JP2013540801A - 代謝異常の治療のための組合せ医薬 - Google Patents

代謝異常の治療のための組合せ医薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2013540801A
JP2013540801A JP2013535448A JP2013535448A JP2013540801A JP 2013540801 A JP2013540801 A JP 2013540801A JP 2013535448 A JP2013535448 A JP 2013535448A JP 2013535448 A JP2013535448 A JP 2013535448A JP 2013540801 A JP2013540801 A JP 2013540801A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
delaying
prevention
progression
symptom
insulin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013535448A
Other languages
English (en)
Inventor
ハミルトン，ブラッドフォード・エス
ラウホ，トーマス
真奈美 堤
Original Assignee
ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44903228&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2013540801(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Publication of JP2013540801A publication Critical patent/JP2013540801A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

本発明は、請求項１記載の１．ａおよび／または１．ｂと、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、および高血糖症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて含む、医薬組成物に関する。さらに、本発明は、代謝異常およびこれに関連する症状を予防するか、または治療するための方法に関する。

Description

発明の技術分野
本発明は、１つの活性成分として、式１．ａまたは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤と、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、高脂質血症／高脂血症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの付加的な活性成分２と、を組み合わせて含む、組合せ医薬（pharmaceutical combination）に関する。
さらに、本発明は、
− 代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、もしくはこれを治療するための方法；
− 血糖コントロールを改善する、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ1ｃを低減させるための方法；
− 耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防するか、該進行を遅らせるか、該進行を遅延させるかまたは該進行を逆行させるための方法；
− 糖尿病の合併症からなる群より選択される症状もしくは障害を予防するか、該症状もしくは疾患の進行を遅らせるか、該症状もしくは疾患を遅延させるか、または治療するための方法；
− 減量させるか、体重増加を予防するか、もしくは減量を促進するための方法；
− 膵臓β細胞の変性を予防もしくは治療するための方法、および／または膵臓β細胞の機能性を改善するおよび／または回復させるための方法、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性を回復させるための方法；
− 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状を予防するか、遅らせるか、遅延させるか、または治療するための方法；
− インスリン感受性を維持するおよび／または改善するための方法、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療するかもしくは予防するための方法；または、
− アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；
− 緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；
− 高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；
−食事制限および運動に付加して、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための方法；または、
− ２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するための方法であって、
その必要のある患者に、以下に定義する、式１．ａもしくは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤を、以下に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与することを特徴とする、方法に関する。
さらに、本発明は、
− アテローム性動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；または、
−緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法；または、
−高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法であって、
その必要のある患者に、以下に定義する、式１．ａもしくは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤を投与することを特徴とする、方法に関する。
また、本発明は、上記および下記の方法に使用される薬剤の製造のための、以下に定義する、式１．ａまたは１．ｂの１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤の使用に関する。
さらに、本発明は、上記および下記の方法に使用される薬剤の製造のための、以下に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２の使用に関する。
また、本発明は、上記および下記の方法に使用するための、本発明による医薬組成物の使用にも関する。
発明の背景
化合物（Ｓ）−６−（２-ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−（（Ｓ）−１−（４-（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）エチル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（化合物１．ａ）、および３−｛（Ｓ）−１−［４−(１−シクロプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（Ｓ）−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−６−フェニル−［１，３］オキサジナン−２−オン（化合物１．ｂ）、溶媒和物、水和物、および薬学的に許容し得る塩は、国際公開公報第０９／１３４４００号および同１０／０１１３１４号に開示されており、次に示す構造を有する。
Figure 2013540801
化合物１．ａおよび１．ｂは、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の有効な阻害剤であり、このため、コルチゾール値の低減が病状を治療するのに有効である、障害または疾患を改善するか、または治療するための有望な治療剤である。
２型糖尿病は、ますますまん延してきている疾患であり、高頻度の合併症により、平均寿命を顕著に減少させる。糖尿病に関連する微小血管合併症により、２型糖尿病は、一般に、先進国における成人の視力喪失の発症、腎不全および切断の最も頻度の高い原因である。さらに、２型糖尿病の存在は、心血管疾患リスクの２倍〜５倍の増加と関連する。
長期の疾患後、ほとんどの２型糖尿病患者は、最終的に、経口治療をすることができず、毎日の注射および毎日複数回のグルコース測定を必要とする、インスリン依存性になる。
ＵＫＰＤＳ（英国糖尿病予測研究（United Kingdom Prospective Diabetes Study））は、メトホルミン、スルホニル尿素、またはインスリンによる集中治療が、血糖コントロールの限られた改善（〜０．９％のＨｂＡ１ｃの相違）を生じるにすぎないことを示した。さらに、集中治療群中の患者であっても、血糖コントロールは、経時的に顕著に低下し、これは、β−細胞機能の悪化に起因した。重要なことに、集中治療は、大血管合併症（すなわち、心血管系疾患）の顕著な減少に関係していなかった。
したがって、改良された安全性プロファイルを同時に示す一方で、血糖コントロール、疾患改善性、ならびに心血管罹患率および死亡率の低減に関して、十分な効果を有する、方法、薬剤、および医薬組成物のまだ対処されていない医療の必要性がある。
本発明の目的
本発明の目的は、代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するための、医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、必要のある患者の血糖コントロールを改善するための、医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防するか、該進行を遅らせるか、または該進行を遅延させるための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、糖尿病の合併症からなる群の症状もしくは障害を予防するか、該症状もしくは障害の進行を遅らせるか、該症状もしくは障害を遅延させるか、または、該症状もしくは障害を治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、必要のある患者の体重を低減させるか、または、該患者の体重増加を予防するための、医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、代謝異常（特に、糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および／または高血糖症）の治療に対して高い効果を有し、非常に良好な薬理学的特性、および／または薬物動態特性、および／また物理化学的特性を有する、新規の医薬組成物を提供することである。
本発明の更なる目的は、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための、医薬組成物ならびに方法を提供することである。
本発明の更なる目的は、上記および下記の説明、ならびに実施例によって、当業者に明らかになる。
発明の概要
本発明の範囲内で、驚くことに、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、その溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物を、代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するために（特に、患者の血糖コントロールの改善において）、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、および高血糖症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用できることが見出された。これは、２型糖尿病、過体重、肥満、糖尿病の合併症、および隣接する病状の治療および予防における新しい治療の可能性を広げる。
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、その溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、緑内障および緑内障の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、緑内障を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するために、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
さらにまた、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症を予防するか、これらの進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するために、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善するために、下記および上記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
さらに、本発明の範囲内には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、医薬組成物であって、食事制限および運動に付加して、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する、下記および上記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせて、有利に使用することができる、医薬組成物も存する。
したがって、第１の態様において、本発明は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩と、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、および高脂質血症／高脂血症から選択される１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、メタボリックシンドローム、アテローム性動脈硬化症、緑内障、高脂質血症／高脂血症からなる群より選択される、代謝異常を予防するか、この進行を遅らせるか、これを遅延させるか、またはこれを治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、血糖コントロールを改善する、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減させるための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の食事制限および運動に付加して、２型糖尿病患者の血糖コントロールを改善する方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、その必要のある患者に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、緑内障および緑内障の合併症の進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、その必要のある患者に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の進行を遅らせるか、これらを遅延させるか、またはこれらを治療するための方法を提供する。
また、本発明による医薬組成物は、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、アテローム性動脈硬化症、緑内障、高脂質血症／高脂血症、および／またはメタボリックシンドロームに関連する疾患または症状に対して、有益な疾患改善性も有し得る。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行を予防するか、該進行を遅らせるか、該進行を遅延させるか、または該進行を逆行させるための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明による医薬組成物の使用によって、必要のある患者の血糖コントロールの改善が得られ、また、血糖値の上昇に関連するか、またはこれによって生ずる症状および／または疾患も、治療することができる。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、緑内障、白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害を予防するか、該症状もしくは障害の進行を遅らせるか、該症状もしくは障害を遅延させるか、または、該症状もしくは障害を治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。「組織虚血」という用語は、特に、糖尿病性大血管障害、糖尿病性細小血管症、創傷治癒障害、および糖尿病性潰瘍を含む。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の体重を低減させるか、または、該患者の体重増加を予防するための、または、該患者の減量を促進するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下を予防するか、これらを遅らせるか、これらを遅延させるか、もしくはこれらを治療するための方法、および／または、膵臓β細胞の機能性を改善するおよび／または回復させるための方法、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性を回復させるための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明による組合せまたは医薬組成物の投与によって、肝臓で脂肪の異常蓄積を低減させるか、または抑制することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、必要のある患者の肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状を予防するか、遅らせるか、遅延させるか、治療するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患または症状は、特に、一般的な脂肪肝、非アルコール性脂肪肝（ＮＡＦＬ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、過栄養性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール性脂肪肝、または中毒性脂肪肝からなる群より選択される。
その結果として、本発明の別の態様は、必要のある患者の、インスリン感受性を維持するおよび／または改善するための方法、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性を治療するか、またはこれを予防するための方法であって、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、
− １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
− 血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
− 耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、該進行を遅延させることまたは該進行を逆行させること；または、
− 白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
− 減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
− 膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
− 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
− インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
− アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
− 緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
− 高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
− 食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
− ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善に使用するための、
化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩であって、
該化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を提供する。
本発明の別の態様によれば、必要のある患者の、
− １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
− 血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
− 耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、該進行を遅延させることまたは該進行を逆行させること；または、
− 白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
− 減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
− 膵臓β細胞の変性および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能の回復；または、
− 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
− インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
−アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
− 緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
− 高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
− 食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
− ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善に使用するための、
上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２であって、
該少なくとも１つの第２の治療剤２を、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩と組み合わせてか、またはこれらと交互に投与することを特徴とする、少なくとも１つの第２の治療剤２を提供する。
本発明の別の態様によれば、上記および下記の治療方法および予防方法に使用するための本発明による医薬組成物を提供する。
定義
本発明による医薬組成物の「活性成分」という用語は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩、および／または第２の治療成分２を意味する。
ヒト患者の「体格指数」または「ＢＭＩ」という用語は、メートルで表した身長の２乗でキログラムで表した体重を割ったものと定義され、ＢＭＩは、kg/m2の単位を有する。
「過体重」という用語は、人のＢＭＩが２５kg/m2よりも大きく、３０kg/m2未満である症状と定義される。「過体重」および「前肥満(pre-obese)」という用語は、区別なく使用される。
「肥満」という用語は、人のＢＭＩが３０kg/m2以上である症状と定義される。ＷＨＯの定義によれば、肥満という用語は、次に示すように分類することができる。「Ｉ類肥満」という用語は、ＢＭＩが３０kg/m2以上で、３５kg/m2未満である症状である。「ＩＩ類肥満」という用語は、ＢＭＩが３５kg/m2以上で、４０kg/m2未満である症状である。「ＩＩＩ類肥満」という用語は、ＢＭＩが４０kg/m2以上である症状である。
「内臓肥満」という用語は、ウエスト−ヒップ比が、男性で１．０以上、女性で０．８以上と測定される症状と定義される。これは、インスリン抵抗性および糖尿病前症の進行のリスクを定義する。
「腹部肥満」という用語は、ウエスト周囲が、男性で４０インチまたは１０２cmよりも大きく、女性で３５インチまたは９４cmよりも大きい症状として、通常定義される。日本民族または日本人の患者に関して、腹部肥満は、ウエスト周囲が、男性で８５cm以上、女性で９０cm以上と定義することができる（例えば、日本のメタボリックシンドローム診断調査委員会（investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome）を参照）。
「正常血糖」という用語は、対象が、７０mg/dL（３．８９mmol/L）を超え、１１０mg/dL（６．１１mmoI/L）未満の正常範囲内の空腹時血糖濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
「高血糖症」という用語は、対象が、１１０mg/dL（６．１１mmoI/L）を超える、正常範囲を上回る空腹時血糖濃度を有する症状と定義される。「空腹時」という語は、医学用語として通常の意味を有する。
「低血糖症」という用語は、対象が、低血糖によって生じることが知られている徴候（すなわち、症状が生じる時点の低い血糖濃度、血糖濃度が正常に回復する場合の徴候または問題の逆行または改善）を有する症状として一般に定義される。一般に、７０mg/dl（３．９mmol/L）未満（特に、６０mg/dl（３．３mmoI/L）未満）の血漿グルコース値は、低血糖であると考えられる。
「食後性高血糖症」という用語は、被験者の食後２時間の血糖または血清グルコース濃度が、２００mg/dL（１１．１１mmol/L）を超える症状と定義される。
「空腹時血糖異常」または「ＩＦＧ」という用語は、被験者の空腹時血糖濃度、または空腹時血清グルコース濃度が、１１０mg/dLを超え、１２６mg/dl（７．００mmol/L）未満である症状と定義される。
「耐糖能障害」または「ＩＧＴ」という用語は、被験者の食後２時間の血糖または血清グルコース濃度が、１４０mg/dl（７．７８mmol/L）を超え、２００mg/dL（１１．１１mmol/L）未満である症状と定義される。耐糖能異常、すなわち、食後２時間の血糖または血清グルコース濃度は、絶食後、７５ｇグルコース摂取２時間後の血漿のdL当たりのグルコースのmgの血糖値として、測定することができる。
「高インスリン血症」という用語は、インスリン抵抗性を有し、正常血糖を有するか、または有しない被験者の状態であって、空腹時または食後の血清または血漿インスリン濃度が、１．０未満（男性）または０．８未満（女性）のウエスト−ヒップ比を有する、正常な細身のインスリン抵抗性のない人のインスリン濃度よりも高い症状と定義される。
「インスリン感受性がある」、「インスリン抵抗性を改善する」、または「インスリン抵抗性を低下させる」という用語は、同意語であり、区別なく使用される。
「インスリン抵抗性」という用語は、正常血糖状態を維持するために、グルコース負荷に対する正常な反応よりも多いインスリン量を循環させることが要求される、症状と定義される(Ford ES, et al. JAMA. (2002) 287:356-9)。インスリン抵抗性を決定する方法は、正常血糖−高インスリンクランプ試験である。インスリンとグルコースの割合は、インスリン−グルコースの組合せ注入法の範囲内で決定される。グルコース吸収が、調査された背景集団の２５パーセンタイルよりも低い場合、インスリン抵抗性があることが分かる（ＷＨＯの定義）。クランプ試験ほど困難でないものは、いわゆる最小モデルと呼ばれ、静脈内ブドウ糖負荷試験時に、血液中のインスリンおよびグルコースの濃度が、一定時間隔で測定され、また、これらから、インスリン抵抗性が算出される。この方法では、肝臓インスリン抵抗性と末梢インスリン抵抗性とを識別することができない。
さらに、インスリン抵抗性、治療に対するインスリン抵抗性を有する患者の反応、インスリン感受性、および高インスリン血症は、インスリン抵抗性の信頼できる指標である「インスリン抵抗性に対するホメオスタシスモデル評価（ＨＯＭＡ−ＩＲ）」のスコアを評価することによって、定量することができる（Katsuki A, et al. Diabetes Care 2001; 24: 362-5）。さらに、インスリン感受性についてのＨＯＭＡ指標の測定方法について（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、無処理のプロインシュリンとインスリンの割合の測定方法について（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、および正常血糖クランプ試験について、言及されている。さらにまた、血漿アディポネクチン値を、インスリン感受性の潜在的な代替値としてモニターすることができる。ホメオスタシス評価モデル（ＨＯＭＡ）−ＩＲスコアによるインスリン抵抗性の推定は、次式によって算出される（Galvin P, et al. Diabet Med 1992;9:921-8）：
ＨＯＭＡ−ＩＲ＝［空腹時血清インスリン（μU/mL）］×［空腹時血漿グルコース（mmol/L）／２２．５］。
一般に、他のパラメーターは、インスリン抵抗性を評価するために、日常の臨床実務で使用される。好ましくは、患者のトリグリセリド濃度は、例えば、トリグリセリド値の上昇が、インスリン抵抗性の存在と有意に関係するので、使用される。
ＩＧＴ、またはＩＦＧまたは２型糖尿病の発症の素因を有する患者は、正常血糖を有する高インスリン血症患者であり、定義上は、インスリン抵抗性である。インスリン抵抗性を有する典型的な患者は、通常、過体重または肥満である。インスリン抵抗性を検出することができる場合、これは、特に、糖尿病前症の存在を強く示す。したがって、グルコースホメオスタシスを維持するために、人は、任意の直接的な病理学的意義を有するインスリン抵抗性のない他の人の２倍〜３倍のインスリンを必要とし得る。
膵臓β細胞の機能を調査する方法は、インスリン感受性、高インスリン血症、またはインスリン抵抗性に関する上述の方法と類似する。β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能（Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19）、無処理のプロインシュリンとインスリンの割合（Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459）、経口ブドウ糖負荷試験、もしくは食事耐性試験後のインスリン／Ｃ−ペプチド分泌についてのＨＯＭＡ指標の決定によって、または、頻繁にサンプリングされた静脈内ブドウ糖負荷試験後の高血糖クランプ試験および／または最小モデリング（Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81）を用いることによって、測定することができる。
「糖尿病前症」という用語は、人が、２型糖尿病の発症傾向を有する症状である。糖尿病前症は、１００mg/dL以上の高い正常範囲内の空腹時血糖および空腹時高インスリン血症（血漿インスリン濃度上昇）を有する人を含めて、耐糖能障害の定義を拡大する。深刻な健康脅威として糖尿病前症を特定する、科学的根拠および医学的根拠は、米国糖尿病協会（American Diabetes Association）、および国立糖尿病消化器疾患腎疾患研究所（National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases）により共同で公表された、「２型糖尿病の予防または遅延（The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes）」という標題の意見表明報告書（Diabetes Care 2002; 25:742-749）に説明されている。
インスリン抵抗性を有すると考えられる人は、次に示す属性のうちの２以上を有する人である：１）過体重または肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）１人以上の一等親血縁者が、ＩＧＴ、ＩＦＧまたは２型糖尿病であると診断された人。インスリン抵抗性は、ＨＯＭＡ−ＩＲスコアの算出によって、これらの人で確認することができる。本発明の目的において、インスリン抵抗性は、人のＨＯＭＡ−ＩＲスコアが、４．０より大きいか、または、グルコースおよびインスリン分析を行う実験室で定義される、正常の上限を超えるＨＯＭＡ−ＩＲスコアである、臨床症状と定義される。
「２型糖尿病」という用語は、被験者の空腹時血糖、または血清グルコース濃度が、１２５mg/dL（６．９４mmol/L）を超える症状と定義される。血糖値の測定は、ルーチン的な医療分析における標準手順である。ブドウ糖負荷試験を実施する場合、糖尿病患者の血糖値は、７５ｇのグルコースを空腹時に摂取した２時間後の血漿１dL当たり、２００mgのグルコースよりも多い。ブドウ糖負荷試験において、７５ｇのグルコースは、絶食の１０〜１２時間後に試験される患者に経口投与され、そして、血糖値は、グルコース摂取直前と、グルコース摂取１時間後および２時間後に、記録される。健全な被験者では、グルコース摂取前の血糖値は、血漿１dL当たり６０mg〜１１０mgであり、グルコース摂取１時間後に１dL当たり２００mg未満であり、２時間後に１dL当たり１４０mg未満である。２時間後、値が１４０mg〜２００mgである場合、これは、耐糖能異常と考えられる。
「後期２型糖尿病」という用語には、２次的な薬剤の失敗、インスリン療法の適応、ならびに微小血管合併症および大血管合併症（例えば、糖尿病性腎症、冠性心疾患（ＣＨＤ））への進行を有する、患者が含まれる。
「ＨｂＡ１ｃ」という用語は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素グリケーション（糖化）の生成物を指す。この測定は、当業者に周知である。糖尿病の治療をモニターする際に、ＨｂＡ１ｃ値は、非常に重要である。その生産が、血糖値および赤血球の寿命に本質的に依存するので、「血糖量メモリー」という意味のＨｂＡ１ｃは、先行する４〜６週間の平均血糖値を反映する。糖尿病の集中治療によって、ＨｂＡ１ｃ値が常に十分に調整される（すなわち、試料中、総ヘモグロビンの６．５％未満）糖尿病患者は、糖尿病性細小血管症から非常によく保護される。例えば、メトホルミンはそれ自体で、約１．０〜１．５％の糖尿病患者におけるＨｂＡ１ｃ値の平均的改善を達成する。ＨｂＡ1Ｃ値のこの低減は、糖尿病患者において、６．５％未満、好ましくは６％未満のＨｂＡ１ｃの所望の目標範囲を達成するのに十分ではない。
（代謝異常の文脈で使用される場合）「症候群Ｘ」とも呼ばれ、さらに「代謝異常症候群」とも呼ばれる、「メタボリックシンドローム」は、基本的特徴がインスリン抵抗性である、複合症候群である（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol 2002;156:1070-7）。ＡＴＰ ＩＩＩ／ＮＣＥＰガイドライン（成人の高い血中コレステロール値の検出、評価、および治療に関する、全米コレステロール教育プログラム（National Cholesterol Education Program）（ＮＣＥＰ）専門家パネルの第３回報告書（成人治療パネルＩＩＩ）の要旨：JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497）によれば、次に示す危険因子のうちの３つ以上が存在する場合、メタボリックシンドロームの診断がなされる。
１． ウエスト周囲が、男性で４０インチもしくは１０２cmよりも大きく、女性で３５インチもしくは９４cmよりも大きいか、または、日本民族または日本人の患者に関して、ウエスト周囲が、男性で８５cm以上、女性で９０cm以上と定義される、腹部肥満
２． １５０mg/dL以上のトリグリセリド
３． 男性で４０mg/dL未満のＨＤＬ−コレステロール
４． １３０／８５mmHg以上（ＳＢＰ １３０以上、またはＤＢＰ ８５以上）の血圧
５． １１０mg/dL以上の空腹時血糖
ＮＣＥＰ定義は有効であった（Laaksonen DE, et al. Am J Epidemiol. (2002) 156:1070-7）。血液中のトリグリセリドおよびＨＤＬ−コレステロールもまた、医療分析での標準方法によって決定することができ、例えば、Thomas L の文献（編者）に記載されている（"Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000）。
一般に用いられる定義に従って、収縮期血圧（ＳＢＰ）が１４０mmHgの値を超え、拡張期血圧（ＤＢＰ）が９０mmHgの値を超える場合、高血圧症と診断される。患者が顕性糖尿病にかかている場合、収縮期血圧を１３０mmHg未満のレベルまで低下させ、拡張期血圧を８０mmHg未満まで低下させることが一般に推奨される。
本発明の意味の範囲内において、緑内障は、視神経が損傷し、視力の進行性不可逆的喪失をもたらす疾患である。しかし、多くの場合、常にではないが、緑内障は、眼内の流体の圧力増加に関連する。神経損傷は、特有のパターンの網膜神経節細胞の損失を含む。多くの種々のサブタイプの緑内障があるが、これらはすべて、一種の視神経症と考えることができる。眼内圧の上昇は、緑内障が発症する重要な危険因子である（２１mmHgまたは２．８kPaを上回る）。比較的低圧で神経損傷が発症する人もいるが、何年も高い眼圧を有するが、損傷を発症しない人もいる。未処置の緑内障は、視神経および結果として生じる視野欠損の恒久的な損傷をもたらし、盲目まで進行することもある。
本発明の意味の範囲内において、アテローム性動脈硬化症（動脈硬化性血管疾患、またはＡＳＶＤとしても知られている）は、コレステロール等の脂肪質の蓄積の結果、動脈壁が厚くなる症状である。アテローム性動脈硬化症は、動脈血管に影響を与える症候群であって、マクロファージ白血球の蓄積に大部分が起因し、かつ機能性高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）によってマクロファージから脂肪およびコレステロールが十分に除去されずに、低密度リポタンパク質（コレステロールおよびトリグリセリドを運搬する血漿タンパク質）によって促進される、動脈壁における慢性炎症反応である。
「高脂質血症／高脂血症」という用語は、リポタンパク質の生産過剰または欠損を含む、リポタンパク質代謝の異常と定義される。高脂質血症は、総コレステロール、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール、およびトリグリセリド濃度の上昇、ならびに、血液中の「十分な」高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロール濃度の減少によって、表すことができる。本発明の意味の範囲内において、高脂質血症/高脂血症は、成人のＬＤＬ−コレステロール値が、１００mg/dL（２．６０mmol/L）を超え、ＨＤＬ−コレステロール値が、４０mg/dL（１．０２mmol/L）以下であり、また、トリグリセリド値が、１５０mg/dL（１．７mmol/L）を超える場合、表れる。
「予防的に処置する」および「予防する」という用語は、区別なく使用される。
詳細な説明
本発明による態様、特に、医薬組成物、方法および使用は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩に関する。
本発明による態様、特に、医薬組成物、方法および使用は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常(ＩＦＧ)、アテローム性動脈硬化症、緑内障、高脂質血症／高脂血症、および高血糖から選択される１または複数の症状の治療および予防に適切な、少なくとも１つの治療剤２に関する。
好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、次に示すものからなる２．ａ）から２．ｍ）の群より選択される。
２．ａ） ビグアニド、
２．ｂ） スルホニル尿素、
２．ｃ） ミチグリニド（metiglinide）、
２．ｄ） チアゾリジンジオン（thiazolidindione）、
２．ｅ） α−グルコシダーゼ阻害剤、
２．ｆ） インスリンおよびインスリン類似体、
２．ｇ） ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ ＩＶ阻害剤）、
２．ｈ） ＳＧＬＴ２阻害剤、
２．ｉ） ＰＰＡＲγ／αモジュレータ、
２．ｊ） グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニスト、
２．ｋ） β−３アゴニスト、
２．ｌ） ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
２．ｍ） ＰＰＡＲγモジュレータ、ならびに
２．ｎ） ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
２．ｏ） ＰＰＡＲδモジュレータ。
より好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、上記および下記の２．ａ）、２．ｇ）および２．ｈ）の群から選択される。
ビグアニドの例は、メトホルミン（２．ａ１）、フェンホルミン（２．ａ２）、およびブホルミン（２．ａ３）である。ビグアニド（例えば、メトホルミン）と組み合わせて、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩は、血糖コントロールを改善することができ、ビグアニドと相乗的に作用して、例えば、減量させることができ、全体的に、２型糖尿病に一般に関係する、メタボリックシンドロームに対して有益な効果がある。
スルホニル尿素の例は、クロルプロパミド（２．ｂ１）、アセトヘキサミド（２．ｂ２）、トラザミド（２．ｂ３）、グリベンクラミド（２．ｂ４）、トルブタマイド（２．ｂ５）、グリメピリド（２．ｂ６）、グリピジド（２．ｂ７）、グリキドン（２．ｂ８）、グリボルヌリド（２．ｂ９）、グリブライド（２．ｂ１０）、およびグリクラジド（２．ｂ１１）である。スルホニル尿素の効能が治療の間に減少するので、スルホニル尿素と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、より良好な血糖コントロールの面から、患者に付加的な利益を提供することができる。また、この組合せは、スルホニル尿素の用量の低減も可能にし、スルホニル尿素の望ましくない副作用である、低血糖症をより少ないものにすることができる。
メグリチニドの例は、ナテグリニド（２．ｃ１）、レパグリニド（２．ｃ２）、およびミチグリニド（２．ｃ３）である。メグリチニドの効能が治療の間に減少するので、メグリチニドと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、より良好な血糖コントロールの面から、患者に付加的な利益を提供することができる。また、この組合せは、メグリチニドの用量の低減も可能にし、メグリチニドの望ましくない副作用である、低血糖症をより少ないものにすることができる。
チアゾリジンジオンの例は、ピオグリタゾン（２．ｄ１）、ロシグリタゾン（２．ｄ２）、トログリタゾン（２．ｄ３）、およびシグリタゾン（２．ｄ４）である。チアゾリジンジオンと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せの付加的な利益は、血糖の相乗的な低減、血糖コントロールの改善、チアゾリジンジオンによって生ずる体液鬱滞の改善、および、チアゾリジンジオンの使用に関係する体重増加の減少または回避に関係し得る。
α−グルコシダーゼ阻害剤の例は、ミグリトール（２．ｅ１）、アカルボース（２．ｅ２）、およびボグリボース（２．ｅ３）である。α−グルコシダーゼ阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖低下効果を増加させ、一般に不快な胃腸の副作用に関係する、α−グルコシダーゼ阻害剤の用量を低減させ、これによってより耐えられるものになり、治療に対する患者コンプライアンスを改善することができる。
インスリンおよびインスリン類似体の例は、インスリンリスプロ（Humalog（登録商標））（２．ｆ１）、インスリンアスパルト（insulin aspartat）（Novorapid（登録商標））（２．ｆ２）、インスリングルリジン（Apidra（登録商標））（２．ｆ３）、レギュラーインスリン（２．ｆ４）等の速効型インスリン、ＮＰＨ−インスリン等の中間型インスリン、およびレンテ（２．ｆ５）、ウルトラレンテインスリン（２．ｆ６）、インスリングラルギン（Lantus（登録商標））（２．ｆ７）、インスリンデテミル（Levemir（登録商標））（２．ｆ８）等の持効型インスリンである。インスリンという用語には、組換えインスリンが含まれる。インスリンの使用は、体液鬱滞と同様に、インスリンの同化作用の結果としての体重増加に一般に関係する。インスリンまたはインスリン類似体と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、低用量のインスリンによって良好な血糖コントロールを達成する。
ＤＰＰ ＩＶ阻害剤の例は、デナグリプチン（denagliptin）（２．ｇ１）、カルメグリプチン（carmegliptin）（２．ｇ２）、メログリプチン（melogliptin）（２．ｇ３）、シタグリプチン（２．ｇ４）、ビルダグリプチン（２．ｇ５）、サキサグリプチン（２．ｇ６）、リナグリプチン（２．ｇ７）、デュトグリプチン（dutogliptin）（２．ｇ８）、ジェミグリプチン（gemigliptin）（２．ｇ９）、およびアログリプチン（２．ｇ１０）である。ＤＰＰ ＩＶ阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
ＳＧＬＴ ２阻害剤の例は、６−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ１）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ２）、１−シアノ−２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メチル−ベンゼン（２．ｈ３）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ４）、２−（４−エチル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ５）、２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ６）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン（２．ｈ７）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（(Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ８）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ９）、１−メチル−２−[４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１０）、１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１１）、ダパグリフロジン（dapagliflozin）（２．ｈ１２）、アチグリフロジン（atigliflozin）（２．ｈ１３）、レモグリフロジン（remogliflozin）（２．ｈ１４）、セルグリフロジン（sergliflozin）（２．ｈ１５）、およびカナグリフロジン（canagliflozin）（２．ｈ１６）である。ＳＧＬＴ ２阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
化合物（２．ｈ１）から（２．ｈ１１）、およびこれらの合成方法は、例えば、次に示す特許出願に記載されている：国際公開公報第２００５／０９２８７７号、同２００６／１１７３６０号、同２００６／１１７３５９号、同２００６／１２０２０８号、同２００６／０６４０３３号、同２００７／０３１５４８号、同２００７／０９３６１０号、同２００８／０２００１１号、同２００８／０５５８７０号。
ＰＰＡＲγ／αモジュレータの例は、テサグリタザル（２．ｉ１）、ムラグリタザル（２．ｉ２）、およびＫＲＰ２９７（２．ｉ３）である。ＰＰＡＲγ／αモジュレータと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニストの例は、プラムリンチド（２．ｊ１）およびアミリン（２．ｊ２）である。かかる第２の治療剤２との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
β−３アゴニストの例は、リトベグロン（２．ｋ１）、ＹＭ１７８（２．ｋ２）、ソラベグロン（solabegron）（２．ｋ３）、タリベグロン（talibegronb）（２．ｋ４）、Ｎ−５９８４（２．ｋ５）、ＧＲＣ−１０８７（２．ｋ６）、ラファベグロン（rafabegron）（２．ｋ７）、およびＦＭＰ８２５（２．ｋ８）である。β−３アゴニストと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体の例は、エキセナチド（２．ｌ１）、リラグルチド（２．ｌ２）、およびタスポグルチド（２．ｌ３）である。ＧＬＰ１類似体と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善し、ＧＬＰ１類似体に減量効果を加えることが予想される。
ＰＰＡＲγモジュレータの例は、メタグリダセン（２．ｍ１）である。ＰＰＡＲγモジュレータと、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例は、シンバスタチン（２．ｎ１）、ロバスタチン（２．ｎ２）、およびプラバスタチン（provastatin）（２．ｎ３）である。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤と、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩との組合せは、血糖コントロールを改善することが予想される。
ＰＰＡＲδモジュレータの例は、ＧＷ５０１５１６（２．ｏ１）、ＧＷ０７４２（２．ｏ２）、Ｌ１６５０４１（２．ｏ３）、ＬＹ４６５６０８（２．ｏ４）、およびＬ−７９６４４９（２．ｏ５）である。
さらにより好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、(２．ｇ７）および（２．ｈ９）からなる群より選択される。
最も好ましくは、少なくとも１つの第２の治療剤２は、（２．ａ１）、(２．ｇ７）、（２．ｈ９）からなる群より選択される。
さらに、治療剤２もまた、ＧＰＲ１１９アゴニストから選択することができる。
本発明によれば、先にリストされた第２の治療剤２の定義が、これらの薬学的に許容し得る塩、ならびに、これらの水和物、溶媒和物、および多形も含むことが理解される。
したがって、本発明による医薬組成物、方法および使用は、表１から選択される組合せに関する。
Figure 2013540801
Figure 2013540801

Figure 2013540801
本発明が治療または予防を必要とする患者に関する場合、本発明は、主として、ヒトの治療および予防に関するが、医薬組成物は、哺乳動物の獣医学に従って使用してもよい。
特に、本明細書の化合物１．ａおよび１．ｂの活性を考慮した、本発明による医薬組成物の投与によって、上述するように、細胞内コルチゾール値が低減し、インスリン感受性およびグルコース調節の改善が生ずる。したがって、本発明による治療または予防は、過体重、Ｉ類肥満、ＩＩ類肥満、ＩＩＩ類肥満、内臓肥満、および腹部肥満からなる群より選択される１または複数の症状であると診断された、治療もしくは予防を必要とする患者、または体重増加が禁忌である人に、有利に適切である。
本発明による医薬組成物、特に、本明細書における化合物１．ａおよび１．ｂは、血糖コントロールに関して、特に、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡ1ｃ）の低減を考慮して、非常に良い効能を示す。
さらに、本発明による方法および／または使用は、次の症状のうちの１または２以上を示す患者に、有利に適用可能である。
（ａ） １１０mg/dLを超える、特に、１２５mg/dLを超える、空腹時血糖または血清グルコース濃度；
（ｂ） １４０mg/dL以上の食後血漿グルコース；
（ｃ） ６．５％以上、特に、８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
本発明は、２型糖尿病に罹患するか、または糖尿病前症の最初の徴候を示す、患者の血糖コントロールを改善するための医薬組成物の使用も開示する。このため、本発明には、糖尿病予防も含まれる。したがって、糖尿病前症の前述の徴候のうちの１つが存在してすぐに、本発明による医薬組成物を使用して、血糖コントロールを改善した場合、顕性２型糖尿病の発症を遅延させるか、または予防することができる。
さらに、本発明による医薬組成物は、インスリン依存性患者、すなわち、インスリン、インスリンの誘導体、インスリンの代替物、または、インスリンもしくはその誘導体もしくは代替物を含む、製剤によって治療されているか、これらによって治療される、これらによる治療の必要がある患者の治療に、特に適切である。これらの患者には、２型糖尿病患者と１型糖尿病患者とが含まれる。
本発明による医薬組成物を使用することによって、特に、糖尿病治療薬による治療にもかかわらず（例えば、メトホルミンまたはスルホニル尿素の分類の糖尿病治療薬のいずれかによる経口単独療法の最大許容用量にもかかわらず）、血糖コントロールが不十分な患者であっても、血糖コントロールの改善を達成できることが分かる。メトホルミンに関する最大許容用量は、例えば、１日３回、８５０mgであるか、またはその同等のものである。本発明の範囲において、「不十分な血糖コントロール」という用語は、患者が６．５％を超える（特に、８％を超える）ＨｂＡ１ｃ値を示す症状を意味する。
耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および／または２型もしくは１型糖尿病であると診断された必要のある患者の、血糖コントロールを改善するための方法、および／または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃを低減させるための方法であって、上記に定義する、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩を、上記および下記に定義する、少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、方法を提供する。
さらに、本発明による医薬組成物は、次に示す１または複数の症状を有すると診断された患者の治療に、特に適切である。
（ａ） 肥満（Ｉ類肥満、ＩＩ類肥満、および／またはＩＩＩ類肥満を含む）、内臓肥満、および／または腹部肥満、
（ｂ） １５０mg/dL以上のトリグリセリド血中濃度、
（ｃ） 女性患者で４０mg/dL未満、男性患者で５０mg/dL未満のＨＤＬ−コレステロール血中濃度、
（ｄ） １３０mmHg以上の収縮期血圧、および８５mmHg以上の拡張期血圧、
（ｅ） １１０mg/dL以上の空腹時血糖値、
（ｆ） １３０mg/dL以上のＬＤＬ−コレステロール血中濃度。
耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、インスリン抵抗性、および／またはメタボリックシンドロームであると診断された患者が、例えば、心筋梗塞、冠動脈心疾患、心不全、血栓塞栓症の事象等の心血管疾患の発症のリスクの増加があると想定されている。本発明による血糖コントロールは、心血管のリスクを低減させ得る。
本発明による医薬組成物によって、本発明による治療または予防は、例えば、メトホルミン等の他の糖尿病治療薬による単独療法は、禁忌であり、および／または、治療用量で、かかる薬剤に対して不耐性を有する、患者に有利であり得る。特に、本発明による治療もしくは予防は、次に示す１または複数の障害を示すか、または、これらのリスクの増加のある患者に有利であり得る：腎不全もしくは腎疾患、心臓病、心不全、肝疾患、肺疾患、異化状態（catabolytic state）、および／または乳酸アシドーシスの危険性、または、妊娠しているか、もしくは授乳中の女性患者。
さらに、本発明による医薬組成物の投与が、低血糖症のリスクをなくすか、またはこのリスクを少なくさせることが分かる。したがって、本発明による治療または予防はまた、低血糖症を示すか、またはこのリスクの増加がある患者にも、有利であり得る。
本発明による医薬組成物は、上記および下記の疾患および／または症状の、特に、２型糖尿病患者の長期血糖コントロールにおける長期治療または予防に、特に適切である。
上記および下記に使用する「長期」という用語は、１２週よりも長い、好ましくは２５週よりも長い、より好ましくは１年よりも長い期間内における患者の治療または投与を示す。
したがって、本発明の特に好ましい実施態様は、２型糖尿病患者（特に、後期２型糖尿病患者（特に、過体重、肥満（Ｉ類肥満、ＩＩ類肥満、および／またはＩＩＩ類肥満を含む）、内臓肥満、および／または腹部肥満であるとさらに診断された患者））における血糖コントロールの改善（特に、長期改善）のための、治療方法（好ましくは経口治療）を提供する。
少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせた、本発明による化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、これらの溶媒和物、水和物、または薬学的に許容し得る塩の投与は、相加効果もしくは過剰相加効果を有し、通常法で単独療法において使用される、個々の化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、または第２の治療剤２単独と比較して、用量減少、副作用の低減、および／または間隔の拡大を提供することができる。上述の効果は、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂと、第２の治療剤２と、を組み合わせて（例えば、同時に）投与する場合、および、これらを交互に（例えば、別個の製剤で連続的に）投与する場合に、共に、みられる。注射可能で、特に、生物学的製剤である、第２の治療剤の場合には、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂとの組合せの他の利益、例えば、間隔および／または用量減少によるコスト削減を理解することができる。
患者に投与される、および本発明による治療または予防における使用に必要な、本発明による医薬組成物の量は、投与経路、治療または予防が必要な症状の性質および重症度、患者の年齢、体重、および症状、併用薬剤によって変動し、最終的に主治医の判断にあることが認識される。しかしながら、一般に、本発明による化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、ならびに少なくとも１つの第２の治療剤２は、これらを組み合わせて、または交互に投与することによって、治療される患者の血糖コントロールを改善するのに十分な量で、医薬組成物または剤形に含まれている。
以下に、本発明による医薬組成物、方法および使用に利用される、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂ、ならびに第２の治療剤２の好ましい量の範囲を説明する。これらの範囲は、成人患者に対して１日当たり投与される量に関し、したがって、１日２、３または４回以上の投与、他の投与経路、および患者の年齢に関して適応することができる。
本発明の範囲内で、医薬組成物（インスリンおよびＧＬＰ−１アゴニスト以外）は、経口投与されることが好ましい。投与の他の形態が考えられ、これを以下に説明する。好ましくは、化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂを含む剤形は、経口投与される。第２の治療剤の投与経路は通常周知である。
一般に、本発明による医薬組成物および方法における化合物１．ａおよび／または化合物１．ｂの量は、前記化合物を使用する単独療法に通常推奨される量の１／１０〜１／１の範囲にあることが好ましい。有利に、本発明による併用療法は、個々の化合物１．ａおよび化合物１．ｂ、または、単独療法に使用されるか、従来の治療に使用される、個々の第２の治療剤２のより低用量を利用し、これによって、これらの薬剤が単独療法に使用される場合、生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
化合物１．ａおよび化合物１．ｂの量は、１日当たり０．１mg〜１０００mg、または０．１mg〜１００mgの範囲が好ましく、さらに好ましくは、１mg〜５０mg、または２mg〜５０mgの範囲にある。経口投与が好まれる。したがって、医薬組成物は、１日１回投与で上述の量を含み、１日２回投与で、０．０５mg〜５００mg、さらに好ましくは、０．０５mg〜５０mg、または０．５mg〜２５mgを含み得る。
一般に、本発明による医薬組成物および方法における第２の治療剤２の量は、前記第２の治療剤を使用する単独療法に通常推奨される量の１／５〜１／１の範囲にあることが好ましい。
メトホルミンの好ましい用量範囲は、１日当たり、１００mg〜４０００mg、特に２００mg〜３５００mgであり、最も好ましくは５００mg〜３０００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１００mg〜３０００mg、５０mg〜１５００mg、および３５mg〜１０００mgである。例は、１日１回、２回もしくは３回で５００mgもしくは８５０mg、１日１回もしくは２回で１０００mg、または１日１回で２０００mgである。
ピオグリタゾンの好ましい用量範囲は、１日当たり５mg〜５０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、５mg〜５０mg、２mg〜２５mg、および２mg〜２０mgである。例は、１日１回で、１５mg、３０mgまたは４５mgである。
ロシグリタゾンの好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜１０mgである。１日１回または２回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、４mg〜８mgおよび４mgである。
チアゾリジンジオン（ピオグリタゾンまたは上記のロシグリタゾン以外）の好ましい用量範囲は、１日当たり２mg〜１００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、２mgから１００mg、１mg〜５０mg、および１mg〜３３mgである。
ミグリトールの好ましい用量範囲は、１日当たり１０m〜３００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１０mg〜３００mg、５mg〜１５０mg、および３mg〜１００mgである。例は、１日１回、２回または３回で５０mgまたは１００mgである。
グリベンクラミドの好ましい用量範囲は、１日当たり１mgから２０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１mg〜２０mg、０．５mg〜１０mg、および０．５mg〜７mgである。
トルブタマイドの好ましい用量範囲は、１日当たり１００mg〜３０００mgであり、好ましくは５００mg〜３０００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１００mg〜３０００mg、５０mg〜１５００mg、および３５mg〜１０００mgである。
グリメピリドの好ましい用量範囲は、１日当たり０．５mg〜１０mgであり、特に、１mg〜６mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．５mg〜１０mg、０．２５mg〜５mg、および０．２mg〜３mgである。
グリピジドの好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜５０mgであり、特に、２．５mg〜４０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１mg〜５０mg、０．５mg〜２５mg、および０．３mg〜１７mgである。
グリキドンの好ましい用量範囲は、１日当たり１０mg〜１５０mgであり、特に、３０mg〜１２０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１０mg〜１５０mg、５mgから７５mg、および３mg〜５０mgである。
グリボルヌリドの好ましい用量範囲は、１日当たり５mg〜７５mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、５mg〜７５mg、３mg〜４０mg、および２mg〜２５mgである。
グリクラジドの好ましい用量範囲は、１日当たり２５mg〜３２０mgであり、特に、８０mg〜１６０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、２５mg〜３２０mg、１２mg〜１６０mg、および１０mg〜８０mgである。
ナテグリニドの好ましい用量範囲は、１日当たり１５mg〜５４０mgであり、特に、６０mg〜３６０mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１５mg〜３６０mg、７mg〜１８０mg、および５mg〜１２０mgである。
レパグリニドの好ましい用量範囲は、１日当たり０．１mg〜１６mgであり、特に、０．５mg〜１２mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．１mg〜１６mg、０．０５mg〜８mg、および０．０３mg〜５mgである。
メタグリダセンの好ましい用量範囲は、１日当たり４０mg〜６００mgであり、特に、２００mg〜６００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、４０mg〜６００mg、２０mg〜３００mg、および１５mg〜２００mgである。
ＰＰＡＲγ／αモジュレータの好ましい用量範囲は、１日当たり０．５mg〜１０mgであり、特に、２．５mg〜５mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．５mg〜１０mg、０．２mg〜５mg、および０．１mg〜３mgである。
プラムリンチドの好ましい用量範囲は、１日当たり１５μg〜１２０μgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１５μg〜１２０μg、８μg〜６０μg、および５μg〜４０μgである。
αグルコシダーゼ阻害剤の好ましい用量範囲は、１日当たり０．１mg〜５００mgである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．１mg〜５００mg、０．０５mg〜２５０mg、および０．０３mg〜１３３mgである。
ボグリボースの好ましい用量範囲は、１日当たり０．１mg〜２．０mgであり、特に、１日当たり０．２mg〜１．０mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、０．１mg〜０．５mg、および０．１mg〜０．３mgである。
アカルボースの好ましい用量範囲は、１日当たり５０mg〜３００mgであり、特に、１日当たり１５０mg〜３００mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１００mg〜１５０mg、および５０mg〜１００mgである。例は、１日２回または３回で、５０mgまたは１００mgである。
インスリンの好ましい用量範囲は、１日当たり１IUから２５０IUである。１日１回、２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１IU〜２５０IU、０．５IU〜１２５IU、および０．３IU〜９０IUである。「IU」という用語は、国際単位を意味する。
リナグリプチン（linagliptine）の好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜１０mgであり、特に、１日当たり３mg〜６mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、１mg〜５mg、および２mg〜３mgである。
群２．ｈ）の化合物の好ましい用量範囲は、１日当たり１mg〜１００mg、特に、１日当たり５mg〜５０mgであり、より好ましくは１０mg〜２５mgである。１日２回または３回投与における医薬組成物中の量の好ましい範囲はそれぞれ、５mg〜５０mg、および１０mg〜２５mgである。
本発明による医薬組成物中の１．ａおよび／または１．ｂの量、ならびに第２の治療剤２の量は、上記に提供する、それぞれの用量範囲に対応する。例えば、医薬組成物は、２．５mg〜１００mgの量の１．ａおよび／または１．ｂ、ならびに５０mg〜１５００mgの量のメトホルミンを含む。
本発明による方法および使用において、１．ａおよび／または１．ｂ、ならびに少なくとも１つの第２の治療成分２は、組み合わせて、または交互に投与される。「組み合わせて投与」という用語は、両方の活性成分が一緒に（すなわち、同時にまたは本質的に一緒に）投与されることを意味する。「交互に投与」という用語は、最初に第１の活性成分が投与され、一定の時間後、第２の活性成分が投与されること、すなわち、両方の活性成分が連続して投与されることを意味する。該一定の時間は、３０分〜１２時間の範囲にあり得る。組合せ投与または交互の投与は、１日１回、２回、３回、または４回であり得る。
少なくとも１つの第２の治療成分２と組み合わせた１．ａおよび／または１．ｂの投与に関して、活性成分はすべて、例えば、錠剤もしくはカプセルの単一剤形中に存在し得るか、または、各活性成分は、例えば、２つの異なるか、もしくは同一の剤形の別個の剤形中に存在し得る。
交互の投与に関して、各活性成分は、例えば、２つの異なるか、または同一の剤形の別個の剤形中に存在する。
したがって、本発明による医薬組成物は、１．ａおよび／または１．ｂと、少なくとも１つの治療成分２を共に含む、単一剤形、ならびに、一方の剤形が１．ａおよび／または１．ｂを含み、他方の剤形が少なくとも１つの治療成分２を含む、別個の剤形として存在し得る。
一方の活性成分を、例えば、１日１回投与する必要がある、他方の活性成分よりも頻繁に（例えば、１日２回）投与する必要がある場合が発生することがある。したがって、「組み合わせてか、または交互に投与」という用語には、第一の両方の活性成分を、組み合わせてか、または交互に投与し、一定の時間後、一方の活性成分のみを再度投与するか、あるいはその逆の、投与スキームも含まれる。
したがって、本発明はまた、一方の剤形が、１．ａおよび／または１．ｂと、第２の治療剤２とを含み、他方の剤形が、１．ａおよび／または１．ｂ、または少なくとも１つの第２の治療剤２のいずれかを含む、別個の剤形で存在する、医薬組成物も含まれる。
別個または複数の剤形、好ましくは部品キットとして存在する、医薬組成物は、併用療法において有用であり、患者の個々の治療必要性に柔軟に適合する。
好ましい部品キットは、
（ａ） １．ａおよび／または１．ｂと、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体と、を含んだ剤形を収容する、第１の容器と、
（ｂ） 少なくとも１つの第２の治療剤２と、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体と、を含んだ剤形を収容する、第２の容器と、を含む。
本発明の更なる態様は、本発明による別個の剤形として存在する、医薬組成物と、別個の剤形を組み合わせてか、または交互に投与するという説明書を含んだ、ラベルまたは添付文書と、を含む製造である。
また、本発明の更なる態様は、本発明による１．ａおよび／または１．ｂを含む薬剤と、該薬剤を、本発明による少なくとも１つの第２の治療剤２を含む薬剤と組み合わせてか、もしくはこれと交互に投与することができるか、または投与するという説明書を含んだ、ラベルまたは添付文書と、を含む製造である。
本発明の別の更なる態様は、本発明による少なくとも１つの第２の治療剤２を含む、薬剤と、該薬剤を、本発明による１．ａおよび／または１．ｂを含む薬剤と組み合わせてか、もしくは交互に投与することができるか、または投与するという説明書を含んだ、ラベルまたは添付文書と、を含む製造である。
本発明による医薬組成物の所望の用量は、１日１回、または、適切な間隔（例えば、１日２回、３回以上）で投与される分割量として、都合よく提供され得る。
医薬組成物は、液体もしくは固体の形態、または、吸入もしくは注入による投与に適切な形態で、経口投与、直腸投与、経鼻投与、局所投与（口腔内投与、および舌下投与を含む）、経皮投与、膣内投与、または非経口投与（筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む）のために製剤化することができる。経口投与が好まれる。該製剤は、必要に応じて、個別の用量単位で都合よく提供され、薬学分野において周知の方法のいずれかによって、調製することができる。すべての方法には、活性成分と、液状担体もしくは微細固体担体、またはこれらの両方等の１または複数の薬学的に許容し得る担体との結合をもたらす工程が含まれ、その後必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形する工程も含まれる。
医薬組成物は、錠剤、顆粒、細粒剤、粉剤、カプセル剤、カプレット、軟カプセル剤、丸剤、内服液、シロップ剤、ドライシロップ剤、チュアブル錠、トローチ剤、発泡錠、ドロップ、懸濁剤、速溶錠、内服型急速分散錠剤（oral fast-dispersing tablet）等の形態で製剤化することができる。
医薬組成物および剤形は、製剤の他の原料と相溶性があり、そのレシピエントに有害でないという意味において、「許容し得る」、１または複数の薬学的に許容し得る担体を含むことが好ましい。
経口投与に適切な医薬組成物は、所定量の活性成分をそれぞれ含んだ、軟質ゼラチンカプセル、カシェ剤、または錠剤を含む、カプセル；粉末または顆粒；溶液、懸濁液、またはエマルション（例えば、シロップ、エリキシル剤、もしくは自己乳化デリバリーシステム（ＳＥＤＤＳ））等の個別単位として都合よく提供され得る。また、活性成分は、大型丸薬、舐剤、またはペーストとして提供されてもよい。経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤等の従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、当技術分野において周知の方法によってコーティングすることができる。例えば、経口液状調製物は、水性または油状の懸濁液、溶液、エマルション、シロップ、またはエリキシル剤の形態であってもよく、または、使用前の、水もしくは他の適切なビヒクルとの構成のために、乾燥品として提供されてもよい。かかる液状調製物は、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、または保存剤等の従来の添加剤を含み得る。
また、本発明による医薬組成物は、非経口投与（例えば、注射（例えば、急速静注もしくは持続静注））のために製剤化することもでき、アンプル、前充填した注射器、少量注入の単位剤形、または添加保存剤を備えた複数回投与用容器に提供され得る。該組成物は、油状または水性ビヒクル中で、懸濁液、溶液またはエマルション等の形態をしてよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤等の製剤用作用物質を含み得る。または、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル（例えば、無菌で、発熱物質を含まない水）との構成のために、無菌固形物の無菌単離によってか、または凍結乾燥によって溶液から得られた粉末形態であってもよい。
担体が固形物である、直腸投与に適切な医薬組成物は、単位用量の坐剤として提供されることが最も好ましい。適切な担体には、カカオバター、および当技術分野において一般に使用される他の材料が含まれ、また、坐剤は、活性化合物と、軟化した担体または溶解した担体との混合、および、続く冷却と型での成形によって、都合よく形成されてもよい。
本発明による医薬組成物および方法は、両方の活性成分のうちの１つのみを含む、医薬組成物および方法と比較して、上述する疾患および症状の治療および予防に有利な効果を示す。有利な効果は、例えば、効能、有効性成分含量、投与頻度、薬力学特性、薬物動態特性、有害作用等に関して理解することができる。
本発明の範囲内の上述する組合せのいずれかは、当技術分野において公知の動物モデルによって試験することができる。次に示すインビボ試験は、本発明による医薬組成物および方法の薬理学的に関連する特性を評価するのに適切である。
本発明による医薬組成物および方法は、高インスリン血症または糖尿病のヒト以外の霊長類に試験することができる。
本発明による組合せの血糖コントロールに対する影響は、上述する動物モデルにおいて、１．ａおよび／または１．ｂ、および第２の治療剤２の単独、ならびにこれらの組合せの単一または複数回投与後に、平均空腹時血漿グルコースを追跡することによって試験することができる。本発明による組合せは、各単独療法と比較して、平均空腹時グルコースを顕著に低減させる。さらに、上述する動物モデルにおける、１．ａおよび／または１．ｂ、および第２の治療剤２の単独、ならびにこれらの組合せの複数回投与後に、血糖コントロールに対する影響は、血液中のＨｂＡ１ｃまたはフルクトサミンの値を測定することによって、決定することができる。本発明による組合せは、各単独療法と比較して、ＨｂＡ１ｃまたはフルクトサミンを顕著に低減させる。
１．ａおよび／または１．ｂ、もしくは第２の治療剤２、またはこれらの両方の活性成分のいずれかの可能性のある用量減少は、上述する動物モデルにおいて、低用量の組合せおよび単独療法の血糖コントロールに対する影響によって、試験することができる。低用量の本発明による組合せは、プラセボ処置と比較して、血糖コントロールを顕著に改善するが、低用量の単独療法は、これを改善しない。
薬学的に許容し得る担体の例は、当業者に公知である。
本発明による１．ａおよび／または１．ｂの製造方法は、当業者に公知である。本発明による化合物は、文献、特に、国際公開公報第０９／１３４４００号および同１０／０１１３１４号に記載された、合成法を用いて調製することができる。
第２の治療剤２の合成方法は、科学技術文献および／または公開された特許文献に記載されている。
１．ａおよび／または１．ｂ、および／または第２の治療剤２は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。薬学的に許容し得る塩には、塩酸、硫酸、およびリン酸等の無機酸の塩；シュウ酸、酢酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸およびグルタミン酸等の有機カルボン酸の塩、ならびに、メタンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸の塩等が含まれる。該塩は、溶媒および分解剤中、適切な量および割合の化合物と酸とを混合することによって、形成することができる。また、該塩は、陽イオン交換または陰イオン交換によって、他の塩の形態から得ることもできる。
１．ａおよび／または１．ｂ、および／または第２の治療剤２、またはこれらの薬学的に許容し得る塩は、水和物またはアルコール付加物等の溶媒和物の形態で存在し得る。
例えば、国際公開公報第０９／１３４４００号および同１０／０１１３１４号に記載されるように、１．ａおよび／または１．ｂの生物特性を調査することができる。
製剤の実施例
当技術分野に公知の方法に類似する方法で得ることができる、次に示す製剤の実施例は、これらの実施例の内容に本発明を限定することなく、本発明をより完全に示すのに有用である。「活性物質」という用語は、本発明による１または複数の化合物を意味し、すなわち、本発明による１．ａおよび／または１．ｂ、もしくは本発明による第２の治療剤２、または、１．ａおよび／または１．ｂと、例えば、表１にリストされる１ａ〜７ｈの組合せから選択される第２の治療剤２との組み合わせを意味する。第２の治療剤２に適切な付加的な製剤は、市販されている製剤、または、例えば、「Rote Liste（登録商標）」（Editio Cantor Verlag Aulendorf, Germany）、もしくは「Physician's Desk Reference」の近年の刊行物に開示されるような、文献に記載された製剤であってもよい。
実施例１： １０ml当たり７５mgの活性物質を含有した、乾燥アンプル
組成：
活性物質 ７５．０mg
マンニトール ５０．０mg
注射用水 加えて１０．０mlとなる量
調製：
活性物質およびマンニトールを水中に溶解する。充填後、溶液を凍結乾燥する。使用可能な状態の溶液を生成するために、生成物を注射用水中に溶解する。
実施例２：２ml当たり３５mgの活性物質を含有した、乾燥アンプル
組成：
活性物質 ３５．０mg
マンニトール １００．０mg
注射用水 加えて２．０mlとなる量
調製：
活性物質およびマンニトールを水中に溶解する。充填後、溶液を凍結乾燥する。使用可能な状態の溶液を生成するために、生成物を注射用水中に溶解する。
実施例３：５０mgの活性物質を含む錠剤
組成：
（１）活性物質 ５０．０mg
（２）ラクトース ９８．０mg
（３）トウモロコシ澱粉 ５０．０mg
（４）ポリビニルピロリドン １５．０mg
（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
２１５．０mg
調製：
（１）、（２）および（３）を共に混合し、（４）の水溶液によって粒状にする。（５）を乾燥した粒状材料に加える。この混合物から、錠剤を圧縮し、２平面の両側にファセット、一方に分割切込みを形成する。
錠剤の径：９mm。
実施例４：３５０mgの活性物質を含む錠剤
調製：
（１）活性物質 ３５０．０mg
（２）ラクトース １３６．０mg
（３）トウモロコシ澱粉 ８０．０mg
（４）ポリビニルピロリドン ３０．０mg
（５）ステアリン酸マグネシウム ４．０mg
６００．０mg
（１）、（２）および（３）を共に混合し、（４）の水溶液によって粒状にする。（５）を乾燥した粒状材料に加える。この混合物から、錠剤を圧縮し、２平面の両側にファセット、一方に分割切込みを形成する。
錠剤の径：１２mm。
実施例５：５０mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質 ５０．０mg
（２）乾燥トウモロコシ澱粉 ５８．０mg
（３）粉末ラクトース ５０．０mg
（４）ステアリン酸マグネシウム ２．０mg
１６０．０mg
調製：
（１）を（３）によって粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら、（２）と（４）の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填機で、サイズ３の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例６：３５０mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
（１）活性物質 ３５０．０mg
（２）乾燥トウモロコシ澱料 ４６．０mg
（３）粉末ラクトース ３０．０mg
（４）ステアリン酸マグネシウム ４．０mg
４３０．０mg
調製：
（１）を（３）によって粉砕する。この粉砕物を、激しく混合しながら、（２）と（４）の混合物に加える。この粉末混合物を、カプセル充填機で、サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例７：１００mgの活性物質を含む坐剤
組成：
活性物質 １００．０mg
ポリエチレングリコール（分子量１５００） ６００．０mg
ポリエチレングリコール（分子量６０００） ４６０．０mg
ポリエチレンソルビタンモノステアラート ８４０．０mg
２，０００．０mg

Claims (18)

  1. 次に示す構造：
    Figure 2013540801
    を有する化合物、および／または次に示す構造：
    Figure 2013540801
    を有する化合物、またはこれらの薬学的に許容し得る塩と、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害（ＩＦＧ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、アテローム性動脈硬化症、緑内障、および高血糖から選択される、１または複数の症状の治療または予防に適切な、少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて含む、医薬組成物。
  2. 前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、次に示すものからなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物：
    ２．ａ） ビグアニド、
    ２．ｂ） スルホニル尿素、
    ２．ｃ） ミチグリニド、
    ２．ｄ） チアゾリジンジオン、
    ２．ｅ） α−グルコシダーゼ阻害剤、
    ２．ｆ） インスリンおよびインスリン類似体、
    ２．ｇ） ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（ＤＰＰ ＩＶ阻害剤）、
    ２．ｈ） ＳＧＬＴ２阻害剤、
    ２．ｉ） ＰＰＡＲγ／αモジュレータ、
    ２．ｊ） グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチドアゴニスト、
    ２．ｋ） β−３アゴニスト、
    ２．ｌ） ＧＬＰ１およびＧＬＰ１類似体、
    ２．ｍ） ＰＰＡＲγモジュレータ、ならびに
    ２．ｎ） ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、
    ２．ｏ） ＰＰＡＲδモジュレータ。
  3. 前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、２．ａ）、２．ｇ）および２．ｈ）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  4. 前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、メトホルミン（２．ａ１）、フェンホルミン（２．ａ２）、ブホルミン（２．ａ３）、クロルプロパミド（２．ｂ１）、アセトヘキサミド（２．ｂ２）、トラザミド（２．ｂ３）、グリベンクラミド（２．ｂ４）、トルブタマイド（２．ｂ５）、グリメピリド（２．ｂ６）、グリピジド（２．ｂ７）、グリキドン（２．ｂ８）、グリボルヌリド（２．ｂ９）、グリブライド（２．ｂ１０）、グリクラジド（２．ｂ１１）、ナテグリニド（２．ｃ１）、レパグリニド（２．ｃ２）、ミチグリニド（２．ｃ３）、ピオグリタゾン（２．ｄ１）、ロシグリタゾン（２．ｄ２）、トログリタゾン（２．ｄ３）、シグリタゾン（２．ｄ４）、ミグリトール（２．ｅ１）、アカルボース（２．ｅ２）、ボグリボース（２．ｅ３）、インスリンリスプロ（Humalog（登録商標））（２．ｆ１）、インスリンアスパルト（insulin aspartat）（Novorapid（登録商標））（２．ｆ２）、インスリングルリジン（Apidra（登録商標））（２．ｆ３）、レギュラーインスリン（２．ｆ４）、ＮＰＨ−インスリン等の中間型インスリン、およびレンテ（２．ｆ５）、ウルトラレンテインスリン（２．ｆ６）、インスリングラルギン（Lantus（登録商標））（２．ｆ７）、インスリンデテミル（Levemir（登録商標））（２．ｆ８）等の持効型インスリン、デナグリプチン（denagliptin）（２．ｇ１）、カルメグリプチン（carmegliptin）（２．ｇ２）、メログリプチン（melogliptin）（２．ｇ３）、シタグリプチン（２．ｇ４）、ビルダグリプチン（２．ｇ５）、サキサグリプチン（２．ｇ６）、リナグリプチン（２．ｇ７）、デュトグリプチン（dutogliptin）（２．ｇ８）、ジェミグリプチン(gemigliptin)（２．ｇ９）、アログリプチン（２．ｇ１０）、６−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ１）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メトキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ２）、１−シアノ−２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−メチル−ベンゼン（２．ｈ３）、２−（４−エチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（２．ｈ４）、２−（４−エチル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ５）、２−（４−シクロプロピル−ベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゾニトリル（２．ｈ６）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼン（２．ｈ７）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（(Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ８）、１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ)−ベンジル］−ベンゼン（２．ｈ９）、１−メチル−２−[４−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１０）、１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−４−（β−Ｄ−グルコピラノース−１−イル）−ベンゼン（２．ｈ１１）、ダパグリフロジン（dapagliflozin）（２．ｈ１２）、アチグリフロジン（atigliflozin）（２．ｈ１３）、レモグリフロジン（remogliflozin）（２．ｈ１４）、セルグリフロジン（sergliflozin）（２．ｈ１５）、カナグリフロジン（canagliflozin）（２．ｈ１６）、テサグリタザル（２．ｉ１）、ムラグリタザル（２．ｉ２）、ＫＲＰ２９７（２．ｉ３）、プラムリンチド（２．ｊ１）、アミリン（２．ｊ２）、リトベグロン（２．ｋ１）、ＹＭ１７８（２．ｋ２）、ソラベグロン（solabegron）（２．ｋ３）、タリベグロン（talibegronb）（２．ｋ４）、Ｎ−５９８４（２．ｋ５）、ＧＲＣ−１０８７（２．ｋ６）、ラファベグロン（rafabegron）（２．ｋ７）、ＦＭＰ８２５（２．ｋ８）、エキセナチド（２．ｌ１）、リラグルチド（２．ｌ２）、タスポグルチド（２．ｌ３）、メタグリダセン（２．ｍ１）、シンバスタチン（２．ｎ１）、ロバスタチン（２．ｎ２）、プラバスタチン（２．ｎ３）、ＧＷ５０１５１６（２．ｏ１）、ＧＷ０７４２（２．ｏ２）、Ｌ１６５０４１（２．ｏ３）、ＬＹ４６５６０８（２．ｏ４）、およびＬ−７９６４４９（２．ｏ５）からなる群より選択されることを特徴とする、請求項２記載の医薬組成物。
  5. 前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、（２．ｇ７）、および（２．ｈ９）であることを特徴とする、請求項１記載の医薬組成物。
  6. 前記医薬組成物が、１．ａおよび／または１．ｂと、前記少なくとも１つの第２の治療剤２と、を組み合わせて、またはこれらを同時に、またはこれらを連続して、使用するのに適切である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. １．ａおよび／または１．ｂと、前記少なくとも１つの第２の治療剤２とが、単一剤形中に存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. １．ａおよび／または１．ｂと、前記少なくとも１つの第２の治療剤２とがそれぞれ、別個の剤形中に存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. − １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
    − 血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
    − 耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、または該進行の遅延または逆行；または、
    − 白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
    − 減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
    − 膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
    − 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
    − インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
    − アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
    − 緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
    − 高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
    − 食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
    − ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
    化合物１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩であって、
    その必要のある患者に、該化合物１．ａおよび／または１．ｂを、請求項１、２、３、４または５記載の少なくとも１つの第２の治療剤２と組み合わせてか、または該第２の治療剤２と交互に投与する、
    化合物１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
  10. − １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
    − 血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
    − 耐糖能障害、空腹時血糖異常、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、または該進行の遅延または該進行の逆行；または、
    − 白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
    − 減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
    − 膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
    − 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
    − インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
    − アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
    − 緑内障および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
    − 高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
    − 食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
    − ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
    請求項１、２、３、４または５記載の第２の治療剤２、またはこれらの薬学的に許容し得る塩であって、
    その必要のある患者に、該第２の治療剤２を、１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩と組み合わせてか、またはこれらと交互に投与する、
    第２の治療剤２、またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
  11. 必要のある患者における、
    − アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
    − アテローム性動脈硬化症、および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
    − 高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
    − 食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
    − ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
    化合物１．ａおよび／または１．ｂ、またはこれらの薬学的に許容し得る塩。
  12. 必要のある患者における、
    − １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖能障害、空腹時血糖異常、高血糖症、食後性高血糖症、過体重、肥満、およびメタボリックシンドロームからなる群より選択される、代謝異常の予防、この進行を遅らせること、この遅延、またはこの治療；または、
    − 血糖コントロールの改善、および／または、空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコース、および／またはグリコシル化ヘモグロビンＨｂＡ１ｃの低減；または、
    − 耐糖能障害、インスリン抵抗性、および／または、メタボリックシンドロームから２型糖尿病への進行の予防、該進行を遅らせること、または該進行を食い止めること；または、
    − 白内障等の糖尿病の合併症、ならびに、腎症、網膜症、神経障害、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、卒中、および末梢動脈閉塞症等の微小血管疾患および大血管疾患からなる群より選択される、症状もしくは障害の予防、該症状もしくは障害の進行を遅らせること、該症状もしくは障害の遅延、または、該症状もしくは障害の治療；または、
    − 減量、体重増加の予防、もしくは減量の促進；または、
    − 膵臓β細胞の変性、および／または膵臓β細胞の機能性の低下の予防、これらを遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療、および／または、膵臓β細胞の機能性の改善および／または回復、および／または、膵臓のインスリン分泌の機能性の回復；または、
    − 肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患もしくは症状の予防、該疾患もしくは症状を遅らせること、該疾患もしくは症状の遅延、または該疾患もしくは症状の治療；または、
    − インスリン感受性の維持および／または改善、および／または、高インスリン血症および／またはインスリン抵抗性の治療もしくは予防；または、
    − アテローム性動脈硬化症、およびアテローム性動脈硬化症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
    − アテローム性動脈硬化症、および緑内障の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；または、
    − 高脂質血症／高脂血症、および高脂質血症／高脂血症の合併症の予防、これらの進行を遅らせること、これらの遅延、もしくはこれらの治療；
    −食事制限および運動の補助としての、２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善；または、
    − ２型糖尿病患者の血糖コントロールの改善のための、
    請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 患者が、過体重、肥満、内臓肥満、および腹部肥満からなら群より選択される１または複数の症状であると診断された人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
  14. 患者が、次の１または２以上の症状を示す人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物：
    （ａ） １１０mg/dLを超える、特に、１２５mg/dLを超える、空腹時血糖または血清グルコース濃度；
    （ｂ） １４０mg/dL以上の食後血漿グルコース；
    （ｃ） ６．５％以上、特に、８．０％以上のＨｂＡ１ｃ値。
  15. 患者が、次に示す症状のうちの１、２または３以上が存在する、人である請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物：
    （ａ） 肥満、内臓肥満、および／または腹部肥満、
    （ｂ） １５０mg/dL以上のトリグリセリド血中濃度、
    （ｃ） 女性患者で４０mg/dL未満、男性患者で５０mg/dL未満のＨＤＬ−コレステロール血中濃度、
    （ｄ） １３０mmHg以上の収縮期血圧、および８５mmHg以上の拡張期血圧、
    （ｅ） １１０mg/dL以上の空腹時血糖値、
    （ｆ） １３０mg/dL以上のＬＤＬ−コレステロール血中濃度。
  16. 患者が、メトホルミンによる単独療法が禁忌である人であり、および／または、治療用量で、メトホルミンに対して不耐性を有する人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
  17. 患者が、請求項２〜５記載のａ）〜ｎ）の群より選択される１または複数の糖尿病治療薬による治療にもかかわらず、血糖コントロールが不十分な人である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
  18. 前記少なくとも１つの第２の治療剤２が、（２．ａ１）、（２．ｄ１）、（２．ｇ７）、および（２．ｈ９）である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬組成物。
JP2013535448A 2010-11-02 2011-10-28 代謝異常の治療のための組合せ医薬 Pending JP2013540801A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40924110P 2010-11-02 2010-11-02
US61/409,241 2010-11-02
PCT/EP2011/068938 WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2011-10-28 Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2013540801A true JP2013540801A (ja) 2013-11-07

Family

ID=44903228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013535448A Pending JP2013540801A (ja) 2010-11-02 2011-10-28 代謝異常の治療のための組合せ医薬

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20120277149A1 (ja)
EP (1) EP2635268A1 (ja)
JP (1) JP2013540801A (ja)
KR (1) KR20130137628A (ja)
CN (1) CN103179960A (ja)
AR (1) AR083679A1 (ja)
AU (1) AU2011325286B2 (ja)
BR (1) BR112013010021A2 (ja)
CA (1) CA2813671A1 (ja)
CL (1) CL2013000768A1 (ja)
EA (1) EA201300522A1 (ja)
MX (1) MX2013004699A (ja)
TW (1) TW201304783A (ja)
UY (1) UY33700A (ja)
WO (1) WO2012059416A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019524808A (ja) * 2016-08-12 2019-09-05 ノブメタファーマ カンパニー リミテッド アモジアキンおよび抗糖尿薬物を有効成分として含有する糖尿病の予防または治療用薬学的組成物

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5470557B2 (ja) 2007-07-26 2014-04-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2715290A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
WO2009134400A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
US8487094B2 (en) 2008-07-25 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
CA2730499A1 (en) 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
MA33216B1 (fr) 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
EP2496589B1 (en) 2009-11-05 2014-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel chiral phosphorus ligands
EP2576570A1 (en) 2010-05-26 2013-04-10 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
UY35065A (es) * 2012-10-08 2014-05-30 Lg Life Sciences Ltd Fármaco combinado que comprende gemigliptina y metformina y método para su preparación
WO2014084433A1 (ko) * 2012-11-30 2014-06-05 경상대학교 산학협력단 퍼옥시좀 증식인자 활성화 수용체 델타 작용물질을 유효성분으로 함유하는 심근경색후 심근상처치유 촉진용 조성물
KR101863583B1 (ko) * 2014-03-19 2018-06-01 경북대학교병원 게미글립틴을 유효성분으로 함유하는 혈관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20180353507A1 (en) * 2015-12-16 2018-12-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods of preventing or treating hypoglycemia by administering a gpr119 agonist
WO2024055932A1 (zh) * 2022-09-13 2024-03-21 亚宝药业集团股份有限公司 氮杂环化合物、其药物组合物和用于预防和/或治疗疾病的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009134400A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010011314A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Family Cites Families (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3378587A (en) 1963-03-14 1968-04-16 Du Pont 3, 3'-diaminomethyl-1, 1'-biadamantane
NL127995C (ja) 1963-12-20 Geigy Ag J R
US3341538A (en) 1965-06-18 1967-09-12 Geigy Chem Corp Certain 2, 6-methano-3-benzazocines
DE1801556A1 (de) 1968-10-05 1970-05-21 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Hexahydropyrimidinonen-(2)
GB1304175A (ja) 1969-03-31 1973-01-24
US3681349A (en) 1970-03-05 1972-08-01 Morton Norwich Products Inc 1-(substituted benzyl) tetrahydro-2-(1h) pyrimidones
US4043927A (en) 1972-03-07 1977-08-23 Sun Ventures, Inc. Friction or tractive drive containing ethers of adamantanes
DE2338369A1 (de) 1973-07-26 1975-02-13 Schering Ag Mikrobiologische hydroxylierung von 2,6-methano-3-benzazocinen
US4009171A (en) 1974-02-21 1977-02-22 Sterling Drug Inc. N-acylated-11-oxygenated-2,6-methano-3-benzazocine intermediates
US4136162A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
US4136145A (en) 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
GB1513961A (en) 1975-02-25 1978-06-14 Acf Chemiefarma Nv 6,7-benzomorphans method for their preparation and intermediates
US4108857A (en) 1975-08-18 1978-08-22 Sterling Drug Inc. Imidazolylmethyl methanobenzazocines
CA2023492A1 (en) 1989-08-31 1991-03-01 Barry Clifford Lange Herbicidal glutarimides
US5393735A (en) 1990-08-09 1995-02-28 Rohm And Haas Company Herbicidal glutarimides
US5098916A (en) 1990-03-29 1992-03-24 G. D. Searle & Co. Propanobicyclic amine derivatives for cns disorders
EP0454444A1 (en) 1990-04-24 1991-10-30 Nissan Chemical Industries Ltd. Glutarimide derivatives and herbicides
US5215992A (en) 1990-04-30 1993-06-01 G. D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for CNS disorders
US5089506A (en) 1990-04-30 1992-02-18 G. D. Searle & Co. Ethanobicyclic amine derivatives for cns disorders
DK204291D0 (da) 1991-12-20 1991-12-20 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser deres fremstilling og anvendelse
CA2049244A1 (en) 1990-08-16 1992-02-17 Steven H. Christiansen Process for absorption of sulfur compounds from fluids using heterocyclic compounds having at least one ring nitrogen atom
KR970005927B1 (ko) 1990-10-10 1997-04-22 쉐링 코포레이션 디아릴메틸피페리딘 또는 피페라진의 피리딘 및 피리딘 n-옥사이드 유도체, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
GB9023583D0 (en) 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
EP0607334B1 (en) 1991-10-11 1997-07-30 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Cyclic ureas and analogues useful as retroviral protease inhibitiors
US5610294A (en) 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
KR0146931B1 (ko) 1992-04-30 1998-08-17 고바야시 유끼오 옥사졸리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염
GB9225377D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Ici Plc Herbicides
US5521202A (en) 1993-04-07 1996-05-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW280812B (ja) 1993-07-02 1996-07-11 Bayer Ag
EP0640594A1 (en) 1993-08-23 1995-03-01 Fujirebio Inc. Hydantoin derivative as metalloprotease inhibitor
DE19500118A1 (de) 1994-05-18 1995-11-23 Bayer Ag Substituierte Diazacyclohexandi(thi)one
WO1996014297A1 (fr) 1994-11-04 1996-05-17 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de lactame
FR2729954B1 (fr) 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US5780466A (en) 1995-01-30 1998-07-14 Sanofi Substituted heterocyclic compounds method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present
GB9510459D0 (en) 1995-05-24 1995-07-19 Zeneca Ltd Bicyclic amines
US5776959A (en) 1995-06-05 1998-07-07 Washington University Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives
GB9517622D0 (en) 1995-08-29 1995-11-01 Univ Edinburgh Regulation of intracellular glucocorticoid concentrations
JPH09151179A (ja) 1995-11-30 1997-06-10 Canon Inc 光学活性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた液晶装置及び表示方法
WO1997036605A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1998004534A1 (fr) 1996-07-31 1998-02-05 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives de 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazine-2-one et compositions medicinales a base de ces composes
US6794390B2 (en) 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
GB9623944D0 (en) 1996-11-15 1997-01-08 Zeneca Ltd Bicyclic amine derivatives
WO1998057940A1 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Synaptic Pharmaceutical Corporation Heterocyclic substituted piperidines and uses thereof
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
DE19731784A1 (de) 1997-07-24 1999-02-04 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide
GB9715892D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US5936124A (en) 1998-06-22 1999-08-10 Sepacor Inc. Fluoxetine process from benzoylpropionic acid
US7410995B1 (en) 1998-08-14 2008-08-12 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked sulfonamide of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
DE19918725A1 (de) 1999-04-24 2000-10-26 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide
DE19929348A1 (de) 1999-06-26 2000-12-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Heterocyclylmethyl-benzoesäurederivaten
US7256005B2 (en) 1999-08-10 2007-08-14 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Methods for identifying iminosugar derivatives that inhibit HCV p7 ion channel activity
US6348472B1 (en) 1999-08-26 2002-02-19 Bristol-Myers Squibb Company NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
WO2001044200A2 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
US6436928B1 (en) 1999-12-17 2002-08-20 Schering Corporation Selective neurokinin antagonists
WO2001055063A1 (fr) 2000-01-25 2001-08-02 Idemitsu Petrochemical Co., Ltd. Nouveaux composes a base de bisadamantane, procedes de production et nouveaux derives de bisadamantane
GB0003397D0 (en) 2000-02-14 2000-04-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10034623A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Pyridine als Cytokin-Inhibitoren
DE10034800A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Benzostickstoffheterocyclen
DE10034803A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Sulfonsäureanilide
DE10035927A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035928A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10035908A1 (de) 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA03001344A (es) 2000-08-16 2004-04-05 Neurogen Corp Derivados de piridina 2,4-substituidos.
US7294637B2 (en) 2000-09-11 2007-11-13 Sepracor, Inc. Method of treating addiction or dependence using a ligand for a monamine receptor or transporter
JP2004509103A (ja) 2000-09-11 2004-03-25 セプレイコー　インコーポレイテッド モノアミン受容体及び輸送体のリガンドならびにその使用方法
JP2002179572A (ja) 2000-10-06 2002-06-26 Nikken Chem Co Ltd アレルギー性眼疾患治療剤
US6841671B2 (en) 2000-10-26 2005-01-11 Pfizer Inc. Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
US20030143668A1 (en) 2001-06-18 2003-07-31 National Institute Of Advanced Industrial Guanosine triphosphate-binding protein coupled receptors
JP3873115B2 (ja) 2001-09-25 2007-01-24 独立行政法人産業技術総合研究所 環状ウレタン製造方法
MY124864A (en) 2001-10-15 2006-07-31 Schering Corp Adenosine a2a receptor antagonists
BR0214345A (pt) 2001-11-22 2004-09-14 Ono Pharmaceutical Co Compostos derivados de piperidin-2-ona e composições farmacêuticas contendo estes compostos como ingrediente ativo
EP1465871A1 (en) 2001-12-28 2004-10-13 Bayer Corporation Pyrazole derivatives for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP2003300884A (ja) 2002-04-08 2003-10-21 Nikken Chem Co Ltd ＴＮＦ−α産生阻害剤
CA2480092A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
WO2003091259A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Pfizer Products Inc. Triaryl-oxy-aryl-spiro-pyrimidine-2, 4, 6-trione metalloproteinase inhibitors
WO2003093261A1 (en) 2002-04-30 2003-11-13 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
WO2003097608A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Jenken Biosciences, Inc. Opioid and opioid-like compounds and uses thereof
ES2285151T3 (es) 2002-07-03 2007-11-16 Schering Corporation Derivados de 1-amido-4-fenil-4-benciloximetil-piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de neurocinina-1 (nk-1) para el tratamiento de vomitos, depresion ansiedad y tos.
WO2004009559A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Queen's University At Kingston Dihydrouracil compounds as anti-ictogenic or anti-epileptogenic agents
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
TWI347946B (en) 2002-10-11 2011-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd 2,3-dihydro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazole compound
AU2003302027A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
US7208487B2 (en) 2002-12-13 2007-04-24 Cytokinetics, Incorporated Compounds, compositions and methods
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US7276520B2 (en) 2003-03-26 2007-10-02 Merck & Co., Inc. Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
JP2006522746A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換されたアミドの薬学的使用
US7700583B2 (en) 2003-04-11 2010-04-20 High Point Pharmaceuticals, Llc 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
KR20060039392A (ko) 2003-04-16 2006-05-08 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 포스포디에스테라제 4 억제제
ITMI20031292A1 (it) 2003-06-25 2004-12-26 Nikem Research Srl Derivati biciclici nk-2 antagonisti selettivi.
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US7186844B2 (en) 2004-01-13 2007-03-06 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Method for producing cyclic carbamate ester
JP4324669B2 (ja) 2004-01-21 2009-09-02 独立行政法人産業技術総合研究所 環状ウレタンの製造方法
JP2005239670A (ja) 2004-02-27 2005-09-08 Ono Pharmaceut Co Ltd 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
US7619086B2 (en) 2004-03-09 2009-11-17 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US8519158B2 (en) 2004-03-12 2013-08-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
SG151271A1 (en) 2004-03-16 2009-04-30 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted benzol derivatives, drugs containing said compounds, the use thereof and method for the production thereof
JP2005272321A (ja) 2004-03-23 2005-10-06 Ono Pharmaceut Co Ltd 含窒素複素環化合物およびその医薬用途
MXPA06012929A (es) 2004-05-07 2007-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de 11-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.
JP5014983B2 (ja) 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
GB0411404D0 (en) 2004-05-21 2004-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7253196B2 (en) 2004-05-24 2007-08-07 Amgen, Inc. Inhibitors of 11-β-hydroxy steroid dehydrogenase type 1
EP1758582A4 (en) 2004-06-24 2008-01-09 Incyte Corp AMIDO COMPOUNDS AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL PRODUCTS
GB0414438D0 (en) 2004-06-28 2004-07-28 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP1621535A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621536A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Amino cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
CA2575808A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
CN101217958A (zh) 2004-08-23 2008-07-09 默克公司 Akt活性抑制剂
ES2334246T3 (es) 2004-08-30 2010-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados triciclos de adamantilamida como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
UA87328C2 (en) 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
JP5031568B2 (ja) 2004-09-10 2012-09-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ｓａｒｍｓ）としての新規なイミダゾリジン−２−オン誘導体
US8138342B2 (en) 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
CA2581745A1 (en) 2004-10-13 2006-04-27 Neurogen Corporation Aryl substituted 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor
DK1807072T3 (da) 2004-10-29 2009-03-16 Lilly Co Eli Cycloalkyllactamderivater som inhibitorer af 11-beta-hydroxysteroid-dehydrogenase 1
EP2450351A1 (en) 2004-11-10 2012-05-09 Incyte Corporation Lactam compounds and their use as pharmaceuticals
DE602005009745D1 (de) 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
GT200500375A (es) 2004-12-20 2006-11-28 Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios
US20090005364A1 (en) 2004-12-23 2009-01-01 Ilaria Peretto Azole Derivatives With Antimuscarinic Activity
CA2590961C (en) 2004-12-28 2013-11-26 Exelixis, Inc. [1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-piperidine or -piperazine compounds as serine-threonine kinase modulators (p70s6k, atk1 and atk2) for the treatment of immunological, inflammatory and proliferative diseases
JP2008528506A (ja) 2005-01-19 2008-07-31 ニューロジェン・コーポレーション ヘテロアリール置換ピペラジニル−ピリジン類縁体
AU2006214380A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Pharmacopeia, Inc. Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
US7868006B2 (en) 2005-02-16 2011-01-11 Schering Corporation Heterocyclic substituted piperazines with CXCR3 antagonist activity
ATE523506T1 (de) 2005-02-16 2011-09-15 Schering Corp Amingebundene pyridyl- und phenylsubstituierte piperazin-piperidine mit cxcr3-antagonistischer aktivität
EP1858895B1 (en) 2005-02-16 2012-06-20 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
US7417045B2 (en) 2005-02-16 2008-08-26 Schering Corporation Heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with CXCR3 antagonist activity
KR20070107056A (ko) 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ３ 길항제 활성을 지닌 피리딜 및 페닐 치환된피페라진-피페리딘
EP1852425A1 (en) 2005-02-24 2007-11-07 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Novel haloalkylsulfonanilide derivative, herbicide, and method of use thereof
WO2006104280A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
ATE487713T1 (de) 2005-04-12 2010-11-15 Vicore Pharma Ab Neue tricyclische angiotensin-ii-agonisten
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007008529A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc Celullar cholesterol absorption modifiers
CN101309690A (zh) 2005-08-16 2008-11-19 阿诺麦德股份有限公司 趋化因子受体结合化合物
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1937666B1 (en) 2005-10-11 2012-02-22 Schering Corporation Substituted heterocyclic compounds with cxcr3 antagonist activity
JP2009513590A (ja) 2005-10-27 2009-04-02 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ラクタム又はラクタム誘導体部分を含む化合物、これらの製造方法、及びこれらの使用
CA2627306A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
JP2007140188A (ja) 2005-11-18 2007-06-07 Fujifilm Corp ポジ型感光性組成物及びそれを用いたパターン形成方法
US8541592B2 (en) 2005-11-22 2013-09-24 Amgen Inc. Inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
US8193207B2 (en) 2005-12-05 2012-06-05 Incyte Corporation Lactam compounds and methods of using the same
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
WO2007076055A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Entremed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
DE102005062990A1 (de) 2005-12-28 2007-07-05 Grünenthal GmbH Substituierte Thiazole und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2007081569A2 (en) 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors
EP1973889B1 (en) 2005-12-30 2016-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cetp inhibitors
WO2007081570A2 (en) 2005-12-30 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors
US7915271B2 (en) 2005-12-30 2011-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-oxazolidin-2-one derivatives useful as CETP inhibitors
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
KR20080102395A (ko) 2006-02-15 2008-11-25 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법
CA2643163C (en) 2006-02-27 2020-01-28 Bayer Healthcare Llc Temperature-adjusted analyte determination for biosensor systems
TW200808807A (en) 2006-03-02 2008-02-16 Incyte Corp Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
WO2007103719A2 (en) 2006-03-03 2007-09-13 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-β HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
WO2007109456A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacopeia, Inc. Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
JP2007254409A (ja) 2006-03-24 2007-10-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd イミダゾリジノン誘導体
US7435833B2 (en) 2006-04-07 2008-10-14 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
BRPI0710380A2 (pt) 2006-04-20 2011-08-09 Du Pont composto, composição, composição de controle de pragas, invertebradas, de pulverização, de isca, dispositivo de armadilha, métodos de controle, métodos de proteção, semente tratada e composição de proteção
AU2007240458B2 (en) 2006-04-21 2012-03-15 Eli Lilly And Company Biphenyl amide lactam derivatives as inhibitors of 11- beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2647677C (en) 2006-04-21 2014-03-18 Eli Lilly And Company Cyclohexylpyrazole-lactam derivatives as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
MX2008013328A (es) 2006-04-21 2008-10-27 Lilly Co Eli Derivados de lactamas de ciclohexilimidazol como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.
EP2029529B1 (en) 2006-04-24 2010-07-07 Eli Lilly & Company Substituted pyrrolidinones as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
ATE471311T1 (de) 2006-04-25 2010-07-15 Lilly Co Eli Inhibitoren von11-beta- hydroxysteroiddehydrogenase 1
US8178005B2 (en) 2006-06-20 2012-05-15 Chemtura Corporation Liquid phosphite compositions having different alkyl groups
TW200811170A (en) 2006-06-27 2008-03-01 Sanofi Aventis Urea derivatives of tropane, their preparation and their therapeutic application
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US7618989B2 (en) 2006-08-15 2009-11-17 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as PR modulators
US8039441B2 (en) 2006-08-15 2011-10-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as SGLT inhibitors and process for their manufacture
US7649007B2 (en) 2006-08-15 2010-01-19 Wyeth Llc Oxazolidine derivatives as PR modulators
WO2008021337A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators
EP2064187A2 (en) 2006-08-25 2009-06-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
CA2663280A1 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Diaryl piperidine compounds as calcium channel blockers
BRPI0718509A2 (pt) 2006-09-22 2015-09-29 Novartis Ag compostos orgânicos heterocíclicos
DE102007005799B4 (de) 2006-10-18 2018-01-25 Heinz-Jürgen Mühlen Verfahren zur Erzeugung eines wasserstoffreichen Produktgases
BRPI0717657A2 (pt) 2006-10-19 2013-12-24 Hoffmann La Roche Compostos, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que o compreende, usos de compostos, métodos para o tratamento e profilaxia de diabetes, obesidade, distúrbios alimentares, displidemia e hipertensão e profilaxia de diabetes do tipo ii
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
TW200829171A (en) 2006-11-17 2008-07-16 Nihon Nohyaku Co Ltd Haloalkyl sulfonanilide derivatives or salts thereof, herbicide using it as effective constituent and use-method thereof
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
EP2125750B1 (en) 2007-02-26 2014-05-21 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic urea and carbamate inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2008118332A2 (en) 2007-03-23 2008-10-02 Schering Corporation Hydrazido-peptides as inhibitors of hcv ns3-protease
CA2682639A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
JP5470557B2 (ja) * 2007-07-26 2014-04-16 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤の合成
WO2009020140A1 (ja) 2007-08-06 2009-02-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アダマンチルウレア誘導体
JP2009110842A (ja) 2007-10-31 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd ボタンスイッチ被覆用積層樹脂体
AR069207A1 (es) 2007-11-07 2010-01-06 Vitae Pharmaceuticals Inc Ureas ciclicas como inhibidores de la 11 beta - hidroxi-esteroide deshidrogenasa 1
TW200927115A (en) 2007-11-16 2009-07-01 Boehringer Ingelheim Int Aryl-and heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
WO2009075835A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Vitae Pharmaceutical, Inc CYCLIC UREA INHIBITORS OF 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE 1
KR101460359B1 (ko) 2007-12-13 2014-11-10 삼성전자주식회사 이동통신 시스템에서의 핸드오버 방법 및 장치
TW200934490A (en) 2008-01-07 2009-08-16 Vitae Pharmaceuticals Inc Lactam inhibitors of 11 &abgr;-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2712500A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic carbazate and semicarbazide inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2252598A2 (en) 2008-02-11 2010-11-24 Vitae Pharmaceuticals, Inc. 1,3-oxazepan-2-one and 1,3-diazepan-2-one inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
CA2711757C (en) 2008-02-12 2016-07-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CA2715290A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5108557B2 (ja) 2008-02-27 2012-12-26 東京エレクトロン株式会社 ロードロック装置および基板冷却方法
CA2716128A1 (en) 2008-02-27 2009-09-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
EP2274287B1 (en) 2008-03-18 2016-03-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
TW200944526A (en) 2008-04-22 2009-11-01 Vitae Pharmaceuticals Inc Carbamate and urea inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5538365B2 (ja) 2008-05-01 2014-07-02 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
CL2009001058A1 (es) 2008-05-01 2010-09-10 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de oxazinas sustituidas, inhibidores de la 11b-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo-1; composicion farmaceutica; y uso del compuesto para inhibir la actividad de 11b-hsd1, como en el tratamiento de la diabetes, dislipidemia, hipertension, obesidad, cancer, glaucoma, entre otras.
WO2009134384A1 (en) 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
EP2288596B1 (en) 2008-05-13 2016-11-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Alicyclic carboxylic acid derivatives of benzomorphans and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US20110224242A1 (en) 2008-07-23 2011-09-15 Bioalliance Pharma Styrlyquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses
EP2303844A1 (en) 2008-07-23 2011-04-06 BioAlliance Pharma Styrylquinolines, their process of preparation and their therapeutic uses
EP2318355B1 (en) 2008-07-25 2018-09-12 Boehringer Ingelheim International GmbH 1,1'-diadamantyl carboxylic acids, medicaments containing such compounds and their use
US8487094B2 (en) 2008-07-25 2013-07-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Synthesis of inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
WO2010127237A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP5777030B2 (ja) 2008-07-25 2015-09-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤
JP5586605B2 (ja) 2008-08-25 2014-09-10 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ノルトロパンのアリール及びヘテロアリールカルボニル誘導体、該化合物を含有する医薬及びその使用
EP2350068B1 (en) 2008-10-23 2017-08-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
US8598163B2 (en) 2009-02-04 2013-12-03 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [1,3]Oxazin-2-one useful for the treatment of metabolic diseases such as lipid disorders
JP5679997B2 (ja) 2009-02-04 2015-03-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤
EP2405913A1 (en) 2009-03-09 2012-01-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
MA33216B1 (fr) * 2009-04-30 2012-04-02 Boehringer Ingelheim Int Inhibiteurs cycliques de la 11béta-hydroxysteroïde déshydrogénase 1
WO2010139673A1 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
AR076936A1 (es) 2009-06-02 2011-07-20 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de carbamato y urea de la 11 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa 1
US8927539B2 (en) 2009-06-11 2015-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure
WO2011002910A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
JP2013504594A (ja) 2009-09-11 2013-02-07 サイリーン ファーマシューティカルズ インコーポレーティッド 薬学的に有用な複素環置換ラクタム
EP2496589B1 (en) 2009-11-05 2014-03-05 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel chiral phosphorus ligands
TWI531571B (zh) 2009-11-06 2016-05-01 維它藥物公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜芳基羰基衍生物
EP2582698B1 (en) 2010-06-16 2016-09-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-,6- and 7-membered heterocycles, medicaments containing such compounds, and their use
JP5813106B2 (ja) 2010-06-25 2015-11-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 代謝障害の処置のための１１−β−ＨＳＤ１のインヒビターとしてのアザスピロヘキサノン
WO2012059416A1 (en) 2010-11-02 2012-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009134400A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Cyclic inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010011314A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 1

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6015031006; Ｒｏｓｅｎｓｔｏｃｋ　Ｊ，　ｅｔ　ａｌ．: 'Ｔｈｅ　１１-ｂｅｔａ-ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ　ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ　ｔｙｐｅ　１　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ＩＮＣＢ１３７３９　ｉｍｐｒｏｖｅｓ　ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎ' Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ Ｖｏｌ．３３，　Ｎｏ．７, 20100422, ｐ．１５１６-１５２２ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019524808A (ja) * 2016-08-12 2019-09-05 ノブメタファーマ カンパニー リミテッド アモジアキンおよび抗糖尿薬物を有効成分として含有する糖尿病の予防または治療用薬学的組成物

Also Published As

Publication number Publication date
UY33700A (es) 2012-06-29
AU2011325286A1 (en) 2013-02-28
US20130225566A1 (en) 2013-08-29
BR112013010021A2 (pt) 2019-09-24
MX2013004699A (es) 2013-05-22
AU2011325286B2 (en) 2015-04-16
US20140038888A1 (en) 2014-02-06
EA201300522A1 (ru) 2013-11-29
US20120277149A1 (en) 2012-11-01
CL2013000768A1 (es) 2013-10-11
CN103179960A (zh) 2013-06-26
TW201304783A (zh) 2013-02-01
US8846613B2 (en) 2014-09-30
WO2012059416A1 (en) 2012-05-10
CA2813671A1 (en) 2012-05-10
AR083679A1 (es) 2013-03-13
KR20130137628A (ko) 2013-12-17
EP2635268A1 (en) 2013-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8846613B2 (en) Pharmaceutical combinations for the treatment of metabolic disorders
US20230285432A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP6141907B2 (ja) 医薬組成物、治療方法及びその使用
US20170305952A1 (en) Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
JP2015516404A (ja) 代謝疾患の処置のための合剤
US20130096076A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a sglt2 inhibitor in combination with a dpp-iv inhibitor

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20141027

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20150306

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150804

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20151102

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151204

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20160524