KR101795562B1 - 뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 - Google Patents

뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페닐카바메이트 화합물; 유효성분으로 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 뇌졸중 치료 및/또는 예방용 조성물; 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 뇌졸중 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸중 치료 및/또는 예방 방법; 및 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 뇌졸중 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.

Description

뇌졸중의 치료 또는 예방에 사용되는 페닐카바메이트 화합물 {PHENYL CARBAMATE COMPOUNDS FOR USE IN PREVENTING OR TREATING STROKE}
본 발명은 페닐카바메이트 화합물; 유효성분으로 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 뇌졸중 치료 및/또는 예방용 조성물; 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 뇌졸중 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸중 치료 및/또는 예방 방법; 및 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 뇌졸중 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.
매년 세계적으로 대략 15만 명의 사람들이 뇌졸중을 겪고 있으며, 결과적으로 사망, 또는 감각운동 및 다른 결손을 가져온다. 뇌졸중은 선진국에서 심장병과 암에 이에 3번째로 큰 사망의 요인이다. 뇌졸중에는 2가지가 있다: 하나는 허혈성 뇌졸중으로서, 혈병이 혈액의 흐름을 차단하거나 방지하여 발생하고, 다른 하나는 출혈성 뇌졸중으로서, 뇌 또는 뇌 주의에 출혈로 인하여 발생한다.
허혈성 뇌졸중은 선진국에서 사망 원인의 3분의 1을 차지하며, 45세 이상의 성인에서 심각하고 장기 장애의 주요 원인이다. 급성 허혈성 뇌졸중을 치료하는 약물 요법에 대한 요구가 있다는 것은 당연하다. 뇌졸중의 메커니즘에 대한 상당한 이해가 얻어졌으며, 그 결과 하기의 뇌졸중을 일으킨다; 또한 신경 세포의 손상 및 세포 사멸에 대한 이해 역시 발전하였다.
허혈성 뇌졸중의 세가지 주요 메커니즘은 혈전증(thrombosis), 색전증(embolism), 및 조직의 혈류감소((systemic hypoperfusion)(허혈 및 저산소증을 동반))이다. 이러한 유형의 각 뇌졸중은, 혈액 공급 부족의 결과로 죽은 뇌의 영역을 경색이라고 부른다. 뇌동맥의 벽에 구축된 혈전으로 인한 뇌동맥의 폐색을, 일반적으로 "대뇌 혈전증(cerebral thrombosis)"이라 한다. 대뇌 혈전증에서, 대동맥을 차단하는 폐쇄 물질은 순환의 하류에서 시작된다 (예를 들면, 색전은 심장에서 대뇌동맥으로 운반). 혈전증 또는 색전증에 의해 어디에 뇌졸중이 발생했는지 분별하기 어렵기 때문에, 상기 "혈전 색전증"이라는 용어는 뇌졸중의 상기 두 가지 종류를 모두 일컫는다. 조직의 혈류감소는 혈중 젖산 농도 증가, 혈소판 감소, 저혈압, 또는 심장이 적절한 혈액 펌프질을 하지 못함의 결과로 발생할 수 있다.
또한, 흥분성 아미노산 수용체의 과도하거나 부적절한 자극은 흥분성 독성으로 알려진 메커니즘에 의해 신경세포의 손상 또는 손실에 이르게 한다. 따라서, 흥분성 아미노산 흥분성 독성은 뇌졸중, 대뇌 허혈 및 척수 외상 등과 같은 신경질환의 병리생리학과 연루되어 있다.
뇌졸중 증상이 24시간 미만인 환자들이 증상을 완전히 회복할 때, 환자들은 일시적 허열성 발작(transient ischemic attack; TIA)이라고 불리는 증상을 겪는다. TIA의 증상은 말하기, 시각, 감각, 또는 운동의 일시적인 장애이다. TIA는 종종 본격적인 뇌졸중의 발단으로 생각되어지기 때문에, TIA를 겪는 환자들은 항-응고제(예를 들어, 쿠마린 및 헤파린) 또는 항-혈소판제(아스피린 및 티클로피딘과 같은)를 뇌졸중 예방 치료 지원한다. 하지만, 뇌졸중 환자의 대략 20% 내지 40%는, 근본적인 원인을 알수 없다 ("원인불명", "불확실", 또는 "결정되지 않은" 뇌졸중으로 불림).
따라서, 예를 들어 허혈성 뇌졸중 및 출혈성 뇌졸중과 같은 모든 뇌졸중에 치료 효과를 나타내는 약물의 개발이 필요한 실정이다.
본 발명의 일례는 유기 화합물, 예를 들어, 페닐카바메이트 화합물을 제공한다. 더욱 구체적으로, 일례는 다음의 화학식 1의 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 상기 화합물은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 뇌졸중 치료 및/또는 예방에 현저한 효과가 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 특히 뇌졸중 치료 및/또는 예방을 위한 약으로서 유용하다:
[화학식 1]
Figure 112014057556243-pct00001
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는 화학식
Figure 112014057556243-pct00002
로 표시되는 카바모일 유도체이고,
B는 수소, 화학식
Figure 112014057556243-pct00003
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 및 그와 유사한기), 또는 트리알킬 실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A와 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
또 다른 구현예는 화학식 1의 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 뇌졸중의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸중의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 뇌졸중 예방 및/또는 치료, 또는 뇌졸중 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 제공한다.
본 발명자들은 뇌졸중 분야에서 연구를 계속하여, 항-뇌졸중 약물의 개발에 대한 연구 결과로, 하기 화학식 1의 페닐카바메이트 화합물이 다양한 에뮬레이션 모델에서 현저히 우수한 항-뇌졸중 활성을 나타낼 뿐만 아니라 동시에 독성이 매우 적음을 확인하여, 본 발명을 완성하게 되었다.
일 구현예는 유기 화합물, 구체적으로, 페닐카바메이트 화합물, 더욱 구체적으로, 하기 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014057556243-pct00004
상기 식에서,
X는 할로겐, 예컨대, 염소, 불소, 요오드 또는 브롬기이고,
N은 치환체 X의 수를 의미하는 것으로, 1 내지 5의 정수, 예컨대, 1 또는 2이며,
R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예컨대, 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고,
A는 수소 또는 화학식
Figure 112014057556243-pct00005
로 표시되는 카바모일 유도체이고,
B는 수소, 화학식
Figure 112014057556243-pct00006
로 표시되는 카바모일 유도체, 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐실릴기(TBDPS) 및 그와 유사한기), 또는 트리알킬 실릴에테르기이며, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄형, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
A와 B는 동시에 카바모일 유도체가 아니고,
R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄형 알킬, C3 내지 C8, 예컨대, C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 더욱 자세하게는 R2 및 R3는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
구체예에서, 상기 페닐카바메이트 화합물은 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 것일 수 있다:
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-메틸카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-아이소프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로프로필카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-시클로헥실카바메이트,
1-(2-클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-N-벤질카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시-3-메틸-부틸-1-카바메이트,
1-(2,4-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2,6-디클로로페닐)-2-히드록시헥실-1-카바메이트,
1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트, 및
1-(2,3-디클로로페닐)-2-히드록시프로필-1-카바메이트.
본 발명의 화?d물에 있어서, X가 치환된 페닐기로부터 1번 및 2번 위치에 비대칭 탄소(Chiral carbon)가 2개 존재하여 라세믹체 뿐만 아니라, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
또한 상기 화합물은 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 산 또는 염기의 부가염 및 그의 입체화학적 이성체 형태를 모두 포함하며, 예컨대, 유기산 또는 무기산의 부가염일 수 있다. 상기 염에는 투여 대상에서 모화합물(parent compound)의 활성을 유지하며 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 염이라면 어느 것이든 포함되는 것으로, 특별히 제한되는 것이 아니다. 이러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 예를 들어, 아세트산, 질산, 아스파트산, 술폰산, 설퓨릭산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 탄닌산, 타르타르산, 히드로브롬산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 락트산(lactic acid), 비카르본산, 비설퓨릭산, 비타르타르산, 옥살산, 부틸산, 칼슘 이데트, 카르보닉산, 클로로벤조산, 시트르산, 이데트산, 톨루엔술폰산, 푸마르산, 글루셉트산, 에실린산, 파모익산, 글루코닉산, 메틸니트릭산, 말론산, 히드로클로린산, 히드로요도익산, 히드록시나프톨산, 이세티온산, 락토비오닉산, 만델산, 점액산, 나프실릭산, 뮤코닉산, p-니트로메탄설포닉산, 헥사믹산, 판토테닉산, 모노히드로겐인산, 디히드로겐인산, 살리실산, 술파민산, 술파닐린산, 메탄술폰산일 수 있다. 또한, 상기 염기성 염의 형태로는 예를 들어, 암모늄염, 리튬염, 소듐염, 포타슘염, 마그네슘염 및 칼슘염과 같은 알칼리 및 알칼리 토금속의 염, 예를 들어, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기를 갖는 염 및 예를 들어, 아르기닌, 리신과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 또한, 상기 염 형태는 적당한 염기 또는 산으로 처리함으로써 유리 형태로 전환될 수도 있다.
후술하는 시험예에서 확인되는 바와 같이, 상기 화학식 1의 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 뇌졸중 예방 및/또는 치료에 현저한 효과가 있다. 그러므로, 또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 구현예는, 화학식 1로 표시되는 페닐 카바메이트 화합물; 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적으로 유효량을 뇌졸중의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸중의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 투여하는 단계 전에 상기 환자를 뇌졸중의 예방 및/또는 치료가 필요한 환자로 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. “약학적 유효량"이란 용어는 뇌졸중의 예방 및/또는 치료 효과를 나타낼 수 있는 투약량을 의미한다.
또 다른 구현예는 뇌졸중 예방 및/또는 치료용 또는 뇌졸중 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또 다른 구현예는 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물, 상기 화합물의 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물, 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 뇌졸중 예방 및/또는 치료 또는 뇌졸중 예방 및/또는 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 제공한다.
상기 예방 및/또는 치료되는 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중(예를 들어, 급성 허혈성 뇌졸중 등) 및/또는 출혈성 뇌졸중을 포함할 수 있다. 구체예에서, 상기 뇌졸중은 뇌졸중과 관련된 신경퇴화를 포함할 수 있다. 또 다른 구체예에서, 상기 뇌졸중은 뇌졸중과 관련된 근육경련(muscle spasm)은 포함하지 않을 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구투여 방법에 의해 투여된다. 이때, 상기 비경구투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하루에 0.01 내지 750 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중)의 약학적 유효량으로 투여될 포함될 수 있다. 상기 약학적 유효량은 원하는 효과, 예를 들어 다발성 경화증의 치료 및/또는 예방 효과를 얻을 수 있는 양에 따를 수 있다. 상기 약학적 유효량은 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로(예를 들어, 정맥 주사, 근육 주사 등)를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 약학적 유효량 및 투여 경로는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자가 환자의 상태, 원하는 효과 등을 고려하여 적절히 조절될 수 있다.
상기 환자는 사람을 포함하는 포유류 또는 사람을 포함하는 포유류로부터 분리된 세포 및/또는 조직일 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물은 하기의 반응식을 통하여 제조될 수 있다.
반응식 I: 디올의 합성-1
Figure 112014057556243-pct00007
카바메이트 화합물의 합성에 사용된 디올(Diol)화합물은 트랜스 이중결합(trans-Olefin) 화합물로부터 이중수산화반응(dihydroxylation)으로 합성할 수 있다. 광학활성이 있는 디올화합물은 샤플리스(Sharpless)의 비대칭 이중수산화반응(asymmetric dihydroxylation) 촉매를 사용할 수 있다.
반응식 II : 디올의 합성-2
Figure 112014057556243-pct00008
반응식 II에 나타나 있는 바와 같이, 디올의 광학 활성 물질은 할로-만델릭산(Haloro-Mandelic acid)을 이용하여 하이드록시-케톤(Htdroxy-Ketone) 화합물을 합성 후 안티환원시약(Anti reduction reagent)를 이용하여 합성할 수 있다. 반응식 II에 있어서, PG(보호기, protecting group)는 트리알킬실릴기(예를 들어, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴기(TES), 트리아이소프로필실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸실릴(TBDMS), 및 그와 유사한 치환기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한 치환기), 에스테르기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에이트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸카보네이트), Fmoc(9-플루오로엔일메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 및 그와 유사한기, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 III : 카바매이션 반응-1
Figure 112014057556243-pct00009
페닐 고리에 할로젠 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)의 높은 선택성을 갖는다. (실시예 1 내지 14, 및 36 내지 67은 반응식 III에 의해 합성되었다.)
반응식 IV : 카바매이션 반응-2
Figure 112014057556243-pct00010
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다. (실시예 15 내지 35, 및 68 내지 115는 반응식 IV에 의해 합성되었다.)
반응식 V: 보호화 반응
Figure 112014057556243-pct00011
상기 반응식 V에서, PG(보호기, protecting group)는 트리알킬 실릴기(예를 들어, 트리메틸 실릴 (TMS), 트리에틸 실릴기(TES), 트리아이소프로필 실릴(TIPS), t-부틸 다이메틸 실릴(TBDMS), 및 그와 유사한기), 트리알킬아릴 실릴기(상기 알킬 및 아릴기의 총 수는 3: 예를 들어, t-부틸 다이페닐 실릴(TBDPS) 및 그와 유사한기), 에스터기[Ac(아세테이트), Bz(벤조에에트), Pv(피바로에이트), Cbz(벤질카보네이트), BOC(t-부틸 카보네이트), Fmoc(9-플루오로엔일메틸) 카보네이트, Alloc(알릴 카보네이트), Troc(트리클로로에틸 카보네이트), p-메톡시벤조에이트, 메틸 카보네이트, 등] 및 그와 유사한기, 상기 알킬기는 각각 독립적으로 직쇄형, 분지쇄, 또는 고리형 C1 내지 C4 알킬기로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 및 아릴기는 각각 독립적으로 C5 내지 C8 아릴기로 이루어진 군에서 선택될 수 있는데, 바람직하게 페닐기일 수 있다.
반응식 IV 및 V에서, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1 내지 C4, 예컨대 C1 내지 C3의 직쇄 또는 분지쇄알킬, C3 내지 C8, 예컨대 C3 내지 C7의 시클로알킬기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 예컨대, R4 및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 바이시클로헵탄, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
페닐고리에 할로겐 치환기가 있는 디올의 단일 카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer) 형태의 두 물질을 플래쉬 겔 컬럼 크로마토그래피(flash gel column chromatography)로 분리하여 두 가지 단일 카바메이트 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 독성이 매우 낮을 뿐만 아니라 뇌졸중 치료에 현저한 효과가 있는 페닐카바메이트 화합물; 유효성분으로 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 뇌졸중 치료 및/또는 예방용 조성물; 상기 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 뇌졸중 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 뇌졸중 치료 및/또는 예방 방법; 및 페닐카바메이트 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 뇌졸중 치료 및/또는 예방 용도를 제공한다.
도 1은 tMCAO(일시적 중간 대뇌 동맥 폐색)에 실시예 1의 화합물을 처리한 경색 영역의 다양한 시간에서의 2,3,5-트리페닐테트라졸리움 클로라이드(TTC)-염색된 결과(% 대조군)를 보여주는 그래프이다.
도 2는 신경-예방 효과를 보여주기 위해 tMCA 폐색 전 화합물을 처리한, 두정부의 경색 영역을 보여주는 사진이다..
도 3은 신경-치료 효과를 보여주기 위해, tMCA 폐색 후 화합물을 처리한, 두정부의 경색 영역을 보여주는 사진이다.
도 4는 tMCA 폐색 전(A) 및 폐색 후(B) 화합물을 처리한 경색의 크기를 보여주는 그래프이다.
도 5는 pMCA 폐색 15분 후에 화합물 1을 60mg/kg 처리한 것과 담체만 처리한 TTC-염색된 두정부의 경색 영역을 보여주는 사진이다.
도 6은 pMCA 폐색 후 15분에 화합물 1을 처리한 경색의 크기를 보여주는 그래프이다.
도 7은 pMCA 폐색 1시간 후 화합물 1을 60mg/kg 처리한 것과 담체만 처리한 TTC-염색된 두정부의 경색 영역을 보여주는 사진이다.
도 8은 pMCA 폐색 1시간 후 화합물 1을 처리한 경색의 크기를 보여주는 그래프이다.
본 발명을 다음의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명하겠다. 그러나 이 실시예는 본 발명을 다음의 실시예로 한정하는 것은 아니다.
제조예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112014057556243-pct00012
플라스크에 2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde, 48ml, 0.42mol)와 3-펜탄온(3-Pentanone, 49.7ml, 0.47mol)을 헥산(Hexane, 600)mL에 녹인 후 교반하며 승온시켰다. 상기 반응물에 환류 조건에서 보론트리플로라이드이서레이트(BF3OEt2, 53.6ml, 0.42mol)를 주입하였다. 반응이 완료되면 물을 주입하였다. 층분리 후, 유기층을 1M 수산화나트륨 용액 (1M NaOH)으로 2회 세척한 후, 분리한 유기층을 물로 세척하였다. 분리된 유기층에 MgSO4를 처리하여 수분을 제거하고 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(38g, 수율 58%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 4H)
제조예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112014057556243-pct00013
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 83%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.29~2.33(m, 2H), 6.28(dt, J=16Hz, 6.4Hz, 1H), 6.78(d, J=15.6Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112014057556243-pct00014
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(8.0g, 수율 50~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6.8Hz, 6H), 2.25~2.57(m, 1H), 6.20(dd, J=16Hz, 7.2Hz, 1H), 7.64(d, J=16Hz, 1H), 7.12~7.54(m, 4H)
제조예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
Figure 112014057556243-pct00015
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(10g, 수율 85%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.33~1.56(m, 4H), 2.26~2.32(m, 4H), 6.24(dt, J=15.6Hz, 7Hz, 1H), 6.78(d, J=16Hz, 1H), 7.13~7.54(m, 4H)
제조예 5: 1-(2,4-디 클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112014057556243-pct00016
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,4-디클로로벤젠알데히드(2,4-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율57%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.72(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.44(m, 3H)
제조예 6: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112014057556243-pct00017
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=7.6Hz, 3H), 2.20~2.33(m, 2H), 6.26(dt, J=16Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 7: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112014057556243-pct00018
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 제외하고, 제조예 5과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 8: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 합성
*
Figure 112014057556243-pct00019
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 5와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율40~80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38~1.52(m, 4H), 2.25~2.31(m, 2H), 6.22(dt, J=15.6Hz, 6.8Hz, 1H), 6.70(d, J=15.6Hz, 1H), 7.18~7.46(m, 3H)
제조예 9: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112014057556243-pct00020
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde) 대신에 2,6-디클로로벤젠알데히드(2,6-dichlorobenzenaldehyde)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.4g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.98(d, J=8Hz, 3H), 6.23~6.31(m, 1H), 6.40(d, J=16Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 10: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112014057556243-pct00021
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 3-헵탄온(3-heptanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.17(t, J=7.6Hz, 3H), 2.30~2.37(m, 2H), 6.29(dt, J=16.4Hz, 6Hz, 1H), 6.37(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 11: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112014057556243-pct00022
3-펜탄온(3-Pantanone) 대신에 2,6-디메틸-4-헵탄온(2,6-dimethyl-heptan-4-one)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.23g, 수율 10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.8Hz, 6H), 2.53~2.58(m, 1H), 6.19(dd, J=16.4Hz, 6.8Hz, 1H), 6.31(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.32(m, 3H)
제조예 12: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 헥센의 제조
Figure 112014057556243-pct00023
3-펜탄온(3-Pantanone)대신에 6-운데칸온(6-undecanone)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 9와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
*1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.99(t, J=7.2Hz, 3H),1.14~1.59(m, 4H), 2.30~2.36(m, 2H), 6.24(dt, J=16Hz, 6.6Hz, 1H), 6.38(d, J=16.4Hz, 1H), 7.05~7.33(m, 3H)
제조예 13: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112014057556243-pct00024
2-클로로벤젠알데히드(2-Chlorobenzenaldehyde)대신에 2,3-디클로로벤젠알데히드(2,3-Dichlorobenzenaldehyde)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.2g, 수율10~40%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=4.8Hz, 3H), 6.24(m, 1H), 6.78(d, J=14Hz, 1H), 7.11~7.51(m, 3H)
제조예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00025
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(1.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 30mL에 녹인 후, 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(13.7g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)으로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.65g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
13CNMR(100MHz,CDCl3) δ18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
제조예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00026
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(2.5g, 제조예 1)을 t-BuOH/H2O의 1:1(V/V) 혼합물 50mL 에 녹인 후 0℃에서 AD-mix-α(Aldrich, 미국)(23.5g)을 투입하고 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면 아황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(2.96g, 수율 90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-프로판디올의 혼합물 합성
Figure 112014057556243-pct00027
및
Figure 112014057556243-pct00028
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(6.53g, 제조예 1)을 아세톤/t-BuOH/H2O(5:1:1 V/V)의 혼합물 45mL에 녹인 후, 상온에서 N-메틸모폴린-N-옥사이드(7.51g)와 OsO4(0.54g)을 투입하고 2~3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 물과 메틸렌클로라이드(MC)를 주입하여 세척한 후 유기층을 무수황산나트륨(MgSO4)로 건조하고 여과하여 감압 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(6.42g, 수율 80%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.48(d, J=4.0Hz, 1H), 2.92(d, J=4.4Hz, 1H), 3.93~3.97(m, 1H), 4.97(t, J=4.8Hz, 1H), 7.22~7.51(m, 4H)
제조예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00029
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00030
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-부탄디올의 혼합물 합성
Figure 112014057556243-pct00031
및
Figure 112014057556243-pct00032
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 2)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.1g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 2.01(d, J=4.4Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00033
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00034
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율 60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.82~1.90(m, 1H), 1.93(d, J=5.6Hz, 1H), 2.79(d, J=6Hz, 1H), 3.53~3.57(m, 1H), 5.23~5.25(m, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
제조예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 혼합물 합성
Figure 112014057556243-pct00035
및
Figure 112014057556243-pct00036
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 3)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.8g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.90(m, 1H), 1.92(d, J=5.6Hz, 1H), 2.69(d, J=6.4Hz, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
제조예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00037
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.2Hz, 1H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m, 4H)
제조예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00038
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(4.2g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=6.6Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 2.08(d, J=4.8Hz, 1H), 2.70(d, J=5.2Hz, 1H), 3.80~3.83(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.24~7.56(m, 4H)
제조예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-헥산디올의 혼합물 합성
Figure 112014057556243-pct00039
및
Figure 112014057556243-pct00040
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 4)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(7.9g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.26~1.55(m, 6H), 2.08(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=5.6Hz, 1H), 3.78~3.84(m, 1H), 5.04(t, J=3.2Hz, 1H), 7.24~7.55(m, 4H)
제조예 26: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00041
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 27: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00042
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.45g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 28: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 혼합물 합성
Figure 112014057556243-pct00043
및
Figure 112014057556243-pct00044
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 5)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.5g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 2.10(d, J=4.4Hz, 1H), 2.71(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 29: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00045
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.32g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 30: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00046
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.43g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 31: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure 112014057556243-pct00047
및
Figure 112014057556243-pct00048
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 6)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.33g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 2.07(d, J=4.8Hz, 1H), 2.74(d, J=4.8Hz, 1H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 77.31~7.49(m, 3H)
제조예 32: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00049
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 33: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00050
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 34: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure 112014057556243-pct00051
및
Figure 112014057556243-pct00052
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 7)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.26g, 수율 60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 35: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00053
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00054
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율60~95%)을 수득하였다.
*1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 37: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure 112014057556243-pct00055
및
Figure 112014057556243-pct00056
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 8)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.67g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 2.05(d, J=5.2Hz, 1H), 2.74(d, J=5.2Hz, 1H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 38: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00057
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 39: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00058
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure 112014057556243-pct00059
및
Figure 112014057556243-pct00060
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 9)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 41: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00061
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.23g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00062
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.96g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 43: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 부탄디올
Figure 112014057556243-pct00063
및
Figure 112014057556243-pct00064
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 10)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.86g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 2.64(dd, J=0.8Hz, J=4.0Hz, 1H), 3.14(d, J=8.4Hz, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00065
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율60~95%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 45: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00066
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.37g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2- 부탄디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2- 부탄디올 혼합물의 합성
Figure 112014057556243-pct00067
및
Figure 112014057556243-pct00068
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1)대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-트랜스-1-부텐(제조예 11)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.47g, 수율60~95%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 2.35(d, J=4.0Hz, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 47: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00069
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.36g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 48: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00070
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.58g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 헥산디올 및 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 헥산디올 혼합물의 합성
Figure 112014057556243-pct00071
및
Figure 112014057556243-pct00072
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-트랜스-1-헥센(제조예 12)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.62g, 수율60~90%)을 수득하였다
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 2.61~2.62(m, 1H), 3.12(d, J=8.4Hz, 1H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 50: 메틸 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시아세테이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00073
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid, 15g)를 플라스크에 넣고 메탄올(CH3OH, 150ml)과 포스포러스 클로라이드 옥사이드(POCl3, 0.76ml)을 넣고 혼합물을 자기 교반장치로 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 황산나트륨(Na2SO3) 수용액과 에틸아세테이트(EA)를 주입하여 세척한 후, 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(15.64g, 수율 95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.59(d, J=5.2, 1H), 3.79(t, J=6.0, 3H), 5.59(d, J=5.2, 1H), 7.28~7.43(m, 4H)
제조예 51: 2-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-N- 메톡시 -N- 메틸아세타미드의 합성
Figure 112014057556243-pct00074
N,O-디메틸하이드록실아민염산염(N,O-dimethylhydroxylamine.HCl, 15.2g)을 다이클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 후, 아이스배스를 이용하여 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸알루미늄(Trimethylaluminium 2.0M in Hexane, 77.7ml)을 30분 동안 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 아이스배스를 제거해주고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄(DCM, 150ml)에 녹인 (R)-메틸-2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시아세테이트(15.64g)를 상온에서 30분간 첨가한 후, 12시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 0.5M 염산(HCl, 200ml)을 천천히 첨가하여 세척한 후 유기층을 증류수와 브라인(brine)으로 씻어준 뒤, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(14.68g, 수율 82%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ3.23(s, 3H), 3.28(s, 3H), 4.33(d, J=6.0Hz, 1H), 5.81(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.42(m, 4H)
제조예 52: 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸-실록시)-N-메틸아세타미드의 합성
Figure 112014057556243-pct00075
제조예 51에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-(R)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸아세타미드 (0.81g, 3.52mmol)을 디클로로메탄(DCM)에 녹인후, 0℃로 냉각시킨다. 이미다졸(Imidazole) (0.36g, 5.28mmol)) 을 천천히 첨가한 후, 교반하였다. TBDMS-Cl (t-butyldimethylsily chloride, 0.79g, 5.28mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. CH2Cl2로 수용액층을 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물.(0.97g, 80~95%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.03(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.97(s, 3H), 3.02(s, 3H), 5.83(s, 1H), 7.25~7.60(m, 4H)
제조예 53: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )프로판-2-온의 합성
Figure 112014057556243-pct00076
제조예 52에서 수득한 2-(2-클로로페닐)-N-메톡시-(R)-2-(t-부틸디메틸실록시)-N-메틸아세타이미드(0.9g)을 테트라하이드로퓨란(THF, 150ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시켰다. 3.0M 메틸마그네슘브로마이드 용액(methylmagnesium bromide(MeMgBr) 2.18ml)을 30분 동안 첨가한 후, 0℃에서 교반하였다. 반응이 완료되면 다이에틸에테르(ether)를 주입 후, 10%황산수소칼륨(KHSO4, 100ml)으로 세척 후, 브라인(brine)으로 다시 세척하였다. 유기층을 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 하였다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.69g, 수율 85~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.3(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.94(s, 9H), 2.18(s, 3H), 5.50(s, 1H), 7.27~7.56(m, 4H)
제조예 54: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-(t- 부틸디메틸 - 실록시 )-(S)-2- 프로판올의 합성
Figure 112014057556243-pct00077
제조예 53에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)프로판-2-온(0.14g)을 에테르(ether)에 녹인 뒤, -78℃로 냉각시켰다. 징크 보로하이드라이드(Zn(BH4)2)를 천천히 첨가한 뒤 교반하였다. 반응이 완료되면 물로 세척한다. 유기층을 물로 세척하고, 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(0.04g, 수율 25~33%, cis:트랜스 = 2:1)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.11(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.93(S, 9H), 1.07(d, J=6.4 3H), 2.05(d, J=6.4 1H), 4.01~4.05(m, 1H), 5.18(d, J=4.0, 1H), 7.20~7.56(m, 4H))
제조예 55: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00078
제조예 54에서 수득한 1-(2-클로로페닐)-(R)-1-(t-부틸디메틸-실록시)-(S)-2-프로판올(10.38g)을 메탄올(CH3OH, 100ml)에 녹인 뒤, 0℃로 냉각시킨다. 8M 염산(HCl, 56.2ml)을 천천히 첨가한 뒤, 천천히 상온으로 온도를 올려주고 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되면 0℃로 냉각시킨 후, 5N 수산화나트륨(NaOH, 30ml)을 천천히 넣어주고 유기용매를 감압농축시킨다. 반응물을 에틸아세테이트에 묽힌뒤, 유기층을 증류수로 씻어주고 무수황산마그네슘(MgSO4)으로 건조 후 여과하여 감압농축 한다. 농축잔여물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제화합물(7.05g, 수율 60~90%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.01(d, J=5.6, 1H), 2.61(s, 1H), 4.21~4.27(m, 1H), 5.24(d, J=3.6, 1H), 7.22~7.64(m, 4H)
제조예 56: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00079
(R)-2-클로로만델릭액시드((R)-2-chloromandelic acid)대신에 (S)-2-클로로만델릭산((S)-2-chloromandelic acid)을 사용하여 제조예 50 내지 55와 동일한 방법으로 표제화합물(5.04g, 수율 84%)를 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07(d, J=6.8, 3H), 2.00(d, J=5.6, 1H), 2.54(d, J=3.6, 1H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.25(t, J=3.2, 1H), 7.22~7.65(m, 4H)
제조예 57: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00080
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.9g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 58: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00081
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.84g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~ (m, 3H)
제조예 59: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올 및 1-(2,3- 디클로로 페닐)-(R,R)-1,2- 프로판디올 혼합물의 합성
Figure 112014057556243-pct00082
및
Figure 112014057556243-pct00083
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 13)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 16과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.91g, 수율60~90%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 2.72(d, J=2.4Hz, 1H), 3.10(d, J=8.4Hz, 1H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~(m, 3H)
제조예 60: 1-(2- 플루오로페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112014057556243-pct00084
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-플루오로벤젠알데히드를 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(6.67g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.94(d, J=6.8Hz, 3H), 6.30~6.38(m, 1H), 6.57(d, J=16Hz, 1H), 7.00~7.41(m, 4H)
제조예 61: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00085
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(6.64g, 수율78%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 62: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00086
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 60)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.29g, 수율79%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 2.43(d, J=3.6Hz, 1H), 2.69(d, J=4.8Hz, 1H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 63: 2- 요오도벤젠알데히드의 합성
Figure 112014057556243-pct00087
플라스크에서 2-요오도벤질 알코올(4g, 17.09mmol)을 디클로로메탄(MC, 85ml)에 녹인 뒤, 산화망가니즈(MnO2, 14.86g, 170.92mmol)를 첨가하였고, 환류조건에서 교반하였다. 반응이 완료되면 실온에서 식혀주었고, 셀라이트를 이용하여 여과하여 농축하였고, 표제 화합물(3.6g, 수율91%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ7.30~7.99(m, 4H), 10.10(s, 1H)
제조예 64: 1-(2- 요오도페닐 )-트랜스-1- 프로펜의 합성
Figure 112014057556243-pct00088
2-클로로벤젠알데히드 대신에 2-요오도벤젠알데히드(제조예 63)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율65%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.95(dd, J=6.8Hz, 1.6Hz, 3H), 6.09~6.18(m, 1H), 6.60(dd, J=15.66Hz, 1.8Hz, 1H), 6.89~7.84(m, 4H)
제조예 65: 1-(2- 요오도페닐 )-트랜스-1- 부텐의 합성
Figure 112014057556243-pct00089
3-펜탄온 대신에 3-헵탄온을 사용한 것을 제외하고, 제조예 64와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율75%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.46(t, J=7.6Hz, 3H), 2.26~2.34(m, 2H), 6.17(dt, J=15.6Hz, 6.6Hz 1H), 6.57(d, J=15.6Hz, 1H), 6.89~7.85(m, 4H)
제조예 66: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00090
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율88%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.26(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 67: 1-(2- 요오도페닐 )-(R,R)-1,2- 프로판디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00091
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 64)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(7.4g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 2.35(br s, 1H), 2.85(br d, J=4.0Hz, 1H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.80(dd, J=5.0, 4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 68: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2- 부탄디올의 합성
Figure 112014057556243-pct00092
1-(2-클로로페닐)-트랜스-1-프로펜(제조예 1) 대신에 1-(2-요오도페닐)-트랜스-1-부텐(제조예 65)을 사용한 것을 제외하고, 제조예 14와 동일한 방법으로 표제 화합물(9.5g, 수율84%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 2.07(br s, 1H), 2.74(br s, 1H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00093
CH2Cl2 (670ml)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14, 67g, 0.35mol)의 교반한 용액에 Et3N (200mL, 1.43mol)와 TMSCl (113.9mL, 0.89mol)을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후 0℃에서 물로 냉각시켰다. 유기층을 분리하여 모았다. 수용액층을 CH2Cl2 (300mL)로 추출하고, 진공 하에서 MgSO4로 건조하여 표제 화합물(104.18g, 117.44%)을 합성하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.207~7.165(m,1H), 7.321~7.245(m, 2H), 7.566~7.543(m, 1H)
제조예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00094
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예15)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(8.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 71: 1-(2- 클로로페닐 )--1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00095
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)프로판-1,2-디올(제조예 16)를 사용한 것을 제외하고, 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(5.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00096
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-프로판디올(제조예 56)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00097
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-프로판디올(제조예 55)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=5.6Hz, 3H), 3.977~3.918(m, 1H), 4.973(d, J=6.4Hz, 1H), 7.21~7.54(m,4H)
제조예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00098
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 17)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00099
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 18)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 ) 부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00100
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 19)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.0g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.01(t, J=7.4Hz, 3H), 1.52~1.65(m, 2H), 3.69~3.75(m, 1H), 5.05(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.54(m,4H)
제조예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00101
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 20)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00102
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 21)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00103
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 22)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.07(t, J=7.2Hz, 6H), 1.83~1.89(m, 1H), 3.53~3.56(m, 1H), 5.22~5.25(m, 1H), 7.23~7.55(m,4H)
제조예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure 112014057556243-pct00104
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 23)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure 112014057556243-pct00105
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 24)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure 112014057556243-pct00106
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 25)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.90(t, J=7.2Hz, 3H), 1.35~1.65(m, 6H), 3.78~3.83(m, 1H), 5.04(t, J=5.0Hz, 1H), 7.23~7.53(m,4H)
제조예 83: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00107
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31(dd, J=2.0Hz, J=8.0Hz, 1H), 7.40(d, J=2.0Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4Hz, 1H)
제조예 84: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00108
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.13~7.36(m, 3H)
제조예 85: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00109
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H,), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 86: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00110
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 87: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00111
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 88: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥 시)-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00112
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 89: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥 시)-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00113
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 90: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥 산의 합성
Figure 112014057556243-pct00114
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 90)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.6(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 91: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure 112014057556243-pct00115
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 92: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00116
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00117
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 94: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00118
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 95: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00119
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 96: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00120
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 97: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥 시)-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00121
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 33)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 98: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥 시)-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00122
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 45)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.4g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 99: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure 112014057556243-pct00123
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 100: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산
Figure 112014057556243-pct00124
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00125
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.22(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.95(m, 1H), 4.94(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00126
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.36(m, 3H)
제조예 103: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00127
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.10(d, J=6.4Hz, 3H), 4.47~4.54(m, 1H), 5.24(t, J=8.8Hz, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
제조예 104: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00128
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.9g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.02(t, J=7.4Hz, 3H), 1.54~1.61(m, 2H), 3.65~3.68(m, 1H), 5.01(t, J=5.0Hz, 1H), 7.31~7.49(m, 3H)
제조예 105: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00129
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.97(t, J=7.6Hz, 3H), 1.26~1.53(m, 2H), 4.22~4.26(m, 1H), 5.26(t, J=8.4Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 106: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00130
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 34)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.30~7.53(m, 3H)
제조예 107: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-3- 메틸 -1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00131
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-부탄디올(제조예 46)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.00(d, J=6.8Hz, 6H), 1.60~1.65(m, 1H), 4.13~4.18(m, 1H), 5.36(t, J=7.6Hz, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
제조예 108: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure 112014057556243-pct00132
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.89~0.93(m, 3H), 1.30~1.39(m, 2H), 1.49~1.52(m, 2H), 1.56~1.62(m, 2H), 3.72~3.77(m, 1H), 4.98(t, J=4.8Hz, 1H), 7.28~7.50(m, 3H)
제조예 109: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )- 헥산의 합성
Figure 112014057556243-pct00133
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.2g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 0.85(t, J=6.7Hz, 3H), 1.20~1.31(m, 4H), 1.45~1.53(m, 2H), 4.28~4.33(m, 1H), 5.25(t, J=8.4Hz, 1H), 7.18~7.35(m, 3H)
제조예 110: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00134
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 61)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 111: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00135
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 62)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 3.90~3.98(m, 1H), 4.78(dd, J=4.4, 7.2Hz, 1H), 7.04~7.50(m, 4H)
제조예 112: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판
Figure 112014057556243-pct00136
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 66)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.99(t, J=6.0Hz, 1H), 4.81(d, J=4.0Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
제조예 113: 1-(2- 요오도페닐 )-(R,R)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-프로판의 합성
Figure 112014057556243-pct00137
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 67)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 3.98(t, J=6.2Hz, 1H), 4.88(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00~7.87(m, 4H)
제조예 114: 1-(2- 요오도페닐 )-(S,S)-1,2-( 비스 - 트리메틸실라닐옥시 )-부탄의 합성
Figure 112014057556243-pct00138
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 68)를 사용한 것을 제외하고 제조예 69와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.3g, 수율 90~120%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ-0.053(s, 9H), 0.044(s, 9H), 1.04(t, J=7.6Hz, 3H), 1.60~1.71(m, 2H), 3.71~3.76(m, 1H), 4.87(d, J=4.8Hz, 1H), 7.01~7.87(m, 4H)
실시예 1: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (1)
Figure 112014057556243-pct00139
.
톨루엔(670mL)에서 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판(제조예 69, 104g, 0.31mol)의 교반된 용액에 클로로설포닐 아이소시아네이트(62.5mL, 0.71mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 얼음물로 냉각시킨 후 여분의 차가운 물(500mL)로 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후, 수용액은 NaHCO3(400mL)로 pH 2~3으로 조정하고 EtOAc로 추출하였다(300mL x3). EtOAc 층을 NaHCO3(500mL)와 물(500mL)로 세척하였다. 유기상을 차콜(Charcol)에서 1.5시간 동안 처리하고, 셀라이트(Cellite)로 여과한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 진공 하에서 농축하여 백색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(수율 85%(71.1g), ee = 99.9% MP = 83~84℃, [α]D=+57.8(c=0.25, MeOH)).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13C NMR(100MHz, CDCl3) δ16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
실시예 2: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (2)
Figure 112014057556243-pct00140
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 70)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(5.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 3: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (3)
Figure 112014057556243-pct00141
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 71)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(3.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 4: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (4)
Figure 112014057556243-pct00142
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 72)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 5: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성(5)
Figure 112014057556243-pct00143
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 73)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J=6.4, 3H), 2.91(d, J=4.8, 1H), 4.68(br s, 2H), 5.06~5.09(m, 1H), 5.18~5.21(m, 1H), 7.23~7.39(m, 3H), 7.55(dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
실시예 6: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (6)
Figure 112014057556243-pct00144
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예74)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.57~1.73(m, 2H), 3.01(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 4.95(dt, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 5.23(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 7: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (7)
Figure 112014057556243-pct00145
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 75)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.94(t, J=7.4Hz, 3H), 1.53~1.73(m, 2H), 2.92(s, 1H), 4.78(br s, 2H), 4.91~4.96(m, 1H), 5.22(d, J=5.5Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 8: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (8)
Figure 112014057556243-pct00146
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 76)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.97(t, J=7Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.94(d, J=6Hz, 1H), 4.69(br s, 2H), 4.94~4.99(m, 1H), 5.24(t, J=6Hz, 1H), 7.23~7.56(m, 4H)
실시예 9: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트 의 합성 (9)
Figure 112014057556243-pct00147
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 77)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.4Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.75(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.58(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.22~7.33(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 10: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트 의 합성 (10)
Figure 112014057556243-pct00148
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 78)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.01(d, J = 6.8Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.06(m, 1H), 2.73(d, J = 6.8Hz, 1H), 4.57(br s, 2H), 4.85~4.88(m, 1H), 5.34~5.37(m, 1H), 7.24~7.30(m, 2H), 7.35~7.37(m, 1H), 7.51~7.53(m, 1H)
실시예 11: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (11)
Figure 112014057556243-pct00149
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 79)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.4Hz, 3H), 2.08(m, 1H), 2.76(d, J=6.0Hz, 1H), 4.59(br s, 2H), 4.87(dd, J=7.2Hz, 4.4Hz, 1H), 5.36(t, J=4.6, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 12: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (12)
Figure 112014057556243-pct00150
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 80)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(t, J = 7Hz, 3H), 1.33~1.42(m, 4H), 1.53~1.71(m, 2H), 2.89(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.64(br s, 2H), 5.04(dt, J = 5.0, 9.0Hz, 1H), 5.20(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.23~7.55(m, 4H)
실시예 13: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (13)
Figure 112014057556243-pct00151
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 81)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(dd, J=5Hz, 3H), 1.28~1.43(m, 4H), 1.52~1.58(m, 1H), 1.65~1.72(m, 1H), 2.90(d, J=6Hz, 1H), 4.64(br s, 2H), 5.01~5.06(m, 1H), 5.22(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 14: 1-(2- 클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (14)
Figure 112014057556243-pct00152
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 82)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88(dd, J=5Hz, 3H), 1.31~1.43(m, 4H), 1.63~1.70(m, 1H), 1.52~1.60(m, 1H), 3.06(d, J=6Hz, 1H), 4.75(br s, 2H), 5.00~5.05(m, 1H), 5.21(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 15: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 메틸카바메이트 의 합성 (15)
Figure 112014057556243-pct00153
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.4g), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.12g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 메틸아민 용액(CH3NH2, 4ml(33% in EtOH))을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(1.6g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.03~1.25(m, 3H), 2.76(s, 3H), 3.34(s, 1H), 4.80(br s 1H), 5.04(t, J=12.5Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 16: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 프로필카바메이 트의 합성 (16)
Figure 112014057556243-pct00154
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.79g, 수율 25%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.90(t, J=6.8Hz, 3H), 1.20(d, J=5.96Hz, 3H), 1.49(dd, J=14.2Hz, 2H), 3.11(d, J=6.28Hz, 2H), 3.34(s, 1H), 4.84(br s, 1H), 5.05(t, J=5.88Hz, 1H), 5.14(s, 1H), 7.22~7.53(m, 4H)
실시예 17: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (17)
Figure 112014057556243-pct00155
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.5g, 수율 41%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(dd, J=6.5Hz, 6H), 1.19(d, J=6.4Hz, 3H), 3.21(s, 1H), 3.73~3.82(m, 1H), 4.59(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.8Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 18: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (18)
Figure 112014057556243-pct00156
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 43%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50~0.56(m, 2H), 0.74(d, J=7.21Hz, 2H), 1.25(s, 3H), 2.56~2.61(m, 1H), 3.72(s, 1H), 4.98(br s, 1H), 5.05~5.11(m, 1H), 7.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 19: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (19)
Figure 112014057556243-pct00157
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.1g, 수율 26%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.06~1.40(m, 7H), 1.56~1.61(m, 2H), 1.69~1.71(m, 2H), 1.87~1.94(m, 2H), 3.19(d, J=4.32Hz, 1H), 3.45(s, 1H), 4.64(br s 1H), 5.02~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=6.08Hz, 1H) 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 20: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (20)
Figure 112014057556243-pct00158
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 18%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=10Hz, 3H), 3.12(d, J=5Hz, 1H), 4.37(d, J=6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 3H), 7.15~7.56(m, 9H)
실시예 21: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2-N-바이시클로[2,2,1] 헵탄카바메이트 (21)의 합성
Figure 112014057556243-pct00159
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 32%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 22: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (22)
Figure 112014057556243-pct00160
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.36g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.20(d, J=6.8Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.20(d, J=4.4Hz, 1H), 4.75(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 23: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (23)
Figure 112014057556243-pct00161
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.1g, 수율 53%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7.6Hz, 3H), 1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 1.51(m, 2H), 3.09~3.14(m, 2H), 3.28(d, J=4.4Hz, 1H), 4.82(br s, 1H), 5.03~5.09(m, 1H), 5.14~5.17(m, 1H), 7.22~7.55(m. 4H)
실시예 24: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 아이소프로필카 바메이트의 합성 (24)
Figure 112014057556243-pct00162
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 27%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.88~1.16(m, 6H), 1.19~1.26(m, 3H), 3.34(s, 1H), 3.71~3.78(m, 1H), 4.62(br s, 1H), 5.03(t, J=5.8Hz, 1H), 5.13(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20~7.53(m, 4H)
실시예 25: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로프로필카 바메이트의 합성 (25)
Figure 112014057556243-pct00163
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(3.7g, 수율 60%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.49~0.54(m, 2H), 0.74(d, J=7.2Hz, 2H), 1.22(s, 3H), 2.55~2.60(m, 1H), 3.16(s, 1H), 5.00(s, 1H), 5.04~5.11(m, 1H), 5.16(s, 1H), 7.23~7.54(m, 4H)
실시예 26: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (26)
Figure 112014057556243-pct00164
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.05~1.38(m, 8H), 1.58~1.70(m, 3H), 1.85~1.95(m, 2H), 3.39~3.47(m, 1H), 3.56(s, 1H), 4.79(br s, 1H), 5.01~5.07(m, 1H), 5.14(t, J=5.2Hz, 1H), 7.20~7.54(m, 4H)
실시예 27: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (27)
Figure 112014057556243-pct00165
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.52g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 1.64(s, 1H), 3.13(d, J=4.4Hz, 1H), 4.37(d, J=5.6Hz, 2H), 5.12~5.19(m, 2H), 7.23~7.55(m, 9H)
실시예 28: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2-N- 바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (28)
Figure 112014057556243-pct00166
메틸아민 용액(CH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 22와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 29: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 메틸카바메이트의 합성 (29)
Figure 112014057556243-pct00167
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 15와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 45%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6Hz, 3H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 3.14(d, J=4Hz, 1H), 4.72(br s, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 30: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 프로필카바메이트의 합성 (30)
Figure 112014057556243-pct00168
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.53(dd, J=7Hz, 2H), 3.13(dd, J=7Hz, 2H), 3.28(d, 1H), 4.82(S, 1H), 5.06(dd, J=7Hz, 1H), 5.16(t, J=5Hz, 1H), 7.21~7.56(m, 4H)
실시예 31: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- N- 아이소프로필카바메이 트의 합성 (31)
Figure 112014057556243-pct00169
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 아이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(0.54g, 수율 16%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.16(dd, J=6Hz, 6H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 3.23(d, J=6Hz, 1H), 3.75~3.84(m, 1H), 4.61(br s, 1H), 5.06(t, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.56(m, 4H)
실시예 32: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 시클로프로필카바메이트 의 합성
Figure 112014057556243-pct00170
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.0g, 수율 17%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.50(t, J=6Hz, 2H), 0.77(t, J=3Hz, 2H), 1.12(d, J=7Hz, 3H), 2.53~2.59(m, 1H), 3.22(d, J=4Hz, 1H), 5.08(dd, J=6Hz, 1H), 5.15(S, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 33: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (33)
Figure 112014057556243-pct00171
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 시클로헥실아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 33%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.07~1.17(m, 3H), 1.21(d, J=6Hz, 3H), 1.29~1.42(m, 3H), 1.72(dd, J=6Hz, 2H), 1.92(dd, J=6Hz, 2H), 3.26(d, J=4Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.68(d, J=6Hz, 1H), 5.07(dd, J=6Hz, 1H), 5.16(t, J=6Hz, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 34: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 벤질카바메이트의 합성 (34)
Figure 112014057556243-pct00172
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 벤질아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.3g, 수율 19%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.25(d, J=6Hz, 3H), 3.16(d, J=4Hz, 1H), 4.36(d, J=6Hz, 2H), 5.14(dd, J=6Hz, 3H), 7.23~7.56(m, 9H), 수율:19%(1.3g)
실시예 35: 1-(2- 클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2-N- 바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트의 합성 (35)
Figure 112014057556243-pct00173
메틸아민 용액(NH4OHCH3NH2 in EtOH) 대신에 2-아미노노보네인을 사용한 것을 제외하고, 실시예 29와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 20~50%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.08~1.35(m, 9H), 1.65(br s, 1H), 1.75~1.71(m, 1H), 2.14~2.24(m, 1H), 2.27~2.30(m, 1H), 3.23~3.29(m, 1H), 3.47~3.52(m, 1H), 4.67(br s, 1H), 5.01~5.09(m, 1H), 5.12~5.18(m, 1H), 7.22~7.55(m, 4H)
실시예 36: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (36)
Figure 112014057556243-pct00174
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 83)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 37: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (37)
Figure 112014057556243-pct00175
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 84)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
실시예 38: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성 (38)
Figure 112014057556243-pct00176
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 85)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H)
실시예 39: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (39)
Figure 112014057556243-pct00177
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 86)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 40: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00178
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 87)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 41: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메이트의 합성 (41)
Figure 112014057556243-pct00179
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 88)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 42: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-2- 카바메 이트의 합성 (42)
Figure 112014057556243-pct00180
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 89)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 43: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (43)
Figure 112014057556243-pct00181
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 90)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m 3H)
실시예 44: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-1- 히드록시헥실 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (44)
Figure 112014057556243-pct00182
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 91)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 45: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00183
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 92)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 46: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (46)
Figure 112014057556243-pct00184
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 93)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 47: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (47)
Figure 112014057556243-pct00185
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 94)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.0g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 48: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (48)
Figure 112014057556243-pct00186
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 95)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.3g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 49: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시부틸 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (49)
Figure 112014057556243-pct00187
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 96)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 50: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성
*
Figure 112014057556243-pct00188
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 97)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 51: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-2- 카바메이트의 합성 (51)
Figure 112014057556243-pct00189
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 98)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 52: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (52)
Figure 112014057556243-pct00190
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 99)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 53: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-1- 히드록시헥실 -(R)-2- 카바메이트의 합성 (53)
Figure 112014057556243-pct00191
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 100)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 54: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (54)
Figure 112014057556243-pct00192
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 101)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J = 6.4Hz, 3H), 4.16(br t, 1H) 4.96(br t, 3H), 5.07(t, J = 4.8Hz, 1H), 7.23~7.52(m, 3H)
실시예 55: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (55)
Figure 112014057556243-pct00193
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시) 프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 102)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 56: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-1-히드록시프로필-2- 카바메이트의 합성 (56)
Figure 112014057556243-pct00194
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 103)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 57: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (57)
Figure 112014057556243-pct00195
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 104)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.96(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.58~1.74(m, 2H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H) 4.68(br s, 2H), 5.59(dt, J = 5.2, 8.8Hz, 1H), 5.19(t, J = 5.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 58: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시부틸 -2- 카바메이트의 합성 (58)
Figure 112014057556243-pct00196
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 105)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.4g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.92(t, J = 7.4Hz, 3H), 1.30~1.38(m, 1H), 1.57~1.64(m, 1H), 3.74(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.80(br s, 2H), 5.40~5.50(m, 2H), 7.17~7.34(m, 3H)
실시예 59: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (59)
Figure 112014057556243-pct00197
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 106)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.9g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 60: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1-히드록시-3- 메틸 -부틸-2- 카바메이트의 합성 (60)
Figure 112014057556243-pct00198
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 107)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.40~5.43(m, 1H), 5.49~5.54(m, 1H), 7.16~7.33(m, 3H)
실시예 61: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (61)
Figure 112014057556243-pct00199
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 108)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.89(t, J = 3.6Hz, 3H), 1.28~1.42(m, 4H), 1.52~1.59(m, 1H), 1.64~1.71(m, 1H), 2.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 4.67(br s, 2H), 4.96~5.00(m, 1H), 5.17(t, J = 5.6Hz, 1H), 7.30~7.49(m, 3H)
실시예 62: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-1- 히드록시헥실 -2- 카바메이트의 합성 (62)
Figure 112014057556243-pct00200
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)헥산 (제조예 109)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.5g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.84(t, J = 7.0Hz, 3H), 1.20~1.35(m, 4H), 1.36~1.41(m, 1H), 1.59~1.63(m, 1H), 3.71(d, J = 10.0Hz, 1H), 4.74(br s, 2H), 5.40~5.44(m, 1H), 5.52~5.57(m, 1H), 7.17~7.35(m, 3H)
실시예 63: 1-(2- 플루오로페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00201
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 110)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.8g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 64: 1-(2- 플루오로페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (64)
Figure 112014057556243-pct00202
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-플루오로페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 111)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.6g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.19(d, J=5.2Hz, 3H), 2.93(d, J=4.4Hz, 1H), 4.71(br s, 2H), 4.99~5.06(m, H), 7.04~7.48(m, 4H)
실시예 65: 1-(2- 요오도페닐 )-(S)-1-히드록시프로필-(S)-2- 카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00203
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 112)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.2g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 66: 1-(2- 요오도페닐 )-(R)-1-히드록시프로필-(R)-2- 카바메이트의 합성 (66)
Figure 112014057556243-pct00204
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(R,R)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 113)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(1.7g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 2.95(d, J=3.6Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.01~5.11(m, 2H), 7.01~7.86(m, 4H)
실시예 67: 1-(2- 요오도페닐 )-(S)-1- 히드록시부틸 -(S)-2- 카바메이트의 합성 (67)
Figure 112014057556243-pct00205
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)프로판 (제조예 69) 대신에 1-(2-요오도페닐)-(S,S)-1,2-(비스-트리메틸실라닐옥시)부탄 (제조예 114)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1와 동일한 방법으로 표제 화합물(2.1g, 수율 60~90%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 3.09(br s, 1H), 4.83(br s, 2H), 5.00~5.10(m, 2H), 7.00~7.76(m, 4H)
실시예 68: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (68)
Figure 112014057556243-pct00206
제조예 14에서 얻은 1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(2.33g, 제조예 14), 테트라하이드로퓨란(THF, 12ml) 및 카보닐디이미다졸(CDI, 3.04g)를 플라스크에 넣고 상온에서 교반하였다. 약 3시간 후에, 암모니아 용액(NH4OH, 4ml)을 첨가하였다. 반응이 완료되면, 1M의 염산 용액 및 에틸아세테이트(EA)로 세척하였다. 분리된 유기층은 MgSO4로 수분을 제거하고, 여과한 후, 감압하에서 농축하였다. 농축잔여물을 실리카젤 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물(0.28g, 수율 10~30%)을 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.13(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.12~4.16(m, 1H), 4.85(br s, 2H), 5.98(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 69: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (69)
Figure 112014057556243-pct00207
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 15)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 70: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (70)
Figure 112014057556243-pct00208
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올 (제조예 14) 대신에 1-(2-클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올 (제조예 16)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.16g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.24(d, J = 6.4Hz, 3H), 2.04(d, J = 4.8Hz, 1H), 4.11~4.18(m, 1H), 4.74(br s, 2H), 6.00(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.24~7.43(m, 4H)
실시예 71: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 메틸카바메이트의 합성 (71)
Figure 112014057556243-pct00209
실시예 15와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.70g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 72: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 메틸카바메이트의 합성 (72)
Figure 112014057556243-pct00210
실시예 22와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.69g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.21(d, J=6.4Hz, 3H), 2.80(d, J=4.8Hz, 3H), 3.12(s, 1H), 4.09~4.16(m, 1H), 4.86(br s, 1H), 5.99(d, J= 6.0Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 73: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 메틸카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00211
실시예 29와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.73g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.22(d, J=6Hz, 3H), 2.15(d, J=4Hz, 1H), 2.81(d, J=5Hz, 3H), 4.12(dd, J=6Hz, 1H), 4.83(br s, 1H), 6.00(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 74: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 프로필카바메이트의 합성 (74)
Figure 112014057556243-pct00212
실시예 16와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 75: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 프로필카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00213
실시예 23와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 76: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 프로필카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00214
실시예 30와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.15g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.91(t, J=7Hz, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.52(dd, J=7Hz, 2H), 2.23(d, J=4Hz, 1H), 3.09~3.21(m, 2H), 4.09~4.17(m, 1H), 4.93(s, 1H), 5.99(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.47(m, 4H)
실시예 77: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- N- 아이소프로필카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00215
실시예 17와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.42g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10(d, J=6.0Hz, 3H), 1.15~1.19(m, 6H), 2.41(s, 1H), 3.76~4.08(m, 1H), 4.34(s, 1H), 4.83(br s 1H), 5.95(d, J=5.3Hz, 1H), 7.19~7.39(m, 4H)
실시예 78: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (78)
Figure 112014057556243-pct00216
실시예 24와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.5g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6Hz, 3H), 1.20(dd, J=9.2Hz, 6H), 2.23(s, 1H), 3.77~3.82(m, 1H), 4.10(s, 1H), 4.76(br s, 1H), 5.98(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 79: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 아이소프로필카바메이트의 합성 (79)
Figure 112014057556243-pct00217
실시예 31와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.14(d, J=6Hz, 3H), 1.21(dd, J=6Hz, 6H), 2.16(d, J=5Hz, 1H), 3.81(t, J=6Hz, 1H), 4.11(d, J=5Hz, 1H), 4.73(br s, 1H), 5.98(d, J=5Hz, 1H), 7.24~741(m, 4H)
실시예 80: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (80)
Figure 112014057556243-pct00218
실시예 18와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.53g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 81: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성 (81)
Figure 112014057556243-pct00219
실시예 25와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.58g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.53~0.60(m, 2H), 0.74(s, 2H), 1.21(d, J=6.0Hz, 3H), 2.19(s, 1H), 2.59(s, 1H), 4.11~4.15(m, 1H), 5.13(br s, 1H), 5.99(d, J=5.20Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 82: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 시클로프로필카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00220
실시예 32와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.38g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.71(s, 2H), 1.19(d, J=6Hz, 3H), 2.45(S, 1H), 2.57(S, 1H), 4.08~4.12(m, 1H), 5.26(s, 1H), 5.97(d, J=4Hz, 1H), 7.22~7.54(m, 4H)
실시예 83: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (83)
Figure 112014057556243-pct00221
실시예 19와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.24g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 84: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00222
실시예 26와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.35g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.10~1.39(m, 7H), 1.61(s, 3H), 1.71~1.74(m, 2H), 1.87(d, J=11.2Hz, 1H), 2.48(d, J=10.8Hz, 1H), 3.46(t, J=4Hz, 1H), 4.10~4.11(m, 1H), 4.80(br s 1H), 5.97(d, J=5.6Hz, 1H), 7.23~7.41(m, 4H)
실시예 85: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 시클로헥실카바메이트의 합성 (85)
Figure 112014057556243-pct00223
실시예 33와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.26g, 수율 10%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.12~1.19(m, 3H), 1.22(d, J=6Hz, 3H), 1.27~1.37(m, 1H), 1.71(t, J=6Hz, 2H), 1.86~1.88(m, 1H), 1.97~2.00(m, 1H), 2.18(d, J=4Hz, 1H), 3.47(S, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.78(S, 1H), 5.97(d, J=6Hz, 1H), 7.23~7.40(m, 4H)
실시예 86: 1-(2- 클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1-N- 벤질카바메이트의 합성 (86)
Figure 112014057556243-pct00224
실시예 20와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.19g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 87: 1-(2- 클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1-N- 벤질카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00225
실시예 27와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 88: 1-(2- 클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1-N- 벤질카바메이트의 합성 (88)
Figure 112014057556243-pct00226
실시예 34와 동일한 방법으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 모노카바메이트의 레지오이성질체(regioisomer)를 분리 정제하여 표제 화합물(0.21g, 수율 14%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.23(d, J=6Hz, 3H), 2.16(d, J=4Hz, 1H), 4.12(t, J=6Hz, 1H), 4.31~4.44(m, 2H), 5.22(br S, 1H), 6.04(d, J=6Hz, 1H), 7.27~7.42(m, 9H)
실시예 89: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (89)
Figure 112014057556243-pct00227
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 26)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 1H), 7.39(d, J=2.0Hz, 2H), 7.50(dd, J=8.4Hz, 2.0Hz, 1H)
실시예 90: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00228
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 38)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 91: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시프로필-(S)-1- 카바메이트의 합성 (91)
Figure 112014057556243-pct00229
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 57)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1HNMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 92: 1-(2,4-디클로로페닐)-(S)-2-히드록시부틸-(S)-1-카바메이트의 합성 (92)
Figure 112014057556243-pct00230
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 29)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 24%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 93: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시부틸 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (93)
Figure 112014057556243-pct00231
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 41)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.11g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 94: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트의 합성 (94)
Figure 112014057556243-pct00232
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 32)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 95: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(S)-1- 카바메이트 (95)
Figure 112014057556243-pct00233
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(S,S)-1,2-부탄디올(제조예 44)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.03g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 96: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (96)
Figure 112014057556243-pct00234
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 35)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 97: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(S)-2- 히드록시헥실 -(S)-1- 카바메이트의 합성 (97)
Figure 112014057556243-pct00235
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(S,S)-1,2-헥산디올(제조예 47)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 29%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 98: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (98)
Figure 112014057556243-pct00236
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 27)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 99: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (99)
Figure 112014057556243-pct00237
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 39)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 100: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (100)
Figure 112014057556243-pct00238
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 58)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.25g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 101: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (101)
Figure 112014057556243-pct00239
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 30)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.08g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 102: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시부틸 -(R)-1- 카바메이트의 합성
Figure 112014057556243-pct00240
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-부탄디올(제조예 42)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.09g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 103: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (103)
Figure 112014057556243-pct00241
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 33)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 104: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-(R)-1- 카바메이트의 합성 (104)
Figure 112014057556243-pct00242
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-(R,R)-1,2-프로판디올(제조예 45)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 105: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (105)
Figure 112014057556243-pct00243
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 36)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 106: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-(R)-2- 히드록시헥실 -(R)-1- 카바메이트의 합성 (106)
Figure 112014057556243-pct00244
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-(R,R)-1,2-헥산디올(제조예 48)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
실시예 107: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (107)
Figure 112014057556243-pct00245
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 28)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.05g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J=6.8Hz, 3H), 2.49(d, J=4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J=8.8Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 108: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시프로필-1- 카바메이트의 합성 (108)
Figure 112014057556243-pct00246
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 40)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.06g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.13(d, J = 6.8Hz, 3H), 2.49(d, J = 4.0Hz, 1H), 4.66~4.74(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.20(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 109: 1-(2,3- 디클로로페닐 )-(R)-2-히드록시프로필-(R)-1- 카바메이트의 합성 (109)
Figure 112014057556243-pct00247
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,3-디클로로페닐)-1,2-프로판디올(제조예 59)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.02g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.15(d, J = 6.4Hz, 3H), 3.66(d, J = 9.2Hz, 1H), 4.73(br s, 2H), 5.43(t, J = 9.0Hz, 1H), 5.62~5.69(m, 1H), 7.18~7.22(m, 3H),
실시예 110: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (110)
Figure 112014057556243-pct00248
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 31)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.07g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J=7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 111: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시부틸 -1- 카바메이트의 합성 (111)
Figure 112014057556243-pct00249
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-부탄디올(제조예 43)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.10g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.77(t, J = 7.4Hz, 3H), 0.92~1.01(m, 1H), 1.18~1.28(m, 1H), 4.06~4.13(m, 1H), 4.96(d, J = 6.0Hz, 1H), 5.91(d, J = 8.8Hz, 1H), 6.4(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 112: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (112)
Figure 112014057556243-pct00250
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 34)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.04g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 113: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2-히드록시-3- 메틸 -부틸-1- 카바메이트의 합성 (113)
Figure 112014057556243-pct00251
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-3-메틸-1,2-프로판디올(제조예 46)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.01g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ1.00(t, J = 7.2Hz, 6H), 1.73~1.79(m, 1H), 3.67~3.69(m, 1H), 4.96(d, J=6.0Hz, 1H), 5.91(d, J=8.8Hz, 1H), 6.42(br s, 2H), 7.25~7.40(m, 3H)
실시예 114: 1-(2,4- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (114)
Figure 112014057556243-pct00252
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,4-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 37)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.21g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J=4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J=8.4Hz, 1H), 7.30~7.50(m, 3H)
실시예 115: 1-(2,6- 디클로로페닐 )-2- 히드록시헥실 -1- 카바메이트의 합성 (115)
Figure 112014057556243-pct00253
1-(2-클로로페닐)-(S,S)-1,2-프로판디올(제조예 14) 대신에 1-(2,6-디클로로페닐)-1,2-헥산디올(제조예 49)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 68과 동일한 방법으로 표제 화합물(0.12g, 수율 10~30%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ0.85(t, J = 7.2Hz, 3H), 1.18~1.33(m, 4H), 1.48~1.55(m, 2H), 2.35(d, J = 4.4Hz, 1H), 4.45~4.50(m, 1H), 4.76(br s, 2H), 6.21(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.16~7.34(m, 3H)
상기 실시예 1 내지 115에서 제조된 화합물 1 내지 115를 아래의 표 1 및 표 2에 정리하였다.
A는 카바모일 유도체이고, B는 수소인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 1 내지 67
No. X n(위치) 1st 카이랄 2nd 카이랄 R1 A B
A = 카바모일 유도체
R2 = 		B = H
1 Cl 1(2-) S S Me H H
2 Cl 1(2-) R R Me H H
3 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
4 Cl 1(2-) S R Me H H
5 Cl 1(2-) R S Me H H
6 Cl 1(2-) S S Et H H
7 Cl 1(2-) R R Et H H
8 Cl 1(2-) Rac. Rac. Et H H
9 Cl 1(2-) S S 아이소프로필 H H
10 Cl 1(2-) R R 아이소프로필 H H
11 Cl 1(2-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
12 Cl 1(2-) S S 부틸 H H
13 Cl 1(2-) R R 부틸 H H
14 Cl 1(2-) Rac. Rac. 부틸 H H
15 Cl 1(2-) S S Me Me H
16 Cl 1(2-) S S Me 프로필 H
17 Cl 1(2-) S S Me 아이소프로필 H
18 Cl 1(2-) S S Me 시클로프로필 H
19 Cl 1(2-) S S Me 시클로헥실 H
20 Cl 1(2-) S S Me 벤질 H
21 Cl 1(2-) S S Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
22 Cl 1(2-) R R Me Me H
23 Cl 1(2-) R R Me 프로필 H
24 Cl 1(2-) R R Me 아이소프로필 H
25 Cl 1(2-) R R Me 시클로프로필 H
26 Cl 1(2-) R R Me 시클로헥실 H
27 Cl 1(2-) R R Me 벤질 H
28 Cl 1(2-) R R Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
29 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me Me H
30 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 프로필 H
31 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 아이소프로필 H
32 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 시클로프로필 H
33 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 시클로헥실 H
34 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me 벤질 H
35 Cl 1(2-) Rac, Rac. Me 바이시클로[2.2.1]헵탄 H
36 Cl 2(2,4-) S S Me H H
37 Cl 2(2,6-) S S Me H H
38 Cl 2(2,3-) S S Me H H
39 Cl 2(2,4-) S S Et H H
40 Cl 2(2,6-) S S Et H H
41 Cl 2(2,4-) S S 아이소프로필 H H
42 Cl 2(2,6-) S S 아이소프로필 H H
43 Cl 2(2,4-) S S 부틸 H H
44 Cl 2(2,6-) S S 부틸 H H
45 Cl 2(2,4-) R R Me H H
46 Cl 2(2,6-) R R Me H H
47 Cl 2(2,3-) R R Me H H
48 Cl 2(2,4-) R R Et H H
49 Cl 2(2,6-) R R Et H H
50 Cl 2(2,4-) R R 아이소프로필 H H
51 Cl 2(2,6-) R R 아이소프로필 H H
52 Cl 2(2,4-) R R 부틸 H H
53 Cl 2(2,6-) R R 부틸 H H
54 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Me H H
55 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Me H H
56 Cl 2(2,3-) Rac, Rac. Me H H
57 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. Et H H
58 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. Et H H
59 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. 아이소프로필 H H
60 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. 아이소프로필 H H
61 Cl 2(2,4-) Rac, Rac. 부틸 H H
62 Cl 2(2,6-) Rac, Rac. 부틸 H H
63 F 1(2-) S S Me H H
64 F 1(2-) R R Me H H
65 I 1(2-) S S Me H H
66 I 1(2-) R R Me H H
67 I 1(2-) S S Et H H
A는 수소이고, B는 카바모일 유도체인 화학식 1의 구조를 가지는 화합물 68 내지 115
No. X n(위치) 1st 카이랄 2nd 카이랄 R1 A B
A=H B= 카바모일 유도체
R3=
68 Cl 1(2-) S S Me H H
69 Cl 1(2-) R R Me H H
70 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H H
71 Cl 1(2-) S S Me H Me
72 Cl 1(2-) R R Me H Me
73 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H Me
74 Cl 1(2-) S S Me H 프로필
75 Cl 1(2-) R R Me H 프로필
76 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 프로필
77 Cl 1(2-) S S Me H 아이소프로필
78 Cl 1(2-) R R Me H 아이소프로필
79 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 아이소프로필
80 Cl 1(2-) S S Me H 시클로프로필
81 Cl 1(2-) R R Me H 시클로프로필
82 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 시클로프로필
83 Cl 1(2-) S S Me H 시클로헥실
84 Cl 1(2-) R R Me H 시클로헥실
85 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 시클로헥실
86 Cl 1(2-) S S Me H 벤질
87 Cl 1(2-) R R Me H 벤질
88 Cl 1(2-) Rac. Rac. Me H 벤질
89 Cl 2(2,4-) S S Me H H
90 Cl 2(2,6-) S S Me H H
91 Cl 2(2,3-) S S Me H H
92 Cl 2(2,4-) S S Et H H
93 Cl 2(2,6-) S S Et H H
94 Cl 2(2,4-) S S 아이소프로필 H H
95 Cl 2(2,6-) S S 아이소프로필 H H
96 Cl 2(2,4-) S S 부틸 H H
97 Cl 2(2,6-) S S 부틸 H H
98 Cl 2(2,4-) R R Me H H
99 Cl 2(2,6-) R R Me H H
100 Cl 2(2,3-) R R Me H H
101 Cl 2(2,4-) R R Et H H
102 Cl 2(2,6-) R R Et H H
103 Cl 2(2,4-) R R 아이소프로필 H H
104 Cl 2(2,6-) R R 아이소프로필 H H
105 Cl 2(2,4-) R R 부틸 H H
106 Cl 2(2,6-) R R 부틸 H H
107 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Me H H
108 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Me H H
109 Cl 2(2,3-) Rac. Rac. Me H H
110 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. Et H H
111 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. Et H H
112 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
113 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. 아이소프로필 H H
114 Cl 2(2,4-) Rac. Rac. 부틸 H H
115 Cl 2(2,6-) Rac. Rac. 부틸 H H
생물 시험예 1: MCAO 모델을 이용한 실험
1.1. 일시적 MCAO ( tMCAO ) 모델의 신경-예방 연구
1.1.1. 동물의 준비
수컷, 290-300g의 무게의 SD 래트를 '나라 바이오 테크.(평택, 한국)'에서 구입하였다. 동물들은 사용될 때까지 동물 시설에서 음식과 물을 임의로 제공하면서 조절된 온도(23±2℃)에서 12시간의 낮/밤 주기로 관리되었다. 모든 동물실험들은 대한의약회의 실험동물 사용과 관리에 대한 가이드에 따라서 수행되었다.
1.1.2. 일시적 중간 대뇌 동맥 폐색( tMCAO ) 수술 절차
랫트는 아이소플루레인(하나-팜, 한국)으로 마취하였고, 마취기계는 1.0 L/min N2O(Surgi-Vet, USA)로 셋팅하였다. 유도마취를 위한 아이소플루레인과 N2O 가스의 비는 3:3이고, 마취 유지를 위해 2:1(아이소플루레인:N2O)로 낮추었다. 체온은 직장 온도계로(rectal thermo meter) 지속적으로 모니터링하였고, 동물을 가열패드(Jung-do B&P, 한국)에 위치시켜 37±0.5℃로 유지하였다. MCA(중대 뇌동맥) 폐색은 Longa et al.(1989)의 방법을 약간 변형시켜서 유도하였다. 간단하게, 외과 나일론 봉합실(4-0, 직경: 0.39mm, 코팅 길이: 0.56mm, Doccol suture, USA)을 둥근 팁과 함께 외부 경동맥(ECA)으로부터 내부 경동맥(ICA)의 루멘을 봉합하여 MCA의 시작점을 폐색시켰다. 상처를 폐쇄하고, 동물은 홈 케이지에서 회복시켰다.
1.1.3. 실시예 화합물의 투여 및 테스트 계획
먼저, 실시예 1의 화합물을 다양한 시각에 처리하였을 때 최상 효과의 시간인 피크 타임동안의 경색 영역을 측정하였다(도 1). 그리고, 랫트에 MCA 폐색 15분 전에 실시예 1의 화합물 65 및 67을 복강내(i.p.)에 각각 60 mg/kg를 투여하였다 (도 2, 각 실시예 1의 화합물의 동물 개체수(n=8), 65(n=5) 및 67(n=6)). 모든 화합물은 30% 폴리에틸렌 글라이콜(실시예 1의 화합물) 또는 20%(w/v) Tween 80(실시예 65 및 67의 화합물)에 한번에 4 ul/g bw의 부피로 용해되었다. 대조군은 (n=33) MCA 폐색된 것과 담체를 주사한 것을 제외하고 동일하였다(4 ul/g bw of 30%(w/v) 폴리에틸렌 글라이콜 또는 20%(w/v) Tween 80, 복강내(i.p.)). MCA 폐색 2시간 후, 봉합사를 내측경동맥이 (ICA)이 깨끗해질때까지 분기점까지 잡아당겨 재관류 시켰다.
1.1.4. 일시적 MCAO 모델의 신경-치료 연구
실험은 화합물의 약학적 효과를 테스트하기 위해 MCA 폐색 15분 후에 화합물 실시예 1, 65 및 67의 화합물을 투여한 것을 제외하고는 생물 실험예 1.1에 기재된 것과 동일한 방법으로 수행되었다 (도 3, 각 실시예 1의 화합물의 동물 개체수(n=7), 65(n=6) 및 67(n=5)). 대조군은(n=33)은 MCA 폐색된 것과 담체를 주사한 것을 제외하고 동일하였다 (4 ul/g bw 30% 폴리리에틸렌 글라이콜 또는 20% Tween 80, 복강내(i.p.)).
1.2. 영구적인 MCAO ( pMCAO ) 모델의 신경-치료 연구
1.2.1. 동물의 준비
수컷, 290-300g의 무게의 SD 래트를 '나라 바이오 테크.(평택, 한국)'에서 구입하였다. 동물들은 사용될 때까지 동물 시설에서 음식과 물을 임의로 제공하면서 조절된 온도(23±2℃)에서 12시간의 낮/밤 주기로 관리되었다. 모든 동물실험들은 대한의약회의 실험동물 사용과 관리에 대한 가이드에 따라서 수행되었다.
1.2.2. 영구적 중간 대뇌 동맥 폐색( tMCAO ) 수술 절차
랫트는 아이소플루레인(하나-팜, 한국)으로 마취하였고, 마취기계는 1.0 L/min N2O(Surgi-Vet, USA)로 셋팅하였다. 유도마취를 위한 아이소플루레인과 N2O 가스의 비는 3:3이고, 마취 유지를 위해 2:1(아이소플루레인:N2O)로 낮추었다. 체온은 직장 온도계로(rectal thermo meter) 지속적으로 모니터링하였고, 동물을 가열패드(Jung-do B&P, 한국)에 위치시켜 37±0.5℃로 유지하였다. MCA(중대 뇌동맥) 폐색은 Longa et al.(1989)의 방법을 약간 변형시켜서 유도하였다. 간단하게, 외과 나일론 봉합실(4-0, 직경: 0.39mm, 코팅 길이: 0.56mm, Doccol suture, USA)을 둥근 팁과 함께 외부 경동맥(ECA)으로부터 내부 경동맥(ICA)의 루멘을 봉합하여 MCA의 시작점을 폐색시켰다. 상처를 폐쇄하고, 동물은 홈 케이지에서 회복시켰다.
1.2.3. 실시예 1 화합물의 투약 및 테스트 계획
랫트에 복용량 60 mg/kg의 실시예 1의 화합물을 투여하하고, 복강내(i.p.) 처음으로 MCA 폐색이 일어진지 15분(도 5 및 6), 1시간 및 2시간(도 7 및 8) 후에 bis in die (b.i.d., 매일 2회의 주사를 의미, 처음 주사 8시간 후)하였다. 그리고 랫트를 각각 1일, 3일 및 7일동안 MCA 경색 시켰다. 실시예 1의 화합물은 30% 폴리에틸렌 글라이콜에 4 ul/g bw의 부피로 용해시켰다. 은 MCA 폐색된 것과 담체를 주사한 것을 제외하고 동일하였다 (4 ul/g bw 30% 폴리에틸렌). tMCAO 모델과 반대로, pMCAO 모델은 재관류 과정이 필요하지 않았다.
1.3. 대뇌 경색 영역 데이터 분석
1.3.1. tMCAO 모델에서의 대뇌 경색 영역의 측정
재관류(reperfusion) 24시간 후에, 랫트를 아이소플루레인(하나-팜, 한국)으로 마취시켰다. 그리고 뇌를 빠르게 제거하고 2-mm의 관상 블록 조각으로 잘랐다. 조각들을 생리 식염수에 2,3,5-트리페닐테트라졸리움 클로라이드(TTC) 2%(w/v) 용액에 37℃에서 10분 동안 침지시키고, 10%(v/v) 포르말린 용액에 상온에서 하룻밤 동안 고정시켰다. TTC 염색된 뇌 절편들은 디지털 카메라(5000D, 니콘, 일본)를 이용하여 사진을 찍었다. 경색부의 크기는 이미지 분석 시스템(Image-Pro Plus 4.0, Media Cybernetics, USA)로 계산하였고, 경색 영역의 측정은 대조군의 동측 반구의 경색 영역과 비교하여 %로 표시되었다(% 대조군) (도 2 및 3).
통계 분석 결과는 mean±S.E.M로 표시되었다. 측정된 통계의 분산은 각각 그룹에서 5 내지 33 마리의 랫트에서 얻은 반구 경색 부분의 결과의 비교를 위해 사용하였다. 데이터는 여러 비교를 위해 Tukey's 테스트에 따른 분산(ANOVA)의 one-way 분석을 하였다. p 값이 0.05보다 작은 경우 통계적으로 정확하다고 판단하였다 (도 1 및 4).
1.3.2. pMCAO 모델에서의 대뇌 영역 측정
pMCAO 모델그룹에서의 대뇌 경색 영역의 측정은 상기 생물 시험예 1.3.1. 에 기재된 것과 동일하게 수행되었다 (도 5 내지 8).
1.4. 결과
실시예 1, 65, 및 67의 화합물이 각각 처리된 TTC-염색된 경색 영역은 현저하게 랫트가 2시간의 국소빈혈(폐색) 후 24시간 재관류한 tMCAO 모델과 1일, 3일 및 7일간 국소빈혈(폐색)한 pMCAO 모델에서 모두 감소하였다. tMCAO 동물들에 폐색 15분 전 또는 2시간 후에 실시예 1의 화합물을 60 mg/kg(i.p.) 투여하였다 (도 1 내지 4). 그리고 pMCAO 동물들은 실시예 1의 화합물을 1일동안 폐색, 3일 및 7일 15분 후 60 mg/kg(i.p.) 처음 투여 후 b.i.d.(bis in die; 매일 2회, 8시간 간격)처리 하였다 (도 5 내지 8). 얻어진 결과를 도 1 내지 8에 나타내었다.
1.4.1. tMCAO 모델에 대한 효과
도 1은 다양한 시간에 tMCAO에 실시예 1의 화합물을 처리한 TTC-염색된 경색 영역(% 대조군)을 보여주며, 상기 모든 데이터는 mean±S.E.M.으로 표시되었다 (도 1, 4, 6 및 8). 관련 경색 영역을 이미지 분석 시스템으로 계산하고, 경색 영역의 측정은 대조군의 동측 반구의 경색 영역과 비교하여 %로 표시되었다(% 대조군). 통계 분석은 One-way ANOVA를 이용하였다: F(7.76)=19.81, p<0.0001(Tukey's test), ***; vs Ctrl, p<0.001, +++; vs -0.5 hr, p<0.001, #; vs -0.25 hr, p<0.05, ###; vs -0.25 hr, p<0.001, ^^^ vs 0hr, p<0.001, $$$; vs +0.25 hr, p<0.001, &&& vs +0.5 hr, p<0.001.
도 2는 피질과 선조체의 대표적인 경색 영역 이미지를 보여주는 tMCA 폐색 15분 전에 실시예 화합물을 처리한 실험 동물로부터 얻어진 TTC-염색된 두정부를 나타낸다.
(A: 대조군(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 담체(30% PEG400 또는 20% Tween 80) 투여, 60 mg/kg, 복강, (투여: 폐색 0.25시간 전), n=33;
B: 화합물 1(실시예 1) 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 전), n=8;
C: 화합물 65(실시예 65) 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 전), n=5; 및
D: 화합물 67(실시예 67) 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 전), n=6).
도 2에서 보여지듯이, 랫트를 2시간 동안 폐색 시키고 24시간 동안 재관류 시키고, 폐색 전에 화합물 1, 65 또는 67을 투여한 때, 경색 영역은 대조군에 비해 현저하게 감소하였으며, 이는 화합물 1, 65 및 67(특히 화합물 1)가 신경-예방 효과를 가짐을 의미한다.
도 3은 피질과 선조체의 대표적인 경색 영역 이미지를 보여주는 tMCA 폐색 15분 후에 실시예 화합물을 처리한 실험 동물로부터 얻어진 TTC-염색된 두정부를 나타낸다.
(A: 대조군(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 담체(30% PEG400 또는 20% Tween 80) 투여, 60 mg/kg, 복강, (투여: 폐색 0.25시간 후), n=33
B: 화합물 1 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 후), n=8
C: 화합물 65 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 후), n=5
D: 화합물 67 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 후), n=6)
도 3에서 보여지듯이, 랫트를 2시간 동안 폐색 시키고 24시간 동안 재관류 시키고, 폐색 후에 화합물 1, 65 또는 67을 투여한 때, 경색 영역은 대조군에 비해 현저하게 감소하였으며, 이는 화합물 1, 65 및 67(특히 화합물 1)가 신경-예방 효과를 가짐을 의미한다.
도 4는 폐색 15분 전(A) 또는 후(B)에 각각 화합물 1, 65 또는 67(60 mg/kg)을 tMCAO 모델에 처리한 TTC-염색된 경색 영역의 관련 크기를 보여주는 그래프이다. 모든 데이터는 mean±S.E.M.로 표시되었다. 관련 경색 영역은 이미지 분석 시스템으로 계산되었고, 대조군의 동측 반구의 경색 영역과 비교하여 %로 표시되었다(% 대조군).
(A)
a: 대조군(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 담체(30% PEG400 또는 20% Tween 80), 복강, (투여: 폐색 0.25시간 전), n=33;
b: 화합물 1 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 전), n=8;
c: 화합물 65 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 전), n=5; 및
d: 화합물 67 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 전), n=6.
(B)
a: 대조군(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 담체(30% PEG400 또는 20% Tween 80), 복강, (투여: 폐색 0.25시간 후), n=33;
b: 화합물 1 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 후), n=8;
c: 화합물 65 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 후), n=5; 및
d: 화합물 67 투여(2시간 동안 폐색, 24시간 동안 재관류), 60 mg/kg, 복강,(투여: 폐색 0.25시간 후), n=6
예방 tMCAO 모델(A)의 통계분석은 One-way ANOVA를 이용하였다: F(3.52)=16.54, p<0.0001(Tukey's test) ,***; vs 대조군, p<0.001, *; vs 대조군, p<0.05, 및 치료 tMCAO 모델(B)의 통계분석은 One-way ANOVA를 이용하였다: F(3.51)=21.62, p<0.0001(Tukey's test) ,***; vs 대조군, p<0.001, *; vs 대조군, p<0.05.
1.4.2. pMCAO 모델에 대한 효과
도 5는 각각 1일, 3일 및 7일간 폐색된 랫트의 pMCA 폐색 15분 후 및 첫 처리 8시간 후 b.i.d.로써 화합물 1을 60mg/kg 처리한, 또는 대조군으로서 같은 부피의 담체를 처리한 시험동물로부터 얻어진 피질과 선조체의 경색 영역의 TTC-염색된 부정부를 나타낸 것이다. 결과는 실시예 1 화합물의 신경-치료 효과를 보여준다.
(A: 대조군(1일동안 폐색), 담체(30% PEG400), 60 mg/kg, i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8 시간 간격), n=9;
B: 1일 치료(1일동안 폐색), 화합물 1, 60 mg/kg, i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8시간 간격), n=8;
C: 대조군(3일동안 폐색), 담체 (30% PEG400), i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8 시간 간격), n=3;
D: 3일 치료(3일동안 폐색), 화합물 1, 60 mg/kg, i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8 시간 간격), n=5;
E: 대조군(7일동안 폐색), 담체 (30% PEG400), i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8 시간 간격), n=5; 및
F: 7일 치료(7일동안 폐색), 화합물 1, 60 mg/kg, i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8 시간 간격), n=9)
도 5에서 볼수 있듯이, 화합물 1이 처리된때, 대조군과 비교하여 경색 영역이 현저하게 감소하였으며, 이것은 화합물 1, 65 및 67가 pMCA 폐색 모델에서 신경-치료 효과를 가짐을 나타낸다.
도 6은 1일, 3일 및 7일간 폐색된 pMCAO에 처음 폐색 15분 후에 화합물 1을 복강내(i.p.) bis in die(b.i.d., 매일 2번의 주사를 의미, 8시간 간격) 처리한 TTC-염색된 경색 영역에 효과를 보여준다. 모든 데이터는 mean±S.E.M.로 표현된다.
(a: 대조군(1일동안 폐색), 담체(30% PEG400), ip, b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8시간 간격), n=9,
b: 1일 치료(1일동안 폐색), 화합물 실시예 1, 60mg/kg, ip, b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8시간 간격), n=8 ,
c: 3일 치료(3일동안 폐색), 화합물 실시예 1, 60mg/kg, ip, b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8시간 간격), n=5, 및
d: 7일 치료(7일동안 폐색), 화합물 실시예 1, 60mg/kg, ip, b.i.d.(1st inj.: 폐색 0.25시간 후, 8시간 간격), n=9)
경색 영역은 % 대조군으로써 1일 대조군만을 이용하여 나타내었다. 왜냐하면 다른 대조군(3일, 7일)은 뇌의 조직의 대미지로 인하여 비정상적인 구조를 보여 경색 영역을 측정하기 못하였기 때문이다. 통계 분석은 One-way ANOVA를 이용하였다; F(3,27)=16.84, p<0.0001(Tukey's test), *** vs 대조군; p<0.001
도 7은 pMCA 폐색 1시간 후 및 첫 치료 8시간 후 b.i.d.에 화합물 1을 60mg/kg처리하거나 또는 대조군으로서 동일양의 담체를 처리한 실험동물로부터 얻어진 피질과 선조체의 경색영역을 보여주는 TTC-염색된 두정부를 나타낸다.
(A: 1일 대조군(1일동안 폐색), 담체(30% PEG400), i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 1시간 후, 8 시간 간격), n=9, 및
B: 3일 치료(3일동안 폐색), 화합물 1, 60 mg/kg, i.p., b.i.d.(1st inj.: 폐색 1시간 후, 8 시간 간격), n=6)
상기 결과는 3일동안 폐색 1시간 후 화합물 1을 처리한 그룹에 신경-치료 효과를 보여준다.
도 8은 pMCAO에 TTC-염색된 경색 영역에 실시예 1의 화합물을 3일간, 복강내(i.p.), 첫 폐색 1시간 후 b.i.d. 투여한 효과를 보여준다. 모든 데이터는 mean±S.E.M로 표시되었다.
(a: 1일 대조군(1일동안 폐색), 담체(30% PEG400), ip, b.i.d.(1st inj.: 폐색 1시간 후, 8시간 간격), n=9, 및
b: 3일 치료(3일동안 폐색), 화합물 실시예 1, 60mg/kg, ip, b.i.d.(1st inj.: 폐색 1시간 후, 8시간 간격), n=6)
경색 영역은 % 대조군으로써 1일 대조군만을 이용하여 나타내었다. 왜냐하면 다른 대조군(3일)은 뇌 조직의 대미지로 인한 비정상 구조로 인해 경색 영역을 측정하지 못하였기 때문이다. 통계 분석은 One-way ANOVA를 이용하였다; F(2,15)=10.82, p<0.0001(Tukey?s test), ** vs 대조군; p<0.01
생물 시험예 2: 항- 흥분독성 활성 측정
MES 시험에서(Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878), Shocker(IITC Life Science Company)에 의해 공금된 11A 전기 자극은 각막 전극을 통해 전달되었다 (시험동물로, 마우스; 50mA, 60Hz, 0.2sec 및 랫트; 150mA 60Hz, 0.2sec). 피크 타임에 어떤 전기충격이 정해진 모든 마우스 또는 랫트는 시험전에 경구 적용 식염수 용매에 의해 제조된 30% PEG400에 용해된 각 시험 화합물 시료로 처리되었다. MES 시험에서, 만약 시험 동물의 직선에서의 뒷다리 연신이 관찰되지 않은경우, 그 결과는 시험 시료는 항-뇌졸증 활성이 있음을 나타낸다. 시험 시료는 3가지 투여량으로 18 마우스(투여량 당 6 마우스)에게 발작으로부터 50%의 동물들이 보호되는 각각의 투여량(ED50)을 측정하기 위해 경구 투여되었다. ED50(중간 효과 투여량) 값은 용량-반응 관계를 나타내는 Litchfield와 Wicoxon log-probit 방법으로 계산되었다. 그리고, 시험 결과는 하기 표 3에 나타내었다. 실험 동물은, 수컷 ICR 마우스 및 수컷 SD 랫트로, OrientBio 또는 Nara biotech(한국)에서 구입하였고, 4-5 일 동안 캐이지 당 4-5마리씩 사육되었다. 마우스의 몸무게 범위는 19 내지 26 그램이고, 랫트의 몸무게 범위는 100 내지 130 그램이었다.
생물 시험예 3: 신경독성 측정
시험 화합물의 신경독성을 측정하기 위해 Dunham and Miya 방법을 실시하였다[Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J.Am.Pharm.Assoc.(Baltimore) 46: 208-209]. 상기 방법에서, 시험동물의 운동능력은 로태이터에서 떨어지지 않고 걷는지 여부를 관할여서 결정할 수 있었고, 이로써 각 화합물의 신경독성값을 결정하였다. "TD50"이라는 용어는 시험동물의 50%가 신경독성을 나타내는 복용량을 의미한다. 상기 시험동물들은 로태이터에서 (Rotarod; Columbus instrument, rota-max, USA) 6 rpm에서 5분간 테스트 24시간 전에 미리 훈련되었다. 피크 타임은 0.5, 1, 2, 4 시간 동안의 투여 시험 물질의 임의 양을 통해 결정하였다. 화합물의 최소한의 세포 독성을 평가하기 위하여, 마우스를 로태이터(로드 원; 3Cm)에 위치시키고, 6rpm에서 1분동안 시험동물이 걷는 것을 한번 이상 실패하는 경우에, 시험동물이 신경 독성을 나타내는 것으로 간주하였다. TD50와 ED50의 비율은(TD50/ED50) 보호 지수로 불리며, 약학적 효과와 신경독성을 비교하는 파라미터로서 유용하다. 얻어진 결과를 표 3에 나타내었다.
화합물의 시험동물(마우스 및 랫트)에서의 항-흥분독성 활성 및 신경독성 측정 결과를 표 3에 나타냈다.
화합물
No.		 MES 시험(po) TD50
(mg/kg po)
ED50(mg/kg) Peak
Time(h)
1 13.0 2 218.1
2 51.0 0.25 372.0
3 31.4 2 378.3
4 82.4 0.5
5 84.1 0.5 275.2
6 22.2 1
8 100 a(100%)
9 67.1 0.5
12 100 a(75%)
13 200 a(75%)
14 200 a(100%)
15 100 a(75%)
16 200 a(25%)
18 200 a(100%)
23 200 a(25%)
25 200 a(25%)
29 200 a(75%)
30 200 a(25%)
31 200 a(25%)
32 200 a(100%)
36 82.8
37 25.8 0.25 131.6
38 91.4 2
39 41.2 1
40 46.9
42 35.2 0.5
43 100 a(25%)
44 100 a(75%)
45 200 a(0%)
46 35.2 1
63 50 a(100%)
65 50 a(100%)
67 100a(100%)
# a: 주사량(mg/kg), 보호%(4 마우스);
b: 주사량(mg/kg), 보호%(6 랫트);
[통계 분석]
실험결과는 평균표준편차(mean±sem)로 나타내었다. 그룹간의 차이에 대한 통계학적 분석은 ANOVA로 분석하고 다시 더넷분석법(Dunnett's test) 또는 본페로니 분석법(Bonferroni test)를 이용하여 검정하였다. p값이 0.05보다 작은 경우 군그룹간의 차이가 통계학적으로 유의성이 있다고 판단하였다.

Claims (15)

  1. 다음의 화학식 1로 표시되는 페닐카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 뇌졸중 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112017098327944-pct00254

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고;
    n은 1 내지 5의 정수이고;
    R1은 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고;
    A는 화학식
    Figure 112017098327944-pct00255
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소이고;
    R2는 수소, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, C3 내지 C8의 시클로알킬기, 벤질기 및 바이시클로헵탄기로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 염소, 불소, 요오드, 또는 브롬기이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 메틸기, 에틸기, 아이소프로필기, 또는 부틸기이고;
    A는 화학식
    Figure 112017098327944-pct00257
    로 표시되는 카바모일 유도체이고;
    B는 수소이고;
    R2는 수소, 메틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 및 벤질기로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화합물로 이루어진 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물:
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-메틸카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-아이소프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로프로필카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-시클로헥실카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-벤질카바메이트,
    1-(2-클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-N-바이시클로[2,2,1]헵탄카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시-3-메틸-부틸-2-카바메이트,
    1-(2,4-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2,6-디클로로페닐)-1-히드록시헥실-2-카바메이트,
    1-(2-플로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트,
    1-(2-요오도페닐)-1-히드록시부틸-2-카바메이트, 및
    1-(2,3-디클로로페닐)-1-히드록시프로필-2-카바메이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 라세믹체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물의 형태인 것인, 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중인 것인, 약학적 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
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