CN101668743B - 葡糖激酶活化物质 - Google Patents

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Abstract

式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure D2007800517548A00011
(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基或C1～C6的烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基)。

Description

葡糖激酶活化物质
技术领域
本发明涉及一种葡糖激酶(以下，有时简称为GK)的活化物质。另外，本发明涉及以GK的活化物质作为有效成分的、用于治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物组合物。
背景技术
在日本厚生劳动省平成14年的患者调查中，日本的糖尿病患者总数为228万人，同年进行的糖尿病实况调查中“强烈怀疑患有糖尿病的人”和“不能否定糖尿病可能性的人”合计增加为1620万人而成为问题。
日本人具有胰岛素分泌能力弱这一遗传性因素，因此日本国内市场以胰岛素分泌不良为中心。但是，由于饮食生活的欧美化，近年来胰岛素抵抗性的患者数量正在渐渐增加。因此需要可期待对胰岛素分泌不良和胰岛素抵抗性均有效的药物。
催化葡萄糖磷酸化的葡糖激酶(GK)，作为体内葡萄糖传感器起作用，当高葡萄糖时，使胰岛素的分泌、肝脏内的葡萄糖利用亢进。由于糖尿病患者处于无法将体内葡萄糖浓度的平衡性(homeostasis)保持在正常水平的状态，因此通过使GK活化，促进了胰腺内葡萄糖浓度依赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内葡萄糖利用的亢进、葡萄糖释放的抑制(双重作用，dual action)，并使血糖降低(非专利文献1～3)。因此，作为糖尿病治疗药物，期望提供在胰岛素分泌不良(胰腺作用)和胰岛素抵抗性(肝脏作用)两方面均显示出效果的GK活化物质。
作为这种GK活化物质，已知：芳基环烷基丙酰胺类(专利文献1)、2，3-二取代反式烯烃类N-芳香族杂环-或者脲基丙酰胺类(专利文献2)、炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献3)、乙内酰脲类(专利文献4)、取代苯基乙酰胺类(专利文献5)、仲烷基(para-alkyl)、烯丙基、环杂烷基或杂芳基(羰基或磺酰基)胺取代苯基酰胺类(专利文献6)、α-酰基和α-杂原子取代苯乙酰胺类(专利文献7)、四唑基苯基乙酰胺类(专利文献8)、缩环杂芳香族类(专利文献9)、具有杂环或一个碳原子被取代的环烷的苯乙酰胺类(专利文献10)等各种酰胺化合物(专利文献11～19)。但是，没有公开两个氟原子在环戊基的不同碳原子上取代的GK活化物质。
专利文献1WO2000/058293号小册子
专利文献2WO2001/044216号小册子
专利文献3WO2001/083465号小册子
专利文献4WO2001/083478号小册子
专利文献5WO2001/085706号小册子
专利文献6WO2001/085707号小册子
专利文献7WO2002/008209号小册子
专利文献8WO2002/014312号小册子
专利文献9WO2002/046173号小册子
专利文献10WO2003/095438号小册子
专利文献11WO2004/052869号小册子
专利文献12WO2004/072031号小册子
专利文献13WO2004/072066号小册子
专利文献14WO2005/103021号小册子
专利文献15WO2006/016174号小册子
专利文献16WO2006/016178号小册子
专利文献17WO2006/016194号小册子
专利文献18WO2006/059163号小册子
专利文献19美国专利第6911545号说明书
非专利文献1 Diabetes 45，223-241(1996)
非专利文献2 Diabetes 41，792-806(1992)
非专利文献3 FASEB J.10，1213-1218(1996)
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异的GK活化作用或降血糖作用的化合物，并应用于治疗或预防糖尿病、肥胖等。
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现在丙酰胺化合物的3位具有3，4-二氟环戊基的化合物中，具有某种特定立体结构的化合物表现出优异的GK活化作用、降血糖作用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及：
1)通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐；
[化1]
Figure G2007800517548D00031
(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基(スルフアニル、Sulfanyl)、C1～C6的烷基亚硫酰基或C1～C6的烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。)
2)上述1)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基；
3)上述1)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子，R2为甲磺酰基；
4)上述1)～3)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(1a)表示；
[化2]
Figure G2007800517548D00032
(式中，*、R1、R2和A的定义与上述定义相同)
5)上述1)～3)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(1b)表示；
[化3]
Figure G2007800517548D00041
(式中、*、R1、R2和A的定义与上述定义相同)
6)上述1)～5)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A表示无取代的杂芳基、或者被卤原子、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、硝基、氰基、或式
-(CH2)mC(O)OR3
(式中、R3表示氢原子或C1～C6的烷基，m表示0～2的整数。)表示的基团单取代的杂芳基；
7)上述1)～5)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代的杂芳基、或者被卤原子或C1～C6的烷基单取代的杂芳基；
8)上述6)或7)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环，该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1～3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子(結合環原子，ring-linking atom)邻接的氮原子；
9)上述6)或7)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为具有无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环的稠杂环，该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1～3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子邻接的氮原子；
10)上述6)或7)记载的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或具有取代基的、选自下列基团的芳香族杂环；
[化4]
Figure G2007800517548D00051
11)(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)丙酰胺、
(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并[3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺、或(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺或者它们的药学上可接受的盐；
12)式(2)表示的(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
[化5]
Figure G2007800517548D00061
13)(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
14)(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
15)(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并[3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
16)(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
17)糖尿病的治疗或预防方法，该方法为给予上述1)～16)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐；
18)上述1)～16)中任一项记载的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途；
19)药物组合物，其含有上述1)～16)中任一项记载化合物或药学上可接受的载体；
20)通式(3)表示的化合物；
[化6]
(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基或C1～C6的烷基磺酰基。)；
21)上述20)记载的化合物，其中R1为氢原子，R2为甲磺酰基。
根据本发明，可提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用、副作用(例如，QT间期延长、低血糖症状等)少的化合物，并且能够提供优异的治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物。
具体实施方式
卤原子是指，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1～C6的烷基是指，碳原子数1～6的直链或支链烷基、或者碳原子数3～6的环状烷基，例如可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基等。
C1～C6的烷氧基是指，碳原子数1～6的直链或支链烷氧基、或者碳原子数3～6的环状烷氧基，例如可列举：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基等。
C1～C6的烷基硫烷基是指，碳原子数1～6的直链或支链烷基硫烷基，例如可列举：甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基硫烷基、异丙基硫烷基、丁基硫烷基、异丁基硫烷基、仲丁基硫烷基、叔丁基硫烷基等。
C1～C6的烷基亚硫酰基是指，碳原子数1～6的直链或支链烷基亚硫酰基，例如可列举：甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基、异丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、仲丁基亚硫酰基、叔丁基亚硫酰基等。
C1～C6的烷基磺酰基是指，碳原子数1～6的直链或支链烷基磺酰基，例如可列举：甲磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
杂芳基是指，作为环的构成原子含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1～3个杂原子的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环可任意与苯环、或者五元或六元芳香族杂环形成稠环。作为优选的杂芳基，可列举以下基团：该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1～3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子邻接的氮原子。另外，环连接原子是指，与酰胺基的氮原子键合的环内原子，作为这种环连接原子优选碳原子。
作为优选的杂芳基，可列举：噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、咪唑基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吡啶并噻唑基、喹啉基(quinolinyl)等。进一步优选为噻唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噻二唑基或吡啶并噻唑基。
作为A的“任选具有取代基的杂芳基”，优选无取代或单取代的杂芳基，作为取代基可列举：卤原子、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、硝基、氰基、式
-(CH2)mC(O)OR3
(式中、R3表示氢原子或C1～C6的烷基，m表示0～2的整数。)表示的基团。
本发明的化合物具有上述立体结构从而具有优异的GK活化作用。另外，在A为无取代或者被卤原子或C1～C6的烷基单取代的杂芳基的情况下，可实现以优异的药物动力学特性为基础的血中转移性，显示出优异的降血糖作用。例如，如后所述，在下列化合物中，没有显示出像本发明这样的优异的降血糖作用，所述化合物为：环戊基和与之结合的氟原子的立体结构和/或带有*的碳原子的立体构型不同的(+)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(S构型)、(-)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、(+)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺。
另外，本发明中旋光度(-)是指，只要没有特别规定即指以氯仿作为溶剂用钠D线测定的旋光度为(-)。
另外，(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺可命名为(R)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、或(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺；(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺可命名为(R)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、或(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺；(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)丙酰胺可命名为(R)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)丙酰胺、或(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)丙酰胺；(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并[3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺可命名为(R)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并[3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺、或(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并[3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺；(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺可命名为(R)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺、或(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺。
药学上可接受的盐是指，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸等之类的无机或有机酸所成的任意的盐等。
本发明的通式(1)表示的化合物组，可以以通式(3)表示的化合物为中间体例如按照下列制备工序来制备。
[化7]
Figure G2007800517548D00091
(式中、*、R1、R2和A的定义与上述定义相同)
本工序在适当的试剂存在下使上述通式(3)表示的化合物与杂芳基胺反应，制造上述通式(1)表示的化合物。
本反应可适当采用使用常用缩合剂的方法、或者活性酯法、混合酸酐法、酰基卤化物法、或碳二亚胺法等来进行。作为这样的反应中所用的试剂，例如可列举：亚硫酰氯、草酰氯、N，N’-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-甲基-2-溴碘化吡啶鎓(pyridiniumIodide)、N，N’-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯(diphenylphosphoric acidchloride)、叠氮化磷酸二苯酯、N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(disuccinimidyl carbonate)、N，N’-二琥珀酰亚胺基草酸酯(disuccinimidyl oxalate)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻(phosphonium hexafluorophosphate)、N-溴琥珀酰亚胺/三苯基膦等。在本工序中，使用上述试剂的同时还可以使用碱、缩合辅助剂。作为此时所用的碱，只要不参与反应即可使用任意碱，例如可在下列碱的存在下进行反应：甲醇钠、乙醇钠之类的碱金属醇盐；氢化钠、氢化钾之类的碱金属氢化物；正丁基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾之类的碱金属有机碱；三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯等三级有机碱；碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。此外，作为缩合辅助剂，例如可使用：N-羟基苯并三唑水和物、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺、3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三唑、五氟苯酚等。作为反应溶剂，只要不参与反应即可使用任意溶剂，例如优选使用：戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类溶剂；乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂；乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基哌啶酮、环丁砜或二甲亚砜等非质子性极性溶剂。反应通常在-78℃～200℃下顺利进行。
另外，本发明的一个方式涉及以式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物。本发明的药物具有GK活化作用或降血糖作用，因此对1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症(高LDL胆固醇血症、高甘油三酯血症以及低HDL胆固醇血症)、肥胖、胰岛素抵抗性、糖耐量异常、代谢综合症等的治疗或预防有效。
本发明的药物可采用口服给药，或者直肠、皮下、静脉、肌肉、透皮等非口服给药。
为了将本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为药物使用，可采用固体组合物、液体组合物、以及其它组合物的任意形态，根据需要可选择最适形态。可在本发明的化合物中配合药学上可接受的载体来制备本发明的药物。具体而言，可以添加常用的赋形剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、被覆剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂、或者水性或非水性溶剂等，采用常用的制剂技术，配制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、散剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的给药量，根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等而不同，对于成人在口服给药的情况下，给药量优选为约0.01～约1000mg/kg体重/天，更优选为约0.5～约200mg/kg体重/天，可1天1次或分成数次给药。
如有需要，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与一种以上的、GK活化物质以外的化合物并用。例如能够与含有磺酰脲类、双胍类、胰高血糖素拮抗剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进物质、胰岛素增敏剂等中的一种或一种以上的抗糖尿病药物，或者抗高血糖药物或抗肥胖药物组合而适当使用。
作为磺酰基尿素类，可列举格列本脲、格列美脲、格列吡脲(グリピリド，glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、格列派特、醋磺己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、格列环脲等；作为双胍类，可列举二甲双胍、苯乙双胍、丁福明等；作为胰高血糖素拮抗剂，可列举肽或非肽胰高血糖素拮抗剂；作为α-葡糖苷酶抑制剂，可列举阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等；作为胰岛素增敏剂，可列举曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮等；作为抗肥胖药物，可列举西布曲明、奥利司他等。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与其它抗糖尿病药物、抗高血糖药物或抗肥胖药物同时、连续或分别给药。
实施例1
(±)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸
[化8]
Figure G2007800517548D00111
在-78℃下，向含有N，N-二甲基亚丙基脲(3.92mL)的二异丙基酰胺锂(10.2mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中滴加4-甲磺酰基苯乙酸(1.04g)的四氢呋喃溶液(7mL)，在-45～-30℃下搅拌2小时。在-78℃下滴加(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘(1.20g)，边搅拌边缓慢升温至室温。加入水(15mL)并减压馏去四氢呋喃。向残渣中加入6mol/L盐酸至pH值为2，并用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠将有机层干燥后，过滤、浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到(±)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(956mg)。
MS(CI+)m/z：333(MH+)。
C15H19F2O4S(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值(calcd)，333.0972；实测值(found)，333.0997。
实施例2
(4R)-4-苄基-3-[3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 酰基(propanoyl)]噁唑烷-2-酮
[化9]
Figure G2007800517548D00121
向(±)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(931mg)的四氢呋喃溶液(12mL)中加入三乙胺(975mL)，盐冰冷却下滴加新戊酰氯(362mL)，搅拌1小时。向反应液中加入(R)-4-苄基噁唑烷酮(oxazolidinone)(494mg)和氯化锂(130mg)，在室温下搅拌4小时后，滤去不溶物。对浓缩滤液所得的残渣的乙酸乙酯溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥之后，过滤、浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱(Si60NS，关东化学制，洗脱溶剂：甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到(4R)-4-苄基-3-[3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基]噁唑烷-2-酮，即后洗脱出的高极性异构体A(521mg)和先洗脱出的低极性异构体B(433mg)。
异构体A：
MS(EI)m/z：491(M+)。
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，491.1578；实测值，491.1557。
异构体B：
MS(EI)m/z：491(M+)。
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，491.1578；实测值，491.1578。
实施例3
(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸
[化10]
Figure G2007800517548D00131
在冰冷却下，向(4R)-4-苄基-3-[3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基]噁唑烷-2-酮的异构体A(250mg)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入含有30％过氧化氢溶液(206μL)的氢氧化锂(24.0mg)的水溶液(1.3mL)，搅拌1小时。向反应液中加入1mol/L亚硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯洗涤。用1mol/L盐酸使水层达到pH2，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水将有机层洗涤后，用无水硫酸钠干燥之后，过滤、浓缩。将所得的残渣用乙醚洗涤，得到(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(159mg)。1H NMR(CDCl3)δ1.62-2.33(m，7H)，3.06(s，1H)，3.71(t，J＝7.9Hz，1H)，4.71-4.93(m，2H)，7.53(d，J＝8.6Hz，2H)，7.93(d，J＝8.6Hz，2H)。
MS(CI+)m/z：333(MH+)。
C15H19F2O4S(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，333.0972；实测值，333.0974。
实施例4
(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基) 丙酰胺(发明化合物1)
[化11]
Figure G2007800517548D00141
在冰冷却下向三苯基膦(120mg)的二氯甲烷溶液(1.4mL)中加入N-溴丁二酰亚胺(81.9mg)，搅拌30分钟后，加入(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(90.6mg)，在室温下搅拌40分钟。向反应液中加入2-氨基噻唑(67.8mg)，在室温下搅拌1.5小时。反应液用乙酸乙酯稀释，用水、1mol/L盐酸、5％碳酸氢钠水溶液、以及饱和盐水依次洗涤后，用无水硫酸钠干燥之后，过滤、浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(106mg)。
1H NMR(CDCl3)δ1.65-2.49(m，7H)，3.04(s，3H)，3.74(t，J＝7.3Hz，1H)，4.73-4.90(m，2H)，7.08(d，J＝3.7Hz)，7.48-7.51(m，3H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，10.65(brs，1H)。
MS(EI)m/z：414(M+)。
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，414.0883；实测值，414.0890。
实施例5
发明化合物2～99采用与实施例4同样的操作来制备。另外，对于表中的旋光度，发明化合物7、15以DMSO作溶剂，发明化合物17、32、44、45、47～50、54～58、72～75、78以DMF作溶剂，其余以氯仿作溶剂进行测定。
[化12]
Figure G2007800517548D00142
(带*的碳原子的立体构型为R构型)
[表1]
Figure G2007800517548D00151
[表2]
Figure G2007800517548D00161
[表3]
Figure G2007800517548D00171
[表4]
Figure G2007800517548D00181
[表5]
Figure G2007800517548D00191
[表6]
Figure G2007800517548D00201
[表7]
Figure G2007800517548D00211
[表8]
Figure G2007800517548D00221
[表9]
Figure G2007800517548D00231
[表10]
Figure G2007800517548D00241
[表11]
Figure G2007800517548D00251
[表12]
Figure G2007800517548D00261
[表13]
Figure G2007800517548D00271
[表14]
Figure G2007800517548D00281
[表15]
Figure G2007800517548D00291
[表16]
Figure G2007800517548D00301
参考例1
(+)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸
采用与实施例3同样的方法，从(4R)-4-苄基-3-[3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基]噁唑烷-2-酮的异构体B(202mg)，得到(+)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(118mg)。
MS(CI+)m/z：333(MH+)
C15H19F2O4S(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，333.0972；实测值，333.0983。
参考例2
(+)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基) 丙酰胺
采用与实施例4同样的方法，从(+)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(90.8mg)和2-氨基噻唑(67.8mg)，得到(+)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(104mg)。
MS(EI)m/z：414(M+)。
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，414.0883；实测值，414.0885。
参考例3
(±)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸
采用与实施例1相同的方法，从4-甲磺酰基苯基乙酸(1.04g)和(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘(1.20g)，得到(±)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(1.24g)。
MS(CI+)m/z：333(MH+)。
C15H19F2O4S(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，333.0972；实测值，333.0986。
参考例4
(4R)-4-苄基-3-[3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙 酰基]噁唑烷-2-酮
采用与实施例2同样的方法，从(±)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(1.15g)和(R)-4-苄基噁唑烷酮(613mg)，得到(4R)-4-苄基-3-[3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基]噁唑烷-2-酮的低极性异构体A’(139mg)和高极性异构体
B’(207mg)。
异构体A’：
MS(EI)m/z：491(M+)。
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，491.1578；实测值，491.1562。
异构体B’：
MS(EI)m/z：491(M+)。
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，491.1578；实测值，491.1560。
参考例5
(-)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸
采用与实施例3同样的方法，从(4R)-4-苄基-3-[3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基]噁唑烷-2-酮的异构体A’(150mg)，得到(-)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(85.9mg)。
MS(CI+)m/z：333(MH+)。
C15H19F2O4S(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，333.0972；实测值，333.0934。
参考例6
(+)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸
采用与实施例3同样的方法，从(4R)-4-苄基-3-[3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基]噁唑烷-2-酮的异构体B’(110mg)，得到(+)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(67.3mg)。
MS(CI+)m/z：333(MH+)。
C15H19F2O4S(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，333.0972；实测值，333.0952。
参考例7
(-)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基) 丙酰胺
采用与实施例4同样的方法，从(-)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(66.6mg)和2-氨基噻唑(49.0mg)，得到(-)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(60.3mg)。
MS(EI)m/z：414(M+).
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，414.0883；实测值，414.0891。
参考例8
(+)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基) 丙酰胺
采用与实施例4同样的方法，从(+)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(45.3mg)和2-氨基噻唑(33.9mg)，得到(+)-3-[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(40.6mg)。
MS(EI)m/z：414(M+)。
C25H27F2NO5S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，414.0883；实测值，414.0844。
参考例9
(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘
第一工序
苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯
[化13]
Figure G2007800517548D00331
将N-甲基吗啉N-氧化物(50％水溶液，22.0mL)和四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，1.90mL)溶解在丙酮(190mL)中，边搅拌边用105分钟滴加苯甲酸(3-环戊烯-1-基)甲酯(日本特表平7-506816)(20.2g)的丙酮(125mL)溶液，然后在室温下再搅拌15小时。向反应混合物中加入氯仿(310mL)和水(190mL)分离出有机层。按照1mol/L盐酸(2×90mL)、水(90mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)的顺序洗涤分离的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。向残渣中加入甲苯(120mL)将析出的结晶滤出，得到苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯(16.9g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.71-1.78(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.27(br，2H)，2.75-2.87(m，1H)，4.19-4.23(m，4H)，7.43-7.47(m，2H)，7.55-7.59(m，1H)，8.01-8.04(m，2H)。
将滤液减压浓缩，得到苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯和苯甲酸[(1β，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯的混合物(4.23g，根据1HNMR的积分比为约1∶2的混合物)。
1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.65(m，1.3H)，1.71-1.78(m，0.7H)，1.96-2.17(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，4.09-4.32(m，4H)，7.42-7.46(m，2H)，7.54-7.59(m，1H)，8.01-8.06(m，2H)。
第二工序
苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇(dioxathiol)-5-基) 甲酯S，S-二氧化物
[化14]
将苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯(5.00g)混悬于四氯化碳(75mL)中，加入亚硫酰氯(1.90mL)，边搅拌边加热回流1.5小时。向反应混合物中再次加入亚硫酰氯(0.50mL)，边搅拌边加热回流1小时。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入甲苯(25mL)减压浓缩后，进行减压干燥得到苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S-氧化物(6.09g)。将所得的苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S-氧化物(4.27g)、乙腈(30mL)和四氯化碳(30mL)混合，加入高碘酸钠(6.46g)、氯化钌水和物(31.3mg)然后加入水(30mL)，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(50mL)，滤去不溶物后，分离出滤液的有机层，用二氯甲烷(50mL)萃取水层。将有机层和二氯甲烷萃取液合并，用1mol/L硫代硫酸钠水溶液(2×40mL)洗涤后再用水(2×40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将残渣减压干燥，得到苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(4.35g)。
MS(CI+)m/z：299(MH+)。
C13H15O6S(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，299.0589；实测值，299.0593。
第三工序
苯甲酸[(1α，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯
[化15]
Figure G2007800517548D00351
将氟化四丁基铵水和物(571mg)溶解于脱水乙腈(5mL)中，减压浓缩。同样的操作重复进行两次后，将残渣在40℃下减压干燥45分钟。将该残渣溶解于脱水乙腈(5mL)中，加入苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(500mg)，边搅拌边加热回流45分钟后，将反应混合物减压浓缩。将残渣溶解于乙醇(5mL)中，加入硫酸(0.15mL)，边搅拌边加热回流10分钟后，将反应混合物减压浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(40mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤后再用饱和盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到苯甲酸[(1α，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯(342mg)。
MS(EI)m/z：238(M+)。
C13H15FO3(M+)的HRMS(EI)：
计算值，238.1005；实测值，238.1046。
第四工序
苯甲酸[(1α，3α，4α)-3，4-二氟-环戊基]甲酯
[化16]
Figure G2007800517548D00352
将苯甲酸[(1α，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯(326mg)溶解于脱水四氢呋喃(5mL)中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(455mg)的脱水四氢呋喃(2mL)溶液，边搅拌边加热回流1.5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用饱和盐水(2×10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化，得到苯甲酸[(1α，3α，4α)-3，4-二氟-环戊基]甲酯(233mg)。
MS(CI+)m/z：241(MH+)。
C13H15F2O2(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，241.1040；实测值，241.1043。
第五工序
[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇
[化17]
Figure G2007800517548D00361
将苯甲酸[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲酯(221mg)溶解于乙醇(3mL)中，加入碳酸钾(191mg)的水(1mL)溶液，边搅拌边加热回流4小时。将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝1∶2)纯化，得到[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇(123mg)。
MS(CI+)m/z：137(MH+)。
C6H11F2O(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，137.0778；实测值，137.0801。
第六工序
(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘
[化18]
Figure G2007800517548D00362
在冰冷却下向咪唑(64.5mg)和三苯膦(124mg)的二氯甲烷溶液(2.0mL)中加入碘(120mg)并在室温下搅拌30分钟后，加入[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇(43.0mg)的二氯甲烷溶液(0.5mL)在室温下搅拌4小时后，滤去不溶物。将滤液浓缩所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘(28.0mg)。
MS(EI)m/z：246(M+)。
C6H9F2I(M+)的HRMS(EI)：
计算值，245.9717；实测值，245.9741。
参考例10
(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘
第一工序
苯甲酸(3aα，5β，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二 氧化物
将参考例9第一工序中所得的苯甲酸[(1α，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯和苯甲酸[(1β，3β，4β)-3，4-二羟基环戊基]甲酯的混合物(4.23g)与四氯化碳(75mL)混合，加入亚硫酰氯(2.00mL)，边搅拌边加热回流30分钟。将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入甲苯(75mL)减压浓缩后，将残渣减压干燥。将该残渣与乙腈(35mL)和四氯化碳(35mL)混合，加入高碘酸钠(7.66g)、氯化钌水和物(37.1mg)，然后再加入水(35mL)，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(60mL)，滤去不溶物后，分离出滤液的有机层，并用二氯甲烷(60mL)萃取水层。将有机层和二氯甲烷萃取液合并，用1mol/L硫代硫酸钠水溶液(2×50mL)洗涤后，再用水(2×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶柱(洗脱溶剂∶己烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化，得到苯甲酸(3aα，5β，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(2.43g)和苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(1.33g)。
MS(EI)m/z：298(M+)。
C13H14O6S(M+)的HRMS(EI)：
计算值，298.0511；实测值，298.0493。
第二工序
苯甲酸[(1β，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯
使用苯甲酸(3aα，5β，6aα)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(1.00g)，进行与参考例9第三工序同样的反应，得到苯甲酸[(1β，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯(660mg)。
MS(CI+)m/z：239(MH+)。
C13H16FO3(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，239.1083；实测值，239.1040。
第三工序
苯甲酸[(1β，3α，4α)-3，4-二氟-环戊基]甲酯
使用苯甲酸[(1β，3α，4β)-3-氟-4-羟基环戊基]甲酯(644mg)，进行与参考例9第四工序同样的反应，得到苯甲酸[(1β，3α，4α)-3，4-二氟-环戊基]甲酯(365mg)。
MS(CI+)m/z：241(MH+)。
C13H15F2O2(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，241.1040；实测值，241.1012。
第四工序
[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇
使用苯甲酸[(1β，3α，4α)-3，4-二氟-环戊基]甲酯(349mg)，进行与参考例9第五工序同样的反应，得到[(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇(184mg)。
MS(CI+)m/z：137(MH+)。
C6H11F2O(MH+)的HRMS(CI+)：
计算值，137.0778；实测值，137.0754。
第五工序
(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘
使用(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]甲醇(3.46g)，进行与参考例9第六工序同样的反应，得到(1β，3α，4α)-3，4-二氟环戊基甲基碘(4.72g)。
MS(EI)m/z：246(M+)。
C6H9F2I(M+)的HRMS(EI)：
计算值，245.9717；实测值，245.9749。
试验例1  GK活性测定
GK活性不是通过直接测定由酶反应生成的葡糖-6-磷酸，而是通过测定由葡糖-6-脱氢酶的共轭反应生成的NADH量来检测。(重组体GK的制备)
人肝脏型、胰腺型GK的克隆和重组蛋白的获得
以GeneBank上注册的人肝脏型GK的序列(登记号(AccessionNumber)：NM_033507)、人胰腺型GK的序列(登记号：NM_000162)为参考，分别将人肝脏cDNA(Clontech社制)、人胰腺cDNA(Clontech社制)作为模板通过Pyrobest DNA Polymerase(TaKaRa社制)进行PCR克隆。在C末端侧进行(His)6标记并作为His标记融合蛋白在大肠杆菌内在可溶性部分(fraction)表达。将菌体超声波破碎后，进行离心分离并回收上清液。回收的上清液用金属螯合亲和色谱纯化。
纯化后，将该酶于-80℃下保存在12.5mM HEPES(pH7.3)、75mMKCl、0.5mM MgCl2、0.5mM DTT、2.5mM葡萄糖(Glucose)、50％甘油(Glycerol)中。
(GK活性测定)
使用Costar制的平底二分之一面积(Half area)96孔板，在25℃下进行测定。配制培育混合液，最终使其中含有25mM HEPES缓冲液(pH7.1)(Invitrogen社制)、25mM KCl(和光纯药制)、2mM MgCl2(和光纯药制)、5mMD-葡萄糖(和光纯药制)、1mM ATP(Roche社制)、1mMNAD(Sigma制)、1mM二硫苏糖醇(和光纯药制)、5Unit/mLG6PDH(Sigma制)、0.1％BSA(Sigma社制)试验化合物或5％DMSO和GK。
被测化合物预溶解于DMSO中，取2μL添加到20μL含有HEPES缓冲液(pH7.1)、KCl、MgCl2、D-葡萄糖、ATP、NAD以及二硫苏糖醇的溶液中。接着，加入18μL含有G6PDH、BSA和重组体GK的溶液使反应开始。加入GK使在5％DMSO存在下每1分钟的吸光度增加值为0.002至0.003之间。反应开始后，使用SPECTRAmax190微孔板分光光度计(モレキユラ一デバイス社制)，对340nm处吸光度的增加进行15分钟测定，采用前10分钟的增加值来评价活性。
发明化合物11、14与不含它们的孔相比，在10μM下可确认150％以上的人肝脏GK活化作用，发明化合物1～10、12、13、15～17、20、21、23、25、27、30、31、33～36、43～46、48、50、54、55、60、61、68、69、71、73～75、79～82在10μM下可确认200％以上的人肝脏GK活化作用。
试验例2  降血糖试验
使用ICR小鼠(雄性，7-9周龄；日本チヤ一ルズリバ一社)，测定由被测化合物对血糖值产生的作用。将各化合物溶解于Gelucire44/14(商品名，Gatefosse社制)∶PEG400＝60∶40的混合液中，对禁食2小时的小鼠进行口服给药(30mg/kg，10mL/kg)。在即将给药之前(Pre值)以及给药后0.5、2和4小时的时刻用涂布了乙二胺四乙酸二钾的采血管从尾静脉采血，离心分离(4℃，3,600×g，3分钟)得到血浆样品。
用生理盐水将各样品稀释5倍并用葡萄糖CII-test Waka(商品名，和光纯药制)测定血糖值。将样品、生理盐水和葡萄糖标准溶液100mg/dL(用生理盐水将葡萄糖标准溶液200mg/dL稀释2倍)分别以10μL/穴添加到96孔平板中，再以150μL/穴加入显色液后，在37℃下静置5分钟使其显色。使用Lucy2发光读数器(luminescence reader)(商品名，Aloka社制)在OD492nm下进行测定。从相对于各采血点Pre值的葡萄糖降低率计算出∑葡萄糖降低率(相对于各采血点Pre值的葡萄糖降低率的平均值)。
发明化合物1、2、3、17、27、30、35、36、46、54、55、74中可确认30％以上的∑葡萄糖降低率。另一方面，参考例2、7、8的化合物中没有显示出超过15％的∑葡萄糖降低率的化合物。
试验例3  体内(in vivo)药物动力学评价
使用ICR小鼠(雄性，试验时6周龄，日本チヤ一ルズリバ一社)评价口服生物利用度。预先将被测化合物溶解于二甲亚砜(DMSO，Sigma社制)中，添加到配制成1/15M浓度的磷酸二氢钠(和光纯药制)水溶液中使被测化合物达到200μM，再加入DMSO使其最终达到30％作为给药溶剂。作为静注组，对禁食一晚的ICR小鼠进行尾静脉给药(1μmol/kg，5mL/kg)。用涂布了肝素的毛细管在静脉给药后5、15、30分钟、1、2、4、8、24小时后进行眼底采血，离心后得到血浆。另外，作为口服给药组，将同一溶液强制口服给药(2μmol/kg，10mL/kg)，给药后15、30分钟、1、2、4、8、24小时进行眼底采血，离心分离后同样得到血浆。用生理盐水100μL和二甲亚砜(Sigma社制)10μL对分离血浆10μL进行稀释，用装有液相色谱的三重四极质谱仪(アプライドバイオシステム社，API-3000)测定血浆中未变化物的浓度。用梯形法计算血浆中浓度时间曲线下面积(AUC)，通过给药量校正后的口服给药组的平均AUC除以静脉给药组的平均AUC而求出生物利用度。发明化合物1显示出50％以上的口服生物利用度。
试验例4  体外(in vitro)肝微粒体代谢稳定性评价
(方法1)
37℃下，在玻璃试管内，将人(XENOTECH社)、小鼠(雄性，7周龄，使用ICR的本公司配制；日本チヤ一ルスリバ一社)肝微粒体溶液和被测化合物培育5分钟，进行代谢稳定性评价。使培育混合液中含有100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4，和光纯药制)、3mM MgCl2(和光纯药制)、5mM葡糖-6-磷酸(Roche社制)、1mM EDTA(东京化成制)、1I.U.葡糖-6-磷酸酸脱氢酶(Roche社制)、1mg/mL肝微粒体。预先将被测化合物溶解于DMSO，添加到反应液中使终浓度达到1μM。添加NADPH(Roche社制)溶液使终浓度达到1mM从而开始代谢反应，5分钟后，通过添加与反应液等体积的乙腈(フイツシヤ一社制)使反应停止。反应停止后，将离心上清液用装有液相色谱的质谱仪(岛津制作所，Shimadzu2010A)测定未变化物浓度。发明化合物1、2、3的人和小鼠的代谢固有清除率均为0.06mL/min/mg蛋白质以下。
(方法2)
37℃下，在玻璃试管内，将人(XENOTECH社)、小鼠(雄性，7周龄，使用ICR的本公司配制；日本チヤ一ルスリバ一社)肝微粒体溶液和被测化合物培育25分钟，进行代谢稳定性评价。使培育混合液中含有100mM磷酸钾缓冲液(pH7.4，和光纯药制)、3mM MgCl2(和光纯药制)、5mM葡糖-6-磷酸(Roche社制)、1mM EDTA(东京化成制)、1I.U.葡糖-6-磷酸酸脱氢酶(Roche社制)、0.2mg/mL肝微粒体。预先将被测化合物溶解于DMSO，添加到反应液中使终浓度达到1μM。添加NADPH(Roche社制)溶液使终浓度达到1mM从而开始代谢反应，25分钟后，通过添加与反应液等体积的乙腈(フイツシヤ一社制)使反应停止。反应停止后，将离心上清液用装有液相色谱的质谱仪(岛津制作所，Shimadzu2010A)测定未变化物浓度。
发明化合物1、17、27、30、35、36、46的人和小鼠的代谢固有清除率均为0.05mL/min/mg蛋白质以下。
工业适用性
本发明的葡糖激酶活化物质具有优异的GK活化作用或降血糖作用，副作用(例如，QT间期延长、低血糖症状等)少，因此能够有效用作用于治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物。

Claims (17)

1.通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FSB00000679353000011
式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，
R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1～C6的烷基磺酰基，
A表示无取代的杂芳基、或者被卤原子、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基或式-(CH2)mC(O)OR3表示的基团单取代的杂芳基，式中，R3表示氢原子或C1～C6的烷基，m表示0～2的整数，所述杂芳基是
Figure FSB00000679353000012
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子，R2为C1～C6的烷基磺酰基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢原子，R2为甲磺酰基。
4.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(1a)表示，
Figure FSB00000679353000021
式中，*、R1、R2和A的定义与上述定义相同。
5.权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(1b)表示，
Figure FSB00000679353000022
式中，*、R1、R2和A的定义与上述定义相同。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代的上述杂芳基、或者被卤原子、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、氰基或式-(CH2)mC(O)OR3表示的基团单取代的上述杂芳基，式中，R3表示氢原子或C1～C6的烷基，m表示0。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代的上述杂芳基、或者被卤原子或C1～C6的烷基单取代的上述杂芳基。
8.下列化合物或者它们的药学上可接受的盐：
(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、
(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、
(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)丙酰胺、
(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并[3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺、或
(R)-3-((1r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺。
9.(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。
10.(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。
11.(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(1-甲基吡唑-3-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。
12.(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并[3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。
13.(-)-3-[(1α，3α，4α)-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1～13中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途。
15.药物组合物，该组合物含有权利要求1～13中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
16.通式(3)表示的化合物，
Figure FSB00000679353000031
式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1～C6的烷基磺酰基。
17.权利要求16所述的化合物，其中R1为氢原子，R2为甲磺酰基。
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