RU2632659C2 - Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии - Google Patents

Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии Download PDF

Info

Publication number
RU2632659C2
RU2632659C2 RU2014124028A RU2014124028A RU2632659C2 RU 2632659 C2 RU2632659 C2 RU 2632659C2 RU 2014124028 A RU2014124028 A RU 2014124028A RU 2014124028 A RU2014124028 A RU 2014124028A RU 2632659 C2 RU2632659 C2 RU 2632659C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
chlorophenyl
preparation
dichlorophenyl
carbamate
hydroxypropyl
Prior art date
Application number
RU2014124028A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014124028A (ru
Inventor
Йон Мун ЧОЙ
Original Assignee
Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд. filed Critical Байо-Фарм Солюшнс Ко., Лтд.
Publication of RU2014124028A publication Critical patent/RU2014124028A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2632659C2 publication Critical patent/RU2632659C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/26—Polyhydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/36—Polyhydroxylic alcohols containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения эпилепсии, содержащей в качестве активного ингредиента фармацевтически эффективное количество фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера, где X представляет собой галоген; n означает целое число от 1 до 5; R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4; А представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой -С(О)NHR2, и В представляет собой Н; или А представляет собой Н и В представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой –C(O)NHR3; и R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, циклоалкильной группы С3-С8 и бензильной группы. Также изобретение относится к применению фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера в изготовлении лекарственного средства для лечения эпилепсии. Технический результат – применение фенилкарбаматного соединения в лечении эпилепсии. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 2 ил., 234 пр.
Figure 00000266
Химическая формула 1

Description

Область техники
Согласно настоящему изобретению предложены фенилкарбаматное соединение, фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения эпилепсии, содержащая это фенилкарбаматное соединение в качестве активного ингредиента, и применение этого фенилкарбаматного соединения для предупреждения и/или лечения эпилепсии.
Предшествующий уровень техники
Эпилепсия является хроническим неврологическим расстройством, представляющим широкий спектр заболеваний, которое поражает приблизительно 50 миллионов людей по всему миру, что соответствует 1% от общего мирового показателя заболеваний, не уступая раку молочной железы у женщин и раку легкого у мужчин. Эпилепсия относится к клиническому феномену, а не к одной нозологической единице, поскольку существует множество форм и причин эпилепсии.
Важный шаг в диагностике и лечении пациента с припадком заключается в том, чтобы определить тип припадка, который возник. Основная характеристика, по которой проводят различие между разными категориями припадка, это является ли активность припадка парциальной или генерализованной.
По клиническим и энцефалографическим признакам различают четыре подтипа эпилепсии: большая эпилепсия (с подгруппами: генерализованная, фокальная, джексоновская), малая эпилепсия, психомоторная или височная эпилепсия (с подгруппами: психомоторная специфическая или тоническая с осевыми или торсионными движениями или жевательным признаком, автоматическая с амнезией или сенсорная с галлюцинациями или сумеречным помрачнением сознания) и автономная или диэнцефалическая эпилепсия (с приливом крови, бледностью, тахикардией, гипертензией, испариной или другими висцеральными симптомами).
Несмотря на испытания для разработки противоэпилептических лекарственных средств, эффективность лечения эпилепсии все еще не является удовлетворительной. Следовательно, существует потребность в улучшенных противоэпилептических лекарственных средствах.
Краткое изложение сущности изобретения
В одном воплощении предложено органическое соединение, т.е. фенилкарбаматное соединение. Более конкретно, это воплощение относится к фенилкарбаматному соединению приведенной ниже химической формулы 1, его рацемату, энантиомеру, диастереомеру, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли присоединения органической или неорганической кислоты, которые оказывают удивительно превосходный эффект в лечении эпилепсии, а также имеют очень низкую токсичность. Кроме того, соединения формулы I могут быть полезны в качестве лекарственного средства, в частности для лечения эпилепсии:
Химическая формула 1
Figure 00000001
где
Х представляет собой галоген, например хлор, фтор, йод или бром,
n, который означает количество заместителей X, означает целое число от 1 до 5, например 1 или 2,
R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4, например метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, или бутильную группу,
А представляет собой водород или карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000002
,
В представляет собой водород, карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000003
, триалкилсилильные группы (например, группу триметилсилил (TMS), группу триэтилсилил (TES), группу триизопропилсилил (TIPS), группу трет-бутил-диметилсилил (TBDMS) и т.п.), триалкиларилсилильные группы (где суммарное количество алкильных и арильных групп равно трем; например, группу трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.) или триалкилсилилэфирную группу, где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы,
А и В одновременно не являются карбамоильным производным, и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, например С1-C3, циклоалкильной группы С3-С8, например С3-С7, и бензильной группы, и более конкретно R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, циклопропильной группы, циклогексильной группы, бициклогептановой группы и бензильной группы.
В другом воплощении предложена фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения эпилепсии, содержащая соединение химической формулы 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
В другом воплощении предложен способ предупреждения и/или лечения эпилепсии, включающий введение терапевтически эффективного количества фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его рацемата, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в предупреждении и/или лечении эпилепсии.
В другом воплощении предложено фенилкарбаматное соединение, представленное химической формулой 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль для применения в предупреждении и/или лечении эпилепсии или в изготовлении фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения эпилепсии.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВОПЛОЩЕНИЙ
Продолжая свою исследовательскую работу в области боли, авторы настоящего изобретения в результате исследований по разработке обезболивающих лекарственных средств обнаружили, что замещенные фенилкарбаматные соединения приведенной ниже химической формулы 1 проявляют удивительно превосходную противоэпилептическую активность в различных имитирующих моделях и одновременно имеют очень низкую токсичность.
Таким образом, в одном воплощении предложено органическое соединение, т.е. фенилкарбаматное производное, более конкретно фенилкарбаматное соединение, представленное приведенной ниже химической формулы 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль:
Химическая формула 1
Figure 00000004
где
Х представляет собой галоген, например хлор, фтор, йод или бром,
n, который означает количество заместителей X, означает целое число от 1 до 5, например 1 или 2,
R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4, например метильную группу, этильную группу, изопропильную группу или бутильную группу,
А представляет собой водород или карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000002
,
В представляет собой водород, карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000003
, триалкилсилильные группы (например, группу триметилсилил (TMS), группу триэтилсилил (TES), группу триизопропилсилил (TIPS), группу трет-бутил-диметилсилил (TBDMS), группу трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.), триалкиларилсилильные группы (где общее количество алкильных и арильных групп равно трем, например группу трет-бутил-дифенил (TBDPS) и т.п.) или триалкилсилилэфирную группу, где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы,
А и В одновременно не являются карбамоильным производным, и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, например С1-C3, циклоалкильной группы С3-С8, например С3-С7, и бензильной группы, и более конкретно R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, циклопропильной группы, циклогексильной группы, бициклогептановой группы и бензильной группы.
В конкретном воплощении фенилкарбаматное соединение может быть выбрано из группы, состоящей из
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,
1-(2-фторфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-йодфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-йодфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата и
1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата.
В другом конкретном воплощении соединение может не включать 1-(2-хлорфенил)-1,2-пропандиол, 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамат и 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамат.
В этом соединении имеется 2 хиральных атома углерода в положениях 1 и 2 фенильной группы, замещенной X, поэтому соединение может существовать в форме энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров, а также рацемата.
Альтернативно, соединение может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль может включать соль присоединения кислоты или основания и ее стереохимический изомер. Например, соединение может находиться в форме соли присоединения органической или неорганической кислоты. Соль не может быть конкретно ограничена и включает любые соли, которые сохраняют активность их родительских соединений при введении субъекту без нежелательных эффектов у субъекта. Такие соли могут включать неорганические и органические соли, такие как соли присоединения уксусной кислоты, азотной кислоты, аспарагиновой кислоты, сульфоновой кислоты, серной кислоты, малеиновой кислоты, глутаминовой кислоты, муравьиной кислоты, янтарной кислоты, фосфорной кислоты, фталевой кислоты, дубильной кислоты, винной кислоты, бромоводородной кислоты, пропионовой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, бензойной кислоты, стеариновой кислоты, молочной кислоты, би-угольной кислоты, би-серной кислоты, би-винной кислоты, щавелевой кислоты, масляной кислоты, эдетат кальция, угольной кислоты, хлорбензойной кислоты, лимонной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты, толуолсульфоновой кислоты, фумаровой кислоты, глуцептиловой кислоты, эзиловой кислоты, памовой кислоты, глюконовой кислоты, метилазотной кислоты, малоновой кислоты, соляной кислоты, йодоводородной кислоты, гидроксинафтойной кислоты, изетионовой кислоты, лактобионовой кислоты, миндальной кислоты, слизевой кислоты, нафталиновой кислоты, муконовой кислоты, пара-нитрометансульфоновой кислоты, гексамовой кислоты, пантотеновой кислоты, моногидрофосфорной кислоты, дигидрофосфорной кислоты, салициловой кислоты, сульфаминовой кислоты, сульфаниловой кислоты, метансульфоновой кислоты и т.п. Соли присоединения основания могут включать соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, такие как соли аммония, лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п.; соли с органическим основанием, таким как бензатин, N-метил-D-глюкамин, гидрабамин и т.п.; и соли с аминокислотой, такой как аргинин, лизин и т.п. Кроме того, эти соли могут быть превращены в высвобождаемую форму путем обработки соответствующим основанием или кислотой.
Как продемонстрировано в приведенных ниже экспериментальных примерах, соединение химической формулы 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль оказывают превосходный эффект в предупреждении, улучшении и/или лечении эпилепсии. Таким образом, в еще одном воплощении предложена фармацевтическая композиция для предупреждения и/или лечения эпилепсии, содержащая фенилкарбаматное соединение, представленное химической формулой 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.
В другом воплощении предложен способ предупреждения и/или лечения эпилепсии, включающий введение фармацевтически эффективного количества фенилалкилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его рацемата, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в предупреждении и/или лечении эпилепсии. Этот способ может дополнительно включать стадию идентификации субъекта, нуждающегося в предупреждении и/или лечении эпилепсии, перед стадией введения. В другом воплощении предложено фенилкарбаматное соединение, представленное химической формулой 1, его рацемат, энантиомер, диастереомер, смесь энантиомеров или смесь диастереомеров или его фармацевтически приемлемая соль для применения в предупреждении и/или лечении эпилепсии. В другом воплощении предложено применение фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его рацемата, энантиомера, диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения эпилепсии.
В конкретном воплощении эпилепсия может включать эпилепсию, ассоциированную с нейродегенерацией (в головном мозге). В другом конкретном воплощении эпилепсия может не представлять собой эпилепсию, ассоциированную с мышечным спазмом.
Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в различных формах для перорального или парентерального введения. Например, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в форме для перорального введения, такой как таблетка, пилюля, мягкая или твердая капсула, жидкость, суспензия, эмульсия, сироп, гранулы, эликсиры и т.п. Помимо активного ингредиента форма для перорального введения может дополнительно содержать фармацевтически приемлемые и стандартные компоненты, например разбавитель, такой как лактоза, декстроза, сахароза, манит, сорбит, целлюлоза, глицин и т.п.; смазывающее вещество, такое как диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, полиэтиленгликоль и т.п. В том случае, когда форма для перорального введения представляет собой таблетку, она может дополнительно содержать связывающее вещество, такое как алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидин и т.п., и возможно может содержать одну или более добавок, выбранных из группы, состоящей из разрыхлителя, такого как крахмал, агар, альгинованая кислота или ее натриевая соль, адсорбента, красителя, корригента, подсластителя и т.п. Альтернативно, фармацевтическая композиция может быть также приготовлена в форме для парентерального введения, которую можно вводить подкожной инъекцией, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией, инъекцией в торакальную полость и т.п. Для того чтобы приготовить форму для парентерального введения, фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде раствора или суспензии, где активный ингредиент растворен в воде вместе со стабилизатором и/или буферным агентом, и такая форма раствора или суспензии может быть приготовлена в виде стандартной лекарственной формы в ампуле или аптечном пузырьке.
Фармацевтическая композиция может быть подвергнута стерилизации, и/или она может содержать дополнительные добавки, такие как консервант, стабилизатор, гидратирующий агент, ускоритель эмульгирования, соль и/или буферный агент для осморегуляции и т.п., и/или дополнительные терапевтически эффективные ингредиенты. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена любым обычным способом смешивания, гранулирования, покрытия оболочкой и т.п.
Фармацевтическую композицию можно вводить млекопитающему, включая человека, в терапевтически эффективном количестве от 0,01 до 750 мг/кг (массы тела), предпочтительно от 0,1 до 500 мг/кг (массы тела) в сутки, в расчете на активный ингредиент. Фармацевтически эффективное количество может относиться к количеству, способному проявлять желаемый эффект, т.е. эффект лечения и/или предупреждения эпилепсии. Фармацевтически эффективное количество можно вводить пероральным или парентеральным путем (например, внутривенной инъекцией, внутримышечной инъекцией и т.д.) один или два или более раз в сутки.
Фармацевтически эффективное количество и путь введения фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть надлежащим образом скорректированы специалистом в релевантной области с учетом состояния субъекта (пациента), желаемого эффекта и т.п. Субъектом может быть млекопитающее, включая человека, или клетки и/или ткани, извлеченные из него.
Карбаматное соединение по настоящему изобретению может быть получено согласно приведенной ниже реакционной схеме.
Реакционная схема I: Синтез диола-1
Figure 00000005
Диольное соединение, использованное в синтезе карбаматного соединения, может быть синтезировано путем дигидроксилирования транс-олефинового соединения. Диольное соединение, обладающее оптической активностью, может быть синтезировано с использованием катализатора асимметрического дигидроксилирования по Шарплессу.
Реакционная схема II: Синтез диола-2
Figure 00000006
Как указано на Реакционной схеме II, оптически активное вещество диол может быть также синтезировано с использованием реагента-восстановителя после синтеза гидрокси-кетонного соединения с использованием галоген-миндальной кислоты. На Реакционной схеме II PG (защитная группа) может быть выбрана из группы, состоящей их триалкилсилильных групп (например, группы триметилсилил (TMS), группы триэтилсилил (TES), группы триизопропилсилил (TIPS), группы трет-бутил-диметилсилил (TBDMS) и т.п.), триалкиларилсилильных групп (где суммарное количество алкильных и арильных групп равно трем; например группы трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.), сложноэфирной группы [Ас (ацетат), Bz (бензоат), Pv (пивалоат), Cbz (бензилкарбонат), ВОС (трет-бутилкарбонат), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил, Alloc (аллилкарбонат), Тroc (трихлорэтилкарбонат), пара-метоксибензоат, метилкарбонат и т.д.] и т.п., где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы.
Реакционная схема III: Реакция карбамоилирования-1
Figure 00000007
Высокоселективная форма региоизомера монокарбамата диола, имеющего галогеновый заместитель на фенильном кольце (соединения Примеров 1-14 и 36-67 синтезированы по реакционной схеме III).
Реакционная схема IV: Реакция карбамоилирования-2
Figure 00000008
Два вещества в форме региоизомеров монокарбамата диола, имеющего галогеновый заместитель на фенильном кольце, могут быть разделены колоночной флэш-хроматографией с получением двух видов одного карбаматного соединения (соединения Примеров 15-35 и 68-115 синтезированы по реакционной схеме IV).
Реакционная схема V: Реакция введения защитных групп
Figure 00000009
На Реакционной схеме V PG (защитная группа) может быть выбрана из группы, состоящей их триалкилсилильных групп (например, группы триметилсилил (TMS), группы триэтилсилил (TES), группы триизопропилсилил (TIPS), группы трет-бутил-диметилсилил (TBDMS) и т.п.), триалкиларилсилильных групп (где суммарное количество алкильных и арильных групп равно трем; например, группы трет-бутил-дифенилсилил (TBDPS) и т.п.), сложноэфирной группы [Ас (ацетат), Bz (бензоат), Pv (пивалоат), Cbz (бензилкарбонат), ВОС (трет-бутил карбонат), Fmoc (9-флуоренилметилоксикарбонил, Alloc (аллилкарбонат), Troc (трихлорэтилкарбонат), пара-метоксибензоат, метилкарбонат и т.д.] и т.п., где каждая алкильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из линейных, разветвленных или циклических С1-С4 алкильных групп, и каждая арильная группа независимо может быть выбрана из группы, состоящей из С5-С8 арильных групп, предпочтительно фенильной группы.
На Реакционных схемах IV и V R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, например С1-C3, циклоалкильной группы С3-С8, например С3-С7, и бензильной группы, и более конкретно R4 и R5 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, циклопропильной группы, циклогексильной группы, бициклогептановой группы и бензильной группы.
Два вещества в форме региоизомеров монокарбамата диола, имеющего галогеновый заместитель на фенильном кольце, могут быть разделены колоночной флэш-хроматографией с получением двух видов одного карбаматного соединения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий значения ED50 в зависимости от времени, измеренные методом MES (максимальный электрошок).
Фиг. 2 представляет собой график, показывающий значения ED50 в зависимости от времени, измеренные методом scPTZ (подкожное введение пентилентетразола).
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее разъясняется более подробно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Эти примеры, однако, никоим образом не должны толковаться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Подготовительный пример 1: Синтез 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена
Figure 00000010
48 мл 2-хлорбензолальдегида (0,42 моль) и 49,7 мл 3-пентанона (0,47 моль) растворяли в 600 мл гексана в колбе и затем перемешивали при растущей температуре. 53,6 мл эфирата трифторида бора (BF3OEt2, 0,42 моль) добавляли к полученной реакционной смеси в условиях дефлегмации. После завершения реакции добавляли воду. После разделения слоев полученный органический слой промывали дважды 1М раствором гидроксида натрия (1М NaOH), и затем органический слой отделяли и промывали водой. Отделенный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4) и концентрировали. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (38 г, выход 58%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.94 (d, J=4.8 Гц, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.78 (d, J=14 Гц, 1Н), 7.11-7.51 (m, 4H)
Подготовительный пример 2: Синтез 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутена
Figure 00000011
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 83%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.14 (d, J=7.6 Гц, 3H), 2.29-2.33 (m, 2H), 6.28 (dt, J=16 Гц, 6.4 Гц, 1Н), 6.78 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.13-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 3: Синтез 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутена
Figure 00000012
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,6-диметил-гептан-4-он использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (8,0 г, выход 50-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.14 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 2.25-2.57 (m, 1H), 6.20 (dd, J=16 Гц, 7.2 Гц, 1H), 7.64 (d, J=16 Гц, 1H), 7.12-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 4: Синтез 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексена
Figure 00000013
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 6-ундеканон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (10 г, выход 85%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.33-1.56 (m, 4H), 2.26-2.32 (m, 4H), 6.24 (dt, J=15.6 Гц, 7 Гц, 1H), 6.78 (d, J=16 Гц, 1H), 7.13-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 5: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропена
Figure 00000014
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,4-дихлорбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 57%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.95 (dd, J=6.8 Гц, 1.6 Гц, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.72 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.18-7.44 (m, 3H)
Подготовительный пример 6: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутена
Figure 00000015
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 5, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (2,1 г, выход 90%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 1.14 (d, J=7.6 Гц, 3H), 2.20-2.33 (m, 2H), 6.26 (dt, J=16 Гц, 6.8 Гц, 1H), 6.70 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.18-7.46 (m, 3H)
Подготовительный пример 7: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-тоанс-1-бутена
Figure 00000016
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 5, за исключением того, что 2,6-диметил-гептан-4-он использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, выход 10-40%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 2.53-2.58 (m, 1H), 6.19 (dd, J=16.4 Гц, 6.8 Гц, 1H), 6.31 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.18-7.46 (m, 3H)
Подготовительный пример 8: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексена
Figure 00000017
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 5, за исключением того, что 6-ундеканон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 40-80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.38-1.52 (m, 4H), 2.25-2.31 (m, 2H), 6.22 (dt, J=15.6 Гц, 6.8 Гц, 1Н), 6.70 (d, J=15.6 Гц, 1H), 7.18-7.46 (m, 3H)
Подготовительный пример 9: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропена
Figure 00000018
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,6-дихлорбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (0,4 г, выход 10-40%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.98 (d, J=8 Гц, 3H), 6.23-6.31 (m, 1H), 6.40 (d, J=16 Гц, 1H), 7.05-7.32 (m, 3H)
Подготовительный пример 10: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутена
Figure 00000019
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 9, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 10-40%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.17 (t, J=7.6 Гц, 3H), 2.30-2.37 (m, 2H), 6.29 (dt, J=16.4 Гц, 6 Гц, 1H), 6.37 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.05-7.32 (m, 3H)
Подготовительный пример 11: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутена
Figure 00000020
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 9, за исключением того, что 2,6-диметил-гептан-4-он использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (0,23 г, выход 10-40%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 2.53-2.58 (m, 1H), 6.19 (dd, J=16.4 Гц, 6.8 Гц, 1H), 6.31 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.05-7.32 (m, 3H)
Подготовительный пример 12: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексена
Figure 00000021
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 9, за исключением того, что 6-ундеканон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, выход 10-40%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.99 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.14-1.59 (m, 4H), 2.30-2.36 (m, 2H), 6.24 (dt, J=16 Гц, 6.6 Гц, 1H), 6.38 (d, J=16.4 Гц, 1H), 7.05-7.33 (m, 3H)
Подготовительный пример 13: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропена
Figure 00000022
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2,3-дихлорбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (0,2 г, выход 10-40%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.94 (d, J=4.8 Гц, 3H), 6.24 (m, 1H), 6.78 (d, J=14 Гц, 1H), 7.11-7.51 (m, 3H)
Подготовительный пример 14: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола
Figure 00000023
1-(2-Хлорфенил)-транс-1-пропен (1,5 г, Подготовительный пример 1) растворяли в 30 мл смеси t-BuOH/H2O (1:1 (об./об.)). При 0°C добавляли AD-mix-α (Aldrich, U.S.A.) (13,7 г) и метансульфонамид (CH3SO2NH2, 0,76 г, 0,0080 моль), и смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный продукт промывали водным раствором сульфита натрия (Na2SO3) и этилацетатом (ЕА). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,65 г, выход 90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.20 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.48 (d, J=4.0 Гц 1Н), 2.92 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.93-3.97 (m, 1Н), 4.97 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.22-7.51 (m, 4H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 18.8, 71.5, 74.4, 127.1, 128.1, 128.9, 129.5, 132.6, 138.9
Подготовительный пример 15: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000024
1-(2-Хлорфенил)-транс-1-пропен (2,5 г, Подготовительный пример 1) растворяли в 50 мл смеси t-BuOH/H2O (1:1 (об./об.)). При 0°C добавляли AD-mix-α (Aldrich, U.S.A.) (23,5 г) и метансульфонамид (CH3SO2NH2, 1,27 г, 0,013 моль), и смесь перемешивали в течение ночи. После завершения реакции полученный продукт промывали водным раствором сульфита натрия (Na2SO3) и этилацетатом (ЕА). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (2,96 г, выход 90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.20 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.48 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 2.92 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.93-3.97 (m, 1Н), 4.97 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.22-7.51 (m, 4H)
Подготовительный пример 16: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000025
и
Figure 00000026
1-(2-Хлорфенил)-транс-1-пропен (6,53 г, Подготовительный пример 1) растворяли в 45 мл смеси ацетон/t-BuOH/H2O (5:1:1 об./об.). При комнатной температуре добавляли N-метилморфолин-N-оксид (7,51 г) и OsO4 (0,54 г), и смесь перемешивали в течение 2-3 часов. После завершения реакции полученный продукт промывали водой и метиленхлоридом (МС). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (6,42 г, выход 80%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.20 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.48 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 2.92 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 3.93-3.97 (m, 1Н), 4.97 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.22-7.51 (m, 4H)
Подготовительный пример 17: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола
Figure 00000027
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 2) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.69-3.75 (m, 1Н), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 18: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000028
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 2) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 19: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000029
и
Figure 00000030
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 2) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (5,1 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 2.01 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 20: Синтез 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола
Figure 00000031
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 3) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.92 (d, J=5.6 Гц, 1H), 2.69 (d, J=6.4 Гц, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)
Подготовительный пример 21: Синтез 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000032
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 3) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.82-1.90 (m, 1H), 1.93 (d, J=5.6 Гц, 1H), 2.79 (d, J=6 Гц, 1H), 3.53-3.57 (m, 1H), 5.23-5.25 (m, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 22: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000033
и
Figure 00000034
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 3) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,8 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.90(m, 1H), 1.92 (d, J=5.6 Гц, 1H), 2.69 (d, J=6.4 Гц, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)
Подготовительный пример 23: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола
Figure 00000035
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 4) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, выход 90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 2.08 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.71 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.53 (m, 4H)
Подготовительный пример 24: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола
Figure 00000036
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 4) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (4,2 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.91 (t, J=6.6 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 2.08 (d, J=4.8 Гц, 1H), 2.70 (d, J=5.2 Гц, 1H), 3.80-3.83 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.24-7.56 (m, 4H)
Подготовительный пример 25: Синтез смеси 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола и 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола
Figure 00000037
и
Figure 00000038
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 4) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (7,9 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.26-1.55 (m, 6H), 2.08 (d, J=4.4 Гц, 1H), 2.71 (d, J=5.6 Гц, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 5.04 (t, J=3.2 Гц, 1H), 7.24-7.55 (m, 4H)
Подготовительный пример 26: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола
Figure 00000039
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 5) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.10 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.71 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.95 (m, 1Н), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31 (dd, J=2.0 Гц, J=8.0 Гц, 1Н), 7.40 (d, J=2.0 Гц, 1Н), 7.49 (d, J=8.4 Гц, 1Н)
Подготовительный пример 27: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000040
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 5) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.10 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.71 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.95 (m, 1Н), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 28: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000041
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 5) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,45 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.10 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 2.71 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.95 (m, 1Н), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 29: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола
Figure 00000042
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 6) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,32 г, выход 90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.65-3.68 (m, 1Н), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 30: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000043
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 6) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,43 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.65-3.68 (m, 1Н), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 31: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000044
и
Figure 00000045
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 6) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,33 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 2.07 (d, J=4.8 Гц, 1H), 2.74 (d, J=4.8 Гц, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 77.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 32: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола
Figure 00000046
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 7) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0.25 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 33: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000047
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 7) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00(d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 34: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000048
и
Figure 00000049
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 7) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 35: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола
Figure 00000050
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 8) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.05 (d, J=5.2 Гц, 1H), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)
Подготовительный пример 36: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола
Figure 00000051
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 8) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.05 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.72-3.77 (m, 1Н), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.28-7.50 (m, 3H)
Подготовительный пример 37: Синтез смеси 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола и 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола
Figure 00000052
и
Figure 00000053
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 8) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,67 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 2.05 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 2.74 (d, J=5.2 Гц, 1Н), 3.72-3.77 (m, 1Н), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.28-7.50 (m, 3H)
Подготовительный пример 38: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола
Figure 00000054
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 9) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)
Подготовительный пример 39: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000055
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 9) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)
Подготовительный пример 40: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000056
и
Figure 00000057
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 9) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10(d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)
Подготовительный пример 41: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола
Figure 00000058
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 10) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (1,23 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 2.64 (dd, J=0.8 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 3.14 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m,3H)
Подготовительный пример 42: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000059
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 10) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,96 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 2.64 (dd, J=0.8 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 3.14 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 43: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000060
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 10) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,86 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 2.64 (dd, J=0.8 Гц, J=4.0 Гц, 1H), 3.14 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 44: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола
Figure 00000061
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 11) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,25 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 45: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000062
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 11) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,37 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 46: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиола
Figure 00000063
и
Figure 00000064
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-транс-1-бутен (Подготовительный пример 11) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,47 г, выход 60-95%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.35 (d, J=4.0 Гц, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 47: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола
Figure 00000065
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 12) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,36 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 48: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола
Figure 00000066
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 12) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 49: Синтез смеси 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиола и 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиола
Figure 00000067
и
Figure 00000068
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-транс-1-гексен (Подготовительный пример 12) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,62 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.61-2.62 (m, 1H), 3.12 (d, J=8.4 Гц, 1H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 50: Синтез метил-2-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксиацетата
Figure 00000069
15 г (R)-2-хлорминдальной кислоты смешивали с метанолом (СН3ОН, 150 мл) и оксихлоридом фосфора (POCl3, 0,76 мл) в колбе при перемешивании, используя магнитную мешалку, при комнатной температуре в течение 6 часов. После завершения реакции полученный продукт промывали водным раствором сульфита натрия (Na2SO3) и этилацетатом (ЕА). Затем органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (15,64 г, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.59 (d, J=5.2, 1H), 3.79 (t, J=6.0, 3H), 5.59 (d, J=5.2,1H), 7.28-7.43 (m, 4H)
Подготовительный пример 51: Синтез 2-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидрокси-N-метокси-N-метилацетамида
Figure 00000070
Гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (N,O-диметилгидроксиламин. HCl, 15,2 г) растворяли в дихлорметане (DCM, 150 мл) и охлаждали до 0°C в ледяной бане. Затем медленно по каплям добавляли 77,7 мл 2,0М триметилалюминия в гексане в течение 30 минут. После этого ледяную баню удаляли, и полученный продукт перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. По каплям добавляли метил-2-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксиацетат (15,64 г), растворенный в дихлорметане (DCM, 150 мл), при комнатной температуре в течение 30 минут, и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 часов. После завершения реакции полученный продукт охлаждали до 0°C и промывали его добавлением по каплям соляной кислоты (HCl, 200 мл). Полученный органический слой промывали дистиллированной водой и рассолом, дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (14,68 г, выход 82%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3.23 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.33 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 5.81 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.23-7.42 (m, 4H)
Подготовительный пример 52: Синтез 2-(2-хлорфенил)-N-метокси-(R)-2-(трет-бутил-диметилсилокси)-N-метилацетамида
Figure 00000071
2-(2-Хлорфенил)-(R)-2-гидрокси-N-метокси-N-метилацетамид (0,81 г, 3,52 ммоль), полученный в Подготовительном примере 51, растворяли в дихлорметане (DCM) и охлаждали до 0°C. Медленно добавляли имидазол (0,36 г, 5,28 ммоль), и смесь перемешивали. Медленно добавляли TBDMS-CI (трет-бутилдиметилсилилхлорид, 0,9 г, 5,28 ммоль). После завершения реакции реакционную смесь гасили H2O. Органический слой отделяли и собирали. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (300 мл), сушили над MgSO4. После концентрирования в вакууме получили указанное в заголовке соединения (0,97 г, 80-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0.03 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 2.97 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 5.83 (s, 1Н), 7.25-7.60 (m, 4H)
Подготовительный пример 53: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)пропан-2-она
Figure 00000072
2-(2-Хлорфенил)-N-метокси-(R)-2-(трет-бутилдиметилсилокси)-N-метилацетамид (0,9 г), полученный в Подготовительном примере 52, растворяли в тетрагидрофуране (THF) и охлаждали до 0°C. К этому раствору по каплям добавляли 3,0М раствор метилмагнийбромида (MeMgBc, 2,18 мл) в диэтиловом эфире в течение 30 минут, и полученный продукт перемешивали при 0°C. После завершения реакции добавляли диэтиловый эфир. Полученный продукт промывали 10% (масс./об.) гидросульфатом калия (KHSO4, 100 мл) и затем снова промывали рассолом. Полученный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, выход 85-95%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0.3 (s, 3H), 0.14 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 5.50 (s, 1H), 7.27-7.56 (m, 4H)
Подготовительный пример 54: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)-(S)-2-пропанола
Figure 00000073
1-(2-Хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)пропан-2-он (0,14 г), полученный в Подготовительном примере 53, растворяли в диэтиловом эфире и охлаждали до -78°C. Медленно добавляли боргидрид цинка (Zn(BH4)2), и полученный продукт перемешивали. После завершения реакции полученный продукт промывали H2O. Полученный органический слой промывали H2O, дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, выход 25-33%, цис:транс =2:1).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0.11 (s, 3H), 0.11 (s, 3H), 0.93 (S, 9H), 1.07 (d, J=6.4 3H), 2.05 (d, J=6.4 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 5.18 (d, J=4.0, 1H), 7.20-7.56 (m, 4H))
Подготовительный пример 55: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-пропандиола
Figure 00000074
1-(2-Хлорфенил)-(R)-1-(трет-бутилдиметил-силокси)-(S)-2-пропанол (10,38 г), полученный в Подготовительном примере 54, растворяли в метаноле (СН3ОН, 100 мл) и затем охлаждали до 0°C. К полученному продукту медленно по каплям добавляли 8М соляную кислоту (HCl, 56,2 мл), и затем полученный продукт подогревали до комнатной температуры и перемешивали его в течение 15 часов. После завершения реакции полученный продукт охлаждали до 0°C. Медленно добавляли 5 н. гидроксид натрия (NaOH, 30 мл), и полученный продукт подвергали вакуумному концентрированию. Полученный продукт разбавляли этилацетатом. Полученный органический слой промывали дистиллированной водой, дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (7,05 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.07 (d, J=6.8, 3H), 2.01 (d, J=5.6, 1H), 2.61 (s, 1H), 4.21-4.27 (m, 1H), 5.24 (d, J=3.6, 1H), 7.22-7.64 (m, 4H)
Подготовительный пример 56: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000075
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 50-55, за исключением того, что (S)-2-хлорминдальную кислоту использовали вместо (R)-2-хлорминдальной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения (5.04 г, выход 84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.07 (d, J=6.8, 3H), 2.00 (d, J=5.6, 1H), 2.54 (d, J=3.6, 1H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.25 (t, J=3.2, 1H), 7.22-7.65 (m, 4H)
Подготовительный пример 57: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола
Figure 00000076
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 13) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,9 г, выход 60-90%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18- (m, 3H)
Подготовительный пример 58: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000077
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 13) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,84 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18- (m, 3H)
Подготовительный пример 59: Синтез смеси 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола и 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000078
и
Figure 00000079
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 16, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 13) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (0,91 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.72 (d, J=2.4 Гц, 1Н), 3.10 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 4.47-4.54 (m, 1Н), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-(m, 3H)
Подготовительный пример 60: Синтез 1-(2-фторфенил)-транс-1-пропена
Figure 00000080
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2-фторбензолальдегид использовали вместо 2-хлорбензолеальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (6,67 г, выход 61%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.94 (d, J=6.8 Гц, 3H), 6.30-6.38 (m, 1Н), 6.57 (d, J=16 Гц, 1H), 7.00-7.41 (m, 4H)
Подготовительный пример 61: Синтез 1-(2-фторфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола
Figure 00000081
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 60) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (6,46 г, выход 78%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.43 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 2.69 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (m, 1Н), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1Н), 7.04-7.50 (m, 4Н)
Подготовительный пример 62: Синтез 1-(2-фторфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000082
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 60) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (3,29 г, выход 79%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.43 (d, J=3.6 Гц, 1Н), 2.69 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 3.90-3.98 (m, 1Н), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1Н), 7.04-7.50(m, 4H)
Подготовительный пример 63: Синтез 2-йодбензолальдегида
Figure 00000083
В колбе 2-йодбензиловый спирт (4 г, 17,09 ммоль) растворяли в дихлорметане (МС, 85 мл) и затем добавляли оксид марганца (MnO2, 14,86 г, 170,92 ммоль). Полученный реакционный продукт перемешивали в условиях дефлегмации. После завершения реакции полученный реакционный продукт охлаждали до комнатной температуры и затем фильтровали и концентрировали через целит с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 91%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7.30-7.99 (m, 4H), 10.10 (s, 1H)
Подготовительный пример 64: Синтез 1-(2-йодфенил)-транс-1-пропена
Figure 00000084
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 1, за исключением того, что 2-йодбензолеальдегид (Подготовительный пример 63) использовали вместо 2-хлорбензолеальдегида, с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 65%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.95 (dd, J=6.8 Гц, 1.6 Гц, 3H), 6.09-6.18 (m, 1Н), 6.60 (dd, J=15.66 Гц, 1.8 Гц, 1Н), 6.89-7.84 (m, 4H)
Подготовительный пример 65: Синтез 1-(2-йодфенил)-транс-1-бутена
Figure 00000085
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 64, за исключением того, что 3-гептанон использовали вместо 3-пентанона, с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, выход 75%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.46 (t, J=7.6 Гц, 3H), 2.26-2.34 (m, 2H), 6.17 (dt, J=15.6 Гц, 6.6 Гц 1Н), 6.57 (d, J=15.6 Гц, 1H), 6.89-7.85 (m, 4H)
Подготовительный пример 66: Синтез 1-(2-йодфенил)-(8,5)-1,2-пропандиола
Figure 00000086
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 64) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 88%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.26 (br s, 1H), 2.74 (br s, 1H), 3.99 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Гц, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H)
Подготовительный пример 67: Синтез 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-пропандиола
Figure 00000087
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 15, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-транс-1-пропен (Подготовительный пример 64) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (7,4 г, выход 84%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.26 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.35 (br s, 1H), 2.85 (br d, J=4.0 Гц, 1H), 3.98 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.80 (dd, J=5.0, 4.4 Гц, 1H), 7.00-7.87 (m, 4H)
Подготовительный пример 68: Синтез 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-бутандиола
Figure 00000088
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 14, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-транс-1-бутен (Подготовительный пример 65) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-транс-1-пропена (Подготовительный пример 1), с получением указанного в заголовке соединения (9,5 г, выход 84%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 1.04 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 2.07 (br s, 1H), 2.74 (brs, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.87 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H)
Подготовительный пример 69: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана
Figure 00000089
К перемешиваемому раствору 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14, 67 г, 0,35 моль) в CH2Cl2 (670 мл) добавляли Et3N (200 мл, 1,43 моль) и TMSCI (113,9 мл, 0,89 моль) при 0°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили H2O (650 мл) при 0°C. Органический слой отделяли и собирали. Водный слой экстрагировали CH2Cl2 (300 мл) и сушили над MgSO4. После концентрирования в вакууме получили неочищенный продукт (104,18 г, 117,44%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.207-7.165 (m, 1H), 7.321-7.245 (m, 2H), 7.566-7.543 (m, 1H)
Подготовительный пример 70: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана
Figure 00000090
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 15) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (8,5 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7.21-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 71: Получение 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана
Figure 00000091
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)пропан-1,2-диол (Подготовительный пример 16) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J6.4 Гц, 1Н), 7.21-7.54 (m,4H)
Подготовительный пример 72: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана
Figure 00000092
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 56) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1H), 7.21-7.54 (m,4H)
Подготовительный пример 73: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана
Figure 00000093
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 55) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=5.6 Гц, 3H), 3.977-3.918 (m, 1H), 4.973 (d, J=6.4 Гц, 1Н), 7.21-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 74: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутана
Figure 00000094
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 17) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 75: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутана
Figure 00000095
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 18) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 76: Получение 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутана
Figure 00000096
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 19) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,0 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.01 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.52-1.65 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 1H), 5.05 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.54 (m, 4H)
Подготовительный пример 77: Получение 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000097
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 20) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)
Подготовительный пример 78: Получение 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000098
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 21) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)
Подготовительный пример 79: Получение 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000099
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 22) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.07 (t, J=7.2 Гц, 6H), 1.83-1.89 (m, 1H), 3.53-3.56 (m, 1H), 5.22-5.25 (m, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)
Подготовительный пример 80: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000100
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 23) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.90(t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.53 (m, 4H)
Подготовительный пример 81: Получение 1-(2-хлорфенил)-(3,5)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000101
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 24) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.23-7.53 (m, 4H)
Подготовительный пример 82: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000102
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 25) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9Н), 0.044 (s, 9Н), 0.90 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.35-1.65 (m, 6H), 3.78-3.83 (m, 1H), 5.04 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.23-7.53 (m, 4H)
Подготовительный пример 83: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000103
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 26) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,4 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9Н), 0.044 (s, 9Н), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31 (dd, J=2.0 Гц, J=8.0 Гц, 1H), 7.40 (d, J=2.0 Гц, 1H), 7.49 (d, J=8.4 Гц, 1H)
Подготовительный пример 84: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000104
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 38) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9Н), 0.044 (s, 9Н), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.13-7.36 (m, 3H)
Подготовительный пример 85: Получение 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000105
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 57) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H,), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)
Подготовительный пример 86: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000106
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 29) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 87: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000107
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 41) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 88: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000108
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 32) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.30-7.53 (m, 3H)
Подготовительный пример 89: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000109
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 44) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00(d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 90: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000110
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 90) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.6 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)
Подготовительный пример 91: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000111
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 47) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.7 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 92: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000112
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 27) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,2 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 93: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000113
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 39) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1Н), 7.18-7.36 (m, 3H)
Подготовительный пример 94: Получение 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000114
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 58) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H)
Подготовительный пример 95: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000115
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 30) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 96: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000116
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 42) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 97: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000117
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 33) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,5 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.30-7.53 (m, 3H)
Подготовительный пример 98: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000118
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 45) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,4 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6Н), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 99: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000119
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 36) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,6 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)
Подготовительный пример 100: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000120
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 48) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.7 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.18-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 101: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000121
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 28) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.95 (m, 1H), 4.94 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 102: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000122
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 40) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ -0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.18-7.36 (m, 3H)
Подготовительный пример 103: Получение 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000123
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 59) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.10 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.47-4.54 (m, 1H), 5.24 (t, J=8.8 Гц, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H)
Подготовительный пример 104: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000124
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 31) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,9 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.02 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.54-1.61 (m, 2H), 3.65-3.68 (m, 1H), 5.01 (t, J=5.0 Гц, 1Н), 7.31-7.49 (m, 3H)
Подготовительный пример 105: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000125
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 43) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.97 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.26-1.53 (m, 2H), 4.22-4.26 (m, 1H), 5.26 (t, J=8.4 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 106: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000126
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 34) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,7 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.30-7.53 (m, 3H)
Подготовительный пример 107: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000127
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 46) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,6 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.8 Гц, 6H), 1.60-1.65 (m, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 5.36 (t, J=7.6 Гц, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 108: Получение 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000128
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 37) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,7 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.89-0.93 (m, 3H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.49-1.52 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 3.72-3.77 (m, 1H), 4.98 (t, J=4.8 Гц, 1H), 7.28-7.50 (m, 3H)
Подготовительный пример 109: Получение 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-гексана
Figure 00000129
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 49) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 0.85 (t, J=6.7 Гц, 3H), 1.20-1.31 (m, 4H), 1.45-1.53 (m, 2H), 4.28-4.33 (m, 1H), 5.25 (t, J=8.4 Гц, 1Н), 7.18-7.35 (m, 3H)
Подготовительный пример 110: Получение 1-(2-фторофенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000130
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-фторофенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 61) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1H), 7.04-7.50 (m, 4H)
Подготовительный пример 111: Получение 1-(2-фторфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000131
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-фторофенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 62) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,5 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 4.78 (dd, J=4.4, 7.2 Гц, 1H), 7.04-7.50 (m, 4H)
Подготовительный пример 112: Получение 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000132
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 66) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,1 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.99 (t, J=6.0 Гц, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 7.01-7.87 (m, 4H)
Подготовительный пример 113: Получение 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропана
Figure 00000133
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 67) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.98 (t, J=6.2 Гц, 1H), 4.88 (d, J=4.4 Гц, 1H), 7.00-7.87 (m, 4H)
Подготовительный пример 114: Получение 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутана
Figure 00000134
Осуществляли по существу такой же способ, как описано в Подготовительном примере 69, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 68) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), с получением указанного в заголовке соединения (3,3 г, выход 90-120%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.053 (s, 9H), 0.044 (s, 9H), 1.04 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.60-1.71 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 1H), 4.87 (d, J=4.8 Гц, 1H), 7.01-7.87 (m, 4H)
Пример 1: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (1)
Figure 00000135
К перемешиваемому раствору неочищенного 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69, 104 г, 0,31 моль) в толуоле (670 мл) добавляли хлорсульфонилизоцианат (62,5 мл, 0,71 моль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой и затем перемешивали при добавлении холодной Н2О (500 мл) в течение 2 ч. После отделения органического слоя водный слой доводили до рН2-3 насыщенным раствором NaHCO3 (400 мл) и экстрагировали EtOAc (300 мл×3). EtOAc-слой промывали насыщенным раствором NaHCO3 (500 мл) и H2O (500 мл). Органическую фазу обрабатывали активированным углем в течение 1,5 ч. Органическую фазу фильтровали через Cellite и сушили над MgSO4. После фильтрования и концентрирования было получено указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (выход 85% (71,1 г), ее (энантиомерная чистота) =99,9% МР=83-84°C, [α]D=+57,8 (с=0,25, МеОН)).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
13С ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ 16.4, 73.1, 75.0, 127.0, 128.4, 129.1, 129.5, 132.7, 138.0, 156.6
Пример 2: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (2)
Figure 00000136
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 70) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (5,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
Пример 3: Получение 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (3)
Figure 00000137
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 71) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (3,8 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
Пример 4: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (4)
Figure 00000138
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропан (Подготовительный пример 72) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (br s, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
Пример 5: Получение 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(3)-2-карбамата (5)
Figure 00000139
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-пропан (Подготовительный пример 73) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4, 3H), 2.91 (d, J=4.8, 1H), 4.68 (brs, 2H), 5.06-5.09 (m, 1H), 5.18-5.21 (m, 1H), 7.23-7.39 (m, 3H), 7.55 (dd, J=1.6, J=7.8, 1H)
Пример 6: Получение 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (6)
Figure 00000140
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутан (Подготовительный пример 74) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.57-1.73 (m, 2H), 3.01 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.95 (dt, J=7.2, 8.8 Гц, 1H), 5.23 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.22-7.54 (m, 4H)
Пример 7: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксибутил-(R)-2-карбамата (7)
Figure 00000141
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)-бутан (Подготовительный пример 75) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было I получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.94 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.53-1.73 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 4.78 (br s, 2H), 4.91-4.96 (m, 1H), 5.22 (d, J=5.5 Гц, 1H), 7.20-7.54 (m, 4H)
Пример 8: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата (8)
Figure 00000142
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 76) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.97 (t, J=7 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.94 (d, J=6 Гц, 1H), 4.69 (br s, 2H), 4.94-4.99 (m, 1H), 5.24 (t, J=6 Гц, 1H), 7.23-7.56 (m, 4H)
Пример 9: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-2-карбамата (9)
Figure 00000143
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 77) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.01 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.75 (d, J=6.8 Гц, 1H), 4.58 (br s, 2H), 4.85-4.88 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H)
Пример 10: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-2-карбамата (10)
Figure 00000144
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 78) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.01 (d, J=6.8 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.06 (m, 1H), 2.73 (d, J=6.8 Гц, 1Н), 4.57 (br s, 2H), 4.85-4.88 (m, 1H), 5.34-5.37 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H)
Пример 11: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата (11)
Figure 00000145
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 79) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.09 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.76 (d, J=6.0 Гц, 1H), 4.59 (br s, 2H), 4.87 (dd, J=7.2 Гц, 4.4 Гц, 1H), 5.36 (t, J=4.6, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)
Пример 12: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксигексил-(S)-2-карбамата (12)
Figure 00000146
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 80) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.88 (t, J=7 Гц, 3H), 1.33-1.42 (m, 4H), 1.53-1.71 (m, 2H), 2.89 (d, J=5.6 Гц, 1H) 4.64 (br s, 2H), 5.04 (dt, J=5.0, 9.0 Гц, 1Н), 5.20 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.23-7.55 (m, 4H)
Пример 13: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксигексил-(R)-2-карбамата (13)
Figure 00000147
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 81) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.89 (dd, J=5 Гц, 3H), 1.28-1.43 (m, 4H), 1.52-1.58 (m, 1H), 1.65-1.72 (m, 1H), 2.90 (d, J=6 Гц, 1H), 4.64 (br s, 2H), 5.01-5.06 (m, 1H), 5.22 (t, J=6 Гц, 1H), 7.22-7.56 (m, 4H)
Пример 14: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата (14)
Figure 00000148
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 82) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.88 (dd, J=5 Гц, 3H), 1.31-1.43 (m, 4H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.52-1.60 (m, 1H), 3.06 (d, J=6 Гц, 1H), 4.75 (br s, 2H), 5.00-5.05 (m, 1H), 5.21 (t, J=6 Гц, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)
Пример 15: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-метилкарбамата (15)
Figure 00000149
1-(2-Хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (2,4 г), полученный в Подготовительном примере 14, тетрагидрофуран (THF, 12 мл) и карбонилдиимидазол (CDI, 3,12 г) помещали в колбу и перемешивали при комнатной температуре. Приблизительно через 3 часа добавляли раствор метиламина (CH3NH2, 4 мл (33% в EtOH)). После завершения реакции полученный продукт промывали 1М раствором HCl и этилацетатом (ЕА). Отделенный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (1,6 г, выход 51%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.03-1.25 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 3.34 (s, 1H), 4.80 (brs 1Н), 5.04 (t, J=12.5 Гц, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.20-7.53 (m, 4H)
Пример 16: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-пропилкарбамата (16)
Figure 00000150
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что пропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,79 г, выход 25%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.90 (t, J=6.8 Гц, 3H), 1.20 (d, J=5.96 Гц, 3H), 1.49 (dd, J=14.2 Гц, 2H), 3.11 (d, J=6.28 Гц, 2H), 3.34 (s, 1H), 4.84 (brs, 1H), 5.05 (t, J=5.88 Гц, 1H), 5.14 (s, 1H), 7.22-7.53 (m, 4H)
Пример 17: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-изопропилкарбамата (17)
Figure 00000151
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,5 г, выход 41%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.14 (dd, J=6.5 Гц, 6Н), 1.19 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.21 (s, 1H), 3.73-3.82 (m, 1H), 4.59 (br s, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.14 (t, J=5.8 Гц, 1H), 7.20-7.53 (m, 4H)
Пример 18: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклопропилкарбамата (18)
Figure 00000152
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 43%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.50-0.56 (m, 2H), 0.74 (d, J=7.21 Гц, 2Н), 1.25 (s, 3H), 2.56-2.61 (m, 1H), 3.72 (s, 1H), 4.98 (br s, 1H), 5.05-5.11 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)
Пример 19: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклогексилкарбамата (19)
Figure 00000153
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что циклогексиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход 26%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.06-1.40 (m, 7Н), 1.56-1.61 (m, 2H), 1.69-1.71 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 3.19 (d, J=4.32 Гц, 1H), 3.45 (s, 1H), 4.64 (br s 1H), 5.02-5.07 (m, 1H), 5.14 (t, J=6.08 Гц, 1H) 7.20-7.53 (m, 4H)
Пример 20: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-бензилкарбамата (20)
Figure 00000154
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что бензиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,2 г, выход 18%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.27 (d, J=10 Гц, 3H), 3.12 (d, J=5 Гц, 1Н), 4.37 (d, J=6 Гц, 2Н), 5.12-5.19 (m, 3H), 7.15-7.56 (m, 9H)
Пример 21: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата (21)
Figure 00000155
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что 2-аминонорборнан использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 32%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.08-1.35 (m, 9H), 1.65 (br s, 1Н), 1.75-1.71 (m, 1Н), 2.14-2.24 (m, 1Н), 2.27-2.30(m, 1Н), 3.23-3.29 (m, 1Н), 3.47-3.52 (m, 1Н), 4.67 (br s, 1Н), 5.01-5.09 (m, 1Н), 5.12-5.18 (m, 1Н), 7.22-7.55 (m, 4H)
Пример 22: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-метилкарбамата (22)
Figure 00000156
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 15) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (3,36 г, выход 60%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.20 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.80 (d, J=4.8 Гц, 3H), 3.20 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.75 (br s, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 5.14-5.17 (m, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)
Пример 23: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-пропилкарбамата (23)
Figure 00000157
По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что пропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (3,1 г, выход 53%).
1H ЯМР (400 МГц, COCl3) δ 0.92 (t, J=7.6 Гц, 3H), 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3H), 1.51 (m, 2H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.28 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.82 (br s, 1H), 5.03-5.09 (m, 1H), 5.14-5.17 (m, 1H), 7.22-7.55 (m. 4H)
Пример 24: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-изопропилкарбамата (24)
Figure 00000158
По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,16 г, выход 27%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.88-1.16 (m, 6H), 1.19-1.26 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.71-3.78 (m, 1H), 4.62 (br s, 1H), 5.03 (t, J=5.8 Гц, 1H), 5.13 (d, J=4.9 Гц, 1Н), 7.20-7.53 (m, 4H)
Пример 25: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклопропилкарбамата (25)
Figure 00000159
По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (3,7 г, выход 60%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.49-0.54 (m, 2H), 0.74 (d, J=7.2 Гц, 2Н), 1.22 (s, 3H), 2.55-2.60 (m, 1Н), 3.16 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 5.04-5.11 (m, 1H), 5.16 (s, 1H), 7.23-7.54 (m, 4H)
Пример 26: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-циклогексилкарбамата (26)
Figure 00000160
По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что циклогексиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 28%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.05-1.38 (m, 8H), 1.58-1.70 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 3.56 (s, 1H), 4.79 (br s, 1H), 5.01-5.07 (m, 1H), 5.14 (t, J=5.2 Гц, 1H), 7.20-7.54 (m, 4H)
Пример 27: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-бензилкарбамата (27)
Figure 00000161
По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что бензиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,52 г, выход 19%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.25 (d, J=6 Гц, 3H), 1.64 (s, 1H), 3.13 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.37 (d, J=5.6 Гц, 2H), 5.12-5.19 (m, 2H), 7.23-7.55 (m, 9H)
Пример 28: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата (28)
Figure 00000162
По существу тем же способом, который описан в Примере 22, за исключением того, что 2-аминонорборнан использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 20-50%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.08-1.35 (m, 9H), 1.65 (br s, 1H), 1.75-1.71 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.27-2.30 (m, 1H), 3.23-3.29 (m, 1H), 3.47-3.52 (m, 1H), 4.67 (br s, 1H), 5.01-5.09 (m, 1H), 5.12-5.18 (m, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)
Пример 29: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата (29)
Figure 00000163
По существу тем же способом, который описан в Примере 15, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 16) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение соединения (2,6 г, выход 45%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 2.81 (d, J=5 Гц, 3H), 3.14 (d, J=4 Гц, 1H), 4.72 (br s, 1H), 5.07 (dd, J=6 Гц, 1H), 5.16 (t, J=6 Гц, 1H), 7.22-7.56 (m, 4H)
Пример 30: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата (30)
Figure 00000164
По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что пропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 17%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7 Гц, 3H), 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 1.53 (dd, J=7 Гц, 2H), 3.13 (dd, J=7 Гц, 2H), 3.28 (d, 1H), 4.82 (S, 1H), 5.06 (dd, J=7 Гц, 1H), 5.16 (t, J=5 Гц, 1H), 7.21-7.56 (m, 4H)
Пример 31: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата (31)
Figure 00000165
По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что изопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (0,54 г, выход 16%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.16 (dd, J=6 Гц, 6Н), 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 3.23 (d, J=6 Гц, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.61 (br s, 1H), 5.06 (t, J=6 Гц, 1H), 5.16 (t, J=6 Гц, 1Н), 7.22-7.56 (m, 4H)
Пример 32: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата (32)
Figure 00000166
По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что циклопропиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,0 г, выход 17%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.50 (t, J=6 Гц, 2H), 0.77 (t, J=3 Гц, 2H). 1.12 (d, J=7 Гц, 3H), 2.53-2.59 (m, 1H), 3.22 (d, J=4 Гц, 1H), 5.08 (dd, J=6 Гц, 1H), 5.15 (s, 1H), 7.22-7.55 (m, 4H)
Пример 33: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата (33)
Figure 00000167
По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что циклогексиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 33%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.07-1.17 (m, 3H), 1.21 (d, J=6 Гц, 3H), 1.29-1.42 (m, 3H), 1.72 (dd, J=6 Гц, 2H), 1.92 (dd, J=6 Гц, 2H), 3.26 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.46 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.68 (d, J=6 Гц, 1Н), 5.07 (dd, J=6 Гц, 1Н), 5.16 (t, J=6 Гц, 1Н), 7.22-7.55 (m, 4H)
Пример 34: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата (34)
Figure 00000168
По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что бензиламин использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,3 г, выход 19%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.25 (d, J=6 Гц, 3H), 3.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.36 (d, J=6 Гц, 2H), 5.14 (dd, J=6 Гц, 3H), 7.23-7.56 (m, 9H), выход:19% (1,3 г)
Пример 35: Синтез 1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата (35)
Figure 00000169
По существу тем же способом, который описан в Примере 29, за исключением того, что 2-аминонорборнан использовали вместо раствора метиламина (CH3NH2 в EtOH), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 20-50%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.08-1.35 (m, 9H), 1.65 (br s, 1Н), 1.75-1.71 (m, 1Н), 2.14-2.24 (m, 1Н), 2.27-2.30(m, 1Н), 3.23-3.29 (m, 1Н), 3.47-3.52 (m, 1Н), 4.67 (br s, 1Н), 5.01-5.09 (m, 1Н), 5.12-5.18 (m, 1Н), 7.22-7.55 (m, 4H)
Пример 36: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (36)
Figure 00000170
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 83) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,8 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.16 (br t, 1H) 4.96 (brt, 3H), 5.07 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.23-7.52 (m, 3H)
Пример 37: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (37)
Figure 00000171
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 84) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).
Пример 38: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (38)
Figure 00000172
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 85) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,4 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)
Пример 39: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (39)
Figure 00000173
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 86) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н) 4.68 (br s, 2H), 5.59 (dt, J=5.2, 8.8 Гц, 1Н), 5.19 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 40: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (40)
Figure 00000174
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 87) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.30-1.38 (m, 1Н), 1.57-1.64 (m, 1Н), 3.74 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.80 (br s, 2H), 5.40-5.50 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H)
Пример 41: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-2-карбамата (41)
Figure 00000175
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 88) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 42: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-2-карбамата (42)
Figure 00000176
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 89) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H)
Пример 43: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-1-гидроксигексил-(S)-2-карбамата (43)
Figure 00000177
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 90) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.89 (t, J=3.6 Гц, 3H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 1Н), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 4.67 (br s, 2H), 4.96-5.00 (m, 1Н), 5.17 (t, J=5.6 Гц, 1Н), 7.30-7.49 (m 3H)
Пример 44: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(3)-1-гидроксигексил-(3)-2-карбамата (44)
Figure 00000178
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 91) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 60-90%)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.84 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 1Н), 1.59-1.63 (m, 1Н), 3.71 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 5.40-5.44 (m, 1Н), 5.52-5.57 (m, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)
Пример 45: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (45)
Figure 00000179
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 92) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,2 г, выход 60-90%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.16 (br t, 1Н) 4.96 (br t, 3H), 5.07 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.23-7.52 (m, 3H)
Пример 46: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (46)
Figure 00000180
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 93) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%),
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),
Пример 47: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (47)
Figure 00000181
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 94) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), с получением указанного в заголовке соединения (2,0 г, выход 60-90%)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),
Пример 48: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксибутил-(R)-2-карбамата (48)
Figure 00000182
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 95) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н) 4.68 (br s, 2H), 5.59 (dt, J=5.2, 8.8 Гц, 1Н), 5.19 (t, J=5.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 49: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксибутил-(R)-2-карбамата (49)
Figure 00000183
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 96) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.30-1.38 (m, 1Н), 1.57-1.64 (m, 1Н), 3.74 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.80 (br s, 2H), 5.40-5.50 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H)
Пример 50: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-2-карбамата (50)
Figure 00000184
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 97) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,8 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 51: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-2-карбамата (51)
Figure 00000185
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 98) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H)
Пример 52: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксигексил-(R)-2-карбамата (52)
Figure 00000186
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 99) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.89 (t, J=3.6 Гц, 3H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 5.17 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.30-7.49 (m, 3H)
Пример 53: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-1-гидроксигексил-(R)-2-карбамата (53)
Figure 00000187
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 100) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.84 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 1Н), 1.59-1.63 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 5.40-5.44 (m, 1Н), 5.52-5.57 (m, 1Н), 7.17-7.35 (m, 3H)
Пример 54: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (54)
Figure 00000188
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 101) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6.4 Гц, 3H), 4.16 (br t, 1H) 4.96 (brt, 3H), 5.07 (t, J=4.8 Гц, 1Н), 7.23-7.52 (m, 3H)
Пример 55: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (55)
Figure 00000189
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 102) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (brs, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)
Пример 56: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата (56)
Figure 00000190
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 103) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),
Пример 57: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата (57)
Figure 00000191
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 104) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.96 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.58-1.74 (m, 2H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н) 4.68 (br s, 2H), 5.59 (dt, J=5.2, 8.8 Гц, 1Н), 5.19 (t, J=5.4 Гц, 1Н), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 58: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата (58)
Figure 00000192
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 105) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,4 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.92 (t, J=7.4 Гц, 3H), 1.30-1.38 (m, 1H), 1.57-1.64 (m, 1H), 3.74 (d, J=9.2 Гц, 1H), 4.80 (br s, 2H), 5.40-5.50 (m, 2H), 7.17-7.34 (m, 3H)
Пример 59: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата (59)
Figure 00000193
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 106) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,9 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 60: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата (60)
Figure 00000194
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 107) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H), 5.40-5.43 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.16-7.33 (m, 3H)
Пример 61: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата (61)
Figure 00000195
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 108) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,6 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.89 (t, J=3.6 Гц, 3H), 1.28-1.42 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 1H), 2.98 (d, J=5.6 Гц, 1H), 4.67 (br s, 2H), 4.96-5.00 (m, 1H), 5.17 (t, J=5.6 Гц, 1H), 7.30-7.49 (m, 3H)
Пример 62: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата (62)
Figure 00000196
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)гексан (Подготовительный пример 109) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,5 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.84 (t, J=7.0 Гц, 3H), 1.20-1.35 (m, 4H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 3.71 (d, J=10.0 Гц, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 5.40-5.44 (m, 1H), 5.52-5.57 (m, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H)
Пример 63: Синтез 1-(2-фторфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (63)
Figure 00000197
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 110) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,8 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.19 (d, J=5.2 Гц, 3H), 2.93 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.99-5.06 (m, H), 7.04-7.48 (m, 4H)
Пример 64: Синтез 1-(2-фторфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (64)
Figure 00000198
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-фторфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 111) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,6 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.19 (d, J=5.2 Гц, 3H), 2.93 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.71 (brs, 2H), 4.99-5.06 (m, H), 7.04-7.48 (m, 4H)
Пример 65: Синтез 1-(2-йодфенил)-(S)-1-гидроксипропил-(S)-2-карбамата (65)
Figure 00000199
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 112) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,2 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.09 (br s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 7.00-7.76 (m, 4H)
Пример 66: Синтез 1-(2-йодфенил)-(R)-1-гидроксипропил-(R)-2-карбамата (66)
Figure 00000200
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(R,R)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропан (Подготовительный пример 113) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (1,7 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.95 (d, J=3.6 Гц, 1H), 4.73 (br s, 2H), 5.01-5.11 (m, 2H), 7.01-7.86 (m, 4H)
Пример 67: Синтез 1-(2-йодфенил)-(3)-1-гидроксибутил-(S)-2-карбамата (67)
Figure 00000201
По существу тем же способом, который описан в Примере 1, за исключением того, что 1-(2-йодфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)бутан (Подготовительный пример 114) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-(бис-триметилсиланилокси)пропана (Подготовительный пример 69), было получено указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 60-90%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.27 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.09 (br s, 1H), 4.83 (br s, 2H), 5.00-5.10 (m, 2H), 7.00-7.76 (m, 4H)
Пример 68: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (68)
Figure 00000202
1-(2-Хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (2,33 г, Подготовительный пример 14), полученный в Подготовительном примере 14, тетрагидрофуран (THF, 12 мл) и карбонилдиимидазол (CDI, 3,04 г) помещали в колбу и перемешивали при комнатной температуре. Приблизительно через 3 часа добавляли раствор аммиака (NH4OH, 4 мл). После завершения реакции полученный продукт промывали 1М раствором HCl и этилацетатом (ЕА). Отделенный органический слой дегидратировали безводным сульфатом магния (MgSO4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (0,28 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.13 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 4.12-4.16 (m, 1Н), 4.85 (br s, 2H), 5.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.24-7.43 (m, 4H)
Пример 69: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (69)
Figure 00000203
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 15) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,77 г, выход 16%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.04 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 4.11-4.18 (m, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.24-7.43 (m, 4H)
Пример 70: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата (70)
Figure 00000204
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2-хлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 16) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,16 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.24 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.04 (d, J=4.8 Гц, 1Н), 4.11-4.18 (m, 1Н), 4.74 (br s, 2H), 6.00 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.24-7.43 (m, 4H)
Пример 71: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-метилкарбамата (71)
Figure 00000205
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 15, с получением указанного в заголовке соединения (0,70 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.80 (d, J=4.8 Гц, 3H), 3.12 (s, 1Н), 4.09-4.16 (m, 1Н), 4.86 (br s, 1Н), 5.99 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.23-7.40 (m, 4H)
Пример 72: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-метилкарбамата (72)
Figure 00000206
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 22, с получением указанного в заголовке соединения (0,69 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.21 (d, J=6.4 Гц, 3H), 2.80 (d, J=4.8 Гц, 3H), 3.12 (s, 1Н), 4.09-4.16 (m, 1Н), 4.86 (br s, 1Н), 5.99 (d, J=6.0 Гц, 1Н), 7.23-7.40 (m, 4H)
Пример 73: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата (73)
Figure 00000207
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 29, с получением указанного в заголовке соединения (0,73 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 2.15 (d, J=4 Гц, 1Н), 2.81 (d, J=5 Гц, 3H), 4.12 (dd, J=6 Гц, 1Н), 4.83 (br s, 1Н), 6.00 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.41 (m, 4H)
Пример 74: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-пропилкарбамата (74)
Figure 00000208
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 16, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.91 (t, J=7 Гц, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.52 (dd, J=7 Гц, 2H), 2.23 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 5.99 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.47 (m, 4H)
Пример 75: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-пропилкарбамата (75)
Figure 00000209
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 23, с получением указанного в заголовке соединения (0,04 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.91 (t, J=7 Гц, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.52 (dd, J=7 Гц, 2H), 2.23 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 5.99 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.47 (m, 4H)
Пример 76: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата (76)
Figure 00000210
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 30, с получением указанного в заголовке соединения (0,15 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.91 (t, J=7 Гц, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.52 (dd, J=7 Гц, 2H), 2.23 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.09-3.21 (m, 2H), 4.09-4.17 (m, 1Н), 4.93 (s, 1Н), 5.99 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.47 (m, 4H)
Пример 77: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-изопропилкарбамата (77)
Figure 00000211
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 17, с получением указанного в заголовке соединения (0,42 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10 (d, J=6.0 Гц, 3H), 1.15-1.19 (m, 6Н), 2.41 (s, 1Н), 3.76-4.08 (m, 1Н), 4.34 (s, 1Н), 4.83 (br s 1Н), 5.95 (d, J=5.3 Гц, 1Н), 7.19-7.39 (m, 4H)
Пример 78: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-изопропилкарбамата (78)
Figure 00000212
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 24, с получением указанного в заголовке соединения (0,5 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.13 (d, J=6 Гц, 3H), 1.20 (dd, J=9.2 Гц, 6Н), 2.23 (s, 1Н), 3.77-3.82 (m, 1Н), 4.10(s, 1Н), 4.76 (br s, 1Н), 5.98 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.23-7.41 (m, 4H)
Пример 79: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата (79)
Figure 00000213
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 31, с получением указанного в заголовке соединения (0,09 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.14 (d, J=6 Гц, 3H), 1.21 (dd, J=6 Гц, 6Н), 2.16 (d, J=5 Гц, 1H), 3.81 (t, J=6 Гц, 1H), 4.11 (d, J=5 Гц, 1H), 4.73 (br s, 1H), 5.98 (d, J=5 Гц, 1H), 7.24-741 (m, 4H)
Пример 80: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-циклопропилкарбамата (80)
Figure 00000214
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 18, с получением указанного в заголовке соединения (0,53 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.53-0.60 (m, 2H), 0.74 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.0 Гц, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 5.99 (d, J=5.20 Гц, 1H), 7.23-7.40 (m,4H)
Пример 81: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-циклопропилкарбамата (81)
Figure 00000215
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 25, с получением указанного в заголовке соединения (0,58 г, выход 10%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.53-0.60 (m, 2H), 0.74 (s, 2H), 1.21 (d, J=6.0 Гц, 3H), 2.19 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 4.11-4.15 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 5.99 (d, J=5.20 Гц, 1H), 7.23-7.40 (m, 4H)
Пример 82: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата (82)
Figure 00000216
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 32, с получением указанного в заголовке соединения (0,38 г, выход 14%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.71 (s, 2H), 1.19 (d, J=6 Гц, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.57 (s, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.97 (d, J=4 Гц, 1H), 7.22-7.54 (m, 4H)
Пример 83: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-циклогексилкарбамата (83)
Figure 00000217
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 19, с получением указанного в заголовке соединения (0,24 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10-1.39 (m, 7H), 1.61 (s, 3H), 1.71-1.74 (m, 2H), 1.87 (d, J=11.2 Гц, 1H), 2.48 (d, J=10.8 Гц, 1H), 3.46 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.10-4.11 (m, 1H), 4.80 (br s 1H), 5.97 (d, J=5.6 Гц, 1H), 7.23-7.41 (m, 4H)
Пример 84: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-циклогексилкарбамата (84)
Figure 00000218
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 26, с получением указанного в заголовке соединения (0,35 г, выход 10%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.10-1.39 (m, 7H), 1.61 (s, 3H), 1.71-1.74 (m, 2Н), 1.87 (d, J=11.2 Гц, 1Н), 2.48 (d, J=10.8 Гц, 1Н), 3.46 (t, J=4 Гц, 1Н), 4.10-4.11 (m, 1Н), 4.80 (br s 1Н), 5.97 (d, J=5.6 Гц, 1Н), 7.23-7.41 (m, 4H)
Пример 85: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата (85)
Figure 00000219
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 33, с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г, выход 10%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.12-1.19 (m, 3H), 1.22 (d, J=6 Гц, 3H), 1.27-1.37 (m, 1Н), 1.71 (t, J=6 Гц, 2Н), 1.86-1.88 (m, 1Н), 1.97-2.00 (m, 1Н), 2.18 (d, J=4 Гц, 1Н), 3.47 (S, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.78 (S, 1Н), 5.97 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.23-7.40 (m, 4H)
Пример 86: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-N-бензилкарбамата (86)
Figure 00000220
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 20, с получением указанного в заголовке соединения (0,19 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6 Гц, 3H), 2.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.31-4.44 (m, 2Н), 5.22 (br S, 1Н), 6.04 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.27-7.42 (m, 9H)
Пример 87: Синтез 1-(2-хлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-N-бензилкарбамата (87)
Figure 00000221
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 27, с получением указанного в заголовке соединения (0,07 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6 Гц, 3H), 2.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.31-4.44 (m, 2H), 5.22 (br S, 1Н), 6.04 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.27-7.42 (m, 9H)
Пример 88: Синтез 1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата (88)
Figure 00000222
Региоизомер монокарбамата выделяли и очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле, как описано в Примере 34, с получением указанного в заголовке соединения (0,21 г, выход 14%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.23 (d, J=6 Гц, 3H), 2.16 (d, J=4 Гц, 1Н), 4.12 (t, J=6 Гц, 1Н), 4.31-4.44 (m, 2H), 5.22 (br S, 1Н), 6.04 (d, J=6 Гц, 1Н), 7.27-7.42 (m, 9H)
Пример 89: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (89)
Figure 00000223
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 26) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,05 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.30 (d, J=8.4 Гц, 1Н), 7.39 (d, J=2.0 Гц, 2H), 7.50 (dd, J=8.4 Гц, 2.0 Гц, 1Н)
Пример 90: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (90)
Figure 00000224
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 38) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 24%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (brs, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 91: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксипропил-(S)-1-карбамата (91)
Figure 00000225
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 57) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,08 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H),
Пример 92: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксибутил-(S)-1-карбамата (92)
Figure 00000226
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 29) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1Н),6.4 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 93: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксибутил-(S)-1-карбамата (93)
Figure 00000227
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 41) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,11 г, выход 29%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 94: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-1-карбамата (94)
Figure 00000228
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 32) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 95: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(S)-1-карбамата (95)
Figure 00000229
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(S,S)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 44) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,03 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 96: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксигексил-(S)-1-карбамата (96)
Figure 00000230
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 35) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 97: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(S)-2-гидроксигексил-(S)-1-карбамата (97)
Figure 00000231
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(S,S)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 47) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,06 г, выход 29%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.16-7.34 (m, 3H)
Пример 98: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (98)
Figure 00000232
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 27) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,04 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 99: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (99)
Figure 00000233
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 39) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1H), 4.66-4.74 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1H), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 100: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (100)
Figure 00000234
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 58) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,25 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1H), 5.62-5.69 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 3H),
Пример 101: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксибутил-(R)-1-карбамата (101)
Figure 00000235
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 30) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,08 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (brs, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 102: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксибутил-(R)-1-карбамата (102)
Figure 00000236
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 42) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,09 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H),6.4 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 103: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-1-карбамата (103)
Figure 00000237
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 33) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 104: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидрокси-3-метил-бутил-(R)-1-карбамата (104)
Figure 00000238
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-(R,R)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 45) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 105: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксигексил-(R)-1-карбамата (105)
Figure 00000239
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 36) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 106: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксигексил-(R)-1-карбамата (106)
Figure 00000240
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-(R,R)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 48) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,12 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.16-7.34 (m, 3H)
Пример 107: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата (107)
Figure 00000241
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 28) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,05 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 108: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата (108)
Figure 00000242
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 40) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,06 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.13 (d, J=6.8 Гц, 3H), 2.49 (d, J=4.0 Гц, 1Н), 4.66-4.74 (m, 1Н), 4.76 (br s, 2H), 6.20 (d, J=8.8 Гц, 1Н), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 109: Синтез 1-(2,3-дихлорфенил)-(R)-2-гидроксипропил-(R)-1-карбамата (109)
Figure 00000243
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,3-дихлорфенил)-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 59) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,02 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.15 (d, J=6.4 Гц, 3H), 3.66 (d, J=9.2 Гц, 1Н), 4.73 (br s, 2H), 5.43 (t, J=9.0 Гц, 1Н), 5.62-5.69 (m, 1Н), 7.18-7.22 (m, 3H)
Пример 110: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата (110)
Figure 00000244
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 31) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,07 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 111: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата (111)
Figure 00000245
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-бутандиол (Подготовительный пример 43) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,10 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.77 (t, J=7.4 Гц, 3H), 0.92-1.01 (m, 1H), 1.18-1.28 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.4 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 112: Синтез 1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата (112)
Figure 00000246
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 34) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,04 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 113: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата (113)
Figure 00000247
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-3-метил-1,2-пропандиол (Подготовительный пример 46) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,01 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 1.00 (t, J=7.2 Гц, 6Н), 1.73-1.79 (m, 1H), 3.67-3.69 (m, 1H), 4.96 (d, J=6.0 Гц, 1H), 5.91 (d, J=8.8 Гц, 1H), 6.42 (br s, 2H), 7.25-7.40 (m, 3H)
Пример 114: Синтез 1-(2,4-дихлорсренил)-2-гидроксигексил-1-карбамата (114)
Figure 00000248
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,4-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 37) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,21 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2H), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1H), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H)
Пример 115: Синтез 1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата (115)
Figure 00000249
По существу тем же способом, который описан в Примере 68, за исключением того, что 1-(2,6-дихлорфенил)-1,2-гександиол (Подготовительный пример 49) использовали вместо 1-(2-хлорфенил)-(S,S)-1,2-пропандиола (Подготовительный пример 14), было получено указанное в заголовке соединение (0,12 г, выход 10-30%).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 0.85 (t, J=7.2 Гц, 3H), 1.18-1.33 (m, 4H), 1.48-1.55 (m, 2Н), 2.35 (d, J=4.4 Гц, 1Н), 4.45-4.50 (m, 1H), 4.76 (br s, 2H), 6.21 (d, J=8.4 Гц, 1H), 7.16-7.34 (m, 3H)
Соединения 1-115, полученные в Примерах 1-115, указаны в приведенных ниже Таблицах 1-3.
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Биологический экспериментальный пример I: Измерение противоэпилептической активности
В MES тесте (Ref., G. Villetti et al. Neuropharmacology 40(2001) 866-878), электрический стимул (мыши, 50 мА, 60 Гц, 0,2 с; и крысы, 150 мА, 60 Гц, 0,2 с, для тестируемого животного), подаваемый шокером 11А Shocker (IITC Life Science Company), доставляли через корнеальные электроды. Перед тестированием всем мышам и крысам, предназначенным для воздействия любого электрошока во время максимума, перорально вводили каждый образец тестируемых соединений, который был растворен в 30% PEG400, приготовленном с использованием физиологического раствора в качестве растворителя. Если тестируемые животные не вытягивает их задние конечности в прямую линию в MES тесте, то результаты указывают на то, что тестируемый образец обладает противоэпилептической активностью. Три дозы тестируемого образца вводили перорально 18 мышам (6 мышей на дозу) для оценки соответствующих доз, при которых 50% животных защищены от припадка (ED50). Значение ED50 (медианная эффективная доза) вычисляют методом log-пробит-анализа Литчфилда и Вилкоксона (Litchfield and Wicoxon), который представляет собой установление зависимости доза-эффект. Результаты теста представлены в приведенной ниже Таблице 3. Экспериментальные животные, самцы мышей ICR и самцы крыс SD, были приобретены у OrientBio или Nara biotech, Korea, и находились в клетках по 4-5 мышей на клетку в течение 4-5 суток. Использовали мышей с массой тела от 19 до 26 граммов и крыс с массой тела от 100 до 130 граммов.
Биологический экспериментальный пример II: Измерение противоэпилептической активности методом scPTZ
В этом эксперименте каждый образец тестируемых соединений готовили, как описано в Биологическом экспериментальном примере I, и вводили интраперитонеально тестируемым животным (мыши ICR или крысы SD). Экспериментальные животные, самцы мышей ICR и самцы крыс SD, были приобретены у OrientBio или Nara biotech, Korea, и они находились в клетках по 4-5 мыши на клетку в течение 4-5 суток. Использовали мышей с массой тела от 19 до 26 граммов и крыс с массой тела от 100 до 130 граммов. После времени максимума (0,5, 1, 2 и 4 ч) от введения подкожно вводили PTZ (пентилентетразол) в концентрации, обеспечивающей индуцирование 97% перемежающихся судорог (мыши: 100-110 мг/кг массы тела, 10 мкл/г, или крысы: 90-110 мг/кг массы тела, 2 мкл/г). Если у животного с введенным PTZ клонический припадок не наблюдается в течение по меньшей мере 3 секунд, то можно считать, что тестируемое соединение обладает противоэпилептической активностью. Медианную эффективную дозу (ED50) определяют с использованием 6 животных на концентрацию (всего три разных концентрации) и вычисляют методом log-пробит-анализа Литчфилда и Вилкоксона, который представляет собой установление зависимости доза-эффект. Полученные результаты представлены в приведенной ниже Таблице 3.
Биологический экспериментальный пример III: Измерение нейротоксичности
Измерение нейротоксичности тестируемых соединений проводили методом Данхэма и Мийя [Dunham, N.W. and Miya, T.S. 1957. A note on a simple apparatus for detecting neurological deficit in rats and mice. J. Am. Pharm. Assoc. (Baltimore) 46: 208-209]. В этом методе двигательная способность тестируемых животных может быть определена, наблюдая за тем, могут ли тестируемые животные ходить, не падая с вращающегося вала, и определяя тем самым значение нейротоксичности каждого соединения. Термин "TD50" означает соответствующую дозу тестируемого соединения, при которой 50% тестируемых животных демонстрируют нейротоксичность. За 24 часа до тестирования их предварительно тренировали на вращающемся валу (Rotarod; Columbus instrument, rota-max, USA) при 6 об/мин в течение 5 минут. Время максимума определяли путем введения произвольно выбранной дозы тестируемого вещества в течение 0,5, 1, 2, 4 часа. Для оценки минимальной нейротоксичности соединения мышей помещали на Rotarod (цилиндрический вал; 3 см) при 6 об/мин, и если животному не удается поддерживать ходьбу один раз или более в течение 1 минуты, то считается, что тестируемое животное демонстрирует нейротоксичность. Отношение TD50 к ED50 (TD50/ED50) называется защитным индексом (PI) и используется в качестве параметра для сравнения фармацевтической эффективности и нейротоксичности. Полученные результаты представлены в Таблице 3.
Статистический анализ
Полученные результаты представлены в виде среднего значения ± sem (среднеквадратическая погрешность). Различие между группами статистически анализировали методом ANOVA, а затем дополнительно проверяли по критерию Даннета или критерию Бонферрони. Если р меньше 0,05, то определяют, что различие между группами имеет статистическую значимость.
Figure 00000256
Figure 00000257
# а: Инъецируемое количество (мг/кг), % защиты (4 мыши)
b: Инъецируемое количество (мг/кг), % защиты (6 крыс)
Биологический экспериментальный пример IV: Измерение продолжительности фармацевтической эффективности методом MES
Значения ED50 в зависимости от времени измеряли у тестируемых животных (мыши и крысы) после введения тестируемого соединения 1, как описано в Биологическом экспериментальном примере I. Полученные результаты представлены в приведенной ниже Таблице 4 и на Фиг. 1.
Figure 00000258
Как показано в Таблице 4 и на Фиг. 1, тестируемое соединение 1 демонстрирует продолжительность эффективности по меньшей мере 12 часов у тестированных крыс и мышей.
Биологический экспериментальный пример V: Измерение продолжительности фармацевтической эффективности методом scPTZ
Значения ED50 в зависимости от времени измеряли у тестируемых животных (мыши и крысы) после введения тестируемого соединения 1, как описано в Биологическом экспериментальном примере II. Полученные результаты представлены в приведенной ниже Таблице 5 и на Фиг. 2.
Figure 00000259
Как показано в Таблице 5 и на Фиг. 2, тестируемое соединение 1 демонстрирует продолжительность эффективности по меньшей мере 12 часов у тестированных крыс и мышей.
Так как продолжительность фармацевтической эффективности лекарственного средства является более длительной, количество введений лекарственного средства снижается, что более удобно для пациента. Такие преимущества могут быть особенно предпочтительными для пациента, страдающего заболеванием, которое требует долгосрочного введения лекарственного средства, таким как эпилепсия. Кроме того, снижение количества введений может быть выгодным с экономической точки зрения и полезным для улучшения качества жизни пациента.

Claims (99)

1. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения эпилепсии, содержащая фармацевтически эффективное количество фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера в качестве активного ингредиента:
Химическая формула 1
Figure 00000260
,
где
X представляет собой галоген;
n означает целое число от 1 до 5;
R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4;
А представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000261
, и В представляет собой Н; или А представляет собой Н и В представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000262
; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, циклоалкильной группы С3-С8 и бензильной группы.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,
1-(2-фторфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-йодфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-йодфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата и
1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата.
3. Применение фенилкарбаматного соединения, представленного химической формулой 1, его фармацевтически приемлемой соли, рацемата или энантиомера в изготовлении лекарственного средства для лечения эпилепсии:
Химическая формула 1
Figure 00000263
,
где
X представляет собой галоген;
n означает целое число от 1 до 5;
R1 представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу С1-С4;
А представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000264
, и В представляет собой Н; или А представляет собой Н и В представляет собой карбамоильное производное, представленное формулой
Figure 00000265
; и
R2 и R3 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, линейной или разветвленной алкильной группы С1-С4, циклоалкильной группы С3-С8 и бензильной группы.
4. Применение по п. 3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-метилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-пропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-изопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-циклогексилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бензилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-1-гидроксипропил-2-N-бицикло[2,2,1]гептанкарбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидрокси-3-метил-бутил-2-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-1-гидроксигексил-2-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-метилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-пропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-изопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклопропилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-циклогексилкарбамата,
1-(2-хлорфенил)-2-гидроксипропил-1-N-бензилкарбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксибутил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидрокси-3-метил-бутил-1-карбамата,
1-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,
1-(2,6-дихлорфенил)-2-гидроксигексил-1-карбамата,
1-(2-фторфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-йодфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата,
1-(2-йодфенил)-1-гидроксибутил-2-карбамата,
1-(2,3-дихлорфенил)-1-гидроксипропил-2-карбамата и
1-(2,3-дихлорфенил)-2-гидроксипропил-1-карбамата.
RU2014124028A 2011-12-27 2012-12-26 Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии RU2632659C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161580409P 2011-12-27 2011-12-27
US61/580,409 2011-12-27
PCT/KR2012/011474 WO2013100570A1 (en) 2011-12-27 2012-12-26 Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating epilesy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014124028A RU2014124028A (ru) 2016-02-20
RU2632659C2 true RU2632659C2 (ru) 2017-10-09

Family

ID=48655156

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014124029A RU2014124029A (ru) 2011-12-27 2012-12-26 Фенилкарбаматные соединения для применения в облегчении или лечении боли и невропатической боли
RU2014124028A RU2632659C2 (ru) 2011-12-27 2012-12-26 Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014124029A RU2014124029A (ru) 2011-12-27 2012-12-26 Фенилкарбаматные соединения для применения в облегчении или лечении боли и невропатической боли

Country Status (13)

Country Link
US (6) US9029589B2 (ru)
EP (6) EP2797880B1 (ru)
JP (8) JP2015504054A (ru)
KR (6) KR101795562B1 (ru)
CN (6) CN104136413B (ru)
AU (2) AU2012360362B2 (ru)
BR (2) BR112014015482A8 (ru)
CA (2) CA2858977C (ru)
ES (3) ES2710902T3 (ru)
IN (2) IN2014MN01432A (ru)
MX (2) MX353024B (ru)
RU (2) RU2014124029A (ru)
WO (6) WO2013100568A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
EP2797880B1 (en) 2011-12-27 2017-03-01 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating epilepsy
US10525030B2 (en) 2013-03-12 2020-01-07 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compound and a composition for neuroprotection comprising the same
WO2014142477A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating pediatric epilesy and epilesy-related syndromes
CN106507667B (zh) * 2013-12-12 2020-01-24 比皮艾思药物研发有限公司 用于预防或治疗癫痫的氨基磺酸酯衍生物
WO2015088273A1 (en) * 2013-12-12 2015-06-18 Bio-Pharm Solutions, Co., Ltd. Sulfamate derivative compounds for use in treating or alleviating pain
JP6807941B2 (ja) * 2016-02-29 2021-01-06 バイオ−ファーム ソリューションズ カンパニー リミテッド スルファメート誘導体化合物、その製造方法および用途
US20200237799A1 (en) 2017-10-16 2020-07-30 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis (als)
KR102005019B1 (ko) 2018-04-04 2019-07-31 한국과학기술연구원 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물
AU2019299861A1 (en) 2018-07-02 2021-01-14 Voyager Therapeutics, Inc. Treatment of amyotrophic lateral sclerosis and disorders associated with the spinal cord
US20210361318A1 (en) 2018-07-02 2021-11-25 Voyager Therapeutics, Inc. Cannula system and use thereof
KR102427769B1 (ko) 2020-08-07 2022-08-02 한국과학기술연구원 다발성 경화증 예방 또는 치료용 조성물
KR102531540B1 (ko) 2020-09-18 2023-05-16 한국과학기술연구원 류마티스 관절염 예방 또는 치료용 조성물
KR102614653B1 (ko) 2021-06-09 2023-12-20 한국과학기술연구원 신규한 헤테로사이클릴-페닐-메틸아민 유도체, 이의 제조방법 및 이의 다발성 경화증 예방, 개선, 또는 치료 용도
KR102399807B1 (ko) * 2021-08-05 2022-05-20 (주)바이오팜솔루션즈 페닐카바메이트 결정형 및 이의 제조 방법
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
CA3227793A1 (en) * 2021-08-05 2023-02-09 Yong Moon Choi Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313699A (en) * 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Compositions for and method of treating the central nervous system
US3313700A (en) * 1962-07-18 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor
JPS61271992A (ja) * 1985-05-28 1986-12-02 Central Glass Co Ltd 光学活性ジオ−ルの製造方法
US20010034365A1 (en) * 1996-01-16 2001-10-25 Choi Yong Moon Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
WO2006033947A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of 2-phenyl-1, 2-ethanediol- (di) carbamates for treating epileptogenesis and epilepsy
WO2008048802A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylalkyl carbamate compositions
WO2008124848A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
US20090048213A1 (en) * 2006-07-28 2009-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2884444A (en) 1956-01-13 1959-04-28 Carter Prod Inc 2-phenyl-1,3 propane diol dicarbamate
US2937119A (en) 1959-06-11 1960-05-17 Carter Prod Inc Nu-monosubstituted-2, 2-dialkyl-1, 3-propanediol dicarbamates
US3313692A (en) * 1958-04-21 1967-04-11 Armour Pharma Method of inducing calming and muscle relaxation with carbamates
US3265727A (en) 1962-06-26 1966-08-09 Armour Pharma Phenyl alkyl-1, 2 dicarbamates
US3313696A (en) 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Carbamate sedative compositions and method of use
US3265728A (en) 1962-07-18 1966-08-09 Armour Pharma Substituted phenethyl carbamates
FR5671M (ru) * 1965-04-23 1968-01-02
US3600427A (en) 1967-05-08 1971-08-17 Anthony J Verbiscar Phenyl carbamate latentiated phenethylamines
AU6765394A (en) * 1993-05-25 1994-12-20 Avondale Chemical Company Process for preparing felbamate and intermediates thereto
US5698588A (en) * 1996-01-16 1997-12-16 Yukong Limited Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
US6242468B1 (en) * 1997-02-27 2001-06-05 Jia-He Li Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
DE60033050T2 (de) * 1999-11-29 2007-11-15 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Acetalsulfonat-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verfahren zur herstellung eines styroloxid-derivats
GB0004297D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Ucb Sa 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses
DK1404312T3 (da) 2001-02-27 2011-03-14 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamatforbindelser til anvendelse ved smertebehandling
IL157591A0 (en) 2001-02-27 2004-03-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Carbamate compounds for use in preventing or treating neurodegenerative disorders
NZ528284A (en) 2001-04-02 2005-04-29 Astrazeneca Ab Solid pharmaceutical composition comprising 4-cyano-trifluoro-3-(4-fluorophenylsulphonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m toluidide and PVP
CN100338055C (zh) 2001-06-25 2007-09-19 Sk株式会社 2－杂环－1,2－乙二醇的氨基甲酸酯
CN1259911C (zh) 2001-07-16 2006-06-21 奥索-麦克尼尔药品公司 用于预防或治疗神经性疼痛和丛集性头痛及偏头痛性疼痛的氨基甲酸酯化合物
KR20090097966A (ko) * 2001-12-21 2009-09-16 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 2-(치환된 페닐)-2-하이드록시-에틸 카바메이트의 제조방법
FR2836915B1 (fr) * 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
AU2003263574A1 (en) 2002-05-31 2003-12-19 Patel, Hetalkumar, Virendrabhai A process for the preparation of phenylcarbamates
DE602004021250D1 (de) * 2003-04-23 2009-07-09 Schering Corp 2-alkinyl- und 2-alkenyl-pyrazolo-ä4,3-eü -1,2,4-triazolo-ä1,5-cü -pyrimidinadenosin a2a rezeptorantagonisten
WO2005044093A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-19 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Delta-9- the treatment of multiple sclerosis
AU2005236059B2 (en) * 2004-04-21 2009-01-15 Schering Corporation Pyrazolo-[4,3-e]-1,2,4-triazolo-[1,5-c]-pyrimidine adenosine A2a receptor antagonists
AU2005254945C1 (en) * 2004-06-08 2013-07-11 Families Of Spinal Muscular Atrophy 2,4-Diaminoquinazolines for spinal muscular atrophy
CN101076327A (zh) * 2004-10-15 2007-11-21 詹森药业有限公司 用于治疗神经变性疾病的氨基甲酸酯化合物
US7442438B2 (en) 2005-05-04 2008-10-28 3M Innovative Properties Company Wet and dry stick adhesive, articles, and methods
TW200800954A (en) 2006-03-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel crystal modifications
CN101472913A (zh) * 2006-07-28 2009-07-01 卫材R&D管理有限公司 肉桂酰胺化合物的前药
EP2076258A4 (en) * 2006-10-06 2011-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv NEW (S) - (+) - 2- (2-CHLOROPHENYL) -2-HYDROXYETHYL CARBAMATE CRYSTAL
EA200970424A1 (ru) 2006-10-27 2010-04-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Способы лечения кохлеарных и вестибулярных нарушений
CA2667949A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treating depression
PE20081775A1 (es) * 2006-12-20 2008-12-18 Bristol Myers Squibb Co Compuestos macrociclicos como inhibidores del factor viia
WO2009022345A1 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Phenyl carbamates for the treatment of multiple sclerosis
US20090105498A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Porstmann Frank Improved process for preparing 2-(substituted phenyol)-2-hydroxy-ethyl-carbamates
EA201170351A1 (ru) 2008-08-21 2011-08-30 Рихтер Гедеон Нирт. Способы лечения невропатической боли
JP2011219387A (ja) * 2010-04-06 2011-11-04 Kaneka Corp イオン液体の製造方法
US9018253B2 (en) 2010-07-02 2015-04-28 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
EP2590936B1 (en) * 2010-07-02 2018-12-12 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same
BR112013013028B1 (pt) * 2011-01-13 2021-02-09 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd processo para a preparação de derivados de carbamato de fenila e composto
CA2828478C (en) * 2011-02-28 2019-12-31 Array Biopharma Inc. Serine/threonine kinase inhibitors
EP2797880B1 (en) 2011-12-27 2017-03-01 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate compounds for use in preventing or treating epilepsy

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3313699A (en) * 1962-06-26 1967-04-11 Armour Pharma Compositions for and method of treating the central nervous system
US3313700A (en) * 1962-07-18 1967-04-11 Armour Pharmacentical Company Method of treating the central nervous system with substituted phenethyl carbamates and compositions therefor
JPS61271992A (ja) * 1985-05-28 1986-12-02 Central Glass Co Ltd 光学活性ジオ−ルの製造方法
US20010034365A1 (en) * 1996-01-16 2001-10-25 Choi Yong Moon Halogen substituted carbamate compounds from 2-phenyl-1,2-ethanediol
WO2006033947A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of 2-phenyl-1, 2-ethanediol- (di) carbamates for treating epileptogenesis and epilepsy
US20090048213A1 (en) * 2006-07-28 2009-02-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prodrug of cinnamide compound
WO2008048802A1 (en) * 2006-10-13 2008-04-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Phenylalkyl carbamate compositions
WO2008124848A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PENG JIAO et al.: "A sequential O-Nitrosoaldol and Grignard addition process: an enantio- and diastereoselective entry to chiral 1,2-diols", ANGEWANDTE CHEMIE, 2009, vol.48, no.18, p.3333-3336. *
V.M.GIRIJIAVALLABHAN et al.: "Synthesis of the antifungal agent SCH 42427 (SM 9164)", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 1991, vol.1, no.7, p.349-352. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2797880A4 (en) 2015-10-07
AU2012360365A1 (en) 2014-08-07
CN104136416A (zh) 2014-11-05
KR101880584B1 (ko) 2018-07-20
EP2797876A4 (en) 2015-10-07
ES2624989T3 (es) 2017-07-18
EP2797878B1 (en) 2017-08-16
US20130165409A1 (en) 2013-06-27
EP2797877A1 (en) 2014-11-05
WO2013100571A9 (en) 2014-09-18
WO2013100569A1 (en) 2013-07-04
US20130165410A1 (en) 2013-06-27
JP2018108996A (ja) 2018-07-12
EP2797878A4 (en) 2015-10-07
WO2013100568A1 (en) 2013-07-04
JP2015504055A (ja) 2015-02-05
US20130203846A1 (en) 2013-08-08
CA2858977C (en) 2020-06-23
MX2014008021A (es) 2014-08-01
ES2716832T3 (es) 2019-06-17
WO2013100567A1 (en) 2013-07-04
US9624164B2 (en) 2017-04-18
EP2797876A1 (en) 2014-11-05
WO2013100566A8 (en) 2014-02-20
CA2859129A1 (en) 2013-07-04
JP2015508398A (ja) 2015-03-19
AU2012360362B2 (en) 2017-08-31
CN104169253A (zh) 2014-11-26
EP2797880A1 (en) 2014-11-05
WO2013100571A1 (en) 2013-07-04
MX353024B (es) 2017-12-18
KR101795562B1 (ko) 2017-11-08
KR101795563B1 (ko) 2017-11-08
US9034848B2 (en) 2015-05-19
EP2797881B1 (en) 2018-11-14
CN104136414A (zh) 2014-11-05
US20130165408A1 (en) 2013-06-27
US9162975B2 (en) 2015-10-20
CN104136416B (zh) 2016-11-09
JP6155280B2 (ja) 2017-06-28
CN104870421A (zh) 2015-08-26
ES2710902T3 (es) 2019-04-29
EP2797879A4 (en) 2015-10-07
KR20140108245A (ko) 2014-09-05
CN104136413A (zh) 2014-11-05
US20130184338A1 (en) 2013-07-18
BR112014015568A8 (pt) 2017-07-04
RU2014124029A (ru) 2016-02-20
CN104136413B (zh) 2016-10-26
AU2012360362A1 (en) 2014-08-07
RU2014124028A (ru) 2016-02-20
CA2859129C (en) 2020-07-14
BR112014015568A2 (pt) 2017-06-13
MX338554B (es) 2016-04-20
US9029589B2 (en) 2015-05-12
CN104136415A (zh) 2014-11-05
BR112014015482A8 (pt) 2017-07-04
AU2012360365B2 (en) 2017-08-31
JP6089045B2 (ja) 2017-03-01
EP2797878A1 (en) 2014-11-05
EP2797877A4 (en) 2015-10-07
JP2015506934A (ja) 2015-03-05
JP2015503550A (ja) 2015-02-02
EP2797879A1 (en) 2014-11-05
JP2015504053A (ja) 2015-02-05
JP2015504054A (ja) 2015-02-05
CN104169253B (zh) 2016-11-09
JP6298765B2 (ja) 2018-03-20
KR20140113914A (ko) 2014-09-25
KR20150023217A (ko) 2015-03-05
EP2797881A4 (en) 2016-01-13
KR20140108226A (ko) 2014-09-05
BR112014015568B1 (pt) 2022-03-29
WO2013100566A1 (en) 2013-07-04
BR112014015482A2 (pt) 2017-06-13
JP2017193577A (ja) 2017-10-26
IN2014MN01436A (ru) 2015-07-03
CN104136415B (zh) 2016-09-07
MX2014008020A (es) 2014-12-08
US20130165509A1 (en) 2013-06-27
KR20140113918A (ko) 2014-09-25
EP2797880B1 (en) 2017-03-01
EP2797881A1 (en) 2014-11-05
EP2797879B1 (en) 2018-12-26
CA2858977A1 (en) 2013-07-04
JP6298766B2 (ja) 2018-03-20
WO2013100567A8 (en) 2014-02-20
KR101862203B1 (ko) 2018-05-29
WO2013100570A1 (en) 2013-07-04
KR20140113919A (ko) 2014-09-25
IN2014MN01432A (ru) 2015-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2632659C2 (ru) Фенилкарбаматные соединения для применения в предупреждении или лечении эпилепсии
JP6126251B2 (ja) フェニルカルバメート化合物及びこれを含む神経ガスによる疾患の予防又は治療用組成物｛ｐｈｅｎｙｌｃａｒｂａｍａｔｅｃｏｍｐｏｕｎｄａｎｄａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇｏｒｔｒｅａｔｉｎｇａｎｅｒｖｅｇａｓ−ｉｎｄｕｃｅｄｄｉｓｅａｓｅｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｔｈｅｓａｍｅ｝
CN105188690B (zh) 用于预防或治疗运动障碍的氨基甲酸苯酯化合物
CN104628603B (zh) 苯基氨基甲酸酯化合物及含有苯基氨基甲酸酯化合物的肌肉松弛剂
US20150133541A1 (en) Phenylcarbamate compound and muscle relaxant containing the same