは、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルより独立して選択される単環系又は二環系の環であり；
ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基より独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ヘテロシクリルは、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基より独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
ｐは、０〜２であり；ｎは、０〜４であり；
Ｒ６とＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択されるか、又はＲ６とＲ７は、一緒になって、飽和しているか又は一部不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を有してもよい単環系又は二環系の環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルより独立して選択される１〜４の置換基でさらに置換されていてもよく、ここでＲ６とＲ７は、上記に記載される通りであり；
Ｒ８とＲ９は、水素、フッ素、ＯＲ６、アルキル、ペルフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、又はＲ８とＲ９は、一緒になって、飽和しているか又は一部不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を有してもよい単環系又は二環系の環系を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルより独立して選択される１〜４の置換基でさらに置換されていてもよく、ここでＲ６とＲ７は、上記に記載される通りであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
ここでＲ６は、上記に記載される通りであり；ｐは、０〜２である；
Ｒ１は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、それぞれ、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、 −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシで置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群より選択され；
環Ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１〜４のヘテロ原子を含有して少なくとも１つの窒素が環中にある、置換されていてもよい４〜１２員の単環系又は二環系の環であり；
Ｒ４とＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノ、ジ、又はトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６からなる群より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５のそれぞれは、ハロ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７ 、−ＯＲ６、−ＳＲ６、又は−ＮＲ６Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
ここでｎは、０〜４であり；
Ｒ６、Ｒ７ 、Ｒ８、及びＲ９は、上記に記載される通りであり；
Ｒ４とＲ５に加えて、環Ｂは、ハロ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７ 、−ＯＲ６、−ＳＲ６、又は−ＮＲ６Ｒ７より選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよい］に記載される一連のアセトアミド誘導体、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤に関する。
ある態様によれば、本開示は、環Ａが：
Figure 2010540679
より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本開示は、環Ｂが：
Figure 2010540679
より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本開示は環Ｃが：
Figure 2010540679
より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様において、本開示は、Ｒ１が：
Figure 2010540679
より選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様によれば、本開示は、環Ａが：
Figure 2010540679
より選択され；
環Ｂは：
Figure 2010540679
より選択され；
環Ｃは：
Figure 2010540679
であり；
環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、モノ、ジ、又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
環Ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、モノ、ジ、又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；ここでｐは、０〜２であり；ｎは、０〜４である；
Ｘは、Ｏであり；
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、水素であり；
Ｒ４とＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、及び−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）からなる群より独立して選択され、ここでｎは、０〜４である；
Ｒ６とＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群より独立して選択され；
Ｒ８とＲ９は、水素、フッ素、ＯＲ６、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群より独立して選択される、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤に関する。
ある態様によれば、本開示は、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物の製造の方法に関し、前記方法は：
式（ＩＩ）：
Figure 2010540679
［式中、Ｒは、水素、アルキル、又はアリールアルキルである］の酸を式（ＩＩＩ）：
Figure 2010540679
の化合物と、好適なアミドカップリング試薬の存在下に反応させること、任意選択的に加水分解すること、そして任意選択的に式：ＮＨＲ６Ｒ７のアミンとさらにカップリングして、式（Ｉ）の化合物を得ることを含んでなる。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームとその記載に、並びに当業者が使用し得る関連文献の手順に示すように製造してよい。これらの反応に例示の試薬及び手順は、下記と具体的な実施例に現れる。以下のスキームにおける保護化と脱保護化は、当該技術分野で一般に知られた手順によって行ってよい（例えば、Greene, T. W. and Wuts, P.G.M.「有機合成の保護基（Protecting groups in Organic Synthesis）」第３版（1999）［ウィリー］を参照のこと）。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１〜４に略記されるような独立した一般的な合成経路に従って製造してよい：
スキーム１：式（Ｉ）の化合物の合成の一般経路
本明細書の下記に示すように、Ｒが、水素、アルキル、又はアリールアルキルである式（ＩＩ）の化合物を、アミドカップリング反応条件に従って、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
Figure 2010540679
スキーム２：式（Ｉ）の化合物の合成の代替経路
ＷＯ２００４０７２０３１に従って入手される、Ｒが、水素、アルキル、又はアリールアルキルである式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）の化合物へ還元してよく、これをアミドカップリング条件の下で式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩ）の化合物を提供することができる。式（ＶＩ）の化合物を Mitsunobu（光延）条件下に式（ＶＩＩａ）の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を提供することができる。
Figure 2010540679
スキーム３：Ｒ４又はＲ５のいずれかが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＯＲ（ここでＲは、好適なアルキル基である）である式（Ｉｂ）の化合物より、エステル加水分解の条件に従った、式（Ｉ）のＲ４又はＲ５のいずれかが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＯＨである式（Ｉａ）の化合物の合成の一般経路。
Figure 2010540679
スキーム４：Ｒ４又はＲ５のいずれかが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＯＨである式（Ｉａ）の化合物より、アミドカップリングの条件に従った、式（Ｉ）のＲ４又はＲ５のいずれかが−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である式（Ｉｃ）の化合物の合成の一般経路。
Figure 2010540679
スキーム１に使用する式（ＩＩ）の化合物は、スキーム５〜６に略記されるような独立した合成経路に従って製造することができる。
スキーム５：Ｒ２が水素である式（ＩＩａ）の化合物の合成の一般経路
式（ＩＶａ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物へ還元して、エステル化を続けて式（ＩＸ）の化合物を得て、これをハロゲン化して、式（Ｘ）の化合物を入手することができる。式（Ｘ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と求核置換条件の下で反応させて、Ｒがアルキル又はアリールアルキルである式（ＩＩｂ）の化合物を入手して、これを加水分解して式（ＩＩａ）の中間体を入手することができる。
Figure 2010540679
スキーム６：式（ＩＩｃ）の化合物の合成の一般経路。Ｒが、水素、アルキル、又はアリールアルキルである式（Ｖ）の化合物を Mitsunobu 条件下に式（ＶＩＩａ）の化合物と反応させて、式（ＩＩｃ）（これは、ＸがＯであり、Ｒ２がＨである式（ＩＩ）である）の化合物の化合物を入手することができる。
Figure 2010540679
スキーム５に使用する一般式（ＩＸ）の化合物もまた、スキーム７に略記されるような独立した経路より入手することができる。
スキーム７：式（ＩＸ）の化合物の合成の一般経路：市販品より入手可能である式（ＸＩ）の化合物を、求核置換の反応条件を使用してＲ１−ＬＧ（ここでＬＧは、好適な脱離基である）と反応させて、式（ＸＩＩ）のＳ−アルキル化化合物を入手することができる。式（ＸＩＩ）の化合物を酸化（イオウをスルホンへ）して、式（ＩＸ）の化合物を入手することができる。
Figure 2010540679
スキーム８：Ｒ１がシクロアルカノン−３−イルである式（Ｉ）の化合物の合成の一般経路：式（ＸＩ）の化合物をマイケル（Michael）付加条件下にシクロヘクス−２−エノン又はシクロペント−２−エノンのようなシクロアルク−２−エノンで処理して式（ＸＩＩ）の化合物を提供してからこれを酸化して、式（ＩＸ）の化合物を入手する。式（ＩＸ）の化合物は、スキーム５及び１に記載のような経路に従って、Ｒ１がシクロアルカノン−３−イルである式（Ｉ）の化合物へ変換することができる。
Figure 2010540679
アミドカップリング条件：条件−Ｉ：Ｒ＝Ｈであるとき、アミドカップリングは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、他の立体障害性（hindered）アミン及びピリジンのような有機の非求核塩基の存在下に、塩化オキサリル、塩化チオニル、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、アルキルクロロホルメート、等のようなどの好適なアミドカップリング試薬でも使用して行ってよい。アミドカップリング反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、アセトニトリル、又はこれらの混合物の存在下に、−５〜１５０℃の範囲に及ぶ温度で行ってよい。この反応は、触媒量のＤＭＦの存在下に行ってもよい。条件−ＩＩ：ＲがＨでないとき、アミドカップリングは、溶媒の非存在下、又はトルエン、キシレン、ＤＭＳＯのような高沸点溶媒の存在下のいずれかでエステルとアミンを加熱することによって行ってよい。アミドカップリングは、トリアルキルアルミニウムの存在下で行ってよい（Chem. Commun., 2008, 1100-1102）。
ハロゲン化条件：ハロゲン化反応は、Ｎ−ハロスクシンイミド、ジハロゲン、等のような試薬をベンゾイルペルオキシドのような過酸化物のようなラジカル発生試薬の存在下に使用して行ってよい。この反応に使用する溶媒には、限定されないが、四塩化炭素とエーテル、又はこれらの混合物が含まれる。この反応は、−５〜８０℃に及ぶ範囲の温度で行ってよい。
求核置換の条件：求核置換反応は、どの好適な有機又は無機塩基でも使用して行ってよい。有機塩基は、モノ、ジ、又はトリアルキルアミン、特に、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、又はトリエチルアミンからなる群より選択してよい。無機塩基は、アルカリ及びアルカリ土類金属のヒドリド、水酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩、又はこれらの混合物からなる群より選択してよい。この反応に使用する溶媒は、低級アルコール、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、及びトルエン、又はこれらの混合物からなる群より選択してよい。この反応は、０〜１５０℃の範囲の温度で行ってよい。
エステル加水分解の条件：カルボン酸のエステル加水分解は、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、及びジエチルエーテル、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下に、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩、例えば、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、等のような無機塩基を利用する一般的な鹸化条件を使用して行ってよい。これらの反応は、０℃〜還流温度で行なってよい。
エステル化の条件：上記に言及したカルボン酸からのエステル生成は、メタノール、エタノールのような適正なアルコールとＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、又は塩化チオニルより選択される好適な無機酸を利用する一般的なエステル化条件、又はアセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、及びジエチルエーテル、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下に、ハロゲン化アルキルと、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸セシウム、等のような好適な塩基を使用する塩基触媒化エステル生成を使用して行ってよい。
酸化の条件：スルファニルのスルホニルへの酸化は、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、及びジエチルエーテル、又はこれらの混合物のような溶媒の存在下に、Ｈ２Ｏ２、過安息香酸、ｍＣＰＢＡ、オキソン、ジオキシラン、等のような適正な酸化試薬を使用して行ってよい。このような酸化法には、ＯｓＯ４、ＫＭｎＯ４、ＰＣＣのような試薬も使用してよい。
還元（１型）の条件：還元（１型）は、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、等のような触媒の存在下での水素化のような還元剤を利用してカルボニルをｓｅｃ−アルコールへ変換するのに適した還元条件を使用して行ってよい。そのような水素化による還元は、鉄、ロジウム、ルテニウムのような金属と、トリフェニルホスフィンのようなリンベースの有機リガンド、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンのような二座（bidentate）ホスフィンリガンドからの触媒としての有機金属錯体を使用して行うこともできる。そのような水素化ベースの還元は、有機金属錯体を生成するキラルの２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）のような適正なキラルホスフィンリガンドを利用すれば、キラル生成物を（個々の鏡像異性体において、そして鏡像異性体が濃縮された形態において）生じる不斉還元条件の下でも行うことができる。このような還元は、ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン試薬、等のような金属水素化物を使用して行うこともできる。このような金属水素化物又はボラン試薬ベースの還元は、酒石酸塩（ＥＰ０３２００９６）、キラル１，１’−ビ−２−ナフトール（ＢＩＮＯＬ）、オキサザボロリジンのような適正なキラルリガンドを使用することによって、キラル生成物を（個々の鏡像異性体において、そして鏡像異性体が濃縮された形態において）生じる不斉のやり方で行うこともできる。
還元（２型）の条件：還元（２型）は、アリールカルボニル基の対応するアリールアルキル官能基の形成について知られた特別な条件を使用して行ってよい。そのような還元は、既知の Wolf Krishner（ＫＯＨ、ＮＨ２−ＮＨ２）又は Clemmensen（Ｚｎ／ＨＣｌ）還元条件を使用して行ってよい。
Mitsunobu 反応の条件：対応するエーテルを入手するためのアルコールとフェノールの間の Mitsunobu 反応は、ＴＨＦにおいて、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）とアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）を試薬として使用して行ってよい。
それぞれの官能基の変換について上記に言及した条件は、合成のタイプについて例解したにすぎない。上記の変換についてのより具体的な条件については十分に文書化されて、文献に参照される（R. C. Larock「有機変換総論（Comprehensive Organic Transformations）」Wiley-VCH Publication；B. M. Trost and I. Fleming 監修、「有機合成総論（Comprehensive Organic Synthesis）」Elsevier Publication）。
上記に言及した方法のいずれにおいても、所望されるか又は必要であるときはいつでも、式（Ｉ）の化合物のいずれも医薬的に許容される塩へ変換してよく、その逆でもよく、あるいはある塩を別の医薬的に許容される塩型へ変換してもよい。
ある態様によれば、本開示は、グルコキナーゼの活性化が有益である、糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム、及び／又は糖尿病関連合併症（網膜障害、腎障害、神経障害、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、β細胞機能不全が含まれる）のような疾患及び／又は医学的症状の予防、管理、治療、進行の制御、又は補助治療に、そして肥満の療法的及び／又は予防的薬剤として有益である、グルコキナーゼアクチベータである、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤に関する。
なお別の態様によれば、本開示は、高血糖症、糖尿病、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドローム、等の哺乳動物における治療に有用であり、低血糖症ポテンシャルをほとんど有さない、肝臓選択的なグルコキナーゼアクチベータである、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤に関する。
本開示のさらなる態様には、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を、グルコキナーゼアクチベータ媒介性疾患の治療を必要とする哺乳動物へ投与することによる、その治療の方法が含まれる。
本明細書に使用する「医薬的に許容される塩」には、無機又は有機塩基と無機又は有機酸が含まれる、医薬的に許容される無毒の塩基又は酸より製造される、式（Ｉ）の化合物の塩が含まれる。無機塩基塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）塩、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、等が含まれる。医薬的に許容される有機の無毒塩基より誘導される塩には、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンが含まれる置換アミン、環式アミン、及びアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂のような塩基性イオン交換樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、等の塩が含まれる。固体形態の塩は、１より多い結晶構造で存在してよくて、水和物の形態であってもよい。本開示の化合物が塩基性であるとき、塩は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、等のような無機及び有機酸が含まれる、医薬的に許容される無毒の酸より製造してよい。特に好ましいのは、塩酸、マレイン酸、リン酸、クエン酸、臭化水素酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸である。
本開示における「治療有効量」は、肥満及び／又はＩＩ型糖尿病の有効な治療に十分である、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの量を意味する。本開示による化合物の治療有効量又は投与量は、広い限界内で変動し得る。投与量は、それぞれの特別な症例において、投与される特定の化合物（複数）、投与のやり方、治療される症状の重症度、並びに治療される患者が含まれる個々の必要条件に依存して、これは当業者によって容易に決定可能である。
式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを療法又は予防の目的に使用するとき、それは、一般に、分割用量で求められるならば、例えば、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の１日用量が服用されるように投与されるものである。一般に、非経口経路が利用されるときは、より低い用量が投与されるものである。このように、例えば、静脈内投与では、例えば、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が一般に使用されるものである。同様に、吸入による投与では、例えば、約０．０１ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の用量が使用されるものである。
本開示はまた、グルコキナーゼ活性化を介して疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、グルコキナーゼ調整又は調節を介して疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、グルコキナーゼ脱阻害を介して疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、高血糖症又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防的又は療法的な治療のための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、前糖尿病高血糖症又は糖耐性障害を示すヒトにおいて、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を予防するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、糖尿病及び肥満の複合（combined）治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、糖尿病、肥満、及び脂質異常症の複合治療又は予防のための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、肥満を治療又は予防するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、ＧＬＰ−１及びＧＩＰのようなエンテロインクレチンの分泌を高めて、それにより高血糖症、インスリン抵抗性、糖耐性障害、肥満、胃内容排出、胃麻痺、満腹、レプチン抵抗性、脂質異常症、創傷治癒、腎障害、網膜障害、神経障害のような糖尿病性合併症、及び白内障といった、エンテロインクレチンの分泌の調整に関連した疾患又は障害を管理するための式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、又はその多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、脂質異常症の予防的又は療法的な治療における使用に関する。
本開示はまた、高血糖症、ＩＧＴ、症候群Ｘ、２型糖尿病、１型糖尿病、脂質異常症又は高脂血症、高血圧を治療すること、肥満の治療又は予防、食物摂取の低下、食欲調節、摂食行動を調節することのための式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤に関する。
本開示はまた、グルコキナーゼの活性化が有益である、糖尿病（Ｉ型のＩＩ型の両方）、肥満、脂質異常症、メタボリックシンドロームＸ、及び／又は糖尿病関連合併症のような疾患及び／又は医学的症状の予防、管理、治療、進行の制御、又は補助治療に、そして肥満の療法的及び／又は予防的薬剤として有益である、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを同定することに関し、メタボリックシンドロームＸには、ＩＩ型糖尿病、肥満、脂質異常症、高血圧、及びアテローム性動脈硬化症、等が含まれる。
本開示はさらに、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームＸ、インスリン抵抗性、糖耐性障害、及び脂質異常症の治療用医薬品の製造における使用のための式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグに関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、グルコキナーゼの活性化のための医薬品の製造における使用に関する。
本開示はまた、前糖尿病高血糖症又は糖耐性障害を示すヒトにおいて、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を予防するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効量を投与する工程を含んでなる、高血糖症又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防的又は療法的な治療の方法に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効予防量を投与する工程を含んでなる、前糖尿病高血糖症又は糖耐性障害を示すヒトにおける、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防のための方法に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩の有効量を、糖尿病、肥満、及び脂質異常症の複合治療又は予防のような治療を必要とする哺乳動物へ投与することによる、その治療又は予防の方法に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩の有効量を、糖尿病及び肥満の複合治療のような治療を必要とする哺乳動物へ投与することによる、その治療の方法に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、前糖尿病高血糖症又は糖耐性障害を示すヒトにおける、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防のための使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、高血糖症又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防的又は療法的な治療のための医薬品としての使用のための使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、高血糖症又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防的又は療法的な治療のための医薬品の製造における使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体。プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、及び溶媒和物の、糖尿病及び肥満の複合治療又は予防に使用の医薬品の製造における使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤の、グルコキナーゼ活性化を必要とする疾患、グルコキナーゼ脱阻害を必要とする疾患、高血糖症、ＩＧＴ、症候群Ｘ、２型糖尿病、１型糖尿病、脂質異常症、高脂血症、高血圧、インスリン抵抗性、糖耐性障害、肥満、胃内容排出、胃麻痺、満腹、レプチン抵抗性、脂質異常症、創傷治癒、腎障害、網膜障害、神経障害、及び白内障からなる群より選択される疾患の予防的又は療法的な治療のための使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤の、食物摂取の低下のため、食欲調節のため、摂食行動を調節するため、ＧＬＰ−１及びＧＩＰのようなエンテロインクレチンの分泌を高めるための使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤の、前糖尿病高血糖症又は糖耐性障害を示すヒトにおいて、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を予防する、肥満を予防する、及び脂質異常症を予防するための使用に関する。
本開示はまた、式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤の、糖尿病及び肥満の複合治療又は予防のための使用に関する。
本開示はまた、有効成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、及びそれらの溶媒和物を１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物に関する。
本開示の化合物及び組成物は、現行又は将来の療法からの１以上の他の抗糖尿病剤又は抗高血糖症剤と組み合わせて利用してもよく、それには、例えば、（ａ）スルホニル尿素（例、アマリール、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジド、等）のようなインスリン分泌促進剤；（ｂ）メグリチニド（例、ナテグリニド、ラパグリニド）のようなインスリン分泌刺激性スルホニル尿素受容体リガンド；（ｃ）ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、等）；（ｄ）グルカゴンアンタゴニスト（例、ペプチド又は非ペプチドのグルカゴンアンタゴニスト）；（ｅ）グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール、等）；（ｆ）グルコース感受性インスリン分泌刺激剤（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣体、例、エクセンジン−４）；（ｇ）インスリン増感剤（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、等）；（ｈ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤（例、シタグリプチン、ビルダグリプチン）；等が含まれる。前記追加の治療薬剤は、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量範囲で加えられる。
本開示の化合物及び組成物はまた、現行又は将来の療法からの１以上の抗肥満剤（例、シブトラミン、オルリスタット、リモナバント、等）、等と組み合わせて利用してもよい。
本開示の化合物及び組成物はまた、現行又は将来の療法からの１以上の脂質異常症治療剤と組み合わせて利用してもよく、それには、例えば：（ａ）フィブレート（例、ジェムフィブロジル、フェノフィブレート）；（ｂ）ナイアシン；（ｃ）スタチン（例、ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン）；（ｄ）コレステロール吸収阻害剤（例、エゼチミベ）；（ｅ）胆汁酸金属イオン封鎖剤（例、コレスチラミン）、等が含まれる。
本開示の化合物及び組成物はまた、（ａ）利尿剤（例、ヒドロクロロチアジド、マンニトール、インダパミド、フロセミド）；（ｂ）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル）；（ｃ）アンジオテンシン−ＩＩ受容体Ｉ型ブロッカー（ＡＲＢ）（例、ロサルタン、イルベサルタン）；（ｄ）レニン阻害剤（例、アリスケリン）；（ｅ）β−アドレナリン作動性受容体ブロッカー（例、アテノロール、メトプロロール）；（ｆ）カルシウムチャネルブロッカー（例、アムロジピン、ニフェジピン）；（ｇ）アルドステロン受容体アンタゴニスト（例、スピロノラクトン）；（ｈ）アルドステロンシンターゼ阻害剤（例、ＦＡＤ２８６）のような、現行又は将来の療法からの１以上の抗高血圧剤と組み合わせて利用してもよい。前記追加の治療薬剤は、約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の用量範囲で加えられる。
本開示の化合物及び組成物と上記に記載のような他の治療薬剤は、同時的、連続的、又は分離的に投与してよい。
本開示の医薬組成物は、有効成分としての式（Ｉ）の化合物、多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ、医薬的に許容される担体、及び任意選択的に他の治療活性剤をどの好適な比率でも含む。
本開示はまた、有効成分として、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、及びそれらの溶媒和物を含んでなる医薬組成物に関し、ここで医薬的に許容される治療有効剤は、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗肥満剤、抗高血圧症剤、又は抗脂質異常症剤より選択される。
式（Ｉ）の化合物、多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグを含んでなる本開示の医薬組成物は、当該技術分野で知られているやり方で、例えば、慣用の混合、被包化、溶解、造粒、乳化、捕捉、糖衣錠作製、又は凍結乾燥の方法によって製造してよい。これらの医薬調製物は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤の担体として、乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩のような療法的に不活性な無機又は有機の担体とともに製剤化することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体には、植物オイル、ワックス、及び脂肪が含まれる。溶液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、及びグルコースである。注射剤に適した担体は、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物オイル、リン脂質、及び界面活性剤である。坐剤に適した担体は、天然オイル又は硬化油、ワックス、脂肪、及び半液体ポリオールである。
医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、コーティング剤、又は抗酸化剤も含有することができる。それらはまた、式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグ以外に、追加の有効成分が含まれる他の療法的に有用な物質を含有することができる。
式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、甘味入り錠剤、水性又は油性の懸濁液剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、又はシロップ剤又はエリキシル剤として経口使用に；無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液剤；坐剤；局所使用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、洗口剤又は含嗽剤が含まれる溶液剤又は懸濁液剤、等）に適した形態であってよい。これらの組成物は、当該技術分野で知られたどの方法によっても、有効成分を無毒の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて製造することができる。
本開示について、そのいくつかの好ましい態様を参照して記載及び例解してきたが、当業者は、様々な変更、修飾、及び置換が本開示の精神及び範囲より逸脱することなくそこでなし得ることを理解されよう。例えば、観測される具体的な薬理学的応答は、選択される特別な活性化合物又は医薬担体の有無、並びに製剤の種類と利用する投与の形式に従って、そしてそれに依存して変化する場合があり、そしてそのような予期される結果の変動又は差異は、本開示の目的及び実践に従って考慮される。
略語
本明細書の実施例において、そして随所で以下の略語を利用する：
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｍＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン塩化物
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
本開示を以下の実施例によってさらに例解するが、これらはさらに限定するものとして解釈してはならない。当業者は、記載される具体的な方法及び結果が単に例示であることを容易に理解されよう。本開示の化合物のすべての立体異性体が混合物において、又は純粋又は実質的に純粋な形態のいずれかで考慮される。本開示の化合物は、炭素原子のいずれでも不斉中心を有し得るので、必然的に、式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオマーの形態で、又はこれらの混合物で存在し得る。製造の方法は、出発材料として、ラセミ体、鏡像異性体、又はジアステレオマーを利用することができる。ジアステレオマー又は鏡像異性体の生成物が混合物として入手されるとき、それらは、慣用の方法、例えば、クロマトグラフィー分離又は分別結晶、又はジアステレオマー塩生成によって分離することができる。企図される場合、所望の鏡像異性体又はジアステレオマーは、適正な鏡像体選択的又はジアステレオマー選択的な反応に従うことによっても入手することができる。
最終化合物、並びに中間体の構造は、プロトンの核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）及びＬＣＭＳによって確定した。
実施例（Ａ１）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド：
Figure 2010540679
工程Ｉ：２−ブロモ−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）酢酸エチル（Ａ１−Ｉ）の合成：
ＷＯ２００４０７２０３１に従って入手した２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）酢酸エチルの四塩化炭素溶液へＮ−ブロモスクシンイミドに続いて触媒量の過酸化ベンゾイルを加えた。次いで、この反応混合物を４時間還流した。完了後、この反応混合物を室温へ冷やし、濾過し；濾液を水に続いて塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して、化合物Ａ１−Ｉをゴム状の塊として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.04-1.10 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.40 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 4.23-4.32 (m, 2H), 5.37 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
MS (EI) m/z: 346.9 (M+1)。
工程ＩＩ：２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）酢酸エチル（Ａ１−ＩＩ）の合成：
２，４−ジフルオロフェノールのアセトニトリル溶液へ炭酸カリウムに続いてブロモ−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−酢酸エチルエステル（工程Ｉで入手）を加えて、１０〜１４時間撹拌した。完了後、この反応混合物を濾過し；濾液を濃縮して残渣を得て、これを酢酸エチルに溶かし；この溶液を水に続いて塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ａ１−ＩＩを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.03-1.10 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.41 (m, 2H), 2.46-2.50 (m, 1H), 4.19-4.26 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.77-6.81 (m, 1H), 6.88-6.93 (m, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
MS (EI) m/z: 397 (M+1)。
工程ＩＩＩ：２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（Ａ１−ＩＩＩ）の合成：
Ａ１−ＩＩ（工程ＩＩで入手）のテトラヒドロフラン撹拌溶液へＮａＯＨの水溶液を室温で加えて、４時間撹拌した。反応の完了後、ＴＨＦを減圧で除去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄した。ＨＣｌを使用して水層を酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ；溶媒を減圧で蒸発させて、所望の化合物Ａ１−ＩＩＩを入手した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.09 (m, 2H), 1.36-1.39 (m, 2H), 2.46-2.49 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 6.78-6.79 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
MS (EI) m/z: 369 (M+1)。
工程ＩＶ：２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド（Ａ１）の合成：
手順Ａ：
塩化メチレン中の２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（工程ＩＩＩで入手）、２−アミノチアゾール、ＨＯＢｔ、及びＥＤＣＩの混合物へトリエチルアミンを加えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌して、塩化メチレンでの希釈を続けた。この反応混合物を水へ注ぎ；有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、有機溶媒を蒸発させて残渣を得て、これを分取用ＴＬＣ又はカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
化合物（Ａ１）は、手順Ｂを使用しても製造することができる。
手順Ｂ：２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（工程ＩＩＩで入手）をＤＣＭに溶かした。この溶液へＤＭＦを加えて０℃へ冷やし、塩化オキサリルの撹拌下での添加を続けた。この混合物へ２−アミノチアゾール及びピリジンのＤＣＭ溶液を０℃で滴下して、室温でさらに４時間撹拌した。この反応混合物を撹拌下に１Ｎ ＨＣｌ水溶液へ注ぎ、有機層を１Ｎ ＨＣｌに続いて５％塩水で再び洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して粗製の化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 1.03-1.05 (m, 2H), 1.33-1.36 (m, 2H), 2.40-2.46 (m, 1H), 5.76 (s, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.04 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H)。
MS (EI) m/z: 450.9(M+1)。
実施例Ａ２〜Ａ７３は、適正な中間体より、実施例（Ａ１）に類似したやり方で製造した。
Figure 2010540679
Figure 2010540679
Figure 2010540679
Figure 2010540679
実施例（Ｂ１）：｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸
Figure 2010540679
｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル（実施例Ａ５４で入手）のＴＨＦ溶液へＬｉＯＨの水溶液を加えて、室温で１〜４時間撹拌した。反応の完了後、水とＤＣＭを加えて、５分間撹拌した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00-1.03 (m, 2H), 1.32-1.35 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.86-6.92 (m, 5H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H);
MS (ES+) m/z 490.9(M+1); 融点: 72-73℃。
実施例Ｂ２〜Ｂ２８は、適正な中間体より、実施例（Ａ１）に類似したやり方で製造した。
Figure 2010540679
Figure 2010540679
実施例Ｃ１：（−）−｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル
Figure 2010540679
工程Ｉ：（−）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（Ｃ１−Ｉ）の製造：
（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（実施例Ａ１−工程ＩＩＩで入手）の酢酸エチル溶液へ（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミンを−１５℃で滴下した。添加の完了後、この反応物を４〜６時間撹拌した。固形物を濾過して、酢酸エチルで洗浄した。次いで、この固形物を１Ｎ ＨＣｌに取って酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、（−）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸を入手した。このジアステレオマー結晶化を繰り返すことによって、鏡像異性体濃縮を行った。
［α］２３ ５８９＝−１０７．１°（ｃ＝２％クロロホルム）。
鏡像異性体純度＞９９．％（キラルＨＰＬＣ）
工程ＩＩ：（−）−｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝−酢酸エチルエステル：
（−）−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（Ｃ１−Ｉ）のＤＣＭ溶液へＤＭＦを加えて０℃へ冷やして、塩化オキサリルの撹拌下での添加を続けた。撹拌を同じ温度で１時間続けた。得られる混合物をさらに−３５℃へ冷やして、それへ過剰な（２−アミノ−５−クロロチアゾール−４−イル）酢酸エチルエステルのＤＣＭ溶液を滴下した。反応の完了後、この反応混合物を撹拌下に１Ｎ ＨＣｌ水溶液へ注ぎ、有機層を１Ｎ ＨＣｌに続いて５％塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧で除去して粗製の化合物を得て、これを分取用ＴＬＣによって精製して、表題化合物を得た。
［α］２３ ５８９＝−ｖｅ（ｃ＝２％クロロホルム）。
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.08 (m, 2H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33-1.38 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 1H), 3.73 (d, J=2 Hz, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz ,2H), 5.75 (s, 1H), 6.76-6.77 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 9.96 (bs, 1H)。
MS (EI) m/z: 571.1 及び 573.1 (M+1; それぞれ 35Cl と 37Cl に対する)。
実施例Ｃ２及びＣ３は、適正なキラル中間体より、実施例（Ｃ１）に類似したやり方で製造した：
Figure 2010540679
実施例Ｄ１：（＋）−｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル
Figure 2010540679
（＋）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（Ｄ１−Ｉ）の製造：
（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（実施例Ａ１−工程ＩＩＩで入手）の酢酸エチル溶液へ（Ｒ）（＋）−１−フェニルエチルアミンを−１５℃で滴下した。添加の完了後、この反応物を４〜６時間撹拌した。固形物を濾過して、酢酸エチルで洗浄した。次いで、この固形物を１Ｎ ＨＣｌに取り、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、（＋）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸を得た。このジアステレオマー結晶化を繰り返すことによって、鏡像異性体濃縮を行った。
［α］２３ ５８９＝＋９３．０７°（ｃ＝２％クロロホルム）。
鏡像異性体純度＞９９．％（キラルＨＰＬＣによる）。
（＋）−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸エチルエステル（Ｄ１）
実施例Ｄ１は、（＋）−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−（２，４−ジフルオロフェノキシ）酢酸（Ｄ１−Ｉ）を使用して、実施例Ｃ１に記載のようなアミドカップリングと同じ反応条件に従って製造した。
［α］２３ ５８９＝＋ｖｅ（ｃ＝２％クロロホルム）。
実施例Ｄ２及びＤ３は、適正なキラル中間体より、実施例（Ｄ１）に類似したやり方で製造した：
Figure 2010540679
実施例（Ｂ１）の方法を使用する、実施例（Ｃ１〜３）及び（Ｄ１〜３）の加水分解によって以下の実施例を得た。
Figure 2010540679
以下の実施例のリストも、これらに限定されないが、上記に記載の一般合成法に従って合成することができる：
（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド
（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（＋）５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（−）５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド
｛５−クロロ−２−［２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸
（＋）｛５−クロロ−２−［２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸
（−）｛５−クロロ−２−［２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸
（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸
２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド
（＋）２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド
（−）２−［４−（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド
（＋）２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド
（−）２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４（シクロヘクス−１−エンスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド
（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸
（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
（−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド
２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド
（−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド
｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
（＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
（−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
（＋）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
（−）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
（＋）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
（−）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸
グルコキナーゼ活性アッセイ：
グルコキナーゼ（ＧＫ）アッセイは、共役酵素アッセイである。ＧＫは、解糖の第一工程、グルコースのグルコース−６−リン酸（Ｇ６Ｐ）への変換をＡＴＰの存在下で触媒する。次いで、Ｇ６Ｐは、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）によって６−ホスホグルコネートへ変換されるが、ＮＡＤが必要とされるプロセスであり、ＮＡＤＨ生成をもたらす。このＧＫ触媒工程がこの共役酵素プロセスの律速工程であるので、６−ホスホグルコネート及びＮＡＤＨの蓄積の速度は、ＧＫによるグルコースリン酸化の速度に正比例する。故に、このＧＫ触媒反応の速度は、３４０ｎｍでのＮＡＤＨ吸光度の増加をモニタリングすることによって測定することができる。
このアッセイは、Hariharan et al (1997), Diabetes 46: 11-16 に概説されるプロトコールに従って行う。簡潔に言えば、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＡＴＰ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．５ｍＭ ＮＡＤ、１Ｕ／ｍｌ Leuconostoc mesenteroides Ｇ６ＰＤ、０．３Ｕ／ｍｌの精製ヒト組換えＧＫ、及び異なる濃度のグルコースを含有する反応混合物において試験化合物をインキュベートする。ＮＡＤＨ吸光度の変化より測定される初期反応速度より時間の関数として酵素活性を測定する。
式（Ｉ）に記載の化合物について、上記に記載の精製ヒト組換えグルコキナーゼアッセイにおいて１．０ｎＭ〜５００μＭの濃度範囲で試験する。
化合物は、その試験可能な濃度範囲において、特別なグルコース濃度（例えば、５ｍＭグルコース）でのその非存在時より高い速度のグルコースリン酸化をそれが生じるならば、グルコキナーゼアクチベータであるとみなされる。
グルコキナーゼアクチベータの in vitro グルコキナーゼアッセイからの特性決定：
上記に記載のように、一般式（Ｉ）の化合物について、in vitro ＧＫ酵素アッセイにおいて様々なグルコース濃度で試験して、グルコキナーゼ活性化に対する用量依存的な効果を（速度論形式で）モニタリングする。グルコキナーゼのグルコースについてのＳ０．５を、注目する各化合物の様々な濃度で、以下のミカエリス・メンテン式の改良版により計算する：Ｖ＝Ｖｍａｘ［Ｓ］ｎ／（Ｓ０．５ ｎ＋［Ｓ］ｎ）[ここで［Ｓ］はグルコース濃度であり、ｎはヒル係数（グルコースに関するグルコキナーゼのシグモイド速度論を考慮して、１．７とする）である]。化合物濃度の対数に対してＳ０．５をプロットする。担体対照でのＳ０．５から化合物の各濃度でのＳ０．５を引くことによって、グルコキナーゼのグルコースについてのＳ０．５の変化（ΔＳ０．５）を計算する。次いで、ΔＳ０．５をパーセント尺度へ正規化する（ここでは、担体対照でのＳ０．５を０％へ設定して、０ｍＭグルコースを１００％へ設定する）。次いで、％ΔＳ０．５を化合物濃度の対数に対してプロットする。データのシグモイド適合より、Ｓ０．５の変化％のＥＣ５０及びＥｍａｘを得る。詳細なプロトコールについては、参照により本明細書に組み込まれる、我々の同時特許出願番号：４０９／ＣＨＥ／２００７に記載されている。本開示のいくつかの代表的なグルコキナーゼアクチベータ（例示であって、限定するものではない）の特性決定データを以下の表１に示す：
表Ｉ：ＧＫアクチベータのＥＣ５０及びＥｍａｘ（％ΔＳ０．５に関する）
Figure 2010540679
Figure 2010540679
初代ラット肝細胞におけるグリコゲン合成の測定
初代肝細胞を雄性ウィスターラットより採取して、トリパンブルー排除によって生存度を試験する。グリコゲン合成アッセイのために９５％より高い生存度の初代肝細胞を選択する。この細胞を４８ウェルプレートにおいて１０％胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）と１．７μＭインスリンを含有する２５０μｌの最少必須培地（ＭＥＭ）に２００，０００細胞／ウェルの密度で播いて、３７℃で４時間インキュベートして、付着させる。この培地を、１０％ ＦＣＳ、１．７μＭインスリン、及び１０ｎＭデキサメサゾンを含有する新鮮なＭＥＭに置き換えて、この細胞を３７℃で１６時間インキュベートする。次いで、この培地を、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度において２μＣｉ／ｍｌのＤ−［Ｕ１４Ｃ］−グルコースを１０μＭの化合物とともに含有する新鮮なＭＥＭ（無血清）に置き換える。Ｄ−グルコース（ＭＥＭがすでに５ｍＭグルコースを含有する）の添加によって、最終グルコース濃度を１０ｍＭとする。この細胞を３７℃で３時間インキュベートする。この細胞を１５０ｍＭ ＮａＣｌで２回洗浄し、０．１Ｎ ＮａＯＨで溶解させ、この溶解液を８％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）と担体としての非標識グリコゲン（１ｍｇ／ウェル）で沈殿させる。細胞残滓を遠心分離によってペレットにし、上清を取り出して、グリコゲンを６３％エタノールで沈殿させる。もう１回の遠心分離の後で、上清を取り出して、沈殿グリコゲンを含有するペレットを一晩乾燥させる。De novo 合成されたグリコゲンをシンチレーションカウンター（ＭｉｃｒｏＢｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ，パーキンエルマー）において評価して、ＤＭＳＯ対照に対する増加倍数として表現する。
このグリコゲンアッセイのプロトコールは、いくつかの些細な変更を加えた、「Biochem J. 1990 Feb 15; 266(1): 91-102」に記載の方法に基づく。初代ラット肝細胞の単離のプロトコールは、いくつかの些細な変更を加えた、「酵素学の方法（Methods in Enzymology）Vol. III．34-50頁、S. P. Colowick and N. O. Kaplan 監修、ニューヨーク、アカデミック・プレス（1957）」に基づく。
式（Ｉ）に記載の化合物について、１．０ｎＭ〜５００μＭの濃度範囲において、上記に記載のグリコゲン合成アッセイで試験する。
ある化合物が上記に言及したグリコゲン合成アッセイに記載のように、ＤＭＳＯ対照に優るグリコゲン合成の有意な増加を示すならば、それを細胞の環境におけるグルコキナーゼアクチベータであるとみなす。
本発明のいくつかの代表的な化合物（例示であって、限定するものではない）のグリコゲン合成データを以下の表２に示す。
表２：グリコゲン合成データ
Figure 2010540679
本主題について、そのいくつかの好ましい態様を参照にしてかなり詳しく記載したが、他の態様も可能である。従って、付帯の特許請求項の精神及び範囲は、本明細書に含まれる好ましい態様の記載に限定されるものではない。

Claims (26)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010540679
     ［式中：
    環Ａ及びＣは、それぞれ、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルより独立して選択される単環系又は二環系の環であり；
    ここでアリールとヘテロアリールは、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルケニル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基より独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
    ヘテロシクリルは、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ、ペルハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ基より独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
    ｐは、０〜２であり；ｎは、０〜４であり；
    Ｒ６とＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群より独立して選択され、これらはさらに置換される；又はＲ６とＲ７は、一緒になって、飽和しているか又は一部不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を有してもよい単環系又は二環系の環を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、オキソ、アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルより独立して選択される１〜４の置換基でさらに置換されていてもよく、
    ここでＲ６とＲ７は、上記に記載される通りであり；
    Ｒ８とＲ９は、水素、フッ素、ＯＲ６、アルキル、ペルフルオロアルキルからなる群より独立して選択されるか、又はＲ８とＲ９は、一緒になって、飽和しているか又は一部不飽和であり、Ｏ、Ｎ又はＳより選択される追加のヘテロ原子を有してもよい単環系又は二環系の環を形成し、前記環系は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、アルキルスルホニル、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルより独立して選択される１〜４の置換基でさらに置換されていてもよく、ここでＲ６とＲ７は、上記に記載される通りであり；
    Ｘは、Ｏ、ＮＲ６、Ｓ（Ｏ）ｐを表し；
    ここでＲ６は、上記に記載される通りであり；ｐは、０〜２である；
    Ｒ１は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、それぞれ、ハロゲン、モノハロアルキル、ジハロアルキル又はペルハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシ又はペルハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、メチレンジオキシ、アミジノ−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、 −ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで置換されていてもよく；
    Ｒ２は、水素であり；
    Ｒ３は、水素、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群より選択され；
    環Ｂは、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１〜４のヘテロ原子を含有して少なくとも１つの窒素が環中にある、置換されていてもよい４〜１２員の単環系又は二環系の環であり；
    Ｒ４とＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、モノ、ジ、又はトリ置換ハロアルキル、ニトリル、ニトロ、オキソ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎ（ＣＯ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＳ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）、及び−Ｓ（Ｏ）ｐＣ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６からなる群より独立して選択され；ここでＲ４とＲ５のそれぞれは、ハロ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７ 、−ＯＲ６、−ＳＲ６、又は−ＮＲ６Ｒ７より選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
    ここでｎは、０〜４であり；
    Ｒ６、Ｒ７ 、Ｒ８、及びＲ９は、上記に記載される通りであり；
    Ｒ４とＲ５に加えて、環Ｂは、ハロ、直鎖又は分岐鎖のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルスルホニル、オキソ、ニトロ、シアノ、−ＣＯＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７ 、−ＯＲ６、−ＳＲ６、又は−ＮＲ６Ｒ７より選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    ここでＲ６とＲ７は、上記に記載される通りであり］の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及び製剤。
  2. 環Ａが：
    Figure 2010540679
     より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  3. 環Ｂが：
    Figure 2010540679
     より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  4. 環Ｃが：
    Figure 2010540679
     より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  5. Ｒ１が：
    Figure 2010540679
     より選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  6. 環Ａが：
    Figure 2010540679
     より選択され；環Ｂが：
    Figure 2010540679
     より選択され；環Ｃが：
    Figure 2010540679
     であり；
    環Ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、モノ、ジ、又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；
    環Ｃは、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、モノ、ジ、又はペルハロアルキル、ニトリル、ニトロ、−ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルより独立して選択される１〜４の置換基で置換されていてもよく；ここでｐは、０〜２であり；ｎは、０〜４である；
    Ｘは、Ｏであり；
    Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ２とＲ３は、水素であり；
    Ｒ４とＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＣ（Ｏ）ＯＲ６、−（ＣＲ８Ｒ９）ｎＯＲ６、及び−Ｃ（Ｒ８Ｒ９）ｎＣＯ（Ｒ６）からなる群より独立して選択され、ここでｎは、０〜４である；
    Ｒ６とＲ７は、水素、アルキル、アルケニル、及びアルキニルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ８とＲ９は、水素、フッ素、ＯＲ６、アルキル、及びペルフルオロアルキルからなる群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  7. ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （＋）Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （−）Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （＋）Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （−）Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （＋）２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （−）２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （＋）２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （−）２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （＋）Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （−）Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    ２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    （＋）２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    （−）２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    ２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アセトアミド、
    ２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （＋）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    （−）Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド、
    ６−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］ニコチン酸メチルエステル、
    （＋）６−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
    （−）６−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−エトキシ−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−エトキシ−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−エトキシ−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−７−イルオキシ）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロ−チアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （−）２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    ２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロチアゾール−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（５−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−アセトアミド、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
    （＋）２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
    （−）２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−アセチルアミノ］−５−クロロ−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］５−クロロ−チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］５−クロロチアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    （＋）２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    （−）２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸エチルエステル、
    ２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    （＋）２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    （−）２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イルスルファニル｝酢酸エチルエステル、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イルスルファニル｝酢酸エチルエステル、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イルスルファニル｝酢酸エチルエステル、
    ３−｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝プロピオン酸エチルエステル、
    （＋）３−｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝プロピオン酸エチルエステル、
    （−）３−｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝プロピオン酸エチルエステル、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
    （＋）２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
    （−）２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２、−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２、−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロヘキサンスルホニルフェニル）−２−（２、−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−クロロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］５−クロロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（３−アセチルアミノフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−クロロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    ２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    （＋）２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    （−）２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−エトキシ−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−エトキシ−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−エトキシ−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    （＋）２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    （−）２−［２−（３−クロロ−４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    ｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    ２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    （＋）２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］チアゾール−４−カルボン酸、
    （−）２−［２−（４−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−チアゾール−４−カルボン酸、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イルスルファニル｝−酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イルスルファニル｝−酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イルスルファニル｝−酢酸、
    ３−｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
    （＋）３−｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
    （−）３−｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニル−フェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−アセチルアミノ］−チアゾール−４−イル｝−プロピオン酸、
    （５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロピラン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（３−オキソシクロペンタンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    ５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （＋）５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （−）５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（２−オキソピペリジン−４−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    ｛５−クロロ−２−［２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛５−クロロ−２−［２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛５−クロロ−２−［２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］チアゾール−４−イル｝酢酸、
    （５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸、
    ２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−［４−（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４（シクロヘキス−１−エンスルホニル）フェニル］−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）アセトアミド、
    （５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）−酢酸、
    （５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （＋）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    （−）（５−クロロ−２−｛２−（４−クロロフェノキシ）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセチルアミノ｝チアゾール−４−イル）酢酸、
    ２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    ２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （＋）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    （−）２−（４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−２−［４−（テトラヒドロフラン−３−スルホニル）フェニル］アセトアミド、
    ｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−クロロフェノキシ）−２−（４−シクロプロパンスルホニルフェニル）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    ｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （＋）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸、
    （−）｛２−［２−（４−シクロペンタンスルホニルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アセチルアミノ］−５−フルオロチアゾール−４−イル｝酢酸である、請求項１に記載の化合物。
  8. グルコキナーゼ活性化を介して疾患を治療するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  9. グルコキナーゼ脱阻害（deinhibition）を介して疾患を治療するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  10. 高血糖症又は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病の予防的又は療法的な治療のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  11. 前糖尿病性高血糖症又は耐糖能異常を示すヒトにおいて、糖尿病、特にＩＩ型糖尿病を予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  12. 糖尿病及び肥満の複合（combined）治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  13. 肥満を治療又は予防するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  14. 脂質異常症の治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  15. 糖尿病、肥満、及び脂質異常症の複合治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  16. 高血糖症、ＩＧＴ、Ｘ症候群、２型糖尿病、１型糖尿病、脂質異常症又は高脂血症、高血圧を治療すること、肥満の治療又は予防、食物摂取を低下させること、食欲調節、摂食行動を調節することのための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  17. ＧＬＰ−１及びＧＩＰのようなエンテロインクレチン（enteroincretins）の分泌を高めることにより、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肥満、胃内容排出、胃麻痺、満腹、レプチン抵抗性、脂質異常症、創傷治癒、腎障害、網膜障害、神経障害のような糖尿病性合併症、及び白内障のような、エンテロインクレチンの分泌の調整に関連した疾患又は障害を管理するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、溶媒和物、及びそれらの製剤。
  18. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、及びそれらの溶媒和物を有効成分として、１以上の医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物。
  19. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、及びそれらの溶媒和物を有効成分として、１以上の医薬的に許容される治療活性剤と組み合わせて含んでなる医薬組成物。
  20. 医薬的に許容される治療活性剤が、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤、又は抗脂質異常症剤より選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
  21. 医薬的に許容される治療活性剤が、アマリール、グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グリピジドより選択されるスルホニル尿素のようなインスリン分泌促進剤；ナテグリニド、ラパグリニドより選択されるメグリチニドのようなインスリン分泌刺激スルホニル尿素受容体リガンド；メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミンのようなビグアニド；ペプチド又は非ペプチドグルカゴンアンタゴニストのようなグルカゴンアンタゴニスト；アカルボース、ミグリトールのようなグルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１、エキセンディン−４のようなＧＬＰ−１模倣体のようなグルコース感受性インスリン分泌促進剤；トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなインスリン増感剤；シタグリプチン、ビルダグリプチンのようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；シブトラミン、オルリスタット、リモナバント；ジェムフィブロジル、フェノフィブレートのようなフィブレート；ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン；エゼチミベのようなコレステロール吸収阻害剤；コレスチラミンのような胆汁酸捕捉剤；ヒドロクロロチアジド、マントール、インダパミド、フロセミドのような利尿剤；カプトプリル、エナラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ロサルタン、イルベサルタンのようなアンジオテンシン−ＩＩ受容体Ｉ型ブロッカー（ＡＲＢ）；アリスケリンのようなレニン阻害剤；アテノロール、メトプロロールのようなβ−アドレナリン作動性受容体ブロッカー；アムロジピン、ニフェジピンのようなカルシウムチャネルブロッカー；スピロノラクトンのようなアルドステロン受容体アンタゴニスト、ＦＡＤ２８６のようなアルドステロンシンターゼ阻害剤より選択される、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
  22. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、プロドラッグ、医薬的に許容される塩、多形、及びそれらの溶媒和物の製造の方法であって：
    式（ＩＩ）：
    Figure 2010540679
     ［式中、Ｒは、水素、アルキル、又はアリールアルキルである］の酸を式（ＩＩＩ）：
    Figure 2010540679
     の化合物と好適なアミドカップリング試薬の存在下に反応させる工程、任意選択的に加水分解する工程、及び任意選択的に式：ＮＨＲ６Ｒ７のアミンとさらにカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を入手する工程を含んでなる、前記方法。
  23. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの、グルコキナーゼの活性化のための医薬品の製造における使用
  24. グルコキナーゼアクチベータ媒介性疾患の治療のような治療を必要とする哺乳動物へ請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、又はそれらのプロドラッグの治療有効量を投与することによる、その治療の方法。
  25. 糖尿病、肥満、及び脂質異常症の複合治療又は予防のような治療を必要とする哺乳動物へ請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩の有効量を投与することによる、その複合治療又は予防の方法。
  26. 糖尿病及び肥満の複合治療のような治療を必要とする哺乳動物へ請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、又はそれらの医薬的に許容される塩を投与することによる、その複合治療の方法。
JP2010528529A 2007-10-08 2008-10-07 グルコキナーゼアクチベータとしてのアセトアミド誘導体、その製法及び医薬応用 Expired - Fee Related JP5580201B2 (ja)

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