CN107074838A - 具有gpr119激动剂活性的化合物、制备其的方法和包含其作为有效组分的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有GPR119激动剂活性的新的化合物、用于制备所述化合物的方法和包含作为活性组分的所述化合物的药物组合物。本发明具有有效的降糖作用和对胰岛β细胞的作用，还改善了作为慢性心血管风险因素的脂质代谢，由此具有治疗和预防代谢病如糖尿病的作用。

Description

具有GPR119激动剂活性的化合物、制备其的方法和包含其作 为有效组分的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有GPR119激动剂活性的化合物、用于制备所述化合物的方法和包含作为有效组分的所述化合物的药物组合物。
背景技术
代谢病是指伴随如肥胖症、糖尿病、高甘油三酯血症、高血压、其他心血管疾病和凝血障碍的风险因素的综合征。根据2001年公布的美国国家胆固醇教育计划(US NationalCholesterol Education Program，NCEP)ATP III，当患者显示以下五种风险因素中的至少三种时，可以做出代谢综合征的诊断：①腹部肥胖，表现为男性腰围为40英寸(102cm)或更多，以及女性腰围为35英寸(88cm)或更多，②高甘油三酯血症，表现为甘油三酯为150mg/dL或更多，③在男性中HDL胆固醇为40mg/dL或更少，在女性中为50mg/dL或更少，④高血压，表现为血压为130/85mmHg或更高，以及⑤空腹血糖为110mg/dL或更多。
由于肥胖人和久坐生活方式的增加，全世界糖尿病的流行率正在快速增加，根据国际糖尿病联合会(IDF)，糖尿病患者的数目预计会从2007年的2.46亿爆发式增长至2030年的4.35亿。
肠降血糖素是在进食后几分钟内由肠内分泌细胞分泌至血液的胃肠激素，其包括胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)。GLP-1是具有小于2分钟的短半衰期的肽激素，其通过在营养摄取时刺激小肠的L细胞分泌，从而诱导胰岛β细胞中胰岛素的分泌。因此，已经提出了，通过改善β细胞功能的基本治疗是可能的，而这用现有的用于糖尿病的治疗剂是不能的(Baggio LL.,Drucker DJ.,肠胃病学(Gastroenterology),2007(132):2131-2157)。因此，最近对直接作用于GLP-1受体或增加内源GLP-1分泌进行了许多研究(Gallwitz B.,Handb Exp Pharmacol,2011(203):53-74；Gallwitz B.,ExpertOpin Investig Drugs,2011(20):723-32；Jones RM等人,Expert Opin Ther Pat,2009(19):1339-1359)。
由于GLP-1受体是B类G蛋白偶联受体(GPCR)之一，其中B类GPCR的蛋白三级结构未被鉴定。因为B类GPCR具有独特的结合，其中受体N端与配体偶联决定了亲和性，它们被认为是药物靶标，其中低分子合成配体难以开发(Dong M等人,Mol Endocrinol,2008(22):1489-1499；Hoare SR.,Drug Discov Today,2005(10):417-427)。
激活G蛋白偶联受体119(GPR119)引起包括GLP-1的胃肠肽的分泌(Ahrén B.,Diabet Obes Metab,2011(13):158-166)。GPR119是A类GPCR的成员，因此与B类相比，其是用于开发小分子配体的可制药的靶标。已经报道了GPR119激动剂促进小肠中GLP-1的分泌，以及直接或间接地增加胰岛β细胞中胰岛素的分泌(Lauffer LM.等人,Diabetes,2009(58):1058-1066；Chu ZL.等人,Endocrinology,2008(149):2038-2047；Yoshida S.等人,Biochem Biophys Res Commun,2010(400):745-751)。GPR119激活后胰岛素分泌的增加部分归因于胰岛素生物合成增高，然后激活胰岛素基因启动子(Yoshida S.等人,DiabetesObes Metab,2011(13):34–41)。此外，Guo Z.等人最近报道了当GPR119被小分子化合物激活时，增加胰岛β细胞增殖以增加胰岛移植后的有效性(Guo Z.等人,Transplant Proc,2011(43):3217-20)。除了血糖控制的功能以外，还提出GPR119在识别小肠上皮细胞中从外部引入的脂肪浓度以保持体内脂肪的内稳态上具有重要作用(Schwartz TW.等人,药理学趋势(Trends in Pharmacological Sciences),2012出版,doi.10.1016/j.tips.2012.03.014)。当通过小分子化合物激活时，GPR119激活引起小肠中脂肪吸收的抑制和脂质代谢的改善，这表明GPR119激动剂具有对血脂异常的治疗潜能(Brown KK.等人,631-P和Nunez DJ.等人,1084-P，第72届美国糖尿病协会科学会议(72nd ScientificSession of American Diabetes Association)，费城，PA)。最近，根据Hu YW等人.，已经报道了GPR119在胆固醇内稳态和免疫细胞的免疫作用中起重要作用(Hu YW等人,J LipidRes,2014(55):681-97)。由于这显示了GPR119的激活有效地抑制了升高的餐后甘油三酯、具有提高HDL胆固醇和降低LDL胆固醇的作用、保持胆固醇内稳态和控制免疫反应的作用，已经提出了作为糖尿病治疗剂能够改善心血管安全性的、作为优秀药物靶标的潜能。此外，正如在选择性低分子GPR119激动剂(如PSN632408)在高脂肪喂养的小鼠中抑制食物摄取和减少体重增长和脂肪量中所见，GPR119已经被认为是与肥胖症和其相关代谢病有关的靶标(Overton HA.等人,细胞代谢(Cell Metabolism),2006(3):167-175)。
总之，由于低分子药物激活GPR119具有有效的降糖作用和对胰岛β细胞的积极作用，突出了其作为2型糖尿病治疗剂改善脂质代谢的价值，所述脂质代谢是慢性心血管风险因素。在当前的主导性材料中，由于重复施用损失疗效或缺乏效果，JNJ-38431055和GSK1292263的临床开发已经中断，而MBX-2982仍在II期开发中。
在这样的背景下，本发明人继续进行对用于代谢病(如世界上流行率快速增加的糖尿病)的治疗剂的研究，合成了新的激活GPR119的低分子化合物，其被鉴定为具有有效的降糖作用和对胰岛β细胞的正面作用，由此完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明试图提供具有GPR119激动剂活性的新的化合物。
此外，本发明尝试提供用于制备具有GPR119激动剂活性的新的化合物的方法。
此外，本发明尝试提供包含作为有效组分的新的化合物和用于治疗或预防代谢病的药物组合物。
技术方案
在下文中，将详细地描述本发明。
本发明的示例性实施方式提供了通过以下化学式1表示的化合物；或其异构体，或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中
A是二唑、二氢唑、噻唑或噻二唑，所述二唑、二氢唑、噻唑或噻二唑任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6醇组成的组的一种或多种取代基取代，所述烷基或醇基团任选地被氢、卤素或C1-C6烷氧基取代；
B是吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑，所述吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基和二唑基团组成的组的一种或多种取代基取代，所述烷基、醇、烷氧基或二唑基团任选地被氢、卤素或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；以及
X独立地是F、Cl、Br或I，优选是F。
根据本发明的一种实施方式，在化学式1中，
A可以是其中R1至R6独立地是选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6醇组成的组的一种或多种取代基，烷基或醇基任选地被氢、卤素或C1-C6烷氧基取代。
根据本发明的一种实施方式，在化学式1中，
B可以是其中R7至R11任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基和二唑基团组成的组的一种或多种取代基取代，C1-C6烷基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基或二唑基团任选地被氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
更优选地，根据本发明的一种实施方式，可以提供如下的化合物；或其异构体，或其药学上可接受的盐：其中在化学式1中，A是C1-C6烷基，例如被异丙基取代的二唑；B是被C1-C6烷基例如乙基取代的嘧啶；以及X是卤素，例如F。
本文使用的术语‘卤素’是指氟、氯、溴或碘。
除非另外说明，本文使用的术语‘烷基’是指直链或支链烃残基。C1-C6烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和己基等。
除非另外说明，本文使用的术语‘烷氧基’包括具有如上定义的烷基的烷基氧基(alkyl-oxygen radical)。C1-C6烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基等
除非另外说明，本文使用的术语‘杂环’或‘杂环的’是指包括1～3个杂原子的5～13元芳香杂环或非芳香化合物，所述杂原子选自由N、O和S组成的组。
更优选地，根据本发明的一种实施方式，由上述化学式1表示的化合物可以选自由以下化合物组成的组：
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢唑、
(R)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢唑、
(S)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢唑、
(S)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢唑、
(R)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢唑、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢唑、
(R)-(2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢唑-5-基)甲醇、
(S)-(2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢唑-5-基)甲醇、
(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-异丁基-1,2,4-二唑、
(R)-5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(4-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
(S)-5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(4-(5,5-二甲基-4,5-二氢唑-2-基)-3,5-二氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(叔丁基)-3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑、
(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲醇、
2-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙-1-醇、
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-1-醇、
(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-2-醇、
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-2-醇、
2-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-异丙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-氯代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-乙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(仲丁基)-3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-二唑、
(S)-1-(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-1-醇、
2-(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇、
3-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲醇、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑、
2-乙基-5-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-二唑、
5-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-N-异丙基-1,3,4-二唑-2-胺、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-乙基-1,3,4-二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-乙基-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(4-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-3,5-二氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑和
4-乙基-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)噻唑。
同时，化学式1表示的化合物可以具有不对称碳中心，如果具有不对称碳中心，所述化合物可以以光学异构体、非对映异构体或外消旋体存在，包括这些的所有形式的异构体也可以在根据本发明的一种实施方式的化合物的范围内。
此外，由化学式1表示的化合物的药学上可接受的盐或由化学式1表示的化合物的异构体的药学上可接受的盐也可以在上述的一种实施方式的化合物的范围内。例如，由化学式1表示的化合物或其异构体的药学上可接受的盐的非限制性例子可以包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸的盐；与有机羧酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、延胡索酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐；与磺酸如甲磺酸或对甲苯磺酸的盐；与碱金属如钠、钾或锂的盐；或与已知能够形成其他药学上可接受的盐的各种酸的盐等。
在以上化学式1的化合物的范围内的化合物可以表现优秀的GPR119激动剂活性，因此表现降糖作用和对胰岛β细胞的积极作用，从而更有效地用于治疗各种代谢病。
如上所述，本发明人新合成了具有GPR119激动剂活性的化学式1的化合物，包含具有G蛋白偶联受体(GPR119)激动剂活性的所述化合物的药物组合物可以具有有效的降糖作用和对胰岛β细胞的积极作用，而且表现出改善作为慢性心血管风险因素的脂质代谢的作用，由此对治疗和/或预防代谢病是有效的。
对GPR119的激动剂活性可以提高胰高血糖素样肽(GLP-1)的分泌和分泌的GLP-1的稳定性，从而表现出内源肠降血糖素的作用介导的抗肥胖症和抗糖尿病功效。
因此，本发明的另一种实施方式提供了包含作为有效组分的以上化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物。更优选地，所述药物组合物可以用于治疗或预防代谢病。更优选地，代谢病可以选自由糖尿病、肥胖症、高血压、心血管疾病、凝血障碍和血脂异常组成的组。
包含作为有效组分的以化学式1表示的化合物、其异构体或其药用盐的药物组合物可以以一般药物制剂的形式使用。可以以各种制剂如口服和非胃肠制剂施用药物制剂，根据用法可以不同地确定制剂。
如果将组合物配制为各种口服和非胃肠制剂，其可以使用通常使用的赋形剂如填充剂、稀释剂、膨松剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂制备。
用于口服施用的固体制剂可以包括片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂和胶囊剂等，所述固体制剂可以通过将化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与至少一种赋形剂(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖或乳糖和明胶等)混合来制备。进一步地，除了简单的赋形剂，可以使用如硬脂酸镁和滑石的润滑剂。
进一步地，用于口服施用的液体制剂可以是悬液、口服液、乳剂和糖浆剂等，并且除了作为通常使用的简单稀释剂的水和液体石蜡之外，还包括各种赋形剂例如湿润剂、增甜剂、芳香剂、防腐剂等。
用于非胃肠施用的制剂包括无菌水溶液、非水溶剂、悬液、乳液、冻干制剂和栓剂等。可以使用丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的酯(如油酸乙酯)等作为非水溶剂和悬液溶剂。可以使用灰白硬脂(witepsol，商品名基质)、微凝胶(microgol)、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯油(laurin butter)和甘油明胶等作为栓剂的基质。
进一步地，包含作为有效组分的化学式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐的药物组合物可以具有剂量范围为约0.1至约1,000mg的有效量。可以以各种剂量和方法施用剂量或剂，例如根据患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排出率和疾病的严重程度以每日一次至数次的分次剂量施用。
同时，本发明的另一种实施方式提供了用于制备上述一种实施方式的化学式1的化合物的方法，包括将B基团引入以下化学式2的化合物的哌啶的氮基团，制备以下化学式4的化合物；以及将以下化学式12的化合物引入化学式4的化合物的羟基：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式4]
[化学式12]
其中
A是二唑、二氢唑、噻唑或噻二唑，其任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6醇组成的组的一种或多种取代基取代，所述烷基或醇基团任选地被氢、卤素或C1-C6烷氧基取代；
B是吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑，其任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基和二唑基团组成的组的一种或多种取代基取代，所述烷基、醇、烷氧基或二唑基团任选地被氢、卤素或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；以及
X独立地是F、Cl、Br或I。
在用于制备化学式1的化合物的方法中，不限制将B基团引入化学式2的化合物的哌啶的氮基团的步骤和将化学式12的化合物引入化学式4的化合物的羟基的步骤的反应顺序，因此，可以首先将化学式12的化合物引入化学式2的化合物的羟基，也可以首先将B基团引入哌啶的氮基团。
优选地，将化学式12的化合物引入化学式4的化合物的羟基的步骤可以包括使化学式4的化合物与如下化学式12a的化合物反应；以及将A’转化为A：
[化学式12a]
其中
A’是氰基、羧基、酯基、酮基或卤素。
更优选地，使化学式4的化合物与化学式12a的化合物反应的步骤可以包括将甲磺酰基引入化学式4的羟基；以及使引入了甲磺酰基的化学式4的化合物与化学式12a的化合物反应。
将甲磺酰基引入化学式4的羟基的步骤可以包括使化学式4的化合物与选自由甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯和三氯甲磺酰氯组成的组的化合物反应。
当使化学式4的化合物与甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氯甲磺酰氯反应时，可以将甲磺酰基引入化学式4的羟基，更优选地，可以使用甲磺酰氯。以上反应中的条件如反应温度和反应时间可以根据反应物的量和环境条件等适当地控制，然而，可以例如通过在二氯甲烷(MC)溶剂中在-10～10℃或在约0℃下反应10分钟至3小时，更有效地引入甲磺酰基。
然后，引入了甲磺酰基的化学式4的化合物可以与化学式12a的化合物反应。
特别地，使在上一步骤中将甲磺酰基引入羟基的化学式4的化合物经历与化学式12a的化合物的羟基的偶联反应，从而进行与化学式12a的化合物的反应。
在选自由碳酸钠、碳酸钙、碳酸钾和碳酸铯组成的组的一种或多种碱；和选自由二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、四氢呋喃和1,4-二烷组成的组的一种或多种溶剂的存在下，可以进行偶联反应。碳酸钾可以优选用作碱，二甲基甲酰胺可以优选用作溶剂。偶联反应的条件如反应温度和反应时间可以根据反应物的量和环境条件等适当地控制，然而，例如可以在50℃～100℃的温度下进行5～24小时。
然后，化学式12a的A’可以转化为A。根据A的类型使用适当的方法，以及更特别地使用以下方法，可以进行转化步骤。
可以通过以下方法制备其中A是的化合物，该方法包括：
使其中A’是羧基或酯基的化学式12a的化合物氧化，制备羧酸；使羧酸与以下化学式13的氨基乙醇反应，将以下化学式14的化合物引入化学式12a的A’；以及使上一步骤制备的化合物环化。
[化学式13]
[化学式14]
其中R1如化学式1中所定义。
可以在作为溶剂的甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二烷等中，通过使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等进行氧化步骤，反应可以在0℃～80℃下进行1～5小时。然后，用HCl水溶液进行酸化。
进一步地，可以在作为溶剂的甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二烷等中，通过以下方法进行与氨基乙醇的反应：添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和羟基苯并三唑，在10～40℃下进行反应5分钟至3小时，然后添加三乙胺和氨基乙醇，在10～40℃下进行反应1至10小时。
然后，可以通过在二氯甲烷(MC)溶剂中使三苯基膦和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌在10～40℃下反应0分钟至3小时进行环化步骤。
进一步地，其中A是的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括：
使其中A’是氰基的化学式12a的化合物与羟胺反应，将以下化学式15的化合物引入化学式12a的A’；使上一步骤中制备的化合物与以下化学式16的化合物反应。
[化学式15]
[化学式16]
其中R2与化学式1的R2相同；LG是离去基团。
与羟胺的反应可以在作为溶剂的甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二烷中在80～150℃下进行1～10小时。
进一步地，可以通过在二氯甲烷(MC)溶剂与三乙胺中在10～40℃下进行第一反应10分钟至3小时，然后在100～200℃下进行第二反应1至10小时，进行与化学式16的化合物的反应。化学式16的LG是在反应期间离去的官能团，更特别地可以是卤素，更特别地是Cl，但不限于此。
进一步地，其中A是的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括：
使其中A’是羧基或酯基的化学式12a的化合物氧化，制备羧酸；使羧酸与肼反应，将以下化学式17的化合物引入化学式12a的A’；使上一步骤中制备的化合物与以下化学式18或19的化合物反应。
[化学式17]
[化学式18]
[化学式19]
R3-N＝C＝O
其中R3如化学式1中所定义。
可以在作为溶剂的甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二烷等中，通过使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等进行氧化步骤，反应可以在0℃～80℃下进行1～5小时。然后，用HCl水溶液进行酸化。
可以在作为溶剂的二氯甲烷(MC)中，通过以下方法进行与肼的反应：添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和羟基苯并三唑，在10～40℃下反应5分钟至3小时，然后添加肼，在10～40℃下进行反应1～10小时。
进一步地，可以通过将上一步骤中获得的反应物添加至化学式18的溶液中，在100～200℃下进行反应1～10小时，进行与化学式18的化合物的反应步骤。可以通过将上一步骤中获得的化学式17的化合物溶解于水溶液中，然后添加三乙胺和化学式19的化合物，在100～200℃下进行反应1～12小时，来进行与化学式19的化合物的反应步骤。
进一步地，其中A是的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括：
使其中A’是羧基或酯基的化学式12a的化合物氧化，制备羧酸；使羧酸与酰肼反应，将以下化学式20的化合物引入化学式12a的A’；以及使上一步骤中制备的化合物与以下化学式21的化合物(劳森试剂)反应。
[化学式20]
[化学式21]
其中R5如化学式1中所定义。
可以在作为溶剂的甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二烷等中，通过使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等进行氧化步骤，反应可以在0℃～80℃下进行1～5小时。然后，用HCl水溶液进行酸化。
可以在作为溶剂的二氯甲烷(MC)中，通过以下方法进行与酰肼的反应：添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和羟基苯并三唑，在10～40℃下进行反应5分钟至3小时，然后添加酰肼，在10～40℃下进行反应1～10小时。
进一步地，可以通过以下方法进行与化学式21的化合物的反应步骤：将上一步骤中获得的化学式20的化合物溶解于二甲苯中，然后添加化学式21的化合物，在100～200℃下进行反应10分钟至2小时。
进一步地，其中A是的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括：
使其中A’是羧基或酯基的化学式12a的化合物氧化，制备羧酸；使羧酸和亚硫酰氯反应，将以下化学式22的结构引入化学式12a的A’；使化学式22的结构转化为以下化学式23的酰胺结构；使获得的化合物与化学式21的化合物(劳森试剂(Lawessen’s reagent))反应，转化为具有以下化学式24的硫代酰胺结构的化合物；使获得的化合物与以下化学式25的化合物反应。
[化学式22]
[化学式23]
[化学式24]
[化学式25]
其中R6与化学式1的R6相同；LG是离去基团。
可以在作为溶剂的甲醇、乙醇、四氢呋喃或1,4-二烷等中，通过使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等进行氧化步骤，反应可以在0℃～80℃下进行1～5小时。然后，用HCl水溶液进行酸化。
可以通过在二氯甲烷溶剂中添加亚硫酰氯在0℃～80℃下进行引入化学式22的化合物的步骤1～5小时。
可以通过将上一步骤中获得的化学式21的化合物溶解于苯中，然后添加氢氧化钠和氯化铵，在10～40℃下进行引入化学式23的化合物的步骤1～3小时。
可以通过将上一步骤中获得的化学式23的化合物溶解于四氢呋喃中，然后将化学式21的化合物添加至其中，进行引入化学式24的化合物的步骤，在10～60℃下进行反应1～3小时。
进一步地，可以通过将上一步骤中获得的化学式24的化合物溶解于乙醇中，然后将化学式25的化合物添加至其中，进行与化学式25的化合物的反应步骤，在70～100℃下进行反应1～6小时。
此外，A’可以通过本领域中的常规方法转化为各种A基团，所述方法特别地如以下实施例中所示。
进一步地，可以通过使哌啶的氮基团与适当的中间体化合物(如卤素取代的嘧啶、卤素取代的吡啶)或氰基反应，以及通过本领域中的常规方法合成希望的B基团，来进行将B基团引入化学式2的化合物的哌啶的氮基团的步骤。其具体的方法将在以下实施例中描述。
有益效果
本发明的新的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐表现了GPR119激动剂活性，由此可以有用地用于治疗和/或预防代谢病如糖尿病。更具体地，通过GPR119激动剂活性，可以产生有效的降糖作用和对胰岛β细胞的积极作用，也可以改善作为慢性心血管风险因素的脂质代谢。
具体实施方式
在下文中，为了提供对本发明的理解，将通过以下实施例详细地描述本发明。然而，那些实施例仅用于说明本发明，而不使本发明的范围限制与此。为了对本领域技术人员更完整地解释本发明，提供了本发明的实施例。
根据一种示例性实施方式，用于制备化学式1的化合物的方法的例子包括将B基团引入化学式2的化合物的哌啶的氮基团，以制备化学式4的化合物，以及将化学式12的化合物引入化学式4的化合物的羟基基团，所述例子如反应式1至3中所概括。
然而，反应式1至3仅表示用于制备本发明的化合物的方法的概括的例子，用于制备其他实施方式的方法不限于此。
[反应式1]
[反应式2]
[反应式3]
通过核磁共振谱和质谱鉴定以下的制备例中合成的化合物。
<制备例1>(R)-5-(4-(3(3,5-二氟-4-(4-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑的制备
(步骤1-1)4-(3-羟丙基)哌啶-1-腈(化学式3)的制备
将化学式2的3-(哌啶-4-基)丙-1-醇盐酸盐(10g,69.8mmol)溶解于二氯甲烷(MC,75.0ml)和水(55.0ml)的混合溶液中；将碳酸氢钠(NaHCO3,16.36g,195.0mmol)添加至其中；然后将溴化氰(6.48g,61.2mmol)添加至其中；在室温下搅拌15小时。将超量的氯化铵水溶液添加至其中；用二氯甲烷萃取；然后用卤水洗涤。用MgSO4从有机层中去除水分，然后过滤有机层并在减压下浓缩，从而以定量的收率获得希望形式的化合物4-(3-羟丙基)哌啶-1-腈，其可用于下一步反应而不需要纯化。
[M+1]+＝169.1 m/z(ESI)。
(步骤1-2)N-羟基异丁脒的制备
将异丁腈(化学式15,6.22g,90mmol)溶解于乙醇(125ml)和50％羟胺水溶液(18ml)中，将氢氧化钠(5.4g,135mmol)添加至其中。加热反应溶液，在回流条件下搅拌2小时，然后在减压下浓缩，用水稀释，并用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，从而以定量的收率获得希望形式的化合物N-羟基异丁脒，其可用于下一步反应而不需要纯化。
[M+1]+＝103.1 m/z(ESI)。
(步骤1-3)3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙-1-醇的制备
将上述步骤1-1中合成的化学式3的4-(3-羟丙基)哌啶-1-腈(11.67g,69.4mmol)和上述步骤1-2中合成的N-羟基异丁脒(8.5g,83.0mmol)溶解于二乙醚(150ml)中，然后将1M氯化锌二乙醚溶液(90ml,90mmol)添加至其中，在室温下搅拌40分钟。在100℃下加热搅拌的反应溶液，使100ml或更多的二乙醚蒸发，然后将乙醇(200ml)添加至其中。然后，将浓盐酸(4.21ml,139mmol)滴入其中，在100℃下进行搅拌15小时。在减压下浓缩反应溶液，用水稀释和用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩。然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，以81％的收率获得希望形式的化合物3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙-1-醇(14.3g,56.4mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.09(d,2H,J＝12.8Hz)，3.62(t,2H,J＝6.8Hz),2.99(t,2H,J＝13.2Hz)，2.85(m,1H,J＝6.8Hz)，1.75(d,2H,J＝12.4Hz)，1.56(m,2H),1.46(m,1H)，1.33(m,2H)，1.25(d,6H,J＝6.8Hz)，1.20(m,2H))；[M+1]+＝254.2m/z(ESI)。
(步骤1-4)3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯的制备
将上述步骤1-3中合成的3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙-1-醇(108.9g,0.43mol)溶解于MC中，冷却至0℃。将三乙胺(89.1ml,0.64mol)和甲磺酰氯(39.7ml,0.51mol)缓慢滴入反应溶液中。在室温下搅拌反应溶液1小时，用MC稀释，用水洗涤。用MgSO4从有机层去除水分，然后过滤有机层并在减压下浓缩，从而以定量的收率获得希望形式的化合物3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯。
[M+1]+＝332.2m/z(ESI)。
(步骤1-5)2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)丙氧基)苯甲酸甲酯
将2,6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(111.9g,0.59mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,2L)中，将上述步骤1-4中合成的3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯(165.7g,0.50mol)和碳酸钾(K2CO3,205.6g,1.49mol)添加至反应溶液中。在60℃下搅拌反应溶液，然后用水稀释，用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，然后过滤有机层并在减压下浓缩，从而以85％的收率获得希望形式的化合物2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)丙氧基)苯甲酸甲酯。
[M+1]+＝424.2m/z(ESI)。
(步骤1-6)2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲酸的制备
将上述步骤1-5中获得的化合物2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)丙氧基)苯甲酸甲酯(88.9g,0.21mol)溶解于1,4-二烷溶剂(1.5L)中，然后将2NNaOH水溶液(312ml,0.62mol)缓慢滴入其中。在80℃下搅拌反应溶液3小时，然后用水稀释，将2N HCl水溶液(800ml)添加至其中，使溶液酸化。用EA(1.7L)萃取混合的溶液，然后用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩。从而以97％的收率获得希望形式的化合物2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲酸。
[M+1]+＝410.2m/z(ESI)。
(步骤1-7)(R)-2,6-二氟-N-(2-羟丙基)-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲酰胺的制备
将上述步骤1-6中获得的2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲酸(0.41g,0.001mol)溶解于THF中，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl,0.38g,0.002mol)和羟基苯并三唑一水合物(HOBt..H2O,0.27g,0.002mol)添加至其中。在室温下搅拌1小时后，将三乙胺(0.42ml,0.003mol)和(R)-1-氨基丙-2-醇(0.38g,0.005mol)添加至其中。在室温下搅拌4小时后，用水稀释，用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，从而以85％的收率获得希望形式的化合物(R)-2,6-二氟-N-(2-羟丙基)-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲酰胺。
[M+1]+＝467.2m/z(ESI)。
(步骤1-8)(R)-5-(4-(3(3,5-二氟-4-(4-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑(制备例1)的制备
将上述的2,6-二氟-N-(2-羟乙基)-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲酰胺(42.9mg,0.092mmol)溶解于MC中，然后将三苯基膦(PPh3,36.2mg,0.138mmol)和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ,31.3mg,0.138mmol)添加至反应溶液。在室温下搅拌反应溶液1小时，用EA稀释，用水洗涤。用EA萃取混合的溶液，然后用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，用硅胶柱色谱法纯化残余物，以85％的收率获得希望形式的化合物(R)-5-(4-(3(3,5-二氟-4-(4-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.45(d,2H,J＝9.6Hz)，4.48(dd,1H,J＝9.0Hz,8.4Hz)，4.37(m,1H)，4.12(d,2H,J＝12.6Hz)，3.94(m,2H)，3.01(td,2H,J＝13.2,2.4Hz)，2.86(q,1H,J＝7.2Hz)，1.79(m,4H)，1.50(m,1H)，1.41(m,2H)，1.36(d,3H,J＝6.6Hz)，1.26(d,6H,J＝7.2Hz)，1.26(td,2H,J＝18.6Hz,4.2Hz)；[M+1]+＝449.2m/z(ESI)。
<制备例2>3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑的制备
(步骤2-1)3-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇的制备
化学式2的3-(哌啶-4-基)丙-1-醇(10g,69.8mmol)和5-溴-2-氯代嘧啶(13.5g,69.8mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,10ml)中，然后将碳酸钾(K2CO3,10.6g,76.8mmol)添加至其中，在80℃下进行反应12小时。将反应溶液冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯(EA,150ml)萃取，然后用卤水洗涤。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，以82％的收率获得希望形式的化合物3-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H)，4.64(d,2H,J＝15.2Hz)，3.66-3.61(m,2H)2.86-2.79(m,2H)1.75(d,2H,J＝12.4Hz)，1.63-1.56(m,2H)，1.53-1.50(m,1H)，1.34-1.27(m,2H)，1.18-1.11(m,2H)；[M+1]+＝300.1m/z(ESI)。
(步骤2-2)2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-腈的制备
将氰化铜(KCN,222g,3.0mol)和碘化亚铜(CuI,22g)添加至N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP,750ml)，然后加热至160℃。将溶解于NMP(750ml)中的上述步骤2-1(222.0g,0.90mol)中合成的化学式9的3-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇的溶液缓慢添加至反应溶液中。搅拌3小时后，用EA稀释反应溶液，用水(7500ml)洗涤。用MgSO4从有机层去除水分，然后过滤有机层并在减压下浓缩，从而以83％的收率获得希望形式的化合物2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-腈。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H)，4.84-4.81(m,2H)，3.67-3.64(m,2H)，2.95-2.90(m,2H)，1.84-1.82(m,2H)，1.64-1.59(m,2H)，1.36-1.33(m,2H)，1.29-1.27(m,1H)，1.20-1.13(m,2H)；[M+1]+＝247.2m/z(ESI)。
(步骤2-3)N-羟基-2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲脒的制备
将上述步骤2-2中合成的2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-腈(150.0g,0.61mol)溶解于乙醇(1800ml)中，然后将羟胺水合物(430g,6.09mol)缓慢滴入其中。在室温下搅拌反应物18小时，然后在减压下浓缩，将水(1000ml)添加至其中，在0～10℃下搅拌反应物1小时。过滤产生的固体，以85％的收率获得希望形式的化合物N-羟基-2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲脒。
[M+1]+＝280.2m/z(ESI)。
(步骤2-4)2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)-N-((3-甲基丁酰基)氧基)嘧啶-5-甲脒的制备
将上述步骤2-3中合成的N-羟基-2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-甲脒(144.1g,0.516mol)溶解于嘧啶(3,000ml)中，然后在0～5℃下将异戊酸(96.1g,0.516mol)缓慢滴入其中。将反应溶液搅拌30分钟，获得希望形式的化合物2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)-N-((3-甲基丁酰基)氧基)嘧啶-5-甲脒，其可用于下一步反应而不需要纯化。
(步骤2-5)3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇的制备
将上述2-4步骤中合成的2-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)-N-((3-甲基丁酰基)氧基)嘧啶-5-甲脒的反应溶液加热，在回流下搅拌18小时。在减压下浓缩反应溶液，在室温下将水(2500ml)滴入其中30分钟，然后在0～5℃下搅拌反应溶液1小时。过滤获得的固体，以94％的收率获得希望的化合物3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.89(s,2H)，4.86(d,2H,J＝13.2Hz)，3.66(t,2H,J＝13.2Hz)，2.95-2.90(m,2H)，2.80(d,2H,J＝7.2Hz)，2.28-2.24(m,1H)，1.81(d,2H,J＝11.4Hz)，1.65-1.61(m,2H)，1.60-1.36(m,1H)，1.35-1.22(m,2H)，1.22-1.15(m,2H)，1.04(d,6H,J＝6.0Hz)；[M+1]+＝345.2m/z(ESI)。
(步骤2-6)3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯的制备
将上述的步骤2-5中合成的3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇(146.9g,0.43mol)溶解于MC中，冷却至0℃。将三乙胺(89.1ml,0.64mol)和甲磺酰氯(39.7ml,0.51mol)缓慢滴加至反应溶液中。在室温下搅拌反应溶液1小时，用EA稀释，用水洗涤。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，由此以定量的收率获得希望形式的化合物3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.90(s,2H)，4.87(d,2H,J＝13.8Hz)，4.24(t,2H,J＝13.2Hz)，3.01(s,3H)，2.94-2.90(m,2H)，2.80(d,2H,J＝7.2Hz)，2.27-2.25(m,1H),1.83-1.79(m,4H)，1.59(m,1H)，1.41-1.37(m,2H)，1.21-1.18(m,2H)，1.04(d,6H,J＝6.0Hz)；[M+1]+＝242.2m/z(ESI)。
(步骤2-7)2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苄腈
将2,6-二氟-4-羟基苄腈(6.6g,0.042mol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,0.3L)中，将上述的步骤2-6中合成的3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯(15g,0.035mol)和碳酸钾(K2CO3,14.7g,0.11mol)添加至反应溶液中。在60℃下搅拌反应溶液18小时，然后用水稀释，用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，以85％的收率获得希望形式的化合物2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苄腈。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(s,2H)，6.44(d,2H,JHF＝10.2Hz)，4.86(d,2H,J＝13.2Hz)，3.95-3.93(m,2H)，3.89(s,3H),2.94-2.89(m,2H)，2.79(d,2H,J＝7.8Hz)，2.27-2.22(m,1H)，1.85-1.80(m,4H)，1.61-1.59(m,1H)，1.43-1.39(m,2H)，1.23-1.19(m,2H)，1.02(d,6H,J＝7.2Hz)；[M+1]+＝516.3m/z(ESI)。
(步骤2-8)2,6-二氟-N-羟基-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲脒(benzimideamide)
将上述的步骤2-7中合成的2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苄腈(5.7g,11.81mmol)溶解于乙醇(68ml)中，然后将50％羟胺水溶液(7.24ml,118.1mmol)添加至其中。在100℃下搅拌反应溶液5小时，然后冷却至室温，被浓缩为1/10的体积。将水(38ml)滴入浓缩物中，然后搅拌1小时，从其中滤出产生的固体，从而获得以定量的收率获得希望形式的化合物2,6-二氟-N-羟基-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲脒。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(s,2H)，6.44(d,2H,JHF＝10.2Hz)，4.86(d,2H,J＝13.2Hz)，3.95-3.93(m,2H)，3.89(s,3H),2.94-2.89(m,2H)，2.79(d,2H,J＝7.8Hz)，2.27-2.22(m,1H)，1.85-1.80(m,4H)，1.61-1.59(m,1H)，1.43-1.39(m,2H)，1.23-1.19(m,2H)，1.02(d,6H,J＝7.2Hz)；[M+1]+＝516.3m/z(ESI)。
(步骤2-9)3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑(实施例2)的制备
将上述的步骤2-8中获得的2,6-二氟-N-羟基-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯甲酰胺亚胺(benzimideamide)(70mg,0.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,4ml)中，然后将三乙胺(0.023ml,0.16mmol)和乙酰氯(0.013ml,0.16mmol)滴入其中。在室温下搅拌反应溶液1小时，然后进一步在140℃下搅拌3小时。冷却至室温后，用水稀释溶液，然后用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩。用硅胶柱色谱法纯化残余物，以85％的收率获得希望形式的化合物3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(s,2H)，6.55(d,2H,JHF＝10.2Hz)，4.86(d,2H,J＝13.8Hz)，3.95-3.93(m,2H)，3.97(t,2H,J＝13.2Hz)，2.94-2.89(m,2H)，2.79(d,2H,J＝7.8Hz)，2.64(s,3H)，2.25-2.23(m,1H)，1.85-1.81(m,4H)，1.56(m,1H)，1.44-1.40(m,2H)，1.21-1.19(m,2H)，1.02(d,6H,J＝6.7Hz)；[M+1]+＝540.2m/z(ESI)。
<制备例3>2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑的制备
(步骤3-1)4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯的制备
将2,6-二氟-4-羟基苯甲酸甲酯(1.72g,9.16mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,30ml)中，然后将3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯(3.3g,10.08mmol)和碳酸钾(K2CO3,3.8g,27.5mmol)添加至反应溶液中。在65℃下搅拌反应溶液12小时，然后用水稀释，用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，以93％的收率获得希望形式的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,2H)，6.43(d,2H,J＝10.8Hz)，4.68(d,2H,J＝12.8Hz)，3.93(t,2H,J＝6.4Hz)，3.88(s,3H)，2.82(t,2H,J＝12.8Hz)，2.42(q,2H,J＝7.6Hz)，1.79(m,4H)，1.53(m,1H)，1.38(m,2H)，1.19(m,2H)，1.15(t,3H,J＝7.6Hz)；[M+1]+＝420.2m/z(ESI)。
(步骤3-2)4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基-丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸的制备
将上述步骤3-1中合成的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸甲酯(14.26g,34mmol)溶解于乙醇(250ml)中，然后将2N氢氧化钠水溶液(85ml,170mmol)添加至其中。在70℃下搅拌15小时，然后用水稀释，将2N HCl水溶液添加至其中，使溶液酸化。用EA萃取混合的溶液，用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，从而以定量的收率获得希望形式的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H)，6.48(d,2H,J＝8.0Hz)，4.69(d,2H,J＝8.8Hz)，3.79(t,2H,J＝4.4Hz)，2.87(t,2H,J＝8.4Hz)，2.46(q,2H,J＝4.4Hz)，1.85(m,2H)，1.84(d,2H,J＝8.4Hz)，1.57(m,1H)，1.42(m,2H)，1.24(m,2H)，1.20(m,3H)；[M+1]+＝406.2m/z(ESI)。
(步骤3-3)4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰肼
将上述步骤3-2中合成的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸(12.16g,30mmol)溶解于二氯甲烷(300ml)中，然后将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(11.5g,60mmol)和羟基苯并三唑(9.19g,60mmol)添加至其中，在室温下搅拌30分钟。然后将肼水合物(65％,2.73ml,36mmol)滴入其中，然后进一步搅拌15分钟。用二氯甲烷萃取混合的溶液，用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，从而以定量的收率获得希望形式的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰肼，其可用于下一步反应而不需要纯化。
[M+1]+＝420.2m/z(ESI).
(步骤3-4)2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑(制备例3)的制备
将上述步骤3-3中获得的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰肼(12.6g)溶解于原乙酸三乙酯(50ml)中，然后在120℃下搅拌6小时。在减压下浓缩反应溶液，用硅胶柱色谱法纯化残余物，从而以68％的收率获得希望形式的化合物2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑(9.09g,20.49mmol)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.15(appr-s,2H)，6.57(appr-d,2H,J＝10.2Hz)，4.69(d,2H,J＝11.4Hz)，3.98(t,2H,J＝6.0Hz)，2.85(appr-t,2H,J＝5.4Hz)，2.61(s,3H)，2.44(q,2H,J＝7.8Hz)，1.84(m,3H)，1.78(d,2H,J＝12.0Hz)，1.41(m,2H)，1.22(m,2H)，1.18(t,3H,J＝7.8Hz)；[M+1]+＝444.2m/z(ESI)。
<制备例4>2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑的制备
(步骤4-1)4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟-N'-异丁酰苯甲酰肼
将上述<制备例3>的步骤3-2中合成的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基-丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸溶解于二氯甲烷(4ml)中，然后将EDC(70.9mg,0.37mmol)和HOBt·H2O(56.7mg,0.37mmol)添加至其中。在室温下活化1小时后，将异丁酰肼(37.8mg,0.37mmol)滴入其中，搅拌18小时。反应完成后，将反应物过滤通过C盐(celite)，然后在减压下浓缩，以88％的收率获得希望形式的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟-N'-异丁酰苯甲酰肼。
[M+1]+＝490.3m/z(ESI)。
(步骤4-2)2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑(制备例4)的制备
将上述步骤4-1中获得的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟-N'-异丁酰苯甲酰肼(22mg,0.05mmol)溶解于二甲苯(4ml)中，将劳森试剂(27.3mg,0.07mmol)添加至其中，在140℃下搅拌30分钟。反应完成后，用水稀释以及用乙酸乙酯萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，由此以44％的收率获得希望形式的化合物2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(s,2H)，6.56(d,2H,J＝10.4Hz)，4.68(d,2H,J＝13.2Hz)，3.96(t,2H,J＝12.8Hz)，3.50(m,1H)，2.83(td,2H,J＝12.4Hz,1.6Hz)，2.42(m,2H)，1.81(m,4H)，1.52(m,1H)，1.44(d,6H,J＝10.0Hz)，1.40(m,2H)，1.20(m,2H)，1.16(m,3H)；[M+1]+＝488.3m/z(ESI)。
<制备例5>4-乙基-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)噻唑的制备
(步骤5-1)
4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰氯的制备
将上述<制备例3>的步骤3-2中合成的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基-丙氧基)-2,6-二氟苯甲酸(1.39g,3.42mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，然后将亚硫酰氯(0.75ml,10.27mmol)滴入其中，在65℃进行搅拌4小时。反应完成后，用水稀释，用二氯甲烷萃取，然后用卤水洗涤。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，从而以定量的收率获得希望形式的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰氯。
[M+1]+＝424.2m/z(ESI)。
(步骤5-2)4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺的制备
将上述步骤5-1中合成的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰氯(1.46g,3.44mmol)溶解于苯(10ml)中，然后将氢氧化钠(0.83g,20.65mmol)和氯化铵(0.55g,10.32mmol)添加至其中，搅拌2小时。反应完成后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，然后用卤水洗涤。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩。然后用硅胶柱色谱法纯化浓缩的残余物，以84％的收率获得希望形式的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,2H)，6.46(dd,2H,J＝5.2Hz,15.6Hz)，6.03(s,1H)，5.83(s,1H)，4.68(d,2H,J＝13.2Hz)，3.93(t,2H,J＝12.8Hz)，2.83(m,2H),2.4 3(m,2H)，1.82(m,4H)，1.63(m,1H)，1.54(m,1H)，1.39(m,2H)，1.16(m,4H)；[M+1]+＝405.2m/z(ESI)。
(步骤5-3)4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟硫代苯甲酰胺的制备
将上述步骤5-2中合成的4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯甲酰胺(1.17g,2.88mmol)溶解于四氢呋喃(THF,10ml)中，然后将劳森试剂(1.75g,4.32mmol)添加至其中，在50℃下搅拌3小时。反应完成后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，以32％的收率获得希望形式的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟硫代苯甲酰胺。
[M+1]+＝421.2m/z(ESI)。
(步骤5-4)4-乙基-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)噻唑的制备(制备例5)
将上述步骤5-3中合成的化合物4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟硫代苯甲酰胺(0.38g,0.91mmol)溶解于乙醇(6ml)中，然后在室温下将1-溴丁-2-酮(3.31μl,0.91mmol)滴入其中。在100℃下在回流下搅拌反应物。反应完成后，在减压下浓缩溶剂，使用水和乙酸乙酯萃取有机层。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，以62％的收率获得希望形式的化合物4-乙基-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)噻唑。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,2H)，6.98(s,1H)，6.49(d,2H,J＝15.6Hz)，4.66(d,2H,J＝13.2Hz)，3.91(m,2H),2.82(m,4H)，2.40(m,2H)，1.78(m,4H)，1.51(m,1H)，1.37(m,2H)，1.29(m,3H)，1.18(m,2H)，1.13(m,3H)；[M+1]+＝473.2m/z(ESI)。
<制备例6>3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑的制备
(步骤6-1)2,6-二氟-N’,4-二氢苯甲脒
将2,6-二氟-4-羟苄腈(3.0g,19.3mmol)溶解于乙醇(12mL)中，然后将50％羟胺水溶液(NH2OH,12.6g,193.0mmol)添加至反应溶液。在回流下将反应溶液搅拌3小时，然后在减压下浓缩以去除溶剂，将水添加至其中，以及进行过滤，从而以75％的收率获得希望形式的化合物2,6-二氟-N’,4-二氢苯甲脒。
[M+1]+＝189.0m/z(ESI)。
(步骤6-2)3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯酚
将上述步骤6-1中合成的化合物2,6-二氟-N’,4-二氢苯甲脒(2.6g,10.6mmol)溶解于1,4-二烷(80ml)，然后将异丁酸酐(1.7g,10.6mmol)添加至反应溶液。搅拌反应溶液1小时，将硫酸镁(MgSO4,2.6g)添加至其中，在回流下搅拌18小时。在减压下浓缩反应溶液，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，以及进一步地将醚添加至其中，然后进行过滤，由此以48％的收率获得希望形式的化合物3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯酚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br s,1H)，6.68(d,2H,J＝14.8Hz)，3.37(m,1H)，1.38(d,6H,J＝6.8Hz)
(步骤6-3)3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇的制备
将2-氯-5-乙基嘧啶(1.0g,7.0mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,15ml)中，然后将3-(哌啶-4-基)丙-1-醇(1.1g,7.7mmol)和碳酸钾(K2CO3,2.9g,21.0mmol)添加至反应溶液。在65℃下搅拌反应溶液12小时，然后用水稀释，用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，以75％的收率获得希望形式的化合物3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,2H)，4.67(d,2H,J＝13.6Hz)，2.87(m,2H)，2.83(t,2H,J＝12.6Hz)，2.44(q,2H,J＝7.6Hz)，1.46-1.38(m,9H)，1.21(t,3H,J＝7.6Hz)
(步骤6-4)3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯的制备
上述步骤6-3中合成的3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙-1-醇(1.0g,4.0mmol)溶解于MC中，以及冷却至0℃。将三乙胺(0.6g,6.0mmol)和甲磺酰氯(0.6g,4.8mmol)缓慢滴入反应溶液。在室温下搅拌反应溶液1小时，用MC稀释，用水洗涤。用MgSO4从有机层去除水分，然后过滤有机层并在减压下浓缩，从而以定量的收率获得希望形式的化合物3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,2H)，4.69(d,2H,J＝13.2Hz,)，4.22(t,2H,J＝6.8Hz)，2.98(s,3H)，2.84(t,2H,J＝13.2Hz)，2.45(q,2H,J＝7.6Hz)，1.82(m,4H)，1.55(m,2H)，1.37(m,2H)，1.20(t,3H,J＝7.6Hz)
(步骤6-5)3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑的制备(制备例6)
将上述步骤6-2中合成的3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,2,4-二唑-3-基)苯酚(10.g,4.1mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,15ml)，然后将上述步骤6-4中合成的3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯(1.2g,3.7mmol)和碳酸钾(K2CO3,1.7g,12.4mmol)添加至反应溶液。在65℃下搅拌反应溶液17小时，然后用水稀释，以及用EA萃取。用MgSO4从有机层去除水分，过滤有机层并在减压下浓缩，然后用硅胶柱色谱法纯化残余物，由此以73％的收率获得希望形式的化合物3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,2H)，6.54(d,2H,J＝9.6Hz)，4.67(d,2H,J＝13.2Hz)，3.96(t,2H,J＝6.6H)，3.30(m,1H)，2.83(m,2H)，2.43(q,2H,J＝7.4Hz)，1.83(m,2H)，1.77(m,2H)，1.52(m,1H)，1.44(d,6H,J＝7.2Hz)，1.39(m,2H)，1.21(m,2H)，1.16(t,3H,J＝7.4Hz)
根据上述实施例的制备方法，对应于每个实施例的每种取代的试剂用于制备下表1中的实施例1至67的化合物。
[表1]
<实验例1>人GPR119激活测定
人GPR119在细胞中短暂地表达，由此使用Cysbio的产品，通过HTRF(均相时间分辨荧光)的方法定量由本发明的化合物激活GPR119时增加的环化3′,5′-单磷酸腺苷(cAMP)的量，这样的定量用于指对GPR119激活的功效。
使人GPR119表达载体(Origene)在仓鼠肾上皮细胞(HEK293)(ATCC)中过表达，使细胞稳定48小时。将11.1mM葡萄糖、0.1％牛血清白蛋白和作为磷酸二酯酶抑制剂的0.5mMIBMX(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)的溶液添加至KRBH(克雷布-林格氏碳酸氢盐HEPES；Hou ZQ等人,Mol Cell Endocrinol,2008(291):71-78)缓冲液中，用其预处理细胞10分钟。然后用含有药物的相同溶液处理细胞60分钟，然后移去上清，使用Cysbio cAMP HiRange试剂盒定量细胞中cAMP的增加。
关于测试的化合物的最大功效，进行对本发明的化合物的多浓度评估，从而评估相对于油酰乙醇胺(OEA)(GPR119的内源配体)的最大作用的激活水平(％)。
结果示于表2中，从中可以看出实施例的67种化合物表现出优异活性，最大活性至少等于1nM～10nM的OEA。
[表2]人GPR119激活能力的筛选结果
<实验例2>小鼠中葡萄糖耐受性改善效果的测定
作为一种抗糖尿病作用指标，在7周龄雄性实验室小鼠(C57BL/6小鼠)中评价了上述化合物的葡萄糖耐受性改善效果，作为改善餐后血糖控制能力的作用。
从实验前16-17小时的那天开始，实验小鼠禁止进食。在施用葡萄糖之前30分钟，口服施用本发明的化合物，30分钟后，口服施用葡萄糖溶液(2g/kg/10ml)。通过悬浮于10％月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire)溶液中制备药物。在紧接药物施用之前、紧接葡萄糖溶液施用之前、施用葡萄糖后的15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟的时间，使用血糖仪(AccuChek Active,Roche Diagnostics)从尾静脉测量全血葡萄糖水平，计算暂时的血糖曲线的曲线下面积。由计算的血糖曲线下面积减去未施用葡萄糖溶液的阴性对照组的血糖曲线下面积，计算仅施用了10％月桂酸聚乙二醇甘油酯溶液和葡萄糖溶液的对照组对血糖增加的抑制活性百分比，从而评价药物的葡萄糖耐受性改善功效。
结果示于表3中，其中10mg/kg的剂量表现的葡萄糖耐受性改善效果以分类为三组表示，低于30％，高于30％且低于40％，和高于40％。在进行的实验中，在22种化合物中鉴定出显著的葡萄糖耐受改善效果，16种化合物表现出10mg/kg或更少的剂量，30％抑制的优异的体内活性。在下表3中，A表示抑制活性高于40％，B表示抑制活性高于30％且低于40％，C表示抑制活性低于30％。
[表3]小鼠中进行的葡萄糖耐受性改善功效筛选结果
如上表2和表3中所示，证实了实施例1至67中合成的新的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐具有对GPR119的激动剂活性。此外，在进行了实验的实施例的许多化合物中证实了优异的葡萄糖耐受性改善效果。由此，预期实施例的上述化合物具有对代谢病(如肥胖症、糖尿病、高血压、心血管疾病、凝血障碍和血脂异常等)的高的治疗效果或预防效果。
在特别的部分中详细地描述了本发明，对于本领域技术人员而言明显的是这样的特别的技术仅仅是优选示例性实施方式，而不限制本发明的范围。因此，本发明的实质范围将由所附的权利要求和其等价物限定。

Claims (19)

1.一种化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化学物由以下化学式1表示：
[化学式1]
其中，
A是二唑、二氢唑、噻唑或噻二唑，所述二唑、二氢唑、噻唑或噻二唑任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6醇组成的组中的一种或多种取代基取代，所述烷基或醇基团任选地被氢、卤素或C1-C6烷氧基取代；
B是吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑，所述吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基和二唑基团组成的组中的一种或多种取代基取代，所述烷基、醇、烷氧基或二唑基团任选地被氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；以及
X独立地是F、Cl、Br或I。
2.权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，在所述化学式1中，A是二氢唑、噻唑或噻二唑；且B是嘧啶、吡啶或二唑。
3.权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，A是二唑；且B是吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑。
4.权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，A是以及
R1至R6独立地是选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6醇组成的组中的一种或多种取代基，所述烷基或醇基团任选地被氢、卤素或C1-C6烷氧基取代。
5.权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
B是以及
R7至R11任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基和二唑基团组成的组中的一种或多种取代基取代，所述烷基、醇、烷氧基或二唑基团任选地被氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
6.权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，X是氟；或其异构体。
7.权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，A是被C1-C6直链或支链烷基取代的二唑；B是被C1-C6直链或支链烷基取代的嘧啶；以及X是F。
8.权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐选自由以下化合物组成的组：
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢唑、
(R)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢唑、
(S)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢唑、
(S)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢唑、
(R)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢唑、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢唑、
(R)-(2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢唑-5-基)甲醇、
(S)-(2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢唑-5-基)甲醇、
(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-异丁基-1,2,4-二唑、
(R)-5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(4-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
(S)-5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-4,5-二氢唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(4-(5,5-二甲基-4,5-二氢唑-2-基)-3,5-二氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(叔丁基)-3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑、
(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲醇、
2-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)乙-1-醇、
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-1-醇、
(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-2-醇、
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-2-醇、
2-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-异丙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-氯代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(1-(5-溴代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-乙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(仲丁基)-3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-二唑、
(S)-1-(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)丙-1-醇、
2-(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇、
3-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑、
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-二唑-5-基)甲醇、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑、
2-乙基-5-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-二唑、
5-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-N-异丙基-1,3,4-二唑-2-胺、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-乙基-1,3,4-二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-乙基-1,3,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-氯代吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(4-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-3,5-二氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-二唑、
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-二唑、
3-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-5-异丙基-1,2,4-二唑、
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-氟代嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑、
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑以及
4-乙基-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)噻唑。
9.一种药物组合物，包含作为有效组分的权利要求1至8中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
10.权利要求9所述的药物组合物，其中，所述药物组合物用于治疗或预防代谢病。
11.权利要求10所述的药物组合物，其中，所述代谢病选自由糖尿病、肥胖症、高血压、心血管疾病、凝血障碍和血脂异常组成的组。
12.一种用于制备由以下化学式1表示的化合物的方法，包括：
将B基团引入以下化学式2的化合物的哌啶的氮基团上，制备以下化学式4的化合物；以及
将以下化学式12的化合物引入所述化学式4的化合物的羟基上：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式4]
[化学式12]
其中，
A是二唑、二氢唑、噻唑或噻二唑，所述二唑、二氢唑、噻唑或噻二唑任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6醇组成的组中的一种或多种取代基取代，所述烷基或醇基团任选地被氢、卤素或C1-C6烷氧基取代；
B是吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑，所述吡啶、嘧啶、吡嗪或二唑任选地被选自由氢、卤素、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6醇、C1-C6烷氧基和二唑基团组成的组中的一种或多种取代基取代，所述烷基、醇、烷氧基或二唑基团任选地被氢、卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；以及
X独立地是F、Cl、Br或I。
13.权利要求12所述的方法，其中，将化学式12的化合物引入所述化学式4的化合物的羟基上包括：
使所述化学式4的化合物与以下化学式12a的化合物反应；以及
使A’转化为A：
[化学式12a]
其中，
A’是氰基、羧基、酯基、酮基或卤素。
14.权利要求13所述的方法，其中，使所述化学式4的化合物与化学式12a的化合物反应包括：
将甲磺酰基引入所述化学式4的化合物的羟基上；以及
使具有引入其中的甲磺酰基的所述化学式4的化合物与所述化学式12a的化合物反应。
15.权利要求13所述的方法，其中，使A’转化为A包括：
当A’是羧基或酯基时，将A’氧化为羧酸；
使所述羧酸与以下化学式13的氨基乙醇反应，以将以下化学式14的化合物引入所述化学式12a的A’上：
[化学式13]
[化学式14]
以及
使上一步骤中制备的化合物环化，以形成其中A是的化合物，在中，R1独立地是氢或羟基取代的或未取代的C1至C6烷基。
16.权利要求13所述的方法，其中，使A’转化为A包括：
当A’是氰基时，使A’与羟胺反应，以将以下化学式15的化合物引入所述化学式12a的A’上：
[化学式15]
以及
使上一步骤中制备的化合物与以下化学式16的化合物反应，以形成其中A是的化合物：
[化学式16]
其中，
R2是任选地被氢或C1至C4烷氧基取代的C1至C6烷基，或C1至C6醇；以及
LG是离去基团。
17.权利要求13所述的方法，其中，使A’转化为A包括：
当A’是羧基或酯基时，使A’氧化以制备羧酸；
使羧酸与肼反应，以将以下化学式17的化合物引入所述化学式12a的A’上：
[化学式17]
以及
使上一步骤中制备的化合物与以下化学式18或19的化合物反应，形成其中A是的化合物：
[化学式18]
[化学式19]
R3-N＝C＝O
其中，
R3是C1至C6烷基或C1至C4烷基胺。
18.权利要求13所述的方法，其中，使A’转化为A包括：
如果A’是羧基或酯基，使A’氧化以制备羧酸；
使羧酸与肼或酰肼反应，以将以下化学式20的化合物引入所述化学式12a的A’上：
[化学式20]
以及
使上一步骤中制备的化合物与以下化学式21的化合物反应，形成其中A是的化合物：
[化学式21]
其中，
R5是C1至C6烷基。
19.权利要求13所述的方法，其中使A’转化为A包括：
当A’是羧基或酯基时，
(a)使A’氧化以制备羧酸；
(b)使步骤(a)中制备的所述羧酸与亚硫酰氯反应，以将化学式22的结构引入所述化学式12a的A’上；
(c)使步骤(b)中制备的化合物中的化学式22的结构转化为化学式23的酰胺结构；
(d)使步骤(c)中制备的化合物与化学式21的化合物反应，以制备具有化学式24的硫代酰胺结构的化合物；以及
(e)使步骤(d)中制备的化合物与化学式25的化合物反应，以形成其中A是的化合物：
[化学式22]
[化学式23]
[化学式24]
[化学式25]
其中，
R6是C1至C6烷基。
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