KR20220166393A - 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도 - Google Patents

신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일련의 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선 또는 치료 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도{Novel heterocyclyl-phenyl-methylamine derivatives, preparation method thereof, and use thereof for preventing, improving, or treating multiple sclerosis}
본 발명은 일련의 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선 또는 치료 용도에 관한 것이다.
다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)은 전 연령층에서 발생이 가능하며, 특히 20대에서 40대 사이에서 많이 발생한다. 이는 1868년 장 마르탱 샤르코(Jean-Martin Charcot)에 의해 기술되었으며, 여성의 발병률이 남성보다 두 배 이상 높고, 동양인이나 흑인에서 보다 유럽계 백인에게서 많이 발생한다. 또한 일부 환자에게서는 부모에게 물려 받은 유전자로 인해서 발병하기도 한다. 현대 사회에서는 서구화 되는 식단으로 인해 서양인들 뿐만 아니라 동양인들에게도 발병이 증가하는 추세이다. 다발성 경화증은 중추신경계(central nervous system; CNS)의 여러 부위에서 병소가 나타날 수 있으나, 특히, 뇌와 척수, 백질, 시신경 쪽에서 주로 나타나며, 병변이 어디서 나타나는 지에 따라 서로 다른 신경학적 이상 소견을 보인다. 같은 다발성 경화증 환자라 할지라도 사람마다 모두 증상이 다르다. 보통은 염증성 탈수초가 일어나게 되면서 발생되는, 항체 및 보체 등 면역학적 인자와 연관된 만성염증성 및 탈수초 중추신경계 자가면역성 질환이다. 탈수초는 면역세포(T-cell)에 의해서 신경 쪽의 수초(myelin sheath)에 손상이 생기게 되면서 일어나는데 이때 딱지가 생기고 경화증이 일어난다. 신호를 전달하는 수초 부분에 손상을 입게 되면서 탈수초가 되면 신호를 전달하는 속도가 병소가 나타나지 않은 사람보다 훨씬 느려지게 된다. 상처가 회복이 되면서 수초가 재형성 되더라도, 신경 말단의 반응속도는 원래대로 돌아오지 않고 느린 경향을 보인다. 다발성 경화증 환자들의 증상에는 여러 유형들이 있으며 가장 흔한 일반적인 유형은 재발-완화 반복성 다발성경화증(relapsing-remitting multiple sclerosis)이다. 다발성 경화증의 주요 증상으로는 감각 및 운동 마비, 시신경 염증, 레르미테 증상(Lhemittes symptom), 복시, 우토프 징후(uhthoff's sign) 등이 있다. 환자들의 증상은 호전되고 악화되는 것을 반복하게 되며, 이로 인한 신경 손상의 축적으로 질병이 중증으로 심각해지며, 만성질환으로 이어지기도 한다. 자가반응성 CD4＋ T 세포가 혈액에서 중추 신경계로 이동하고 미엘린에 반응하며 활성화된다. CD4＋ T 세포에서 분비하는 물질 중에는 염증을 유발하는 물질도 있고 대식세포와 B 세포를 중추신경계로 들어올 수 있게 유도하는 물질도 포함한다. 항원 결정인자함유 세포를 파괴하는 자가반응성 CD8＋ T 세포도 혈액으로부터 중추신경계로 와서 스스로 복제 증식하기 위한 재활성화가 진행된다. CD4＋ T 세포와 CD8＋ T 세포를 중추 신경계로 들어오게 유도하는 대식세포는 중추신경계에 존재하는 미세아교세포와 함께 활성화를 시키고 B 세포를 활성화 시키기 위해서 BAFF(B cell activating factor belonging to the TNF family)라는 물질을 분비시킨다. 자가 면역 반응에 의해 다발성 경화증이 생성되는 것은 대식세포가 미엘린을 파괴하고 항체와 보체로 표지된 미엘린을 포식하여 없애는 전염증성 사이토카인을 생성하는 것에 기인한다.
현재 다발성 경화증 치료제로 많이 쓰이고 있는 노바티스사(Novatis)의 FTY720(핀골리모드; fingolimod)이 있으나 가장 큰 부작용중에 하나인 서맥(bradycardia)을 유발하므로, 부작용이 없거나 적은 새로운 치료제의 개발이 요구된다. 이러한 부작용은 S1P3 수용체를 활성화 시키기 때문이라고 보고가 되었으며, 이에 새롭게 개발되는 치료제는 S1P3 수용체를 활성화 시키지 않으면서 S1P1, S1P5를 활성화시키는 전략으로 개발되고 있다. 2019년에 FDA 승인을 받은 노바티스사의 BAF312는 S1P3를 활성화 시키지 않고 S1P1과 S1P5에 우수한 활성을 보이는 치료제로 많은 기대를 받았으나 FTY720의 부작용인 서맥이 여전히 나타났다. 이들 약물의 기전은 림프구의 면역세포에 존재하는 S1P1가 중추신경계로 나가지 못하도록 S1P1 작용제로 처리하여 하향조절(down regulation)하는 것이다. 이때 S1P1 수용체는 집락을 형성하고 내포작용으로 인해 세포 내로 들어온 후 내재화를 거쳐 분해(degradation)되어 저해되는 효과를 발휘한다. 따라서 부작용이 없거나 적으면서도 치료 효과가 우수한 약물 및/또는 치료기술 개발이 절실히 필요하다.
이러한 배경하에서, 본 발명자들은 부작용이 적으면서 스핑고신-1-포스페이트 수용체(sphingosine-1-phosphate receptor; S1P1) 작용제로서 우수한 활성을 나타낼 수 있는 신규한 소분자 화합물을 발굴하고자 예의 연구 노력한 결과, 일련의 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체 및 이의 염이 혈중 림프구의 수를 현저히 감소킴은 물론, 다발성 경화증 동물 모델인 EAE 마우스에서의 운동 장애 증상의 발현을 효과적으로 지연시키거나, 현저히 회복시킴을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
한국등록공보 제10-1795562호, 한국등록공보 제10-1781060호.
본 발명의 하나의 목적은 일련의 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에서 개시되는 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술되는 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 할 수 없다.
또한, 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험만을 사용하여 본 발명에 기재된 본 발명의 특정 양태에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 또한, 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
아울러, 본 발명의 명세서 전체에 있어서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 자세히 설명한다.
상기 목적을 달성하기 위한, 본 발명의 제1양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
Ring 1은 셀레나졸레닐(selenazolenyl) 또는 이소사졸레닐(isoxazolenyl),
Ring 2는 C6-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴,
R1은 수소, 시아노, 할로(겐), 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 서로 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기,
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알콕시카보닐-C1-6 알킬, 또는 소디움 카르복시-C1-6 알킬이거나,
R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 결합된 질소를 포함하여 비치환 또는 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성함.
예컨대, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나의 화학식으로 표시될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다:
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
[화학식 4]
Figure pat00004
.
예컨대, 상기 화학식 1 내지 4에서, Ring 2는 페닐, 또는 피리디닐일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1 내지 4에서, R1은 부재, 시아노, 브로모, 클로로, 히드록시, 에틸, 프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로메틸, 또는 트리플루오로메틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, R1은 전술한 치환기들로부터 선택되는 어느 하나, 또는 서로 같거나 상이한 2개일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 화학식 1 내지 4에서, R2는 수소이고, R3은 에톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 소디움 카르복시메틸 또는 소디움 카르복시에틸일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또는, 상기 화학식 1 내지 4에서, R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 결합된 질소를 포함하여 비치환 또는 카르복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 및 소디움 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 또는 피페리디닐(piperidinyl)을 형성할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적으로, 상기 화합물은
1. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
2. 소디움 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
3. 에틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
4. tert-부틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
5. 메틸 1-(4-(2-(3-이소시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
6. 소디움 1-(4-(2-(3-이소시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
7. 에틸 1-(4-(2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
8. tert-부틸 1-(4-(2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
9. 메틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
10. 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
11. 에틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
12. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
13. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
14. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
15. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
16. 메틸 1-(4-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
17. 1-(4-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
18. 메틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
19. 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
20. 에틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
21. 메틸 1-(4-(2-(3-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
22. 1-(4-(2-(3-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
23. 메틸 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
24. 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
25. 에틸 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
26. 메틸 1-(4-(2-(피리딘-2-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
27. 소디움 1-(4-(2-(피리딘-2-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
28. 메틸 1-(4-(2-(피리딘-3-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
29. 소디움 1-(4-(2-(피리딘-3-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
30. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
31. 소디움 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
32. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피페리딘-4-카르복실레이트
33. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
34. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
35. 에틸 2-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)아세테이트
36. 소디움 2-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)아세테이트
37. 메틸 3-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)프로파노에이트
38. 소디움 3-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)프로파노에이트
39. 메틸 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
40. 소디움 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
41. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
42. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
43. 메틸 1-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
44. 1-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
45. 메틸 1-(4-(5-(2-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
46. 1-(4-(5-(2-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
47. 메틸 1-(4-(5-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
48. 1-(4-(5-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
49. 메틸 1-(4-(5-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
50. 1-(4-(5-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
51. 1-(4-(5-(4-히드록시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
52. 메틸 1-(4-(5-(4-(클로로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
53. 소디움 1-(4-(5-(4-(클로로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
54. 메틸 1-(4-(5-(4-에틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
55. 소디움 1-(4-(5-(4-에틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
56. 소디움 1-(4-(5-(4-프로필페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
57. 메틸 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
58. 소디움 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
59. 메틸 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
60. 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
61. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
62. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
63. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
64. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
65. 메틸 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
66. 소디움 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
67. 메틸 1-(4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
68. 소디움 1-(4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
69. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
70. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트, 또는
71. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피페리딘-4-카르복실레이트일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(ci트리c acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체 화합물의 염으로는 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체 화합물과 동등한 약리활성을 나타내는 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체 화합물의 염이면 제한없이 모두 사용 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 수화물 등의 용매화물 및 가능한 모든 입체 이성질체를 제한없이 포함한다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물 및 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 화학식 1로 표시되는 화합물로부터 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 결정 형태로 제조될 경우 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명의 제2양태는 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 알데하이드기를 아민화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다:
[화학식 5]
Figure pat00005
상기 화학식 1에서,
Ring 1은 셀레나졸레닐(selenazolenyl) 또는 이소사졸레닐(isoxazolenyl),
Ring 2는 C6-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴,
R1은 수소, 시아노, 할로(겐), 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 서로 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기임.
예컨대, 상기 화학식 5의 화합물은
R1-Ring 2-니트릴 또는 4-(히드록시메틸)벤조니트릴을 셀레늄 및 일산화탄소와 반응시켜 R1-Ring 2-치환된 셀레노아미드(selenoamide) 또는 4-히드록시벤조셀레노아미드를 제조하는 제a단계;
이전 단계의 생성물을 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 및 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 5번 탄소에 Ring 2가 치환된 또는 2번 탄소에 페닐이 치환된 1,3-셀레나졸 고리를 형성하는 제b단계;
이전 단계의 생성물의 1,3-셀레나졸 고리의 치환되지 않은 2번 탄소 또는 5번 탄소를 할로겐화하는 제c단계; 및
이전 단계의 생성물을 4-포르밀페닐보론산 또는 R1-Ring 2-보론산과 반응시켜 상기 할로겐화된 2번 탄소 또는 5번 탄소에 추가적인 치환기를 도입하는 제d단계를 통해 준비될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 일련의 반응을 통해, 전술한 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3의 전구체 화합물을 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
4-(히드록시메틸)벤조니트릴을 반응물로 하여 전술한 일련의 과정을 따라 반응시킨 경우, 화학식 3의 페닐 고리 상에 포르밀기 대신에 히드록시메틸기를 포함하는 전구체 화합물을 수득할 수 있으며, 이는 제d단계 이후 페닐 고리 상의 히드록시기를 산화시키는 제e단계를 추가로 수행함으로써 화학식 3의 화합물로 전환할 수 있다. 이때, 제e단계의 반응은 피리디늄 클로로크로메이트(pyridinium chlorochromate; PCC)를 이용하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 화학식 5의 화합물은
N-히드록시-4-(히드록시메틸)벤즈이미도일 클로라이드를 트리에틸아민과 반응시켜 염산을 제거하는 제a'단계;
이전 단계의 생성물을 에테닐 치환된 R1-Ring 2와 반응시켜 (4-(5-(R1-Ring)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페닐)메탄올을 제조하는 제b'단계; 및
이전 단계의 생성물의 페닐 고리 상의 히드록시기를 산화시키는 제c'단계를 통해 준비될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 상기 일련의 반응을 통해, 전술한 화학식 4로 표시되는 화합물을 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 구체적인 제조방법은 하나의 예시일 뿐, 본 발명의 범주가 이에 제한되는 것은 아니며, 당업계에 공지된 관련 반응을 그대로 또는 적절히 변형하여 수행할 수 있다. 나아가, 각 단계의 반응물은 시판되는 것을 구입하거나 공지의 방법으로 합성하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 제조방법은 생성물의 순도 및/또는 수율을 높이기 위하여, 각 단계 이후 분리 및/또는 정제하는 단계를 선택적으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제3양태는 상기 제1양태의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4양태는 상기 제3양태의 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 다발성 경화증의 예방 또는 치료방법은 재활훈련과 병행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어, "제1양태의 화합물", 및 "약학적으로 허용 가능한 염"은 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 용어, "다발성 경화증(multiple sclerosis; MS)은 뇌 및 척수의 신경세포을 보호하는 커버(insulating covers)인 미엘린(myelin)이 손상되어 발생하는 탈수초 질환(demyelinating disease)이다. 이러한 손상은 신경계의 일부에서 신호전달능력을 저해하므로, 신체적(physical), 정신적(mental), 때로는 정신과적(psychiatric) 문제를 포함한 넓은 범위의 징후 및 증상을 유발한다. 구체적인 임상적 발현 징후는 시력 손실, 안구운동 장애(예컨대, 안구진탕), 감각 증상 (예컨대 피부의 저림, 따끔거림, 욱신거림), 힘이 없음, 경련, 운동실조, 방광장애, 및 인지 질환 정서 질환 및 발작 질환을 포함할 수 있다. 다발성 경화증은 산발적 어택(isolated attacks)으로 나타나는 재발성 형태(relapsing forms) 또는 시간에 따라 축적되는 진행성 형태(progressive forms) 등의 다양한 형태를 취할 수 있다. 어택과 어택 사이에서 증상은 완전히 사라질 수 있으나, 영구적인 신경학적 문제가 여전히 남아있을 수 있고, 특히, 질병의 진행을 수반할 수 있다. 이러한 다발성 경화증의 기저 메커니즘은 면역계에 의한 파괴 또는 미엘린 생성 세포(myelin-producing cells)의 오류에 인한 것으로 알려져 있으나, 그 발생 원인으로는 유전적 요인 및 바이러스 감염에 의한 촉발 등의 환경적 인자가 거론되고 있으나, 명확하지 않으며, 치료법 또한 알려진 바 없다.
예컨대, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 화합물을 나트륨염의 형태로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
예컨대, 본 발명의 약학적 조성물의 유효성분인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체(sphingosine-1-phosphate receptor; S1P1) 조절제로 작용할 수 있다.
본 발명의 용어, "스핑고신-1-포스페이트 수용체(sphingosine-1-phosphate receptor; S1P1)"는 지질 신호전달 분자(lipid signalling molecule) 스핑고신-1-포스페이트(S1P)의 표적인 G-단백질 결합된 수용체(G protein-coupled receptor)의 일종으로, S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5로 구분되는 5개 아형 중 하나이며, 1990년에 내피세포(endothelial cell)에서 복제된 S1P 수용체 패밀리의 첫 구성원이다. 이들 아형은 다양한 조질에서 발현되며, 모두 백혈구(leukocytes)에서 가장 높은 밀도로 발견되기는 하나, 각각 상이한 세포 특이성을 갖는다. S1P1의 경우 편재하여(ubiquitously) 발현되는 것으로 알려져 있다. 이의 알려진 작용제(agonist)로는, 면역 조절제로 특히 다발성 경화증 치료에 주로 사용되고 있는, 핀골리모드(fingolimod)가 있다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 S1P1 작용제로 작용함으로써 다발성 경화증 동물모델에서 핀골리모드와 동등 수준까지 임상 증상을 완화 및/또는 이의 발현을 지연시킬 수 있으므로, 핀골리모드를 대체하여 다발성 경화증 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 혈중 림프구(lymphocyte) 수를 감소시킴으로써 자가면역반응을 완화시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경직, 또는 마비의 증상을 완화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 이러한 다발성 경화증 증상의 발현을 지연시킬 수 있다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 다발성 경화증의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 약학적 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 구체적인 일 구현예에서, 상기 치료는 다발성 경화증의 징후의 감소 또는 완화, 상기 질병의 정도의 축소, 질병의 지연 또는 완행(slowing), 질병 상태의 일시적 완화(palliation) 또는 안정화, 및 그 외 이로운 결과를 의미할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 용어 "개체"란, 다발성 경화증이 발명하였거나 발병할 수 있는, 다발성 경화증이 의심되는 개체로서, 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 이들 개체에게 투여함으로써 상기 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여함으로써 시너지적인 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 다발성경화증 예방 또는 치료용 조성물은, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 약학적 제형으로 제조될 수 있다. 제형의 제조에 있어서, 활성 성분을 담체와 함께 혼합 또는 희석하거나, 용기 형태의 담체 내에 봉입시킬 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있으며, 각각의 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 이러한 조성물에 포함될 수 있는 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 미정질셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토즈, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크와 같은 윤활제가 사용될 수 있다.
경구용 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 예시될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈61. 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
이때, 본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
예컨대, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한 본 발명의 약학적 조성물은 다발성 경화증의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 목적상, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 다발성 경화증의 치료에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 추가적인 약물과 병용 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 다발성 경화증의 치료를 위해 투여하는 경우, 다발성 경화증의 치료 또는 예방에 효과가 있는 성분 및/또는 약제 1종 이상과 병용 및/또는 조합하여 투여할 수 있다. 이때 전술한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다
구체적으로 상기 병용 및/또는 조합 투여는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 상기 하나 이상의 추가적인 약물을 각각 동시, 순차적, 또는 역순으로 투여할 수 있으며, 적절한 유효량의 조합으로 동시에 투여하거나, 각각 별도의 용기에 보관한 후 동시, 순차적 또는 역순으로 병용 투여할 수 있다.
본 발명의 제5양태는 제1양태의 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 "다발성 경화증", 및 "예방"은 상기에서 설명한 바와 같다.
또한, 본 발명의 용어, "식품학적으로 허용 가능한 염"은 전술한 약학적으로 허용 가능한 염과 동일하게 정의될 수 있다.
본 발명의 "개선"은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 이용하여 대상 질환의 의심 및 발명 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물에서 포함할 수 있는 필수 성분으로 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염의 함유 외에는 다른 성분에는 제한이 없으며 통상의 식품과 같이 여러 생약추출물, 식품 보조 첨가제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
또한, 상기 식품 보조 첨가제는 당업계에 통상적인 식품 보조 첨가제, 예를 들어 향미제, 풍미제, 착색제, 충진제, 안정화제 등을 포함한다.
상기 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외에 향미제로서 천연 향미제(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 식품 조성물은 건강기능식품 및 건강보조식품 등을 포함한다.
상기 건강 기능(성) 식품(functional food)이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및/또는 가공한 식품으로서, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 이상과 같이 인체에 유용한 성분을 포함하는 식품으로서 식약처가 그 기능과 안정성을 인정한 식품을 건강기능식품이라 하며, 이외 식약처의 허가를 받지는 않았으나, 인체에 유리한 효과를 갖는 식품으로 여겨지는 것을 건강(보조)식품이라 구분한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나다.
본 발명의 제6양태는 제1양태의 화합물, 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
상기 "다발성 경화증", "예방", 및 "개선"은 상기에서 설명한 바와 같다.
또한, 본 발명의 용어, "사료학적으로 허용 가능한 염"은 전술한 약학적으로 허용 가능한 염과 동일하게 정의될 수 있다.
본 발명의 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다.
상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 사료는 분말 사료, 고형 사료, 모이스트 펠릿 사료, 드라이 펠릿 사료, EP(Extruder Pellet) 사료, 날먹이 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 사료용 조성물은 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등이 있을 수 있으며, 상기 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 효용 증대를 위하여 사료에 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 향미제, 비단백질태질소화합물, 규산염제, 완충제, 추출제, 올리고당 등이 있을 수 있다. 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체들은 S1P1 수용체에 대한 작용제(agonist) 활성을 통해 수용체 내재화 및 혈중 림포구 수를 조절할 수 있고, 나아가, 다발성 경화증으로 인해 발생하는 증상인 반사성 상실 및 마비를 억제하며, 혈중 염증세포 감소에 우수한 효과를 나타내므로, 다발성 경화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 화합물 13, 62, 64, 또는 66 투여에 의한 정상 랫드에서 시간에 따른 말초 혈액의 림프구 수 변화를 나타낸 도이다. 도 1A 및 도 1B는 각각 본 발명의 화합물 64와 66 및 13과 62를 10 mg/kg 용량으로 경구 투여시 투여 후 시간 경과에 따른 혈중 림프구 수 변화를 투여 전 수치에 대한 백분율로 산출한 결과를 임상승인된 동일기전의 약물인 핀골리모드를 투여한 양성대조군에 대한 결과와 함께 나타내었다. 도 1C에는 비히클 또는 약물을 경구투여하고 6시간 경과 후 측정된 림프구 수를 비히클 투여 음성대조군을 기준으로 한 백분율로 나타내었다.
도 2는 설치류 다발성경화증 모델 제작과 약물의 투여 개요 및 설치류 다발성 경화증 모델에서의 본 발명의 화합물의 투여로 인한 다발성경화증 증상 완화를 나타낸 도이다. 도 2A는 일별 임상증상지수(꼬리와 다리의 마비 정도를 수치화) 변화를, 도 2B 및 2C는 도 2A로부터 그룹별 그래프의 아래 면적을 나타낸다. 도 2D는 일별 각 그룹의 체중 변화를, 도 2E는 실험 동물 모델 유도 시작일을 기준으로 각 군에서 시험 최종일에서의 체중 변화 정도를 나타낸다. 도 2F는 각 군에서 다발성 경화증 증상이 나타나는 시점 및 비율을 나타낸다. 도 2G는 화합물 13 투여에 대한 다발성 경화증 동물 모델 제작 및 약물 투여 개요와 일별 임상증상지수를, 도 2H는 각 군에서 다발성 경화증 증상이 나타나는 시점과 비율을 나타낸다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2-(고리 1)-5-페닐 치환된 1,3-셀레나졸 유도체의 제조 (화합물 1 내지 38)
Figure pat00006
실시예 2: 5-(고리 1)-2-페닐 치환된 1,3-셀레나졸 유도체의 제조 (화합물 39 내지 42)
Figure pat00007
실시예 3: 5-(고리 1)-2-페닐 치환된 4,5-디하이드로이속사졸 유도체의 제조 (화합물 43 내지 71)
Figure pat00008
상기 실시예 1 내지 3의 반응식에 따라 화합물 1 내지 71의 화합물을 합성하였다. 수득한 화합물의 명칭, 구조식, 및 1H NMR 등의 정보를 아래에 정리하였다.
화합물 1. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00009
노란 고체;
수율: 43%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (s, selenazole ring-H), 7.81-7.83 (m, 2 ArH), 7.43-7.50 (m, 4 ArH), 7.26-7.30 (m, 2 ArH), 3.71 (s, COOCH 3 ), 3.62 (s, NCH 2 ), 3.52-3.55 (m, 2 azetidine ring-H), 3.33-3.35 (m, 3 azetidine ring-H), 1.35 (s, Ar(CH 3 ) 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.92 (NCSe), 173.54 (C(O)), 153.67, 145.40, 139.57, 137.87, 133.77, 132.68, 129.16, 127.35, 126.59, 125.99 (ArC), 62.98 (NCH2), 56.84 (azetidine ring-C), 51.97 (COOCH3), 34.93 (C(CH3)3), 33.97 (azetidine ring-C), 31.17 (C(CH3) 3 ).
화합물 2. 소디움 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00010
하얀 고체;
수율: 82%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.14 (s, selenazole ring-H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.55-7.57 (m, 4 ArH), 4.45 (s, NCH 2 ), 4.32-4.33 (m, 4 azetidine ring-H), 3.59-3.67 (m, 1 azetidine ring-H), 1.39 (s, Ar(CH 3 ) 3 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 175.45 (NCSe), 174.18 (C(O)), 154.20, 144.41, 139.97, 135.08, 133.22, 130.53, 130.03, 127.62, 126.30, 125.86 (ArC), 57.73 (NCH2), 56.40 (azetidine ring-C), 34.43 (C(CH3)3), 33.81 (azetidine ring-C), 30.09 (C(CH3) 3 ).
화합물 3. 에틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00011
노란 고체;
수율: 25%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (s, selenazole ring-H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2 ArH), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 2 ArH), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 2ArH), 4.15 (q, 7.1 Hz, CH 2 CH3), 3.63 (s, NCH 2 ), 3.55 (br s, 2 azetidine ring-H), 3.32-3.33 (m, 3 azetidine ring-H), 1.34 (s, Ar(CH 3 ) 3 ), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, CH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.93 (NCSe), 173.11 (C(O)), 153.68, 145.40, 139.57, 137.79, 133.77, 132.68, 129.17, 127.35, 126.58, 125.99 (ArC), 62.98 (NCH2), 60.82 (CH2CH3), 56.84 (azetidine ring-C), 34.93, 34.11, 31.17 (C(CH3)3), 14.19 (CH2 CH3).
화합물 4. tert-부틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00012
상아색 고체;
수율: 75%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (s, selenazole ring-H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2 ArH), 7.46-7.53 (m, 4 ArH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 3.66 (s, NCH 2 ), 3.54-3.59 (m, 2 azetidine ring-H), 3.27-3.33 (m, 3 azetidine ring-H), 1.47 (s, COOC(CH 3 )3), 1.37 (s, Ar(CH 3 ) 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.92 (NCSe), 172.41 (C(O)), 153.66, 145.40, 139.56, 137.81, 133.77, 132.68, 129.21, 127.34, 126.59, 125.99 (ArC), 80.81, 62.90 (NCH2), 56.78 (azetidine ring-C), 34.99, 34.92 (azetidine ring-C), 31.17 (COOC(CH 3 )3), 29.71 (COOC(CH3)3), 1.37 (s, Ar(CH 3 ) 3 ).
화합물 5. 메틸 1-(4-(2-(3-이소시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00013
노란 기름;
수율: 72%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, selenazole ring-H), 8.07-8.02 (m, 1 ArH), 7.92 (s, 1 ArH), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2 ArH), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1 ArH), 4.72 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.66 (br s, NCH 2 ), 3.58 (br s, 2 azetidine ring-H), 3.37 (br s, 3 azetidine ring-H), 1.60 (d, J = 5.9 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.30 (NCSe), 170.86 (C(O)), 161.01, 146.21, 139.69, 137.40, 132.52, 132.28, 132.21, 129.42, 129.35, 127.49, 15.91, 113.79, 103.63 (ArC), 72.39, 62.58 (NCH2), 56.69 (azetidine ring-C), 52.11 (OCH3), 33.83 (azetidine ring-C), 21.82 (OCH(CH3)2).
화합물 6. 소디움 1-(4-(2-(3-이소시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00014
노란 고체;
수율: 97%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.10-8.06 (m, 3 ArH), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.25 (d, J =8.8 Hz, 1 ArH), 4.82-4.88 (m, OCH(CH3)2), 4.46 (s, 2 NCH 2 ), 4.28-4.39 (m, 4 azetidine ring-H), 3.63-3.71 (m, 1 azetidine ring-H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 172.90 (NCSe), 172.10 (C(O)), 161.19, 145.13, 140.20, 134.87, 132.72, 131.47, 130.72, 129.83, 128.88, 127.63 (ArC), 115.31, 114.08, 102.82, 72.28 (OCH(CH3)2), 57.53 (NCH2), 55.71 (azetidine ring-C), 32.92 (azetidine ring-C), 20.70 (OCH(CH3)2).
화합물 7. 에틸 1-(4-(2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00015
상아색 기름;
수율: 70%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01-8.07 (m, 2 ArH), 7.92 (s, selenazole ring H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 4.71-4.74 (m, OCH(CH3)2), 4.19 (q, J = 7.2 Hz, COOCH 2 CH3), 3.87-3.91 (m, 2 azetidine ring, NCH 2 ), 3.46-3.57 (m, 3 azetidine ring H), 1.42 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, COOCH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.23 (NCSe), 171.30 (C(O)), 161.06, 155.96, 145.83, 139.84, 132.29, 132.25, 129.88, 129.35, 127.70, 115.86, 113.75, 103.66, 72.40 (COOCH2CH3), 61.42 (NCH2), 55.95 (azetidine ring-C), 33.45 (azetidine ring-C), 21.81 (OCH(CH3) 2 ), 14.14 (COOCH2 CH3).
화합물 8. tert-부틸 1-(4-(2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00016
상아색 기름;
수율: 70%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04-8.10 (m, 2 ArH), 7.94 (s, selenazole ring H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 2 ArH), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1 ArH), 4.72-4.78 (m, OCH(CH3)2), 3.57-3.85 (m, 2 azetidine ring, NCH 2 ), 3.23-3.33 (m, 3 azetidine ring H), 1.46-1.48 (m, C(CH 3 )3, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.90 (NCSe), 171.58 (C(O)), 140.04, 132.24, 129.39, 128.42, 127.48, 120.18, 119.45, 115.94, 113.81, 103.62 (ArC), 72.42, 62.79, 56.95, 34.75, 28.06 (OCH(CH3)2, 21.83 (C(CH3)3).
화합물 9. 메틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00017
노란 고체;
수율: 68%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10-8.12 (m, 1 ArH), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1 ArH), 7.94 (s, selenazole ring-H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.06 (d, J = 8.7 Hz, ArH), 4.71-4.77 (m, OCH(CH3)2), 3.81 (s, COOCH 3 ), 3.74 (s, NCH 2 ), 3.58-3.66 (m, 2 azetidine ring H), 3.55-3.57 (m, 3 azetidine ring-H), 1.42 (d, J = 6.04 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.53 (NCSe), 172.00 (C(O)), 157.53, 145.80, 139.54, 138.10, 132.46, 131.27, 129.19, 128.56, 127.37, 125.95, 125.88, 125.07 (ArC), 121.46, 121.05, 120.64, 120.23 (q, J C-F = 41 Hz), 114.39, (ArC), 62.98 (NCH2), 56.88, 51.97, 33.99 (azetidine ring-C), 21.83 (OCH(CH3)2).
화합물 10. 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00018
노란 고체;
수율: 59%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2.04, 1 ArH), 8.01 (s, selenazole ring-H), 7.94 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1 ArH), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 ArH), 4.74-4.97 (m, OCH(CH3)2), 4.43 (s, 2 NCH 2 ), 4.23-4.35 (m, 4 azetidine ring-H), 3.54-3.63 (m, 1 azetidine ring-H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 174.53 (NCSe), 173.00 (C(O)), 157.67, 144.74, 140.06, 134.73, 131.98, 130.72, 130.03, 127.88, 127.49, 124.66, 124.60 (Ar C), 127.38, 124.55, 121.98, 119.27 (q, J C-F = 283.0 Hz), 120.12, 119.81, 119.50, 119.20(q, J C-F = 30.0 Hz), 114.58 (ArC), 71.54 (OCH(CH3)2), 57.41 (NCH2), 56.03 (azetidine ring-C), 33.79 (azetidine ring-C), 20.73 (OCH(CH3)2).
화합물 11. 에틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00019
상아색 기름;
수율: 70%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 ArH), 8.01 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.95 (s, selenazole ring H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1 ArH), 4.71-4.77 (m, OCH(CH3)2), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 3.56-3.88 (m, 2 azetidine ring, NCH 2 ), 3.41-3.47 (m, 3 azetidine ring H), 1.43 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, COOCH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.78 (NCSe), 172.16 (C(O)), 162.86, 157.56, 151.32, 145.59, 143.33, 139.67, 133.91, 133.39, 132.87, 131.30, (q, J C-F = 208.3 Hz), 129.46, 128.50, 127.48, 126.01, 125.95, 125.88, 125.84 (q, J C-F = 18.2 Hz) 114.38 (ArC), 71.73 (COOCH2CH3), 61.06 (NCH2), 56.51 (azetidine ring-C), 33.86 (azetidine ring-C), 21.83 (OCH(CH3) 2 ), 14.18 (COOCH2 CH3).
화합물 12. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00020
노란 고체;
수율: 47%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.00 (s, selenazole ring-H), 7.95 (d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.78 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 2 ArH), 7.58-7.60 (m, 2 ArH), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2ArH), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 1 ArH), 4.73-4.79 (m, OCH(CH3)2), 3.77 (s, COOCH 3 ), 3.73 (s, NCH 2 ), 3.53-3.66 (m, 2 azetidine ring H), 3.33-3.44 (m, 3 azetidine ring-H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.42 (NCSe), 172.50 (C(O)), 155.32, 145.66, 139.01, 137.36, 132.48, 129.40, 129.35, 127.70, 126.90, 126.44, 124.08, 114.92 (ArC), 71.69 (OCH(CH3)2), 62.12 (NCH2), 56.11, 51.12, 33.54 (azetidine ring-C), 20.81 (OCH(CH3)2).
화합물 13. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00021
하얀 고체;
수율: 92%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.22 (s, selenazole ring-H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1 ArH), 7.83 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.63-7.67 (m, 2 ArH), 7.41-7.46 (m, 2 ArH), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 ArH), 4.76-4.82 (m, OCH(CH3)2), 3.98 (s, NCH 2 ), 3.77-3.83 (m, 2 azetidine ring H), 3.65-3.68 (m, 2 azetidine ring-H), 3.34-3.38 (m, azetidine ring-H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.49 (NCSe), 171.46 (C(O)), 155.11, 145.48, 140.86, 133.19, 133.15, 130.53, 129.61, 127.93, 127.61, 127.44, 123.51, 116.01 (ArC), 71.94 (OCH(CH3)2), 59.69, 55.88, 33.35 (azetidine ring-C), 22.19 (OCH(CH3)2).
화합물 14. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00022
노란 고체;
수율: 55%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1 ArH), 7.92 (s, selenazole ring H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 ArH), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 ArH), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 ArH), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, OCH 2 CH3), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.65 (s, NCH 2 ), 3.56-3.57 (m, 2 azetidine ring H), 3.35-3.36 (m, 3 azetidine ring H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, OCH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.52 (NCSe), 171.97 (C(O)), 155.97, 145.63, 139.48, 137.94, 132.51, 129.93, 129.19, 128.46, 127.34, 126.34, 123.49, 113.06 (ArC), 64.92 (OCH2CH3), 62.94 (NCH2), 56.84 (azetidine ring-C), 52.00, 33.97 (azetidine ring-C), 14.64 (OCH2 CH3).
화합물 15. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00023
하얀 고체;
수율: 90%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.01 (s, selenazole ring-H), 7.96 (d, J = 2.2 Hz, 1 ArH), 7.80 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, OCH 2 CH3), 3.73 (s, NCH 2 ), 3.59-3.67 (m, 2 azetidine ring H), 3.36-3.40 (m, 2 azetidine ring-H), 3.21-3.32 (m, 1 azetidine ring-H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, OCH2CH 3 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.46 (NCSe), 172.45 (C(O)), 156.19, 145.74, 138.95, 137.61, 132.37, 129.44, 127.47, 126.85, 126.59, 123.06, 113.16 (ArC), 64.66, 62.30 (OCH2CH3), 57.61, 36.51 (azetidine ring-C), 13.54 (OCH2 CH3).
화합물 16. 메틸 1-(4-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00024
노란 고체;
수율: 55%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (s, selenazole ring-H), 7.86 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2 ArH), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 6.97 (dd, J = 6.88 Hz, 2 ArH), 3.89 (s, OCH 3 ), 3.74 (s, COOCH 3 ), 3.65 (s, NCH 2 ), 3.55-3.60 (m, 2 azetidine ring H), 3.33-3.41 (m, 3 azetidine ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.60 (NCSe), 173.54 (C(O)), 161.33, 144.83, 139.40, 137.81, 132.72, 129.49, 129.13, 128.30, 127.29, 114.37 (ArC), 63.00 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 55.44(OCH3), 51.98 (azetidine ring-C), 33.98 (azetidine ring-C).
화합물 17. 1-(4-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00025
상아색 고체;
수율: 78%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.08 (s, selenazole ring- H), 7.89 (dd, J = 1.9, 6.8 Hz, 2 ArH), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1 ArH), 7.03-7.06 (m, 2 ArH), 4.75 (s, 2 NCH 2 ), 4.26-4.28 (m, 4 azetidine ring-H), 3.89 (s, OCH 3 ), 3.50-3.59 (m, 1 azetidine ring-H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 161.65, 140.91, 134.20, 131.42, 130.40, 129.23, 127.77, 127.32, 126.60, 115.21, 56.22, 54.61, 46.58, 29.06.
화합물 18. 메틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00026
노란 고체;
수율: 31%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (s, selenazole ring-H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2 ArH), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 4.62 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.72 (s, COOCH 3 ), 3.63 (s, NCH 2 ), 3.55-3.56 (m, 2 azetidine ring-H), 3.35-3.39 (m, 3 azetidine ring-H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.65 (NCSe), 173.53 (C(O)), 159.74, 144.67, 139.38, 137.79, 132.72, 129.12, 128.31, 115.97 (ArC), 70.04, 62.99 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.96 (OCH3), 33.98 (azetidine ring-C), 21.99 (OCH(CH3)2).
화합물 19. 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00027
노란 고체;
수율: 94%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.07 (s, selenazole ring-H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2 ArH), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.01 (d, J = 8.84 Hz, 2 ArH), 4.69-4.75 (m, OCH(CH3)2), 4.48 (s, 2 NCH 2 ), 4.33-4.42 (m, 4 azetidine ring-H), 3.73-3.79 (m, 1 azetidine ring-H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (DMSO-d 6 , 100 MHz) δ 173.34 (NCSe), 172.92 (C(O)), 159.97, 144.21, 140.97, 133.83, 130.88, 128.72, 127.62, 116.49 (ArC), 72.28, 55.46 (NCH2), 33.00 (azetidine ring-C), 20.21 (OCH(CH3)2).
화합물 20. 에틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00028
상아색 기름;
수율: 70%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (s, selenazole ring H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2 ArH), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2 ArH), 4.64 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 3.84 (s, NCH 2 ), 3.63-3.69 (m, 2 azetidine ring H), 3.37-3.39 (m, 3 azetidine ring H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.78 (NCSe), 173.04 (C(O)), 159.78, 144.60, 139.45, 129.24, 129.14, 128.33, 127.34, 116.01 (ArC), 70.09 (COOCH2CH3), 60.91 (NCH2), 56.72 (azetidine ring-C), 34.02 (azetidine ring-C), 21.99 (OCH(CH3) 2 ), 14.19 (COOCH2 CH3).
화합물 21. 메틸 1-(4-(2-(3-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00029
노란 고체;
수율: 56%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (s, selenazole ring-H), 7.53-4.48 (m, 3 ArH), 7.45 (d, J = 7.68 Hz, 1 ArH), 7.32-7.36 (m, 3 ArH), 6.97-7.00 (m, 1 ArH), 4.65-4.71 (m, CH(CH3)2), 3.74 (s, COOCH 3 ), 3.65 (s, NCH 2 ), 3.57 (br s, 2 azetidine ring-H), 3.36-3.38 (m, 3 azetidine ring-H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, CH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.76 (NCSe), 173.54 (C(O)), 158.39, 146.01, 139.55, 138.07, 137.67, 132.56, 130.06, 129.15, 127.38, 119.44, 118.10, 113.39 (ArC), 70.15, 63.00 (NCH2), 56.88 (azetidine ring-C), 51.97, 33.99 (azetidine ring-C), 22.05 (CH(CH3)2).
화합물 22. 1-(4-(2-(3-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00030
노란 고체;
수율: 25%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.14 (s, selenazole ring-H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2 ArH), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 ArH), 7.05-7.07 (m, ArH), 4.68-4.74 (m, OCH(CH3)2), 4.46 (s, 2 NCH 2 ), 4.31-4.39 (m, 4 azetidine ring-H), 3.68-3.74 (m, 1 azetidine ring-H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 175.25 (NCSe), 172.14 (C(O)), 158.55, 144.93, 140.06, 137.08, 135.11, 130.66, 130.03, 129.65, 127.69, 127.19, 119.14, 117.98, 113.08 (ArC), 69.91, 57.60, 55.56, 32.52 (azetidine ring-C), 20.21 (OCH(CH3)2).
화합물 23. 메틸 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00031
투명 기름;
수율: 33%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (dd, J = 1.6, 7.8 Hz, 2 ArH), 8.08 (s, selenazole ring-H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.37-7.41 (m, ArH), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.04-7.09 (m, 2 ArH), 4.85-4.95 (m, OCH(CH3)2), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.65 (s, NCH 2 ), 3.56-3.57 (m, 2 azetidine ring H), 3.35-3.39 (m, 3 azetidine ring-H), 1.56 (d, J = 6.0 Hz, CH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.59 (NCSe), 165.86 (C(O)), 154.28, 145.55, 141.24, 138.18, 137.43, 133.34, 130.44, 129.11, 127.30, 125.55, 120.71, 113.06 (ArC), 71.63, 63.08 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.98, 34.01 (azetidine ring-C), 22.36 (CH(CH3)2).
화합물 24. 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00032
노란 고체;
수율: 98%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.34 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 2 ArH), 8.19 (s, selenazole ring-H), 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.49 (m, 1 ArH), 7.25 (d, J = 8.3 Hz, 1 ArH), 7.09 (t, J = 7.24 Hz, 1 ArH), 5.01-5.07 (m, OCH(CH3)2), 4.45 (s, 2 NCH 2 ), 4.32-4.37 (m, 4 azetidine ring-H), 3.63-3.69 (m, 1 azetidine ring-H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 172.84 (NCSe), 167.14 (C(O)), 154.52, 144.27, 138.45, 135.86, 131.00, 130.55, 129.23, 127.54, 126.57, 124.71, 120.39, 113.32 (ArC), 71.79, 57.74, 55.86, 32.97 (azetidine ring-C), 21.18 (OCH(CH3)2).
화합물 25. 에틸 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00033
상아색 기름;
수율: 70%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1 ArH), 8.09 (s, selenazole ring H), 7.58-7.60 (m, 2 ArH), 7.38-7.44 (m, 2 ArH), 7.05-7.10 (m, 1 ArH), 4.87-4.96 (m, OCH(CH3)2), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, COOCH 2 CH3), 3.75-3.89 (m, NCH 2 ), 3.57-3.68 (m, 3 azetidine ring H), 3.43-3.49 (m, 1 azetidine ring H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, COOCH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 180.76 (NCSe), 168.76 (C(O)), 165.98, 161.15, 154.31, 138.36, 130.49, 129.45, 127.46, 127.32, 125.53, 120.73, 113.06 (ArC), 71.67 (COOCH2CH3), 62.21, 61.11 (NCH2), 56.35 (azetidine ring-C), 33.79 (azetidine ring-C), 29.56, 22.36 (OCH(CH3) 2 ), 14.17 (COOCH2 CH3).
화합물 26. 메틸 1-(4-(2-(피리딘-2-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00034
하얀 고체;
수율: 50%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61-8.63 (m, 1 ArH), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1 ArH), 8.07 (s, 1 ArH), 7.80 (t, J = 7.3 Hz, 1 ArH), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2 ArH), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 3 ArH), 3.72-3.74 (m, COOCH 3 , NCH 2 ), 3.66 (br s, 2 azetidine ring-H), 3.42 (br s, 3 azetidine ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.79, 173.27, 153.37, 149.68, 148.06, 140.46, 136.97, 133.27, 129.34, 127.51, 124.51, 118.43 (ArC), 62.51 (NCH2), 56.60 (azetidine ring-C), 52.07 (COOCH3), 33.79 (azetidine ring-C).
화합물 27. 소디움 1-(4-(2-(피리딘-2-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00035
하얀 고체;
수율: 54%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.58 (d, J = 4.4 Hz, 1 ArH), 8.12-8.16 (m, 2 ArH), 7.90-7.94 (m, 1 ArH), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.46-7.47 (m, 1 ArH), 7.45-7.38 (m, 2 ArH), 3.68 (s, NCH 2 ), 3.56-3.60 (m, 2 azetidine ring-H), 3.37-3.41 (m, 2 azetidine ring-H), 3.21-3.25 (m, 1 ArH);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.57, 179.08, 175.60, 152.85, 149.57, 148.22, 139.96, 137.82 ,137.28, 132.61, 129.48, 126.97, 124.80, 118.06 (ArC), 62.31 (NCH2), 57.59 (azetidine ring-C), 36.50 (azetidine ring-C).
화합물 28. 메틸 1-(4-(2-(피리딘-3-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00036
하얀 고체;
수율: 50%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.10 (s, pyridine-H), 8.62-8.64 (m, 1 ArH), 8.32-8.35 (m, 1 ArH), 8.14 (s, 1 ArH), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.54-5.57 (m, 1 ArH), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.69 (s, NCH 2 ), 3.56-3.59 (m, 2 azetidine ring-H), 3.34-3.38 (m, 3 azetidine ring-H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 174.78, 171.12, 151.35, 149.04, 147.94, 141.13, 139.04, 135.84, 134.00, 136.61, 130.81, 128.52, 125.74 (ArC), 63.42 (NCH2), 57.52 (azetidine ring-C), 52.53 (COOCH3), 34.93 (azetidine ring-C).
화합물 29. 소디움 1-(4-(2-(피리딘-3-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00037
하얀 고체;
수율: 95%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.09 (s, pyridine-H), 8.61-8.62 (m, 1 ArH), 8.31-8.34 (m, 1 ArH), 8.13 (s, 1 ArH), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.53-7.56 (m, 1 ArH), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 3.65 (s, NCH 2 ), 3.52-3.56 (m, 2 azetidine ring-H), 3.33-3.37 (m, 2 azetidine ring-H), 3.16-3.22 (m, 1 ArH);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.62, 179.19, 169.88, 149.97, 147.84, 146.43, 139.62, 137.98, 134.60, 132.57, 132.03, 129.57, 127.10, 124.47 (ArC), 62.21 (NCH2), 57.54 (azetidine ring-C), 36.46 (azetidine ring-C).
화합물 30. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pat00038
노란 고체;
수율: 52%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (s, selenazole ring-H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.47-7.54 (m, 4 ArH), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 3.71 (s, COOCH 3 ), 3.66 (s, NCH 2 ), 3.04-3.10 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.90-2.94 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.67-2.76 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 2.55-2.59 (m, 1 pyrrolidien ring-H), 2.11-2.17 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 1.38 (s, Ar(CH 3 ) 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.47 (NCSe), 173.85 (C(O)), 153.65, 145.51, 139.53, 139.19, 133.53, 129.42,127.26, 126.60, 126.00 (ArC), 59.64 (NCH2), 56.67, 53.76, 51.90, 41.99, 34.93, 31.19 (Ar(CH3) 3 ), 27.69.
화합물 31. 소디움 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pat00039
하얀 고체;
수율: 95%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1 selenazole ring-H), 7.83 (dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 2 ArH), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.49-7.51 (m, 2 ArH), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 3.65 (d, J = 5.2 Hz, NCH 2 ), 2.93-3.04 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 2.80-2.82 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.62-2.66 (m, pyrrolidine ring-H), 2.48-2.55 (m, pyrrolidine ring-H), 2.04-2.12 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 1.36 (s, Ar(CH 3 ) 3 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 181.62 (NCSe), 174.47 (C(O)), 153.86, 145.71, 138.88, 13871, 133.33, 132.32, 129.87, 126.77, 126.23, 125.81 (ArC), 59.64 (NCH2), 57.72, 53.75, 45.16, 34.41, 30.16 (C(CH3) 3 ), 28.24.
화합물 32. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pat00040
하얀 고체;
수율: 12%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (s, selenazole ring-H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.47-7.55 (m, 4 ArH), 7.38-7.39 (m, 2 ArH), 3.71 (s, COOCH 3 ), 3.55 (s, NCH 2 ), 2.89-2.91 (m, 2 piperidine ring-H), 2.34 (br s, 1 piperidine ring-H), 2.12-2.20 (m, 2 piperidine ring-H),1.83-1.91 (m, 4 piperidine ring-H), 1.60 (s, Ar(CH 3 ) 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.64 (NCSe), 173.87 (C(O)), 153.67, 145.51, 139.50, 133.77, 132.52, 129.71, 127.18, 126.58, 125.99 (ArC), 62.76 (NCH2), 52.90, 51.63, 50.98, 41.02, 34.93, 31.16 (Ar(CH3) 3 ), 28.27, 27.14.
화합물 33. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pat00041
노란 고체;
수율: 47%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92-7.89 (m, 1 ArH), 7.88 (s, 1 ArH), 7.68 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, ArH), 6.63 (d, J = 8.6 Hz, 1 ArH), 4.61 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.66 (s, COOCH 3 ), 3.61 (d, J = 3.6 Hz, NCH 2 ), 2.99-3.05 (m, 1 pyrrolidine ring H), 2.84-2.89 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.54-2.70 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 2.50-2.52 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.06-2.12 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.44 (NCSe), 171.86 (C(O)), 155.17, 145.74, 139.42, 139.28, 132.32, 129.96, 129.43, 128.58, 127.22, 126.21, 124.63,115.12 (ArC), 72.11 (OCH(CH3)2), 59.60 (NCH2), 56.65, 53.76, 51.89, 41.97, 27.69 (pyrrolidine ring-C), 21.99 (OCH(CH3)2).
화합물 34. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pat00042
하얀 고체;
수율: 93%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.02 (s, selenazole ring-H), 7.97 (d, J = 2.2 Hz, 1 ArH), 7.80 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 ArH), 4.75 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.64-3.72 (m, NCH 2 ), 3.03-3.08 (m, 1 pyrrolidine ring H), 2.91-2.99 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.79-2.88 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.60-2.65 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.50-2.54 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.06-2.13 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 1.38 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 181.67 (NCSe), 172.16 (C(O)), 155.18, 145.75, 138.93, 138.63, 132.18, 129.83, 129.56, 129.34, 127.59, 126.71, 126.55, 124.02, 114.80 (ArC), 71.66 (OCH(CH3)2), 59.70 (NCH2), 57.76, 53.78, 45.13, 28.30 (pyrrolidine ring-C), 20.97 (OCH(CH3)2).
화합물 35. 에틸 2-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)아세테이트
Figure pat00043
상아색 고체;
수율: 31%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90-7.93 (m, selenazole ring-H, 1 ArH), 7.71 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 2 ArH), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 4.63 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, OCH 2 CH3), 3.82 (s, NCH 2 Ar), 3.41 (s, COCH 2 NH), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, OCH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.39 (NCSe), 172.02 (C(O)), 155.21, 145.63, 139.85, 139.49, 132.52, 129.97, 129.00, 128.66, 127.40, 126.18, 124.67, 115.17 (ArC), 72.15 (OCH(CH3)2), 60.84 (NCH2Ar), 52.85, 50.06, 21.99 (OCH(CH3)2), 14.25 (OCH2 CH3).
화합물 36. 소디움 2-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)아세테이트
Figure pat00044
하얀 고체;
수율: 90%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.01 (s, selenazole ring-H), 7.96 (s, 1 ArH), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1 ArH), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2 ArH), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 2 ArH), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 1 ArH), 4.75 (sept, J = 6.2 Hz, OCH(CH3)2), 3.78 (s, NCH 2 Ar), 3.20 (s, COCH 2 NH), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2) 1.27 (t, J = 7.1 Hz, OCH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 177.26 (NCSe), 172.49 (C(O)), 155.28, 145.90, 139.77, 138.83, 132.11, 129.37, 129.13, 127.65, 126.90, 126.49, 124.07, 114.99 (ArC), 71.77 (OCH(CH3)2), 52.37 51.92, 20.85 (OCH(CH3)2).
화합물 37. 메틸 3-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)프로파노에이트
Figure pat00045
노란 고체;
수율: 41%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (d, J = 2.2 Hz, 1 ArH), 7.88 (s, selenazole ring-H), 7.69 (dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 4.61 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.83 (s, NCH 2 Ar), 3.67 (s, COOCH 3 ), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, NHCH 2 CH2COOCH3), 2.54 (t, J = 6.4 Hz, NHCH2CH 2 COOCH3), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.18 (NCSe), 171.91 (C(O)), 155.18, 145.71, 140.40, 139.43, 132.32, 129.96, 128.81, 128.61, 127.35, 127.15, 126.20, 124.64, 115.14 (ArC), 72.13 (OCH(CH3)2), 53.27 (NCH2Ar), 51.66, 44.39, 34.49, 21.99 (OCH(CH3)2).
화합물 38. 소디움 3-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)프로파노에이트
Figure pat00046
상아색 고체;
수율: 65%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.09 (s, selenazole ring-H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1 ArH), 7.83-7.81 (dd, J = 2.3 Hz, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 4.78 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.22 (s, NCH 2 Ar), 3.14-3.20 (m, NHCH 2 CH2COOCH3), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, NHCH2CH 2 COOH), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.18 (NCSe), 171.91 (C(O)), 155.18, 145.71, 140.40, 139.43, 132.32, 129.96, 128.81, 128.61, 127.35, 127.15, 126.20, 124.64, 115.14 (ArC), 72.13 (OCH(CH3)2), 53.27 (NCH2Ar), 51.66, 44.39, 34.49, 21.99 (OCH(CH3)2).
화합물 39. 메틸 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00047
상아색 고체;
수율: 65%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.09 (s, selenazole ring-H), 7.98 (d, J = 2.2 Hz, 1 ArH), 7.83-7.81 (dd, J = 2.3 Hz, 8.6 Hz, 1 ArH), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 4.78 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 4.22 (s, NCH 2 Ar), 3.14-3.20 (m, NHCH 2 CH2COOCH3), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, NHCH2CH 2 COOH), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.18 (NCSe), 171.91 (C(O)), 155.18, 145.71, 140.40, 139.43, 132.32, 129.96, 128.81, 128.61, 127.35, 127.15, 126.20, 124.64, 115.14 (ArC), 72.13 (OCH(CH3)2), 53.27 (NCH2Ar), 51.66, 44.39, 34.49, 21.99 (OCH(CH3)2).
화합물 40. 소디움 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00048
하얀 고체;
수율: 87%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.03 (s, 1 selenazole ring-H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.44-7.49 (m, 4 ArH), 3.80 (s, NCH 2 ), 3.66-3.70 (m, 2 azetidine ring-H), 3.48-3.52 (m, 2 azetidine ring-H), 3.25-3.32 (m, 1 azetidine ring-H), 1.37 (s, Ar(CH 3 ) 3 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.00 (NCSe), 151.65, 138.67, 135.34, 133.19, 130.41, 129.44, 128.51, 126.62, 126.48, 125.80, 123.76 (ArC), 57.58 (NCH2), 36.36, 34.15, 34.00, 30.35 (C(CH3)3), 22.81.
화합물 41. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00049
노란 고체;
수율: 41%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (s, selenazole ring-H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1 ArH), 7.33-7.38 (m, 3 ArH), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 1 ArH), 4.61-4.58 (m, OCH(CH3)2), 3.79 (s, COOCH 3 ), 3.71 (s, NCH 2 ), 3.54-3.56 (m, 2 azetidine ring H), 3.33-3.37 (m, 3 azetidine ring-H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 )2);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.52 (NCSe), 172.49 (C(O)), 153.71, 144.46, 140.08, 139.37, 135.33,132.84, 129.10, 127.20, 126.86, 126.60, 124.79, 115.97 (ArC), 72.32 (OCH(CH3)2), 63.04 (NCH2), 56.89, 51.99, 33.99 (azetidine ring-C), 22.01 (OCH(CH3)2).
화합물 42. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00050
하얀 고체;
수율: 90%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.28-7.41 (m, 7 ArH), 5.70-5.75 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.75-3.80 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.69 (s, NCH 2 ), 3.64 (br, 2 azetidine ring-H), 3.30-3.36 (m, 3 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.49 (C(O)), 155.94 (isoxazoline ring-C), 140.97, 139.96, 128.79, 128.77, 128.37, 128.22, 126.84, 125.88 (ArC), 82.53 (isoxazoline ring-C), 62.99 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.99 (COOCH3), 43.21 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C).
화합물 43. 메틸 1-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00051
투명 기름;
수율: 57%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.28-7.41 (m, 7 ArH), 5.70-5.75 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.75-3.80 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.69 (s, NCH 2 ), 3.64 (br, 2 azetidine ring-H), 3.30-3.36 (m, 3 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.49 (C(O)), 155.94 (isoxazoline ring-C), 140.97, 139.96, 128.79, 128.77, 128.37, 128.22, 126.84, 125.88 (ArC), 82.53 (isoxazoline ring-C), 62.99 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.99 (COOCH3), 43.21 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 3.3 min, 96.0%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 351.1707 [M + H]+ (calcd for C21H22N2O3H+ 351.1709).
화합물 44. 1-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00052
하얀 고체;
수율: 97%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 12.62 (br, COOH), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.36-7.40 (m, 4 ArH), 7.31-7.35 (m, 1 ArH), 5.73-5.77 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.40 (s, NCH 2 ), 4.04-4.12 (m, 4 azetidine ring H), 3.85-3.92 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.63-3.67 (m, 1 azetidine ring-H), 3.40-3.44 (m, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 171.96 (C(O)), 156.62 (isoxazoline ring-C), 141.26, 133.09, 131.02, 130.39, 129.12, 128.63, 127.47, 126.67 (ArC), 82.73 (isoxazoline ring-C), 56.74 (NCH2), 54.58 (azetidine ring-C), 42.48 (isoxazoline ring-C), 32.51 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 3.6 min, 96.8%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 337.1551 [M + H]+ (calcd for C20H21N3O3H+ 337.1552).
화합물 45. 메틸 1-(4-(5-(2-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00053
투명 기름;
수율: 28%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.55-7.59 (m, 2 ArH), 7.29-7.35 (m, 3 ArH), 7.15-7.20 (m, 1 ArH), 5.96-6.01 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.93-4.00 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.72 (s, COOCH 3 ), 3.71 (s, NCH 2 ), 3.52-3.64 (m, 2 azetidine ring-H), 3.33-3.36 (m, 3 azetidine ring-H), 3.17-3.23 (m, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.48 (C(O)), 155.84 (isoxazoline ring-C), 140.65, 140.17, 132.74, 129.36, 128.75, 128.09, 127.83, 127.43, 126.88, 120.84 (ArC), 81.42 (isoxazoline ring-C), 63.00 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.97 (COOCH3), 42.98 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 5.09 min, 97.9%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 429.0817 [M + H]+ (calcd for C21H21BrN2O3H+ 429.0814).
화합물 46. 1-(4-(5-(2-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00054
하얀 고체;
수율: 60%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1 ArH), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.45-7.46 (m, 2 ArH), 7.28-7.32 (m, 1 ArH), 5.93-5.98 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.40 (s, NCH 2 ), 4.12-4.14 (m, 4 azetidine ring-H), 4.01-4.05 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.59-3.64 (m, 1 azetidine ring-H), 3.34-3.37 (m, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 181.85, 177.21, 156.43 (isoxazoline ring-C), 140.43, 133.36, 130.99, 130.50, 130.21, 128.64, 127.69, 127.53, 121.38 (ArC), 86.90 (isoxazoline ring-C), 81.74, 56.97 (NCH2), 55.04 (azetidine ring-C), 42.34 (isoxazoline ring-C), 32.52 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 4.6 min, 99.3%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 415.0659 [M + H]+ (calcd for C20H19BrN2O3H+ 415.0657).
화합물 47. 메틸 1-(4-(5-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00055
투명 기름;
수율: 35%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.53 (s, 1 ArH), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1 ArH), 7.29-7.32 (m, 3 ArH), 7.20-7.24 (m, 1 ArH), 5.65-5.69 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.73-3.80 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.70 (s, COOCH 3 ), 3.62 (s, NCH 2 ), 3.50-3.55 (m, 2 azetidine ring-H), 3.25-3.35 (m, 3 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.47 (C(O)), 155.87 (isoxazoline ring-C), 143.39, 140.23, 131.23, 130.37, 128.85, 128.78, 128.00, 126.86, 124.43, 122.80 (ArC), 81.50 (isoxazoline ring-C), 62.97 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.97 (COOCH3), 43.27 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 4.7 min, 98.2%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 429.0816 [M + H]+ (calcd for C21H21BrN2O3H+ 429.0814).
화합물 48. 1-(4-(5-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00056
하얀 고체;
수율: 96%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.59 (s, 1 ArH), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1 ArH), 7.34-7.42 (m, 2 ArH), 5.76-5.81 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.42 (s, NCH 2 ), 4.08-4.12 (m, 5 azetidine ring-H), 3.86-3.93 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.43-3.49 (m, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 171.03 (C(O)), 156.72 (isoxazoline ring-C), 144.11, 139.56, 132.05, 131.40, 131.03, 130.19, 129.31, 127.55, 125.66, 122.31 (ArC), 81.71 (isoxazoline ring-C), 54.43 (NCH2), 52.75 (azetidine ring-C), 42.54 (isoxazoline ring-C), 32.28 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 5.1 min, 98.6%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 415.0662 [M + H]+ (calcd for C20H19BrN2O3H+ 415.0657).
화합물 49. 메틸 1-(4-(5-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00057
하얀 고체;
수율: 16%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.49-7.53 (m, 2 ArH), 7.36 (d, J = 10.0 Hz, 2 ArH), 7.29-7.32 (m, 2 ArH), 5.67-5.72 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.77-3.82 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.75 (s, COOCH 3 ), 3.68 (s, NCH 2 ), 3.52-3.65 (m, 2 azetidine ring-H), 3.26-3.39 (m, 3 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.52 (C(O)), 155.91 (isoxazoline ring-C), 140.19, 140.05, 131.87, 128.80, 128.08, 127.56, 126.85, 122.11 (ArC), 81.75 (isoxazoline ring-C), 62.99 (NCH2), 56.87 (azetidine ring-C), 52.00 (COOCH3), 43.22 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 9.1 min, 98.3%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 429.0817 [M + H]+ (calcd for C21H21BrN2O3H+ 429.0814).
화합물 50. 1-(4-(5-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00058
하얀 고체;
수율: 58%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.58-7.63 (m, 4 ArH), 7.32-7.37 (m, 4 ArH), 5.69-5.74 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.81-3.96 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.50 (s, NCH 2 ), 3.22-3.26 (m, 2 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 3.04-3.07 (m, 2 azetidine ring-H), 2.74-2.78 (m, 1 azetidine ring-H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 178.90 (C(O)), 156.47, 140.34, 131.50, 129.45, 129.08, 127.64, 126.81, 121.59 (ArC, isoxazoline ring-C), 81.97, 57.12, 42.37, 35.83, 22.75;
HPLC purity: 4.8 min, 99.1%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 415.0659 [M + H]+ (calcd for C20H19BrN2O3H+ 415.0657).
화합물 51. 1-(4-(5-(4-히드록시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00059
하얀 고체;
수율: 66%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 9.66 (s, COOH), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2 ArH), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2 ArH), 5.60 (t, J = 10.4 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.73-3.80 (m, 3H), 3.55 (br, NCH 2 ), 3.40 (br, 1H), 3.30-3.37 (m, 3H);
13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 158.00, 156.79, 131.03, 129.59, 129.15, 128.65, 128.24, 127.12, 115.79 (ArC, isoxazoline ring-C), 82.75 (isoxazoline ring-C), 56.29 (NCH2), 49.74 (azetidine ring-C), 42.09 (isoxazoline ring-C), 33.69 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 1.9 min, 98.6%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 353.1500 [M + H]+ (calcd for C20H20N2O4H+ 353.1501).
화합물 52. 메틸 1-(4-(5-(4-(클로로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00060
투명 기름;
수율: 23%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2 ArH), 7.37-7.41 (m, 4 ArH), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 5.71-5.75 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.58 (s, ArCH 2 Cl), 3.75-3.81 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.65 (s, NCH 2 ), 3.53-3.56 (m, 2 azetidine ring-H), 3.28-3.36 (m, 2 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.49 (C(O)), 155.94 (isoxazoline ring-C), 141.28, 140.10, 137.47, 129.02, 128.79, 128.20, 126.84, 126.26 (ArC), 82.06 (isoxazoline ring-C), 62.97 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.99 (COOCH3), 45.82 (ArCH2Cl), 43.21 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 10.1 min, 96.9%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 399.1480 [M + H]+ (calcd for C22H23ClN2O3H+ 399.1475).
화합물 53. 소디움 1-(4-(5-(4-(클로로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00061
하얀 고체;
수율: 45%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.39-7.47 (m, 4 ArH), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 5.70-5.75 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.77 (s, CH 2 Cl), 3.83-3.90 (1 isoxazoline ring-H), 3.49 (s, NCH 2 ), 3.40-3.42 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.17-3.25 (m, 2 azetidine ring-H), 3.02-3.06 (m, 2 azetidine ring-H), 2.67-2.73 (m, 1 azetidine ring-H);
13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 172.43 (C(O)), 156.75 (isoxazoline ring-C), 141.47, 140.02, 139.01, 129.48, 129.36, 128.48, 127.04, 126.63 (ArC), 82.32 (isoxazoline ring-C), 57.76 (NCH2), 53.12, 52.18, 46.75, 43.86, 42.51;
HPLC purity: 5.6 min, 98.1%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 385.1320 [M + H]+ (calcd for C21H21ClN2O3H+ 385.1319).
화합물 54. 메틸 1-(4-(5-(4-에틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00062
하얀 고체;
수율: 46%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.29-7.32 (m, 4 ArH), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 5.69 (dd, J = 4.2, 10.8 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.72-3.76 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.70 (s, COOCH 3 ), 3.62 (s, NCH 2 ), 3.50-3.55 (m, 2 azetidine ring-H), 3.29-3.35 (m, 3 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 2.64 (q, J = 7.6 Hz, CH 2 CH3), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, CH2CH 3 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.52 (C(O)), 155.98 (isoxazoline ring-C), 144.43, 139.96, 138.11, 128.76, 128.47, 128.24, 126.82, 125.98 (ArC), 82.57 (isoxazoline ring-C), 63.05 (NCH2), 56.89 (azetidine ring-C), 51.98 (COOCH3), 43.08 (isoxazoline ring-C), 33.99 (azetidine ring-C), 28.58 (CH2CH3), 15.57 (CH2 CH3);
HPLC purity: 4.5 min, 98.4%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 379.2021 [M + H]+ (calcd for C23H26N2O3H+ 379.2022).
화합물 55. 소디움 1-(4-(5-(4-에틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00063
하얀 고체;
수율: 100%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 5.68 (dd, J = 8.8, 10.7 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.82 (dd, J = 10.8, 17.0 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.66 (s, NCH 2 ), 3.53 (t, J = 8.0 Hz, 2 azetidine ring-H), 3.32-3.37 (m, 2 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 3.18-3.24 (m, 1 azetidine ring-H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, alkyl chain-CH 2 ), 1.82 (t, J = 7.6 Hz, alkyl chain-CH 3 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.57 (C(O)), 156.75 (isoxazoline ring-C), 144.32, 139.64, 139.64, 138.11, 128.97, 127.82, 126.54, 125.81 (ArC), 82.71 (isoxazoline ring-C), 62.45 (NCH2), 57.69 (azetidine ring-C), 42.28 (isoxazoline ring-C), 36.54 (azetidine ring-C), 28.16 (CH2CH3), 14.75 (CH2 CH3);
HPLC purity: 5.0 min, 97.8%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 365.1864 [M + H]+ (calcd for C22H24N2O3H+ 365.1865).
화합물 56. 소디움 1-(4-(5-(4-프로필페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00064
하얀 고체;
수율: 112%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2 ArH), 7.37 (d, J = 8.3 Hz, 2 ArH), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 5.67 (dd, J = 8.8, 10.7 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.82 (dd, J = 10.8, 17.0 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.65 (s, NCH 2 ), 3.53 (t, J = 8.1 Hz, 2 azetidine ring-H), 3.32-3.37 (m, 2 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 3.18-3.22 (m, 1 azetidine ring-H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, alkyl chain-CH 2 ), 1.59-1.65 (m, alkyl chain-CH 2 ), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, alkyl chain-CH 3 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.55 (C(O)), 156.77 (isoxazoline ring-C), 142.65, 139.66, 138.16, 128.98, 128.46, 126.54, 125.73 (ArC), 82.74 (isoxazoline ring-C), 62.47 (NCH2) 57.67 (azetidine ring-C), 42.38 (isoxazoline ring-C), 37.32 (alkyl chain-CH2), 36.54 (azetidine ring-C), 24.31 (alkyl chain-CH2), 12.67 (alkyl chain-CH3);
HPLC purity: 5.8 min, 99.3%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 379.2021 [M + H]+ (calcd for C23H26N2O3H+ 379.2022).
화합물 57. 메틸 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00065
하얀 고체;
수율: 45%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 2 ArH), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.32 (dd, J = 3.4, 8.3 Hz, 4 ArH), 5.71 (dd, J = 8.3, 10.9 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.68-3.79 (m, 1 isoxazoline ring-H, COOCH 3 ), 3.63 (s, NCH 2 ), 3.57-3.60 (m, 1 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 3.39-3.42 (m, 2 azetidine ring-H), 3.21-3.36 (m, 2 azetidine ring-H), 1.28 (s, C(CH 3 ) 3 );
13C NMR (DMSO-d 6, 75 MHz) δ 173.33 (C(O)), 162.33, 156.74, 151.04, 138.32, 132.53, 129.58, 127.14, 126.39, 125.81 (ArC, isoxazoline ring-C), 82.31 (isoxazoline ring-C), 56.52 (azetidine ring-C), 52.19 (COOCH3), 49.06 (azetidine ring-C), 42.45 (isoxazoline ring-C), 34.74 (C(CH3)3), 33.61 (azetidine ring-C), 31.55 (C(CH3) 3 );
HPLC purity: 9.8 min, 95.5%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 407.2336 [M + H]+ (calcd for C25H30N2O3H+ 407.2335).
화합물 58. 소디움 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00066
하얀 고체;
수율: 96%;
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2 ArH), 7.30-7.33 (m, 4 ArH), 5.65-5.69 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.78-3.85 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.50 (s, NCH 2 ), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.27 (s, C(CH 3 ) 3 );
13C NMR (DMSO-d 6, 100 MHz) δ 176.87 (C(O)), 156.79 (isoxazoline ring-C), 151.01, 141.80, 138.36, 128.97, 128.16, 126.98, 126.43, 125.82 (ArC), 82.12 (isoxazoline ring-C), 63.26 (NCH2), 58.85, 37.35, 34.76, 31.57 (C(CH3) 3 );
HPLC purity: 6.0 min, 99.3%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 393.2176 [M + H]+ (calcd for C24H28N2O3H+ 393.2178).
화합물 59. 메틸 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00067
투명 기름;
수율: 54%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.52-7.56 (m, 2 ArH), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1 ArH), 5.65-5.70 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.65 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3)2), 3.70-3.81 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.65 (s, COOCH 3 ), 3.54 (s, NCH 2 ), 3.31-3.37 (m, 2 azetidine ring-H), 3.24-3.30 (m, 3 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 1.41 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.48 (C(O)), 159.77, 155.99 (isoxazoline ring-C), 140.32, 133.33, 131.87, 131.40, 128.81, 127.93, 126.85, 116.32, 114.04 (ArC), 103.12, 81.09 (isoxazoline ring-C), 72.08 (OCH(CH3)2), 62.97 (NCH2), 56.86 (azetidine ring-C), 51.97 (COOCH3), 43.02 (isoxazoline ring-C), 33.95 (azetidine ring-C), 21.79 (OCH(CH3) 2 );
HPLC purity: 4.3 min, 98.0%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 434.2080 [M + H]+ (calcd for C25H27N3O4H+ 434.2080).
화합물 60. 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
Figure pat00068
하얀 고체;
수율: 64%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2 ArH), 7.64-7.67 (m, 2 ArH), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2 ArH), 7.21-7.23 (m, 1 ArH), 5.74-5.79 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.76-4.91 (m, OCH(CH3)2), 4.47 (s, NCH 2 ), 4.28-4.36 (m, 4 azetidine ring-H), 3.85-3.92 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.61-3.69 (m, 1 azetidine ring-H), 3.32-3.44 (m, 1 isoxazoline ring-H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 173.04 (C(O)), 159.77, 156.27, 133.44, 132.29, 131.73, 131.15, 130.89, 130.20, 127.38, 115.84, 114.13 (ArC, isoxazoline ring-C), 102.23, 81.64 (isoxazoline ring-C), 71.85 (OCH(CH3)2), 57.65 (NCH2), 55.92 (azetidine ring-C), 41.91 (isoxazoline ring-C), 32.99 (azetidine ring-C), 20.67 (OCH(CH3) 2 );
HPLC purity: 8.9 min, 96.0%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 420.1924 [M + H]+ (calcd for C24H25N3O4H+ 420.1923).
화합물 61. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00069
하얀 고체;
수율: 83%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1 ArH), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.21 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 ArH), 6.89 (d, J = 8.5 Hz, 1 ArH), 5.63 (dd, J = 8.2, 10.8 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.09 (q, J = 6.9 Hz, OCH 2 CH3), 3.68-3.75 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.69 (s, COOCH 3 ), 3.62 (s, NCH 2 ), 3.50-3.53 (m, 2 azetidine ring-H), 3.24-3.34 (m, 3 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, OCH2CH 3 -);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.51 (C(O)), 155.96 (isoxazoline ring-C), 154.37, 140.09, 133.82, 128.79, 127.93, 126.84, 125.35, 123.17, 113.39 (ArC), 81.67 (isoxazoline ring-C), 64.86 (NCH2), 63.02 (OCH2CH3), 56.87 (azetidine ring-C), 51.98 (COOCH3), 43.05 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C), 14.66 (OCH2 CH3);
HPLC purity: 4.7 min, 98.5%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 429.1581 [M + H]+ (calcd for C23H25ClN2O4H+ 429.1581).
화합물 62. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00070
노란 고체;
수율: 86%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.37-7.40 (m, 3 ArH), 7.28 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1 ArH), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1 ArH), 5.65 (dd, J = 8.6, 10.7 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.11 (q, J = 6.9 Hz, OCH 2 CH3), 3.83 (dd, J = 10.8, 18.2 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.67 (s, NCH 2 ), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2 azetidine ring-H), 3.34-3.38 (m, 2 azetidine ring-H, 1 isoxazoline ring-H), 3.19-3.25 (m, 1 azetidine ring-H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, OCH2CH 3 -);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.50 (C(O)), 157.55, 154.16, 133.82, 129.46, 128.15, 127.54, 126.93, 125.76, 122.41, 113.82 (ArC, isoxazoline ring-C), 81.79 (isoxazoline ring-C), 64.99 (NCH2), 61.45 (OCH2CH3), 57.27 (azetidine ring-C), 42.35 (isoxazoline ring-C), 36.09 (azetidine ring-C), 13.74 (OCH2 CH3);
HPLC purity: 5.1 min, 95.9%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 415.1424 [M + H]+ (calcd for C22H23ClN2O4H+ 415.1425).
화합물 63. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00071
노란 기름;
수율: 44%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 ArH), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 ArH), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 ArH), 5.61 (dd, J = 8.2, 10.8 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.51-4.57 (m, OCH(CH3-)2), 3.72 (dd, J = 10.9, 16.7 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.69 (s, COOCH 3 ), 3.63 (s, NCH 2 ), 3.52-3.54 (m, 2 azetidine ring-H), 3.26-3.36 (m, 1 isoxazoline ring-H, 3 azetidine ring-H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 -) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.49 (C(O)), 156.01 (isoxazoline ring-C), 153.54, 140.09, 134.06, 128.78, 128.21, 128.05, 126.82, 125.27, 124.45, 115.97 (ArC), 81.66 (isoxazoline ring-C), 72.19 (OCH(CH3-)2), 62.98 (NCH2), 56.85 (azetidine ring-C), 51.96 (COOCH3), 42.98 (isoxazoline ring-C), 33.95 (azetidine ring-C), 21.99 (OCH(CH3-) 2 );
HPLC purity: 5.3 min, 97.5%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 443.1740 [M + H]+ (calcd for C24H27ClN2O4H+ 443.1738).
화합물 64. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00072
하얀 고체;
수율: 98%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.38-7.42 (m, 3 ArH), 7.28 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 ArH), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1 ArH), 5.66 (dd, J = 8.5, 10.6 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.61-4.89 (m, OCH(CH3-)2), 3.84 (dd, J = 10.8, 17.0 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.67 (s, NCH 2 ), 3.54 (t, J = 8.0 Hz, 2 azetidine ring-H), 3.32-3.40 (m, 1 isoxazoline ring-H, 2 azetidine ring-H), 3.20-3.26 (m, 1 azetidine ring-H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 -) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 179.60 (C(O)), 156.79 (isoxazoline ring-C), 153.42, 139.76, 134.15, 128.98, 128.29, 127.75, 126.57, 125.33, 123.78, 115.65 (ArC), 81.77 (isoxazoline ring-C), 71.68 (OCH(CH3-)2), 62.48 (NCH2), 57.69 (azetidine ring-C), 42.29 (isoxazoline ring-C), 36.54 (azetidine ring-C), 20.91 (OCH(CH3-) 2 );
HPLC purity: 5.7 min, 98.1%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 429.1582 [M + H]+ (calcd for C23H25ClN2O4H+ 429.1581).
화합물 65. 메틸 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00073
투명 기름;
수율: 35%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2ArH), 7.54 (s, 1 ArH), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 ArH), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 ArH), 5.68 (dd, J = 8.7, 10.5 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.60-4.63 (m, OCH(CH3-)2), 3.74-3.77 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.73 (s, COOCH 3 ), 3.69 (s, NCH 2 ), 3.61-3.63 (m, 2 azetidine ring-H), 3.25-3.32 (m, 1 isoxazoline ring-H, 3 azetidine ring-H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 -) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.49 (C(O)), 156.02 (isoxazoline ring-C), 140.19, 132.11, 130.69, 128.79, 128.16, 126.83 (ArC), 125.05 (q, J C-F = 4.9 Hz), 123.48 (q, J C-F = 270.8 Hz), 120.02 (q, J C-F = 30.5 Hz), 114.57 (ArC), 81.75 (isoxazoline ring-C), 71.42 (OCH(CH3-)2), 63.00 (NCH2), 56.87 (azetidine ring-C), 51.95 (COOCH3), 43.04 (isoxazoline ring-C), 33.96 (azetidine ring-C), 21.79 (OCH(CH3-) 2 );
HPLC purity: 5.1 min, 99.4%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 477.2006 [M + H]+ (calcd for C25H27F3N2O4H+ 477.2001).
화합물 66. 소디움 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00074
하얀 고체;
수율: 92%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.55-7.57 (m, 2 ArH), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1 ArH), 5.72 (dd, J = 8.7, 10.6 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.74 (sept, J = 6.0 Hz, OCH(CH3-)2), 3.93 (s, NCH 2 ), 3.37-3.88 (m, 1 isoxazoline ring-H, 2 azetidine ring-H), 3.63-3.68 (m, 2 azetidine ring-H), 3.24-3.38 (m, 1 isoxazoline ring-H, 1 azetidine ring-H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 -) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 178.16 (C(O)), 156.63, 155.95, 136.92, 132.37, 130.95, 129.44, 129.19 (ArC, isoxazoline ring-C), 124.55 (q, J C-F = 5.3 Hz), 123.65 (q, J C-F = 270.0 Hz), 119.76, 119.45, 119.15, 118.85 (q, J C-F = 30.3 Hz), 114.55 (ArC), 81.93 (isoxazoline ring-C), 71.03 (OCH(CH3-)2), 60.55 (NCH2), 57.24, 42.22, 35.80, 20.74 (OCH(CH3-) 2 );
HPLC purity: 3.8 min, 100%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 463.1848 [M + H]+ (calcd for C24H25F3N2O4H+ 463.1845).
화합물 67. 메틸 1-(4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00075
투명 기름;
수율: 46%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, J = 4.1 Hz, 1 ArH), 7.70 (td, J = 1.7, 7.6 Hz, 1 ArH), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1 ArH), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.20-7.23, (m, 1 ArH), 5.81-5.85 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.78-3.85 (m, 1 isoxazoline ring-H), 3.66-3.74 (m, COOCH 3, 1 isoxazoline ring-H), 3.62 (s, NCH 2 ), 3.49-3.55 (m, 2 azetidine ring-H), 3.30-3.36 (m, 3 azetidine ring-H);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.45 (C(O)), 159.93, 156.31, 149.36, 140.00, 136.96, 128.74, 128.16, 126.93, 122.91, 120.57 (ArC, isoxazoline ring-C), 82.40 (isoxazoline ring-C), 62.95 (NCH2), 56.81 (azetidine ring-C), 51.96 (COOCH3), 41.48 (isoxazoline ring-C), 33.92 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 5.1 min, 98.8%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 352.1661 [M + H]+ (calcd for C20H21N3O3H+ 352.1661).
화합물 68. 소디움 1-(4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
Figure pat00076
노란 기름;
수율: 53%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.90 (d, J = 5.6 Hz, 1 ArH), 8.69-8.73 (m, 1 ArH), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1 ArH), 8.10 (d, J = 6.8 Hz, 1 ArH), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.66-7.71, (m, 2 ArH), 6.29-6.34 (m, 1 isoxazoline ring-H), 4.20-4.61 (m, 7H), 3.37-3.89 (m, 2H), 3.32-3.33 (m, 1H);
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 171.98, 171.47, 156.73, 154.70, 147.33, 141.82, 132.25 (d, J = 21.8 Hz), 130.55 (d, J = 8.2 Hz), 129.73, 127.73, 126.62, 124.85 (ArC, isoxazoline ring-C), 78.14 (isoxazoline ring-C), 57.26 (d, J = 22.8 Hz, NCH2), 55.27 (d, J = 25.6 Hz, azetidine ring-C), 41.89 (isoxazoline ring-C), 32.26 (azetidine ring-C);
HPLC purity: 5.1 min, 95.3%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 338.1503 [M + H]+ (calcd for C19H19N3O3H+ 338.1505).
화합물 69. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pat00077
노란 기름;
수율: 53%;
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2 ArH), 7.35-7.39 (m, 3 ArH), 7.21 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 ArH), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1 ArH), 5.63 (dd, J = 8.2, 10.8 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.52-4.55 (m, OCH(CH3-)2), 3.73 (dd, J = 10.9, 16.6 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.67 (s, OCH 3 ), 3.65 (d, J = 4.0 Hz, NCH 2 ), 3.30 (dd, J = 8.2, 16.6 Hz, 1 isoxazoling ring-H), 3.01-3.05 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.87 (t, J = 9.0 Hz, 1 pyrrolidine ring-H), 2.64-2.68 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 2.54 (q, J = 7.6 Hz, 1 pyrrolidine ring-H), 2.08-2.12 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 1.36 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 ) 2 );
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.43 (C(O)), 156.01, 153.59, 141.27, 134.11, 129.09, 128.14, 128.09, 126.77, 125.24, 124.56, 116.02 (ArC, isoxazoline ring-C), 81.66 (isoxazoline ring-C), 72.25 (OCH(CH3-)2), 59.67 (NCH2), 56.63, 53.75 (pyrrolidine ring-C), 51.92 (OCH3), 43.07 (pyrrolidine ring-C), 41.97 (isoxazoline ring-C), 27.69 (pyrrolidine ring-C), 22.01 (OCH(CH3-) 2 );
HPLC purity: 5.3 min, 98.7%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 457.1895 [M + H]+ (calcd for C25H29ClN2O4H+ 457.1894).
화합물 70. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
Figure pat00078
노란 고체;
수율: 100%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2 ArH), 7.38-7.42 (m, 3 ArH), 7.25 (dd, J = 1.5, 8.4 Hz, 1 ArH), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1 ArH), 5.63 (t, J = 10.2 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 5.61-5.65 (m, OCH(CH3-)2), 3.80 (dd, J = 10.8, 17.0 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.61-3.69 (m, NCH 2 ), 3.31-3.36 (m, 1 isoxazoline ring-H), 2.89-2.99 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 2.72-2.77 (m, 1 pyrrolidine ring-H), 2.61 (t, J = 8.0 Hz, 1 pyrrolidine ring-H), 2.49 (q, J = 8.2 Hz, 1 pyrrolidine ring-H), 2.00-2.09 (m, 2 pyrrolidine ring-H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 -) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 181.64 (C(O)), 156.81, 153.42, 140.79, 134.16, 129.43, 128.19, 127.75, 126.48, 125.35, 123.78, 115.66 (ArC, isoxazoline ring-C), 81.75 (isoxazoline ring-C), 71.69 (OCH(CH3-)2), 59.73 (NCH2), 57.75, 53.78, 45.15 (pyrrolidine ring-C), 42.32 (isoxazoline ring-C), 28.26 (pyrrolidine ring-C), 20.93 (OCH(CH3-) 2 );
HPLC purity: 5.3 min, 98.7%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 443.1741 [M + H]+ (calcd for C24H27ClN2O4H+ 443.1738).
화합물 71. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pat00079
하얀 고체;
수율: 99%;
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2 ArH), 7.40-7.44 (m, 3 ArH), 7.28 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1 ArH), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1 ArH), 5.66 (dd, J = 8.6, 10.6 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 4.60-4.67 (m, OCH(CH3-)2), 3.84 (dd, J = 10.8, 17.0 Hz, 1 isoxazoline ring-H), 3.61 (s, NCH 2 ), 3.35-3.40 (m, 1 isoxazoline ring-H), 2.92 (d, J = 11.6 Hz, 2 piperidine ring-H), 2.10-2.20 (m, 3 piperidine ring-H), 1.86 (s, 2 piperidine ring-H), 1.73-1.80 (m, 2 piperidine ring-H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, OCH(CH 3 -) 2 );
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 207.53 (C(O)), 156.81 (isoxazoline ring-C), 153.57, 141.36, 134.28, 129.94, 127.75, 126.45, 125.29, 123.79, 115.65, 113.63 (ArC), 81.81 (isoxazoline ring-C), 71.67 (OCH(CH3-)2), 62.15 (NCH2), 53.05 (piperidine ring-C), 42.29 (isoxazoline ring-C), 28.62 (piperidine ring-C), 20.86 (OCH(CH3-) 2 );
HPLC purity: 4.9 min, 98.3%;
HRMS (M + H)+ (ESI+) 457.1896 [M + H]+ (calcd for C25H29ClN2O4H+ 457.1894).
실험예 1: S1P 1 작용제(agonist) 활성 검증
상기 실시예 1 내지 3에 따라 합성한 화합물 1 내지 71을 대상으로 S1P1 활성에 대한 효과를 확인하고자, 세포기반 평가 시스템을 이용한 in vitro 어세이를 실시하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
기능적 길항제(functional antagonist)의 효능을 분석하기 위하여, GPCR 활성화 후 일어나는 베타-어레스틴(β-arrestin)을 통한 수용체의 내재화(internalization) 정도를 측정할 수 있는 2가지 S1P1 과발현 세포주를 이용하였다. S1P1 수영체 활성화 후 수용체의 세포 내부 말단으로 베타-어레스틴의 모임 정도를 측정하는 세포주와 S1P1 수용체 활성화 후 발생하는 내재화에 의해 엔도솜을 이루는 정도를 측정하는 세포주를 사용하였으며, 이상의 모든 세포주 및 이하 실시예에서 사용되는 재료는 Eurofins의 DiscoverX에서 구입하였다.
본 발명의 화합물들의 S1P1 수용체 활성 검증은 각 제조업자에서 제공된 방법을 따라 수행하였으며, 화합물의 처리 농도에 따른 발광(luminescence) 정도를 측정하여 절반의 활성을 보이는 농도인 EC50 값을 산출하였다. 구체적으로, 세포주를 어세이용 배지에 1.0×104 cell/well의 밀도로 분주하여 인큐베이터에서 하루 동안 배양한 후, 세포 용해 및 발광 기질을 첨가하여 발광을 측정하였다. 산출된 2가지 EC50 값을 하기 표 1에 나타내었다. 71종 화합물 중 우수한 활성을 보인 화합물 13, 62, 64 및 66을 이후 추가적인 실험예에 사용하였다.
화합물 β-어레스틴 EC50 (nM) 내재화 EC50 (nM) 화합물 β-어레스틴 EC50 (nM) 내재화 EC50 (nM)
1 11.1 173.1 37 7.88 13.5
2 2.12 2.20 38 0.58 0.14
3 23.6 116.5 39 39.2 159.6
4 70.1 141.35 40 10.6 23.1
5 3.64 0.87 41 0.90 9.52
6 0.37 0.065 42 0.81 0.37
7 1.17 4.33 43 ＞1,000 ＞1,000
8 29.9 33.1 44 ＞1,000 ＞1,000
9 1.82 1.59 45 ＞1,000 ＞1,000
10 0.45 0.36 46 ＞1,000 ＞1,000
11 1.49 12.6 47 ＞1,000 ＞1,000
12 1.41 1.48 48 ＞1,000 ＞1,000
13 0.22 0.049 49 ＞1,000 ＞1,000
14 1.13 4.91 50 567±16.4 414±5.80
15 0.54 0.27 51 ＞1,000 ＞1,000
16 48.53 139.5 52 ＞1,000 ＞1,000
17 25.85 81.3 53 ＞1,000 ＞1,000
18 3.24 9.26 54 ＞1,000 ＞±1,000
19 1.14 0.97 55 542±20.1 973±24.3
20 3.05 118.7 56 25.9±0.20 30.5±1.23
21 503 378.6 57 ＞1,000 286±4.78
22 8.59 97.35 58 34.6±0.27 112±8.69
23 ＞1,000 ＞1,000 59 95.7±3.96 346±6.92
24 ＞1,000 ＞1,000 60 18.1±0.14 34.6±0.31
25 252.5 346.7 61 100±0.50 122±4.80
26 ＞1,000 ＞1,000 62 20.4±0.67 16.8±0.46
27 ＞1,000 ＞1,000 63 23.1±0.69 45.3±3.24
28 ＞1,000 ＞1,000 64 7.03±0.09 11.8±0.28
29 635.1 378.6 65 86.6±1.05 38.5±0.81
30 8.50 205.4 66 5.57±0.09 5.09±0.08
31 2.59 4.21 67 392±5.42 594±14.9
32 580.4 518.6 68 346±6.08 237±6.13
33 1.79 11.9 69 74.4±1.93 146±5.38
34 1.08 0.58 70 11.1±0.13 14.3±0.44
35 21.05 11.5 71 111±2.74 80.6±3.04
36 2.03 2.62
실험예 2: 혈중 림프구 수 감소 검증
상기 실험예 1로부터 선택한 4종 화합물, 화합물 13, 62, 64 및 66의 투여에 의한 설치류 생체 내 혈중 림프구 수 감소에 대한 효과를 확인하기 위하여, 화합물 투여 전과 후에 혈액을 채취하여 자동 혈액 계수기를 이용하여 측정한 시간별 혈중 림프구 수 감소 정도를 도 1에 나타내었다.
구체적으로, 5주령의 수컷 랫드(rat, wister, 160-180 g)를 온도와 습도가 조절되는 사육실에서 적응시킨 후, 선택된 4종 화합물을 5% DMSO, 10% Kolliphor HS15 수용액에 용해시켜 10 mg/kg 용량으로 경구투여하였다. 4% 이소플루란(isoflurane)으로 흡입마취 중 꼬리 정맥으로부터 실린지로 혈액을 채취하여 EDTA 코팅 튜브에 옮겨담았다. 자동 혈액 계수기를 이용하여 채취한 혈액으로부터 림프구 수를 측정하였다. 양성대조군으로는 공지의 S1P1 수용체 조절제인 핀골리모드(Fingolimod)를 투여한 랫드를 사용하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 화합물 투여 전 랫드의 림프구 수를 기준으로 화합물 투여 후 시간 경과에 따른 림프구 수를 백분율(%)로 나타내었다. 양성대조군인 핀골리모드 투여군에서와 같이, 약물 투여 후 5시간 이내에 실시예의 화합물을 투여한 군에서 50% 이하로 림프구 수의 감소를 유도하는 것을 확인하였다. 이는 정상 랫드에 본 발명의 화합물을 경구 투여시 혈중 림프구 수 감소를 유도함을 나타내는 것이다.
실험예 3: 다발성 경화증 동물 모델에서 증상 완화 효과 검증
상기 실험예 1로부터 선택한 4종 화합물, 화합물 13, 62, 64 및 66의 투여에 의한 다발성 경화증 동물 모델에서의 증상 완화에 대한 효과를 확인하기 위하여, MOG35-55 펩타이드 유도 다발성 경화증 모델에 상기 4종 화합물을 경구 투여하고, 경직 및 마비의 임상 증상 변화를 특정하여 도 2에 나타내었다.
다발성 경화증 연구에 가장 많이 사용되고 있는 미엘린 당단백질 펩타이드(Myelin oligodendrocyte glycoprotein; MOG) 유도 자가면역성 뇌척수염(experimental autoimmune encephalomyelitis; EAE) 설치류 모델을 제작하였다.
구체적으로, 10주령의 C57BL6/J 수컷 마우스를 온도와 습도가 조절되는 사육실에서 적응시킨 후, MOG35-55 펩타이드 및 완전 프로인트 항원보강제(complete Freund's adjuvant, CFA)를 충분히 섞은 혼합물을 피하 주사하였다. 추가적으로, PBS에 용해시킨 백일해균 독소(pertussis toxin)를 0일차(Day 0)와 1일차(Day 1)에 복강 내 주사하였다. 상기 MOG 유도 EAE의 다발성 경화증 동물 모델 제작의 타임라인과 약물 투여 개요를 도 2A와 2G의 그래프 상단에 나타내었다.
본 발명의 화합물을 5% DMSO, 10% Kolliphor HS15 수용액에 용해시켜 0.3, 3, 또는 10 mg/kg 용량으로 매일 경구투여하였다. 음성대조군은 동일량의 비히클(vehicle)을 매일 경구투여하여 준비하였고, 양성대조군은 핀골리모드를 상기 본 발명의 화합물과 동일한 조성으로 준비하여 3 mg/kg 용량으로 매일 경구투여하여 준비하였다. 상기와 같이 준비한 음성대조군, 양성대조군 및 실험군의 동물모델에 대해 다음의 척도를 적용하여 증상을 평가하고 점수화하였다:
0: 이상 없음,
0.5: 꼬리의 긴장 상실,
1.0: 꼬리의 반사성 상실,
2.0: 꼬리의 반사성 상실, 및 다리 하나의 지각 이상,
3.0: 다리 하나의 지각 이상 및 마비,
3.5: 양 뒷다리 마비,
4.0: 앞다리 및 뒷다리 마비,
5.0: 빈사상태 혹은 사망.
전술한 증상 척도로 약물의 효능을 평가한 결과, 도 2A 및 2G에 나타난 바와 같이, 약물을 처리하지 않은 음성대조군의 경우, 다발성 경화증의 증상이 시간 경과에 따라 심각해지는 반면, 본 발명의 화합물을 경구 투여한 경우, 일별 증상이 완화 또는 개선되었으며, 시험 기간에 걸쳐 축적된 유증상 정도 합계(도 2B) 및 증상의 최대 발전 정도(도 2C)의 증상 심각도가 농도 의존적으로 완화되는 것으로 나타났다. 또한, 도 2D 및 2E에 각각 나타난 바와 같이, 날짜별 체중 변화 및 최종 체중 변화율은 본 발명의 화합물 투여시 질병의 심각도를 낮추어 전반적인 염증 반응 및 마비에 의한 음식 섭취 제한을 저하시켜 체중의 감소를 현저히 저하시켰다. 나아가, 도 2F 및 2H에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물 투여시 증상의 발현을 지연시키거나 억제함을 확인하였다.
종합적으로, 본 발명의 화합물은 MOG 펩타이드에 의해 유도된 EAE 동물모델에서 질병의 신경학적 임상 증상 척도를 개선함을 확인하였는 바, 이는 본 발명의 화합물이 신경계 자가면역질환, 특히 다발성 경화증의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00080

    상기 화학식 1에서,
    Ring 1은 셀레나졸레닐(selenazolenyl) 또는 이소사졸레닐(isoxazolenyl),
    Ring 2는 C6-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴,
    R1은 수소, 시아노, 할로(겐), 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 서로 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기,
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알콕시카보닐-C1-6 알킬, 또는 소디움 카르복시-C1-6 알킬이거나,
    R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 결합된 질소를 포함하여 비치환 또는 치환된 3원 내지 10원 헤테로사이클릴을 형성함.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 2 내지 4 중 어느 하나의 화학식으로 표시되는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 2]
    Figure pat00081

    [화학식 3]
    Figure pat00082

    [화학식 4]
    Figure pat00083
    .
  3. 제1항에 있어서,
    Ring 2는 페닐, 또는 피리디닐인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 부재, 시아노, 브로모, 클로로, 히드록시, 에틸, 프로필, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 클로로메틸, 또는 트리플루오로메틸인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R2는 수소이고, R3은 에톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 소디움 카르복시메틸 또는 소디움 카르복시에틸인 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R2 및 R3은 서로 연결되어 이들이 결합된 질소를 포함하여 비치환 또는 카르복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-부톡시카보닐 및 소디움 카르복시로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 치환된 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 또는 피페리디닐(piperidinyl)을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은
    1. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    2. 소디움 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    3. 에틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    4. tert-부틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    5. 메틸 1-(4-(2-(3-이소시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    6. 소디움 1-(4-(2-(3-이소시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    7. 에틸 1-(4-(2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    8. tert-부틸 1-(4-(2-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    9. 메틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    10. 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    11. 에틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    12. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    13. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    14. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    15. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-에톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    16. 메틸 1-(4-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    17. 1-(4-(2-(4-메톡시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    18. 메틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    19. 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    20. 에틸 1-(4-(2-(4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    21. 메틸 1-(4-(2-(3-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    22. 1-(4-(2-(3-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    23. 메틸 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    24. 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    25. 에틸 1-(4-(2-(2-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    26. 메틸 1-(4-(2-(피리딘-2-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    27. 소디움 1-(4-(2-(피리딘-2-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    28. 메틸 1-(4-(2-(피리딘-3-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    29. 소디움 1-(4-(2-(피리딘-3-일)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    30. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
    31. 소디움 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
    32. 메틸 1-(4-(2-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피페리딘-4-카르복실레이트
    33. 메틸 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
    34. 소디움 1-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
    35. 에틸 2-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)아세테이트
    36. 소디움 2-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)아세테이트
    37. 메틸 3-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)프로파노에이트
    38. 소디움 3-(4-(2-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-5-일)벤질아미노)프로파노에이트
    39. 메틸 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    40. 소디움 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    41. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    42. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-1,3-셀레나졸-2-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    43. 메틸 1-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    44. 1-(4-(5-페닐-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    45. 메틸 1-(4-(5-(2-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    46. 1-(4-(5-(2-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    47. 메틸 1-(4-(5-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    48. 1-(4-(5-(3-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    49. 메틸 1-(4-(5-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    50. 1-(4-(5-(4-브로모페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    51. 1-(4-(5-(4-히드록시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    52. 메틸 1-(4-(5-(4-(클로로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    53. 소디움 1-(4-(5-(4-(클로로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    54. 메틸 1-(4-(5-(4-에틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    55. 소디움 1-(4-(5-(4-에틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    56. 소디움 1-(4-(5-(4-프로필페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    57. 메틸 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    58. 소디움 1-(4-(5-(4-tert-부틸페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    59. 메틸 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    60. 1-(4-(5-(3-시아노-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실산
    61. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    62. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-에톡시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    63. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    64. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    65. 메틸 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    66. 소디움 1-(4-(5-(4-이소프로폭시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    67. 메틸 1-(4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    68. 소디움 1-(4-(5-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)아제티딘-3-카르복실레이트
    69. 메틸 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트
    70. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피롤리딘-3-카르복실레이트, 또는
    71. 소디움 1-(4-(5-(3-클로로-4-이소프로폭시페닐)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)벤질)피페리딘-4-카르복실레이트인 것인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 하기 화학식 5로 표시되는 화합물의 알데하이드기를 아민화하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure pat00084

    상기 화학식 1에서,
    Ring 1은 셀레나졸레닐(selenazolenyl) 또는 이소사졸레닐(isoxazolenyl),
    Ring 2는 C6-10 아릴, 또는 5 내지 10원 헤테로아릴,
    R1은 수소, 시아노, 할로(겐), 히드록시, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 서로 동일 또는 상이한 하나 이상의 치환기임.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 5의 화합물은
    R1-Ring 2-니트릴 또는 4-(히드록시메틸)벤조니트릴을 셀레늄 및 일산화탄소와 반응시켜 R1-Ring 2-치환된 셀레노아미드(selenoamide) 또는 4-히드록시벤조셀레노아미드를 제조하는 제a단계;
    이전 단계의 생성물을 2-브로모-1,1-디에톡시에탄 및 p-톨루엔술폰산과 반응시켜 5번 탄소에 Ring 2가 치환된 또는 2번 탄소에 페닐이 치환된 1,3-셀레나졸 고리를 형성하는 제b단계;
    이전 단계의 생성물의 1,3-셀레나졸 고리의 치환되지 않은 2번 탄소 또는 5번 탄소를 할로겐화하는 제c단계; 및
    이전 단계의 생성물을 4-포르밀페닐보론산 또는 R1-Ring 2-보론산과 반응시켜 상기 할로겐화된 2번 탄소 또는 5번 탄소에 추가적인 치환기를 도입하는 제d단계를 통해 준비된 것인, 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화학식 5의 화합물은
    N-히드록시-4-(히드록시메틸)벤즈이미도일 클로라이드를 트리에틸아민과 반응시켜 염산을 제거하는 제a'단계;
    이전 단계의 생성물을 에테닐 치환된 R1-Ring 2와 반응시켜 (4-(5-(R1-Ring 2)-4,5-디하이드로이속사졸-3-일)페닐)메탄올을 제조하는 제b'단계; 및
    이전 단계의 생성물의 페닐 고리 상의 히드록시기를 산화시키는 제c'단계를 통해 준비된 것인, 제조방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증(multiple sclerosis; MS)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은 이의 나트륨염의 형태로 포함되는 것인, 약학적 조성물.
  13. 제11항에 있어서,
    상기 화합물은 스핑고신-1-포스페이트 수용체(sphingosine-1-phosphate receptor; S1P1) 조절제로 작용하는 것인, 약학적 조성물.
  14. 제11항에 있어서,
    혈중 림프구(lymphocyte) 수를 감소시키는 것인, 약학적 조성물.
  15. 제11항에 있어서,
    경직, 또는 마비의 증상을 완화시키는 것인, 약학적 조성물.
  16. 제11항에 있어서,
    다발성 경화증 증상의 발현을 지연시키는 것인, 약학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 사료학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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