CN115243689A - 用于预防或治疗糖尿病和与之相关的代谢疾病的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于预防或治疗糖尿病和选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物组合物。根据本发明的药物组合物表现出优异的降低血糖水平、体重和血脂水平的效果。因此，该组合物可以有利地用于预防或治疗糖尿病和选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病。

Description

用于预防或治疗糖尿病和与之相关的代谢疾病的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗糖尿病和与之相关的代谢疾病的药物组合物，其含有G蛋白偶联受体119(G protein coupled receptor 119，GPR119)配体和至少一种另一种机制的药物作为活性成分。
背景技术
糖尿病是一种慢性进行性疾病，其特征在于多因素引起的高血糖。因此，当单独使用单个药物时，很多情况下，根据症状不能达到预防或治疗糖尿病的充分效果。因此，尽管已有十几种不同机制的药物上市，仍然需要不断开发具有不同作用机制的降糖药物。
同时，与糖尿病相关的代谢疾病是糖尿病患者中的问题。具体地，与糖尿病相关的肥胖或血脂异常是一个问题。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，当施用于受试者时其能够改善餐后和空腹血糖水平。
本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，当施用于受试者时其表现出改善血脂浓度和减少体脂的效果。
本发明的一个目的在于提供一种药物组合物，其可以有利地用于预防或治疗糖尿病或与之相关的代谢疾病。
技术方案
根据本发明的一个实施方案，用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物组合物可以包含由下式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
[式1]
Figure BDA0003832088390000021
在上式1中，A可以为噁二唑基、二氢噁唑基、噻唑基或噻二唑基。以上A可以为未取代的或被选自以下的至少一个取代基取代：卤素原子、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6直链或支链羟烷基。所述烷基或羟烷基可以各自独立地为未取代的或被卤素原子或C1-C6烷氧基取代。
B可以为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噁二唑基。以上B可以为未取代的或被选自以下的至少一个取代基取代：卤素原子、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟烷基、C1-C6烷氧基和噁二唑基。所述C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟烷基、C1-C6烷氧基或噁二唑基可以各自独立地为未取代的或被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
X1和X2可以为F、Cl、Br或I。X1和X2可以彼此相同或不同。
以上A可以为
Figure BDA0003832088390000022
Figure BDA0003832088390000023
R1至R3、R5和R6可以各自独立地为至少一个选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6直链或支链羟烷基。所述烷基或羟烷基可以各自独立地为未取代的或被卤素原子或C1-C6烷氧基取代。
以上B可以为
Figure BDA0003832088390000024
Figure BDA0003832088390000031
以上R7至R11可以各自独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氢原子、卤素原子、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟烷基、C1-C6烷氧基和噁二唑基。所述烷基、羟烷基、烷氧基或噁二唑基可以各自独立地为未取代的或被卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
X可以为F。
在上式1中，以上A可以为被C1-C6直链或支链烷基取代的噁二唑基，以上B可以为被C1-C6直链或支链烷基取代的嘧啶基，并且X可以为F。
在本实施方案中，术语“卤素”可以指氟、氯、溴或碘。
在一个实施方案中，除非另有说明，否则术语“烷基”可以指直链或支链烃残基。所述C1-C6烷基的示例可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、己基等。
在一个实施方案中，除非另有说明，否则术语“烷氧基”可以包括具有如上定义的烷基的烷基-氧基团。所述C1-C6烷氧基的示例可以包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基等。
在一个实施方案中，除非另有说明，否则术语“杂环”或“杂环的”可以指包含1至3个选自N、O和S的杂原子的5至13元杂芳族或非芳族化合物。
在一个实施方案中，由上式1表示的化合物可以为至少一种具体选自以下化合物的化合物：
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢噁唑，
(R)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑，
(S)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4-甲基-4,5-二氢噁唑，
(S)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢噁唑，
(R)-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-4,5-二氢噁唑，
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氢噁唑，
(R)-(2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢噁唑-5-基)甲醇，
(S)-(2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-4,5-二氢噁唑-5-基)甲醇，
(R)-3-(2-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-5-异丁基-1,2,4-噁二唑，
(R)-5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(4-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑，
(S)-5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(4-(3-(4-(5,5-二甲基-4,5-二氢噁唑-2-基)-3,5-二氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑，
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(叔丁基)-3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑，
(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇，
2-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙-1-醇，
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-醇，
(R)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-醇，
(S)-1-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-醇，
2-(3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-甲氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-异丙氧基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(4-(3-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(4-(3-(1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-乙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(仲丁基)-3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑，
(S)-1-(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-1-醇，
2-(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(5-异丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-甲基丙-1-醇，
3-(4-(3-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑，
3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
(3-(2,6-二氟-4-(3-(1-(3-异丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)甲醇，
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑，
2-乙基-5-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-1,3,4-噁二唑，
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑，
5-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-N-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-胺，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑，
2-(4-(3-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑，
2-(4-(3-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-乙基-1,3,4-噁二唑，
2-(4-(3-(1-(5-氯吡嗪-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噁二唑，
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(4-(3-(4-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)-3,5-二氟苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-异丙基-1,2,4-噁二唑，
5-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-噁二唑，
3-(4-(3-(3,5-二氟-4-(5-异丙基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)丙基)哌啶-1-基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑，
2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-丙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-戊基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-氟嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑，
2-(2,6-二氟-4-(3-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)苯基)-5-异丙基-1,3,4-噻二唑，和
4-乙基-2-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)噻唑。
在一个实施方案中，由上式1表示的化合物可以为3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑(以下称为化合物1)。
在一个实施方案中，药物组合物可以包含由上式1表示的化合物，和DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
DPPIV抑制剂可以为西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、吉格列汀、阿拉格列汀、特力列汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、戈格列汀和度格列汀中的至少一种。
PPAR激动剂可以为曲格列酮、环格列酮、罗格列酮、吡格列酮、恩格列酮、埃拉贝诺、沙罗格列扎和洛贝格列酮中的至少一种。
SGLT2抑制剂可以为卡格列净、达格列净、恩格列净、埃格列净、依格列净、鲁格列净、瑞格列净、舍格列净、索格列净和托格列净中的至少一种。
胰岛素促分泌素可以为格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、乙酰苯磺酰环己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲、格列索脲、格列派特、格列吡脲、甘氨酰胺、格列戊脲、瑞格列奈和那格列奈中的至少一种。
双胍药物可以为二甲双胍、丁双胍和苯乙双胍中的至少一种。α-葡萄糖苷酶抑制剂可以为阿卡波糖、伏格列波糖、乙格列酯和米格列醇中的至少一种。
在一个实施方案中，药物组合物可以包含由上式1表示的化合物，和依格列汀、西格列汀、埃拉贝诺、达格列净、格列美脲、二甲双胍和伏格列波糖中的至少一种。
在一个实施方案中，药物组合物可以包含以上化合物1，和DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
在一个实施方案中，药物组合物可以包含以上化合物1，和依格列汀、西格列汀、埃拉贝诺、达格列净、格列美脲、二甲双胍和伏格列波糖中的至少一种。在一个实施方案中，代谢疾病可以为肥胖和血脂异常中的至少一种。
当在本说明书中描述药物组合物包含A和B时，药物组合物可以解释为是指包含A和B的组合物；分别包含作为单独的制剂的A和B的组合；或包含所述组合的组合物。因此，在本发明中，组合物可以与组合可互换使用。
药物组合物可以是一种包含以下者的药物组合物：由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种，分别作为单独的制剂或以组合制剂的形式包含全部。
药物组合物可以为单独的制剂的组合，或组合制剂。
药物组合物可以包含含有第一活性成分的第一隔室和含有第二活性成分的第二隔室。
第一活性成分可以为由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物。第二活性成分可以包含选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
根据本发明的实施方案，在药物组合物中，含有第一活性成分的第一隔室和含有第二活性成分的第二隔室可以共同施用，因此药物组合物可以为用于共同施用的组合物。具体地，药物组合物可以为其中两种成分配制成单独的单位剂型的组合。在这种情况下，第一活性成分和第二活性成分可以作为单独的剂型共同施用。
在本发明的一个实施方案中，当向正常小鼠模型单次口服施用药物时，通过测量活性GLP-1的血液浓度和血糖浓度经过评价葡萄糖耐量改善的药效，发现一个实施方案的药物组合物在糖尿病的治疗和预防中是有效的。
在本发明的一个实施方案中，通过在提供特殊饮食诱导的高血糖、胰岛素抵抗或肥胖的小鼠模型中测量血糖、甘油三酯和体重，发现一个实施方案的药物组合物在治疗和预防糖尿病和与之相关的代谢疾病中是有效的。
更具体地，与当分别共同施用作为GPR119激动剂的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，或DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂时相比，当施用根据一个实施方案的药物组合物时，确认了血GLP-1浓度上升，血糖下降，血浆甘油三酯浓度下降，体重下降。
在本发明中，由上式1表示的化合物的药学上可接受的盐的非限制性示例可以包括：无机酸盐如盐酸盐、溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐；有机羧酸盐如乙酸盐、三氟乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、抗坏血酸盐或苹果酸盐，或磺酸盐如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐；碱金属盐如钠盐、钾盐或锂盐；已知能够形成其他药学上可接受的盐的各种酸式盐；等等。
根据一个实施方案的用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物组合物可以以一般药物制剂的形式使用。药物制剂可以在施用时以各种口服和肠胃外剂型施用，并且可以根据使用方法不同地确定剂型。
如果将一个实施方案的药物组合物配制成数种口服和肠胃外剂型，则可以使用常用的辅料如填充剂、稀释剂、增量剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、表面活性剂等制备组合物。
用于口服施用的固体制剂可以包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这些固体制剂可以通过在药物组合物中混合至少一种辅料(例如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等)来制备。此外，除了简单辅料以外还可以使用润滑剂如硬脂酸镁、滑石粉等。
此外，用于口服施用的液体制剂可以包括悬浮剂、内服液体、乳剂、糖浆剂等，但也可以包括除了水和液体石蜡(其是常用的简单稀释剂)以外的数种辅料，例如保湿剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂等。
用于肠胃外施用的制剂可以包括无菌水溶液、非水溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂和栓剂。本文使用的非水溶剂和悬浮剂可以包括丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射酯如油酸乙酯等。本文使用的栓剂的基质可以包括维特普索尔(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂醇、甘油明胶等。
此外，用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物组合物可以具有代表约1至约1000mg的施用范围的有效量。施用量或摄入量可以以多种施用剂量和方法施用，如一天一次或一天数次，根据受试者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排泄率和疾病的严重程度来分配组合物。
在本发明中，糖尿病可以包括1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病可以指以胰腺β细胞破坏和胰岛素绝对缺乏为特征的疾病，其是由遗传、环境和免疫学原因的相互作用而引起的。2型糖尿病可以指以胰岛素抵抗开始的疾病，其中细胞对胰岛素没有适当的反应，其可能由于体重过重和活动低下而引起。在2型糖尿病中，随着疾病的进展，可能会出现胰岛素缺乏。
一个实施方案的药物组合物可以包含由式1表示的化合物或具有与之相似的功能的活性成分，和选自胰岛素促分泌素、DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
本发明还可以提供一种用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
在本说明书中，术语“与之相关的代谢疾病”可以指与糖尿病共享一些病因的疾病，如肥胖或血脂异常，并且其很可能随着糖尿病的发作而容易出现。
在本说明书中，术语“至少一种”可以被解释为指示来源于多个配置的所有组合。例如，“A、B和C中的至少一种”可以解释为包括“A、B或C”、“选自A、B和C中的两种”和来源于“A、B和C”的所有组合。
在本说明书中，术语“需要治疗的受试者”可以指哺乳动物(包括人)，术语“施用”可以指通过任何适当的方法向受试者提供预定物质。术语“治疗有效量”可以指诱导动物或人表现出被研究人员、兽医、医生或其他临床人员考虑的生物学或医学应答的活性成分或药物组合物的量，并且可以包括其用于诱导缓解待治疗的疾病或病症的症状的量。对于本领域技术人员显而易见的是，本发明的活性成分的治疗有效剂量和施用次数可以根据期望的效果而变化。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物的施用途径可以是通过任何一般途径施用，只要它可以到达靶组织即可。
实施方案的药物组合物可以口服、腹膜内、静脉内、肌内、皮下、皮内、鼻内、肺内、直肠、腔内、腹膜内和鞘内施用，但不限于此。
实施方案的药物组合物可以一天一次或以确定的时间间隔一天至少两次施用。
一个实施方案的药物组合物可以单独使用或与手术、内分泌疗法、药物治疗和使用生物应答调节剂的方法组合使用，以预防和治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病。
一个实施方案还可以提供一种用于预防或改善糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的食品组合物，所述食品组合物包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
在一个实施方案中，术语“改善”可以指通过施用组合物使疾病好转或有利地转变的所有行为。
在一个实施方案中，术语“食品”可以指肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、零食、甜食、比萨、方便面、其他面条、口香糖、乳制品(包括冰淇淋)、各种类型的汤、饮料、茶、保健饮料、酒精饮料、维生素复合物、保健功能食品、保健食品、保健补充食品等，包括传统意义上的所有食品。
术语“保健功能食品(functional food)”可以与特殊保健食品(food forspecial health use,FoSHU)为相同术语，是指具有高医疗效果和药效的食品，其经过加工以有效地显示除了提供营养之外的生物调节功能。在这种情况下，“功能(性)”可以指对人体的结构和功能而言，控制营养或获得健康用途的有益效果(如生理作用等)。
“保健食品(health food)”可以指与一般食品相比具有积极维持或增强健康的效果的食品，“保健补充食品(health supplement food)”可以指以保健补充为目的的食品。在一些情况下，保健功能食品、保健食品和保健补充食品的术语可以可互换使用。
本发明的食品可以通过本领域常规使用的方法来制备，并且在制备过程中可以加入本领域常规加入的原料和成分以制备食品。具体地，可以包括蛋白质、碳水化合物、脂肪、营养物、调味剂和矫味剂，并且所述碳水化合物的示例可以包括葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、低聚糖、糊精、环糊精、木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、糖精或合成矫味剂，但不限于此。本发明的食品组合物可以制备成各种剂型而没有限制，只要该剂型被认为是食品即可。
本发明还可以提供一种用于预防或改善糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的方法，其包括向需要改善的受试者施用食品组合物，所述食品组合物包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
本发明还可以提供一种用于预防或改善糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的饲料组合物，所述饲料组合物包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
在本发明中，术语“饲料”可以指任何天然或人工饮食、膳食等、或所述膳食的成分，其将被牲畜食用或消化或适合于牲畜。饲料可以包含饲料添加剂或辅助饲料。
饲料的种类没有特别限制，可以使用本领域常用的饲料。饲料的非限制性示例可以包括：植物饲料如谷物、根茎果实、食品加工副产品、藻类、纤维、药物副产品、油和脂肪、淀粉、油粕粉、谷物副产品等；动物饲料如蛋白质、无机物、油和脂肪、矿物质、单细胞蛋白质、浮游动物、食品等。饲料可以单独使用或通过混合其中的至少两种来使用。
本发明还可以提供药物组合物用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的用途，所述药物组合物包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
本发明还可以提供药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物制剂中的用途，所述药物组合物包含作为活性成分的由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
本发明还可以提供一种用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
本发明还可以提供以下者的组合：由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
本发明还可以提供一种用于预防或改善糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物组合物，其包含与选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种组合的由上式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物。
在治疗方法、食品组合物、改善方法、饲料组合物、用途和组合中，由上式1表示的化合物具体可以为3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑。
根据本发明的实施方案的药物组合物、治疗方法、食品组合物、改善方法、饲料组合物、用途和组合中的每一个中提及的事项在彼此不矛盾的情况下同样适用于每一个实施方案。
有利效果
根据本发明的药物组合物在施用于受试者时可以改善餐后和空腹血糖。
根据本发明的药物组合物在施用于受试者时可以表现出改善血脂浓度和减少体脂的效果。
因此，根据本发明的药物组合物可以有利地用于预防或治疗糖尿病或与之相关的代谢疾病。
附图说明
图1是显示当向正常小鼠单次口服施用药物时，药物增加葡萄糖负荷后5分钟活性GLP-1的峰值血液浓度和降低葡萄糖负荷后2小时餐后血糖水平的效果的图。
图2是显示当向正常小鼠单次口服施用药物时，药物对葡萄糖负荷后两小时餐后血糖的功效的图。
图3是显示当向HF/STZ糖尿病小鼠共同施用药物10周时，药物共同施用对非空腹和空腹血糖水平的功效的图。
图4是显示当向HF/STZ糖尿病小鼠共同施用药物10周时，药物共同施用对血浆甘油三酯浓度的功效的图。
图5是显示当向正常小鼠单次口服施用药物时，药物对葡萄糖负荷后两小时餐后血糖水平的功效的图。
图6是显示当向DIO小鼠单独施用和共同施用每种药物12周时的非空腹血糖水平的图。
图7是显示当向HF小鼠单独施用和共同施用每种药物3周时的总GLP-1的血浆浓度水平的图。
图8是显示当向HF小鼠单独施用和共同施用每种药物3周时的空腹血糖水平的图。
图9是显示当向HF小鼠单独施用和共同施用每种药物3周时，体重减轻率随时间的变化和身体成分改善的变化的水平的图。
图10是显示当向正常小鼠单次口服施用药物时，药物单独施用和组合施用对蔗糖负荷后2小时餐后血糖水平的功效的图。
具体实施方式
本发明的特征和优点以及用于实现它们的方法将参考下文详细描述的示例性实施方案而显而易见。然而，本发明不限于下文公开的示例性实施方案，而是将以各种不同的形式实施。在下文中，将提出以下示例性实施方案以更好地理解本发明，仅为了向本领域技术人员完整地说明本发明的范围而提供，因此本发明将仅由其权利要求的范围限定。
根据本发明的用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物组合物可以包含由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
由式1表示的化合物可以为GPR119配体，G蛋白偶联受体119(GPR119)可以是属于A类的G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)之一。
GRP119可以被GRP119配体活化，通过G蛋白亚型中的Gαs产生cAMP，从而诱导细胞内信号传导。
GRP119可以在胰腺β细胞和小肠L细胞中具有高表达水平。因此，当通过施用一个实施方案的药物组合物活化胰腺的GPR119时，胰腺β细胞的胰岛素分泌可以增加，从而降低餐后血糖。因此，当GPR119被活化时，除了血糖控制以外，还可以实现降低血脂和体重的效果，从而有助于改善糖尿病以及与之相关的代谢疾病。
同时，当小肠的GPR119被活化时，可以增加小肠L细胞分泌的胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)。GLP-1可以表现出抑制餐后脂肪流入小肠血流的局部作用。
通常，GLP-1受体样作用可以通过高分子化合物(如肽配体)来调节。然而，由于根据一个实施方案的药物组合物包含GPR119配体(其为相对低分子量化合物)，因此可以通过口服低分子量化合物来实现GLP-1受体样作用。
在一个实施方案的由式1表示的化合物中，卤素元素可以在4-(3-苯氧基丙基)哌啶的苯基部分的2位和6位上取代。因此，它可以与GPR119更敏感地反应，并且GPR119的活化程度可以比施用其他GPR119配体时明显更高。
一个实施方案的药物组合物除了由上式1表示的化合物以外，可以进一步包含选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡糖苷酶抑制剂中的至少一种。因此，一个实施方案的药物组合物可以施用至少两种不同机制的药物，以通过多种机制降低血糖，从而有效控制血糖。
目前应用于糖尿病患者的降血糖药可以包括二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidase IV，DPPIV)抑制剂、胰岛素增敏剂、通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2的机制促进尿葡萄糖排泄的钠葡萄糖协同转运蛋白2(sodium glucose co-transporter 2，SGLT2)抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物(双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。
二肽基肽酶IV(DPPIV)可以为通过从血液中GLP-1的N-末端去除两个氨基酸而使GLP-1失活的酶。GLP-1由GPR119配体诱导分泌，在转入血液后数分钟内可被DPPIV酶灭活。因此，当组合使用增加GLP-1分泌的GPR119配体和阻断GLP-1失活的DPPIV抑制剂时，可以延长活性GLP-1在血液中的作用持续时间以及β细胞GPR119活化的直接胰岛素分泌效果。因此，改善代谢疾病的药效可以是优异的。换言之，DPPIV抑制剂可以通过延长内源性GLP-1的生物学作用来促进胰岛素分泌，因此可以表现出餐后降血糖效果。
DPPIV抑制剂可以包括例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、特力列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奥格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、戈格列汀(gosogliptin)和度格列汀(dutogliptin)中的至少一种。
胰岛素增敏剂可以为用于活化过氧化物酶体增殖物活化受体(peroxisomeproliferator-activated receptor，PPAR)的药物。PPAR激动剂可以包括例如曲格列酮(troglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)、埃拉贝诺(elafibranor)、沙罗格列扎(saroglitazar)和洛贝格列酮(lobeglitazone)中的至少一种。
药物钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂可以通过以不依赖胰岛素的方式抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来促进葡萄糖排泄。此外，它可以伴随着由于葡萄糖排泄而导致的热量损失引起的体重减轻。SGLT2抑制剂可以包括例如卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、埃格列净(ertugliflozin)、依格列净(ipragliflozin)、鲁格列净(luseogliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、索格列净(sotagliflozin)和托格列净(tofogliflozin)中的至少一种。
胰岛素促分泌素可以包括磺酰脲类药物和非磺酰脲类药物。例如，磺脲类的胰岛素促分泌素可以包括格列本脲(glibenclamide，glyburide)、格列吡嗪(glipizide)、格列齐特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、妥拉磺脲(tolazamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氨磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列波脲(glibornuride)、格列喹酮(gliquidone)、格列生脲(glisentide)、格列索脲(glisolamide)、格列派特(glisoxepide)、格列吡脲(glyclopyamide)、甘氨酰胺(glycylamide)和格列戊脲(glipentide)中的至少一种。非磺酰脲结构的胰岛素促分泌素可以包括瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide)中的至少一种。
双胍药物可以抑制肝脏中的糖异生。双胍药物可以包括例如二甲双胍、丁双胍和苯乙双胍中的至少一种。
α-葡糖苷酶抑制剂可以通过抑制在肠中将二糖分解成单糖的酶活性而表现出延迟碳水化合物吸收的作用。α-葡萄糖苷酶抑制剂可以包括例如阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)、乙格列酯(emiglitate)和米格列醇(miglitol)中的至少一种。
一个实施方案的药物组合物可以包含成分的复合。因此，当施用一个实施方案的药物组合物时，通过作用机制彼此不同的两种药物，不仅可以实现降血糖效果，还可以实现降低血脂和体重的效果。
因此，与单独施用各个成分的情况相比，它可以表现出治疗或预防糖尿病和与之相关的代谢疾病的优异效果。
在下文中，将参考实施例和比较例详细描述根据本发明的一个实施方案的药物组合物。
<实施例1>GPR119配体与DPPIV抑制剂的组合功效的确认
在正常小鼠中单剂量施用的功效的评价
向禁食至少16小时的7周龄ICR雄性小鼠单独施用化合物1、作为DDPIV抑制剂的西格列汀或依格列汀，或者施用化合物1与西格列汀和依格列汀之一的组合。在单独施用和共同施用中，向小鼠口服施用0.3mg/kg的化合物1、10mg/kg的西格列汀和0.2mg/kg的依格列汀。在药物施用后30分钟的时间点，以2g/kg/10ml口服加载葡萄糖溶液。
为了测量根据组合的活性GLP-1血浆浓度的变化，使用经DPPIV抑制剂预处理的容器分离葡萄糖负载后5分钟的血浆，使用GLP-1(Active)ELISA试剂盒(Millipore,Cat.EGLP-35K)对活性GLP-1的血浆浓度进行定量。为了评价药物对餐后血糖水平的反应，在葡萄糖激发后0、15、30、60、90和120分钟的时间点，使用Roche的AccuChek Active血糖仪测量从尾静脉收集的全血中的血糖水平。获得时间-血糖水平反应曲线。对于变化率，比较了仅施用溶剂的对照组的时间-血糖水平曲线下面积与药物施用组的时间-血糖水平曲线下面积。其结果示于图1和图2。
如图1所确认，与单独施用化合物1或西格列汀的组相比，当化合物1和作为DPPIV抑制剂的西格列汀组合施用时，活性GLP-1的血液浓度显著升高。此外，与单独施用化合物1或西格列汀的组相比，共同施用组中葡萄糖负荷后两小时的血糖水平也显著升高。
如图2所确认，当施用化合物1和作为另一种DPPIV抑制剂的依格列汀时，还表现出改善餐后血糖水平的协同效应。
在糖尿病小鼠中10周多剂量施用的功效的评价
向7周龄ICR雄性小鼠提供高脂肪饮食(Research Diets Inc.，D12492；60％kcal脂肪)持续3周。在第3周腹腔注射80mg/kg的链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)后3周的时间点，将小鼠根据体重、血糖和血甘油三酯浓度分组。具体地，通过选择与正常小鼠相比非空腹血糖水平升高1SD(标准差)或更高且血浆甘油三酯水平升高2SD或更高的个体来进行分组。向选定组给予药物-饮食混合物，其中混合了100mg/kg/天的化合物1和150mg/kg/天的西格列汀。将混合物供应10周。之后，测量空腹血糖水平、非空腹血糖水平和血浆甘油三酯浓度。使用Roche的AccuChek Active血糖仪从尾静脉采集的血液中测量空腹和非空腹血糖。使用自动血液学分析仪(Konelab 20i)从非空腹尸检后收集的血浆中测量血浆甘油三酯浓度。
如图3所确认，与仅施用高脂肪饮食不施用混合药物的高脂肪/链脲佐菌素(HF/STZ)小鼠相比，当化合物1和西格列汀共同施用10周时，确认了空腹和非空腹血糖水平与正常小鼠的相似。换言之，在空腹和非空腹血糖水平方面均表现出优异的降血糖率。
如图4所确认，当共同施用化合物1和西格列汀时，在患有糖尿病和高甘油三酯血症的HF/STZ小鼠中表现出优异的降低血浆甘油三酯浓度的速率。特别地，当向小鼠共同施用化合物1和西格列汀时，确认了血浆甘油三酯浓度降低至与正常小鼠相当的水平，因为血浆甘油三酯浓度约为200(mg/dl)。
<实施例2>GPR119配体与SGLT2抑制剂或胰岛素促分泌素格列美脲的组合功效的确认
向禁食至少16小时的7周龄ICR雄性小鼠单独施用化合物1、作为SGLT抑制剂的达格列净或作为胰岛素促分泌素的格列美脲，或者施用化合物1与达格列净和格列美脲之一的组合。在单独或组合口服施用3mg/kg的化合物1、0.3mg/kg的作为SGLT2抑制剂的达格列净或0.1mg/kg的作为胰岛素促分泌素的格列美脲后30分钟的时间点，以2g/kg/10ml口服加载葡萄糖溶液。为了评价药物对餐后血糖水平的反应，在血液中葡萄糖激发后0、15、30、60、90和120分钟的时间点，使用Roche的AccuChek Active血糖仪测量从尾静脉收集的全血中的血糖水平。获得时间-血糖水平反应曲线。对于变化率，比较了仅施用溶剂的对照组的时间-血糖水平曲线下面积与药物施用组的时间-血糖水平曲线下面积。
如图5所确认，当共同施用两种药物时，降血糖功效比当单独施用时更显著地增加。
<实施例3>GPR119配体与PPAR激动剂的组合功效的确认
为了诱导胰岛素抵抗，向6周龄雄性C57BL/6J小鼠提供高脂肪、高果糖和高胆固醇的特殊饮食(Research Diets Inc.，D09100301)持续至少27周。制备了药物-饮食混合物，使得可以向饮食诱导的肥胖(diet-induced obese，DIO)且胰岛素抵抗小鼠单独或组合施用100mg/kg/天的化合物1和30mg/kg/天的作为PPAR激动剂的埃拉贝诺。将制备的药物-饮食混合物提供给小鼠持续12周。使用Roche的AccuChek Active血糖仪在药物施用后12周的时间点从尸检后收集的血浆中测量非空腹血糖水平。
如图6所确认，单独的化合物1在严重的胰岛素抵抗小鼠中没有表现出显著的降血糖效果，单独的埃拉贝诺由于改善了胰岛素抵抗表现出降血糖效果。然而，与单独使用每种药物相比，当两种药物组合使用时，确认了表现出显著优异的降血糖效果。
<实施例4>GPR119配体与双胍药物的组合功效的确认
向4周龄C57BL/6J雄性小鼠提供高脂肪饮食(Research Diets Inc.，D12492；60％kcal脂肪)持续10周以诱导胰岛素抵抗。在适应药物施用2周后，根据体重和体脂将小鼠分配到各组。化合物1单一疗法组以50mg/kg每天两次单独施用化合物1，二甲双胍单一疗法组以150mg/kg每天两次单独施用二甲双胍。共同施用组口服共同施用50mg/kg的化合物1和150mg/kg的二甲双胍，每天两次，持续3周。随时间测量体重直至第16天的施用的时间点，在最后一周通过使用Minispec LF90II NMR波谱仪(Bruker Optics，埃特林根，德国)依次测量身体成分。使用Roche的AccuChek Active血糖仪在施用的第2周禁食6小时后从尾静脉采集的全血中测量空腹血糖。施用3周后，进行非空腹尸检，使用总GLP-1ELISA(7-36和9-36)检测试剂盒(Alpco，43-GPTHU-E01)定量血浆总GLP-1浓度。
如图7所确认，在单独施用化合物1或二甲双胍的小鼠中未发现GLP-1分泌的显著增加。然而，与单独施用每种药物相比，当共同施用两种药物时，确认了总GLP-1血液浓度显著增加，从而实现药物组合增加GLP-1分泌的协同效应。
如图8所确认，当向小鼠单独施用每种药物时，空腹血糖水平有轻微降低的趋势。然而，当向小鼠共同施用两种药物时，表现出显著的空腹降血糖效果。换言之，共同施用的药效存在协同增强。
如图9所确认，当向小鼠单独施用化合物1和二甲双胍2周时，分别有-4.0％和-4.4％的体重减轻。相反，当向小鼠同时施用两种药物2周时，有-16.3％的体重减轻。换言之，与单独施用每种药物时相比，当向小鼠共同施用两种药物时，确认了对药物的反应性显著增加。由此确认，两种药物的共同施用对于肥胖的预防或治疗具有协同效应。
参考图9中施用结束3周后进行的身体成分分析的结果，当向小鼠单独施用化合物1两周时，没有降低体脂的效果。当向小鼠单独施用二甲双胍2周时，减少体脂的效果不显著。然而，当向小鼠共同施用两种药物时，确认了体脂的减少率为约30％。换言之，当向小鼠共同施用两种药物时，确认了不仅有降血糖效果，而且还有降低体脂效果。由此确认，两种药物的共同施用对于肥胖的预防或治疗具有协同效应。
<实施例5>GPR119配体与α-葡萄糖苷酶抑制剂的组合功效的确认
向禁食至少16小时的8周龄ICR雄性小鼠单独或组合口服施用3mg/kg的化合物1和0.02mg/kg的作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的伏格列波糖。在30分钟后的时间点，以2g/kg/10ml口服加载蔗糖溶液。为了评价药物对餐后血糖水平的反应，在血液中葡萄糖注入后0、15、30、60、90和120分钟的时间点，使用Roche的AccuChek Active血糖仪测量从尾静脉收集的全血中的血糖水平。获得时间-血糖水平反应曲线。对于变化率，比较了仅施用溶剂的对照组的时间-血糖水平曲线下面积与药物施用组的时间-血糖水平曲线下面积。
如图10所确认，当向小鼠单独施用伏格列波糖时，没有降血糖效果。然而，与单独施用化合物1时相比，当向小鼠共同施用化合物1和伏格列波糖时，有更大的增加降血糖功效的协同效应。

Claims (14)

1.一种用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物组合物，其包含由以下化学式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种：
[式1]
Figure FDA0003832088380000011
其中在上式1中，
A为噁二唑基、二氢噁唑基、噻唑基或噻二唑基，其中以上A为未取代的或被选自以下的至少一个取代基取代：卤素原子、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6直链或支链羟烷基，其中所述烷基或羟烷基各自独立地为未取代的或被卤素原子或C1-C6烷氧基取代；
B为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噁二唑基，其中以上B为未取代的或被选自以下的至少一个取代基取代：卤素原子、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟烷基、C1-C6烷氧基和噁二唑基，其中所述C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟烷基、C1-C6烷氧基或噁二唑基各自独立地为未取代的或被卤素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代；并且
X1和X2各自独立地为F、Cl、Br或I。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中以上A为
Figure FDA0003832088380000012
Figure FDA0003832088380000021
并且
R1至R3、R5和R6各自独立地为至少一个选自以下的取代基：氢原子、卤素原子、C1-C6直链或支链烷基和C1-C6直链或支链羟烷基，其中所述烷基或羟烷基各自独立地为未取代的或被卤素原子或C1-C6烷氧基取代。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中以上B为
Figure FDA0003832088380000022
Figure FDA0003832088380000023
Figure FDA0003832088380000024
并且
R7至R11各自独立地被至少一个选自以下的取代基取代：氢原子、卤素原子、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链羟烷基、C1-C6烷氧基和噁二唑基，其中所述烷基、羟烷基、烷氧基或噁二唑基各自独立地为未取代的或被卤素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基取代。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中X为F。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中以上A为被C1-C6直链或支链烷基取代的噁二唑基，以上B为被C1-C6直链或支链烷基取代的嘧啶基，并且X为F。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中由上式1表示的化合物为3-(4-(3-(1-(5-乙基嘧啶-2-基)哌啶-4-基)丙氧基)-2,6-二氟苯基)-5-异丙基-1,2,4-噁二唑。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含依格列汀、西格列汀、埃拉贝诺、达格列净、格列美脲、二甲双胍和伏格列波糖中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含依格列汀、西格列汀、埃拉贝诺、达格列净、格列美脲、二甲双胍和伏格列波糖中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述代谢疾病为肥胖和血脂异常中的至少一种。
12.药物组合物用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
13.药物组合物在制备用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的药物制剂中的用途，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
14.一种用于预防或治疗糖尿病或选自与之相关的代谢疾病的至少一种疾病的方法，其包括向需要治疗的受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的由式1表示的化合物、其药学上可接受的盐、其旋光异构体、其水合物、其溶剂化物或其混合物，和选自DPPIV抑制剂、PPAR激动剂、SGLT2抑制剂、胰岛素促分泌素、双胍药物和α-葡萄糖苷酶抑制剂中的至少一种。
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