JP2005535589A - 置換フェニルアセトアミド及びグルコキナーゼ活性化物質としてのその使用 - Google Patents

置換フェニルアセトアミド及びグルコキナーゼ活性化物質としてのその使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）（式中、式（ＩＩ）は、置換された基、オキサ−シクロアルキル基、又はチア−シクロアルキル基を表す）の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼ活性化物質である。

Description

グルコキナーゼ（ＧＫ）は哺乳動物において見出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である[Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973]。ヘキソキナーゼはグルコース代謝の最初の段階、すなわちグルコースのグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは限定された細胞分布を有し、主に膵臓β細胞及び肝実質細胞において見出される。加えて、ＧＫは、全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが知られているこれらの２種類の細胞における、グルコース代謝の律速酵素である[Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin's Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994]。ＧＫが最大活性の半分を示すグルコースの濃度は約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、かなり低い濃度（＜１mM）でグルコースにより飽和される。したがって、ＧＫ経路を通るグルコース流量は、炭水化物含有食の後、血中グルコースの濃度が空腹時濃度（５mM）から食後濃度（約１０〜１５mM）に増加するに従って上昇する[Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds.), Annual Review. Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993]。これらの知見は、一世紀以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した(Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer, J. Physiol. 246, E1-E13, 1984)。近年、トランスジェニック動物における研究により、ＧＫが実際に全身グルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を演じることが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重篤な糖尿病により誕生の数日以内に死亡するが、ＧＫを過剰発現する動物は、向上したグルコース耐性を有する(Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996)。グルコース暴露の増加は、β細胞のＧＫと共役してインスリン分泌を増加させ、肝細胞のＧＫと共役してグリコーゲン沈着を増加させ、そして、おそらくグルコース産生を減少させる。
若者のII型成人発病型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）が、ＧＫ遺伝子における突然変異による機能損失により引き起こされるという発見は、ＧＫがヒトにおいてグルコースセンサーとしても機能することを示唆する(Liang. Y., Kesavan, P., Wang, L. et al.. Biochem. J. 309, 167-173, 1995)。ヒトにおいてグルコース代謝を調節するＧＫの重要な役割を裏付ける更なる証拠が、増加した酵素活性を伴うＧＫの突然変異形態を発現した患者の確認によって提供された。これらの患者は、血漿インスリン濃度が不適切に上昇したことに関連する空腹時低血糖症を示した(Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998)。ＧＫ遺伝子の突然変異は、大多数のII型糖尿病の患者には見出されないが、ＧＫを活性化させ、それによりＧＫセンサー系の感受性を向上させる化合物は、全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖症の処置において依然として有用である。グルコキナーゼ活性化物質は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、共役してインスリン分泌を増加させる。そのような薬剤はII型糖尿病の処置に有用であろう。
本発明は式Ｉ：
Figure 2005535589
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、−ＯＲ5、
Figure 2005535589
ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ−低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル又はスルホンアミドであり；
Ｒ3は、炭素原子４〜５個の非分岐鎖状アルキル鎖、又は炭素原子３〜４個と酸素若しくは硫黄原子の１個の非分岐鎖状ヘテロアルキル鎖であり、ここで、鎖は、それが結合している炭素原子と組み合わされて、５員又は６員環を形成し、
鎖がヘテロ原子を含有しない場合、鎖の炭素員の１個は、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、ハロ、メトキシ及びアセトキシからなる群より選択される部分の１個で置換されているか、又は鎖の炭素員の１個は、１個のヒドロキシ及び１個の低級アルキルでジ置換されているか、若しくはハロゲンでジ置換されており、
鎖がＯヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であり、そして
鎖がＳヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であるか、又は鎖のＳヘテロ原子員は、オキソ基で置換されており；
Ｒ4は、
Figure 2005535589
であるか；或いは示されているアミン基に環炭素原子により結合する非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで、５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子は、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミドオキシム、又は
Figure 2005535589
からなる群より選択される置換基でモノ置換されており；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキルであり；Ｒ6は、低級アルキルであり；そしてＲ7は、水素又は低級アルキルであり；
＊は、不斉炭素原子を表す〕で示されるアミドを包含する化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
式Ｉの化合物は、インビトロでグルコキナーゼを活性化することが見出されている。グルコキナーゼ活性化物質は、II型糖尿病の処置においてインスリン分泌を増加させるために有用である。
本発明は、また、式Ｉの化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物に関する。更に、本発明は、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、ならびにII型糖尿病の治療又は予防用の医薬を調製するためのその使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法に関する。その上、本発明は、II型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法であって、式Ｉの化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
より詳細には、本発明は式Ｉ：
Figure 2005535589
〔式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、−ＯＲ5、
Figure 2005535589
ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ−低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル又はスルホンアミドであり；
Ｒ3は、炭素原子４〜５個の非分岐鎖状アルキル鎖、又は炭素原子３〜４個と酸素若しくは硫黄原子の１個の非分岐鎖状ヘテロアルキル鎖であり、ここで、鎖は、それが結合している炭素原子と組み合わされて、５員又は６員環を形成し、
鎖がヘテロ原子を含有しない場合、鎖の炭素員の１個は、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、ハロ、メトキシ及びアセトキシからなる群より選択される部分の１個で置換されているか、又は鎖の炭素員の１個は、１個のヒドロキシ及び１個の低級アルキルでジ置換されているか、若しくはハロゲンでジ置換されており、
鎖がＯヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であり、そして
鎖がＳヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であるか、又は鎖のＳヘテロ原子員は、オキソ基で置換されている）であり；
Ｒ4は、
Figure 2005535589
であるか；或いは示されているアミン基に環炭素原子により結合する非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで、５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子は、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子と隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミドオキシム、又は
Figure 2005535589
からなる群より選択される置換基でモノ置換されており；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ5は、水素、低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキルであり；Ｒ6は、低級アルキルであり；そしてＲ7は、水素又は低級アルキルであり；
＊は、式Ｉの全部又は大部分の化合物において不斉である炭素原子を表す〕で示されるアミドを包含する化合物、或いは
薬学的に許容されうるその塩を提供する。
式Ｉの化合物において、「＊」は、式Ｉの大部分又は全部の化学種において不斉である炭素原子を示す。式Ｉの化合物は、ラセミ化合物として、又は示されている不斉炭素において単離された「Ｒ」若しくは「Ｓ」配置のいずかで存在することができる。「Ｒ」鏡像異性体が好ましい。
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状と分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、好ましくはメチル及びエチルである。本明細書中で使用されるように、用語「ハロゲン又はハロ」は、特記のない限り、４種全てのハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を示す。 本明細書中で使用されるように、「ペルフルオロ低級アルキル」は、低級アルキル基の全ての水素がフルオロに置換されているか、交換されているあらゆる低級アルキル基を意味する。そのうち、好ましいペルフルオロ低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びヘプタフルオロプロピル等であり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
本明細書中で使用されるように、用語「アリール」は、アリール単核芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、トリル等（これらは、非置換であるか、又はハロゲン、ニトロ、低級アルキル又は低級アルコキシ置換基で１つ以上の位置で置換されていることができる）及び多核アリール基、例えば、ナフチル、アントリル及びフェナントリル（これらは、非置換であるか、又は１個以上の上記の基で置換されていることができる）を意味する。好ましいアリール基は、置換及び非置換の単核アリール基であり、特にフェニルである。 本明細書中で使用されるように、用語「低級アルコキシ」は、１〜７個の炭素原子を有する直鎖状と分岐鎖状の両方のアルキル基を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシである。用語「アリールアルキル」は、水素原子の１個がアリール基に置き換わっている、アルキル基、好ましくは低級アルキルを意味する。アリールアルキル基の例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−クロロベンジル、４−メトキシベンジル等である。
本明細書中で使用されるように、用語「低級アルカン酸」は、２〜７個の炭素原子を含む低級アルカン酸、例えば、プロピオン酸、酢酸等を意味する。用語「低級アルカノイル」は２〜７個の炭素原子を有する一価アルカノイル基、例えば、プロピオノイル、アセチル等を意味する。用語「アロイン酸」は、アリールが上記で定義されたとおりであり、またアルカン酸が１〜６個の炭素原子を含む、アリールアルカン酸を意味する。用語「アロイル」は、アリールが、前記で定義されたとおりであって、ＣＯＯＨ部分の水素基が除去されている、アロイン酸を意味する。そのうち、好ましいアロイル基はベンゾイルである。
合成反応の間、遊離カルボン酸又はヒドロキシ基のような種々の官能基を、従来の加水分解しうるエステル又はエーテル保護基を介して保護してもよい。本明細書中で使用されるように、用語「加水分解しうるエステル又はエーテル保護基」は、加水分解されてそれぞれカルボキシ又はヒドロキシ基が得られる、カルボン酸又はアルコールの保護に従来より使用されるあらゆるエステル又はエーテルを示す。これらの目的に有用な例示的なエステル基は、アシル部分が、低級アルカン酸、アリール低級アルカン酸又は低級アルカンジカルボン酸から誘導されるものである。そのうち、そのような基を形成するために使用できる活性化された酸は、酸無水物、酸ハロゲン化物であり、好ましくはアリール又は低級アルカン酸から誘導される酸塩化物又は酸臭化物である。無水物の例としては、無水酢酸及び安息香酸無水物のようなモノカルボン酸から誘導される無水物、及び低級アルカンジカルボン酸無水物、例えば無水コハク酸であり、ならびにクロロホルマート、例えば、クロロギ酸トリクロロメチルとクロロギ酸エチルが好ましい。アルコールの適切なエーテル保護基は、例えば、４−メトキシ−５，６−ジヒドロキシ−２Ｈ−ピラニルエーテルのようなテトラヒドロピラニルエーテルである。他は、ベンジル、ベンズヒドリル若しくはトリチルエーテルのようなアロイルメチルエーテルであるか、又はα−低級アルコキシ低級アルキルエーテル、例えば、メトキシメチル若しくはアリルエーテルであるか、又はトリメチルシリルエーテルのようなアルキルシリルエーテルである。
用語「アミノ保護基」は、開裂して遊離アミノ基が得られる、あらゆる従来のアミノ保護基を意味する。好ましい保護基は、ペプチド合成に使用される従来のアミノ保護基である。特に好ましくは、ｐＨ約２〜３の穏やかな酸性条件下で開裂されうるアミノ保護基である。特に好ましいアミノ保護基には、カルバミン酸ｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸ベンジル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチルカルバマート（ＦＭＯＣ）が挙げられる。
Ｒ4により定義される芳香族複素環は、酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、示されるアミド基のアミンに環炭素で結合している、非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環でありうる。芳香族複素環は、結合環炭素原子に隣接する第１の窒素ヘテロ原子を含み、また存在する場合は、他のヘテロ原子は硫黄、酸素又は窒素でありうる。そのような芳香族複素環には、例えば、ピリダジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル及びピラゾリルが挙げられる。そのうち、好ましい芳香族複素環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル及びイミダゾリルである。Ｒ4を構成するこれらの芳香族複素環は、環炭素原子を介してアミド基に結合して、式Ｉで示されるアミドを形成する。アミド結合を介して結合されて式Ｉの化合物を形成する、芳香族複素環の環炭素原子は、どのような置換基も有することができない。
Ｒ4が、非置換又はモノ置換の５員芳香族複素環である場合、好ましい環は、結合環炭素に隣接する窒素ヘテロ原子と、結合環炭素に隣接するか又は前記第１ヘテロ原子に隣接する第２ヘテロ原子とを含有するものである。好ましい５員芳香族複素環は、２又は３個のヘテロ原子を含有し、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル及びチアジアゾリルが特に好ましい。芳香族複素環が６員ヘテロ芳香族である場合、環は示されているアミン基に環炭素原子で結合し、１個の窒素ヘテロ原子は結合環炭素原子に隣接している。好ましい６員芳香族複素環には、例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル及びトリアジニルが挙げられる。
本明細書中で使用されるように、用語「薬学的に許容されうる塩」は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の無機又は有機の両方の薬学的に許容されうる酸の任意の塩を包含する。用語「薬学的に許容されうる塩」は、また、アミン塩、トリアルキルアミン塩等のあらゆる薬学的に許容されうる塩基塩を包含する。そのような塩は、標準的な技術を使用して当業者により極めて容易に形成することができる。
Ｒ3と、Ｒ3が結合している炭素原子との組み合わせにより形成される５員又は６員環（以下、−ＣＨ＜Ｒ3と呼ばれる）は、極性基である。５員又は６員環は、全て炭素原子からなってもよいし、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含有してもよい。５員又は６員環がヘテロ原子を含有する場合、環における全ての炭素原子は水素原子で飽和される。ヘテロ原子がＳである場合、Ｓ原子は、場合によりオキソ基で置換されている。５員又は６員環がヘテロ原子を含有しない場合、鎖の炭素員の１個は、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、ハロ、メトキシ及びアセトキシからなる群より選択される部分の１個で置換されているか、又は鎖の炭素員の１個は、１個のヒドロキシ及び１個の低級アルキルでジ置換されているか、若しくはハロゲンでジ置換されている。そのような５員又は６員環には、テトラヒドロ−フラン、テトラヒドロ−ピラン、テトラヒドロ−チオピラン、１−オキソ−テトラヒドロ−１−チオピラン、ケト−シクロアルキル、ヒドロキシ−シクロアルキル、メトキシ−シクロアルキル、ヒドロキシイミノ−シクロアルキル、メトキシイミノ−シクロアルキル、ハロ−シクロアルキル及びジハロ−シクロアルキルが挙げられる。
本発明の１つの実施態様において、化合物Ｉ−Ａ（ここで、
Ｒ1は、水素、ハロ又はペルフルオロ−低級アルキルであり；
Ｒ2は、ハロ又は低級アルキルスルホニルであり；
Ｒ3は上記と同義であり；
Ｒ4は、示されているアミン基に環炭素原子により結合する非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで、５員又は６員芳香族複素環は、硫黄又は窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子は、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミドオキシム、又は
Figure 2005535589
からなる群より選択される置換基でモノ置換されているか；又は
Figure 2005535589
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
Ｒ6は、低級アルキルであり；そしてＲ7は、水素又は低級アルキルである）；又は
薬学的に許容されうるその塩が提供される。
化合物Ｉ−Ａの他の好ましい実施態様において、Ｒ4は、−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ6であり、Ｒ3は、ａ）炭素原子３個と酸素原子１個の鎖、ｂ）炭素原子３個と硫黄原子１個の鎖、ｃ）炭素原子４個の鎖、ｄ）炭素原子４個と酸素原子１個の鎖、ｅ）炭素原子４個と硫黄原子１個の鎖、又はｆ）炭素原子５個の鎖のうちの１つである。基−ＣＨ＜Ｒ3は、場合により上記で定義されたように更に置換されていてもよい。
化合物Ｉ−Ａの他の更に好ましい実施態様において、Ｒ4は、非置換チアゾリルであり、Ｒ3は、ａ）炭素原子３個と酸素原子１個の鎖、ｂ）炭素原子３個と硫黄原子１個の鎖、ｃ）炭素原子４個の鎖、ｄ）炭素原子４個と酸素原子１個の鎖、ｅ）炭素原子４個と硫黄原子１個の鎖、又はｆ）炭素原子５個の鎖のうちの１つである。基−ＣＨ＜Ｒ3は、場合により上記で定義されたように更に置換されていてもよい。
化合物Ｉ−Ａの更に好ましい実施態様において、Ｒ4は、非置換又はモノ置換ピラジニルであり、Ｒ3は、ａ）炭素原子３個と酸素原子１個の鎖、ｂ）炭素原子３個と硫黄原子１個の鎖、ｃ）炭素原子４個の鎖、ｄ）炭素原子４個と酸素原子１個の鎖、ｅ）炭素原子４個と硫黄原子１個の鎖、又はｆ）炭素原子５個の鎖のうちの１つである。基−ＣＨ＜Ｒ3は、場合により上記で定義されたように更に置換されていてもよい。
化合物Ｉ−Ａのまた更に好ましい実施態様において、Ｒ4は、置換ピリジニルであり、Ｒ3は、ａ）炭素原子３個と酸素原子１個の鎖、ｂ）炭素原子３個と硫黄原子１個の鎖、ｃ）炭素原子４個の鎖、ｄ）炭素原子４個と酸素原子１個の鎖、ｅ）炭素原子４個と硫黄原子１個の鎖、又はｆ）炭素原子５個の鎖のうちの１つである。基−ＣＨ＜Ｒ3は、場合により上記で定義されたように更に置換されていてもよい。
別の好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉ〔式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、クロロなどのハロ、トリフルオロメチルなどのペルフルオロ−低級アルキル、又はメチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニルであり；Ｒ3は、炭素原子４〜５個の非分岐鎖状アルキル鎖、又は炭素原子３〜４個と酸素若しくは硫黄原子の１個との未分岐鎖状ヘテロアルキル鎖であり、ここで、鎖は、それが結合している炭素原子と組み合わされて、５員又は６員環を形成し、また（１）鎖がヘテロ原子を含有しない場合、鎖の炭素員の１個は、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、フルオロなどのハロ、メトキシ、及びアセトキシからなる群より選択される部分の１個で置換されているか；又は鎖の炭素員の１個は、ヒドロキシ１個及びメチルなどの低級アルキル１個でジ置換されているか、若しくはフルオロなどのハロゲンでジ置換されており；（２）鎖がＯヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であり；そして（３）鎖がＳヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であるか、又は鎖のＳヘテロ原子員はオキソ基で置換されており；Ｒ4は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6であるか、又は示されているアミン基に環炭素原子により結合している非置換若しくはモノ置換の５員若しくは６員芳香族複素環であり、ここで、５員若しくは６員芳香族複素環は、硫黄及び窒素から選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子は、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチルなどの低級アルキル、クロロ及びブロモなどのハロ、シアノ、アミドオキシム、又は−（ＣＨ2）n−ＯＲ7若しくは−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7からなる群より選択される置換基でモノ置換されており；ｎは、０又は１であり；Ｒ6は、メチルなどの低級アルキルであり；Ｒ7は、水素又はメチルなどの低級アルキルであり；＊は、式Ｉの全部又は大部分の化合物において不斉である炭素原子を表す〕で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩に関する。
好ましくは、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、クロロなどのハロ、トリフルオロメチルなどのペルフルオロ−低級アルキル、又はメチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニルである。より好ましくは、Ｒ1は、水素、クロロなどのハロ、又はトリフルオロメチルなどのペルフルオロ−低級アルキルであり、そしてＲ2は、クロロなどのハロ、又はメチルスルホニルなどの低級アルキルスルホニルである。
Ｒ3と、Ｒ3が結合している炭素原子との組み合わせにより形成される好ましい５員又は６員環は、テトラヒドロフラン−２−イル及びテトラヒドロフラン−３−イルなどのテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン−２−イル及びテトラヒドロピラン−３−イルなどのテトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−イル及び１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−３（Ｒ）−イルなどのテトラヒドロ−チオピラニル、並びにシクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、４−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−オキソ−シクロペンチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロペンチル、２−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル、３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル、４−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル、２−メトキシイミノ−シクロペンチル、３−メトキシイミノ−シクロペンチル、４−メトキシイミノ−シクロペンチル、２−フルオロシクロペンチル、３−メトキシ−シクロペンチル、３−アセトキシ−シクロペンチル、２，２−ジフルオロ−シクロペンチル、３，３−ジフルオロ−シクロペンチル、及び３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチルなどのシクロアルキルである。
好ましい実施態様において、Ｒ4は、示されているアミン基に環炭素原子により結合している非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで、５員又は６員芳香族複素環は、硫黄及び窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチルなどの低級アルキル、クロロ若しくはブロモなどのハロ、シアノ、アミドオキシム、−（ＣＨ2）n−ＯＲ7、又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7からなる群より選択される置換基でモノ置換されている。別の好ましい実施態様において、Ｒ4は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6であり、ここで、Ｒ6は、メチルなどの低級アルキルである。
最も好ましい５員又は６員芳香族複素環のＲ4は、チアゾール−２−イルなどのチアゾリル、ピラジン−２−イルなどのピラジニル、及びピリジン−２−イルなどのピリジニルである。上記の５員又は６員芳香族複素環は、場合により、結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチルなどの低級アルキル、クロロ及びブロモなどのハロ、シアノ、アミドオキシム、−（ＣＨ2）n−ＯＲ7、及び−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7（ここで、ｎは０又は１であり、そしてＲ7は水素又はメチルなどの低級アルキルである）からなる群より選択される置換基でモノ置換されていてもよい。
別の好ましい実施態様において、Ｒ5は、水素、メチルなどの低級アルキル、又はトリフルオロメチルなどのペルフルオロ−低級アルキルである。
別の好ましい実施態様において、Ｒ6は、メチルなどの低級アルキルである。
別の好ましい実施態様において、Ｒ7は、水素、又はメチルなどの低級アルキルである。
別の好ましい実施態様では、ｎは、０又は１である。
本発明の好ましい化合物は、
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
１−〔２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
３−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕−シクロペンチルエステル、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−フルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキイミノシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
及び薬学的に許容されうるその塩からなる群より選択される。
本発明のより好ましい化合物は、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキイミノシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
及び薬学的に許容されうるその塩からなる群より選択される。
本発明の最も好ましい化合物は、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド又は２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、及び場合により薬学的に許容されうるその塩である。
式Ｉの化合物は、式Ｖの化合物から出発して、下記の反応シーケンスにより製造することができる。
Figure 2005535589
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ6は、上記と同義である）。
Ｒ1及びＲ2の一方が、水素、ニトロ、メルカプト、メチルチオ、トリフルオロメチルチオ、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル及びカルボキシであり、他方が水素である式Ｖ及びＶＩで示されるカルボン酸又はその低級アルキルエステルは、市販されている。カルボン酸のみが入手可能であり、また必要であれば更なる化学的修飾によりＲ1及びＲ2において所望の置換基を得るため、カルボン酸を、任意の通常のエステル化の方法を使用して低級アルキルアルコールの対応するエステルに変換することができる。
このスキームにおける全ての反応は、式ＶＩ又はＶＩＩＩで示されるカルボン酸の低級アルキルエステルで実施されるか、又は式Ｖ又はＩＸで示されるカルボン酸それ自体で実施してもよい。
Ｒ1及びＲ2のうちの１つがアミノである式Ｖの化合物は、式Ｉの化合物に変換する前又は後のいずれかにおいて、他の置換基に変換することができる。この点において、アミノ基をジアゾ化して対応するジアゾニウム化合物を得ることができ、それをインシトゥで所望の低級アルキルチオール又はペルフルオロ−低級アルキルチオールと反応させ（例えば、Baleja, J. D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Compd Rad. 1985,22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53, 2023; Baker, B. R.; et al, J. Org. Chem. 1952, 17, 164を参照すること）、置換基の一方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオであり、他方が水素である式Ｖの対応する化合物を得ることができる。所望であれば、次に低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオ化合物を、酸化により式Ｖの対応する低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ−低級アルキルスルホニル置換化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化してスルホンにする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。一方、低級アルキルチオ化合物も酸化により式Ｖの対応する低級アルキルスルフィニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化してスルホキシドにする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2の一方が水素であり、他方がスルホンアミドである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、メルカプト置換基を酸化して−ＳＯ3Ｈ基にすることができ、次にそれを−ＳＯ2Ｃｌに変換することができ、次にそれをアンモニアと反応させてスルホンアミド置換基−ＳＯ2−ＮＨ2を形成する。
式Ｖの化合物の低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキル基を有する化合物を製造することを望む場合、式Ｖの対応するハロ置換化合物を出発材料として使用することができる。芳香族ハロ基を対応するアルキル基に変換する任意の常法（例えば、Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q, -Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389 ; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A,米国特許第５，１１３，０１３号を参照すること）を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2の一方又は両方がヒドロキシアミノである式Ｖの化合物では、対応するニトロ化合物を出発材料として使用することができ、それをＲ1及び／又はＲ2がヒドロキシアミノである対応する化合物に変換することができる。ニトロ基を対応する芳香族ヒドロキシアミノ化合物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2の両方が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ及びメトキシである式Ｖ又はＶＩで示されるカルボン酸又はエステルは、市販されている。Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ2がフルオロである式Ｖで示されるカルボン酸、及びＲ1がニトロであり、Ｒ2がクロロである式Ｖで示されるカルボン酸も、市販されている。カルボン酸のみが入手可能である場合、それらを、任意の通常のエステル化の方法を使用して、低級アルキルアルコールの対応するエステルに変換することができる。
Ｒ1及びＲ2の両方がニトロである式Ｖの化合物を得るためには、３，４−ジニトロトルエンを出発材料として使用することができる。この化合物を対応する３，４−ジニトロフェニル酢酸に変換することができる。アリールメチル基を対応するアリール酢酸に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（例えば、Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M, Synthesis, 1991, 871を参照すること）。Ｒ1及びＲ2の置換基の両方がアミノである式Ｖの化合物は、上記記載の式Ｖの対応するジニトロ化合物から得ることができる。ニトロ基をアミンに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2がアミン基である式Ｖの化合物を使用し、ジアゾ化反応を介して、Ｒ1及びＲ2の両方がヨード又はブロモである式Ｖの対応する化合物を製造することができる。アミノ基をヨード又はブロモ基に変換する任意の常法（例えば、Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Vol, II 1943, 351を参照すること）を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2の両方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオ基である式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2がアミノである式Ｖの化合物を出発材料として使用することができる。アリールアミノ基をアリール低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオ基に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ1及びＲ2が低級アルキルスルホニル又は低級ペルフルオロアルキルスルホニルである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである式Ｖの対応する化合物を出発材料として使用することができる。アルキルチオ置換基を酸化してスルホンにする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。一方、Ｒ1及びＲ2が低級アルキルスルフィニルである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2が低級アルキルチオである式Ｖの対応する化合物を出発材料として使用することができる。アルキルチオ置換基を酸化してスルホキシドにする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2の両方が、低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキル基に置き換わっている式Ｖの化合物を製造することを望む場合、式Ｖの対応するハロ置換化合物を出発材料として使用することができる。芳香族ハロ基を対応する低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキル基に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及Ｒ2の一方がニトロであり、他方がハロである式Ｖの化合物に対応するカルボン酸は、文献により既知である（４−クロロ−３−ニトロフェニル酢酸については、Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S.日本国特許７１−９９５０４号, Chemical Abstracts 80: 59716を参照すること；４−ニトロ−３−クロロフェニル酢酸については、Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugehnans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279を参照すること）。これらのカルボン酸を、任意の通常のエステル化の方法を使用して、対応する低級アルキルエステルに変換することができる。したがって、Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方がクロロである対応する化合物を出発材料として使用することができる。この反応において、低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオを用いる芳香族塩素基の求核置換の任意の常法を使用することができる（例えば、Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194 ; Sutter, M.; Kunz, W,米国特許第第５，１６９，９５１号を参照すること）。Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである式Ｖの化合物をひとたび入手すれば、それらを、従来の酸化の手順を使用して、Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ−低級アルキルスルホニルである式Ｖの対応する化合物に変換することができる。Ｒ1及びＲ2の一方がアミノであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである対応する化合物を出発材料として使用することができる。芳香族ニトロ基をアミンに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ1及びＲ2の一方が低級アルキルチオであり、他方がペルフルオロ−低級アルキルチオである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方がアミノであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである対応する化合物を出発材料として使用することができる。芳香族アミノ基をジアゾ化し、インシトゥーで所望の低級アルキルチオールと反応させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ1及びＲ2の一方が低級アルキルスルホニルであり、他方がペルフルオロ−低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方が低級アルキルチオであり、他方がペルフルオロ−低級アルキルチオである対応する化合物を出発材料として使用することができる。芳香族チオ基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2の一方がハロであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方がアミノであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである対応する化合物を出発材料として使用することができる。芳香族アミノ基をジアゾ化し、それをインシトゥーで芳香族ハロゲン化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。Ｒ1及びＲ2の一方がハロであり、他方が低級アルキルスルホニル又はペルフルオロ−低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方がハロであり、他方が低級アルキルチオ又はペルフルオロ−低級アルキルチオである対応する化合物を出発材料として使用することができる。芳香族チオ基を酸化して対応するスルホンにする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方がアミノである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方がクロロである式Ｖの化合物を出発材料として使用することができる。フェニル環上のクロロ置換基をヨード置換基に変換することができ（例えば、Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987,1409を参照すること）、それを次にアジド移動剤と反応させて対応するアジドを形成することができる（例えば、Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980, 53, 1765を参照すること）。次にこのアジドを、アジドをアミンに変換する慣用の還元剤で還元してアミン置換基を形成する通常の方法により、還元することができる（例えば、Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987,48を参照すること）。
Ｒ1及びＲ2の両方がシアノである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、この化合物は、上記記載のように、Ｒ1及びＲ2がアミノである化合物からジアゾ化を介してジアゾニウム塩を得て、続いてそれをシアノ基移動剤と反応させることにより、製造することができる。Ｒ1及びＲ2の一方がシアノであり、他方がシアノではない式Ｖの化合物を製造することを望む場合、Ｒ1及びＲ2の一方がニトロであり、他方がクロロである式Ｖの化合物を出発材料として使用することができる。この出発材料を使用して、最初にニトロをアミノ誘導体に還元する。ニトロ基をアミンに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次にアミノ基を、ジアゾ化によりジアゾニウム塩を得て、続いてそれをシアノ基移動剤と反応させることにより、シアノ基に変換する。次にハロを、上記記載のように、任意のその他の所望のＲ1及びＲ2置換基に変換することができる。
Ｒ1又はＲ2の１つが−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6である式Ｖの化合物を製造することを望む場合、この化合物は、Ｒ1及びＲ2のうちの１つがアミノ基である対応する化合物から、アミノ基をジアゾニウム塩に変換し、そのジアゾニウム塩をハロゲン化水素酸と反応させて対応するハロゲン化物を形成し、対応するハロゲン化物からグリニャール試薬を形成し、最後にグリニャール試薬をカルボン酸塩源と反応させて対応する酸を得て、次にそれをエステル化しうることにより形成することができる。一方、Ｒ1及びＲ2の両方が−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ6である式Ｖの化合物を製造することを望む場合、この化合物は、Ｒ1及びＲ2の両方がアミノ基である式Ｖの対応する化合物から、上記記載のようにして得ることができる。同様に、式Ｖの化合物のアミノ基は、アミノ基を単に硫酸中の硝酸ナトリウムと反応させて、アミノ基をヒドロキシ基に変換し、その後、所望であればヒドロキシ基をエーテル化することにより、Ｒ1若しくはＲ2のいずれか、又はＲ1及びＲ2の両方がＯＲ5である対応する化合物に変換することができる。
Ｒ1が水素であり、Ｒ2が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、既知の４−メルカプトフェニル酢酸を出発材料として使用してもよい。Ｒ1が水素であり、Ｒ2がメルカプトである式Ｖの化合物は、通常の方法（例えば、ハロゲン化アルキルを用いる）によりアルキル化して、式Ｖの対応する低級アルキルチオ化合物にしてもよい。次に低級アルキルチオ化合物を酸化により式Ｖの対応する低級アルキルスルホニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
一方、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ2が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、既知の４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸を出発材料として使用することができる。この反応において、低級アルキルチオールを用いる芳香族フッ素基の求核置換の任意の常法を使用して、この変換を実施することができる（例えば、Boswell, G. E.; Licause, J. F. J. Org. Chem. 1995, 6592; Sheikh, Y. M. et al. J. Org. Chem. 1982, 4341; Brown, F. C. et al. J. Org. Chem. 1961, 4707を参照すること）。Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ2が低級アルキルチオである式Ｖの化合物を入手すると、それを、従来の酸化手順を使用して、Ｒ1がトリフルオロメチルであり、Ｒ2が低級アルキルスルホニルである式Ｖの対応する化合物に変換することができる。
Ｒ1がハロであり、Ｒ2が低級アルキルスルホニルである式Ｖの化合物を製造することを望む場合、既知の２−ハロチオフェノールを出発材料として使用することもできる。この反応シーケンスにおいて、メルカプト基を通常の方法（例えば、低級ハロゲン化アルキルを用いる）によりアルキル化して、対応する２−ハロ−１−低級アルキルチオベンゼンにしてもよい。次にこれらの化合物を、対応する３−ハロ−４−（低級アルキルチオ）−フェニル酢酸に変換することができる。最初に２−ハロ−１−低級アルキルチオベンゼンを、フリーデル−クラフトアシル化を介して、（低級アルキル）塩化オキサリル（例えば、塩化メチルオキサリル又は塩化エチルオキサリル）によりアシル化して、低級アルキルチオ官能基に対してパラ位置にα−ケト−カルボン酸エステルを得る。次にα−ケトカルボン酸エステルを任意の常法により加水分解して、α−ケトカルボン酸エステルをα−ケトカルボン酸に変換する。得られるα−ケトカルボン酸のウオルフ−キシュナー還元により、Ｒ1がハロであり、Ｒ2が低級アルキルチオである式Ｖの化合物を得ることになる（例えば、同様の反応シーケンスは、Levine, S. D. J. Med. Chem. 1972, 1029を参照すること）。次に低級アルキルチオ化合物を酸化により式Ｖの対応する低級アルキルスルホニル化合物に変換することができる。アルキルチオ置換基を酸化して対応するスルホン基にする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
式ＶＩＩのハロゲン化アルキルを使用するアルキル化反応では、式Ｖのカルボン酸を、直接アルキル化することができるか、又は最初に任意の通常のエステル化の方法を使用して式ＶＩの低級アルキルアルコールの対応するエステルに変換し、次にアルキル化することができる。反応シーケンスのアルキル化工程において、式ＶＩＩのハロゲン化アルキルを、式Ｖのジアニオンと反応させて式ＩＸの化合物を得るか、又は式ＶＩのアニオンと反応させて式ＶＩＩＩの化合物を得る。式Ｖ及びＶＩの化合物は、有機酸及びα炭素原子を有する有機酸誘導体を表し、そして式ＶＩＩの化合物はハロゲン化アルキルであるので、アルキル化は、このカルボン酸のα炭素原子において起こる。この反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施される。一般に、これらのアルキル化反応において、ハロゲン化アルキルを、酢酸のジアニオン又は酢酸エステルから発生するアニオンと反応させる。アニオンは、リチウムジイソプロピルアミド又はｎ−ブチルリチウムのような強有機塩基、ならびに他の有機リチウム塩基を使用して発生させることができる。この反応を実施するにあたり、テトラヒドロフランのような低沸騰エーテル溶媒を低温（−８０℃〜約−１０℃が好ましい）で使用する。しかし、−８０℃から室温までの任意の温度を使用することができる。必要であれば、アルキル化反応は、式ＶＩＩのハロアルキル化サブユニットの代わりに、トリフラートアルキル化サブユニットを使用して、進行させてもよい。これらのトリフラートアルキル化反応は、合成有機化学の分野で周知の手順に従って実施することができる。
Ｒ4がＣＯＮＨ−Ｒ6であり、Ｒ6が低級アルキルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、式ＶＩＩＩのメチルエステルを低級アルキル尿素と反応させて式Ｉの化合物を得る。この反応を、メチルエステルを低級アルキル尿素と反応させる任意の常法を使用することにより実施して、対応する縮合生成物を形成する。必要な低級アルキル尿素は、市販されているか（例えば、メチル尿素、エチル尿素、ｎ−プロピル尿素、ｎ−ブチル尿素）、又は化学文献において既知である。
Ｒ4が非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環である式Ｉの化合物を製造することを望む場合、カルボン酸エステルを酸に変換する任意の通常の手順により、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物に変換することができる。次に式ＩＸの化合物を、通常のペプチドカップリングにより式Ｘの化合物と縮合して、式Ｉの化合物を得る。この反応を実施するに際し、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。一方、式ＶＩＩＩの化合物も通常の手順により式Ｘの化合物と縮合させて、式Ｉの化合物を得ることができる。この反応を実施するに際し、第一級アミンをカルボン酸エステルと縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
式Ｘの複素芳香族アミノ化合物は市販されているか、又は化学文献において既知であるか、又は化学文献で報告されている標準の合成変換の適応を使用して当業者により調製することができる。例えば、置換基の１つが−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ7（ここで、ｎ＝１、２、３又は４であり、そしてＲ7は、水素又は低級アルキルである）である式Ｘの複素芳香族化合物は、対応するカルボン酸−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ7（ここで、ｎ＝０であり、そしてＲ7は水素である）から製造することができる。任意の通常の炭素同族体化の方法を使用して低級カルボン酸をその高級同族体に変換することができ（例えば、Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990, 628を参照すること）、次に任意の通常のエステル化の方法を使用してそれを対応する低級アルキルエステルに変換することができる。次に置換基の１つが−（ＣＨ2）nＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ7（ここで、ｎ＝０、１、２、３又は４であり、そしてＲ7は、水素又は低級アルキルである）である式Ｘの複素芳香族化合物を上記カルボン酸により製造することができる。カルボン酸を対応するアミドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に低級アルキルアミドを、任意の通常のアミド還元法により、置換基の１つが−（ＣＨ2）nＮＨＲ7である式Ｘの対応するアミンに変換することができる。置換基の１つが−（ＣＨ2）nＯＲ7（ここで、ｎ＝１、２、３又は４である）である式Ｘの複素芳香族化合物は、上記の対応する低級アルキルエステルから製造することができる。低級アルキルエステルを、任意の通常のエステル還元法を使用して、対応するアルコールに変換することができる。
そのような上記記載のアミン及びアルコールを、縮合工程を実施する前に選択的に保護しなければならないであろう。アミノ基及びアルコール基を任意の通常の酸除去基で保護することができる。次に保護基を、カップリング工程の後でアミン及びアルコール基から除去して、式Ｉの目的の化合物を得る。
置換基の１つが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ7又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ7であり、そしてＲ7が低級アルキルである式Ｘの複素芳香族化合物は、対応するハロゲンから製造することができる。芳香族又は複素芳香族ハロゲンをそのオキソ酢酸低級エステル又はエステル誘導体に変換する任意の通常のアシル化の方法（例えば、Hayakawa, K ; Yasukouchi, T.; Kanematsu, K. Tetrahedron Lett, 1987, 28, 5895）を使用することができる。一方、式Ｘの化合物の低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキル基を有する化合物を製造することを望む場合、式Ｘの対応するハロ置換化合物を出発材料として使用することができる。芳香族ハロ基を対応する低級アルキル基又はペルフルオロ−低級アルキル基に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
置換基の１つがシアノである式Ｘの複素芳香族化合物、又は５員若しくは６員芳香族複素環の置換基の１つがシアノである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、対応するハロゲン（特にブロモ）を出発材料として使用することができる。ハロゲンをシアニドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。一方、５員又は６員芳香族複素環の置換基の１つがアミドオキシムである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、この官能基を縮合工程の後で対応するシアノ基から形成することが最良である。シアノからアミドオキシムを形成する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
Ｒ3と、Ｒ3が結合している炭素原子との組み合わせにより形成される５員又は６員環（以下、−ＣＨ＜Ｒ3と呼ばれる）は、極性基である。５員又は６員環は、全て炭素原子からなるか、又は酸素若しくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が２−テトラヒドロフランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料２−ブロモメチル−テトラヒドロフランをアルキル化工程でハロゲン化アルキルとして使用してもよい。カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。−ＣＨ＜Ｒ3が２−テトラヒドロフランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造する他の化学的な方法は、市販のアルコールである（テトラヒドロフラン−２−イル）−メタノールからのものである。このアルコールをヨウ化物に変換してもよい。アルコールをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にハロゲン化アルキルを上記記載のようにアルキル化工程に使用してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が２（Ｒ）−テトラヒドロフランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−２−フル酸を使用してもよい。この反応シーケンスにおいて、この酸を対応するアルコールに還元してもよい。カルボン酸をアルコールに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に得られるアルコールをアルキル化工程のために対応するトリフラートに変換することができる。アルコールをトリフラートに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよく、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキルトリフラートでアルキル化する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−テトラヒドロフランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料テトラヒドロ−３−フランメタノールを使用してもよい。この反応シーケンスにおいて、最初にこのアルコールを対応するトシラートに変換することができる。アルコールをトシラートに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に得られるトシラートを対応するヨウ化物に変換してもよい。トシラートをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に続くアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が２−テトラヒドロピランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料２−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピランをハロゲン化アルキルとして使用してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３（Ｒ）−テトラヒドロピランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料３，３′−チオジプロピオナートを使用してもよい。この反応シーケンスにおいて、塩基を使用してジエステルを環化することができる。塩基促進環化の任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。得られるチオピランを酵素的に還元してもよい。キラル還元の任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。得られるアルコールを対応する炭化水素に還元することができる。アルコール還元の任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に残留エステルをアルコールに還元してもよい。エステルをアルコールに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にこのアルコールをヨウ化アルキルに変換することができる。アルコールをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−３（Ｒ）−イルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において３−（Ｒ）−テトラヒドロ−チオピランサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。チオ−エーテルを酸化してスルホキシドにすることができる。アルキルチオ置換基を酸化してスルホキシドにする任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
−ＣＨ＜Ｒ3が４−テトラヒドロピランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、既知の出発材料（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノールを使用してもよい。この反応シーケンスにおいて、このアルコールをトシラートに還元してもよい。アルコールをトシラートに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にトシラートをヨウ化物に変換する。アルコールをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が２−ヒドロキシ−シクロペンチルである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを使用してもよい。この反応シーケンスにおいて、このケトンをアルコールに還元してもよい。ケトンをアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に得られるアルコールを、アルコールのための標準保護基を使用して保護することができる。アルコールを保護アルコールに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。エステルを対応する第一級アルコールに還元してもよい。エステルをアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。得られるアルコールをヨウ化物に変換することができる。アルコールをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。あるいはまた、−ＣＨ＜Ｒ3が２−オキソ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において２−ヒドロキシ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。このアルコールを酸化してケトンにしてもよい。アルコールを酸化してケトンにする任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
同様に、
（ａ）所望の３−オキソ−シクロヘキシル−ＣＨ＜Ｒ3基を、エチル３−オキソシクロヘキサン−１−カルボキシラートから得ることができる。
（ｂ）所望の２−オキソ−シクロヘキシル−ＣＨ＜Ｒ2基を、２−シクロヘキサノンカルボキシラートから得ることができる。
−ＣＨ＜Ｒ3が２−ヒドロキシイミノ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において２−オキソ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。次にケトンをヒドロキシイミノに変換してもよい。ケトンをヒドロキシイミノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。一方、−ＣＨ＜Ｒ3が２−メトキシイミノ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、また、−ＣＨ＜Ｒ3において２−オキソ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってもよい。このケトンをメトキシイミノに変換してもよい。ケトンをメトキシイミノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が２，２−ジフルオロ−シクロペンチルである式ＶＩＩＩの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において２−オキソ−シクロペンチルサブユニットを有する式ＶＩＩＩの形態のものであってよい。次にケトンをジフルオロに変換してもよい。ケトンをジフルオロに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−ヒドロキシ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料３−ヨードメチル−シクロペンタノン（J. Org. Chem. 1981, 46, 2412-2414）を使用してよい。このケトンアルコールに還元することができる。ケトンをアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。アルコールを、アルコールのための標準保護基を使用して保護してもよい。アルコールを保護アルコールに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。式ＶＩＩＩの化合物を、通常の方法により式Ｘの化合物と縮合させて、式Ｉの化合物を得る。この反応を実施するに際し、第一級アミンをカルボン酸エステルと縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。次にアルコール保護基を除去してよい。アルコール保護基を除去する任意の常法を使用してよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−メトキシ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において３−ヒドロキシ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。このアルコールをメチルエーテルに変換することができる。アルコールをメチルエーテルに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。一方、−ＣＨ＜Ｒ3が３−アセトキシ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、また、−ＣＨ＜Ｒ3において３−ヒドロキシ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。このアルコールをアセトキシ基に変換することができる。アルコールをアセトキシに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−フルオロ−シクロペンチルである式ＶＩＩＩの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において３−ヒドロキシ−シクロペンチルサブユニットを有する式ＶＩＩＩの形態のものであってよい。このアルコールをフルオロに変換することができる。アルコールをフルオロに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−オキソ−シクロペンチルである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、出発材料３−ヨードメチル−シクロペンタノン（J. Org. Chem. 1981, 46, 2412-2414）を使用してよい。このケトンを、ケトンのための標準保護基を使用して保護することができる。ケトンを保護ケトンに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。次にケトンの保護基を除去することができる。ケトン保護基を除去する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。３−オキソ−シクロペンチル環の分岐鎖点で立体化学がＲ又はＳのいずれかで定義されている化合物を製造することを望む場合、出発材料は、２−シクロペンテン−１−オンの適切なキラル保護形態であってよい。次にこの材料を標準的方法により適切な保護ヨウ化物に変換することができる。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において３−オキソ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。このケトンをヒドロキシイミノに変換してもよい。ケトンをヒドロキシイミノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。一方、−ＣＨ＜Ｒ3が３−メトキシイミノ−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、また、−ＣＨ＜Ｒ3において３−オキソ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってもよい。このケトンをメトキシイミノに変換してもよい。ケトンをメトキシイミノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３，３−ジフルオロ−シクロペンチルである式ＶＩＩＩの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において３−オキソ−シクロペンチルサブユニットを有する式ＶＩＩＩの形態のものであってよい。次にこのケトンをジフルオロに変換してもよい。ケトンをジフルオロに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において３−オキソ−シクロペンチルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。次にこのケトンを、ケトンを低級アルキル第三級アルコールに変換する任意の常法により、３−ヒドロキシ−３−メチル化合物に変換してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が４−オキソ−シクロヘキシルである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステルを使用してもよい。標準的な保護基を使用して、このケトンを保護してもよい。ケトンを保護する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に得られるエステルをアルコールに還元してもよい。エステルをアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。このアルコールをヨウ化物に変換することができる。アルコールをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。次にケトン保護基を除去してよい。ケトン保護基を除去する任意の常法を使用してよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において４−オキソ−シクロヘキシルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。次にこのケトンをヒドロキシイミノに変換してもよい。ケトンをヒドロキシイミノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。一方、−ＣＨ＜Ｒ3が４−メトキシイミノ−シクロヘキシルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、また、−ＣＨ＜Ｒ3において４−オキソ−シクロヘキシルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。次にこのケトンをメトキシイミノに変換してもよい。ケトンをメトキシイミノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が４−ヒドロキシ−シクロヘキシルである式Ｉの化合物を製造することを望む場合、出発材料は、−ＣＨ＜Ｒ3において４−オキソ−シクロヘキシルサブユニットを有する式Ｉの形態のものであってよい。このケトンをアルコールに還元してもよい。ケトンをアルコールに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。
−ＣＨ＜Ｒ3が３−テトラヒドロピランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料ジヒドロ−ピラン−３−オンを使用してもよい。この反応シーケンスにおいて、このケトンをアルコールに還元してもよい。ケトンをアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。アルコールをメシラートに変換する。アルコールをメシラートに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にメシラートをシアノ基に置き換えてもよい。メシラートをシアノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に得られるシアノを酸に変換してもよい。シアノを酸に加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に酸をアルコールに還元する。酸をアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にこのアルコールをヨウ化物に変換してもよい。アルコールをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。
同様に、
（ａ）所望の２−テトラヒドロチオフラン−ＣＨ＜Ｒ3基を、４−ブチロチオラクトンから製造することができる。
（ｂ）所望の３−テトラヒドロチオフラン−ＣＨ＜Ｒ3基を、テトラヒドロチオフェン−３−オンから製造することができる。
（ｃ）所望の４−テトラヒドロチオピラン−ＣＨ＜Ｒ3基を、テトラヒドロチオピラン−４−オンから製造することができる。
−ＣＨ＜Ｒ3が２−テトラヒドロチオピランである式ＶＩＩＩ又はＩＸの化合物を製造することを望む場合、市販の出発材料エチル２−オキソチアン−３−カルボキシラートを使用してもよい。この反応シーケンスにおいて、このエステルを酸に変換してもよい。エステルを酸に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に酸を脱カルボキシ化してもよい。脱カルボキシ化する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にこのケトンをアルコールに還元してもよい。ケトンをアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。アルコールをメシラートに変換する。アルコールをメシラートに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にメシラートをシアノ基に置き換えてもよい。メシラートをシアノに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に得られるシアノを酸に変換してもよい。シアノを酸に加水分解する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次に酸をアルコールに還元する。酸をアルコールに還元する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にこのアルコールをヨウ化物に変換してもよい。アルコールをヨウ化物に変換する任意の常法を使用して、この変換を実施してもよい。次にアルキル化反応を、カルボン酸又はカルボン酸の低級アルキルエステルのα炭素原子をアルキル化する、任意の常法により実施してもよい。
式Ｉの化合物は不斉炭素原子を有し、それを介して基−ＣＨ2−ＣＨ＜Ｒ3及び酸アミド置換基が結合している。本発明によると、この基の好ましい立体配置はＲである。
式Ｉの化合物のＲ又はＳ異性体を製造することを望む場合、これらの化合物を通常の化学的な手段により所望の異性体として単離できる。好ましい化学的な手段は、式Ｖで示されるフェニル酢酸の不斉アルキル化のためのキラル助剤としてのプソイドエフェドリンの使用である（例えば、Myers, A. G. et al. J. Am. Chem. Soc. 1997,6496を参照すること）。式ＩＸの所望のＲ酸を形成するため、最初に、プソイドエフェドリンの所望の鏡像異性体として１Ｒ，２Ｒ−（−）−プソイドエフェドリンを使用し、式Ｖの化合物をプソイドエフェドリンアミドに変換する。カルボン酸をカルボキシアミドに変換する任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。プソイドエフェドリンアミドを、ハロゲン化アルキルを用いて高度にジアステレオ選択的にアルキル化して、式ＩＸに対応するα−置換アミド生成物を得ることができる。これらの高度にジアステレオ選択的に豊富化したアミドを、カルボキシアミドをカルボン酸に変換する通常の酸加水分解の方法により、式ＩＸの高度に鏡像異性的に豊富化したＲカルボン酸に変換することができる。式ＩＸのこれらのＲカルボン酸を式ＩのＲ異性体に変換することができる。この反応を実施するに際し、第一級アミンをカルボン酸と縮合させる任意の常法を使用して、この変換を実施することができる。
式Ｉの化合物のＲ又はＳ異性体を製造する他の化学的な手段は、式ＩＸの化合物を光学的に活性な塩基と反応させることである。任意の光学的に活性な通常の塩基が、この分割を実施するために使用できる。そのうち、好ましい光学的に活性な塩基は、α−メチルベンジルアミン、キニーネ、デヒドロアビエチルアミン及びα−メチルナフチルアミンなどの光学的に活性なアミン塩基である。光学的に活性な有機アミン塩基により有機酸を分割するために使用されるあらゆる従来の技術が、この反応を実施するために使用できる。分割工程において、式ＩＸの化合物を、不活性有機溶媒媒体中、光学的に活性な塩基と反応させて、式ＩＸの化合物のＲ及びＳ異性体の両方を有する光学的に活性なアミンの塩を得る。これらの塩の形成において、温度及び圧力は重要ではなく、塩の形成は、室温及び大気圧下で実施できる。Ｒ及びＳ塩は、分別結晶などの任意の常法により分離できる。結晶化した後、酸を用いる加水分解により、各々の塩をＲ及びＳ配置の式ＩＸの化合物にそれぞれ変換できる。そのうち、好ましい酸は、希酸水溶液、すなわち硫酸水溶液又は塩酸水溶液などの約０．００１N〜２N酸性水溶液である。この分割方法により得られる式IＸの配置は、反応シーケンスの全体を通して実施され、式Ｉの所望のＲ又はＳ異性体が得られる。
式ＩＸの化合物のラセミ体の分割も、対応するジアステレオマーエステル又はアミドの形成により達成することができる。これらのジアステレオマーエステル又はアミドは、式ＩＸで示されるカルボン酸をキラルアルコール又はキラルアミンとカップリングさせることにより調製できる。この反応は、カルボン酸をアルコール又はアミンとカップリングさせる任意の常法を使用して実施することができる。次に、式ＩＸの化合物の対応するジアステレオマーを、任意の通常の分離の方法を使用して分離することができる。次に、得られる純粋なジアステレオマーエステル又はアミドを加水分解して、対応する純粋なＲ又はＳ異性体を得ることができる。加水分解反応は、従来の既知の方法を使用し、ラセミ化することなくエステル又はアミドを加水分解することにより実施できる。最後にＲ及びＳ異性体の分離は、式ＶＩＩＩの化合物に対応する任意の低級アルキルエステルの酵素的エステル加水分解を使用して達成することもでき(例えば、Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053を参照すること)、その結果、対応するキラル酸及びキラルエステルが形成される。エステル及び酸は、エステルから酸を分離する任意の常法により分離することができる。この分割方法により得られる式ＶＩＩＩの配置は、反応シーケンスの全体を通して実施され、式Ｉの所望のＲ又はＳ異性体が得られる。
実施例に記載された化合物を含む式Ｉの全ての化合物は、生物活性例Ａの手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。このように、これらはインスリン分泌を増加させるグルコース代謝の流量を増加させる。したがって、式Ｉの化合物は、インスリン分泌を増加させるのに有用なグルコキナーゼ活性化物質である。
下記の化合物を生物活性例Ｂで記載されたアッセイに従って試験し、これらが、経口投与されたとき、インビボで優れたグルコキナーゼ活性化物質を有することが見出された：
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド。
グルコキナーゼを活性化させる能力に基づき、上記式Ｉの化合物は、II型糖尿病の処置用医薬として使用できる。したがって、前述したように、式Ｉの化合物を含有する医薬も本発明の目的であり、そのような医薬の調製方法であって、式Ｉの化合物の１種以上と所望であれば他の治療上有用な物質の１種以上とをガレヌス製剤の投与形態にすること、例えば、式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせることによりガレヌス製剤の投与形態にすることを含む方法も、同様に本発明の目的である。
医薬組成物は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与してもよい。投与は、例えば坐剤を使用して直腸的に；例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤又は液剤を使用して局部的又は経皮的に；例えば注射剤を使用して非経口的に、例えば静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に実施することもできる。更に、投与は舌下的又はエアゾールとして例えばスプレーの形態で実施することができる。錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のため、本発明の化合物を薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と混合してもよい。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例には、乳糖、トウモロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩が挙げられる。軟ゼラチンカプセル剤に使用される適切な賦形剤には、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等が含まれるが、活性成分の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤に賦形剤が全く必要ない場合もある。液剤及びシロップ剤の調製のため使用してもよい賦形剤には、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースが挙げられる。注射剤のため使用してもよい賦形剤には、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン及び植物油が挙げられる。坐剤及び局部又は経皮適用のため使用してもよい賦形剤には、例えば、天然若しくは硬化油、ロウ、脂肪、及び半固体又は液体ポリオールが挙げられる。医薬組成物は、また、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、浸透圧を変える塩、緩衝剤、被膜剤又は酸化防止剤を含んでよい。前述のように、これらも他の治療上有用な薬剤を含んでよい。調製物の製造に使用される全ての佐剤が非毒性であることが、前提条件である。
使用の好ましい形態は、静脈内、筋肉内又は経口投与であり、最も好ましくは経口投与である。式Ｉの化合物が有効量として投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要件並びに投与方法によって決まる。一般的に、１日当たり約１〜１００mg/kg体重の用量が考慮される。
本発明は下記の実施例によりさらに良好に理解されるが、この実施例は説明目的のためであり、請求項に記載されている本発明を制限するものではない。
実施例
実施例１
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素
Figure 2005535589
０℃に冷却した塩化メチレン（８０mL）中のトリフェニルホスフィン（１１．９０ｇ、４５．４１mmol）及びイミダゾール（６．１８ｇ、９０．８２mmol）の溶液を、ヨウ素（１１．５３ｇ、４５．４１mmol）でゆっくりと処理し、続いて塩化メチレン（５mL）中の（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノール（４．０mL、４１．２８mmol）の溶液を滴加した。得られた反応混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した。次に反応混合物を水（２５mL）で希釈し、反応混合物を更に塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下２５℃で濃縮した。得られた固体をペンタン（４×５０mL）で洗浄し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ペンタン／エーテル）に付して、２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン（２．０９ｇ、２５％）を、明澄な無色の液体として得た：EI-HRMS m/e C5H9IO (M+)の計算値211.9698、実測値211.9708。
メタノール（７１mL）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（１４．０ｇ、０．０７mol）の溶液を、触媒量の濃硫酸で処理した。反応混合物を１２時間加熱還流した。反応を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５．０ｇ、定量）を、白色の固体として得た：融点３０〜３２℃；EI-HRMS m/e C9H8Cl2O2(M+)の計算値217.9901、実測値217.9907。
テトラヒドロフラン（３０mL）中のジイソプロピルアミン（０．５９mL、４．５１mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、次にヘキサン（１．８mL、４．５１mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（３mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（８２５mg、３．７６mmol）の溶液を、カニューレを介してゆっくりと加えた。鮮黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（０．５mL）中の２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン（７９８mg、３．７６mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１４時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル)−プロピオン酸メチルエステル（５０１mg、４４％）を、無色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C14H16Cl2O3(M+)の計算値302.0477、実測値302.0464。
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル)−プロピオン酸メチルエステル（６１７mg、２．０４mmol）の溶液、メチル尿素（３０２mg、４．０７mmol）、並びにマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、４．６３mL、３．０６mmol）を、１００℃で８時間加熱した。この後、反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（５０mL）に溶解し、次にシリカゲルパッドで濾過した。次に有機物を真空下で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル)−プロピオニル〕−３−メチル−尿素を、白色の固体として得た：EI-HRMS m/e C15H18Cl2N2O3 (M+)の計算値344.0694、実測値344.0699。
実施例２
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
−７８℃に冷却し新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１M原液中の２３mL、７．１３mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８．５mL、３：１）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸（６９６mg、３．３９mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。この時点で、反応を１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）中の２−ブロモメチル−テトラヒドロ−フラン（６７２mg、４．０７mmol）の溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に反応を２５℃に温め、２５℃で１８時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液の滴加によりクエンチした。過剰量の溶媒を真空下で除去した。残渣を水（５０mL）で希釈し、溶液が酸性になるまで１N塩酸水溶液で処理した。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化リチウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ヘキサン／氷酢酸入り酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸（６９２．３mg、７０．８％）を、白色の固体として得た：融点１００〜１０２℃、FAB-HRMS m/e C13H14Cl2O3 (M+H)+の計算値289. 0399、実測値289.0404。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５５mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオン酸（２０４．５mg、０．７０mmol）、２−アミノチアゾール（７１mg、０．７０mmol）、及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３１４mg、０．７０mmolの溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６０μL、１．４９mmol)で処理した。混合物を窒素下２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を水（５０mL）で希釈した。この溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２３２．２mg、８８．４％）を、白色の固体として得た：融点６９〜７１℃；EI-HRMS m/e C16H16Cl2N2O2S (M+)の計算値370.0309、実測値370.0309。
実施例３
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
アルゴン下、氷浴で冷却した無水テトラヒドロフラン（１００mL）中の（Ｒ）−（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸（８．０ｇ、６８．９mmol）の溶液を、ボラン−ジメチルスルフィド（１９．６mL、２０７．０mmol）を滴加して処理した。反応を２５℃に温め、それを２時間撹拌し、次に氷浴で０℃に再冷却した。次に反応を、水の滴加によりクエンチした。反応を更に水（１００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２５／７５ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノール（５．９１ｇ、８４％）を、無色の油状物として得た：[α]23 589＝−１６．６９°（ｃ＝５．２、クロロホルム）。
塩化メチレン（３５mL）中の（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−メタノール（１．０ｇ、９．８mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に２，６−ルチジン（１．７１mL、１４．７mmol）で、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．９８mL、１１．７６mmol）で処理した。反応を−７８℃で４０分間撹拌し、次にヘキサン（４０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステルを、粗油状物として得た。
メタノール（１００mL）中の４−（メチルチオ）フェニル酢酸（６．９１ｇ、３７．９mmol）の溶液を、濃硫酸（１mL）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を１９時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を酢酸エチル（２００mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．２８ｇ、９８％）を、黄色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した：EI-HRMS m/e C10H12O2S (M+)の計算値196.0558、実測値196.0559。
無水テトラヒドロフラン（３０mL）中のジイソプロピルアミン（１．２１mL、８．６２mmol）の溶液をアルゴン下−７８℃に冷却し、次にヘキサン（３．３mL、８．２５mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（１０mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（３．３４mL）中の（４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．４７ｇ、７．５mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は色が金色に変化し、−７８℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を、無水テトラヒドロフラン（１０mL）中のトリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（２．３０ｇ、９．８mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．８１０ｇ、３９％）を、淡黄色の油状物として得た：[α]23 589＝−１０．８７°（ｃ＝０．４６、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C15H20O3S (M+)の計算値280.1133、実測値280.1130。
メタノール（１０mL）中の２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６９３ｇ、２．４７mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４．０１mL、４．９４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。残留水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（０．６５３ｇ、９９％）を、明黄色の油状物として得て、放置し結晶化させた：融点１０５〜１０７℃；[α]23 589＝−１４．９３°（ｃ＝０．７５、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C14H18O3S (M+)の計算値266.0976、実測値266. 0976。
塩化メチレン（１０ml）中の２−（４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（０．０７５ｇ、０．２８mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（０．１８６ｇ、０．４２mmol）、及び２−アミノチアゾール（０．０４２g、０．４２mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１２mL、０．８４mmol）で２５℃にて処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）並びに飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（０．０６８g、７０％）を、淡黄色の泡状物として得た：[α]23 589＝−３２．９１°（ｃ＝０．２４、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C17H20N2O2S2 (M+)の計算値348.0966、実測値348.0968。
ギ酸（０．２０mL、５．２５mmol）中の２−（４−メタンスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（０．０６１ｇ、０．１８mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（０．１０mL、０．８７５mmol）で処理した。得られた溶液を０℃で５分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１時間撹拌した。反応を０℃に再冷却し、次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、２／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（０．０６２g、７０％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−３３．０°（ｃ＝０．２０、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C17H20N2O4S2 (M+)の計算値380.0864、実測値380.0873。
実施例４
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
アルゴン下０℃に冷却したクロロホルム（１８０mL）中の三塩化アルミニウム（５４．９ｇ、４１２mmol）の溶液を、クロロホルム（１８０mL）中のクロロオキソ酢酸メチル（２４．３mL、２６４mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にクロロホルム（１８０mL）中の２−クロロチオアニソール（３９．４ｇ、２４７mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は赤色に変化した。得られた反応混合物を２５℃に温め、４時間撹拌した。次に反応混合物をゆっくりと氷（７００mL）に注いだ。得られた黄色の混合物を１５分間撹拌し、次にセライトで濾過してアルミニウム塩を除去した。次に濾液を塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。次に有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（３６．４ｇ、６０％）を、明黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C10H9ClO3S (M+)の計算値243.9961、実測値243.9958。
トルエン（１２０mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（６１．７ｇ、２５２mmol）の溶液を５０℃で加熱した。次にこの加熱した溶液を、温度を６０℃より低く保持するように注意しながら、３M水酸化ナトリウム水溶液（１０５mL、３１３mmol）を滴下漏斗により滴加して処理した。添加が完了した後、反応混合物を５０℃で更に１．５時間撹拌し、その間に黄色の沈澱物が形成し始めた。この後、熱を取り外し、温かい溶液を濃塩酸（１０．６mL、２９０mmol）を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃に冷却し、次に２５℃で１６時間撹拌した。固体を濾過し、次に水（５０mL）及びトルエン（５０mL）で洗浄した。固体を吸引により１時間乾燥し、次に高真空デシケーターで乾燥させて、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸（５７．２２ｇ、９８％）を、白色の固体として得た：融点１６６℃（分解）；FAB-HRMS m/e C9H7ClO3S (M+Na)+の計算値252.9702、実測値252.9700。
機械式撹拌機を備えた反応フラスコにヒドラジン水和物（８．５mL、２７３mmol）を装填した。ヒドラジン水和物を−５０℃に冷却し、次に（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−オキソ−酢酸（１２．６ｇ、５４．６mmol）を用いて一度で処理した。発熱が起こり温度が上がった。次に得られた乳白色の混合物を８０℃に加熱した。８０℃に達した後、発熱体を除去し、次に反応混合物を水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）を用いて一度で処理した。発熱を観察した。次に反応を、反応温度が８０℃に再び冷却するまで、２５℃で撹拌した。この時点で、水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）の更なる部分を加えた。再度、発熱を観察し、得られた反応混合物を８０℃に再び冷却した。８０℃で一度に、水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）の３つ目の部分を反応混合物に加えた。別の発熱を観察し、８０℃に再び冷却した後、水酸化カリウム（２．０９ｇ、３１．７mmol）の４つ目で最後の部分を加えた。この時点で、発熱体を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。得られた均質な反応混合物を２５℃に冷却し、次に水（１２mL）で希釈した。次に反応混合物を、追加の水（１２mL）及びジエチルエーテル（４０mL）ですすぎながら、分液漏斗に移した。層を分離し、水層をフラスコに移した。有機層を水（２×１５mL）で抽出した。水層を合わせヘプタン（２０mL）で処理し、得られた反応混合物を激しく撹拌した。次にこの撹拌した溶液を、温度を氷浴で５０℃より低く保持しながら、３０分かけて濃塩酸（２６mL）を滴加して処理した。濁った懸濁液が形成され、この懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。形成された固体を濾過により回収し、次に１N塩酸水溶液（２×６mL）、ヘプタン（１×１２mL）及びヘプタン／ジエチルエーテル（１５mL、４：１）の溶液で順次洗浄した。得られた個体を高真空下で乾燥させて、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（１０．４８ｇ、８９％）を、オフホワイトの固体として得た：融点１０５．６〜１０８．４℃； EI-HRMS m/e C9H9ClO2S (M+)の計算値216.0012、実測値216.0022。
メタノール（１５０mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（７．００ｇ、３２．３０mmol）の溶液を、濃硫酸（２．８mL、５２．６５mmol）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を１．５時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（５００mL）で希釈した。有機相を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（７．４１ｇ、９９．４％）を、明黄色の油状物として得た： EI-HRMS m/e C10H11ClO2S (M+)の計算値230.0168、実測値230. 0166。
塩化メチレン（１０mL）中の（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−メタノール（実施例３と同様にして調製、０．４１８ｇ、４．０９５mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に２，４，６−コリジン（８３０μL、６．３mmol）で、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（８３０μL，４．９１mmol）で処理した。反応を−７８℃で４０分間撹拌し、次にヘキサン（２０mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄し、合わせた有機抽出物を硫酸マングネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステルを、粗油状物として得た。
無水テトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（０．５５mL、３．９４mmol）の溶液をアルゴン下−７８℃に冷却し、次にヘキサン（１．５１mL、３．７８mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（３．５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（１．２mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（０．７２ｇ、３．１５mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は金色に変化し、−７８℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を、無水テトラヒドロフラン（２mL）中のトルフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（０．９５９ｇ、４．１０mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃に温め、それを５２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９／１ ヘキサン／酢酸エチルから８５／１５ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．５１９g、５２％）を、淡黄色の油状物として得た：[α]23 589＝−１９．０２°（ｃ＝０．５１、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C15H19ClO3S (M+)の計算値314.0743、実測値314.0743。
メタノール（７mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（０．５１９ｇ、１．６５mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（４０．７mL、３３．０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。残留水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（０．４９５ｇ、９５．８％）を、明黄色の油状物として得て、それを放置し結晶化させた：融点９３〜９６℃； [α]23 589＝−２３．７０°（ｃ＝０．４６、クロロホルム）； EI-HRMS m/e C14H17ClO3S (M+)の計算値300.0587、実測値300.0579。
塩化メチレン（５mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（６０mg、０．２mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理し、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化メチレン（１１０μL、０．２２mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温めた。反応を真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン（５mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（１mL）及びピリジン（６５μL、０．８mmol）中の２−アミノピラジン（５７mg、０．６mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。次に反応混合物を水（２mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、1／４ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオンアミド（５０mg、６６．１％）を、無色のガムとして得た：[α]23 589＝−４３．３３°（ｃ＝０．４５、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C18H20ClN3O2S (M+)の計算値377.0965、実測値377.0979。
ギ酸（０．１９mL、４．８mmol）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド（０．０６０ｇ、０．１６mmol）の溶液を、０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（０．１０mL、０．８mmol）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１mL）に溶解し、水（０．５mL）中の過マンガン酸カリウム（０．０２８g、０．１７６mmol）の溶液を滴加して処理した。暗褐色の溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（１０mL）で希釈した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル〜１／４ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド（４４mg、６７．１％）を、無色のガムとして得た：C18H20ClN3O4S (M+) 409.0863、実測値409.0868。
実施例５
２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（４０mL）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（４．９０ｇ、２２．０６mmol）の溶液を、濃硫酸（７滴）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流した。次に反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（５．０２ｇ、９６％）を、無色の油状物として得た。
アルゴン下−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（４５mL）中のジイソプロピルアミン（１．８６mL、１３．２９mmol）の溶液を、ヘキサン（５．１０mL、１２．７５mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（１５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（６．５mL）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２．５１ｇ、１０．６３mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は金色に変化し、−７８℃で１時間撹拌した。この時点で、反応を無水テトラヒドロフラン（１５mL）中のトルフルオロメタンスルホン酸（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−２−イルメチルエステル（実施例３と同様にして調製、３．２３ｇ、１３．８１mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、８５／１５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２．５０g、３９％）を、無色の油状物として得た：[α]23 589＝−１８．６２°（ｃ＝０．２９、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C15H20O3S (M+Na)+の計算値343.0928、実測値343.0927。
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．９７ｇ、６．１５mmol）の溶液を、アルゴン下２５℃にてナトリウムチオメトキシド（０．６８０ｇ、９．２７mmol）で注意深く処理し、次に１００℃で３時間過熱した。次に反応混合物を真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残留残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）に懸濁し、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に得られた残渣をメタノール（４０mL）に溶解し、０．８M水酸化リチウム水溶液（２０．６０mL、１６．７mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。残留水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（１．７１ｇ、８３％）を、明黄色の油状物として得た：[α]23 589＝−２３．２６°（ｃ＝０．４９、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C15H17F3O3S (M-H2O)+の計算値316.0744、実測値316.0749。
塩化メチレン（５mL）中の２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオン酸（６７mg、０．２０mmol）の溶液を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理して、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を、塩化メチレン（０．１１mL、０．２２mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃に温め、次に真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン（５mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（２mL）及びピリジン（０．０６５mL、０．８０mmol）中の２−アミノピラジン（５７mg、０．６０mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド（５１mg、６１％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C19H20F3N3O2S (M)+の計算値411.1228、実測値411.1229。
０℃に冷却したギ酸（０．１６mL、３．０mmol）中の２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド（０．０５４ｇ、０．１３mmol）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（０．０８mL、０．６５mmol）で処理した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、次に１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。反応混合物を水（５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をメタノール（１mL）に溶解し、水（０．５mL）中の過マンガン酸カリウム（０．０２３g、０．１４３mmol）の溶液を滴加して処理した。暗褐色の溶液を２５℃で３０分間撹拌し、次にメタノール（１０mL）で希釈した。反応混合物を濾過して固体を除去し、濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、７／３ ヘキサン／酢酸エチル〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド（３３mg、５７．３％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C19H20F3N3O4S (M)+の計算値443.1127、実測値443.1137。
実施例６
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（４５mL）中のテトラヒドロ−３−フランメタノール（３．０ｇ、２９．４mmol）の溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．９９ｇ、３２．３１mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．６０ｇ、２９．３７mmol）で２５℃にて処理し、反応混合物を２５℃で一晩撹拌した。次に反応を分液漏斗に移し、次に１N塩酸水溶液（３０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、６０／４０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル（６．５７ｇ、９７％）を、無色の油状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C12H16O4S (M+Na)+ の計算値279.0661、実測値279.0664。
トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−フラン−３−イルメチルエステル（６．５０ｇ、２５．３６mmol）、ヨウ化ナトリウム（１１．０２ｇ、７３．５４mmol）並びにアセトン（２００mL）の溶液を６０℃で１６時間加熱した。次に得られた懸濁液を１０℃に冷却し濾過した。塩を冷アセトン（５０mL）ですすいだ。次に濾液及び洗液を真空下で濃縮して濃密なスラリーを得た。このスラリーに塩化メチレン（１００mL）を加え、沈殿物を濾取し、塩化メチレン（２０mL）で洗浄した。次に濾液及び洗液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、次に真空下で濃縮して、３−ヨードメチル−テトラヒドロ−フランを、明黄色の油状物として得た。
テトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（０．８４mL、５．９８mmol）の溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃に冷却し、次にヘキサン（２．２９mL、５．７２mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を７８℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応をテトラヒドロフラン（５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（０．７５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例４と同様にして調製、１．２０ｇ、５．２０mmol）の溶液でゆっくりと処理した。鮮黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（０．６９mL）及びテトラヒドロフラン（５mL）中の３−ヨードメチル−テトラヒドロ−フラン（２．２１ｇ、１０．４mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。次に反応混合物を２５℃に温め、それを４８時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。次に有機層を合わせ、１０％硫酸水溶液（２５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）で洗浄した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（６６３mg、４１％）を、明黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C15H19ClO3S (M+)の計算値314.0743、実測値314.0729。
ギ酸（０．７９mL）及びテトラヒドロフラン（２．８９mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル−プロピオン酸メチルエステル（６６３mg、２．１１mmol）の溶液を、氷浴にて０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（１，１９mL、１０．５３mmol）で処理した。次に反応を２５℃にゆっくりと温め、２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を０℃に冷却し、次に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７２９mg、１００％）を、白色のロウ状の固体として得た：(ES)+-HRMS m/e C15H19ClO5S (M+Na)+ の計算値369.0534、実測値369.0536。
エタノール（２０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７２９mg、２．１０mmol）の溶液を、水（７mL）中の水酸化カリウム（６９４mg、１０．５１mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃で３時間撹拌し、真空下で濃縮してエタノールを除去し、次に１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に得られた混合物を塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオン酸（６５４mg、９４％）を、白色の泡状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C14H17ClO5S (M+Na)+の計算値355.0377、実測値355.0382。
０℃に冷却した塩化メチレン（５mL）中のトリフェニルホスフィン（１１８mg、０．４５mmol）の溶液を、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９１mg、０．５１mmol）で処理した。完全に溶解した後、次に冷却した紫色の溶液を２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオン酸（１００mg、０．３０mmol）で処理した。得られた反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを更に３０分間撹拌した。次に紫色の反応混合物を２−アミノピラジン（４３mg、０．４５mmol）及びピリジン（０．０７mL、０．９０mmol）で処理し、２５℃で１６時間撹拌した。次に反応を水（１０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、１．５／９８．５ 塩化メチレン／メタノール）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオンアミド（４６mg、３７％）を、明橙色の泡状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C18H20ClN3O4S (M+H)+の計算値410.0936、実測値410.0940。
実施例７
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素
Figure 2005535589
アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（１２０mL）中のジイソプロピルアミン（２．６３mL、１８．２mmol）の溶液を、ヘキサン（９．１mL、１８．２mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．０M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（２０mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（６mL）中の（３,４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１と同様にして調製、３．６２ｇ、１６．５mmol）の溶液を、カニューレを介してゆっくりと加えた。鮮黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（４mL）中の２−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン（２．５mL、１９．８mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。次に反応混合物を２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。次に反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えてクエンチし、次に酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４．６８g、８９％）を、無色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C15H18Cl2O3 (M+)の計算値316.0633、実測値316.0625。
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３７４mg、１．１９mmol）、メチル尿素（１７６mg、２．３８mmol）、並びにマグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、２．５mL、１．７８mmol）の溶液を１００℃で８時間加熱した。時間の経過とともに、反応混合物は外見が濁ってきた。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、次にシリカゲルパッドで濾過した。次に濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５ ヘキサン／酢酸エチル〜６０／４０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル尿素（７６mg、１９％）の２対のジアステレオマーを、白色の固体として得た：（１）第１の対のジアステレオマー：融点１７２．８〜１７４．２℃；EI-HRMS m/e C16H20Cl2N2O3 (M+) の計算値358.0851、実測値358.0848；（２）第２の対のジアステレオマー：EI-HRMS m/e C16H20Cl2N2O3 (M+)の計算値358.0851、実測値358.0848。
実施例８
１−〔２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素
Figure 2005535589
メタノール（５０９mL）中の４−（メタンスルホニル）フェニル酢酸（４３．６３ｇ、０．２０４mol）の溶液を、濃硫酸（２mL）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を１９時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。残渣を酢酸エチル（８００mL）で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、４−（メタンスルホニル）フェニル酢酸メチルエステル（４５．４２ｇ、９８％）を、黄色の油状物として得て、それを２５℃で長時間放置してクリーム色の固体に凝固させた：融点７８〜８０℃；EI-HRMS m/e C10H12O4S (M+)の計算値228.0456、実測値228.0451。
アルゴン雰囲気下−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（３０mL）中のジイソプロピルアミン（０．６７mL、４．８２mmol）の溶液を、ヘキサン（１．９３mL、４．８２mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この時点で、反応をテトラヒドロフラン（６mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（２mL）中の（４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．００ｇ、４．３８mmol）の溶液で処理した。鮮黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）中の２−ブロモメチル−テトラヒドロ−ピラン（０．６７mL、５．２６mmol）の溶液をカニューレを介して加えた。次に反応混合物を２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１５７mg、１１％）を、無色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C16H22O5S (M+)の計算値326.1188、実測値326.1189。
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７５mg、０．２３mmol）、メチル尿素（３４mg、０．４６mmol）、マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、０．４９mL、０．３５mmol）、及びメタノール（０．５mL）の溶液を、１００℃で８時間加熱した。時間の経過とともに、反応混合物は外見が濁ってきた。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１０mL）に溶解し、次にシリカゲルパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、３０／７０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、１−〔２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素（５mg、６％）を、無色の油状物として得た：FAB-HRMS m/e C17H24N2O5S (M+H)+の計算値369.1484、実測値369.1495。
実施例９
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
エタノール（１５０mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例７と同様にして調製、４．６８ｇ、１４．７５mmol）を、水（１６mL）中の水酸化カリウム（１．６６ｇ、２９．５０mmol）の溶液で処理して、反応を２５℃で１時間撹拌した。次に反応を水（５０mL）で希釈し、真空下で濃縮してエタノールを除去し、次に１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に生成物を塩化メチレン（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ 塩化メチレン／メタノール＋１％酢酸）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（３．９１ｇ、８７％）を、明澄な無色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C14H16Cl2O3 (M+)の計算値302.04765、実測値302.0473。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（８１mg、０．２７mmol）の溶液を、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ′,Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１１２mg、０．２９mmol）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４mL、０．８０mmol）、及び２−アミノチアゾール（４０mg、０．４０mmmol）で処理した。反応を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をを水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル〜６０／４０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３５mg、３４％）を、明黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C17H18Cl2N2O2S (M+)の計算値384.0466、実測値384.0468。
実施例１０
２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（８０mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（実施例９と同様にして調製、２．５６ｇ、８．４４mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．３０mL、９．６５mmol）で、続いてトリメチルアセチルクロリド（１．１０mL、８．８４mmol）で処理した。得られた白色のスラリーを−７８℃で１５分間、次に０℃で４５分間撹拌した。別のフラスコで、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（４０mL）中の（Ｓ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン（１．０４ｇ、８．０４mmol）の溶液を、ヘキサン（３.４mL、８．４４mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを更に１０分間撹拌した。この時点で、１番目の反応混合物を−７８℃に再冷却した。２番目の反応混合物をカニューレを介し５分間かけて１番目の反応混合物に加えた。次に合わせた反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを更に１．５時間撹拌した。この時点で、反応を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（２５mL）を加えてクエンチし、次に酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン〜８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２つの生成物を得た：（１）３−〔２（Ｓ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（５０６mg、１５％）を、明澄な無色の油状物として得た；及び（２）３−〔２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（５６０mg、１７％）を、明澄な無色の油状物として得た。
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３０mL）及び水（１０mL）中の３−〔２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−４（Ｓ）−イソプロピル−オキサゾリジン−２−オン（５６０mg、１．４０mmol）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（０．７mL）及び水酸化リチウム（１１７mg、２．８０mmol）で処理した。反応を０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応を、亜硫酸ナトリウム水溶液（０．７１ｇ、４mL中５．６mmol）で、続いて０．５N重炭酸ナトリウム水溶液（１３mL）を加えてクエンチした。次にテトラヒドロフランを真空下で除去した。残渣を水（６０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×２０mL）で抽出した。次に水層を５N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（４×２５mL）で抽出した。次に合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（２０３mg、４８％）を、明澄な無色の油状物として得た。
塩化メチレン（１０mL）中の２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（８０mg、０．２６mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（１７７mg、０．４０mmol）、及び２−アミノチアゾール（４０mg、０．４０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．１１mL、０．７９mmol）で２５℃にて処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）、並びに飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９５／５ ヘキサン／酢酸エチル〜７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（５７mg、５７％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C17H18Cl2N2O2S (M+)の計算値384.066、実測値384.1467。
実施例１１
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
エタノール（５mL）中の２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例８と同様にして調製、７５mg、０．２３mmol）の溶液を、水（１mL）中の水酸化カリウム（３２mg、０．５８mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃で３時間撹拌した。次に反応を真空下で濃縮してエタノールを除去し、次に１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次にこの溶液を塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、ヘキサン〜６０／４０ ヘキサン／酢酸エチル＋１％酢酸）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（６０mg、８５％）を、白色の固体として得た：FAB-HRMS m/e C15H20O5S (M+H)+の計算値313.1109、実測値313.1111。
塩化メチレン（５mL）中の２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（６０mg、０．１９mmol）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスファート（１２７mg、０．２９mmol）、及び２−アミノチアゾール（２８mg、０．２９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．０８mL、０．５８mmol）で２５℃にて処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１×１０mL）、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×１０mL）、１N塩酸水溶液（１×１０mL）並びに飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１０mL）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、２０／８０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（５４mg、７１％）を、無色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C18H22N2O4S2 (M+)の計算値394.1021、実測値394.1021。
実施例１２
２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
無水塩化メチレン（１４０mL）及び２，６−ルチジン（５．２３mL、４５．０２mmol）中の（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−メタノール（３．４０ｇ、２９．２６mmol）の溶液を、アルゴン下−７８℃に冷却し、次に無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．７８mL、３５．１１mmol）で処理した。反応混合物を−７８℃で1時間撹拌し、次にヘキサン（２００mL）で希釈した。次に混合物を５０％重炭酸ナトリウム水溶液（１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステルを、粗油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
アルゴン下−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１４０mL）中のジイソプロピルアミン（７．０４mL、４９．９７mmol）の溶液を、ヘキサン（１９．８mL、４９．５mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（２５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（８．５mL）中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−酢酸（５．００ｇ、２２．５１mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は金色に変化し、−７８℃で１時間撹拌した。この時点で、反応を無水テトラヒドロフラン（１００mL）中のトルフルオロメタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル（７．２６ｇ、２９．２６mmol）の溶液で処理した。反応混合物を２５℃に温め、それを３０分間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を、１N塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化した。残留水層を酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／７ ヘキサン／酢酸エチル〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（５．２０ｇ、７２％）を、黄色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C15H16F4Ｏ3 (M+Na)+の計算値343.0931、実測値343.0928。
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０mL）中の２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（５．２０ｇ、１６．２４mmol）の溶液を、９５％水素化ナトリウム（４１０mg、１７．０５mmol）でアルゴン下２５℃にて注意深く処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次にナトリウムチオメトキシド（２．４０ｇ、３２．４８mmol）で処理した。この混合物を１００℃で４．５時間加熱し、次に真空下で濃縮してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。残渣を水（１００mL）で希釈し、次に１N塩酸水溶液を用いてｐＨ＝２に酸性化した。得られた水層を酢酸エチル（２×６００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９８／２ クロロホルム／メタノール〜９／１ クロロホルム／メタノール）に付して、２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（５．７０ｇ、１００％）を、黄色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C16H19F3O3S (M+Na)+の計算値371.0899、実測値371.0902。
０℃に冷却したギ酸（１．２０mL、３０mmol）及びテトラヒドロフラン（１．０mL）中の２−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（３４８mg、１．０mmol）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（１．３４mL、１０mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃に温め、それを２４時間撹拌した。次に反応を０℃に再冷却し、飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（３７８mg、１００％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C16H19F3O5S (M+Na)+ の計算値403.0797、実測値403.0803。
塩化メチレン（１mL）中の２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（５０mg、０．１３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理し、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化メチレン（０．０８mL、０．１５６mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃に温め、次に真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン（１mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（１mL）及び２，６−ルチジン（０．０８mL、０．６５mmol）中の２−アミノチアゾール（２８mg、０．２７mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、７／３ ヘキサン／酢酸エチル〜６／４ ヘキサン／酢酸エチル〜１／１ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３７mg、６１％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C19H21F3N2O4S2 (M+H)+の計算値463.0968、実測値463.0974。
実施例１３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例６１と同様にして調製、３０．０mg、０．０６４mmol）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（６．０３mg、０．１６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で５分間撹拌した。次に反応を酢酸エチル（５mL）で希釈し、水の滴加によりクエンチした。次に反応を更なる水（５mL）で希釈し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られたスラリーを酢酸エチル（３×５mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12S、シリカ、３／７ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（２９．０mg、９６．３％）を、明黄色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C20H23Cl2N3O4S (M+H)+の計算値472.0859、実測値472.0866。
実施例１４
２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（１mL）中の２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（実施例１２と同様にして調製、５０mg、０．１３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理して、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化メチレン（０．０８mL、０．１５６mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃に温め、次に真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドフラン（１mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（１mL）及び２，６−ルチジン（０．０２mL、０．１５７mmol）中の２−アミノピラジン（１５mg、０．１５６mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、７／３ ヘキサン／酢酸エチル〜１／１ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド（１３mg、２２％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C20H22F3N3O4S (M+Na)+ の計算値480.1175、実測値480.1177。
実施例１５
６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2005535589
６−アミノニコチン酸（４．０ｇ、２８．９mmol）、メタノール（７５mL）、及び濃塩酸（４mL）の混合物を１６時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた個体を水（２０mL）及びｐＨをｐＨ＝８に調整するのに充分な重炭酸ナトリウムで処理した。次に溶液を酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、６−アミノニコチン酸メチルエステル（３．１２ｇ、７１％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C7H8N2O2(M+)の計算値152.0586、実測値152.0586。
塩化メチレン（６mL）中の２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオン酸（実施例１２と同様にして調製、３００mg、０．７９mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７滴）で処理して、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化メチレン（０．４８mL、０．９５mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃に温め、次に真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドフラン（６mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（５mL）及び２，６−ルチジン（０．４８mL、３．９５mmol）中の６−アミノニコチン酸メチルエステル（２５２mg、１．６７mmol）溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を水（１００mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、７／３ ヘキサン／酢酸エチル〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（２２７mg、５５％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C23H25F3N2O6S (M+H)+の計算値537.1277、実測値537.1284。
実施例１６
６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸
Figure 2005535589
メタノール（０．４０mL）中の６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例１５と同様にして調製、２１mg、０．０４mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（０．２０mL、０．２０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に反応混合物を水で希釈し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性残渣を１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸（１５mg、７５％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C22H23F3O6S (M+H)+の計算値501.1302、実測値501.1305。
実施例１７
Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却したエチルエーテル（６mL）中の６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル（実施例１５と同様にして調製、１２９mg、０．２５mmol）を、ジエチルエーテル（０．３０mL、０．３０mmol）中の水素化アルミニウムリチウム１．０M溶液で処理した。橙色の反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次に反応を水（１０mL）を滴加してクエンチし、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、８／２ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド（４４mg、３６％）を、クリーム色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C22H25F3N2O5S (M+H)+の計算値487.1509、実測値487.1514。
実施例１８
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
ギ酸（６．５４mL、９２．３０mmol）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例４と同様にして調製、１．００ｇ、４．３３mmol）のスラリーを、０℃に冷却し、次に３０％過酸化水素水溶液（１．４７mL、１３．８５mmol）で処理した。得られた溶液を２５℃に温め、それを１５時間撹拌した。反応を氷浴で冷却し、生成物を水（１００mL）の添加によって沈澱させた。固体を濾取し、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、純粋な（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（１．１１ｇ、９７．５％）を、白色の固体として得た：融点５４〜５７℃；EI-HRMS m/e C10H11ClO4S (M+)の計算値262.0066、実測値262.0060。
エチレングリコールジメチルエーテル（２００mL）中のジメチル３，３′−チオジプロピオナート（３０．００ｇ、１４４．０mmol）の溶液を、窒素下、水素化ナトリウム（７．００ｇ、１４５．８mmol）で処理し、反応を１．５時間加熱還流した。次に反応混合物を２５℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりと処理した。次に溶媒を真空下で除去し、得られた残渣を水（５００mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。次に合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１５０mL）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（２バッチにて実施）（FLASH 40M、シリカ、９／１ ヘキサン／ジエチルエーテル）に付して、４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１２．８９ｇ、５１．４％）を、無色の油状物として得た。
水（７００mL）中のパン酵母（Saf-Instant yeast、３０ｇ）の懸濁液をショ糖（１４２ｇ）で処理した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。この時点で、４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（４．０６ｇ、２３．３１mmol）を加えた。得られたスラリーを２５℃で２２時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチル（５×３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、４（Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（４．０８ｇ、９９．３％）を、無色の油状物として得た：[α]23 589 ＝＋３７．７６°（ｃ＝２．９、メタノール）
無水テトラヒドロフラン（５０mL）中の４（Ｓ）−ヒドロキシ−テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（１．００ｇ、５．６７４mmol）の溶液を、アルゴン下、１，１′−チオカルボニルジイミダゾール（２．０８５ｇ、１１．３５mmol）及びピリジン（６．８８μL、８．５１１mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３６時間撹拌し、次に酢酸エチル（１００mL）で希釈した。得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で順次洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、４／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、４（Ｓ）−（イミダゾール−１−カルボチオイルオキシ）−テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（９０１mg、５５．４％）を、ベージュ色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C11H14N2O3S2 (M+)の計算値286.0446、実測値286.0438。
ジオキサン（８２．５９mL）中の水素化トリブチルスズ（１．７０２mL、６．２９２mmol）の溶液を、２，２′−アゾビスイソブチロニトリル（１１０．７mg、０．６６１mmol）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流した。次に反応を、ジオキサン（３mL）中の４（Ｓ）−（イミダゾール−１−カルボチオイルオキシ）−テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−カルボン酸メチルエステル（９０１mg、３．１４６mmol）の溶液で処理した。反応を更に３０分間加熱還流し、次に氷浴で冷却した。溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をアセトニトリル（１００mL）に懸濁し、ヘキサン（３×３０mL）で洗浄した。得られた溶液を真空下で濃縮し、アルゴン下で無水テトラヒドロフラン（１８．０７mL）に溶解し、氷浴で冷却し、次にテトラヒドロフラン（３．１５９mL、３．１５９mmol）中の水素化アルミニウムリチウム１．０M溶液で処理した。反応を０℃で２０分間撹拌し、次に酢酸エチル（３０mL）を加えてクエンチした。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で処理し、層を分離した。次に水層を酢酸エチル（２×２５mL）で洗浄し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、７／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−メタノール（２９１mg、６９．７％）を、無色の油状物として得た：[α]23 589＝−４．８７°（ｃ＝０．７８、メタノール）；EI-HRMS m/e C6H12OS (M+)の計算値132.0609、実測値132.0614。
−７８℃に冷却した塩化メチレン（１６．８２mL）中の（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−メタノール（１８０mg、１．３６mmol）の溶液を、２，６−ルチジン（１９２．８μL、１．６６mmol）、続いて無水トリフルオロメタンスルホン酸（２６８．０μL、１．６３mmol）で処理した。反応を−７８℃で10分間撹拌し、次にヘキサン（２０mL）で希釈した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×１０mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をアセトン（１７mL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（６１２．３mg、４．０８６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次に真空下濃縮した。残渣を塩化メチレン（２５mL）に懸濁した。この混合物を水（１×１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12S、シリカ、９７／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、３（Ｒ）−ヨードメチル−テトラヒドロ−チオピラン（１３９mg、４２．２％）を、明黄色の油状物として得て、特徴付けしないで、それをアルキル化反応に直ちに使用した。
窒素下で−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（３mL）中、ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン（５６４．０μL、１．１２８mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン（１５７．０μL、１．０４０mmol）中のリチウムジイソプロピルアミド２．０M溶液を、（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（２６９．４mg、１．０２mmol）で処理した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に０℃に温めた。次に反応を、無水テトラヒドロフラン（１mL）中の３（Ｒ）−ヨードメチル−テトラヒドロ−チオピラン（７１．００mg、０．２９３mmol）の溶液で処理し２５℃に温め、それを１９時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、４／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（９６mg、８６．９％）を、無色の油状物として得た：[α]23 589＝＋１０．９３°（ｃ＝０．７６、メタノール）；EI-HRMS m/e C16H21ClO4S2 (M+)の計算値376.0570、実測値376.0574。
メタノール（４．７５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２４７mg、０．６５５mmol）の溶液を、０．８M水酸化リチウム水溶液（７．２７mL、５．８９５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。残留水層を１０％塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化し、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−プロピオン酸（２２７．０mg、９５．５％）を、明黄色の泡状物として得た：[α]23 589＝＋１２．２１°（ｃ＝０．７９、メタノール）。
塩化メチレン（１mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−プロピオン酸（５２mg、０．１４３mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１mL）で処理し、次に０℃に冷却した。反応混合物を塩化メチレン（１４３μL、０．２８６mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃に温め、次に真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドフラン（１mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（１mL）及びピリジン（５７．８μL、０．７１５mmol）中の２−アミノピラジン（２７．２mg、０．２８６mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を水（２mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３（Ｒ）−（テトラヒドロ−チオピラン−３−イル）−プロピオンアミド（４４mg、６９．８％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C19H22ClN3O3S2 (M+H)+の計算値440.0864、実測値440.0867。
実施例１９
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却したギ酸（６８．５μL、１．８１６mmol）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド（実施例１８と同様にして調製、１０．０mg、０．０２２７mmol）を、３０％過酸化水素水溶液（７．７μL,０．０６８mmol）で処理した。得られた溶液を０℃で１０分間撹拌した。反応を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１mL）を加えてクエンチし、次に酢酸エチル（２×５mL）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12S、シリカ、９３／７ クロロホルム／メタノール）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（１０．０mg、９６．５％）を、ベージュ色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C19H22ClN3O4S2 (M+Na)+の計算値478.0632、実測値478.0632。
実施例２０
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（３０mL）中の（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノール（１．０ｇ、８．６１mmol、ＷＯ９９／００３８５に従って調製）の溶液を４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．１７ｇ、９．４７mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６４ｇ、８．６１mmol）で２５℃にて処理し、次に２５℃で一晩撹拌した。次に反応を分液漏斗に移し、１N塩酸水溶液（１０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL)、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、トルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル（１．７７ｇ、７６％）を、無色の油状物として得た。
アセトン（２６mL）中のトルエン−４−スルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチルエステル（１．７７ｇ、６．５５mmol）及びヨウ化ナトリウム（２．８５ｇ、１８．９９mmol）の溶液を、６０℃に１６時間加熱した。次に得られた懸濁液を１０℃に冷却し濾過した。塩を冷アセトン（５mL）ですすぎ、濾液及び洗液を真空下で濃密なスラリーに濃縮した。このスラリーを塩化メチレン（１０mL）で処理した。得られた沈殿物を濾過により除去し、塩化メチレン（１０mL）で洗浄した。次に濾液及び洗液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、次に真空下で濃縮して、４−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピランを、明黄色の油状物として得た。
アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（６mL）中のジイソプロピルアミン（０．３３mL、２．３８mmol）の溶液を、ヘキサン（０．９５mL、２．３８mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後、テトラヒドロフラン（１mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（０．５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例４と同様にして調製、５００mg、２．１７mmol）の溶液をゆっくりとカニューレを介して加えた。緑がかった黄色の溶液を−７８℃で１時間撹拌し、その後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（０．５mL）中の４−ヨードメチル−テトラヒドロ−ピラン（５８８mg、２．６０mmol）の溶液を、カニューレを介して加えた。次に反応混合物を２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を加えてクエンチした。この溶液を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を１０％硫酸水溶液（２×５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（４３１mg、６１％）を、黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C16H21ClO3S (M+)の計算値328.0900、実測値328.0898。
０℃に冷却したギ酸（０．２３mL）及びテトラヒドロフラン（０．５mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２００mg、０．６１mmol）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（０．３５mL、３．０４mmol）で処理した。反応を２５℃にゆっくりと温め、それを１６時間撹拌した。次に反応混合物を０℃に冷却し、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、６０／４０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１９０mg、８７％）を、無色の油状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C16H21ClO5S (M+Na)+の計算値383.0690、実測値383.0692。
エタノール（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１９０mg、０．５３mmol）の溶液を、水（４mL）中の水酸化カリウム（１７４mg、２．６４mmol）の溶液で処理した。反応を２５℃で２．５時間撹拌した。次に反応を真空下で濃縮してエタノールを除去し、次に１N塩酸水溶液でｐＨ＝２に酸性化した。次に得られた溶液を塩化メチレン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（１６７mg、９２％）を、白色の泡状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C15H19ClO5S (M+Na)+の計算値369.0534、実測値369.0536。
０℃に冷却した塩化メチレン（１２mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（１６５mg、０．４８mmol）の溶液を、塩化メチレン（０．２７mL、０．５５mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液を滴加して処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮して明黄色の油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（５mL）に溶解し、次にテトラヒドロフラン（１０mL）及びピリジン（０．１９mL、２．４mmol）に溶解した２−アミノピラジン（９１mg、０．９５mmol）の溶液で処理した。次に反応を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（１５mL）で希釈し、塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、２５／７５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（１００mg、５０％）を、白色の泡状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C19H22ClN3O4S (M+H)+の計算値424.1093、実測値424.1095。
実施例２１
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却した塩化メチレン（２５mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（実施例２０と同様にして調製、４７０mg、１．３６mmol）の溶液を、塩化メチレン（０．７８mL、１．５６mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理し、次に０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮して明黄色の油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（１０mL）に溶解し、次にテトラヒドロフラン（２０mL）及びピリジン（０．５５mL、６．７８mmol）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（４７２mg、２．７１mmol、Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983に従って調製）の溶液で処理した。次に反応を２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応を水（１５mL）で希釈し、塩化メチレン（３×２５mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、４０／６０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（４７７mg、７０％）を、黄色の泡状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C19H21ClBrN3O4S (M+H)+の計算値502.0198、実測値502.0205。
実施例２２
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（実施例２１と同様にして調製、３２５mg、０．６５mmol）の溶液を、シアン化カリウム（１０５mg、１．６２mmol）、ヨウ化銅（I)（３０７mg、１．６２mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２mg、０．０２mmol）、及び１８−クラウン−６（２５mg、０．０９mmol）で２５℃にて処理した。次にこの反応混合物をアルゴン下１５０℃に５時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、半分の容量に濃縮し、次にクロロホルム（４０mL）を全ての塩が溶液から沈澱するまで加えた。塩をセライトパッドで濾過により除去し、クロロホルムで洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３０／７０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（２１９mg、７６％）を、白色の泡状物として得た：(ES)+-HRMS m/e C20H21ClN4O4S (M+H)+の計算値449.1045、実測値449.1046。
実施例２３
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
エタノール（２mL）及び水（１mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（実施例２２と同様にして調製、１５１mg、０．３４mmol）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２８mg、０．４０mmol）及び炭酸ナトリウム（３５mg、０．３４mmol）で処理した。反応を７０℃で３時間加熱した。この時点で、反応を真空下で濃縮し、次に１０％メタノール／クロロホルム（３×３０mL）で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、２０／８０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（１１０mg、６８％）を、白色の固体として得た：融点１３７．２〜１４０．５℃；(ES)+-HRMS m/e C20H24ClN5O5S (M+H)+の計算値482.1260、実測値482.1263。
実施例２４
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素
Figure 2005535589
０℃に冷却したエタノール（１０６．７mL）中の２−オキソ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（１０ｇ、６４．０mmol）の溶液を、９８％水素化ホウ素ナトリウム（６８６mg、１７．７８mmol）で処理した。反応を０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応混合物を水（５３mL）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×１００mL）中に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（８．５ｇ、８３．９％）を、明澄な液体として得た。
塩化メチレン（１４７．５mL）中の２−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（３．５ｇ、２２．１２mmol）の溶液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．０３mL、３３．１mmol）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（５５６mg、２．２１mmol）で処理した。この溶液を２５℃で５時間撹拌した。次に反応を半飽和塩化ナトリウム水溶液（２×７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４．７ｇ、８７．７％）を、明澄な液体として得た：EI-HRMS m/e C13H22O4(M+)の計算値242.1518、実測値242.1521。
０℃に冷却したテトラヒドロフラン（１９．４mL）中の水素化アルミニウムリチウム（８８３mg、２３．２７mmol）のスラリーを、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンタンカルボン酸エチルエステル（４．７ｇ、１９．５９mmol）で処理した。反応を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を氷／水に注いだ。この混合物をセライトパッド（塩化メチレンを溶離剤として）で濾過した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−メタノール（３．２５ｇ、８３．６％）を、明澄な液体として得た：EI-HRMS m/e C11H20O3 (M+)の計算値200.1412 、実測値200.1412。
０℃に冷却した塩化メチレン（８．３２mL）中のトリフェニルホスフィン（１．７０ｇ、６．４９mmol）及びイミダゾール（８８４mg、１２．９８mmol）の溶液を、ヨウ素（１．６４ｇ、６．４９mmol）で処理した。ヨウ素が完全に溶解した後、〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−メタノール（１．０ｇ、４．９９mmol）の溶液を反応混合物に加えた。反応を０℃で１時間、２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応を水（１００mL）に注ぎ、塩化メチレン（１×３０mL）で抽出した。有機物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で２５℃にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（２−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ)−テトラヒドロフラン（１．１７ｇ、７５．８％）を、明澄な液体として得た：EI-HRMS m/e C11H19IO2 (M+)の計算値309.0352、実測値309.0348。
−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１M原液中の１０．４mL、３．２２mmol）の新たに調製した溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（７．３３mL、３：１）中の３，４−ジクロロフェニル酢酸メチルエステル（実施例１と同様にして調製、６４２mg、２．９３mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）中の２−（２−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ)−テトラヒドロフラン（１．０ｇ、３．２２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に反応を２５℃に温め、２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を滴加してクエンチした。この応混合物を水（１００mL）に注ぎ、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（８８０mg、７４．８％）を、淡黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C20H26Cl2O4 (M+)の計算値400.1208、実測値400.1203。
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、２．８５mL、１．９９mmol）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（４００mg、０．９９mmol）及びメチル尿素（１１０．７mg、１．４９mmol）を、１１０℃で６時間加熱還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、セライトプラグ（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１００％酢酸エチル）に付して、１−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオニル｝−３−メチル−尿素（５２mg、１１．８％）を、白色の固体として得た：融点６８〜７０℃；FAB-HRMS m/e C21H28Cl2N2O4 (M+H)+の計算値443.1504、実測値443.1499。
エタノール（１．０１mL）中の１−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオニル｝−３−メチル−尿素（４５mg、０．１０mmol）の溶液を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２．５mg、０．０１mmol）で処理した。反応混合物を５５℃で５時間加熱した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１００％酢酸エチル）に付して、１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素（３０．４mg、８３．４％）を、白色の固体として得た：融点６２〜６４℃；FAB-HRMS m/e C16H20Cl2N2O3 (M+H)+の計算値359.0929、実測値359.0929。
実施例２５
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
エタノール（５７．３mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（実施例２４と同様にして調製、２．３g、５．７３mmol）の溶液を、２５℃にてピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１４４mg、０．５７mmol）で処理した。得られた溶液を１８時間加熱還流した。この時点で、反応を２５℃に冷却し真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（１．８４g、１００％）を、明澄な油状物として得た：EI-HRMS m/e C15H18Cl2O3 (M+Na)+の計算値339.0527、実測値339.0528。
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、２．６０mL、１．８１mmol）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２６２．２mg、０．８２mmol）及び２−アミノチアゾール（１６５mg、１．６５mmol）の混合物を、１００℃に１８時間加熱した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、セライトパッド（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。次に濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１７４mg、５４．６％）を、白色の固体として得た：融点８６〜８８℃；EI-HRMS m/e C17H18Cl2N2O2S (M+Na)+の計算値407.0358、実測値407.0361。
実施例２６
３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
無水テトラヒドロフラン（４．４mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．４mL）中のジイロプロピルアミン（８４６μL、６．０４mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にヘキサン（２．４mL、６．０４mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（４．４mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（１．４mL）中の（４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例８と同様にして調製、１．０６ｇ、４．６４mmol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に反応混合物を少量の無水テトラヒドロフラン中の２−（２−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（実施例２４と同様にして調製、１．８７ｇ、６．０４mmol）の溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、次に２５℃に温め、それを６８時間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、７／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（８５９．２mg、４５％）を、明黄色の油状物として得た：FAB-HRMS m/e C21H30O6S (M+H)+の計算値411.1841、実測値411.1831。
２−アミノチアゾール（３１４．３mg、３．１４mmol）及び２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（８５９．２mg、２．０９mmol）を、マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、１２mL、８．３７mmol）で処理した。得られた反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次にセライトパッドで濾過した。セライトパッドを、洗液が薄膜クロマトグラフィーによる生成物の欠如を示すまで、酢酸エチルで充分に洗浄した。次に濾液を１０％塩酸水溶液（３×１００mL）で洗浄した。次に有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３７７．４mg、３８％）を、黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C23H30N2O5S2 (M+)の計算値478.1596、実測値478.1604。
エタノール（７．３mL）中の２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３５０．８mg、０．７３mmol）の溶液を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１８．４mg、０．０７３mmol）で処理した。得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた黄色の残渣を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（７７．０mg、２７％）を、白色の固体として得た：融点２０５〜２０６℃；EI-HRMS m/e C18H22N2O4S2 (M+)の計算値394.1021、実測値394.1018。
実施例２７
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素
Figure 2005535589
塩化メチレン（０．７８mL）中の１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素（実施例２４と同様にして調製、２８．１mg、０．０７mmol）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（塩基性アルミナの２０wt.％、１０１mg、０．０９mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。この時点で、反応をセライトプラグ（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１００％酢酸エチル）に付して、１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素（２１．９mg、７８．４％）を、白色の泡状物として得た：融点６３〜６５℃；FAB-HRMS m/e C16H18Cl2N2O3 (M+H)+の計算値357.0773、実測値357.0780。
実施例２８
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（４．２mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例２５と同様にして調製、１６２．５mg、０．４２mmol）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（塩基性アルミナの２０wt.％、５４５mg、０．５０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応をセライトプラグ（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（６４．８mg、４０．１％）を、明褐色の固体として得た：融点７９〜８１℃；EI-HRMS m/e C17H16Cl2N2O2S (M+H)+の計算値383.0383、実測値383.0384。
実施例２９
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（１．８mL）中の３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例２６と同様にして調製、７２．４mg、０．１８４mmol）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（塩基性アルミナの２０wt.％、２３７．３mg、０．２２mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、この時、薄膜クロマトグラフィーが少量の３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを示した。次に反応混合物を更なる量のクロロクロム酸ピリジニウム（塩基性アルミナの２０wt.％、２３７．３mg、０．２２０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。セライトパッドを、洗液が薄膜クロマトグラフィーによる生成物の欠如を示すまで、酢酸エチルで充分に洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３／７ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１０．２mg、１４％）を白色の固体として得た：融点２２８〜２３０℃；EI-HRMS m/e C18H20N2O4S2 (M+)の計算値392.0865、実測値392.0871。
実施例３０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
アセトン（６５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（実施例４と同様にして調製、１０．４８ｇ、４８．４mmol）と炭酸カリウム（２０．１ｇ、１４５．１mmol）の混合物を−１０℃に冷却した。次に淡黄色のスラリーを、温度を−１０℃未満に保持しながら、トリメチルアセチルクロリド（６．２５mL、５０．８mmol）を滴加により処理した。得られた反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次に０℃に温め、それを１０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に再冷却し、次に（１Ｒ、２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（１１．９９ｇ、７２．５mmol）で処理すると、発熱が生じた。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１時間撹拌した。その後、薄層クロマトグラフィー分析により反応が完了したことを示した。次に反応混合物を水（５０mL）でクエンチし、次に酢酸エチル（１×１００mL）で抽出した。有機層を水（２×４０mL）で洗浄した。水層を合わせて酢酸エチル（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（４５mL）及びヘキサン（８０mL）から再結晶させて、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド（１３．７５ｇ、７８％）を、明黄色の固体として得た：融点１１１．５〜１１２．９℃；[α]23 589＝−９７．２°（ｃ＝０．１０４、クロロホルム）；FAB-HRMS m/e C19H22ClNSO2 (M+H)+の計算値364.1138、実測値364.1142。
−４５℃に冷却したテトラヒドロフラン（４５．８mL）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシリザン（１４．５mL、６８．７mmol）の溶液を、ヘキサン（２５．８mL、６３．２mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。得られた溶液を−４５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応をテトラヒドロフラン（４５．８６mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド（１０．０ｇ、２７．４８mmol）の溶液で処理した。添加が完了すると、反応を０℃に温め、０℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を−４５℃に再冷却し、次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（８．４mL）中の２−（２−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（実施例２４と同様にして調製、１２．８ｇ、４１．２２mmol）で処理した。この時点で、反応を０℃に温め、それを３時間撹拌した。この時点で、反応を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で希釈した。相を分配した。水相を酢酸エチル（３×５０mL）中に抽出した。合わせた有機物を１０％塩酸水溶液及び重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオンアミド（１０．６g、７０．６％）を、黄色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C30H40ClNO4S (M+Na)+の計算値568.2259、実測値568.2262。
エタノール（１９．１mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオンアミド（１．０４g、１．９１mmol）の溶液を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（４８mg、０．１９mmol）で処理した。得られた溶液を５５℃に２時間加熱した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（０．８２g、９３．０％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C25H32ClNO3S (M+Na)+の計算値484.1684、実測値484.1674。
塩化メチレン（１５．７mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（３．６３g、７．８５mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（２．７６ｇ、２３．５mmol）、及び粉末モレキュラーシーブの混合物を、２５℃にてペルテン酸テトラプロピルアンモニウム（２７６mg、０．７８mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応をシリカバッド（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（２．７５g、７６．５％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C25H28ClNO3S (M+)の計算値457.1478、実測値457.1489。
ジオキサン（９．３８mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（２．７５g、６．０mml）の溶液を、１８M塩酸水溶液（９．３８mL）で処理した。次に反応を１２０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（１００mL）で希釈し、９０／１０ 塩化メチレン／メタノール溶液（３×１００mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（１．５４g、８２％）を、黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C15H17ClO3S (M+)の計算値312.0587、実測値312.0581。
０℃に冷却した２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（６８３．２mg、２．１８mmol）、ギ酸（２．４７mL、６５．５mmol）、及び水（０．４１mL）の溶液を、３０％過酸化水素水溶液（１．１１mL、１０．９mmol）で処理した。反応を０℃で１時間撹拌した。この時点で、反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で処理した。得られた溶液を水（５０mL）に注ぎ、次に塩化メチレン（３×５０mL）中に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（７２４mg、１００％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C15H17ClO4S (M+Na)+の計算値351.0428、実測値351.0433。
水（１．８３mL）中の過マンガン酸カリウム（１０１mg、０．６４mmol）の溶液を、メタノール（５．８mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルフィニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（１９１．５mg、０．５８mmol）で処理した。反応を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応をメタノールで希釈し、次にセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮し、アセトニトリルで共沸した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ 塩化メチレン／氷酢酸入りメタノール）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（８７mg、４３％）を、オフホワイトの泡状物として得た：EI-HRMS m/e C15H17ClO5S (M-H2O)+の計算値326.0379、実測値326.0378。
０℃に冷却した塩化メチレン（３．６２mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（１２５mg、０．３６mmol）の溶液を、塩化メチレン（０．２０mL、０．３９mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を０℃で１０分間、２５℃で２０分間撹拌した。次に反応混合物を、テトラヒドロフラン（１．８１mL）中の２−アミノピラジン（７６mg、０．８０mmol）及びピリジン（０．０６mL、０．８０mmol）の溶液で処理した。この溶液を２５℃で１時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（７７．６mg、５０．７％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C19H20ClN3O4S (M+)の計算値421.0863、実測値421.0868。
実施例３１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却したエタノール（０．３２mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例３０と同様にして調製、１３．５mg、０．０３mmol）の溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（１．２mg、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応を水（２５mL）で希釈した。層を分離した。水層を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（１０．１mg、７５．５％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C19H22ClN3O4S (M+Na)+の計算値446.0912、実測値446.0916。
実施例３２
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（６３．８mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１(Ｒ)−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（実施例３０と同様にして調製、３．６３ｇ、７．８５mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（７．３７ｇ、１５．９５mmol）、及び粉末モレキュラーシーブ（３２ｇ）の混合物を、０℃にてペルテン酸テトラプロピルアンモニウム（１．１２mg、３．１９mmol）で処理した。得られた混合物を０℃で１時間、２５℃で３時間撹拌した。この時点で、反応をシリカパッド（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（５．０３ｇ、６８．８％）、及び２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（１．２９ｇ、１６．５％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C25H28ClNO5S (M+Na)+の計算値512.1269、実測値512.1273。
ジオキサン（４．４３mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１（Ｒ）−メチル−２−オキソ−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（１．２９ｇ、２．６３mmol）の溶液を、１８M塩酸水溶液（４．４３mL）で処理した。次に反応を１２０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）で希釈し、９０／１０塩化メチレン／メタノール溶液（３×１００mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（５６３．３mg、６２．１％）を，明褐色の泡状物として得た。０℃に冷却した塩化メチレン（１６．４mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（５６３．３mg、１．６mmol）の溶液を、塩化メチレン（０．９０mL、１．８０mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド数滴で処理した。反応混合物を０℃で１０分間、２５℃で２０分間撹拌した。次に反応混合物を、テトラヒドロフラン（８．２mL）中の２−アミノピラジン（３４２mg、３．６０mmol）及びピリジン(０．３mL、３．６０mmol）の溶液で処理した。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレン（１００mL）に溶解し、１N塩酸水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（１９８．８mg、２８．９％）を、明澄な油状物として得た。
ピリジン（０．６９mL）及びメタノール（０．６９mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（９９．３mg、０．２３mmol）の溶液を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．５mg、０．３５mmol）で２５℃にて処理した。反応混合物を１２時間加熱還流した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（７５mL）に溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（５．６mg、５．４％）を、白色のロウ状物として得た：(ES)--HRMS m/e C19H21ClN4O4S (M-H)-の計算値435.0899、実測値435.0902。
実施例３３
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
ピリジン（０．６９mL）及びメタノール（０．６９mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例３２と同様にして調製、９９．５mg、０．２３mmol）の溶液を、メトキシアミン塩酸塩（３０mg、０．３５mmol）で２５℃にて処理した。反応混合物を１２時間加熱還流した。この時点で反応を２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（７５mL）に溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液（１×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（９２．７mg、８７．２％）を、白色のロウ状物として得た：融点７４〜７６℃；FAB-HRMS m/e C20H23ClN4O4S (M+Na)+の計算値473.1021、実測値473.1024。
実施例３４
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（２．６mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例２５と同様にして調製、４０８．５mg、１．２８mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（６７９mg、５．７９mmol）、及び粉末モレキュラーシーブ（１．２９ｇ）の混合物を、２５℃にてペルテン酸テトラプロピルアンモニウム（４５mg、０．１２mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。この時点で、反応をセライトパッド（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２７８．２mg、６８．５％）を、明澄な油状物として得た：EI-HRMS m/e C15H16Cl2O3(M+)の計算値314.0476、実測値314.0476。
塩化メチレン（０．４３mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２７０mg、０．８５mmol）の溶液を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１７mL、１．２８mmol）で処理した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）で希釈した。この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル、２７８．２mg、６８．５％）を、明褐色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C15H16Cl2F2O2 (M+)の計算値336.0495、実測値336.0510。
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、０．２８mL、０．１９mmol）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２６５mg、０．７３mmol）と２−アミノチアゾール（１８mg、０．１８mmol）の混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。この時点で反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（８．３ｍｇ、２３％）を、黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C17H16F2Cl2N2OS (M+H)+の計算値405.0402、実測値405.0407。
実施例３５
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素
Figure 2005535589
メタノール（１４３mL）中の３−ヨードメチル−シクロペンタノン（１２．８４ｇ、５７．３１mmol、J. Org. Chem. 1981, 46, 2412-2414に従って調製）の溶液を、０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム粉末（２．３８ｇ、６３．０４mmol）でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を０℃で４０分間撹拌し、次に水（１００mL）でゆっくりとクエンチした。次に反応混合物を真空下で濃縮しメタノールを除去した。得られた水性残渣をジエチルエーテル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１００％塩化メチレン）に付して、３−ヨードメチル−シクロペンタノール（７．７１ｇ、５９％）を、緑色の液体として得た：EI-HRMS m/e C6H11IO (M+)の計算値225.9855、実測値225.9856。
塩化メチレン（１７１mL）中の３−ヨードメチル−シクロペンタノール（７．７１ｇ、３４．１０mmol）の溶液を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．７mL、５１．１６mmol）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（８５７．１mg、３．４１mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１９／１石油エーテル／ジエチルエーテル）に付して、２−（３−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（７．９１ｇ、７５％）を、黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C11H19IO2 (M+)の計算値310.0430、実測値310.0433。
−７８℃に冷却したリチウムジイソプロピルアミド（０．３１M原液中の２３mL、７．１３mmol）の新たに調製した溶液を、テトラヒドロフラン／１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１６．１５mL、３：１）中の（３，４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１と同様にして調製、１．４２ｇ、６．４８mmol）で処理した。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌した。次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１mL）中の２−（３−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（２．２１ｇ、７．１３mmol）の溶液を加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に反応を２５℃に温め、２５℃で１８時間撹拌した。次に反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を滴加してクエンチした。この混合物を水（１００mL）に注ぎ、塩化メチレン（３×５０mL）で抽出した。有機物を飽和塩化リチウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（２．１２g、８１．６％）を、明澄な油状物として得た：EI-HRMS m/e C20H26Cl2O4 (M+Na)+の計算値423.1106、実測値423.1093。
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、１１．４mL、７．９７mmol）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（１．６０mg、３．９８mmol）及びメチル尿素（４４３mg、５．９８mmol）を、１００℃で１８時間加熱還流した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、セライトプラグ（１００％酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、１−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオニル｝−３−メチル−尿素（１６０．６mg、９．１％）を、白色の固体として得た：融点６２〜６５℃；FAB-HRMS m/e C21H28Cl2N2O4 (M+Na)+の計算値465.1324、実測値465.1324。
エタノール（３．４mL）中の１−｛２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオニル｝−３−メチル−尿素（１５０．７mg、０．３３mmol）の溶液を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（８．５４mg、０．０３mmol）で処理した。反応混合物を６０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０／２０ 塩化メチレン／メタノール）に付して、１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素（１０２．２mg、８３．７％）を、白色の固体として得た：融点８２〜８４℃；FAB-HRMS m/e C16H20Cl2N2O3 (M+H)+の計算値359.0929、実測値359.0936。
実施例３６
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（６．４mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５と同様にして調製、１．０３ｇ、２．５７mmol）の溶液を、Amberlyst（登録商標）15イオン交換樹脂（７７mg）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に４５℃で１時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に樹脂を濾取し、次に酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（８０７．７mg、９９％）を、黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、０．２２mL、０．１５mmol）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２５mg、０．０８mmol）と２−アミノチアゾール（９．４mg、０．０９mmol）の混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、次にセライトパッド(塩化メチレンを溶離剤として）濾過した。濾液を１N塩酸水溶液で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１６．４mg、５４％）を、明褐色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C17H18Cl2N2O2S (M+H)+の計算値385.0537、実測値385.0542。
実施例３７
３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（４．５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（１．５mL）中のジイソプロピルアミン（８１０μL、５．７８mmol）の溶液を、ヘキサン（２．３mL、５．７８mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（４．５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（１．５mL）中の（４−メタンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例８と同様にして調製、１．１０ｇ、４．８２mmol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に反応混合物を少量の無水テトラヒドロフラン中の２−（３−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（実施例３５と同様にして調製、１．９４ｇ、６．２６mmol）の溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを３日間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を更に水（１００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、７／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（１．０７g、５４％）を、黄色の油状物として得た：FAB-HRMS m/e C21H30O6S (M+H)+の計算値411.1841、実測値411.1851。
２−アミノチアゾール（２５９mg、２．５８mmol）及び２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオン酸メチルエステル（１．０６g、２．５８mmol）を、マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、１４．７６mL、１０．３２mmol）で処理した。次に反応混合物を真空下で濃縮してメタノールの容量が約１／２になった。得られた反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次にセライトパッドで濾過した。セライトパッドを、洗液が薄膜クロマトグラフィーによる生成物の欠如を示すまで、酢酸エチルで充分に洗浄した。次に濾液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／２ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４９４mg、４０％）を、黄色の泡状物として得た：融点６８〜７０℃（泡状物から〜ゲル状物へ）；FAB-HRMS m/e C23H30N2O5S2 (M+H)+の計算値479.1674、実測値479.1666。
エタノール（９．４mL）中の２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−〔３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４５０mg、０．９４mmol）の溶液を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２４mg、０．０９４mmol）で処理した。得られた反応混合物を６０℃で４時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた黄色の残渣を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３〜１／７ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（３１８mg、８６％）を、白色の泡状物として得た：融点６９〜７２℃；FAB-HRMS m/e C18H22N2O4S2 (M+H)+の計算値395.1099、実測値395.1091。
実施例３８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
新たに蒸留したテトラヒドロフラン（５０mL）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．７５mL、１７．２４mmol）の溶液を、−４５℃にてヘキサン（７．０mL、１６．１mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．３M溶液でゆっくりと処理した。得られた反応溶液を−４０℃で４５分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例３０と同様にして調製、２．５ｇ、６．８７mmol）の溶液で、カニューレを介してゆっくりと処理した。黄色の溶液を得て、反応を０℃に温め、それを３０分間撹拌した。この反応溶液を−５０℃に冷却し、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５mL）で処理し、続いてテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−（３−ヨードメチル−シクロペンチルオキシ）−テトラヒドロピラン（実施例３５と同様にして調製、３．２ｇ、１０．３mmol）の溶液を滴加して処理した。添加後、反応溶液を０℃に温め、それを２時間撹拌し、次に２５℃にあたため、それを更に２時間撹拌した。反応溶液を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、４０〜６０％ 酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオンアミド（３．４g、９０．７％）を、白色の固体として得た。
ジオキサン（２０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオンアミド（０．９６ｇ、１．７５８mmol）の溶液を、９N硫酸水溶液（１．５mL）で処理した。得られた反応溶液を１５時間加熱還流した。別のフラスコで、ジオキサン（２０mL）及び９N硫酸水溶液（１．５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−３−〔３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−シクロペンチル〕−プロピオンアミド（１ｇ、１．８３mmol）の溶液を、７時間加熱還流した。２つの反応を合わせ、塩化メチレン（１００mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、８〜１０％ メタノール／塩化メチレン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸（４９６mg、４３．９％）を、オフホワイトの泡状物として得た。
ギ酸（３５mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸（３５０mg、１．１１mmol）の溶液を、２５℃にて３０％過酸化水素水溶液（１mL、７．８９mmol）で処理した。次に混合物を２５℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残渣をトルエンで共沸して水を除去し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで共蒸発させてギ酸を除去して、粗２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ホルミルオキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸（４３０mg、１０３％）を、オフホワイトの固体として得た。
トルエン（１０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ホルミルオキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸（３８０mg、１．０１mmol）の溶液を、０℃にてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００８mL）で、続いて塩化メチレン（０．７５mL）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を０℃で３０分間、２５℃で１．５時間撹拌した。反応フラスコの底にある高粘度の油状物は決して可溶化しないように見えた。追加の塩化メチレン（１０mL）を２５℃で、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００２mL）及び塩化オキサリル（０．３mL）を加えた。反応混合物を２５℃で更に４５分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を無水テトラヒドロフラン（５mL）に溶解し０℃に冷却した。次にこの冷溶液を、無水テトラヒドロフラン（５mL）中の２−アミノピラジン（１４２mg、１．５mmol）及びピリジン(０．１２１mL、１．５mmol）の溶液でカニューレを介して処理した。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に塩化メチレン（１００mL）で希釈した。有機層を１Mクエン酸水溶液（２×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×１００mL）、及び飽和塩化ナトリウム溶液（１×１００mL）で順次洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ギ酸３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−エチル〕−シクロペンチルエステル（３７５mg、８２％）を、オフホワイトの固体として得た。
メタノール（５０mL）中のギ酸３−〔２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（ピラジン−２−イルカルバモイル）−エチル〕−シクロペンチルエステル（３７５mg、０．８３mmol）の溶液に、０℃で１５分間アンモニアガスを泡立てた。得られた反応溶液を０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１〜５％ メタノール／塩化メチレン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（２６０mg、６２．５％）を、オフホワイトの固体として得た。
実施例３９
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
アセトニトリル（６．１mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３６と同様にして調製、１９４．１mg、０．６１mmol）、炭酸銀（３２０．６mg、１．１６mmol）、テトラフルオロホウ酸銀（１３１．０mg、０．６７mmol）、及びヨードメタン（７２μL、１．１６mmol）の溶液を、２５℃で４８時間撹拌した。次に得られた反応混合物を２４時間加熱還流した。次に反応混合物をセライトパッドで濾過し、セライトパッドを酢酸エチルで充分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（６８．８mg、３４％）を、黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（１１８．３mg、０．３６mmol）及び２−アミノチアゾール（３５．８mg、０．３６mmol）を、マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、２．６mL、１．７９mmol）で処理した。次に得られた反応混合物を３０時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次にセライトで濾過した。セライトを酢酸エチルで充分に洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（９．６mg、７％）を、白色のガラスとして得た：(ES)+-HRMS m/e C18H20Cl2N2O2S (M+H)+の計算値399.0696、実測値399.0700。
実施例４０
酢酸３−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕−シクロペンチルエステル
Figure 2005535589
ピリジン（２mL）及び塩化メチレン（１mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例３６と同様にして調製、１４７．８mg、０．３８mmol）及び無水酢酸（７２μL、０．７７mmol）の溶液を、２５℃で２０時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下で濃縮した。反応が完了しなかったので、残渣をピリジン（１．８mL）及び無水酢酸（１．４mL、１４．８４mmol）に再溶解し、次に２５℃で更に７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機層を１N塩酸水溶液（３×５０mL）、水（５０mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、酢酸３−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕−シクロペンチルエステル（８０．８mg、４９％）を、白色の固体として得た：融点４９〜５２℃；(ES)+-HRMS m/e C19H20Cl2N2O3S (M+H)+の計算値427.0645、実測値427.0648。
実施例４１
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−フルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（０.２８mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３６と同様にして調製、１８０mg、０．５６mmol）の溶液を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１１mL、０．８５mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この時点で反応を水（５０mL）で希釈した。この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０／５０ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−フルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（７１．２mg、３９．３％）を、明黄色の油状物として得た。
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、０．６３mL、０．４３mmol）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−フルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（７０mg、０．２４mmol）と２−アミノチアゾール（２６．３mg、０.２６mmol）の混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。この時点で反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−フルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（２．３mg、２．７％）を、明黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C17H17Cl2N2OS (M+H)+の計算値387.0496、実測値387.0499。
実施例４２
１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素
Figure 2005535589
塩化メチレン（１．６８mL）中の１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素（実施例３５と同様にして調製、６０．５mg、０．１７mmol）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（塩基性アルミナの２０wt.％、２１８mg、０．２０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。この時点で、反応をセライトプラグ（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ 塩化メチル／メタノール）に付して、１−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素（４５．８mg、７６．１％）を、白色の固体として得た：融点７０〜７４℃；FAB-HRMS m/e C16H18Cl2N2O3 (M+H)+の計算値357.0773、実測値357.0768。
実施例４３
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
ベンゼン（５２４mL）中の３−ヨードメチル−シクロペンタノン（実施例３５と同様にして調製、２３．４７ｇ、０．１０mol）、１，３−プロパンジオール（３９．８６ｇ、０．５２mol）、オルトギ酸トリメチル（１３．６１ｇ、０．１２５７mol）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物の溶液を、６時間加熱還流した。反応を２５℃に冷却し、水（１Ｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×４００mL）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、１５％ジエチルエーテル／石油エーテル）に付して、２−ヨードメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン（１８．７７ｇ、６３％）を、黄色の油状物をとして得た。
無水テトラヒドロフラン（２６mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８mL）中のジイソプロピルアミン（２．５mL、１７．８０mmol）の溶液を、窒素下−７８℃に冷却し、次にヘキサン（７．１mL、１７．８０mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（２６mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（８mL）中の（３,４−ジクロロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１と同様にして調製、３．００ｇ、１３．６９mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は暗黄色に変色し、−７８℃で１０分間、次に０℃で３０分間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、その時点で、無水テトラヒドロフラン（１３mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（８mL）中の２−ヨードメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン（５．７９ｇ、２０．５４mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを２０時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化リチウム水溶液（２×２００mL）、水（２００mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３．９２g、７７％）を、黄色の油状物として得た。
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．００g、２．６８mmol）を、マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、１９mL、１３．３９mmol）で処理した。次に反応混合物を２−アミノチアゾール（３４８．７mg、３．４８mmol）で処理した。次に得られた反応混合物を２８時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次にセライトで濾過した。セライトを酢酸エチルで充分に洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、粗２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（７６８．５mg）を、黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
テトラヒドロフラン（８．７mL）及び５％塩酸水溶液（３．９mL）中の粗２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（７６８．５mg、１．７４mmol）の溶液を、２５℃で６４時間撹拌した。得られた反応溶液を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去し、次に酢酸エチル（１００mL）で希釈した。有機層を１％塩酸水溶液（５０mL）、水（５０mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４８１．９mg、２工程を経て４７％）を、白色の固体として得た：融点１４６〜１４８℃；(ES)+-HRMS m/e C17H16Cl2N2O2S (M+H)+の計算値383.0383、実測値383.0385。
実施例４４
２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（３mL）中の３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例３７と同様にして調製、１５５mg、０．３９３mmol）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（塩基性アルミナの２０wt.％、５０８mg、０．４７１mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、この時点で、薄層クロマトグラフィーが、少量の３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミドを示した。次に反応混合物を追加のクロロクロム酸ピリジニウム（塩基性アルミナの２０wt.％、１２７mg、０．１１８mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次にセライトパッドで濾過した。セライトパッドを、洗液が薄膜クロマトグラフィーによる生成物の欠如を示すまで、酢酸エチルで充分に洗浄した。次に濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／３ ヘキサン／酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）に付して、２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４６mg、３０％）を、白色の泡状物として得た：融点９４〜９７℃；FAB-HRMS m/e C18H20N2O4S2 (M+H)+の計算値393.0943、実測値393.0948。
実施例４５
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
窒素下で−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（１９．５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（６．５mL）中のジイソプロピルアミン（１.９mL、１３.６４mmol）の溶液を、ヘキサン（５．５mL、１３．６４mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（１９．５mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（６．５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例４と同様に調製、２．４２ｇ、１０．４９mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は鮮黄色に変化した。反応混合物を−７８℃で１５分間、次に０℃で更に３０分間撹拌し、次に−７８℃に再冷却した。この時点で、無水テトラヒドロフラン（１０mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（３mL）中の２−ヨードメチル−６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン（実施例４３と同様にして調製、３.８５ｇ、１３．６４mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、有機層を飽和塩化リチウム水溶液（２×２００mL）、水（２００mL）、並びに飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（２．２７ｇ、５６％）を、黄色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C19H25ClO4S (M)+の計算値384.1162、実測値384.1181。
０℃に冷却した塩化メチレン（８mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．１８ｇ、３．０７mmol）を、塩化メチレン（８mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（〜７０％、７０％に基づき１．５１ｇ、６．１３mmol）と重炭酸ナトリウム（１．０３ｇ、１２．２６mmol）の混合物でゆっくりと処理した。濃厚な反応混合物を塩化メチレン（８mL）で希釈し、次に２５℃に温め、それを４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（２００mL）及び水（２００mL）で希釈した。有機相を０℃に冷却し、次に飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（２００mL）でゆっくりと処理した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、水（１００mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．２２g、９５％）を、無色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C19H25ClO6S (M)+の計算値416.1060、実測値416.1054。
テトラヒドロフラン（１４．５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（６，１０−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−２−イル）−プロピオン酸メチルエステル（１．２１g、２．９０mmol）の溶液を、５％塩酸水溶液（６．４mL）で処理し、２５℃で２９時間撹拌した。次に反応を真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。得られた水性残渣を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ ５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０３g、９９％）を、無色の油状物として得た：EI-HRMS m/e C16H19ClO5S (M)+の計算値358.0642、実測値358.0630。
メタノール（７．１mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０２ｇ、２．８４mmol）の溶液を、１N水酸化ナトリウム水溶液（６．０mL、６．０mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた水性残渣を水（１００mL）で希釈し、１N塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、次に酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた黄色の油性固体を酢酸エチル／石油エーテルで粉砕して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（８００．０mg、８２％）を、白色の固体として得た：融点１６４〜１６７℃；(ES)+-HRMS m/e C15H17ClO5S (M+H)+の計算値345.0558 、実測値345.0561。
０℃に冷却した塩化メチレン（８．６mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（５９４．８mg、１．７２５mmol）の溶液を、塩化オキサリル（２２６μL、２．５８７mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１５分間、次に２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して赤い油状物を得た。この赤い油状物をテトラヒドロフラン（４．０３mL）に溶解し、０℃に冷却し、次にテトラヒドロフラン（４．３mL）中の２−アミノピラジン（２４６．１mg、２．５８７mmol）及びピリジン（２０９μL、２．５８７mmol）の溶液でゆっくりと処理した。得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１Nクエン酸水溶液（２０mL）でクエンチし、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（２０７．３mg、２８％）を、淡黄色の泡状物として得た：融点９３〜９６℃（泡状物から〜ゲル状物へ）(ES)+-HRMS m/e C19H20ClN3O4S (M+H)+の計算値422.0936、実測値422.0938。
実施例４６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（１０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例３８と同様にして調製、６０mg、０．１４２mmol）の溶液を、Dess-Martin ペルヨージナン（１３２．５mg、０．３１２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（１０mL）で希釈し、１Mクエン酸水溶液（１０mL）で洗浄した。水層のｐＨを５に調整した。次に水層を塩化メチレン（２０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（４５mg、７５％）を、オフホワイトの固体として得た。
実施例４７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
工程１
（Ｓ，Ｓ）−ヒドロベンゾイン（１０．０ｇ、４６．７mmol）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１．４ｇ、５．６mmol）、２−シクロペンテン−１−オン（２０mL、２３８．７mmol）、及びシクロヘキサン（２００mL）の溶液を、Dean-Starkトラップを用いて反応中に形成された水を除去しながら、４時間加熱還流した。次に混合物を氷浴で２０分間冷却し、不溶物を濾過助剤に通して濾取した。得られた溶液を１０％重炭酸カリウム水溶液（２×２５mL）及び水（２×２５mL）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した溶液を、シリカゲル60のパッド（２３０〜４００メッシュの２６ｇ）に通した。パッドを追加のヘキサン（４７５mL）で更に溶離した。得られた溶液を真空下で濃縮して、２（Ｓ），３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−６−エン（１０．５５ｇ、８１％）を、白色の固体として得た。
工程２
窒素雰囲気下−１５℃に冷却した１，２−ジクロロエタン（８５mL）及びジエチル亜鉛（６．５mL、６３．４mmol）の溶液を、ヨードクロロメタン（８．９mL、１２２mmol）で、シリンジを介して、温度が−７℃（約５分間かけて）に上昇するような速度で処理した。混合物を、更なる発熱が見られなくなるまで−７℃〜−１３℃にて更に１５分間冷却しながら撹拌した。次に反応を〜０℃で１０分間撹拌し、次に−３５℃に再冷却した。この時点で、１，２−ジクロロエタン（５１mL）中の２（Ｓ），３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−６−エン（８．５ｇ、３０．５mmol）の溶液を、シリンジを介し１０分間かけて加えた。反応温度は添加中、−２６℃に上昇した。次に反応を−２６℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応を−３５℃に再冷却し、１０％重炭酸カリウム水溶液（１７mL）を、温度を−１２℃未満に保持しながら滴加した。次に冷却浴を取り外し、反応を２５℃に温め、それを１．５時間撹拌した。液体をデカントし、白色の糊状残渣をtert−ブチルメチルエーテル（２×１００mL）でスラリーにした。上澄みをデカントし、合わせた有機溶液を１０％重炭酸カリウム水溶液（２×１００mL）及び２０％塩化ナトリウム水溶液（１×１００mL）で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、１（Ｒ），５（Ｓ）−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−スピロ−２′（４（Ｓ），５（Ｓ）−ジフェニルジオキソラン）（８．９１ｇ、９９％）を、白色の固体として得た。ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-RH、１５０×５mm、２２０nm、０．５cc／分、８０分、流動相 ５エタノール／５メタノール／４水、Ｒｔ１（Ｒ）,５（Ｓ）＝２０．２４分、１（Ｓ）,５（Ｒ）＝２７．８３分）は、８７領域％の純度及び９１％の分離を示した。
工程３
塩化メチレン（２５mL）中の１（Ｒ），５（Ｓ）−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−スピロ−２′（４（Ｓ），５（Ｓ）−ジフェニルジオキソラン）（２．５１ｇ、８．５８mmol）と無水炭酸カリウム（２．９９ｇ、２１．６mmol）の混合物を、窒素下−８℃に冷却し、次にヨウ化シリルトリメチル（１．５２mL、１０．７mmol）でシリンジを介して７分間かけて処理した。反応を−６℃〜−８℃で１時間撹拌した。この時点で、３０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２５mL、３０mmol）を、冷反応に５分間かけて加えた。発熱が沈静化した時、浴を取り外し、反応を２５℃で１．５時間撹拌した。層を分離し、水相を塩化メチレン（２５mL）で抽出した。合わせた抽出物を水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物（３．３４ｇ、９２．７％）を、白色の固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、２％エチルエーテル／石油エーテル）に付して、７（Ｒ）−ヨードメチル−２（Ｓ）,３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノナン（２．４４５ｇ、６７．７％）を、白色の固体として得た。
工程４
−２０℃に冷却したテトラヒドロフラン（２０mL）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（３．１８mL、１５．０５mmol）の溶液を、ヘキサン（５．８mL、１４．５mg当量）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で、温度を−１５℃未満に保持するような速度で１０分間かけて処理した。混合物を更に５分間撹拌した。次に冷反応混合物を、テトラヒドロフラン（２２mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（実施例３０と同様にして調製、２．７７ｇ、７．６１mmol）の溶液で、シリンジを介し８分間かけて、温度を−１５℃未満に保持するような速度で処理した。次に反応を−７℃に２０分間かけてゆっくりと温め、次にテトラヒドロフラン（１０mL）中の７（Ｒ）−ヨードメチル−２（Ｓ）,３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノナン（２．４２ｇ、５．７６mmol）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１．７mL、１４．１mmol）の溶液を６分間かけて加えた。発熱により添加の間、温度が−４℃に上昇した。反応を０℃に温め、それをさらに３時間撹拌した。この時点で、反応をトルエン（７０mL）と２０％塩化アンモニウム水溶液（５０mL、１８７mmol）の混合物に注ぎ、次に激しく撹拌した。有機層を分離し、２０％塩化アンモニウム水溶液（５０mL、１８７mmol）で再洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２(Ｓ）,３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−７（Ｓ）−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（３．８６ｇ）を、過重な褐色の半固体として得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２(Ｓ）,３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−７（Ｓ）−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドを、黄色の泡状物（２．２８ｇ、６０．４％）として得た。
工程５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２(Ｓ）,３（Ｓ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−７（Ｓ）−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（２．２８ｇ、３．４７mmol）、１，４−ジオキサン（４．５６mL）、及び９N硫酸水溶液（４．５mL）の混合物を、１８時間加熱還流した。この時点で反応を５℃に冷却し、水（１２mL）で希釈した。水性部分をデカントした。得られた粘性油状物をtert−ブチルメチルエーテル（３０mL）に溶解し、水（３×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。合わせた水相を酢酸エチル（２０mL）で逆抽出した。合わせた有機物を、水（３×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物（１．７６ｇ）を、過重な褐色の半固体として得た。この物質を、１：１ 酢酸エチル：ヘキサンで再結晶させて、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（４２２．１mg、３８．８％）を、オフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣ（Zorbax XDB-C8 １５０×５mm、２０〜１００％アセトニトリル／水 ２０分間、２０分間ラン、２２０nm、１cc／分 Rｔ＝１０．３分）は、９８．５領域％の純度を示し、並びにHPLC（Chiralpak AD-RH、１５０×５mm、７０％エタノール／水、３０分間ラン、２３０nm、０．５cc／分、２（Ｒ）,３（S)のRｔ＝１５．２分；２（R),３（R)＝２２．１分）は、９０％の分離を表した。
工程６
２５℃で撹拌した２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルフルファニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（１８９mg、０．５９８mmol）及びアセトン（５mL）の溶液を、アセトン（２６mL、１．３mmol）中のジメチルジオキシラン０．０５M溶液で処理した。１時間後、揮発物を真空下で除去して２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（１７２．４mg、８３％）を、白色の固体として得た。
工程７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（５４４mg、１．５８mmol）、塩化メチレン（７mL）、トルエン（５mL）、及び触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０μL、０．１３mmol）の混合物を、窒素下、塩化オキサリル（１．４mL、１６．３mmol）で処理した。反応を１時間撹拌した（ガス発生）。この時点で、次に反応を真空下２５℃で部分的に蒸発させて、過剰量の塩化オキサリルを除去した。残渣をトルエン（２×４mL）で共蒸発させ、真空下で濃縮して、約４mLとした。得られた褐色のスラリーを、−１０℃に冷却した２−アミノピラジン（１８９mg、１．９９mmol、塩化メチレン(４mL）、及びピリジン（１７０μL、２．１mmol）の混合物に、カニューレを介して１５分かけて加えた。反応を２５℃に温め、それを１８時間撹拌した。この時点で、反応を水（７００μL）、続いて１Mクエン酸水溶液（５mL、５mmol）でクエンチした。次に反応を酢酸エチル（４０mL）、１Mクエン酸水溶液（２０mL）で希釈し、充分に混ぜ、相を分離した。有機相を１Mクエン酸水溶液（３×５mL）で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル（３０mL）で逆抽出した。合わせた有機相を１０％重炭酸カリウム水溶液（３×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物（５０６．６mg、７６％）を、褐色の泡状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（４４２mg、６６％）を、褐色の泡状物として得た。ＨＰＬＣ（Zorbax XDB-C8 １５０×５mm、２０〜１００％アセトニトリル／水 ２０分間、２０分間ラン、２２０nm、１cc／分 Ｒｔ＝７．７分）は、９５．３領域％の純度を示し、並びにＨＰＬＣ（Chiralpak AD-RH、１５０×５mm、５エタノール／５メタノール／４水、６０分間ラン、２２０nm、０．５cc／分、２（Ｒ），３（Ｓ)のＲｔ＝２５．２分；２（Ｒ)，３（Ｒ)＝３９．２分）は、９０．５％の分離を表した。
実施例４８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミドを、（Ｒ,Ｒ）−ヒドロベンゾイン（Wang,Z.-M.; Sharpless, K. B. J. OrgChem. 1994, 59, 8302）で出発して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例４７）と同様の方法で調製した。
工程１
２(Ｒ）,３（Ｒ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−６−エンを、トルエン中の２−シクロペンテン−１−オン及び（Ｒ，Ｒ）−ヒドロベンゾインから、収率９１．５％で白色の固体として、同様にして得た。
工程２
１（Ｓ），５（Ｒ）−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−スピロ−２′−（４（Ｒ），５(Ｒ）−ジフェニルジオキソラン）を、ペンタンからの結晶化の後、２(Ｒ）,３（Ｒ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−６−エンから、収率６８％で、同様にして得た。ＨＰＬＣ（Zorbax XDB-C8 １５０×５mm、５〜１００％アセトニトリル／水＋０．１％トリフルオロ酢酸、Rｔ １８．０分）は、９６．５領域％の純度を示した。
工程３
７（Ｓ）−ヨードメチル−２(Ｒ）,３（Ｒ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノナンを、１（Ｓ），５（Ｒ）−ビシクロ〔３．１．０〕ヘキサン−２−スピロ−２′−（４（Ｒ），５(Ｒ）−ジフェニルジオキソラン）から、２５℃にて収率７１．７％で白色の固体として、同様にして得た。
工程４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２(Ｒ）,３（Ｒ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−７（Ｒ）−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドを、７（Ｓ）−ヨードメチル−２(Ｒ）,３（Ｒ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノナンから、収率６５％で、同様にして得た。
工程５
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペニル）−プロピオン酸を、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（２(Ｒ）,３（Ｒ）−ジフェニル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．４〕ノン−７（Ｒ）−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２−フェニル−エチル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドから、収率７２％で黄色の泡状物として、同様にして得た。
工程６
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸を、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペニル）−プロピオン酸から、収率９０％で白色の固体として、同様にして得た。
工程７
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミドを、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸から、収率４３％で白色の泡状物として、同様にして得た。ＨＰＬＣ（Chiralpak AD-RH、１５０×５mm、５エタノール／５メタノール／４水、６０分間ラン、２２０nm、０．５cc／分、２（R),３（S)のRｔ＝２５．４分；２（R）,３（R）＝３８．９分）は、９５．９領域％の純度及び＞９９％の分離を示した。
実施例４９
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却した塩化メチレン（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸（実施例４５と同様にして調製、１．０５g、３．０４mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５滴）の溶液を、塩化オキサリル（０．３９mL、４．５７mmol）で処理した。反応混合物を０℃で１時間、次に２５℃で１時間撹拌した。次に溶液を真空下で濃縮して、橙−褐色のゲル状物を塩化メチレン（５mL）に溶解した。得られた溶液を、塩化メチレン（５mL）及びピリジン（０．３７mL、４．５７mmol）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．７９ｇ、４．５７mmol、Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983に従って調製）の溶液に、０℃で滴下漏斗を介して滴加した。反応混合物を０℃で３０分間、次に２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を１Nクエン酸水溶液（１０mL）でクエンチし、１５分間撹拌した。次に反応を１Nクエン酸水溶液（５０mL）及び酢酸エチル（７５mL）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）、水（５０mL）、並びに飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（０．６２２ｇ、４１％）を、黄−橙色の泡状物として得た：融点９７〜１０３℃（泡状物から〜ゲル状物へ）；(ES)+-HRMS m/e C19H19BrClN3O4S (M+H)+の計算値500.0041、実測値500.0048。
実施例５０
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（１．１mL）及びピリジン（１．１mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例４３と同様にして調製、１４４．６mg、０．３８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３９．７mg、０．５７mmol）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（７５mL）で希釈した。有機層を１N塩酸水溶液（７５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１３８．９mg、９２％）を、白色の泡状物として得た：融点９８〜１０１℃（泡状物から〜ゲル状物へ）；(ES)+-HRMS m/e C17H17Cl2N3O2S (M+H)+の計算値398.0492、実測値398.0496。
実施例５１
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．８５mL）及びピリジン（０．８５mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例４５と同様にして調製、１２１．９mg、０．２９mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（３０．４mg、０．４３mmol）の溶液を、５時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を、水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層を１N塩酸水溶液（２×５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（６８．８mg、５５％）を、白色の固体として得た：融点２０５〜２０７℃；(ES)+-HRMS m/e C19H21ClN4O4S (M+H)+の計算値437.1045、実測値437.1048。
実施例５２
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．９０mL）及びピリジン（０．９０mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例４９と同様にして調製、１９０mg、０．３８mmol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（４０mg、０．５７mmol）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層を１N塩酸水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、７５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（１５０mg、７７％）を、黄色の泡状物として得た：融点１００〜１０６℃;(ES)+-HRMS m/e C19H20BrClN4O4S (M+H)+の計算値515.0150、実測値515.0154。
実施例５３
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（１．２mL）及びピリジン（１．２mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（実施例４３と同様にして調製、１５９．９mg、０．４１mmol）及びメトキシアミン塩酸塩（５２．３mg、０．６２mmol）の溶液を、３．５時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（７５mL）で希釈し、１N塩酸水溶液（７５mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（７５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（１６８．２mg、９８％）を、白色の泡状物として得た：融点６９〜７２℃（泡状物から〜ゲル状物へ）；(ES)+-HRMS m/e C18H19Cl2N3O2S (M+H)+の計算値412.0648、実測値412.0652。
実施例５４
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（５１２μL）及びピリジン（５１２μL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例４５と同様にして調製、７３．５mg、０．１７mmol）及びメトキシアミン塩酸塩（２１．８mg、０．２６mmol）の溶液を、５時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、７０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（６１．２mg、７８％）を、白色の泡状物として得た：融点８５〜８７℃；(ES)+-HRMS m/e C20H23ClN4O4S (M+H)+の計算値451.1202、実測値451.1207。
実施例５５
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．９０mL）及びピリジン（０．９０mL）中のＮ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（実施例４９と同様にして調製、１９０mg、０．３８mmol）及びメトキシアミン塩酸塩（４８mg、０．５７mmol）の溶液を、３時間加熱還流した。反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（５０mL）で抽出した。有機層を１N塩酸水溶液（５０mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド（６１．２mg、７８％）を、黄色の泡状物として得た：融点９１〜９７℃；(ES)+-HRMS m/e C20H22BrClN4O4S (M+H)+の計算値529.0307、実測値529.0310。
実施例５６
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（２．２５mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３６と同様にして調製、３５６．４mg、１．１２mmol）、Ｎ−メチルモルホリンＮーオキシド（１９７mg、１．６８mmol）、及び粉末モレキュラーシーブ（１．１２ｇ）の混合物を、２５℃にてペルテン酸テトラプロピルアンモニウム（２０mg、０．０５mmol）で処理した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この時点で、反応をセライトパッド（酢酸エチルを溶離剤として）で濾過した。濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７５／２５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２６１．３mg、７３．８％）を、明澄な油状物として得た：EI-HRMS m/e C15H16Cl2O3 (M+Na)+の計算値337.0370、実測値337.0371。
塩化メチレン（０．４１mL）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（２６１．３mg、０．８３mmol）の溶液を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．１６mL、１．２４mmol）で処理した。得られた混合物を６０℃で１８時間加熱した。この時点で、反応を２５℃に冷却し、水（５０mL）で希釈した。この溶液を塩化メチレン（３×３０mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、９０／１０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（７９．４mg、２８．４％）を、黄色の油状物として得た。
マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（７．４wt.％、０．６３mL、０．４４mmol）中の２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−プロピオン酸メチルエステル（７５mg、０．２２mmol）と２−アミノチアゾール（２７mg、０．２６mmol）の混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、２３０〜４００メッシュ、７０／３０ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド（４４．２mg、４９％）を、オフホワイトの固体として得た：融点１５４〜１５６℃；FAB-HRMS m/e C17H16F2Cl2N2OS(M+H)+の計算値405.0402、実測値405.0404。
実施例５７
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却したエーテル（２．５３mL、７．５９mmol）中の臭化メチルマグネシウム３．０M溶液を、テトラヒドロフラン（１mL）中の２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例４５と同様にして調製、０．１０ｇ、０．２３７mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３mL）でクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）と酢酸エチル（２５mL）に分配した。水層を酢酸エチル（２５mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、８０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（３７mg、３５％）を、黄色の泡状物として得た：融点７８〜８4℃（泡状物から〜ゲル状物へ）；(ES)+-HRMS m/e C20H24ClN3O4S (M+H)+の計算値438.1249、実測値438.1254。
実施例５８
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
トルエン（１５０mL）中の４−シクロヘキサノンカルボン酸エチルエステル（５．００ｇ、２９．３８mmol）及びエチレングリコール（２．１３mL、３８．１９mmol）の溶液を、Dean-Starkトラップ中で１時間加熱還流し、次にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５６．７４mg、０．２９４mmol）で処理した。反応溶液を更に３０分間加熱還流し、２５℃に冷却し、真空下で濃縮した。得られた油状物を酢酸エチル（２００mL）に溶解し、水（２×５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸エチルエステル（６．２５ｇ、９９．３％）を、無色の油状物として得た。
テトラヒドロフラン（４０mL）中の１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン−８−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、９．３３mmol）の溶液を、０℃でテトラヒドロフラン（１０．０mL、１０．０mmol）中の水素化アルミニウムリチウム１．０M溶液を滴加して処理した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に酢酸エチルを滴加してクエンチした。次に反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な（１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−メタノール（１．６０ｇ、９９．９％）を、無色の油状物として得た。
塩化メチレン（５０mL）中の（１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−メタノール（１．６０ｇ、９．２９mmol）の溶液を、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１．２６ｇ、１０．２２mmol）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．８６ｇ、９．７５mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２５mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた油状物をアセトン（３０mL）に溶解し、ヨウ化ナトリウム（４．７３ｇ、３１．５３mmol）で処理した。反応を２時間加熱還流し、２５℃に冷却し、次に真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５０mL）に懸濁し、水（２×１５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１９／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、８−ヨードメチル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン（２．３２ｇ、８８．６％）を、無色の油状物として得た。
窒素下、−７８℃に冷却した無水テトラヒドロフラン（５．０mL）中のジイソプロピルアミン（０．２３mL、１．６３mmol）の溶液を、ヘキサン（０．６５mL、１．６３mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に無水テトラヒドロフラン（３．０mL）及び１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２(１Ｈ）−ピリミジノン（１．０mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例４と同様にして調製、３４０mg、１．４８mmol）の溶液を滴加して処理した。反応混合物は暗色に変化し、−７８℃で１時間撹拌し、その時点で、少量の無水テトラヒドロフラン中の８−ヨードメチル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン（５００mg、１．７８mmol）の溶液を滴加した。反応混合物を２５℃に温め、それを２４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次に真空下で濃縮してテトラヒドロフランを除去した。水性残渣を１０％塩酸水溶液を用いて酸性化した。得られた水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S シリカ、８／２ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３１５mg、５５％）を、黄色の粘性油状物として得た：EI-HRMS m/e C19H25ClO4S (M+)の計算値384.1162、実測値384.1169。
０℃に冷却した塩化メチレン（２２mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−プロピオン酸メチルエステル（７４６mg、１．９３mmol）の溶液を、塩化メチレン（１１mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％等級、９５５mg、３．８６mmol）と重炭酸ナトリウム（６５２mg、７．７２mmol）の予め混合した溶液を、滴加して処理した。反応混合物を２５℃で４．５時間撹拌し、その後、反応混合物を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、水（１００mL）で洗浄した。有機相を０℃に冷却し、１０％亜硫酸ナトリウム水溶液（１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）、及び５０％塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で順次洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S シリカ、６／４ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６８０mg、８４％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C19H25ClO64S (M+Na)+の計算値439.0953、実測値439.0957。
アセトン（１５mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−プロピオン酸メチルエステル（６６７mg、１．６０mmol）の溶液を、１０％塩酸水溶液（１．８mL）で処理した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。次に反応混合物を水（５０mL）で希釈し、酢酸エチル（１００mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステル（６００mg、１００％）を、無色のガムとして得て、それを更に精製しないで使用した：EI-HRMS m/e C17H21ClO5S (M+Na)+の計算値395.0690、実測値395.0692。
メタノール（７．０mL）及び水（３．０mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステル（５９０mg、１．５８mmol）の溶液を、水酸化リチウム（９８０mg、３１．６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。残留水層を水（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で洗浄した。次に水層を１N塩酸水溶液でｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、純粋な２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（５５０mg、９７％）を、無色のガムとして得た：EI-HRMS m/e C16H19ClO5S (M+Na)+の計算値381.0534、実測値381.0537。
塩化メチレン（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（２６７mg、０．７５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理して、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化メチレン（０．４５mL、０．９０mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドフラン（１０mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（１０mL）及びピリジン（０．３０mL、３．７５mmol）中の２−アミノピラジン（１４３mg、１．５０mmol）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を１Nクエン酸水溶液（２５mL）で希釈し、濃縮してテトラヒドロフランを除去した。次に残留水性残渣をクロロホルム／メタノールの３／２溶液（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、３／２ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（２６６mg、８１％）を、オフホワイトの泡状物として得た：EI-HRMS m/e C20H22ClN3O4S (M+H)+の計算値436.1093、実測値436.1099。
実施例５９
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（１０mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（実施例５８と同様にして調製、２６７mg、０．７５mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）で処理して、次に０℃に冷却した。次に反応混合物を塩化メチレン（０．４５mL、０．９０mmol）中の塩化オキサリル２．０M溶液で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮して溶媒及び過剰量の塩化オキサリルを除去した。得られた残渣を無水テトラヒドロフラン（１０mL）に再溶解し、テトラヒドロフラン（１０mL）及びピリジン（０．３０mL、３．７５mmol）中の２−アミノ−５−ブロモピラジン（２６１mg、１．５０mmol、Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983に従って調製）の溶液を滴加して処理した。得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に反応混合物を１Nクエン酸水溶液（２５mL）で希釈し、次に濃縮してテトラヒドロフランを除去した。次に残留水性残渣をクロロホルム／メタノールの３／２溶液（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40M、シリカ、３５／６５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（１９３mg、５０％）を、黄色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C20H21BrClN3O4S (M+H)+の計算値514.0198、実測値514.0200。
実施例６０
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
アセトン（６５mL）中の（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−酢酸（実施例４と同様にして調製、１０．４８ｇ、４８．４mmol）と炭酸カリウム（２０．１ｇ、１４５．１mmol）の混合物を、−１０℃に冷却した。次に淡黄色のスラリーを、温度を−１０℃未満に保持しながら、トリメチルアセチルクロリド（６．２５mL、５０．８mmol）を滴加して処理した。得られた反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次に０℃に温め、それを１０分間撹拌した。反応混合物を−１０℃に再冷却し、次に（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−プソイドエフェドリン（１１．９９ｇ、７２．５mmol）で処理すると、発熱した。反応混合物を−１０℃で１０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１時間撹拌した。この時点で、次に反応混合物を水（５０mL）でクエンチし、次に酢酸エチル（１×１００mL）で抽出した。有機層を水（２×４０mL）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質を酢酸エチル（４５mL）及びヘキサン（８０mL）から再結晶させて、２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド（１３．７５ｇ、７８％）を、明黄色の固体として得た：融点１１１．５〜１１２．９℃；[α]23 589＝−９７．２°（ｃ＝０．１０４、クロロホルム）；FAB-HRMS m/e C19H22ClNSO2 (M+H)+の計算値364.1138、実測値364.1142。
−７８℃に冷却したテトラヒドロフラン（３５mL）中の１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（９．７３mL、４６．０７mmol）の溶液を、ヘキサン（１８．００mL、４５．０mmol）中のｎ−ブチルリチウム２．５M溶液で処理した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に温度を−６５℃未満に保持しながら、テトラヒドロフラン（３５mL）中の２−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ−〔２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル〕−Ｎ−メチル−アセトアミド（６．４５ｇ、１７．７２mmol）の溶液でゆっくりと処理した。得られた黄色−橙色の反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に０℃に温め、それを２０分間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に再冷却し、次に１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（３．０m）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の８−ヨードメチル−１，４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカン（実施例５８と同様にして調製、１０．００g、３５．４mmol）の溶液で処理した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に２５℃に温め、それを１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。次に水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。次に得られた物質を酢酸エチルに再溶解した。この有機相を１０％硫酸水溶液（２×１００mL）及び１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、２／３ ヘキサン／酢酸エチル〜1／４ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２(Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（１、４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（９．１１g、９９．０％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−７９．４９°（ｃ＝０．３９、クロロホルム）EI-HRMS m/e C28H36ClNO4S (M+H)+の計算値518.2127、実測値518.2123。
０℃に冷却した塩化メチレン（７０mL）中の２(Ｒ）−（３−クロロ−４−メチルスルファニル−フェニル）−３−（１、４−ジオキサ−スピロ〔４．５〕デカ−８−イル）−Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−メチル−２（Ｒ）−フェニル−エチル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミド（６．３０ｇ、１２．１６mmol）の溶液を、塩化メチレン（７０mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、６．００ｇ、２４．３２mmol）と重炭酸ナトリウム（４．０９ｇ、４８．６４mmol）の予め混合した溶液で、１０分間かけて滴加して処理した。得られた混合物を２５℃に温め、それを２時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（１００mL）で希釈し、０℃に再冷却し、塩化メチレン（３５mL）中の３−クロロペルオキシ安息香酸（７０％、３．００ｇ、１２.１６mmol）及び重炭酸ナトリウム（２．０５ｇ、２４．３２mmol）の追加溶液を滴加して処理した。得られた混合物を２５℃に温め、それを２時間撹拌した。次に反応混合物を塩化メチレン（１Ｌ）で希釈し、水（１×５００mL）で洗浄し、０℃に冷却し、次に飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（１×５００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５００mL）、及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５００mL）で順次洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。次に得られた白色の泡状物をジオキサン（４０mL）に溶解し、９N硫酸水溶液（４０mL）で処理し、１０５℃で１６時間加熱した。次に反応混合物を氷浴で０℃に冷却し、生成物を水（５００mL）の添加により沈澱させた。懸濁液を、最初濁っている上澄みが明澄で明黄色になるまで０℃で撹拌した。固体を濾取し、吸引により乾燥させた。固体物質を、熱い氷酢酸（４０mL）に溶解し、熱い溶液を水（２５mL）で処理して、結晶化を開始させた。混合物を２５℃に冷却し、次に追加量の水（５０mL）で処理した。２５℃で１時間撹拌した後、固体を濾過により回収した。固体を五酸化リンを用いて高真空デシケーター中で乾燥させて、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（４．１０ｇ、９４％）を、オフホワイトの固体として得た：融点１２９〜１３１℃；[α]23 589＝−４２．２２°（ｃ＝０．３６、クロロホルム）EI-HRMS m/e C16H19ClO5S (M+Na)+の計算値381.0534、実測値381.0536。
０℃に冷却した塩化メチレン（４．０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（２００mg、０．５６mmol）及びトリフェニルホスフィン（１９５mg、０．７３mmol）の溶液を、少量ずつに分けたＮ−ブロモスクシンイミド（１２８mg、０．７３mmol）で処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加完了後、反応混合物を２５℃に３０分間かけて温めた。次に鮮橙色の反応混合物を、２−アミノ−５−ブロモピラジン（２００mg、１．１２mmol、Tetrahedron 1988, 44, 2977-2983に従って調製）及び２，６−ルチジン（０．２８mL、２．２４mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を、塩化メチレン（２５mL）で希釈し、１０％塩酸水溶液（１×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）、及び水（１×２０mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチルから４／６ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（１２０mg、４２％）を、オフホワイトの泡状物として得た：[α]23 589＝−２４．６°（ｃ＝０．５０、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C20H21BrClN3O4S (M+Na)+の計算値536.0017、実測値536.0022。
実施例６１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（４２０mL）中の２−アミノピラジン（２３．８６ｇ、０．２５０９mol）の溶液を、０℃に冷却し、次にＮ−クロロスクシンイミド（３３．５０ｇ、０．２５０９mol）で処理した。反応混合物を０℃で２４時間撹拌した。得られた暗色の反応混合物を水（５００mL）で希釈し、次に真空下で濃縮して塩化メチレンを除去した。水層を、生成物が水層に存在しないことが薄層クロマトグラフィーにより決定されるまで、酢酸エチルで続けて抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merck Silica gel 60、７０〜２３０メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して、２−アミノ−５−クロロピラジン（２．６６ｇ、８．２％）を、黄色の固体として得た：融点１２６〜１２８℃；EI-HRMS m/e C4H4ClN3 (M+)の計算値129.0094、実測値129.0090。
０℃に冷却した塩化メチレン（４．０mL）中の２(Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクヘキシル）−プロピオン酸（実施例６０と同様にして調製、２００mg、０．５６mmol）及びトリフェニルホスフィン（１９２mg、０．７３mmol）の溶液を、少量ずつに分けたＮ−ブロモスクシンイミド（１２８mg、０．７３mmol）で処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加完了後、反応混合物を２５℃に３０分間かけて温めた。次に鮮橙色の反応混合物を２−アミノ−５−クロロピラジン（１４５mg、１．１２mmol）及び２，６−ルチジン（０．２８mL、２．２４mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を、塩化メチレン（２５mL）で希釈し、１０％塩酸水溶液（１×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）、及び水（１×２０mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、１３／７ ヘキサン／酢酸エチル〜２／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（１３７mg、５２％）を、明黄色の泡状物として得た：[α]23 589＝−２７．３５°（ｃ＝０．４９、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O4S (M+H)+ の計算値470.0703、実測値470.0705。
実施例６２
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
塩化メチレン（４０mL）中の５−メチルピラジン−２−カルボン酸（２．７６g、２０mmol）と塩化オキサリル（１．８３mL、２．６６ｇ、２１mmol）の混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）で処理し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、油性固体を得た。固体を０℃でアセトン（１２０mL）に溶解し、次に水（５０mL）中のアジ化ナトリウム（１．０３ｇ、２０mmol）を滴加した。添加が完了した後、撹拌を０℃で３０分間続けた。次に混合物を氷冷水（１００mL）に注ぎ、塩化メチレン（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（１×１００mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物（１：１、１×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で濃縮して、５−メチル−ピラジン−２−カルボニルアジド（１．４６ｇ、４５％）を、褐色の固体として得た。５−メチル−ピラジン−２−カルボニルアジド（５００mg、３．０７mmol）を、ベンジルアルコール（０．６３mL、６６３mg、６．１４mmol）と２５℃で合わせた。次に混合物を油浴で９０℃にゆっくりと加熱すると、すぐにガスが激しく発生した。油浴の温度を、ガスの発生が停止するまで保持した。油浴の温度を１２０℃に上昇させ、撹拌をその温度で１０分間続けた。混合物を冷却し、ジエチルエーテル／ヘキサン（１：４）で粉砕して、（５−メチルピラジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（４３８mg、５８％）を、黄色の固体として得た。（５−メチルピラジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（５００mg、２．２mmol）と１０％パラジウム担持炭（２１２mg）をエタノール（３０mL）中で混合した。反応容器を水素でフラッシュし、混合物を２５℃で水素下（１atm）１時間撹拌した。過剰量の水素を反応容器から排気し、混合物をセライトパッドで濾過した。濾液を真空下で濃縮して、２−アミノ−５−メチルピラジン（１８３mg、７６％）を、褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
０℃に冷却した塩化メチレン（５．０mL））中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（実施例６０と同様にして調製、２６３mg、０．７３mmol）及びトリフェニルホスフィン（２５０mg、０．９５mmol）の溶液を、少量ずつに分けたＮ−ブロモスクシンイミド（１６７mg、０．９５mmol）で処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加が完了した後、反応混合物を２５℃に３０分間かけて温めた。次に鮮橙色の反応混合物を、２−アミノ−５−メチルピラジン（１６０mg、１．４６mmol）及び２，６−ルチジン（０．３６mL、２．９２mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を、塩化メチレン（２５mL）で希釈し、１０％塩酸水溶液（１×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）、及び水（１×２０mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル〜３／７ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（１５８mg、４８％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−４１．５２°（ｃ＝０．３３、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C20H21Cl2N3O4S (M+H)+の計算値450.1249、実測値450.1253。
実施例６３
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却した塩化メチレン（６．０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（実施例６０と同様にして調製、３００mg、０．８４mmol）及びトリフェニルホスフィン（２８８mg、１．０９mmol）の溶液を、少量ずつに分けたＮ−ブロモスクシンイミド（１９２mg、１．０９mmol）で処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加完了後、反応混合物を２５℃に３０分間かけて温めた。次に鮮橙色の反応混合物を２−アミノ−５−クロロピリジン（２２０mg、１．６８mmol）及び２，６−ルチジン（０．４２mL、３．３６mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を、塩化メチレン（２５mL）で希釈し、１０％塩酸水溶液（１×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）、及び水（１×２０mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（２６５mg、６７％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−３５．７１°（ｃ＝０．３５、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C21H22Cl2N2O4S (M+H)+の計算値469.0750、実測値469.0754。
実施例６４
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
０℃に冷却した塩化メチレン（６．０mL）中の２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオン酸（実施例６０と同様にして調製、３００mg、０．８４mmol）及びトリフェニルホスフィン（２８８mg、１．０９mmol）の溶液を、少量ずつに分けたＮ−ブロモスクシンイミド（１９２mg、１．０９mmol）で処理した。Ｎ−ブロモスクシンイミドの添加完了後、反応混合物を２５℃に３０分間かけて温めた。次に鮮橙色の反応混合物を２−アミノ−５−ピコリン（１８２mg、１．６８mmol）及び２，６−ルチジン（０．４２mL、３．３６mmol）で処理した。得られた反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。次に反応混合物を、塩化メチレン（２５mL）で希釈し、１０％塩酸水溶液（１×２０mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２０mL）、及び水（１×２０mL）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル〜４／６ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（２３１mg、６１％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−２６．２２°（ｃ＝０．４５、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C22H25ClN2O4S (M+H)+ の計算値449.1297、実測値449.1302。
実施例６５
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．５mL）及びピリジン（０．５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１９mg、０．２７mmol）の溶液を、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例５８と同様にして調製、８０mg、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、２５℃に冷却し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、３５／６５ ヘキサン／酢酸エチル〜１／１ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（６５mg、８０％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C20H23ClN4Ｏ4S (M+H)+の計算値451.1202、実測値451.1206。
実施例６６
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．５mL）及びピリジン（０．５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１３mg、０．１８mmol）の溶液を、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例５９と同様にして調製、６２mg、０．１２mmol）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、２５℃に冷却し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、３／７ ヘキサン／酢酸エチルから８／２ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（５１mg、８０％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C20H22BrClN4O4S (M+H)+の計算値529.0307、実測値529.0308。
実施例６７
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．２mL）及び２，６−ルチジン（０．２mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０mg、０．０９９mmol）の溶液を、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例６０と同様にして調製、３４mg、０．０６６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル〜２／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（３０mg、８５．８％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−２１．４３°（ｃ＝０．３５、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C20H22BrClN4O4S (M+H)+の計算値529.0307、実測値529.0314。
実施例６８
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．２mL）及び２，６−ルチジン（０．２mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（７．０mg、０．０９９mmol）の溶液を、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例６１と同様にして調製、３１mg、０．０６６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12S、シリカ、１３／７ ヘキサン／酢酸エチル〜２／３ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（３０mg、９３．７％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−２３．２４°（ｃ＝０．３７、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C20H22Cl2N4O4S (M+H)+の計算値485.0812、実測値485.0822。
実施例６９
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．５mL）及び２，６−ルチジン（０．５mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．０mg、０．２４mmol）の溶液を、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例６２と同様にして調製、３４mg、０．０６６mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル〜酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド（７５mg、１００％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−３０.０°（ｃ＝０．３２、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C21H25ClN4O4S (M+H)+の計算値465.1358、実測値465.1365。
実施例７０
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．７mL）及び２，６−ルチジン（０．７mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．０mg、０．３６mmol）の溶液を、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例６３と同様にして調製、１１４mg、０．２４mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル〜２／８ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（１０５mg、９０％）を、白色の粉末として得た：[α]23 589＝−２３．０３°（ｃ＝０．３３、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C21H23Cl2N3O4S (M+H)+の計算値484.0859、実測値484.0862。
実施例７１
２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．７mL）及び２，６−ルチジン（０．７mL）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２６．０mg、０．３６mmol）の溶液を、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例６４と同様にして調製、１０５mg、０．２３mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 40S、シリカ、６５／３５ ヘキサン／酢酸エチル〜２／８ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド（６７mg、６３％）を、白色の泡状物として得た：[α]23 589＝−７．８４°（ｃ＝０．３７、クロロホルム）；EI-HRMS m/e C22H26ClN3O4S (M+H)+の計算値464.1406、実測値464.1409。
実施例７２
２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．５mL）及びピリジン（０．５mL）中のメトキシルアミン塩酸塩（２３mg、０．２７mmol）の溶液を、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（実施例５８と同様にして調製、８０mg、０．１８mmol）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、２５℃に冷却し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、３５／６５ ヘキサン／酢酸エチル）に付して、２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド（６８mg、８１％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C21H25ClN4O4S (M+H)+の計算値465.1358、実測値465.1364。
実施例７３
Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
Figure 2005535589
メタノール（０．５mL）及びピリジン（０．５mL）中のメトキシルアミン塩酸塩（１６mg、０．１８mmol）の溶液を、Ｎ−(５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（実施例５９と同様にして調製、６２mg、０．１２mmol）で処理した。反応混合物を２時間加熱還流し、２５℃に冷却し、真空下で濃縮してメタノールを除去した。得られた残渣を、酢酸エチル(１０mL）に懸濁し、水（１×５mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（FLASH 12M、シリカ、７／３ ヘキサン／酢酸エチルから４／６ ヘキサン／酢酸エチルで溶離）に付して、Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド（５１mg、８０％）を、白色の泡状物として得た：EI-HRMS m/e C21H24BrClN4O4S (M+H)+の計算値543.0463、実測値543.0464。
生物活性例Ａ：インビトログルコキナーゼ活性
グルコキナーゼアッセイ：共役酵素としてLeuconostoc mesenteroidesからのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１kunits/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）によって、グルコース−６−リン酸の産生と共役させてＮＡＤＨを生成させる（スキーム２）ことにより、グルコキナーゼ（ＧＫ）をアッセイした。
Figure 2005535589
ヒト肝ＧＫ１を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）[Liang et al, 1995]として大腸菌（E. coli）に発現させ、製造元（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）により提供された手順を使用して、グルタチオン−セファロース 4Bアフィニティーカラム上でクロマトグラフィーにより精製した。以前の研究により、生来のＧＫとＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が実質的に同一であることが示されている（Liang et al, 1995; Neet et al., 1990)。
アッセイは、Costar製（Cambridge, MA)の平底９６ウエル組織培養プレート中、最終インキュベーション容量１２０μlを用いて２５℃で実施した。インキュベーション混合物は、２５mMヘペス緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ2、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオトレイトール、試験薬剤若しくは１０％ＤＭＳＯ、１８unit/ml Ｇ６ＰＤＨ、及びＧＫを含有した（下記を参照）。有機試薬は、全て純度＞９８％であり、Sigma Chemical社製（St Louis, MO）のＤ−グルコース及びヘペス以外はBoehringer Mannheim社製であった。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、容量１２μlのＧＳＴ−ＧＫを除いたインキュベーション混合物に加えて、最終ＤＭＳＯ濃度１０％を得た。この混合物を、SPECTRAmax 250 マイクロプレート分光光度計（Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA)の温度制御チャンバーで１０分間プレインキュベートして、温度平衡を得て、次にＧＳＴ−ＧＫ ２０μlを加えて反応を開始させた。
酵素を加えた後、ＧＫ活性の尺度として、３４０nmにおける光学濃度（ＯＤ）の増加が、１０分間にわたるインキュベーションの間に観察された。十分なＧＳＴ−ＧＫを加えて、１０％ＤＭＳＯを含有するが、試験化合物を含有しないウエル中、１０分間にわたるインキュベーションの間にＯＤ340を０．０８から０．１ユニットへ増加させた。予備実験は、ＧＫ活性を５倍増加させる活性化物質の存在下においてさえも、ＧＫ反応がこの時間の間は直線状であったことを確立した。対照ウエルのＧＫ活性を、試験ＧＫ活性化物質を含有するウエルの活性と比較し、ＧＫ活性を５０％増加させる活性化物質の濃度、すなわちＳＣ1.5を計算した。合成実施例に記載された式Ｉの化合物は、全て、３０μM以下のＳＣ1.5を有した。
参考文献：
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M., and Matschinsky, F. M. Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-associated glucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme.,Biochem. J. 309: 167-173, 1995.
Neet, K., Keenan, R. P., and Tippett, P. S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase.,Biochemistry 29; 770-777, 1990.
生物活性例Ｂ：インビボ活性
インビボスクリーンプロトコールにおけるグルコキナーゼ活性化物質
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスには、２時間の絶食の後、胃管栄養法によりグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化物質を５０mg/kg体重で経口投与した。血中グルコースの測定を、投与後の６時間の試験期間の間に５回行った。
マウス（Ｎ＝６）を体重測定し、経口処置の２時間前から絶食させた。ＧＫ活性化物質は、Gelucireビヒクル（エタノール：Gelucire 44/14：ＰＥＧ４００適量 ４：６６：３０v/w/v）中６．７６mg/mlの製剤とした。マウスには、５０mg/kg投与量に相当する体重１ｇ当たり７．５μlの製剤を経口投与した。投与の直前に、動物の尾の僅かな部分（約１mm）を切開し、分析のために１５μlの血液をヘパリン処置した毛細管に収集して、投与前（０時間）血中グルコースの読み取り値を得た。ＧＫ活性化物質を投与した後、同じ尾の傷から投与の１、２、４及び６時間後に、追加の血中グルコースの読み取り値を得た。結果は、ビビクルで処置した６匹のマウスとＧＫ活性化物質で処置した６匹のマウスとの平均血中グルコース値を、６時間の試験期間の間に比較することにより解釈した。連続した２回の評価の時点でビヒクルに対して血中グルコースが統計的に有意な（ｐ£０．０５）減少を示したとき、化合物は、活性であると考慮された。
製剤例Ａ
下記の成分を含有する錠剤は従来の方法により調製できる：
成分 mg／錠剤
式Ｉの化合物 １０．０〜１００．０
乳糖 １２５．０
トウモロコシデンプン ７５．０
タルク ４．０
ステアリン酸マグネシウム １．０
製剤例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は従来の方法により調製できる：
成分 mg／カプセル
式Ｉの化合物 ２５．０
乳糖 １５０．０
トウモロコシデンプン ２０．０
タルク ５．０

Claims (24)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2005535589
    〔式中、Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロ、アミノ、ヒドロキシアミノ、シアノ、ニトロ、低級アルキル、−ＯＲ5、
    Figure 2005535589
    、ペルフルオロ−低級アルキル、低級アルキルチオ、ペルフルオロ−低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、ペルフルオロ−低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル又はスルホンアミドであり；
    Ｒ3は、炭素原子４〜５個の非分岐鎖状アルキル鎖、又は炭素原子３〜４個と酸素若しくは硫黄原子の１個の非分岐鎖状ヘテロアルキル鎖であり、ここで、鎖は、それが結合している炭素原子と組み合わされて、５員又は６員環を形成し、
    鎖がヘテロ原子を含有しない場合、鎖の炭素員の１個は、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミノ、ハロ、メトキシ及びアセトキシからなる群より選択される部分の１個で置換されているか、又は鎖の炭素員の１個は、１個のヒドロキシ及び１個の低級アルキルでジ置換されているか、若しくはハロゲンでジ置換されており、
    鎖がＯヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であり、そして
    鎖がＳヘテロ原子を含有する場合、鎖は非置換であるか、又は鎖のＳヘテロ原子員は、オキソ基で置換されており；
    Ｒ4は、
    Figure 2005535589
    であるか；或いは示されているアミン基に環炭素原子により結合する非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、ここで、５員又は６員芳香族複素環は、硫黄、酸素又は窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子は、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環は、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ペルフルオロ−低級アルキル、アミドオキシム、又は
    Figure 2005535589
    からなる群より選択される置換基でモノ置換されており；
    ｎは、０、１、２、３又は４であり；
    Ｒ5は、水素、低級アルキル又はペルフルオロ−低級アルキルであり；Ｒ6は、低級アルキルであり；そしてＲ7は、水素又は低級アルキルであり；
    ＊は、式Ｉの全部又は大部分の化合物において不斉である炭素原子を表す〕で示される化合物、又は
    薬学的に許容されうるその塩。
  2. Ｒ1及びＲ2が、独立して、水素、ハロ、ペルフルオロ−低級アルキル又は低級アルキルスルホニルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が、水素、ハロ又はペルフルオロ−低級アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ2が、ハロ又は低級アルキルスルホニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｒ3と、Ｒ3が結合している炭素原子との組み合わせが、場合により請求項１で定義されたように置換されている、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル又はシクロアルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒ3と、Ｒ3が結合している炭素原子との組み合わせが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−チオピラニル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、３−ヒドロキシ−シクロペンチル、４−ヒドロキシ−シクロペンチル、２−オキソ−シクロペンチル、３−オキソ−シクロペンチル、４−オキソ−シクロペンチル、２−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル、３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル、４−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル、２−メトキシイミノ−シクロペンチル、３−メトキシイミノ−シクロペンチル、４−メトキシイミノ−シクロペンチル、２−フルオロシクロペンチル、３−メトキシ−シクロペンチル、３−アセトキシ−シクロペンチル、２，２−ジフルオロ−シクロペンチル、３，３−ジフルオロ−シクロペンチル又は３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ4が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ6であるか、又は示されているアミン基に環炭素原子により結合する非置換又はモノ置換の５員又は６員芳香族複素環であり、この５員又は６員芳香族複素環は、硫黄又は窒素から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み、そのうちの１個のヘテロ原子が、結合環炭素原子に隣接する窒素であり；前記モノ置換芳香族複素環が、前記結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、低級アルキル、ハロ、シアノ、アミドオキシム、−（ＣＨ2）n−ＯＲ7又は−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7からなる群より選択される置換基でモノ置換されている、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ4が、場合により、結合炭素原子に隣接する以外の環炭素原子上の位置で、メチル、クロロ、ブロモ、シアノ、アミドオキシム、−（ＣＨ2）n−ＯＲ7及び−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）ＯＲ7からなる群より選択される置換基でモノ置換されている、チアゾリル、ピラジニル又はピリジニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ5が、水素、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ6がメチルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ7が、水素又はメチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ｎが０又は１である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. １−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
    １−〔２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニル〕−３−メチル−尿素、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ３−〔２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−（チアゾール−２−イルカルバモイル）−エチル〕−シクロペンチルエステル、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−フルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（２，２−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（３，３−ジフルオロ−シクロペンチル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−Ｎ−チアゾール−２−イル−プロピオンアミド、
    ６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−〔２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオニルアミノ〕−ニコチン酸、
    Ｎ−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−２−イル）−２−（４−メチルスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−２（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｓ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（２−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−３−（テトラヒドロ−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（１−オキソ−ヘキサヒドロ−１λ4−チオピラン−３（Ｒ）−イル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキイミノシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−メトキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
    からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、並びに
    薬学的に許容されうるその塩。
  14. Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−シアノ−ピラジン−２−イル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−〔５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピラジン−２−イル〕−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−オキソ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−ヒドロキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
    ２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（３−メトキシイミノ−シクロペンチル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（４−オキソ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
    Ｎ−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド、
    ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−Ｎ−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−３−（４−ヒドロキシイミノ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
    からなる群より選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、並びに
    薬学的に許容されうるその塩。
  15. ２（Ｒ）−（３−クロロ−４−メタンスルホニル−フェニル）−３−（（Ｒ）−３−オキソ−シクロペンチル）−Ｎ−ピラジン−２−イル−プロピオンアミドである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤とを含む医薬組成物。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を薬学的に許容されうる担体及び／又は佐剤と組み合わせることを含む、請求項１６記載の医薬組成物の調製方法。
  18. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  20. II型糖尿病の治療又は予防用の医薬を調製するための、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  21. II型糖尿病の予防的又は治療的処置の方法であって、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
  22. 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の製造方法であって、
    ａ）式VIII：
    Figure 2005535589
    （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ6は請求項１で定義されているとおりである）で示される化合物を、式Ｘ：
    Ｒ4−ＮＨ2
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 2005535589
    で示される化合物を得る（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び＊は請求項１で定義されているとおりである）こと、
    ｂ）式IX：
    Figure 2005535589
    （式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は請求項１で定義されているとおりである）で示される化合物を、式Ｘ：
    Ｒ4−ＮＨ2
    で示される化合物と反応させて、式Ｉ：
    Figure 2005535589
    で示される化合物を得る（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び＊は、請求項１で定義されているとおりである）こと
    を含む方法。
  23. 請求項２２記載の方法により製造される化合物。
  24. 下記明細書で記載された発明。
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